TW201035102A

TW201035102A - Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products

Info

Publication number: TW201035102A
Application number: TW099105566A
Authority: TW
Inventors: Beatrix Merla; Stefan Oberboersch; Melanie Reich; Stefan Schunk; Ruth Jostock; Sabine Hees; Tieno Germann; Michael Franz-Martin Engels; Edward Bijsterveld
Original assignee: Gruenethal Gmbh
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2010-10-01
Also published as: HK1160450A1; ES2437108T3; WO2010099938A1; US8158628B2; IL214911A0; MX2011008864A; PL2403854T3; CN102341398A; BRPI1010533A2; RU2011140061A; JP2012519196A; EP2403854A1; AR075539A1; US20100234387A1; AU2010220561A1; CA2754330A1; MX305105B; EP2403854B1

Description

201035102 • 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】 - 本發明係關於經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪，其等製備之方 ' 法，含該等化合物之藥品及使用經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪作為 ^ 藥品製備之用。【先前技術】不同於緩激肽2受體(B2R)為基本構成上之表現，於大多數之組織中缓激肽1受體(B1R)係無表現或僅僅很微弱地表現。然而， 0 緩激肽1受體之表現可於各種細胞上被謗發。例如，在發炎反應之過程中於神經細胞上，亦會於各種周圍細胞上，諸如纖維母細胞、内皮細胞、顆粒白血細胞、巨噬細胞及淋巴球細胞等發生迅速且明顯誘發緩激肽1受體之現象。發炎反應之過程中，於相關細胞上發生從緩激肽2受體轉切至以緩激肽1受體為主導。白介素-1 (interleukin-1，IL-1)及組織壞死因子-a(TNFa)等細胞因子於此緩激肽1受體之往上游調節中涉入相當深之程度(passos et al. j. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。經過特殊之配體活化後，表現緩 & 激肽1受體細胞本身然後可分泌促進發炎細胞因子，諸如白介素_6 (IL-6)及白介素-8 (IL-8) (Hayashi et al. Eur. Respir. J. 2000，16, 452-458)。而此造成其他發炎細胞，例如嗜中性顆粒白血細胞向内轉移(Pesquero et al. PNAS 2000, 97, 8140-8145)。緩激肽 1 受體系 • 統可經由該等機制對疾病之延緩產生貢獻。而此已被大量之動物實驗所證實（overviews in Leeb-Lundberg et al.，Pharmacol Rev. % 2005, 57，27-77 及 Pesquero et al” Biol. Chem. 2006，387, 119-126)。於人體上亦是如此，於罹患發炎性腸病病患之患部組織中例如在腸上皮細胞及巨嗟細胞上(Stadnicki et al.，Am. J. Physiol.

Gastrointest. Liver. Physiol. 2005, 289, G361-366)及於罹患多發性 3 201035102 硬化症患者之T淋巴細胞上(Pratet al.，Neurology. 1999; 53, 2087-2092)發現緩激肽1受體之表現有增加之現象，或發現在感染金κ色葡萄球菌時缓激肽B2R-B1R系統被活化之現象(Bengtson et al.，Blood 2006, 108, 2〇55-2063)。感染金黃色葡萄球菌係為症候群諸如皮膚表面感染至敗血性休克之原因。以此所述之病生理關係為基礎，將緩激肽1受體拮抗劑使用於急性’尤其是慢性之發炎疾病上存在著龐大之治療潛力。此等疾病包括呼吸道之病症（支氣管性氣喘、過敏、慢性阻塞性肺病 (COPD)、囊狀纖維化症等）、發炎性腸道症(潰瘍性結腸炎、科恩氏症(CD)等）、神經性病症（多發性硬化症、神經退化症等）、皮膚發炎(異位性皮膚炎、牛皮癖、細菌性感染等)及黏膜發炎(貝西氏症、盆腔炎、前列腺炎等）、風濕病(風濕性關節炎、骨關節炎等）、敗血性休克及再灌注症候群(於心肌梗塞、中風之後）。緩激肽(受體）系統此外亦涉及調節血管之新生(有潛力作為癌症病例及眼晴黃班點退化症之血管新生抑制劑），且剔除緩激狀^ 受體基因之小鼠係受保護不受特別富含脂肪之飲食誘發肥胖 (Pesquero et al” Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。因此，緩激狀 j 受體拮抗劑亦適用於治療肥胖。緩激肽1受體插抗劑尤其適用於治療疼痛，尤其是發炎性疼痛及神經病變引起之疼痛（Calixto et al.，Br. J. Pharmacol 2〇〇4 1-16)，於本文中尤其為治療糖尿病引起之神經病變(Gabra贫“ Biol. Chem· 2006, 387, 127-143)。此外，緩激肽1受體拮抗劑還適用於治療偏頭痛。然而於發展缓激肽1受體調節劑時，存在如是之問題，即人類和大鼠之緩激肽1受體差異如此之懸殊以致造成許多化合物對人類之党體係良好之緩激狀1受體調節劑，但是對大鼠之受體之 201035102 親和性卻很差或完全無親和性。此現象使得藥理學上動物之研究相當地困難，因為許多研究通常係在大鼠身上進行。但是，若在 - 大鼠身上播活性存在時，則於大鼠身上遂無法研究藥理作用或副 : 作用。此種情形已經導致轉植人類緩激肽1受體基因之動物產生， ' 其被生產作為藥理學上動物研究之用(Hess et al” Biol. Chem. 2006; 387(2): 195-201)。用基因轉移動物做研究然要而比用未改變基因之動物作研究更昂貴。世界申請專利案WO 2008/040492及世界申請專利案w〇 2008/046573敘述數種化合物，其等於體外試驗中呈現對於人體緩激肽1受體以及對於大鼠之緩激肽丨受體同樣具拮抗作用。世界申請專利案WO 2007/14〇383及世界申請專利案w〇 2007/101007敘述數種化合物，其等於體外試驗中呈現對於獼猴緩激肽1受體具拮抗作用。然而其中未揭露人體緩激肽丨受體以及大鼠之缓激肽1受體之活性實驗數據。再者，還存在著對於全新緩激肽丨受體調節劑之需要，其中與大鼠受體及人類受體二者結合之緩激肽丨受體調節劑能提供特別之優點。 ' $ 【發明内容】本發明其中一項目的因此在於提供全新之化合物，其等特別適合作為藥品巾藥理之主成分化合物，較偏好於藥品巾，其用於 .治療至少部分係因為緩激肽丨受體所造成之疾病或病症。此項目的係由根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪所 . 成0 本發明因此提供具有通式I之化合物 5 201035102

其中 a代表1或2 ; b代表0、1或2 ; B代表C(R6a)(RV NR7、氧原子或-單鍵，若b代表。時則b 不代表NR7;

w1、w2及w3彼此各自無關地代表CR5或氮原子，其條侔枭wl、 w2及f之中，至少一者代表cr5; 、餅為W R代表•香基、雜芳香基、被二個芳香基取代之甲基(CH(aryi)2)、或一經由含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2a、R2b、R3a、R3b、R6a& R6b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、漠、蛾等原子、三氟甲基、羥基、毓基、含1至6個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞炫基或一含2至6個碳原子之亞缔基所鍵結之含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；及/或Rh和R2b及/或R3a和R3b可共同代表橋氧基； R代表0至4個取代基，其彼此無關地選自於氟原子、氯原子、教基、橋氧基、含1至6個碳原子之燒基、含1至ό個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基、經由 201035102 一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環恍基、芳香基或雜芳香基；及/或由該0至4個取代基中其中二相鄰之取代基形成一縮合之芳 ' 香基或雜芳香基； 1 R5代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、齒素原子、氰基或三氟甲基； R7代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基或代表一經由一含1至6個碳原子之 ^ 亞烷基、含2至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； s代表0或1， t代表0、1、2或3， r8代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基，或代表一經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R9a及R9b彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子；羥基；含1至 © 6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環燒基；芳香基或雜芳香基；經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； A代表氮原子或CH，其條件是如果s=l且t=〇時，則A代表CH ;且 • 其條件是如果s=0且t=〇時，則A代表氮原子；殘基Rl()及R11與A包含在内一起代表一依據下圖所示二通式II 或III其中之一之螺旋環型或環型官能基， 7 201035102 R13

(II) (ΙΠ) 其中 (；、<1、6、£、11及'^彼此各自無關地代表〇、1或2; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等彼此無關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；及/或0至4個取代基R27之中二取代基代表一含1至3個碳原子之亞烷基橋，以使該以通式III表示之環型化合物具一以雙環銜接之形式；及/或0至4個取代基R13之中二相鄰之取代基形成一經過熔合之芳香基或雜芳香基；及/或0至4個取代基R27之中二相鄰之取代基形成一經過熔合之芳香基或雜芳香基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提是當χ不代表NRl5時；及其前提是當X及γ不同時代表氧原子時；其中 R、R、Rl6b彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子、 201035102 經基、含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表一經由一含1至6個破原子之亞燒基所键結之含3至8個碳原子之環燒 ** 基、芳香基及雜芳香基； 1 及/或每個尺143及R14b可共同代表橋氧基，及/或每個尺163及R16b 可共同代表橋氧基； R15及R17彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷 ® 基、芳香基或雜芳香基； Z於通式II中代表CR18aR18b、NR19或氧原子；或 Z於通式II中，如果當X代表氧原子且f代表〇時，代表 -(c(r124)-c(r125))，其中 R124及R125與其等所鍵結之碳原子等共同形成一經縮合之芳香基或雜芳香基；或 Z於通式II中，如果當X代表氧原子且f代表〇時，代表 ❹ =(n(cr126))_，其中該氮原子以單鍵方式與氧原子鍵結，且 R126代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含丨至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 .基；〆 • Z於通式III中代表况，挪、，、氧原子、硫原子、氧瑞基或橫酿基；其中 R18a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之 9 201035102 %炫》基芳香基或雜芳香基，或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或尺…代表一依據通式(IV)之官能基，

其中 i與j彼此各自播關地代表〇或1 ; E代表氮原子或CH，當i代表1且j代表〇時，E代表CH ; R34及R35彼此各自無關地代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3 至8個碳原子之環烷基；或R及R35與E包含在内形成一含5或ό個環元之芳香基或雜芳香基；或R34及R35與Ε包含在内形成一依據通式ν之飽和雜環化合物，

其中 h及g彼此各自無關地代表〇、1或2 ; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或磺醯基；如果E代表CH，則G不代表CR37aR37b ; R代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氫、氟、氯、溪、 201035102 碘等原子；羥基；銃基；橋氧基；含1至6個碳原子之烷氧基；含1至ό個碳原子之燒基；含3至8個碳原子之環貌基，芳香基或雜芳香基；及經由一含1至6個破原子之亞燒基所鍵結之含3 ' 至8個破原子之環坡基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選 { 出，及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香基’· R37a及R37b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、破等原子；輕基；疏基；橋氧基；含1至6個碳原子之烷氧基；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代〇表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R38代表氳原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基；其中 R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳 q 原子之環烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環燒氧基(0-C3.8-cycl〇alkyl);含1至6個碳原子之燒氧基含1 主6個碳原子之亞烷基(CyalkylenehO-Cw-alkyl);含3至8個碳原子之環燒氧基-含1至6個破原子之亞燒基(Ci-6-alkylene)- • O-Cwcycloalkyl);芳香基或雜芳香基；芳香氧基(Ο-aryl)或雜芳香 • 氧基(〇-heteroaryl);或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基；或R18b代表一依據通式VI之官能基， 11 201035102 R39

其中 K代表0或1 ; R39代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4G代表含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或 R39及R40與其等所鍵結之官能基N-C(=〇)共同形成一依據通式VII 之環結構，

(VII) 其中 I代表0、1或2 ; 且R41及R42與其等所鍵結之碳原子共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基； 12 201035102 其中R19代表氫原子或(p)z-r22，及 Z代表〇或1 ; P代表羰基、磺醯基或n(r24)-羰基(C(=0)-N(R24)) ’其中於官能基 ' N(R24)·羰基中之氮原子與R22相連接’ i R24代表氫原子；1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；或代表一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表含1至6個碳原子之燒基；含3至8個碳原子之環燒基； ^ 芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基； R22代表一依據通式νπι之官能基，

(VIII) 代表0、1或2 ; m代表0、1或2 ; w代表0或1 ; M代表CH或氮原子；當p代表N(R24)-羰基(C(=0)-N(R24))且w代表〇時，則Μ代表CH; 且當ζ及w同時代表0時，則Μ代表CH ; L代表CR44aR44b、NR45、氧原子、硫原子、氧硫基或磺醯基； Ό 43 代表0至4個取代基’其等彼此各自無關地由氟、氯等原子；每基；橋氧基；含1至6個碳原子之烷基；含丨至6個破原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；及經 13 201035102 由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；及/或0至4個殘基R43之中二相鄰之殘基共同構成一經熔合之芳香基或雜芳香基； R44a&R44b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8 個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或R44lR44b可共同代表橋氧基； R45代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基；或其中，如果於通式I中，s&t同時代表0且A代表氮原子時，則 R10代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基； R11代表一苯基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之苯基，其中該含1至3個碳原子之亞烷基可被一 r28<)基羰基 (-C(=0)R28G)所取代，且R280代表被二含1至6個碳原子之烷基所取代之胺基(-NiC^alkylh)或一含4至7個環元之雜環基 (heteroeyelyl)，且其中該苯基被一由r3〇<)及R3<n取代之胺基 (-(NR3GGR3Q1))或一含4至8個環元，較偏好含4至7個環元之雜環基所取代，且該由R3QQ及R3Q1取代之胺基(_(nr3GGr3()1))或一含有4 至8個環元’較偏好含4至7個環元之雜環基可與經由一含1至3 201035102 個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基相鍵結，且尺鄉及r3G1彼此各自無關地代表氳原子或含1至6個碳原子之烷基；其中上述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、 • 含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2 ! 至6個碳原子之亞炔基、含3至6個碳原子之環烷基、含3至8 個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基及雜環基等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一或數次；上述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子 0 之亞烷基、含2至6個碳原子之亞晞基及含2至6個碳原子之亞炔基等殘基可各自以分叉或未分叉之形式存在；其形式為一種單獨之鏡像異構物，或一種單獨之非鏡像異構物，或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類。除前文所述之實施例之外，本發明亦含化合物，其中，於通式(V)中，該0至4個取代基R36中之二取代基共同代表一含i至 3個碳原子之亞烷基橋，以使該以通式表示之環型化合物具一 ® 以雙環銜接之形式； ~ 於前文所使用之通式(IV)中，介於E及殘基R34和R35間之化學键不應全部被理解為單鍵；該等化學鍵也可能為一芳香烴環系統其中之部份。、於本發明中，「函素」該術辭較偏好代表氟、氣、溴及碘等殘基，尤其偏好代表氟及氯等原子。、於本發明中’「含1至6個碳原子之絲」該名詞包括含卜 2、3、4、5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其^可為分又型或直鏈型(未蚊），且可為未經取代讀相同或不同之殘基 15 201035102 取代一或數次，例如2、3、4或5次。該等燒基較偏好由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級·丁基、三級·丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基等構成之組群中所選出。尤其受偏好之烷基可由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁基及三級-丁基等殘基所構成之組群所選出。於本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基」該名詞表示含3、 4、5、6、7或8個碳原子之環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為未經取代或於一或數個環原子上被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次。含3至8個碳原子之環烷基可較偏好由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等殘基所構成之組群所選出。於本發明中，「芳香基」該名詞表示芳香烴之碳氫化合物，尤其是苯基與萘基。芳香基亦可與其他飽和、（部分)不飽和或芳香環系統產生縮合。各芳香基皆可未經取代，或被取代一或數次，例如2、3、4或5次之形式存在，其中該芳香基上之取代基可相同或=同，而且可出現在該芳香基上任意或可能之位置上。較有利者，該芳香基係由苯基]萘基及2_萘基等構成之組群所選出，其等可各自分別為未經取代，或被例如2、3、4或5個殘基取代一或數次。於本發明中，「雜芳香基」該名詞表示-含5、6或7個環元之環狀芳香基，其含有至少1個，若適當時亦可含2、3、4或5 個雜原子，其巾該等麵子可相同或不同，JL該雜芳香基可為未 .、、二取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如23、4或$ 鍵結於該雜芳香基上任意或可能之位置上。該雜 JL二丑^環或多環之部分，尤其是-單環、雙環或三環系統，、，—可過7-疋環，較偏好達到14_元環。較受偏好之雜環原子 201035102 係由氮、氧及硫等構成之組群所選出。而雜芳香基較偏好由吨咯基(pyrrolyl)、吲哚基(indolyl)、吱喃基(furyl，furanyl)、苯並咬喃基 (benzo- furanyl)、嘆吩基（thienyl，thiophenyl)、苯並嗟吩基 (benzothienyl)、苯並喧二嗅基（benzothiadiazolyl)、苯並嘆峻基 i (benzothiazolyl)、苯並三吐基(benzotriazolyl)、苯並二氧環戊基 (benzodioxolanyl)、苯並二氧環己基(benzodioxanyl)、苯並噁吨基 (benzooxazolyl)、苯並嗔二吐基(benzooxadiazolyl)、咪嗤並嘆吐基 (imidazothiazolyl)、二苯並吱喃基(dibenzofuranyl)、二苯並嘆吩基〇 (dibenzothienyl)、二氮雜萘基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪峻基(imidazolyl)、嘆唑基(thiazolyl)、噁咬基(oxazolyl)、噁二岐基（oxadia- zolyl)、三唑（triazole)、四唑（tetrazole)、異噁唑基 (isoxazolyl)、》比啶基(pyridinyl，pyridyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡喃基(pyranyl)、吲唑基 (indazolyl)、嘌呤基（purinyl)、氮茚基（indolizinyl)、喹啉基 (quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)及噁二唑基(oxadiazolyl)等，尤其是由噻吩 © 基、11比淀基、嘧淀基、雀也基、三峻基、咪也基、嚼也基、，惡二唑基、喹唑啉基、喹啉基及異喹啉基等殘基所構成之組群中所選出，其中與通式結構⑴之鍵結可經由該雜芳香基上任意或可能之環原子產生。該雜芳香基可特別偏好由噻吩基、咪唑基、噻唑基、三唑基、"比啶基及嘧啶基等殘基所構成之組群中所選出。於本發明中，「含有3至6個環元，4至8個或4至7個環元之雜環基」該術辭，除非另有說明，含芳香烴及飽和或部份不飽和’含3、4、5或6、7或8個環元之單環或雙環之碳氫化合物，其中有一或數個碳環元原子彼此各自無關地被一雜原子或一雜原 17 201035102 子團基’尤其是被氮、氧或硫等原子所取代。例如，於雜環基中之一、兩或三個環元原子可為雜原子。非芳香烴之雜環基可為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次’其中該等取代基與下文中關於含3至8個碳原子之環烷基之取代中所述之取代基相同。芳香烴之雜環基（aromatic heterocyclyls)與雜芳香基 (heteroaryls)係同義詞。「雜芳香基」該術辭之義涵已於前文中論述過，且其可能發生之取代同樣如下文所說明。含3至6個環元之雜環基之範例首先為含5至6個環元之雜芳香基，已於關於於雜芳香基之部份提及，接著還有吡咯烷基、 0辰淀基、2,6-二甲基π底咬(2,6-dimethylpiperidine)、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基(4,5-dihydr〇-lH_imidaz〇-2-yl)或 1-曱基-4,5_二氫咪唑 _2_ 基 (l_methyl-4,5-dihydroimidazo_2-yl)等。關於殘基 R"中含 4 至 7 個環兀之雜環基，此殘基可尤其由吼咯烷基、哌啶基、2,6-二甲基哌啶

1H-吡洛-1-基(lH-pyrr〇l-l_yl)、1Η_β比嘻_2_基(1H pyrr〇1-2 yl) 4,5-二氫-1H-咪咬-2-基、1_甲基_4,5·二氫咪也2_基或

嗅_4_基(4H-l，2,4_triazol-4-yl)等殘基中所選出’其等各自為未經〕代或於需要時被取代一或數次。「含3至8贿元之雜觀基」該術辭絲飽和之雜環化物’其可呈現卜2、3、4或5個彼此各自無關下所選出相同或: 同《雜原子為環7C原子，錄騎械、氧或辨原如果該雜雜基與-雜原子，例讀肝，燒基較偏好與該雜觀基上之其中—碳環元原子產1 =讀之：雜環烷基尤其可為含有4、5或:個環: 二=基::基 =:基，範例有氮雜環丁基卷馬琳基、四⑽喃基、二氧環己基 18 201035102 及二氧環戊基，其等可於必要時如下文所述被加以取代。於本發明中，「含1至3個碳原子之亞烷基」或「含1至6 ' 個碳原子之亞烷基」該名詞包括分別具卜2或3或具1、2、3、4、 « 5或6個碳原子之非環狀飽和碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直 ^ 鏈型（未分叉），且可為未經取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4或5次，且其將一相應之殘基連結至一更高階通式結構上。亞烷基可較偏好由亞甲基（-CH2-)、1，2-亞乙基 (-CH2-CH2-) ' 甲基亞甲基（_CH(CH3)-)、1，3-亞丙基〇 (-CH2-CH2-CH2·)、甲基-1,2-亞乙基(-CH(CH3)-CH2·)、乙基亞甲基 (-CH(CH2CH3)-)、1，4·亞丁基(-CH2-(CH2)2-CH2-)、1-甲基-1,3-亞丙基（-CH(CH3)-CH2-CH2-) 、 2-甲基-1,3-亞丙基 (-CH2-CH(CH3)-CH2-) 、 1，2-二甲基-1,2-亞乙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-)、乙基-1，2·亞乙基(-CH(CH2CH3)-CH2·)、1,2-亞異丁基(-C(CH3)2-CH2-)、丙基亞甲基(-CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1-乙基亞甲基（-C(CH3)(CH2CH3)-) 、1，5-亞戊基 (-CH2-(CH2)3-CH2-)、 1- 甲基 -1，4- 亞丁基 (-ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-) 、2- 甲基-1，4-亞丁基 (-ch2-ch(ch3)-ch2_ch2-) 、1,3- -^甲基·1，3-亞丙基 (-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-) ' 1,2- 二甲基_1，3_亞丙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)_CH2-)、1，3 _亞異戊基(-C(CH3)2-CH2-CH2-)、2,2- 二甲基 _1，3-亞丙基（-CH2-C(CH3)2-CH2_)、1_ 乙基-1，3-亞丙基 (-ch(ch2ch3)-ch2-ch2-) 、2- 乙基-1，3-亞丙基 (-ch2-ch(ch2ch3)_ch2-) 、2- 甲基-1，2-亞異丁基 (-C(CH3)2-CH(CH3)-)、1 .-乙基 -2-甲基-1，2-亞乙基 (-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-) 、1-甲基-1-乙基-1,2-亞乙基 (-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-) 、丙基 -1,2- 亞乙基 201035102 (-CH(CH2CH2CH3)_CH2·)、丙基-1，2-亞乙基 (-CH(CH2CH2CH3)-CH2-)、丁基亞甲基(-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基（-C(CH3)(CH2CH2CH3)-)、二乙基亞甲基 (-C(CH2CH3)2-)及1,6-亞己基(-CH2-(CH2)4-CH2-)等構成之組群中所選出。此等亞烷基可較偏好由亞甲基（-CH2-)、1，2-亞乙基 (-CH2-CH2·)及1，3_亞丙基(-CH2-CH2-CH2·)等殘基所構成之組群所選出。於本發明中，「含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞燒氧基(-(0)0/1 -C i-6-alky lene)」該名詞除含前文所述之含1 至6個碳原子之亞烷基之外，還含該類含1至6個碳原子之亞烷基，其中該等殘基經由一氧原子與更高階之結構相銜接。於本發明中’「含2至6個碳原子之亞烯基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個碳原子之非環狀，具一或數次，例如二、三或四次不飽和之碳氫化合物殘基，其可為分叉型或直鏈型（未分叉），且可為未經取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4 或5次，且其將一相應之殘基連結至一更高階之主要通式結構上。該等亞烯基至少含一 C=C雙鍵。亞烯基可較偏好由i，2_亞乙缔基 (-CH=CH-)、1,3·亞丙烯基(-CH=CH-CH2-)、甲基亞_lv2_ 乙婦基 (-C(CH3)=CH-)、1,4-亞丁-1-稀基(-CH=CH-CH2-CH2-)、1，4-亞丁-2- 締基（-CH2-CH=CH-CH2-) 、1,4-亞丁 _ι，3_ 二稀基 (-CH=CH-CH=CH-)、1-甲基_1，3_亞丙烯基(_C(CH3)=CH_CH2_)、2_ 甲基-1，3-亞丙烯基(_CH=C-(CH3)-CH2-)、1,2-二甲基_!，2_亞乙烯基 (-C(CH3)=C(CH3)-)、乙基-1,2-亞乙烯基(_c(CH2CH3)=CH-)、1，5· 亞戊-1-缔基（-CH=CH-CH2-CH2-CH2-)、1，5·亞戊 _2_ 缔基 (-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-) 、 1，5_ 亞戊-1，2·二烯基 (_CH-CH=CH-CH2-CH2-)及 1，5-亞戊-1，4-二烯基 201035102 (-CH=CH2-CH-CH=CH2_)等殘基所構成之組群中所選出。於本發明中，「含2至6個碳原子之亞块基」該名詞包含具2、 3、4、5或6個礙原子之非環狀，具一或數次，例如二、三或四次不飽和之碳氯化合物殘基’其可為分叉型或直鍵型（未分叉），且可 ί 為未經取代或被相同或不同之殘基取代一或數次，例如2、3、4 或5次’且其將一相應之殘基連結至一更高階之主要通式結構上。該等亞炔基至少包含一 C=C三鍵。亞炔基可較偏好由i，2_乙炔基 («-)、1,3-亞丙块基（_C«H2-)、1，4-亞丁 -1-块基 (-〇C_CH2-CH2-)、3-甲基-1，3-亞丙炔基(-C=C-CH(CH3)-)、1,4-亞〇丁-2-炔基(-CH2-C«H2·)、1，4-亞丁-l，3-二炔基(-oc-oc-)、L3- 亞異戊炔基（-C«(CH3)2_)、1，5_亞戊-1-炔基 (-OC-CH2-CH2-CH2-)、1，5-亞戊-2-炔基(-(：Η2-0<：-(：Η2-(：Η2-)、1，5-亞戊-1，3_ 二炔基（-OC-OC-CH2-)及 1，5-亞戊-1，4-二炔基 (-C=C-CH2-OC_)等殘基所構成之組群所選出。於本發明中，「被一含1至3個碳原子之亞燒基、含1至6 個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞埽基或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之芳香基或雜芳香基」該名詞意指該等含1 〇至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6 個碳原子之亞晞基、含2至6個碳原子之亞炔基及芳香基或雜芳香基具如上文中所定義之義涵，且該芳香基或雜芳香基係經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2 . 至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原子之亞炔基被連結至更 . 高階之主要通式結構上。可提到之範例有笨甲基、苯乙基及苯丙基等。於本發明中，「含3至8個碳原子之環烷基、含3個至6個環元或含4至7個環元之雜環基、或被一含1至3個碳原子之亞 21 201035102 烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基或含2至6個碳原予之亞決基所鍵結之含有3至8個環元之雜環烷基」該術辭意指該等含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞烯基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基具如上文中所定義之義涵，且該含3至8個碳原子之環烷基及雜環烷基係經由一含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞婦基或含2至6個碳原子之亞炔基被連結至更高階之主要通式結構上。關於「烷基」、「亞烷基」、「亞埽基」、「亞炔基」及「環烷基」，於本發明中，「被取代」該術辭意指為一氫原子殘基被氟、氯、漢、蛾等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、胺基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NH-Cw-alkyl)、被一羥基-含1至 6個碳原子之亞烷基取代之胺基 (-NH-Cw-alkylene-OH)、含1至6個碳原子之烷基、被二個含1 至6個碳原子之燒基取代之胺基(i^CwAlkylh)、被二個經基-含1 至6個碳原子之亞烷基取代之胺基(I^Cwalkylene-OHh)、硝基 (N02)、巯基、含1至6個碳原子之烷硫基(S-CwAlkyl)、含1至 6個碳原子之烷基、苯甲硫基(S-benzyl)、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基、羥基-含1至6個碳原子之亞烷氧基 (-O-C^-alkylene-OH)、橋氧基、苯甲氧基、含1至6個碳原子之烷基羰基(CeCOCu-alkyl)、羧基(C02H)、含1至6個碳原子之烷基羧酸酯基(COz-Cw alkyl)、苯基、苯氧基、苯甲基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基等所取代’其中被取代數次之殘基意指該等殘基於不同或相同之原子上被取代數次，例如二或三次，例如於相同之碳原子上被取代三次’如範例三氟甲基或2,2,2-三氟乙基 201035102 (-CH2-CF3)，或於不同之位置上被取代，例如1_氯_4,4-二氯丁-2-諦基(-CH(C1)-CH=CH-CHC12)。而數次之取代可由相同或不同之取代基完成，例如 1-獲基-4,4-二氯丁 -2-烯基 1 (CH(0H)-CH=CH-CHC12)。尤其，此處應被理解為一或數個氫原子，殘基係被氟、氯等原子、胺基、羥基、苯基、三氟甲氧基或含1 至6個碳原子之烷氧基，尤其是甲氧基所取代。關於「芳香基」及「雜芳香基」，於本發明中，「被取代」該名詞意指於該相應之環系統之一或數個不同原子上之一或數個 Ο 氫原子被氟、氯、溴、碘等原子、氰基、胺基、被一個含1至6 個碳原子之烷基取代之胺基、被一羥基·含1至6個碳原子之亞烷基取代之胺基(NH-Cw-alkylene-OH)、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(-NiCw-alky%)、被二個羥基_含1至6個碳原子之亞烷基取代之胺基(-Nfwalkylene-OHh)、被一芳香基1取代之胺基(-NH-aryl1)、被二個芳香基1取代之胺基(ISKaryl1、）、被一含1 至6個碳原子之烷基及一芳香基1取代之胺基 (N(Ci_6-alk;yl)aryll)、吡咯啉基、哌嗪基、嗎琳基、氮雜環丁基、哌啶基、噻唑啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環丁基-含〇 1至3個碳原子之亞燒基((Ci_3-alkylene)-azetidinyl)、D比咯嚇·基-含 1至3個碳原子之亞燒基((Ci.3-alkylene)-pyrrolinyl)、旅喊基-含1 至3個破原子之亞燒基((Cu-alkyler^-piperidinyl)、嗎嚇·基-含1 至3個碳原子之亞燒基((Cu-alkylenehmorpholinyl)、旅嗓基-含1 ' 至3個碳原子之亞燒基((Ci_3-alkylene)-piperazinyl)、嘆也淋基-含1 • 至3個碳原子之亞坡基((Cu-alkyleneythiazolinyl)、氮雜環庚基-含1至3個碳原子之亞燒基((Ci-3-alkylene)-azepanyl)、二氮雜環庚基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cw-alkyleneVdiazepanyl)、硝基、豌基、含1至6個碳原子之燒硫基(S-Cw-alkyl)、羥基、含1至6 23 201035102 個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基-含1至6個碳原子之烷氧基（-O-Cw-alkyl-OH)、含1至6個碳原子之烷基羰基 (C(=0)Ci_6alkyl)、被一含1至6個碳_原子之燒>基績醯基取代之胺基(NHSOaCw-alkyl)、被一含1至6個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NHCOCw-alkyl)、羧基(C02H)、苯磺醯基甲基(CH2S02phenyl)、含1至6個碳原子烷基之羧酸酯基(CC^-Cwalkyl)、三氟曱氧基、三氟甲基、亞甲二氧基（-0-CH2-0-)、亞乙二氧基 (-0-CH2-CH2-0_)、亞異丁氧基(-0-C(CH3)2-CH2-)、未經取代之含 1 至6個碳原子之烷基、吡咯烷基、咪唑基、苯甲氧基、苯氧基、苯基、萘基、吡啶基、芳香基L含1至3個碳原子之亞烷基 (-Cualkylene-aryl1)、苯甲基、喧吩基、咬喃基，其中芳香基1代表苯基、嗟唆基、嘆吩基或β比淀基，取代一或數次，例如2、3、4 或5次，其中上述之取代基，除非另有說明，本身可選擇性地被上述取代基輪流取代。而芳香基及雜芳香基之數次取代可以為相同或不同之取代基所完成。芳香基及雜芳香基較受偏好之取代基可由含1至3個碳原子之燒氧基(-O-Cw-alkyl)、未經取代之含1 至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘等原子、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、毓基、氮雜環丁基-亞甲基(-CH2-azetidinyl)、 0比咯嚇基-亞甲基（-CHypyrrolinyl)、旅咬基-亞甲基 (-CHrpiperidinyl)、派嗪基-亞甲基(_CH2_piperazinyl)、嗎琳基亞甲基(-CHz-morpholinyl)、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基及吡啶基等，尤其是由氟、氯等原子、氰基、三氟甲基、曱基、甲氧基(0CH3)、三氟甲氧基(OCF3)及氮雜環丁基_亞甲基(_CH2_azetidiny丨)等殘基所構成之組群所選出。關於「經熔合之芳香基」或「經熔合之雜芳香基」，於本發明中，「被取代」該名詞意指除前文於有關「芳香基」及「雜芳 201035102 香基」中所定義之所有可能之取代基及取代模式之外，還含4至7 個環元之雜環基為其他可能之取代基，其具前文中所定義之義涵，且於必要時可經由一含1至3個碳原子環亞烷基 _ (C^cycloalkylene)與該經熔合之芳香基或雜芳香基相銜接。尤其該以取代基形式出現之含有4至7個環元之雜環基可由嗎啉基、氮雜環丁基、哌啶基、噻唑啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環丁基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehazetidinyl)、 **比洛琳基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkyleneypyrrolinyl)、派淀基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehpiperidinyl)、嗎〇咐基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehmorpholinyl)、娘嗓基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehpiperazinyl)、嘆嗅嚇·基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehthiazolinyl)、氮雜環庚基-含1至3個碳原子之亞燒基((Cualkylenehazepanyl)、二氮雜環庚基-含1至3個碳原子之亞燒基((Ci.3-alkylene)-diazepanyl)、 0比洛燒基(pyrrolidinyl)、2,6-二甲基派咬(2,6-dimethylpiperidine)、 2,6-二甲基哌啶-含1至3個碳原子之亞烷基 ((Ci.3-alkylene)-2,6-dimethylpiperidine) 、 1H- 0 比嘻-1-基〇 (ΙΗ-pyrrol-l-yl)、1H-吡咯-1-基-含1至3個碳原子之亞烷基 ((Ci.3-alkylene)，lH-pyrrol-l-yl)、1Η-β 比洛-2-基（lH-pyrrol-2-yl)、1H-吡咯-2-基-含 1 至 3 個碳原子之亞烷基 ((CwalkyleneVIH-pyrroU-yl)、4,5，二氫-1Η-咪咬-2-基 (4,5-dihydro-lH-imidazo-2-yl)、4,5-二氫-1H-咪咬-2-基含 1 至 3 個 * 碳原子之 #^^((Ci.3-alkylene)，4,5-dihydro-lH-imidazo-2-yl)、l- 甲基-4,5-二氮咪峻-2-基(1-11161:1154-4,5-(1^17(1|*(^11^(1&2〇-2-丫1)、1-甲基 -4,5-二氫咪唑-2-基-含1至3個碳原子之亞烷基 ((Ci.3-alkylene)-l-methyl-4,5-dihydroimidazo-2-yl)或 4H-1,2,4-三峻 25 201035102 -4-基-含1至3個碳原子之亞'坑基-4H-1，2,4-三吐-4-基 (4H-l，2,4-triazol-4-yl_(Ci_3-alkylene)-4H-l，2,4-triazol-4-yl)等殘基所構成之組群所選出，其等各自為未經取代’或於必要時如前文所述被取代一或數次。尤其該含有4至7個環元之雜環基可被二相鄰之取代基所取代，此二相鄰之取代基共同形成一經溶合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一經溶合之苯基。旅淀基尤其可如是被取代以形成丨，2,3,4-四氳喹啉基（mOetraquin0111^1)或 1，2,3,4-四氫異啥淋基(1，2,3,4^1:以丨8€^11111〇1^1>4)。關於「含3至8個環元之雜環烷基」，於本發明中’「被取代」該名詞意指在一或數個環元上之一個氫原子被氟、氯、溴、碘等原子、氰基、胺基、被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基、被一羥基-含1至6個碳原子之亞烷基取代之胺基 (NH-Ci.6-alkylene-0H)、含 1 至 6 個碳原子之燒基（Ci-6-alkyl)、被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(-NCCw-alkyl)2)、被二個幾基-含1至6個碳原子之亞燒基取代之胺基 (N(Ci.6-alkylene-OH)2)、π比嘻嚇基、旅嗪基、嗎淋基、硝基、酸基、含1至6個碳原子之燒硫基(-S-Cu-alkyl)、苯甲硫基、含1至6 個碳原子之烷氧基(O-Cw-alkyl)、羥基、羥基-含1至6個碳原子之亞燒氧基(-O-Ci-6-alkylene-OH)、橋氧基、苯甲氧基、含1至6 個碳原子之燒羰基(C(=〇)Ci_6alkyl)、叛基、含1至ό個碳原子嫁基之羧酸酯基(COrCi -6-alky 1)或苯甲基等殘基所取代。數次之取代可以由相同或不同之取代基所完成。與氮環元原子鍵結之氫原子可由一含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基或經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等殘基所取代，其中該等烷基、環烷基、亞烷基、芳香基及雜芳香基可為未經取 26 201035102 代，或如前文所定義之方式被加以取代。經取代之含3至8個環元之雜環烷基之範例諸如有1-甲基哌啶-4-基 (1 -methylpiperidin-4-yl) 、 1-苯基 D底症-4-基 (1 -phenylpiperidin-4-yl) 、 1-苯甲基0辰淀·4_ 基 ; (l-benzylpiperidin-4-yl)、1-甲基0比咯燒-3-基（1-methyl 卩丫1*1：〇11出11-3-丫1)、1_苯基》比洛燒-3-基（1-?11611)^>^1*〇11出11-3-丫1)、1-苯甲基0比洛燒1-3-基(1七6112}^>^1*〇1丨£1丨11-3-54)、1-苯甲基0比洛嚇^3-基 (1 -benzylpyrrolin-3-yl) 、 1-甲基氮雜環丁 -3-基 ❹ （l-methylazetidin-3-yl)、1·苯基氮雜環丁-3-基(l-phenylazetidin-3-yl) 或 1-苯甲基氮雜環丁-3-基(l_benzylazetidin-3-yl)。於被使用於描述根據本發明化合物之化學結構式中，符號

Ra 「\」亦被使用於描述一或數種取代之模式，其中該官能基不同於在表示與某一特定原子之鍵結，其並非與該化學結構式内某一特定原子鍵結(Ra於此作為範例代表一取代基R，其具一由變數「a」所示之編號）。此可利用參考上文中所示通式(III)之官能基rR\」之範例作說明：R27之定義指出R27可代表〇至4個取代基。因此，R27可不 ® 存在，或於由通式(111)所代表之部分結構内與碳原子或氮原子鍵結之氫原子當中之1、2、3或4個氫原子可被於殘基R27定義中所指定之取代基所取代，其中各個取代基皆可被彼此無關地選出，換 •言之，該等取代基可具不同之義涵’且可取代-或數個碳原子或氮原子上錢原子及/魏肝聽之諸氫原子。r27因此亦可取代 .一與該環鍵結及被包含在官能基Z之内之氫原子。如同在尺27之定義中所做之說明，R27取代基當中之其中二個亦可共同構成一含i 至3個碳原子之亞垸基橋或-經熔合之芳香基或雜芳香基(又稱為經縮合之芳香基或雜芳香基或經熔合/經縮合之芳香基或雜芳香 27 201035102 基）’使得通式(III)中之亦具下文中藉由範例由圖 i)至iii)所示 (義涵’其巾R27代表二個於不同碳原子上或於_碳原子及一氮原子上<取代基。圖屮呈現出該情況，其中變數u代表1。於圖iii) 所示之情況中’ u及v皆代表卜且—殘基r27取代—與氮原子鍵結I氫原子，而另一殘基R27則取代一與碳原子鍵結之氫原子。此外，於圖ii)及iii)所示之情況中，該經熔合之芳香基被一由前文中針對該等術辭所定義之組群中所選出之殘基所取代。

A Z (M^r27 及

圖 ii);

R27 N-R27

圖 iii); 由該圖示’習知技藝人士理解，如果當二相鄰之殘基R27形成一經熔合之芳香基或雜芳香基時，則由該熔合後之環結構上所具有之碳原子無法再擁有氫原子。同樣之道理適用於取代基R4、R13、R36及R43，如果該等取代基形成一經熔合之芳香基或雜芳香基時，及適用於殘基R41、R42、 R124 及 R125。 28 201035102 例如，有一情況，其中二相鄰之取代基R4形成一未經取代且經熔合之芳香基，於是產生下列之流程圖：

~1一於本發明中，使用於通式中之符號係表示一相應之殘基被連結至較高階之通式上。〇習知技術人士理解被用於定義不同取代基之相同殘基皆彼此各自無關。於本發明中，「生理學上可被接受之鹽類」該名詞較偏好被理解為根據本發明之化合物與生理學上，尤其是被使用於人類及/ 或哺乳動物上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。適用之酸類其範例有氫氯酸（鹽酸，hydro chloric acid)、氫溴酸 (hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、曱燒續酸(methanesulfonic acid)、甲酸(formic acid)、醋酸（乙酸，acetic acid)、草酸(oxalic ❹ acid)、丁二酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸(mandelic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、乳酸 (lactic acid)、檸檬酸（citric acid)、麵氨酸（glutamic acid)、1，1_二氧 1，2-二氫 1λ6-苯並[d]異嘆峻-3-酮（1，1 -dioxo-1，2-dihydro 1 X6-benzo • [d] isothiazol-3 -one)(葡萄糖二酸(saccharinic acid))、單甲基癸二酸 (monomethylsebacic acid)、5·氧-脯氨酸(5-oxoproline)、己燒-1-橫酸(hexane-1-sulfonic acid)、於驗酸(nicotinic acid)、2-，3-或 4-胺基苯甲酸（2-,3-or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6-三甲基苯甲酸（2, 4,6-trimethylbenzoic acid)、α-硫辛酸(a-lip〇ic acid)、乙醯甘氨酸 29 201035102 (acetyigiycine)、馬尿酸(hippuric acid)、磷酸(ph〇sph〇ric 心)及/ 或天冬氨酸(aspartic acid)。其中又以氫氯酸之鹽類(氫氯酸鹽)及摔檬酸之鹽類(擰檬酸鹽)特別受到偏好。於根據本發明諸化合物較受偏好之實施例中，wl、冒2及W3 代表CR5 ;或W2代表CR5且…代表氮原子；或妒代表 CR5且W2及W3代表氮原子；或W3代表CR5且…及π代表氮原子。根據本發明諸化合物較受偏好之實施例為該等實施例，其中B 代表氧原子，且R2a、R2b、R3a& R3b較偏好代表氫原子；或B代表 C(R6a)(R6b)或一單鍵，且、R2b、R3a、R3b、心及 R6b 較偏好彼此各自無關地代表氫原子、氟原子、三氟甲基、經基、含丨至6 個碳原子之烷基或含1至6個碳原子之烷氧基。於根據本發明之諸化合物中，R1較偏好代表苯基、萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、 β比咯基、呋喃基、噻吩基、吼啶基、噠嗪基、嘧啶基、吼嗪基、咪唑並噻唑基、咔唑基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基；或代表經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或萘基；或代表被二個苯基取代之甲基(CH(phenyl)2);較偏好代表苯基、萘基、苯並嗟吩基、啥琳基、異喧琳基或嗟吩基，尤其偏好代表苯基、秦基或苯並嘆吩基’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次，其中該等取代基尤其係由含1 至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氣、溴等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基及吡啶基等殘基中所選出，且其中於前文中所引述之亞烷基各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次，其中該等取代基彼此各自無關地由含1至3個碳原子之烷氧基、氟、 201035102 氯、溴等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、苯基、苯氧基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡啶基等殘基所構成之組群中所選出。殘基R1尤其可代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基為未經取代或被相同或不同選自於甲基、曱氧基、三氟甲基、三氟曱氧基、氟及氯等取代基取代一或數次，例如2、3、4或5次。

於根據本發明之諸化合物同樣受偏好之實施例中，殘基R1係由4-甲基苯基（4-methylphenyl)、4-甲氧基-2,3,6-三甲苯基 (4-mertioxy_2,3,6-trimethylphenyl)、4-甲氧基-2,6·二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)、4-甲氧基-2,3,5-三甲苯基 (4-methoxy-2,3,5-trimethylphenyl) 、 2,4,6-三甲苯基 (2,4,6-trimethylphenyl) ' 1,3-二氯-5-(三氟甲基）苯基 (l,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)phenyl) 、2-氯-6-甲苯基 (2_chloro-6-methylphenyl)、2,4,6-三氯苯基(2,4,6-trichlorophenyl)、 2-氯-6-(三氟甲基)苯基(2-chloro-6-(trifluoromethyl) phenyl)、2,6-二氣-4-甲氧苯基(2,6-dichlor-4-methoxyphenyl)、2,6-二氣-4-(三氟甲基）苯基（2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)、2-甲基-1-萘基 (2-methyl-1-naphthy 1)、2-氣-l_^S(2-chloro-1-naphthyl)、2-氣-1· 萘基（2-fluoro-l-naphthyl) 、 6-甲氧基-2_ 萘基 (6-methoxy-2-naphthyl)、2-氣-4-(三氟甲氧基）苯基 (2-chloro-4-(trifluormethoxy)phenyl)、4-氣，2,5-二甲苯基 (4-chloro-2,5-dimethylphenyl) 、 2,6-二氯-3_ 甲苯基 (2,6-dichloro-3-methylphenyl)、2,6-二氯苯基(2,6-dichlorophenyl)、 2,3-二氯苯基（2,3-dichlorophenyl) 、3,4_ 二氯苯基 (3,4-dichlorophenyl)、2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)、2-(三氟甲基）苯基（2-(trifluoromethyl)phenyl)、3-(三氣甲基）苯基 (3 -(trifluoromethy l)pheny 1) 、 4-(三氟甲基）苯基 31 201035102 (4-(trifluoromethyl)phenyl)、3-(三氟甲基）_4_ 甲基苯基 (3_(triflu〇r〇methyl)-4-methylphenyl)、1-萘基(1_naphthyl)& 2_萘基 (2-naphthyl)等殘基所構成之組群中所選出；尤其系由4_甲氧基 -2,6-二曱苯基、2-氯-甲苯基及2-(三氟甲基)苯基等殘基所構成之組群中所選出。根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例為該等實施例，其中於通式I中官能基Acl /Ο

(Acl) 係由下列諸官能基之其中之一所選出

其中政4代表0至4個由氫原子、氟原子或含1至6個碳原子之烷基等 32 201035102 殘基中所選出之取代基；及/或〇至4個取代基當中之其中二個共同構成一經熔合之芳香基或雜芳香基； : R代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由含1至3個碳原子之烷氧基、含1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘等原子、 ' 二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、豉基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吡哫基等殘基中所選出，更偏好由甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、氟、氯及溴等殘基中所選出。根據本發明之諸化合物同樣受偏好之實施例中於通式(I) ，中，a代表1，b代表1，B代表氧原予及R2a、尺处、^^和尺扑代表氫原子；或a代表1或2，b代表Ο，B代表一單鍵及R2a及n2b 代表氫原子。根據本發明諸化合_樣受偏好之實_賴等實施例，其中前述之通式(II)採用下列之部分結構(IIa):

R8 R11 (B) 採用前述部份結構(Ila)，其中所有其他之殘基、變數及參數皆<具 33 201035102 前述之義涵。根據本發明諸化合_樣受偏好之實_為該等f施例，其 :前迷《通式(π聯用了圖所示之二個部份結構(啊柳叫之其中一者：

R18a R18b (Ilia) -1 /^U ί~\ Ν-R19 vt (IHb) 1本發明諸化合物同樣受偏好之實施例為該等依據前述通式⑴《實施例，其中a代表i或2 , b代表〇，B代表—單键且心及R2b較偏好代表氫原子，且9通式⑴中之部分結構(B)

(B) 採用前文所示之二個部份結構(IIIa)4(mb)之其中—者，其他之殘基、變數及參數皆可具前述之義涵。、根據本發明諸化合物同樣受偏好之實關摘等實施例，其 2據前又所示之通式(Ha)之部分結構採用下_所示之部份結構

34 201035102 其中於根據本發明該等化合物之某些實施例中，R8代表氫原子或含有1至6個碳原子之燒基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次，且R9a&R%各自代表氫原子。根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例為該等化合物，其 1 中根據前文所示之通式(Ilia)及(Illb)之部分結構採用下圖所示之三個部份結構(IIIc)、（Illd)或(Ille)之其中一者：

(Ille)。於根據本發明該等化合物之某些實施例中，S及t各自代表〇。根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例係為該等實施例， ® 其中根據前文所圖示之通式(Ilia)及(Illb)之部分結構採用前文所圖示之二個部份結構(IIIc)及(IIId)之其中一者，且殘基R27當中之其中二個共同代表一含1至3個碳原子之亞烷基橋，其使得於部分結構(IIIc)或(Hid)中所代表之環狀化合物採用一以雙環銜接之形式。於該等化合物之某些實施例中，s&t各自為〇。，根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例係為該等實施例，其中根據前文所圖示之通式(Ilia)及(mb)之部分結構採用同樣於前文中所圖示之二個部份結構(IIIc)及(IIIe)之其中一者，s代表j 且t代表1、2或3。於根據本發明該等化合物之某些實施例中， 35 201035102 R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基或含3至6個碳原子之環燒基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次。根據本發明諸化合物其他受偏好之實施例係為該等實施例，其中根據前文所圖示之通式(lib)之部分結構採用下文中所圖示之部份結構(lie): R168 Rl6b

厂 (\ (lie)，其中於該等化合物之某些實施例中，s及t各自代表0。於根據本發明諸化合物之其他受偏好實施例中，根據前文所圖示之通式(We)或(Hid)之部分結構採用下文中所圖示之二個部份結構(Illf)及(IIIg)之其中一者，

R18a R18b

(inf)，（nig)，其中於該等化合物之某些實施例中，R27代表氫原子及/或取代基 R27當中之其中二個形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，較偏好形成一苯並基(benzo group)。根據本發明諸化合物較受偏好之實施例係又為該等化合物，其中前文所圖示之部分結構(IIIc)或(IIId)代表下文中所圖示之殘基A至Η之其中一者： 36 201035102

• (F) ； ⑹ 或㈣。習知技術人士理解該等被選擇作為殘基A至H之圖示皆含該等殘基所有可能之立體異構物在内。根據本發明諸化合物之其他受偏好實施例係為化合物，其中 ❹ 前文所圖示之部分結構(IIIc)或(Ille)代表一官能基，其係依據下文中所圖示之二個通式(Illh)或(Illi)之其中一者：

(Illh)， (ΙΙΠ)，

且R及R9b各自代表氫原子。於該等化合物之某些實施例中，U 及v彼此各自無關地代表〇或丨^ u&v二者尤其代表i。根據本發明諸化合物之其他受偏好實施例榇為如是之化合物’其中於前文所圖示之部分結構(IIc)中，殘基Rlh及尺⑽各自代表氫原子’或一同形成橋氧基；Ris代表氫原子、芳香基或雜芳香基’及/或取代基Ri3當中之其中二個共同形成氧基；及/或二相鄰之取代基R13共同形成—雜合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次。根據本發明諸化合物之其他受偏好實施例係為如是之化合物’其中於根據前文㈣示通式(π戦(mg)之部分結構中： 37 201035102 R18代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-Nl^C^alkyl))、被二個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基 (-NfKalkylh)、苯基、β比咬基、嗟吩基、喊唆基、嘆吐基、咪峻基或三唑基，其等各自為未經取代，或被取代一或數次；或經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 (-(〇Vi-Ci-6alkylene group)所鍵結之苯基、11比唉基、嘆吩基、喊症基、噻唑基、咪唑基或三唑基，其等各自為未經取代’或被取代

一或數次；或 R18代表一依據通式IVa之殘基 \—(OKCw-Alkylen)} (IVa) 其中 i 代表0或1 ; j 代表0或1; h代表0或1 ; ◎ E代表氮原子或CH ;如果當i代表1及j代表〇時’則E代表 CH ； G 代表 CR37aR37b 或 NR38; 其中11373及R37b彼此各自無關地代表氫原子、氟原子或含1至6 個碳原子之烷基；， ' R38代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基、含3直6個碳原子之環垸基或°比途基，尤其是°比淀-4-基(pyridin-4-yl);及 R18b代表氫原子、幾基、含1至6個碳原子之燒基；苯基、°比症基 38 201035102 噻吩基、噻唑基、嘧啶基、咪唑基或三唑基，其等各自為未經取代或被取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、η比啶基、嗟吩基、嗟岭基、嘧淀基、咪咏基或三也基、苯氧基或吼啶氧基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表一經由羰基胺基_含1至6個碳原子之亞燒基(Ci-6_alkylene-NH(C=0))所銜接之苯基、》比啶基或嗔汾基’其等各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基；或代表無羰基或經由羰基((C=O)0-l)鍵結之含1至6個碳原子之燒基、苯基、n比淀基、嗟吩基、嗟也基、三也基、喊症甚或咪也基，其等各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之笨基、 °比啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、三唑基或咪唑基，其等各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或R19代表依據通式(villa)之殘基

(Villa) 其中 w代表代表0或1 ; n代表代表0或1; 01代表代表0或1 ; Μ代表CH或氮原子；如果當w代表0時’則Μ代表CH; L 代表 CR44aR44b 或 NR45 ; 其中尺4如及R44b彼此無關地代表氫原子、氟原子或含1至6個破 39 201035102 原子之统基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之烷基或°比啶基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例係為該等化合物，其中依據前文所圖示通式(IIIc)或(Hid)之部分結構代表下文中所圖示之殘基A至Η之其中一者： -hCD<：：㈧， ⑹ ，(C) ， (D) ， (E) ；

(F) ； (G) 或（Η) 且其中 R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺甚 (NfKalkylh);被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基 (Nl^Cwalkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之燒基)-派嗓基(‘(CualkyD-piperazinyl);苯基或β比啶基’ 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次’ 或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基或含1至6個碳原子之亞燒氧基(-(0)Q_i-Ci.6alkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(ISKC^alkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(Nl^C^alkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含 1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶蒸其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次’， R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；苯基或°比症矣. 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數/欠’ 201035102 或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基或吡啶 ' 基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數 - 次；； R19代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之 • 環烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或一羰基((C=0))所键結之苯基、。比咬基、嘆吩基、咪也基、嗟嗅基或三吐基，其等各自為 Ο 未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；根據本發明諸化合物其他受偏好之實施例係為該等化合物，其中於依據前文所圖示通式(Illh)或(Illi)之部分結構中： R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (Nfualkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NHCC^alkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4_(含1至6個碳原子之燒基)-派嗓基(4-(Ci_6alkyl)-piperazinyl);苯基或°比症基’ 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； Ο 或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基(-(OVi-Cualkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(l^Cwalkylh);被一含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(NHfualkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4_(含 . 1至ό個碳原子之烷基)_哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基， • 其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次’ Rl8b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之燒基；苯基或11比咬基’ 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基或e比違 201035102 基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一戒教次； R19代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子I 環燒基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基或一幾基((〇=〇))所键結之苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；

根據本發明諸化合物其他受偏好之實施例係為化合物，其中依據則文所圖示通式lie之部分結構採用下圖所示諸sp部份結構之其中一者： R13

K '-f p18b Sp 10 ， SP11 ， SP 12 42 201035102

SP 17 Ο W:::十减: SP 18 ， SP 19 ， O R19 O R19 -丨礙儀 R15 ris

O

SP 20 SP21 O

SP24 SP 25 SP26

R126 ❹

-N

SP 28 R126 R126

F

+ R120 R16a

R16a

:或 SP31 R16a

其中 43 201035102 R13代表氫原子或苯基，其為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或取代基R13當中之其中二個共同形成橋氧基；及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次； R15代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基、苯基、吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R16代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基；被一含1 至6個碳原子之烷基取代之胺基；氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基；苯基或吡啶基’其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基(-(〇Vi-Ci.6alkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基；被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基；氮雜環丁基、°比咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個複原子之烷基)-°底嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或°比啶基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子；經基·，含1至6個碳原子之燒基；苯基或咐*淀基’ 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或°比淀 44 201035102 基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；

Rl9代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基、％基' β比咬基、嗟吩基、味唆基、嘆峻基或三嗅基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基或一幾基所鍵結之苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；

r12Q代表氫、氟、氯等原子；羥基；甲氧基；三氟甲氧基；含1 至6個碳原子之烷基；三氟甲基；未經取代或經一或數次取代之苯基； R126代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基；苯基或°比咬基；或經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；

根據本發明諸化合物其他受偏好之實施例係為化合物，其中於前文所圖示之通式1中’下圖所示之部分結構(B)

(B.l.) ; (B.2.) ； (B.3.); 45 201035102

N

o R190

(B.10.) (B.8.)

(B.12.)

(B.ll.);

(B.13.)； Μ1、

(B.16.) (B.14.)

(B.17.); M2- (B.15.)； M1、 M2、

M3

-R19 O (B.18.)

D R45

-N N

'm

-N N

M3

-N N

R190 (B.20.)；

-N N

R190 0 (B.22.)； — (B.23.)；

-N \ N

R190 (B.24.)； 46 201035102

-i-N \ N

M2-M1 M3

s' -N N

(B.25.)； (B.26.)；

R8 R38 M2-

-N )—O(B.29.)； ;M3 R8

Ο R190

κϋ2

R190

R190 M3

❹

R34 N-R35

N (B.38.); R34 /~\ N-R35

N (B.39.)；

、R39 R19。-(B.40.) 卜 0丫％39K/!，2(B.41.)； R190

47 201035102

(B.46.) ; (B.47.) » —r nh /、nAJ H (B.49.)

其中 h代表〇或1 ; g代表0或1 ; m代表〇或1 ; η代表〇或1 ; 〇代表〇、1、2或3 ; r代表卜2或3，尤其代表i或2 ; s代表〇或1 ;

t代表0、1、2或3，尤其代表〇、1或2 ’其條件是如果當s 0時’則t同樣亦代表0; ㈤s代表 Μ1、M2及M3可彼此各自無關地代表氮原子或CH，其中及Μ3三者中其中一變數代表氮原子，其他二變數則代表cji· :取代或 R8代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基’尤其係甲基、’ 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三釵_丁基乙基、至8個碳原子之環烷基，尤其是環丙基，其等各自為未經’含3 被相同或不同之取代基取代一或數次，· 48 201035102 R19係由氫原子，含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_丁基、異丁基及三級丁基；含3 至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等殘基所構成之組群中所選出’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數，次； R34及R35較偏好彼此各自無關地代表甲基或乙基；或與和r34及 R35鍵結之氮原子共同形成一氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4_(含 1至6個碳原子之烷基)_哌嗪基，其等各自為未經取代或被相同或 Ο 不同之取代基取代一或數次； R38代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環燒基或η比淀基； R39係由氫原子；含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級-丁基；含3 至8個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等殘基所構成之組群中所選出，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；及 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之〇環炫*基或β比淀基； R19Q代表0至4個取代基，其等係彼此無關地由氟、氯等原子、三氟曱氧基、三氟甲基或氰基等殘基中所選出；及 R271代表氫原子，及R272代表含1至4個碳原子之烷基、含3至6 • 個碳原子之環烷基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結 • 之含3至6個碳原子之環烷基，或R271及R272共同形成一含有4 至7個環元之雜環基，其可被〇至2個由氟、氣等原子、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基等殘基中所選出之取代基所取代；或二相鄰之殘基可共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其較偏好 49 201035102 形成一經熔合之苯基。根據本發明諸化合物其他同較偏好之實施·為該等實施例’其中於具有通式I之部分結構(B)

(B) s代表1 ; t代表0、1或2; 0 R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8 個碳原子之環烷基； β A代表氮原子或CH，其條件是如果t代表〇時，則a代表，且R1G及R11與包含和RW及Rn鍵結之a在内代表一含5至6個環元之環燒基或雜環燒基，該環燒基或雜環燒基與一含5至6個環元之芳香基或雜芳香基溶合成一環系統；其中該含5至6個環元經熔合之芳香基或雜芳香基被一(含丨至6 個碳原子之烷基)胺基((Cyalkyl) amino)、二個(含1至6個碳原子之烷基)胺基(dKCualkyDamino)或一含4至7個環元並含有氮原子之雜環基所取代，其中該等(含1至6個碳原子之烷基)胺基、二個 (含1至6個碳原子之燒基)胺基、含有4至7個環元之雜環基及與該等殘基所鍵結之含1至3個碳原子之亞燒基可為未經取代，或 * 被相同或不同之取代基取代一或數次。 . 此處之取代基係由前文中針對不同術辭所定義之相同組群中所選出。於根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例中，具通式I之部 50 201035102 分結構B代表一依據通式Β·5〇.之官能基：

其中 R8代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基、二級·丁基、環丙基或—由含丨至3個碳原子之亞燒

基所鍵結之環丙基，較偏好代表氫原予、甲基或環丙基；其中於所有該等絲中至少有—織碳原予鍵結之氫肝可被-氟原子所取代； U及V彼此各自無關地代表〇、u2，其中u + v大於〇,且u + v 最大為3 ;U及V較偏好同時代表i ; 八代表亞甲基或氧原子，其條件;^如果人代表氧原子時，則u代表 1 ； Π及Π2彼此各自無關地代表CH或氮原子，π1及π2較偏好二者代表CH，或二者代表氣原子； α代表〇、1、2或3 ’較偏好為1 ;且Rx及於於所有出現之形式中彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，較偏好為甲基、氟原子或三氟甲基；Rx及1^較偏好各自為氫原子； T代表被一 R271基及一 R272基取代之胺基(N(R271)(R272))，其中r27i 代表氫原子，且R272代表含1至4個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之環坡基、或一經由一含1至3個碳原子之亞晚基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基；或 ?274 T代表一由 r274 Η、 R274 Μ

R274、厂l~\ N N—R275 51 201035102 -|-N:

R274 /-A R274

O

-N -n^R276

Kl Ί

R276

R274 -Η；Ν>274 如/=\ ，其等殘基賴成之組群中所選出之雜環基，具甲'，表G至2個取代基，其等彼此無關地由氟原子、甲甚、乙基—氟甲基及2,2,2_三氟乙基(_CH2_CF3)等殘基中所選出，及較偏好不出現；或其中二_之取代基r27、_成—經溶舍之芳香基或雜芳香基，較偏好為苯基，或採取一雙環連結之形式，及 Ο R代表一由含1至4個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基、或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基等殘基所構成之組群中所選出，且R275較偏好代表氫原子或甲基；及R276代表氟、氣等原子、甲基或三氟甲基。殘基-(CRxRy)a•丁此處較偏好連結至介於πι及π2間之位置。於根據本發明諸化合物之一較偏好之實施例中，由通式Β.5〇. 所代表之部分結構係選自於：

及 Β.50.3.，其中R8較偏好代表氫原子、含1至ό個碳原子之烷基、環丙基或 52 201035102 一由含1至3個碳肝之魏㈣舰之_基，較騎代表氮原子或甲基，且可依據敎㈣之定義取代所有該等殘基。 …根據本發㈣化合物其錄偏好之實施·為化合物，其中於則文所圖示之通式I中，下圖所示之部分結構(B)

其中所有及參數皆可採用前文中有關於根據本發明諸化合物及其等較偏好之實施例所陳述之義涵，其中如是之化合物較二好，其中：〇又 c、d、e及f彼此各自無關地代表〇或1 ; u及v彼此各自無關地代表〇或1 ; t代表0、1、2或3，較偏好代表0、1或2 ; R8代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級丁基；含3 53 201035102 至6個碳原子之環烷基’尤其是環丙基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R9a及R9b彼此各自無關地代表氫、氟等原子；含1至6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；尤其代表氫、氟等原子、含3至6個碳原子之環燒基、苯基或一經由一含1 至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基或苯基； R12、R13及R27彼此各自無關地各自代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地各自由氟、氣、羥基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；較偏好代表氟原子或含1至6個碳原子之烷基，或不出現， R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-NCCualkyip);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-Nl^Cualkyl));氮雜環丁基(azetidinyl)、°比洛燒基(pyrrolidinyl)、旅淀基(piperidinyl)、4-(含1至6個碳原子之燒1基）-旅嗪基 (4-(Ci-6alkyl)-piperazinyl);苯基或β比峻基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 (_(〇)o-i_Ci-6alkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(Nfwalkyl^);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 54 201035102 (NHCCualkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個 . 碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基或吡啶基’尤其是 - 吡啶氧基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； : R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；苯基或咕啶基’ 其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基或°比症基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數

D H R19代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子尤環烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其寺各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；戒代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基或一羰基((c=0))所键結之苯基、11比咬基、嗟吩基、咪咬基、嗟嗅基或三吐基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或R19代表依據通式(Villa)之殘基

(Villa) 其中 w代表代表0或1 ; n代表代表0或1 ; m代表代表0或1; Μ代表CH或氮原子；如果當w代表〇時，則M代表cH; L代表CR44aR44b、NR45或氧原子； 55 201035102 其中R44a&R44b彼此各自無關地代表氫原子 '氟原子或含丨至6 個碳原子之燒基’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之燒基或°比啶基’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；

於根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例中，具通式I之部份結構 Ac II

Wkw2

〇 (Ac.II.) 係由下列諸官能基之其中之一所選出

(Ac.II.b); (Ac.II.c)；

o (Ac.II.d); R1-S=0

(Ac.II.e)及 R1-S=0 〇 (Ac.II.f); 其中所有殘基、變數及參數皆可具前文所述之義涵。 56 201035102 於根據本發明諸化合物同樣受偏好之實施例中，部份結構 Ac.II係由部份結構Ac.II.a至Ac.II.d之其中一者，尤其是由Ac.II.c 或Ac.II.d中所選出，且部份結構B係由部份結構B.1至B.49之其中一者所選出。於根據本發明諸化合物更加同樣受偏好之實施例中，部份結構Ac.II係由部份結構Ac.II.e及Ac.II.f之其中一者，尤其是由 Ac.II.e所選出，且部份結構B係為一依據通式B.50.，尤其是B.50.1 至B.50.3之結構。

根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例係為該等依據下圖所示之通式C.I.至C.16.其中一者之化合物：

(C.I.);

(C.5.) (C.2.)；

57 201035102

C.9. (C.10.)

(C.15.) (C.16.) 其中所有出現於通式C.l.至C.16.中之殘基、變數及參數皆可具於前文關於根據本發明之諸化合物及其等受偏好之各實施例中所述 58 201035102 之義涵。於根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例中，化合物係由通式C.9.所代表

(C.9.) O Rl代表一由 4-甲氧基-2,6-二甲苯基 (4-methoxy-2,6-dimethylphenyl) 、 2-氯-6-甲苯基 (2-(；111〇1>〇-6-11^115^]1611>^)、2,4,6_三氣苯基(2,4,6-1；11(；111〇1>〇卩11611丫1)、 2,6·二氯-4-甲苯基（2,6dichlor-4-methylphenyl)、2-甲基-1-萘基 (2-11^1171_1-113卩11也>^1)、2-氣，1-萘基（2-<;111〇1'〇，1-仙卩111;11}4)、2-氟-1-萘基（2-fluoro-l-naphthyl)及 2-(三氟甲基）-1-萘基 (2-(trifluoromethyl)-l-naphthyl)等殘基所選出之官能基；R4代表氫原子；及

(B1)， q 由通式B1所代表之部份代表下列諸殘基

59 201035102

其中 C、d、e及f彼此各自無關地代表〇或i，且較偏好c + d + e + f 之總和等於或大於1，較偏好等於或大於2 ; 〇代表0或1 ; η及m彼此各自無關地由〇、1或2中所選出； Μ1、M2及M3可彼此各自無關地代表氮原子或CH，其中Μ1、M2 及M3三者中其中一變數代表氮原子，其他二變數則代表CH ;且其中較偏好M1為氮原子，且M2及M3為CH ; R8代表氫原子、甲基(Me)、環丙基、異丙基或2,2,2-三氟乙基 (ch2cf3); R19代表氫原子；經取代或未經取代之含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基，較偏好》比症基，尤其是4-"比啶基，或苯基，較偏好被1或2個彼此各自無關地由氟或氯原子所選出之取代基所取代； R27代表氫原子’或二個取代基R27共同形成一含1至3個碳原子之亞烷基橋，其使得與該二個取代基R27鍵結之哌啶基形成一雙環基； R34及R35較偏好彼此各自無關地代表甲基或乙基；或與其等鍵結之氮原子共同形成一氮雜環丁基、°比咯烷基、哌啶基、4_(含1至 6個碳原子之燒基)-°底嗓基(々-(CwalkyD-piperazinyl)，其等各自為 201035102 未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；且 R45代表氫原予、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基或吡啶基，較偏好代表4-吡啶基。於根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例中，化合物係由通式D.I.或D.2·所代表

〇 (D.l.) (D.2.) 其中 a代表1， u代表0或1 ’其中如果八為氧原子時，則u代表1 ; ν代表0或1 ; α代表1或2 ; Λ代表亞曱基(CH2)或氧原子； 1^係由1-萘基、2-萘基、6-甲氧基-2-萘基(6-11161:11〇\}^-2-11&卩111:11>^)、 ❹ 4-氯·2,5-二甲苯基（4_chloro-2,5-dimethylphenyl)、3-曱苯基 (3-methylphenyl)、3-氣苯基(3-chlorophenyl) ' 3-(三氟甲基）苯基 (3，(trifluoromethyl)phenyl)、4-甲基苯基(4-methylphenyl)、4-氯苯基(4-chlorophenyl)、4-(三氟甲基）苯基(4-(trifluoromethyl)phenyl) ，或苯基等殘基中所選出，其等彼此無關地被甲基、氯原子或三氟甲基於2,3或於3,4之位置上被加以取代； R4代表氫原子； R8代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、環丙基或一由含1至 3個碳原子之亞烷基所鍵結之環丙基，較偏好代表氫原子或甲基；及 61 201035102 R3〇〇及R3〇i與其等键結之氮原子共同形成一經取代或未經取代含4 至7個環元之雜環基’較偏好哌啶基，或尺3(>()及R3G1彼此各自無關地代表氫原子或經取代或未經取代含1至6個碳原子之烷基或含3至6個碳原子之環烷基；R3GG及R3G1較偏好彼此各自無關地 · 由氮原子、甲基(Me)、乙基(Et)、三級-丁基(t-butyl)、環丙基、2,2,2- ：三氟乙基(CH2CF3);或R3QQ及R3Q1與其等键結之氮原子共同形成一經取代或未經取代由派咬基、N-(含1至6個碳原子之燒基)_〇底嗓基(N^CKalkyppiperazinyl)、嗎嚇基、β比哈燒基或氮雜環丁基等殘基中所選出之雜環基；且 R303係由氫原子、氟原子及三氟甲基等殘基中所選出。〇於根據本發明諸化合物更加受偏好之實施例中，化合物係由下列之組群中所選出，其包含有： 1 2·(2Κ4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基）-1，2,3，4-四氫吡洛並 [l，2-a]n比嗪_丨_基)小(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基）乙酮； 2 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯績酸基)-1，2,3,4-四氫β比洛並 U，2-a]吡嗪小基)甲氧基)-1-(4-(1-甲基哌啶_4-基)哌嗪4基）乙酮； 3 1-(7-環丙基_2,7_二氮雜螺旋[4.4]壬-2-基)-2-(2-(4-甲氧基 ◎ -2,6-二甲基苯橫酿基）_ 1，2,3，4-四氫吡咯並[1,2-a]吡嗓_ 1 _ 基)-乙酮； 4 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)·1，2,3,4-四氫吡略並 [1，2_a]°比嗪-1-基）甲氧基比啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋 * [4.5]癸_8_基)乙酮； 5 1-(4十比啶-4-基氧基)派啶-1-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，24]吡嗪-1-基）甲氧基)_乙酮； 6 2·((2·(2-氣-6-曱基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，2_&]吡嗓 62 201035102 1基）甲乳基)_1_(4-(«»比淀_4-基乳基)略淀-1-基）乙嗣， 7 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並 [Ha]"比嗪-1-基）甲氧基)-Ν·甲基-Ν- 2-(1_(吡啶-4-基)哌啶 -4-基）乙基）乙酿胺； 8 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫《比咯並[1,2-ap比嗓基)·Ν-(6-(π>^淀-l-基甲基)-1，2,3,4-四氮蔡-2-基）乙酿胺； 9 2-〇(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫啦咯並[l，2-a]»比 0 嗪_1·基)·Ν_(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3, 4-四氫萘·1·基）乙醯胺； 10 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吨咯並 [l，2-a]»比嗪-1-基）甲氧基)_1_(9十比啶_4_基)_3,9_二氮雜螺旋 [5.5]十一碳烷-3-基）乙醯胺； 11 K9-(吡啶-4-基）-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳烷-3-基)-2-((2-(2_(三氟甲基)苯確酿基)-1，2,3,4_四氫〇比洛並[i，2-a] 0比嗪-1-基)甲氧基）乙酮； 12 N-曱基-N-2-(l-(吡啶-4-基)旅啶_4_基）乙基)-2-((2-(2-(三氟 ❹ 甲基）苯續醯基)-1，2,3,4·四氫0比洛並[1,24°比嗪_1-基）甲氧基）乙醯胺； 13 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯績醯基)_ι，2,3,4-四氫》比哈並 [l，2-a]吡嗪-1-基）甲氧基)-1·(4十比啶·4_基氧基)派啶_丨-基） # 乙酮； • 14 2_((2_(2氣冬甲基苯續醯基)-1，2,3,4-四氫《»比洛並[1，2-&[比嗓 -1·基)甲氧基)-1-(2_(°比啶_4_基)_2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸_8_基) 乙酮； 15 2·((2-(2·氯冬曱基苯磺醯基)_1，2,3,4_四氫《»比洛並[1，2_21]吡嗓 63 201035102 -1-基)甲氧基)_1_(9七比啶_4-基)-3, 9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳烷_3_基)乙酮； 16 2-((2-(2_氣-6-甲基苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫吡咯並[1，2_&]„比嗪 -1-基）甲氧基)-N-甲基-Ν_2-(1-(»比咬·4_基)〇底淀_4_基）乙基） ’· 乙醯胺； 17 Ν-(3,3-二曱基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯橫醯基)-1，2,3,4-四氳吼咯並[l，2-a]«比嗪-1·基）乙醯胺 18 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯績醯基)-1，2,3,4-四氫η比啥並 [l，2-a]nrt^-i_基)_1_(2-(»»比唉-4-基)-2，8-二氮雜螺旋[4.5]癸 -8,基)乙酉同； Ο 19 2-(2-(2-乳-4·(三氟甲基)苯確酿基)_ι，2,3,4-四氫β比洛並[i，2-a] 0比嗪-1·基)-1_(娘咬_1_基）乙_ ; 20 2-(2-(2-乳-4·(三氟甲基)苯績酿基)·ι，2,3,4-四氫〇比洛並[l，2-a] 0比嗪-1-基)-1_(3,4·二氫異喹啉-2 (1H)-基）乙酮； 21 1 _(2_( ° 比啶-4-基)-2,8_ 二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基)-2-((2-(2-(三氟甲基）苯續醯基)-1，2,3,4-四氫吼嘻並[i，2-a]°比嗪-1-基）甲氧基）乙酮； 22 2-((2-(4·甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)_ι，2,3,4-四氫吡咯並 ◎ [l，2-a]吡嗪_ι_基）甲氧基二氮雜螺旋[4 5]癸_8_基）乙酮； 23 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)_丨，2,3,4-四氫0比咯並 [1，2_a]吡嗪_卜基）甲氧基）-l-((lR，3S,5S)-3_(吡啶-4-基氧 . 基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基)乙酮； 24 2-((2_(4_甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)_丨，2,3，4_四氫吡咯並 [込之-司吼嗪-1-基）甲氧基)-1-(4-(0比啶-3-基)-4-(2-(0比洛燒-1-基)乙氧基)娘啶-1-基)乙嗣； 64 201035102 25 2-(2-(4-氣-2,5-二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，2啕 ' 吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4_四氳萘-2-基）乙醯胺； 26 2-(2-(3,4-二氯苯續醯基)-1,2,3,4-四氫β比洛並[1， : 基)-Ν-(6_(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺； 27 2-(2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺； 28 2-(2-(2,3-二氯苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a]«比嗪-1- ^ 基)-N-(6-(哌啶_1·基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺； 29 N_(6_(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基)-2-(2-甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫〇比洛並[l，2-a]e比嗓-1-基）乙酿胺； 30 N-(6-(哌啶-1-基甲基)_1，2,3,4_四氫萘_2_基)_2_(2_(3_(三氟甲基)苯磺醯基>1，2,3,4-四氫吡咯並[1，24]吡嗪-1-基）乙醯胺； 31 Ν-(6·((三級-丁胺基）甲基)_ i，2,3，4_ 四氫萘 _2_ 基)_2_(2_(6_ 甲氧基萘-2-基績酿基)-1，2,3,4-四氫咐》格並[l，2-a]tfite秦-1-基）乙醯胺； 32 2-[[2-[(4-甲乳基_2,6_二甲基-苯基)續酿基]_1，2,3,4_四氫-η比 ❹ 咯並[Ha]吡嗪-1-基]甲氧基]-Ν·[1-[5-(三氟甲基)-»比啶_2_ 基]派淀-4-基]乙龜胺； 33 2-[[2-[(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]·ι，2,3,4-四氫吡咯並[^小比嗪-1-基]甲氧基]-Ν·[1·[5-(三氟甲基)-η比啶-2_ ' 基]0比咯烷_3-基]乙醯胺； .34 2-[[2·[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]_ι，2,3,4·四氫-吡哈並[i，2-a]吡嗪-1-基]甲氧基]-1-(4-咕啶-4-基派啶-1-基）乙酮； 35 2·[[2·[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續醯基]_i，2,3,4-四氫-«比 65 201035102 36 37 38 39 40 41 42 略並[l，2-a]吡嗪-l_基]甲氧基]小[4_(吡啶_4_基_甲基)_哌啶 -1-基]-乙嗣； ’ 2-[[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-。比咯並[l，2_a]吡嗪_1_基]甲氧基]比啶_4_基_0底啶_4_基）乙 * 醯胺；： 2_[[2·[(4_甲氧基_2,6-二甲基苯基)績醯基]_1，2,3,4_四氫-吡哈並[Ha]0比嗪-1-基]甲氧基]-1-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]-吡咯烷-1-基]乙酮； 2-[[2-[(4-甲氧基_2,6·二甲基-苯基)磺醯基]_1，2,3,4_四氫比咯並[l，2-a]»比嗪-i_基]甲氧基]比啶_4_基氧基比咯烷 -1-基）乙酮； 2_[[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基苯基)續醯基]_12,3,4_四氯_口比洛並[l，2_a]吡嗪_1_基]甲氧基]_N甲基比啶_4基』辰啶 -4-基)-乙酸胺； 2-[[2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基)確醯基]-lw-四氫比洛並[l，2-ap比嗪-1-基]甲氧基]·ι·[4_(3·甲基-3,6-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-6-基)派淀-ΐ_基]乙酮； N-[2-[4-(4,5-二氫_ιη·咪唑4基)-苯基]乙基]·2_[2_[(6_甲氧 Q 基萘_2基)磺醯基]-1，2,3,4_四氫吡咯並[l,2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； N_[(1R)-6-[(三級-丁胺基）-甲基]-1,2,3,4-四氫-萘小基]-2·[2_(對-甲苯磺醯基)_1，2,3,4_四氫吡咯並[1，2_&]吡唤_1_ · 基]乙酿胺； 2-[2·[(6-甲氧基-萘_2_基)續醯基]_ι，2,3,4-四氫_η比咯並[i，2_a] 处嘹-1·基]-N-甲基-N-[6-(娘啶小基_甲基)四氫_萘 •2-基]-乙酿胺； 66 43 201035102 44 N-[(lR)-6-[(4-敦-派咬-1-基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1- 基]-2-[2-(對-甲苯確醯基)-1，2,3,4-四氫-β比咯並[i，2_a]e比嗪 -1-基]乙醯胺； ^ 45 2-[2-(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4_ 四氫-吡咯並[i，2-a]^t，-i- 基]-N-[(lR)-6-[(2,2,2-三氟乙胺)-甲基]-1，2,3,4-四氫萘-1 -基]-乙醯胺； 46 N-[(lR)-l_[4-[(三級-丁胺基)-甲基]-苯基]-乙基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； ^ 47 2-(2-(3-氯苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡嗪-1- 基)-Ν-(6·(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4_四氫萘-2-基）乙醯胺； 48 2-(2-(6-甲乳基蔡-2-基續酿基)-1，2,3,4-四氣°比哈並[l，2-a]e比 0秦-1-基)-Ν-(5·(旅淀-1-基-甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]-乙酿胺； 49 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-比咯並[i，2-a]吡嗜"·1-基]-Ν-[6-(σ比咯燒小基-甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]乙醯胺； 50 2-[2-[(3-氣-4-甲苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡〇嗓-1-基]-N-[6-(派症-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]乙酿胺； 51 N_[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-[(3-氯 -4-甲苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫'»比咯並[1，2-&]啦嗪-1-基]-乙 * 醯胺； * 52 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)績酿基]_1，2,3,4_四氯比嘻並[i，2-a]0比嘻-1-基]-N-[6-(l，2,3,4-四氮-啥嚇"-1-基-甲基)-1，2,3,4-四氮蔡 -2-基]己酿胺； 53 N-[6-(嗎啉-4-基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]_2-[2-[[3-(三氟 67 201035102 甲基)苯基]績醯基H，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 54 Ν-[6·(嗎啉-4-基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2-(對甲苯績醯基)-1，2,3,4-四氫_°比咯並基]乙酿胺； 55 2-[2_[(3-氯*4-甲苯基)橫醯基]_1，2,3,4_四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]·Ν-[6_[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]_1，2,3,4-四氫萘-1-基]乙醯胺； 56 2-[2-[(3-氣-4-曱苯基)績酿基]-1，2,3,4-四氫〇比略並[i，2_a]ti比嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-μ基]乙醯胺； 57 2_[2_[(3-氯_4_曱苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並⑴^]吡嗪-1-基]-N-[6_(嗎啉_4·基-甲基)-1，2,3,4_四氫萘+基]乙醯胺； 58 N-[6-(一甲胺基甲基)-1，2,3,4·四氮茶-2-基]-2-[2-(對-甲苯橫酿基)-1，2,3,4·四氫比洛並[l，2-a]°比嗪-1-基]乙醯胺； 59 Ν·[6-[(4-甲基-派嗪-1·基）·甲基]_ι，2,3,4·四氫 _ 萘 _ι_ 基]-2-[2-[[3-(三氣甲基）苯基]績醯基]-l，2,3,4-四氫-π比洛並 [1,2-a；^比嗪-1-基]乙醯胺； 60 N-[6-[(三級-丁胺基)_甲基]-l，2,3,4-四氫-萘氯-4-甲苯基)橫酿基]_1，2,3,4-四氫°比咯並[i，2_a]n比嗪_丨_基] 乙醯胺； 61 2_[2_[(3_氯·*4·甲苯基)續酿基]-1，2,3,4-四氫1>比啥並[1，2_&]0比嗪-1_基]-!^-[6-[(4·甲基-派嗪-1-基)-甲基]_1，2,3,4_四氫_蔡_2_ 基]乙酿胺； 62 N-[6-[(l ·甲基·丙胺基)_甲基]·1，2,3,4-四氫-萘基]_2_[2_(對 -甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氳』比咯並[l，2-a]吡嗪_丨_基]乙酿胺； 201035102 63 2_[2_[(3-氯_4_甲苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗓-1-基]-N-[6-[(l-甲基-丙胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-2-基] 乙醯胺； 64 Ν·[6·[(三級-丁胺基）-甲基]-i，2,3,4-四氫-萘-2- ·· 基]·2-[2_[[Η三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4·四氫-吡咯並 [l，2-a]吡嗪_丨-基]乙醯胺； 65 Ν_[6·[(1-甲基-丙胺基）-甲基]_i，2,3,4-四氫-萘-2-基]2·[2-[[3-(三氟甲基）苯基]續酿基]-1，2,3,4-四氫比洛並 ❹ [l，2_a]吡嗪]•基]乙醯胺； 66 2_[2_[(3_氣_4-甲苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗓-1-基]扎[6·(嗎啉_4_基_曱基)_1，2,3,4_四氫_萘_2_基]乙醯胺； 67 N-[6·(嗎啉-4-基甲基)-1，2,3,4-四氳-萘-2-基]·2_[2-[[3·(三氟甲基)苯基]磺醯基]_1，2,3,4_四氫_«1比咯並[1，2_&]吡嗪_1_基]乙醯胺； 68 Ν_[6_[(4-甲基-哌嗪-1-基）甲基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基]·2_[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基4,2,3+四氫比咯並 ❹ 嗪-1-基]乙醯胺； 69 N-[6-(l，2,3,4-四氫-喹啉小基_甲基kw-四氫萘_2_ 基]·2_[2-[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基RW— 四氮_ 比鸣^並 [l，2-a]吡嗪-i_基]乙醯胺； 70 Ν·[6_[(二級·丁胺基)-甲基]-1，2,3,4·四氫-萘-1-基]_2-[2-[(3· • 氯_4_甲苯基)續醯基]·1，2,3,4·四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基] 乙醯胺； 71 Ν·[6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-[2-[(3-氣_4_甲苯基)確醯基]_1，2,3,4_四氫〇比洛並[1，2-&] 69 201035102 吡嗪-1-基]乙醯胺； 72 N-[6-[(三級-丁胺基)-甲基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-2-|>(對_ 甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 73 N-[6-[(三級-丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫_萘_2_ 基]_2·[2-(對-甲苯續酿基)-1，2,3,4_四氫1(1比洛並[1，2-&]1»比噪_1_ 基]乙醯胺； 74 Ν-[6·[(三級丁基曱胺基）-甲基]-I，2,3,4-四氫-萘+ 基]-2-[2-(對-甲苯績龜基)-1，2,3,4-四氫β比咯並[l，2-a]e比嗪_1_ 基]乙酿胺； 75 N-[6_[(三級-丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫_萘_2_ 基]-2_[2-[(3_氯-4-甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[u-a] 0比嗓-1-基]乙酿胺； 76 N-[6-[(三級丁基甲胺基）-曱基]-1，2,3,4-四氫-萘+ 基]_2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫》比洛並[1，2_&] 0比0秦-1-基]乙酿胺； 77 N-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-1，2,3,4·四氫-萘-2-基]-2-[2-(對-甲苯績醯基)-1，2,3,4-四氫β比咯並[l，2-a]e比°秦-1-基]乙醯胺； 78 Ν-[6-[(4-甲基 β辰0桊-1-基）-甲基]-1,2,3,4-四氫-萘-1· 基]-2-[2·(對-甲苯橫酿基)-1，2,3,4-四氯"比洛並[l，2-a]eltD秦-1· 基]乙醯胺； 79 2-[2_(對-甲苯磺醯基）-1，2,3，4_四氫响咯並[1，2-a]吡嗪· 1 -基]-Ν·[6-(1，2,3,4-四氫-啥啉_1_基-甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基] 乙醯胺； 80 Ν-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1，2,3,4-四氫萘小基]-2·[2·(對-甲苯續醯基)-1，2,3,4·四氫β比洛並[l,2-a]B比嗪-1-基]乙酿胺； 201035102 81 82 83

85 86 Ο 87 88 » . 89 90 Ν·[6-[(4-甲基哌嗪+基甲基]+2,3+四氫_萘_2_ 基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基)_1，2,3,4-四氫吡咯並[1，24]吡嗪-1-基]乙醯胺； Ν-[6-[(三級-丁胺基）_甲基]四氫·萘小基]-2_[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫_吡咯並 [l，2_aK嗪基]乙醯胺； N-[6-[(苯甲基胺基甲基]{w·四氫-萘_2_ 基]_2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]_1,2,3,4_四氫-η比咯並 [l，2-a]吡嗪+基]乙醯胺； N-[6-(nt咯烷4基甲基)4234-四氫萘_2_基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]績醯基]_1，2,3,4-四氫-吡咯並[1，2啕吡嗪-1-基] 乙醯胺； 2-[2-(對-甲苯磺醯基）_丨，2,3,4_四氫B比咯並[丨，2_a] β比嗪小基]-Ν-[6-(吡咯烷小基甲基)+2,3,4^氫萘-1-基]乙醯胺； Ν-[6十比咯烷小基_甲基)氫萘冬基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)笨基]續酿基]·1，2,3,4-四氫-π比嘻並[l，2-a]n比嗪-1-基] 乙醯胺； N-[6-(嗎啉_4_基-曱基)-mi四氳-萘_2·基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫η比哈並[i，2-a]«比嗪-1-基]乙醯胺； Ν·[6-(8-氮雜雙環[m]辛各基甲基四氫_萘_2_ 基]·2_[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫比哈並 [1,2-a]1*比嘻_ι_基]乙龜胺； N-[6-(派咬 _ι·基-甲基)_i，2,3,4-四氫萘-1_ 基]_2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]•1，2,3,4-四氫-°比咯並[1，2-&]"比嗪_1_基]乙醯胺； Ν-[6·(1，2,3,4-四氫-喹琳_1_基-甲基）-1，2,3,4-四氫茶+ 71 201035102 基]-2-[2·[[3-(三氟甲基)苯基]績醯基]-i，2,3,4-四氫比咯並 [l,2_a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 91 2-[2-[(3-氣-4-甲基-苯基]績醯基]-1,2,3,4-四氫比略·並[l，2-a] 0比嗓-1-基]比咯燒-1-基甲基)-1，2,3,4·四氫萘小基]乙醯胺； 92 N-[6-(二甲胺基曱基)·ΐ，2,3,4_四氫-萘-2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-"比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 93 N-[6-[(苯甲胺基)_甲基]-1，2,3,4·四氫·萘_2_基]冬[2_(對_甲苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫吡咯並[l,2_a]吡嗪·1·基]乙醯胺； 94 2_[2_[(6_甲氧基-萘_2·基)績醯基]·1，2,3,4-四氫《比洛並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-[6_(°比咯烷小基-甲基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]乙醯胺； 95 N-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-8-基甲基)-1，2,3，4-四氫-萘-1 -基]-2-[2-[(6-甲氧基萘-2-基)續酿基]-1，2,3,4_四氫β比洛並 [l，2-a]吡嗪·1_基]乙醯胺； 96 Ν-[6-(二甲胺基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基 -萘-2-基)續醯基]_1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡嗪小基]乙醯胺； 97 N-[6-[(三級-丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘_2_ 基]_2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基）續醯基]_i，2,3,4-四氫》比哈並 [l，2-a]»比嗪-1-基]乙醯胺； 98 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)續醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l,2-a] 0比嗪-1-基]-Ν-[6_(»比咯烷-1-基甲基)_ι，2,3,4·四氫萘基]乙醯胺； 99 2_[2_[(6-甲氧基-萘-2-基)績醯基]-1，2,3,4-四氫》比洛並[i，2-a] 201035102 100 101 102 ο 103 104 〇 105 106 107 108 0比嗓_1-基]·Ν-[6_[(4-甲基-娘嗓_ι_基)_甲基jw-四氳-萘 -2-基]乙醯胺； Ν_[6·[(苯甲胺基)_甲基]_ι，2,3,4-四氫-萘小基]_2-[2-[(6-甲氧基-萘基)續醯基Η，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]»比嗪-1-基]乙醯胺； N_[6-[(苯甲胺基)_甲基]_ι，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘_2_基)續醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]"比嗪-1-基]乙醯胺； 2_[2·[(3-氯_4_甲苯基)續酿基]_1，2,3,4_四氫〇比洛並[1，2_&]〇比嗓-1-基]·Ν-[6·(:甲胺基曱基)山2,3, 4_四氫_萘]_基]乙醯胺； Ν_[6-(8-氮雜雙環[m]辛_8_基甲基)4,2,3+四氫_萘_2_ 基]-2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基）磺醯基]_i,2,3,4-四氫《比咯並 [l，2-a]ntb 嗜·_1-基]乙酿胺； ν-[6-[(三級-丁基甲胺基）_甲基]四氫_萘小基]-2-[2-[(6·甲氧基-萘-2-基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並 [l，2_a]e比噪-1-基]乙醯胺； 2_[2_[(6-甲乳基_萘_2_基)績酿基]_1，2,3,4·四氫n比咯並[l，2_a] 口比嗪-1·基]-Ν-[6-(1，2,3,4·四氫-喹啉-1-基甲基)-i，2,3,4-四氫萘-2-基]乙醯胺； N-[6-(二甲胺基甲基)·ι，2,3,4-四氫·萘-1-基]-2-[2_[(6-甲氧基 -萘_2_基)磺醯基]_1，2,3,4_四氬吡咯並[l，2_a]吡嗪_丨基]乙醯胺；朴[6_(二甲胺基甲基)-1，2,3,4_四氫-萘-1-基]_2_[2_(對·甲苯磺醯基)_1，2,3,4-四氫n比洛並[i，2-a]nfc0#-l-基]乙醯胺； N-[6-(8-氮雜雙環[3 ·2· 1 ]辛_8_基甲基)-1，2,3,4-四氫·萘-1- 73 201035102 109 110 111 112 113 114 115 基]-2-[2-(對-甲苯續酿基)-l，2,3,4-四風n比洛並[1，2-&]°比嗓_1_ 基]乙醯胺； - Ν-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-8-基甲基)-1，2,3,4-四氫—萘小基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-D比咯並 * [1，2-a]Btbe秦-1 基]乙酿胺；： Ν-[6-(8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)·1，2,3,4-四氫-萘小基]_2-[2-[(3·氯-4-甲苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫吡略並 0比唤-1-基]乙酿胺； N-[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1 _基]-2·[2·[(3-氣 -4-甲苯基)磺醯基]_1，2,3,4_四氫》比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙 ❹ 醯胺； N_[6_[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]確醯基]-1，2,3,4-四氫-β比洛並[l，2-a]°比嗓-1-基] 乙醯胺； Ν·[6-[(三級丁基甲胺基）·甲基]+2,3,4-四氫·萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-ΐ，2,3,4-四氫-吸咯並 [1，2-8]'1比嘻-1_基]乙酿胺； Ν-[6-[(三級-丁胺基甲基]-mi四氫-萘小基]_2_[2_[(6_ ◎ 甲氧基·萘-2-基)磺醯基]-ΐ，2,3,4-四氫β比咯並[U-ap比嗪-1-基]乙醯胺； 2-[2-[(3-氣_4·曱苯基)磺醯基]·丨，2,3，4-四氫啦咯並[1，2-a]»比嗓-1-基]也[6-(二甲胺基甲基)_1，2,3,4_四氫-萘-2·基]乙醯胺； N-[6-[(三級-丁基曱胺基）_甲基]四氫_萘_2-基]_2·[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]_i，2,3,4-四氮·吡咯並 [l，2_a]n比嘻基]乙醯胺； 74 116 201035102 117 2_[2-[(6-甲氧基•萘_2-基)磺醯基]-l，2,3,4-四氫η比咯並[i，2_a] n比嗪-1-基]-N-[6-[(4·甲基-哌嗪_ι_基)_甲基]_i，2,3,4_四氫萘 -1-基]乙酿胺； ’ 118 2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[Ha] : 〇比嗪小基]·Ν-[6_(嗎啉_4_基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]乙醯胺； 119 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)績醯基]-ΐ，2,3,4-四氫吼洛並[i，2-ap比嗪-1-基]-N-[6-(l，2,3,4-四氳-喹琳-1-基-甲基)-1，2,3,4-四氫萘 -1-基]乙酿胺；〇 120 2-[2·[(6-甲氧基-萘_2·基)磺醯基]-1，2,3,4_四氫。比咯並[Ha] 0比嗓-1-基]-N-[6_(嗎琳·4-基-甲基)-1，2,3,4·四氫·萘_2_基]乙醯胺； 121 2-[2-[(6-甲氧基-萘_2_基)續醯基]-1，2,3,4-四氫η比咯並[i，2_a] 比嗪-1-基]·Ν-[6-[(1-甲基·丙胺基)-甲基]-i，2,3,4-四氫-萘-2_ 基]乙醯胺； 122 N-[6-[(三級-丁胺基)_甲基]四氫萘_2_基卜2_[2_(對_ 甲苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫吡咯並[1，2- a]吡嗪-1-基]乙醯胺；〇 123 2-[2-(對-甲苯橫酿基）-l，2,3,4-四氳°比略並[i，2-a]e比嗓-1_ 基]·Ν-[6-(吡咯烷_1_基-甲基)-^‘印氫萘+基^醯胺； 124 Ν-[6-(二甲胺基甲基)_1，2,3,4-四氫-萘_1_基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]績酿基]_1，2,3,4-四氯-0比哈並[l，2-a]etb°秦-1-基]乙 ' 醯胺； • 125 2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基)續醯基]-1，2,3,4-四氫《»比咯並[1，2_&] 比嗪-1-基]·Ν-[6-[(1-甲基·丙胺基)甲基]-1，2,3,4·四氫-萘-1-基]乙醯胺； 126 N-[6-[(l-甲基·丙胺基)-甲基]-^4-四氫-萘·^基]。-^·(對 75 201035102 -甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，24]吡嗪-1-基]乙醯胺； 127 N-[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2-(對-甲苯續醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 128 2-[2_[(6-甲乳基-茶-2-基)績酿基]-1，2,3,4-四氯β比洛並[l，2-a] 0比嗓-1-基]-N-[6-(^^-l-基-甲基)-l，2,3,4-四氮蔡-1-基]乙酿胺； 129 2- [2-(對-甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，2-a]吡嗪_ 1 基]-Ν·[6-(1，2,3,4-四氫-唉啉-1-基-甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基] 乙醯胺； 130 2_[2-[(6-甲氧基萘-2-基)續酿基]-1，2,3,4-四氫0比咯並[l，2-a] 0比嗪-1·基]-N-[6-(l，2,3,4-四氫-喹啉-1-基-甲基)-l，2,3,4-四氫蔡-1-基]乙酿胺； 131 \-[6-[(1-甲基-丙胺基）-甲基]_1，2,3,4-四氫-萘-1-基]_2_[2-[[3_(三氟甲基）苯基]續酿基]-1，2,3,4-四氫-〇比洛並 [l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 132 2-[2·[(3-氯-4-甲苯基)績酸基]-1，2,3,4-四氫0比洛並[l，2-a]0比嗪-1-基]-N-[6-[(l_甲基-丙胺基)-甲基]-l，2,3,4-四氫-萘-1-基] 乙醯胺； 133 N-[6-(甲胺基-甲基)-iw-四氫-萘·i基]_2-[2-(對·甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 134 2-[2-[(6-甲氧基_萘-2_基)磺醯基]^2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]·Ν-[6-(甲胺基-甲基)-l，2,3,4-四氫-萘-1-基]乙醯胺； 135 N-[6-(甲胺基-甲基)-12,3,4-四氫-萘-1-基]-2·[2-[[3-(三氟甲基)苯基]績醯基]-1，2,3,4-四氫-β比洛並[l，2-a]B比嗓-1-基]乙醯胺； 76 201035102 136 137 ψ 138 139 Ο 140 141 142 〇 143 144 145 146 2-[2-[(3-氣-4-曱苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫峨咯並[l，2-a]"比嗪-1-基]-N-[6-(甲胺基-甲基)-1，2,3, 4-四氫-萘-1-基]乙醯胺； 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2·基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 吡嗪_1_基]-Ν·[6·(甲胺基-甲基)-l，2,3,4-四氫-萘-2-基]乙醯胺； 2-[2-[(3-氣-4-甲苯基)磺醯基]_1，2,3,4_四氫0比咯並[l，2-a]»比嗪-1_基]-N-[6-(甲胺基甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]乙醯胺； N_[6_(甲胺基-甲基四氫-萘_2_基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； Ν-[6·(甲胺基-甲基)-^^/-四氫-萘-之-基卜之-^乂對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1_基]乙醯胺； 1-(4-羥基-4-吡啶_3_基-哌啶-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2,6_二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]°比嗪-1-基]乙酮； 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基四氫^比洛並[l，2-a]吡嗪基]·Ν_(3_(嗎啉_4_基-丙基）乙醯胺； Ν-[3-(2,6-二曱基-哌啶_ι_基)·丙基]_2_[2_[(4_ 甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫醯基]-1，2,3,4-四氫-吼咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 1_[4_(2-氟苯基)-a底嗪-1-基]-2-[2_[(4_甲氧基-2,6-二甲基苯基)確酿基]-1,2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]吡嗓-1-基]乙酮； 2_[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4_四氫比咯並[l，2-a]响嗪-1-基]-1-(4·苯基-派嗪·丨—基）乙酮； 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基·苯基)續醯基四氬_〇比洛並[^小比嗪^•基]小[4_(2_旅啶小基_乙基)派啶小基]乙 77 201035102 酮； 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 1- [4-[2·(2,5-二甲基·1H_吡咯]基乙基]哌嗪小基]-2-[2-[(4-甲氧基_2,6·二甲基_苯基)磺醯基四氫_ 吡咯並[l，2-a]吡嗪_ι_基]乙酮； 2- [2_[(4-曱氧基_2,6_二甲基_苯基）磺醯基pm*四氫_0比洛並[l，2-a]«比嗪_ι·基；甲基_m苯並咪唑2基户底啶 -1-基]乙酮； 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基）磺醯基四氫_〇比略並[l，2-a]«比嗓-i_基]秦小基）乙酮； 2:[4-[2-[2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基苯基）磺醯基]·丨，23,4_四氯比洛並[l，2_a]吼嗪*基]乙酿基MM]:氮雜環庚小基]_ 吡啶-3-甲腈； N-[(l-苯甲基_吡咯烷_3_基)_甲基]_2_[2_[(4_甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[丨口义]吡嗪_丨_基]乙醯胺； 2 [2 [(4甲乳基_2,6_一甲基·苯基）績酿基]_i，2,3,4-四氫〇比嘻並[l，2-a]°fcH-基]_ι_[4_[5_(三氟曱基)_0比啶_2_基]派嗓 -1-基]乙嗣； 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基].mi四氫比咯並[w-a] π比嗓-1-基]·Ν-(2_吼咯烷-1_基_乙基）乙醯胺； 2·[2-[(2-氣-6·甲基苯基)碍醯基]_1，2,3,4_四氫-«比咯並[1,2_&] 0比嗪-1-基]-Ν-(3-(嗎啉_4·基·丙基）乙醯胺； 2_[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基]_ι，2,3,4-四氫-η比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-[3-(2,6-二甲基旅啶-1-基)-丙基]乙醯胺； 2_[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫·吡咯並[l，2-a] ^比嗪_1_基]-N-[2-(4-甲基-哌嗪小基)-1-苯乙基]乙醯胺； 78 201035102 157 N-(l-苯甲基-吼咯烷-3-基)-2·[2-[(2-氯-6-甲基-苯基）磺醯 • 基]_1，2,3,4-四氫』比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 158 2-[2-[(2_氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-l，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a] 〇比0秦-1·基]·ι-[4_(2-氟苯基)-派嗓小基]乙酮； • 159 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4·四氫-吡咯並[l，2-a] 吡嗪-1-基]_卜(4·嗎琳冬基-旅啶-1-基）乙酮； 160 2-[2-[(2-氯-6-曱基-苯基)績醯基]·1，2,3,4-四氫-0比咯並[l，2-a] 0比0秦-1-基]-1-(4-娘峻-1-基-旅淀-1-基）乙嗣； 0 161 2-[2-[(2-氯-6-曱基-苯基)續酿基]-1，2,3,4-四氬比略並[l，2-a] "比噪-1-基]-1-[4_(4·Τ基-π底嗓_1_基)_0底淀小基]乙酮； 162 2-[2-[(2-氯·6_甲基苯基)續酿基]-1，2,3,4-四氫-D比洛並[l，2-a] 0比嗓-1_基]-1_(4-喊淀-2-基-派唤-1-基）乙酮； 163 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)續酿基]-1,2,3,4-四氫-〇比洛並[1，2-汪] 0比嗓-1-基]_1-[4-(5-甲基-1H-苯並咪嗅-2-基）旅淀-1-基]乙酮； 164 2-[4-[2-[2·[(2-氯-6-甲基-苯基)績醯基]-l，2,3,4-四氫比洛並 [l，2_a]吡嗪-1-基]乙醯基]-[I，4]二氮雜環庚·i-基p比啶_3甲 ❹ 腈； 165 2-[2-[(2-氯-6·甲基-苯基)確酿基]·1，2,3,4-四氯比洛並[l，2-a] °比嗓-1-基]_l-[4-(2-派淀-1-基-乙基)派咬小基]乙酮； 166 N-[(l-苯甲基-。比咯烷-3-基)_甲基]-2-[2-[(2·氣-6-甲基_苯基) * 磺醯基Η，2,3,4-四氬_β比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； - 167 厶[2-(苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫-吡咯並[i，2-a]吡嗪_1_基]4-(4- 羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙酮； 168 2·[2·(苯績醯基）-1，2,3,4·四氫-吼洛並[i，2_a] 〇比嗓小基]-N-(2-^b咯烷小基-6基）乙醯胺； 79 201035102 169 2-[2-(苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫_ D比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-[3-(2,6_二甲基-派淀-1-基)-丙基]乙酿胺； 170 2-[2-(苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪_1_ 基]-Ν_[2-(4·甲基哌嗪-1-基)-1-苯乙基]乙醯胺； 171 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-N-(l-苯甲基吡咯烷-3-基）乙醯胺； 172 2-[2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫_ 0比咯並[l，2-a] »比嗪-1-基]氟苯基)-哌嗪-1-基]乙酮； 173 2-[2·(苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2_a]吡嗪-1-基]-1-(4-乙基·哌嗪-1-基）乙酮； 174 2-[2-(苯續酿基)-l，2,3,4-四氮-'I比哈並[l，2-a]π比°秦-l基]-l-(4-苯基-哌嗪-l-基）乙酮； 175 2-[2-(苯磺醯基)·1，2,3,4_ 四氫比咯並[l，2-ap比嗪-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙酮； 176 2-[2-(苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫·吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）乙酮； 177 2-[2-(苯續酿基）-1，2,3,4-四氫-β比略並[l，2-a] π比嘻-1-基]·1-[4-(4-甲基-派嗓-1-基)-旅咬-1-基]乙@同； 178 2-[2-(表續酿基）-1，2,3,4·四氣-Β比哈並[l，2-a] 0比嗜 -1· 基]-l-[4-[2-(2,5-二甲基-1H-0比洛-1-基)-乙基]-〇辰嗪_1_基]乙酮； 179 2-[2-(苯續醯基)-1，2,3,4-四氫-0比略並[l，2-a]e比嗪-1-基]_1_(4_ ρ密淀-2-基-派嗓-1-基）乙網； 180 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡洛並[i，2-a]吡嗓_1_ 基]-l-[4-(5-甲基-1H-苯並味峻-2-基)β底淀-1-基]乙嗣； 181 2-[4-[2-[2-(苯續酿基)-1，2,3,4-四氫比略並[1，2_ a]«*比嗓】 201035102 182 基]乙醯基]-[1，4]二氮雜環庚-1-基]』比啶-3-甲腈； 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氮-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(l-苯甲基-吡咯烷-3-基)-甲基]乙醯胺； * 183 2-[2·(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪·1_ 基]-1-[4-[5·(三氟甲基)-°比啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酮； 184 Ν-[3_(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]"比嗪-1-基]乙醯胺； 185 N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯乙基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯 Ο 186 基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[i，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1·基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]0比嗪-1-基]乙酮； 187 1-(4-乙基-哌嗪-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1,2,3,4-四氫-吡咯並[1，24吡嗪-1-基]乙酮； 188 1-(4-哌啶-1-基-哌啶-1-基]-2-[2-[[3-(三氟f基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪_1_基]乙酮； 189 ❹ 1-[4-(5-甲基-1H-苯並咪唑-2·基)哌啶-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酮； 190 1-(4-°比啶-2-基-哌嗪小基)-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-«»比哈並[1，2-汪]吡嗪-1-基]乙酮； 191 * 2-[4-[2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]_1，2,3,4-四氳-啦咯並 [l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯基]_[1，4]二氮雜環庚-1_基]吡啶·3_甲腈； 192 Ν-[(1-苯甲基-批咯烷·3_基)-甲基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2_a]吡嗪-1_基；|乙醯胺； 193 2-[2-[(4-氯-2,5-二甲苯基)續醯基]-i，2,3,4-四氫比洛並[i，2-a] 81 201035102 0比嗪-1-基]-N-[3-(2,6-二甲基-派啶小基)_丙基]乙醯胺； 194 2-[2-[(4-氯-2,5-二甲苯基)續醯基]_1，2,3,4_四氫吡咯並[i，2-a] 0比嗪-1-基]-N-[2_(4_甲基-娘嗪_ι_基)_ι_苯乙基]乙醯胺； 195 2-[2_[(4-氯·2,5-二甲苯基)績醯基]·ι，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a] * 0比嗪-1-基]-l-[4-(2-氟苯基)-派嗪-1-基]乙酮；： 196 2-[2-[(4·氣·2,5-二甲苯基)續醯基]_1，2,3,4_四氫吼洛並[l，2-a] 0比嗪-1-基H-[4-(5—甲基_1H-苯並咪唑_2_基）娘啶小基]乙酮； 197 2-[4-[2-[2-[(4·氯-2,5-二甲苯基]磺醯基]_ι，2,3,4·四氫-吡咯並[l，2-ap比嗪_1_基]乙醯基hi，4]二氮雜環庚基]啦咬_3_ ❹ 甲腈； 198 N-[(l-苯甲基_吡咯烷_3_基)_甲基]_2_[2_[(4氣_2,5二甲苯基）橫醯基]-1，2,3,4-四氫_〇比咯並[1，2_小比嗪_1_基]乙醯胺； 199 2_[2-[[2-氯-4-(三氟甲基）苯基]績醯基四氫π比咯並 [1，2外比嗪]-基]_Ν_[3_(2,6_二曱基_派啶小基)丙基]乙醯胺； 200 2_[2_[[2_氯_4_(三說甲基)苯基]績醯基四氫吼咯並 [1，2♦比嗪-1·基]-Ν-[2·(4-甲基-娘嗪-1-基)小苯乙基]乙醯 u 胺； 201 2-[2_[[2_氯-4-(三氟甲基）苯基]確醯基四氫吡咯並 [1,2 a]比秦基]_ι_[4_(2_氟苯基)_娘嗪基]乙酮； 202 氣-4-(三氟甲基）苯基]續醯基]-1，2,3,4·四氫吡咯並 ’ [1，2-小比嗪_1_基]_1_[4_(5_甲基_111_苯並咪唑_2_基)哌啶_1- 基]乙酮； 203 2_[2_[[2·氯+(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並 [1,2 a]比秦小基]_1_(4_0比症_2_基_娘噪_ι_基）乙酉同； 82 201035102 204 2·[4_Ι>[2-[[2-氯_4_(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2, 3,4-四氫_ °比咯並[l，2-a]吡嗪-1_基]乙醯基]-[ι，4]二氮雜環庚-1_基]·吡啶-3-甲腈； 205 NK1·苯甲基比咯烷基)_甲基]-2-[2_[[2-氯-4-(三氟甲基) 本基]確醯基]·1，2,3,4-四氫-η比嘻並[i，2_a]n比嗪小基]乙酿胺； 206 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]_ι，2,3,4-四氫-〇比洛並[l，2-a]吡嗪-1-基](吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷小基] 乙酮； 207 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基·苯基)磺醯基]_；[，2,3,4_四氫·吡洛並基]_N-(3_派淀-1-基-丙基）乙醯胺； 208 1-[4-(5-氯-2-甲苯基)_哌嗪小基]_2_[2_[(4_曱氧基_2,6_二甲基-苯基）確酿基]-I，2,3,4·四氫-η比咯並[i，2_a]e比嗪4•基]乙酮； 209 1 -[4-(4-氣苯基)-4-羥基-哌啶-1 -基]-2- [2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基·苯基)項醯基]_1，2,3,4_四氫』比咯並[na]吡嗪+基]乙酮； 210 i-(4-苯甲基-4-羥基-哌啶_ι_基)_2-[2-[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基)橫酿基]-1，2,3,4-四氫-批咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酮； 211 H4-經基-4-[3-(三氟甲基)苯基]旅啶_u]_2_ [2_[(4_甲氧基_2,6_一甲基-苯基)績醯基]-1，2,3,4_四氫-»比咯並[i，2-a]吡嘻-1-基]乙綱； 212 2-[2-[(4·甲氧基_2,6_二甲基_苯基)磺醯基]-四氫-吡洛並[1，2-小比嗪小基]善甲基善(2_哌啶小基乙基）乙醯胺； 213 2_[2·[(4-甲氧基_2,6_二甲基_笨基)績醯基H，2,3,4-四氫_〇比洛並[1，2-a]°比嗪-1-基]-H2_(娘啶-1-基-甲基)-»比咯烷-1-基] 83 201035102 乙酮； 214 2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績醯基]_ι,2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1·基]小[4-(3-甲氧基苯基)·吡嗪-1·基]乙酮； ‘ 215 1_[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]_2-[2·[(4-甲氧基·2,6·二甲基-苯：基)確醯基]-1，2,3,4_四氫«比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酮； 216 1-(4-異丙基_派嗪-1-基)_2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4_四氫·》比咯並[i，2_a]吡嗪_1_基]乙酮； 217 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基]_i，2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a] 吡嗪-1-基]-l-[2_(°比啶-2_基-甲基)_〇比咯烷-1-基]乙酮；〇 218 2_[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績醯基]·ι,2,3,4-四氫·β比咯並[l，2-a] 吡嗪-1-基]-N-(3-旅啶-1_基-丙基）乙醯胺； 219 2-[2-[(2·氯-6-甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4-四氫·0比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-1-(4-經基-4-苯基-派啶-1-基）乙酮； 220 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酿基]_1，2,3,4_四氫·0比嘻並[1,2-a] 咬嗪-1_基]-1_[4_羥基·4-[3-(三氟甲基）苯基]-哌啶·1-基]乙酮； 221 2-[2-[(2_氯-6_甲基苯基)續酿基]-ΐ，2,3,4-四氫-0比洛並[l，2-a] 〇 °比嗪-1-基]-N-甲基-N-[2-(4-甲基·哌嗪-1-基)-1-苯乙基]乙醯胺； 222 2_[2_[(2_氯冬甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4-四氫-吡咯並[1，2-&] 吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基）乙醯胺； · 223 2-[2-[(2_氯-6-甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a] . °比嗪-1-基]-l-[4-(3-甲氧基苯基)-η比嗪_丨_基]乙酮； 224 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績酿基]-1，2,3,4-四氮_0比洛並[l，2-a] 11比嗪-1-基]-l-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]乙酮； 84 201035102 225 226 ι ： 227 228 229 Ο 230 231 232 〇 233 234 * 235 2-[2-[(2-氯·6_甲基-苯基)磺醯基]·1，2,3,4-四氫-η比咯並[l，2-a] 0比°秦-1-基]-1-(4-異丙基-略°秦-1·基）乙酉同； 2-[2-(苯續醯基）-1，2,3,4-四氫-吡洛並[i，2-a]吡嗪-1-基]-l-[4-(5-氯-2-甲苯基)-旅嗓-1·基]乙_ ; 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4_四氫-吡咯並[i，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-(4_氯苯基)_4_輕基-派淀基]乙嗣； 2-[2-(苯磺醯基)·1，2,3,4-四氫-吡咯並[i，2_a]吡嗪-i_基]_1_(4_ 經基-4-苯基-派淀-1-基）乙嗣； 2-[2_(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[i，2-a]吡嗪-1-基]·1-[4-(4_甲氧基苯基)-旅嗪-1-基]乙酮； 2-[2_[(4-氯·2,5·二甲苯基)績醯基]_ι，2,3,4-四氫《比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-甲基-N-[2_(4-甲基辰嗪_!_基)小苯乙基]乙醯胺； 2_[2_(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-咣咯並[ij-a]吡嗪_1-基]-1·[4_(3,4-二氯苯基)_〇比《秦小基]乙酮； 2_[2_(苯績醯基）-1，2,3,4·四氫-吡咯並[ih]吡嗓-!_ 基]·1·[4·(對-甲苯基-甲基)-°比嗪-1-基]乙酮； 2_[2_(苯續醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2_a]吡嗪_ι_ 基]-1-[4-(4_甲氧基苯基)-甲基]辰嗪小基]乙酉同； 2-[2-(苯磺醯基）_1，2,3,4_四氫-吡咯並Β比嗪小基]-l-[4_[(2_氟苯基)-甲基]-0辰嗓-1·基]乙酮； 2_[2_(苯磺醯基）-1，2,3,4·四氣-吡咯並[124吡嗪+ 基]-N-[(l-苯甲基-派淀_3·基)-甲基]乙酿胺； 2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]_i，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-1-[4-[(2,4,6_三甲基-苯基)_甲基底嗪小基]乙酮； 85 236 201035102 237 2-[2-[|>氯-4-(三氟甲基)苯基]績醯基]-1，2,3,4·四氫·扯咯並 [l，2-ap比嗪-1-基]-ΐ-[4-(4·甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]乙酮； 238 1-[4_(3,4-二氯苯基)-吡嗪-1-基]_2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基 -苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-β比洛並[1，24]咬嗪-1-基]乙酮； 239 2-[2-[(4-曱氧基-2,6-二甲基-苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫-«比咯並[l，2-a]咕嗪·1_基]-l-[4-[(2,4,6-三甲基苯基)-甲基]•哌嗪-1-基]乙酮； 240 1-[4_[(4-氯苯基)_甲基]-旅嗪_1·基]_2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基）續醯基]-1，2,3,4-四氫-β比略並[1，24]°比嗓-1-基]乙酮； 241 2-[2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫-吼略並[l，2-ap比嗪-1-基]_1_[4-(對-甲苯基-甲基)_β比嗪+基]乙酮； 242 2_[2-[(4·甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4·四氫-吡嘻並基]-1-[4-[(4-甲氧基苯基)·甲基]-哌嗪_1_ 基]乙酮； 243 1-[4-[(2-氟苯基)_甲基]_哌嗪基]_2_[2_[(4_甲氧基_2,6_二甲基-苯基）磺醯基]_i，2,3,4·四氫比咯並[i，2_a]«比嗪_ι_基]乙酮； 244 2_[2_[(4_甲氧基_2,6_二甲基苯基)磺醯基]_丨，2,3,4_四氫_吡咯並[1，2_a]°比嗪-1-基]小[2十比啶基-甲基)-哌啶-1-基]乙酮； 245 2-[2-[(4_甲氧基_2,6_二甲基·苯基)續醯基H，2,3,4_四氫_〇比洛並[1’2-小比嗪-1·基]-1-[2七比淀_4·基-曱基)-略淀-1-基]乙酮； 246 HH1，3·苯並間二氧雜環戊烯_5_基_甲基）_哌嗪小 201035102 基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二曱基-苯基)橫酿基]_1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-l-基]乙酮； 247 : 248 249 250 Ο 251 252 253 〇 254 255 . 256 257 3-[4-[2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)磺醯基]_1 2 3 4_四氳比哈並[l，2_a]e比嗪-1-基]•乙酿基]-π底嗪小基]丙腈； N-[(l-苯甲基旅淀-3-基)-甲基]-2-[2-[(4-甲氧基_2,6·二曱基苯基)確酿基]-1，2,3,4-四氫-"比格並[l，2-a]e比嗓_ι_基]乙酿胺； 2-[2-[(2·氯-6-甲基-苯基)確醯基]-1，2,3,4-四氫比洛並[i，2-a] 0比唤-1-基]-l-[4_[(4·氯苯基)_甲基]略嗪小基]乙酮； 2-[2-[(2_氯-6-曱基-苯基)績酿基]·1，2,3,4-四氫-«»比咯並[i，2-a] β比嗪-1-基]-1-[2十比啶_2·基-甲基)旅啶_1_基]乙酮； 2- [2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績酿基]·1，2,3,4-四氫-η比洛並[i，2-a] 0比嗪-1-基]-l-[2七比啶基-曱基)_派啶]•基]乙酮； 1- [4-(1，3-苯並間二氧雜環戊烯_5_基_甲基）_哌嗪+ 基]_2_[2-[(2_氯_6-曱基-苯基)續酿基]_1，2,3,4_四氫比洛並 [l，2-a]»比嗪·1_基]乙酮； 3- [4-[2-[2·[(2-氣-6-甲基-苯基)橫酿基]_ι，2,3,4-四氫比略並 [1，2-a]0比嗪_1_基]-乙酿基]_π底嗓_ι_基]丙腈； N-[(l-苯甲基-哌啶基)_甲基]_2-[2-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]橫醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並比嗪小基]乙醯胺；二甲胺基苯基)_氮雜環庚-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6- 二甲基_苯基)確醯基]-1，2,3,4_四氫-n比咯並[l，2_a]吡嗪-1-基] 乙酮； 2- [2-[(4-甲氧基·2,6·二甲基苯基)續醯基]{2,3,4-四氫_0比咯並[1，2-a]吡嗪-1-基]-Ν-曱基-Ν-(2-嗎啉-4-基-1-苯乙基）乙醯胺； Η4·苯甲基-娘啶-1·基)_2_[2_[(4_甲氧基_2,6_二甲基_苯基) 87 201035102 磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪_丨_基]乙酮； 258 羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吼咯並[U-a]吡嗪_ι_基]乙酮； 259 2_[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基]_i，2,3,4-四氫-吼咯並[l，2-a] β比嗓-1-基]-N-甲基-N-〇嗎琳_4_基小苯乙基）乙醯胺； 260 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)績醯基]-l，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基H-[(2S>2-(吡咯烷小基-甲基)_吡咯烷小基]乙酮； 261 2-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續酿基]_1，2,3,4_四氫_'»比略並 [lj-a]»比嗪-1-基]-乙醯基]-哌嗪-1-基]比啶_3_甲腈； 262 2-[2-[(2_氯冬甲基-苯基)績酿基]_1，2,3,4-四氫-»比洛並[1，2_汪] 0比嗪-1-基]_1-[4-[3-氯-5-(三氟曱基)-»比啶-2-基]哌嗪-1·基] 乙酮； 263 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)橫醯基]-1，2,3,4-四氫-吡略並[i，2-a] β比嘻-1-基]-l-[4-(2-經基-乙基)-旅嗓-1-基]乙酉同； 264 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-l-[(2S)-2-(e比咯烷-1-基-甲基)-°比咯烷-1-基]乙酮； 265 2-[2-(苯橫酿基）·1，2,3,4-四風_ 0比嘻並[l，2-a] 〇比β秦-1· 基]-1-[4-[3-氣-5·(三氣甲基)-°比淀-2-基]旅°秦-1-基]乙酉同； 266 2-[2·(苯磺醯基）·1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4-[(3,4·二氣苯基)-甲基]-0比嗪-1-基]乙酮； 267 2-[2-(苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪小基;]小(4-曱基_2_苯基-哌嗪-1-基）乙酮； 268 2-[2_(苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫-1* 比咯並[l，2-a]吡嗪苯基-旅咬-1·基）乙酉同； 269 2-[4-[2-[2-[[3_(三氟甲基)-苯基]磺醯基]·1，2,3,4-四氫_〇比咯 201035102 並[l,2_a]nlt0秦-1-基]-乙酿基]略嗪_1_基]比咬_3_甲腈； 270 2-[2-[[2-氣-4-(三氟甲基)苯基]續醯基]{2,3+四氫啦嘻並 * [1，2-a]〇比嗪_1_基]甲胺基苯基)-»比略烷-1·基]乙 * 酮； ·· 可選擇地，其形式為一單一之鏡像異構物，或一單一之非鏡像異構物，或該消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於各情形中其形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類，尤其是氫氯酸鹽。上述所使用根據本發明化合物個別實施例之編號於下列本發明之說明，尤其是於範例之說明中被保留維持不變。根據本發明其中之一方面，根據本發明之諸化合物較偏好對人類之緩激肽1受體或大鼠之緩激肽丨受體具拮抗作用。於本發明一較偏好之實施例中，根據本發明之諸化合物對人類之緩激狀1受體(hBIR)及大鼠之緩激肽1受體(rB1R)兩者皆具拮抗作用。於本發明一較受偏好之實施例中，根據本發明之諸化合物於螢光成像讀板儀(FLIPR)之研究中當濃度於1〇 _下顯示出對人類 © 之緩激肽1受體及/或大鼠之緩激肽1受體具至少15%、25%、50%、 70°/。、80%或90%之抑制作用。十分特別受偏好者為化合物，其等當濃度於10 μΜ下顯示出對人類之緩激肽1受體及對大鼠之緩激肽 1受體具至少70%，尤其至少為80%，特別偏好至少為90%之抑制 • 作用。 • 物質之促效或拮抗作用可於人類及大鼠之緩激肽1受體(B1R) 上藉由異位表現細胞株(CHO Κ1細胞)及藉助於對鈣離子(Ca+2)敏感之染劑(Fluo-4)於螢光成像讀板儀(FLIPR)中被定量。活化百分比 (%)之數據係依據加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(0.5 nM)或Des-Arg9-緩 89 201035102 πΜΜ^/Τϋ之約離子(Ca+2)訊號。拮抗劑造成_子 (Ca+2)流人細胞量被抑制，於加人促效劑之後。以抑制百分比⑼ 表示，其係與所能達到最大之抑制相比較。根據本發明之物質較例如偏好作麟與各雖病有關之緩激肽1受體上’因此該等物質適合作為藥品中醫藥之主成^本發明因此亦提供藥品，其含至少__根據本發明之_醯化之四氣轉並吡嗪’及選擇性地含適用之添加劑及/或輔助性物質及/或選擇性地含其他之主成分。根據本發明之藥品較偏好適用於鎮痛，尤其是由急性疼痛、神經病變所引發之疼痛、由内臟所引發之疼痛、慢性疼痛及因發炎所引發之疼痛等軸成之崎所勒之疼痛，或適合於治療偏頭痛；糖尿病；呼吸道疾病；發炎性腸道病症；神經病；敗血性休克；再灌注症候群；肥胖，及做為血管新生之抑制劑。根據本發明之藥品，除含至少一種根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪以外，還選擇性地含有適用之添加劑及/或辅助性物質，亦即是載體物質、填充劑、溶劑、稀釋劑、色素、及/或黏合劑，且可以液體藥品劑型給藥，其等之形式有注射液、滴劑或汁液，或以半固體藥品劑型給藥，其等之形式有顆粒、錠劑、藥丸、貼布、膠囊、藥膠布/噴塗藥膠布或氣膠。輔助性物質之選擇及其等被使用之用量須視該藥品給藥之方式是否為口服、經口、非經腸道、靜脈内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔用、口腔用、直腸用或外用，例如用於皮膚、黏膜或眼睛，而定。錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸浮液、可容易再調製之乾燥處方及噴劑則皆適用於非經腸道、外用及吸入等方式之給藥。於貯積劑型、溶解劑型或可選擇性加入促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中之根據本發 201035102 明之經_化之四氫轉並轉皆為經皮給藥適用之處方。可用於口服或經皮方式之處相财以延緩之方式釋錄據本發明之 • ㈣醯化之四氫财並㈣。根據本㈣之_献之四氫财並啦嗪料被使用於_腸遒長期讀積_，例如植體或植入 :之H糊·L還有其他為習知技術人士所知之主成分亦可被添加入根據本發明之藥品中。施給病人之主成分用量細著病人之體重、給藥之方式、適應症及病症之嚴重度而有所不同。傳統上之給藥係以_⑽5至5〇〇毫克/公斤’較偏好為〇.()K5毫克/公斤之至少—根據本發明之經績醯化之四氫财並鱗。於本藥品—觀好之劑射，其中所含根據本發明之經伽化之四氫鱗並鱗係以純f之非鏡像異構物及/或鏡像異構物’以>肖旋異構物，或是以該等非鏡像異構物及/或鏡像異構物不等莫耳數或等莫耳數之混合物存在。緩激肽1受體尤其與疼痛之機制有關。根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪因此可被用於製備一藥品用於治療疼痛，尤其疋急性疼痛、由内臟引起之疼痛、由神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。〇本發明因此亦提供使用一根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪於製備一藥品用於治療疼痛，尤其是急性疼痛、由内臟引起之疼痛、由神經病變引起之疼痛或慢性疼痛。本發明之一特定 , 實施例即係使用至少一種根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡 ’ 嗪用於製備一種藥品用於治療由發炎引起之疼痛。 * 本發明亦提供使用一根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪於製備一種藥品用於治療糖尿病、呼吸道疾病，例如支氣管性氣喘、過敏症、慢性阻塞性肺病(COPD)或囊狀纖維化症；發炎性腸道病症，例如潰瘍性結腸炎或科恩氏症(CD);神經性病症，例 201035102 如多發性硬化症或神經退化症等；皮膚發炎，例如異位性皮膚炎、牛皮癖或細菌性感染；風濕病，例如風濕性關節炎或骨關節炎；敗血性休克；再灌注魏群，例如於雜梗塞或找之後；肥胖；及作為一種血管新生之抑制劑。 •於任意種上述之使用中，可較偏好一經績酿化之四氮吼略並鱗，其係以—純質之非鏡像異構物及，或鏡像異構物一消旋，構物’或是-含有數辦絲雜物及/或_絲異構物依不等莫耳數或等莫耳數關所組成之齡物之形式被使用。本發明亦提供-種方法’其經由給卜具療效齡之根據本發明之經_化之四氫轉並鱗，或—種根據本發明之藥品用於冶療’尤其是治療任意-種上述針_需要治療之非人類之哺乳動物或人類之適應症。本發明亦提供一種方法，其用於合成根據本發明之經磺醯化之四氫吡咯並吡嗪，尤其如同於下列之說明，範例及申請專利範圍中所做之說明。於下文所示之反應流程圖丨中說明該根據本發明之方法。 92 201035102

(S)

R10 (A)

R10 Ο 圖1 自由胺化合物(A)與羧酸(s)於醯胺合成反應中於使用至少一種去水劑及必要時一種有機鹼之下於有機溶劑中相互反應而形成根據本發明之化合物(P)。硫酸鈉或硫酸鎂、五氧化二磷或諸如1，1，_羰基二咪唑(CDI)、 N，N-一環己基碳二亞胺(DCC ’於必要時可使用與聚合物之結合 ® 型）、〇(苯並三唑-1-基四甲基脲四氟硼酸酿(TBTU)、 iV-(3-二甲胺基丙基乙基碳二亞胺(EDCI)、六氟磷酸苯並三唑 -1-基氧基三吼咯烷基磷(PyBOP)或三氟乙酸五氟苯酯(PFPTFA) 等試劑可被作為去水劑使用，亦可被使用於1-羥基_7-偶氮苯並三氮唾(HOAt)或1-獲基-1氫-苯並三嗅(HOBt)之存在下。可被作為有 • 機驗使用者例如有三乙胺(triethylamine)、二異丙基乙胺(DIPEA) 或°比啶(pyri- dine)，且可被作為有機溶劑使用者例如有四氫呋喃 (THF)、二氯甲燒(dichloromethane)、乙酸(diethylether)、二氧環己烷(dioxane)、二甲基甲醯胺(DMF)或乙腈(acetonitrile)。於醯胺形 93 201035102 成之反應步驟之溫度較偏好介於〇<3C及50%之間。【實施方式】本發明將於下文中藉由通則性之合成方法及藉由經過篩選之範例被加以說明。該等說明僅用於進一步解說本發明不應該被理解為則本發明有任何限縮之影響。缩窝

CDI d DBU DCC DCM DIPEA DMAP DMF DPPA EDCI 1，1’-羰基二咪嗅(1，1，_carb〇ny ldiimidazole) 天 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷_7-烯 (l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) N，N’-一環己基碳二亞胺(Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide) 二氯甲燒(dichloromethane) 二異丙基乙胺(diisopropylethylamine) 4-二曱胺基eit^(4-dimethylaminopyridine) 二甲基甲酿胺(dimethyl formamide) 磷酸二苯醋疊氮化物（phosphoric acid diphenyl ester azide) N-(3-二甲胺基丙基）-N’-乙基碳二亞胺 (N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide)

EtOH 乙醇 sat. 飽和 h· 小時 HBTU 〇-(苯並三唑小基）_N,N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 (0-(benzotriazol，1 -yD-WN^N’-tetramethyluronium hexafluoropho sphate) HO At l-幾基-7-偶氮苯並三咬（l-hydroxy-7-azabenzotriazole) 94 201035102 HOBt 1-經基苯並三峻(1 -hy droxybenzotriazole) ‘ HATU 0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽 (0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniu . m-hexafluorophosphate) LAH 氫化鐘銘(lithium aluminium hydrid) M 體積莫耳濃度(molar)

MeOH 甲醇(methanol) min 分鐘〇 RT 室溫 TBAC1 四正丁基氯化铵(tetrabutylammonium chloride) TEA 三乙基胺(triethylamine) TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) THF 四氫 e夫喃（tetrahydrofuran) 酸結構單元之通則性合成

方法A mNH2 ⑴ w2w1

、R1 W2 W3

w3^ 'n N W2Wi

方法A 丙二酸單醋(malonic acid monoester)可於使用驗及必要時接合劑下於諸如甲醇、二曱基甲醯胺(DMF)或二氣甲烷(DCM)之溶劑中 95 201035102 被加以醯化（1)。於此反應中可被作為鹼使用者例如有甲醇鈉 (sodium methanolate)、三乙基胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)或 N-甲基嗎琳(4-methylmorpholine)等。而適合作為接合劑使用者例如有N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI) ' 1-羥基苯並三唑(讯^〇、^-二環己基碳二亞胺(00：)、1，1'-羰基二咪唑(€01)、 0-(苯並三唑-1-基)·Ν，Ν，Ν’,Ν'_四曱基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、4-二甲胺基°比啶（DMAP)或次膦酸五氟苯基二苯基三酯 (pentafluorophenyl diphenyl phosphinate)等。此反應之時間可於 1 小時至3天之間做變化。於此反應中亦可使用相應之丙二酸單酯氯化物替代相應之丙二酸單酯。接著藉由與二氣乳鱗（POCI3)於諸如苯（benzene)、甲苯 (toluene)、乙醇或水等之溶劑中反應或與作為溶劑之聚磷酸 (polyphosphoric acid)反應而被環化(2)成環亞胺(Cydic imine)。環亞胺(cyclic imine)(3)接著可利用諸如硼氫化鈉(NaBH4)< 還原劑於諸如乙醇、曱醇或水之溶劑中被還原，或藉由諸如鈀/硫酸鋇(Pd on BaS〇4)之催化劑於諸如乙醇之溶劑中進行氫解反應而被還原。所得到之胺化合物繼而與績酿氯(sulfonyl chl〇ride)、績酿溴 (sulfonylbromide)、磺醯五氟苯酚R3S〇2X(x=氯、溴、鄰五氟苯基 (OPFP)) ’必要時於一有機鹼或無機鹼之存在下，例如在碳酸鉀 (potassium carbonate)、碳酸氫鈉（s〇dium hydrogen carbonate)、二異丙基乙胺（DIPEA)、二乙胺（TEA)、π比淀（pyridine)、二乙胺 (diethylamine)或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷_7·烯(DBU)之存在下，較偏好於一諸如乙腈、二氯甲烷(DCM)或四氫呋喃(THF)之有機ί谷劑中，進行續酿化反應(4)而形成經續酿化之化合物。 96 201035102 酯化合物接著在使用諸如三氟乙酸(trifluoroacetic acid)之有機酸’或使用諸如氫氣酸(hydrochloric acid)之無機酸水溶液，或使用諸如氫氧化麵（lithium hydroxide)、氫氧化钾（potassium hydroxide)、氫氧化納（s〇dium hydroxide)、碳酸納（sodium

方法B W5 A Ο carbonate)、碳酸氫納（s〇dium hydrogen carbonate)或碳酸鉀 (potassium carbonate)等無機鹼之水溶液下於諸如甲醇、二氧環環己烷(dioxane)、二氯甲烷(DCM)、四氫呋喃(THF)、乙醚等有機溶劑或該等溶劑之混合物中分裂(5)轉變成所需要之酸化合物。 W2 W3

W1^ .V

方法B :路徑A與路徑B 草酸單酯(oxalic acid monoester)可於使用驗及必要時接合劑下於諸如甲醇、二甲基甲醯胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)之溶劑中被加以醯化(AB1)。於此反應中可被作為驗使用者例如有甲醇鈉 (sodium methanolate)、三乙基胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)或 97 201035102 N-甲基嗎淋(N-methylmorpholine)等。而適合作為接合劑使用者例如有N-(3-二甲胺基丙基)-Ν·-乙基碳二亞胺(EDCI)、1-羥基苯並三唑(11081)、>1，：^’-二環己基碳二亞胺(〇0：)、1，1’_羰基二咪唑((：£)1)、 0-(苯並三唑-1-基)-^：^’，：^-四甲基脲六氟磷酸鹽(113丁1；)、4_二 * 甲胺基吡啶φΜΑΡ)或次膦酸五氟苯基二苯基三自旨 ^ (pentafluorophenyl diphenyl phosphinate)等。此反應之時間可於 1 小時至3天之間做變化。於此反應中亦可使用相應之草酸單酯氯化物替代相應之草酸單酿。接著藉由與三氣氧嶙（POCI3)於諸如苯（benzene)、甲苯 ❹ (toluene)、乙醇或水等之溶劑中反應或與作為溶劑之聚嶙酸 (polyphosphoric acid)反應而被環化(AB2)成環亞胺(cyclic imine)。

路徑A 環亞胺（cyclic imine)接著可於使用諸如氫化鐘鋁（nthium aluminium hydride)之還原劑下並於諸如乙醚或四氫呋喃（THF)之溶劑中被還原(A1)。此外該還原反應亦可於使用諸如鈀(Pd)之異質性催化劑於諸如乙醇之溶劑中進行氫解反應而完成。所得到之胺基醇化合物繼而與磺驢氯(sulfonyl chlorides)、績〇醯溴(sulfonyl bromide)、磺醯五氟苯酚R3S02X (X=氯、溴、鄰五氟苯基(OPFP))，必要時於一有機鹼或無機鹼之存在下，例如於碳酸 (potassium carbonate)、碳酸氫納(sodium hydrogen carbonate)、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺（TEA)、0比症(pyridine)、二乙胺 * (diethylamine)或 1，8·二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷-7·婦(DBU)之存 · 在下，較偏好於一諸如乙腈、二氯甲燒(DCM)或四氫呋喃(THF)之有機溶劑中’進行磺醯化反應(A2)而形成經磺醯化之化合物。經過磺醯化之胺基醇化合物於一醯化反應(AB3)中被轉變成 98 201035102 酯化合物，於該反應中使用經由化之酯類衍生物諸如四丁基氣化铵（tetrabutylammonium chloride)或四丁基漠化銨 (tetrabutylammonium bromide)或四丁基硫酸氫按 ’ （tetrabutylammonium hydrogen sulfate)於一相轉移反應中，其中使 • 用一諸如甲苯(toluene)、苯(benzene)、二氯甲燒pCM)或二甲苯 (xylene)之有機溶劑，或亦可使用上述該等溶劑之混合液，及使用一諸如氫氧化钟（potassium hydroxide)、氫氧化納（sodium hydroxide)、破酸制(sodium carbonate)、破酸氫麵(sodium hydrogen carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)之無機驗，或於一有機驗 Ο 或無機鹼之存在下，其中傳統上之無機鹼有諸如甲醇鈉(sodium methanolate)、乙醇納（sodium ethanolate)、三級-丁醇钾(potassium tertbutylate)等之金屬醇化物，或諸如二異丙醯胺裡（lithium diisopropylamide)、丁基ll(butyl lithium)、三級丁基H(tert-butyl lithium)、甲醇鋼(sodium methylate)等之链驗或納驗，或諸如氫化钾(potassium hydride)、氳化鐘(lithium hydride)、氳化納(sodium hydride)等之金屬氫化物，而傳統上之有機鹼則有二異丙基乙胺 (DIPEA)、三乙基胺(TEA)，並於一諸如二氯甲烷(DCM)、四氫呋 Ο 喃(THF)或乙醚(diethyl ether)等之有機溶劑中。所得到之酯化合物接著於一酯分解反應(AB4)中被轉變成所需要之酸結構單元，該反應於使用諸如三氟乙酸(trifluoroaceticacid)之有機酸，或使用諸如氫氯酸(hydrochloric acid)之無機酸之水溶液，或使用諸如氫氧化 • 鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機 - 鹼之水溶液下，並於諸如甲醇、二氧環己烷、二氣甲烷、四氫呋喃或乙醚之有機溶劑中或於該等溶劑之混合液中進行。

路徑B 環亞胺(cyclic imine)接著可利用諸如硼氣化納(NaBH4)之還原 99 201035102 劑於諸如乙醇、甲醇或水之溶劑中被還原(B1)。此外該還原反應亦可於使用諸如鈀/硫酸鋇(Pd on BaS04)之催化劑於諸如乙醇之溶劑中進行氫解反應而完成。所得到之胺化合物繼而與績醯氣(sulfonyl chloride)、續酿溴 (sulfonyl bromide)、續醯五氟苯酚R3S02X (X=氯、溴、鄰五氟苯基 (OPFP))，必要時於一有機鹼或無機鹼之存在下，例如在碳酸鉀、碳酸氫鈉、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、吡啶(pyridine)、二乙胺(diethylamine)或 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷_7-烯(DBU) 之存在下，較偏好於一諸如乙腈、二氯甲烷(DCM)或四氫呋喃(THF) 之有機溶劑中，進行磺醯化反應(B2)而形成經磺醯化之化合物。該酉旨化合物接著可於使用諸如氫化經銘（lithium aluminium hydride)之還原劑下並於諸如乙醚或四氫呋喃(Thf)之溶劑中被還原(B3)。經過磺醯化之胺基醇化合物接著以一種相似於路徑A中所述之方法於一醯化反應(AB3)及隨後之酯分解反應(AB4)中被轉變成所需要之酸結構單元。磺醢氣之合成 4-甲氧基-2,6-二甲苯_1_磺醯象 (4-methoxy-2,6-dimethylbenzol-l-sulfonyl chloride)

將一由 3,5-二曱基苯甲酸(3,5-dimethyl anisole) (102.5 公克， 753毫莫耳)溶於二氣甲烷(DCM)(i〇〇〇毫升)所組成之溶液冷卻裘 0°C。然後將一由氣績酸(chl〇rosuifonic acid) (251毫升，we亳莫耳)溶於二氯甲烷(250毫升)所組成之溶液以滴流方式加至該溶液 100 201035102 中。經過10分鐘反應時間後，將此反應溶液倒入一冰浴中（1000 毫升），將兩相分離’並以二氯甲烷(250毫升)再萃取一次。合併後之有機相則以水(1000毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(1000毫升)洗務’繼而以硫酸納乾燥去除水份，然後將其濃縮。產物最後經由珍膠管柱色層分析法(庚燒*/二氯甲燒5: 1)被加以純化。產率：63.5公克，36%。 6-甲氧基萘-2-確殖氣(6-methoxynaphthaleiie-2-siilfoiiyl chloride)

Ο 1·將氫氧化納（0.7公克）添加至一由6-經基萘-2-續酸納（sodium 6-hydroxynaphthalene-2-sulfonate)(9 毫莫耳）溶於水(20 毫升）所組成之溶液中。接著於50。(：至55。(：下將硫酸二甲酯(dimethyl sulfate)(l.l克當量)以1小時之時間添加至前述之溶液中，然後隨後再將氯化鈉(3.3公克)添加至溶液中。將生成之固體物質過濾收集，並以飽和之氯化鈉水溶液及甲苯(toluene)洗滌，然後將其乾燥。產率：75%。 q 2·於氮氣吹送下，將亞硫醯氣(thionyl chloride)(0.25毫升)添加至一經冷卻，由6-甲氧基萘-2-磺酸鹽（6-metiioxynaphthalene-2-sulfonate)(2 毫莫耳)溶於無水二甲基甲酿胺(DMF)(1毫升)所組成之溶液中。於〇。(：下攪拌該反應混合物3 - 小時。然後將冰水(20毫升)添加至該混合物中。將固體物質過濾收集，並以冰水洗滌之。接著將該固體物質溶解於二氯甲烷 (25毫升）中，並將溶液以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其過濾，並於減壓下將其濃縮。產率：75%。 101 201035102 使用於各範例中之諸酸結構單元之合成於表1中所列舉之酸結構單元係作為合成範例化合物之用。酸編號名稱來 S1 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）·1，2,3,4·四氮°比洛並[1，2-&]°比嗓-1· 基）乙酸、χαίΓ S2 2-(2-(6-甲乳基蔡-2-基績酿基）_ 1,2,3,4-四氫"比咯並[1,2-ap比嗪-1-基）乙酸 [d 、处。 S3 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四鼠^比洛並秦-1-基)甲氧基）乙酸〔文。次 U。 S4 2-((2-(2-(三氟甲基）苯磺醯基） 1，2,3,4-四氫'»比哈並[l，2-a]e比嗓-1-基）甲氧基）乙酸 0C" S5 2-((2-(2-氯-6-甲苯磺醯基) 1，2,3,4·四氫》比咯並[l，2-a]«比嗪-1-基）甲氧基）乙酸 U。 F S6 2-(2-(2-氣-4-(三氟甲基）苯磺醯基）·1，2,3,4·四風°比洛並[l，2-a]G比唤-1-基）乙酸 102 201035102 S7 2-(2-(4-氣_2,5-二甲苯磺醯基）-1，2,3，4-四凰1 σ比略並[1，2-a] °比嗓-1 基）乙酸：：I7t〇 S8 2-(2-(3,4-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫 σ比咯並[1 ^-^。比嗜·-1 -基）乙酸 at〇 S9 2-(2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫吡咯並 [1，2_&]°比嗓-1-基）乙酸 α d 會 S10 2-(2-(2,3-二氯苯磺醯基)-1，2, 3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸 Sll 2-(2-甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫吡咯並 [l，2-a]吼嗪-1-基）乙酸 rN?。 F ：V'r S12 2-(2-(3-(三氟甲基）苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫°比洛並[l，2-a]n比唤-1-基）乙酸公。„ Cl S13 2-(2-(3-氯_4·甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四風°比哈並[1，2-&]°比唤-1-基）乙酸 103 201035102 .C：^0H άΓ S14 2-(2-(2-氯-6-甲苯磺醯基)-1，2,3,4·四風略並[1，2-&]°比唤-1 -基）乙酸 C，S〇2 X7 S15 2-(2-(3-氯苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a]吡嗪-1-基)乙酸表1

酸SI : 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫啦咯並[l，2-a] 吡嗪 -1- 基）乙酸 (2-(2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3»4-tetrahydrop yrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)acedc acid)及酸S6:2-(2-(2-氣-4·(三氟甲基)苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫咕咯並[l，2-a】吡嗪 -1- 基）乙酸 (2-(2-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahy -dropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid) ο

ϋ η2ν^\

104 201035102 1·將由2,5- 一甲乳基四氫咳喃（2,5-dimethoxytetra-. hydrofuran)(126.7 毫升，0.98 莫耳）及 N-乙醯基-1，2-乙二胺 (N-acetylethylenediamine)(100公克，〇·98 莫耳)溶於乙酸(6〇〇毫升)所組成之溶液於回流下加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並將其濃縮至少量體積。將所得到之殘留物溶解於二亂甲燒^DCM)中’並再次將其濃縮至少量體積。殘留物最後經由管柱色層分析法(矽膠’二氣甲烷/甲醇95 : 5)被加以純化。 2·將一由Ν-(2·胺基乙基）乙醯胺（N_(2_amin〇ethyl)_ ❹ acetamide)(79.79公克，0.52莫耳)溶於氫氧化鉀水溶液(1〇%， 1200毫升)所組成之懸洋溶液於回流下加熱。在冷卻至室溫之後，將該水溶液以二氯甲烷(2 X 800毫升)萃取。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其濃縮至乾燥。 3·將 2-( 1 Η-n比嘻-1 _基）乙胺(2，( 1 H-pyrrol-1 -yl)ethan-amine)( 1 · 17公克，10·6毫莫耳)溶解於二氯甲烷(30毫升)中’然後將丙二酸單乙酿(malonic acid monoethyl ester)( 1.51 毫升，12.8毫莫耳）、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(1.45公克，10.6毫莫耳)及#-(3_ 一甲胺基丙基乙基碳二亞胺(EDCI)(3.05公克，15.9毫莫耳) © 添加至該溶液中。將此反應溶液於室溫下隔夜攪拌，然後將其濃縮至乾燥。殘留物最後經由管柱色層分析法(珍膠，二氯甲燒 /7M之氨曱醇溶液99 : 1)被加以純化。 4·將聚磷酸(polyphosphoric acid)(l 5毫升）添加至丙二酸醯胺 (malonie acid amide)(1.58公克，7.1毫莫耳)中。將此反應混合物加熱至90。(：。經過5小時之反應後，將該高溫之溶液倒入冰水中，並小心加入固體碳酸氫鈉使溶液成為鹼性。接著以二氯甲燒(30毫升)萃取該水相兩次。合併後之有機相則以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其濃縮至乾燥。殘留物最後經由管柱色層分 105 201035102 析法(矽膠，二氣甲烷/甲醇99 : 1)被加以純化。 5. 將則一階段得到之亞胺化合物(22〇毫克，1U毫莫耳)溶解於乙醇(4毫升）中。接著於溶液中添加入鈀/碳(pd/c)(U4毫克，〇 u 毫莫耳）’並將該混合物於室溫及2巴之氫氣氣壓下隔夜進行氫化反應。利用珍藻土(celite)過率方式將催化劑分離移除，並將所得到之濾液於減壓下濃縮至乾燥。所得到之產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 6. 將前一階段得到之胺化合物(231毫克，1U毫莫耳)溶解於二氣甲燒(5毫升）中。然後依序將三乙基胺(ΤΕΑχ0.31毫升，2 22毫莫耳)及相應之磺醯氯(338毫克，1.44毫莫耳），溶解於二氯甲烷 (2毫升）’以滴流之方式添加至前述之混合物中。將此反應混合物於室溫下隔夜攪拌。接著將溶劑於減壓下移除。殘留物最後經由管柱色層分析法(矽膠’庚烷/乙酸乙酯3 : 1)被加以純化。 R1 名稱 S1 2-(2-(4-甲乳基-2,6-二甲苯績酿基)·1，2,3,4· 四氫啦咯並[l，2_a]吡嗪小基）乙酸 S6 p F 2-(2-(2_氯-4-(三氟甲基)苯磺醯基)-l，2,3,4- 四氫吡咯並[l，2_a]吡嗪小基）乙酸酸S2 : 2-(2-(6-甲氧基萘基確缝基)_1，2,3,4-四氫11比咯並[1，2-8】1*比 7. 將一由績醯胺化合物(81毫克，〇.2毫莫耳）、甲醇(〇.4毫升）、四氫呋喃(THF)(0.4毫升)及氫氧化鈉水溶液(4Μ，0.5毫升，2.0毫莫耳)所組成之混合物於室溫下攪拌3小時。接著將有機溶劑於減壓濃縮機内加以濃縮。於0。(：下以硫酸氫鉀(KHS〇4)(〇.5M) 使所得到之懸浮溶液酸化。加入二氯甲烷(15毫升），並將兩相分離。接著將溶劑於減壓濃縮機内加以濃縮。所得到之產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中〇 106 201035102 嗪 -1- 基）乙酸 (2-(2-(6-methoxynaph-thalin-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrr olo[l,2-a】-pyrazin-l-yl)acetic acid);酸S7 : 2-(2-(4-氣-2,5-二甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫”比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸 (2-(2-(4-chloro-2,5-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3>4-tetrahydropyr rolo[l，2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid);酸S8 : 2-(2-(3,4-二氣苯續接基）-1，2,3,4-四氫"比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸〇 (2-(2-(3,4-dichlorophenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid)及酸S12 : 2-(2-(3-(三氟甲基）苯磺醢基）-1,2,3,4-四氫吼咯並【l，2_a】吡嗪小基）乙酸 (2-(2-(3-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetra-hydropyrr 1. 〇 olo[l,2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid)

、 R1、將胺化合物(1·11毫莫耳)溶解於二氯甲烷(6毫升)中。然後依序

三乙基胺(TEAX0.38亳升，2. 76¾莫耳)及續酿氯(I.〗1毫莫耳），溶解於二氯甲燒(2毫升），以滴流之方式添加至前述之混合物中。將此反應混合物於室溫下__。接著將溶劑於減壓下移除。殘留物最後經由管柱色層分折法⑼膠)被加以純化。 2·醋分解反應如於酸Slf所述之方息巧行〇 R1 〇 —:---J 名稱 ~~ S2 2_(2_(6·甲氧基萘基磺醯基)-1，2,3,4_四 f比咯吡嗪_1_某仏够 S7 双1 2_(2-(4·氣·2,5_二甲苯確醯基kw·四基)乙酸 107 201035102 S8 2-(2-(3,4-二氯苯績酿基)_i，2,3,4-四氫0比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸 S9 2-(2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫吼咯並 [l，2-a]e比嗪_1_基）乙酸 S12 F «ΛΑΜΙΛΛΛ 2-(2-(3-(三氟甲基）苯磺醯基)·ι，2,3,4-四氫《比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸酸S3 . 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯確成基)-1，2,3,4-四氮**比洛並 [l，2-a] °比嗪 -1_ 基）甲氧基）乙酸

(2-((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-l-yl)methoxy)acetic acid)

1.方法A :將三乙基胺(TEA)(2克當量）以滴流之方式添加至一由 2_(1H-0比格-1-基）乙胺(2-(1 H-pyrrol-1 -y l)ethanamine)( 16 公克， 145毫莫耳)溶於二氣甲烷(400毫升)所组成之溶液中，然後於〇°C下將乙基草酸氯(ethyloxalyl chloride)(l.ll克當量)添加至該溶液中。將此混合物於室溫下攪拌5小時，然後將其於真空下濃縮至少量體積，並在無進一步之純化下被使用於下—階段中。方法B :於一由胺化合物(9.0公克，68.18毫莫耳，ι·〇克當量) 108 201035102 溶於二氯甲烷(250毫升)所組成之溶液中添加入1-羥基-7-偶氮 ‘ 苯並三氮唑(HOAt)(9.2公克，68.18毫莫耳，1.0克當量）、#-(3- 二甲胺基丙基乙基碳二亞胺(EDCI)(19.5公克，102.27毫莫耳，1.5克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(29毫升，170毫莫耳，， 2.5克當量）’接著將其於室溫下攪拌30分鐘。然後於此反應混合物中再添加入一由丙二酸單酿(monoethyl malonate)( 11.2公克，102.27毫莫耳，1.5克當量)溶於二氯甲烷(50毫升)所組成之溶液。將此反應混合物於室溫下攪拌12小時。接著加入二氯甲 ^ 烷(250毫升)稀釋該反應混合物，然後加入飽和之氯化銨(NH4C1) 水溶液(150毫升)以終止反應之進行。將有機相分離。有機相以飽和之碳酸氫鈉(NaHC03)水溶液(100毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌，然後於真空下被加以乾燥以取得固體殘留物，其接著經由管柱色層分析法(矽膠，40%乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到呈淡黃色油性物質之醯胺化合物。產率：57% (7.7公克，34.4毫莫耳）。 2.方法A :將2·(2-(1Η-吡咯-1-基）乙胺基)-2-氧基乙酸乙酯(ethyl 2-(2-(lH-pyrrol-l-yl)ethylamino)-2-oxo-acetate)與聚磷酸 O (polyphosphoric acid)(7克當量)一同於90°C下加熱4小時，然後將其冷卻至室溫。於混合物中添加入飽和之碳酸氫鈉(NaHC03) 水溶液，接著以二氯甲烷萃取之。將有機相以硫酸鈉(Na2S04) 乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積，殘留物接著以管柱 * 色層分析法(矽膠)被加以純化。 - 產率：16%。方法B :將2-(2-(1Η-吡咯-1-基）乙胺基)-2-氧基乙酸乙酯(ethyl 2_(2-(1^1-卩>^1*〇1-1-丫1)61：]1)%111111〇)-2-〇乂〇&〇61&16(7公克，33.3毫莫耳，1.0克當量）置入一圓底瓶中，然後以冰浴將其冷卻。於此 109 201035102 混合物中緩緩添加入預先冷卻之三氟乙酸(TFA)(7〇毫升），然後將其於室溫下攪拌18小時。將三氟乙酸於高度之真空下蒸發移除，並將所得到之殘留物溶解於二氣甲烷中。接著一邊攪拌所生成之混合物，同時一邊加入飽和之竣酸氫鈉水溶液，直到混合物之pH值呈現中性為止。將有機相分離，水相部份以二氯甲燒(3 X 150毫升)萃取之。合併後之有機相則以水(2 χ 毫升)洗務，繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於減壓下將其濃縮以產生粗產物。此粗產物再經由管柱色層分析法(矽膠，25〇/〇乙酸乙酯/己烷)之純化後產生純質之標的化合物，其呈棕色之油狀物。產率：62%。 3. 於0。(：下’將一由氫化鋰鋁(LAH)(2克當量)溶於四氫呋喃(4毫升) 所組成之懸浮溶液以滴流之方式添加至一由3,4_二氫啦洛並 [l，2-a] 吡嗪 _1_ 羧酸乙酯（ethyl 3,4-出11>^11*〇卩)^1*〇1〇[1，2_3]卩}^21116-1-〇&1*13〇乂5^16)(0.52毫莫耳，1 克當量)溶於四氫呋喃（1毫升)所組成之溶液中，並將此混合物揽拌1小時。然後加入飽和之硫酸納溶液，並過濾此混合物。接著將溶劑移除，並將該反應混合物溶解於乙酸乙酯中，繼而以硫酸鈉(Na2S04)乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積。所得到之殘留物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 4. 於〇°C下’將一由4-甲氧基_2,6_二甲苯-1-磺醯氯（4-methoxy-2,6-dimethylbenzene-sulfonyl chloride)(l.l 克當量）溶於二氣甲烷(1毫升)所組成之溶液緩缓添加至一由（1，2,3,4-四氫比咯並 [l，2-a]。比嗪 -1- 基）甲醇 ((l，2,3,4-tetrahydropyrrolo[l，2-a]pyrazin_l-yl)methanol)(l 克當量）及三乙基胺(TEA)(2克當量）溶於二氣甲烷所組成之溶液中，並將此混合物攪拌1小時。將反應混合物濃縮至少量體積， 201035102 接著以管柱色層分析法(矽膠)加以純化。 , 產率：24%。 5.方法A:將溪乙酸三級丁酯(tert-butyl bromoacetate)(4.5克當量) * 及35%之氫氧化鉀(KOH)水溶液添加至一由（2-(4-甲氧基-2,6- . 二甲苯磺醯基）-1，2,3,4_四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）甲醇 ((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfony 1)-1,2,3,4-tetrahydropy rrolo[ 1，2-a]pyrazin-1 -yl)methanol)(l 克當量）及四正丁基氯化按 (TB AC1)( 1克當量）溶於甲苯(t〇iuene)( 1.5毫升）所組成之溶液 ^ 中，然後將此混合物於室溫下隔夜攪拌。將兩相分離；有機相部份以水洗滌，繼而以硫酸鈉(Na2S04)乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。方法B :於一經冷卻至〇〇c，由氫化鈉(NaH)(5.48公克，22.84 毫莫耳，2.0克當量)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之懸浮溶液中以滴流之方式添加入一由將(2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基）-1，2,3,4·四氫η比嘻並[i，2_a]吼嗪基）甲醇 ((2-(4-methoxy-2,6-di-methy lphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrop 〇 yrrolonJ-MPyrazin-l-yDmethanolXA 公克，11.42 毫莫耳，1.0 克當量)溶於四鐵/夫喃(50毫升)所組成之溶液，並將此反應混合物於室溫下攪拌1小時。於〇〇C下將一由溴乙酸乙酯(ethylbr〇m〇_ aCetate)(1.52毫升，13.70毫莫耳，1.2克當量)溶於四氫呋喃(5〇毫升）所組成之 >谷液以滴流之方式添加至前述之反應混合物 - 中，然後將其於室溫下攪拌2小時。加入氯化銨(ammonium chl〇ride)(50毫升)溶液至反應混合物中以終止反應之進行，並將其通過一矽藻土(celite)之過濾床過濾。將所得到之濾液於減壓下濃縮後得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(矽膠，15% 111 201035102 乙酸乙酯/己烷)之純化後產生所要之產物，其呈白色之固體物質。產率：64%(3.2公克，7.34毫莫耳）。 6.方法A :於室溫下，將氫氧化鉀(KOH)(2克當量）添加至一由 2-((2-(4-曱氧基-2,6-二甲苯績酿基)_1，2,3,4-四氫0比哈並[i，2-a] 11比嗪-1-基）甲氧基）乙酸乙酯（ethyl 2-((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l，2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)acetate)(l 克當量）溶於甲醇所組成之溶液中，並將此反應混合物攪拌3小時。接著將反應混合物濃縮至少量體積，並將殘留物溶解於水中，然後以乙酸乙酯洗務之。將水相酸化至ρΗ3至ρΗ4左右，然後以乙酸乙酯萃取之。有機相接著以水及飽和之氯化麵水溶液萃取，繼而以硫酸鈉(Na2S04)乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。方法B :將2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]"比嗪-1_基）甲氧基）乙酸乙酯（ethyi 2-((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l，2_a]pyrazin-l-yl)methoxy)ace_ tate)(4.58毫莫耳，1克當量)溶解於乙醇(27毫升)及水(6毫升)之混合液中，然後將氫氧化鉀(1M之水溶液，2克當量)添加至該溶液中。接著將所生成之混合物於室溫下攪拌16小時。於真空下將乙醇移除，並將殘留物溶解於水及乙醚(各20毫升)之混合液中。將水相以1Μ之氫氯酸(HC1)水溶液調整至pH值3，然後以乙酸乙酯(3 X 30毫升)萃取之。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除水分’然後將其於真空下濃縮後得到所要之化合物。酸S4 : 2-((2-(2_(三氟甲基)苯磺醯基)-1，2,3,4·四氬β比咯並【1，2_8】"比 112 201035102 嗪 -1- 基）甲氧基）乙酸 (2-((2-(2-(trifluoromethyl)phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrr olo-[l,2-a]-pyrazin-l-yl)methoxy)acetic acid) * 產率：1.89公克(>99%)

R1 R1

I o=s=o I R1 〇人將一由甲醇(45毫升)及水(5毫升)所組成之混合液冷卻至〇〇c，然後將其添加至亞胺化合物(imine)(2.35公克，12.23毫莫耳) 中。接著將硼氫化納(NaBH4)(555毫克，14.67毫莫耳)分成數個部份添加至前述之混合物中，為時約1〇分鐘。將此反應溶液於〇°C下攪拌1小時。然後於減壓下將有機溶劑移除。於殘留物中添加入氨溶液(10%，200毫升)及二氯甲烷(200毫升），接著再添加入飽和之氯化鈉水溶液(150毫升)以改善兩相之分離。將兩相分離；水相部份再以二氯曱烷萃取兩次(每次2〇〇毫升）。合併後 113 201035102 之有機相繼而以硫酸納(NajOj乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物在同一天被使用於下一階段中。 2·該反應係於氮氣氣壓下進行。將胺化合物(〇 84公克，4 32毫莫耳)溶解於二氯甲烷(10毫升）中。然後於該溶液中添加入三乙基胺(ΤΕΑ)(1·22毫克’ 8.65毫莫耳），並將該反應混合物冷卻至 o°c。於此反應混合物中添加入磺醯氣(519毫莫耳），然後將其於0°C下攪拌1小時，接著再於室溫下隔夜攪拌。於減壓下將溶劑移除。殘留物最後經由管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯3 : 1)被加以純化。 3·該反應係於氮氣氣壓下進行。將硼氫化鋰(LiBH4)溶液(2M之四虱°夫喃;谷液’ 2¾升’ 4¾莫耳)添加至一由醋化合物(〇·82公克， 2.038毫莫耳)溶於無水四氫吱喃(5〇毫升)所組成之溶液中，然後將此混合物於室溫下隔夜攪拌。接著於混合物中添加入硫酸鈉· 10結晶水(NazSCV 1 〇氏0)，直到沒有再觀察到有氣體產生為止。將此反應混合物於室溫下攪拌丨天，然後將其經由硫酸鈉過滅。所得到之殘留物以四氫π夫喃(大約5〇毫升)洗務。接著將合併後之有機相濃縮至少量體積。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 4·依序將氫氧化鈉水溶液(35%，50毫升）及溴乙酸三級_丁酯 (tert-butylbromoacetateXl.62毫升，11.11毫莫耳)添加至一由醇化合物（0.79毫克，約2.01毫莫耳）及四正丁基氯化按 («-BmNCIXO.m公克，0.439毫莫耳)溶於二氣甲烷(5〇毫升)所組成之溶液中。然後將此混合物於室溫下攪摔3小時。接著加入二氯甲燒(50¾升)稀釋該混合物。有機相繼而先以水(3 X % 毫升）’接著再以飽和之氯化鈉溶液(50毫升)洗滌。以硫酸翱乾燥去除有機相之水分，並將其濃縮至少量體積^所得到之殘^ 114 201035102 物最後經由管柱色層分析法(矽膠，庚燒/乙酸乙酯4 : 1)被加以純化。

5.將三級-丁酯(440毫克，0.93毫莫耳)溶解於甲醇(9毫升）、四氬呋喃(4毫升)及水(1毫升)之混合液中。然後於該混合物中添加入氫氧化鈉(371毫克，9.28毫莫耳），然後將此混合物於室溫下攪拌2小時。接著於減壓濃縮機中將有機溶劑移除。於殘留物中添加入冰(100亳升)及二氯甲烷(5〇毫升），接著再添加入硫酸氫4f(KHS〇4)水溶液(0.5M，50毫升）。將兩相分離；水相部份再次以一乳甲燒萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 (2-(2-(2-chlorophenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrol〇-[ij2-a]- pyrazin-l-yl)acetic acid)

R1 名稱 S4 (VCF3 2_((2·(2-(三氟甲基)苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫0比洛並[l，2-a]吡嗪-1-基）甲氳甚、广啭 S5 方 2-((2-(2-氣-6-甲苯磺醯基)_ 1，2,3^7^~ 0比洛並[l，2_a]吡嗪-1-基)甲氧基）乙酴酸S10: 2-(2-(2,3-二氣苯磺醯基)-^^西氫吡咯並⑴^吡嗓小基）乙酸 1·將胺化合物(2.4毫莫耳)溶解於四氫呋喃(3〇毫升)中。然後於該溶液中依序添加入碳酸氫鈉(NaHC〇3)(6.〇毫莫耳)及一由磺醯氣(2.S8毫莫耳)溶於四氫吱喃(2毫升)所組成之溶液。將此反應 115 201035102 混合物於25°C下攪拌16小時。然後將此反應混合物於減壓下蒸發至乾燥為止。所得到之粗產物最後經由矽膠管柱色層分析法 > (20%乙酸乙酯/己燒)之純化後，產生磺醯胺化合物。 2·將一由前階段取得之橫醯胺化合物（12毫莫耳）、甲醇(2.7毫 · 升）、四氫呋喃(5.5毫升)及氫氧化鋰(Li〇H)水溶液(1 8毫莫耳於、 2毫升水中）等所組成之混合物於25。(：下攪拌3小時。然後於減壓下將有機溶劑移除。於冷卻至〇。(：時，將所生成之懸浮溶液以1M之氫氯酸(HC1)水溶液加以酸化。於此溶液中添加入二氣甲燒(20毫升）。然後將此反應混合物以二氯甲烷(3 χ 2〇毫升)萃取，然後將其於減壓下蒸發至乾燥後得到羧酸(Si〇)，其在無進 ❹ (2-(2-tosyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[l,2-a]-pyrazin-l-yl)acetic acid)

一步之純化下被使用於下一階段中〇 R1 2 名稱 S10 Ol MMWIAMV 力r 2-(2-(2,3-二氣苯橫酿基)-1，2,3,4-四氫〇比咯並[l，2-a]吡嗪-1·基）乙酸酸S11 : 2·(2·甲苯確•基-1，2,3,4-四氳吼咯並[l，2-a]0比嗓-1-基）乙酸 116 1 將胺化合物(3.36毫莫耳)溶解於四氫呋喃(5毫升）中。然後於該溶液中依序添加入三乙基胺(ΤΕΑ)(5·〇5毫莫耳)及磺醯氯(4.03 耄莫耳）。將此反應混合物於25°C下攪拌16小時。然後將溶劑於減壓下蒸發至乾燥為止。所得到之粗產物最後經由矽膠管柱色層分析法(50%乙酸乙酯/己烷)之純化後，產生磺醯胺化合物。 2 酯分解反應如於酸si中所述之方式進行。 201035102 R1 名稱 S11 jof0 2-(2-甲苯磺醯基_i，2,3,4-四氳吡咯並 [l，2-a]«比嗪-1_基）乙酸酸813:2-(2-(3-氣-4-〒苯確酸基)-1，2,3,4-四氫'»比洛並丨1，2-8]11比嗓-1· 基）乙酸（2-(2-(3-chloro-4-methyl- phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrol〇[l,2-a]pyrazin-l-yl)acet ic acid)

1. 於0°C及氮氣吹送下，將三乙基胺(tea)(8.4毫升，0.06莫耳)添加至一由胺化合物(5公克，0.0240莫耳)之二氯甲烷(5毫升/毫莫耳)▲液中’接著再將务香基橫醯氯(arylsulph〇nyi 公克，0.029莫耳)緩緩添加至前述之溶液中。將此反應混合物於25°C下授拌18小時’接著以飽和之碳酸氫鋼水溶液(2〇毫升) 及水(ίο毫升)洗滌之。有機相繼而以硫酸鈉(Na2S〇4)乾燥去除水分，並將其於減壓下蒸發至乾燥為止。所得到之粗產物最後經由矽膠(100篩孔至200篩孔）管柱色層分析法（15_25〇/〇之乙酸乙酯/己烷)被加以純化。 2. 將則階段取彳于之芳香基項酿胺(aryisuiph〇namide) (1公克，〇 025 莫耳)溶解於一由四氫呋喃/甲醇/水之混合溶液(5 : 3 :丨；約4 毫升/毫莫耳)中，然後將其置於冰浴上冷卻至〇C5C。接著將氫氧化鋰單水合物(0.18公克’ 〇.0045)分成數個部份添加至該混合物中，然後將此反應混合物於25。(：下攪拌3至7小時。將溶劑蒸發移除，然後將殘留物溶解於水中，並以乙酸乙酯(1〇毫升)洗滌之。將有機相棄置，水相部份則以2Ni氣化氳(HC1)水溶液加 117 201035102 以酸化並以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取之。所得到之有機相繼

^_^(Na2SG槐驗除水分，並將料紐下蒸發至乾燥為止所彳于到之粗產物最後經由矽膠(100篩孔至200篩孔）管差色I層分後得到純質之化合物。 2-(2_甲苯續醯基-1，2,3,4-四氫《比哈並 [Ha]D比嗪-1-基）乙酸

2-(2-(3-氯苯磺醯基)+2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪小基）乙酸胺結構單元之合成於表2中賴舉之胺輯單元係作為合成範例化合物之用。 118 201035102 ❹ο 供應商 Fluka Interchim 名稱 1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 2-環丙基-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬烷 2-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸烷 4-(〇底症-4-基氧基)η比淀 6-(哌啶·1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1-胺 3-(吡啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳烷編號 < fS < < < < 胺化合物 P 〇 9 Q 〇 ό 〇 J 〇 \ Ρ 〇〇 (Τ 201035102

Aldrich Λ •— "5 tO 1 寸 ¥ 吏 1 寸 f 1 1 <N 1 ¥ 举 ψ 6¾ ΕΓ 1 寸 r\ cn #s <N CN 集 1 寸 ¥ ¢- '1 1 m r\ 5- ΐ4 1 %l 5 %； 1§Κ ί ο 1 in 寸' 5 锆 Ί 1 00 rv CS^ 1 1 、，1 1 rsi rv CN rv <N r—i (N cn 雒 1 00 1 1 寸 .α cn 蝴 1 寸 r0 1 £ 1 1 1 m 00 < 〇\ < e < ^Η rtt < fS < < ， Q °X z—~ o B X ζ· 1 5 U- U. 8 X Q 6 0 201035102 οο

6-((三級-丁胺基）甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 δ- 砩 1 <Ν 早 °® 卜 ffil vo" B- N 1 ^ ώ 絲2 1~1 1~1 i ^ Ν-[6-(二甲胺基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸三 1 級-丁酯 '% 1 % 减 ΕΓ 1 寸 Cs m CN 1 蝴 1 记13Π ^ ζ ^ . 匕u| 左镏 Z N-[6-[(三級-丁胺基）甲基]-1,2,3,4-四氫萘_1_基]胺基甲酸三級-丁酯 Α15 A16 Α17 A18 A19 ΖΙ 1 5¾ 〇=κ ZX -Y ZX 201035102 蝴 1 F-H ▲ & 1 寸 9\ m r\ <N 1—Η 1 械 ¢- ^ i3m m ^ h 、”镏 ¢- 左械 N-[6-(吡咯烷-1-基）甲基]-1，2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸三級-丁酯 B- 蝴 1 V-H 1 寸 •S <N r\ 1 械 6- 1 令觀 t U v V 艺域 i 'Ί 6- 砩 r—i 蝴 1 r-H ΕΓ 1 寸 r. m r\ (N •n 1 1 蝴瞧寸 1 Ϊ觀 ? t έ 'Ί 1 ▲ Er 1 寸 m r\ CN r\ 砩 &- 1 1 ψ ^ 鲁h 1 ¢- 'Ί 4 ^ ^ 6- 艺砩 έ缕 A20 A21 A22 Α23 A24 \ p〇r〇〇丫 NH r c^cr〇 °γΝΗ ςιχο 0 丫 ΝΗ ς〇τ〇. °γΝΗ γ° 201035102 οο ΕΓ 1 寸 rv m r\ rs rv 砩 &- 1=¾ 1 00 夺 r—1 >© —· u «Ί 7 巴赛酴、，1 制键 οό集 W |~| i七 &- 集 1 ▼—Η ▲ ΕΓ 1 寸 rv cn »\ c\ ^H 1 樊 αλΑ ν® 卜 Ζ 'Ί 1 ΕΓ 1 寸 m «Ν CS «Ν 1 s ¢- 1 械 1 ▼—Η 1 赛 SJGT ^ ά Ψ、，！ ^ f!> (N ， 2集 1~1 1~1 έ蝴蝴 1 CN ψ ^ ¢-雄， ^ ώ ^ S 蝴1 έ 5 A25 A26 Α27 Α28 ςιχα 0 丫 ΝΗ >r° ςχτ〇ο Ο 丫 ΝΗ Ύ0 % °>v 。=< \ 〇 201035102 N-[6-(二甲胺基甲基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基]胺基甲酸三級-丁酯 •% 1 % 减 Hr 1 寸 m rv CN 1 蝴 1 ^ ϋπ ^ ζ 二褰 ν 'Ί 艺键 Ν-[6-[(三級-丁胺基）甲基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基]胺基甲酸三級-丁酯 Ν-[6-[(三級-丁基-甲胺基）甲基]-1,2,3,4-四氫萘-2-基] 胺基甲酸三級-丁酯 Ν-[6-(η比咯烷-1-基）甲基]-1，2,3,4-四氫萘-2·基]胺基甲酸三級-丁酯韶 &- 1 (Ν ΕΓ 1 寸 m CN 1 &- 1=¾ 1 ’令觀 v 艺麽 έ 、，ί A29 ! Α30 Α31 Α32 Α33 i Α34 1 1 ξΥ° ο 〇 xcr〇 201035102

Fluorchem &- 械 1 CN ΕΓ 1 寸 r\ m €\ (N «Ν 1 &- 1=¾ 1 t ΐ觀 ¥ t έ ''ί 砩 1 CN ▲ ΕΓ I 寸 #\ m <Ν rv ?-Η 1 蝴 1 s 蝴 1 ψ ^ ^ h 1 1 辦虑 δ- 'Ί 4镏 έ燊 ΙΓ 1 寸 m CN 1 1 00 i~i m 巴域钤、，1 制键轎&· φ隻 έ ^ Β- 燊 1 CN ΕΓ 1 寸 «Ν m r\ CN r\ vH 1 砩 δ- 1 燊 Β- 』sJm JU4. ® 卜 έ 'Ί 1 <Ν ▲ Er 1 寸 #\ m #v (N *\ 1 ¢- £ ^H Φ ^ t1 W '1 uj g ¢- v〇 1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺 Α35 Α36 Α37 Α38 A39 A40 jfQ、 \ % 9 201035102

Chinglu Pharmaceuti cals Interchim Interchim ABCR AKOS 1 Amatek Chem Enamine 1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯燒-3-胺 1 4-(旅淀·4-基)吼淀 _1 4-(派淀-4-基甲基)n比淀 1-(«比淀-4-基)旅淀-4-胺 1-甲基-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪 4-(0比洛燒>-3-基氧基)β比淀 N-甲基-1-(11比淀-4-基)旅淀-4-胺 2-甲基-5-(哌啶-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷 A41 Α42 A43 A44 A45 Α46 A47 A48 5 Z P I g X 1 X hzn-Cn~Cn h〇^0、 3 P Z x\ H-CI H-CI HN( — — 201035102 οο 2-(4-(4,5-二風-1Η-味吐_2-基)本基）乙胺 (R)-6-((三級-丁胺基）甲基）-1，2,3,4-四氬萘-1-胺 Ν-甲基-6-(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4·四氫萘-2-胺 (r)_6_((4·氟哌啶_l-基）甲基)-l，2,3,4-四氫萘-1-胺 (R)-6-((2,2,2-三氟乙胺基）甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1 -胺 (R)_N-(4-(l-胺基乙基)苯甲基)_2_甲基丙-2-胺 5-(哌啶-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-胺 Α49 A50 Α51 A52 A53 1 ：A54 A56 \ XZ λ- .0X0 Η nh2 FX^X0 U- IJL Λ ΧΖ 1 Ί- XZ 〆 I H2N-<j^Ln〇 201035102

Maybridge Interchim Interchim Xfl % < Maybridge Interchim Μ Λ 1 cn ¥ f Μ, 蘇、1 Γ-1 Τ—Η k_l s—✓ 1 CN 1 &- Ί 1 9\ CA^ 1 m Ο 蚪 1 1 械 1 F-H Λ Β- 1 1 集 1 m k f B- 滅 1 r-H ¢- 1 m ¥ ¢- +4 1 1 ffi 1 寸 1 Β- 1 ψ ίϊ 1 1 ψ 1 CS ¥ f 1 < < < 2 < 2 <ti < iCJ b 1 0 <N 6 9 ΙΖ χζ 0 I 9 0 X 201035102 ο〇

Aldrich Λ • —η "Ο Λ "d Λ "Ο ASDI Interchim ASDI TCI 2_σ比略燒-1-基-乙胺 3-嗎嚇^-4-基-丙胺 3-0底嗪-1-基-丙腈 3-旅淀-1-基-丙胺二甲基-(4-°比洛;fe-2-基-各基)胺 1-(吡咯烷-2-基-甲基)哌啶 [4-(氮雜環庚-2-基)-苯基]-二甲胺 (1-苯甲基-吡咯烷-3-基)胺 Α65 Α66 A67 Α68 A69 A70 A71 A73 0 Q \ I 0 k II z 〇 | A 0 | 201035102

Interchim • —H Λ "D ·— "5 Aldrich Λ "Ο Μ "S 1·"^ M •，H rg • "5 Λ • *-H ，1 < 集 tO +4 1 T*-H 1 寸 1 CN^ 1 Ψ ¢- 1 rn^ 1 1—Η Ψ 餐 t 1 1 ψ 1 1 1 ψ 鲁 1 !〇 1 1·^ ψ 1 ψ 1 i 轎 M 1 m C\ 1 F—H ¥ Ψ 1 ψ 省 1 (N 1 i 1 寸 'Ψ ¢- 1 寸 in < vo < < 00 < Os < i S < S < X < £ < CK '°V 0 I X 0 Φ u. I 0 Φ 。、 X 0 9 0 X o °\/° 丫 0 X Q 0 I I 201035102 οο

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201035102 2-環丙基-2,7-二氮雜樣旋[4.4】 i^(2-cyclopropyl-2,7-diazaspiro [4.4】 nonane) A2之合成

1·將硼氫氰化鈉(NaCNBH3)(654毫克，10.4毫莫耳)添加至一由2- O 苯甲基 -2,7- 二氮雜 [4.4] 壬烷 (2-benzyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonane)(450毫克，2.08毫莫耳）、乙酸(1.19毫升，2.08毫莫耳）、分子篩(3A，有孔小球珠)及(1-乙基環丙基氧基）三甲基矽烷 ((l-ethylcyclopropyl-oxy)trimethylsilane)(2.09 毫升，10.4 毫莫耳) 溶於甲醇(45毫升)所組成之溶液中，並將此混合物於回流下加熱。經過4小時之後，將反應混合物冷卻至室溫，然後加以過濾。所得到之殘留物以曱醇(50毫升)洗滌，然後將合併後之有機相濃縮至乾燥為止。接著將殘留物溶解於水(5毫升)及氫氧化〇鈉溶液(2M，10毫升)之混合液中，並以二氯甲烷(2 X 40毫升) 萃取之。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其濃縮至乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：440毫克，82%。 2·於一由苯甲胺(benzylamine)(440毫克，1.72毫莫耳)溶於無水乙醇(10毫升)所組成之溶液中通入氮氣10分鐘。然後於溶液中添加入鈀(Pd)(10%附於碳上，183毫克，172微莫耳），接著再度將氮氣通入混合物中10分鐘。將此反應混合物於室溫及氮氣(3巴) 135 201035102 吹送下隔夜攪拌。當反應完全進行之後，將混合物以矽藻土 (celite)過濾，並以二氯甲烷(30毫升)及甲醇(3〇毫升)洗滌之。將合併後之滤液濃縮至乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 2·( β比淀-4-基）-2,8-二氣雜琢旋[4.5】癸燒（2-(庐丫1*1(1111-4· yl)-2,8-diazaspiro[4.5】decane)A3 之合成

1_此反應係於氮氣之吹送下進行。將2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-幾酸二級 -丁酷（tert-butyl 2,8-diazaspiro[4.5]decane_8-carboxylate)(869 毫克，3.62 毫莫耳）、4-氯β比違氬氯酸鹽(4-chloropyridine hydrochloride) (1.08公克，7.20毫莫耳)及三乙基胺(TEA)(2.5毫升，18毫莫耳)置入異丙醇(isopropanol)(10毫升）中使成懸浮溶液。將此混合物加熱至 80°C，然後於80°C下隔夜攪拌。將溶劑於減壓濃縮機中移除，然後將殘留物溶解於二氯甲烷中，並將其再度濃縮至少量體積。重複此步驟二次。粗產物最後經由管柱色層分析法(梦膠，二氣甲烷/7M之氨甲醇溶液98 : 2)被加以純化。所得到之產物仍含有不純物，且以該狀態被使用於下一階段中。 - 2.此反應係於氮氣之吹送下進行。將胺基甲酸醋 ^ (carbamate)(1.034公克，最多3.26毫莫耳）溶解於甲醇(5毫升）中，然後於該溶液中添加入4M之氫氯酸之二氧環己烷(di〇xane) 溶液(5毫升）。將此反應混合物於室溫下攪拌2小時。接著將溶 136 201035102

劑蒸發移除。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(碎膠’ 二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液98 : 2—95 : 5—9 :丨)被加以純化。產率：455毫克，兩階段共58%。 6-(旅咬小基T基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（6-加？614出11· 1 -ylmetliyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthaleu-2-amme) A5之合成

CN

1·將苯甲胺(0.72毫升’ 6.6毫莫耳）添加至一由6-溴-3,4-二氫萘

-2(1H)-酮（6-bromo_3,4-dihydronaphthalen-2(lH)-one)(l 公克， 4.4毫莫耳)溶於二氣甲烷(88毫升)所組成之溶液中，接著於溶液中添加入一催化量之乙酸(0.74毫升）。將此反應混合物於25°C 下攪拌30分鐘’然後將三乙醯氧基硼氬化鈉(Na(〇Ae)3BH)(3 73 公克’ 17.6毫莫耳)添加至混合物中。將此混合物攪拌16小時。接著加入二氯甲烷(150毫升)稀釋混合物，並以飽和之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氣化鈉水溶液萃取之。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其過濾，並將濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(1〇〇筛孔至2〇〇篩孔之矽 137 201035102 膠，3%曱醇/乙酸乙酯)被加以純化。產率：95%。 2· N-苯甲基-6-溴_1，2,3,4_四氫萘-2-胺 (N_benzyl-6-bromo-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine)與苯甲醛(benzaldehyde)之反應係以類似於階段1之反應條件下進行0 產率：50%。 3.將一由N，N_二苯甲基-6-溴-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（N， N-dibenzyl-6-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine)(0.9 公克，2.21毫莫耳)及氰化鋅(7丨11(；〇)^11丨€16)(0.39公克，3.32毫莫耳）溶於二氣甲烷(20毫升)所組成之混合物以氬氣進行除氣30 分鐘，然後於混合物中添加入xanthphos(0.256公克，0.44毫莫耳）及三（二亞甲苯基丙酮）二把（tris(dibenzylidene acetone)dipalladium)(0)(0.2〇2公克，0.22毫莫耳）。將生成之反應混合物於100°C下加熱6小時，然後將其冷卻，並以水稀釋，及以乙酸乙酯(3x75毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以水(5 X 20毫升)及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸鈉(Na2S〇4)將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相，並將其濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(100篩孔至200 篩孔之矽膠，3°/。乙酸乙酯/己烷)被加以純化。產率：50%。 4·將20°/。二異丁基氫化鋁(DIBAL)之曱苯溶液(1.72亳升，2.42毫莫耳）以滴流之方式添加至一由6-(二苯甲胺基)-5,6,7,8-四氫萘 _2· 甲腈（6-(dibenzylamino)-5,6,7, 8-tetrahydronaphthalene-2-carbonitrile)(0.57公克，1.61 毫莫耳）溶於冷卻至〇。(：之無水甲苯(20毫升)所組成之溶液中。將此反應 138 201035102 混合物緩緩加熱至25°C，並攪拌4小時。然後將其再次冷卻至 0oC，並將20¾升10%之氫氣酸溶液以滴流之方式添加至混合物中。將此反應混合物加熱至25°C，並攪拌2小時。接著以飽和之碳酸氫鈉溶液中和混合物，並以乙酸乙酯萃取之。有機相 *' 繼而以飽和之氯化鈉溶液萃取，再以硫酸鈉(Na2S04)將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相，並將其濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：94%。 ❹ 5· 6-(二苯甲胺基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲醛 (6-(Dibenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carb-aldehy de)與哌啶(piperidine)之反應係以類似於階段1之反應條件下進行。產率：52%。 6·將氬氣通入一由N，N-二苯甲基-6-(娘啶-1-基甲基)_1，2,3,4_四氫秦 _2_ 胺（N，N-dibenzyl-6-(piperidin- l-ylmethyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine)(0.5公克，1.17 毫莫耳)溶於乙醇(80毫升)所組成之溶液中10分鐘，然後將20% ® 氫氧化把(palladium hydroxide)(l20毫克)添加至混合物中。將此反應混合物於氫氣之氣壓·下授拌5小時，反應之進度利用液相層析-質量光譜分析於每小時進行監測。接著將以矽藻土將混合物過濾，並以乙醇洗滌。將所得到之濾液於減壓下濃縮至少量 ·>« 體積，所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段 - 中。產率：定量。 7.將三乙基胺(ΤΕΑ)(0·5毫升，3.73毫莫耳)添加至一由6-(哌啶-1-基甲基）-1，2,3,4-四氳萘-2-胺（6-(piperidin- 139 201035102 l-ylmethyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine)(0.365 公克， 1.49毫莫耳）溶於二氣甲烷(15毫升)所組成之溶液中，接著於 0oC下將三級-丁氧羰基酸酐(Boc- anhydride)(0.46毫升，2.24毫莫耳)添加至混合物中。將此反應混合物於25。(：下攪拌2小時，然後加入冰水，並以二氯甲烷(500毫升)萃取之。有機相繼而以水及飽和之氯化鈉溶液萃取’再以硫酸鈉(Na2S〇4)將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相’並將其濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(1〇〇篩孔至2〇〇篩孔之矽膠，2%甲醇/二氯甲烷)被加以純化。產率：36%。 8.於0 C下’將二氣乙酸(TFA)(2毫升/毫莫耳)添加至一由6-(旅淀小基甲基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺基甲酸三級-丁酯（tert_butyi 6-(piperidin-1 -y lmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylcarba mate)(0.19公克，0·55毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升/毫莫耳)所組成之溶液中’然後將此混合物於25°C下攪拌2小時。將溶劑蒸發移除，並將產物於真空下加以乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。方法B :請參閱胺化合物A51之合成(步驟丨至步驟4)。 6·(旅咬-1基甲基）-1，2,3,4-四氳萘小胺（6_(piperidin_ 1-丫11脱《^1)-1，2,3,4-技恤1^办〇1131)11«^^11_1-8111—)人6之合成 201035102

OH

Ο

NH2

4.

0X0

1·將5-氧基-5,6,7,8-四氫萘-2_羧酸（5 〇x〜5678_ tetmhydronaphthalene-2-carboxylic acid)(3 公克）與奴’ ’ ’ _)氣體飽和之甲醇30毫升一同於回流下熱16小時反應混合物濃縮至少量體積，並以二氯甲燒稀釋殘留物機相繼而以飽和之碳酸氫納水溶液及飽和之氯化納水容液萃 = ::=_a2S〇4)將其乾燥去除水分，然後將有: 縮至少量體積。產率：定量。 2.將一含有（R>2_甲基_CBS_噁唑硼烷（(R)_2仰池斤 CBS-〇Xazab〇r〇lidine)(0.12 毫升，〇·12 毫莫耳)之(1M)溶液以甲苯 (t〇luene)(10毫升)稀釋，然後將其冷卻至-10。(：。接著於_1〇cC1r 將硼烷二甲基硫錯合物(BH3.SMe2)(〇3毫升，2 94毫莫耳)緩缓添加至該溶液中，繼而以滴流之方式再將一由5_氧基_5,6,7,8_ 四氫不 2 羧酸甲酿(methyi 5-〇x〇-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene_ 2-carboxylate)(0.5公克，2.45毫莫耳)溶於四氫呋喃(τΗρχ2毫升) 所組成之溶液添加至該溶液中。將此反應混合物攪拌3〇分鐘，然後於0°C下將甲醇(4毫升)添加至混合物中。接著將該混合物加熱至25°C，並將其攪拌16小時。然後將反應混合物濃縮至少 141 201035102 量體積，並以乙酸乙酯稀釋所產生之殘留物。有機相部份則以 0.1N之氮氯酸水溶液(2x10毫升)、5%之碳酸氫鈉水溶液(2χ1〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶液萃取，繼而以硫酸鈉(]^£128〇4)將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相，並將其濾液濃縮至少量體，積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(20〇/〇乙酸乙酯/ . 己烷：)被加以純化。產率：40%。 3.將叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(0.4毫升，1.61毫莫耳)以滴流之方式添加至一由（S)-5-#呈基-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸甲醋((s)-methyl 5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate)(0.22 公 ◎ 克，1.07毫莫耳)溶於甲苯(5毫升)所组成之溶液添加至該溶液中’接著再於溶液中添加入1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳燒_7_ 烯(DBU)(0.24毫升，1.61毫莫耳”將此反應混合物缓緩加熱至 25°C，並將其攪拌16小時。然後將混合物以乙酸乙酯（15毫升）稀釋。有機相繼而以0ΛΝ之氫氯酸水溶液、5%之碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液萃取，再以硫酸鈉將其乾燥去除水分’然後過濾該有機相’並將其濾液濃縮至少量體積。所得到

之粗產物最後經由管柱色層分析法(2〇〇/0乙酸乙酯/己烷)被加以 U 純化。產率：80%。 4·將一由（R)-5_一叠氮基-5,6,7,8_四氫萘-2-羧酸甲酿((R)-methyl 5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate) (0.22 公克’ 1.07毫莫耳)溶於四氫呋喃(THF)(2毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至一經冷卻由氫化鋰鋁(LAH)(〇.132公克，3 46毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物揽掉30分鐘，然後將其加熱至25。(：，並將其繼績攪拌16小時。 142 201035102 接著於混合物中添加人四氫^夫喃/水之混合液(9 :丨），然後將混 * ♦物經由鶴土職，並將其於_下_至少量體積。所彳于到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 * 產率：定量。 * 5·將三乙基胺(ΤΕΑ)(4毫升’ 28.25毫莫耳)及三、級_丁氧羰基酸酐 (Boc anhydride)(3.7毫升，16.95毫莫耳)添加至—由(11)_(5_胺基 -5,6,7,8-四氫萘 _2_ 基）甲醇 amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)methanol)(2 公克，11.3 〇毫莫耳）溶於經冷卻至之二氣甲烷(20毫升)所組成之溶液中，然後將此混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氯甲烷稀釋混合物。有機相繼而以水及飽和之氯化鈉水溶液萃取，再以硫酸鈉將其乾燥去除水分，然後過漉該有機相，並將其濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法 (30%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。產率：51%。 6. 將二氧化錳(manganese dioxide)(2.78公克)添加至一由(R)-6-(羥基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-l-基胺基曱酸三級丁酿((R)_tert_butyl O 6-(hydroxymethy 1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -y lcarbamate)( 0.8公克，2.12毫莫耳)溶於無水甲苯(40毫升)所組成之溶液中，然後將混合物於回流下加熱16小時。將固體物質以矽藻土過濾移除，並以乙酸乙酯洗滌之，然後將濾液於減壓下濃縮至少量 " 體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(40%乙酸乙酯 - /己燒)被加以純化。產率：44%。 7. 於25°C下，將硼氫氰化鈉(Sodium cyanoboron hydride) (2.5克當量)添加至一由(R)-6-甲醯基-1，2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸三級 143 201035102 丁醋（(R)-tert-butyl 6-formyl-1，2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylcarbamate)(0.35 公克，1.27 毫莫耳)及哌嗪(piperazine)(1.5 克當量)溶於甲醇(3毫升)所組成之溶液中，接著於混合物中添加入 (作為催化用之）乙酸。將此混合物攪拌16小時。反應之進度係利用薄層色層分析法進行監測。當反應完全進行之後，將混合物於減壓下濃縮，然後以二氯甲烷稀釋產生之殘留物，並以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌之。有機相部份則以硫酸鈉將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相，並將其濾液於減壓下濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(10%甲醇/ -乳甲燒I)被加以純化。產率：36%。 8·於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(13克當量)添加至一含有(R)-6-(略啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸三級-丁酯（(尺)也代-butyl 6-(piperidin-1 -ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 - ylcarbamate)(l克當量)之二氯甲烷溶液(l〇毫升/毫莫耳）中，然後將混合物於室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發移除，並將產物於真空下加以乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。 3- ( 矣·4_ 基）-3,9-二氣雜琢旋[5.5]十一破垸（3-(卩5^(!111- 4- yl)-3,9-diazaspiro[5.5]imdecane) Α7之合成

1·於氬氣吹送下，將三級-丁醇納(sodium tert-buty- late)(4毫莫耳) 添加至一由4_漠比淀氫氯酸鹽（4-bromopyridine hy drochloride)( 1.9毫莫耳)溶於無水甲苯(10毫升)所組成之溶液中，接著於混合物中添加入一由3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳烷 144 201035102 _3-叛酸三級-丁醋（3，9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid ’ tert-butyl ester) (1.6毫莫耳)溶於甲苯(5毫升)所組成之溶液。將氬氣通入混合物中15分鐘，然後再於混合物中添加入 • (S)-(，)-2,2，-二（二苯基膦基）_1，1·-雙萘（(S)-(-)-2,2，-bis(di- * phenylphosphino)-l,l'-binaphthyl)(0.123 毫莫耳）及三（二亞苯曱基丙自同）二免(tri(dibenzylidene acetone)dipalladium)(0.041 毫莫耳）。將混合物於90°C下加熱4小時，並以薄層色層分析法監測反應之進度。當反應完全進行之後，加入乙酸乙酯（1〇〇毫升) ^ 稀釋混合物’並以水及飽和之氯化鋼水溶液萃取之。有機相部 Ο ' 份則以硫酸鈉將其乾燥去除水分，然後過濾該有機相，並將其濾液濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(3%甲醇/二氯甲烷)被加以純化。產率：45%。 2.於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(13克當量)添加至一含有9-0*比啶-4-基)-3，9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳烷_3-羧酸三級-丁酯(tert-butyl 9-(pyridin-4-yl)-3>9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylic acid) (1克當量)之二氣甲烷溶液(1〇毫升/毫莫耳）中，然後將混合物於〇室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發移除，並將產物於真空下加以乾燥。所得到之粗產物在無進一步之純化下被使用於下一階段中。產率：定量。 N_甲基-2-(1-(吡啶_4_基）哌啶·4基）乙胺methyl (l-(pyridin-4_yl)piperidin_4_yi)ethanamine)A8 之合成 145 201035102

1. 將(2.00公克，8.76毫莫耳）、4-氣”比啦4_chl〇r〇pyridine)氮氣酸鹽（1.31公克，8.76毫莫耳)及三乙基胺(TEA) (2 44毫升，17 55 宅莫耳)置入異丙醇(i-Pr〇H)(l〇毫升)中，然後將其置入微波爐中，並於120°C下加熱2小時。接著將溶劑於真空下蒸發移除。0 所得到之產物最後經由管柱色層分析法(梦膠，二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液99 : 1->98 : 2-^95 : 5)被加以純化。 2. 此反應係於氬氣之吹送下進行。將第i陏段取得之胺化合物 (1.87公克，4.56毫莫耳)溶解於無水四氫呋喃(75毫升)中，然後將其冷卻至0°C。接著將氫化鋰鋁(lah) (2.4M之四氫呋喃溶液，7.6毫升，18.25毫莫耳)以滴流之方式添加至前述之混合物中。當完成添加之步驟之後，將混合物加熱至6〇〇c。經過4 5 小時之反應時間之後，將混合物冷卻至室溫，然後將其於室溫下隔夜攪拌。於著於混合物中添加入硫酸鈉.1〇結晶水(Na2S〇4. 1〇H2〇)直到無法再觀測到有氫氣產生為止。於此黏稠之溶液中加入硫酸鈉將其水分乾燥去除，然後於約3〇分鐘之後將其過濾，並以四氫呋喃洗滌殘留物。將合併後之濾液濃縮至乾燥， * 並將所得到之粗產物以管柱色層分析法加以純化。 1-苯甲基-3,3-二甲基旅淀 _4_ 胺（l-benzyl-3,3-di-methylpiperidm-4_amine) All之合成 146 201035102 ο

將由1-苯甲基-3,3-二甲基略咬-4-嗣（l-benzyl-3,3-dimethylpiperidin-4-one)(900毫升，4.14毫莫耳)及乙酸(474微升， 8.28毫莫耳)溶於7M之氨甲醇溶液(35.5毫升，249毫莫耳)所組成之溶液於室溫下攪拌30分鐘《然後於室溫下將硼氫化鈉(NaBH4)( 1.57 公克’ 41.4毫莫耳)添加至混合物中》將反應混合物於室溫下攪拌 30分鐘，繼而將其濃縮，然後加入二氣甲烷(1〇〇毫升)稀釋之。有機相部份則以飽和之碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著將其乾燥去除水分，並將其濃縮至乾燥。 2,2,2_三氟小(2,8_二氮雜螺旋[4.5】癸-2-基）乙酮 (2,2,2-trufluoro-l-(2,8-diazaspiro[4.5]decau-2-yl)ethaiioiie) A12之合成

TY

•HCI

F F 0 1.於一由1-三級-丁氧羰基-二胺氫氯酸鹽（i-Bohdiamhe hydrochlorideXl.O毫莫耳)及三乙基胺(TEA) (2 5毫莫耳)溶於二氯甲烷（15毫升）所組成之溶液中添加入氣甲酸苯甲酯 (Cbz-Cl)(1.4毫莫耳）’然後將其於〇〇c下攪拌丨小時。接著以二氯甲燒(50毫升)稀釋此反應混合物。有機相繼而以水(1〇毫升) 及飽和之氯化鈉水溶液(1〇毫升)洗滌，再以無水硫酸鈉將其水分乾燥去除，然後將其濃縮。所得到之粗產物最後經由管柱色 147 201035102 層分析法被加以純化，其中4〇%之乙酸乙酯/己烷被作為沖提液使用。 2·於由步驟1取得之產物(12毫莫耳)溶於二氯甲燒(1〇毫升)所組成之溶液中添加入三乙基胺(2毫升），然後將其於25。(：下攪拌 2小時。接著於減壓下濃縮此反應混合物，並將粗產物溶解於二氯甲烷(10毫升）中，然後將三乙基胺(TEA)(5毫升)添加至反應混合物中。接著再將三氟乙酸酐（triflu〇r〇acetie anhydride)(2.4毫莫耳)以滴流之方式添加至反應溶液中，然後將其於25。(：下攪拌30分鐘。接著以二氯甲烷(50毫升)稀釋此反應混合物。有機相繼而以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以無水硫酸鈉將其水分乾燥去除，然後將其濃縮。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法被加以純化，其中3〇〇/0之乙酸乙酿/ 己烷被作為沖提液使用。 3.於一經過除氣，由步驟2取得之產物(350毫克)溶於乙醇(30毫升) 所組成之溶液中添加入1 〇%之鈀碳(Pd/C)(70毫克），然後將其於 2公斤之氫氣氣壓下進行氫化。接著以矽藻土過濾反應混合物，並將其濾液於減壓下濃縮。結果得到所要之產物，其在無進一步之純化下被使用於醯胺化反應中。 (lR，3S，5S)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷二氳氣酸里 ((XR,3S,5S)-3-(pyridin-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane dihydrochloride) [A13]之合成第(i)階段:（lR,3R，5S)-3·輕基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級-丁酯（(111，311,58)#1^七1^13-1^(11<〇\>^8-汪2&1)卜7£；1〇[3.2.1]〇咖116- 8-carboxylate))及(lR，3S，5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 _8_ 羧酸三級-丁酯（（lR，3S，5S)-tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1] octane-8-carboxylate)) 148 201035102 將二級-丁乳藏基-去甲托品酮(B〇e-nortropinone)(2.5公克，11.097 毫莫耳)溶解於甲醇(20毫升）中，並將其以冰浴冷卻之。接著於惰性氣體吹送之下將·氫化麵（Sodium boron hydride)(l.26公克， 33.291毫莫耳)緩緩添加至前述之混合物中。經過室溫下4小時授拌之後，將反應混合物以飽和之碳酸氫鈉溶液(3〇毫升)水解之，然後將甲醇於真空下蒸發移除，並將水相以乙酸乙酯(3 X 5〇毫升)加以萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於真空下將其濃縮至少量體積。所得到之產物最後經由管柱色層分析法 (珍膠’乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷/氨(25%之水溶液）400 : 40 : 40 : 1)被加以純化。異構物於此步驟中被分離，並以NMR之分析之。產率：内型53% [繼續於第(ii)階段中進行反應]，外型25%。第（ii)階段：（1艮38,58)-3十比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-8-羧酸三級-丁酯（(lR，3S，5S)-tert-butyl 3-(pyridin-4_yloxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-car-boxylate)) 將（111，311，58)-3-經基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛燒-8-幾酸三級_丁酯 ((lR,3R,5S)-tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate))(l克當量)溶解於四氫呋喃(50克當量)中，然後溶液中添加入4-經基β比淀（4-hydroxypyridine)(l克當量）及三苯基嶙 (triphenylphosphine)(1.25克當量）。接著再將偶氮二羧酸二異丙酯 (Diisopropylazodicarboxylate)(l .25克當量）以滴流之方式添加至混合物中，然後將反應混合物加熱至55°C。經過15小時之後，將四氫呋喃於真空下蒸發移除，然後以乙酸乙酯(50毫升)溶解殘留物，並以氫氯酸水溶液(2 X 40毫升，1莫耳/公升)萃取該混合物。接著以氫氧化鈉水溶液(pH=8)將水相調整成驗性，然後以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取之’將該等有機相合併，然後以硫酸鈉將其乾燥去除水分，並於真空下將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物最後經 149 201035102 由管柱色。層分析法(矽膠，乙酸乙酯/己烷3 :1)被加以純化。產率：65%。異構物可由其自第⑴階段製得之相應外型產物以類似之方式製備而得。] · 第(二)階& . (1R’3S，5S)_3十比Κ基氧基)_8_氮雜雙環Ρ 2 1] 1 辛垸-氫氯酸鹽((lR，3S，5S)-3-(pyridin-4-yl oxy)-8-azabicydo[3.2.1] octane dihydrochloride)) 將(lR，3S，5S)-3-(錢_4_基氧基)·8_氮雜雙卯2 η辛燒·8致酸三 H-Tii((lR,3S,5S)-tert-butyl 3-(pyridin-4-yloxy)-8-azabicyclo[3.2. ^Getanee_cair-bc)xylate))( 1克當量）添加至氫氯酸之甲醇溶液(4克當量’ 1·25莫耳/公升)中’並將其於回流下加熱3〇分鐘。將溶劑於真空下蒸發移除’然後以少量之乙醇(5毫升)溶解殘留物，接著再於溶液中添加丙酮(30毫升）。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後其中加入乙醚(20毫升）。將沉殿物用虹吸管吸出收集，並以乙醚洗滌’然後將其於真空下乾燥。產率：90%。 [另外一異構物可由其自第⑴階段製得之相應外型產物以類似第(ii) 階段及第(iii)階段之方式製備而得。] 3-(4-(2-(吡咯烷-1-基）乙氧基）哌啶_4_基）吼啶（3-(4-(2-(pyrrolidin-l_yl)ethoxy)piperidm_4-yl)pyridine) A14之合成 150 201035102

1·於-78 C及風机吹送下’將一由3-溪0比淀（3-Bromopyri 〇 dine)(22.47毫莫耳)溶於無水乙醚(10毫升)所組成之溶液以滴流之方式（10分鐘）添加至一被攪拌中，由四正丁基裡 (n-BuLi)(24.7毫莫耳)溶於無水乙醚(7〇毫升)所組成之溶液中，然後將其攪拌30分鐘。接著再於混合物中添加入由n-三級-丁氧羰基-派啶酮(N-Boc-Piperidone)(11.23莫耳)溶於乙醚(10毫升) 所組成之溶液，然後於該溫度下繼續攪拌丨小時。接著令反應混合物回溫至25。<：，並將其於乙酸乙酯（150毫升)及水(8〇毫升）之間進行分配。水相部份再以乙酸乙酯(2X70毫升)萃取，合併 & 後之有機相則以硫酸鎂(MgS04)乾燥去除水分，然後於減壓下將溶劑移除後得到一黃色之液體殘留物。此殘留物最後經由快速色層分析法(2%甲醇：二氣甲燒)純化後，得到所要之產物。 2·於一由前階段取得之醇化合物(2.25毫莫耳)及溪化物(3.375毫、莫耳)溶於經除氣之甲苯(25毫升)所組成之混合物中依序添加入操水風乳化奸（11.25當莫耳）及18-冠-6(18-ciOwn-6)(催化量）。將反應混合物於回流下加熱12小時，然後將甲苯蒸發移除，並將水添加至混合物中。接著以二氣甲烷(3 χ6〇毫升)萃取水相部份。將有機溶劑洗滌液合併收集，並以飽和之氯化鈉水溶液洗滌之，然後以無水硫酸鈉乾燥去除水分。最後將有機相 151 201035102 於真空下乾燥後得到固體殘留物，其接著經由（100篩孔至200 篩孔之)矽膠管柱色層分析法(4%甲醇/二氯甲烷)純化後得到所要之產物。 3.於一被冷卻至〇。(：，由三級-丁氧羰基(Boc)化合物(0.33毫莫耳) 溶於二氯甲烷（3.5毫升）所組成之溶液中添加入三氟甲酸 (TFA)(0.7毫升），並將反應混合物於25°C下攪拌1小時。當反應完全進行之後，將溶劑於減壓下蒸發移除，結果得到粗產物，其直接被使用於下一步驟中。 6-((三級-丁胺基）甲基）-1，2,3,4_四氫萘-2-胺（6-(扣外 butylamino)methyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine) A15 之合成

1.將醋酸銨(NH4〇Ac)(10.19公克，0.13莫耳，1〇克當量)添加至一由 6-溴-3,4-二氫萘-2(1H)- _ (6-br〇mo-3,4-dihydronaphthalen -2(lH)-one)(3公克，0.13莫耳，1克當量)溶於甲醇(i〇0毫升)所組成之溶液中，然後將混合物於室溫下擾拌2小時。接著於反應混合物中添加入调氫氰化納(NaBH3CN)(990毫克，0·015莫耳’ 1.2克當量），並將混合物於室溫下繼續攪拌16小時。然後於減壓下濃縮反應混合物，並以水(1〇〇毫升)稀釋之，接著以1Ν 之氫氯酸溶液將其酸化。繼而以二氣甲烷(2 χ 10〇毫升)萃取該混合物，並以1Ν之氫氧化鈉溶液將水相部份加以鹼化。然後以 152 201035102 飽和之氯化納水溶液⑽毫升)洗務有機相部份，再以硫酸納乾 T去除有機相之水分，接練有機滅減壓下加以濃縮。結果得到淡紅色之粗產物，其在無進一步之純化下被使用於下一步 " 驟中。 - 產率：2.6公克。 2·於0 C下於由6-漠-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（6-bromo- l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine)(5.5公克，24.3毫莫耳，1 克當量)溶於二氣甲烷(120毫升)及三乙基胺(TEA)(1〇 24毫升， 0 72毫莫耳，3克當量)所組成之混合物中以滴流之方式添加入三級-丁氧羰基酸酐(Boc-anhy- dride)(6毫升，26毫莫耳，1.1克當量）’然後將混合物於室溫下擾拌16小時》當反應完全進行之後 (以薄層色層分析法監控），接著以二氣甲烷(1〇〇毫升)稀釋混合物，並以水(100毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(100毫升)洗滌有機相’再以無水硫酸鈉乾燥去除有機相之水分。接著於溶劑移除之後得到所要之化合物’其呈灰白色之固體物質，且在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：7公克。〇 3.於-78°C下，將四正丁基鋰(BuLi)(1.5M，15毫升，22.5毫莫耳， 2克當量)以滴流之方式添加至一被攪拌，由6-溴-1，2,3,4-四氩萘 -2-胺基甲酸三級-丁酯（tert-butyl 6-bromo-l，2,3,4-tetrahydro naphthalen-2-ylcarbamate)(3.5公克，1〇·73 毫莫耳，1克當量)溶 ' 於四氫呋喃(100毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於相 - 同之溫度下攪拌45分鐘。然後於-78°c下非常缓慢地將二甲基甲醯胺(3毫升，32.1毫升，3克當量)添加至反應混合物中，並將其攪拌1小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監控），加入飽和之氣化銨(NH4C1)水溶液(20毫升)至混合物中以 153 201035102 終止反應之進行，然後以乙酸乙酯(100毫升)稀釋混合物。將有機相分離，並將其以水(1〇〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌’然後將其以硫酸鈉乾燥去除水分。在有機相經過減壓下濃縮之後，得到粗產物，其在經由管柱色層分析法(矽膠，20% 乙酸乙酯/己烷)純化後得到所要呈淡黃色液體之產物。產率：75% (2.2公克，8毫莫耳）。 4. 於〇°C下’將一由三級-丁胺(n-BuNH2)(0.8毫升，7.6毫莫耳，1 克當量)溶於二氯甲烷(3毫升)所組成之溶液添加至一由6-甲醯基-1，2,3,4-四氫萘-2-胺基甲酸三級-T_(tert-butyl6· formyl-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylcarbamate)(2.1 公克，7.6 毫莫耳，1克當量)溶於無水二氯甲烷(100毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於25°C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0。(：，然後將硼氫氰化鈉(NaBH3CN)(4.45公克，20.9 毫莫耳，3.0克當量)分成數個部份添加至混合物中，並將混合物於25。<：下攪拌16小時。接著加入二氣甲烷(200毫升)稀釋混合物，並將其以水(2x50毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2x50毫升) 洗務，然後以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。溶劑繼而於減壓下被移除，所得到之殘留物最後經由管柱色層分析法(矽膠， 5%乙酸乙酯/己烷)純化後得到所要呈白色固體之產物。產率：72% (1.8公克，5.4毫莫耳）。 5. 於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(14毫升，0.192莫耳，40克當量）添加至一由6-((三級丁胺基）甲基)-1，2,3,4-四氳萘-2-胺基甲酸三級-丁酯（tert-butyl 6-((tert-butyl-amino)methyl)-l，2,3,4-tetra hydronaphthalen-2-ylcarbamate)(1.6公克 ’ 4.8毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液中，並將生成之反應混合物於25。(：下攪拌30分鐘。於減壓下將溶劑蒸發移除，然後 154 201035102 加入乙醇(50毫升）稀釋所得到之殘留物。接著以Amberiyst (A-21 ’約6公克)將混合物鹼化至1)11值9至1)11值1〇左右，然後再將其攪拌1小時。最後過濾反應混合物，並將濾液於減壓下濃縮後得到一淡黃色之固體物質，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：定量。叫[5-(三級·丁氧基羰基胺基四氫萘_2·基]甲基】_N甲基_ 胺基甲酸 9H-苗-9 基〒發（N-[[5_(tert_butoxycarbony lamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yI]-methyI]-N-methyI-ca rbamic acid 9H-fluo- ren-9-yl-methyl ester) A16之合成

1·於0°C下，緩緩將三氟甲磺酸酐(triflic anhydride) (4.5毫升， 0.0274莫耳，4.5克當量)添加至一被攪拌中，由6_羥基—1_四氫萘嗣(6-hydroxy-l-tetralone)(3公克，0.0184莫耳)及2,6-二甲基0比唉(2,6-111似丨1货)(9.61111，0.082莫耳’4.5克當量)溶於二氯甲燒(48 毫升）所組成之溶液中，然後將反應混合物於〇。(：下攪拌1小時。接著將水(48毫升)添加至混合物中以終止反應之進行。經過室溫下攪拌15分鐘後，加入二氣甲烷(96毫升)稀釋混合物， 155 201035102 並將兩相分離。有機相部份則依序以10%之碳酸氫鈉水溶液 (100毫升）、水(100毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(5〇毫升)洗條。然後以無水硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除，並於減壓下將其濃縮。所得到之粗產物最後經由1〇〇篩孔至2〇〇篩孔之矽膠管柱 · 色層分析法被加以純化，其中產物係以2〇/0乙酸乙酯/己燒被沖一提出。 2·於室溫下，緩緩將硼氫氰化鈉(NaBH3cN)(0.512公克’ 〇〇〇82 莫耳，1.2克當量)添加至一被攪拌中，由步驟丨取得之產物(2公克’ 0.0068莫耳)及酷酸錄"(NIljOAc) (5.23公克，0.0068莫耳， 1.0克當量)溶於甲醇(30毫升)所組成之溶液中，並將反應混合物〇攪拌20小時。然後於減壓下濃縮反應混合物，並以水(1〇毫升）稀釋之，接著以0.1M之氫氯酸水溶液將混合物酸化成約？11值2 左右，再將其以二氯甲烷(20毫升)萃取。以〇·1Ν之氫氧化鈉水溶液將水相部份加以鹼化，然後將其以二氯甲烷(3 χ 2〇毫升）萃取。合併後之有機相部份繼而以無水硫酸鈉乾燥去除其水分，接著將其於減壓下加以濃縮。結果得到標的化合物。 3.於0°C下，將三乙基胺(ΤΕΑ)(2毫升，〇.〇〇9莫耳，3 〇克當量)添加至一被攪拌中，由步驟3取得之產物(〇8公克，〇〇〇3莫耳)溶 ◎ 於二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液中。繼而於混合物中添加入二級-丁氧羰基酸酐(Boc anhydride)(0.7毫升，0.0036毫莫耳，1.2 克當量）’然後將反應混合物隔夜攪拌。接著以二氯甲烷(2〇毫升)稀釋反應混合物，並以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌有機，相。二氣甲烷之有機相層則以無水硫酸鈉乾燥去除其水分，然 & 後將其於減壓下濃縮。所得到之粗產物最後經由1〇〇筛孔至2〇〇筛孔之梦膠管柱色層分析法被加以純化，其中純質之產物係以 2%乙酸乙酯/己燒被沖提出。 156 201035102 4.將乙酸鈀(Pd(OAc)2)(3.0莫耳百分比)及1，1’-二(二苯基膦)二環戊二烯鐵(dppf)(6莫耳百分比)添加至一被攪拌中，由步驟3取得之產物(0.395公克，〇·〇〇1莫耳)溶於甲醇(10毫升)所組成之溶液中，然後於反應混合物中通入一氧化碳30分鐘。將反應混合物於70°C下攪拌14小時。當反應完全進行之後，過濾反應混合物，並將其滤液濃縮而得到粗產物。粗產物再經由100篩孔至 200篩孔之矽膠管柱色層分析法被加以純化，其中純質之废物係以10%乙酸乙酯/己烷被沖提出。 5·於0°C下，將一由步驟4取得之化合物(7.0公克，0.023莫耳)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液添加至一被攪拌中，由氫化鋰銘(LAH)(1.08公克，0.23莫耳，1.2克當量)溶於四氫吱喃(50毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於〇。(：下攪拌30分鐘。當反應完全進行之後，將硫酸鈉(Na2S04)添加至混合物中以終止反應之進行，接著過濾10結晶水(1〇H20)(20公克)及反應混合物，並將其濾液濃縮而得到無色固體之化合物。 6·於-78°C下，將一由二甲基亞砜(DmsO)(0.168公克，0.002莫耳， 4克當量)溶於二氯甲烷(2毫升)所組成之溶液添加至一被攪拌中，由草醯氯(oxalylchloride)(0.149公克，0.001莫耳，2克當量) 溶於二氯甲烷(2毫升)所組成之溶液中，並將其攪拌30分鐘。然後於反應混合物中添加入一由步驟5取得之化合物(015公克， 0.0005莫耳)溶於二氣甲烷(2毫升)所組成之溶液。將此反應混合物於-78。(：下攪拌1〇分鐘。接著再於反應混合物中添加入三乙基胺(TEA)(〇.5毫升，0.002莫耳，5.0克當量），然後將此反應混合物繼續攪拌30分鐘。將反應混合物回溫至室溫，然後將水加入其中’接著以二氣甲烷(2x 10毫升)萃取該混合物。合併後之二氯甲燒*有機相層繼而以飽和之氣化鈉水溶液洗滌，再以硫酸 157 201035102 鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下濃縮。結果得到固體化合物。 7·於室溫下，將甲胺氫氯酸鹽(methylaminehydrochloride)(0.3558 公克，0.004363莫耳’ 1_2克當量)添加至一被攪拌中，由步驟6 取得之化合物(1.0公克，0.003636莫耳，1克當量)溶於二氯甲烷 (20毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌2 小時。接著於室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉（Na(OAc)3BH) (2.3125公克，0.0109莫耳，3克當量)添加至該反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氯甲烷(50毫升) 稀釋反應混合物，並以水(2 X 20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液 (20毫升)洗滌有機相。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下蒸發濃縮。結果得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(1 〇〇篩孔至200篩孔之矽膠，5%甲醇/二氯甲烷)純化後得到所要之產物。 8.將碳酸氫鈉(NaHCO3)(0.26公克，0.003莫耳，2克當量)添加至一由步驟4取得之產物(0.45公克，0.0015莫耳)溶於水(9毫升)所組成之溶液中。接著於5°C下將一由芴甲氧羰醯氯 (Fmoc-Cl)(0.6公克，0.00225莫耳，1.5克當量)溶於二氧環己烷 (dioxane)(9毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，然後將反應混合物於〇°C下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。接著以水稀釋經濃縮之混合物，並以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取該混合物。合併後之有機相繼而以無水硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下濃縮後得到粗產物。該粗產物再經由管柱色層分析法(100篩孔至200篩孔之矽膠，15%乙酸乙酯/己烷)之純化後得到所要之產物。 158 201035102 胺A17至胺A27之合成

v 一 C^:R1 — Boo，於室溫下，將相應之胺化合物(A17及A25為胺氫氯酸鹽)(1.2克當量)添加至一被授拌中，由越化合物(1.〇公克，0.003636莫耳， 1克當量)溶於二氯甲烷(20毫升)所組成之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後於室溫下將三乙醯氧基硼氳化鈉 Ο (Na(OAc)3BH) (2.3125公克，0.0109莫耳，3克當量)添加至反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氯甲燒(50毫升)稀釋反應混合物，並以水(2x2〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌有機相。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下蒸發濃縮。結果得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(100筛孔至200篩孔之矽膠，5%甲醇/二

G 编號 NR1^ 名稱 A17 N-[6-(二甲胺基甲基)-i，2,3,4-四氫萘_ι_基]胺基甲酸三級-丁酯 A18 N-[6-[(l-甲基丙胺基)_甲基]四氫萘 -1-基]胺基甲酸三級-丁醋 M9 N-[6-[(三級-丁胺基）甲基]四氫萘基]胺基甲酸三級-丁酯 A20 、大 N-[6-[(三級丁基-甲胺基）甲基]m 4四氫萘-1-基]胺基甲酸三級-丁 g旨 159 201035102 A21 Ο Ν-[6-(吡咯烷-1-基）曱基]-1，2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸三級-丁酯 A22 Ο Ν-[6-(哌啶-1-基-曱基]-1，2,3,4-四氫萘-1-基] 胺基甲酸三級-丁酯 A23 /Λ Ν·[6-(嗎啉-4-基·甲基]-1，2,3,4-四氫萘-1-基] 胺基甲酸三級-丁酯 A24 Ν Ν — Ν-[6-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-1,2,3,4·四氫萘-1-基]胺基甲酸三級-丁酯 A25 ο Ν-[6·(8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-甲基] -1,2,3,4-四氫萘_1-基]胺基甲酸三級-丁酯 A26 Ν-[6-[(苯甲胺基)-曱基]-1,2,3,4-四氫萘-1-基] 胺基曱酸三級-丁酯 A27 8 N-[6-(l，2,3,4-四氫喹啉-1 -基·甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1_基]胺基甲酸三級-丁酯 N-[[6-(三級丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘-2-基]甲基】-N-甲基-胺基甲酸 9H- 芴 -9 基甲酯（义【[6-咖付-butoxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-meth yl]-N-methyl-carbamic acid 9H-fluoren-9-yl-methyl ester) A28之合成 160 201035102

1·將醋酸铵(ammonium acetate)(3.4218公克 ’ 0.04444莫耳 ’ i〇克 ❹ 當量）添加至一被攪拌中，由6-溴-2-四氫萘酮 (6-bromo-2-tetralone)(1.0公克，〇·〇〇444莫耳 ’ 1.0克當量）溶於甲醇(139毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪摔1小時。接著於室溫下將棚氮氯化納（Sodium cyanoborohydride)(0.335公克，0.00533莫耳，12克當量)添加至反應混合物中，並將其攪拌20小時。於減壓下濃縮反應混合物之溶劑。然後以水(50毫升)溶解殘留物，並以l(N)之氫氯酸水溶液將該混合物酸化至約pH值2左右。水相部份繼而以二氯甲 ❹ 烷(2 x 50毫升)萃取。然後以1(N)之氫氧化鈉水溶液將水相驗化至約pH值10左右。接著再以二氯曱燒(2 X 1〇〇毫升)萃取水相部份。合併後之有機相則以飽和之氣化鈉水溶液(3〇毫升)洗滌， * 然後以硫酸鈉將其水分乾燥去除，並於減壓下將其蒸發濃縮。 • 結果得到產物，6-漠·1，2,3,4-四氫么萘胺 (6-bromo-1,2,3，4-tetrahydro-2-naphthyl amine)。 2.於室溫下，將三乙基胺(响_ amine)(〇 9毫升，〇編63莫耳， 3克當量)添加至-被獅中，由6n，2,3,4^n萘八克，0.00221莫耳，i克當量)溶於二氣甲燒〇5毫升)所組成之^ 161 201035102 液中。將反應混合物於室溫下攪拌20分鐘。然後將反應混合物冷卻至0°C ’並將二級-丁乳談基酸肝(B〇c-anhydride)(0.578公克，0.002654莫耳，1.2克當量)緩緩添加至混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。接著加入二氯甲烷(7〇毫升)稀釋反 ' 應混合物’並以水(2x30毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升），- 洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減塵下蒸發濃縮。結果得到粗產物，其再經由管柱色廣分析法(100篩孔至200篩孔之矽膠，5%甲醇/二氯曱烷)被加以純 3.將一被攪拌中，由步驟2取得之化合物(0·7公克，〇〇〇2147莫〇耳，1克當量)溶於無水四氫呋喃(28毫升)所組成之溶液冷卻至 -78°C。接著於氬氣氣壓下將正丁基鋰(n_Buli)(2M)溶液(2 147 毫升，0.004294莫耳，2克當量）以滴流之方式添加至反應混合物中。將反應混合物於-78°C下攪拌45分鐘。然後於-78°C下再於反應混合物中添加入二甲基甲醯胺(DMF)(〇 6636毫升， 0.008588莫耳，4克當量）。將反應混合物緩緩(為時丨小時)加熱至室溫。接著將飽和之氯化銨水溶液(1〇毫升)加入反應混合物中以終止反應之進行。以乙酸乙酯(2χ3〇毫升)萃取水相部份。◎ 合併後之有機相繼而以飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌。有機相接著以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下蒸發濃縮。結果得到粗產物’其再經由管柱色層分析法(1〇〇篩孔至2〇〇 · 篩孔之矽膠，10%曱醇/二氯甲烷)被加以純化。 4·於至/皿下’將曱胺氫氯酸鹽（methyiamine hydro-chloride)(0.3558公克’ 〇.0〇4363莫耳，丨2克當量)添加至一被攪摔中’由步驟3取得之化合物(丨〇公克，〇〇〇3636莫耳，丨克當量)溶於一氯甲燒(2〇毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合 162 201035102 物於室溫下攪拌2小時。接著於室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉 (Na(OAc)3BH) (2.31公克，0.0109莫耳，3克當量)添加至該反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氯甲烷(50毫升)稀釋反應混合物，並以水(2χ2〇毫升)及飽和之氯 Υ 化鈉水溶液(20毫升)洗滌有機相。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下蒸發濃縮。結果得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(100篩孔至200篩孔之矽膠，5%甲醇/二氯甲烷)純化後得到所要之產物。 ❹ 5·將碳酸氫鈉(NaHCO3)(0.26公克，0.003莫耳，2克當量)添加至一由步驟4取得之產物(0.45公克，0.0015莫耳)溶於水(9毫升)所組成之溶液中。接著於5〇C下將一由芴甲氧羰醯氣 (Fmoc-Cl)(0.6公克，0.00225莫耳，1.5克當量)溶於二氧環己烷 (dioxane)(9毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，然後將反應混合物於0°C下攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物。接著以水稀釋經濃縮之混合物，並以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取該混合物。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下濃縮後得到粗產物。該粗產物再經由管柱色層分析 ❹ 法(100篩孔至200篩孔之矽膠，15%乙酸乙酯/己烷)之純化後得到所要之產物。 . 胺A29至胺A39之合成

1.於室溫下，將相應之胺化合物(A29及A37為胺氬氯酸鹽)(0.3558 公克，0.004363莫耳，1.2克當量)添加至一被攪拌中，由醛化 163 201035102 合物(1.0公克，0.003636莫耳，1克當量)溶於二氣甲烷(20毫升) 所組成之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。然後於室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(Na(OAc)3BH)(2.31公克，0.0109 莫耳，3克當量)添加至反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氣甲烷(50毫升)稀釋反應混合物，並以水(2 X 2〇毫升）及飽和之氯化鈉水溶液(20毫升）洗滌有機相。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下蒸發濃縮。結果得到粗產物，其再經由管柱色層分析法(丨⑻篩之矽膠，5%甲醇/二氣甲烷)被加以純化。編號 NRJR2 ，代y μ ' ν ι ! /vlj ^Χι^Γι ° 名稱 A29 N-[6-(二甲胺基甲基)-l，2,3,4-四氫萘·2-基]胺基甲酸=級-丁酯 A30 Ί ~1---- N-[6-[(l-甲基丙胺基)-甲基]·ι，2,3,4-四氫萘 -2-基]胺基甲酸三級-丁酯 A31 h、A N-[6-[(三級-丁胺基）甲基]-i，2,3,4-四氫萘-2-基]胺基甲酸=級-丁酯 A32 Ν-[6·[(三級丁基-甲胺基）甲基]+2,3+四氫萘-2-基]胺基甲酸三級-丁酿 A33 〇 >1-[6-(0比略垸1-1-基）曱基]-1，2,3,4-四氮萘-2-基]胺基甲酸=級-丁酯 A34 〇 Ν-[6-(哌啶-1_基_甲基]_1，2,3,4-四氫萘_2_基] 胺基甲酸三級-丁酯 A35 f/ \ \^/ Ν-[6-(嗎啉-4·基-曱基]-1，2,3,4·四氫萘_2_基] 胺基甲酸三級-丁酯 A36 N/ — Ν-[6-[(4-甲基-派嗓-1-基)-甲基]_ι，2,3,4-四氫 —— _ 萘-2-基]胺基甲酸三級-丁酯 164 201035102 A37 nQ> N-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-甲基] -1，2,3,4-四氫萘-2-基]胺基甲酸三級丁酯 A38 N-[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4·四氫萘-2-基] 胺基甲酸三級-丁酯 A39 8 6-((3,4-二氫喹啉-1 (2Η)_基）甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2·胺基甲酸三級-丁酯 2-甲基-5-(哌啶-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1】庚烷二氫氣酸壅 (2-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane dihydrochlorid) A48之合成

〇以Ο、 1· 4-(5-曱基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)哌啶小羧酸三級-丁酯 (tert-butyl 4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)piperi dine-1 -carboxylate) 〇將2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽 (2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane dihydrobromide)(1.715 毫莫耳，1克當量）、4-氧基派淀-1-羧酸三級-丁酿(tert-butyl 4-oxopiperidine-l-carboxylate) (2.401 毫莫耳，1.4克當量)及三乙基胺(triethylamine) (4.288毫莫耳，2.5克當量)溶解於二氯甲燒 (120毫莫耳，70克當量），然後於室溫及氮氣吹送下將生成之混合物攪拌5分鐘。接著於混合物中添加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (sodium triacetoxy borohydride)(2.401 毫莫耳，1.4克當量），並將混合物於室溫下攪拌16小時。接著再於反應混合物中添加入乙酸乙酯(30毫升)及飽和之碳酸氫鈉水溶液(30毫升），並將其 165 201035102 攪拌15分鐘。將兩相分離；然後以乙酸乙酯(3 χ3〇毫升)萃取水相部份。合併後之有機相則以硫酸鎂乾燥去除其水分，然後將其於真空下蒸發濃縮。所得到之粗產物再經由管柱色層分析法 (乙酸乙酯/甲醇/二氯甲烷1〇: 10: 5+ 25%氨水溶液)純化後得到標的化合物。產率：0.35公克(69%)。 2· 2-甲基-5-(旅啶-4-基)_2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫氣酸鹽 (2-methyl-5-(piperidin-4-yl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane

dihydrochlorid)

將4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)派啶·1·羧酸三級-丁酯扣代-1)1^14-(5_11^1^1_2,5-£^2&1^5^1〇[2.2.1]116?1&11-2-yl)piperidine-l-carboxylate) (1.158毫莫耳，1克當量)溶解於乙醇 (7毫升）中，然後於〇°C下將乙醯氣(acetyl chloride)(5.76毫莫耳，5克當量）添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌16小時，於此時有淡色之固體沉澱物生成。接著加入乙醚(30毫升) 稀釋該懸浮溶液，然後將該固體物質過濾收集，並以乙醚(50 毫升)洗滌之。所得到之標的化合物最後於高度之真空下被加以乾燥。產率：0.34公克(>99%)。 2-(4-(4,5-二氫-1H-咪喳-2-基）苯基）乙胺（2-(4-(4,5-di- hydro-lH-imidazol-2-yl)phenyl)ethanamine) A49之合成：

166 201035102 1.於0°C下，將三級-丁氧羰基酸酐(Boc20)(818毫克，3.75毫莫耳， 1.5克當量）添加至一被攪拌中由2-(4-溴苯基）乙胺 ^ (2-(4-bromophenyl)ethanamine)(500毫克，2.5 毫莫耳，1.0克當量)及三乙基胺(ΤΕΑ)(1·5毫升’ 7.5毫莫耳，3.0克當量)溶於二 > 氣甲烷(25毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於 25°C下攪拌6小時。接著加入二氯甲烷(75毫升)稀釋反應混合物，並以水(2x50毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(50毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分。然後將溶劑於 0 減壓下蒸發移除，殘留物則經由己烷形成細緻粉末而產生所要之產物，其呈灰白色之固體物。產率：100% (750毫克，2.5毫莫耳）。 2·將一由4-澳苯乙基胺基甲酸三級-丁醋（tert-butyl 4-bromophenethylcarbamate)(750毫克，2.5毫莫耳，l.o克當量）及氰化鋅(Zn(CN)2)(439毫克，3.75毫莫耳，1.5克當量)溶於無水二曱基甲醯胺(15毫升)所組成之混合物以氬氣進行除氣15分鐘，然後於混合物中添加入Xanthphos (290毫克，〇.5毫莫耳， 0.2克當量）及三（二亞曱苯基丙酮）二鈀(Pd2(dba)3)(229毫克， © 0.25毫莫耳，0.1克當量）。將混合物於100°C下加熱18小時。接著加入水(40毫升)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯(2x50毫升) 萃取該混合物。有機相繼而以飽和之氣化鈉水溶液(50毫升)洗，滌，並以硫酸鈉乾燥去除其水分。然後將溶劑於減壓下蒸發移 4 除，所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法（中性氧化鋁， 10%乙酸乙酯/己烷)被加以純化。結果得到所要呈淡紅色固體之產物。產率：73% (450毫克，1.83毫莫耳）。 3.將五硫化二磷(P2S5)(48毫克）添加至一由4-氰基苯乙基胺基甲 167 201035102 酸三級-丁酯(tert-butyl 4-cyanophenethyl-carbamate)(450毫克， 1.83毫莫耳’ 1.0克當量）及新鮮蒸麵之l，2-乙二胺(ethylene diamine)(2.4毫升’ 33.85毫莫耳，18.5克當量)所組成之混合物中，接著將生成之反應混合物於120°C下加熱4小時。將反應混合物冷卻至25°C，然後將其倒入冰水(20毫升）中。以二氯甲烷 (40毫升）萃取該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將溶劑於減壓下蒸發移除後得到所要之產物。產率：94% (500毫克，1.73毫莫耳）。 4.於0oC下’將三氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由4-(4,5-二氫-1H-味也-2-基）苯乙基胺基甲酸三級-丁酷（tert_butyl 4-(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)phenethylcarbamate)(214 毫克，0.74毫莫耳’ 1.0克當量)溶於二氯甲烷(3毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物蒸發濃縮得到之粗產物，其在無進一步之純化下直接被使用於下一步驟中。 (R)-6-((三級-丁胺基）甲基）-1，2,3,4-四氫萘_ι_胺（(扣_ 6-((tert-butylamino)methyl)-l,2,3,4-tetrahydrona-phthaleii-l-ami ne) A50之合成 168 201035102

1.以氣化氫(HC1)氣體飽和一由5-氧基-5,6,7,8-四氫萘-2_羧酸 (5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid)(5.0 公克’ 26.3毫莫耳，1.0克當量)溶於甲醇(50毫升)所組成之溶液，然後於回流下熱16小時。濃縮此反應混合物，並以二氯甲烷(250 毫升)稀釋生成之殘留物。有機相繼而以飽和之碳酸氫納水溶液 (100毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)萃取，再以硫酸鈉 (Na2S04)將其乾燥去除水分。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到〇所要之產物。產率·· 95% (5.1公克，25·0毫莫耳）。 2·以甲苯(tolueneX 100毫升）稀釋一由（R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷 * ((R)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine) (1.25 毫升，1.25毫莫耳， . 〇.〇5克當量）溶於甲苯所組成之（1M)溶液，然後將其冷卻至 -10°C。以滴流之方式依序將硼烷二甲基硫錯合物（βη3· DMS)(2.9毫升，30毫莫耳，1.2克當量)及一由5-氧基-5,6,7,8-四虱萘-2-羧酸甲酿(11161;11)^15-〇\〇-5,6,7,8七加11}^1'〇11&卩111;11&16116-2- carboxylate)(5.1公克，25毫莫耳)溶於四氫呋喃(THF)(20毫升) 169 201035102 所組成之溶液添加至該溶液中。將槽溫於整個添加過程中維持在_10。(：。將此反應混合物攪拌丨小時，並於攪拌丨小時之時將曱醇(40毫升)於相同溫度下添加至混合物中。接著將該混合物緩緩加熱至室溫，並將其攪拌16小時。於減壓下濃縮此混合物，並以乙酸乙酯(200毫升)稀釋所得到之殘留物。有機相部份則以0.1N之氫氣酸水溶液(1〇〇毫升)、5%之碳酸氫納水溶液(1〇〇毫升）及飽和之氣化鈉水溶液（100毫升）洗滌，繼而以硫酸鈉 (NazSCU)將其乾燥去除水分。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化之後得到標的化合物，其呈淡黃色之半固體。產率：57% (2.95公克，14.3毫莫耳）。 3·於0°C下，將叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(4.61毫升，21.4毫莫耳， 1.5克當量)及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳烷-7-烯(DBU)(3.2毫升’ 21.4毫莫耳’ 1.5克當量)以滴流之方式添加至一由(S)_5_經基-5,6,7,8-四氫萘-2-叛酸甲酿（(S)-methyl 5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaph thalene-2-earboxylate)(2.95公克，14.3毫莫耳， 1.0克當量)溶於甲苯(70毫升)所組成之溶液中。將此反應混合物加熱至室溫，並將其擾拌16小時。然後以乙酸乙酯(70毫升)稀釋反應混合物，並以0.1N之氫氯酸水溶液(70毫升）、5%之碳酸氫鈉水溶液(70毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(70毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉乾燥去除其水分。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，20%乙酸乙酯/ 己烷)純化之後得到標的化合物，其呈黃色之半固體。產率：97%(3.22公克，13.9毫莫耳）。 4·於〇°C下，將一由（R)-5-二疊氮基-5,6,7,8-四氫萘-2-羧酸甲酯 ((R)-methyl 5-azido-5,6,7,8-tetrahydronaph thalene-2-carboxylate) 201035102 (3.22公克，13.9毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(THF)(50毫升）所組成之溶液以滴流之方式添加至一由氫化經鋁 (LAH)(1.06，3.46毫莫耳，2.0克當量)溶於四氳呋喃(50毫升)所組成之溶液中，並將此反應混合物先於相同之溫度下攪拌30分鐘，然後再將其於室溫下攪拌16小時。當反應完全進行之後(以液相層析及質量光譜分析監測），將四氫呋喃/水之混合液(9 : 1，10毫升)添加至混合物中以終止反應之進行，然後以矽藻土過濾該混合物。接著當濾液於減壓下濃縮後，得到之所要之化合物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：99.5% (2.45公克，13.84毫莫耳）。 5.於0°C下’將三級-丁氧羰基酸酐(Boc-anhydride) (10.2毫升， 46.68毫莫耳’ 1.5克當量)添加至一由(r)_(5_胺基_5,6,7,8-四氫萘 -2-基）甲醇（(R)_(5-amino-5,6,7,8_tetrahydronaphthalen-2-yl) Methanol)(6.9公克，38.9毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(15〇毫升)所組成之溶液中’然後將此反應混合物於室溫下授拌16 小時。接著加入二氣甲烷(150毫升)稀釋反應混合物，並以水 (150毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(150毫升)洗滌該混合物。有 © 機相繼而以硫酸鈉將其乾燥去除水分，然後將其加以濃縮。所得到之粗產物最後經由管柱色層分析法(矽膠，3〇%乙酸乙酯/ 己烷)純化後得到所要呈白色固體之化合物。 • 產率：65% (7.0公克，25.27毫莫耳）。 . 6.於0°C下，將甲基磺醯氣(methanesulfonyl chloride) (1.7毫升， 21.66毫莫耳’ 2.0克當量)以滴流之方式添加至一由(R)_6_(經基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1 -基胺基甲酸三級丁酯（(R)_tert_butyj 6-(hydroxymethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-ylcarbamate)( 3.0公克，10.83毫莫耳，1.0克當量）及三乙基胺(TEA)(5 27毫 171 201035102 升，37.9毫莫耳’ 3.5克當量)溶於二氯甲烷(loo毫升)所組成之溶液中’然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌16小時.接著加入二氣甲烷(100毫升)稀釋反應混合物，並以水(1〇〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌該混合物，然後以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：73% (2.8公克，7.89毫莫耳，粗產物）。 7. 將一由⑻·甲基磺酸(5-(三級-丁氧基羰基胺基)_5,6,7,8_四氫萘 -2-基）甲酯（(R)-(5-(tert-butoxy-carbonylamino)-5,6,7,8-tetra hydronaphthalen，2-yl)_methyl methanesulfonate)(2.8公克，7.89 毫莫耳，1.0克當量）、三級-丁胺(tert-butylamine)(8.4毫升，78.9 毫莫耳，10.0克當量）及碳酸鉀(K2C03)(2.72公克，19.72毫莫耳，2.5克當量)溶於四氫呋喃(80毫升)所組成之所組成之混合物於回流下加熱16小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監測），將溶劑於減壓下蒸發移除，然後以水(80毫升)稀釋產生之殘留物，繼而以二氯甲烷(100毫升)萃取該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到標的化合物，其呈黃色之半固體。產率：26% (700毫克，2.11毫莫耳）。 8. 於0。(：下，將三氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由(R)-6-((三級-丁胺基）甲基）-1，2,3,4-四氫萘-1·基胺基甲酸三級·丁酯 ((R)-tert-butyl 6-((tert_butylamino)methyl)-l，2,3,4-tetrahydro naphthalen-l-ylcarbamate)(300毫克，0.898毫莫耳，1.0克當量) 溶於二氯甲烷(4毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於25。<：下攪拌4小時。於減壓下將溶劑蒸發移除，然後將殘 201035102 留物與甲苯共蒸發之後，得到所要之產物，其被使用於下一步驟中。 N-甲基-6-(哌啶-1-基甲基）·1,2,3,4-四氳萘-2-胺（]\_ methyl-6-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine) A51之合成

1.將IN之氫氧化鈉溶液(40毫升)添加至一由6-胺基_5,6,7,8_四氫萘-2-羧酸（6-amino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-carboxylic acid)(15.0公克’ 79.0毫莫耳’ i.o克當量）溶於二氧環己烷 (dioxane)與水之混合液(4 : 1，1〇〇毫升)所組成之懸浮溶液中，接著於o°c下將三級-丁氧羰基酸酐((Boe)2〇)(25 83毫升，1185 毫莫耳，1.5克當量)以滴流之方式添加至該反應混合物中，然後將反應混合物於室溫下攪掉4小時。於減壓下將二氧環己烷蒸發移除，接著以水(200毫升)稀釋殘留之水相，並以硫酸氫奸 (KHSO4)水溶液將混合物酸化。最後過濾收集生成之固體產物後得到所要呈白色固體之化合物。產率：96% (22.0公克，75.6毫莫耳）。 2·於0°C下，將〇·(7-偶氮苯並三唑基)_^\，，；^，_四甲基脲六氟 173 201035102 磷酸鹽(HATU)(23.5公克，61.86毫莫耳，1.0克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(30.62毫升，185.6毫莫耳’ 3.0克當量)添加至一由6-(三級丁氧基羰基胺基）·5,6,7,8_四氫萘-2-羧酸 ★ (6-(tert-butoxycarbonyl-amino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-c 汪1：1>〇乂7^3(：丨(!)(18.0公克，61.86毫莫耳，1.〇克當量)溶於四氫°夫 * 喃(200毫升)所組成之懸浮溶液中，然後將此反應混合物攪拌15 分鐘。接著於0°C下將哌啶(piperidine)(18.3毫升’ 185.6毫莫耳， 3.0克當量)以滴流之方式添加至該反應混合物中，然後將生成之混合物於室溫下攪拌16小時。以乙酸乙酯(300毫升)稀釋反應 η 混合物，繼而以飽和之碳酸氫納水溶液(200毫升）、飽和之氣化銨水溶液(200毫升）、水(200毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(200 毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法 (矽膠，1%至3%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈淡棕色並具有黏性之固體。產率：90% (19.93公克，55.67毫莫耳）。 3.將三氟乙酸(TFA)(25毫升)添加至一被冷卻至〇。〇由6-(略淀_1_ 幾基）·1，2,3,4-四氣茶-2-基胺基甲酸二級-丁醋（tei^_butyl D 6-(piperidin-l-carbonyl)-l,2,3,4-tetra-hydronaphthalen-2-ylcarba mate)(8.33公克’ 23.26毫莫耳，i.o克當量)溶於二氣甲烷(25毫升）所組成之溶液中，然後將此反應混合物於室溫下攪拌4小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監測），將溶劑於減壓下蒸發移除。接著以甲醇(225毫升）溶解殘留物，並以 . Amberlyst (A-21)離子交換樹脂將混合物鹼化至約於pH值9至 pH值10左右，然後將其過濾。將所得到之遽液濃縮至乾燥之後得到所要呈淡黃色固體之產物，其被使用於下一步驟中。 174 201035102 4. 於0°C及氮氣氣壓下，將(6_胺基-5,6,7,8_四氫萘_2_基χ哌啶-卜基）甲酮（(6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen_2-yl)(piperidin- * 毫莫耳，1.〇克當量)分成數個部份添加至一被攪拌中，由氫化鋰鋁(LAH)(4.42公克，116.3毫莫耳，5.0 克當量)溶於無水四氫呋喃(60毫升)所組成之懸浮溶液中，然後將此生成之反應混合物於室溫下攪拌16小時。將四氫呋喃/水之混合液(9: 1，60毫升)添加至反應混合物中以終止反應之進行，然後加入四氫呋喃(300毫升)稀釋該混合物。接著s_1〇c>c下將 0 ι〇/°之氫氧化鈉水溶液(12毫升)添加至混合物中，然後將其於室溫下授拌2小時。以珍藻土過濾該反應混合物。當濾液被濃縮乾燥後，得到所要之產物，其呈淡棕色並具有黏性之油狀物。產率：90% (5.10公克，20.9毫莫耳）。 5. 於0°C下’將三級-丁氧羰基酸酐((b〇c)2〇) (6.54毫升，30.0毫莫耳’ 1.5克當量）以滴流之方式添加至一由6_(娘淀小基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺(6-(piperidin- l-ylmethyl)-l，2,3,4-tetra hydronaphthalen-2-amine)(4.88公克，20.0毫莫耳，i.o克當量）及三乙基胺(TEA)(5.55毫升’ 4〇.〇毫莫耳，2.〇克當量)溶於二氯 ® 甲烷(50毫升)所組成之溶液中’然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌14小時。接著加入二氯甲烷(5〇毫升)稀釋反應混合物’並以飽和之氯化錄水溶液(2 X 50毫升)及飽和之氯化鈉水溶 . 液(50毫升)洗務該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去 • 除。溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈灰白色之固體物。產率：80% (5.5公克，15.98毫莫耳）。 6. 於〇°C下，將一由6-(派淀-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲 175 201035102 酸三級-丁酯（tert-butyl 6-(piperidin-l-ylmethyl)-l，2,3,4-tetra hydronaphthalen-2-ylcarbamate)(500 毫克，1.45 毫莫耳，1.0 克當量)溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至一被攪拌中，由氫化鋰鋁(LAH)(552毫克，14.5毫莫耳，1〇.〇克當量)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶液中。當完成添加之步驟之後，將反應混合物加溫至室溫，並將其攪拌1〇分鐘。然後將反應混合物於回流下加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並將四氫咬喃/水之混合液(9 : 1，4.5毫升)添加至反應混合物中以終止反應之進行，然後於〇。(：下將20%之氳氧化鈉水溶液添加至反應混合物中。接著加入四氫呋喃(50毫升)稀釋反應混合物，並將其於室溫下攪拌1小時。繼而以矽藻土過濾該混合物。當濾液經過濃縮乾燥之後，得到之所要之產物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：85% (320克，1.24毫莫耳）。 (R)-6-((4-氟旅咬-1-基）甲基）-1，2,3,4-四氬萘-1-胺 ((R)-6-((4-fluoropiperidin-l-yl)methyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphth alen-l-amine) A52之合成

1·將一由(R)-甲基磺酸(5-(三級-丁氧基羰基胺基)-5,6,7,8-四氫萘 •2·基）曱酿（(R)-(5-(tert-butoxy-carbonylamino)-5,6,7,8_tetra hydronaphthalen-2-yl)-methyl methanesulfonate)(2.0公克，5.633 毫莫耳，1.0克當量）、4-氟略咬氫氯酸鹽(4-fluoropiperidine.HCl) (0.78公克，5.633毫莫耳，1.0克當量)及碳酸鉀(K2C03)(2.33公克，16.9毫莫耳，3克當量)溶於四氫呋喃(25毫升)所組成之混合物於回流下加熱16小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析 201035102 法監測）’將溶劑於減壓下蒸發移除，然後以乙酸乙酯(150毫升) 溶解殘留物’繼而以水(100毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(硬膠，40%乙酸乙酯/己烷)純化之後得到標的化合物，其呈淡黃色之固體。產率：60% (1.22公克，3.37毫莫耳）。 2·於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由(R)-6-((4-氟哌啶-1-基）甲基）-1，2,3,4-四氫萘-1-基胺基甲酸三級-丁醋 ((R)-tert-butyl 6-((4-fluoropiperidin-1 -yl)methyl)-l ,2,3,4-tetra hydronaphthalen-l-ylcarbamate)(325毫克，0.898毫莫耳，l.o克當量)溶於二氯甲烷(4毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於25°C下攪拌4小時。於減壓下將溶劑蒸發移除，然後將殘留物與甲苯共蒸發之後，得到所要之產物，其被使用於下一步驟中。 (R)-6-((乙胺基）甲基）·1，2,3,4-四氫萘小胺 ((R)-6-((2,2,2-trifluoroethylammo)methyl)-l,2,394-tetrahydronap

1.將一由(R)-甲基磺酸(5-(三級-丁氧基羰基胺基)·5,6,7,8-四氫萘 2-基）甲酉旨（(R)-(5_(tert-butoxy-carbonylamino)-5,6,7,8-tetra hydronaphthalen-2-yl)-methylmethanesulfonate)(400毫克，1.13 毫莫耳，1.0克當量）、2,2,2-三氟乙胺(2,2,2-trifluoroethylamine) (360微升，4.52毫莫耳，4.0克當量)及碳酸鉀(K2C03) (470毫克， 3.39毫莫耳，3.0克當量)溶於四氬呋喃(10毫升)所組成之混合物 177 201035102 於100°C下於密閉之試管中加熱16小時。當反應完全進行之後 (以薄層色層分析法監測），加入乙酸乙酯(50毫升)稀釋混合物，並以水(20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化之後得到標的化合物，其呈灰白色之固體。產率：37% (150毫克，0.412毫莫耳）。

2. (R)-6-((2,2,2-三氟乙胺基）甲基）-1，2,3,4-四氫萘-1-胺 ((R)-6-((2,2,2-trifluoroethylamino)methyl)-l,2,3,4-tetrahydronap hthalen-2-amine) 於0°C下，將三氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由(R)-6-((2,2,2-三氟乙胺基）甲基）-1，2,3,4-四氫萘小基胺基甲酸三級丁酯 ((R)-tert-butyl 6-((2,2,2-trifluoro-ethylamino)methyl)-1,2,3,4-

tetrahydronaphthalen-l-ylcarbamate)(230毫克，0.64毫莫耳，1.0 克當量)溶於二氯甲烷(4毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸發移除，然後將殘留物與甲苯共蒸發之後，得到所要之產物，其被使用於下一步驟中。 (R)-N_(4-(l-胺基乙基）苯甲基）-2-甲基丙-2-胺（(R)_N-(4-(l_aminoethyl)benzyl)_2-methylpropan-2-amine) A54之合成

178 201035102 1. 於0°C下，將三級-丁氧羰基酸gf(Boc-anhydride)(2.2毫升，11.1 毫莫耳，1.2克當量)添加至一由(R)-(4·(卜胺基乙基)苯甲酸甲酯氫氯酸鹽（(R)-methyl(4-(l-aminoethyl)benoate hydrochloride) (2.0公克，9.2毫莫耳，1.0克當量)及三乙基胺(TEA)(2.4毫升， 18.4毫莫耳，2.0克當量)溶於二氯甲烷(50毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氣甲烷(75毫升)稀釋反應混合物，並以水(50毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(50毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其濃縮。結果得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化之後得到所要之化合物，其呈白色之固體。產率：64% (2.0公克，7.16毫莫耳）。 2. 於〇°C下，將一由(R)-(4-(l-(三級-丁氧基羰基胺基）乙基)苯甲酸甲酉旨（(R)-methy 1(4-( 1-(tert-butoxycarbo- nylamino)ethyl)benoate) (2.0公克，7.16毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(THF)(50毫升）所組成之溶液以滴流之方式添加至一由氫化鋰鋁(LAH)(326毫克，8.6毫莫耳，1.2克當量)溶於四氫呋喃(50毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪拌2小時。當反應完全進行之後(以液相層析及質量光譜分析監測），將四氫呋喃/水之混合液(9 : 1，20毫升)添加至反應混合物中以終止反應之進行，然後以矽藻土過濾該混合物。在濾液於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，30%乙酸乙酯/己烷)純化之後得到標的化合物’其呈黃色之半固體。產率：83% (1.5公克，5.97毫莫耳）。 3·於0oC下，將甲基磺醯氯(methanesulfonyl chloride) (360微升， 4.78毫莫耳，1.2克當量)添加至一由(R)-l-(4·(羥基甲基)苯基） 179 201035102 乙基胺基甲酸三級-丁酯（(R)-tert-butyl 1 -(4-(hydroxymethyl) phenyl)ethylcarbamate)(1.0公克，3.98毫莫耳，1·〇克當量)及三乙基胺(ΤΕΑ)(1毫升，7.96毫莫耳，2.0克當量)溶於二氯甲烷(30 毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌 2小時。接著加入二氯甲烷(50毫升)稀釋反應混合物，並以水(20 毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌該混合物，然後以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。 4. 將一由(R)-曱基磺酸4-(1-(三級-丁氧基羰基胺基）乙基)苯甲酯 ((R)-4-( 1 -(tert-butoxycarbonylamino)ethyl) benzyl methanesul f〇nate)(l.〇公克，3.03毫莫耳，1.0克當量）、三級丁胺(tert-butyl amine)(1.6毫升，15.15毫莫耳，5.0克當量)及碳酸鉀(K2CO3)(1.04 公克，7.59毫莫耳’ 2.5克當量)溶於四氫吱喃(30毫升)所組成之所組成之混合物於回流下加熱20小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監測），將溶劑於減壓下蒸發移除，然後以水(5 〇毫升)稀釋產生之殘留物’繼而以二氯甲燒(100毫升)萃取該混合物’再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到粗產物，其經由管柱色層分析法（中性氧化鋁，〇.5°/〇甲醇/二氣甲烷)純化之後得到標的化合物，其呈淡黃色且具有黏性之固體。產率：32% (300毫克，0.98毫莫耳）。 5. 於〇。(：下，將三氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由(R)小(4_((三級· 丁胺基）甲基）苯基）乙基胺基甲酸三級_ 丁酯（(R)_tert_butyl l_(4-((tert-butylamino)methyl)phenyl)ethylcarbamate)(370毫克， 1.2毫莫耳，1.0克當量谷於一乳甲燒(4毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶 201035102 劑蒸發移除，然後將殘留物與甲苯共蒸發之後，得到所要之產物，其被使用於下一步驟中。 r 5-(旅淀-1-基甲基）-2,3-二氫-1H_ 節-2-胺（5-piperidin-l-ylmethyl)-2,3-dihydro-lH-inden-2-amme) A56之合成

1. 於0°C下，將三級-丁氧羰基酸酐(Boc-anhydride) (1.8毫升，8.23 毫莫耳，1.2克當量）以滴流之方式添加至一由胺化合物(2.0公克，6.85毫莫耳，1.0克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(3.3毫升， 17.12毫莫耳，2.5克當量)溶於二氯甲烷(20毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌14小時。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監測），加入二氯甲烷(100毫升) 稀釋反應混合物，並以水(60毫升)及飽和之氯化鋼水溶液(60毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。在溶劑於減壓下蒸發移除後得到受三級-丁氧羰基酸酐(Boc)保護之 Q 化合物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。產率：94% (2.0公克，6.41毫莫耳）。 2. 於-78。(：下，將四正丁基鋰(BuLi)(1.5M，10.7毫升，16.05毫莫 . 耳，2.5克當量)以滴流之方式添加至一被攪拌，由前步驟取得之受三級-丁氧羰基酸酐(B〇c)保護之化合物(2·0公克，6.41毫莫 * 耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(80毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於相同之溫度下擾拌30分鐘。接著於-78°C下再於反應混合物中添加入二甲基甲醯胺(DMF)(2.5毫升，32.1毫莫耳，5.0克當量）。然後緩緩將反應混合物升溫至室溫，並將其 181 201035102 攪拌15分鐘。當反應完全進行之後(以薄層色層分析法監控），加入飽和之氯化銨(ΝΗβΙ)水溶液(50毫升）至混合物中以終止反應之進行，然後以乙酸乙酯(100毫升)稀釋混合物。將有機相分離’並將其以硫酸鈉乾燥去除水分。在溶劑經過減壓下蒸發，移除之後，得到粗產物，其在經由管柱色層分析法(矽膠，15% . 乙酸乙酯/己烷)純化後得到呈白色固體之醛化合物。產率：60% (1.〇公克，3.83毫莫耳）。 3. 將一由步驟取得之醛化合物(1.0公克，3.83毫莫耳，1.0克當量）及略啶(piperidine)(0.52毫升，5.36毫莫耳，1.4克當量)溶於無水二氣甲烷(100毫升)所組成之混合物於室溫下攪掉丨小時。將反〇應混合物冷卻至〇。(：，然後將三乙醯氧基硼氫化納 (Na(OAc)3BH)(1.21公克，5.74毫莫耳，1.5克當量)分成數個部份添加至混合物中，並將混合物於室溫下攪拌14小時。接著加入二氣曱烷(150毫升)稀釋反應混合物，並將其以水(2 χ7〇毫升）及飽和之氯化鈉水溶液(2 X 70毫升)洗滌，然後以硫酸鈉將有機相之水分乾燥去除。溶劑繼而於減壓下被移除，所得到之殘留物最後經由管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷)純化後得到所要呈淡黃色且具有黏性之固體產物。產率：35% (450毫克，1.36毫莫耳）。 4. 於0oC下’將二氟乙酸(TFA)(1毫升)添加至一由步驟取得之二乙胺化合物(248毫克，〇.75毫莫耳，1〇克當量)溶於二氯甲烷(4毫升)所組成之》谷液中，並將生成之反應混合物於室溫下授拌W、時。於減壓下將溶劑蒸發移除，然後將殘留物與甲苯共蒸發兩 - 次後得到所要之胺化合物，其在無進一步之純化下被使用於下一步驟中。、 182 201035102 範例1至48之合成範例1 : 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)_1，2,3,4_四氫”比咯並[l，2-a] n比嗓 -1-基）-1-(4-(1-甲基旅淀-4-基）旅唤-1-基）乙明 r (2-(2-(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l,2-a]-pyrazin-l-yl)-l-(4-(l-methylpiperidin-4-yl)pipera- zin-l-yl)-ethanone)

將酸Sl(85毫克，0.2毫莫耳)溶解於二氯甲烷(5毫升)中。然後將其冷卻至0°C。接著於該混合物中添加入1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗓（l-(l-methylpiperidin-4-yl)piperazine) A1 (45毫克，0.25毫莫耳）、二異丙基乙胺(DIPEA)(0.043毫升，0.25毫莫耳）、#-(3-二甲胺基丙基)-ΛΤ-乙基碳二亞胺(EDCI)(47毫克，0.25毫莫耳)及1-羥基 -7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(3毫克’ 0.02毫莫耳），然後將此反應混 Q 合物於室溫下隔夜攪拌。於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4: 二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液95 : 5)被加以純化。 w/z = 544.7 [MH]+。範例2 : 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)_1，2,3, 4-四氩吼咯並[l，2-a]Btb嗓-1-基)甲氧基)-1-(4-(1-甲基旅攻-4-基)旅”桊小基)乙酮 (2-(2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydrop yrrol〇[l,2-a]pyraziii-l-yl)methoxy)-l-(4-(l-methylpiperi-din-4-yl) piperazin-l-yl)-ethanone) 183 201035102

該反應係於氮氣氣壓下進行。將一由酸S3 (0.42毫莫耳）、1-(1-甲基0辰淀-4-基)艰嘹(1_(1_111的115^1?61^出11-4-)^1加?6似211^)人1(92毫克，0.5毫莫耳)及1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(5.7毫克，0.042 毫莫耳)溶於二氣甲烷(5毫升)所組成之溶液冷卻至〇°C。接著於該混合物中添加入#-(3 -二甲胺基丙基)-W-乙基碳二亞胺(EDCI)(89 毫克，0.46毫莫耳），然後將反應混合物先於〇°C下攪拌1小時，再於室溫下隔夜攪拌。接著再於反應混合物中添加入1-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪A1 (38毫克，0.21毫莫耳）、尽(3-二甲胺基丙基)-#，-乙基碳二亞胺(EDCI)(40毫克，0.21毫莫耳)及1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑 (HOAt)(5.7毫克，0.042毫莫耳），然後將反應混合物於室溫下攪拌3 天。於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氣甲烷/7M之氨甲醇溶液98 : 2495 : 5)被加以純化。 w/z = 574.8 [MH]+。範例3 : 1-(7·環丙基-2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬-2-基)-2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯確酸基)·1，2,3,4-四氩吼洛並[l，2-a】°tb嗓-1·基）乙頃 (l-(7-cyclopropyl-2,7-diazaspir〇[4.4]nonan-2-yl)-2-(2-(4-methoxy- 2,6-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyra zin-l-yl)ethanone) 184 201035102

將酸Sl(70^克’ 〇·ΐ85毫莫耳)溶解於二氯甲燒(5毫升)中，然後將其冷卻至o°c。接著於該溶液中添加入胺Α2(369毫克，〇.218 毫莫耳）、二異丙基乙胺(DIPEA) (0.061毫升，0.37毫莫耳）、Ν-(3-二甲胺基丙基)-Ν'-乙基碳二亞胺(EDCI)(53毫克，0.277毫莫耳)及 1-羥基_7-偶氮苯並三氮唑(H〇At)(2.5毫克，0.018毫莫耳），並將此反應混合物於室溫下攪拌3小時。然後以氫氯酸水溶液(0.5M，20 毫升)及飽和之氯化鈉水溶液洗滌該反應混合物。有機相則以硫酸鈉乾燥去除其水分，繼而將其濃縮至少量體積。所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7M之氨曱醇溶液99 : 1-^98 . 2)被加以純化。 tw/z = 527.7 [MH]+。範例4 : 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醢基)-1，2,3,4-四氬吼咯

並[l，2-a] 比嗪-1-基)甲氧基)-1-(2十比啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸-8-基）乙萌(2-((2-(4_methoxy-2,6-dimethylphenylsulfoiiyl)-l，2,3, 4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)-l-(2-(pyridin-4- yn-2.8-diazasniroi4.51-decan-8-yl) ethanone)

該反應係於氮氣祕下祕。將—由細(9G毫克，G.22毫莫 185 201035102 耳)及胺A3 (58毫克，0.264毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)所組成之溶液冷卻至0°C。接著於該混合物中添加入1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(3毫克，0.022毫莫耳)及N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)(51毫克，0.26毫莫耳），然後將反應混合物先於0°C 下攪拌1小時，再於室溫下攪拌1小時。接著再於反應混合物中添加入二異丙基乙胺(DIPEA)(0.058毫升，0.331毫莫耳），然後將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液98 : 2->97 : 3)被加以純化。 w/z = 608.8 [MH]+。範例5 : 1·(4-(»比啶-4·基氧基)哌啶-1-基)-2-((2-(2-(三氟甲基）苯

磺醢基）_1，2,3,4_四氫》比咯並[l，2-a] »比嗪-1-基）甲氧基）-乙鬭 (l-(4-(Pyridm-4-yloxy)-2-((2-(2-(trifluoromethyl)phenylsulfoiiyl)-l,2,3i4-tetra-hydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)ethanone) 該反應係於氮氣氣壓下進行。將一由酸S4(0.27公克，0.645毫莫耳）及4-(哌啶-4-基氧基）》比啶氫氯酸鹽 (4-(piperidin-4-yloxy)pyridine) A4 (243毫克，0.968毫莫耳)及二異丙基乙胺(DIPEA)(0.338毫升，1.935毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇毫升) 所組成之溶液冷卻至〇。〇接著於該混合物中添加入1-羥基-7-偶氣苯並三氮唑(HOAt)(9毫克，0.066毫莫耳)及Ν-(3·二甲胺基丙基)_N，_ 乙基碳二亞胺(EDCI)(186毫克，0.97毫莫耳），然後將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之 201035102 粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7Μ之氨甲醇溶液99 : 1)被加以純化。 m/z = 579.6 [MH]+ ° 範例8 : 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫吼咯並[1，2-3】吡嗪-1-基)-N-(6-哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醢胺 (2-(2-(6-methoxynaphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrr olo[l,2-a]pyrazin-l-yl)-N-(6-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetra-h Ο ydronaphthalen-2-yl)acetamide)

於〇°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量）、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(l .0克當量)及N-(3-二甲胺基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDCI)( 1.5克當量）添加至一由2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基）_1，2,3,4-四或0比洛並[l，2-a] β比0秦-1-基）乙酸（2-(2-(6-methoxy naphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrapyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl) acetic acid) S2 (0.2325毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(3毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。接著於 0°C下將6-(哌啶-1-基甲基）-i，2,3,4-四氫萘-2-胺（6-响61^11-1- ylmethyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine) A5 (0.2325 毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(2毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，然後將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。接著加入二氯甲烷稀釋反應混合物，然後以碳酸氫鈉水溶液、氯化銨水溶液、水及飽和之氯化鈉水溶液萃取該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並將其濃縮至少量體積，殘留物最後以管柱色層分析法（中性氧化鋁)加以純化。 187 201035102 產率：58%。 m/z = 627.4 [MH]+ ° 範例9 : 2-(2-(6-甲氧基萘·2_基續酸基)_1，2,3,4-四氫°比洛並[1，2-8】 »比唤_1_基)-N-((R)_6-旅淀-1-基甲基)_ι，2,3,4-四氫萘-1-基）乙Λ胺 (2-(2-(6-methoxynaph-thalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrr olo[l,2-a]pyrazin-l-yl)-N-((R)-6-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tet rahydronaphthalen-l-yl)acetamide)

於0°C下’將二異丙基乙胺(DIPEA)(2.5克當量）、1-羥基-7-偶氮苯並三氮峻(HOAt)(l .0克當量)及N-(3-二甲胺基丙基)-N，-乙基碳二亞胺(EDCI)( 1.5克當量）添加至一由2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基）-1，2,3,4-四鼠0比嘻並[l，2_a]0比 π秦-1-基）乙酸（2-(2-(6-methoxy naphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrapyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl) acetic acid) S2 (0.195毫莫耳，1.0克當量)溶於二氣甲烷(3毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。接著於〇。〇下將(R)-6-(派啶-1-基甲基)-1，2,3,4_四氫萘-1-胺((尺)_6_(1)心1：通11_1_ ylmethyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-amine) A6 (0.234毫莫耳， 1.2克當量)溶於二氯甲烷(2毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，然後將反應混合物於室溫下隔夜攪拌。接著加入二氯甲烷稀釋反應混合物，然後以碳酸氫納水溶液、氯化铵水溶液、水及飽和之氯化鈉水溶液萃取該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並將其濃縮至少量體積，殘留物最後以管柱色層分析法(中性氧化鋁)加以純化。產率：55%。 201035102 m/z = 627.4 [MH]+ ° 範例10 : 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫吡咯並 [l，2-a] 嗓-1-基）甲氧基)小(9-(0比淀-4-基)-3,9_二氮雜樣旋[5.5]十一碳燒-3-基）&^(2_((2-(4-methoxy-2,6-dimetliylpheiiylsulfoiiyl)- l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)-l-(9-(pyri din-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)-ethanone)

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(9克當量）、1-羥基-1氫-苯並三唑(HOBt)(3克當量）及N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 (EDCI)(3克當量)添加至一由酸S3 (1克當量)溶於二氯甲烷(5毫升) 所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪拌10分鐘。接著將 3-( °比淀-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5] Ί—碳燒(3-(pyridin-4-yl methyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane) A7 (1.2克當量)添加至反應混合物中，然後將反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入二氣〇甲烷稀釋反應混合物，然後以氣化銨水溶液及碳酸氫鈉水溶液萃取該混合物。將粗產物濃縮至少量體積，並以管柱色層分析法(中性氧化鋁)純化之。 . 產率：30%。 m/z = 622.4 [MH]+ » 範例11 : 1-(9-(吡啶-4-基）-3,9·二氮雜螺旋[5.5】十一碳烷-3-基)_2·((2-(2-(三氟甲基）苯確殖基)-1，2,3,4-四氫°比洛並[l，2-a】Bfc· -1-基）甲氧基）乙 W(l-(9-(pyridm-4-yl)-3,9-diazaspiro[5.5]imdecan -3-yl)-2-((2-(2-(tri-fluoromethyl)phenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydr 189 201035102 o-pyrrolo [1，2-a] py razin- l-vl、methoxv、eth an nn p、

將一由酸S4(160毫克，0.382毫莫耳）、胺A7(128毫克，〇.42l 毫莫耳）、二異丙基乙胺(DIPEA)(〇 2毫升，1 147毫莫耳^ 甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)(88毫克，0.459毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液冷卻至0〇c’接著再於混合物中添加入1-經基-7-偶氮苯並三氮唑(H〇At)(5.21毫克，0.038毫莫耳）。將反應混合物加熱至室溫，然後於此溫度下攪拌16小時。接著於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液99 : 1—98 : 2-^95 : 5；) 被純化二次。 w/z = 632.7 [MH]+。

範例14 : 2-((2-(2-氣-6-甲基苯磺醯基)·1，2,3,4·四氫吡咯並【l，2-a]吡嗪-1-基）甲氧基)-1-(2-(吡啶-4-基)-2,8-二氮雜螺旋[4.5】癸-8·基）乙網(2-((2-(2-chloro-6-methylphenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)-l-(2-(pyridm-4-yl)-2,8-diaza spiro[4.5]decan-8-yl)ethanone)

A HN^

將一由酸S5 (200毫克，0.501毫莫耳）、胺A3 (175毫克，0.602 毫莫耳）、二異丙基乙胺(DIPEA)(0.219毫升，1.254毫莫耳)及N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)(106毫克，0.552毫莫耳)溶 190 201035102 於無水二甲基甲醯胺(5毫升)所組成之溶液於〇〇c下攪摔，接著再於混合物中添加入1-經基-7-偶氮苯並三氮唑(H〇At)(6.83毫克，0.050 毫莫耳）。將反應混合物加熱至室溫，然後於此溫度下攪拌16小時。接著於減壓濃縮機中將溶劑蒸發移除，所得到之粗產物接著經由管柱色層分析法(矽膠，二氯甲烷/7M之氨甲醇溶液99 : 1498 : 2—95 : 5)被加以純化。 m/z = 599.2 [MH]+ 〇範例17 ·· N-(3,3_二甲基哌啶-4-基)-2-(2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺酱基）-1，2,3,4-四氬"比咯並【i，2-a]咐嗓小基）乙斑胺 (N-(3,3-dimethylpiperidin-4-yl)2-(2-(4-meth-oxy-2,6-dimethylphe nylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)acetami de)

1.將胺All (159毫克，633微莫耳）、1-羥基_7_偶氮苯並三氮唑 (HOAt)(14.39毫克，106微莫耳)及iV-(3-二甲胺基丙基)-#，-乙基碳二亞胺(EDCI)(152毫克’ 793微莫耳)添加至一由酸§1 (200毫克’ 528微莫耳)溶於二氣甲燒(5毫升)所組成之溶液中。經過3 小時之後，再將胺All (108毫克’430微莫耳)添加至混合物中，然後將反應混合物於室溫下隔夜揽拌。接著以虹吸管將溶劑完全吸除，並將殘留物以管柱色層分析法(梦膠，二氯甲燒/(7M 191 201035102 之氨甲醇溶液）99 : 1)加以純化。 2·將-由第1階躲得之產物⑺3毫克，30眼莫耳)溶於無水四氮呋喃所組成之溶液先以氮氣洗滌1〇分鐘，然後將鈀碳 (Pd/C)(39.2：|：克’ 37微莫耳)添加至前述之溶液中，接著再以氣氣洗滌該溶液1〇分鐘。將此反應混合物於室溫及氮氣氣壓(9巴）、下隔夜攪拌，然後將其以矽藻土過濾。接著以二氯甲烷重複洗滌矽藻土數次。濃縮合併後之有機相至少量體積，所得到之產物繼而以製備型之高效能液相層析儀進行純化。最後以冷凍乾燥將溶劑移除。 m/z = 489.7 [MH]+。 Ο 範例18 : 2-(2-(4-甲氧基-2,6-二f基苯續醯基⑷从四氫啦格並 [l，2-a】吡嗪小基)…2·(吼啶冰基^^二氮雜螺旋丨^癸各基^ 酮（2-(2，-metlioxy-2,6-dimethylpheiiylsiilfonyl)-l，2,3,4-tetra hydropyrrolo[l,2-a]-pyrazin-l-yl)-l-(2-(pyridin-4-yl)-2,8-diazaspi

將胺A3 (107毫克，0.49毫莫耳)及1-羥基_7_偶氮苯並三氮唑 (HOAt)(12.2毫克’ 〇.〇9毫莫耳)添加至一由酸S1 (17〇毫克，〇45毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液中，接著再將N_(3_二甲胺基丙基)-Ν·-乙基碳二亞胺(EDCI)(129毫克，0.67毫莫耳)添加至該反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後將其濃縮至少量體積。所得到之產物繼而以製備型之高效能液相層析儀進行純化。最後以冷凍乾燥將溶劑移除。 192 201035102 w/z = 578.7 [MH]+。範例19 : 2-(2-(2-氣-4-(三氟甲基）苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並 Ι1，2-8】β比嗪小基）-1-(旅淀-1-基）乙困（2-(2-(2-chloro-4-(trifluoro methyl)phenylsulfonyl)-l,2,3j4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]-pyrazin-

將羧酸S6 (400毫克，0.974毫莫耳)置入四氫呋喃(ίο毫升)使成懸浮溶液’接著依序將三乙基胺(ΤΕΑ)(0.15毫升，1.136毫莫耳）、 N-(3-二甲胺基丙基)-Ν·-乙基碳二亞胺(EDCI)(181.5毫克，0.947毫莫耳)及1-羥基_1氫-苯並三唑(HOBt)(150毫克，0.947毫莫耳)添加至前述之溶液中。將此反應混合物於室溫下攪拌丨小時，然後於反應混合物中添加入哌啶(piperidine) A9 (0.947毫莫耳）。繼續擾拌反應混合物1小時’然後加入乙酸乙酯(40毫升)稀釋該混合物。有機相繼而依序以水及飽和之氣化鈉水溶液洗滌，接著以硫酸鈉乾燥去除其水分’再將其濃縮至少量體積。所得到之產物最後以管柱色層分析法加以純化。 zw/z = 490.9 [MH]+。範例22 · 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯續通基)·ι,2,3, 4-四氫®It洛並 [l，2-a] 嗪-1-基）甲氧基)-1-(2,8-二氮雄螺旋[4.5]癸-8-基）乙明 (2-((2-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulf〇nyl)-l,2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)-l-(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)ethanone) 193 201035102

1·於一冰冷’由酸S3 (0.612毫莫耳)及二異丙基乙胺(DIPEA)(1.3 耄莫耳)溶於四氫呋喃(2.5毫升)所組成之溶液中添加入〇_(7_偶氮苯並三唑小基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲六氟磷酸鹽 (HATU)(0.612毫莫耳）’並將反應混合物攪拌15分鐘。接著於混合物中緩緩添加入一由胺A12 (0.735毫莫耳)溶於四氫呋喃(1 毫升)所組成之溶液’並令其於25。(：下攪拌16小時。於減歷下濃縮反應混合物，然後加入水(50毫升)將其稀釋，並以乙酸乙酯(2 X 50毫升)萃取之。有機相繼而以水及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其濃縮。所得到之粗產物接著以管柱色層分析法加以純化，其中1%至5%甲醇/二氣甲烷被作為沖提液使用。產率：50%。 2.於0。(：下，將1N之氫氧化鈉溶液(5毫升)添加至一由步驟丨取得之產物（180毫克)溶於甲醇(5毫升)所組成之溶液中。將反應混合物於25°C下攪拌16小時。接著加入水稀釋反應混合物，並以乙酸乙醋萃取該混合物。有機相繼而以水及飽和之氣化麵水溶液洗滌，再以無水硫酸鈉乾燥去除其水分，然後被加以濃縮。 201035102 所得到之粗產物接著以管柱色層分析法（中性氧化鋁)加以純化，其中1至10%甲醇/二氯甲烷被作為沖提液使用。 w/z = 530.7 [MH]+。範例23 : 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氩吡咯並 [1，2_十比嗪-1·基）甲氧基)-l-((lR，3S，5S)-3中比啶-4·基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-8-基）乙酮（2-((2-(4-methoxy_2,6-dimethylpheiiyl

sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrro!o[l,2-a]pyrazin-l-yl)meth-oxy)- l-((lR,3S,5S)-3-(pyridin-4-yl〇xy)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl)e

將二異丙基乙胺(DIPEA)(3.96毫莫耳）及0-(7-偶氮苯並三唑 -1 -基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU) (1.49毫莫耳)添加至一被冷卻至0。〇由S3(0.99毫莫耳)溶於四氫吱喃(1〇毫升)所組成之溶液中，然後將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。接著將一由胺Α13(0·99毫莫耳）溶於四氫呋喃(5毫升）所組成之溶液以滴流之方式添加至反應混合物中，然後將反應混合物於25〇(：下攪拌14小時。接著於減壓下將溶劑蒸發移除，並以二氯甲烷(5〇亳升)溶解殘留物，然後以飽和之氯化銨水溶液(20毫升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌該反應混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後被加以濃縮。所得到之粗產物接著以矽膠管柱色層分析法純化，結果得到所要之化合物。 195 201035102 m/z = 594.7 [MH]+ » 範例24 :2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)-1，2,3, 4-四氬吡咯並 [l，2-a】咐•嗪-1-基)甲氧基)4-(4十比啶-3-基)_4-(2十比咯烷·1·基）乙氧基)旅咬·1·基）乙酮(2-((2-(4-11^11〇叉丫-2,6-出11^115^1|611丫1811比〇11丫1)-l,2,3»4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)methoxy)-l-(4-(pyri din-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-l-yl)ethoxy)piperidin-l-yl)ethanone)

〇^A '〇於〇°C下，依序將二異丙基乙胺(DIPEA)(2.96毫莫耳)及0-(7-偶氮苯並三唑-1_基)-^：^’，：^-四甲基脲六氟磷酸鹽(11八11；)(1.1毫莫耳）添加至一由酸S3(0.74毫莫耳）溶於四氫呋喃（15毫升)所組成之溶液中。然後將生成之溶液於室溫下攪拌15分鐘。將此溶液再次冷卻至0。〇然後將一由胺A14(0.88毫莫耳)溶於四氫呋喃(5毫升) 所組成之溶液添加至前述之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌 16小時。接著加入乙酸乙酯稀釋反應混合物，並依序以飽和之氯化銨水溶液、飽和之碳酸氫鋼水溶液及飽和之氯化納水溶液洗務該反應混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並於減壓下被蒸發至乾燥。在粗產物經由中性氧化鋁管柱色層分析法之純化後得到所要之產物。範例25:2-(2-(4-氣-2,5-二甲基苯磺醢基)·1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-aj 比嗪-1-基)-Ν-(6·(哌啶-1-基甲基)·1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醢胺 (2-(2-(4-chloro-2,5-dimethylphenylsulfonyl)-l,2,3>4-tetrahydropyr rolo[l,2-a]pyrazin-l-yl)-N-(6-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetra hydronaphthalen-2-yl)acetamide) 201035102

將幾酸S7(0.486毫莫耳)溶解於二氯甲燒(5毫升)中，然後將其冷卻至0°C。接著於該溶液中添加入二異丙基乙胺(DIPEA)(1.125 毫莫耳）、N-(3-二甲胺基丙基)-N’·乙基碳二亞胺(EDCI)(0.729毫莫耳)及1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)(0.486毫莫耳），然後將此反應混合物於25°C下攪拌15分鐘。將反應混合物再次冷卻至〇°C，然後將一由胺A5(0.486毫莫耳）溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液添加至混合物中。將反應混合物於25°C下攪拌16小時，然後加入二氯曱烷稀釋該混合物。反應混合物接著依序以碳酸氫鈉水溶液 (10毫升）、氯化銨水溶液(10毫升）、水(10毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，並於減壓下被蒸發至乾燥。所得到之粗產物在經由矽膠管柱色層分析法 (3%甲醇二氯甲烷)純化之後得到白色固體之產物。 m/z = 609.4 [MH]+。範例31 : Ν-(6·((三級-丁胺基）甲基)-1，2,3,4-四氫萘-；2-基)-2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氬吼咯並[1，2-3】°比嗪小基）乙醯胺（N-(6-((tert-butylamino)-methyl)-l，2,3,4-tetrahydronaphthalen -2-yl)-2-(2-(6-methoxynaphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro

將0-(7-偶氮苯並三唑-1 -基)-Ν,Ν,Ν’,Ν'-四甲基脲六氟磷酸鹽 197 201035102 (HATU)(600毫克，1.54毫莫耳，2克當量）及二異丙基乙胺 (DIPEA)(0.4毫升，2.31毫莫耳，3克當量)添加至一被冷卻至〇。(：，由2-(2-(6-甲氧基萘-2_基磺醯基)-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]»比嗪-1-基）乙酸(2-(2-(6-met;hoxynaphthalen_2-ylsulfonyl)-l，2,3,4-tetrahydro pyrrolo[l，2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid)(S2)(310毫克，0.77毫莫耳， 1.0克當量)溶於二氯甲烷(20毫升)所組成之溶液中，然後將此反應混合物攪拌30分鐘。最後將6-((三級-丁胺基）曱基)-1，2,3,4-四氫萘 -2-胺（6-((tert-butylamino)methyl)-l JJ+tetrahydronaphthalend-amineXAlSKlSO 毫克， 0.77 毫莫耳， 1.0 克當量) 添加至反應混合物中，然後將其於室溫下攪拌16小時。加入二氣甲烷(1〇〇毫升)稀釋該混合物，接著依序以氯化銨水溶液(50毫升）、碳酸氫鈉水溶液(50 毫升）、水(10毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(10毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將溶劑於減壓下蒸發至乾燥。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法(珍膠，6%甲醇/ 二氯甲烷)純化之後得到純質之標的化合物，其呈白色之固體。產率：34% (160毫克，0.26毫莫耳）。 MS，Rt = 3.6分鐘，m/z = 615.1 [MH]+。其他範例化合物皆以已述之方法被合成。表3列舉製備所有該等其他化合物所使用之方法。 198 201035102 οο m/z ΜΗ+ 560.1 610.8 所依據範例之編號 ^ M，候 'J g M ip 铃絮.. 產物 Ψ 1 CN ^ ο ί ? /ζ=\ k " Η ?! Λ -1 ^ J」 2碱 Ο _ 辦4 cW ί?_>\ ι i L wzi-p ί ^ ^ v ¢- V ¢- ά械 1 CN f楚 4 t CN 穿、 -V O ^ w D ^ <N S ^ i j·- 资械 °1 城ι M ^ > ,^ 7 ^ ¢-^* ^ # o i £ ^ Φ $彡 (N二械雄 A4 *2HC1 00 tn Xil 範例編號 so l> 201035102 620.7 569.7 喊丨挺·· “ ^ # 三·_ i ¢- ^ δ γ!ι ΙΛ ¢- ul ^ v &- (N 〇 V ^ CN 1 V : ^ Ψ 2 ^ ^ Q ts ? \ Λ (N1 Q ^ £ / 寸均.座〇i- ^ $ ί iW。一械？ w ff 1 4 W ^ rrT ^ -i ^-H 二 A ;馐 5 ϊ ,!〇 3 ? f "T ?楚气_ q 4 i 6 % % °K A 4 i 。〉 _ 二 W办。Λ論 \〇 “ 碱二 ψ ^ f S ? l_J 00 A4 *2HC 1 f〇 ζΛ 2 201035102 〇ο 613.2 601.2 V ^ · · 、J S 缺 f C ‘匕慷T ·· ^ ^ ¢- Γ S Tf 械孟 <SJ Ψ ^ f 1 ? 4- ( · ι_ι in 2冢 Ψ m i * f\ ^ ^ W ψ M Γ> 气；I (T A ^ 。=( '"T械械 1 ^ t ^ cHi,° 〇馑啭鋁 —X 砩V κ 1-Η ^ A ^ m-A w- CN — CN 1 ψ O 宁tO CN r-v 二械相T ψ 'Ψ Q ΐ每 Q i ^ ι f ^ 1 4 Φ ,g O^Juv f S 兮$ <N ¢- ά ^ w 1 <N 7 卜 00 < S !2 201035102

539.0 617.7 615.3 On — ΙΛ η γν?。 :rar 00 F 2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯磺醯基)-l，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 口比口秦-1-基)-1-(3,4-二鼠異啥琳-2(111)-基）乙酉同 'Ί ¢- V : ^ 1 〇 ?! i你二〇㈠ aV 工唆 0=( 蟹減。〉 ^ ΕΓ ^,〇v 丨1 < Z\_Γ 〇〇 ^ Ο 1 A 硪械！ f I w ，層 ψ 建 1 瘤 <N « d 10 相械 Ο 1 1 〈ζ」 f ^ )=ν 减减 Η} 早？ ^ 寸寸 ζχ ^ ^ 〇=( ^ ^ Λ (Ν <Ν (Τ\_/ 〇二二 W )~\ ^ ^ W -i ^ 〇 o资，、丨羊寸 V〇 γ<Γ V V ^ A10 A3 *HC1 tn < VC ζ/) 00 ζ/5 is S 201035102 〇 ❹

547.4 615.3 561.4 IT) fi s 1 1 ψ f ^ 7馇 (N tO 〇 ^ ^ W -a 碱 MI> ^ 4 iHi。3 泣 w 滅έ v z 1 ψ 11 (N 避〇 t i \= 减减 Η3 ? ? M 寸寸 ΖΤ Λ #s 〇 =( ^ ^ ^ \ CN (N z、A A 〇 K ^ ^ )=/ #ii 〇喊) ί & 1 1 CO so ri V V ^ •ϋ ¢- 1 CN, 1 <N _ _ 人燊〇械懷 (Ζ ^ to ^ 5? ! f tfW。 ^ 窆 ^z ζ-ω-° 〇νΓ ^ ^~1 二 <N § ^ t 1 & T1婉ί ¥ gr rn S ri 1 ^ ^ : ΐΛ < ΙΛ tti < S10 1 1 Sll S Os fS S3 201035102

C 201035102 範例32至40之合成

r 於〇°C下’將N-乙基-Nf-3-(二甲胺基)-丙基-碳二亞胺氮氯酸鹽 (N-ethyl-N'-3-(dimethylamino)-propyl-carbodi-imidehydrochloride)( 0.44毫莫耳，1.2克當量）及1-羥基苯並三唑水合物 (1-hydroxybenzotriazol hydrate) (0.073毫莫耳’0.2克當量)添加至一由2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲苯磺醯基)-1,2,3,4-四氫"比咯並[l，2-a]<*比嗓-1-基）甲氧基）乙酸（2-((2-(4-11^11〇\)^-2,6-(^11161;11丫1-phenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrol[ 1,2-a]pyra-zin-1 -yl)methox y)aCeticaCid)(S_3)(0.367毫莫耳，1克當量)及N-乙基-二異丙基乙胺 (N-ethyl-diisopropyl-amine)(0.734毫莫耳 ’ 2克當量)溶於二氯甲燒(7 毫升)所組成之溶液中，然後將生成之混合物於室溫下攪拌15分鐘。將溶液冷卻至0°C，並將胺(1克當量，請參閱表中)添加至混合物中。然後將混合物於室溫下攪拌16小時。於真空下將溶劑蒸發移除’並以乙酸乙酯溶解殘留物，然後依序以10%氯化銨水溶液 O (lx)、飽和之碳酸氫納水溶液(lx)及飽和之氯化納水溶液(lx)萃取該混合物。有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除其水分，然後於真空下將其濃縮。所得到之粗產物則接著由管柱色層分析法（乙酸乙酯/ . 乙醇/25%之氨水溶液(1〇〇〇 : 1〇〇 : 5);乙酸乙酯/甲醇/25%之氨水溶液(100 : 100 : 1)或乙酸乙酯/環己烷(1〇〇 : 400))被加以純化。 ⑴ 如果使用胺之氫氯酸鹽時，N-乙基-二異丙基乙胺 (N-ethyl-diisopropylamine)之用量係依據該氫氣酸鹽之化學計量做調整。 205 201035102 (LC/MS)[MH】+ 分析见=4.8分鐘； m/z = 636.31 [MH]+ Rt = 4.1 分鐘， m/z = 622.0 [MH]+ Rt = 3.0 分鐘， m/z = 553.1 [MH]+ 產率 60% (0.14 公克） 35% (0.08 公克） 1 69% (0.14 公克）胺結構 LL U· U. Q J $ P § 名稱 1 ▼ 、）早娜G集 3 二：—匕’s ^ 5 v 4 ^ -i ^ ^ ¥ S资3 V餐 g 5 A ^ ^ f u 卜碱& ΐ逛 t 1 CT 1 ~' ^ 、）? ^ ^ ^ ^ ^ # ή ^ ；^ ΐ ： ά ,-i CN V ^ s资己字宇 ώ ^ ^ a ^ ^ ^ ')! ^ t 5 ^ Λ % 1 ^ ^ f S ^ £ S g砩_工1 滅皆罐tO 結構 \ Q 〇 :λα' ^zQ zx °1 O^z?'/ . O cf 。1 ο cy^v / ο / 範例編號 CN m m m S3 £% 201035102 οο

Rt = 3.1 分鐘； m/z = 567.1 [MH]+ Rt = 3.3 分鐘； m/z = 568.1 [MH]+ Rt = 2.7 分鐘； m/z = 574.1 [MH]+ 72% (0.15 公克） 77% (0.16 公克） 52% (0.11 公克） § 1 P § (N d b f ^ ^ ')? &-\〇 ^ 1 1 “ 3 t ^ i ^ ^ I £ 芰 d； ; S a蚪唆蝴嘧 ^ f ^ t ')Ψ ^ f 碥3參t i宓ΐ i .ii <n ^ ^ S ^ zi V ^ a $'甸a义 b减卜械1 、丨哲^ — ^ ^ ^ # I ^ # t〇 14 - ^ ^ 3 4 'i ^ ^ 5 Ϊ ^ ^ f 兰械_二三 ^ 14泠蝴_ § °1 〇 / Q Qzi °1 o 0^// o / r/ 6 。1 ο 0^// ο / cn Ό ro ?; S3 201035102

Rt = 2.9 分鐘； m/z = 555.1 [MH]+ Rt = 3.2 分鐘； m/z = 582.1 [MH]+ Rt = 2.4 分鐘， m/z = 586.1 [MH]+ 74% (0.15 公克） 75% (0.16 公克） 23% (0.05 公克） Q ιό P P z 工、 HN^ ^—Ν^Λν — 2HC1 '1 ^ ψώ ^ ^ rn ^ ^ # 4 J ^ ΐ ί 1 馑 A ΐ C s 芰：£ ^ i 邑械_二7 :蚪沴砩埏 ^ f ^ f ¢- ^ 1=¾ Ί Br ^ t 械）二’ i趨 1 1 -p 1 味 f ^ ^ ^ ^ ^ ^ X ^ ^ £变:£ t③ g③相至4 _麥减制tO Ή%* ι ^ Γ—ι 卜滅卜5 _ ,Ψ ^ \\ ' ' > 二 2 t <Ν ^ ι 餐 ^ 2 Ϊ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 4 ^ ^ V 5 S砩棉工d 4蚪嗲_酹1 Cx〇 6 °1 ο ο / Q Q °1 〇 cv^z°/ , 〇 / d °1 〇 Q^z?'/ / ο / 00 Os m Ο 201035102 範例41: N-【2-[4-(4,5-二氬-1H-咪唑-2_基)-苯基]乙基】_2·[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺醢基】-1,2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]°比嗪-1-基】乙醯胺 (N-[2-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl]-2-[2-[(6-m ethoxy-naphthalen-2-yl)sulfonyl]-l,2,394-tetrahydropyrro-lo[l92-a ]pyrazin-l-yl] acetamide)

O 於〇°C下，將0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(563毫克，1.48毫莫耳，2.0克當量)添加至一由 2-(2-(6-甲乳基萘-2-基續酿基)-1，2,3,4-四氨β比格並[1，2-&]»比°秦-1-基) 乙酸（2-(2-(6-met;hoxy-2-ylsulfonyl)-l，2,3,4-tetrahydropyrrolo[l，2-a] pyrazin_l-yl)acetic acid)(S-2)(297毫克，0.74毫莫耳，1.0克當量）、 2-(4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯基）乙胺 p-G-dS-dihydro-lH-imidazoU-yD-phenyD-ethanamineXAAQXMO毫克， 0.74 毫莫耳， 1.0 克當量)及二異丙基乙胺(DIPEA)(0.39毫升，2.22毫莫耳，3.0克當〇量)溶於四氫呋喃（10毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於室溫下攪拌14小時。於減壓下將溶劑蒸發移除，並以二氯甲燒(30毫升)溶解殘留物，然後依序以飽和之氯化按水溶液(μ毫 • 升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液(15毫升）、水(15毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分’然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法(中性氧化銘’ 1%甲醇/二氯甲境)純化之後得到所要之產物，其呈灰白色之固體。產率：35% (140毫克，0.245毫莫耳）。 MS, Rt = 3.3分鐘，/w/z = 572.5 [MH]+。 209 201035102 範例42 : N-[(lR)-6-[(三級-丁胺基)甲基】-1，2,3,4-四氫-萘-1-基】-2-[2-(對-甲苯磺醢基)-1，2,3,4-四氫'*比咯並[1,2-3]吼嗪-1-基】乙酱胺（N-[(lR)_6[(tert-butylammo)metliyl】-l，2,3,4-tetraliydronapli thalen-l-yl]-2-[2-(p-tosylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrro-lo[l,2- a]

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(0.47毫升，2.694毫莫耳， 3.0克當量)及0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)·Ν，Ν，Ν’，Ν'_四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(410毫克，1.08毫莫耳，1.2克當量)添加至一由2-(2-甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸

(2-(2-tosyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-1 -yl)aceticacid)( Sll)(300毫克，0.898毫莫耳’ 1.0克當量)溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中添加入一由(R)-6-((三級-丁胺基）甲基) -1，2,3,4-四氫萘 _1·胺（(R)-6-((tert-butylamino)methyl)_l，2,3,4-tetra hydronaphthalen-l-amine)(A50)(0.898毫莫耳，1.0 克當量)溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌16 小時。接著加入乙酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物，然後依序以飽和之氯化銨水溶液(20毫升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液(2〇毫升）、水 (20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法(矽膠，1.5%甲醇/二氣甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈灰白色之固體。 210 201035102 產率：19% (94毫克，0.171毫莫耳）》 MS, Rt = 3.2分鐘，w/z = 549.1 [MH]+。範例43 : 2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基)磺醯基】-1,2,3,4-四氬-吼咯並 [l，2-a]吼嗪-1·基】-Ν-甲基-Ν-[6·(哌啶-1-基-甲基)-1,2,3,4-四氬-萘 -2-基】-乙酸胺（2-【2-[(6-meth-oxy-naphthalen-2-yl)sulfoiiyl]-l，2, 3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]-N-methyI-N-[-6(piperid

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(300微升，2.0毫莫耳，4.0 克當量)及0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N，N，N\N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(190毫克，0.5毫莫耳，1.0克當量)添加至一由2-(2-(6-甲氧基萘-2·基磺醯基)-1，2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a]«比嗪-1-基）乙酸 2-(2-(6-methoxynaphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[ l，2-a]pyrazin-l-yl)acetic acid)(S2)(200毫克 ’ 0.5毫莫耳，1.0克當量) 溶於四氫呋喃(6毫升)所組成之溶液中，然後將生成之反應混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中添加入一由 N-甲基-6-(11 底淀-1-基甲基）-1，2,3,4-四氫萘-2-胺（>^-11161:11丫1-6-(piperidin-1 -ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1 -amine)( A51)( 0.6毫莫耳，1.2克當量)溶於四氫呋喃(4毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌16小時。接著加入乙酸乙酯(30毫升) 稀釋反應混合物，然後依序以飽和之氣化銨水溶液(20毫升）、飽和之礙酸氫納水溶液(20毫升）、水(20毫升)及飽和之氣化鋼水溶液(2〇毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後 211 201035102 將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法 (矽膠’ 2%至4%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈白色之固體。產率：47% (150毫克，0.234毫莫耳）。 MS，Rt = 3.7分鐘，w/z = 641.1 [MH]+。範例44 : N-[(lR)-6-[(4-氟-哌啶-1-基)-甲基】-1，2,3,4-四氫_萘_1-基]-2-【2-(對-甲苯磺醯基)-1,2,3,4-四氬-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酱胺（N-[(lR)-6[(4-fluoropiperidin-l-yl)-methyl]-l，2,3,4-tetra 〇

Or hydronaphthalen-l-yl]2-[2-[(p-tosylsulfonyl)-l,2,3>4-tetrahydropy rrolo[l,2-a]pyrazin-l-yl]-acetamide)

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEAX630微升，3.592毫莫耳， 4.0克當量)添加至一被攪拌中，由2-(2•甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]0比0秦-1-基）乙酸（2，(2-tosyl-l，2,3,4-tetrahydropyirolo [l，2-a]pyrazin-l-yl)aceticacid)(Sl 1)(300毫克，0.898毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(15毫升)所組成之溶液中，接著於〇。(：下於該混合物中再添加入N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)(260 毫克，1.347毫莫耳，1.5克當量)及1-幾基-1氫-苯並三峻(H〇Bt)(183 毫克，1.347毫莫耳，1.5克當量）。反應混合物攪拌30分鐘。接著於該反應混合物中再添加入一由（R)-6-((4-氟哌啶-1-基）甲基) -1,2,3,4- ^ ^ -1- ^ ((R)-6-((4-fluoropiperidin-l-yl)methyl)- l，2,3,4-tetrahydronaphthalen_l-amine)(A52)(0.898毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液，然後將其於室溫下攪拌16 212 201035102 小時。接著加入二氯甲烷(50毫升)稀釋反應混合物，然後依序以飽和之氯化銨水溶液(50毫升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液(5〇毫升）、水 -(50毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(50毫升)洗滌該混合物，再以硫酸鈉乾燥去除有機相之水分。在溶劑於減壓下蒸發移除之後，得到 * 粗產物，其經由管柱色層分析法(矽膠，2%甲醇/二氯甲烷)純化之後’得到所要之化合物’其呈灰白色之固體。產率：38% (197毫克，0.34毫莫耳）。 ^18,见=3.2分鐘，所/2 = 579.1 [\1111+。 Q 範例45 : 2-(2-對-甲苯續雄基-1，2,3,4-四氳-0比咯並[l，2-a】e比嗓-1-基)-N-((lR)-6-((2,2,2-三氟乙胺)_平基)_ι，2, 3,4-四氩萘-1_基)-乙醯胺(2-(2-tosyl-l，2,3,4-tetrahydropyrrolo[l，2-a]pyrazin-l-yl)-N-((R) -6((2,2,2-trifluoroethylamino)methyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphthal en-l-yl)acetamide)

於0°C下，將二異丙基乙胺〇DIPEA)(340微升，1.92毫莫耳，3.0 克當量)及0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N，N，N，，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(292毫克，0.77毫莫耳，1.2克當量)添加至一由2-(2-甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸 (2-(2-tosyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yl)aceticacid)( Sll) (214毫克，0.64毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液中，然後將混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中再添加入一由（R)-6-((2,2,2-三氟乙胺基）甲基)-1，2,3,4-四氫萘，1-胺((R)-6，((2,2,2-trifluoΓoethylamino)methyl)-l ，2,3,4-tetrahydronaphthalen-l-amine)(A53)(0.64毫莫耳 ’ 1 .〇克當量） 213 201035102 溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌16小時。濃縮該反應混合物，並加入二氯曱烷(50毫升)稀釋殘留物，然後依序以飽和之氯化銨水溶液(20毫升）、飽和之碳酸氯鈉水溶液(20毫升）、水(20毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法(矽膠， 0.7%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈灰白色之固體。產率：22% (80毫克，0.14毫莫耳）。 MS, Rt = 3.2分鐘，w/z = 575.0 [MH]+。範例46 : N-[(lR)-l-[4-[(三級-丁胺基)-甲基]-苯基]-己基]-2-丨2<對_ 甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a】吡嗪-1-基]乙醢胺 (N-[(lR)-l-[4-[(tert-butylamino)-methyl]-phenyl]-ethyl]-2-[2-(p-t olylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-l-yl] acetam ide)

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(1.0毫升，6.0毫莫耳，5.0 克當量)及〇-(7·偶氮苯並三唑-1-基)-N，N,N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(547毫克，1.4毫莫耳，1·2克當量)添加至一由2-(2-甲苯磺醯基-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙酸 (2-(2-tosyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrrolo [ 1,2-a]pyrazin-1 -yl)aceticacid)( Sll) (405毫克，1.2毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(5毫升)所組成之溶液中，然後將混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中再添加入一由(R)-N-(4-( 1 -胺基乙基)苯甲基)-2-甲 214 201035102

基丙-2-胺((R)_N-(4-(l-aminoethyl)benzyl)-2-methylpropan-2-amine) (A54)(1.2毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫呋喃(3毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌16小時。加入二氯甲烷(70毫升) 稀釋反應混合物，然後依序以飽和之氯化銨水溶液(25毫升）、飽和之碳酸氫納水溶液(25毫升）、水(25毫升)及飽和之氯化麵水溶液(25 毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法 (珍膠，3%甲醇/二氯甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈淡棕色之固體。產率：29% (180毫克，0.334毫莫耳）。 MS，Rt = 2.9分鐘，w/z = 523.1 [ΜΗ]+。範例47 : 2-(2-(3-氣苯磺醯基)-1，2,3,4_四氫吼咯並[l，2-a】《*嗪-1_ 基）-Ν-(6_(哌啶-1-基甲基）-1，2,3,4-四氫萘-2-基）乙醯胺 (2-(2-(3-chlorophenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[l,2-a]py razin-l-yl)-N-(6-(piperidin-l-ylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydronaphth

alen-2-yl)acetamide)

於0°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(0.5毫升，2.542毫莫耳， 3.0克當量)及0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-Ν，Ν，Ν'，Ν·-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(642毫克，1.695毫莫耳，2.0克當量)添加至一由酸S15 (300毫克，0.847毫莫耳，1.0克當量)溶於四氫吱喃(8毫升)所組成之溶液中’然後將混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中再添加入一由胺Α5 (1.27毫莫耳，1.2克當量)溶於四 215 201035102 氫吱喃(5毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌 16小時。加入乙酸乙酯(60毫升)稀釋反應混合物，然後依序以飽和之氯化銨水溶液(10毫升）、飽和之碳酸氫鈉水溶液(10毫升）、水(10 毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(10毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸納乾燥去除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法(矽膠，2%至4%甲醇/二氯甲烷) 純化之後得到所要之產物，其呈白色之固體。產率：30% (150毫克，0.258亳莫耳）。

MS，Rt = 3.2分鐘 ’ w/z = 581.0 [MH]+。範例48 : 2-(2_(6-甲氧基萘-2-基磺醢基)_1，2,3,4_四氫吡咯並[1，2_3] 吡嗪-1-基)-N-(5-(旅啶·1·基-甲基)_2,3_二氫-1H-茚-2_基]·乙醢胺 (2-(2-(6-methoxynaphthalen-2-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrr olo[l,2-a]pyrazin-l-yl)-N-(5-(piperidin-l-ylmethyl)-2,3-dihydro-l H-inden-2-yl)acetamide)

於〇°C下，將二異丙基乙胺(DIPEA)(250微升，1.25毫莫耳，2.0 克當量)及0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(332毫克，0.875毫莫耳，1.4克當量)添加至一由酸S2(250 毫克，0.625毫莫耳，1.0克當量)溶於二氯甲烷(5毫升)所組成之溶液中，然後將混合物於相同之溫度下攪拌15分鐘。接著於該反應混合物中再添加入一由胺A56 (0.75毫莫耳，1.2克當量)溶於二氯甲烷(3毫升)所組成之溶液，然後將此反應混合物於室溫下攪拌16小時。加入二氯甲烷(75毫升)稀釋反應混合物’然後依序以飽和之氯 216 201035102 化銨水溶液(30毫升）、飽和之碳酸氫鋼水溶液(3〇毫升）、水(3〇毫升) 及飽和之氣化鈉水溶液(3〇毫升)洗滌該混合物。有機相繼而以硫酸 , 納乾燥去除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物在經由管柱色層分析法（中性氧化鋁，〇.5〇/〇曱醇/二氣甲烷)純化之後得到所要之產物，其呈灰白色之固體。產率：31% (120毫克，0.196毫莫耳）。 MS，Rt = 3.4分鐘，w/z = 613.0 [MH]+。範例49至範例132之合成(方法A)

〇〇 1·於0oC下，以一由三氟乙酸(TFA)(2毫升)溶於二氯甲烷(8毫升) 所組成之溶液處理經由三級_ 丁氧羰基酸酐(B〇c)所保護之胺化合物(A-17至A-27或Α·29至A-39) (0.00019莫耳），並將生成之反應混合物於25°C下攪拌4小時(以薄層色層分析法監測）。然後將溶劑完全蒸發移除’並將其進一步乾燥以去除殘留之三氟乙酸，殘留物接著直接被使用於化合物庫之合成。 2·於0°C下，將尽(3-二甲胺基丙基)劣，·乙基碳二亞胺氫氯酸鹽 (EDCI.HC1)(0.00046莫耳，2克當量）及1_羥基·1氫-苯並三唑 (HOBt)(0.00023莫耳)添加至一由酸建構單元(0 00023莫耳，1.2 克當量)溶於二氣甲烷(4毫升)所組成之溶液中，將此反應混合物於相同之溫度下繼續攪捽15分鐘。將另一裝有經由三級-丁氧 217 201035102 羰基酸酐(Boc)所保護之胺化合物BB(0.00019莫耳’ 1克當量) 溶於二氣甲烷(2毫升)之溶液之圓底瓶置入冰浴中冷卻，然後將其以二異丙基乙胺(DIPEA)(0.00069莫耳，3克當量)處理，接著將其於0。(：下添加至前述之反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後加入二氯甲烷將其稀釋。有機相繼而依序以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉將其乾燥去除水分。有機相於減壓下蒸發移除之後，得到粗產物，其繼續經由使用氨水溶液方法之製備型高效能液相層析儀所純化。範例133至範例140之合成(方法B)

0々 1·於0°C下，以一由三氟乙酸(TFA)(2毫升)溶於二氯甲烷(8毫升) 所組成之溶液處理經由三級-丁氧羰基酸酐(Boc)所保護之胺化 218 201035102 合物A-16或A-28 (0.00019莫耳），並將生成之反應混合物於 25°C下攪拌4小時(以薄層色層分析法監測”然後將溶劑完全蒸 • 發移除，並將其進一步乾燥以去除殘留之三氟乙酸，殘留物接著直接被使用於化合物庫之合成。 2. 於0°C下’將#-(3-二甲胺基丙基乙基碳二亞胺氫氯酸鹽 (EDCI.HC1)(0.00046莫耳’ 2克當量）及1_經基_1氫_苯並三吐 (HOBt)(0.00023莫耳)添加至一由酸(0.00023莫耳，丨2克當量) 溶於二氯甲烷(4毫升)所組成之溶液中，將此反應混合物於相同 0 之溫度下繼續揽拌15分鐘。將另一裝有經由三級-丁氧羧基酸奸 (Boc)所保護之胺化合物BB(0.00019莫耳，1克當量)溶於二氣甲燒(2¾升)之溶液之圓底瓶置入冰浴中冷卻，然後將其以二異丙基乙胺(DIPEA)(0.00069莫耳，3克當量)處理，接著將其於〇〇c 下添加至前述之反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌16 小時，然後加入二氯甲烷將其稀釋。有機相繼而依序以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及飽和之氯化鈉水溶液洗滌，最後以硫酸鈉將其乾燥去除水分。有機相於減壓下蒸發移除之後，得到粗產物’其繼續經由管柱色層分析法純化後得到所要之產 0 物。 3. 將第2步驟取得之產物(o.oool莫耳)於室溫下與20%哌啶之乙腈溶液(6毫升)一起攪拌3小時。然後將反應混合物於減壓下濃縮 • 後得到粗產物。該粗產物繼續經由使用氨水溶液方法之製備型高效能液相層析儀所純化。範例141至範例270之合成(方法〇將一含有酸之溶液(0.05M之二氯甲烷溶液，2毫升)添加至一含 219 201035102 有1，Γ-羰基二咪唑(CDI)之溶液(〇.ι〇5Μ之二氯甲娱;溶液，1毫升) 中。將此反應混合物於室溫下攪拌1小時。接著於反應混合物中再添加入一含有胺之溶液(0.1M之二氯甲烷溶液，丨毫升），然後將此反應混合物於室溫下攪拌16小時，經過16小時後，於混合物中加入水(3毫升），錄將混合祕盪I5分鐘。將有齡分離^加入飽和之氯化鈉水溶液。當有機相經過分離之後，將產物蒸發乾燥，並以高效能液相層析儀純化之。以下諸化合物被合成：

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6S009Z u 06 V<Nls $<s

u 69V 9S β 201035102 1·緩激肽受髏1(B1R)之功能研究物質之促效或拮抗作用可於人類或大鼠之緩激肽-1-受體(B1R) 上藉由下列之試驗方法測定之。根據此方法，流入通道内之鈣離子可藉助於一種對於转離子敏感之染劑（Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden,荷蘭），於一在螢光成像讀板儀中(FLIPI^ Molecular Devices，Sunnyvale,美國)加以定量。 2.方法：於此使用到中國倉鼠卵細胞(CHO K1細胞），其穩定地被轉染人類B1R基因(hBIR細胞)或大鼠之B1R基因(rBIR細胞）。於進行功能研究時，將該等細胞種入底部透明之黑色96孔板中（BD Bioscience，Heidelberg，德國 or Greiner, Frickenhausen，德國）’其中濃度為每孔20.000至35.000個細胞。將此等細胞於37°C及5% C02下隔夜培養於含10體積％小牛血清(FBS，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe，德國或PAN Biotech GmbH，Aidenbach，德國）之培養基中(hBIR細胞：Ham’s Nutrient Mixture FI2, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe,德國或DMEM，Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國；rBIR細胞：D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）。隔日，於該等細胞中加入2_13 μΜ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭）溶於HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）中，於該溶液中含有2.5 mM Probenecid (Sigma-Aldrich，Taufkirchen,德國）及1〇111]^1^?£8叫§11^41(1也11，丁&11如江11611，德國），並於37。(：下維持60分鐘。接著將此細胞培養盤用HBSS緩衝溶液洗滌過兩次，然後加入HBSS緩衝溶液，其另外還含有0.1% BSA (牛血清白蛋白；Sigma-Aldrich，Taufkirchen，德國）、5.6 mM葡萄糖及0.05%明 256 201035102 膠(Merck KGaA，Darmstadt,德國）。當於室溫下繼續培養20分鐘之後’將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子 (Ca2+)之測定。另外一種作法係將細胞用缓衝溶液A (15mM HEPES、80mM 氣化鈉(NaCl)、5mM氯化鉀(KC1)、1.2mM氯化鈣(CaC12)、0.7mM 硫酸錢(MgSCM)、2公克/公升葡萄糖、2.5mM Probenecid)洗滌，並且將添加2.5 μΜ Fluo_4及0.025% Pluronic F127 (Sigma-Aldrich， Taufkirchen，德國)之缓衝溶液A加至細胞培養盤中。然後用缓衝溶液A洗滌細胞二次，並讓細胞在另外含〇.〇5〇/。BSA及0.05%明膠之緩衝溶液A中培養30分鐘’於室溫下接著將細胞培養盤置入螢光成像讀板儀(FLIPR)中進行鈣離子(Ca2+)之測定。此處於加入物質之前及之後，測量與鈣離子(Ca2+)相關連之螢光(λβχ=488 nm，Xem= 540 nm)。定量係藉由測量與時間對應之最大螢光強度(FC，螢光總數）。 3. FLIPR 試驗螢光成像讀板儀(FLIPR)之操作包含添加二種物質《首先用微量吸管吸取測試物質(10 μΜ)加至細胞中。並將流入細胞内之鈣離子 (Ca2+)量與對照組相互比較(hBIR: Lys-Des-Arg9-緩激肽>=50 nM ; rBIR : Des-Arg9-緩激肽10 μΜ)。此產生之數字係以活化百分比(％)表示’其係以加入Lys-Des-Arg9-緩激肽(>=50 ηΜ)或Des-Arg9-緩激肽(10 μΜ)後所產生之鈣離子訊號為依據。經過培養10至20分鐘之後，施予濃度為EC80之Lys-Des-Arg9-緩激肽(hBIR)或Des-Arg9-緩激肽(rBIR)，並同樣測定流入細胞内之鈣離子(Ca2+)量。拮抗劑造成鈣離子(Ca+2)流入細胞之流量被抑制。抑制百分比(％) 係由比較可達到抑制之最大值計算而得。 257 201035102 於f量IC50之數值時被加入不同濃度之物質。每個測量值皆以二重複或：：I、 u〜里遭(n==2或n=3)進行，而且於至少另一次獨立之 =些二重複或三重複麟(N>=2)。 ^ P物較偏好對於人類及/或大鼠之受體表現出緩激肽-1- 受體之指抗作用。例如於下表8中列出下列之數據：（於表中，「抑制0/❶(大鼠B1R)10 μΜ」代表於濃度為1〇 μΜ時大鼠緩激肽丨受體之緩激肽1受體之抑制％。抑制％ ’及「抑制％(人類B1R)1〇 μΜ」代表於濃度為1〇 μΜ時人類化合物 B1R拮抗作用，人類 B1R拮抗作用，大鼠 [10 μΜ】 [10 μΜ] 抑制百分比(％) 抑制百分比(％) 1 94.8 100.34 2 99.93 98.91 3 69.58 58.81 4 99.76 — 103.71 5 99.81 _ 101.52 6 99.61 100.12 7 99.93 — 102.03 8 99.93 103.7 9 99.49 102.71 10 99.78 103.32 11 99.87 98.12 12 99.51 99.28 13 100.11 100.21 14 108.86 15 99. 91 98.26

258 201035102 16 99.89 98.54 17 97.44 99.21 18 99.88 94.79 19 7.98 20 30.705 21 99.95 113.24 22 99.59 113.09 23 100.18 107.92 24 99.94 113.51 25 95.99 103.03 26 98.94 101.67 27 99.96 101.83 28 99.55 100.48 29 99.84 101.89 30 99.82 102.38 31 100.19 103.50 32 8.84 65.45 33 15.73 58.08 34 99.21 103.42 35 97.66 101.49 36 97.50 103.44 37 97.84 104.35 38 98.11 104.44 39 99.56 105.20 40 99.6 94.9 41 100.08 103.30 259 201035102 42 99.86 107.37 43 99.48 103.42 44 99.28 103.51 45 50.62 64.04 46 55.80 29.01 47 99.86 106.11 48 99.59 104.69 49 99.86 99.99 50 99.72 99.51 51 99.53 103.05 52 96.04 102.55 53 99.01 102.22 54 99.02 100.20 55 99.78 99.42 56 99.73 97.97 57 98.55 101.21 58 99.96 103.23 59 99.75 76.24 60 99.77 99.49 61 99.70 100.00 62 99.21 98.41 63 99.72 91.12 64 99.87 101.98 65 99.08 98.74 66 99.89 100.32 67 99.73 101.07 260 201035102 68 99.72 98.87 69 62.82 90.72 70 99.87 101.58 71 99.85 101.63 72 99.90 101.12 73 99.85 103.21 74 99.73 91.19 75 99.87 101.55 76 99.81 100.94 77 99.25 103.44 78 99.84 86.20 79 57.86 99.32 80 99.78 100.74 81 99.14 102.32 82 99.92 100.55 83 99.35 101.37 84 99.77 100.50 85 99.88 101.43 86 99.81 97.46 87 99.42 101.97 88 99.89 96.48 89 100.02 99.10 90 54.58 51.42 91 99.91 99.05 92 99.87 102.08 93 99.87 96.83 261 201035102 94 99.88 100.99 95 99.69 99.78 96 99.93 102.36 97 99.84 102.50 98 99.86 99.70 99 99.76 100.79 100 99.85 102.95 101 99.93 102.87 102 99.86 100.64 103 99.98 102.01 104 99.90 103.08 105 99.80 102.66 106 99.96 100.99 107 99.33 98.43 108 99.91 101.09 109 99.83 99.85 110 99.90 98.83 111 99.95 102.77 112 99.79 102.31 113 99.81 97,08 114 100.01 99.57 115 99.84 101.81 116 99.75 101.87 117 99.96 98.80 118 99.99 101.75 119 23.42 62.23 262 201035102 120 97.85 101.68 121 99.90 99.49 122 99.57 100.67 123 99.99 101.26 124 99.67 97.31 125 99.63 99.14 126 99.94 101.86 127 97.40 101.17 128 99.77 103.12 129 46.07 74.72 130 73.58 98.78 131 99.83 100.99 132 99.81 101.63 133 99.44 103.88 134 99.81 103.33 135 99.58 104.28 136 99.70 -29.23 137 99.72 103.80 138 99.76 102.59 139 99.14 102.59 140 96.09 101.77 141 37.775 142 37.915 143 37.35 144 70.29 145 57.67 263 201035102 146 73.45 147 86.49 148 70.445 149 68.93 150 50.33 151 104.35 152 50.925 153 15.82 154 41.85 155 61.5 156 95.1 157 69.5 158 32.045 159 3.48 160 42.775 161 10.5 162 25.205 163 39.715 164 44.065 165 55.765 166 99.115 167 0.145 168 40.095 169 7.565 170 68.405 171 24.36 264 201035102

172 14.07 173 9.74 174 27.99 175 9.54 176 26.725 177 -1.9 178 17.245 179 20.77 180 32.945 181 33.865 182 37.455 183 56.08 184 19.43 185 76.44 186 24.425 187 18.32 188 -2.25 189 -1.61 190 20.44 191 192 193 194 195 196 197 265 201035102 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 266 201035102

224 225 226 227 228 229 230 5.28 231 -0.67 232 2.94 233 20.63 234 17.34 235 -14.02 236 9.23 237 9.45 238 17.61 239 -8.74 240 55.88 241 46.81 242 8.40 243 29.36 244 -37.61 245 -21.48 246 6.85 247 -27.36 248 84.04 249 -12.55 267 201035102 250 -38.00 251 -37.07 252 -10.50 253 -39.06 254 8.85 255 -7.23 256 5.54 257 75.53 258 9.05 259 4.54 260 -11.39 261 29.81 262 -12.50 263 2.37 264 1.78 265 17.92 266 -3.52 267 -4.75 268 27.96 269 1.05 270 3.10

268

Claims

201035102 七、申請專利範圍： h 一種具有通式I之化合物，

其中 a代表1或2 ; b代表0、1或2 ; B代表C(R6X)、NR7、氧原子或—單键，如* b代表〇時，則B不代表NR7 ; W、W2及W3彼此各自無關地代表cr5或氮原子，其條件為 W1、W2及W3之中，至少一者代表cr5 ; R1代表芳香基、雜芳香基、被二個芳香基取代之甲基(CH(aryl)2) 或一經由含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基或雜芳香基； R2a、R2b、R3a、R3b、R6a及R6b彼此各自無關地代表氫、氟、氯、溴、碘等原子、三氟甲基、羥基、疏基、含1至6個碳原子之烷氧基(O-Ci-6-alkyl)、含1至6個碳原子之烷基、含3至 8個碳原子之環烷基(C3-8-aycloalkyl)、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基(ci-6_aikylene)或一含 2至6個破原子之亞埽基(C2.6-alkenylene)所鍵結之含3至8個碳原子之環嫁基、芳香基或雜芳香基； 269 201035102 及/或R2a和R2b&/或R3a* R3b可共同代表橋氧基(=〇); R4代表0至4個取代基’其彼此無關地選自於氟原子、氯原子、幾基、橋氧基、含1至6個碳原子之燒基、含1至6個碳原子之燒氧基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基、經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；及/或由該0至4個取代基中其中二相鄰之取代基形成一縮合之芳香基或雜芳香基； R5代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、函素原子、氰基或三氟甲基； R7代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基、雜芳香基’或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基，含2至6個碳原子之亞烯基，或含2至6個碳原子之亞炔基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； s代表0或1， t代表0小2或3， R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R9a&R9b彼此各自無關地代表氫、氟、氯等原子；羥基；含1 至6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8 個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； 270 201035102 A代表氮原予或CH，其條件是如果S=1且t=〇時，則A代表CH ;且其條件，如果S=G且㈣時，則A代表氛原子；殘基R及與A包含在内一起代表一依據下圖所示二個通式II或III其中之一之螺旋環型或環型官能基，

c、d、e、f、u&v彼此各自無關地代表〇、ι或2; R12、R13及R27彼此無關地各自代表〇至4個取代基，其等彼此無關地各自由氟、氯、羥基、橋氧基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；及/或0至4個取代基R27之中二個取代基代表一含1至3個碳原子之亞烷基橋，以使該以通式III表示之環型化合物具一以雙環銜接之形式；及/或0至4個取代基R13之中二相鄰之取代基形成一經過熔合之芳香基或雜芳香基；及/或0至4個取代基R27之中二相鄰之取代基形成一經過熔合之芳香基或雜芳香基； X代表CR14aR14b、NR15或氧原子； 271 201035102 Y代表CR16aR16b、NR17或氧原子； Y代表NR17，其前提是當X不代表NR15時；及其前提是當X及Y不同時代表氧原子時；其中 1114、111415、1116&及111615彼此各自無關地代表氳、氟、氣等原子、羥基、含1至6個碳原子之烷基、含1至6個碳原子之烷氧恭，含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基，或代表一艨由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；及/或每個R14a及R14b可共同代表橋氧基，及/或每個R16a及R16b 可共同代表橋氧基； R15及R17彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之垸基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； Z於通式II中代表CR18aR18b、NR19或氧原子；或 Z於通式II中，如果當X代表氧原子且f代表〇時，代表 (C(R124)-C(R125))，其中 R124及R125與其等所鍵結之碳原子等共同形成一經縮合之芳香基或雜芳香基；或 Z 於通式Η中，如果當X代表氧原子且f代表0時，代表 =(N(CR126))- ’其中該氮原子以單鍵方式與氧原子鍵結，且 R126代表氫原子、含1至ό個碳原子之燒基、含3至8個碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含丨至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基 272 R34 f 、R35

201035102 或雜芳香基； Z於通式Π中代表CR18aR18b、NR19、氧原予、硫原子、氧硫基或績龜基；其中 R1Sa代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個破原子之亞垸基所键結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基戒雜芳香基；戒11183代表一依據通式IV之官能基， '^(O-Hc^-Alkylen^E； (IV) 其中 i與j彼此各自無關地代表o或1 ; Ε代表氮原子或CH，當i代表1且j代表0時，Ε代表CH; R34及R35彼此各自無關地代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個碳原予之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環燒基；或R34及R35與E包含在内形成一含5或6個環元之芳香基或雜芳香基；或R34及R35與E包含在内形成一依據通式v之飽和雜環化合物， 273 6 201035102

(V) 其中 h&g彼此各自無關地代表〇、1或2 ; G代表CR37aR37b、NR38、氧原子、硫原子、硫氧基或伽基；如果E代表CH，則G不代表CR37aR37b .

R *代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氣、氯、溴、碘+原子’喪基，硫基，橋氧基；含1至6個碳原子之燒氧基；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；及/或二相鄰之取代基R36共同代表一經熔合之芳香基或雜芳香基；

及/或0至4個取代基R36之其中二者共同代表一含1至3個碳原子之亞烷基橋，而使由通式(V)所代表之環狀化合物採取一以雙環方式銜接之形式。 113九及R37b彼此各自無關地代表氳、氟、氯、溴、碘等原子；羥基；巯基；橋氧基；含1至6個碳原子之烷氧基；含1至6 個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個破原子之亞燒基所鍵結之含 3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R38代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個 274 201035102 碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基；其中 R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；含3至8 個碳原子之環烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環烷氧基(〇-(C3_8-cyci〇aikyl));含1至6個碳原子之烷氧基-含 1 至 6 個碳原子之亞烷基 (CwalkylenehO-Cw-alkyl));含3至8個碳原子之環燒氧基_ 含 1至 6個碳原子之亞烷基（(Cyalkylene)-〇-(C3-8cycloalkyl));芳香基或雜芳香基；芳香氧基(〇-aryl)或雜芳香氧基(O-heteroaryl);或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之芳香基、芳香氧基、雜芳香基或雜芳香氧基；或厌1815代表一依據通式VI之官能基， R39

❹ (VI) 其中 K代表〇或1 ; R39代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原 ’ 子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至3個 - 碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； R4G代表含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香 275 201035102 基；或 R及11與其等所鍵結之官能基N-C(=0)為同形成一依據通式 VII之環結機，其中

(VII)

I代表0、1或2 ; 且R及汉2與其等所鍵結之碳原子共同形成—經熔合之芳香基或雜芳香基；其中R代表氣原子或(P)z-R22，及 Z代表0或1 ; p代表m基（c=〇)、磺醯基（s(=0)2)或N(R24)-羰基

(C(=〇)_N(R24))，其中於官能基N(R24)-藏基中之氮原子與R22 相連接， R代表風*原子；1至6個碳原子之燒基；含3至8個碳原子之環燒基’或代表—經由-含1至3個碳原子之亞燒基所键結之芳香基雜$香基或含3至8個碳原子之環燒基； j^22 #jL· I 至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基，芳香基或雜芳香基；或代表一經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之環烷基， R22代表一依據通式VI1!之官能基， 276 201035102 R43 ^-(C^-alkylene^-M (VIII) 其中 n代表〇、1或2 ; m代表〇、1或2 ; w代表〇或1 ; 0 Μ代表CH或氮原子；當P代表N(R24)-羰基(C(=0)-N(R24))且w代表0時，則μ代表 CH ;且當ζ及w同時代表0時，則Μ代表CH ; L代表CR44aR44b、NR45、氧原子、硫原子、氧硫基或磺醯基； R43代表0至4個取代基，其等彼此各自無關地由氟、氯等原子；羥基；橋氧基；含1至6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；及經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個〇碳原子之環燒基、芳香基或雜芳香基等構成之組群中所選出；及/或〇至4個殘基R43之中二相鄰之殘基共同構成一經熔合之芳香基或雜芳香基； - R44a及R44b彼此各自無關地代表氫、氟、氣、溴、碘等原子；幾基；含1至6個碳原子之烷基；含1至6個碳原子之烷氧基；本3至8個碳原子之環燒基；芳香基或雜芳香基；或一經由一含i立6個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、芳香基或雜芳香基； <R44alR44b可共同代表橋氧基； 277 201035102 R45代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；芳香基或雜芳香基；或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之芳香基、雜芳香基或含3至8個碳原子之 Λ 環烷基；或 - 其中，如果於通式I中，S及t同時代表0且Α代表氮原子時，則 R1G代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基或R28Q基·羰基 (-C(=0)-R28G)，其中r28G代表被二個含1至6個碳原予之烷基 0 所取代之胺基(^(Cyalkylh)或一含4至7個環元之雜環基；且 R11代表一苯基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所键結之苯基，其中該含1至3個碳原子之亞烷基可被一 R28G基羰基 (-C(=0)R28G)所取代，且代表被二個含1至6個碳原子之烷基所取代之胺基(-NfK- alkyl)2)或一含4至7個環元之雜環基 (-cyclyl)，且其中該苯基被一由r300及r3。1取代之胺基 (-(NR3GGR3()1))或一含4至8個環元之雜環基，且其中該苯基被一由R300及R301取代之胺基(_(NR30()R3()1))及一含4至8個環元 ❹ 之環基所取代，且該由r3qg及r3G1取代之胺基(_(NR3GGR3Q1))或該含4至8個環元之雜環基可經由一含1至3個碳原子之亞坡基與苯基相鍵結，且R3QG及R3Q1彼此各自無關地代表氫原子或 · 含1至6個碳原子之烷基； - 其中以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之亞烷基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之益埽基、含2至6個碳原子之亞炔基、含3至6個碳原子之環坡基、含3至8個碳原子之環烷基、芳香基、雜芳香基及雜環基 278 201035102 等殘基可各自為未經取代或被相同或相異之殘基取代一或數次；以上所述含1至6個碳原子之烷基、含1至3個碳原子之 ‘ 亞燒基、含1至6個碳原子之亞烷基、含2至6個碳原子之亞缔基及含2至6個碳原子之亞块基等殘基可各自以分叉或未分 ' 叉之形式存在；其形式為一種單獨之鏡像異構物，或一種單獨之非鏡像異構物’或消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對，鏡像異構物對及/或非鏡像異構物對之混合物，及於每種情形中其〇形式為其等之鹼類及/或生理上可被接受之鹽類。 2. 根據申請專利範園第丨項所請求之化合物，其中 W1、W2及W3代表CR5 ;或W1及W2代表CR5且W3代表氮原子；或W1代表CR5且W2及W3代表氮原子；或W3代表CR5且W1及W2 代表氮原子。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所請之化合物，其中B代表氧原子’且R2a、R2b、R3lR3b較偏好代表氫原子或 ◎ B代表C(R6a)(R6b)或一單鍵，且R2a、R2b、R3a、R3b、R6aAR6b 較偏好彼此各自無關地代表氫原子、氟原子、三氟甲基、羥基、含1至6個碳原子之烷基或含1至6個碳原子之烷氧基。 4. 根據申請專利範園第1項至第3項其中一項所請之化合物，其中R1代表苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、<*弓丨噪基(indolyl)、 - 苯並吱喃基（benzofuranyl)、苯並嗟吩基（benzothiophenyl， benzothienyl)、苯並 p惡峻基（benzooxazolyl)、苯並嗔二吐基 (benzooxadiazolyl)、咕洛基(pyrrolyl)、吱喃基(furanyl)、嗟吩基(thienyl)、11比淀基(pyridinyl)、缝嗓基(pyridazinyl)、喊淀基 (pyrimidinyl)、吡嗪基（pyrazinyl)、咪唑並噻唑基 279 201035102 (imidazothiazolyl)、吟嗤基（carbaz〇iyi)、二苯並 π夫喃基 (dibenzofuranyl)、二苯並喧吩基（dibenzothiophenyl， dibenzothienyl)或被二個苯基取代之甲基(CH(phenyl)2)，較偏好代表本基、萘基、苯並嗟吩基、苯並嗔二哇基、嗟吩基、β比淀基、咪唑並噻唑基或二苯並呋喃基，尤其偏好代表苯基或萘基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次’其中該等取代基較偏好由含1至3個碳原子之烷氧基、含 1至6個碳原子之烷基、氟、氯、溴、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噻吩基及吡啶基等殘基中所選出。 5.根據申請專利範圍前述申請項其中一項所請求之化合物，其中於通式I中官能基Acl

(Ad) 係由下列諸官能基之其中之一所選出

R4代表0至4個由氫原子、氟原子或含！至6個碳原子之烷基 280 201035102 等殘基中所選出之取代基；或0至4個取代基當中之其中二個共同構成一經熔合之芳香基或雜芳香基； . r21C)代表〇至4個取代基，其等彼此各自無關地由含1至3個碳原子之燒氧基(-O-Cu-alkyl)、含1至6個碳原子之燒基、氟、氯、 ' 漠、碘等原子、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、黢基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基及吼啶基等殘基中所選出，更偏好由甲基、甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氟、氣及溴等殘基中所選出。〇 6.根據申請專利範圍前述申請項其中一項所請之化合物，其中 a代表1，b代表1，B代表氧原子且、R2b、R3a和R3b代表氫原子S或 ' a代表1或2 ’ b代表0 ’ B代表一單鍵且RWb代表氫原子。 7·根據申請專利範圍第1項至第6項其中一或數項所請求之被取代之化合物，其中 (al) 通式II採用下圖所示之部分結構ija :

❹ • 或 - (a2)通式111採用下圖所示之二個部份結構Ilia或Illb之其中一者：、 281 201035102

5 u· N——R19 (Illb) 8. 根據申請專利範圍第7項所請求之被取代之化合物’其中 (&1) 具通式Ila之部分結構採用下圖所示之部份結構lib

或〇2) 具通式Ilia及Illb之諸部分結構採用下圖所示之三個部份結構nic、Hid或Hie之其中一者：

(IIIc) -N N一R19 V R27 (Hid) CJ 19 N-R /V R27 (Ille)。 9.根據申請專利範圍第8項所請求之被取代之化合物，其中 (al) 具通式Ila之部分結構採用部份結構Hb : 282 201035102 r8代表氫原予、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環燒基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次，且 R9m9b各自代表氫原子； ‘ 及/或 (a2) 具通式Ilia及Illb之諸部分結構採用部份結構IIIc或 Illd之其中一者，且s及t各自代表〇 ; 及/或 0 (a3)具通式Ilia及Illb之諸部分結構採用部份結構me或 Illd之其中一者，且取代基R27當中之其中二個共同代表一含1 至3個碳原子之亞烷基橋’其使得於部分結構IIIe或md中所代表之環狀化合物採用一以雙環銜接之形式，且 s及t各自為〇 ; 及/或 (a4)具通式Ilia及Illb之諸部分結構採用部份結構me或 Illd之其中一者，s代表1且t代表卜2或3且尺8代表氳原子、含1至6個碳原子之烷基或含3至6個碳原子之環烷基，其等〇各自為未經取代，或被相同或不同之殘基取代一或數次。 10·根據申請專利範園第9項所請求之被取代之化合物，其中 (al) 部分結構IIb採用下圖所示之部份結構lie :

(lie)，且其中s及t各自代表〇 ; 283 201035102 及/或 (a2)部分結構iIIc或md採用下圖所示之二個部份結構IIIf 及Illg之其中一者，

(Illf)，（Illg)，其中

R27代表氫原子或甲基及/或二相鄰之取代基R27形成—經稼合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基；及/或 (a3)於該等化合物中，部分結構HIc或Illd代表下圖所示之殘基A至Η之其中一者，

(F) ； (G)或（Η)

及/或 (a4)於該等化合物中，部分結構IIIc4IIIe代表一官能基，其係依據下圖所示之二個通式^比或1111之其中一者： 284 201035102

(ΠΠ) (nih)，且R及R9b各自代表氫原子。

η:申=利範圍第10，所請求之被取代之化合物，其中 (al)::分結構„c中，殘基Rl6a 子，或一同形成橋氧基； R13代表芳香基或雜芳香基；共同形成氧基；及/或取代基R13當中之其中二個及/或一相鄰〈取代基R13共同形成—雖合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基，及/或 (a2) 於部分結構Illf或IIIg中 R18代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基、被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-NHiCualkyl))、被二個含i至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-N(Ci_6alkyl)2)、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、三唑基或噻吩基，其等各自為未經取代，或被取代一或數次；或經由一含1至6個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基(-Ο〇·ι- Ci^alkylene)所鍵結之苯基、**比咬基、喊淀基、咪吐基、三唑基或噻吩基，其等各自為未經取代，或被取代一或數次；或 R18代表一依據通式依據通式Vila之殘基 285 201035102

其中 i 代表0或1 ; j 代表0或1 ; h代表0或1 ; E代表氮原子或CH;如果當i代表1及j代表0時，則£代表CH ; G 代表 CR37aR37b或NR38; 其中R37a&R37b彼此各自無關地代表氫原子；氟原子或含1至 6個碳原子之燒基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次； R38代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之垸基或°比啶基； R18b代表氫原子、經基、含1至6個碳原子之燒基；苯基、"比啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、吡啶基、嘧啶基、苯氧基、吡啶氧基、咪唑基、三唑基、噻吩基或噻唑基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次，或代表一經由羰基胺基_含丨至6個碳原子之亞烷基 CC^alkylene-NH^O))所銜接之苯基、吡啶基、嘧啶基、咪咬基、三_ ϋ基麵吩基，其等各自為未餘代或被相同或不同之取代基取代一或數次； 286 201035102 R19代表氳原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原予之環烷基；或代表無羰基或經由羰基((C=0)(M)键結之含1至 6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、三唑基、嘧啶基或咪唑基，其等各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞燒基所鍵結之苯基、比咬基、嘆吩基、嘆峻基、喊淀基、三吨基或咪唑基，其等各自為未被取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； Ο

或代表依據通式Villa之殘基 | /)η \

~<~(ci-3-alkylene)w-M L (Villa) 其中 w代表代表0或1 ; η代表代表0或1; m代表代表0或1 ; Μ代表CH或氮原子；如果當w代表〇時，則μ代表ch ; L 代表 CR44aR44b或NR45; 其中R44a及R44b彼此無關地代表氫原子、氟原子或含個碳原子之燒基’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R45代表氫原子、含1至6個碳原子之燒基、含3至6個碳原子之燒基或咐*淀基；及/或 (a3)於該等化合物中，部分結構肠或⑽代表下圖所示之 287 201035102 殘基A至Η之其中一者，

㈧，（Β) ， (C) ， (D) ，（Ε)

且其中 R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 ^ 〇 (l^Cwalkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (Nl^Cualkyl));氮雜環丁基（azetidinyl)、吡咯烷基 (pyrrolidinyl)、0底淀基(piperidinyl)、4-(含 1 至 6 個碳原子之燒· 基)-略唤基(4-(Ci_6alkyl)-piperazinyl);苯基、β比淀基、喊症基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 (-0〇.rCi-6alkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(ISKCwalkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之 Ο 胺基(Nf^Cwalkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1 至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被相 . 同或不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、嗟唑基或嘴吩基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶 288 201035102 基、咪唑基、三唑基、嗟唑基或嘍岭基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子；含1至6個破原子之娱*基；含3至8個破原子之環燒基、苯基、咐>淀基、峻症基、嗔吩基、咪吐基、嘆峻基或三唑基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個礙原子之亞燒基或一羰基((C=0))所鍵結之苯基、比淀基、略咬基、嗟吩基、咪咬基、噻唑基或三唑基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次；及/或 (a4) 於部分結構Illh或Illi中： R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NK^alkyl)〗）；被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (NH(Ci.6alkyl));氮雜環丁基（azetidinyl)、《比洛燒基 (pyrrolidinyl)、派咬基(piperidinyl)、4-(含 1 至 6 個碳原子之燒基)-β底噃基(‘(CualkyG-piperazinyl);苯基、吼淀基、p密淀基、〇噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 . (-Oo/i-C^alkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(N(Ci.6alkyl)2);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(NHKwalkyl));氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1 至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、笨基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； 289 201035102 R18b代表氫原子；經基；含1至6個碳原子之燒基；苯基、°比啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次，或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或三唑基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環燒基、苯基、°比咬基、嚷淀基、嘆吩基、咪吨基、嘆唆基或三

吐基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含丨至6個碳原子之亞烷基或一羰基 ((c-o)):斤鍵結之苯基、〇比唉基”密咬基、嗟吩基味也基、嗟，基或二絲，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次。 S申請專利㈣第u項所請求之被取代之化合物，其中八沾具通式IIC之邵分結構採用下圖所示SP 1至SP34之部份結構：

N-R19 (SP1) -N

(SP4) N〆 J R13 R19

(SP6) (SP7)

y'N

(SP 8) N-R19 乂r13

290 201035102 O ❹

(SP 12)

R13

0、 R19 -N

(SP 25)

R13 (SP 16) R18a 'R18b -N

(SP 19) R18b

-1-N

R15 M3 (SP22),

(SP 26)

R126

R13

|R120 (SP31) R16a

、R19 O (SP 32) R16a

iSP 33)或 R16a

其中 R13代表氫原子或苯基，其為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或取代基R13當中之其中二個共同形成橋 291 201035102 氧基；及/或二相鄰之取代基R13共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，尤其形成一苯並基； R15代表氫原子；含3至8個碳原子之環烷基、苯基、吼啶基、哺咬基、咪吐基、三吐基、嗟咬基或嘆吩基’其+各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6個碳原子之亞烷基所键結之苯基、β比啶基、嘧啶基、味峻基、三咬基、嗟峻基或嗟吩基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R16a代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、苯基、吡啶基、峻淀基、咪也基、三峡基、嘆峻基或嘆吩基’其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R18a代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至8個碳原子之環烷基；被二個含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-NiC^alkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基 (-NH(Ci.6alkyl))；氮雜環丁基（azetidinyl)、吡咯烷基 (pyrrolidinyl)、派淀基(piperidinyl)、4-(含 1 至 6 個碳原子之燒基)-派°秦基(4_(€1-6&11^1)-卩丨卩6阳2丨11)4);苯基、°比咬基、响咬基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由一含1至6 個碳原子之亞烷基或含1至6個碳原子之亞烷氧基 (Oo/rCi-ealkylene)所鍵結之被二個含1至6個碳原子之燒基取代之胺基(-Nfwalkylh);被一含1至6個碳原子之烷基取代之胺基(-NHiCwalkyl));氮雜環丁基、吼咯烷基、哌啶基、4-(含 1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未經取代’或被 292 201035102 相同或不同之取代基取代一或數次； R18b代表氫原子；羥基；含1至6個碳原子之烷基；苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未經取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表 ^ 經由一含1至6個碳原子之亞烷基所鍵結之苯基、吡咬基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19代表氫原子；含3至8個碳原子之環烷基、苯基、吼淀基， 0 嘧啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基或噻吩基，其等各自為未嫫取代’或被相同或不同之取代基取代一或數次；或代表經由/ 含1至6個碳原子之亞烷基或一羰基((C=〇))所鍵結之苯基、吡淀基、喊淀基、咪吐基、三吨基、嘆咬基或嘆吩基，其等各自為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次； R12Q代表氫、氟、氯等原子；幾基；甲氧基(〇CH3);含1至6 個碳原子之烷基；未經取代或經相同或不同之取代基取代一戒數次之苯基； 0 R126代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基；含3至6個碳原子之環燒基，苯基、0比咬基、喊淀基、咪也基、三吐基、嗔峻基或噻吩基；或經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至8個碳原子之環烷基、苯基或吡啶基，其等各自為未經取代，或被 * 相同或不同之取代基取代一或數次。 . 丨3.根據申請專利範圍前述申請項其中一項所請之化合物，其中於通式I中，部份結構(B) 293 201035102

R10 係選自於

(B.13.)；

(B.14.) ； (B.15.)； 294 201035102

(Β.19.)；

(Β.17.)； Μ2., Μ1、 Μ2、

-R19 Ο (Β.18.) -Ν Ν

R190 Ο

Μ3 Μ2.. ,/ \ -1-Ν Ν ? \ / Ο (Β·22·);

R190 (Β.26.); Μ2. -Ν Ν

(Β.24.) -i-N

(Β.27.)

Ν ❹ (Β·25·);

R8 -Ν

Ο R8

R190 (Β.31.); (Β.29.)

295 201035102

R190

R190

R34

N (B.38.)； R34 ./~\ .N-R35 fN

、N (B.39.)； o

M3 R190 、r39 k .M2 M1 (B.41.)；

R271 N-R272

(B.46.)；

R271 N-R272 l-H N

(B.45.)；

i) (B.49.) 其中 h代表0或1 ; 296 201035102 g代表〇或1; m代表Ο或1 ; η 代表Ο或1 ; ο代表0、1、2或3; r 代表1、2或3，尤其代表1或2 ; s 代表0或1 ; t代表0、1、2或3 ’尤其代表〇、1或2 ;其條件是如果當s 代表0時，則t同樣亦代表0 ; Μ1、M2及M3可彼此各自無關地代表氮原子或CH，其中Μι、 Μ2及Μ3三者中其中一變數代表氮原子，其他二變數則代表 CH ; R8代表氫原子；含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基及三級-丁基；含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R19係由氫原子，含1至6個碳原子之燒基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_丁基；含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等殘基所構成之組群中所選出，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R34及R35較偏好彼此各自無關地代表甲基或乙基；或與和R34 及R35鍵結之氮原子共同形成一氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、4-(含1至6個碳原子之烷基)-哌嗪基，其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次； R 8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基或吡啶基； 297 201035102 R39係由氫原子；含1至6個碳原子之烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、異丁基及三級_丁基；含3至6個碳原子之環烷基，尤其是環丙基等殘基所構成之組群中所選出’其等各自為未經取代或被相同或不同之取代基取代一或數次；及 R45代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基或吼啶基； R19G代表0至4個取代基，其等係彼此無關地由氟、氣等原子、三氟甲氧基、三氟甲基或氰基等殘基中所選出；及 R2代表氫原子’且R272代表含1至4個碳原子之燒基、含3 至6個碳原子之環烷基或一經由一含丨至3個碳原子之亞烷基所键結之含3至6個碳原子之環烷基，或R27i及R272共同形成一含有4至7個環元之雜環基，其可被〇至2個由氟、氯等原子、二氟甲氧基、二氟甲基或氰基等殘基中所選出之取代基所取代；或二相鄰之殘基可共同形成一經熔合之芳香基或雜芳香基’尤其較偏好形成一經熔合之苯基。 μ.根據申請專利範圍前述申請項其中一項所請求之化合物，其中於通式I中’部份結構(Β)

其中 s代表1 ; t代表0、1或2 ; R8代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基、含3至8個碳原子 201035102 之環烷基或一經由一含丨至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3 至8個碳原子之環烷基；一 A代表氮原子或CH’其條件是如果t代表〇時，則A代表CH，且 R10及R11與包含和其等鍵結之A在内代表一含5至6個環元之環烷基或雜環烷基，該環烷基或雜環烷基與一含5至6個環元之芳香基或雜芳香基溶合成一環系統；其中該含5至6個環元經熔合之芳香基或雜芳香基被一(含丨至6 ¢) 個碳原子之燒基)胺基((Ci-6alkyl)amino)、二個(含1至6個碳原子之燒基)胺基(dKCwalky^amino)或一含4至7個環元並含有氮原予之雜環基所取代，其中該等(含1至6個碳原子之烷基)胺基及二個(含1至6個碳原子之烷基)胺基、含4至7個環元之雜環基可經由一含1至3個碳原子之亞烷基與一經熔合之芳香基或雜芳香基鍵結且該含1至3個碳原子之亞烷基可為未經取代，或被相同或不同之取代基取代一或數次。

15.根據申請專利範圍第14項所請求之化合物，其中於通式I 中，部份結構(B)代表一依據通式B.50.之官能基： RXRV

其中 R8代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級 -丁基、異丁基、三級-丁基、環丙基或一由含1至3個破原子之亞烷基所键結之環丙基，較偏好代表氫原子、甲基或環丙基；其中於所有該等殘基中至少有一與碳原子鍵結之氫原子可 299 201035102 被一氟原子所取代； U及v彼此各自無關地代表〇、！或2，其中u + v大於〇qu + V最大為3 ; u及V較偏好同時代表1 ; 八代表亞甲基(CH2)或氧原子，其條件是如果八代表氧原子時，則u代表1 ; Π1及Π2彼此各自無關地代表CH或氮原子，迮及汗較偏好二者代表CH，或二者代表氮原子；峨表0、1、2或3 ;較偏好代表丨；aRiRy於所有出現之形式中彼此各自無關地代表氫原子、含1至6個碳原子之烷基，較偏好為甲基、氟原子或三氟甲基；Rx& Ry較偏好各自為氫原子； T代表被一 R271基及一 R272基取代之胺基，其中 R271代表氫原子，且R272代表含1至4個碳原子之烷基、含3 至6個碳原子之環烷基或一經由一含1至3個碳原子之亞烷基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基；或

敦代守戌签P丨併肌姐砰丁 "I雜主哀其中R274代表〇至2個取代基，其等彼此無關地由氟原子、甲基、乙基、三氟甲基(CF3)及2,2,2-三氟乙基(-CH2_CF3)等殘基中所選出，且較偏好不出現；或其中二相鄰之取代基R274共同 300 201035102 形成一經熔合之芳香基或雜芳香基，較偏好為苯基，或二取代基R274共同形成一含1至3個碳原子之亞烷基橋使得該雜環基採取一雙環連結之形式，及 R275代表一由含1至4個碳原子之烷基、含3至6個碳原子之環烷基或一經由一含1至3個碳原子之亞燒基所鍵結之含3至6個碳原子之環烷基等殘基所構成之組群中所選出之殘基，且R275較偏好代表氫原予或甲基；及R276代表氟、氣等原子、甲基或三氟甲基》〇 I6.根據申請專利範圍前述申請項其中一項或數項所請求之化合物，其係選自於該組群，其包含： (1) 2-(2-(4-甲氧基_2,6-二甲基苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫吼咯並 [l，2-a]0比嗪-1-基)-1_(4_(1_甲基0辰咬基)旅嗪-1_基）乙綱； (2) 2-((2-(4-甲乳基_2,6-二甲基笨增酿基)-1，2,3,4-四氣比哈並 [l，2_a]吡嗪-1-基)甲氧基)小(4-(1-甲基哌啶_4_基)略嗪小基) 乙酮； ⑶ 1 -(7_環丙基_2,7-二氮雜螺旋[4.4]壬基)-2·(2-(4_曱氧基 _2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-Ιο 基)-乙酮； (4) 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫《比略並 [l，2_a]吼嗪-1-基）甲氧基)小(2-(β比啶基)_2,8-二氮雜螺旋 * [4·5]癸基）乙酮； • (5) 1-(4-(0比啶-4-基氧基)派啶_ΐ-基)-2-((2-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)-1，2,3,4-四氳β比洛並[i，2-a]tf比嗓_丨·基）甲氧基)-乙酮； (6) 2·((2_(2-氯·6-甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吼咯並[1，2_£1]吡嗪 -1-基)甲氧基)-1·(4·(〇比咬-4-基氧基)π底咬-1-基)乙酮； (7) 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3，4-四氫β比咯並 301 201035102 [U-a]吡嗪-i_基）甲氧基)_N_甲基_Ν· 2-(1_(吡啶_4-基)哌啶 -4-基）乙基）乙醯胺； ⑻ 2-(2-(6_甲氧基萘-2-基磺醯基)-1,2,3,4-四氫咐*咯並[l，2-a]°比嗓-1-基)·Ν-(6-派啶-1-基甲基)_1，2,3,4_四氫萘_2_基）乙醯胺； (9) 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫V»比咯並[l，2-a]«比嗓-1-基)-N-(6-派啶-1-基甲基)_1，2,3,4_四氫萘小基）乙醯胺； (10) 2-((2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吼咯並 [1，2-φ比嗪小基）甲氧基)+(9-(吡啶-4_基)_3,9·二氮雜螺旋 [5.5]十一碳烷_3_基）乙醯胺； (11) 1-(9-(β比唉-4-基）-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳坑-3-基)-2-((2_(2-(三氟甲基)苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] β比嗪-1-基）曱氧基）乙酮； (η) Ν-甲基-N-2-(l-(^b啶-4-基)派啶_4_基）乙基)_2-((2-(2-(三氟甲基）苯績酿基)_1，2,3,4-四氫吼哈並[1，24]°比嗪-1-基）甲氧基）乙醯胺； (13) 2-((2-(4-甲氧基_2,6-二甲基苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並 [1，2-a]e比嗪-1·基）甲氧基)-1-(4_(吡啶_4_基氧基)派啶-1·基）乙酮； (14) 2-((2-(2-氯-6-甲基苯磺醯基卜以义^回氫啦咯並⑴:-小比嗓 -1-基）甲氧基)小(2·(«比啶_4_基)-2, 8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8- 基）乙酮； (15) 2-(02-(2-氯·6·甲基苯磺醯基w，2,3,4,氫0比咯並[na]吡嗪 -1-基）甲氧基)小(9十比啶-4-基)-3,9-二氮雜螺旋[5.5]十一碳燒_3-基）乙酉同； (16) 2·((2-(2-氯甲基苯磺醯基”，^‘田氫吼咯並^二仲比嗪 -1-基）甲氧基)-N-甲基-N_2-(l-(吡啶冬基)旅啶斗基）乙基） 201035102 乙醯胺； (17) (18) (19) 〇 (20) (21) (22) N (3,3-一甲基略淀_4_基)_2_(2_(4_甲氧基_2,6_二甲基苯續醯基)-1，2,3,4_四氫吡咯並[1，2_&]吡嗪_1_基）乙醯胺 2-(2-(4-甲氧基_2,6_二甲基苯磺醯基)_丨，2,3,4_四氫吡咯並 [1，2·φ比嗪·U)_i_(2十比啶_4•基)_2, 8二氮雜螺旋[4联 8-基)乙綱； 2-(2-(2-氣-4-(二氟甲基)苯確醯基)_丨，2,3,4·四氫η比哈並pj-a] 0比嗓-1-基)-l-(n底喊·1_基）乙画同； 2-(2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯績醯基)^2,3,4-四氫〇比咯並[丨，^] °比嗪-1-基)-1-(3,4-二氫異喹啉_2 (1Η)-基）乙酮； 1 -(2·(β比咬·4_基)_2,8_二氮雜螺旋μ习癸各基)_2·((2_(2·(三氟甲基）苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吼咯並[1，2_小比嗪_1_基）甲氧基）乙酮； 2 ((2 (4-甲乳基_2,6_一甲基苯續酿基)-1，2,3,4-四氮0比洛並 t1，2-司吡嗪-1·基)甲氧基)-1-(2,8-二氮雜螺旋[4.5]癸-8-基）乙酮； (23) 2-((2-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯磺醯基)-丨，2,3,4-四氳咐•咯並 [1，2_a]B比嗪-1-基）甲氧基）-l-((lR，3S，5S)-3-( «比啶-4-基氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）乙酮； (24) 2-((2-(4-甲氧基_2,6-二甲基苯續醯基)-12,3，4-四氫比咯並 [l，2-a]吼嗪_ι·基）甲氧基)小(4_(吡啶_3_基)-4_(2_(0比咯烷基）乙氧基)旅淀-1-基)乙酮； (25) 2-(2-(4-氯-2,5-二甲基苯磺醯基)_ 1，2,3,4-四氫啦咯並[1，2-a] 0比唤-1-基)-N-(6-(派咬-1-基甲基)-l，2,3,4-四氮萘-2-基）乙酿胺； (26) 2-(2-(3,4-二氣苯磺醯基)_ι，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1- 303 201035102 基)-N-(6-(娘啶小基甲基”，^-西氩萘-之-基化醯胺； (27) 2-(2-(苯績酿基）_1，2,3,4_四氮1»比洛並[i，2_a] β比嘻_ι_ 基)-Ν-(6_(派淀-1·基甲基)_1，2,3,4_四氫萘-2-基）乙醯胺； (28) 2-(2-(2,3-二氯苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫。比咯並[丨，^]^比嗓+ 基)-N-(6-〇辰淀-1-基甲基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基）乙酿胺； (29) N-(6-(哌啶-1-基甲基)_1，2,3,4_四氫萘-2-基)-2-(2-甲苯績醯基-I，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基）乙醯胺； (3〇) Ν-(6·(哌啶-1-基甲基)-1，2,3,4_四氫萘_2_基)_2_(2_(3_(三氟甲基)苯績醯基)-1，2,3,4-四氳β比格並[i，2-a]nit^_l·基）乙龜胺； (31) N-(6-((三級丁胺基）甲基)_1，2,3,4-四氫萘-2-基)-2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡嗪_ι_基）乙醯胺； (32) 2-[[2-[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]_ι，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]t秦-1-基]甲氧基]三氟甲基)_吡啶_2_ 基]旅淀-4-基]乙龜胺； (33) 2-[[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基)磺醯基]四氫_吼洛並[1，2-小比嗪_1-基]甲氧基]-Ν-[1·[5-(_Ε氟甲基)-«比啶-2-基]η比咯烷-3-基]乙醯胺； (34) 2_[[2_[(4·甲氧基_2,6_二甲基苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫-吼略並[1，2-a]e比嗪-1-基]甲氧基]-1-(4-吼啶-4-基-娘啶-1-基）乙酮； (35) 2_[[2·[(4_甲氧基_2,6·二甲基-苯基)績龜基;|_1，2,3,4-四氫-°比洛並[1，2-小比嗪_1_基]甲氧基]-H4-(^bK基甲基)-略啶 -1-基]-乙綱； (36) 2_[[2_[(4_甲氧基_2,6-二甲基苯基)績醯基]_1，2,3,4_四氫比洛並[1’2外比嗪-1-基]甲氧基]-N-(l-吡啶-4-基-派啶-4-基）乙 201035102 醯胺； 37 2-[[2-[(4-甲氧基·2,6-二甲基-苯基)磺醯基]—^各四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]甲氧基]甲基哌嗪小基）甲基]-吡咯烷-1-基]乙酮； (38) 2-[[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]4,2,3,4-四氫比略並[l，2-a]吨嗪-1-基]甲氧基；|小(3_β比啶_4_基氧基_β比咯烷 -1-基）乙酮； (39) 2-[[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]_ι，2,3,4-四氫-吡洛並[l，2_a]n比嗪-1-基]甲氧基]·ν·甲基_ν·(Ρ比啶-4·基-派啶 •4-基)乙酿胺； (40) 2-[[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基_苯基)磺醯基]_ι，2,3,4-四氫-0比咯並[l，2-a]«比嗪-1-基]甲氧基]_ι_[4_(3-甲基_3,6-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-6-基)旅淀_1_基]乙酮； (41) N-[2-[4-(4,5_二氫-1H-咪唑-2_基)-苯基]乙基]-2-[2-[(6·甲氧基-萘_2·基)確醯基]-1，2,3,4-四氫'»比洛並[1，2_&]1»比嗪_1_基]乙醯胺； (42) N-[(lR)-6-[(三級· 丁胺基）甲基]·ι，2,3,4_ 四氫-萘-1-基]-2·[2·(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫β比哈並[l，2-a]e比嗓-1-基]乙醯胺； (43) 2-[2-[(6_甲氧基-萘-2·基)續醯基]-1，2,3,4·四氫·啦咯並[l，2-a] 吡嗪-1-基]-N-甲基-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-1,2,3,4-四氫-萘 -2-基]-乙酿胺； (44) N-[(lR)-6-[(4-氟-哌啶-1-基）-甲基]·1，2,3,4·四氫萘-1-基]-2_[2-(對-平苯續酿基)-1，2,3,4-四氣-β比洛並[l，2-a]0比嘻 -1-基]乙醯胺； 45 2-[2-(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4·四氫-吡咯並[1,2_a]吡嗪-1 - 305 201035102 基]-N-[(lR)-6-[(2,2,2-三氟乙胺)_ 甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-乙醯胺； (46) N_[(lR)-l-[4-[(三級-丁胺基)-甲基]-苯基]-乙基]-2-[2-(對甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； ' (47) 2-(2-(3-氯苯績驢基）-1，2,3,4-四氮β比洛並[l，2-a] °比°秦-1- * 基)-N-(6-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4·四氫萘-2-基）乙醯胺； (48) 2-(2-(6-甲氧基萘-2-基磺醯基)-1，2,3，4_四氫吼咯並[1，2-a]»比嗪-1-基)-N-(5-(哌啶-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-2-基]乙醯胺； (49) 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]«比嗪-1-基]-N-[6·(吡咯烷-1·基-甲基)-1，2,3,4·四氫萘_2_基]乙醯胺； (5〇) 2-[2_[(3_氯_4_甲苯基)績醯基]-I，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡唤-1-基]-N-[6·(派啶-1-基-甲基)-1，2,3,4_四氫萘_2_基]乙酿胺； (51) N-[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基]-2-[2-[(3-氯 -4-甲苯基)續醯基]-i，2,3,4-四氫°比嘻並[l，2-a]n比嗪-1-基]-乙酿胺； g (52) 2-[2-[(3-氣-4-甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氳β比哈並[i，2_a]n比嗪-1-基]-N-[6-(l，2,3,4-四氫-喹啉·1_基-甲基)_ι，2,3,4-四氫萘 -2-基]乙醯胺； (53) Ν-[6·(嗎啉_4·基-甲基)_1，2,3,4-四氫-萘+基]_2·[2·[[3_(三氟甲基)苯基]績酿基]-1，2,3,4-四氫-0比略並[i，2-a]0比嗪-1-基]乙醯胺； (糾）N-[6-(嗎啉_4_基_甲基η，2,3,4,氫-萘+基]^2·(對甲苯和醯基)-1，2,3,4_四氫-β比咯並[1，2-&]°比嗓-1_基]乙酿胺； 306 201035102 55 2_[2-[(3_氯_4_甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-N-[6-[(4-甲基略嗪-1·基)_甲基]-1，2,3,4_四氫-萘-1-基]乙醯胺； (56) 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)確醯基]_ι，2,3,4-四氫0比嘻並[l，2-a]°比唤-1-基]-N-[6_(旅淀-1-基-甲基)_i，2,3,4-四氫萘-2-基]乙酿胺；

(57) 2-[2-[(3·氣-4-甲苯基)確醯基]_i，2,3,4-四氫0比洛並[l，2-a]efc 嗪-1-基]-Ν·[6-(嗎啉_4·基甲基)_i，2,3,4-四氫-萘-1-基]乙醯胺； (58) N_[6-(二甲胺基甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗓_1_基]乙醯胺； (59) N-[6_[(4-甲基-哌嗪_1_基甲基]山^-四氫-萘-1-基]-2·[2-[[3·(三氟甲基）苯基]橫醯基]_ι，2,3,4-四氫-0比洛並 [l，2-a]»比嗪-1_基]乙醯胺； (60) N-[6-[(三級· 丁胺基)-甲基]-^心四氫_萘_2_基]_2_[2_[(3_ 氯-4-甲苯基)確醯基]-i，2,3,4-四氫η比洛並[l，2-a]^be#-l-基] 乙醯胺； (61) 2-[2-[(3_氣-4-甲苯基)績醯基]_i，2,3,4-四氫咐•咯並[1,2-ap比嗪-1-基]-N-[6_[(4-甲基-旅嗪_1_基)_甲基"，^，氳-萘-2· 基]乙醯胺； (62) Ν-[6·[(1-甲基-丙胺基)-甲基;μ,〗#-四氫萘-2-基]-2-[2-(對 -甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-吡咯並[ij-a]吡嗪_ι·基]乙醯胺； (63) 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)磺醯基]_ 1，2,3,4-四氫吡咯並[1,2-a] «比嗪-1·基]-Ν-[6·[(1·甲基-丙胺基)_甲基四氫_萘_2_基;] 乙醯胺； N-[6-[(三級· 丁胺基甲基]+2,3,4-四氫-萘_2_ 307 64 201035102 基]2 [2 [[3_(二氟甲基)苯基]續酿基]-I，2,3,4-四氫_π比洛並 [1,2♦比嗓小基]乙醯胺； 65 Ν-Ρ-ΙΧ1-甲基-丙胺基）_甲基jm4·四氫-萘_2_ 基]2 [2 [[3-(二氣甲基）苯基]績酿基]_丨，2,3,4_四氫_π比哈並 [1,2-a]»»比嗪小基]乙醯胺； (66) 2 [2 [(3-氯_4_甲苯基)確酿基^ 嘻小基抓㈣嗎啉_4_基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘_2·基]乙醯胺； (67) Ν·[6_(嗎啉 _4-基_ 甲基)-1，2,3,4_四氫冬2_基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]績醯基]_1，2,3,4_四氫_Β比咯並⑴叫吡嗪基]乙 ◎ 醯胺； (68) Ν-[6_[(4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘·2-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-m4·四氫』比咯並 [l，2-a]e比唤-1-基]乙酿胺； (69) N-[6-(l，2,3,4-四氫-喹啉 _1_ 基-甲基）_i，2,3,4-四氫萘-2-基]_2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]_i，2,3,4-四氫-吨咯並 [1，2-&]°比嗓-1_基]乙醯胺； (70) N-[6-[(三級-丁胺基)_ 甲基]四氫Q 氯-4-甲苯基)績醯基]_i，2,3,4-四氫β比咯並[l，2-a]e比嗪-1-基] 乙醯胺； (71) N-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基甲基)·1，2,3,4·四氫-萘-2- . 基]-2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]乙醯胺； (72) N-[6-[(三級·丁胺基)-甲基]_1，2,3,4_四氫-萘-1-基]-2-[2-(對-甲苯續酿基)-1，2,3,4-四氫"比格並[l，2-a]n比嗓-1-基]乙酿胺； (73) N-[6-[(三級-丁基甲胺基）_甲基]-l,2,3,4-四氫·萘-2- 308 201035102 基][2 (對'•甲表場醯基)_i，2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a]0比唤-1_ 基]乙醯胺； - (74)]^[6_[(二級-丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1- 基]·2_[2·(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]»比嗪-1· • 基]乙醯胺； (7S) N_[6_[(三級-丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-2- 基]_2_[2七3·氯·4·甲苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] π比嗪-1-基]乙酿胺；〇 (76) Ν-[6-[(三級•丁基甲胺基）-甲基]-1，2,3,4·四氫萘·1· 基]_2_[2_[(3-氣_4-甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氳吡咯並[l，2-a] 比嗪-1-基]乙醯胺； (77) N-[6-(8-氮雜雙環[3.2 1；]辛_8_基甲基)_1，2,3,4_四氫_蔡_2_ 基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基)_1，2,3,4_四氫吡咯並[[La]吡嗓基]乙醯胺； (78) Ν-[6-[(4·甲基哌嗪_丨基甲基]四氫_萘+ 基]-2-[2-(對-甲苯磺醯基)·ι,2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； ❹ (79) 2·[2_(對-甲苯確醯基）-1，2,3,4·四氫0比咯並[l，2-a]吡嗪-1- 基]-N-[6-(l，2,3,4-四氫-喹啉-1-基-甲基)_i，2,3,4-四氳萘-2-基] 乙醯胺； . (80) N-[6-(派啶-1-基·甲基)-1，2,3,4-四氫萘-l_ 基]_2·[2·(對-甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[1，2-&]吡嗪小基]乙醯胺； (81) Ν-[6-[(4·甲基·哌嗪-1-基）-甲基]-l，2,3,4-四氫-萘-2- 基]_2-[2_(對-甲苯續酿基)-1，2,3,4-四氫〇比嘻並[1，2-&]〇比*秦-1_ 基]乙醯胺； (82) N-[6-[(三級-丁胺基）-甲基]_1，2,3,4-四氫-萘-1- 309 201035102 基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]_l,2,3,4-四氫比咯並基]乙酿胺； (83) N-[6-[(三級-丁胺基甲基]-丨，；^〆·四氫-萘_2_ 基]-2-[2-[[3_(三氟甲基）苯基]磺醯基]_1，2,3,4_四氫-吼咯並 [l，2-a]n比噪_1_基]乙酿胺； (84) Ν-[6_(»比咯烷_1_基-甲基)4,2,3,4-四氫萘 _2基]_2_[2_[[3_(三氣甲基)苯基]績酿基]-1，2,3,4-四氫比哈並[l，2-a]°比嘻-1-基] 乙醯胺； (85) 2-[2-(對-甲苯磺醯基)_i，2,3,4-四氫》比咯並[l，2-a]«*比嗪-1-基]-N-[6-(吼咯烷-l_基-甲基)四氳萘-1-基]乙醯胺； (86) N-[6十比咯烷_1_基·甲基四氫萘]基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]山^^凹氫-^比咯並⑴之-^吡嗪+基] 乙醯胺； (87) N-[6-(嗎啉-4-基-曱基)_ι，2,3,4·四氫萘-2-基]-2_[2-(對-甲苯確酿基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[u-a]吡嗪_1_基]乙醯胺； (88) N-[6-(8-氮雜雙環ρ ·2.丨]辛_8_基甲基)_丨，2,3,4_四氫_萘_2_ 基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基四氫_Β比咯並 [l，2_a]B比嗓-1-基]乙醯胺； (89) N-[6-(旅咬_1_基-甲基四氫萘小基]-2 [2 [[3 (三氟甲基)苯基]續醯基]{2,3,4-四氫_n比咯並[Ha]吡嗪小基]乙醯胺； (9〇) N-[6-(l，2,3,4_四氫_啥啉小基甲基rw四氫萘小基]-2_[2·[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2, 3,4-四氫-啦咯並 [1，2坤比嗪-1-基]乙醯胺； (91) 2-[2-[(3-氯-4-甲基_苯基]續酿基]四氳轉並 °比°秦-1-基]-N-[6十比略燒小基甲基"又认四氫茶基]乙 310 201035102 醯胺； 92 N-[6-(二甲胺基甲基)4,2,3,4-四氫-萘_2_基]-2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吼咯並[l，2-a]<*比嗪-1-基]乙醯胺； • 93 N_[6·[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]·2-[2-(對-甲苯績酿基)-1，2,3,4-四氫°比洛並[l，2-a]°比嗓-1-基]乙醯胺； 94 2-[2-[(6-甲氧基-萘_2_基)磺醯基]·1，2,3,4-四氳。比咯並[l，2-a] 0比嗪·1·基]·Ν_[6_(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2,3,4_四氫萘_2-基]乙 0 酿胺； 95 ν-[6_(8_氮雜雙環pn]辛氺基甲基四氫—萘小基]-2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基）磺醯基]-1,2,3,4-四氫》比咯並 [l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 96 \-[6_(二甲胺基甲基)_1，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基萘-2-基)磺醯基]_ι，2,3,4-四氫°比略並[l，2-ap比嗪-1-基]乙醯胺； 97 N-[6_[(三級-丁基曱胺基）-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲軋基-萘-2-基）績酿基]-1,2,3,4-四氫比洛並 D [l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 98 2·[2_[(6_甲乳基-萘-2·基)續驢基]-1，2,3,4_四氫*»比洛並[i，2_a] w比嗪-1-基]-N-[6_(吡咯烷-1-基-甲基)-1，2,3,4·四氫萘+基]乙 • 醯胺； . 99 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)橫酿基]_1，2,3,4-四氫1»比略並[i，2-a] 比嗪-1-基]-Ν-[6-[(4-甲基-旅嗪-1-基)-甲基]_1，2,3,4-四氫-萘 -2-基]乙酿胺； 100 Ν-[6-[(苯甲胺基)_ 甲基]_1，2,3,4_ 四氫·萘-1-基]_2_[2_[(6_ 甲氧基-萘_2·基)績醯基]-1,2,3,4_四氫吡咯並[1，2_3]0比嗪小基]乙 311 201035102 醯胺； 101 Ν-[6·[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氮-萘-2-基]-2-[2-[(6-曱氧基-萘-2-基)橫龜基]-1，2,3,4-四氫°比嘻·並[l，2-a]B比嗓-1-基]乙醯胺； 102 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吸咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-Ν-[6-(二甲胺基甲基)_1，2,3,4-四氫-萘-1-基]乙醯胺； 103 Ν-[6-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-2-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基）磺醯基]-1，2,3，4-四氫》比咯並 [l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 104 N-[6_[(三級-丁基曱胺基）-甲基]-1，2,3,4_四氫萘-1-基]-2-[2·[(6-甲氧基-萘-2-基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫"比咯並 [1，2-3]°比噪-1-基]乙酿胺； 105 2_[2_[(6_甲氧基-萘-2-基)磺醯基]·1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-Ν-[6·(1，2,3,4·四氫-喹啉-1-基-甲基)-l，2,3,4-四氫萘_2_基]乙酿胺； 106 N-[6-(二甲胺基甲基Η,〗，3,4·四氫_萘小基]_2_[2_[(6_甲氧基 -萘-2-基)磺醯基]4,2,3,4-四氫吼咯並[l，2-a]"比嗪-1-基]乙醯胺； 107 N-[6-(二甲胺基甲基4_四氫_萘小基(對_甲苯磺醯基)_1，2’3,4_四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 108 N_[6_(8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-1- 基]對-甲笨磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 109 N_[6_(8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基甲基)-1,2,3,4_ 四氫-萘-1-基]-2-[2_[[3_(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並 201035102 201035102 110 111 112 ο 113 114 115 〇 116 117 [l，2-a]咬嗪+基]乙醯胺； Ν·[6-(8·氮雜雙環[3 2」]辛_8·基甲基)_丨，2 3 4四氫萘_i_ 基]_2_[2_[(3-氯甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]乙醯胺； N-[6-[(苯甲胺基)甲基] 1，2,3,4-四氫-萘-1 -基]_2_[2·[(3-氯 4-甲苯基)續醯基]_12,3,4_四氫吡咯並[1，2&]吡嗪1_基]乙醯胺； Ν-[6-[(苯甲胺基)_甲基]+2,3 4.四氫-萘^基]_2_[2_[[3 (三氟甲基)苯基]績醯基]_1，2,3,4-四氫-吼咯並[1，2-&]吡唤_1_基] 乙醯胺； ν-[6-[(三級-丁基曱胺基）_甲基四氫萘+ 基]_2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]續醯基]心，2，^·四氫比洛並 [l，2-a]吡嗪_1_基]乙醯胺；叫6_[(二級_丁胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2-[(6-甲氧基-萘-；2-基)績醯基]心二认西氫吡咯並[丨知]吡嗪巧· 基]乙醯胺； 2-[2-[(3-氯-4-甲苯基)確醯基]4,2,3,4-四氫吡咯並[丨^卜比嗪-1-基]-N_[6-(二曱胺基甲基)+2,3+四氫_萘_2_基]乙醯胺； Ν·[6·[(三級丁基甲胺基）_甲基^二以四氫_萘_2_ 基]-2-[2·[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基四氳_吡咯並 [l，2_a]ff比噪-1-基]乙酿胺； 2-[2-[(6·甲氧基-萘_2_基)確醯基]四氫吡咯並 0比嗓-1·基]-Ν-[6·[(4-曱基-娘嗓·i-基)_甲基]]，2,3,4_四氫_萘 -1-基]乙酿胺； 2·[2_[(6_甲氧基·萘_2_基)績醯基]四氫吡咯並[W-a] 313 118 201035102 比秦-1-基]-N-[6-(嗎嘴_4_基-甲基)_1，2,3,4_四氫-萘_2_基]乙酿胺； 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 2-[2-[(3-氣-4-甲苯基)績龜基]_i，2,3,4-四氫β比咯並[^小比秦基]_Ν-[6-(1，2,3,4-四氮-喧琳-1-基-甲基)_ι，2,3,4-四氮茶 -1-基]乙酿胺； 2-[2-[(6-曱乳基•萘-2-基)績酿基]-1，2,3,4-四氫n比略並[i，2_a] 吼嗪-1-基]-N-[6-(嗎啉-4-基-甲基)-l，2,3,4-四氫·萘_2_基]乙醯胺；

2-[2-[(6-甲乳基-萘·2·基)橫醯基]-1，2,3,4_四氫<»比嘻並[1，2_£1] β比嗪-1-基]_N-[H(1-甲基-丙胺基)-甲基]_1，2,3,4_四氫_萘·2_ 基]乙醯胺；

Ν-[6-[(三級-丁胺基)_甲基]_1，2,3,4-四氫-萘_2_基]_2_[2_(對_ 甲苯續醯基)-1，2,3,4-四氫'*比咯並[1，2-&]»比嗪-1-基]乙醯胺； 2-[2-(對-甲苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2-a]吡嗓_ι_ 基]-N-[6-(吡咯烷·1·基甲基)-1,2,3,4_四氫萘小基]乙醯胺； Ν-[6·(二甲胺基甲基)-1,2,3,4-四氫·萘-1-基]_2-[2-[[3·(三氟甲基)苯基]續醯基]-1，2,3,4_四氫-。比咯並[l，2-a]°比嗪-1-基]乙醯胺； 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)確酿基]-1，2,3,4-四氫比哈並[i，2-a] 吡嗪-1-基]-N-[6-[(l-甲基-丙胺基)甲基]-1，2,3,4-四氫-萘·1-基]乙醯胺； Ν·[Η(1_甲基·丙胺基)-甲基]_1，2,3,4·四氫-萘-1-基]冬[2-(對 -甲苯確酿基)-1，2,3,4-四氫0比哈並[1，2-&]0比°秦-1-基]乙醯胺； Ν·[6-[(苯甲胺基)-甲基]-1，2,3,4-四氫萘·1-基]-2-[2-(對-甲苯續醯基)-1，2,3,4-四氫0比洛並[1，2-&]°比嗓-1-基]乙醯胺； 2-[2-[(6-甲氧基萘-2-基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2_a] 314 201035102 吡嗪-1-基]-N-[6-(哌啶-1-基-甲基)-l，2,3,4-四氫萘-1-基]乙醯胺； 129 2-[2-(對-甲苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫β比咯並[l，2-a]吼嗪-1- / 基]-N-[6-(l，2,3,4-四氯-啥嚇>-1-基-甲基)-1，2,3,4·四氣萘-1-基] * 乙醯胺； 130 2-[2-[(6-甲氧基萘-2-基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡略並[l，2-a] B 比0秦-1-基]-N-[6-(l，2,3,4-四氮喧嚇'-1-基曱基)-l，2,3,4-四氮秦-l-基]乙酿胺； 0 131 N-[6-[(l_甲基-丙胺基）甲基]·1，2,3,4-四氫-萘小基]·2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並 [l，2_a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 132 2-[2-[(3-氯-4-曱苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]«比嗪-1·基]-N-[H(1-甲基·丙胺基)-甲基]-1，2,3,4·四氫萘小基] 乙醯胺； 133 N-[6-(甲胺基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2·(對·甲苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]啦嗪-1-基]乙醯胺； 134 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)磺醯基]-1，2,3,4-四氳吡咯並[l，2-a] 〇 °比嗪-1-基]-N-[6-(甲胺基甲基)-l，2,3,4-四氬-萘·1·基]乙醯胺； 135 Ν-[6-(甲胺基-甲基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲 • 基)苯基]績醯基]-1，2,3,4-四氫-β比洛並[1，2-&]"比嗪-1·基]乙醯胺； 136 2-[2·[(3-氯_4_甲苯基)確醯基]-l，2,3,4_四氫吡咯並[i，2_a]吡嗪-1-基]-N-[6-(甲胺基·甲基)-1，2,3,4-四氫萘-1-基]乙醯胺； 137 2-[2-[(6-甲氧基-萘-2-基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2_a] 0比嗪-1-基]-N-[6_(甲胺基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘：基]乙醯 315 201035102 胺； 138 2·[2-[(3-氯-4-甲苯基)磺醯基]_丨，2,3,4_四氫ιί比咯並以，2_幻吼嗓小基卜:^-叫甲胺基-甲基卜^—氫^女乙醯胺； 139 N-[6-(甲胺基-甲基)_1，2,3,4_四氫·萘_2_基]_2_[2_[[3_(三氟甲基)苯基]續醯基]丨义认凹氫外咯並似冲比嘻小基化醯胺； 140 N_[6-(甲胺基-甲基)-1，2,3,4-四氫-萘_2_基]_2·[2-(對-甲笨磺醯基)-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a]吡嗪-1·基]乙醯胺； 141丨-…幾基-斗-吡啶-3-基-旅啶-1·基)-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[i，2-a]吡嗪_1_基]乙酮； 142 2_[2_[(4_甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]_1，2,3,4·四氫-啦咯並[l，2-a]吡嗪-1·基]-N-(3_(嗎啉-4-基-丙基）乙醯胺； 143 N_[3-(2,6_二甲基-派啶小基)_丙基;μ2_[2_[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫_〇比咯並[1,2-3]吡嗪-1_基]乙醯胺； 144 1·[4-(2·氟苯基)-派嗪]基]·2-[2-[(4-甲氧基-2, 6-二甲基-苯基)績醯基]-1，2,3,4_四氫-«比咯並[1，2剣吡嗪_1_基]乙酮； 145 2-[2-[(4-曱氧基_2,6_二曱基-苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氫-吼咯並[l，2-a]咬嗪·1-基]-1-(4-苯基-哌嗪-1-基）乙酮； 146 2-[2-[(4-甲氧基-2,6·二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡洛並[l，2-a]°比嘻-1-基]-l-[4-(2-派症-1-基-乙基)旅淀-1-基]乙酮； 147 1-[4·[2-(2,5-二甲基 _1Η·吡咯-1-基）-乙基]-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-l，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-l-基]乙酮； 201035102 148 2-[2-[(4_甲氧基_2,6_二甲基_苯基)磺醯基η，2,3,4_四氫_吡咯並[l，2-a]吡嗪小基]·甲基_1Η•苯並咪唑_2_基)哌啶 -1-基]乙酉同； 149 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基）磺醯基]_丨，2,3,4_四氫_ 〇比格並[Ha]吡嗪-1-基]-1-(4-吡啶-2·基-哌嗪-1·基）乙酮； 150 2-[4-[2-[2-[(4-甲氧基 _2,6_二甲基-苯基）磺醯基]_1，2,3,4_ 四氫-〇比略並[Ha]"比嗪-1-基]乙醯基]-[I，4]二氮雜環庚_ι_基]· 吡啶-3-甲腈； Ο

151 N-[(l-苯甲基_吡咯烷_3_基)_甲基]-2_[2_[(4_甲氧基_2,6二甲基-苯基)續醯基]-1，2,3,4-四氳-咐》咯並[i，2_a]吡嗪小基；]乙醯胺； 152 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]_i，2,3,4-四氫-η比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]_1-[4-[5_(三氟甲基)_吡啶_2_基]哌嗪 -1-基]乙酮； 153 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)績酿基]·ι，2,3,4-四氫_〇比洛並[l，2-a] 0比嗓-1-基]_N-(2_〇比嘻燒-1-基-乙基）乙醯胺； 154 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)續醯基]-i，2,3,4-四氫«比咯並[l，2-a] 0比嗓-1-基]-N-(3·(嗎琳_4·基丙基）乙酿胺； 155 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)續醯基]_i，2,3,4-四氫-B比哈並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-[3_(2,6-二曱基-派啶_ι_基)_丙基]乙醯胺； 156 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)確醯基]·ι，2,3,4-四氳-β比洛並[l，2-a] 吡嗪-1-基]-Ν·[2·(4·甲基-派嗪-l_基)_ι·苯乙基]乙醯胺； 157 N-(l -苯甲基-吼咯燒-3-基)_2-[2·[(2-氣-6-甲基-苯基)績醯基]-1，2,3,4_四氫·Β比洛並[l，2-a]0比嗓-1-基]乙醯胺； 158 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)續醯基]_1，2,3,4_四氫比嘻並[l，2-a] 0比嗓-1-基]-l-[4_(2·氟苯基)-娘嗪_1_基]乙酮； 317 201035102 159 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a] 0比嗓-1-基]-1-(4-嗎琳-4-基-旅咬>1-基）乙酉同； 160 2_[2-[(2-氯-6-甲基_苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a] s 0比嗓基]-1-(4-娘咬-1-基-旅症-1-基）乙酉同， 161 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)磺醯基]-1，2,3,4·四氫』比咯並[l，2-a] * 0比嗓-1-基]-l-[4-(4-甲基-旅嗓-1_基)_α底淀-1-基]乙酉同； 162 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-'»比咯並[1，2-&] 0比嘻-1-基]-1-(4-喊咬-2-基-旅嘻-1-基）乙酉同； 163 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-响咯並[1，2-&] ^ 比嗪-1-基]-1-[4·(5-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）哌啶-1-基]乙酮； 164 2-[4-[2-[2-[(2·氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並 [l，2-a]"比嗪-1-基]乙醯基]-[1，4]二氮雜環庚-1-基]-吼啶-3-甲腈； 165 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]•1,2,3,4-四氫-"比咯並[1，2-&] 11比嘻-1-基]-l-[4-(2-旅淀-1-基-乙基)娘症-1-基]乙嗣， 166 Ν-[(1·苯甲基比咯烷_3_基)-甲基]-2-[2-[(2-氯_6- T基-苯基）績醯基]_1，2,3,4·四氫比哈並[l，2-a]e比嗪-1-基]乙醯胺； U 167 2-[2-(苯磺醯基)-1，2,3,4·四氳-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-羥基-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基）乙酮； 168 2-[2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-"比咯並[l，2-a]吼嗪-1-基]-N-(2-elt格燒-1-基-乙基）乙醯胺； 169 2-[2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪_1· 基]·Ν-[3·(2,6-二曱基-略淀-1-基)-丙基]乙酿胺； 170 2-[2·(苯磺醯基）_1，2,3,4_四氫-»比咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-Ν-[2·(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-苯乙基]乙醯胺； 318 201035102 171 2-[2-(苯磺醯基）-l，2,3,4-四氫-吡咯並[i，2_a]吡嗪-1-基]-N-(l-苯甲基-β比嘻燒_3_基）乙酿胺； 172 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-π比咯並[ij-a] «比嗪-1-基]-1-[4-(2-氟苯基)-旅嗪_ι_基]乙輞； 173 2-[2-(苯續酿基)-1，2,3,4-四氫比洛並[1，2_&]«比嗓_1_ 基]-1-(4-乙基-哌嗪-1-基）乙酮； 174 2-[2-(苯續醯基)-1，2,3,4-四氫-β比洛並[i，2_a]0比嗓小基]_卜(4-苯基-略嗓-1-基）乙嗣； 175 2-[2-(苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫·吡咯並[i，2-a]吡嗪-i_ 基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）乙酮； 176 2-[2-(苯磺醯基)-.1，2,3,4-四氫-»比咯並[1，24]吡嗪-1-基]-1-(4_ 嗎琳-4-基-派淀-1-基）乙銅； 177 2-[2-(苯續醯基）-1，2,3,4·四氫-吡咯並[i，2-a] 0比嗪-1-基]-1_[4-(4-甲基略嗓-1-基)-β辰咬-1-基]乙嗣； 178 2-[2-(表確酿基）·1，2,3,4-四氮-β比洛並[1，2-a] β比唤-1_ 基]-1-[4-[2-(2,5-二甲基-1Η-0比哈-1-基)-乙基]-旅。秦—1-基]乙酮； 179 2-[2_(苯磺醯基)-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-1-(4-喊淀·2·基-旅嗓-1-基）乙嗣， 180 2-[2-(苯續醯基）_1，2,3,4_四氫_ °比嘻並[l，2-a]"比嗓-1-基]-l-[4-(5-甲基-1H_苯並味岭-2-基)派症-1-基]乙嗣； 181 2-[4-[2-[2-(苯磺醯基)-1，2,3,4-四氳-β比咯並[l，2_a]»比嗪-1-基] 乙醯基]-[1，4]二氮雜環庚-1-基]J比啶-3-甲腈； 182 2-[2-(苯磺醯基）_1，2,3,4_四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]-N-[(l-苯甲基比咯烷-3-基)-甲基]乙醯胺； 183 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1- 319 201035102 基]_1_[4-[5-(三氟甲基)-吼淀-2-基]哌嗪-1-基]乙酮； 184 N-[3-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丙基]_2-[2-[[3-(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-1，2,3,4_四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 185 N-[2_(4-甲基-娘嗓-1_基)-1-苯乙基]_2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]績酿基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]eite秦-1-基]乙酿胺； 186 1-[4·(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-β比哈並[l，2-a]e比嗪-1-基]乙酮； 187 M4-乙基-派嗪-1-基]-2-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]續酿基]-I，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2_a]吡嗪-1-基]乙酮； 188 H4-哌啶-1_基-哌啶-1-基]-2-[2_[[3-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫·Β比洛並[l，2-a]D比嗪-1-基]乙g同； 189 1_[4-(5-甲基-1H-苯並咪峡-2-基）派咬-1-基]-2-[2-[[3·(三氟甲基)苯基]績醯基]-1，2,3,4-四氫-0比咯並[l，2-a]〇比嗪-1-基]乙酮； 190 H4-"比啶-2-基-旅嗪-1-基)·2·[2-[[3-(三氟甲基）苯基]續醯基]-I，2,3,4·四氫比洛並[l，2-a]e比嗓-1-基]乙酮； 191 2_[4_[2-[2-[[3_(三氟甲基)苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-β比咯並 [l，2_a]a比嗓-1-基]乙酿基]-[I，4]二氮雜環庚小基]_0比咬_3_甲腈； 192 N-[(l-私甲基-β比哈少克·3-基)-甲基]_2_[2·[[3_(三氟甲基)苯基] 磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[1,2啕吡嗪-1-基]乙醯胺； 193 2-[2-[(4-氯_2,5-二甲苯基)項醯基]-1，2,3,4_四氫》比哈並[^-a] 吼嗪-1-基]·Ν-[3-(2,6-二甲基-旅啶·1·基)丙基]乙醯胺； 194 2-[2-[(4-氣-2,5-二曱苯基)確酿基]-1，2,3,4-四氫《»比嘻並[1，2_&] D比嗪-1-基]-Ν-|>(4-甲基·娘嗪小基)-1·苯乙基]乙醯胺； 195 2-[2-[(4-氯-2,5-二曱苯基)確酿基]-1，2,3,4-四氫〇比咯並[1，2_&] 201035102 吡嗪-1-基]-l-[4-(2-氟苯基)-派嗪-1-基]乙酮； 196 2-[2-[(4-氯-2,5-二甲苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[l，2-a] °比嗪-1-基]-l-[4-(5-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）哌啶-1-基]乙酮； : 197 2·[4_[2-[2_[(4-氣-2,5-二甲苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫-0比咯並[l，2-a]吼嗪_ι_基]乙醯基]_[ι，4]二氮雜環庚小基p比啶_3_ 甲腈； 198 苯甲基-0比咯烷_3_基)-甲基]-：2-[2·[(4-氣-2,5-二甲苯基) Q 磺醯基Η，2,3,4-四氫-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 199 2-[2-[[2-氯_4·(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1,2,3,4·四氫吡咯並 [I，2-小比嗪q基]_Ν_[3_(2,6_二甲基_派啶小基)_丙基]乙醯胺； 200 2_[2-[[2-氯_4-(三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並 [1，2-a]吡嗪-1·基]-Ν-[2-(4-甲基-哌嗪_1_基)_ι_苯乙基]乙醯胺； 201 2·[2·[[2-氯-4-(三氟甲基）苯基]橫醯基]·u，3,4_四氫吼咯並 [1’2·_β秦-1·基Η-[4·(2·氟苯基)-旅嗓_1_基]乙酮； 202 2-[2_[[2-氯，三氟甲基)苯基]確醯基]-1，2,3,4- 四氫β比哈並 [1，2_a]°比嗪基]_1-[4-(5-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）派啶_1_ 基]乙酮； 203 2-[2_[[2_氣-4-(三氟甲基）苯基]磺醯基]“，^冬四氫吡咯並 * [1,2 比嗓基比啶-2-基-娘嗪_ι_基)乙酮； 204 ^[4_[2_[2-[[2·氣-4_(三氟甲基)苯基]伽基]-I，2, 3,4-四氫- 轉並[1，2计比嗓小基]乙酿基Hl，4]二氛雜環庚小基卜比啶-3-甲腈； 2〇5 Ν·[(1_苯甲基气略燒_3·基)甲基]-2·[2-[[2·氯-4-(三氟甲基) 321 201035102 苯基]確醯基Η，2,3,4·四氫-β比咯並[l，2_a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 206 207 208 209 210 211 212 213 214 2-[2·[(4-甲氧基_2,6_二甲基苯基)續醯基四氣_吡咯並[l，2-a]吡嗪_丨_基]小[2-(吡啶-2-基-甲基)-吡咯烷小基] 乙酮； 1 2-[2-[(4·甲氧基_2,6_二甲基-苯基)磺醯基]+2,3+四氫吡：嘻並[l，2-a>比嗪+基]_n-(3-哌啶-1-基-丙基）乙醯胺； H4-(5氣-2-甲苯基)_哌嗪-1 -基]-2-[2-[(4-甲氧基·2,6-二甲基-苯基）磺醯基]_1，2,3,4_四氫比咯並[l，2-a]«比嗪-1-基]乙酉同； 1-[4-(4-氯苯基)_4_羥基-哌啶-1 -基]-2-[2-[(4_ 甲氧基 _2,6_ 二〇甲基-苯基)續酿基]-1，2,3,4-四氫比洛並[l，2-a]0比嗓小基]乙酮； 1-(4-苯甲基-4-羥基-派啶-1·基)-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基_ 苯基)績醯基]-1，2,3,4_四氫』比咯並[1，2_&]吡嗪_1_基]乙酮； 1- [4-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1·基]·2_ [2-[(4_甲氧基-2,6-一甲基-苯基)績酿基]-1，2,3,4-四氫-η比洛並[i，2_a]B比嗪-1-基]乙酮； 2_[2-[(4-曱氧基_2,6_二甲基-苯基)績醯基]-1，2,3,4-四氫比 ◎ 咯並[l，2-a]吡嗪小基；|_Ν-甲基-Ν-(2-哌啶_1_基_乙基）乙醯胺； 2- [2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基）讀酿基]-l，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a]°比嗪-1-基]-1·[2-(派淀-1-基-甲基)·<»比洛燒小基] 乙酮； ~ 2-[2-[(4·甲氧基_2,6·二甲基-苯基)磺醯基]_1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]n比嗓-1-基]-1-[4·(3_甲氧基苯基)_π比嗪_ι_基]乙酮； 322 201035102 215 l-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡洛並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酉同； 216 1-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基) 磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吼咯並[1，2纠吸嗪-1-基]乙酮； 217 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫·吡咯並[i，2-a] 0比嗓-1-基]-1-[2十比咬-2-基-甲基p比洛燒-1-基]乙酮； 218 2_[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績酿基]·1，2,3,4-四氯-〇比洛並[1，2-a] "*比°秦-1-基]·ΝΓ_(3-派症·1_基-丙基）乙酿胺； 219 2-[2_[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]_1，2,3,4_四氫·咐*咯並[l，2-a] °比嘻-1-基]-1-(4經基-4-本基-旅淀-1-基）乙嗣； 220 2-[2-[(2-氯-6-甲基·苯基)績酿基]·1，2,3,4·四氯-β比洛並[l，2-a] °比嗪-1·基]-l-[4-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-哌啶_ι_基]乙酮； 221 2-[2·[(2-氯-6-甲基-苯基)績酿基]-1,2,3,4-四氫-0比洛並[1，2-&] 0比唤-1-基]-Ν·曱基-Ν-[2-(4_甲基-旅唤-1-基)-1-苯乙基]乙酿胺； 222 2-[2-[(2_氯-6-甲基·苯基)橫酿基]-1，2,3,4-四氫-0比洛並[1,2-a] 吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-旅啶-1-基-乙基）乙醯胺； 223 2-[2-[(2-氯-6-甲基苯基)確醯基]_ι，2,3,4·四氫-0比洛並[1,2-a] π比嗓-1-基]-l-[4-(3·甲氧基苯基)-β比嘻小基]乙酉同； 224 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績酿基]_ι，2,3,4-四氫-0比洛並[l，2-a] 0比0秦-1-基]-l-[4_(4-氣苯基)-Π辰B秦小基]乙酮； 225 2-[2-[(2-氣-6-甲基-苯基)確酿基]_ι，2,3,4-四氫-0比嘻並[l，2-a] 0比嗓-1-基]-1-(4-異丙基-旅嘻-1-基）乙酮； 226 2-[2_(苯磺醯基）-1，2,3,4_四氫-吡咯並[i，2-a]吡嗪-1-基]-1-[4·(5-氯-2-甲苯基)-派嗪_ι_基]乙酮； 323 201035102 227 2-[2-(苯確酸基）-l，2,3,4-四氫-η比洛並[i，2_a] n比唤_i-基]-l-[4_(4_氯苯基)-4_經基-π辰淀-1-基]乙嗣； 228 2-[2·(苯續酿基)-l，2,3,4-四氫-〇比咯並[1，2-牡]〇比嗪-1-基]-1-(4-經基-4-苯基-派咬-1·基）乙明； 229 2-[2-(苯續龜基）-1，2,3,4-四氫· η比洛並[i，2_a] 〇比嗪小 * 基Η-[4·(4-曱氧基苯基)-旅嗪-1-基]乙酮； 230 2-[2-[(4-氣-2,5·二甲苯基)績酿基]-1，2,3,4-四氩〇比洛並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-N-甲基-Ν-[2_(4-甲基-旅嗪-1-基)_ι_苯乙基]乙酿胺； f% 231 2-[2·(苯績磁基）-l，2,3,4-四氫-〇比咯並[i，2-a] 0比嗓-1-基]-1-[4_(3,4·二氯苯基)-»比嗪小基]乙酮； 232 2-[2-(苯續酿基）-l，2,3,4-四氫«比哈並[i，2_a] »比嗓·ι· 基]-1-[4_(對-甲苯基-甲基)-吡嗪小基]乙酮； 233 2-[2-(苯續酿基）-1，2,3,4-四氫-〇比哈並[i，2_a]吼〇秦_ι_ 基]-l-[4-(4-甲氧基苯基)-甲基]-派嗓-1-基]乙嗣； 234 2-[2-(苯磺醯基）_ΐ，2,3,4·四氫-吡咯並[丨，2_a]吡嗪小基]-1-[4·[(2_氟苯基)甲基]-旅嗪-1·基]乙酮； 235 2-[2-(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫·吡咯並[i，2_a]吡嗪小〇基]-N-[(l-苯甲基-派啶_3·基)_甲基]乙醯胺； 236 2-[2_[[3-(三氟甲基)苯基]磺醯基]·四氫_吡咯並[丨,^] η比嗪·1·基]_l-[4-[(2,4,6-三甲基-苯基)·甲基]_哌嗪·丨_基]乙酮； 237 氯_4_(三氟甲基)苯基]續酿基]-1，2,3,4_四氫^比洛並 [l，2_a]n比嗪-1-基]-i-[4_(4·甲氧基苯基)·η底嗪_ι_基]乙酮； 238 H4_(3,4-二氯苯基)-η比嗪-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基 _2,6_二甲基 -豕基)％醯基]-1，2,3,4-四氫-π比咯並[l，2_a]e比《秦小基]乙酮； 324 201035102 239 2-[2-[(4-甲氧基_2,6二甲基_苯基)績醯基]，2,3,4_四氫_ 0比格並[l，2-a]吡嗪基]444-1(2,4,6-三甲基·苯基)_甲基]-哌 °秦_1-基]乙綱； Η 240 Η4-[(4-氯苯基)_甲基]_〇底嗪-1-基]·2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二曱基·苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪-1-基]乙酮； 241 2-[2-[(4-甲氧基·2,6_二甲基__苯基)續醯基]^2,3+四氫_吼咯並[丨，2·3]咄嗪-1-基]_1-[4-(對-甲苯基-甲基)-吡嗪-1-基]乙匕 242 酮； 2-[2_[(4_甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績醯基Η ,2,3，4·四氫-«比咯並Π，2·#比嗪-1-基]·1-[4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-哌嗪_1_ 基]乙酮； 243 1-[4·[(2-氟苯基)_甲基]派唤小基]_2-[2-[(4-甲氧基_2,6·二甲基-苯基）續醯基]_1，2,3,4_四氫-吡咯並[l，2_a]吡嗪小基]乙酮； 244 2-[2-[(4-甲氧基_2,6-二甲基-苯基）磺醯基]-1，2,3,4-四氫-吡咯並[l，2-a]吡嗪_ι·基]小[2-(吡啶_2·基-甲基)-哌啶-1·基]乙酮； 245 2-[2-[(4-甲氧基_2,6_二甲基_苯基)磺醯基]4，2,3,4_四氫吡洛並[1，2-&]«»比嗓-1_基]·ι_[2_(β比症-4-基甲基)_β辰淀_1_基]乙酮； 246 ^[4-(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基-甲基）_哌嗪+ 基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)績酿基]_l，2,3,4-四氫- 吡咯並[l，2-a]吡嗪-1·基]乙酮； 247 3_[4_[2·[2·[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4-四氫-0比略並[l，2-a]吡嗪小基]_乙醯基]_旅嗪_丨·基]丙腈； 325 201035102 248 Ν-[(1·苯甲基-略啶_3_基)_甲基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)續酿基]-1，2,3,4-四氫比嘻並[l，2-a]D比嗓-1-基]乙酿胺； 249 2·[2-[(2_氯_6_甲基-苯基)橫醯基]1,2,3,4-四氫_"比咯並[1，2-&] 0比0秦-1-基]-l-[4-[(4-氯苯基)-甲基]-派β秦-1-基]乙酮； 250 2-[2·[(2-氣-6-甲基-苯基)橫醯基]-1，2,3,4·四氳比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-l-[2-(吡啶-2-基-甲基)-哌啶-1-基]乙酮； 251 2_[2_[(2·氯-6-甲基-苯基)續醯基]_1，2,3,4-四氫-»比咯並[l，2-a] 0比嗪-1_基]-1-[2十比啶-4-基-甲基)-哌啶-1-基]乙酮； 252 1-[4-(1，3-苯並間二氧雜環戊晞_5_基_甲基）_哌嗪+ 基]-2-[2-[(2-氯_6·甲基-苯基)磺醯基]-1，2,3,4_四氫比咯並 [l，2-a]吡嗪-1-基]乙酮； 253 3-[4-[2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4_四氫-ν»比咯並 [l，2_a]e比嗓-1-基]-乙酿基]_裉嗪·基]丙腈； 254 苯甲基-旅啶基)-甲基]-2-[2_[[2-氯·4_(三氟甲基)苯基]績酿基]-1，2,3,4-四氫吡咯並[i，2_a]吡嗪-1-基]乙醯胺； 255 二甲胺基苯基)·氮雜環庚-1-基]-2-[2-[(4-甲氧基-2,6- 二甲基-苯基)績醯基]_1，2,3,4·四氫-啦咯並[l，2-a]吡嗪小基] 乙酮； 256 2-[2-[(4-甲氧基·2,6-二甲基_苯基）磺醯基]_丨，2,3,4_四氫_吡洛並[l，2-a]吼嗪-1-基]_Ν_甲基_Ν_(2_嗎啉士基]•苯乙基）乙醯胺； 257 Η4_苯甲基-旅咬-1_基)-2-[2-[(4·甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 續酿基]-1，2,3,4_四氫_«比咯並[1，2_3]吡嗪_1_基]乙酮； 258 1-[4-(2-經基·乙基卜底嗪小基]_2_[2[(4甲氧基_26二甲基_ 苯基)磺醯基]-1，2,3,4_四氫·吡咯並以,】^吡嗪]基]乙酮； 259 2-[2-[(2·氯-6-甲基-笨基)伽基]w·四氫轉並⑴以] 201035102 吡嗪-1-基]-N-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-1-苯乙基）乙醯胺； 260 2_[2·[(2-氣-6-甲基-苯基)橫醯基]-i，2,3,4-四氫·β比咯並[l，2-a] 吡嗪-1-基]-l-[(2S)-2-(吡咯烷-1-基-甲基)-吡咯烷·1_基]乙酮； 261 2-[4-[2-[2-[(2-氯_6-甲基苯基)續醯基]-1,2,3,4-四氫·吼咯並 n，2-a]0比嗪-1-基]-乙醯基]-哌嗪-1-基]比啶-3-曱腈； 262 2-[2-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺醯基]_i，2,3,4-四氫-吡洛並[l，2-a] 比嗪-1-基]-1·[4·[3·氯_5_(三氟甲基)_吡啶_2_基]哌嗪-1-基] 乙酮； 263 2-[2-[(2-氯甲基-笨基)續醯基]-1，2,3,4-四氫比咯並[l，2-a] 0比嗪-1-基]-l-[4-(2_幾基-乙基)_娘嗪小基]乙酮； 264 2-[2-(苯磺醯基）+2,3+四氫-吡咯並[12-a]吡嗪-^ 基]小[(28)-2十比咯烷_1_基甲基)_β比咯烷-i_基]乙酮； 265 2_[2_(苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-吡咯並[1,2-a]吡嗪-1-基]-1-[4_[3-氯_5-(三氟甲基)·啦啶_2·基]哌嗪小基]乙酮； 266 2-[2-(苯磺醯基”二认四氫-吡咯並以·^吡嗪·卜基]-H4_[(3,4-二氯苯基)-甲基]-n比嗪·i•基]乙酮； 267 2_[2-(苯績 Si 基)-1，2,3,4_ 四氫比嘻並[1，2寸比嗪-1-基]-1-(4-甲基：苯基-派嗓-1-基）乙酮； 268 2_[2_(苯續 Si 基)-1，2,3,4-四氫-"比咯並[l，2-a]»比嗓-1-基]-1-(4-苯基-略淀-1-基）乙酉同； 269 2-[4_[2-[2_[[3-(三氟甲基)苯基]續醯基]-1，2,3,4·四氫比咯並[l，2-a]e比嗪基]_乙醯基]_派嗓+基]』比淀_3_甲腈； 270 2-[2_[[2-氯三氟甲基）苯基]磺醯基]-1，2,3,4-四氫吡咯並 [Ha卜比嗪小基]-H2-(4_二甲胺基苯基)-吼咯烷·1-基]乙酮； 327 201035102 可選擇地，其形式為一種單-之鏡像異構物，或一種單一之非鏡像異構物，或該消旋異構物，或鏡像異構物對，或非鏡像異構物對’鏡像異構物奴/或非鏡像異構物對之混合物，及於每種情形中其形式為其等之驗類及/或生理上可被接受之鹽類，尤其係氫氯酸鹽。 & π. —種藥品，其含至少一根據申請專利範圍第丨項至第16項其中一項或數項所請求之化合物。、 18.—種使用至少一根據申請專利範圍第丨項至第16項其中一項或數項所請求之化合物於製備一藥品用於治療疼痛，尤其是尤其是急性疼痛、内臟引起之疼痛、神經病變引起之疼痛、慢性疼痛及/或發炎性疼痛、偏頭痛、糖尿病、啼吸道疾病、發炎性腸道病症、神經性病症、皮膚發炎、風濕病、敗血性休克、再灌注症候群、肥胖或作為一種血管新生之抑制劑。 328 201035102 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：