TW200942256A - Novel insulin derivatives with extremely delayed time/action profile - Google Patents
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Description
200942256 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於具有基礎時間/作用型態的新穎胰島 素類似物,它們的製備以及用途。 【先前技術】 糖尿病的發生率(incidence)在近年來已上升至一個近 乎流行性的程度。該疾病可能造成預期壽命(life expectancy) 的一個嚴重縮短。帶有糖尿病的人必須頻繁地爲他們的身 體從外面補充胰島素。最適化使用騰島素的治療是實用 的。具有專一性藥理學特性的不同胰島素目前是可取得 的。實際上,不同的胰島素是依據它們的作用期間(durati〇n of action)而被區分成短效胰島素(sh〇rt_acting insulins)、速 效胰島素(fast-acting insulins)、長效胰島素(1〇ng_acting insulins)以及混合型胰島素(mixed insulins)。就長效騰島素 而言被同義地使用的命名是慢胰島素(sl〇w insulins)、貯存 胰島素(depot insulin)要不然就是基礎胰島素(basd insulin)。在許多這些騰島素產品中的活性成分是所謂的胰 島素類似物,其已藉由置換、刪除和/或添加一或多個胺基 酸而衍生自人類胰島素。術語“胰島素類似物,,以及“騰島 素”在這裡被同義地使用。 經強化的胰島素治療的策略嘗試要藉由針對血糖水準 的一個穩定控制而透過基礎騰島素的早期投藥來減低健康 風險。一個流行的基礎姨島素的一個實例是藥劑蘭待、仕 ®(mediCament Lantus®)(活性成分:甘精胰島素(in二如 200942256 glargin) = Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)人類胰島素)。發展 新穎、經改良的基礎胰島素的普遍目標是要將低血糖事件 (hypoglycemic events)減至最低。就這點而論一個理想的夷 礎胰島素是一個在每位病患體内確實地作用達至少小 5 時者。這個胰島素效果理想地具有一個延遲開始(delayed ' onset)以及一盡可能為淺的時間/作用型態,以使得短暫的 低血糖症(hypoglycemia)的風險確實地被減至最低並且投 藥甚至可能不需要預先攝取食物。當胰島素效果盡可能長 ® 時間地存留於相同的水準時,有一個基礎胰島素的良^補 10 充’亦即身體被補充以一恆定數量的胰島素。低血糖事件 的風險因而是低的並且一個病患-與一個天數_專一性的變 異性(a patient- and a day-specific variability)被減至最低。 因而一理想的基礎胰島素的藥物動力學型態之特徵理應在 於作用的一延遲開始以及在於一延遲,亦即長效與一致的 15 作用。 、 然而-儘管治療利益已經達成-至今沒有所述的慢胰島 ❹ 素顯示出一理想的基礎胰島素的藥物動力學特性。所欲的 胰島素具有這樣一個淺的並且長效時間/作用型態而使得 在病患體内的低血糖事件與天數-依賴型變異之風險被進 20 一步降至最低以及作用的期間被更為延長,以至於在某些 情況下不再需要每天投藥胰島素。這將使得糖尿病的簡& 治療變得可行,特別是年長的糖尿病患者與那些需要照護 者(他們不能夠自行注射騰島素),並且將因而^大的^濟 利益。這樣的基礎胰島素在第2型糖尿病的早期中是額外 5 200942256 有幫助的。臨床醫師報導,存在於許多人中的注射^ (injection phobia)會遏嚇他們在適合的時間開始胰島素治〆 療。因此’血糖的控制是差的,導致糖尿病的後遺症。二 基礎胰島素(其降低藉由注射而被給予的胰島素劑量之數 5 目)可能具有讓病患更能接受胰島素治療的效果。
Kohrl 等人(Peptides 28 (2007) 935-948)描述在相較於 人類胰島素的等電點(pi = 5.6)的鹼性範圍方面,如何藉由 製備胰島素類似物(其等電點(pI)是藉由在B鏈末端或在A 與B鏈的N端處添加離胺酸或精胺酸而被改變)而將胰島素❹ 1〇 的藥物動力學予以最佳化,以使得在生理條件下的溶解度 被降低以及一個被延長的時間/作用型態結果。來自於K〇hn 等人的化合物 18 (Arg (A0),Gly (A21),Arg (B31),Arg (B32) 人類胰島素(實驗地被決定的pi = 7 3 ;經計算的pi = 7 58)) 就這點而論被描述有如該計畫之全文中的最佳化合物。 15 K〇hn等人因此認為將帶正電的胺基酸添加到人類胰島素 的胺基酸序列中以將等電點從pI = 5 6增高至中性範圍在 設計新穎胰島素類似物中是主要目標。 ❹ f【發明内容】 $ 延個在设计新穎胰島素類似物中的目的是藉由酸性胺 20 基酸來置換人類胰島素巾的巾性胺基酸和/或添加酸性胺 基酸的相反’因為這樣-個置換和/或添加在一定程度上至 少會破壞引入帶正電的胺基酸的效果。然而,現在已驚對 地發現到,被描述的所欲基礎時間/作用型態是利用肤島素 類似物而被獲得,該胰島素類似物的特徵在於: 6 200942256 •B鏈末端由一醯胺化鹼性胺基酸殘基(ami(jated basic ammo acid residue)(諸如離胺酸或精胺醯胺(argininamide)) 所構成,以及 •胰島素A鏈的N-端胺基酸殘基是一離胺酸或精胺酸殘 5 基,以及 • A8胺基酸位置是被一組胺酸殘基所佔據,以及 • A21胺基酸位置是被一甘胺酸殘基所佔據;以及 J·在 A5、A15、A18、B-1、BO、Bl、B2、B3 以及 B4 位 置處已有兩個藉由酸性胺基酸的中性胺基酸的置換,兩個 10 帶負電的胺基酸殘基的添加或分別有一個這樣的置換或一 個這樣的添加。 鑑於前三個所述特徵有助於透過正電的引入或負電的 消除來促成增高一對應胰島素類似物的pl,最後所述之帶 負電的胺基酸殘基的置換和/或添加具有相反的效果並且 15 促成降低P1。令人驚訝地,所述胰島素類似物精確地具有 所欲的有利時間/作用型態。這些化合物的pl值要比來自於 0 Kohn 等人的化合物】8 (Arg (A0),Gly (A2 i ),Arg (B3【),Arg (B32)人類胰島素)所具有者還低,不過但是更顯示出一個延 遲的作用開始以及一個較長的作用期間,亦即一個極度淺 2〇 並且長效、一致的作用型態。低血糖事件的風險因而無疑 地被減至最低。延遲是這樣地明顯以使得即使在大鼠^上 的模型實驗可以令人驚訝地偵測到效果,然而甘精胰島素 的延遲作用相較之下在大鼠令無法被明確地觀察到。第\ 圖顯示本發明的化合物YKL205相較於甘精胰島素所且有 7 200942256 5 者的低血糖效果。類似的結果在狗中被獲得(參見第2圖)。 因此’無疑地需要被投藥較低頻率的新穎基礎胰島素已被 提供。除了這些所述的藥物動力學優點之外,本發明的類 似物相較於甘精胰島素在藥理學方面(諸如,例如受體專一 性以及活體外刺激細胞分裂(in vitro mitogenicity))顯示出 明確較佳的特性。所請求的胰島素亦顯示出在物化方面的 優點。 本發明因而是有關於一個具有式I的胰島素類似物
S 1 S I 10} 15 20
A0GIVEA5CCHSICSLY A15 L E A18 Y C G (序列辨識編號:1) A鏈
S
S I S T P B29 B30 B31 B32 B鏈 10 15 (序列辨識編號:2) 20 25 30 10 其中 A0對應於Lys或Arg ; A5 對應於 Asp、Gin 或 Glu ; A15 對應於 Asp、Glu 或 Gin ; A18 對應於 Asp、Glu 或 Asn ; B-l對應於Asp、Glu或一胺基基團; BO對應於Asp、Glu或一化學鍵; B1 對應於 Asp、Glu 或 Phe ; B2 對應於 Asp、Glu 或 Val ; 15 200942256 B3 對應於 Asp、Glu 或 Asn ; B4 對應於 Asp、Glu 或 Gin ; B29對應於Lys或一化學鍵; B30對應於Thr或一化學鍵; •5 B31對應於Arg、Lys或一化學鍵; ' B32對應於Arg-醯胺、Lys-醯胺或一胺基基團, 其中包含有 A5、A15、A18、B-1、B〇、Bl、B2、B3 以及B4之群組中的兩個胺基酸殘基同時地或彼此獨立地 @ 對應於Asp或Ghi。 10 本發明特別是有關於如上所詳述的胰島素類似物,其 中彼此獨立地A0對應於Arg,或其中A5對應於Glu,或 其中A15對應於Glu,或其中A18對應於Asp,或其中B-1 對應於一胺基基團,或其中B0對應於Glu,或其中B1對 應於Asp,或其中B2對應於Val,或其中B3對應於Asp, 15 或其中B4對應於Glu,或其中B29對應於Lys,或其中B30 對應於Thr,或其中B31對應於Arg或Lys。 〇 本發明特別較佳地是有關於一種選自於包含有下列的 群組的胰島素類似物:
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), 20 Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, 200942256
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg(B31), Lys(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg(B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21),
Arg (B31 ),Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO),His (A8),Glu (A5),Gly (A21),Asp (B3),Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg 10 (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8),Glu (A15),Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素, 15 Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Asp (B3),
Arg (B31), Arg (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg 2〇 (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, 200942256
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 人類騰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4),
Arg(B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8),Asp (A18), Gly (A21),Glu (B4), Arg(B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, ® Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), ίο Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 15 Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO),
Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, ❹ Arg (AO),His (A8),Glu (A15),Gly (A21),Glu (BO),
Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類騰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), 20 Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, 11 200942256
Arg (A0),His (A8),Glu (A5),Gly (A21),Asp (Bl),Arg (B31), Lys(B32)_NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (Bl),
Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (Bl),
Arg(B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (Bl),
Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (Bl), ® 10 Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (Bl), Arg (B31),Arg(B32)_NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (Bl), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 15 Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3),
Arg(B30),Arg(B31)-NH2 人類胰島素,
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), 〇 Arg (B30),Lys (B31)-NH2 人類胰島素, 在所提到的胰島素類似物的命名中,術語“人類胰島 2〇 素”的詳述是參照人類胰島素的A鏈與B鏈的胺基酸序 列’並且出自於其的所有偏差(添加、置換、刪除)在一胰島 素類似物的一給定命名中被指明。 本發明進一步是有關於一種用以製備一如上所述之胰 島素類似物的方法’特別地其中該胰島素類似物的一前驅 12 200942256 物被重組地製備,該前驅物被酵素地加工處理成雙_鏈胰島 素’以及與精胺酿胺的偶合在一具有騰蛋白酶活性的酵素 存在下被執行,並且該胰島素類似物被分離。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 本發明進一步是有關於一種如上所述之胰島素類似物 供製造一用以治療糖尿病的一藥劑的用途,特別是第I型 或第II型糖尿病。本發明亦有關於一種如上所述之胰島素 類似物供製造一用以辅助貝他細胞再生(beta cell regeneration)的藥劑的用途。 本發明進一步是有關於一種包含如上所述之騰島素類 似物的藥品(pharmaceutical)。 本發明進一步是有關於一種如上所述之胰島素類似物 的調配物,其中該調配物是呈包含有被溶解的胰島素類似 物的水性形式(aqueous form) 〇 本發明進一步是有關於一種如上所述之胰島素類似物 的調配物’其中該調配物是呈粉末的形式。 本發明進一步是有關於一種如上所述之調配物,其中 如上所述的胰島素類似物是呈結晶和/或無定形形式而存 在。 本發明進一步是有關於一種如上所述之胰島素類似物 的調配物,其中該調配物是呈一懸浮液的形式。 本發明進一步是有關於一種如上所述之騰島素類似物 的調配物,其中該調配物額外地包含一化學伴隨蛋白 (chemical chaperone)。 本發明進一步是有關於一種編碼如上所述之胰島素類 13 200942256 似物的一前驅物,或如上所述之胰島素類似物的A鏈或B 鍵的DNA。 本發明進一步是有關於一種包含如上所述之DNA的 載體。 5 本發明進一步是有關於一種包含如上所述之DNA或 一如上所述之載體的宿主生物。 本發明進一步是有關於一種前原姨島素類似物 (preproinsulin analogue),其中C肽在它的N端帶有胺基酸 殘基精胺酸並且在它的C端帶有兩個精胺酸殘基或一個精 1〇 胺酸殘基與一個離胺酸殘基,並且在後者中該離胺酸殘基 形成實際的C端。 本發明進一步是有關於一種如上所述的調配物,其額 外地包含有一類升糖素肽-l(glucagon_like peptide-1,GLP-1) 或其一類似物或衍生物,或艾塞那肽_3(exendin_3)或-4或其 15 一類似物或衍生物,較佳地艾塞那肽-4。 本發明進一步是有關於一種如上所述的調配物’其中 艾塞那肽-4的一類似物是選自於一包含下列的群組 H-desPro36-艾塞那肽_4-Lys6-NH2, H-des(Pro36’37)-艾塞那肽_4-Lys4-NH2 以及 2〇 H-des(Pro36’37)-艾塞那肽_4-Lys5-NH2, 或其一藥理學上可耐受的鹽類。 本發明進一步是有關於一種如上所述的調配物,其中 乂塞那狀-4的一類似物是選自於一包含下列的群組 desPro36 [Asp28]艾塞那肽-4 (1-39), 200942256 desPro36 [IsoAsp28]艾塞那肽-4 (1-39), desPro36 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽-4 (ι_39), desPro36 [Met(O)14, IsoAsp28]艾塞那肽_4 (U9), desPro36 [Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽-2 (1-39), 5 desPro36 [Trp(02)25, IsoAsp28]艾塞那肽_2 (ι_39), desPro36 [Met(O)14Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 _4 (i _39)以及 desPro36 [Met(0)14Trp(02)25, IsoAsp28]艾塞那肽-4 (i_39), 或其藥理學上可耐受的鹽類。 ® 本發明進一步是有關於一種如在前段中所述的調配 ίο 物,其中該肽-Lys6_NH2被接附至艾塞那肽_4的類似物的c 端。 本發明進一步是有關於一種如上所述的調配物,其中 艾塞那肽-4的類似物是選自於一包含下列的群組 H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28]艾塞那肽-4(l-39)-Lys6_NH2 15 des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 艾塞那肽-4(1-39)-ΝΗ2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37,pro38 [Asp28]艾塞那肽 ❹ -4(1·39)-ΝΗ2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(1-39)-ΝΗ2, 20 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]艾塞那肽_4(i_39)_(Lys)6,NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H,Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2 5 15 200942256 H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(1 -39)-Lys6-NH2 5 H-des Asp28 Pro36,Pro37,Pro38 [Trp(02)25]艾塞那肽 5 -4(1_39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(1_39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Trp(〇2)25,Asp28]艾塞 那肽-4(l-39)-NH2, ίο des Pro36, Pro37,Pro38 [Trp(02)25,Asp28]艾塞那肽 _4(l-39HLys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Trp(02)25,Asp28]艾塞 15 那狀-4(1-39)-(Lys)6-NH2 ’ H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6_NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38 艾塞那肽 -4(1-39)-ΝΗ2, 2〇 H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(1·39)-ΝΗ2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那 肽-4(l-39)-NH2, des Pro36,Pro37,Pro38 [Met(O)14,Asp28]艾塞那肽 200942256 -4(l-39)-(Lys)6-NH2 ’ H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6-NH2 } H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那 5 肽-4(1-39)-(!^)6->^2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14,Trp(02)25,Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6_NH2, ® des Asp28Pro36,Pro37,Pro38 [Met(O)14,Trp(02)25]艾塞那肽 ίο -4(1-39)-ΝΗ2 » H-(Lys)6-des Pro36· Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] 艾塞那肽-4(l-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那 肽-4(l-39)-NH2, 15 des Pro36, Pro37, pr038 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, O H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] 艾塞那肽-4(1-39)-(1^)6~^112, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(〇2)25, 20 Asp28]艾塞那肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2, 或其一藥理學上可耐受的鹽類。 本發明進一步是有關於一種如上所述的調配物,其額 外地包含Arg34, Lys26 (Νε(γ-麩胺醯基(Να-十六醯基))) GLP-1 (7-37)[利拉魯肽(liraglutide)]或其藥理學上可耐受的 17 200942256 就這點而論對於一熟習技藝者來說清楚的是,本發明 的胰島素可以是-藥學調配物的項目,其在投藥之後具有 一有利,效果。水溶液就這點而論是起點。更多的成分因 此必須疋互溶的。病毒動物污染的風險會因為製劑不應該 匕各有任何衍生自動物來源的成分而被減至最低。更有利 的是藉由添加防腐劑來防止微生物污染。藉由添加等張劑 來抵銷該調配物在投藥位置處對於組織細胞之生理學的^ 月匕負面效果疋可行的。魚精蛋白(pr〇tamine)的添加可能具 有一安定效果,以使得本質上無鹽的胰島素製劑可以藉由 將魚精蛋白添加至調配物中而被獲得。一酚成分的添加可 能會造成所使用之胰島素類似物的結構的安定並且因而另 外引起尤其是對於作用開始的延遲效果。將會穩定本發明 之慢胰島素的空間結構並且造成更佳的熱安定性的物質添 加至調配物中亦是可行的。此等化學帶位子可以是例如短 的合成肽,其亦可能包含有胺基酸類似物或包括例如衍= 自胰島素之c肽的肽序列。 4 本發明的胰島素可以被併入奈米粒子以供發展成貯存〇 形式(depot forms)。亦可理解的是所謂緩慢釋放調配物 中存在有本發明的慢胰島素)是可逆地被結合至—聚人^ 載體。 本發明的姨島素可以與速效胰島素(諸如ΑρΜη®、 NovoRapid®、Humalog®或正在經歷發展中的胰島素衍生物 或具有一適當的時間/作用型態的調配物)或可吸入胰島素 18 200942256 5 ❹ 10 15 Ο 20 或經鼻地或口服地被投藥的胰島素(其正在經歷發展中)平 行地被投藥。就這點而論對於一熟習技藝者將為清楚的 是’速效以及本發明的慢胰島素的適當調配物混合物可以 被用於這個目的。本發明的胰島素類似物可進一步被用在 藥學製劑中’該藥學製劑包含有被描述為一活性可比擬 GLP-1(類升糖素肽-1)或艾塞那肽·4或艾塞那肽_3的肽。 GLP-1 (7-37)、艾塞那肽(Byetta®)或肽(其製劑被描述於專利 申請案 WO 2006/058620、WO 2001/04156、WO 2004/005342 以及WO 98/08871)代表此等肽的實例。在這點而論尤為有 利的調配物是那些包含有這些肽的一貯存調配物者。在第 II型糖尿病的初期中特別有利的治療類型是那些與本發明 的藥品的投藥平行地被提供者(諸如,例如甲福明 (metformin)),其會增高騰島素的效果。與二 -4(diPeptidyl peptidase_4)抑制劑(其會增高腸促ς液素 (inCretinS)的水準)的組合治療是盡可能地像是與磺醯尿素 (sulfbnylureas)(其在胰臟中會增高胰島素分泌)的組合。當 胰臟貝他細胞從適當的幹細财的再生藉由分化因子的尸 始二本發明的慢騰島素可以特別有利地而被: 及並用是藉著有關糖尿病的治療為例而被提 二==與其相關。本發明因而進-步是有關於 本七㈣騰島素組合其侧於治療 第11型的糖尿病)之活性成分的用途。別疋第1型或 一膜=進:步是有關於一種藥品,其包含有本發明的 u ,其特別地表現一水性調配物或一粉末。 19 200942256 該藥品是-種藥學製劑,其較佳地是—用 之溶液或懸轉;其特徵在於本發明的至少 I目的 物的-含量’和/或其至少—生理學上可耐受的^似 的,無定形和/或結晶-較佳地呈溶解的_形式。孤M呈溶解 該製劑在無g水溶液中較佳地具有—介於大約 8.5的PH,特別地介於4 〇與8 5,較佳地包含有一 至 張力劑(tonicity agent)、一適當的防腐劑以及 备的 話’一適當的緩衝劑,並且亦較佳地—特定的辞離子適當的 除了活性成分以外的製劑成分的總體形·劑載體f。 的張力劑是例如甘油、葡萄糖、甘露糖醇、㈣ , 化合物(諸如CaCl2料)。本發明之騰島素或其生理取,鎸 财受的鹽類的溶解度在弱酸性PH值下是受到張力^可 防腐劑的選擇所影響。 …和/或 15 20 適§的防腐劑的實例是盼、m_甲盼、苯曱醇 對羥苯甲酸酯。 或卜 / 了以特別被用於調整一 pH介於大約4·〇與8 $之間 ❹ 緩衝物質是例如醋酸納、檸檬酸納、賴納等等。除此= 外’生理學上可接受的稀酸(典型地HC1)或鹼(典型地Na〇H 亦適用於調整pH。 若該製劑具有—鋅含量,偏好是給予從1至2 mg/ml 的一者’特別地從1飓/ml至2〇〇盹鋅/m卜 本發明之胰島素類似物的作用型態令人驚訝地是藉由 添加Zn而被令人滿意地影響。這容許在作用的總期間、作 用開始的速度以及效果曲線的型態上有所不同的製劑並且 20 200942256 ,而谷許病患的個別安定。另一個可能性是透過使用一個 雙容室胰島素裝置,,(其容許一個要被投藥的調配物視有 效期狀況而帶有一個快速的作用開始和/或作用的緩慢的 逐步開始的調配物)而產生。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 爲了要改變本發明之製劑的活性成分型態,混合未經 修飾的胰島素(較佳地牛、豬或人類胰島素,特別是人類胰 島素)或其胰島素類似物與衍生物亦是可行的。混合一或多 個又塞那肽-4衍生物或肽(其特徵在於一與glp-k類升糖 素肽-1)可相比擬或直接地對應於GLp—丨的活性)亦是可行 的。本發明亦有關於此等藥品(製劑)。 被偏好的活性成分濃度是那些對應於大約,更 佳地大約5-1000以及特別地大約4〇_4〇〇國際單位/ml者。 _本發明的胰島素類似物起初地有如前驅物而被生物技 術地製備,該前驅物尚未包括酿胺。習於技藝者熟悉一大 數目的有關製備胰島素的可能性。所使用的宿主:系統 就這點而論是藉由發酵以供用於培育的細菌、真菌以及植 ,或植物細胞。若費用考量允許的話,使用動物細胞作為 伤主系統的表現系統亦是可推想的。然而,針對其的先決 條件確實沒有動物病毒。因此明顯的是,#由實例而被描 述的表現系統僅表現被發展出的宿主/載體系統的一小片 段以供蛋白質的重組製備。舉例來說,以㈣或植物系統 (諸如苔蘚、藻類或鬲等植物(諸如菸草、豌豆、紅花、大麥、 玉米或_油菜))為基礎的生物技術方法並未被描述在申 請案中。然而,本發明亦包括宿主/紐系統以及容許目標 21 200942256 肽在適當的生物技術表現系統中被製備的編碼DNA序 列。宿主生物因而可以特別選自於植物界,來自於包含有 裂殖菌類(Schizomycetes)、細菌或藍藻的第一分類裂殖植 物(Schizophyta)的生物、來自於第二分類藻類門 5 (Phycophyta)第 V 綱綠藻綱(Chlorophyceae)的生物、第二分 類藻類門第VII綱紅藻綱(Rhodophyceae)的生物、第三分類 黏菌類(Mycophyta)的生物、第五分類苔蘚類(Bryophyta)的 生物以及第七分類種子植物門(Spermatophyta)的生物。 歐洲專利申請案EP-A 1 222 207描述一種質體 ❹ 10 PlNT358d ’其編碼有關一包括一經修飾之C肽的前原騰島 素。在聚合酶鍵反應(PCR)的協助下來專一地修你原騰島素 -編碼序列是可行的’以使得表現可當作本發明之胰島素的 前驅物的前原胰島素是可行的。對應的融合蛋白不必然地 需要被細胞内地製備。對於熟習技藝者來說明顯的是,此 15 等蛋白質也可以藉由具有隨後分泌至胞外質(periplasm)中 和/或至培養物上清液中的細菌表現而被製備。歐洲專利申 請案EP-A 1 364 029藉由實例來描述此者。本發明亦有關 〇 於會致使本發明之類似物的原胰島素前驅物。 以這個方法來製備的原胰島素原則上可以被轉換成一 20 胰島素類似物前驅物’其在位置A0包括離胺酸以及精胺酸 並且在B鍵的C端末端帶有離胺酸或精胺酸。 若本發明的原胰島素在細菌中的細胞内表現之後呈包 涵體(inclusion bodies)的形式或可溶解的形式,這些前驅物 必須藉由活體外摺疊而在加工與生化修飾可以被進行之前 22 200942256 被摺疊成正確的構形。就此點而論,所述的融合蛋白容許 在變性之後藉由尿素或胍鹽酸鹽(guanidinium hydrochloride)來直接擅疊,並且本發明亦有關於摺®中間 產物。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 生化方法被用來濃縮個別的中間產物,特別是其基本 原則已被公開並且事實上在教科書之題材内的分離步驟。 對於熟習技藝者來說為清楚的是,此等原則因此可以被組 合並且因而可能造成先前尚未按照它們的順序而被發表的 步驟。本發明因而亦有關於造成本發明之類似物的純化的 方法。 本發明進一步是有關於一種用以製備本發明之胰島素 類似物,方法’其中該胰島素類似物的—前驅物是重組地 被製備亚^酵素地轉換成—個雙·鏈胰島素前驅物,該雙 鏈胰島素W驅物在N端帶有關於A鏈之胺基酸丨的精胺 ,或:胺馱’並且在B鏈的c端末端具有一離胺酸或精胺 ,該離胺酸或精胺酸殘基在-具有姨蛋白酶活性之 二If 著精胺醜胺或離胺_被轉換細胺並且因 :七:办1明的慢胰島素,並且藉由-生化純化方法而以 尚純度來被製備。 直广一天然存在的胺基酸殘基藉由其他胺基酸殘 t,缺或至;—胺基酸殘基從對應的,不然從完全相 同之天然存在的尽ώ想 ,^^^白質的添加和/或刪除而有所不同的蛋 九蛋白質的“類似物,,。就此點而論,對於被添 "換的胺基酸殘基來說成為不是天然存在者是 23 200942256 可行的。 ^藉由起始蛋白質的特定胺基酸殘基的化學修挪而被獲 得的蛋白質被意指為蛋白質的“衍生物,,。化學修錦可能^ 如由-或多個特定化學基團添加至一或多個胺基酸=構 5 成。 【實施方式】 下列實例思欲要說明本發明的概念但就此點而論不具 有一限制效果。 ° ^ 實例1:製備編碼Gly (A21)-胰島素以及一在C/A鏈邊界處 10 帶有Arg Arg之經修飾之c肽的載體衍生物pINT3 5 8〇 歐洲專利申請案EP-A 1 222 207描述質體pINT358d、 pINT91d以及引子序列Tir。這些產物的〇ΝΑ被用來建構 質體PINT3580。此外該質體piNT358d的特徵在於一編碼 有關一具有特定特性之經修飾的C肽的基因序列。三個引 15 子序列被合成: pint3580_glya21rev 5、CAAAGGTCGACTATTAGCCGCAGTAGTTCTCCAGCTGG-3,(序列辨 識編號:3) 這個引子在加工之後可以在由pINT358d所編碼之原 2〇 胰島素序列的A鏈的位置21處引入甘胺酸(粗體,底線)來 代替天門冬醯胺酸。 argcjuncf 5、GTCCCTGCAGCGTCGCGGCATCGTGGAGCAG-3'(序列辨識編 號:4) 200942256 這個引子類似引子arg_cjunc_rev可以用於將精胺酸引 入胰島素A/B鏈邊界來代替離胺酸。 arg_cjunc_rev 5’- CCACGATGCC GCGACGCTGC AGGGACCCCT CCAGCG-3,(序列辨識 5 Ο 10 15 ❹ 20 編號:5) 有關於要被引入的精胺酸的密碼子在兩個引子中是呈 粗體印刷。一個PCR是依據歐洲專利申請案EP-A 1 222 207 而使用引子對 Tir/arg_cjunc_rev 以及 arg_cjuncf /pint3580—glya21 rev的各者並且使用質體piNT358d的DNA 作為模版而被執行。兩個反應的產物的部分被組合並且在 一個第三PCR中使用引子對Tir/pint3580_glya2 lrev而被一 起採用。這個反應的產物在反應混合物藉由凝膠電泳的分 離之後被純化並且依據製造商的操作指南在一個以及相同 的反應中使用限制酵素Sall/Ncol予以消化,反應混合物 藉由凝膠電泳而被分離,並且編碼原胰島素序列的DNA片 段被分離。該片段接著藉由一 DNA接合酶反應而被插入至 Ncol / Sail-打開的 pINT91d 載體 DNA。 接合混合物被用來轉形勝任E. coli細菌細胞。轉形混 合物被取出到在含有25 mg/1安比西林的選擇平盤上。質體 DNA從菌落被分離且藉由DNA序列分析而被特徵鑑定。 正確的質體被稱為pINT3580。 實例2 :建構編碼His (A8),Gly (A21)-前原姨島素的質體 PINT3581 建構有如在實例1中所描述的藉由3個聚合酶鏈反應 25 200942256 而發生。第三個反應的產物在Ncol / Sail切割之後被插人 至Ncol / Sail-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir以及 pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: pint3580_Ha8f 5 5’-AGCAGTGCTGCCACAGCATCTGCTCCCTCTAC-3’(序列辨 識編號:6) pint3580_Ha8rev 5’-GAG CAGATGCT GTG GCAGCACTG CTCCACGATG-3,(序列辨 識編號:7) 編碼有關在A鏈的位置8之組胺酸的密碼子藉由在各 個例子中的粗體而被強調。建構有如在實例1中所描述的 被執行。用於PCR1與2的模版為質體pINT3580的DNA。 PCR1是使用引子對Tir/pint3580_Ha8rev而被執行以及 PCR2 是使用引子對 pint3580_Ha8f/pint3580_glya21rev 而 被執行。引子對Tir/pint3580_glya21rev在PCR3中被採用。 在這個例子中模版是PCR1與PCR2的反應產物的一混合 物。正確的質體被稱為pINT3581。 ❹ 實例3 :建構編碼His (A8),Glu (A5),Gly (A21)前原胰島 素的質體PINT3582 建構有如在實例1與2中所描述的藉由3個聚合酶鏈 反應而發生。第三個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被 插入至Ncol/Sall-打開的plNT91d載體DNA。引子Tir以 及pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成。 pint3581 Ea5f 26 200942256 5OCATCGTGGAGGAGTGCTGCCACAGCATCTG 序列辨識 編號:8) pint3581_Ea5rev 5,-CTGT GGCAGCACTC CTCCACGATG CCGCGACG-3,(序列辨 5 識編號:9) 編碼有關在A鏈的位置5的麩胺酸的密碼子藉由在各 個例子中的粗體而被強調。建構有如在實例1中所描述的
被執行。模版是質體PINT3581的DNA。正確的質體被稱 I p 為 PINT3582。 1〇 實例4 :建構編碼有關His(A8), Asp(A18),Gly (A21)-前原 胰島素的質體PINT3583 建構是藉由透過僅有一個聚合酶鏈反應的發生而不同 於實例卜這個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至 Ncol/Sall-打開的plNT91d載體DNA。引子Tir被使用。 15 一個另外的引子被合成: pint3580_Dal8rev ϊ CAAAGGTCGACTATTAGCCGCAGTAGTCCTCCAGCTGGTAGAGGGAG 3* (序列辨識編號:10) 編碼有關在A鏈的位置18的天門冬醯胺酸的密碼子藉 20 由粗體而被強調。模版是質體pINT3581的DNA。正確的 質體被稱為pINT3583。 實例 5 :建構編碼 His(A8),Glu(A5)Asp(A18),Gly (A21)-前原胰島素的質體pINT3584 建構是藉由透過僅有一個聚合酶鏈反應的發生而不同 27 200942256 於實例1。這個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至 Ncol/Sall-打開的 pINT91d 載體 DNA。引子 Tir. pint3580_Dal8rev (ex. 4)被使用。模版是質體 pINT3582 的 DNA。正確的質體被稱為pINT3584。由該質體所編碼的前 原胰島素是有關化合物YKL205-1的前驅物,其在與精胺 醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 與離胺醯胺的對應醯胺化造成化合物YKL205-lb :
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例6 :建構編碼His (A8),Glu(A15), Gly (A21)-前原胰島 素的質體PINT3585 建構是藉由透過僅有一個聚合酶鏈反應的發生而不同 於實例1。這個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至 Ncol/Sall-打開的plNT91d載體DNA。引子Tir被使用。 一個另外的引子被合成: pint3580_Eal5rev 5*- CAAAGGTCGA CTATTAGCCG CAGTAGTTCTCCAGCTCGTA GAGGGAGCAG ATGCTG%序列辨識編號:⑴ 編碼有關在Α鏈的位置15的麩胺酸的密碼子藉由粗體 而被強調。模版是質體pINT3581的DNA。正確的質體被 稱為 pINT3585。 實例 7 :建構編碼 His (A8),Glu (A15),Asp (A18),Gly 200942256 (A21)-前原胰島素的質體pINT3586 5 ❹ 10 15 ❹ 20 建構是藉由透過僅有一個聚合酶鏈反應的發生而不同 於實例1。這個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至 Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir被使用。 一個另外的引子被合成: pint3585_Eal5_Dal8rev S^-CAAAGGTCGACTATTAGCCGCAGTAGTCCTCCAGCTCGTAGAGGGAGCAG ATGCTG -3'(序列辨識編號:12) 編碼有關在A鏈的位置15的麩胺酸以及在A鏈的位 置A18的天門冬醯胺酸的密碼子藉由在各個例子中的粗體 而被強調。模版是質體pINT3581的DNA。正確的質體被 稱為pINT3586。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合 物YKL205的前驅物,其在與精胺醢胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205b 的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下 列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 8 :建構編碼 Glu (A5),His (A8),Glu (A15),Gly (A21)-前原胰島素的質體pINT3587 建構是藉由透過僅有一個聚合酶鏈反應的發生而不同 29 200942256 於實例1。這個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至 Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir以及在實 例6中所顯示的pint3580_Eal5rev被使用。模版是質體 pINT3582的DNA。正確的質體被稱為pinT3587。由該質 5 體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-2的前驅 物’其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列結構: Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 10 YKL205-2b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例9 :建構編碼有關His (A8),Gly (A21),Asp (B3)-前原 15 胰島素的質體pINT3588 建構有如在實例1與2中所描述的藉由3個聚合酶鏈 反應而發生。第三個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被 插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir以 及pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: 2〇 pint3581_Db3f 5、GCACGATTTGTGGACCAGCACCTGTGCGGC -3·(序列辨識編 號:13) pint3581_Db3rev 5、CACAGG TGCTGGTCCA CAMTCGTGC CGAATTTC -3、序列辨識 30 200942256 編號:14) 編碼有關在B鏈的位置3的天門冬醯胺酸的密碼子藉 由在各個例子中的粗體而被強調。建構有如在實例1中所 描述的被執行。模版是質體PINT3581的DNA。正確的質 5 體被稱為pINT3588。 實例 10 :建構編碼 Glu (A5),His (A8),Gly (A21),Asp (B3)-前原胰島素的質體pINT3589 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 @ PCR2中使用質體PINT3582的DNA作為模版而造成質體 ίο PINT3589。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-3的前驅物,其在與精胺醯胺的醢胺化之後產生並 且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 15 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-3b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 ❿ 並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 20 實例 11:建構編碼 His(A8),Glu(A15),Gly (A21), Asp(B3)- 前原胰島素的質體PINT3590 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 PCR2中使用質體pINT3585的DNA作為模版而造成質體 pINT3590。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 31 200942256 YKL205-4的前驅物’其在與精胺醢胺的醯胺化之後產生並 且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 5 由該質體所編碼的前原肤島素是有關化合物 YKL205-4b的前驅物’其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 〇 i〇 實例 12 :建構編碼 His (A8),Asp (A 18),Gly (A21),Asp (B3)-前原胰島素的質體pINT3591 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 PCR2中使用質體pINT3586的DNA作為模版而造成質體 PINT3591。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 is YKL205-5的前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並 且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg ❹ (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 20 YKL205_5b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 13 :建構編碼 His (A8),Gly (A21), Asp (B3)-Glu (B4)- 32 200942256 前原胰島素的質體PINT3592 建構有如在實例1與2中所描述的藉由3個聚合酶鏈 反應而發生。第三個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被 插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir以 5 ❹ 10 15 ❹ 20 及pint3580一glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: pint3581_Db3_Eb4f 5,- GCACGAITTGTGGACGAGCACCTGTGCGGCTC _3*(序列辨識 編號:15) pint3581_Db3_Eb4rev 5 - CGCACAGG TGCTCGTCCA CAAATCGTGC CGAATTTC -3,(序歹ij 辨識編號:16) 編碼有關在騰島素B鍵的位置3的天門冬酿胺酸以及 在位置4的麵胺酸的密碼子藉由在各個例子中的粗體而被 強調。建構有如在實例1中所描述的被執行。模版是質體 PINT3581的DNA。正確的質體被稱為pinT3592。由該質 體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-6的前驅 物’其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列結構: Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-6b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 33 200942256 實例14 :建構編碼有關His (A8),Gly (A21),Glu (B4)-前原 胰島素的質體PINT3593 建構有如在實例1與2中所描述的藉由3個聚合酶鏈 反應而發生。第三個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被 5 插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。引子Tir以 及pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: pint3581_Eb4f 5二 ACGATTTGTGAACGAGCACCTGTGCGGCTC -3入序列辨識編 號:17) 〇 10 pint3581_Eb4rev 5 - CGCACAGG TGCTCGTTCA CAAATCGTGC CGAATTTC -3,(序 列辨識編號:18) 編碼有關在胰島素B鏈的位置4的麩胺酸的密碼子藉 由粗體而被強調。建構有如在實例1中所描述的被執行。 15 模版是質體PINT3581的DNA。正確的質體被稱為 PINT3593。 實例 15 :建構編碼 Glu (A5),His (A8), Gly (A21),Glu (B4)- 〇 前原胰島素的質體pINT3594 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 2〇 PCR2中使用質體PINT3582的DNA作為模版而造成質體 PINT3594。 原騰島素疋有關YKL205-7的前驅物》其在與精胺酿 胺的醯胺化之後產生並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg 34 200942256 (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 該原胰島素是有關化合物YKL205_7b的前驅物,其在 與離胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg 5 (B31),Lys(B32)-NH2-人類胰島素 實例 16:建構編碼 His (A8),Glu (A15),Gly (A21),Glu (B4)-前原胰島素的質體pINT3595 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 B PCR2中使用質體pINT3585的DNA作為模版而造成質體 ίο PINT3595。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-8的前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並 且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 15 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-8b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 ❿ 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32)-NH2·人類胰島素 20 實例 17:建構編碼 His (A8), Asp (A 18),Gly (A21),Glu (B4)- 前原胰島素的質體pINT3596 有如在實例9中所描述的執行反應但是在PCR1與 PCR2中使用質體pINT3586的DNA作為模版而造成質體 PINT3596。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 35 200942256 YKL205-9的前驅物,其在與精胺醯胺的醢胺化之後產生並 且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 5 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-9b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 u i〇 實例18 :建構編碼His (A8),Gly (A21),Glu (BO)-前原胰島 素的質體PINT3597 建構是藉由2個聚合酶鏈反應而發生。引子 pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: pint3581_Eb0fl 15 CAACAGGAA ATTCGGCACG AGAGTTTGTG AACCAGCACC TGTG-3'( 序列辨識編號:19) pint3581_Eb01f2 〇 5^- TATCGA CCAT GG CAACAACA TCAACAGGAA ATTCGGCACG AGAG-3’(序列辨識編號:20) 20 在這個例子中兩個引子有部分重疊。Pint3581_Eb0f2 含有一個Ncol辨識序列。這被畫上底線。編碼有關在b鏈 起始處的位置0的麩胺酸的密碼子藉由在各個例子中的粗 體而被強調。用於PCR1的模版是質體plNT3581的DNA。 PCR1 是使用引子對 pint3581 Eb-lf2 36 200942256 /pint3580_glya21rev而被執行。用於PCR2的模版是來自於 PCR1的產物。PCR2是使用引子對pint3581_Eb-lf2 /pint3580_glya21rev而被執行。來自於PCR2的產物涵蓋完 整的前原胰島素序列。第二個反應的產物在Ncol/Sall切 5 割之後被插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。正 確的質體被稱為pINT3597。有關於藉由天門冬醢胺酸的密 碼子以及下列的實例來置換有關在位置B0的麵胺酸造成 在位置B0具有天門冬醯胺酸取代麩胺酸的質體。 ® 實例 19 :建構編碼 Glu (A5),His (A8),Gly (A21),Glu (B0)- i〇 前原胰島素的質體pINT3598 有如在實例18中所描述的執行反應但是在PCR1中使 用質體pINT3582的DNA作為模版而造成質體pINT3598。 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-10的 前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列 15 結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg © (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-10b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 20 並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 20:建構編碼 His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0)-前原胰島素的質體pINT3599 37 200942256 有如在實例18中所描述的執行反應但是在pCRi中使 用質體PINT3585的DNA作為模版而造成質體pinT3599。 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-11的 前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列 5 結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 f% YKL205-llb的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 10 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 21:建構編碼 His (A8),Asp (A18),Gly (A21),Glu (B0)-前原胰島素的質體pINT3600 15 有如在實例18中所描述的執行反應但是在PCR1中使 用質體PINT3586的DNA作為模版而造成質體pINT3600。 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-12的 〇 前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列 結構: 2〇 Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-12b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構: 38 200942256
Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例22 :建構編碼1^(八8),0卜(入21),人3?(61)_前原胰島 素的質體PINT3601 5 建構是藉由2個聚合酶鏈反應而發生。引子 pint3580_glya21rev被使用。兩個另外的引子被合成: pint3581_Dblfl 5-CAACAGGAA ATTCGGCACG AGACGTG AACCAGCACC TGTGCG-3' > (序列辨識編號:21) 1〇 pint3581_Dblf2 5-TATCGA CCAT GG CAACAACA TCAACAGGAA ATTCGGCACG AGAC-31 (序列辨識編號:22) 在這個例子中兩個引子有部分重疊。Pint3581_Db-lf2 含有一個Ncol辨識序列。這被畫上底線。編碼有關在b鏈 的位置1的天門冬醯胺酸的密碼子藉由在各個例子中的粗 體而被強調。用於PCR1的模版是質體pINT3581的DNA。 PCR1 是使用引子對 pint3581—Dblfl/pint3580_glya21rev 而 被執行。用於PCR2的模版是來自於PCR1的產物。PCR2 是使用引子對 pint3581—Dblf2/pint3580_glya21rev 而被執 行。來自於PCR2的產物涵蓋完整的前原胰島素序列。第 二個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。正確的質體被稱為ρΐΝΤ36(Η。 實例 23 :建構編碼 Glu (Α5),His (Α8),Gly (Α21),Asp (Β1)-前原胰島素的質體pINT3602 39 200942256 有如在實例22中所描述的藉由在PCR1中使用質體 PINT3582的DNA作為模版來執行反應而造成質體 pINT3602。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-13的前驅物’其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生 5 並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-13b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 ίο 並且形成下列結構:
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31), Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 24:建構編碼 His (A8),Glu (A15),Gly (A21),Asp (B 1)-前原胰島素的質體pINT3603 15 有如在實例22中所描述的藉由在PCR1中使用質體 PINT3585的DNA作為模版執行反應而造成質體 PINT3603。由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-14的前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構: 20 Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205_14b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構: 200942256
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 25 :建構編碼 His (A8),Asp (A18),Gly (A21),Asp (Bl)-前原胰島素的質體pINT3604 5 有如在實例22中所描述的執行反應但是在PCR1中使 用質體PINT3586的DNA作為模版而造成質體pINT3604。 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物YKL205-15的 前驅物,其在與精胺醯胺的醯胺化之後產生並且形成下列 &結構: ίο Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-15b的前驅物,其在與離胺醯胺的醯胺化之後產生 並且形成下列結構: 15 Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 ® 實例 26 :建構編碼 His (A8),Gly (A21),Glu (BO),Asp (Bl)-前原胰島素的質體PINT3605 建構是藉由2個聚合酶鏈反應而發生。引子 2〇 pint3580_glya21rev以及被描述在實例18中的引子 pint_Eb01f2 被使用。引子 pint3597_Dblf 被合成: 5,-CAACAGGAA ATTCGGCACG AGAGGACGTG AACCAGCACC TGTGC-3’(序列辨識編號:23) 編碼有關在B鏈的位置0的天門冬醯胺酸以及在編碼 41 200942256 有關各個例子中B鏈起始處的天門冬醯胺酸的密碼子藉由 在各個例子中的粗體而被強調。用於PCR1的模版是質體 PINT3597 的 DNA°PCR1 是使用引子對 pint3597_Dblf /pint3580_glya21rev而被執行。用於PCR2的模版是來自於 5 PCR1的產物。PCR2是使用引子對pint3581 JEblf2 /pint3580_glya21rev而被執行。來自於PCR2的產物涵蓋完 整的前原胰島素序列。第二個反應的產物在Ncol/Sall切 割之後被插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。正 確的質體被稱為PINT3605。由該質體所編碼的前原胰島素 ® 1〇 是有關化合物YKL205-16的前驅物,其在與精胺醯胺的醯 胺化之後產生並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (Bl), Arg (B31), Arg (B32)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 15 YKL205-16a的前驅物,其在與離胺醯胺的醢胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (Bl), Arg ❹ (B31),Lys (B32)-NH2-人類胰島素 實例 27 :建構編碼 His (A8),Glu (A 15),Asp (A18),Gly 20 (A21),desThr (B30)•前原胰島素的質體 pINT3606 建構有如在實例1與2中所描述的藉由3個聚合酶鏈 反應而發生。引子Tir以及pint3580_glya21rev被使用。兩 個另外的引子被合成: desB30f 42 200942256 5-πσΤΑΟΑΟΑί^ΟΑΑβΟβΟΟΑΤΟΊΠΌΟΤΟΑΟΘΤΟβ-π (序列 辨識編號:24) desB30rev 5,-AGG AACATCGCGC HGGGTGTGT AGAAGAAGC-3,(序列辨識 5 Ο 10 15 Ο 20 編號:25) 用於PCR1與PCR2的模版是質體pINT3586的DNA。 PCR使用引子對desB30f/pint3580_glya21rev而被執行並且 PCR2使用引子對Tir/desB30rev模版而被執行。被用於 PCR3的模版是相同莫耳的來自於PCR1與PCR2之產物的 混合物。反應是使用引子對Tir/pint3580_glya21rev而被執 行。來自於PCR3的產物涵蓋完整的前原胰島素序列。第 三個反應的產物在Ncol/Sall切割之後被插入至Ncol/Sall-打開的pINT91d載體DNA。由該質體所編碼的前原胰島素 是有關化合物YKL205-17的前驅物,其在與精胺醯胺的醯 胺化之後產生並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B30),Arg (B31)-NH2-人類胰島素 由該質體所編碼的前原胰島素是有關化合物 YKL205-17b的前驅物,其在與離胺醯胺的醢胺化之後產生 並且形成下列結構:
Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B30),Lys (B31)-NH2-人類胰島素 實例28 :原胰島素衍生物的表現 表現是依據歐洲專利申請案EP-A 1 222 207的實例1 43 200942256 而被執行。 實例29 :原胰島素衍生物的摺疊 摺疊原則上是藉由在ΕΡ-Α0 668 282中所描述的方法 而發生。 5 實例30 :經摺疊的前原胰島素的酵素加工處理以給予2-鏈
Arg(AO)-胰島素前驅物’其C端B鏈末端的特徵在於離胺 酸或精胺酸 經摺疊的前原膜島素的酵素加工處理有如例如在 W091/03550的實例4中所描述的發生。在這個例子中採用 ❹ 10 在20〇7/031187 A1中所描述的騰蛋白酶變異體被證實 是特別有利的。 實例 31 :製備 Arg (A0),His (A8). Gly (A21),Arg (B31),Arg (B32)-NH2-人類胰島素 不問額外的酸性胺基酸的定位,一個標準反應如下被 15 執行:100 mg 的 Arg (A0),Gly (A21),Arg (B31)-胰島素類 似物被溶解於0.95 ml的精胺醯胺溶液(446 g/L)中,並且 0.13 mL的M Na醋酸緩衝液(pH 5.8)與2 ml的DMF被添❹ 加。反應混合物被冷卻至12。〇並且藉由添加0.〇94mi的胰 蛋白酶(0.075 mg,Roche Diagnostics)而被開始。反應在8
20 小時後藉由添加TFA達至PH2.5而被停止並且藉由HPLC 而被分析。有 >60% Arg (A〇), Gly (A21),Arg (B3i) Arg (B32)-NIV人類胰島素的形成。胰蛋白酶抑制劑溶液的添 加繼而是類似於us 5,656,722的經醯胺化之類似物的純 化0 44 200942256 對應的離胺醯胺化合物的製備類似地發生。然而,在 溶液中含有366 g/L離胺醯胺的一水性離胺醯胺原液形成 起始材料。 實例32 :經醯胺化的胰島素衍生物的調配物 5 爲了要試驗本發明之胰島素衍生物有關它們的生物藥 理學以及物理化學特性,化合物的一溶液如下被製備:本 發明的膜島素衍生物被溶解於一具有80 Rg/mL鋅的1 mM 鹽酸(有如氯化鋅)中而具有一為240±5 μΜ的目標濃度。 $ 下列化合物被用作為溶解介質: a ίο a)l mM 鹽酸 b) l mM鹽酸’ 5 pg/ml鋅(有如氣化鋅或鹽酸而被添加) c) l mM鹽酸,1〇 pg/mi鋅(有如氯化鋅或鹽酸而被添 加) d) l mM鹽酸,15 pg/ml鋅(有如氣化鋅或鹽酸而被添 15 加) e) l mM鹽酸,30吨加丨鋅(有如氯化鋅或鹽酸而被添 加) f) l mM鹽酸,8〇ng/mi鋅(有如氯化鋅或鹽酸而被添加) g) l mM鹽酸,12〇 pg/mi鋅(有如氣化鋅或鹽酸而被添 20 加) 爲了這個目的,起初一數量的冷凍乾燥材料(其比所需 要的高出大約30%)依據分子量以及所欲的濃度而被枰 出。目前的濃度接著藉由分析HPLC而被決定並且該溶夜 隨後被作成要達到具有5 mM鹽酸(具有80 pg/mL鋅)之目 45 200942256 標濃度所需的體積。若需要的話,pH被再調整至3 5±〇1。 在藉由HPLC的最後分析以確認目標濃度為24〇士5 之 後,完成的溶液藉由一具有0.2卜瓜過濾器接頭的注射器而 被轉移至一無菌管(其被一個隔片以及一捲曲蓋所封閉) 中。對於本發明之胰島素衍生物的短期單一試驗而言,沒 有調配物的最佳化(例如’關於等張劑、防腐劑或緩衝物質 的添加)被執行。 10 15 20 實例3 3 :評估新穎胰島素類似物在大鼠中的血糖-降低效孝 所選定的新穎胰島素類似物的血糖_降低效果在健靡 的雄性jk糖濃度正常早斯大鼠(healthy male Wistar rats)中被試驗。雄性大氣接受一劑量為9 nm〇1/kg ^ 一姨島素類似物的皮下注射。錢樣品在姨島素類似物的 注射之前立即地並且按規律間隔直到注射之後的8小時從 動物被取出,並且其巾的血糖含量被決定。實驗明確地顯 不(參照第1圖),所採用之本發明的胰島素類似物致使一作 用的β楚延遲開始以及一較長的,一致的作用期間。 實例34 :評估新穎胰島素類似物在狗中的血糖-降低效果 所選定的新穎胰島素類似物的血糖_降 的,血糖濃度正常米格魯犬中被試驗。雄性動物^ = =6咖〇1心的一胰島素類似物的皮下注射。血液樣品 ,騰島素_物的注射之前立即地並且按規律_直到注 j之^的48小時從動物被取出,並且其中的血糖含量被決 Ϊ魅?明確地顯示(參照第2圖),所採用之本發明的胰島 素仙物致使-作用的清楚延遲開始以及—較長的,一致
46 200942256 的作用期間。 實例35 :評估在狗中使用一劑量被增加至2倍的血糖降低 效用 5
10 15
20 所選定的新穎胰島素類似物的血糖-降低效果在健康 的雄性血糖濃度正常米格魯犬中被試驗。雄性動物接受一 劑量為6 nmol/kg與12 nmol/kg的一胰島素類似物的皮下 注射。血液樣品在胰島素類似物的注射之前立即地並且按 規律間隔直到注射之後的48小時從動物被取出’並且其中 的血糖含量被決定。實驗明確地顯示(參照第3圖)’所採用 之本發明的胰島素類似物具有一劑量-依賴性效果,但是儘 管劑量被增加2倍,作用型態具有一淺的型態,亦即沒有 顯著的低點(最低點(nadir))被觀察到。從這點可以推論,藉 由與已知的慢胰島素的比較,本發明的胰島素會造成明顯 較少的低血糖事件 實例36 :評估在狗中使用調配物中的不同鋅濃度的血糖_ 降低效用 只驗有如在實例35中所描述的被執行。第4圖顯示、社 果。依據這點’在相同的膝島素濃度的情況下,本發明之 胰島素類似物的時間_效果曲線可以透過在調配物中的鋅 離子含量以在一個〇或低鋅含量的情況下作用的一個快凉 開始被觀察到這樣一個方式而受到影響,並且效果被維$ 達24小時,而在一較高的鋅含量的情况下,作用的一個、豕 漸開始被觀⑽j,並且胰A素效果被維持達賴地高於^ 小時。 47 200942256 【圖式簡單說明】 第1圖:新I員的騰島素類似物在大鼠中的血糖_降低效 第2圖:新穎的胰島素類似物在狗中的血糖_降低效 第3圖· YKL205在狗中的血糖_降低效果。 第4圖:YKL205在狗中的低血 【主要元件符號說明】 性。 糖效果的鋅依賴 無
48 200942256 序列表 <110>賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 <120>具有極度延遲時間/作用型態之新穎胰島素衍生物(一) <130> DE2008/001 <140> 102008003568.8-43 <141> 2008-01-09 <160> 25 <170> Patentin version 3.3
<210> 1 <211> 22 <212> PRT <213>人工的 <220> <223> A-鏈
<220> <221>混合一特徵 <222> ⑴.-Π > <223〉Xaa 對應於 Lys 或 Arg <220> <221〉混合一特徵 <222> (6)..(6) <223> Xaa 對應於 Asp、Gin 或 Glu <220> <221>混合—特徵 <222> Π6^.Π6^ <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Gin <220> <221>混合—讎 · <222> <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Asn <400> 1
Xaa G3y lie Val GIu Xaa Cys Cys His Ser lie Cys Ser Leu Tyr Xaa 1 5 10 15
Leu GIu Xaa Tyr Cys Gly 20 <210> 2 <211> 34 <212> m <213>人工的 <220>
<223> B-S <221>混合_特徵 <222>⑴⑴ <223> Xaa對應於Asp、GIu或一胺基基團 <22〗> 混合_特徵 <222> .(Τ\ <223> Xaa對應於Asp、GIu或一化學鍵 <220> 200942256 <221>混合一特徵 <222> (3)..(3) <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Phe : <220> <221〉混合一特徵 <222> ί4Ί ~f4> <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Vai <220> <22i>混合一特徵 <222> ί5)~Γ5) <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Asn <220> <221>混合_特徵 <222> (6)..(6) <223> Xaa 對應於 Asp、Glu 或 Gin <220> <221〉混合一特徵 <222> (31)..(31) <223> Xaa對應於Lys或一化學鍵 <220> <221>混合一特徵 <222> (32)..(32) <223> Xaa對應於Thr或一化學鍵 <220> <22]>混合—特徵 <222> (33)..(33) <223> Xaa對應於Arg、Lys或一化學鍵 <220> <221>混合一特徵 <222> (34)..(34) <223> Xaa對應於Arg-醯胺、Lys-醢胺或一胺基基團 <400> 2
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala 15 10 15
Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Xaa Xaa 20 25 30
Xaa Xaa <210> 3 <211> 38 <212> DNA <213>人工的 <220> <223> pi nt3580‘glya21rev <400> 3 caaaggtcga etattageeg cagtagttct ccagctgg 38 b> > > ^ > & 1 2 3 & 3 1111 22 <2<2<2<2<2<2 4 31
DNA 人工的 arg cj uncf <400> 4 gtccctgcag cgtcgcggca tcgtggagca g 第2頁 31 200942256 <210> 5 <211> 36 <212> DNA <213>人工的 <220> <223> a rg_cj unc_rev <400> 5 ccacgatgcc gcgacgctgc agggacccct ccagcg <210> 6 <2il> 32 <2]2> DNA <213>人工的 <220> <223> pint3580_Ha8f <400〉 6 agcagtgctg ccacagcatc tgctccctct ac 的7SAU 0>1>2>3> <21<21<21<21 <220〉 <223> pi nt3580_Ha8 rev <400> 7 gageagatge tgtggcagca ctgctccacg atg b> Λ > Q123 1 1i 1* 11 <2<2<2<2 δ 31
DNA 人工的 <220> <223> pint3581_Ea5f <400> 8 gcatcgtgga ggagtgctgc cacagcatct g ❹ <210> 9 <211> 32 <212> ΠΝΑ <213>人工的 <220> <223> pint3581_Ea5rev <400> 9 ctgtggcagc actcctccac gatgccgcga eg <210> 10 <211> 47 <212> IM <213>人工的 <220> <223> pint3580_Da!8rev <400> 30 caaaggtcga etattageeg cagtagtcct ccagctggta gagggag <210> 11 200942256 <211> 56 <212> DNA <213>人工的 <220〉 <223> pin13580_Ea 15rev <400> 11 caaaggtcga ctattagccg cagtagttct ccagctcgta gagggagcag atgctg <210> 12 <211> 56 <212> DNA <213>人工的 <220> <223> pint 3585_Ea15_Da18 rev <400> 12 caaaggtcga ctattagccg cagtagtcct ccagctcgta gagggagcag atgctg <210> 13 <211> 30 <212> DNA <213>人工的 <220> <223> pint358l_Db3f <400> 13 gcacgat ttg tggaccagca cctgtgcggc <210> 14 <211> 34 <212> DNA <213> AX的 <220> <223> pint 3581_Db3 rev <400> 14 cacaggtgct ggtccacaaa tcgtgccgaa tttc <210> 15 <211> 32 <212> WA <213>人工的 <220> <223> pint3581_Db3_Eb4f <400> 15 gcacgatttg tggacgagca cctgtgcggc tc <210> 16 <211> 36 <212> ΠΝΑ <213>人工的 <220> <223> pint3581_Db3_Eb4rev <400> 16 cgcacaggtg ctcgtccaca aatcgtgccg aatttc <210> 17 <211> 30 <212〉腦 <213>人工的 200942256 <220> <223> pint3581_Eb4f <400> 17 acgatttgtg aacgagcacc tgtgcggctc <210> 18 <211> 36 <212> DNA <213>人工的 <220> <223> pint3581_Eb4rev <400> 18 cgcacaggtg ctcgttcaca aatcgtgccg aatttc <210> 19 <211> 43 <212> mk ❹ <213>人工的 <220> <223> pint358LEb〇n <400〉 19 caacaggaaa ttcggcacga gagtttgtga accagcacct gtg <210> 20 <211> 44 <212> DNA <213〉人工的 <220> <223> pint358I_Eb01f2 <400> 20 tatcgaccat ggcaacaaca tcaacaggaa attcggcacg agag 的SIAX 0>1>2>3> 11 —1 1i —i 2 222 <220〉 <223> pint3581_Dblfl ^ <400> 21 caacaggaaa ttcggcacga gacgtgaacc agcacctgtg eg 的 24Π人 F7 t\7 0123 2 22121 <220> <223> pint358LDblf2 <400> 22 tatcgaccat ggcaacaaca tcaacaggaa attcggcacg agac <210> 23 <211> 44 <212> ΠΝΑ <213>人工的 <220> <223> pint3597 Dblf 200942256 <400> 23 caacaggaaa ttcggcacga gaggacgtga accagcacct gtgc 44 <210> 24 <211> 34 <212> 諷 <213>人工的 丨 <220> <223> desB30f <400> 24 ttctacacac ccaagcgcga tgttcctcag gtgg 34 <210> 25 <211> 32 <212> DMA <213>人工的 <220> <223> desB30rev <400> 25 aggaacatcg cgcttgggtg tgtagaagaa gc 32 第6頁
Claims (1)
- 200942256 七、申請專利範圍: 1. 一種具有式I的胰島素類似物: S 5 I S 1 5 | 10| 15 20 A0GIVEA5CCHSICSLY A15 L E A18 Y C G S 、S S I s A鏈 (I) B-l B0B1B2B3B4HLCGSHLVEALYLVCGERGFFY 1 5 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 》 30 B鍵 其中 5 A0對應於Lys或Arg ; A5 對應於 Asp、Gin 或 Glu ; A15 對應於 Asp、Glu 或 Gin ; A18 對應於 Asp、Glu 或 Asn ; B-l對應於Asp、Glu或一胺基基團; ίο BO對應於Asp、Glu或一化學鍵; p B1 對應於 Asp、Glu 或 Phe ; B2 對應於 Asp、Glu 或 Val ; B3 對應於 Asp、Glu 或 Asn ; B4 對應於 Asp、Glu 或 Gin ; 15 B29對應於Lys或一化學鍵; B30對應於Thr或一化學鍵; B31對應於Arg、Lys或一化學鍵; B32對應於Arg-醯胺、Lys-醯胺或一胺基基團, 其中包含有 A5、A15、A18、B-l、BO、Bl、B2、B3 49 200942256 以及B4之群組中的兩個胺基酸殘基同時地或彼此獨立地 對應於Asp或Glu。 2.如申請專利範圍第1項的胰島素類似物,其中A0對應於 Arg。 5 3.如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 A5對應於Glu。 4.如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 A15對應於Glu。 5 ·如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 ίο A18對應於Asp。 6. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B-1對應於一胺基基團。 7. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B0對應於Glu。 15 8.如前述申請專利範圍中之一或多項的騰島素類似物,其中 B1對應於Asp。 9.如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B2對應於Va卜 10·如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 20 B3對應於Asp。 11. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B4對應於Glu。 12. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B29對應於Lys。 50 200942256 13. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B30對應於Thr。 14. 如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B31對應於Arg或Lys。 5 15·如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物,其中 B32 對應於 Arg-NH2 或 Lys-NH2。 16.如前述申請專利範圍中之一或多項的胰島素類似物’其是 一選自於包含有下列的群組: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), io Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A 18), Gly (A21), Arg(B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, 15 Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素, ® Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg(B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (A0),His (A8),Glu (A5), Glu (A15),Gly (A21), 20 Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg 〇B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 51 200942256 Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31 ),Lys (B32>NH2 人類胰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31 ),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素, Cl Arg (AO), His (A8),Gly (A21), Asp (B3),Glu (B4),Arg ^ ίο (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, is Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4),❹ Arg (B31 ),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Glu (B4), 20 Arg (B31 ),Lys (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg(B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 52 200942256 Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg(B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素, ® Arg (AO), His (A8), Asp (A 18), Gly (A21), Glu (BO), io Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, 15 Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Lys(B32)-NH2 人類胰島素, ❹ Arg (AO), His (A8), Glu (A 15), Gly (A21), Asp (Bl), Arg(B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (Bl), 20 Arg (B31 ),Lys (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (Bl), Arg (B31),Arg (B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO),His (A8),Asp (A18),Gly (A21),Asp (Bl), Arg (B31),Lys (B32)-NH2 人類胰島素, 53 200942256 Arg (AO), His (A8),Gly (A21),Glu (BO),Asp (Bl),Arg (B31),Arg(B32)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (Bl), Arg (B31), Lys(B32)-NH2 人類胰島素, 5 Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg(B30),Arg(B31)-NH2 人類胰島素, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg(B30),Lys(B31)-NH2 人類胰島素。 17. —種用以製備如申請專利範圍第1至16項中任一項之胰 10 島素類似物的方法。 18. 如申請專利範圍第17項的方法,其中該胰島素類似物的 一前驅物被重組地製備,該前驅物被酵素地加工處理成雙 -鏈騰島素,以及與精胺醯胺的偶合在一具有胰蛋白酶活性 之酵素的存在下被執行,並且該胰島素類似物被分離。 15 19.一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之胰島素類似 物供製造一用以治療糖尿病的藥劑的用途。 20.如申請專利範圍第19項之用途,其用於製造一供治療第I ❹ 型或第II型糖尿病或供治療地輔助貝他細胞再生的藥劑 之方法中。 20 21.一種包含如申請專利範圍第1至10項中任一項之胰島素 類似物的藥品。 22. 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之胰島素類似 物的調配物’其中該調配物是呈包含被溶解的胰島素類似 物的水性形式。 54 200942256 23_ 一種如申請專利範圍第1至16項中任-項之胰島素類似 物的調配物,其中該調配物是呈粉末的形式。 24. 如申請專利範圍第23項的調配物,其中如申請專利範圍 5 Ο 10 15 ❹ 20 第1至16項中任一項之胰島素類似物是呈結晶和/或無定 形形式存在。 25. 種如申睛專利範圍第i至16項中任一項之胰島素類似 物的調配物,其中該調配物是呈懸浮液的形式。 26. 種如申请專利範圍第1至16項中任-項之胰島素類似 物的調配物,其中該調配物額外地包含有一化學伴隨蛋白 (chaperone)。 27. -種編碼如中請專利範圍第ι至16項中任一項之騰島素 類似物的前驅物的DNa。 28·一種編碼如申請專利範圍第1 S 16項中任一項之胰島素 類似物的A鏈的DNa。 29. 一種編碣如申請專利範圍第1至16項中任一項之胰島素 類似物的B鏈的DNA。 30. —種則原胰島素類似物,其中c肽在它的N端帶有胺基酸 殘基精胺酸並且在它的C端帶有兩個精胺酸殘基或一個 精胺酸殘基與一個離胺酸殘基,並且在後者中該離胺酸殘 基形成實際的C端。 31. 如申請專利範圍第22至26項中之一或多項的調配物,其 額外地包含一類升糖素肽-l(〇LP_l)或其類似物或衍生 物或义塞那肽-3(exendin-3)或-4或其類似物或衍生物。 32. 如申請專利範圍第31項的調配物,其額外地包含艾塞那 55 200942256 肽-4。 33. 如申請專利範圍第31項的調配物,其中艾塞那肽_4的類 似物是選自於一包含有下列的群組: H-desPro36-艾塞那肽_4-Lys6-NH2, 5 H-des(Pr〇36’37)-艾塞那肽-4-Lys4-NH2 以及 H-des(Pro36,37)—艾塞那肽-4_LyS5-NH2, 或其一藥理學上可耐受的鹽類。 34. 如申6青專利範圍第31項的調配物,其中艾塞那肽_4的類 似物是選自於一包含下列的群組: Ο ίο desPro36[Asp28]艾塞那肽-4 (1-39), desPro36[IsoAsp28]艾塞那肽-4 (1_39) ’ desPr〇36[Met(0)14, Asp28]艾塞那肽_4 (1_39), desPro36[Met(0)14, IsoAsp28]艾塞那肽_4 (1-39), desPro36[Trp(〇2)25, Asp28]艾塞那肽-2 (1-39), 15 desPro36 [Trp(〇2)25, IsoAsp28]艾塞那肽_2 (1-39), desPro36 [Met(0)14Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽_4 (1-39)以及 desPro36 [MeKOfTriKC^25, IS0Asp28]艾塞那肽 _4 (1·39), 〇 或其藥理學上可耐受的鹽類。 35. 如申凊專利範圍第34項的調配物,其中該肽_LyS6_NH2被 20 接附至艾塞那肽-4的類似物的C端。 36. 如申請專利範圍第31項的調配物,其中艾塞那肽_4的一 類似物是選自於一包含下列的群組: H-(Lys)6-desPro [Asp ]艾塞那肽_4(i_39)_Lys6-NH2 desAsp Pro,Pro ,Pr〇38 艾塞那肽-4(i_39)-NH2, 56 200942256 H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(1-39)-ΝΗ2, H-Asn-(GlU)5-cies Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(1_39)-NH2, 5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, ® H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Asp28]艾塞那肽 ίο -4(l-39HLys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36,Pm37,Pro38 [Trp(02)25]艾塞那肽 15 -4(1-39)-ΝΗ2, H-(LyS)6-des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 Ο -4(1-39)-ΝΗ2, H-Asn,(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]艾塞 那肽·4(1-39)-ΝΗ2, 20 des Pro36,Pro37,Pro38 [Trp(02)25,Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38[Trp(02)25, Asp28]艾塞 57 200942256 那肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6-NH2, des Met(O)14 Asp28 Pro36,Pro37,Pro38 艾塞那肽 5 -4(1-39)-ΝΗ2, H-(LyS)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(1-39)-ΝΗ2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]艾塞 那肽-4(l-39)-NH2, ❹ ίο des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14,Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2, H-(LyS)6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39)-Lys6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Met(O)14,Asp28]艾塞 15 那肽-4(1-39)-(1^5)6>^112, H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14,Trp(02)25,Asp28]艾塞那肽 〇 -4(l-39)-Lys6-NH2, des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25]艾塞那肽 20 -4(1-39)-ΝΗ2, H-(Lys)6-des Pro36* Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] 艾塞那肽-4(l-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Asp28]艾塞 那肽-4(l-39)-NH2, 5S 200942256 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]艾塞那肽 -4(l-39HLys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28] 艾塞那肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2, 5 H_Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38 [Met(O)14,Trp(〇2)25, Asp28]艾塞那肽-4(l-39)_(Lys)6-NH2, 或其藥理學上可耐受的鹽類。 37·如申請專利範圍第31項的調配物,其額外地包含Arg34, 1 Lys26 (Νε(γ-麵胺醯基(Να-十六醯基)))GUM (7-37)[利拉魯 ίο 肽(liraglutide)]或其藥理學上可耐受的鹽類。 38. —種如申請專利範圍第丨至16項中任一項之胰島素類似 物的水性調配物’其不包含鋅或包含少於15μΒ/ιη1的辞。 39. —種如申請專利範圍第丨至16項中任一項之胰島素類似 物的水性調配物,其不包含辞或包含少於15吨/如至2 15 mg/ml 的鋅。 40. 如申請專利範圍第39項的調配物,其中鋅含量為2〇〇 》 pg/m卜 ”、 59
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UA113626C2 (xx) * | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
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WO2013059213A1 (en) * | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Amidebio, Llc | Chemically and thermodynamically stable insulin analogues and improved methods for their production |
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MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
JP6735674B2 (ja) | 2014-01-09 | 2020-08-05 | サノフイSanofi | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
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AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
TWI684458B (zh) | 2014-05-30 | 2020-02-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 |
BR112017004544A2 (pt) | 2014-10-06 | 2018-01-23 | Univ Case Western Reserve | insulina de cadeia simples, composição farmacêutica e método para tratar diabetes mellitus |
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US11396534B2 (en) | 2016-09-23 | 2022-07-26 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analogs with reduced affinity to insulin receptor and use thereof |
TWI798209B (zh) | 2017-03-23 | 2023-04-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 對胰島素受體有降低親和性之胰島素類似物之接合物及其用途 |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3984696A (en) | 1974-12-11 | 1976-10-05 | Medi-Ray, Inc. | Radiation guard for X-ray table |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
US5008241A (en) * | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
JP2606915B2 (ja) | 1987-02-25 | 1997-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規インシュリン誘導体 |
DK257988D0 (da) * | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) * | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
US5006718A (en) | 1989-07-21 | 1991-04-09 | Lenhart Mark J | X-ray shield for X-ray examination table |
IL95495A (en) | 1989-08-29 | 1996-10-16 | Hoechst Ag | Fusion proteins their preparation and use |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
YU18596A (sh) | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
WO1996034882A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
BR9709844A (pt) | 1996-06-20 | 1999-08-10 | Novo Nordisk As | Preparação aquosa de insulina formulação farmacêutica parenteral usos de um carboidrato n o-redutor ou reduzido e de manitol sorbitol xilitol inositol trealose sacarose ou qualquer sua mistura e processo de fabricação de uma preparação de insulina |
DK0944648T3 (da) | 1996-08-30 | 2007-07-02 | Novo Nordisk As | GLP-1 derivater |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
US6444641B1 (en) * | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
HUP0004169A3 (en) | 1997-10-24 | 2001-06-28 | Lilly Co Eli | Insoluble insulin compositions and process for production thereof |
US5981964A (en) | 1997-12-22 | 1999-11-09 | Bruce J. McAuley | Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same |
EP1044016B1 (en) | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
IL137904A0 (en) | 1998-02-23 | 2001-10-31 | Neurocrine Biosciences Inc | Peptide analogues of insulin and pharmaceutical compositions containing the same |
ATE413889T1 (de) | 1998-06-05 | 2008-11-15 | Nutrinia Ltd | Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
CA2386228A1 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Chiron Corporation | Stabilized liquid pharmaceutical compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (tfpi) polypeptides |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
US6852694B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
ES2333942T3 (es) * | 2001-04-02 | 2010-03-03 | Novo Nordisk A/S | Precursores de insulina y proceso para su preparacion. |
EP1432430A4 (en) | 2001-08-28 | 2006-05-10 | Lilly Co Eli | PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
IL162239A0 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
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DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
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EP1684793B1 (en) | 2003-11-13 | 2011-09-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant |
US20080248999A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
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CA2569381A1 (en) | 2004-07-21 | 2006-08-31 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
EP1791554A2 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions containing insulin and insulinotropic peptide |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
JP5027812B2 (ja) | 2005-09-14 | 2012-09-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | トリプシンの変異体によるインスリン前駆体の切断 |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
WO2007081824A2 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
CN101371586B (zh) | 2006-01-10 | 2012-06-27 | 汤姆森特许公司 | 用于并行实现4:4:4编码的方法和装置 |
US20070191271A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
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DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
CA2663074A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
DK2173407T3 (da) | 2007-07-02 | 2020-04-27 | Hoffmann La Roche | Anordning til indgivelse af lægemiddel |
NZ583991A (en) | 2007-11-01 | 2012-02-24 | Merck Serono Sa | Luteinizing hormone liquid formulations |
ES2543393T3 (es) | 2007-11-08 | 2015-08-18 | Novo Nordisk A/S | Derivado de insulina |
EP2229406B1 (de) | 2008-01-09 | 2015-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil |
KR20100111682A (ko) | 2008-01-09 | 2010-10-15 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체 |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
PT2349324T (pt) | 2008-10-17 | 2017-12-06 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
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