TW200911243A - Pyrazole compounds - Google Patents

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TW200911243A TW097129016A TW97129016A TW200911243A TW 200911243 A TW200911243 A TW 200911243A TW 097129016 A TW097129016 A TW 097129016A TW 97129016 A TW97129016 A TW 97129016A TW 200911243 A TW200911243 A TW 200911243A
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Jingrong Jean Cui
Judith Gail Deal
Dan-Lin Gu
Chuangxing Guo
Mary Catherine Johnson
Robert Steven Kania
Susan Elizabeth Kephart
Maria Angelica Linton
Indrawan James Mcalpine
Mason Alan Pairish
Cynthia Louise Palmer
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Pfizer
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Description

200911243 九、發明說明： 【發明所屬之^技術領域】 本申請案請求美國臨時申請案第60/953,235號案(2007 年8月1曰申請），及美國臨時申請案第61/080,054號案(2008 5年7月11日申請）之利益，其等之内容在此被全部併入以供 參考之用。 發明領域 本發明係有關於化合物，其合成，及其作為Raf酶之調 節劑或抑制劑之用途。本發明之化合物係用於調節（例如， 10抑制）Raf活性及治療藉由Raf媒介之疾病或狀況，例如，與 不正常細包生長有關之疾病狀態，諸如，癌症。
【先前技術：J 背景 “Erk路徑”係幾乎所有型式之人類細胞將細胞外信號 15轉譯成細胞決定（包含增殖、分化、衰老，或凋亡)所使用之 細胞内信號轉導路徑(Wellbrock等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 11:875-885 (2004))。此路徑之不變組份之一係Ras GTPase，其接收來自膜受體之信號，且活化Raf蛋白質激 酶，其活化Mek蛋白質激酶，且因而活化Erk蛋白質激酶。 20 經活化之Erk激酶磷酸化數種之核及細胞質標的而起始各 種細胞決定。Raf於Erk路徑之生物學重要性係藉由突變型 式之Raf係與某些人類惡性腫瘤有關之發現而強調（見，例 如，Monia等人，Nature Medicine 2:668-675 (1996) ; Davies 等人，Nature 417:949-954 (2002))。編碼Raf蛋白質之三個 200911243 不同基因已於哺乳動物鑑定：a_Raf、b Raf，及c Raf(亦稱 為Raf-l)，且自mRNA之差異剪接而造成之異型變體係已知 (Chong等人，EMBO J· 20:3716-3727 (2001))。Erk路徑於數 種人類癌症係突變活化，最普遍係藉由Ras*b_Raf基因之 5突變。Ras及b_Raf基因之突變一般係發生於相同腫瘤型 式’包含直腸、肺臟及胰臟之癌症，與黑色素瘤，但一般 係相互排它性。此暗示Ras或Raf之活化對於路徑活化及癌 症進展係足夠。 因為腫瘤細胞經常變成對其生存之一或二關鍵之信號 10傳遞路徑具依賴性或‘成癮性，（見，例如，j〇nkers等人， Cancer Cell· 6:535-538 (2004)) ’ Erk路徑代表用以治療癌症 之藥物介入之咼度吸引力之標的。蛋白質激酶一般被認為 係藥物治癌之所欲標的’由最近於標訂生長因子受體及細 胞内略胺酸激酶之成功而證實。Mek之抑制劑於臨床試驗 15已顯示預示’但簡單證據指示Mek-依賴性之Raf信號傳遞亦 可能助於癌症進展(Wellbrock等人，Nat. Rev Mol. Cell Biol. 11:875-885 (2004))。因此，標訂Raf激酶預示用以治療其間 Ras或Raf基因突變之腫瘤之一種另類及互補性之方式。 C發明内容3 20 概要 於一實施例，本發明係化學式(I)之化合物 200911243 R6
(I) 其中： X係N或CR7 ; 5 Rl係Η、C|_C6烧基、C2-C8烯基、C2_C8炔基、〇3<：8環 烷基、C6-CM芳基、C2_Cq環雜烷基，或C2_C9雜芳基，其中， 該CrC6烷基、C2-C8烯基、c2-C8 炔基、(：3-(：8環烷基、c6-c14 芳基、CVC9環雜烷基，及Q-C9雜芳基之每一者係選擇性地 以一或多個R8取代； 10 r2係C2_C9環雜烧基或C5_CM雜芳基，其中，該匸2_匸9環 雜烷基及C5_CM雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R8 取代； R3係Η或-NR9R10 ; R、R、R6、R7每一者獨立地係只、_NR9Ri。、_CN、 15 -C(0)R9、-C(0)0R9、_n〇2、—SR9、-OR9、CrC6 院基、C2_C8 烯基、C2-C8快基、（：3-(：8環院基、c6-c14芳基、c2-c9環雜 烧基’或CrC9雜芳基，其中，該Cl_c6烧基、c2_c8稀基、 CVC8炔基、CVC8環烷基、eve,4芳基、c2-c9環雜烷基，或 匸2_匸9雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R8取代； 20 每一 r8獨立地係-0H、氟、氯、漠、氰 基、-NR9R10、-C(0)N(R9R1())、-C(0)R9、-C(0)0R9、-N02、 200911243
CrC6烧基、c2_c8烯基、C2_C8块基、C3_Cyf 烧基、 芳基、C2_C9環雜烷基、C2-C9雜芳基，或-(CH2)nC(0)R9， 其中’該C3-C8環烷基、C6_Cl4芳基、c2_c^雜烷基，及C2_C9 雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個Rn取代； 5 R9&RlG每一者獨立地係Η、CrC6烷基、C2-C8烯基、 C2-C8块基、〇：3-(：8環烷基、c6_Cl4芳基、（：2<9環雜烷基，或 CVCg雜芳基’其中，該Ci_C6烷基、C2_C8烯基、c2_c8炔基、
Cs-C：8環烷基、cvCl4芳基、C2_C9環雜烷基，及C2_C9雜芳基 之每一者係選擇性地以至少一Rn取代；或R9及R10與和其附 10接之氮一起結合形成4-7成員之環，其係選擇性地以一或多 個R11取代； 每一 Rn獨立地係氟、氣、溴、_〇H、氰基、Ci_C6烷基、 q-Cu雜烷基、c3-c8環烷基、-0_(C3_C8環烷基）、_s_(C3_Cs 環院基）、C6-C14芳基、_〇_(C6_Ci4芳基）、_s (CVCi4芳基）、 15 C2-C9環雜縣，及C2_C9雜芳基，其中，環烧基、 -0-(c3-c8 環烧基）、_s_(C3_c8 環院基）、C6_Ci4 芳基、 -〇-(C6-C14芳基）、-S-(C6-C14芳基）、〇2{9環雜炫基，及c2_c9 雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個選自氟'氯、 /臭、-OH、氰基，及0^·(：6烧基之基取代； 2〇 η係 0、1、2、3，或4 ; 或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之一方面，X係Ν。於此實施例之另一方 面，X係CR7。於另-方面，r、Hc>於此實施例之另一方 面’ R5係H。於此實施例之另一方面，R6係Η。於此實施例 200911243 之另一方面，R4、R5，及R6係Η。於此實施例之另一方面， R1係選擇性地以一或多個R8取代之CrC6烷基。於此實施例 之另一方面，R1係以至少一R8取代之CVC6烷基。於此實施 例之另一方面，R1係選自曱基、異丙基、（3-甲基氧雜環丁 5 -3-基）曱基、2,2-二氟乙基，及乙腈。於此實施例之另一方 面，R3 係-NR9R1()。 於此實施例之另一方面，R2係選自如下所組成之族群
9 200911243 o 於另-實施例，本發明係具有下列結構之化學式⑽ 之化合物：
其中： R係eve：6烷基，其係選擇性地以一或多個R8取代； R2係CVC9環雜烷基，或C5_CM雜芳基，其中，該c3_Ci2 J衣雜烷基及CH：9雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個 10 R8取代； R3係 Η 或-NR9R10 ; 每一R8獨立地係—OH、氟、氣、溴、氰 基、-nr9ri。、-C(0)n(R9Ri。）' CrC6 烷基、c2_C8 烯基、C2_C8 块基、C3-C8環烧基' C6-C14芳基、c2-C9環雜烧基、C2-C9 15 雜芳基，或-(CH2)nC(0)R9，其中，該C3_C4烷基、c6-C14 芳基、CrC9環雜烷基，及CVC9雜芳基之每一者係選擇性地 以一或多個Rn取代； R9及R1q每一者獨立地係Η、CrC6烷基、C2-Cs烯基、 匸2-〇：8炔基、C3-C8環烷基、C6-C14芳基、c3-C9環雜烷基，或 10 200911243 C5-C9雜芳基，其中，該crC6烧基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、 C：rC8環烷基、c：6-C14芳基、Q-C9環雜烷基，及C2-C9雜芳基 之每一者係選擇性地以至少一R11取代；或R9及R1◦與和其附 接之氮一起結合形成4-7成員之環，其係選擇性地以一或多 5 個R11取代； 每一R11獨立地係氟、氣、溴、-〇H、氰基、Cl_C6烷基、 ^-(^雜烷基、（^(^環烷基、_0_(C3_c8環烷基）、_S_(CVC8 環燒基）、C6-C14芳基、-〇_(c6_Cl4芳基）、_s_(c6_Ci4芳基）、 G-C9環雜烷基，及C2_C9雜芳基，其中，〇3<8環烷基、 10 -〇-(C：rC8 環烷基）、_S-(C3-C8 環烷基）、c6-C14 芳基、 -〇-(c6-c14 芳基）、_s_(C6_Ci4 芳基）、c2_c9 環雜烧基 ，及 C2-C9 雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個選自氟、氯、 溴、-OH '氰基，及Cl_C6烷基之基取代； 或其藥學可接受之鹽。 15 —於此實施例之—方面，R1係、選自甲基、異丙基、（3-曱 土氡雜％丁-3-基）曱基、2,2_二氟乙基，及乙猜。於此實施 例之另一方面，R3係_nr9r10。 於此實％例之另一方面，R2係選自如下所組成之族群 11 200911243
於另一實施例，本發明係化學式(ιι)之化合物
X係N或CR7 ; R1係Η、CVC6烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、（：3-(：8環 烷基、C6-C14芳基、(：2-(：9環雜烷基，或C2-C9雜芳基，其中， 12 200911243 «亥C〗-C6烷基、C2_c8烯基、C2_C8炔基、烷基、匸6<14 芳基、c2-c9環雜貌基，及c2_c9雜芳基之每一者係選擇性地 以一或多個R8取代； R2係CH：9環雜烷基或Q-C9雜芳基，該CVC9環雜烷基 5及C5"*Cl4雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R8取代；或 選擇性地，其中，R2係C^C9雜芳基，於任何2相鄰環原子 上之氯原子可結合形成選擇性地以一或多個R8取代之5_7 成員之環烷基、選擇性地以一或多個R8取代之5_7成員之環 雜院基，或選擇性地以一或多個R8取代之5_7成員之雜芳 10 基； R3係Η或-NR9R10 ;或其中，乂係匚!^，R3可與r7結合形 成選擇性地以一或多個R8取代之5·7成員之雜芳基、選擇性 地以一或多個R8取代之5-7成員之環雜烧基、選擇性地以一 或多個R8取代之苯基，或選擇性地以一或多個R8取代之5_7 15成員之環炫基； R4、R5、R、R 母一者獨立地係H、—NRUR12、-CN、 -C(〇)Ru、-C(0)0Ru、-N02、-SR11、-S(0)2Ru、.or11、 Ci-C6院基、c2-c8烯基、C2-C8快基、c3-C8環烧基、C6-C14 芳基、CVC9環雜烧基’或CVC9雜芳基，其中，該crc6院 20基、C2-C8稀基、C2_C8炔基、CrQ環院基、c6-C14芳基、 匸2-(39環雜烷基，或C2_C9雜芳基之每一者係選擇性地以一或 多個R8取代； 每一 R8獨立地係-OR11、氟、氯、溴、氧、氰 基、-NR13R14、-C(〇)N(R13R14)、-C(0)R13、_c(〇)〇R13、-N02、 13 200911243 C1-C6烧基、c2-c8稀基、（：2-(：8炔基、C3-C8環炫基、c6-c14 芳基、CVC9環雜烷基、C2-C9雜芳基，或-(CH2)nC(0)Rn， 其中，該(：3-(：8環炫基、C6-C14芳基、c2-c9環雜烷基，及C2-C9 雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R11取代； 5 RlRl°每—者獨立地係H、-C(0)N(R13R14)、-C(0)R13、 -C(0)〇R13、Cl_c6烷基、C2_C8烯基、C2_C8炔基、C3_C8環烷 基、c6-c14芳基、C2-C9環雜烷基，或c2-C9雜芳基，其中， 該仏-匕烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環烷基、c6-cl4 芳基、CVC9環雜烷基，及c2_c9雜芳基之每一者係選擇性地 10以至少一R取代；或R9及R1G與和其附接之氮一起結合形成 4-7成員之環雜烷基環，其係選擇性地以一或多個Rll取代； 每一R11及R12獨立地係氟、氣、溴、_〇H、_C(〇)Ri3、 -C(0)〇R13 、 _SR13 _S(0)2R13、_〇R丨 3、_NR13Rl4、c(〇)n(r13r14)、氰基、c 15烷基、（VCn雜烷基、c3-C8環烷基、-0-(C3-C8環烷基）、 各似-(：8環烧基）、c6_Ci4芳基、_〇_((ν(：ΐ4芳基）、_s_(C6_Ci4 方基）、C2-C9環雜烧基，及CVC9雜芳基，其中，C3-C8環烷 基、-〇-(c3-c8環烷基）、_s_(c3_C8環烷基）、C6_Ci4芳基、 -〇-(C6-C14芳基）、_S_(c6_Ci4芳基）、c2_C95t雜烧基，及CrQ 20雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R13取代； 每一R13及R14獨立地係H、氧基、CrC6烷基、雜 烷基、C3_C8環烷基、-〇-(C3_Cs環烷基）、-S-(C3_C8環烷基）、 c6-c14芳基、_0_(C6_C14芳基）、_S_(C6_C14芳基）、環雜 烷基，及C2_C9雜芳基，其中，CVC8環烷基、-0-(C3-C8環烷 14 200911243 基）、-s-(c3-c8環烷基）、c6-c14芳基、-〇-(c6-c14芳基）、 -S-(C6-C14芳基）、（：2-(：9環雜烷基，及c2-c9雜芳基之每一者 係選擇性地以一或多個選自氟、氯、溴、-OH、氰基，及 Ci_C6烧基之基取代； 5 η係0、1、2、3，或4 ; 或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之一方面，X係Ν，或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另一方面，X係CR7，或其藥學可接受之鹽。 於另一方面，R4係Η，或其藥學可接受之鹽。於此實施例之 10 另一方面，R5係Η，或其藥學可接受之鹽。於此實施例之另 一方面，R6係Η，或其藥學可接受之鹽。於此實施例之另一 方面，R4、R5，及R6係Η，或其藥學可接受之鹽。於此實施 例之另一方面，R1係選擇性地以一或多個R8取代之(^-(：6烷 基，或其藥學可接受之鹽。於此實施例之另一方面，R1係 15 以至少一R8取代之烷基，或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之一方面，R1係選自甲基、乙基、異丙基、 環丙基、2,2-二氟乙基、氰基甲基、二氟環丁基、（3-甲基 氧雜環丁-3-基）曱基、1,1-二曱基-2-羥基乙基、1-甲基-1-氰 基乙基、二鼠曱基、第二丁基、3-¾基丙-2 -基、α底β定基、 20 Ν-乙酿基-π底π定基、Η、四氣-2Η-σ辰喃基、四氮π夫喃基、4- 氰基苯基、順-氟環丁基、反-氟環丁基、氧雜環丁基，及 Ν-甲基-哌啶基，或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另一方面，R1係選自甲基、異丙基、（3-甲基氧雜環丁-3-基）甲基、2,2-二氟乙基，及乙腈，或其藥 15 200911243 學可接受之鹽。於此實施例之另一方面，R3係-NR9R1G，或 其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另一方面，R2係選自如下所組成之族群
16 200911243
或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另一方面，R3係-NR9R1G。於此實施例之 另一方面，R3係NH2、Η、
10 CH3 17 200911243
5 ， 或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，本發明係具有下列結構之化學式(Ila) 之化合物：
18 200911243 (Ila) 其中： R1係crC6烷基，其係選擇性地以一或多個R8取代； R2係CVC9環雜烷基，或c5_Cl4雜芳基，其中，該c3_c】2 5 J衣雜烷基及C2_C9雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個 R8取代； R3係 Η 或-NR9R10 ; 每一 R8獨立地係-OR"、氟、氣、溴、氧基、氰 基、-NR13R14、-C(0)N(Rl3R14)、-C(〇)R13、_C(0)0R13、_N〇2、 10 h-Q院基、c2-C8稀基、（：2-(：8块基、C3-C8環烧基、c6-c14 芳基、CVC9環雜院基、c2-c9雜芳基，或_(CH2)nC(〇)R9， 其中，該CVC8環烷基、CVCh芳基、C2-C9環雜烷基，及c2-c9 雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個RI1取代； R9及R10每一者獨立地係Η、_c(〇)n(R13R14)、-C(〇)R13、 15 _c(0)0Rl3、CrC6烷基、Cs烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷 基、C6-C14芳基、C2-C9環雜烷基，或c2_c9雜芳基，其中， 該匕-(：6烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、c3_c8環烷基、c6_Ci4 芳基、C2-C9環雜烧基，及CVC9雜芳基之每一者係選擇性地 以至少一R1〗取代；或R9及Ria與和其附接之氮一起結合形成 20選擇性地以一或多個R11取代之4-7成員之環雜烷基環； 每一R11及R12獨立地係氟、氯、漠、_〇H、_c(〇)r13、 ~C(〇)〇R13 、 _SRn 、 _S(0)2R13、-OR13、-NR13R14、_C(〇)N(R13R14)、氰基、Cl_C6 院基、CrCn雜烷基、C3-C8環烷基、_〇_(C3_C8環烷基）、 19 200911243 -S-(C3-C8環烧基）、C6-C14芳基、-0-(C6-C14芳基）、_S-(C6-C14 芳基）、C2-C9環雜烷基，及C2_C9雜芳基，其中，c3_c8環院 基、-0-(C3-C8環烧基）、-S-(C3-C8環烧基）、c6-C14芳基、 -〇-(c6-c14芳基）、-S-(C6-C14 芳基）、(：2-(：9環雜烧基，及c2_c9 5雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R!3取代； 每一R13及R14獨立地係H、氧基、Ci_C6烷基、CrC"雜 烷基、C3-C8環烷基、_〇_(c3_C8環烷基）、_S_(CVC8環烷基）、 c6-c14芳基、-〇-(c6-c14芳基）、-S-(c6_Cl4芳基）、c2_c9環雜 烷基，及CVC9雜芳基，其中，C3_C8環烷基、_〇_(c3_C8環烷 10 基）、-s-(c3_c8環烧基）、C6_C|4芳基、_〇_(C6_Ci4芳基）、 -SJCVCu芳基）、CVC9環雜烷基，及(VC9雜芳基之每一者 係選擇性地以一或多個選自氟、氯、溴、_OH、氰基，及 Cl-C6烧基之基取代； 或其藥學可接受之鹽。 15 於此實施例之一方面，R1係選自甲基、乙基、異丙基、 %丙基、2,2-二氟乙基、氰基甲基、二氟環丁基、曱美 氧雜環丁 _3_基）甲基、U-二甲基-2-經基乙基、甲基] 基乙基、二氟甲基、第三丁基、3-經基丙-2-基、。底。定基、 N-乙醯基♦定基、H、四氫_2Η_π底喃基、四氣咬喃基、心 2〇氰基苯基、順-版環丁基、反氣環丁基、氧雜環丁基，及 Ν-甲基-哌啶基，或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另—方面，r2係選自如下所組成之族群 20 200911243
Η
H3c 21 200911243 h3c
h3c- h2n N h3c
CH3
ch3 h3c \ h3c：
或其藥學可接受之鹽。 於此實施例之另一方面，R3係-NR9R1Q。於此實施例之 另一方面，R3係NH2、Η、
22 200911243
或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，本發明係選自（2S)-l-(4-(l-異丙基_3_(3· 5甲基比p各并[2,3-1>]°比咬-5-基)-1Η-πϋ。坐-4-基）嘴17定_2_基 胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氯-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-"比咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-異 丙基-111-°比°坐-4-基定-2-基胺基）丙 _2_醇、（2s)_i_(4-(1-10異丙基-3-(3-甲基_1Η·吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-iH-吡唑-4- 基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、4-[1-異丙基_3-(ih-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基）-1 Η-吡唑-4-基]-N-[2-( 1 Η-吡唑-1 -基）乙基]D密咬 -2-胺、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-®比嘻并[2,3-b]° 比咬-5_ 基）-1Η-π比0坐-4-基）喊咬-2-基胺基）丙_2-醇、n-(2-氟乙 15基異丙基比洛并[2,3-b]°比咬-5-基）-iH-〇比吐 -4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-(4-(3-(3-氯-lH-η比咯并[2,3-b]吡啶 -5-基）-1-甲基-1H-。比唾-4-基）响咬-2-基胺基）丙_2_醇、 2-({4-[ 1 -異丙基-3-( 1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基）_ j吡咕 23 200911243 -4-基]嘧啶-2-基}胺基）乙醇、4-[l-異丙基_3_(1h_吡咯并 [2,3-b]° 比啶 _5_基)-1Η-吼唑·4_基]-N-[2_(ih-吼唑 基）乙基] 嘴咬-2-胺、（2S)-l-(4-(3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_醇、 5 [4_[2_(⑸_2_羥基-丙基胺基）_嘧啶-4-基]"各并 [2,3-b]。比0定-5-基）_〇比唾-1-基]-乙骑、ι_[2_({4-[ι_異丙基 -3-( 1H-11 比σ各并[2,3-b] °比σ定-5-基）-1H-°比唾-4-基]嘲。定 _2_ 基} 胺基）乙基]吡啶-2(1Η)-酮、（2R)-2-({4-[l-異丙基_3_(1Η_吡 咯并[2,3-b]°比啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧咬_2-基}胺基）丙-1-10醇、N-[(l-乙基-1Η-吡唑-4-基）甲基]_4-[1-異丙基-3-(1Η-吡 17各并[2,3-b]°比。定-5-基)-1H-d比β坐-4-基]嘴η定-2-胺、Ν-[(2,5-二 甲基-1，3-α惡。坐-4-基）甲基]-4-[1-異丙基_3-(ΐΗ-η比略并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[l-異丙基-3-(1Η-吡 11 各并[2,3七]°比°定-5-基）-1Η-°比唾-4-基]-N-(四氫σ夫υ南_3_基曱 15基）嘧啶-2_胺、4-(丨_異丙基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）-N-(吡啶-2-基甲基）嘧啶_2-胺、 (2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-1Η-吡 唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、4-[1-異丙基_3-(lH-吡咯并 [2,3-b]。比咬-5-基)-1Η-°比唾-4-基]-N-(2-甲氧基乙基）嘯《定_2_ 20胺、丨―乙基-4-[(Η-Π-異丙基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-η比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）甲基]p吡咯烷_2_酮、 (2S)-l-(4-(l-異丙基_3-(5-甲基-6-(甲基胺基)α比啶-3-基)-1Η-吡唑_4_基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(2-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶 24 200911243 -2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基_3_(5_甲基_5沁吡咯 并[2,3-b]祉嗔-3-基）-m-°比唑-4-基）喷啶_2_基胺基）丙_2-醇、（2S)-l-(4-(l-甲基-H1H-吡咯并[2,3_b]D比啶 °比唾-4-基）嘧唆-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-1-(4-(1-異丙基 5 _3-(2_甲基咪唑并H，2-a]嘧啶-6-基）-iH-吡唑·4-基）嘧啶-2- 基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基_3_(6_(曱基胺基)。比咬 -3-基）-1Η-吼唾-4-基）嘧啶·2_基胺基）丙_2醇、 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基咪唑并[丨，2_a]嘧啶_6_基)_卜異丙基 -1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_醇、（28)小(4_(1_(2 2_ 10二氟乙基）-3-(出-〇比咯并[2,3-b>比啶_5_基。比唑_4_基） 嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1-(2,2-二氟乙基)_1化吡唑_4_基）嘧啶_2_基胺基） 丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-2-甲基— iH-口比咯并[2,3-b]吡啶 -5-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_醇、 I5 (2S)-l-(4-(l-((3-甲基氧雜環丁 _3_基）甲基)_3_(1Η_β比咯并 [2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_醇、 5-(4-(2-((S)-2-羥基丙基胺基)嘧啶_4_基)_ι_異丙基_1Η_吡唑 -3-基）-3,3-二甲基-1Η- °比咯并[2,3-b]吡啶-2(3Η)-酮、 (2S)-l-(4-(3-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5· 20基）_1_甲基-1H_吡唑_4_基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇，及 (2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2 3_b]D比啶_5 基甲基 氧雜環丁-3-基）甲基)-1Η-吡唑_4_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_醇 所組成族群之化合物，或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，本發明係選自（2S)_1_(4-(1-異丙基-3-(3- 25 200911243 曱基-1Η-η比略并[2,3-13]11比'1定-5-基)-1[1-°比°坐-4-基）鳴咬-2-基 胺基）丙-2-酵、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-11 比嘻弁[2,3-b]n比°定-5_ 基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧咬-2-基胺基）丙-2-醇、 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基比口各并[2,3-b]0比咬-5-基）-1-異 5丙基-1Η-°比唑-4-基)嘴啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-(2,2-二氟乙基）-111-吡唑 -4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇，及(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-。比〇坐并[3，4-b] °比σ定-5-基)-1H-°比α坐-4-基）η密咬-2-基 胺基）丙-2-醇所組成族群之化合物，或其藥學可接受之鹽。 10 於另一實施例，此化合物係（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吼唑-4-基）嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此化合物 係（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-bp比啶-5-基)-1-異丙基 -1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇’或其藥學可接受之 15 鹽。於另一實施例’此化合物係(2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)哺啶-2-基 胺基）丙-2-醇’或其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此化 合物係（2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶 基)-1-(2,2-二氟乙基)-1Η-。比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 2〇 所組成族群之化合物，或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自4-[3-(6-胺基-5-甲氧基 0比咬-3-基)-1-異丙基-lH-η比嗤-4-基]-Ν-環丙基嘴咬-2-胺、 (2S)-l-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基）-1-(3,3-二 氟環丁基）-1Η-。比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2-醇、 26 200911243 (2S)-l-({4-[3-(6-胺基-5-甲基 °比 °定-3-基）-i_(2,2-二氟乙 基)-1Η-°比0坐·4·基]密。定-2-基}胺基）丙-2-醇、3-({4-[3-(3-氣 -111-11比11各并[2,3-1)]。比11定-5-基)-1-異丙基-11^-。比唾-4-基]'1密。定 -2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b]吡咬 5 -5-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、 3-({4-[1-(2,2-二氟乙基）-3-(3-氟-1Η-»比〇各并[2,3-b]。比咬-5- - 基)_1Η·吡唑基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(2,3-二氫 -1Η-11比11 各并[2,3-b]。比咬-5-基）-1-(2-經基- ΐ,ι二甲基乙 ' 基)·1Η·吡唑_4·基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4_[1-(2_羥基 10 -U-二甲基乙基）-3-(3-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1Η-吡唑-4_基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、3_({4_[3_(3_ι_1Η_ 吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基)-1-(2-經基-1，1-二甲基乙基)·1Η-。比 唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[1-(2-羥基-1,1-二甲基 乙基）-3-(1 Η-π比略并[2,3-b]D比咬-5-基）-1 Η-π比d坐-4-基]嘴定 15 _2-基}胺基）丙腈、Ν-{5-[4-{2-[(2-氰基乙基）胺基]嘧啶_4- 基}-1-(2,2-二氟乙基）-1只-。比。坐-3-基]-4-甲基《比。定_2-基}乙 w 醯胺、Ν-Π-(環丙基-磺醯基）哌啶-4-基]-4-[1-(2,2-二氟乙 : 基)-Η1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-5-基)-1Η-°比唑-4-基]°密啶-2- . 胺、3-(Η-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(6-曱基吡啶-3-基)-1Η-吡唑 20 -4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、二氟乙 基）-3-( 1H-啦咯并[2,3-b]»比啶-4-基）-1H- °比唑-4-基]嘴啶-2-基}胺基）丙-2-醇、3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗉-2-基)-1-第三丁基-lH-o比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗉-2-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2- 27 200911243 基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基η比嗉-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑_4_基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗉-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1Η-π比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基）丙腈、2-[3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-5 基）-4-(2-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基}嘧啶-4-基）-1H-d比唑-1-基]-2-甲基丙腈、（2S)-l-({4-[l-(2,2-二氟乙基）-3-(1-甲基 -1H-吼咯并[3，2-b] °比啶-6-基）-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基）丙-2-醇、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基）-3-(1Η-吡咯并[3,2-b] 吡啶-6-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈，及 10 3-({4-[1-(2-經基-1,1-二甲基乙基）-3-(1-甲基- lH-o比洛并 [3,2-b]。比啶-6-基)-1Η-°比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈，或 其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自3-({4-[1-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1Η-吡 15 唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、（2S)-l-[(4-{3-[6-胺基-5-(二 氟甲氧基)-0比咬-3-基]-1-異丙基-1Η-°比嗤-4-基卜密。定-2-基） 胺基]丙-2-醇、4-[1-(二氟甲基)-3-(3-甲基-1Η-π比嘻并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[3-(6-胺基 _5_甲氧基0比°定-3-基）-1-(二氟曱基）-1Η-°比唾-4-基]哺咬-2-20基}胺基）丙-2-醇、（2S)-l-({4-[3-(2-胺基嘧咬-5-基)-1-異丙 基-1Η-πΛ唾-4-基]鳴咬-2-基}胺基）丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1H-°比'3各并[2,3-1)]<1比°定-5-基)-1-(二氟甲基)-111-°比<1坐-4-基]痛咬 -2-胺、3-({4-[1-(二氟甲基)-3-(3-曱基-1Η-» 比咯并[2,3-b]° 比啶 -5-基）-1H-。比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）-丙腈、2-胺基 28 200911243 -5-[4-(2-{[(2S)-2-羥基丙基]-胺基}嘧啶_4_基)-卜異丙基-1H-"比唑-3-基]吼啶-3-醇、3-({4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(5-甲氧基 吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、 3-({4-[3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2-羥基-1，1-二甲基乙 5 基)-1Η-。比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)_丙腈、2-[4-{2-[(2,2-二 乱乙基）胺基]°密。定-4-基}-3-(1Η-吼d各并[2,3-b]D比。定-5_ 基)-1Η-0比0坐-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-({4-[1-(2-經基-1,1-二 甲基乙基)-3-(5-甲氧基η比咬-3-基)-1Η-。比嗤-4-基]嘲咬-2-基} 胺基）丙腈、3-({4-[1-異丙基-3-(1Η-〇比洛并[2,3-1)]°比唆-5_ 10 基比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)-丙腈、3-({4-[1-異丙基 -3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基]嘧啶 -2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-乙醯基-6-胺基》比啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈' 3-{[4-(1-異丙 基-3-咣啶-3-基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基]胺基}-丙腈、 15 4_[3-(6_胺基-5-曱氧基吼啶-3-基）-1-第三丁基-1H-吡唑-4- 基]-Ν-(2,2-二氟乙基)嘧啶-2-胺、（2R)-2-[4-(2-胺基嘧啶冰 基）·3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-1-基]丙 -1-醇，4-[3-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基)-1-環丙基-1H-吡唑 -4-基]嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-20環丙基比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)-丙腈、2-[4-(2-胺基 鳴啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑 -1-基]-2-甲基丙-1-醇、4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-環丙基-1H-吡唑-4-基]-N-(2,2-二氟乙基）嘧啶-2-胺，及 4_[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-異丙基-1H-吡唑 29 200911243 -4-基]嘧啶_2-胺，或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自（2S)-l-({4-[3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-乙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2-醇、4-[1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 5 °比°定基ΜΗ-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氣-1H-吡咯并 [2,3-1)]°比咬-5-基）-1-。底β定_4_基坐-4-基],咬-2-胺、3-氣-5-(1-°底啶-4-基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-1Η-。比咯并 [2,3-b]吡啶、4-[1-第三丁基-3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[l-第三丁基 10 -3-(3·甲基-1H-吡咯并[2,3_冲比啶_5·基)_ιΗ_吡唑_4_基]嘧咬 _2-基}胺基）丙-2-醇、4-[1-(1-乙醯基哌啶_4-基)-3-(3-氣-1H-0比咯并[2,3-b]吡啶_5_基)_ih-吡唑-4-基]-Ν·(2,2-二氟乙基)_ 嘧啶-2-胺、4-[3-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-lH-吡哇-4-基]-Ν-(2,2-一氟乙基)_權咬_2_胺、3-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基 15 °比°疋_3·基Μ_(四虱-2Η-η辰喃-4-基)-1Η-π比<»坐-4-基]喷咬-2-基} 胺基）丙腈、4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)_1_(四氫_2Η_ 哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-基]_Ν_(2,2-二氟乙基）_嘧啶胺、 3-({4-[1-第二丁基-3-(3-甲基-1Η- °比峻并[3,4-b]。比。定-5. 基)-1Η-吡唑-4-基]喷啶_2-基}胺基）丙腈、3_({4-[1_第三丁基 °定_2_基}胺基）丙腈、3-[(4]3_(5_甲氧基吡啶_3jH_[(3R)_ 四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑_4-基}嘧啶_2-基）胺基]丙腈、 3-({4-[1-第三丁基_3_(1心比咯并[2,3七]吡咬_5_基)11^比唑 -4-基]。密。定-2-基}胺基)_丙腈、3_[(4_{3_(1h_吼洛并[2 3 b]吡 30 200911243 啶-5-基)-l-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶·2-基） 胺基]丙腈、（2S)-l-({4-[3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡咬_5_ 基)-1-(四氫-2H-°辰喃-4-基)-1Η-°比哇-4-基]。密咬_2-基}胺基） 丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-哌啶_4_ 5 基-1H-0比唑-4-基]-N-(2,2-二氟乙基）喊啶_2-胺、3-(4-(3-(5- 乙贐基-6-胺基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-iH-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基）-丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗉_2_ 基）-1-(2,2-二氟乙基）-1Η-。比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙 腈、4-[3-(6-胺基-5-曱氧基η比咬-3-基)-4-{2-[(2-經基乙基）-10胺基]°密0定_4_基}-出-°比°坐-1-基]-苯并腈、4-[1-(2,2-二氟乙 基)-3-(1Η-η比咯并[2,3-b]°比啶-5-基）-1Η-。比唑-4-基]-Ν-(6-曱 氧基吡啶-3-基)喷啶-2-胺、3-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-lH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙腈、 3-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-iH-15 °比唑-4-基)喊啶-2-基胺基)-丙腈、（S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡咯 并[2,3-b]°比啶-5-基）-l-((ls，3s)-3-氟環丁基)-1Η-。比唑-4·基） 嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、（S)-l-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶 -3-基)-l-((lr，3r)-3-氟環丁基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇、（S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b] »比啶-5-20 基氟環丁基)-1Η-°比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙 -2-醇、（2S)-l-(4-(l-(2,2-二氟i 乙基)-3-(3-甲基-2,3-二氫-1H-0比咯并[2,3-b]吡啶_5-基比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙 醇、3-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(2,3-二氫-1H-B比η各并[2,3-b] °比啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙腈，及 31 200911243 1-(4-( 1-(2,2-二氟乙基）-3-(2,3-二氫-1 Η-。比洛并[2,3-b]吡啶 -5-基。坐-4-基密α定-2-基胺基)_2_曱基丙_2_醇，或其 藥學可接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自N_(2,2_二氟乙 5 基 M-G-O二氟乙基)-3-(2,3-二氫-lH-t各并[2,3-b]吼咬 -5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺、3-(4-(1-(2,2-二氟乙 基）-3-(3-甲基-1Η-°比。坐并[3,4-b]°比咬-5-基基） 嘧啶-2-基胺基）丙腈、（s)-l-(4-(l-(2,2-二氟乙基）_3-((R)-3_ 甲基-2,3-二氫-imb〇各并[2,3-b]°比咬-5-基）-1Η-。比。坐-4-基） 10嘴啶_2-基胺基）丙-2-醇、3-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(3-甲基 比洛并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-η比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基) 丙腈、3-(4-(1-(1-羥基-2-甲基丙_2_基)_3-(3_曱基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙腈、 3-(4-(1-(2,2-二氟乙基）-3-(2-氧-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b] I5 °比咬-5-基）-1Η- °比。坐-4-基）_嘴咬_2_基胺基）丙腈' (2S)-l-({4-[3-(3-氯-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-(2,2-二 氟乙基）-1Η-。比唑-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-({4-[3-(3-氣-2-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]°比啶-5-基)-1- 異丙基-1H-。比唾-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙_2醇、 20 (2S)-l-[(4-{3-(3-氯-ΙΗ-η 比咯并[2,3_b]0 比啶 _5_ 基)^[(3 甲基 氧雜環丁-3-基）甲基]-1H-吡唑_4_基}嘧啶_2_基）胺基]丙_2_ 醇、（2S)-l-({4-[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吼啶_5·基)氧雜 環丁 -3-基-1H- °比峻-4-基]嘧啶_2_基丨胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氟乙基）_3_(3_ 甲基_1H_吡咯并[2 3_b] 32 200911243 吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙_2_醇、 (25)-1-({4-[1-(2,2-二氟乙基）-3-(3-氟-1仏吡咯并[2,3-1)]吼 啶-5_基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氣乙基)-3-(2,3-二氫-lH-η比π各并[2,3-b] 5 吡啶-5-基）-1Η-吡唑_4_基]嘧啶-2-基}胺基）丙_2_醇、 5-[1-(2,2-二氟乙基）-4-(2-{[(2S)-2-經基丙基]胺基}喊咬_4_ : 基）-1Η- °比》坐-3-基]-1H- β比0各并[2,3-b] °比咬-3-曱腈、 (28)-1-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基〇比。定-3-基）-1-(2,2-二氟乙 r 基)-1Η-°比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2-醇、2-({4-[l-(2,2- 10 二氟乙基)-3-(3-甲基-lH-'it'1 各并[2,3-b]D比。定-5-基)-1Η-π比〇坐 -4-基]嘧啶-2-基}胺基）乙醇、2-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并 [2,3-1?]0比咬-5-基）-1-(2,2-二氟乙基）-111-°比'1坐-4-基]嘲咬-2-基}胺基）乙醇、4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b] «比啶-5-基）-1-(2,2-二氟乙基）-1Η-σ比唾-4-基]鳴咬-2-胺、4-[1-(2,2-15 二氟乙基)-3-(3-甲基-lH-o比洛并[2,3-b]Dft^-5-基)-1Η -η比。坐 -4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 .5 V， _5_基甲基哌啶-4-基MH-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基） r 丙-2_ 醇、（2^4-((4-(^3-(3-氣-1H-«比"各并[2,3-b]吼咬-5- • 基)-1·(3-甲氧基丙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2- 20醇、（2S)_1-({4_[3_(6-胺基_5_甲氧基吡啶-3-基）-1-異丙基 -1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙_2_醇、（2S)小（{4_[3_(3_ 乳-1Η-Π比各并[2,3-b]°比咬-5-基甲基σ底咬·4_基比 唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙-2-醇、N-(2,2-二氟乙基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η- 33 200911243 吡唑冬基]♦定_2_胺、4-[3-(3-氯-1H-吼咯并[2,3仲比啶_5_ 基）-1-(1-甲基旅咬-4-基）_1HH4-基]_n_(2,2-二敦乙美) 嘧啶-2-胺、4-[3-(6-胺基-5-曱氧基吡啶_3_基)-丨沁吡唑―^基] 會定-2-胺、3-(4_(H2,2_二氟乙基)_3仆氰基乙基各 5并[2,3七]。比。定_5_基)·1Η_°&β坐-4_基）°密。定-2-基胺基）丙腈、 3-({4-[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基）-1-(2-羥基 二甲基乙基HH-吡唑-4-基]嘴啶-2-基}胺基)_丙腈、2_[4_(2_ 胺基-嘴啶-4-基）-3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-5-基）-1Η-°比。坐-1-基]-2-甲基丙-1-醇、3-氯-5-(1-異丙基_4_。密咬_4_基 10 -iH-吼唑-3-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶、3-氯-5-[l-(l-甲基哌 啶-4-基）-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基]-1 Η- 0比咯并[2,3-b]吡 啶、5-(1-第三丁基-4-嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基〇比 0疋-2- fe·、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-"比 π各并[2,3-b] °比 β定-5_ 基）-1-(四氫呋喃-3-基）-1Η-。比唑-4-基）嘧咬-2-基胺基）丙-2-15醇' 3-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基Η-曱基-1Η-。比唑 -4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、Ν-(2,2-二氟乙基)-4-[1-(2,2-二 氟乙基）-3-(3-甲基。坐并[3,4-b]°比σ定-5-基）-1Η-°比峻-4-基]嘧啶_2_胺、4_[1-(2,2-二氟乙基）-3-(3_甲基-1Η-吡唑并 [3,4-1>]°比咬-5-基）-1}1-。比唾-4-基]->|-(四氫13夫°南-3-基）嘴咬 20 -2-胺、2-[3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]«比啶-5-基）-4-{2-[(2-羥 基乙基）胺基]嘧啶-4-基}-1Η-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈、 2-[4-(2-胺基嘧啶-4-基）-3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吼啶-5-基)-1Η-η比唑-1-基]-2-甲基丙腈、3-(4-(3-(6-胺基-5-甲基吡啶 -3-基)-1-(2,2-二氟<乙基）-11^-'1比峻-4-基）11密'3定-2-基胺基）-丙 34 200911243 腈、4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1_異丙基_1H_ η比啥-4-基)吼咬_2_胺、4-(1-異丙基-3-(1Η-吼洛并[2,3-b]〇比咬 -5-基)-1Η-吡唑-4-基风啶-2-胺、4-(1-異丙基_3-(1Η-吡咯并 [2,3-b]°比α定-5-基）-1Η-°比唾-4-基)-1Ιϋ洛并[2,3七]°比咬、3_ 5氯_5-(卜異丙基-4-(1Η-吡咯并[2,3-b]«比啶-4-基)-ιη·吡唾_3_ 基)-1Η-吼咯并[2,3-b]«比啶、（2S)-l-({4-[3-(5-胺基_6_曱氧基 吡嗉-2-基)-1-(2,2_二氟乙基)_ih-吡唑-4-基]。密啶_2_基}胺基) 丙-2-醇、（2S)-l-({4-[3-(7-氯-5H-吡咯并 異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2-醇，或其藥學可 10 接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自3-({4-[1-(2-羥基_ΐ，：ι_ 二甲基乙基)-3-(5-甲氧基〇比咬-3-基)-1Η-°比嗤-4-基]喷咬_2_ 基}胺基）丙腈、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(1Η-吡咯并[2,3-b] °比。定-5-基）-1Η- °比唾-4-基]♦咬-2-基}胺基）丙腈、 15 3_(H-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗉-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)·1Η_ °比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、（2S)-l-(4-(l-異丙基_3_(3_ 甲基-1Η-πΛ唾并 胺基）丙-2-醇，及3-(4-(3-(5-乙醯基-6-胺基η比咬·3_ 基)-1-(2,2-二氟乙基)-m-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基)-丙腈， 20或其藥學可接受之鹽。 於另一實施例，此化合物係選自3-({4-[1-(2-羥基-ij-二曱基乙基)-3-(5-曱氧基η比咬-3-基)-lH-°fcb。坐-4-基]〇密π定_2_ 基}胺基）丙腈、3-({4-[1·(2,2-二氟乙基)-3-(1Η-吡咯并[2,3-b] °比π定-5-基）-1Η- α比唾-4-基]0^ °定-2-基}胺基）丙腈、 35 200911243 3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗉_2，基)_1_(2,2-二氟乙基)-1乩 吼吐-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙腈’及3_(4_(3_(5_乙醯基_6_胺 基咕咬-3-基)小(2,2-二氟乙基)·ιη-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺 基)-丙腈’或其藥學可接受之鹽。 5 於另一實施例’此化合物係(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3- 甲基-lH-η比唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）。密啶-2-基 胺基）丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此化 合物係（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-"比洛并[2,3-15]^ 啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇，或其藥學可 10接受之鹽。於另一實施例，此化合物係（2S)-l-(4-(3-(3-氯 -1Η-η比咯并[2,3-b]吡啶-5-基）小異丙基-1H-吡唑-4-基）啦咬 -2-基胺基）丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽。於另一實施例， 此化合物係（2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-ΙΗ-α比〇各并[2,3七]°比咬 -5-基)-1-異丙基_1Η-吡唑_4_基）嘧啶_2_基胺基）丙_2醇，或 15其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此化合物係 (25)-1-(4-(3-(3-氣-1^1-'>比咯并[2,3-13]°比啶-5-基)-1-(2,2-二氟 乙基)-111-。比》坐-4-基)'1密咬_2-基胺基）丙-2-醇，或其藥學可接 受之鹽。於另一實施例，此化合物係3-({4-[1-(2-經基_1山 一甲基乙基)-3-(5-甲氧基〇比咬-3-基)-1Η-η比。坐-4-基辣咬_2-20基丨胺基）丙腈，或其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此 化合物係3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)_3_(1Η_吡咯并[2,3_b]吡咬 -5-基)-1Η-°比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈，或其藥學可接 受之鹽。於另一實施例，此化合物係3-({4-[3-(5-胺基-6-甲 氧基吡嗉_2_基)-1-(2,2-二氟乙基)丨H-吡唑_4_基]嘧啶_2_基} 36 200911243 胺基）丙骑’或其藥學可接受之鹽。於另一實施例，此化合 物係3-(4-(3-(5-乙醯基_6_胺基吡啶_3_基）小(2,2_二氟乙 基）1H比唑_4_基)嘧啶_2基胺基)_丙腈，或其藥學可接受之 鹽。 5 於另—實施例，化合物係選自第1表中發現之10種化合 物之任何族群，或其藥學可接受之鹽。 於另—實施例，係與上述任何方面與和其不一致之如 上所述之任何其它方面結合者。 本發明亦係有關於一種藥學組成物，其包含至少一此 10間所述之化合物，或其藥學可接受之鹽，及藥學可接受之 載劑或稀釋劑。 1 本發明亦係有關於治療需要之哺乳動物之不正常細胞 生長，或任何Raf-媒介之疾病或狀況之方法，包含對該哺 15 20 鶴物技用治療有效量之至少_此間所述之化合物，=其 藥學可接受之鹽，之步驟。例如，於__實施例，不正常細 胞生長係癌症。於另一實施例’不正常細胞生長係非癌症。 本發明另外係有關於一種抑制Raf酶活性之方法，包含 似_與抑制Raf量之至少_此間所述之化合 :: 學可接受之鹽，接觸。 八’、 本發明另外係有關於此間所述之任 _ 或溶劑合物，於製造用於治療哺乳動:°物，或其鹽 之藥物之用途。 之不正常細胞生長 之特別實施例及 於此 E ' F ' G、Η及I所示 本發明另外係有關於使用於此間 間所述之—般合成方法A、B、C、D、 37 200911243 之 方法製造此間所述之化合物之方法。 物外係有關於作為藥物之如上所述之任何化合 或其鹽或溶劑合物。本發明另外係有關於如上所述之 =何化合物’或其鹽或溶劑合物，用於製造料治療不正 常細胞生長之藥物之用途。 【實施方式】 jf·細説明 於此間使用時，“包含，，及“含右，，笙 汉3有專辭係以其開放之非 限制性含意使用。 1〇 ”鹵基”及/或“_素，，等辭係指氟、氣、漠，或峨。 氧基一辭於此使用時係指藉由雙鍵共價附接至烷 基、環烧基，或環雜烧基上之碳原子之氧，藉此，此碳係 於sp2混雜狀態且形成之官能基係酮。 “CVC6烷基”一辭係指包含丨至6個碳子之直鏈及分支鏈 15基之飽和脂族烴基。（匕至<：0)烷基之例子包含曱基、乙基' 丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基等。 “CrC8烯基"一辭於此使用時係意指具有至少一碳_碳 雙鍵之包含2至8個碳之烧基部份。此一基中之碳-碳雙鍵可 於會造成安定化合物之2至8個碳鍵之任何處。此等基包含 20 該稀基部份之E及Z異構物。此等基之例子不受限地包含乙 烯基、丙烯基、丁烯基、烯丙基，及戊烯基。“烯丙基”一 辭於此使用係意指-CH2CH=CH2基。“C(R)=C(R)，，一辭於此 使用係代表其間每一碳係以R基取代之碳-碳雙鍵。 於此使用時，“C2-C8炔基”一辭意指包含2至8個碳原子 38 200911243 且具有至少一碳-碳三鍵之烷基部份。此一基中之碳·碳三鍵 可為會造成安定化合物之沿此2至8個碳之鏈之任何處。此 等基之例子不受限地包含乙块、丙块、；丁炔、2-丁块、1 戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔，及3-己炔。 5 ” Ci-C6炫氧基”一辭於此間使用時意指〇_烷基，其中， 該烧基含有1至6個碳原子且係支鏈、分支，或環狀。另外 ”CrC6烧氧基'’於此係與“-〇-CrC6院基，，交換使用。此等基之 例子不受限地包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧其、 正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、環戊氧基，及環己氧基。 10 “Ci-Cii雜烧基’’一辭係於鏈中具有總數2至12個原子 (包含1至11個碳原子及一或多個係選自S、〇，及n之雜原 子之原子）之直鏈或分支鏈之烷基，但附帶條件係該鏈不可 3有一相W之0原子或一相鄰之S原子。於該鍵之s原子可 選擇性地以一或二個氧原子氧化而個別提供硫化物及碾。 15再者，本發明化合物中之Ci-Cu雜烷基可於任何碳或雜原子 處含有氧基，而會造成安定化合物。例示之雜烧基不 受限地包含醇、烧基趟、一級、二級，及三級之烧基胺、 醯胺、酮、酯、硫化物，及砜。 C6-CM芳基”一辭於此間使用時係意指自含有6至⑷固 20碳原子之芳香族烴衍生之基，其可為，例如，單環 '二環， 或三環。此等基之例子不受限地包含苯基，或萘基。“Ph” 及“苯基”等辭於此間使用時係意指-C6H5基。“苯曱基，，一辭 於此間使用時意指-CH2C6H5基。 ”C6_CM芳氧基”一辭於此間使用時意指〇芳基其中， 39 200911243 該芳基係自含有6至14個碳原子之芳香族烴衍生之基，其可 為，例如，單環、二環，或三環。另外，"C6_Cm芳氧基，，於 此間係與“-0-CVC】4芳基”交換使用。此等基之例子不受阳地 包含苯氧基或萘氧基。 5 “_S_C6-Ci4芳基”一辭於此使用時意指S-芳基，其中，1 方基係自含有6至14個碳原子之芳香族烴衍生之基，其了 為，例如，單環、二環，或三環。 “eve：9雜芳基”於此使用時意指於其環具有總數5至川 個原子且含有2至9個碳原子及1至4個雜原子（每—者獨立地 10係選自〇、S及N)之芳香族雜環基，但附帶條件係該基之環 不含有二相鄰之〇原子或二相鄰之3原子。雜環基包含苯并 稠合環系統。芳香族雜環基之例子係吡啶基、咪唑基、嘧 啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基' 呋喃基、嘍吩 基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡唑基、喳 is琳基、異4琳基叫丨嗓基、苯并味唾基、苯并咬喃基、增 啉基、吲唑基、吲哚嗉基、酞嗪基、噠嗉基、三嗉基、異 吲嚷基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、嘴二唑基、呋咱基、 苯并吱咱基、苯并硫苯基、苯并嗔唾基 '苯并。惡哇基、啥 唑烷基、啳噁烷基、萘啶基、1H_吡咯并[2 3 b]吡啶基、丄沁 吡唑并[3,4-b]吼啶基、3H-咪唑并[4,5_b]D比啶基、咪唑并 [U-a]射基’及咬喃t定基。CjC9雜芳基可為c_附接或 N-附接，只要此係可能。例如，自t各衍生之基可為吼口各小 基(N-附接)或吼洛-3-基(C-附接）。再者，自咪唾衍生之基可 為咪唑1-1 -基(N-附接）或咪唑i_3_基(c_附接）。 40 200911243 “C2-C9環雜妓，，於此使用時係意指於其縣統内 總數4至13個料且含有2至9個碳原子及1至4_原子（每 一者獨立地係選自〇、)之非芳香族之單環、二環、三 環、螺旋環’或四環之基，且附帶條件係該基之環不含: =鄰之Q原子或二相鄰之s原子。再者，此机至^環雜 於衫定化合物之任何可彻之原子處含有氧 =若=學上t基脅可彻之碳魏料處含有氧原 地 °行政匕基可含有多於一個氧取代基。此 10 15 20 外:_需瞭解纽城雜基含有硫料，該硫原子可 1或1個乳原子氧化提供亞颯或礙。4成貢之環雜烧基之 歹_係1雜壞丁基(衍生自氮雜環丁烧）。5成員之環雜炫基 之例子係㈣縣。6成貝之環錢基之例子係対基。9 成貝之環雜院基之例子係、二氫啊基。戰員之環雜炫基 之例子係4Η+秦基。料C2k9_絲线-步例子不 f限地包含四A料基、二氫咬口南基、四氫喧吩基、四氳 °底喃基、二氫旅喃基、四氫糾喃基κ基、嗎琳基、 。塞嗎琳基、嚷姚基、料基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、 ，雜環丁基、㈣絲、氧，基、硫呼基、氧氮吁基、二 鼠平基、硫氮呼基、叫卜四氫口比絲、2吻各燒基、3_ ^各燒基、二氳♦朶基、2h_d底喃基、4时喃基、二嗔烷 土、U·二氧戊環基、料燒基、二似基、二硫戊環基、 一虱呢喃基、二氫嘴吩基、二氫咬喃基、射燒基十坐 琳基、料絲、3·氮雜二環叫取基、3_氮雜二環[41〇] 庚土 3H-啊基、唆鳴基、^氧免嗔基、4-甲基口底。秦基、 41 200911243 4-乙基哌嗉基、丨-氧^儿二氮雜螺旋^^癸氺基叫沁吡咯 并[2,3-b]吡啶_2(3H)_酮、2,3-二氫_出_吡咯并[2 3 b]吡啶 基’及6,7-二氫_5Η_α比π各并[3,4-d],e定基。 "C3_C8環烷基”一辭意指具有總數3至8個碳環原子之飽 5和、單環、祠合、螺旋環，或多環之環結構。此等基之例 子不受限地包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環 己基、環庚基，及金剛烷基。 “氰基”一辭係指_〇N基。 “經取代’’一辭意指特定之基或部份係載荷—或多個取 10代基。“未經取代，，一辭意指特定基未載荷取代基。“選擇性 經取代” 一辭意指特定基係未經取代或以一或多個取代基 取代。需瞭解於本發明之化合物，當—基被認為係“未經取 代”或以比填充此化合物内之所有原子之原子價之基更少 之基“取代”時，此一基上之剩餘原子價係以氫填充。例如， 15若C6芳基(此間亦稱為“苯基”)以一另外之取代基取代時，熟 習此項技藝者會瞭解此一基於a芳基環之碳原子上留有4 個開放位置（6個起始位置減去本發明化合物之剩餘者建結 之一者，減去一另外之取代基，留下4) ^於此等情況剩 餘之4個碳原子每一者係與一氫原子鍵結以填充其原子 20價。相似地，若本發明化合物内之C：6芳基被認為係“二取 代”，熟習此項技藝者會瞭解其意指C6芳基留有3個未被取 代之碳原子。此三個未經取代之碳原子每一者係與氫原子 鍵結而填充其原子價。 ’’溶劑合物”一辭被用以描述本發明化合物與溶劑分子 42 200911243 間之分子錯合物。溶劑合物之例子不受限地包含與水、異 丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞颯(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、 乙醇胺，或其等之混合物結合之本發明化合物。“水合物” 一辭可於該溶劑係水時使用。特別被考量係於本發明中， 5 一溶劑分子可與一個本發明化合物分子結合，諸如，水合 物。再者，被特別考量係於本發明，多於一個之溶劑分子 可與一個本發明化合物分子結合，諸如，二水合物。另外， 特別被考量係於本發明中，少於一個之溶劑分子可與一個 本發明化合物分子結合，諸如，半水合物。再者，本發明 10 之溶劑合物被認為係保留非水合物型式之化合物之生物效 果之本發明化合物之溶劑合物。 ”藥學可接受之鹽"一辭於此使用時意指維持特定衍生 物之游離酸及鹼之生物效果且非生物上或其它方面上之非 所欲之本發明化合物之鹽。 15 “藥學可接受之配方物”一辭於此使用時意指本發明化 合物，或其鹽或溶劑合物，及可與本發明化合物相容之載 劑、稀釋劑，及/或賦形劑之混合物，且對其接受者無不利。 藥學配方物可藉由熟習此項技藝者所知之程序製備。例 如，本發明之化合物可與普遍之賦形劑、稀釋劑，或載劑 20 配製，且形成錠劑、膠囊等。適於此等配方物之賦形劑、 稀釋劑，及載劑之例子包含如下：填料及增量劑，諸如， 澱粉、糖、甘露醇，及矽酸衍生物；結合劑，諸如，羧基 曱基纖維素及其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠，及聚乙 稀基°比略炫《酮；保濕劑，諸如，甘油；崩解劑，諸如，聚 43 200911243 維酮、澱粉乙醇酸鈉、羧基甲基纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣， 及碳酸氫鈉；延緩解析之試劑，諸如，石蠟；再吸收加速 劑，諸如，四級銨化合物；表面活性劑，諸如，録堪醇、 甘油單硬脂酸酯；吸附載劑，諸如，高嶺土及膨潤土；及 5 潤滑劑，諸如，滑石、鈣及鎂之硬脂酸鹽，及固體聚乙二 醇。最終之藥學型式可為藥丸、錠:劑、粉末、菱形劑、囊 帶、藥包，或殺菌包裝之粉末等，其係依使用之賦形劑型 式而定。另外，特別被考量係本發明之藥學可接受之配方 物可含有多於一種之活性成份。例如，此等配方物可含有 10 多於一種之依據本發明之化合物。另外，此等配方物可含 有一或多種之本發明化合物，及一或多種之降低不正常細 胞生長之另外藥劑。 “Raf-抑制量”一辭於此使用時係指用以抑制於活體内 (諸如，哺乳動物内）或試管内之Raf之酶活性所需之本發明 15 化合物，或其鹽或溶劑合物，之量。造成此抑制所需之此 化合物之量可於無過度實驗下使用此間所述之方法及熟習 此項技藝者所知者而決定。 “抑制Raf酶活性” 一辭於此使用時意指藉由使此酶與 本發明化合物接觸而減少試管内或活體内（諸如，哺乳動 20 物，諸如，人類）之Raf酶之活性或功能。 “Raf ’ 一辭於此使用係意指a-Raf、b-Raf、c-Raf，或其 等之突變物，或任何之已知Raf異型體剪接變體。 ”治療有效量”一辭於此使用時意指當投用至需此治療 之哺乳動物時係足以產生此間定義之治療之本發明化合 44 200911243 物’或其鹽或溶劑合物，之量。因此，治療有效量之本發 明化合物，或其鹽或溶劑合物’係足以調節或抑制Raf酶之 活性以使藉由Raf酶之活性媒介之疾病狀況被降低或減緩 之量。 5 有關於哺乳動物，特別是人類，之不正常細胞生長， 或任何Raf媒介之疾病或狀況之，，治療，，之辭包含：⑴避免此 疾病或狀況於可能易感染此狀況之患者發生，以使此治療 構成病理狀況之預防性治療；（ii)調節或抑制此疾病或狀 況’即，阻止其發展；（出)減緩此疾病或狀況，即，使此疾 1〇病或狀況退化；或(iv)解除及/或減緩此疾病或狀況或自此 疾病或狀況造成之症狀；例如，解除發炎反應而不會解決 基本之疾病或狀況。有關於不正常細胞生長，諸如，癌症， 此等用辭簡單地意指受不正常細胞生長侵襲之個人之預期 壽命會被增加或此疾病之一或多種症狀會被降低。 15 除非其它指示外，此間所有之有關於本發明化合物者 包含有關於其鹽、溶劑合物，及錯合物，包含其多形體、 立體異構物、互變異構物，及同位素標示型式。例如，本 發明之化合物可為藥學可接受之鹽及/或藥學可接受之溶 劑合物。 2〇 除非其它指示外，“不正常細胞生長，，-辭於此使用係 指與正常調節機構無關之細胞生長（例如，失去接觸性抑 制）’包含正常細胞之不正常生長及不正常細胞之生長。此 不受限地包含如下之不正常生長：藉由表ί見突變之路氨酸 激酶或過度表現受體酪氨酸激酶而增殖之腫瘤細胞（腫 45 200911243 瘤）；其間發生異常赂氨酸激酶活化之其它增殖疾病之良性 及惡性細胞；藉由受體酷氨酸激酶增殖之任何腫瘤；藉由 異常之絲氨酸/蘇氨酸激酶活化而增殖之任何腫瘤；其間異 常之絲氨酸/蘇氨酸激酶活化發生之其它增殖疾病之良好 5 及惡性細胞；表現活化之Ras致癌基因之腫瘤（良好及惡 性）；其間Ras蛋白質因另一基因之致癌基因突變而被活化 之腫瘤細胞（良好及惡性）；其間異常Ras活化發生之其它增 殖疾病之良性及惡性細胞。此等良性增殖疾病之例子係牛 皮癖、良性攝護腺肥大、人類乳突病毒(HPV)，及再狹窄。 10 '’不正常細胞生長”亦指且包含酶法尼基蛋白質轉移酶之活 性造成之不正常細胞生長，良性及惡性。 ”不正常細胞生長”及"過度增殖疾病”等辭於此申請案 中交換使用。 ”立體異構物”一辭係指具有相同化學結構，但關於其 15 原子或基於空間上之配置係不同之化合物。特別地，”對映 體”一辭係指彼此係不重疊鏡像之一化合物之二立體異構 物。“外消旋”或“外消旋混合物”等辭於此使用係指一特定 化合物之1:1之對映體混合物。另一方面，”非對映體”一辭 係指包含二或更多個非對稱中心且彼此非鏡像之一對立體 20 異構物間之關係。 本發明之化合物係用於調節或抑制Raf活性。因此，此 等化合物係單獨或與其它抗癌藥劑混合用以預防及/或治 療與不正常細胞生長（諸如，癌症）有關之疾病狀態。 / 〆 依據此技藝中使用之慣例，符號於此間之結構化學 46 200911243 式中用以描述該部份或取代基與核或 鍵。依據另一慣例 主幹結構附接之點之 於此間之某些結構化學式，碳原子及
其鍵結之氫原子未被明確描述，例如，/ 基，且/
代表環戊基等。 5 10 本發明之化合物可具有不對稱之心、子。本發明化合 物之碳-碳鍵於此間可使用實線（—_)、實楔形（―^)，戋 虛楔形（)。使財線描述與不對稱碳原子之鍵結係意 指於該碳原子之所有可能之立體異構物（例如，特定之對映 體、外消旋混合㈣)被包含。使用實或虛楔形描述與非對 稱碳原子之鍵結係意指僅顯示之立體異構物被包含。本發 明化合物可能含有多於一個非對稱之碳原子。於此等化合 物’使用實線描述與非對稱碳原子之鍵結係意指所有可能 之立體異構物被包含。例如，除非其它指示外，意欲使本 發明之化合物可以對映體及非對映體或以外消旋物及其混 合物存在。使用實線描述與本發明化合物中之一或多個非 對稱碳原子之鍵結及使用實或虛楔形描述相同化合物之其 它非對稱碳原子之鍵結係意指非對映體之混合物存在。 用以製備/隔離個別對映體之傳統技術包含自適合之 光學純先質手性合成，或使用，例如，手性高壓液體色譜 分析術(HPLC)解析外消旋物。另外，外消旋物（或外消旋先 質）可與適合之光學活性化合物（例如，醇），或於其間化合 47 200911243 物含有酸性或鹼性部份之,1·杳、、w 丨月况，與酸或鹼（諸如，酒石酸或 1_苯基乙基胺)錢。形成之非對映體混合物可藉由色譜分 析術及/或分級結晶化而分離 刀雕，且此等非對映體之一或二 係藉由熟習此項技藝者所知夕主 —百 之手段轉化成相對應之純對映 體。本發明之手性化合物（及 、 I久再手性先質）可使用色譜 10 (典型上係肌〇,於非對稱樹月旨上，以含有◦至5〇%之異丙 醇(典型上係2至2G%)及G至之燒基胺(典型上係01%之 二乙基胺)之由烴(典型上係歧或己幻所組成之移動相， 而以富對映體型式獲得。洗提物之濃縮提供此豐富化之沒 合物。立體異構物之聚集物可藉由熟習此項技藝者所知: 傳統技術分離。見，例如，ELEliel之“Stei^hem〜Qf
Organic C〇mpounds”(Wiley，New γ〇Λ，i994),其揭示内容 在此被全部併入以供參考之用。 合 右本發明化合物含有烯基或炔基，則幾何之順/反 15 Z/E)異構物係可能。若化合物含有，例如，酮或肟基或芳 香族部份，互變異構物之異構性（‘互變異構性，）會發生。互 變異構性之例子包含酮及烯醇之互變異構物。單—化人物 可展現多於一種之異構性。包含於本發明範圍内者係本發 明化合物（包含展現多於一種異構性之化合物，及其—或多 2〇種之混合物）之所有之立體異構物、幾何異構物，及互變二 構物型式。順/反異構物可藉由熟習此項技藝者所知之傳統 技術分離’例如，色譜分析術及分級結晶化。 本發明之化合物可以前驅藥投藥。因此，化學弋⑴之 化合物之某些衍生物（其本身可具有極少或無藥理^性^ 48 200911243 投用至哺乳動物時’可，例如，藉由水解裂解轉化成具有 所欲活性之化學式（I)之化合物。此等衍生物被稱為“前驅 藥”。前驅藥可，例如，藉由以熟習此項技藝者所知之某些 部份替代存在於化學式（I)之化合物内之適當官能基而製 5 造。見，例如’ “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第 14冊， ACS Symposium Series(T Higuchi 及 W Stella)，及“Bioreversible Carriers in Drug Design’’，Pergamon Press, 1987(E B Roche編輯，
American Pharmaceutical Association)，其等揭示内容在此被全部 併入以供參考之用。此等前驅藥之某些例子包含：替代叛酸官能 10基之酯部份；替代醇官能基之醚部份或醢胺部份；及替代一級或 一級fe基官能基之醯胺部份。替代基之進一步例子係熟習 此項技藝者已知。見，例如，H Bundgaard之“Design of ProdrugS”(Elsevier，1985) ’其揭示内容在此被全部併入以供參考之 用。亦可能者係某些化學式(I)之化合物本身可作為其它化學式⑴ 15 之化合物之前驅藥。 本發明之鹽可依據熟習此項技藝者所知之方法製備。 鹽之例子不受限地包含乙酸鹽、丙烯酸鹽、笨磺酸鹽、苯 甲酸鹽(諸如，氯苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二確基苯甲酸 鹽、經基笨甲酸鹽，及甲氧基苯甲酸鹽）、碳酸氫鹽、硫酸 2〇氫孤亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔 I’4 一騃鹽、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化 物己奴鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽、擰檬酸鹽、癸酸鹽、二 氯氣化物、二氫填酸鹽、依地酸鹽、乙二績酸鹽、依托酸 |乙飧酸鹽'乙基琥珀酸鹽、曱酸鹽、福馬酸鹽、葡庚 49 200911243 糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對α-羥乙醯氨 基苯珅酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二盼鹽、 哈胺、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異 丁酸鹽、異硫化羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、 5 蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 偏磷酸鹽、甲烷-磺酸鹽、曱基硫酸鹽、單氫磷酸鹽、粘液 酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油 酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽（恩波酸鹽）、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯 基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/磷 10 酸氫鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸 鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸 鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、 單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化 物，及戊酸鹽。 15 於性質上係鹼性之本發明化合物能與各種無機及有機 之酸形成廣泛之各種不同之鹽。雖然此等鹽對於投藥至動物 需為藥學可接受，但於實際上一般所欲者係起始上以藥學不 可接受之鹽使本發明化合物與反應混合物隔離，然後，藉由 以鹼試劑處理轉化成游離鹼化合物，且其後，使游離鹼轉化 20 成藥學可接受之酸加成鹽。本發明之鹼化合物之酸加成鹽可 藉由於水性溶劑介質或適合之有機溶劑（諸如，曱醇或乙醇) 中使鹼化合物以實質上等量之選擇之礦物或有機酸處理而 製備。蒸發溶劑時，所欲之固體鹽被獲得。所欲之酸鹽亦可 藉由添加適當之礦物或有機酸至溶液而自於有機溶劑内之 50 200911243 游離驗之溶液沈澱出。 5 10 15 20 β於J·生貝上呈酸性之本發明化合物能與各種藥理可接受 之陽離子形錢鹽。此㈣之鮮包含驗金屬錢土金屬^ 鹽，且特別是納及鉀鹽。此等鹽皆係藉由傳統技術製備。作 為用以製備本發明之藥學可接受之鹼鹽之試劑之化學驗係 與本發明之酸性化合物形成非毒性之㈣者。此等非毒性之 驗鹽包含自諸如納、卸、缺鎂等之藥理上可接受之陽離子 街生者。此等鹽可藉由使相對應之酸化合物以含有所欲之藥 理可接㈣離子之水溶液處理，，然後，使形成之溶液轉至 乾私較麵於減壓下）而製備。科，其亦可藉由使酸化人 物之較低院醇溶液及所欲之驗金歧氧化物—起混人，= ^以與如上姻之方式㈣叙溶液蒸發至乾燥而製備、。' 〜化料#含量之·錄地賊㈣確保反庫 凡王及所欲最終產物之最大產率。 〜 若本發明化合物祕，所欲 用之任何適合方法製備，例如，以項㈣可利 二=、硝酸，等)或以有機酸(諸如， 來酸琥、扁桃酸、福馬酸 ^ 甘醇酸、水揚酸、《㈣酸(諸如7、、草酸、 祕酸經基酸(諸如，檸樣^萄酿《，或半乳 天冬氨酸，或純酸）、芳麵酸，錢）、胺基酸(諸如， 續酸(諸如，對.甲苯續酸，或乙卜笨甲酸，或肉桂酸）、 若本發明之化合物係酸，所t"酸）等）處理游離驗。 法製備，例如，以無機或有機之;;^可藉由任何適合方 嘅（啫如，胺（一級、二級， 51 200911243 或三級）、驗金屬氫氧化物，或驗土金屬氫氧化物等)處理游 離酸。適合鹽之例示例子包含自胺基酸(諸如，甘胺酸，及 精胺酸）、氨、-級、二級及三級之胺，及環狀胺(諸如，派 啶、嗎啉，及哌嗪)衍生之有機鹽，及自鈉、鈣、鉀、鎂、 錳、鐵、銅、鋅、!呂’及鋰衍生之無機鹽。 、 於呈固體之試劑之情ί兄，熟習此項技藝者睁解本發明 化合物、藥劑’及鹽可以不同之結晶或多型物之型式存在， 所有者係纽於本發明料概學狀範圍内。 10 2〇 本發明亦包含以同位素標記之本發明化合物，其中， -或多個原子係以具有㈣原子數但與平f於自然發現之 原子質子或質量數*同之原子質量或f量數之原子替代。 適於包含於本發明化合物之同位素之例子包含氫(諸如，2H 及3H)、碳(諸如，"c、％及，）、氣(諸如，36ci)、以諸如 15 15 18 ， H ^ ―厂瓶Ait如 ^、礙(諸如，5及1251)、氮(諸如，13财15叫 5〇、170及 18rh、η从,.n J I ^TJJ 7 O及18〇)、磷(諸如’ 32p)，及硫(35S)之同位素。某些 以同位素標記之本發明化合物(例如，併納放射性同位素者） 係用於藥物及/或基材組織分佈之研究。放射性同位素氣阳 及奴-14( C)基於其輕易併納及現有之檢測手段係特別用 ;此目的以較重同位素(諸如，氘，2h)可提供因較大代謝 戈疋I·生而ie成之治療優點，例如，增加活體内之半衰期或 降低劑量需求’因此’於某些情況可能較佳。以釋放正子 《同位素(諸如，uc、18卜15〇及13n)取代可用於用以檢測 基材受體佔據之正子所層掃瞄(PET)研究。 以同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技 52 200911243 藝者所知之傳統技術或藉由與此間所述者類似之方法’使 用適當之以同位素標記之試劑替代於其它使用者之末經標 S己之試劑而製備。 本發明之化合物可以熟習此項技藝者暸解之適合之任 5何藥學型式而以如下所述般配製成藥學組成物。本發明之 藥學組成物包含治療有效量之至少一種本發明化合物及惰 性之藥學可接受之載劑或豨釋劑。 為治療或預防藉由Raf媒介之疾病或狀況’本發明之藥 學組成物可以藉由使治療有效量（即，有效達成治療效果之 10 調節、調整或抑制Raf之量）之至少一種本發明化合物(作為 活性成份）與—或多種促進活性化合物加工處理成最終藥 學製備物之藥學適合載劑（可選自，例如，稀釋劑、賦形劑， 及輔助劑）混合而製備之適合之配方物投藥。 使用之藥學載劑可為固體或液體。例示之固體載劑係 15孔糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂 酸鎮、硬脂酸等。例示之液體載劑係糖漿、花生油、撖欖 油、水等。相似地，本發明組成物可包含此項技藝已知之 時延型或長效型之材料，諸如，單獨或與蠟、乙基纖維素、 基丙基曱基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等一起之單硬脂酸 Μ甘油醋或二硬脂酸甘油醋。進一步之添加劑可被添加而達 成所欲之配方性質。例如，生物利用率促進劑(諸如，聚乙 —醇-辛駄癸酸甘油酯（Labrasol)、單硬脂酸甘油酯（Gelucir) 等或配方劑(諸如’ CMC(叛基甲基纖維素）、pg(丙二醇）， 或PEG(聚乙二醇))可被添加。Gelucire®(-種半固體載劑， 53 200911243 2護活料㈣免除光、水份及氧化)可於，例如，製備 夕囊配方物時添加。 若固體載劑被使用時，製備可製成錠劑，以 粒型式置於硬明膠膠囊内， " 判之旦 曼形劑。固體載 irr變，但一般係約25毫克至約1克。若液體載劑被 二用’ 4備物可呈糖漿、乳化劑'軟質明膠膠囊、於安瓿 瓶内之«可注狀溶液或懸料，鱗水性之液 ^液之型式。若半㈣載劑被使用，製備物可呈硬及 10 15 20 rlu明膠之㈣配方物。本發日胁絲仙適於投藥模式 α，經腸胃外或經口投藥）之單元製劑型式製備。 々為獲得安定之水溶性藥劑型式，本發明化合物之鹽可 =於有機或無機酸之水溶液，諸如，〇.3敗_酸或棒樣 =錢。若可溶性鹽不可獲得，_可溶於適合之共溶 劑或共溶劑之混合物。適合之共溶劑之例子包含醇、丙二 =、聚乙二醇300、聚山梨_、甘油等，濃度範圍係總體 之〇至60%。於一例示實施例，本發明化合物係溶於dms〇 且二水稀釋。組成物亦可呈活性成份m於適合水性 载劑(諸如，水或等張生理錢水或右旋糖溶液)内之溶液型 式。 適t配方物係依選擇之投藥路徑而定。對於注射，本 發明化合物_可配製成水溶液，較佳係於生理可相容之 緩衝液(諸如’馳祕液、Ringe你液，或生理食鹽水緩衝 液）内。對於口腔黏膜投藥，適於使載劑渗透之滲透劑被用 於配方物。此等滲透劑係此項技藝普遍知道。 54 200911243 對於經口投藥，化合物可藉由使活性化合物與此項技 玲所知之藥學可接受之载_合而配製。此等載劑 明化合物被配製成錠劑、藥丸、 卡凡糖衣丸、膠囊、液體、凝 l〇 15 V. 20 =、糖膠、《、懸浮料，對於藉由欲被治療之患者之 :口攝取’用於σ服使用之藥學製備物可使用固體職形 、活性成份（_)混合，轉性地使形成之混合物研磨，1 ^添加適合之輔助劑（若要的話)後使顆粒混合物加工獲得 Μ或糖衣丸之芯部而獲得。適合之賦形劑包含：填料， 纖％去：包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇，或山梨糖醇;及 鈐薯備物，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬 二：、明膠、凝膠、甲基纖維素、經基丙基甲基'纖維 的山土纖維素鈉m烯基t各烧酮(pvp)。若要 續胪，、解齊1可被添加’諸如，交聯之聚乙稀基吡咯烷酮、 曰或海W或其鹽(諸如，海藻酸納）。 液可被使2^部被供以適#塗料。為此目的，濃縮糖溶 境剩、卡波地含有阿位伯膠、聚乙稀㈣ 及適人之 ' 忒乙—醇，及/或二氧化鈦、生漆溶液， 劑:溶劑混合物。染料或色料可添加至鍵 叶以鑑別或描述活性藥粉之不同混合物。 可經口传田a ++ 用之樂學製備物包含由明膠製成之推進式膠 密·明膠及塑化劑(諸如，甘油或山梨糖酵）製成之軟質 武膠囊可含有與填料(諸如，乳糖）、結合劑 性之安=)及_/或潤滑劑(諸如，滑石或硬脂酸鎮），及選擇 弋*是合之活性成份。於軟質膠囊，活性藥劑可溶 55 200911243 解或懸浮於適當液體，諸如，脂肪油、液體石蠟，或液體 聚乙二醇。此外，安定劑可被添加。用於經口投藥之所有 配方物需呈適於此投藥之藥劑。對於口腔投藥，組成物可 採用以傳統方式配製之錠劑或菱型劑之型式。 5 對於經鼻腔或藉由吸入而投藥，依據本發明使用之化 合物可自加壓包裝物或氣霧器，藉由使用適合推進劑（例 如，二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化 碳，或其它適合氣體，以氣溶膠喷灑呈現物型式遞送。於 加壓式氣溶膠之情況，藥劑單元可藉由提供閥遞送一計量 10 含量而決定。用於吸入器或吹入器等之明膠之膠囊及匣可 被配製成含有化合物及適合粉末基材（諸如，乳糖或澱粉) 之粉末混合物。 化合物可被配製成藉由注射（例如，藉由單次注射或連 續輸液)之腸胃外投藥。用於注射之配方物可以單元藥劑型 15 式呈現，例如，具添加防腐劑之安瓿或多劑量容器。組成 物可採用諸如於油質或水性載劑内之懸浮液、溶液，或乳 化液之型式，且可含有諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑之 配製劑。 用於腸胃外投藥之藥學配方物包含呈水溶型式之活性 20 化合物之水溶液。另外，活性藥劑之懸浮液可以適當之油 質注射懸浮液製備。適合之親脂性溶劑或載劑包含脂肪 油，諸如，芝麻油，或合成脂肪酸醋，諸如，油酸乙醋或 三酸甘油脂，或微脂體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮 液黏度之物質，諸如，羧基曱基纖維素鈉、山梨糖醇，或 56 200911243 葡萄聚糖。選擇性地，懸浮液亦可含有適合之安定劑或增 加化合物可溶性之糊，以製備高度濃縮之溶液。θ 另外’活性成份於使用前可[用於與適合載劑(例如， 杀又鹵無致熱源之水組成之粉末型式。 5 ❺上述配方物外’本發明之化合物亦可配製成存積製 備物。此等長期作狀配方物可藉由植人⑽如，皮下或肌 : 内）或藉由肌内注射而投藥。因此，例如，化合物可與適合 之ι合物或疏水性物料（例如，於可接受油内之乳化液）或離 子父換树脂，或以略溶衍生物（例如，以略溶之鹽）配製。用 10於疏水性化合物之藥學載劑係包含苯甲基醇、非極性表面 活性劑、水可互溶之有機聚合物，及水性相之共溶劑系統。 此共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。vpD係3 〇/〇 w/v之苯甲 基醇、8% w/v之非極性表面活性劑聚山梨酯8〇，及65% w/v 之聚乙二醇3〇〇，且於絕對乙醇内補足體積之溶液。vpD共 15洛劑系統(VPD: 5W)含有s以於水溶液内之5%右旋糖1:1稀 釋之VPD。此共溶劑系統充份溶解疏水性化合物，且本身 Λ·'" V * 於全身性投藥時產生低毒性。共溶劑系統之比例可於不破 - 壞其可溶性及毒性特性下適當改變。再者，共溶劑組份之 . 性質可被改變：例如，其它之低毒性非極性之表面活性劑 20可被使用以替代聚山梨酯80 ;聚乙二醇之分率大小可被改 變：其它生物可相容之聚合物可替代聚乙二醇’例如’聚 乙稀基聚°比σ各烧酮；且其它之糖或多醣f取代右旋糠。 另外，疏水性藥學化合物之其它遞送系統可被使用。 微脂體及乳化液係遞送載劑或用於疏水性藥物之載劑之已 57 200911243 知例子。某些有機溶劑（諸如，二甲基亞颯）亦可被使用，即 使一般由於DMSO之毒性而換來較大之毒性。另外，化合 物可使用持續釋放系統遞送，諸如，含有治療藥劑之固體 疏水性聚合物之半滲透基質。各種持續釋放材料已被建立 5且係熟習此項技藝者所知。持續釋放之膠囊可依其化學性 質而定釋放此化合物達最週至最高超過1〇〇失。依治療藥劑 之化學性質及生物安定性而定，用於穩定蛋白質之另外策 略可被使用。 藥學組成物亦可包含可溶性之固體或凝膠相之載劑或 10賦形劑。此等載劑及賦形劑可提供溶解性差的藥物之生物 利用性之顯著改良。此等載劑或賦形劑之例子包含碳酸 鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 '明膠，及聚合物（諸 如，聚乙二醇）。再者，諸如Gelucire⑧、Capry〇l⑧、Labrafil⑧、
Labrasol® ' Lauroglycol® ^ Plurol® . Peceol® > Transcutol® 15等之添加劑或賦形劑可被使用。 再者，藥學組成物可被併納於皮膚貼片内，以使藥物 直接遞送至皮膚上。 需瞭解本發明藥劑之實際劑量會依被使用之特定藥 劑、配製之特定組成、投藥模&，及欲被治療之特定位置 2〇宿主，及疾病而改變。基於特定化合物之實驗數據使用傳 統之劑量決定測試之熟習此項技藝者可確定對於特定狀況 组合之最佳劑量。對於經口投藥，例示之普遍使用=每天 劑量係約〇顧至約酬毫克/公㈣m軸係以適當 間隔重複。 w 58 200911243 再者，本發明之藥學可接受配方物可含有約10毫克至 約2000毫克，或約10毫克至約1500毫克，或約10毫克至約 1000毫克，或約10毫克至約750毫克，或約10毫克至約500 毫克，或約25毫克至約500毫克，或約50至約500毫克，或 5 約100毫克至約500毫克之量之本發明化合物，或其鹽或溶 劑合物。 另外，本發明之藥學可接受之配方物可含有約0.5 w/w%至約95 w/w%，或約1 w/w%至約95 w/w%，或約1 w/w%至約75 w/w%，或約5 w/w%至約75 w/w%，或約 10 10 w/w%至約75 w/w%，或約10 w/w%至約50 w/w%之量之本 發明之化合物，或其鹽或溶劑合物。 本發明之化合物，或其鹽或溶劑合物，可單獨或以藥 學可接受配方物之一部份，每天一次、每天兩次、每天三 次，或每天四次，或甚至更頻繁地投用至遭受不正常細胞 15 生長之哺乳動物（諸如，人類）。 熟習此項技藝者會瞭解，關於本發明化合物，特定之 藥學配方物、劑量，及每天給予需要此治療之哺乳動物之 藥劑數量皆係於熟習此項技藝者之知識内選擇，且可於無 過度實驗下決定。 20 本發明亦係有關於--種治療哺乳動物（包含人類）之不 正常細胞生長之方法，包含對該哺乳動物投用有效治療不 正常細胞生長之量之如上定義之化學式（I)之化合物，或其 鹽或溶劑合物。 於本發明之一實施例，不正常細胞生長係癌症，其不受 59 200911243 限地包含間皮癌、肝膽（肝及膽管）、一期或二期之CNS腫 瘤、一期或二期之腦部腫瘤、肺癌（NSCLC及SCLC)、骨癌、 胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼内之黑色 素瘤、卵巢癌、大腸癌、直腸癌、肛門區域之癌症、胃癌、 5 胃腸道（胃、大腸，及結腸）、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子 宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金氏症、食 道癌、小腸癌、内分泌系統癌症、甲狀腺癌、副曱狀腺癌、 腎上腺癌、軟組織之惡性肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺 癌、睪丸癌、慢性或急性之白血病、慢性髓性白血病、淋 10 巴細胞淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管之癌症、腎細胞癌、 腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴癌、非 何杰金氏淋巴癌、脊椎軸腫瘤、腦幹膠質瘤、腦垂體腺瘤、 腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉 瘤、神經母細胞瘤、神網膜母細胞瘤，或一或多種前述癌 15 症之組合。 於本發明之一實施例，癌症係選自肺癌（NSCLC及 SCLC)、頭部或頸部之癌症、印巢癌、大腸癌、直腸癌、 肛門區域之癌症、胃癌、乳癌、腎臟或輸尿管之癌症、腎 細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋 20 巴癌、非何杰金氏淋巴癌、脊椎軸腫瘤，或一或多種前述 癌症之組合。
於本發明之另一實施例，癌症係選自肺癌（NSCLC及 SCLC) ' ? A 一或多種前述癌症之組合。 60 200911243 於本發月之$實把例，癌症係選自肺癌及 SCLC)、印桌癌、大腸癌、首腺，声，士、 ^ "直腸；，或一或多種前述癌症 之組合。 於該方法之另-實施例，該不正常細胞生長係良好填殖 5疾病’不受限地包含生皮癬、良性攝護腺肥大，或再狹窄。 本發明亦係有關於-種治療哺乳動物之不正常細胞生 長之方法，包含對該魏動物投用與選自有絲分裂抑制 劑、烧基化劑、抗代謝劑、嵌入式抗生素、生長因子抑制 劑、細胞周期抑制劑、酶、㈣異構酶抑制劑、生物反應 10改質劑、抗體、細胞毒素類藥物、抗荷爾蒙藥，及抗雄性 素藥所組成之族群之抗腫瘤藥劑混合之有效治療不正常細 胞生長之量之本發明化合物’或其鹽或溶劑合物。 於本發明之一實施例，與此間所述之本發明化合物及 藥學組成物結合使用之抗腫瘤藥劑係抗血管新生藥劑、激 15酶抑制劑、Pan激酶抑制劑，或生長因子抑制劑。較佳之pan 激酶抑制劑包含Sutent™(舒尼替尼），其係描述於美國專利 第6,573,293號案（Pfizer, lnc，NY，USA)。抗血管新生藥劑不 受限地包含下列藥劑，諸如，EGF抑制劑、£(}1；11抑制劑、 VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、igf丨R抑制劑、 20 COX-I (環氧酶II)抑制劑、MMP_2(基質-金屬蛋白酶2)抑制 劑，及MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑。 較佳之VEGF抑制劑包含，例如，Avastin(貝伐珠單 抗）’ Genentech，Inc. of South San Francisco, California之抗 -VEGF單株抗體。另外之VEGF抑制劑包含 61 200911243 CP-547,632(Pfizer Inc.，NY, USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、 ZD-6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD-2171、 VEGFTrap(Regeneron/Aventis)、Vatalanib(亦稱為PTK-787, ZK-222584: Novartis & Schering AG)、Macugen(培加尼布八 5 鈉鹽，NX-1838, EYE-001, Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、 IM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA);及 angiozyme ’ 一 種合成核酶，Ribozyme(Boulder, Colorado) 及Chiron (Emeryville, California)，及其等之組合。 用於實施本發明之VEGF抑制劑係描述於美國專利第 10 6,534,524及6,235,764號案，二者在此皆被併入以供所有目 的。另外之VEGF抑制劑係描述於，例如，w〇 99/24440、 WO 95/21613、WO 99/61422、美國專利第 5,834,504號案、 WO 98/50356、美國專利第5,883 113號案、美國專利第 5,886,020號案、美國專利第5,792,783號案、美國專利第 15 6,653,308號案、wo 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、
WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755，及 WO 98/02437，所有者在此被全部併入以供參考之用。 其匕抗血官新生之化合物包含阿曲汀、芬維A胺、沙利 寶邁、唾來碟酸、血管他汀、艾匹立定、西备吉狀、康伯 20利他>TA-4、内皮他汀、常山_、瑞馬司他、利姆伐、雷利 米付、角多胺、烏克蘭、維他克辛，及其等之混合物。 可與本發明化合物混合使用之其它抗增殖劑包含酶法 尼基蛋自轉移§1之抑制劑’及受體絡氨酸激酶pDGFr之抑 制劑’包含於下列中揭示及請求之化合物：美國專利第 62 200911243 6,080,769號案；美國專利第6，194,438號案；美國專利第 6,258,824號案；美國專利第6,586447號案；美國專利第 6,071,935號案；美國專利第6,495,564號案；及美國專利第 6,150,377號案；美國專利第6,596,735號案；美國專利第 5 6,479,513號案；WO 01/40217 ; U.S. 2003-0166675。前述專 利案及專利申請案之每一者在此被全部併入以供參考之 用。 PDGRr抑制劑不受限地包含於國際專利申請案第 W001/40217及W02004/020431號案中揭示者，其等之内容 10 在此被全部併入以用於所有目的。較佳之PDGFr抑制劑包 含 Pfizer之 CP-673,451及 CP-868,596及其鹽。 較佳之GARF抑制劑包含pfizer之AG-2037(匹利萃松 及其鹽）。用於實施本發明之GARF抑制劑係揭示於美國專 利第5,608,082號案，其在此被全部併入以供所有目的。 I5 可與此間揭露之化學式（I)之化合物及藥學可接受之鹽 結合使用之有用COX-II抑制劑之例子包含 CELEBREX™(塞來昔布）、帕瑞昔布、得拉昔布、ABT_963、 MK-663(依托利昔布）、C〇X-189(盧米拉昔布）、BMS 347070、RS 57067、NS-398、Bextra(伐得昔布）、帕拉昔布、 20 vioxx(羅菲昔布）、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯 基)-1-(4_氨磺醯基-苯基)-1Η-°比咯、2-(4_乙氧基苯基)-4-甲 基-1-(4-氨磺醯基苯基)_1H_吡咯、T_614、JTE_522、s_2474、 SVT-2016、CT-3、SC-58125，及Arcoxia(依托利昔布）。另 外’ COX-II抑制劑係揭示於美國專利申請案第us 63 200911243 2005-0148627及US 2005-0148777號案，其等之内容在此被 全部併入以供所有目的。 於一特別實施例，抗腫瘤劑係塞來昔布（美國專利第 5,466,823號案）。伐地昔布（美國專利第5,633,272號案）、帕 5 瑞昔布（美國專利第5,932,598號案）、得拉昔布（美國專利第 5,521，207號案）、5〇-8381(美國專利第6,034,256號案，實施 例 175)、ABT-963(WO 2002/24719)、羅菲昔布（CAS No. 162011-90-7)、如WO 1998/03484中所揭示之MK-663(或依 托利昔布）、如WO 1999/11605中所揭示之(：〇乂-189(盧米拉 10 昔布）、BMS-347070(美國專利第6,180,651號案）、 NS-398(CAS 123653-11-2)、RS 57067(CAS 17932-91-3)、4- 甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨石黃醯基-苯基)_ΐΗ-π比σ各、 2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨續醯基苯基，或 美洛昔康。 15 與此間揭露之本發明化合物及藥學組成物混合使用之 作為抗腫瘤劑之其它有用抑制劑阿斯匹靈，及非類固醇之 抗發炎藥物(NSAIDs)，其抑制製造前列腺素之酶(環氧酶I 及Π)，造成較低含量之前列腺素，不受限地包含包含，雙 水楊酯（Amigesic)、二氟尼柳（D〇l〇bid)、異丁苯乙酸 20 (Motnn)、酚基布洛芬(0rudis)、萘 丁美酮(Relafen)、。比羅 昔康（Feldene)、奈普生（Aleve, Naprosyn)、雙氯芬酸 (Voltaren)、吲嵘美辛（Indocin)、舒林酸(CHn〇rii)、托美丁 (Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(τ⑽d〇1)、奥沙普秦 (Daypro)，及其等之混合物。 64 200911243 較佳之COX-Ι抑制劑包含異丁笨乙酸(Motrin)、努普 林、奈普生(Aleve)、吲嵘美辛(Indocin)、萘丁美酮(Reiafen)， 及其等之混合物。 與此間揭露之本發明化合物及藥學組成物混合使用之 5 標乾藥劑包含EGFr抑制劑，諸如，艾瑞莎（吉非替尼，
' AstraZeneca)、塔西法（埃羅替尼或 osi-774, OSI : Pharmaceuticals Inc.)、爾必得舒（西妥昔單抗，imci〇ne
Pharmaceuticals, Inc.) 、 EMD-7200(Merck AG)、 ABX-EGF(Amgen Inc.及 Abgenix Inc.)、HR3(Cuban 10 Government)、IgA抗體(University of Erlangen-Nuremberg)、 TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白質、EGF-疫苗、抗-EGFr免疫 脂質體(Hermes Biosciences Inc.)，及其等之混合物。較佳之 EGFr抑制劑包含艾瑞莎、爾必得舒、塔西法，及其等之混 合物。 15 其它抗腫瘤藥劑包含選自pan erb受體抑制劑或ErbB2 受體抑制劑者，諸如，CP-724,714 (Pfizer, Inc.)、CI-1033(卡 U 奈替尼，Pfizer, Inc.)、賀癌平（曲妥珠單抗，Genentech Inc.)、 - Omitarg(2C4，帕妥珠單抗，Genentech Inc.)、 TAK-165(Takeda) 、 GW-572016(洛那法尼， 20 GlaxoSmithKline) 、 GW-282974(GlaxoSmithKline)、 EKB-569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2 Vaccine, Corixa and GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2 疫苗， Dendreon)、抗-HER2/neu 雙特異抗體（Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research 65 200911243
Institute for Rad Biology & Medicine)、三功能性雙特異抗體 (University of Munich)，及 mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc)及mAB 2B-l(Chiron)及其等之混合物。 較佳之erb選擇性抗腫瘤劑包含賀癌平、TAK-165、 5 CP-724,714、ABX-EGF、HER3，及其等之混合物。較佳之 pan erbb受體抑制劑包含GW572016、CI-1033、EKB-569， 及Omitarg，及其等之混合物。 另外之erbB2抑制劑包含於WO 98/02434、WO 99/35146、WO 99/35132、WO 98/02437、WO 97/13760、 10 WO 95/19970、美國專利第5,587,458號案，及美國專利第 5,877,305號案中揭示者，每一者在此被全部併入以供參考 之用。用於本發明之ErbB2受體抑制劑亦揭示於美國專利第 6,465,449及6,284,764號案，及WO 2001/98277，其每一者 在此被全部併入以供參考之用。 15 另外，其它抗腫瘤劑可選自下列藥劑， BAY-43-9006(Onyx Pharmaceuticals Inc.) 、 Genasense(augmerosen ， Genta) 、
Panitumumab(Abgenix/Amgen) 、 Zevalin(Schering) 、 Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、Abarelix、Alimta、EPO 20 906(Novartis) 、 discodermolide(XAA-296) 、 ABT-510(Abbott)、Neovastat(Aeterna)、恩札妥林(Eli Lilly)、 Combrestatin A4P(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、夫拉平 度（Aventis)、CYC-202(Cyclacel)、AVE-8062(Aventis)、 DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(替 66 200911243 莫0坐胺，Schering Plough) ’ 及Revilimd(Celegene)，及其等 之混合物。 其它抗腫瘤劑可選自下列藥劑，CyPat(環丙孕_乙酸 鹽）、Histerelin(組氨瑞林乙酸鹽）、pienaixis(阿巴瑞克積存 5 劑）、Atrasentan(ABT-627)、Satraplatin(JM-216)、沙利度胺 (Thalidomide)、Theratope、Temilifene(DPPE)、ABI-007(紫 杉醇）、Evista(雷洛昔芬）、Atamestane(Biomed-777)' Xy〇tax (聚谷氨酸紫杉醇）、Targetin(蓓窿羅丁），及其等之混合物。 另外，其它抗腫瘤劑可選自下列藥劑，Trizaone(替拉札 10 明）、Aposyn(依昔舒林）、Nevastat(AE-941) ' Ceplene(組織 胺二氳氯酸鹽）、Orathecin(魯比替康）、Virulizin、 Gastrimmune(G17DT)、DX-8951f(依喜替康甲石黃酸鹽）、 Onconase(豹娃酶）、BEC2(米妥映單抗）、Xcytrin(莫特沙芬 釓），及其等之混合物。 15 另外之抗腫瘤劑可選自下列藥劑，CeaVac(CEA)、
NeuTrexin(甲曲沙葡糖路酸鹽），及其等之混合物。另外之抗 腫瘤劑可選自下列藥劑，OvaRex(奥戈伏單抗）、 Osidem(IDM-l)，及其等之混合物。另外之抗腫瘤劑可選自 下列藥劑，Advexin(ING 201)、Tirazone(替拉札明），及其等 20 之混合物。另外之抗腫瘤劑可選自下列藥劑，RSR13(乙丙 昔羅）、Cotara(131I chTNT 1/b)、NBI-3001(IL-4)，及其等之 混合物。另外之抗腫瘤劑可選自下列藥劑，Canvaxin、GMK 疫苗、PEGInteronA、Taxoprexin(DHA/紫杉醇），及其等之 混合物。 67 200911243 其它抗腫瘤劑包含Pfizer之MEK1/2抑制劑PD325901、 Array Biopharm之MEK抑制劑ARRY-142886、Bristol Myers 之 CDK2 抑制劑 BMS-387,032、Pfizer 之 CDK 抑制劑 PD033299卜及AstraZeneca之AXD-5438，及其等之混合物。 5 另外，mTOR抑制劑亦可被使用，諸如，CCI-779 (Wyeth) 及雷帕黴素衍生物 RAD001 (Novartis)及 AP-23573(Ariad)、 HD AC抑制劑、SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)，及 其等之混合物。另外之抗腫瘤劑包含2抑制劑VX-680 (Vertex)，及Chkl/2抑制劑 XL844(Exilixis)。 10 下列細胞毒殺劑，例如，選自泛艾黴素(Ellence)、多西 紫杉醇(Taxotere)、紫杉醇、Zinecard(右雷佐生）、利妥昔單 株(Rituxan)、伊馬替尼曱磺酸鹽(Gleevec)，及其等之混合物 所組成族群之一或多者，可與此間揭露之本發明化合物及藥 學組成物混合使用。 15 本發明亦考量本發明化合物與不受限地包含依西美坦 (Aromasin, Pfizer Inc_)、亮丙瑞林（Lupron 或 Leuplin， TAP/Abbott/Takeda)、瑞寧得(Arimidex，Astrazeneca)、戈舍 瑞林(Zoladex，AstraZeneca)、多西骨化醇、法倔嗤、福美 斯坦、黛莫芬檸檬酸鹽（黛莫芬，Nolvadex，AstraZeneca)、 20 Casodex(AstraZeneca)、Abarelix(Praecis)、Trelstar，及其等 之混合物之荷爾蒙治療一起使用。 本發明亦係有關於本發明化合物與諸如不受限地包含 氟維斯群、托瑞米芬、雷洛西芬、拉索西芬、來曲唑(Femara, Novartis)之抗雌激素’諸如比卡魯胺、氟他胺、美服培酮、 68 200911243 尼魯米特、CaS〇deXTM(4，_氰基娜-氟苯基績醯基)_2_經基 _2_甲基-3’-(三氟甲基）丙酿苯胺，比卡魯胺），及其等之混 合物之抗雄性素之荷爾蒙治療—起使用。 再者，本發明提供單獨或與—或多種之支持性照護產品 5混合之本發明化合物，例如，選自吨⑽㈣ν’㈣、奧 丹亞(Ζ_η)、法安明、普羅克瑞、阿羅西、艾門得，或其 專之混合物。 #特別較佳之細胞毒殺劑包含開普拓、爾必得舒、艾瑞 莎、格列衛、泰素帝，及其等八 1〇 了顺樸異構_卩_可作妹賴劑：喜樹驗；伊 立替康HCl(Camptosar);艾多他卡林；歐拉替康（㈣㈣； 艾莎替康(Daiichi) ; BN__l5(R〇che);及其等之混合物。 特別較佳之拓樸異構酶„抑制劑包含泛艾徽素卿㈣。 烷基化劑不受限地包含氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異 %科醯胺、美法奋、白消安、二演甘露醇、卡波酿、塞替 派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜 胺、AP-5280、阿巴立醌、普若斯他立辛、苯達莫司汀、卡 莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷醯胺、異環磷醯胺、 KW-2170、馬磷醯胺，及二溴衛矛醇；鉑配位之烷基化化 σ物不受限地包含順銘、paraplatin(卡翻）、依銘、洛麵、 奈達翻、Eloxatin(草酸鉑，Sanofi)，或赛特鉑，及其等之 混合物。特別較鞋之院基化劑包含El〇xatin(草酸鉑）。 抗代謝物不受限地包含甲氨嘌岭、6-魏基嘌吟核苷' 疏基嘌呤、5_氟尿嘧啶(5-FU)，其係單獨或與亞葉酸、替加 69 200911243 氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十 八烷基磷酸鈉、依諾他濱、S—丨、力比泰（培美曲塞二鈉， LY231514，MTA)、健澤（吉西他濱，En Lmy)、氟達拉濱、 5-阿扎胞苷、卡培他演、克拉屈濱、氯法拉濱、地西他濱、 5依氟鳥氨酸、乙炔基胞苷、阿糖胞苷、羥基尿素、Ts-1、 美法崙、奈拉演、諾拉曲特、十八烷基磷酸鈉、培美曲夷 二鈉、噴司他丁、培利瑞索、雷替曲塞、特利平、三甲曲 沙、可糖腺苷、長春新鹼、長春瑞濱混合；或，例如，於 歐洲專利申請案第239362號案中揭示之較佳抗代謝物之 1〇 一，諸如，N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基冰氧嗪唑啉基甲 基)-N-曱基胺基]_2_噻吩醯基)_L-谷氨酸，及其等之混合物。 抗生素包含嵌入式抗生素，且不受限地包含：阿柔比 星、放線菌素D、氨柔比星、脂質體蒽環黴素、阿黴素、博 來黴素、柔紅黴素、多柔比星、依沙蘆星、泛艾黴素、加 15柔比星、依達比星、米托米星C、奈莫比星、新制癌菌素' 培洛黴素、吡柔比星、蝴蝶黴素、史堤馬拉、鏈脲佐菌素、 戊柔比星、淨司他丁，及其等之混合物。 植物衍生之抗腫瘤物質包含，例如，選自有絲分裂抑 制劑者’例如’長香質驗、多西紫杉醇(Tax〇tere)、紫杉醇， 20 及其等之混合物。 細胞毒殺拓樸異構酶抑制劑包含選自阿柔比星、氨蔡 非特、貝洛替康 '喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、 二氟替康、伊立替康HCl(Camptosar)'艾多替卡林、泛艾黴 素(Ellence)、伊托撲沙、依喜替康、吉馬替康、樂托替康、 70 200911243 米托蒽酿“比柔比星、匹克生壤 4洛比替康、索布佐生、 SN-38、他路布塞、招樸替康，及其等之混 較佳之細胞毒殺拓樸異構酶抑制劑包含選自喜樹驗、 他經基喜樹驗、9·胺基喜樹鹼、伊立_C1(Campt叫、 乂多替卡林、泛艾黴素(Ellenee)、伊托撲沙、抓38、拓樸 替康’及其等之混合物所組成族群之—或多者。 免疫試劑包含干擾素及數種其它免疫促進劑。干擾素 匕3干擾素α、干擾素a_2a、干擾素a_2b、干擾素々、干 10擾素r -la、干擾素7 _lb(Actimmune)，或干擾素卜n卜及 其等之混合物。其它試劑包含非格司汀、㈣多醣、裂皺 囷素TheraCys、烏苯美司、WF-1 〇、阿地白介素、阿备單 k、BAM-002、達卡巴嗪、賽尼哌、地尼白、吉妥單抗奥 唑米星、替伊莫單抗、咪喹莫特、來格司汀、香菇多醣、 15黑色素瘤疫苗（Corixa)、莫拉司汀、〇nc〇VAX-CL、沙格司 〉丁、他索那明、他路金、胸腺法新、托西莫單抗、Virulizin、 Z-100、依帕珠單抗、米妥莫單抗、奥戈伏單抗、潘吐莫馬 (Y-muHMFGl)、provenge(Dendreon)，及其等之混合物。 生物反應改質劑係改良生物體防禦機構及生物反應 2〇 (諸如’生存、生長，或組織細胞之分化）以檢測其具有抗腫 瘤活性之試劑。此等試劑包含雲芝多醣、香菇多醣、西佐 °南、畢西巴尼、烏苯美司’及其等之混合物。 可與本發明化合物混合使用之其它抗癌劑包含順式視 黃酸、阿普林津、阿曲生坦蓓薩羅丁、硼替米佐、波生坦、 71 200911243 骨化三醇、依昔舒林、非那崔胺、福莫司汀、伊班膦酸、 米替福新、米托蒽醌、1-門冬醢胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、 經基碳醯胺、培門冬酶、喷司他丁、他札羅〉、丁、德西塔 (TLK-286, Telik Inc·)、萬珂（波堤馬茲，Millenium)、維A酸， 5 及其等之混合物。 鉑配位之化合物不受限地包含順鉑、卡鉑、奈達鉑、 草酸鉑，及其等之混合物。 喜樹鹼衍生物不受限地包含喜樹鹼、丨〇_羥基喜樹鹼、 9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN_38、伊多替卡林、拓樸替康， 10 及其等之混合物。 其它抗腫瘤劑包含米托蒽醌、1_門冬醯胺酶、、丙卡巴 肼、達卡巴嗪、羥基碳醯胺、噴司他丁、維生素A酸，及其 等之混合物。 能促進抗腫瘤免疫反應之抗腫瘤劑，諸如，CTLA4(細 15胞毒殺淋巴細胞抗原4)抗體，及其它能阻統CTLA4之藥 劑’亦可被使用，諸如，MDX-OlO(Medarex)及美國專利第 6,682,736號案所揭示之cTLA4化合物；及抗增殖藥劑，諸 如’其它法尼基蛋白質轉移酶抑制劑，例如，法尼基蛋白 質轉移酶抑制劑。另外，可與本發明化合物混合使用之特 20定CTLA4抗體包含於美國專利第6,682,736及6,682,736號案 (二者在此被全部併入以供參考之用）中揭示者。 可與本發明方法結合使用之特定IGF1R抗體包含於 WO 2002/053596(其在此被全部併入以供參考之用）中揭示 者。 72 200911243 可用於本發明之特定CD40抗體包含於w〇 2003/040170(其在此被全部併入以供參考之用）中揭示者。 基因治療劑亦可被作為抗腫瘤劑，諸如， TNFerade(GeneVec)，其表現反應放射線治療之TNFalpha。 5 於本發明之一實施例，他汀類可與本發明化合物及其 藥學組成物混合使用。他汀類(HMG-CoA還原酶抑制劑）可 選自阿托伐他汀（Lipitor™, Pfizer Inc.)、普伐地他〉、丁 (Pravachol™, Bristol-Myers Squibb)、洛伐他:?丁(Mevacor™, Merck Inc.)、辛伐他汀(Zocor™, Merck Inc.)、敦伐他、;丁 10 (Lescol™，Novartis)、西立伐他汀（Baycol™，Bayer)、羅蘇 伐他汀（CrestorTM，AstraZeneca)、若伐他汀，及尼爾辛 (Advicor™，Kos Pharmaceuticals)、衍生物，及其等之混合 物所組成之族群。 於一較佳實施例，他汀係選自阿托伐他丁及洛伐他 15汀、衍生物，及其等之混合物所組成之族群。可作為抗腫 瘤劑之其它藥劑包含脂脈優。 製備方法 本發明之化合物可使用如下所述之反應路徑及合成流 程’使用此項技藝可得之技術，使用可輕易獲得之起始材 2〇 料製備。熟習此項技藝者會瞭解各種不同試劑及保護基可 用以依據下列一般流程製造本發明之化合物。因此’當諸 如“適當之鹼”、“適當之催化劑，，、“適當之氧化劑，，等用辭被 用於以下之一般流程，熟習此項技藝者能瞭解可使用之各 種另類物。 73 200911243 本發明之某些實施例之製備係詳細描述於依循此間概 述之一般流程之實施例。熟習此項技藝者會瞭解所述之製 備可輕易適用於製備本發明之其它實施例。例如，依據本 發明之未被例示化合物之合成可藉由熟習此項技藝者顯見 5 之改良實施，例如，藉由適當保護干擾基，藉由改變成此 項技藝所知之其它適合試劑，或藉由依慣例改良反應條 件。另外，此間所指或此項技藝所知之其它反應可被認為 適於製備本發明之其它化合物。 於一普遍之合成方法，以A及B表示之一般結合之反應 10 性中間化合物係依據方法A製備。
方法A
硫醇（1)與甲基化試劑於適當鹼存在中反應提供化學式 2之硫基-甲基醚。以草醯氯處理2導致以化學式3表示之醛 15 形成。醛3可藉由以羥基胺處理進一步轉換成以化學式4表 示之異噁唑。異噁唑4可藉由以適當鹼處理裂解成醛5。異 74 200911243 噁唑5可藉由與肼反應進一步轉換成化學式6型式之吡唑烷 。比唾6可藉由包含與NaN〇2反應及其後與碘化物反應之2步 驟序列轉化成A。最後，A可藉由使此胺與二氫哌喃反應而 轉化成B。 於另外之一般合成方法，以11表示之通式結構之化合 物11係依據方法B製備。
方法B
10 久祕之T間產物A可使用方法A製備。於7中引入& 可藉由於適於使反應性試劑（例如，rLi、r] B ' R1-〇ms、Rl.等)與其偶合之條件下使从基化Γ完= 中之硫可藉由適當之氧化#1(諸如，過硫酸物製船氧 颯8。於蚊環上引謂可藉由㈣置換 =合之餐(或魏辦適當催化劑(諸如，纪二 在中之S_ki偶合產生令間產物1〇。 !=剩餘之保護基去保護’此去保護可藉由： 元成產生化合物11。此等方法係熟習此項技藝者已知（: 75 15 200911243 如’見T. Greene及P_ Wuts, “Protective Groups in γλ . F 1 Organic
Synthesis”,第 3版 1999, John Wiley & Sons)。 於另外之一般合成方法’以10及11表示之通式之化八 物亦可依據方法C製備。
方法C
反應性中間產物B可使用方法A製備。B與適合蝴酸（或 棚酸醋）於適當催化劑（諸如，鈀催化劑存在中之偶a 反應產生中間產物12。以THP保護之胺可藉由使用各種方 10法去保護而顯露出產生胺13。自胺移除THP之方法係熟習 此項技藝者已知（例如，見T Greene及P. Wuts, “Protective Groups in 〇rganic synthesis，，，第 3版 1999，John Wiley & Sons)。使心引入;i4可藉由於適於使反應性試劑（例如， R1-!、N-Br、W-Cl、R丨-〇ms、rLqTs等）與其偶合之條件 76 200911243 下使Η烷基化而完成。14内之硫可藉由以適當氧化劑（諸 如，臭氧)處理而氧化成15a及/或15b。於嘧啶環上引入胺可 藉由以胺置換硫而完成產生10。最後，若化合物1〇需要使 任何剩餘之保護基去保護，此去保護可藉由各種方法完成 而產生化合物11。 於另外之一般合成方法’以20及22表示之通式之化合 物係依據方法D製備。
方法D
去保濩 -► 畚需要
反應性中間產物A可使用方法A製備。使Ri引入7内可 藉由於適於使反應性試劑（例如，Ri-I、RLBr、R〗-C1、 R Oms R-〇Ts等）與其偶合之條件下使a烧基化而完成。7 /、適a硼酸（或硼酸酯）於適當催化劑（諸如，把催化劑)存在 中之Suzuki偶合反應產生中間產物16。16内之硫可藉由以 15適當氧化劑（諸如，臭氧)處理而氧化成…及/或 17b。於痛 啶％上引入胺可藉由以胺置換硫而完成產生1〇。最後，若 化口物10需使任何剩餘之保護基去保護，此去保護可藉由 各種方法完成產生化合物n。 於另外之—般合成方法以20表示之化合物係依據方 77 200911243
反應性中間產物A可使用古 . 用方去A製備。使R!引入7内可 错由於適於使反應性試 〇1 ^ 則（例如’尺丨-1、W-Br·、R!-C卜 R-Oms、Ri-OTs 等）與其 0之條件下使A烷基化而完成。7 内之硫可藉由適當氧化査,k ^ Μ(啫如’臭氧）氧化成颯8。於嘧啶 衣上引入胺可藉由以胺置換硫而完成產生9。9與適合蝴酸 10 或蝴酸自曰（其中’R係氫或適合之氮保護基)於適當催化劑(諸 如’把催化劑）存在中之Suzuki偶合反應產生中間產物18。 若化合物18需使任何剩餘之保護基去保護，此去保護可藉 由各種方法完成產生化合物19。最後，化合物19可於適當 氯化條件下氯化而提供化合物2〇。 於另外之一般合成方法，以29表示之化合物可依據方 15 法F製備。
方法F 78 200911243
>JH MaNC^I^SC^ Kl, I2,Ac0H/H20
Pci催化刺
去.保護 '珐需要
!Mb 若需要
異噁唑22之製備係經由4-甲基嘧啶或甲基吡咬之 Vilsmeier反應及其後以經基胺縮合而完成。異》惡β坐以適合 鹼(諸如，氫氧化鈉）開環後係與肼縮合而提供胺基吡唑24。 5 Sandmeyer反應使胺基轉化成吲哚吡唑(25)，且於Suzuki偶 合反應前，吡唑之NH係以較佳之R3基烷基化或以保護基保 護而提供26。26與適合蝴酸或硼酸醋之偶合反應完 成以27表示之化合物之合成。去保護及/或氯化若需要可如 前述般被完成而個別提供28或29。 於另外之一般合成方法， 法G製備。 以4〇表示之化合物可依據方
方法G 79 200911243
化合物31可自5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]°比啶30藉由於適 當催化劑存在中與一氧化碳反應而製備’及其後若需要時
保護吡咯之氮。化合物31可藉由於適合鹼(諸如，LIHMDQ 5存在中反應而與2-甲基-6-(甲基硫基)吡啶縮合提供32。化合 物33中之亞胺可藉由32與DMF-DMA反應而安裝產生33。化 合物33可藉由與肼反應而環化形成吡唑34。吡唑之係 以較佳之R1基烷基化或以保護基保護而提供35。若 开[2,3-b]吡啶基之丨_位置係η,以適當保護基(諸如，笨磺酸 ίο鹽）之倾反應偏由已知手段完成而提供36。甲基硫基之 過硫酸氫鉀製劑氧化反應提供37。s〇2Me基可藉由與齡 胺力‘、、、而置換提供38。去保護及/或氯化若需要可如前述般 完成而個別提供39或40。 於另外之一般合成方法，以51表示之化合物可依據方 15 法Η製備。 方法Η 200911243
f 化合物41若需要可於吡咯之氮處保護以提供化合物 42。於適當錫試劑及適當催化劑存在中之偶合反應可提供 43型式之化合物。然後，化合物43可藉由與適合之酸加熱 5 轉化成酮44，其後與DMF-DMA縮合形成烯酮45。化合物45 可藉由與肼反應環化形成吡唑46。吡哇之NH係以較佳之R1 基烷基化或以保護基保護提供47。49與適合之硼酸或硼酸 酯之Suzuki偶合反應完成以50表示之化合物之合成。去保 護及/或氯化需要時可如前述般完成而提供51型式之化合 10 物。 於另外之一般合成方法，以56表示之化合物可依據方 法I製備。
方法I 81 200911243
52型式之Λ化物可與酐53反應形成化合物54。化合物 54可經由stlue偶合反應與適當之中間產物55偶合提供$6型 式之產物。中間產物55可藉由型式9之化合物與適合之錫試 5劑反應而製備。 實施例 於下提供之實施例及製備進一步說明及例示本發明之 化合物及製備此等化合物之方法。實施例B-1至1-1提供用以 製備數種本發明化合物之詳細合成步驟。第1表顯示使用此 10間所述方法製備之化合物之分析數據。第2表及第3表顯示實 把例B-1至1-2之化合物之生化及細胞數據。需瞭解本發明之 粑圍不以任何方式受限於下列實關及製備之範圍。於下| 實施例’除非其它表*或以結構化學式或化學名稱指示，歹^ 早-手性中心之分子係以外消旋混合物存在。除非其它具 15或:結構化學式或化學名稱指示，具有二或更多個手性中： 之分子係以非尉映體之外消旋混合物存在。單一之對w 非對映體可藉由熟習此項技藝者所知之方法獲得。.、題/ 除其它指示外，各種起始材料及其它試劑係自商 82 200911243 應者(諸如，Aldrich Chemical Company)購得且於未進一步 純化下使用。^-NMR光譜係於300 MHz或400 MHz操作之 Bmker儀器記錄，且13C-NMR光譜係於75 MHz操作而記 錄。NMR光譜係以CDCI3溶液（以ppm報導），使用氯仿作為 5 參考標準（7.25卩卩111及77.00 口卩111)或01^0-06(2.50口？111及 39.51 ppm)或CD3〇D(3.4 ppm及4.8 ppm及49_3 ppm)，或内 • 部四甲基矽烷(〇.〇〇 ppm)之適當者獲得。其它之NMR溶劑於 需要時可被使用。當波峰多重性被報導時，下列縮寫被使 { 用：s(單重）、d(雙重）、t(三重）、m(多重）、br(變寬）、dd(雙 10重之雙重）、dt(三重之雙重）。偶合常數當提供時係以赫(Hz) 報導。下列縮寫可於此間使用：Et2〇(二乙基醚）；DMF(N,N-二甲基甲醯胺）；THF(四氫咬鳴）；DHP(二氫"底喃），DCM(二 氯甲烷）；DMA(二甲基乙縮醛）；DBU(1,8-二氮雜二環[5.4.0] 十一-7-烯）；LiHMDS或LHMDS(六甲基二矽疊氮化鋰）； 15 TBME(第三丁基甲基醚）；LDA(二異丙基酿胺链）；DMSO(二 曱基亞礙）；MeOH(甲醇）；EtOH(乙醇）；EtOAc(乙酸乙酯）； L ? THF(izg氫吱喃）；Ac(乙醯基）；Me(甲基）；Et(乙基）；及Ph(苯 . 基）。 硼酸及硼酸酯中間產物： 20 所有硼酸及酯係可購得，於文獻得知，或可依據下列 方法製備。熟習此項技藝者可輕易瞭解下列僅係作為例示 之石朋酸及石朋酸酉旨中間產物，且此等例示之中間產物可依據 已知方法改質而提供可用於製備申請專利範圍之範圍内之 化合物之廣泛的各種可能硼酸及硼酸酯。 83 200911243 製備ι_(第三丁氧基羰基)-3_甲基-。-工氣-阳-处咯并丨2,34] 吡啶-5-基硼酸(64)
對於CC14(2公升）内之化合物57(74克，0.80莫耳）之攪拌 懸浮液，於201：以一部份一部份地添加NBS(296克，L68 莫耳）。添加後，混合物於室溫攪拌24小時。TLC(EtOAc/ 己烷1:4)顯示物料完全消耗。反應混合物被過濾，且濾液於 10 真空濃縮產生化合物58(170克，83.7%)，呈棕色固體。 步驟2 :
59 於吡啶（1000毫升）内之化合物58(172克，0 688莫耳)及 苯磺醯氯(182_2克，1.032莫耳)之混合物加熱至“义並攪拌 15 72小時。TLC(EtOAc/己烧1:4)顯示大部份之物料被消耗。 84 200911243 吡啶於真空移除。殘質於EtOAc懸浮，及過濾。濾液於真空 濃縮’且殘質藉由管柱色譜分析術純化(EtOAc/石油醚1:4〇 至1:4)產生化合物59(65克，24.2%)，呈黃色固體。 步驟3 :
於乾燥DMF(900毫升）内之化合物3(45克，0·115莫耳）、 3-溴丙烯(45.7克，0.38莫耳)及K2C03(63.5克，0.46莫耳)之 混合物於N2氛圍下加熱至li(TC並且攪拌16小時。混合物冷 卻至室溫’倒至水（1_5公升）内，且以EtOAc(l公升）萃取三 10 次。混合之有機溶劑以水（1公升）清洗三次，鹽水（1公升）清 洗’於Na2S04乾燥，及於真空濃縮。殘質以石油醚清洗產 生化合物60(39克，78.9%)，呈黃色固體。 步麻4 :
於乾燥甲苯（1000毫升）内之化合物60(47.4克，0.11莫 耳）、三(三甲基石夕炫基)石夕院(54.7克，0.22莫耳)及偶氮雙異 丁腈（AIBN，18克，0.11莫耳)之混合物於加熱至80-83°C 85 200911243 持續3小時。TLC(EtOAc/己烷1:4)顯示此物料完全消耗。混 口物於真空濃縮。殘質藉由管柱色譜分析術純化(Et〇Ac/石 油醚1:100至1:30)產生此產物（10克，25 8%)，呈白色固體。 步驟5 :
於10毫升沸騰之乙醇内之化合物61_毫克，2 26毫莫 耳)之授拌溶液，以滴液方式添加2.0毫升之氮氧化納水溶液 (127毫克，2.26毫莫耳）。反應被密封，然後於刚度之油 浴内加熱，且以LCMS監測。反應維持均勻，且5小時後， H) LCMS指示反應完全。反應於高度真空下濃縮至乾燥。形成 之殘質於議毫升DCM内授拌隔夜，然後，過渡。lcms指 示固體不含有所欲物料，同時渡液被濃縮產生化合物 62(458毫克，94.9%) ’呈灰白色固體。 步驟6 :
於50毫升無水THF内之化合物62(458毫克，2 15毫莫 耳）、版·酐(563毫克，2·58毫莫耳)及u二異丙基乙基胺 (305毫克，2.37毫莫耳物於錢下迴流2小時。τιχ 86 200911243 指示反應元全。反應於減壓下濃縮至乾燥。殘質於 EtOAc(100毫升）及鹽水(50毫升）間分配。有機層以鹽水清 洗，於硫酸鈉乾燥’過渡，及濃縮’然後，裝載於15〇克之 矽石凝膠管柱上。以於DCM内之〇〜5% EtOAc洗提產生化合 5 物63(460毫克，68.4%)，呈灰白色固體。 步驟7 :
對於-78 °C之25毫升乾燥THF内之化合物63(460毫 克，1.47毫莫耳)及三異丙基硼酸酯（691毫克，3.67毫莫耳) 10之攪拌溶液’於氮氣下以滴液方式添加丁基鋰溶液(2.5 Μ， 於己烷内’ 1.47毫升，3.67毫莫耳）。反應於-78 °C攪拌，且 以LCMS監測。2小時後，LCMS指示反應完全。反應以25 毫升之水驟冷，且於減壓下濃縮成約15毫升之總體積。殘 質以醚(2X10毫升）清洗，且水性層被置於冰_水浴内。攪拌 15時’ 10 NHC1水溶液以滴液方式小心添加至pH = 7。過濾且 以冰-水(3x5毫升）清洗產生化合物64(208毫克，51%)，呈白 色固體。 製備3_氟-lH-咕咯并[2,3-b]吡啶-5-基硼酸(67) 87 200911243
對於MeCN(500毫升）及AcOH(1〇〇毫升）内之化合物 65(4克’ 20¾莫耳）之溶液，添加seiect_Fiuor(i〇克，3〇毫莫 耳），形成之混合物於8〇°C加熱隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 5:1) 5指不化合物1完全消耗。反應混合物於真空濃縮，殘質經由 於石夕石凝膠上之閃式色譜分析術(石油醚/Et〇Ac i〇j)純化 產生66(0.64克’ 13%)，呈灰白色固體。m NMR: (400 MHz， CDC13): δ 9.434 (brs, 1Η), 8.311-8.280 (m, 1H), 8.056-8.023 (m，1H)，7.191 (s，1H)，7.086-7.053 (m, 1H)。 1〇 對於_78°C之3毫升乾燥THF内之化合物66(250毫克， 1.16毫莫耳)及二異丙基硼酸酯（547毫克，毫莫耳)之攪 拌溶液’於4氣下以滴液方式添加丁基雜液(2 5 m，於己 烷内，1_16爱升，2.91毫莫耳）。反應於_78〇c攪拌，且以 LCMS監測。2小時後，LCMS指示麵〇撕 b所欲產物。添加另外之！ 16毫升之正丁基鐘。反應於_78〇c 之氮氣下授拌另-小時，以3毫升水驟冷，且於減壓下濃縮 成總體積約3毫升。殘f以鍵似⑺毫升)清洗，且水性層被 置於冰-水浴内。授拌時，1〇NHC1水溶液以滴液方式小心 添加至PH = 7。乳狀懸浮液形成，且過濾未產生大量固體。 混合物於高度真空濃縮產生化合物67(2〇〇毫{，95%),呈 灰白色固體。 製儀2·氧-2,3-二氣]H_咕洛并【2 3仲比咬_5基领酸⑽） 200911243
雙（戊醯基)-) 〇 二蝴 PdCI2(dppf)·熱
HO
於20毫升DMF内之化合物68(1.0克，4.7毫莫耳）、雙（戊 醯基)二硼（1.79克，7.04毫莫耳）、乙酸鉀（ι·38克，14.1毫莫 耳），及催化劑PdCl2(dppf)(68.7毫克，0.094毫莫耳）之混合 5 物於100度之微波反應器加熱60分鐘。LCMS指示反應係 20%完全。反應於100度之油浴加熱隔夜。LCMS指示反應 完全。反應於高度真空下濃縮至乾燥。然後，殘質於 EtOAc(50毫升）及鹽水（30毫升）間分配。水性層以 EtOAc(3x25毫升）萃取。混合之有機層於硫酸鈉乾燥，然 10後，濃縮成殘質。於矽石凝膠上以於DCM内之2〜5%MeOH 之閃式色譜分析術產生灰白色粉末為所欲產物（8〇3毫克， 66%)。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 3.56 (s，2 Η) 7.85 (s，1 Η) 8.54 (s，1 Η)。 製備71
對冷卻至-60°C之2-甲基-四氫呋喃（496毫升）内之化合 物70(40克，99.2毫莫耳）及(iPr〇)3B(59.2毫升，258毫莫耳) 89 200911243 之溶液’添加n-BuLi(l〇8毫升’ 267毫莫耳）。反應混合物於 -60°C攪拌2小時。TLC(石油醚：EtOAc = 2:1)指示反應完 全。反應混合物藉由添加水(500毫升)驟，且於減壓下濃縮。 水溶液以濃HC1酸化至pH =5。沈澱物被過渡，且遽餅以冰 5 水清洗產生產物(60克，產率：82.19%)，呈白色固體。 製備6-乙醢胺基-4-甲基咐啶-3-基硼酸（73)
0H
異两氡化蝴 ,Β ____ Η0 -78°C, n-BuLi 72 73 對於冷卻至-78°C之THF内之2-乙醯基胺基-5-溴-4-甲 基吡啶（1.858克，8.11毫莫耳)及異丙氧硼（75毫升，32 4毫 10莫耳）之攪拌溶液，添加正丁基鐘(4.1毫升，41毫莫耳之於 己烷内之10 Μ溶液）。於-78。(：丨小時後，反應以水驟冷，且 加溫至室溫。THF於減壓下移除。添加2N HC1至沈澱物顯 現出為止。過濾且以最小量之水清洗，且於真空下乾燥。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.07 (s, 3 H) 2.39 (s, 15 3 H) 7.84 (s, 1 H) 8.09 (s, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H) 0 製備3-甲基^-…於四甲基七灿二嚼领炫士基卜此咕 唑[3,4-b]吡啶(79) 90 200911243
74 75 對於乾燥THF(l〇〇〇毫升）内之二異丙基-胺（5〇克，0·5 5 莫耳）之攪拌溶液，於-78°C於Ν2氛圍下以滴液方式添加 n-BuLi(200毫升，〇·5莫耳）。添加後，形成之混合物加溫至 最高達0°C，維持10分鐘，且再次冷卻至-78°C。於THF(1000 毫升）内之化合物74(80克，0.455莫耳）之混合物於-78°C於 N2氛圍下以滴液方式添加至LDA溶液。添加後，反應混合 10 物於-78°C攪拌30分鐘。然後，於_78°C甲酸乙基酯（50克， 0.68莫耳）一部份一部份地添加至混合物。2分鐘後’形成之 混合物以於-78°C之THF(400毫升）内之1 〇〇/。檸檬酸溶液驟 冷。混合物加溫至最高達室温’且倒至H20(500毫升）内’ 以EtOAc(500毫升χ3)萃取。混合之有機層以鹽水(500毫升） 15 清洗，於Na2S04乾燥，且於真空濃縮產生化合物75(92克， 99%)，呈黃色固體。 步驟2 : 91 200911243
OH
75 76 對於THF(2公升）内之化合物75(92克，0.455莫耳）之溶 液，於-78°C於N2氛圍下一部份一部份地添加MeMgBr(230 毫升，0.69莫耳）。添加後，反應混合物加溫至室溫，且於 5 室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 10:1)指示化合物2完全 消耗。反應混合物以飽和NH4C1(300毫升）驟冷，以EtOAc(l 公升X 3)萃取。混合之有機層以鹽水（1公升）清洗，於 Na2S04乾燥，且於真空濃縮產生粗製之化合物76，其藉由 管柱色譜分析術(矽石凝膠，石油醚/EtOAc 10:1)純化產生 10 純的化合物76(85克，85%)，呈黃色油。 步驟3 :
對PDC(365克，0.97莫耳）及CH2C12(2000毫升）之混合 物，於0DC添加化合物76(85克，0.39莫耳）。添加後，反應 15混合物加溫至最高達室溫，且攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 1〇:1)指示反應完全。形成之混合物被過濾，且濾液於真空 濃縮產生粗製之化合物77，其藉由管柱色譜分析術(矽石凝 膠，石油醚/EtOAc 50:1)純化產生純的化合物77(56克， 63%)，呈黃色固體。 20 步驟4 : 92 200911243
對於乙醇(300毫升）内之化合物77(40克，〇.184莫耳）之 溶液’於室溫添加ΝΗ2ΝΗ2(27·6克’ 0.553莫耳）。添加後’ 反應混合物迴流隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 3:1)指示化合物 5 77完全消耗。反應混合物冷卻至室溫’且於真空濃縮產生 粗製產物’其藉由管柱色譜分析術（矽石凝膠，石油醚 /EtOAc 10:1至3:1)純化產生78(30克’ 76%)，呈白色固體。 步驟5 :
於10毫升無水DMSO内之5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] °比咬（1.04克，40.987毫莫耳）、雙（戊醯基)二硼（1.93克，7.45 毫莫耳，1.5 Eq)、乙酸鉀（1_66克，16.9毫莫耳，3.04Eq)及 [l,r-雙（二苯基膦基)二茂鐵]把(II)二氣化物二氣甲烷錯合 物（1:1)(0.109克’ 0.149毫莫耳，0.03 Eq)之懸浮液藉由經由 15 針之起泡氮氣除氣20分鐘。然後，反應於150°C之微波反應 器加熱2小時（高吸收）。其後，反應冷卻至室溫，然後，倒 至H2〇(200毫升）及EtOAc(200毫升）内。二層狀混合物經由 密實塞里塑料(celite)過濾，且濾液於Na2S04乾燥，且於真 空濃縮成暗色油’其藉由biotage管柱(Si 40 + M);以己烧 93 200911243 充填；以EtOAc/己烷(0-30%: 900毫升，30-30%: 900毫升， 30-50%; 900毫升，27毫升分級物）洗提而純化提供產物， 呈白色固體（1.19克，93_6%)。1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.88 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 2.60 5 (s，3 H) 1.30 (s，6 H) 1.25 (s，6 H); NH未見於NMR。 製備化合物85
對於70°C之二噁烷(450毫升）及H2〇(150毫升）内之化合 物80(28克，0·2莫耳）&NaOH(40克，丨莫耳）之溶液，於2〇 刀‘期間經由CFjHCl氣體起泡，且於相同溫度攪拌隔夜。 TLC(石油醚/Et0Ac 2:1)指*反應完全。反應混合物以 Η EW(3x300毫升）萃取，且混合之有機層於真空濃縮產生粗 I產物，其經由管柱色譜分析術(石油醚/EtOAc 3〇:卜3:1) 94 200911243 純化&供化合物81(20克，52.6%)，呈黃色液體 步驟2 :
Θ2 對於EtOH/H2〇(2:l，450毫升）内之化合物81(10克， 5 0·0526莫耳）之溶液，添加鐵粉（15克，〇 268莫耳），其後， 以一份式添加NH4C1(7.5克’ 〇.14莫耳）。添加後，混合物迴 流隔夜。TLC(石油醚/EtOAc2:l)指示反應完全。EtOH於減 壓下移除，且殘質於飽和含水NaHC03(500毫升）及 EtOAc(400毫升）間分配。水性層以EtOAc(2x300毫升）萃 10取，且混合之有機層以鹽水（2x300毫升）清洗，於無水 NaJO4乾燥，且於真空濃縮產生化合物82(8.〇克，95%)， 呈黃色固體。 步驟3 :
對於AcOH(100毫升）内之化合物82(8.0克，〇.〇5莫耳） 之混合物，於室溫以滴液方式添加溴（8_〇克，〇.05莫耳混 合物於周圍溫度攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc 2:1)指示反 應完全。AcOH於減壓下移除，且殘質於飽和含水 95 200911243
NaHC03(200毫升）及EtOAc(200毫升）間分配。水性層以 EtOAc(200毫升）萃取，且混合之有機層以鹽水(2x300毫升) 清洗，於無水Na2S04乾燥，且於真空濃縮產生粗製產物， 其經由管柱色譜分析術(石油醚/EtOAc 8:1〜4:1)純化提供產 5 物83(10.9克，91.2%)，呈黃色固體。 步驟4 :
對於乙腈（250毫升）内之化合物83(5.61克，23.5毫莫耳) 之溶液，添加二第三丁基-碳酸氫酯（15.65克，71.71毫莫 10 耳）、4-(二甲基胺基）吡啶(571毫克，4.67毫莫耳），及三乙 基胺（16.5毫升，118毫莫耳）。混合物於室溫攪拌1.5小時， 然後，濃縮至乾燥，且藉由矽石凝膠色譜分析術（以於己烷 内之10-25%乙酸乙酯梯度洗提）純化產生化合物84(9.53 克，92·4%)，呈白色固體。 15 步驟5 :
96 200911243 於2_甲基'四氫呋喃（38毫升）内之溴化物84(3 3〇克， 7.51毫莫耳）及三異丙基硼酸酯（4.4毫升，19毫莫耳）之溶液 於乾冰/異丙醇浴内冷卻至_65〇c(浴溫度）。於己烷内之2 5 Μ正丁基赠液(7·5毫升，19毫料)於3分鐘㈣以滴液 5方式添加。於-65°C攪拌3小時後，添加去離子水（1〇毫升）， 冷卻浴被移除，且溶液加溫至室溫。揮發性物質於真空移 除，且水性殘質以二乙基醚(2χ2〇毫升）萃取。此等萃取物 被棄置。水性層冷卻至〇〇c，以仍HC1酸化至ρΗ 3，且以二 乙基醚(20毫升）且其後以乙酸乙酯（20毫升）萃取。混合之有 10機萃取物於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮產生粗製之硼酸85， 呈貫色發泡體(2.27克，〜60%純度，75%未更正產率）。此粗 製之硼酸於未進一步純化下用於Suzuki反應。 實施例A-1:依據方法A製備反應性中間產物a及b 製備4-甲基-2-(甲基琉基)嘴咬（2)
於THF(4公升）内之化合物4-曱基嘧啶_2·硫醇（5〇〇克， 3.05莫耳）、峨甲炫(611克，4.27莫耳)及K2C03(915克，6.71 莫耳）之混合物於室溫攪拌18小時。懸浮液被過濾，且固體 以醚(500毫升χ2)清洗。濾液被濃縮，且於真空乾燥產生化 20 合物2(380克，89.2%)，呈黃色油。 製備(Ε)·3-經基-2_(2_(甲基硫基)嘧啶-4-基)丙烯醛(3) 97 200911243
對於CHC13(800毫升）内之DMF(114.9克，1.57莫耳）之混 合物，於0°C以滴液方式添加草醯氣（19〇 3克，丨5〇莫耳）。 添加後，形成之混合物於3〇°C加溫，且攪拌1小時。混合物 5冷卻至〇°C，且4-甲基_2-(曱基硫基）嘧啶(2)(1〇〇克，〇 714 莫耳）添加至混合物。形成之混合物加溫至4〇〇c，且攪拌16 小時。反應混合物冷卻至室溫，並且過濾。濾餅以CHC13(丨5〇 毫升χ3)清洗’且於真空乾燥產生⑹_3_經基_2_(2_(甲基硫基) 嘧啶-4-基）丙烯醛(3)(342.0克，100%)，呈黃色固體。 10製備4_(異噁唑-心基)·2-(甲基硫基)嘧啶⑷
對於水(2公升）内之羥基胺氫氣酸鹽（60.0克，0.86莫耳) 之溶液’以一部份一部份地添加（Ε)-3-羥基-2-(2-(甲基硫基) 嘧啶-4-基）丙烯醛(3)(342克，0.714莫耳）。添加後，混合物 15於60°C加熱，且攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，且溶 液藉由添加1 〇%含水NaHC03調整至Ph約4。形成之沈澱物 被過濾，以水(200毫升χ2)清洗，且於真空乾燥產生4-(異噁 唾-4-基)-2-(甲基硫基)嘧啶(4)(112克，81.2%)，呈黃色固體。 製備2-(2-(甲基琉基)嘧啶_4_基)-3-氧丙腈(5) 200911243
於水/MeOH(350毫升/350毫升）内之4_(異噁唑-4_ 基)-2-(甲基硫基）嘧啶(4)(112.0克，〇.58莫耳）&NaOH(23 2 克）之此合物於70 C授掉6小時。反應混合物冷卻至室溫， 5且以棒檬酸調整至pH 3.5。形成之沈澱物被過渡，以水(5〇〇 毫升x3)及乙基醚(500毫升x3)清洗。然後，沈澱物於真空乾 燥產生2-(2-(甲基硫基）嘴β定_4_基）-3-氧丙腈（5)(1〇〇克， 89.3%)，呈黃色固體。 製備4_(2_(甲基硫基)嘧啶_4·基)_1H-吡唑_5_胺⑹
於乙醇（1公升）内之2-(2-(甲基硫基）嘧啶-4-基)-3-氧丙 腈(5)(100克 ’ 0.52莫耳）、ΝΗ2ΝΗ2.Η20(85%，31·2克，0.62 莫耳）’及濃HC1(60毫升)之懸浮液迴流攪拌5小時。冷卻至 室溫後，混合物於真空濃縮，且殘質以醚(200毫升>0)清洗， 15 且於H2〇(2〇〇毫升）懸浮。混合物以飽和含水Na2C03驗化至 pH 9，且沈澱物被收集。固體以H2〇(l〇〇毫升χ3)及醚(200 毫升x3)清洗’然後，於真空乾燥產生4-(2-(甲基硫基)嘧啶 -4-基)-1Η-吡唑-5-胺（6)(56.8克，51.8%)，呈黃色固體。屯 99 200911243 NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.295 (d，1H)，7.826 (s，1H) 7.101(d，2H)，5.800 (d，1H)，2.586 (s，3H)。 製備4-(5-块-1Η-®Λ峻-4-基)-2-(甲基硫基)喷咬（a)
5 於水（15〇毫升）内之NaN02(20_0克，〇·29莫耳）之溶液被 倒至於-3 °C之冰醋酸(400毫升）及水（100毫升）之混合物内 之4-(2-(甲基硫基)°密啶-4-基)-1Η-吡唑-5-胺6 (5〇.〇克，0 24 莫耳）之溶液内。溫度增至-1 °C。濃H2S04(1〇毫升）添加至 獲得之溶液，且於水(200毫升）内之碘化鉀（120.0克，1 2莫 10耳)及〖2(123.0克，10.48莫耳)之溶液以滴液方式添加。獲得 之溶液加熱至5 0 C持續2小時’且混合物以含水氨中和化。 過量之碘以NazSzO3處理。沈澱物被過濾，且濾液以乙酸乙 酯萃取。有機層被蒸發，且殘質藉由色譜分析術(THF: EtOAc = 4:1)純化產生4-(5-硪-1Η-°比唑-4-基)-2-(甲基硫基） 15 嘧啶(A)(42.2克 ’ 54.6%)，呈黃色固體。NMR (400 MHz, DMSO)： δ 8.55 (d, 1Η), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.55 (s, 3H) 〇 實施例A-2:用以製備4-(5-碘-1-(四氩-2H-哌喃-2-基)-lH-吨唑_4_基)-2-(甲基硫基)嘧啶(B)之程序 100 200911243
Q 化合物Α(75·0克，0.235毫莫耳）、DHP(39.6克，0·471 毫莫耳），及TsOH_H20(7_5克）之混合物於60°C攪拌6小時。 混合物冷卻至室溫，並且濃縮。殘質藉由色譜分析術(EtOAc: 5 石油謎=1:15)純化產生4-(5-破-1 -(四鼠-2H-α底喃-2-基)-1Η-。比唑-4-基)-2-(甲基硫基）嘧啶(Β)(57.6克，60.8%)。 1Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.495 (d, 1H), 8.400 (s, 1H), 7.638 (d, 1H), 5.398 (m, 1H), 4.070 (m, 1H), 3.732 (m, 1H), 2.796 (s, 3H), 2.110 (m, 3H)，1.900 (m，3H)。 10 實施例B-l:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基_3-(lH-吡咯并[2,3-b】 吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（B-l)
0H
製備4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）-2-甲基硫基）嘧啶 101 200911243
於DMF(500毫升）内之4-(5-碘-1H-吡唑冰基）_2_(甲基 硫基)嘴啶(A)(31.8克’ 0.1莫耳）、2-碘-丙烷(μ克，5〇毫升， 5 〇.5莫耳），及K2C03(16.5克’ 0.12莫耳)之混合物於4〇〜5〇〇c 加熱隔夜。當TLC(己炫：EtOAc = 15:1)顯示反應完全時， DMF於減壓下蒸發。殘質以EtOAc(400毫升）取得。混合物 以飽和含水NaCl清洗’於NaJO4乾燥，且濃縮產生粗製產 物’其經由製備HPLC純化產生純的4-(3-碘-1-異丙基_ih_ 10 吡唑-4-基)-2-(甲基硫基)嘧啶B-l-l(17克，47.2%)，呈黃色 油。 製備4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基磺醢基)嘧咬 (B-1-2)
15 對於™F(350毫升）及水(350毫升）内之4-(3-碘-1-異丙 基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基）嘴啶β-Μ(15·5克，43毫莫 耳）之溶液’於〇 - 5°C添加過硫酸氫鉀製劑(39.6克，64.6毫 莫耳）。添加後，混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(己烧：EtOAc 102 200911243 =5:1)顯示反應完全，添加EtOAc(500毫升）。有機層被分 離，以飽和含水NaCl清洗，於Na2S〇4乾燥，且濃縮產生4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）-2-(曱基磺醯基）嘧啶B-1-2 (16 克，94.9%)。 5 製備(2S)-l-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇（B-1-3)
於THF(160毫升）内之4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(曱基磺醯基)嘧啶B-l-2(16克，40毫莫耳）及(s)-l-胺基 10 -丙-2-醇(9克，122毫莫耳）之混合物加熱迴流隔夜。TLC(己 烷：EtOAc = 2:1)顯示反應完全，EtOAc(80毫升）及飽和含水 NaCl(80毫升）添加至混合物，且層被分離。有機層被分離， 以飽和含水NaCl(30毫升）清洗，於Na2S04乾燥，及濃縮產 生（2S)-l-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基） 15 丙-2-醇（B-l-3)(15克，96.9%)，呈棕色油。 製備（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-1) 103 200911243
Pd(PhP3)4.Na2C03 PhMe, EtOH
B-1 對於曱苯（15毫升）及EtOH(5毫升）内之(2S)-l-(4-(3-碘 -1-異丙基-1H- °比°坐-4-基）°密咬-2-基胺基）丙-2-醇 B-l-3(0.312克，0.8毫莫耳）之溶液，添加1H-吡咯并[2,3-b] 5 吡啶-5-基硼酸(0.40克，1.6毫莫耳）及2 N含水Na2C03(1.24 毫升），且形成之混合物於N2下除氣2分鐘。然後，添加 Pd(PPh3)4(0.23克，0_2毫莫耳），且混合物再次除氣。形成 之混合物加熱迴流並攪拌隔夜。有機層被分離及濃縮，殘 10 質經由製備HPLC純化提供（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 (Β-1)(0·260克，66.19%)，呈黃色固體。 實施例Β-2:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3_(6-(甲基胺基)吡啶 π-3-基)-lH-®tb唾·4·基)嘴咬-2-基胺基）丙-2-醇（B-2)
Pd(PPh3)2CI2, KOAc DMF
B-2-3
Pd(PPh3)4, Tol., EtOH
104 200911243 製備N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）吡啶 2-胺 B-2-3
對於DMF(30毫升）内之5-溴-N-甲基吡啶-2-胺B-2-2( 1 5 克，5.37毫莫耳）之溶液，添加1<：0八(：(1_58克，16.1毫莫耳) 及雙（戍醯基）二硼（2克，8.06毫莫耳）。形成之混合物於N2 下除氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)2Cl2(0.5克，0.53毫莫耳）， 且混合物再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。DMF 於減壓下移除。殘質以EtOAc(40毫升）溶解，以飽和含水 10 NaCl清洗，於Na2S04乾燥，及濃縮產生粗製之N-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二°惡删烧-2-基）0比π定-2-胺 Β-2-3(2.3克），其直接用於下步驟。 製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)-1Η-吡 唑-4·基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（Β-2)
對於曱苯(20毫升）及EtOH(7毫升）内之(2S)-l-(4-(3-碘 -1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（9)(0.65 克，1.68毫莫耳）之溶液，添加N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 105 200911243 -1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-胺12(1.44克，3.36毫莫耳，理 論上）及2 NNa2C03 aq. (2.5毫升）。形成之混合物於N2下除 氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)4 (0_2克，0.168毫莫耳），且 混合物再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。混合 5 物被冷卻。有機層被分離及濃縮。殘質藉由製備之HPLC純 化而提供（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(6-(甲基胺基）吼啶-3-基）-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-2)(0.020克， 3·2%)，呈淡黃色固體。 資施例Β-3:製備(2S)_l-(4-(3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-1-10 異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-酵(B-3)
製備3_甲基_5-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2·二噁硼烷-2-基)吡啶-2-胺(B-3-2)
B-3-1 B-3-2 對於DMF(70毫升）内之5-溴-3-曱基吡啶-2-胺B-3-l(2 克’ 11毫莫耳）之溶液，添加KOAc(3.2克，33毫莫耳)及雙（戊 酿基）二硼(4.1克，16毫莫耳）。形成之混合物於^2下除氣2 分鐘。然後，添加Pd(PPh3)2C12(1克，丨」毫莫耳），且混合 106 200911243 物再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。混合物倒 至水（100毫升）内。混合物以EtOAc(50毫升χ3)萃取，有機層 以飽和含水NaCl清洗，於Na2S04乾燥，及濃縮產生粗製之 3-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）吡啶-2-胺 5 (B-3-2)(3.5克），其直接用於下步驟。 製備（2S)-l-(4-(3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-3)
對於甲苯(21毫升）及EtOH(7毫升）内之(2S)-1 -(4-(3 -碘 10 -1 -異丙基-1H-。比。坐-4-基）鳴咬-2-基胺基）丙-2-醉 (B-l-3)(0.52克，1.34毫莫耳）之溶液，添加3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）吡啶-2-胺(B-3-2)(l克，2.68毫 莫耳，理論上）及2 N aq. Na2C03(2毫升）。形成之混合物於 N2下除氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)4(0.15克，0.134毫莫 15 耳），且混合物再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔 夜。混合物被冷卻。有機層被分離及濃縮。殘質藉由製備 之HPLC純化提供（2S)-l-(4-(3-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-3)(0.057 克，11.6%)，呈淡黃色固體。 20 實施例B-4:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(5-甲基-6-(甲基胺 基)吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（B-4) 107 200911243
B-4-3
Pd(PPh3)2Cl2. KOAc DMF
製備5-淡-N，3-二甲基吨咬：胺（b_4_2)
&4-1 日 4—2 5 對於THF(50毫升）内之5_溴_3_甲基吡啶_2_胺 (Β-4-1)(3·7克’ 〇_〇2莫耳)之溶液，於叱一部份一部份地添 加NaH(0.8克’ 0.02莫耳）。添加後，混合物於室溫攪拌約〇 5 小時’且再次冷卻至〇°C。緩慢添加碘甲烷(2.8克，0.02莫 耳）。形成之混合物上升至室溫，且攪拌1小時。TLC(EtOAc: 石油醚=1:4)顯示反應完全。添加飽和含水NaCl(10毫升) 10 及EtOAc(10毫升）。有機層被濃縮，且殘質經由以EtOAc/ 石油醚（1:8)洗提之矽石凝膠管柱純化產生5-溴-N，3-二甲基 °比啶-2-胺(B-4-2)(2.3克，57.8%)，呈白色固體。 製備N，3-二甲基_5_(4,4,5,5·四甲基-1，3,2·二噁硼烷-2-基)吡 啶-2-胺（Β_4_3) 108 200911243
B-4-2 日 Μ 對於DMF(70毫升）内之產生之5-溴-N，3-二曱基吡啶_2-胺(B-4-2)(2.3克，11.4毫莫耳)之溶液，添加KOAc(3.35克’ 34.2毫莫耳)及雙（戊酿基)二硼(4.34克，17]毫莫耳）。形成 5 之混合物於N2下除氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)2Cl2(l克， 11¾:莫耳），且混合物被再次除氣。反應加熱至80〜90°C ’ 且授拌隔夜。混合物被倒至飽和含水NaCl(80毫升）内。混 合物以EtOAc(50毫升χ3)萃取。有機層以飽和含水NaCl清 洗’於Na2S04乾燥，及濃縮產生粗製之N,3-二甲基 10 _5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 α惡蝴烧-2-基）0比唆-2-胺 (Β-4-3)(3.5克），於未被純化且直接用於下步驟。 製備（2SM-(4_(i_異丙基_3_(5_甲基_6_(甲基胺基）吡啶_3_ 基HH-nt唑_4_基)嘧啶：基胺基)丙_2_酵（B_4)
對於甲苯(30毫升）及EtOH(10毫升）内之(2S)-l-(4-(3-碘 -1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_酵（B-l-3)(l 克，2.58毫莫耳)之溶液，添加N，3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 1,3’2'一噁硼烷基）吡啶-2-胺(B-4-3)(2克，0.3毫莫耳，理 109 200911243 論上）及2 N aq. Na2C03(4毫升）。形成之混合物於N2下除氣2 分鐘。然後，添加Pd(PPh3)4 (0.3克，0.26毫莫耳），且混合 物被再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。MS顯 示反應完全，且混合物被冷卻。有機層被分離及濃縮。殘 5 質藉由製備之HPLC純化提供(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(5-甲基 -6-(甲基胺基）°比啶-3-基比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙 -2-醇(B-4)(0.167克，16.98%)，呈淡黃色固體。 實施例B-5:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 10 (B-5)
B-5-1 I21 Nal〇4
Pd(0Ac)2, LiCI KOAc, DMF
Br DMF TMS·
製備5_溴-3-碘吡啶_2_胺(B·5·2)
B-5-1 B-5-2 於DMF(600毫升）内之5-溴吡啶-2-胺（B-5-l)(50克，0.29 15 莫耳）、12(59克，0.233莫耳），及NaI04(24.8克，0.116莫耳) 之混合物於80-90°C攪拌隔夜。TLC(EtOAc:石油醚=1:5) 顯示反應完全。混合物於減壓下濃縮而移除溶劑。殘質溶 110 200911243 於EtOAc(500毫升），以水（100毫升）及飽和含水NaCl(100毫 升）清洗，於Na2S04乾燥，及濃縮產生粗製之化合物B-5-2， 其經由以EtOAc/石油醚（12:1)洗提之矽石凝膠管柱純化而 提供純的5-溴-3-碘吡啶-2-胺(B-5-2)(35克，40.5%),呈橙色 固體。 製備5·溴-3-甲基-2-(三甲基矽烷基)-1Η-吡咯并丨2,3-b】吡啶 (B-5-3)
對於DMF(600毫升）内之5-漠-3-碘吡啶-2-胺(B-5-2)(30 10 克，0_1莫耳）之溶液，添加KOAc(29.4克，0.3莫耳）及 LiCl(4.25克，0·1莫耳）。混合物於N2下除氣3次後，添加 Pd(OAc)2(2.24克，〇·〇1莫耳），且混合物被再次除氣。然後， 添加三甲基-丙-1-炔基-矽烷(56克，0.5莫耳）。形成之混合 物加熱至80-100°C持續2天。TLC(EtOAc:石油醚=1:5)顯 15 示反應完全。過量之DMF於減壓下移除。殘質溶於 EtOAc(500毫升），以飽和含水NaCl清洗，於Na2S04乾燥， 且濃縮產生粗製產物’其經由矽石凝膠管柱色譜分析術 (100-200)(石油醚，然後，EtOAc:石油醚=1:1〇)純化產生 5-溴-3-甲基-2-(三曱基矽烷基）-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶 20 (B-5-3)(不純，5克，17.7%)，呈棕色油。 製備5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶（B-5-4) 111 200911243
對於THF(50毫升）内之5_溴_3_甲基_2_(三甲基矽烷 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶（B-5-3)(5克，17.8毫莫耳）之溶 液，添加2 N HC1(20毫升）。混合物迴流攪拌隔夜。HPLC 5顯示反應完全。混合物於減壓下濃縮後’殘質溶於含水 NaHCO3(20毫升)内，且以EtOAc(10毫升x3)萃取。有機層 以飽和含水NaCl清洗，於NajO4乾燥，及濃縮產生粗製產 物，其經由製備之HPLC純化產生5-溴-3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶(B-5-4)(2克，53.2%)，呈淡色固體。 10 製備3-甲基_5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基)-111-吡 咯并丨2,3-b】吡啶（B-5-5)
對於DMF(l5〇毫升）内之5-溴-3-甲基-lH-n比u各并[2,3-b] 0比。定（Β-5-4)(0·5克，2.37毫莫耳）之溶液，添加K〇Ac(〇 7 15克’ 7·η毫莫耳)及雙（戊醯基)二硼(0.72克，2.84毫莫耳）。 形成之混合物於&下除氣2分鐘。然後，添加
反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。混合物倒至水(3〇毫升) 内，以EtOAc(15毫升χ3)萃取。有機層以飽和含水NaC1清 112 200911243 洗，於Na2S04乾燥，及濃縮而產生粗製之3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 (B-5-5)(0_7克），其直接用於下步驟。 製備（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并丨2,3-b]吡啶 5 -5·基)-m_吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-5)
對於甲苯(21毫升）及EtOH(7毫升）内之(2S)-l-(4-(3-碘 -1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（9)(0.65 克，1.7毫莫耳)之溶液，添加3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-10 二噁硼烷-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶21(0.7克，2_37毫莫 耳，理論上）及2 N aq. Na2C03(2.5毫升）。形成之混合物於 N2下除氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)4(0.19克，0.17毫莫 耳），且混合物被再次除氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌 隔夜。混合物被冷卻。有機層被分離及濃縮。殘質藉由製 15 備之HPLC純化提供(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-曱基-1H-吡咯 并[2,3-b]吼啶-5-基）-1Η-。比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 (B-5)(0.150毫克，16.2%)，呈白色固體。 實施例B-6:製備(2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b] *比咬-5-基)-1-異丙基-1Η-°比唾·4-基)峨咬-2-基胺基）丙-2-酵 20 (Β-6) 113 200911243
製備5-溴-3-甲基-1-(苯基磧醯基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 (B-6-2)
B-6-1
BsCI, NaH THF
5 對於THF(30毫升）内之5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶(B-6-l)(1.2克，5.68毫莫耳）之溶液，於N2下於0°C添加 NaH(0.34克，8.5毫莫耳），4-溴苯基磺醯氯（1.2克，6.8毫莫 耳）於稍後之30分鐘添加。混合物於室溫攪拌1.5小時。 TLC(石油醚：EtOAc = 5:1)顯示反應完全。添加飽和含水 10 NaCl(10毫升），且混合物被過濾而產生5-溴-3-甲基-1-(苯基 磺醯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（Β-6-2)(0·8克），呈白色固 體。有機層與濾液分離，濃縮至8毫升，然後，過濾產生5-溴-1 -(4-溴苯基磺醯基）-3-甲基-1Η-吡咯并[2,3-bp比啶(0.5 克）。二批次物被混合產生5-溴-3-甲基-1-(苯基磺醯基)-1Η-15 吡咯并[2,3-b]吡啶(B-6-2)(1.3克，65.2%)，呈白色固體。 製備5-溴-2,3-二甲基-1-(苯基磺醢基)-1Η-吡咯并[2,3-b】吡 啶（B-6-3) 114 200911243
B-6-2 B-6-3 對於THF(20毫升）内之5-溴-1 -(4-溴苯基磺醯基)-3-甲 基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶(B-6-2)(0.9克，2.56毫莫耳）之懸浮 液，於-40 °C以滴液方式添加LDA(15毫升，0.2 Μ，於THF 5 内）。混合物於-10〜-20 °C攪拌0.5小時。碘甲烷(〇·55克，3.84 毫莫耳)於-40〜-30 °C以滴液方式添加。反應於室溫攪拌隔 仪。LC-MS顯示反應完全。飽和含水NaCl(10毫升）及 EtOAc(10^升）添加至混合物内。有機層被分離，於無水 Na2S04乾燥，及濃縮產生5-溴-2,3-二甲基-1-(苯基磺醯 10 基)-1Η-吡咯并[2,3-b]°比啶(B-6-3) (0.9克，96.3%，含有一些 起始材料(B-6-2)，呈淡黃色固體）。 製備5-溴-2,3-二甲基-1H-吡咯并丨2,3-b]吡啶（B-6-4)
對於丁取(30毫升）及]^0珥30毫升）内之5-漠-2,3-二甲 15基苯基磺醯基)-1Η-吡咯并[2,3-b]。比啶(Β_6-3)(0·9克，2.5 毫莫耳）之懸浮液，於室溫添加aq_ NaOH(20%，19毫升）。 此&物加熱迴流隔夜。tlc(石油醚：扮〇Ac = 5:1)顯示反應 凡全。溶劑於減壓下移除後，水(20毫升）及CH2C12(20毫升) 添加至混合物。有機層被分離，於無水Na2S04乾燥。混合 2〇物被濃縮而產生粗製混合物，其經由製備之HPLC純化而提 115 200911243 供 5-溴-2,3-二曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（Β-6-4)(0·4 克， 72.4%)，呈白色固體。 製備2,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶（B-6-5)
對於DMF(30毫升）内之5-溴-2,3-二甲基-出-吡咯并 [2,3-b]吡啶（B-6-4)(0.4克，1.77毫莫耳）之溶液，添加 KOAc(0.52克，5·3毫莫耳)及雙（戊酸基）二棚(0.68克，2.65 毫莫耳），且形成之混合物於Ν2下除氣2分鐘。然後，添加 10 Pd(dppf)2Cl2(40毫克，0.049毫莫耳），且混合物被再次除氣。 反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。混合物倒至水（100毫升) 内，以EtOAc(40毫升χ3)萃取。有機層以飽和含水NaCl清 洗，於Na2S04乾燥，及濃縮產生粗製之2,3-二甲基 -5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烧-2-基）-111-»比洛并[2,3-15] 15 吡啶(B-6-5)(0.7克），其未被純化且直接用於下步驟。 製備（2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-酵（B-6)
116 200911243 對於曱苯(30毫升）及EtOH(10毫升）内之(2S)-l-(4-(3-碘 -1-異丙基-1H- α比唾-4-基）°密。定-2-基胺基）丙-2-醇 (Β-1-3)(0.34克，0.885毫莫耳）之溶液，添加2,3-二甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-111-吡咯并[2,3-13] 5 吼啶（Β-6-5)(0_7克，1.77毫莫耳，理論上）及2 N aq. Na2C03(1.3毫升）。形成之混合物於N2下除氣2分鐘。然後， 添加Pd(PPh3)4(68毫克，0.058毫莫耳），且混合物被再次除 氣。反應加熱至80〜90°C，且攪拌隔夜。混合物被冷卻。有 機層被分離及濃縮。殘質藉由製備之HPLC純化而提供 10 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶-5-基)-1-異 丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（Β-6)(0·170毫 克，23.6%)，呈淡黃色固體。 實施例Β-7:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基-1Η-吡咯并 【2,3-b】吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵 15 (B-7)
117 200911243 製備5-溴-3-(2-(三甲基矽烷基）乙炔基)咕啶-2-胺（B-7-2)
B-7-1 B-7-2 對於Et3N(200毫升）内之5-漠-3-碘吡啶-2-胺（B-7-1 )(20 克，66·9毫莫耳）之溶液，添加Cul(1.27克，6.69毫莫耳）， 5 且形成之混合物以N2除氣2分鐘。然後，添加 Pd(PPh3)2Cl2(1.4克，20.1毫莫耳），且混合物被再次除氣。 然後，乙块基-三甲基-矽烷(7.2克，73.6毫莫耳）於(TC以滴 液方式添加至混合物内。混合物於室溫攪拌4小時。TLC(石 油醚：EtOAc = 5:1)顯示反應完全。混合物於減壓下蒸發產 10 生粗製之混合物，其經由以石油醚/EtOAc(20:l)洗提之石夕石 凝膠管柱純化而提供5 -溴-3 - (2 -(三甲基矽烷基）乙炔基）吡 啶-2-胺(B-7-2) (10克，55.6%)，呈白色固體。 製備5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（B-7_3)
B-7-2 B-7-2a B-7-3 15 對於t-BuOH (100毫升）内之5-溴-3-(2-(三甲基矽烷基) 乙炔基)咕啶-2-胺(Β-7-2)(9·5克，35_3毫莫耳)之溶液，添加 卜611〇反(10.5克，141.3毫莫耳）。混合物於80°(：攪拌20小時。 TLC(石油鍵：EtOAc = 5:1)顯不反應完全。然後，混合物冷 卻至室溫。濃氮氯酸(50毫升）添加至混合物。然後，混合物 20 加熱迴流8小時。TLC(石油醚：EtOAc = 5:1)顯示反應完 118 200911243 全。混合物冷卻至室溫，且倒至水（100毫升）内。混合物經 由塞里塑料(Celite)床過濾。濾液以水（100毫升）稀釋，且藉 由添加50%氫氧化鈉而呈驗性。混合物以EtOAc(150毫升x3) 萃取。有機層以水（100毫升）及飽和氯化鈉（100毫升）清洗， 5 於硫酸鈉乾燥，及於減壓下濃縮而提供5-溴-1H-吡略并 [2,3-b]吡啶(B-7-3)(6.2克，88.6%)，呈淡黃色固體。 製備5-溴-1·(苯基磺醢基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-7-4)
對於THF(100毫升）内之5-溴-1Η-»比洛并[2,3-b]吡咬 10 (Β-7-3)(6·2克’ 0.031莫耳)之懸浮液，於N2下添加NaH(1.51 克’ 0.037莫耳）。BsCl(3.58克’ 0_035莫耳)於其後3〇分鐘添 加。混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚：EtOAc = 5:1)顯 示反應完全。水(200毫升）及EtOAc(50亳升x3)添加至混合物 内。有機層被分離，及濃縮產生5-溴-1-(苯基續酿基)_1Η· 15吡咯并[2,3-b]吼啶(Β-7-4)(10克’ 94.3%)，呈淡黃色固體。 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.465 (s, 1H), 8.141-8.114 (d, 2H), 7.905 (s, 1H), 7.679-7.669 (d, 1H), 7.586-7.529 (m, 1H) 7.430-7.351 (2, 1H), 6.458-6.475 (d, 1H)。 製備5-溴-1-(4-溴苯基磺醢基)-2-甲基-1Η·吡咯并丨2,3_b】吼 20 啶（B-7-5) 119 200911243
對於THF(50毫升）内之5-溴小(苯基磺醯基)_m_吡咯并 [2,3七]°比咬（B-7-4) (10克，0.03莫耳）之懸浮液，於_78 以 滴液方式添加LDA(200毫升，0_21 Μ，於THF内）。混合物 5 於-78 °C攪拌1小時。然後’ Mel(5.2克，0.038莫耳)於-78 °C 以滴液方式添加。反應於-70°C授拌3小時，然後，於室溫 擾拌隔夜。LC-MS顯示反應完全。水(200毫升）及EtOAc(100 毫升x3)添加至混合物内。有機層被分離，於無水Na2s〇4 乾燥，及濃縮而產生5-溴-1-(4-溴苯基磺醯基)_2_甲基-1H-10 吡咯并[2,3-b]。比啶(B-7-5) (6克，57.7%)，呈淡黃色固體。 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8.390-8.385 (d，1Η)， 8.176-8.145 (d, 2H), 7.828-7.823 (d, 1H), 7.613-7.576 (t, 1H), 7.517-7.479 (t, 2H), 6.254 (s, 1H)，2.748 (s, 3H)。 製備5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b丨吡啶(B-7-6)
對於THF(20毫升）内之5-溴-1 -(4-溴苯基磺醯基)-2-甲 基-1H-吡咯并[2,3-b]。比啶（B-7-5)(4克，11.4毫莫耳）之懸浮 液，於室溫添加aq.NaOH(20毫升）。混合物加熱迴流隔夜。 LC-MS顯示反應完全。水（1〇〇毫升)及EtOAc(50毫升χ3)添加 20 至混合物内。有機層被分離，於無水Na2S04乾燥，及濃縮 120 200911243 產生粗製之混合物，其藉由製備之HPLC純化而提供5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶（B-7-6) (1.2克，50.2%)，呈白 色固體。 製備2·甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1Η-5 吡咯并[2,3-b】吡啶（B-7-7)
對於DMF(50毫升）内之5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 。比啶（B-7-6)(0.5克，2.4毫莫耳）、雙（戊醯基）二硼（1.2克， 4.7毫莫耳）及尺〇八(：(0.7克，7.1毫莫耳）之混合物，添加 10 Pd(dppf)2Cl2(0.05克，0.06毫莫耳）。混合物於N2下除氣2分 鐘。然後，混合物於80°C攪拌隔夜。TLC(CH2C12: MeOH = 20:1)顯示反應完全。水(50毫升）及EtOAc(50毫升χ3)添加至 混合物内。有機層被分離，於無水Na2S04乾燥，及濃縮而 產生粗製之2-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-15 基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶(B-7-7)(1.8克），呈棕色固體。 製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-7)
121 200911243 對於甲苯/EtOH (3:1, 50毫升）内之2-甲基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（B-7-7) (1.8克，2.3毫莫耳，理論上）及(2S)-l-(4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇(B-1-3) (0.45克，1.2毫莫 5 耳)之懸浮液，添加aq· Na2C03 (1.7毫升，2 M)。混合物 於乂下除氣2分鐘，Pd(PPh3)4 (0_05克，0.042毫莫耳）添加至 混合物内，且再次除氣。混合物於80°C攪拌30小時。TLC (CH2C12: MeOH = 20:1)顯示反應完全。水(50毫升）及EtOAc (50毫升χ3)添加至混合物内。有機層被分離，於無水Na2S04 10 乾燥，及濃縮產生粗製產物，其經由製備之HPLC純化而提 供（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 （Β-7) (0·169克, 18.6%)，呈白色固體。 實施例Β-8:製備（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基咪唑并 15丨1,2-a]嘧啶-6-基)_1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵 (B-8)
Pd(PPh3)4 甲笨，EtOH, 2M Na2C〇3
製備6-溴-2-甲基咪唑并丨l，2-a]嘧啶（B-8-2) 122 200911243
B「 ί-PrOH 迴流 Λ^α
對於i_Pr〇H (2公升)及DMF(500毫升）内之5_Ln 胺(170·0克’0.98莫耳)之溶液，添加i•氣丙_2._(6〇6克，6幻 莫耳）’然後，混合物於l〇(TC攪拌16小時。TLC(石油醚：乙 5酸乙酿=1:2)顯示反應完全。反應混合物藉由Μ%驟冷， 及過濾。濾液於真空濃縮，且殘質藉由管柱色譜分析術(石 油醚：乙酸乙酯=5:1)純化提供化合物B-8-2 (10.0克 4.8%)，呈黃色固體。 ’ 製傷2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二嗔蝴烧-2·基)味唑并 10 丨l，2-a】嘧啶（B-8-3)
對於DMF(60毫升）内之化合物B-8-3 (3.0克，14.1毫莫 耳）之溶液’添加雙（戊醯基）二硼（3·95克，15.5毫莫耳）及 KOAc(4.58克，42.4毫莫耳）。形成之混合物於乂下除氣2分 15鐘。然後’添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.20克，0.23毫莫耳），且混 合物被再次除氣。形成之混合物加熱至9〇°c，且攪拌隔夜。 TLC(石油鍵：乙酸乙酯=1:2)顯示反應完全。然後，混合物 被冷卻及過濾。濾液被濃縮產生粗製之化合物B-8-3 (2.5 克）’呈棕色固體，其於未進一步純化下用於下步驟。 123 200911243 製備（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-8)
對於曱苯（48毫升）及EtOH(16毫升）内之化合物 5 Β-1-3(2·0克，5.16毫莫耳）之溶液，添加粗製之化合物B-8-3 (2.5克，9.26毫莫耳)及2 1^含水1^2(：03(7.5毫升）。形成之混 合物於Ν2下除氣2分鐘。然後，添加Pd(PPh3)4 (0.41克，0.36 毫莫耳），且混合物被再次除氣。形成之混合物加熱至 80°C，且攪拌隔夜。TLC(CH2CL2: MeOH = 20:1)顯示反應 10 完全，混合物被冷卻。有機層被分離及濃縮，且殘質藉由 製備之HPLC純化產生化合物(B-8)(60毫克，1.6%)，呈黃色 固體。 實施例B-9:製備(2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4_基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 15 PF-04597926. (B-9) 製備 3-溴丁-2-酮(B-9-2) 〇 Λ^Βγ B-9-2
B-9-1 Βγ2
AcOH H2〇 對於AcOH(500毫升）及H20(2公升）内之丁-2-酮（600克， 124 200911243 8.3莫耳）之溶液，於冗义以滴液方式添加溴（36〇克，8 5莫耳) 持續3小時’然後，形成之混合物於室溫授拌14小時。TLC(石 油醚：乙酸乙酯=5:1)顯示反應完全。添加水（1公升），且有 機層被分離。水性層以EtOAc(400毫升χ3)萃取。混合之有 機層於Na2S〇4乾燥，及濃縮。殘質被蒸餾產生化合物 B-9-2(400克，70%)，呈黃色油。 製備6-溴_2,3_二甲基咪唑并pj-a】嘧啶（B 9 4)
10 對於i-PrOH(2公升）及DMF(500毫升）内之5_溴嘧啶_2_ 胺(400克，2.2莫耳)之溶液，添加化合物B_9_2(4〇〇克，2 6莫 耳）’形成之混合物於l〇〇°C攪拌20小時。TLC(石油趟：乙 酸乙酯=1:1)顯示反應完全，反應混合物藉由添加含水 NaaCO3而驟冷，並且過濾。濾液於真空濃縮，且殘質藉由 管柱色譜分析術(石油醚：乙酸乙酯=1:1)純化產生化合物 Β-9-4(12·0克，2.4%)，呈黃色固體。 製備2,3_二甲基_6_(4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二噁领烧_2·基)咪 唑并丨l，2-a】嘧啶（Β-9-5)
Br Pd(PPh3)2CI2 DMF.KOAc
對於DMF(60毫升）内之化合物Β-9-4(2·〇克，8_92毫莫耳) 125 200911243 之溶液，添加雙（戊醯基）二硼（2.79克，1丨毫莫耳）及 KOAc(2.74克，30毫莫耳）’且形成之混合物於K下除氣2分 鐘。然後，添加Pd(PPh3)2Cl2(〇.2〇克’ 0.23毫莫耳），且混合 物被再次除氣。形成之混合物加熱至90°C，且授拌隔夜。 5混合物被冷卻，過濾，且濾液被濃縮產生粗製之化合物 B-9-5(2.4克），呈棕色固體，其於未進一步純化下用於下步 製備(2S)-l-(4_(3-(2,3-二甲基咪唑并[i，2_a】嘴啶_6_基)異 丙基-1H-吡唑-4-基)嘴啶基胺基）丙_2_醇（B_9)
對於甲苯（48毫升）及Et0H(16毫升）内之化合物 B-l-3(2.0克，5.16毫莫耳）之溶液，添加化合物B_9_5(24克) 及2 N含水Na2C〇3(7.5毫升），且形成之混合物於n2下除氣2 分鐘。然後，添加Pd(pph3)4(〇.4l克’ 〇_36毫莫耳），且混合 15物被再次除氣。形成之混合物加熱至80°C，且授拌隔夜。 當混合物被冷卻時，有機層被分離及濃縮。殘質藉由製備 之HPLC純化產生化合物B_9(22〇毫克，丨6%)，呈黃色固體。 實施例B-10:製備（2S)小(4_(1_異丙基_3 (5甲基_5H吡咯 并Ρ，24】0*嗪_2-基唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵 20 (Β-10) 126 200911243 ί
nh3h2o B-10-1
B-10-2
— TMS , Cul B-10-3
150 °C NBS CHCb Pd(PPh3)2Cb,Et3N
B-10-4 B-10-5 B-10-6
製備6-氣吡嗪_2·胺（B-10_2)
NH3 HjO 150 °C B-10-1
B-10-2 2,6-二氣吡嗪(300克，2莫耳）及28% aq· NH3(8公升）之 5 混合物於140°C之密封系統内攪拌14小時。TLC(石油醚 /EtOAc 3:1)指示起始物料完全消耗。反應混合物以EtOAc(3 公升x 3)萃取。混合之有機層以飽和含水NaCl(3公升）清 洗，於Na2S04乾燥，且於真空濃縮產生粗製之化合物 B-10-2，其藉由管柱色譜分析術(矽石凝膠，石油醚/EtOAc 10 2:1)純化產生純的化合物B-10-2(410克，產率：59.7%)，呈 白色固體。 製備3-溴-6-氣吡嗪-2-胺（B-10-3) 127 200911243
B-10-2 nh2 NBS CHCI3
B-10-3
NH2 B-1〇-3b 5 10 對於CHC13(1.5公升）内之化合物B-l〇-2(110克，0.85莫 耳）之溶液’於0°C於N2氛圍下一部份一部份地添加N-溴-琥 ί白醯亞胺（151.3克’ 0.85莫耳）。添加後，反應混合物加溫至 室溫’且擾拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 3:1)指示大部份之 化合物B-10-2消耗。反應混合物依序以餘和Na2c〇3( ί公升 X 3)、H2〇(l公升X 3)及飽和含水NaCl(l公升）清洗，於 NajO4乾燥，及於真空濃縮。殘質藉由管柱色譜分析術(矽 石凝膠，EtOAc/己烷1:20)純化產生純的B_l〇-3b(35克）及純 的化合物B-l〇-3(45克，28%)，呈黃色固體。 製備6-氣-3-(2-(三甲基矽烷基）乙炔基)吡嗪_2_胺（b_1〇4)
=-TMS , Cul Pd(PPh3>2CI2, Et3N
對於Et3N(i公升）内之化合物B-10-3(70克，0 336莫 15 耳）、CuI(6.3克，0.0336莫耳）及Pd(PPh3)2Cl2(7克）之混合物， 於〇 °C於&氛圍下以滴液方式添加乙炔基-三甲基-矽烷 (35.6克，0.352莫耳）。添加後，反應混合物加溫至室溫且 授掉1 ·5小時。TLC(石油醚/EtOAc 5:1)指示起始物料$ & $
耗。混合物於真空濃縮產生粗製之化合物B 总“ A4，其糟由 S柱色§、曰/刀析術(矽石凝膠，石油醚/EtOAc 2〇:1)純化產生 純的化合物B~1〇-4(36.5克，產率42%)，呈黃色固體。 128 20 200911243 製備3-氣-5H-吡咯并
於t-BuOH(l公升）内之化合物B-l〇_4(32克，〇·14莫耳) 及t-BuOK(63.5克’ 0·57莫耳）之溶液，於8〇授拌隔夜。 5 TLC(石油醚/EtOAc 5:1)指示起始物料完全消耗。反應混合 物冷卻至室溫。然後，濃HC1(200毫升）添加至混合物。形 成之混合物加熱至80°C，且迴流隔夜。TLc(石油醚/EtOAc 5:1)指示反應完全。反應混合物冷卻至室溫，倒入水（丨公升） 内，且以EtOAc(l公升X 3)萃取。混合之有機層依序以5〇% 10 Na2C〇3(30〇毫升）、1^0(500毫升）及飽和含水Nadp公升） 清洗’於NaJO4乾燥’及於真空濃縮產生粗製之B_1〇_5， 其藉由官柱色譜分析術(矽石凝膠，石油醚/Et〇Ac 1〇:1)純 化產生純的B-10-5 (15克，產率：63%)，呈黃色固體。 製備3_氣-S-甲基·5Η·吡咯并丨2,3帅比嗪(B-10-6)
’合液係由於3毫升無水DMF内之310毫克（1.95毫莫耳)
/奋液另外6毫升之DMF用以沖洗容器。使反應混合物於 129 200911243 室溫攪拌15分鐘。添加另外150 " 1(2.40毫莫耳）之Mel。攪 拌2小時。LCMS顯示一波峰M+H = 168，且C1同位素圖 案。反應混合物緩慢倒入飽和NtijCl溶液（1〇〇毫升）内，然 後，以EtOAc(3 X 50毫升）萃水。有機物被混合，於MgS04 5 乾燥，及過濾。使用EtOAc/己烷之矽石凝膠色譜分析術產 生257毫克(76%產率）之化合物B-10-6，呈黃色固體。 製備5-甲基_5H_吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基硼酸(B-10-7)
於一燒瓶’使36毫克(0.128毫莫耳）之三環己基膦及48 10毫克(0.052毫莫耳）之Pd2(dba)3溶於5毫升之無水二噁烷。以 氬氣起泡10分鐘’於室溫攪拌另外20分鐘。對此添加429毫 克（1.69毫莫耳)之雙（戊醯基)二硼。最後，添加於5毫升二噁 烷内之257毫克（1J3毫莫耳）之化合物B-10-6及226毫克 (2.30毫莫耳）之KOAc之懸浮液。以空氣冷凝器裝配反應燒 15瓶，且加熱至80°C隔夜。24小時後，使反應混合物倒入飽 和含水NaCl内’以Et〇Ac(3 X 75毫升）萃取，且以水清洗。 有機物被混合，於MgS〇4乾燥，過濾，且溶劑於真空移除。 Biotage上之梯度管柱以CHCl3至於CHC13之15%(於EtOH内 之5%NH4〇H)操作以隔離化合物B-10-7，呈棕色固體(73毫 2〇 克’ 27%產率）。 130 200911243 製備(2S)-l-(4-(i-異丙基_3_(5-甲基-5H-吡咯并丨3,2_bI批嗪 •2_基)-1Η-吡唑_4_基)嘧啶_2_基胺基）丙-2_醇（B-10)
I OH B-10-7
於燒瓶内，155毫克(0.40毫莫耳）之化合物B-1-3及73毫 5 克(〇·41毫莫耳）之硼酸B-10-7溶於6毫升之無水DMF。對此 混合物，添加600// 1之2.0 M Na2C03溶液。氬氣於反應混合 物内起泡10分鐘。最後，添加17毫克（〇〇52毫莫耳）之 Pd(dppf)2CH2Cl2催化劑，且反應加熱至8〇τ隔夜。20小時 後’反應混合物倒入40毫升之飽和含水NaC卜且以EtOAc(3 10 x 50毫升）萃取。有機萃取物被混合’於硫酸鎂乾燥，過濾， 且溶劑於真空移除。化合物(B-10)藉由hplC隔離，呈玻璃 狀固體，20%產率（34毫克）。 實施例B-12··製備(2S)-l-(4-(3-(2,3-二氩-1H-叱咯并[2,3-b】 咐咬_5_基)-1-異丙基_11!_啦唑冬基)嘧啶_2_基胺基）丙_2-酵 15 (B-12)
製備第三丁基S-溴-2,3-二氩吡咯并丨2,3-b]吡啶-1-羧酸酯 131 200911243 (B-12-2)
對於10毫升之DMF内之5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶（500毫克，2.51毫莫耳）及Boc-酐（658毫克，3_01 5 毫莫耳）之攪拌溶液，添加二異丙基乙基胺（357毫克，2.76 毫莫耳）。混合物於氮氣下迴流1小時。TLC指示反應完全。 反應濃縮至乾燥（於高真空下）。殘質於EtOAc及飽和含水 NaCl間分配。有機層以飽和含水NaCl清洗，於硫酸鈉乾燥， 過濾，及於減壓下濃縮。殘質於15克預先填充之矽石凝膠 10 匣上進行色譜分析術。以於DCM内之0〜5% EtOAc洗提產生 第三丁基5-溴-2,3-二氳吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯 (B-12-2)，呈灰白色固體(725毫克）。'HNMRGOOMHz,氯 仿-d) 5 ppm 1.56 (s，9 H) 3.05 (t，J=8.59 Hz，2 H) 4.03 (t, 2 H) 7.50 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.26 (d，J=2.02 Hz, 1 H)。 15 製備1-(第三丁氧基羰基)-2,3·二氩-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基硼酸(B-12-3)
對於20毫升DMF内之第三丁基5-溴-2,3-二氫吡咯并 132 200911243 [2,3-b]»比啶·ι_羧酸酯（B_12_2)(725毫克，2 42毫莫耳）及雙 (戊醯基)二硼（894毫克，3.52毫莫耳)之混合物，添加乙酸鉀 (691毫克’ 7_04毫莫耳丨及⑴丨-雙(二苯基膦基)_二茂鐵]二氯 把(II)二氯甲烷（1:1)錯合物（34.3毫克，0.0469毫莫耳）。混合 5物於10〇Q(：^^波反應器加熱60分鐘。LCMS指示反應完全。 RXN被過濾，且濾液於高度真空下濃縮至乾燥。殘質於 EtOAc與飽和水性NaCl間分配。水性層以EtOAc(3x40毫升） 萃取。混合之有機層於硫酸納乾燥，過渡，及於減壓下濃 縮。殘質於25克石夕石凝膠匣以於DCM内之1〜4% MeOH作為 10溶劑進行色譜分析術。粗製產物係以此用於下步驟。 製備(2S)-l-(4-(3-(2,3-二氩_1H-哺咯并[2,3-b】吼啶-5-基)小 異丙基-1H-*比嗤_4·基)喊咬_2_基胺基）丙_2_醇（b·^2)
對於10毫升DMF内之1-(第三丁氧基羰基）_2,3_二氫 15 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基硼酸(B-12-3X546毫克，2.07毫 莫耳）及（2S)-l-(4-(3-攝-1-異丙基-1Η-»比唾_4_基”咬-]-基 胺基）丙-2-醇(400毫克，1.03毫莫耳)之溶液，添加[丨山雙（二 苯基膦基)-二茂鐵]二氯把(II)二氯甲烧（1:1)錯合物(22 7毫 克’ 0.031¾莫耳）及2N碳酸鈉水溶液（1.55毫升，3.10毫莫 2〇耳）。混合物以I氣沖刷5分鐘’然後’於之微波爐加 133 200911243 熱1小時。LCMS指示反應完全。RXN被過濾，且濾液於高 度真空下濃縮成殘質。殘質於EtOAc及水間分配。有機層以 飽和含水NaCl清洗一次，且於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮 成殘質。然後’殘質被裝載於25克之矽石凝膠匣。先以於 5 DCM内之50% EtOAc，然後以於 1:3 MTBE:DCM内之2-5%
MeOH洗提產生以Boc保護之產物，呈白色固體。於室溫於 氮氣下以於DCM内之於二噁烷内之4NHC1處理，其後，移 除溶劑產生微棕色殘質。此殘質溶於DCM，以飽和碳酸氫 鈉清洗，於硫酸鈉乾燥’濃縮’然後，裝載於15克矽石凝 10 膠匣。以於DCM内之2〜5% MeOH洗提產生 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二氫-1H-。比咯并[2,3-b]°比啶-5-基）-1-異丙 基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇（B-12),呈白色發 泡體（125毫克）。 實施例Β·33:製備3-({4-丨1_(2,2-二氟乙基)-3_(1H_吡咯并 15 [2,3_b]吡啶_5_基)-lH-吡唑_4_基1嘧啶：基}胺基)丙腈 製備4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)-2-(甲基硫基) 嘧啶（B-33-1)
對於DMF(600毫升）内之中間產物A(83克，0.26莫耳) 20 之溶液，添加K2C03(58克，0.417莫耳）及1,1-二氟-2-碘-乙 134 200911243 烷（60克，0.313莫耳）。然後，混合物於室溫攪拌隔夜。 TLC(CH2C12: MeOH = 2G:1)顯示反應完全。混合物被濃縮， 且固體以CHAPOO毫升)稀釋。於聚被過滤，且渡液被濃 縮產生粗製產物，其經由製備之SFC純化產生化合物 5 B-33-l(41_l克，41.3%)’ 呈白色固體。 製備4-(1·(2,2-二氟乙基)·3_^_1Η_吡唑_4_基)_2_(甲基磺醢 基）續咬及/或4-(1-(2,2-二氟乙基）_3_碘-1Η-吡唑-4-基)-2-(甲基亞碾基)痛啶
B-33-2a B-33-2b 10 對於THF(360毫升）内之化合物B-33-l(41.1克，0.107莫 耳)之溶液，添加於H2O(200毫升）内之過硫酸氫鉀製劑（81.2 I 克，0_132莫耳）之溶液。然後，混合物於室溫攪拌隔夜。 • TLC(CH2C12: MeOH= 10:1)顯示反應完全。混合物濃縮至約 • 一半。混合物以CH2C12(600毫升）萃取。有機層以水（1〇〇毫 15 升X 2)清洗，於Na2S04乾燥，及濃縮而產生砜及亞砜(7:3， 藉由HPLC決定）之混合物(38.6克，88.2%)，呈黃色固體。 製備3-(4-(1-(2,2-二氟乙基)_3_碘-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基 胺基)丙腈(B-33-3) 135 200911243
B-33-2a B-33-2b
對於THF(250毫升）内之砜及亞颯（16克，0.039莫耳）之 混合物’添加3-胺基-丙腈（16克，0_23莫耳）。然後，混合物 於80°C攪拌2天。TLQC^ClfMeOH = 1〇:1)顯示反應未完 5王。·此合物於此溫度另外擾掉1天。混合物濃縮至乾燥。殘 質藉由矽石凝膠色譜分析術(CI^ClfMeOH = 80:1)純化產 生Β-33-3(9·8克，61.5%)，呈白色固體。 製備 3-({4_[1-(2,2-一 氟乙基略并丨2,3_b]吼咬-5_ 基)·1Η-®Λ嗅-4-基】喊咬-2_基}按基)丙猜(b_33) ΎΡ &33-3
Β-33^4
10 於3毫升DME内之5-(4,4,5,5-四曱基]，3,2_二嗔硼烧_2_ 基㈣鲁各并[2,3_b]D比仙_33_4(其係自5漠孤吼洛并 [2,3-b]吼咬依據已知文獻方法製備）、⑽毫克，〇 594毫莫 耳）、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)_3l比。坐+基]射_2_基} 15胺基）丙腈’毫克，0_495毫莫耳），及氣化絶（ι 48毫升之 1M水溶液)之混合物以氮氣起泡器去氧化5分鐘，錢添 加具二氯甲烧之[u，-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯蝴）1:1 136 200911243 錯合物(41毫克，0.05毫莫耳）。然後，混合物於8yc之微波 反應器加熱2.5小時。反應被除氣，且添加新的催化劑（2〇 毫克）。混合物於80°C之微波爐另外加熱4小時。形成之暗 色混合物於乙酸乙酯及鹽水間分配。水性層以乙酸乙酯萃 5 取兩次。混合之有機物以鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，且降 至最小體積。殘質於矽石凝膠上使用於第三丁基曱基醚及 二氯甲烷（1:1)之混合物内之0-8%甲醇（含有1〇〇/0氫氧化銨） 之梯度純化產生所欲產物，呈淡橙色固體。此物料以第三 丁基甲基醚研製兩次產生82毫克（42%)之分析純的 10 3-({4-[1-(2,2-二氟乙基）_3·(1Η-。比咯并[2,3-b] 0比啶-5- 基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙腈，呈灰白色固體。 1H NMR(400 MHz,乙腈_d3)d ppm 9.73 (br· s.，1 H)，8.37 (d? J=2.02 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.10 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 6.54 (d, 15 J=3.79 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.54, 2.02 Hz, 1 H), 6.30 (tt, J=55.04, 3.82 Hz, 1 H), 5.91 (br. t, J=6.82 Hz, 1 H), 4.62 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.40 (br. s„ 2 H) ° 實施例B-49:製備3-(4-(i_(i_羥基_2_甲基丙-2-基)-3-(5-甲 氧基吼啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)嚷啶-2-基胺基)丙腈 137 200911243
製備甲基2-(3-碘-4-(2-(甲基硫基）嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-2-甲基丙酸酯(B-49-1)
B-49-1
N^N K2C03(DMF J 80。(：,18 小時 户
A 5 對於DMF(400毫升）内之化合物A(60克，0.19莫耳)及甲 基2-溴_2_曱基丙酸酯（1〇2克，0.57莫耳）之混合物，以一份 式添加新研磨之碳酸鉀（65克，0.47莫耳）。反應混合物於 8〇eC攪拌18小時。[e-MS指示反應完全。反應混合物被過 據’且濾液於乙酸乙酯（12〇〇毫升）及鹽水（3〇〇毫升）間分 配。水性層以EtOAc(2 x 500毫升）萃取。混合之有機層以鹽 水清洗’於無水Na2S04乾燥，及濃縮。殘質藉由矽石凝膠 色譜分析術使用於石油醚内之5-30% EtOAc作為洗提液而 纯化產生化合物B-49-l(62克，78%)，呈糖漿物，其於靜置 時固化。 5 製傷2-(3-碘-4-(2-(甲基硫基）嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-2- 138 200911243 甲基丙-1-醇（B-49-2)
於78°C對於乾燥CH2C12(18〇〇毫升）内之化合物 B-49-l(48克，0.11莫耳）之溶液，經由注射器以滴液方式添 5 加DIBAL’谷液(256¾升，1M)。混合物於_78°C至〇°d擾掉持 續1小時。反應混合物藉由添加MeOH(80毫升）而驟冷，然 後，混合物以飽和aq· R0chelle鹽及CH2C12稀釋。形成之懸 浮液劇烈攪拌至層分離為止。水性層以二氣甲烷(2χ5〇〇毫 升）萃取。混合之有機層於硫酸納乾燥，及濃縮成克之 10 黃色油。油藉由於矽石凝膠上使用於dcm内之0-40%醚之色 譜分析術產生化合物B-49-2(20克，45%)，呈白色固體。 製儀2-(3•块-4-(2-(甲基續速基）,咬-4·基）_ιυ·吼嗅-1-基)-2-甲基丙-1-酵（B-49-3)
於THF(300毫升）及水(300毫升）内之化合物B-49-3(20 克，51毫莫耳)及過硫酸氫鉀製劑(61.5克，0.10莫耳)之混合 物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於EtOAc(2公升）及鹽水 (600毫升）間分配。水性層以EtOAc(l公升x2)萃取。混合之 有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，及濃縮。殘質藉由短 139 200911243 管柱色譜分析術使用0-50%醚/DCM作為洗提液純化提供產 物B-49-3(15克，74%)，呈白色固體。 製備3-(4-(1-(1-羥基_2_甲基丙-2-基)-3-碘-1H-吡唑-4-基)嘧 啶-2-基胺基)丙腈(B-49-4)
微波反應容器被注以於DMSO(60毫升）内之砜B-49-3 (6 克，14.3毫莫耳，以五批次物）、3-胺基丙腈(3.0克，42.9毫 莫耳），及CsF(2.39克，15.7毫莫耳）。形成之溶液於120°C 接受微波照射30分鐘。反應混合物冷卻至室溫。混合物於 10 EtOAc(600毫升)與鹽水（100毫升X 3)間分配。層被分離， 且水性層以EtOAc(2 X 200毫升）萃取。混合之有機相於無水 Na2S04乾燥，過濾，及於真空濃縮。殘質藉由短管柱色譜 分析術使用於石油醚内之0-50%EtOAc作為洗提液而純 化，且藉由製備之HPLC進一步純化而提供產物 15 B-49-4(3.055克，55%)，呈棕色發泡體狀之固體。 製備3-(4-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2_基)-3-(5-甲氧基吼啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙腈(B-49) 140 200911243
洛於DME(3.7毫升）之碘化物B_49_4(156 2毫克，〇374 毫莫耳）及5-甲氧基吡啶_3_硼酸（1221毫克，〇 798毫莫耳） 之溶液藉由抽氣而除氣至溶劑剛開始沸騰為止，其後以氬 5氣吹掃’ 3週期。添加毫升之2.0 Μ之碳酸鈉水溶液及25 5 毫克之[1，1，-雙（二苯基膦基)二茂鐵]鈀(11)二氯化物二氯甲 烷錯合物（0.035毫莫耳），且另外除氣3週期 。於80°C之油浴 加熱3_5小時，然後，冷卻至室溫隔夜。反應混合物於25毫 升之乙酸乙酯及1〇毫升之去離子水間分配。水性層以15毫 10升之乙酸乙酯後萃取。混合之有機萃取物於硫酸鎂乾燥， 過濾’濃縮，及藉由矽石凝膠色譜分析術，以於乙酸乙酯 内之0-20%[乙醇+ 5%濃氫氧化鈉]洗提而純化。產物被冷 凍乾燥產生B-49(128.4毫克，84%)，呈淡粉紅色固體。 製僙3-(4-(3-(5-乙醮基-6-胺基吡啶-3-基）-1-(2,2-二氟乙 15 基MH-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙腈(B-78) 141 200911243
HjN
B-78-1
Pcj〇l2(dppi)- ChhCb Ν92〇〇3 DMF. 65°C. 6 小時
乂人。人 Εί3Ν, DMAP CH3CN.23BC.1 小時 ch3
Chij B7^3
Dn-BuU, (>-PrO)3B 2-MeTHF, -60eC 7) HCI, H20
Br
製備5-溴-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺（B-78-2)
via2uu3 chb DMF, 65-C. 6 +時 B_78_2 於二甲基甲醯胺（48毫升）内之2-胺基-5-溴-3-碘吡啶 5 6-78-1(4.75克，15.9毫莫耳）、異丙烯基硼酸頻哪醇酯（3.28 毫升，2.94克，17.5毫莫耳），及[Ι,Γ-雙（二苯基膦基)二茂 鐵]-鈀(II)二氣化物二氣甲烷錯合物（1:1)(295毫克，0.403毫 莫耳）之溶液以24毫升之2.0 Μ碳酸鈉水溶液處理。形成之二 相混合物於氬氣下於65°C之油浴攪拌6小時。冷卻至室溫 10 後，混合物以200毫升之乙酸乙酯及75毫升之去離子水稀 釋，然後，吸濾移除某些不可溶之黑色沈澱物。分離後， 142 200911243 水性層以100毫升之乙酸乙酯後萃取。混合之有機萃取物於 硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮成5_87克之棕色油。粗製產物 藉由矽石凝膠色譜分析術（以於己烷内之10-50%乙酸乙酯 之梯度洗提）純化，產生B-78-2(2_5501克，75.3%)，呈黃褐 5 色固體。 製備B-78-3
CHj B-78-3 於乙腈（59毫升）内之化合物6-78-2(2.50克，11.7毫莫 耳）、二第三丁基碳酸氫酯（7.75克，35.5毫莫耳）、三乙基胺 10 (8.3毫升，60毫莫耳），及4-(二甲基胺基)吡啶(391毫克，3.1 毫莫耳）之溶液於室溫攪拌1小時。溶劑於減壓下移除，然 後，殘質於100毫升之乙酸乙酯及25毫升之飽和碳酸氫鈉水 溶液間分配。水性層以30毫升之乙酸乙酯後萃取，且混合 之有機萃取物於硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮成5.38克之橙 15 色凝膠。粗製產物藉由矽石凝膠色譜分析術（以於己烷内之 0-40%乙酸乙酯梯度洗提）而純化，提供化合物B-78-3(4.22 克，87%)，呈無色之油。 製備B-78-4 143 200911243
KgC
C% B78-3
IHjO—|—CK, 0 丫0 1) n-BuU, (J-PrO)3B 2-MeTHF,-60eC
於2-曱基四氫呋喃（67毫升）内之B-78-3(4.15克，10·0毫 莫耳）及三異丙基硼酸酯（5.8毫升，4.8克，25毫莫耳）之溶液 冷卻至-70°C(内部溫度）。對此於4分鐘期間以滴液方式添加 5 16毫升（25.6毫莫耳）之於己烷内之1.6 Μ正丁基鋰溶液。於 -70°C攪拌30分鐘後，添加25毫升之去離子水，且混合物加 溫至室溫。揮發性物質於真空移除，且水性殘質以二乙基 醚(2x30毫升）萃取。此等萃取物被棄置。水性層以6NHC1 酸化至pH 2，且於室溫攪拌隔夜，造成顆粒狀白色沈澱物 10 形成。沈澱物藉由吸濾收，且於50°C之真空爐乾燥6小時， 產生硼酸B-78-4(2.9348克，62.2%)，呈白色粉末。 製備 3-(4-(3-(6-胺基-5-(丙-1-烯-2-基）吡啶-3-基)-1-(2,2-二 氟乙基)-1Η-吼唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙腈(B-78-5)
Η3( hbC
於DME(14.2毫升）内之硼酸B-78-4(721_4毫克，1·88毫 莫耳）、碘化物Β-33-3(576·0毫克，1.425毫莫耳），及[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀(II)二氣化物-二氣甲烷錯合物 144 200911243 (66.5¾克，〇·〇91毫莫耳）之溶液以2 〇 μ破酸納水溶液(2 4 毫升）處理，且形成之二相混合物於8〇C5c之油浴加熱15小 時。冷卻至室溫後，混合物於乙酸乙酯（5〇毫升）及去離子水 (25毫升）間分配。水性層以25毫升乙酸乙酯後萃取。混合之 5有機萃取物於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮至乾燥。殘質溶 於二氯曱烷(27毫升），添加三氟乙酸(3毫升），且混合物於 室溫授掉6.5小時。然後，溶劑被蒸發，且殘質於乙酸乙醋 (50毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升）間分配。有機層於 硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮成棕色焦油。粗製產物藉由石夕 10石凝膠色譜分析術，以於乙酸乙酯内之0-2〇〇/。[乙醇+ 5%濃 氫氧化銨]洗提純化’提供Β_78_5(325.7毫克，56%)，呈、、炎 棕色發泡體。 製備3-(4_(3-(5-乙隨基-6_胺基咕咬_3_基)_1_(22_二氣乙 基)-1Η-吡唑基)嘧啶_2_基胺基)丙腈(Β_78)
於二氣甲烷(28毫升）内之烯6(227.8毫克，〇 555毫莫耳) 之溶液冷卻至-70〇C，且以臭氧處理30秒，其久至足以使溶 液顏色由棕色變成亮黃色。溶液以氮氣吹掃2分鐘，然後， 以二甲基硫化物(0.50毫升，6.8毫莫耳）驟冷。冷卻浴被移 20除，且混合物於室溫攪拌3小時。溶液濃縮至乾燥，且藉由 矽石凝膠色譜分析術，以於乙酸乙酯内之〇_2〇%[Et〇H + 145 200911243 5%NH40H]洗提而純化。獲得酮B-78(63_4毫克，28%)，呈 黃色固體。1H NMR 1H NMR (400 MHz,氣仿-dHppm 2.57 (s, 3 Η) 2.60 - 2.71 (m, 2 Η) 3.56 - 3.74 (m, 2 Η) 4.55 (td, J-13.45, 4.17 Hz, 2 H) 5.54 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 6.21 (tt, 5 J=55.29, 4.20 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.21 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。 實施例B-79:製備3-H-[3-(5-胺基-6-甲氧基-吡嗪_2_ 基2-二氟乙基)-lH-e比吐-4-基]-痛咬-2-基胺基}-丙腈
製備 B-79-2: 1)PdCI2(dppf>CH2〇|2 N^OOaja^DME 保獲
對於70毫升THF内之5-溴-3-甲氧基吡嗪_2_胺(45〇克， 19.8毫莫耳）及4-(二曱基胺基）吡啶（1.24克，1〇1毫莫耳）之 146 200911243 溶液，添加二第三丁基碳酸氫酯（10 4克，47.6毫莫耳），且 反應混合物於室溫攪拌5 5小時。溶劑於減壓下移除，且殘 質於矽石凝膠上以3:1己烷/ E10 A C洗提進行閃式色譜分析 術產生B-79-2，呈白色固體(5.4〇3克，67%)。 製備二第三丁基【3_甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基{从二兔蝴 炫-2-基)"比嗪-2_基】醮亞胺基碳酸氫酯(B_79_3):
於添加1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵-纪（II)二氯化物二 氯甲烧錯合物（78毫克，〇_〇96毫莫耳）前，於曱苯(4〇毫升) 10内之雙（戊醯基）二硼（1_12克，4.4毫莫耳）、二第三丁基(5_ 溴-3-甲氧基吼嗪-2-基)醯亞胺基碳酸氫酯Β-79-2(1·62克，4 毫莫耳），及乙酸鉀（1.2克，12毫莫耳)之混合物以氮氣起始 器去氧數为鐘。然後’混合物於50度之油浴加熱4天。lcMS 指示反應完全。混合物被過渡，且遽液降至最小體積。殘 15質Β-79-3於未純化下直接至下步驟，假設量化之產率。 製備3-{4-[3-(5-胺基-6-甲氧基-啦嗪_2-基)-1-(2,2-二氟-已 基)-1Η-咐i唑-4-基卜嘧啶-2-基胺基}丙腈(Β-79)
B-79-3 B79 147 200911243 對於二甲氧基乙烧(2.5毫升）内之粗製之二第三丁基[3_ 甲氧基-5_(4,4,5,5_四甲基_u，2_二詞燒_2•基)吼嗔^基] 醯亞胺碳酸氫醋β-79-3(0·6毫莫耳）之溶液，添1 15 20 3_{4-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-破_ΐΗ-吼唑_4_基]“密咬_2基胺 基}-丙腈Β-33-3(150毫克，0.37毫莫耳)及氟化鉋(1丨毫升之 1Μ水溶液’ 1 _ i毫莫耳）。形成之混合物以氮氣起泡器去氧$ 分鐘，然後，添加1，1，-雙（二苯基膦基)二茂鐵_鈀(11)二氣化 物二氣甲烷錯合物（15毫克，0.019毫莫耳）。然後，混合物 於80 C之油浴加熱20小時。LCMS指示峨化物完全消耗。混 合物於乙酸乙酯及水間分配。水性層以乙酸乙酯萃取。混 合之有機物於硫酸鎂乾燥，且降至最小體積。殘質被取至 二曱氧基乙烷(3毫升）内，然後，於i70〇c之微波爐加熱25 分鐘以熱解第三丁氧基幾基。形成之暗色混合物經由〇 45μ 過濾器過濾，且濾液降至最小體積。殘質藉由hplc純化產 生59毫克(37%)之B-79，於使所欲分級物冷凍乾燥後呈絨毛 狀白色固體。1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 8_17 (s, 1 Η), 8.15 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 6.72 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.27 (tt, J=54.98, 3.76 Hz, 1 H), 5.91 (br.t, J=5.18 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2 H), 4.59 (td, J=14.65, 3.79 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.55 (q, J=6.23 Hz, 2 H), 2.64 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 〇 實施例C-l:製備丨4-[2-((S)-2-羥基·丙基胺基）-嘧啶-4-基]-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]_乙腈 製備5_【4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-1-(四氩-哌喃-2- 148 200911243 基嗅-3-基】-1Η-β比洛并丨2,3-b]«比咬(C-l-l)
： 對於DMF(30毫升）内之4-[3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1Η- °比。坐_4_基]-2-甲基硫烷基-嘧啶B(1.33克，3.3毫莫耳）及 5 5_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二噁硼烷-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 0比0定（1克’ 4.1毫莫耳）之溶液，添加2M之碳酸鈉溶液(2毫 升）。碳酸鈉於添加時似乎自溶液顯現。混合物以氮氣起泡 器去氧數分數。添加鈀催化劑，且於起泡器被移除前，氮 氣起泡持續數分鐘。混合物於85〇c加熱18小時。LCMS顯示 10完全轉化成產物。混合物滴至飽和含水NaCl内，且形成之 固體藉由過濾收，且以水沖洗。固體溶於甲醇/二氯曱烷 (1:9) ’於MgS〇4乾燥，且降至最小體積。殘質於短的矽石 -f. w 凝膠管柱上使用於二氯甲烷内之0-50%乙酸乙酯梯度作為 r 洗長1液純化產生5-[4-(2-甲基硫烧基-哺咬-4-基)-1-(四氫底 15 喃-2-基)-1Η-°比。坐-3-基]-出-吡^各并[2,3-b]吼。定(C-l-l)( 0.89 克 ’ 69%) ’ 呈黃色固體。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.73 (br. s.，1 Η), 8.69 (s, 1 Η), 8.43 (d，J=5.31 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.51 (t, J=3.03 Hz, 1 H), 7.11 (d, j=5.31 Hz, 1 H), 6.48 (dd, 20 J=3.28, 1.77 Hz, 1 H), 5.53 (dd, J=9.85, 2.27 Hz, 1 H), 4.00 149 200911243 (br. d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.61 - 3.76 (br. m, 1 H), 2.1〇 . 2 24 (br. m, 4 H), 1.91 - 2.06 (br. m, 2 H), 1.65 - 1.80 (br. m, 1 H), 1.50 - 1.63 (br. m, 2 H)。 製備1-苯磺醢基-5-丨4-(2·甲基硫烷基鳴啶_4_基)小㈣氮旅 5 喃-2-基)-1Η-吡唑-3-基ΗΗ-吡咯并[2,3-b】吡啶(C-1-2)
於25°C對於DMF(10毫升）内之5_[4_(2_甲基硫烷基_喷 咬-4-基）-1-(四氫底喃-2-基比唑-3-基]-lH-n比洛并 [2,3-b]吡啶(C-1-1X 870毫克，2.22毫莫耳）之溶液，添加氫 10 化鈉（於油内之6〇Q/q分散液，133毫克，3.32毫莫耳）。形成 之懸浮液於周圍溫度攪拌數分鐘至氣體釋放停止。添加笨 石黃醯氣(0.4毫升，3.13毫莫耳），且混合物變混濁。於周圍溫 度授拌15分鐘後，LCMS顯示完全轉化成所欲產物。混合物 緩慢添加至150毫升之飽和含水NaCl。形成之沈澱物被過 15 滤’以水清洗，且以空氣乾燥。固體溶於二氯曱烷，於MgS04 乾燥，且降至最小體積。殘質於短的矽石凝膠管柱上使用 於二氯曱烷内之0-20%乙酸乙酯梯度作為洗提液純化產生 卜笨磺醯基-5-[4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基）-1-(四氫-哌喃 -2-基）-ih-吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（〇1-2)( 0.83 20 克’70〇/〇)，呈黃色發泡體。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 150 200911243 ppm 8.77 (s, 1 H), 8.47 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.09 - 8.15 (m, 2 H), 7.95 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.29 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 5.52 5 (dd, J=9.85, 2.27 Hz, 1 H), 3.98 (br. d, J=11.87 Hz, 1 H), 3.62 - 3.74 (m, 1 H), 2.07 - 2.23 (br. m, 1 H), 1.90 - 2.05 (br. m, 2 H), 1.66 - 1.77 (br. m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.50 - 1.61 (br. m, 2 H)。 製備5-{4·丨2-( f基硫基)嘧啶-4-基】-ΙΗ-nb唑-3-基}-1-(苯基 10 磺醢基)-1Η-吡咯并【2,3-b】吡啶(C-1-3)
對於MeOH(l毫升）内之1_苯磺醯基_5_[4_(2_甲基硫烷 基_嘯°定-4_基H-(四氫底喃-2-基)-1Η-吡唑-3-基]-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶(C-l-2)(750毫克，1.41毫莫耳）之溶液，添加 15於二噁烷内之HC1溶液(〜4N，0_1毫升）。於周圍溫度攪拌45 分鐘後，溶液滴至磷酸鹽緩衝液(pH 7, 15毫升）内。形成之 沈澱物藉由過濾收集，以水沖洗，且以空氣乾燥產生 5-{4-[2-(甲基硫基）嘧啶_4_基]_1H_n比唑_3基卜丨_(苯基磺醯 基)·1Η·Β比"各并[2,3七]°比°定(C-l-3)( 622毫克’ 98%)，其於未 20進一步純化下處理。iNMRGOOMHz，乙腈-山）5 ppm 151 200911243 11.51 (br. s., 1 H), 8.47 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 8.23 (br. s., 1 H), 8.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 8.10 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 7.68 (t, J-7.45 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 6.75 5 (d, J=3.79 Hz, 1 H)，1.81 (s, 3 H)。 製備丨3-(1-苯磺醢基-111_吡咯并丨2,3-b】吼啶-5-基)-4-(2-甲基 硫烷基-嘧啶-4-基)-吡唑-1-基】-乙腈(C-1-4)
對於DMF内之5-{4-[2-(甲基硫基）嘴α定_4_基]_iH-n比唾 10 -3-基}-1-(苯基橫酿基)-1Η-πϋβ各并[2,3-b]°比咬(C-l-3)(638 毫 克，1.42毫莫耳)及溴乙腈(0.5毫升，7毫莫耳)之溶液，添 加新研磨之碳酸鉀(254毫克’ 1_84毫莫耳）。形成之懸浮液 於75°C授拌18小時。LCMS顯示起始物料完全消耗。混合物 於乙酸乙S旨及飽和含水NaCl間分配。水性層以乙酸乙醋萃 I5 取兩次。混合之有機物以水清洗兩次，以飽和含水Naci清 洗，於MgSCU乾燥’及降至最小體積。殘質於矽石凝膠上 使用於己烷内之25至100〇/〇甲基第三丁基醚之梯度作為洗 提液而純化產生[3-(1-苯績酿基_iH-n比略并 基）-4-(2-甲基硫烧基-嘧咬-4-基）_ σ比唑小基]-乙猜 20 (C-l-4)( 440毫克，63%)’ 呈易脆發泡體。ihnmr(4〇〇mHz 乙腈-d3) (5 ppm 8.46 (d, J=2.02 Hz，1 H)，8.36 (d, J=5 31 152 200911243
Hz, 1 Η), 8.31 (s, 1 Η), 8.11 - 8.16 (m, 2 Η), 8.09 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.57 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H)，5.26(s，2H), 1.88(s, 3H)。 5 製備丨3-(1-苯讀斑基-ΙΗ-nt略并[2,3-1>】吼咬-5-基)-4-(2-甲烧 磺醢基-嘧啶-4-基)吡唑-1-基】乙腈(C-1-5)
於THF(2毫升）及出0(2毫升）内之[3-(1-苯磺醯基-1H-°比咯并[2,3-b]。比啶-5-基）-4-(2甲基硫烷基-嘴啶-4-基)…比唑 10小基]-乙腈毫克，0.36毫莫耳）之溶液冷卻至 〇°C ’且過硫酸氫鉀製劑（330毫克，0.54毫莫耳，1.5 eq)以 一份式添加。形成之黃色淤漿於〇〇C攪拌1〇分鐘，然後，於 周圍溫度擾拌隔夜。形成之混合物被過渡，且固體以乙酸 乙酯及水沖洗。濾液於乙酸乙酯及水間分配。水性層以乙 15酸乙酯萃取，且混合之有機物於MgS04乾燥，且降至最小 體積。殘質以甲基第三丁基醚研製，且固體藉由過濾收集 產成[3-(1-苯磺醯基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-5-基)-4-(2-甲烷 磺醯基-嘧啶-4-基）-吼唑_丨_基乙腈（(：Μ_5)(158毫克， 85%)，其於未進一步純化下往前處理。iHNmr (400 MHz, 20 乙腈_d3) 5 ppm 8.74 (d，J=5-56 Hz, 1 Η), 8.53 (d, J=2.02
Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.12 - 8.17 153 200911243 (m, 2 Η), 7.84 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 -7.62 (m, 2 H), 7.53 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H)，5.29 (s, 2 H)，2.78 (s，3 H)。 製傷{3-(1-苯確酿基-1H- 略并[2,3-b】《比咬-5-5基M-[2-((S)-2-|^基-丙基胺基)-嘴咬_4_基卜咕嗅_1_基卜乙 腈(C-l_6)
於THF(5毫升）内之[3-(1-苯磺醯基_1H-吼咯并[2 3_b]1^ 咬-5-基）-4-(2-曱烧項醯基-痛咬-4-基）_ D比。坐小基]_乙腈 10 (C_1-5)(310 毫克，〇·6 毫莫耳）及（S)-(+)-l-胺基-2-丙醇（134 毫克，1.8毫莫耳)之混合物於80。(：加熱18小時。混合物濃縮 於石夕石上’然後，於石夕石凝膠上使用於二氣曱烧及乙酸乙 酯（1:1)之混合物内之0-6%甲醇之梯度作為洗提液而純化產 生220毫克（72%)之{3-(1-苯續酿基各并[2,3-1)]°比咬 15 -5_基)-4_[2-((8)-2-羥基-丙基胺基)-嘧啶-4-基]-。比唑-1-基}-乙腈(C-1-6)，自甲基第三丁基醚呈發泡體。>h NMR (400 MHz,乙腈-d3) 5 ppm 8.52 (d，J=2.02 Ηζ，1 Η)，8.20 (s，1 Η), 8.07 - 8.17 (m, 4 Η), 7.81 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.63 -7.73 (m, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 6.75 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 20 6-53 (br. s., 1 H), 5.67 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3-56 (br. s., 1 H), 2.64 - 3.28 (br. m, 3 H), 0.74 (br. s„ 3 H) ° 154 200911243 製備[4-[2-((S)-2-羥基-丙基胺基)_嘧啶-4-基】-3-(1Η-吡咯并 【2,3-b】1·比啶-5-基)-吡唑_1_基】-乙腈(c_i)
於40°C對於THF( 5毫升）内之{3_(1_苯磺醯基_1H•吡咯 5 并[2,3-b]"比啶-5-基）-4-[2-((S)-2-羥基-丙基胺基）-嘧啶-4-基]-。比唑-1_基}-乙腈（C-l-6)(145毫克，0.28毫莫耳）之溶 液，添加氫氧化鈉（1.1毫升之於MeOH内之10毫克/毫升之溶 液’ 0_28宅莫耳）。混合物緩慢加溫至〇°c。2小時後，混合 物以10毫升THF稀釋，且攪拌於〇〇c持續2小時。混合物於 10 pH 7之磷酸鹽緩衝液及乙酸乙酯間分配。水性層以乙酸乙 酉旨卒取兩次。混合之有機物以飽和含水NaCl清洗，於MgS〇4 乾燥’且降至最小體積。殘質藉由HPLC純化產生 [4-[2-((S)-2-經基-丙基胺基）-嘯β定-4-基]-3-(1Η-。比σ各并 [2,3-b]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈 （C-1)，23%產率。 15 NMR (400 MHz,乙腈-d3)占 ppm 9.78 (br. s·，1Η)，8_42 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.14 (m, 2 H), 7.38 -7.45 (m, 1 H), 6.42 - 6.56 (m, 2 H), 5.74 (br. s., 1H), 5.25 (s, 2 H)，3.72 (br. s·，1 H), 3.19 (br_ s·，1 H), 3.04 (br. s., 1 H)， 0.95 (br. s.，3 H)。 20 實施例D-l:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(m-吡唑并[3,4_bJ 吡啶-5·基HH-吼唑-4-基)嘧啶_2-基胺基）丙-2-醇 155 200911243
D-1-1 Ο H人。〜
LDA
D-1-3
PMB
D-1-4
Br
CM-7
叫叫 ΕίΟΗ,逋流 PMBCI -1 NaH, DMF
製備5_溴-2-氟煙醛（d-1-2)
O
D-1-1 D-1-2 對於乾燥THF(200毫升）内之二異丙基胺（17毫升，0.17 5 莫耳）之溶液，於0 °c於N2氛圍下添加於己烷内之2.5 Μ n-BuLi(68毫升，〇J7莫耳）。添加後，形成之混合物冷卻至 -65°C。於乾燥THF(100毫升）内之5-溴-2-氟吡啶(25克，0.14 莫耳）之溶液以滴液方式添加。形成之混合物於-65°C攪拌9〇 分鐘。然後，甲酸乙酯（15.6克，0_21莫耳）以滴液方式添加 10 至混合物。攪拌10分鐘後，反應混合物於-65 °C以於THF内 之10%檸檬酸溶液（100毫升）驟冷。形成之混合物加溫至室 溫，倒入水（100毫升）内，且以EtOAc(200毫升）萃取。有機 層被分離，且以飽和含水NaCl(100毫升χ2)清洗，於Na2S〇4 156 200911243 乾燥’且於真空濃縮產生化合物D-l-2(25克，85%)，呈黃 色固體。 製備 5·填 唾并丨 3,4_bl«tb 咬(D-1-3)
Br
EtOhi迴流 0*1-2
D-1-3 5 於乙醇内之化合物D-l-2(20克，〇·1莫耳）及無水肼（18 克〇,56莫耳）之溶液加熱迴流隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 2:1) 才曰不起始物料完全消耗。反應混合物於真空濃縮至約50毫 f 升之體積’且倒入水(500毫升）内，形成之混合物被過濾。 濾餅以水(50毫升χ3)及醚(20毫升χ3)清洗，然後，於真空乾 10燥產生化合物D-l-3(9.0克，46%)，呈黃色固體。 製備1-(4-甲氧基苯甲基）_5_溴_m_啦唑并丨3 4 b】咕啶 (D-1-4)
PMBCI NaH, DMF D-1-3 ΡΜΘ
D-1-4
對於乾燥DMF(50毫升）内之化合物D-l-3(3.47克，17·5 15毫莫耳）之溶液’於〇°C—部份一部份地添加NaH(77毫克’ 19·25毫莫耳）。添加後，形成之混合物於(TC攪拌30分鐘。 然後’於0°C以滴液方式添加PMBC1(3.29克，21毫莫尊）。 形成之混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc I:1)指 示起始物料完全消耗。反應混合物倒入H20(100毫升）内’ 20且以EtOAc(l〇〇毫升x3)萃取。混合之有機層以H20(10〇毫升 χ2)及飽和含水NaCl(100毫升）清洗，於Na2S04乾燥，及於 157 200911243 (矽石凝膠，石油 1-4(4.3克，產 真空濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術 謎/EtOAc 50:1至4:1)純化產生純的化合物 率：77.2%)，呈黃色固體。 噁硼炫 製備1_(4_甲氧基苯甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基_132_ -2-基)-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶(D-1-5)
PMB
0-1-4 Pd(PPh3)2CI2, KOAc, DMF PM巳
對於乾燥DMF(80毫升）内之化合物0小4(43克，13·5 毫莫耳）之授拌溶液，於Ν2氛圍下添加4,4,5,5,4^4^,5，-八 10 曱基-[2,2，]二[[1，3,2]二噁硼烷基](6.9克，27毫莫耳）、 KOAc(3.9克，40.5毫莫耳），及Pd(PPh3)2Cl2(0.43克，〇.5毫 莫耳）。形成之混合物於80〜9〇t加熱隔夜。TLC(石油醚 /EtOAc 4:1)指示化合物39完全消耗。反應混合物倒入 H2〇(300亳升）内，且以EtOAc(300毫升χ3)萃取。混合之有 機層以H2〇(300毫升x2)及飽和含水NaCl(300毫升）清洗。於 15 Na2S04乾燥，且於真空濃縮產生粗製之D-l-5(8克’農率: 100%)，呈黑色油，其於無任何純化下直接用於下步驟。 製備1-(4·甲氧基苯甲基)-5-(1-異丙基-4-(2-(甲基硫基)續< -4-基)-1Η-吡唑-3_基)-1Η-吡唑并丨3,4_b】吡啶（D-1-6)
158 200911243 對於甲笨（60毫升）及EtOH(20毫升）内之化合物 Β-1-1(1·8克’ 5毫莫耳）之攪拌溶液，於沁氛圍下添加化合 物D-l-5(8克，13.5毫莫耳）、2 Ν含水Na2C03(7.5毫升）及 Pd(PPh3)4(0.18克’ 〇.U毫莫耳）之粗製混合物。形成之混合 5物迴流加熱隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 2:1)指示化合物7完全 消耗。反應混合物以H2O(50毫升)及飽和含水NaCl( 100毫升) 清洗’於NaAO4乾燥，及於真空濃縮。殘質經由管柱色譜 分析術(矽石凝膠’石油醚/EtOAc 2:1)純化產生粗製之化合 物D-1-6 ’其經由製備之hplC純化產生純的化合物 10 D-l-6(560毫克’產率：23.8%)，呈黃色油。 製儀1-(4-甲氧基苯甲基異丙基_4_(2_(甲基磺醢基)嘧 啶-4-基)-1Η·吡唑-3-基)-lH-吡唑并丨 3,4-b]»rt^(D-l-7)
於THF(10毫升)及H2O(10毫升）内之化合物D-l-6(560毫 15克，1_19毫莫耳）及過硫酸氫卸製劑（1·1克，1.79毫莫耳）之 混合物於室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc 2:1)指示起始 物料完全消耗。反應混合物於真空濃縮。H2〇(3〇毫升）添加 至殘質，且混合物以EtOAc(50毫升x3)萃取。混合之有機層 以飽和含水NaCl(50毫升）清洗，於Na2S04乾燥，且於真空 2〇濃縮產生化合物D-l-7(600毫克，產率：100%)，呈紅色油。 159 200911243 製備(2S)-l-(4-(3-(l-(4-甲氧基苯甲基)-1Η-"比唑并[3,4-b]»比 啶-5-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇 (D-1-8)
PMB\
5 於THF(30毫升）内之化合物D-l-7(600毫克，1_2毫莫耳) 及（S)-l-胺基丙-2-醇(528毫克，7· 15毫莫耳）之混合物迴流加 熱2天。TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)指示起始物料完全消耗。 混合物於真空濃縮，且殘質經由管柱色譜分析術（矽石凝 膠，EtOAc)純化產生化合物D-l-8(460毫克，產率：77.4%)， 10 呈微黃色油。 製備（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（D-1)
於TFA(20毫升）内之化合物D-l-8(460毫克，0.92毫莫耳) 15 之溶液於室溫攪拌3天。TLC(CH2Cl2/MeOH 15:1)指示約一 160 200911243 半之化合物D-1-8消耗。反應混合物於真空濃縮。殘質藉由 飽和NaHCO3(10毫升）鹼化至pH〜8，且以EtOAc(50毫升χ3) 萃取。混合之有機層以飽和含水NaCl(100毫升）清洗，於 Na2S04乾燥，且於真空濃縮。殘質經由製備之HPLC純化產 5 生D-l(130毫克，產率：21.5%)，呈黃色固體。 實施例D-2:製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇
PCC ΒΓ
N Cl D-2-2 O LiAIH4
CH3MgBr
D-2-7 THF ii X 'H ~^ "N^CI D-2-3
D-2-11 D-2 製備5-溴-2-氣-N-甲氧基-N-甲基煙醢胺(D-2-2) 161 200911243
對於乾燥CH2Cl2(4〇〇毫升）内之化合物£)-24(23.5克， 0.1莫耳）之溶液，於室溫於A氛圍下一部分一部份地添加 CDI(19.5克，0.12莫耳）。添加後，混合物擾拌丨小時。然後， 5 〇’N —甲基-羥基胺（11.5克，0.12莫耳)於室溫一部份一部份 地添加。添加後，形成之混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石 油醚/EtOAc 8:1)指示起始物料完全消耗。添加H2〇(2〇〇毫 升），且有機層被分離，依序以1 N HCl(l〇〇毫升）、1 N Na2C〇3(100毫升）’及飽和含水NaCl(200毫升）清洗，於 10 NajO4乾燥，且於真空濃縮產生化合物D_2_2(25克，90°/〇)， 呈黃色固體。 製備5·溴-2-氣煙醛(d_2_3)
對於乾燥THF(200毫升）内之化合物ΐ)_2·2(25克，89 4 15毫莫耳）之攪拌溶液，於-10 °c於N2氛圍下添加LiA1H4(17 克’ 27毫莫耳）。添加後’反應混合物加溫至室溫，且授摔 隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 5:1)指示起始物料完全消耗。對 此反應混合物，添加1 NKHS〇4(200毫升），且以Et〇Ac(3〇〇 毫升x3)萃取。混合之有機層以飽和含水NaC1(2〇〇毫升）清 20洗，於NaAO4乾燥，且於真空濃縮產生粗製之化合物 162 200911243 D 2 3藉由官柱色谱分析術(石夕石凝膠，石油謎煎〇ac3〇:1) 純化產生純的化合物D_2谁〇克，45%)，呈白色固體。 製備Hsm终3·基)乙醇（d_2 4)
5 對於乾燥THF(100毫升）内之化合物D-2-3(8.0克，36.3 笔莫耳)之攪拌溶液，於_78它於乂氛圍下以滴液方式添加 於THF(18.14毫升，54.4毫莫耳）内之3 MCH3MgBr溶液。添 加後，形成之混合物加溫至最高達室溫，且攪拌隔夜。 TLC(石油醚/EtOAc 8:1)指示大部份之化合物D_2_3消耗。 10 H2〇(200毫升）添加至反應混合物，且混合物以EtOAc(100 毫升χ3)萃取。混合之有機層以飽和含水NaC1(2〇〇毫升）清 洗’於NaJO4乾燥，且於真空濃縮產生粗製之化合物 D-2-4 ’藉由管柱色譜分析術(矽石凝膠，石油醚/Et〇Ac 5〇: 1) 純化產生純的化合物D-2-4(6.3克，73.6%)，呈黃色油。 15 製備1_(5·漢_2_氣吡啶-3-基）乙酮(D-2-5)
對於CH2C12(200毫升）内之°比啶（13克，0.165莫耳）之攪 拌溶液’於0 °C—部份一部份地添加Cr〇3(8_25克，0.083莫 耳)及矽石凝膠(20毫升）。添加後，反應混合物攪拌10分鐘。 然後’添加化合物D-2-4(6.5克，27.5毫莫耳）’且形成之混 163 20 200911243 合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 8:1)指示大部份 之化合物D-2-4消耗。反應混合物被過遽，且遽液於真空濃 縮產生粗製之化合物D-2-5,其藉由管柱色譜分析術(矽石凝 膠石油醚/EtOAc 20:1)純化產生純的化合物D-2-5(5克，產 5 率：77%)，呈黃色油。 製備5_溴-3-甲基-1H-吡唑并丨3,4_bl吡啶(D-2·6)
於乙酵（300毫升）内之化合物D-2-5(4克，16毫莫耳）及 肼（30毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 10 5:1)指示起始物料完全消耗。反應混合物於真空濃縮，且殘 質經由管柱色譜分析術（矽石凝膠，石油醚/EtOAc 15:1)純 化產生粗製之化合物D-2-6，於藉由製備之HPLC進一步純 化產生純的化合物D-2-6(800毫克，產率：20%)，呈白色固 體。 15 製備1-(4-甲氧基苯甲基)·5·溴-3-甲基-1H·吡唑并丨3,4-b]咐i 啶（D-2-7)
對於乾燥DMF(50毫升）内之化合物D-2-6(0.6克，3毫莫 耳）之攪拌溶液’於〇 C於N2氛圍下一部份一部份地添加 20 NaH(0.24克，6毫莫耳）。形成之混合物於室溫攪拌丨小時。 164 200911243 然後’於0。(：以滴液方式添加1>1^8(：1(0.52克，3.3毫莫耳）。 形成之混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 3:1)指 不起始物料完全消耗。反應混合物以H2O(50毫升)驟冷，且 以Et〇Ac(50毫升χ3)萃取。混合之有機層以飽和含水 NaC1(100毫升）清洗，於Na2S04乾燥，及於真空濃縮。殘質 藉由官柱色譜分析術(矽石凝膠，石油醚/EtOAc 8:1至5:1) 純化產生化合物D-2-7(0.7克，產率：71%)，呈白色固體。 製備1-(4-甲氧基苯曱基)-3·甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 嚼硼烷-2-基)-1Η-»比唑并[3,4_b】"比啶(D-2-8) κι Ν
Ν
Br Pd(PPh3)2CI2, KOAc, DMF
於乾燥DMF(80毫升）内之化合物D-2-7(0.7克，2.1毫莫 耳）、4,4,5,5,4，，4，，5，，5’-八甲基-[2,2，]二[[1，3,2]二噁硼烷 基](1.05克，4.2毫莫耳）、KOAc(0.63克，6.3毫莫耳)及催化 量之Pd(PPh3)2Cl2之溶液於80〜90 °C於N2氛圍下攪拌隔夜。 15 TLC(石油醚/EtOAc 3:1)指示起始物料完全消耗。添加 H2〇(10〇毫升）’且反應混合物以EtOAc(100毫升χ3)萃取。 混合之有機層以飽和含水NaCl(100毫升）清洗，於Na2S04乾 燥，且於真空濃縮產生粗製之D-2-8(0.8克，產率：1〇〇%), 呈棕色油，其於無任何進一步純化下直接使用。 20製備H4-甲氧基苯甲基)-5-(1-異丙基-4-(2-(甲基硫基)痛啶 基)·1Η-«Λ 峻-3-基)-3-甲基-lH-nb 峻并【3,4-bl«tt^(D-2-9) 165 200911243
Pd(PPh3)4,aQ. N：32C〇3 甲笨 EtOH
對於曱苯（60毫升）及EtOH(20毫升）内之化合物 B-l-l(0.38克，1.05毫莫耳）之攪拌溶液，於N2氛圍下添加化 合物D-2-8(0.8克，2.1毫莫耳）及2 N aq. Na2C03(1.6毫升）之 5 粗製物料。10分鐘後，添加催化量之Pd(PPh3)4。形成之混 合物迴流隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 2:1)指示D-2-8完全消 耗。水(30毫升）添加至反應混合物，且混合物以EtOAc(100 毫升x3)萃取。混合之有機層以飽和含水NaCl(100毫升）清 洗，於Na2S04乾燥，及於真空濃縮。殘質經由管柱色譜分 10 析術（石夕石凝膠，石油醚/EtOAc 5:1)純化產生化合物 D-2-9(0.9克，30.1%)，呈白色固體。 製備1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(1-異丙基-4-(2-(甲基磺醢基)嘧 啶-4-基）-1Η-吡唑-3-基）-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (D-2-10)
於THF(10毫升）及H2O(10毫升）内之化合物D-2-9(0‘4 克，0.82毫莫耳）及過硫酸氫鉀製劑（0.76克，1.2毫莫耳）之 166 200911243 混合物於室溫攪拌2小時。TLC(EtOAc)指示起始物料完全 消耗。反應混合物於真空濃縮。H2〇(3〇毫升）添加至殘質， 且混合物以EtOAc(50毫升X3)萃取。混合之有機層以飽和含 水NaCl(50毫升）清洗，於NajO4乾燥，且於真空濃縮產生 5化合物D-2-10(0_42克’產率：1〇〇%)，呈黃色固體。 製備（2S)-l-(4-(3-(l-(4-甲氧基苯甲基)_3_甲基_m咕唑并 [3,4-b】°lfc咬-5-基)-1-異丙基-1Η-*Λ峻-4-基)，咬-2-基胺基) 丙-2-酵(D-2-11)
於曱苯(25毫升）内之化合物D-2-10(0.42克，0.82毫莫耳) 及（S)-l-胺基丙-2-醇（0.6克’ 8.2毫莫耳）之混合物迴流隔 夜。TLC(EtOAc)指示起始物料完全消耗。混合物於真空濃 縮，且殘質經由管枉色譜分析術(矽石凝膠，EtOAc)純化產 生化合物D-2-11(0.4克’產率1〇〇%)，呈黃色固體。 15 製備(2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1H-吼唑并丨3,4-b]吡咬 -5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶_2_基胺基)丙-2-酵（D-2)
D-2-11 167 200911243 於TFA(5毫升）内之化合物D-2-ll(400毫克，0.82毫莫耳) 之溶液於室溫攪拌48小時。TLC(石油醚/EtOAc 1:2)指示約 一半之化合物D-2-11消耗。Et3N(10毫升）添加至混合物，且 形成之混合物於真空濃縮。殘質藉由管柱色譜分析術(矽石 5 凝膠，石油醚/EtOAc 1:1)純化產生粗製產物，藉由製備之 HPLC進一步純化產生純的D-2(141.1毫克，產率：47%)， 呈白色固體。 10 實施例F-1:製備3-氱-5-(1-異丙基-4-(嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶
F-1-1 F-1-2 F-1-3
F-14
F-1-5
F-14
F-1-6
NaN02,H2S04 KI,b, ACOH/H2O K2C03lDMFt ^
製備4-異噁唑-4-基嘧啶（F-1-2) 1)P〇CI3, DMF U 2) NH20H-HCi ▽ pH = 7-8
F-1-2 F-1-1 於-10°C，結晶之三光氣(44.3克，0.447莫耳，2.1 eq.) 起始添加至4-曱基嘧啶（20.3克，0.213莫耳）及二曱基曱醯 15 胺（32.7克，0.447莫耳，2.1 eq.)之溶液。此藉由使反應物料 168 200911243 劇烈加熱及緻密化而完成。需更換冷卻混合物數次，且使 氯仿添加至反應混合物（總共60毫升）。3小時後，當三光氣 之添加完成，冷卻混合物被移除，且反應混合物加熱裘 35 °C。當反應混合物開始冷卻，氯仿被蒸發，且細色油性 5殘質以乙酸乙酯研製產生粗製之化合物F-l-la(產量78克）。 於10°C於攪拌下，化合物F-i-h小心地灑佈至於水(3〇〇 毫升）内之羥基胺氫氯酸鹽（17.8克，0.258莫耳，1.2 eq)及 NaHC03(17,9克 ’ 0.213莫耳）之溶液。NaHC03(36克，2 eq.) 小心添加（注意’發泡）至獲得之混合物，其係以形成淡色結 10 晶沈澱物而完成。沈殺物以乙酸乙酯萃取。次日，重複萃 取。混合之萃取物被蒸發產生化合物F-1-2,呈結晶產物（對 4甲基嘧啶計算之產率94%，29.6克）。 製備3-氧-2-嘧啶-4-基丙腈(F-1-3)
15 於攪拌下，化合物F-1-2被灑佈至於水/乙醇之混合物 (30毫升/30毫升）内之NaOH(8.06克，0.201莫耳)之溶液。混 合物自發性地加熱至70°C，形成微稼細色溶液，且形成淡 色沈澱物。緻密化時，添加水。自發性加熱停止後，混合 物於室溫授拌1小時。添加乙醇，且溶液被旋轉式蒸發。此 20 操作重複兩次，且殘質於過濾器上以乙酸乙酯及醚清洗產 生化合物F-1-3，呈淡棕色結晶（產率100% ’ 34克）。 製備4_嘧啶-4-基-1H-吡唑-3-胺（F-1-4) 169 200911243
NH2NHrH2〇
F-1-4 化合物F-l-3(30克，0.178莫耳）灑佈至於冰醋酸(3〇〇毫 升）内之肼水合物(20毫升）之溶液，其係以形成緻密橙色沈 澱物而完成。獲得之混合物於70-80。匚之授拌下維持1小 5時。沈澱物消失，且溶液變成較不深之顏色。反應物料被 蒸發至一半體積，且以過量之含水氨中和產生化合物 F-1-4,呈淡色沈澱物（產率66%，18.9克）。 製備3-[5-(甲氧基羰基)-1-(四氩-2H-哌喃-2-基)-1Η-吲唑1-3-基】 苯甲酸(F-1-5) 10
NaNQ2) H2SQ4 Kl, l2, Ac0H/H20 N^N F-1»4
F-1-5 15 於水(20毫升）内之NaN02(4_7克，0.068莫耳）之溶液係 於-3°C於窄色流倒至於冰醋酸(200毫升）及水(5〇毫升）之混 合物内之化合物F-l-4(10.9克，0.068莫耳）之溶液。溫度增 至-1°C，且溶液變成橙色及透明。濃h2S04(1.85毫升， 0.0338莫耳)倒至獲得之溶液，且添加ΚΙ(33·7克，0.2莫耳， 3 eq.)及〗2(35克，138毫莫耳’ 2 eq_)之溶液。獲得之溶液加 熱至55 0C持續1小時，且乙酸以大量過量之含水氨中和 化。峨以過量之Na2S203中和化，且形成淡色沈澱物（16.5 克）。沈澱物藉由過濾分離，且母液以乙酸乙酯萃取。乙酸 20 乙酯被蒸發’且殘質溶於THF。溶液通過以乙酸乙酯清洗 170 200911243 之矽石凝膠，且蒸發產生化合物F-l-5(總產率93%，17.1克）。 製備4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶（F-1-6)
對於DMF内之吡唑F-l-5(3.0克，11毫莫耳）及 5 1<：2(：03(1.98克，14.3毫莫耳）之溶液，添加異丙基碘化物 (5.51毫升，55.1毫莫耳）。反應混合物於55C加熱。25小時 後，添加另外之異丙基碘化物（1毫升，10毫莫耳）及 〖2(：03(457毫克，3.3毫莫耳）。另外攪拌2小時。冷卻。倒 入300毫升飽和之NaCl溶液内，且以TBME(2x)萃取。混合 10 之有機層以飽和含水NaCl清洗，於MgS04乾燥，且於減壓 下濃縮成黃/橙色固體。自TBME再結晶。TLC分析顯示結 晶產物於異丙基產物F-1-6之一異構物係較豐富。以 TBME(3x)研製此固體產生680毫克之淡黃色粉末，其顯示 純的異構物F-1-6。 15 製備3-氱-5-(1-異丙基-4-(嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基)-1Η-吡 咯并[2,3-b]吡啶
Pd備化倒
於DMF(4毫升）内之4-(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基）-嘧啶(0.05克，0.2毫莫耳）、3-氣-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二 171 200911243 噁硼烷-2-基)-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶(〇_〇89克’ 0·318毫莫耳) 及2 1^9他2(：〇3(0.067克’0.636毫莫耳，0.318毫升，3.0£9) 之混合物以氮氣起泡15分鐘’且添加DPPF PdCl2(〇.〇14〇 克，0.019毫莫耳’ 〇.06 Ε(ϊ)，然後’於biotage微波起始器 5 於100 °c及高吸收下加熱2.0小時。形成之黑色反應產物冷 卻至室溫。此反應產物倒入H2〇(1〇〇毫升）内，並且萃取 (3x50毫升EtOAC)。混合之有機物於NajO4乾燥，且於真空 濃縮成黑色油，其藉由以己烷填充且以（5%MeOH/Et〇Ac〇/ 己烷(0-50%: 700毫升，50-100%: 700毫升，1〇〇〇/0; 700毫升， 10 27毫升分級物）洗提之Biotage管柱（Si 25 + M)純化產生產 物F-1，呈灰白色固體(〇.025，50%)。 實施例G-1:製備(2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡咯并丨2,3-b]吡咬 -5-基)-1-(四氩呋喃-3-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙 -2-酵 15 製備甲基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯(G-1-la)
於DMSO(300毫升）及MeOH(300毫升）内之5_演-iH-η比 咯并[2,3-b]n比啶(90克，0.4莫耳)及dppp(3克，0.072莫耳)之 混合物’添加Pd(OAc)2(16.5克，0.072莫耳）。形成之混合物 20 於N2下除氣2分鐘’然後，於2 MPa之CO氣體下加熱至丨00°c 持續2天。TLC(石油喊：EtOAc = 4:1)顯示反應完全。混合 物被冷卻’及過濾，然後，濃縮。獲得之殘質倒入冰_水内。 172 200911243 形成之固體被收集且於真空乾燥產生粗製之化合物5(86.1 克’粗製），其於未進一步純化下直接用於下一反應。 製備甲基1-(苯基磺醢基)_1H-吡咯并【2,3-b]吡啶_5-羧酸酯 (G_l_2)
G-1-2 對於乾燥THF(800毫升）内之G-l-la(58克，0.33莫耳）之 溶液，於〇-10。(：以小部份式添加NaH(20克，0.495莫耳）。形 成之混合物於l〇°C攪拌1小時。BsCl(70.1克，0.397莫耳）以 滴液方式添加。形成之混合物加溫至室溫且攪拌隔夜。
10 TLC(石油醚：Et〇Ac = 2:1)指示反應完全。反應混合物被冷 卻’且以水驟冷。混合物以EtOAc(400毫升χ3)萃取。混合 之有機層以飽和含水NaCl清洗，以Na2S04乾燥，過濾，及 漠縮產生粗製產物，其藉由以石油醚：EtOAc =3:1再結晶而 純化產生化合物G-l-2(60克，57.6。/。），呈灰黃色固體。 15製備2-(2-(甲基硫基)嘧啶_4_基)-1-(1-(苯基磺醢基)-ΐΗ·吡 嘻并丨2,3_b]吡啶-5-基）乙酮(G-1-3)
n-BuLi(2·5 M，93毫升’ 〇.233莫耳)於冗义以滴液方式 添加至於乾燥THF(420毫升）内之i-Pr2NH(32.5毫升，0.233 2〇莫耳）之溶液，且形成之溶液於_78°C攪拌30分鐘。然後，於 173 200911243 乾燥THF(ll〇毫升）内之4-甲基·2_(甲基硫基密啶（22 33 克，0.16莫耳）之溶液以滴液方式添加，且形成之混合物於 -78 C另外授拌3〇分鐘。然後，於乾燥THF(25〇毫升）内之化 合物G-l-2(50.0克，0.145莫耳）之溶液於_110。〇以滴液方式 5 添加。添加後，形成之混合物於-110°c攪拌10分鐘。TLC (己 烧：EtOAc 1:1)指示反應完全。Et〇Ac(300毫升）及H20(300 宅升)添加至反應混合物以使反應驟冷。有機層被分離，且 水性層以EtOAc(300毫升x3)萃取。混合之有機層以飽和含 水NaCl(500毫升）清洗，於Na2S04乾燥，及於真空濃縮。殘 10質藉由管柱色譜分析術（CH2C12)純化產生化合物7(36.0 克，58.5%)，呈黃色固體。 製備（Z)-3-(二甲基胺基）-2-(2-(甲基硫基）嘧啶_4_ 基)-1-(1-(苯基磺醮基)-1Η-吡咯并[2,3_b]«tb啶_5_基）丙_2_稀 小鯛(G-1-4)
於01仰-01^八(300毫升）内之化合物〇-1-3(30克，7〇.7毫 莫耳)之溶液加熱至80°C持續3.5小時。TLC(CH2C12: MeOH= 2〇: 1)指示反應完全。溶劑於減壓下濃縮產生粗製之化合物 G-i-4(36克），呈暗紅色油，其於未純化下直接用於下一反 20 應。 製備5-(4-(2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)-lH-吡唑-5-基)+(苯基 磺醯基)-1Η-吡咯并【2,3-b】吡啶（G-1-5) 174 200911243
G-14 於EtOH(360毫升）内之化合物G-1_4(36克，粗製）之溶 液，添加ΝΗ2ΝΗ2·Η20(3〇毫升）。混合物於室溫攪拌5小時。 產物自反應混合物沈積。混合物被過濾，且固體以Et〇H(50 毫升x3)清洗產生產物（19.6克，於二步驟係62.1%)，呈橙色 固體。 製備5-(4-(2-(甲基硫基)嘧啶_4-基)-H四氫呋喃-3-基)-lH-吡唑-3-基)-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶（G-1-6)
耳） 於DMSO(20毫升）内之化合物G-l-5(1.9克，4.24毫莫 (1.02克 ’ 5.088 毫莫耳）、Cs2C03(4.13克， 12.72莫耳）之混合物加熱至80°C，且攪拌隔夜。混合物冷卻 至室溫，且以水（100毫升)及CH2Cl2(l〇〇毫升)稀釋。有機層 被分離，且水性層以CH2C12萃取三次。混合之有機層以飽 15和含水Naa(300毫升x3)清洗，於無水NaJCU乾燥，蒸發產 生粗製之化合物，其藉由管柱色譜分析術及其後經由製備 175 200911243 之HPLC而純化提供化合物毫克，43 75%)，呈黃 色固體。 製備5_(4_(2·(甲基硫基)嘧啶冬基)·^(四氩呋喃_3_基)_1H_ 吼唑·3·基)-1-(苯基磺醮基)_1H•吡咯并丨2,3-b]吡啶(G-1-7)
對於THF(30毫升）内之化合物G-l-6(370毫克，0.98毫莫 耳)之冷卻混合物，緩慢添加NaH(47.0毫克，1.176毫莫耳， 於油内60%)。添加後，混合物攪拌1小時，其後，添加 BsCl(207.56毫克，1.176毫莫耳）’且於室溫攪拌2小時至TLC 1〇 分析(MeOH/CH2Cl2 = 1/1〇)顯示起始物料消耗。然後，形成 之混合物以飽和含水NH4C1驟冷’及濃縮。殘質以EtOAc(50 mx3)萃取。混合之有機層以飽和含水NaCl(300毫升χ3)清 洗，於無水Na2S04乾燥’及蒸發產生粗製之化合物 G-l-7(600毫克，100%)，其於未進一步純化下直接用於下 15 步驟。 製備5-(4-(2-(甲基磺醯基）嘧啶-4-基）-1·(四氩呋喃-3-基)-1Η-吡唑-3-基)-1-(苯基磺醢基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 (G-1-8) 176 200911243
過流酸氩 鉀製制 THF/HjO
粗製之化合物G-l-7(600毫克，0.98毫莫耳）與過硫酸氫 鉀製劑（0.90克，1.47毫莫耳)於THF/H2〇(1/1，15毫升）混合， 且於室溫攪拌5小時’至TLC分析（EtOAc/石油=1/2)顯示起 5始物料消耗。形成之混合物以EtOAc( 100毫升)及水(50毫升） 稀釋。有機層被分離，且水性層以扮〇^^萃取三次。然後， 混合之有機層以水（1 〇〇毫升x丨）、飽和含水NaHC〇3(丨〇〇毫升 χ2)、飽和含水NaCl(100毫升)個別地清洗。形成之有機層於 無水Na2S〇4乾燥，蒸發產生化合物G-l-8(600毫克，100%)， 10其於未進一步純化下直接用於下步驟。 製備(2S)-l-(4_(3-(l-(苯基磺醯基)_1Η_ β比咯并丨2,3_b】啦啶 基)-1-(四氩呋喃_3·基唑_4_基)嘧啶·2_基胺基）丙 -2-醇（G-1-9)
於THF(25毫升）内之化合物g-1-8(600毫克，〇·98毫莫 耳）、S-1-胺基丙-2-醇(367·5毫克，4.9毫莫耳)之混合物加熱 177 200911243 迴流，且攪拌24小時，至TLC分析（MeOH/ CH2C12= 1/10) 顯示起始物料消耗。然後，形成之混合物被濃縮至乾燥， 且殘質溶於CH2C12(200毫升），以水（1〇〇毫升x2)及飽和含水 NaCl(100毫升XI)清洗，於無水Na2S〇4乾燥，其後，蒸發產 5生化合物G-l-9(500毫克，1〇〇%)，呈黃色油。 製備（2S)-l-(4_(3-(lH-吡咯并丨2,3-b]吼啶-5-基)-1-(四氩呋 喃-3-基)-1Η-吡唑-4_基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（G-1-10)
對於MeOH(15毫升）内之粗製化合物G-l-9(500毫克， 10 0.98毫莫耳）之溶液’添加於h2〇(3毫升）内之NaOH(78.4毫 克’ 1.96毫莫耳）之溶液。然後，混合物溫和地加熱，且攪 拌隔伩。TLC分析(MeOH/Ci^Cl〗=1/10)顯示起始物料完全 消耗’且新產物形成。因此，形成之混合物以Et〇Ac(25〇 毫升)稀釋’且有機層被分離，且以飽和含水NaCl(l〇〇毫升 15 x2)清洗’於無水Na2S04乾燥，蒸發產生粗製之產物 G_l-10(400毫克，100%)，其被直接用於下步驟。 製備（2S)-l-(4_(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-5-基)-1·(四 氩吱喃基)-1Η-吡唑_4·基)嘧啶-2-基胺基）丙-2-酵（G-1) 178 200911243
6-0° 於DMF(50毫升）内之粗製之氮雜吲嵘（^^0(400毫 克’ 0.98毫莫耳）、N-氣琥珀醯亞胺(NCS，130.83毫克，0.98 毫莫耳)於N2氛圍下加熱至4〇°C ’且攪拌隔夜。LC-MS顯示 5 起始物料完全消耗。然後，形成之混合物以EtOAc(500毫升) 稀釋。有機層被分離，且以水及飽和含水NaCl清洗數次， 於無水Na2S〇4乾燥產生粗製之產物(380毫克）。粗製產物藉 由製備之HPLC純化提供產物G-l(170毫克，39.53%)，呈 綠色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13): <511-281 (s, 1H), 1〇 9·8〇9 (s, lH), 8.508 (s, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.2166 (m, 1H), 7·811 (s, 1H), 7.353 (s, 1H), 7.194 (s, 1H), 6.604 (s, 1H), 5.044 (s, 1H), 4.190-4.122 (m, 2H), 4.061-4.022 (m, 1H), 3-966-3.908 (m, 1H), 2.940 (s, 2H), 2.583-2.510 (m, 1H), 2.490-2.364 (m, 1H)，0.917 (s，3H)。 15實施例H-l: 4-(3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-5-基)_1-異丙 基-1H-吡唑_4_基)吡啶_2胺 製備5_澳苯基磺醢基)_1H_吡咯并[2,3-b】it咬（H-1-2)
對於乾燥THF(1公升）内之NaH(87克，2·18莫耳，於油 179 200911243 内60%)之懸沣液，於〇°C以滴液方式添加於乾燥THF(丨公升） 内之5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶H-l-l(l20克，〇 62莫耳）之 溶液。添加後，混合物於0°C於N2下攪拌0.5小時。對此混 合物於5 C以滴液方式添加BsC1(219.5克，1.24莫耳）。添加 5後，混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 5:1)顯示 反應完全。反應混合物緩慢倒入以冰冷卻之飽和NH4C1(500 毫升）。混合物以EtOAc(600毫升x2)萃取。混合之有機層以 飽和含水NaCl(700毫升）清洗，於Na2S04乾燥，且於真空濃 縮。殘質以石油醚/EtOAc(l5:1 ’ 1.5公升）清洗產生化合物 10 H-l-2(198克，94.8%)，呈灰白色固體。 製備5-(1-乙氧基乙稀基)-1-(苯基確敌基)比洛并【2,3-b] 吡啶(Η·1-3)
對於甲苯(2公升）内之化合物H-l-2(110克，0.33莫耳) 15 及2-乙氧基丙-1-烯（141.3克，0.39莫耳）之溶液，於Ν2下添 加Pd(Pph3)2cl2(11.4克，16.3毫莫耳）。混合物迴流隔夜。 TLC(石油鍵/EtOAc 5:1)顯示反應完全。反應混合物直接用 於下一步驟。 製備1-(1_(苯基續醯基)-1Η_吡咯并[2,3-b】吡咬-5-基）乙酮 20 (H-1-4) 180 200911243
對於甲苯(2公升）内之化合物H-1-3(216克，〇_66莫耳) 之混合物，添加HC1(3N，440毫升’ 1.32莫耳）。混合物於 室溫攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc 3:1)顯示反應完全。混 5 合物於真空濃縮。殘質經由管柱色譜分析術(石夕石凝膠，石 油醚/EtOAc 5:1〜3:1)純化產生化合物η小4(188克， 95.0%)，呈灰白色固體。 製備（Ε)·3-(二甲基胺基)-1-(1-(苯基磺醢基)_1Η-吼洛并 [2,3-b】吡啶-5-基）丙-2-烯-1-酮(Η-1-5)
於DMF-DMA(500毫升）内之化合物H-l-4(97.5克，0.325 10 #·：' 、 莫耳）之混合物於N2下迴流隔夜。TLC(石油醚/EtOAc 1:1) • 顯示反應完全。反應混合物於真空濃縮。殘質以EtOAc清洗 : 產生化合物H-l-5(35克，30.3%)，呈黃色固體，及粗製之化 15 合物H-l-5(90克），呈棕色油。 製備1-(苯基磺醢基)-5-(1Η_吡唑-3-基)-1Η-吡咯并[2,3_b】吡 啶（H-1-6) 181 200911243
對於EtOH(200毫升）内之化合物H-l-5(50克，0.14莫耳) 之混合物’於N2下添加化合物5B(6.8克，0.21莫耳）。添加 後，混合物迴流隔夜。TLC(石油驗/EtOAc 1:1)顯示反應完 5 全。約一半之EtOH溶劑於真空移除，且形成之混合物被過 濾。濾餅於真空乾燥產生化合物H-l-6(34克’ 75%)，呈灰 色固體。 製備5_(1_異丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺醢基)-1Η-吡咯 并【2,3-b】·* 啶（H-1-7)
對於DMF(200毫升）内之NaH(2.96克，74.1毫莫耳，於 油内60%)之混合物，於〇°C於N2下一部份一部份地添加化合 物H-l-6(20克，61.7毫莫耳）。於〇°C攪拌0.5小時後，異丙基 碘化物（31.5克，185.2毫莫耳)於〇°c以滴液添加至混合物。 15 形成之混合物於0°C攪拌〇_5小時。TLC(石油醚/EtOAc 1:1) 顯示大部份之化合物H-1-6消耗。反應混合物倒入以冰冷卻 之飽和NH4C1(1000毫升）内。混合物以EtOAc(400毫升）萃 取。水性層以K2C〇3驗化至pH〜8，以NaCl飽和且以
EtOAc(400毫升）萃取。混合之有機層以飽和含水Naci(400 2〇 毫升χ5)清洗，於NajO4乾燥，且於真空濃縮。殘質經由管 182 200911243 柱色°a为析術〇夕石凝膠，石油鰱/EtOAc 10:1)純化產生化 合物H-l-7(9克，38 1%)，呈白色固體，及粗製之化合物 H]-7(3克)’呈棕色油。 製備5'(4-溴·1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(苯基磺醢基)-1Η-洛并[2,3-b]吡啶（h-1-8)
對於CHCl3(l〇〇毫升）内之化合物H-l-7(5克，14毫莫耳) 之溶液，於N2下添加NBS(2.8克，16毫莫耳）。添加後，混 合物於室溫攪拌3小時。TLC(石油醚/EtOAc 3:1)顯示反應完 10 全。反應混合物於真空濃縮。對此殘質添加EtOAc(200毫 升）。混合物以水(200毫升）及飽和含水NaCl(200毫升）清 洗’於Na2S04乾燥’及於真空濃縮。殘質以石油醚 /EtOAc(3:l，15毫升）清洗產生粗製之化合物H-l-8(4.5克， 72%)，呈黃色固體。粗製固體自ch2C12/石油醚（1:20, 50毫 15 升）再結晶產生純的化合物H-l-8(4.35克，70%)，呈灰白色 固體。 製備5_(4_溴-1-異丙基-1H·吡唑-3-基)-1Η-吡咯并[2,3-b】吡 啶（H-1-9)
於8毫升水内之KOH溶液，添加於5〇毫升EtOH内之以 183 200911243
Bs保護之氮雜吲嵘(Η-1-8)之懸浮液。於室溫攪拌隔夜。反 應藉由旋轉式蒸發而濃縮。濃縮之反應混合物以EtOAc及飽 和含水NaCl稀釋，且層被分離。水性層以EtOAc再萃取。 混口之有機層以飽和含水NaCl清洗，且於MgS04乾燥。溶 5 液被過濾，且於減壓下濃縮產生黃色固體。以TBME(2x)研 製產生3.37克之H-1-9 ’呈黃色固體。產物於未進一步純化 下用於下一步驟。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1.47 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 4.36 - 4.66 (m, 1 H) 6.53 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 10 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.76 (br. s., 1 H) ° 製備4-(1-異丙基略并丨2,3-b】°lfc咬-5-基)-lH-°tb吐 -4-基)吡啶-2-胺（H-l-10)
於5毫升DME内之吡唑H-l-9(400毫克，1.31毫莫耳）、 15 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）吡啶-2-胺（375毫 克，1_70毫莫耳），及1N碳酸鈉(4毫升，4毫莫耳）之混合物 以氮氣沖刷5分鐘。然後’添加1，Γ-雙（二苯基膦基)二茂鐵 鈀（II)氯化物（96毫克，0.131毫莫耳），且混合物於油浴加 熱。反應於5分鐘内變暗。於80°C之加熱持續另外18小時， 20 此時，添加另外之150毫克之4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二鳴、爛 烷-2-基）吡啶-2-胺及另外之25毫克之1，Γ-雙（二苯基膦基) 184 200911243 二茂鐵鈀(II)氣化物。除氣後，反應被密封且置於80〇C之微 波爐内60分鐘。混合物被過濾，且固體以水及MeOH沖洗。 慮液於乙酸乙醋及飽和含水NaCl間分配。水性層以乙酸乙 醋（2x)萃取。混合之有機物以水、飽和含水NaCl清洗，且 5於MgS〇4乾燥，及於真空濃縮成粗製之棕色油（570毫克）， 其藉由逆相HPLC純化產生51毫克（12%產率）之H-1-10，呈 白色固體。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.57 Hz, 6 H) 4.45 - 4.65 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 6.25 - 6.38 (m, 2 H) 6.45 (dd, J=3.41, 1.89 Hz, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 1 H) 10 7.71 - 7.86 (m, 1 H) 7.95 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.22 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H) ° 製備4-(3-(3-氯-1H-咕咯并丨2,3-b】吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-咬唑-4·基)吡啶_2_胺（H-l)
於CHsClW毫升）内之4-(1-異丙基吡咯并[23_b] 。比°定-5-基)-lH-吡唑-4-基）吼啶-2·胺(H-l-10)(40克，0.13毫 莫耳)及N-氣琥拍醯亞胺（19.3毫克，〇_14毫莫耳)之混合物於 室溫攪拌18小時。添加另一部份之N_氯琥珀醯亞（5毫克， 0.04莫耳），且攪拌於室持續另外4小時。反應於減壓下濃 20縮’且殘質藉由逆相HPLC純化產生14毫克（31%產率）之 4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基）_1_異丙基-1H-吡唑 -4-基）吼啶-2-胺(H-1)，呈白色固體。1H NMR (400 MHz， 185 200911243 DMSO-d6) δ ppm 1 51 (d，J=6 82 Hz，6 H) 4 a _ 4.69 (m, 1 H) 6.22 - 6.63 (m, 4 H) 7.72 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.30 (d，J=2_02 Hz, 1 H) 12.08 (d, J=l_77 Hz, 1 H)。 5實施例I_1:製備（2S)-l-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪_2-基)-l-(2,2-二氟乙基)_m-吡唑_4基丨嘧啶_2_基丨胺基）丙_2_ 酵 製備1-1-1
1-1-1 10 對於70毫升乾燥THF内之5-溴-3-曱氧基吡嗪-2-胺(4.05 克，19.8毫莫耳)之溶液，添加DMAp(1 24克，…，丨毫莫耳卜 其後於室溫以一份式添加b〇c酐（1〇_4克，47_6毫莫耳）。形 成之混合物於室溫攪拌。當起始物料藉由TLC係消失時， 反應混合物於減壓下濃縮成琥珀色油。沈澱物於油殘質於 15 3:1己烷/EtOAc内形成淤漿時顯現出，其被收。沈澱物溶於
EtOAc，且以具有一些〇5N HC1以使pH係〜5之飽和含水 NaCl清洗。有機層於MgS04乾燥，及濃縮。粗製產物藉由 矽石凝膠色譜分析術（洗提3:1己烷/Et〇Ac)純化產生5 4〇 克之化合物1-1-1，呈白色固體。m NMR (4〇〇 MHz, 20 DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 18 H) 3.99 (s, 3 H) 8.37 (s, 1 H) ° 製備(2S)_l-({4-U-(2,2-二氟乙基)_3_(三曱基錫烷基)_1H_吡 唑_4_基]嘧啶-2-基}胺基)丙_2_酵（ι_ι_2) 186 200911243
(CH3)6Sn2.甲笨 Pd催化釗，热
於曱苯（15毫升）内之（2SH-({4_[H2,2_:氟乙基）_3碘_ih_ °比。坐-4-基]。密咬-2-基}胺基）丙-2-醇(2.0克，4.9毫莫耳）及六 5甲基二錫（1.9克，5.9毫莫耳）之溶液以氮氣起泡器除氣5分 鐘。形成之混合物密封於20毫升之微波反應玻璃瓶内，且 於90°C之油浴加熱18小時，然後，於ll〇°C加熱2小時。混 合物自油浴移除’且冷卻至室溫。混合物直接裝載於石夕石 凝膠上，且使用於二氣甲烧内之乙酸乙酯之梯度作為 10洗提液而純化產生1·26克(58%)之1-1-3 ’呈油狀物。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d)占 PPm 8·17 (d，J=5.31 Ηζ，1 Η)，7.99 (s， 1 Η), 6.68 (d, J=5.31 Hz, 1 Η), 6.15 (tt, J=55.52, 4.55, 4.42 Hz, 1 H), 5.23 (br. t, J=5.31 Hz, 1 H), 4.56 (td, J=13.52, 4.29 Hz, 2 H), 3.91 - 4.17 (m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 1 H), 3.28 -15 3.48 (m, 1 H), 1.25 (d, 3=6.32 Hz, 3 H), 0.36 (t, J=28.55 Hz, 9 H)。 製備(2S)-l-({4-丨3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪-2·基二氟 乙基)-111-吼嗓-4-基I嘯唆-2-基}按基)丙_2_酵（I_1) 187 200911243
於添加四（三苯基膦)纪(〇)(74毫克，〇.〇64毫莫耳）前， 於DMF(13毫升）内之一苐二丁基(5-漠-3-甲氧基〇比唤_2-基) 醯亞胺碳酸氫酯（517毫克，1.28毫莫耳）、（2S)-l-({4-[l-(2 2_ 5二氟乙基)_3-(三甲基錫烷基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺 基）丙-2-醇(570毫克’ 1.28毫莫耳）、碘化銅(5毫克，〇〇26 毫莫耳)之混合物以N2起泡器去氧數分鐘。混合物密封於微 波玻璃瓶内’且於100C之油浴加熱18小時。然後，此混合 物於170〇C之微波爐内加熱20分鐘以使第三丁氧基羰基熱 10解。混合物於乙酸乙酯及飽和含水NaCl間分配。一些暗色 不可溶之固體不能進入任一相内，且藉由過濾移除。層被 分離，且水性層以乙酸乙醋萃取兩次。混合之有機物以水 及飽和含水NaCl每一者清洗一次，於硫酸鎂乾燥，且降至 最小體積。然後，殘質於矽石凝膠使用於第三丁基甲基醚 I5及一氣甲炫*(1:1)之混合物内之0-8%甲醇（含有ίο%氫氧化 叙)之梯度作為洗提液而純化。小量之仍含有第三丁氧基叛 基之產物自管柱回收。此物料於70oC以於甲醇内之10%氫 氣酸處理2小時以完全去保護。混合物於含水之碳酸氫鈉及 乙酸乙酯間分配。水性層以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有 20 機物以水（IX)、飽和含水Naci(lx)清洗，於MgS〇4乾燥，且 降至最小體積。然後，殘質於矽石凝膠上以相似方式純化 188 200911243 而獲得第二批產物。此等批次物被混合且溶於甲醇及水之 混合物内，然後，冷凍乾燥產生180毫克（33%)之 (2S)-l-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吼嗪_2_基）_ι_(2,2-二氟乙 基HH-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙-2-醇（1-1)，呈絨毛狀 5 白色固體。1H NMR (400 MHz,乙腈〇 5 ppm 8〇5 _ - 815 (m, 2 Η), 7.83 (s, 1 Η), 6.65 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.27 、 (tt, J=54.95, 3.79 Hz, 1 H), 5.73 (br. t, J=4.93 Hz, 1 H), 5.34 (br. s.5 2 H), 4.58 (td, J=14.72, 3.66 Hz, 2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.27 - 3.41 (br. m, 1 H), 10 3.06 - 3.23 (br. m，1 H), 1.08 (d, J=6.32 Hz, 3 H)。 製備(2S)-l-(4-(l-(2,2-二氟乙基)-3_球峻_4-基）嘴咬 -2-基胺基)丙-2-酵（1-1-2) 步驟1:
N —S ^ 1-1-2a 卜 1_2b : 15 於DMF(8〇毫升）内之化合物I-l-2a(22克，69.2毫莫 - 耳）、1，1-二氟-2-碘乙烷（16克’83.3毫莫耳），及尺2(：03(19.2 克，0.138莫耳）之混合物於30°(：攪拌隔夜。當几(：仲0八(：/ 石油醚=1:4)顯示反應完全時，DMF於減壓下蒸發。殘質 以EtOAc(500毫升)取得。混合物以鹽水清洗，於Na2s〇4乾 2〇燥，及濃縮產生粗製產物，其經由SFC純化產生產物（12.1 克，45.8%)，呈黃色固體。 189 200911243 步称2:
1-1-2b
過硫酸氢 鉀t查] THF, H20 對於THF(100毫升）及水（100毫升）内之I-l-2b(10克， 26.2毫莫耳）之溶液，於0〜5°C添加過硫酸氫鉀製劑（24克， 5 3 9· 1毫莫耳）。添加後，混合物於室溫攪拌隔夜。TLC(EtOAc/ 石油醚=1:2)顯示反應完全，混合物濃縮至1/2體積，然 後，添加EtOAc(200毫升），且有機層被分離，以鹽水清洗， 於Na2S04乾燥，及濃縮產生I-l-2c(10.9克，100%)，呈黃色 固體。 10 步驟3:
於THF(100毫升）内之I-l-2c(10.9克，26.3毫莫耳）及 (S)-l-胺基丙-2-醇(7.9克，0.105莫耳）之混合物加熱迴流隔 夜。當TLC(CH2C12: MeOH = 10:1)顯示反應完全時， 15 EtOAc(300毫升）及鹽水（100毫升）添加至混合物，且層被分 離。有機層以鹽水(80毫升χ5)清洗，於Na2S〇4乾燥，過滤， 及濃縮產生產物1-1-2(10.1克，93.9%)，呈淡色固體。 190 200911243 第1表 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H B-1/B ch3 ch3 N—N N H OH (2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(1 H-吡咯并 P，3_b]吡啶-5-基)-1 Η-吼唑-4-基） α密咬-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) 5 ppm 9.71 (br. s, 1 H), 8.46 (br. s., 1 H), 8.01 -8.23 (m, 3 H), 7.39 (d, J=3.03 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=3_28 Hz, 2 H), 5.71 (br. s., 1 H), 4.45 - 4.73 (m, 1 H), 3.70 (br. s., 1 H),3.16(br.s., 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 1.55 (d, J=6.57 Hz, 6 H), 0.92 (br. s., 3 H). M+H: 378.2 B-2/B ch3 )~-ch3 N—N CH3 ArC (2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(6-(甲基胺基户比 啶-3-基)-1Η-吡唑-4- 基)。密°^-2-基胺基） 丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.172 (s, 1H), 8.062 (s, 1H), 8.014-8.002 (d, 1H), 7.528-7.506 (d, 1H), 6.538-6.487 (m, 2H), 4.528-4.497 (m, 2H), 3.782 (s, 1H), 3.100 (s, 1H), 2.835 (s, 3H), 1.504-1.429 (d, 6H), 1.058-1.045 (d, 3H). M+H: 368.4 191 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 !H NMR/MS (nVz+l)M+H B-3/B ch3 )~~ch3 N—N -JprY CH3 iVl:3 (2S)-l-(4-(3-(6-胺基 -5-曱基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡 σ坐-4-基)嘴咬-2-基 胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOD): δ 8.121 (s, 1H), 7.959-7.947 (d, 1H), 7.824 (s, 1H), 7.374 (s, 1H), 6.477 (s, 1H), 4.474-4.429 (m, 2H), 3.710 (s, 1H), 3.026 (s, 1H), 2.049 (s, 3H), 1.449-1.433 (d,6H), 0.992-0.978 (d, 3H)_ M+H: 368.4 B-4/B ch3 )~~ch3 N H OH PS)-1-(4-(1-異丙基 -3-(5-甲基-6-(曱基 胺基)D比啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.159 (s, 1H), 8.000-7.966 (m, 2H), 7.338 (s, 1H), 6.515 (s, 1H), 4.537-4.470 (m, 1H), 3.761 (s, 1H), 3.246-3.234 (s, 1H), 3.087-3.077 (s, 1H), 2.908-2.901 (s, 3H), 2.086-2.055 (s, 3H), 1.498-1.482 (d, 6H), 1.018 (s, 3H). M+H: 382.6 192 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'HNMR/MS (m/z +1) M+H B-5/B ch3 (2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(3-甲基-1 Η-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1H NMR (400 MHz, MeOD): 58.227 (s, 1H), 8.185-8.180 (d, 1H), 7.981-7.976 (d, 1H), 7.954-7.940 (d, 1H), 7.097 (s, 1H), 6.479 (s, 1H), 4.567-4.500 (m, 1H), 3.591 (s, 1H), 3.035 (m, 1H), 2.840 (m, 1H), 2.219 (s, 3H), 1.511-1.494 (d, 6H), 0.798 (d, 3H). M+H: 392.2 Η Μ (2S)-l-(4-(3-(2,3-二 甲基-1Η-°比咯并 1H NMR (400 MHz, MeOD): ^8.203 (s, 1H), 8.065-8.060 (d, 1H), 7.929-7.916 (d, 1H), 7.816-7.813 (d, B-6/B Vj3 ΗΝ〜^、〇η [2,3-b]吡啶-5-基 >1-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基） 丙-2-醇 1H), 6.442 (s, 1H), 4.564-4.464 (m, 1H), 3.599 (s, 1H), 3.039-2.866 (m, 2H), 2.293 (s, 3H), 2.193 (s, 3H), 1.562-1.494 (d,6H), 0.814 (s, 3H). M+H: 406.1 193 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 hnmr/ms (m/z+l)M+H B-7/B ch3 H3T〇^H3 PS)-1-(4_(1-異丙基 -3-(2-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]吼啶-5-基)-1 Η-。比唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz, DMSO): ^8.473 (s, 1H), 8.218 (s, 1H), 8.052-8.037 (d, 1H), 7.997-7.992 (d, 1H), 6.763 (s, 1H), 6.250 (s, 1H), 4.681-4.614 (m, 1H), 3.673 (s, 1H), 3.141-2.901 (m, 2H), 2.514-2.490 (d, 3H), 1.617-1.601 (d, 6H), 0.883 (s, 3H). M+H: 392.6 B-8/B H3C《丫、 ch3 CH3 n^/n ch3 X>"〇H (2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(2-曱基咪唑并 基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(300 ΜΗζ,ΜεΟΗ) 5 ppm 0.90 (br. s., 3H) 1.60 (d,6H) 2.50 (s, 3 H) 2.92 (br. s., 1 H) 3.08 (br. s., 1 H) 3.69 (br. s„ 1 H) 4.57-4.76 (m, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 7.73 (s, 1 H)8.16(d, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 9.16 (br.s., 1 H). M+H: 393 B-9/B Vn^Vn、」cH3 ch3 Ο-Λ nr CH3 n^n ch3 hn^'^/oh (2S)-1-(4-(3-(2,3-二 曱基咪唑并[1,2-a] °密。定-6-基)-1-異丙 基-1H-吡唑-4-基)嘧 喊-2-基胺基)丙-2-醇 1HNMR(300 MHz, MeOH) δ ppm 0.85 (br. s., 3H) 1.60 (d,6H) 2.44 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.88 (br. s., 1 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.66 (br.s., 1 H) 4.57 -4.73 (m, 1 H) 6.83 (d, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.67 (br. s., 1 H) 8.78 (br. s., 1 Η). M+H: 409 194 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'hnmr/ms (m/z+l)M+H B-10/B ch3 Γ ㈣夂叫 OH (2S)-l-(4-(l-異丙基 -3-(5-甲基-5H-吡咯 并[2,3-b]吡嗓-3-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(300 ΜΗζ,ΜεΟΗ) 5 ppm 0.95 (br. s., 3 H) 1.62 (d, 6 H) 2.94 (br. s., 1 H) 3.08 (br. s„ 1 H) 3.69 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.61-4.75 (m, 1 H) 6.68 (d, 1 H) 6.83 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H)8.11 (d, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 8.69 (br. s., 1 Η). M+H: 393 B-11/B ch3 ^ν^ν^>〇Η ch3 (2S)-l-(4-(3-(3-氣 -1H』比咯并p，3-b]。比 °定-5-基)-1-異丙基 -1Η-ΠΛ 吐-4-基)°¾°¾ -2-基胺基)丙-2-醇 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.15 (d, 3H) 1.63 (d,6H) 3.24-3.35 (m, 1 H) 3.41 (dd, 1 H) 3.95 (d, 1H) 4.56 -4.69 (m, 1 H) 5.37 - 5.45 (m, 1 H) 6.43 (d, 1 H) 7.31 (d, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.07 (d, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.58 (d, 1 H) 8.80 (s, 1 Η). M+H 412.2 195 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H B-12/B ch3 N ^ch3 八 /N〜N 3 kN人^^^>/CH3 Η L· OH (2S)-l-(4-(3-(2,3-二 氫-1H-吼咯并[2,3-b] 0比°定-5-基)-1-異丙 基-111-吼°坐-4-基)鳴 。定-之-基胺基)丙-2· 醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.23 (d, 3 Η) 1.58 (d, 6 Η) 3.11 (t, 2 Η) 3.34 -3.49 (m, 2 Η) 3.64-3.73 (m, 2 Η) 3.96 - 4.07 (m, 1 Η) 4.50 -4.60 (m, 1 Η) 4.55 (s, 1 Η) 5.38 (t, 1 Η) 6.54 (d, 1 Η) 7.47 (s, 1 Η) 7.97 (s, 1 Η) 8.09 (d, 1 Η) 8.11 (s, 1 Η). M+H: 380.4 B-13/B L人 ~CH3 Η 二 OH (2S)-l-(4-(l-甲基 -3-(1Η-。比咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 9.46 (br. s., 1 H), 8.54 (d, 1 H),8.13(d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.37 (none, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.68 (t, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.88 -4.00 (m, 1 H), 3.25 - 3.48 (m, 2 H), 1.17 (d, 3 H). M+H: 350.2 196 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1) M+H B-14/B ixw F Η §Η (2S)-l-(4-(l-(2,2-二 氟乙基)-3-(1Η-吼咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 9.15 (br. s„ 1 H), 8.53 (d, 1 H),8.12(d, 1 H), 8.02-8.10 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.23 (tt, 1 H), 5.47 (t, 1 H), 4.56 (td, 1 H), 4.23 (br. s„ 1 H), 3.86 -4.04 (br. m, 1 H), 3.36 - 3.50 (br. m, 1 H), 3.24-3.35 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H). M+H 400.2 B-15/B PH3 HN^vl V人 ΝΥΗ3 H 0H (2S)-l-(4-(l-((3-曱 基氧雜環丁-3-基)甲 基)-3-(1Η-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.11 (br. s„ 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 5.46 (t, 1 H), 4.79 (d,2H),4.47(d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.89-4.03 (br. m, 1 H), 3.36 -3.50 (br. m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 1 H), 1.38 (s, 3H), 1.17 (d, 3 H). M+H: 420.0 197 200911243 實施例 編號/ 方法
B-16/B
B-17/B
結構名稱 4-[3-(6-胺基-5-甲氧 基π比咬-3-基)-1 -異 丙基-1 Η-π比。坐-4-基]-Ν-環丙基嘧啶 -2-胺 (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基)-1-(3,3-二氟 環丁基HH-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基） 丙-2-醇 ]H NMR/MS (m/z+l)M+H 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 8.12 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.74 (br. s„ 1 H), 5_14(br.s_,2H), 4.41 - 4.63 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.54 - 2.73 (m, 1 H), 1.52 (d,6H), 0.58-0.71 (m, 2 H), 0.30-0.51 (m, 2 Η). M+H: 366.2_ 1HNMR(400~ MHz,氣仿-d) δ ppm 9.28 (br_ s_, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 5.53 (br. t, 1 H), 4.61 - 4.91 (m, 1 H), 4.34 (br. s., 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 3.05 - 3.48 (m,6H), 1.16 (d, 3 Η). M+H: 460.0 198 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H B-18/B ΝγΝ ch3 (2S)-l-({4-[3-(6-胺 基-5-甲基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.19 (tt, 1 H), 5.78 (br. s., 1 H), 5.21 (br_ s_, 2 H), 4.52 (td, 2 H), 3.90-4.08 (m, 1 H), 3.17-3.53 (m,2H),2.19(s, 3 H), 1.23 (d, 3 Η). M+H: 390.2 B-19/B ch3 \ M /^〇Η3 Η 3-({4-[3-(3-氟-1H-0比0各并[2,3七]°比咬 -5-基)-1-異丙基-1H-°比。坐-4-基]喷咬-2-基}胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.39 - 8.62 (m, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 4.41 - 4.74 (m, 1 H), 3.58 (br. s., 2 H), 2.53 (br. s., 2 H), 1.63 (d,6H,受水部 份遮蔽).M+H: 391.2 B-20/B ch3 八 卜入叫 Η 3-({4-[3-(2,3-二氫 -1Η-°比咯并p，3-b]吼 °定-5-基)-1-異丙基 -1 Η-σΐ±^-4-基]嘴嗔 -2-基}胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.12 (d, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.56 (br. t, 1 H)，5_13(br.s_, 1 H), 4.43 - 4.66 (m, 1 H), 3.50 -3.79 (m, 4 H), 3.11 (t，2 H), 2.66 (t,2H), 1.59 (d,6 Η). M+H: 375.2 199 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) M+H B-21/B V ν-ν/^Γ UW F Η 3-({4-[l-(2,2-二氟乙 基)-3-(3-氟-1H-吡咯 并[2,3-冲比咬-5-基)-1Η-。比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.12 (d, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 5.56 (br. t, 1 H),5.13(br.s., 1 H), 4.43 - 4.66 (m, 1 H), 3.50 -3.79 (m, 4 H), 3.11 (t,2H), 2.66 (t, 2 H), 1.59 (d, 6 H). M+H: 413.2 B-22/B C>e〇H 八 n—n H 3-({4-[3-(2,3-二氫 -1H-吡咯并[2,3-b]吡 。定-5-基)-1-(2-羥基 -1,1-二甲基乙 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿 -d/MeOD-d4) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H,受 氣仿部份遮蔽)， 6.47 (d, 1 Η), 3.69 is, 2 Η), 3.56 (t, 2 Η), 3.48 (t, 2 Η), 2.98 (t, 2 Η), 2.50 (t, 2 Η), 1.49 (s,6H). M+H: 405.2 B-23/B ?>h3 CH3 t〇V 〇H Can^n H 3-({4-[1-(2-羥基 -1,1-二甲基乙 基)-3-(3-甲基-1H-吡 咯并[2,3-b]呲咬-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.73 (br. s., 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.45 (t, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.46 -3.71 (br. m, 2 H), 2.53 (br. s., 2 H), 2.33 fs, 3 H), l_68(s,6H,受 水部份遮蔽). M+H: 417.2 200 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H B-24/B ch3 F j?"3 txy? 〇H H 3-({4-[3-(3-氟-1H-°比咯并[2,3-b]D比咬 -5-基)-1-(2-羥基 -1,1-二曱基乙 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d/ 曱醇-山）5 ppm 8.31 (d, 1 H), 8.04 - 8.08 (m, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.38(br.s.,2H), 2.35 (br. s, 2 H), 1.55 (s, 6 H) B-25/B &H3 cry? oh C：Xn^n H 3-({4-[1-(2-羥基 -1,1-二曱基乙 基)-3-(1Η-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 喷咬-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.52 (br. s., 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.02-8.16 (m, 3 H), 7.37 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.59 (t, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 2.52 (s, 2 H), 1.67 (s,6H). M+H: 403.2 B-26/B 〇 」cv，rF F H N-{5-[4-{2-[(2-氰基 乙基)胺基]嘧啶-4-基}-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吼唑-3-基]-4-甲基吼啶-2-基}乙醯胺 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.14 - 8.20 (m, 3 H), 8.12 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.00 - 6.38 (m, 2 H), 5.35 (t, 1 H), 4.57 (td, 2 H), 3.53 (br. s., 2 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). M+H: 427.2 201 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱
*H NMR/MS (m/z +1) M+H
B-27/B
N-[l-(環丙基磺醯 基)哌啶-4-基]-4-[l-(2,2-二氟乙 基)-3-(1Η-吡咯并 [2,3七]°比咬-5-基)-1H-吡唑-4-基] 嘧咬-2-胺 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 9.72 (br. s., 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.16(s, 1H), 8.14 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.65 (br. s., 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 6.30 (tt, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 4.61 (td, 2 H), 3.40 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 2 H), 1.29 (br. s., 2 H), 0.94- 1.03 (m, 4 H)_ M+H: 529.2
B-28/B
3-({4-[l-(2,2-二氟乙 基)-3-(6-甲基吡啶 -3-基比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基) 丙腈 1HNMR(400 MHz，乙腈<13)δ ppm 8.60 (d, 1 Η), 8.19 (s, 1 Η), 8.17 (d, 1 Η), 7.78 (dd, 1 Η), 7.25 (d, 1 Η), 6.63 (br. d, 1 H), 6.28 (tt, 1 H), 5.90 (br. t, 1 H), 4.60 (td, 2 H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.46 (br. s., 2 H). M+H: 370.2 202 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'HNMR/MS (m/z +1) M+H B-29/B αν Η 二 5η (2S)-l-({4-[l-(2,2-二 氟乙基)-3-(lH-吡咯 并[2,3-b]呲啶-4-基)-1Η-〇比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.87 (br. s., 1 H), 8.37 (d, 1 H),8.14(s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.04 - 6.45 (m, 3 H), 5.41 (t, 1 H), 4.60 (td, 2 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.86 - 4.01 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.25 (br. s., 1 H), 1.18 (d, 3 H). M+H: 400.2 B-30/B y 01〜-N Hi δΗ 3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基。比唤-2-基)-1-第三丁基-1H-11比唾-4-基]0^°定-2-基}胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.12 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.52 (br. t, 1 H), 4.95 (br. s., 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.71 (q, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 1.68 (s,9H,受水部 份遮蔽).M+H: 394.2 203 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H B-31/B ch3 ch3 n^n^CH3 Η 3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-異丙基-1H-吡 唑-4-基]嘧啶-2-基} 胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.13 (d, 1 Η), 8.03 (s, 1 Η), 7.98 (s, 1 Η), 6.74 (d, 1 Η), 5.47 - 5.70 (br. m, 1 H), 4.98 (br. s., 2 H), 4.49 - 4.74 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71 (q, 2 H), 2.70 (t, 2 H), 1.60(d,6H,受 水部份遮蔽). M+H: 380.2 B-32/B ch3 ν-ν/^Γ， °xntV f H2N N Cxn^n H 3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(2,2-二鼠乙 基)-1H-。比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.21 (tt, 1 H), 5.41 (br. t, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 4.55 (td, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.71 (q,2H), 2.70 (t, 2 H). M+H: 402.2 B-33/B 八 F H 3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗪-2-基)-1-(2,2-二鼠乙 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 9_73 (br. s·, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 6.51 (dd, 1 H), 6.30 (tt, 1 H), 5.91 (br. t, 1 H), 4.62 (td, 2 H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.40 (br. s., 2 H). M+H: 395.2 204 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'HNMR/MS (m/z+1) M+H B-34/B 1 2-[3-(3-氣-1H-吡咯 并[2,3-b]。比啶-5-基)-4-(2-{[(2S)-2-羥 基丙基]胺基}。密咬 -4-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-曱基丙猜 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.81 (br. s., 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.45 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.42 (br. s., 1 H), 3.18 - 3.36 (br. m, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.15 (br. d, 3 H). M+H: 437.2 B-35/B CH3 [ rr> N^N OH HN\Z^CH3 (2S)-l-({4-[l-(2,2-二 氟乙基)-3-(1-甲基 -1H-吡咯并[3,2七]吡 咬-6-基)-1 H-° 比 α坐-4-基]嘧啶_2_基}胺基） 丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 0.88 (br. s., 3 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.10 (br. s., 1 H), 3.31 (br. s, 2H),3.67(br.s., 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69 (t, 2 H), 6.32 (t, 1 H), 6.62 (br. s, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). M+H: 415 B-36/B N^N HN^^n 3-({4-[1-(2,2-二氟乙 基)-3-(1Η-吡咯并 [3,2-b]吡啶-6-基)-1Η-°比唑-4-基] 嘧啶-2-基丨胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 2.26 (br. s., 2 H), 3.34 (br. s., 2 H), 4.57 - 4.75 (m,2H), 6.12-6.49 (m, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.68 (br. s., 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H). M+H: 395 205 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H B-37/B N 丫N HN-^n 3-({4-[l-(2-羥基 -1,1-二甲基乙 基)-3-(1-曱基-1H-吡 咯并P,2-b]吡咬-6-基)-1Η-。比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.68 (s, 6 Η), 2.46 (br. s., 2 H), 3.53 (br_ s_, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 (br. s., 2 H), 4.16 (br. s., 1 H), 5.51 (t, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H). M+H:417 B-38/B f〇r、 rr> N丫N hn-^n 3-({4-[1-(2-羥基 -1,1-二曱基乙 基)-3-(1-甲基-1H-吡 咯并[3,2-b]吡啶-6-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基丨胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d)5 ppm 2.46 (br. s., 2 H), 3.53 (br. s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.48 - 4.68 (m, 2 H), 5.54 (t, 1 H), 6.01 -6.41 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (d,lH), 8.59 (d, 1 H). M+H: 409 206 200911243 實施例 編號/ 方法 B-39/B 結構 結構名稱 'HNMR/MS (m/z +1) M+H CH3 F 入 、CH3 n^n HN、 ho、、'、ch3 (2S)-l-[(4-{3-[6-胺 基-5-(二氟甲氧基)-°比σ定-3 -基]-1 -異丙 基-1Η-吡唑-4-基}嘧 0定-2-基)胺基]丙-2_ 醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.21 (d, 3 Η), 1.58 (d,6H), 3.28 - 3.40 (m, 1 H), 3.40 - 3.58 (m, 1 H), 3.99 (td, 1 H), 4.55 (spt, Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 5.46 (t, 1 H), 6.55 (t, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H). M+H: 420.2 B-40/B 呢} F nh2 4-[1-(二氟甲 基)-3-(3-甲基-1Η-吡 略并[2,3七]°比。定-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 6.38 (d, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.93(t, 1H),8.10 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 11.46 (s, 1 H)_ M+H: 342.0 B-41/B Η2ΝγΝ、 /◦^rv ⑶3广丫 nn^n F HN HO、人 CH3 (2S)-l-({4-[3-(6-胺 基-5-甲乳基吼σ定-3-基)-1-(二氟甲 基)-1H-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.07 (d, 3 H),3.18(br. s., 1 H), 3.27 (br. s., 1 H), 3.52 (br. s., 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.13 (br. s., 2 H), 5.82 (br. s., 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H),8.17(d, 1 H), 8.45 (s, 1 H). M+H: 392.0 207 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H B-42/B ch3 CH3 ΝγΝ NH hc/、ch3 (2S)-l-({4-[3-(2-胺 基嘧咬-5-基)-1-異 丙基-1H-"比唑-4-基] 嘧啶-2-基丨胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.07 (d, 3 H), 1.52 (d, 6 H), 2.93 - 3.45 (m, 2 H), 3.63 (br. s., 1 H), 3.77 (br. s., 1 H), 4.54 (spt, 1 H), 5.54 (br. s., 2 H), 5.70 (br. s., 1 H), 6.66 (d, 1 H), 8.02 - 8.25 (m, 2 H), 8.52 (s, 2 H). M+H: 355.2 B-43/B nh2 4-[3-(3-氣-1H-«比咯 并[2,3七]。比咬-5_ 基)-1-(二氟甲 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.45 (d, 1 H), 6.58 (br. s., 2 H), 7.77 (d,lH), 7.94 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H),8.16(d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.17 (br. s., 1 Η). M+H: 362.0 B-44/B kx ch3 \ΐ==Ν^ F N丫 N HN 3-({4-[1-(二氟甲 基)-3-(3-甲基-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-°比唑-4-基] 响咬-2-基}胺基)-丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.34 (d, 3 H), 2.51 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s„ 2 H), 5.58 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.96 (d, 1 H). M+H: 395.2 208 200911243 實施例 編號/ 方法 結構名稱
B-45/B
π3π3 2-胺基 -5-[4-(2-{[(2S)-2-羥 基丙基]-胺基丨嘧啶 -4-基)-1-異丙基-1H-0比0坐-3-基]。比0定-3- 醇
B-46/B
F 3-({4-[1-(2,2-二氟乙 基)-3-(5-甲氧基吼 啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基) 丙腈
B-47/B
3-( {4-[3-(6-胺基-5· 曱基吡啶-3-基)-1 -(2-經基-1,1 -二 甲基乙基)-1Η-吡唑 _4_基]嘧啶_2_基}胺 基)-丙腈 'hnmr/ms (m/z +1) M+H 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.19 (d, 3 H), 1.55 (d,6H), 3.19-3.60 (m, 3 H), 3.88-4.08 (m, 1 H), 4.53 (spt, 1 H), 5.08 (br_ s_, 2 H), 5.68 (br. s., 1 H), 6.49 (d, 1 H), 7.16 (br. s., 1 H), 7.77 -7.94 (m, 2 H), 7.99 (br. s., 1 H). M+H: 370.2 1H NMR (400~ MHz,氣仿-d) δ ppm 2.59 (br. s., 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.56 (td, 2 H), 5.46 (t, 1 H), 6.21 (tt, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 7.33 - 7.53 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H),8.19(d, 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 8.41 (s, 1 H). M+H: 386.2 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.56 (s, 6 H),2.12(s,3H), 2.54 (br. s., 2 H), 3.48 (d, 2 H) 3.74 (s, 2 H), 5.07 (br. s., 2 H), 5.89 (br. s., 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.22 - 7.72 (m, 2 H), 8.06 (br. s., 1 H), 8.15 (d, 1 H),8.18(s, 1 H). M+H: 393.2 209 200911243 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 ,H NMR/MS (m/z+l)M+H B-48/B 2-[4-{2-[(2,2-二氟乙 基)胺基]定-4-比咯并 [2,3-1>]°比°定-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-曱基丙-1-醇 1HNMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 3.19-3.71 (m, 3 H), 3.77 (s, 2H), 5.32-6.10 (m, 2 H), 6.49 (dd, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.90-8.16 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H), 9.97 (br. s, 1 Η). M+H: 414.2 B-49/B .N Nn^cH3 CH3rr J N 丫 3-({4-[1-(2-羥基 -1,1-二甲基乙 基)-3_(5-甲氧基吡 口定-3-基)-1 Η-β 比 °坐-4-基]嘧啶-2-基}胺基） 丙腈 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 2.46 (br. s., 2 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 5.88 (br. s., 1 H), 6.70 (d, 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H). M+H: 394.2 B-50/B OOl , CH3 N^N HN^^n 3-({4-[1-異丙基 -3-(1 Η-。比咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-"比唑-4-基] 嘴0定-2-基]•胺基)-丙腈 1HNMR(400 MHz，乙腈<13)6 ppm 1.55 (d, 6 H), 2.38 (br. s., 2 H), 3.38 (br. s„ 2 H), 4.58 (quin, 1 H), 5.85 (t, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.92-8.14 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 9.69 (br. s., 1 H). M+H: 373.2 210 200911243 f. 實施例 編號/ 方法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) M+H B-51/B 广产7 CH3 N 丫N HN^%n 3_({4-[1-異丙基 -3-(3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.55 (d, 6 H)，2.36 (br. s_，2 H), 2.52 (s, 3 H), 3.33(br_s_，2H)， 4.59 (spt, 1 H), 5.84 (br. s., 1 H), 6.64 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H) 8.25 (d, 1 H), 8.64 (d, 1H), 11.17 (br.s, 1 H). M+H: 388.2 211 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-52/B N CH3 CH3 N 丫N 3-({4-[3-(5-乙醯基 _6-胺基吼0定-3-基)-1-異丙基-1H-口比。坐-4-基]喂贫-2-基}胺基)丙猜 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 1.53 (d, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 2.55 (br_ s_, 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 4.56 (spt, 1 H), 5.87 (t, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 8.13-8.18 (m, 2 H), 8.27 (br. s., 1 H), 8.41 (d, 1 H). M+H: 391.2 B-53/B N CH3 r^N cH3 N^N hn-^n 3-{[4-(1-異丙基-3-σ比σ定-3 -基-1 Η-σ比 σ坐-4-基)喊淀-2-基]胺基}-丙腈 1HNMR(400 MHz,乙猜-d3) δ ppm 1.54 (d, 6 H), 2.44 (br. s., 2 H), 3.36 (br. s., 2 H), 4.58 (spt, 1 H), 5.88 (br. s., 1 H), 6.66 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.91 (d, 1 H),8.16(d, 1 H), 8.17 (s, 1 H),8.56 (d, 1 H), 8.75 (br. s” 1 Η). M+H: 334.2 B-54/B V /N、广 CH3 l少 H 4-[3-(6-胺基-5-曱 氧基吡啶-3-基)-1-第三丁基-1H-吡 唑-4-基]-N-(2,2-二 氟乙基)嘧唆-2-胺 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.11 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.72-6.14 (m, 1 H), 5.24 (t, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.74-3.83 (m, 2 H), 1.67 (s, 9 Η). M+H: 404.2 212 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'HNMR/MS(m/z +1)M+H B-55/B νη2 (2R)-2-[4-(2-胺基 嘧啶-4-基)-3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] π比0定-5-基)-1Η-°比 唑-1-基]丙-1-醇 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (d, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.43 (d,lH), 8.13 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.64 (br. s., 2 H) 6.59 (d, 1 H), 4.00 -4.27 (m, 3 H), 1.13 (d, 3 H). M+H: 370.2 B-56/B ch3 〇 ,N、n’ Cx N NH2 4-[3-(6-胺基-5-曱 氧基吼喊-纟-基)-1 _ 環丙基-1 Η-σΛσ生 -4-基]嘲σ定-2 -胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H) 7.66 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.45 (br. s., 2 H), 6.43 (d, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.79 (td, 1 H), 3.75 (s,3H) 1.08-1.15 (m, 2 H), 0.94 -1.05 (m, 2 H). M+H: 324.2 3-({4-[3-(6-胺基 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (br. s., 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (br. s., 1 H), 7.09 B-57/B h2n^C^V & N N^—\ -5-曱氧基吡啶·3-基)-1-環丙基-1Η-口比唾-4-基]嘴嗓-2-基}胺基)-丙猜 (br. s., 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 3.80 (td, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.38 -3.49 (m, 2 H), 2.58 -2.74 (m, 2 H), 1.10-1.18 (m, 2 H), 0.98 - 1.05 (m, 2 H)_ M+H: 377 213 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'Η NMR/MS (m/z +1) M+H B-58/B Η Ν (Τ 1 ch3 UCH3 叫 k/N^ HO nh2 2-[4-(2-胺基嘧啶 -4-基)-3-(3-甲基 -1H-。比咯并[2,3-b] °比0定-5-基)-1Η-°比 唑-1-基]-2-甲基丙 -1-醇 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (br. s., 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.27 (s,lH), 6.47 (s, 2 H), 6.26 (d, 1 H)5.14(t, 1 H), 3.66 (d, 2 H), 2.26 (s,3H), 1.55 (s, 6 H). M+H: 364 B-59/B ch3 〇 n-n C；x HTf F 4-[3-(6-胺基-5-甲 氧基。比咬-3-基)-1-環丙基-1H-吡唑 -4-基]-N-(2,2-二氟 乙基)嘧啶_2_胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.21 (br.s., 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.04 (br. s., 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 - 3.86 (m, 1 H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H), 3.44 -3.55 (m, 2 H),1.11 -1.21 (m,2H), 0.96- 1.09 (m, 2 H). M+H: 388 B-60/B 1 4-[3-(3-氣-1H-吡 口各并[2,3七]°比〇定 -5-基)-1-異丙基 -1Η-σΛσ坐-4-基]鳴 。定-2-胺 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.74 (d,lH), 6.69 (s, 2 H) 6.44 (d, 1 H), 4.51 -4.72 (m, 1 H), 1.53 (d, 6 H). M+H: 354 214 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'Η NMR/MS (m/z +1)M+H B-61/B \ N、广叫 ΓΧ wCH3 Ν Μ 、 (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] σ比嗔-5-基)-1 -乙基 -1Η-σΛσ坐-4-基]喂 啶-2-基}胺基)丙 -2-醇 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (d,lH), 7.13 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 4.27 (q, 2 H), 2.76 - 3.06 (m, 2 H) 2.31 (s,2H), 1.50 (t, 3 H), 0.71 (s, 3 Η). M+H: 398 B-62/B ch3 艾 N〜入H3 (1 Ν ΝΗ2 4-[1-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.43 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H),8.11 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.57 (s, 2 H) 7.29 (s, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.54 -4.74 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 1.52 (d, 6 Η). M+H: 334 B-63/B \ Cxnh Ν ΝΗ2 4-[3-(3-氣-1H-口比 咯并[2,3-b]吼啶 -5-基)-1 -派贫-4-基 -1 Η-σΛσ坐-4-基]鳴 咬-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (d, 1 H), 9.21 (d,lH), 8.92-9.12 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.25 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.77 (d,lH), 6.83 (d, 1 H), 4.59 -4.76 (m, 1 H), 3.32-3.51 (m, 2 H)，3_12(s，2H), 2.15-2.38 (m, 4 Η). M+H: 395.2 215 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'Η NMR/MS (m/z +1)M+H B-64B b〇V 0N N 3-氯-5-(1-哌啶-4-基-4-喊σ定-4-基 -ΙΗ-吼11坐-3-基)-1Η-吡咯并 [2,3七]°比口定 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.14 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 3.44 (d, 2 H), 3.04-3.18 (m, 2 H), 2.21 - 2.37 (m, 4 Η). M+H: 380.2 B-65/B c, 它CH3 \ n、n’ ch3 (λ N NH2 4-[1-第三丁基 -3-(3-氯-1Η-吡咯 并[2,3七]吼啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 6.37 (d, 1 H), 1.62 (s, 9 Η). M+H: 368.2 B-66/B CH3 P \ n、n’ CH3 (2S)-1-({4_[1-第三 丁基-3-(3-曱基 -1Η-°比咯并[2,3七] 0比0定-5-基)-1Η-0比 α坐-4-基]0^咬-2-基}胺基)丙-2-醇 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.72 (br. s., 1 H), 8.49 (br. s., 1 H),8.11 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.49 (dd, 1 H), 3.89 -4.01 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.23 - 3.34 (m, 1 H), 2.32 (d, 2 H), 1.69 (s,9H), 1.15 (d, J=6.32 Hz, 3 Η). M+H: 406.25 216 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'HNMR/MSim/z +1) M+H B-67/B c XA F 4-[l-(l-乙醯基哌 啶-4-基)-3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] 0比咬-5-基)-1Η-σ比 唑-4-基]-Ν-(2,2-二 氟乙基)-°密咬-2-胺 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.06-2.14 (m, 2 Η), 2.17 (s, 3 Η), 2.22 - 2.32 (m, 1 Η), 2.32 - 2.39 (m, 1 Η), 2.75 -2.84 (m, 1 Η), 3.24-3.34 (m, 1 Η), 3.69 (d, 2 Η), 4.03 (d, 1 Η), 4.46 (tt, 1 Η), 4.83 (d, 1 Η), 5.48 (t, 1 Η), 5.83 (t, 1 Η), 6.49 (d, 1 Η), 7.32 (d, 1 Η), 8.04 (s, 1 Η), 8.13 (d, 1 Η), 8.18 (d, 1 Η), 8.51 (d, 1 Η), 9.81 (br. s., 1 H) B-68/B ch3 X N—NH CXn^f F 4-[3-(6-胺基-5-曱 氧基°比咬-3-基)-1Η-吡唑-4-基]-Ν-(2,2-二氟乙 基嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.57 (br. s., 2 H), 3.72 - 3.87 (m, 3 H), 5.82 (s, 1 H), 5.91 - 6.20 (m, 2 H), 6.50 - 6.77 (m, 1 H), 7.14 (br. s·, 1 H),7.31(t,lH), 7.53 - 7.82 (m, 1 H), 7.91 - 8.44 (m, 1 H),8.18(d, 1 H), 13.21 (br. s” 1 H) 217 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-69/B ,P Η 3-({4-[3-(6-胺基 -5-曱乳基π比0定-3-基Η-(四氫-2Η-哌 喃-4-基)-1Η-吡唑 -4-基]嘧啶-2-基} 胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.08 - 2.24 (m, 4 H), 2.66 (t, 2 H), 3.57 (td, 2 H), 3.68 (q, 2 H), 3.85 (s,3H), 4.11-4.18 (m, 2 H), 4.37 -4.46 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 5.47 (t, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H),7.84 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H),8.13(d, 1 H) B-70/B ,Ρ λ Ν—Ν F 4-[3-(6-胺基-5-甲 氧基σ比咬-3-基)-1-(四氫-2Η-哌 喃-4-基)-1Η-吡唑 -4-基]-N-(2,2-二氟 乙基)-嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.09 - 2.23 (m, 4 H), 3.57 (td, 2 H), 3.73-3.83 (m, 2 H), 3.83 -3.87 (m, 3 H), 4.15 (dd, 2 H), 4.37 -4.46 (m, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 5.25 (t, 1 H), 5.70-6.12 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H),8.13(d, 1H). M+H: 432.2 B-71/B ch3 1 .ch3 1Η3 Ν-νΛη3 〔入一 Η 3-({4-[1-第三丁基 -3-(3-曱基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶 -5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基)丙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s, 9 H), 2.20 (br. s., 1 H), 2.50 (br. s., 3 H), 3.10 (br. s., 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7_22(br. s”l H), 8.18 (d, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H) 8.50 (br. s., 1 H), 8.57 (d, 1 H), 13.25 (s, 1 H). M+H: 402.2 218 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 !H NMR/MS (m/z +1) M+H B-72/B J^3ch3 n—n^^ch3 〔N人 Η 3-({4-[l-第三丁基 _3-(2,3-二氫-111-0比0各并[2,3-b]°比0定 -5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.66 (s, 9 Η), 2.65 (t, 2 H), 3.11 (t, 2 H), 3.59 - 3.74 (m, 4 H), 4.59 (br. s., 1H), 5.38-5.52 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H),8.12(d, 1 H). M+H: 389.2 B-73/B Ν—力 "T>v 3-[(4-{3-(5-甲氧基 口比口定-3- 基)-l-[(3R)-四氫 咬喃^-基]-〗!!-1^ °坐-冬基卜密鳴-之-基)胺基]丙猜 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.34 - 2.49 (m, 1 H), 2.49 -2.66 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 2 H), 3.87 -3.90 (m, 3 H), 3.99 (td, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.17-4.23 (m, 2 H), 5.04 -5.09 (m, 1 H), 5.39 (t, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 8.05 (s, 1 H),8.17 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H). M+H: 392.2 B-74/B &H3 N—N^^CH3 〔n人 H 3-({4-[1-第三丁基 -3-(1Η-吡咯并 [2,3七]°比°定-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 。密咬^-基丨胺基)-丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.70 (s, 9 H), 2.51 (br. s., 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 5.47 (t, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.11(s, 1H), 8.13 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 9.50 (br. s., 1 H). M+H: 387.2 219 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1)M+H B-75/B Η 3-[(4-{3-(1Η-<·比咯 并[2,3_b]吡咬 _5_ 基)-1-[(3R)-四氫 呋喃-3-基]-1Η-吡 α坐-4-基}鳴咬-2_ 基)胺基]丙猜 1HNMR(400 MHz，氯仿-φδ ppm 2.32 - 2.50 (m, 2 H), 2.50 -2.64 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 2 H), 4.00 (td, 1 H), 4.09 -4.17 (m, 1 H), 4.18-4.26 (m, 2 H), 5.06-5.11 (m, 1 H), 5.47 (t, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 7.36 (dd,l H), 8.08 -8.13 (m, 3 H), 8.49 (d, 1 H), 9.39 (br. s„ 1 Η). M+H: 401.2 B-76/B c, J〇 \ N— 、人 ^^CH3 Η - 5η (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] 口 比0^-5-基)-1 -(四 氫-2H-口底0南-4-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基） 丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.15 (d, 3 H), 2.14-2.26 (m, 4 H), 3.23 - 3.36 (m, 1 H), 3.42 (dd, 1 H), 3.59 (td, 2 H), 3.96 (td, 1 H), 4.16 (t, 1 H), 4.17-4.37 (m, 2 H), 4.46 (tt, 1 H), 5.54 (t, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 9.45 (br. s·, 1 H)_ M+H: 454.1 220 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 !H NMR/MS (m/z +1) M+H B-77/B r^^NH C1 N-N^O F 4-[3-P-氣-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶 -5-基)-1-哌啶-4-基 基]-N-(2,2-二乳乙 基)嘧咬-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 (qd, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 2.51 -2.61 (m,2 H), 3.02 (d, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 6.58 (br. s., 1 H), 7.18 (br. s_, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H),8.10 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H), 11.96 (br. s·，1 H). M+H: 459.2 B-78/B HaC N丫 N HN、 3-(4-(3-(5-乙醯基 -6-胺基°比咬-3-基)-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基） 鳴11 定-2-基胺基)-丙腈 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 2.64 (br. s., 2 H), 3.65 (q, 2 H), 4.55 (td, 2 H), 5.54 (br. s., 1 H), 6.21 (tt, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.45 (d, 1 H). M+H: 413.2 B-79/B ch3 n-n^T" H2nI；^Wn H 3-({4-[3-(5-胺基 -6-甲氧基°比嗓-2-基)-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基） 丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 8.18 (d, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.21 (tt, 1 H), 5.41 (br. t, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 4.55 (td, 2 H), 3.87 (s,3H),3.71(q,2 H), 2.70 (t, 2 H). M+H: 402.2 221 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'Η NMR/MS (m/z +1)M+H B-80/B ,Ν 、人〜0H 4-[3-(6-胺基-5-曱 氧基吼°定-3-基)-4-{2-[(2-羥基 乙基)-胺基]嘧啶 -4-基}-111-吼唑-1-基]-苯并猜 1H NMR (MeOD): δ 8.94(1 H, s), 8.20(1H, d), 8.13(2H,d), 7.91(2H,d), 7.84(1H, d), 7.33(1H, d), 6.75(1H, d), 3.89(3H, s), 3.66(lH,t), 3.47(lH,t).M+H: 429 B-81/B 八 N一N \ 〇cy^ F N 6χτ、 Η 4-[1-(2,2-二氟乙 基)-3-(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-Ν-(6-曱氧基 吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 lHNMR(MeOD): δ 8.36(1H, s), 8.30(1H, d), 8.25(1H, d), 8.13(lH,d), 8.09(1H, d), 7.55(1H, dd), 7.43(1H, d), 6.78(1H, d), 6.51(1H, d), 6.32(1H, t), 6.17(lH,m), 4.70(2H, td), 3.80(3H, s). M+H: 449 B-82/B Γ ^ w F H 3-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基°比咬-3-基)-1-(2,2-二氣乙 基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 腈 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.66 (t, 2 H), 3.63 -3.73 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.53 (td, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 5.42 (t, 1 H), 6.22 (tt, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H) 222 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'HNMR/MS(m/z +1)M+H B-83/B Λ 0L 〜c, N OH 3-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1 -(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)_ 丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.23 (d, 3 H), 2.87-3.10 (m, 4 H), 3.34-3.43 (m, 1 H), 3.50 (br. s., 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97-4.06 (m, 1 H), 4.33 - 4.44 (m, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 4.97 (dq, 1 H), 5.43 (t, 1 H), 6.53 (d, 1 H),7.14(d,lH), 7.93 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H),8.10(d, 1 H)_ B-84/B / Cl L ,N、N’ ixw Λ H 二 OH (S)-l-(4-(3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] 基)-l-((ls,3s)-3-氟 環丁基)-1Η-。比唑 -4-基)嘧啶-2-基胺 基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.13 (d, 3 H), 1.98 (s, 1 H),2.89-3.14 (m, 4 H), 3.27 (dd, 1 H), 3.34 -3.48 (m, 1 H), 3.94 (s,lH),4.42(q,l H),4.99(dq,lH), 5.96 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H) 8.56 (s, 1 H), 10.99 (s, 1 H) 223 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1)M+H B-85/B y Γ ,Ν、/ Cl〜- N Hi OH (S)-l-(4-(3-(6-胺基 -5-曱氧基°比0定-3-基)-1 -((1 r，3r)-3 -氟 環丁基)-m-吡唑 -4-基)鳴17定-2-基胺 基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.23 (d, 3 H), 2.03 (s, 1 H), 2.77 -2.91 (m, 2 H), 2.95 -3.08 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.44 - 3.54 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.97-4.06 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.02-5.12 (m, 1 H), 5.34 - 5.55 (m, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H) 8.10 (d, 1 H) B-86/B / N Hi OH (s)-l-(4-(3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] 。比咬-5- 基)-l-((lr，3r)-3-氟 環丁基HH-吡唑 -4-基)嘴^-2-基胺 基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.15 (d, 3 H), 2.81 -2.93 (m, 2 H), 2.99-3.13 (m, 2 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 5.07-5.17 (m, 1 H), 5.35 - 5.58 (m, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H),8.57 (d, 1 H), 9.69 (s, 1 H) 224 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) M+H B-87/B 吻F ch3 (2S)-l-(4-(l-(2,2-二氟乙基)-3-(3-曱 基-2,3-二氫-1 Η-吡 咯并[2,3七]吡啶 -5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06 -1.23 (m, 3 H), 1.39 (dd, 3 H), 3.32 - 3.35 (m, 1 H), 3.37 -3.58 (m, 2 H), 3.59 -3.89(m,2H), 4.07-4.16 (m, 1 H), 4.71 (td, 2 H), 6.31 (tt, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.82 (d, 2 H),8.17(s, 1H), 8.74 (s, 1 H) B-88/B F H 3-(4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(2,3-二氫 -1H-吡咯并[2,3-b] °比咬-5-基)-1Η-°比 唑-4-基)嘧啶-2-基 胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.62 - 2.70 (m,2H),3.12(t,2 H), 3.63 - 3.72 (m, 4 H), 4.52 (td, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 5.49 (t, 1 H), 6.19 (tt, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.42 (d,lH), 8.00 (s,2H),8.17 (d, 1 H) B-89/B 八 /^~'N^Y F Λ〜。H N il tCch ch^H3 1-(4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(2,3-二氮 -lH-η 比咯并[2,3-b] °比嗓-5-基)-1Η-σ比 唑-4-基)嘧啶-2-基 胺基)-2-甲基丙-2-醇 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H), 3.11 (t, 2 H), 3.42 (d, 2 H), 3.66 -3.72 (m, 2 H), 4.51 (td, 2 H), 4.62 (s, 1 H)，5.49(t,lH), 6.19 (tt, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H),8.11 (d, 1 H). 225 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-90/B N— W F (义〜 F N-(2,2-二氟乙 基)-4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(2,3-二氫 -1H-。比咯并[2,3-b] π比0定-5-基)-1Η-°比 α坐-4-基)°密°定-2-胺 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 3.11 (t, 2 H), 3.69 (td, 2 H), 3.73 -3.85 (m, 2 H), 4.52 (td, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 5.29 (t, 1 H), 5.86 (tt, 1 H) 6.21 (tt, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.99 (d,lH), 8.02 (s, 1 H),8.16 (d, 1 H). B-91/B ch3 〜/f 1 N-n^Y F H 3-(4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(3-甲基 -1H-吼唑并[3,4-b] 0比咬-5-基)-1Η-0比 唑-4-基)嘧啶-2-基 胺基)丙腈 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 4.59 (td, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 6.24 (tt, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H),8.18 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H) B-92/B F 0L 〜。H H Th3 (S)-l-(4-(l-(2,2-二 氟乙基)-3-((R)-3-曱基-2,3-二氮-1H-口比洛并卩义叫吼咬 -5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.22 -1.24 (m,3H), 1.35 (d, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.36-3.50 (m, 3 H), 3.82 (t, 1 H), 3.98-4.05 (m, 1 H), 4.52 (td, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 5.42 (t, 1 H), 6.19 (tt, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.42 (s,lH), 8.01 (s, 1 H),8.11 (s, lH),8.13(s, 1 H) 226 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'Η NMR/MS (m/z +1)M+H B-93/B ch3 〜/f F Η 3-(4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(3-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b] 0比°定-5-基)-111-°比 唑-4-基)嘧啶-2-基 胺基)丙腈 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.33 (d, 3 H), 2.40-2.61 (m, 2 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 4.58 (td, 2 H), 5.40 (t, 1 H), 6.24 (tt, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H),8.12 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.57 (s, 1 H) B-94/B ch3 ch3 ch3 VL/〇H C人j H 3-(4-(1-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并 [3,4七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 响喊-2-基胺基)丙 腈 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.69 (s, 6 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 (t, 1 H), 3.57 -3.65 (m, 2 H), 3.92 (d, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 8.13 (s, 1 H),8.15 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H) B-95/B N/{ F 0义〆 3-(4-(1-(2,2-二氟 乙基)-3-(2-氧-2,3-二氫-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基)-σ密咬-2-基胺 基)丙腈 1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.58 - 2.73 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.63 - 3.70 (m, 2 H), 4.55 (td, 2 H), 6.20 (tt, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.39 (s, 1 H) 227 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-96/B ΓΧ ^3 N Hi OH (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -ΙΗ-α 比咯并 p，3-b] 口比啶-5-基)-1-(2,2-二氟乙基)-m-吡 口坐-4-基],淀-2-基}胺基)丙冬醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 9.44 (br. s_, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.21(d, 1H), 8.12 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.24 (tt, 1 H), 5.60 (br. s., 1 H), 4.58 (td, 2 H), 4.16 (br. s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.34 - 3.50 (br. m, 1 H), 3.23 -3.33 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 Η). M+H: 434.1 B-97/B ch3 。丨 >-CH3 C^X H 二 5h (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -2-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]吼咬-5-基)-1_異丙基-1H-。比嗅冬基]鳴咬-2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 9.63 (br. s., 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.94 (br. s., 1 H), 4.49 - 4.73 (m, 1 H), 4.38 (br. s„ 1 H), 3.84-4.12 (br. m, 1 H), 3.39 -3.56 (br. m, 1 H), 3.24-3.38 (m, 1 H), 2.38 (br. s., 3 Η), 1.63((1, 6 H, partially obscured by water), 1.17 (d, 3 H)_ M+H: 426.2 228 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-98/B 0L 〜 N Hi OH (2S)-l-[(4-{3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3-b] ° 比啶-5-基)-1-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)甲基]-1 Η-吡唑 -4-基} 口密咬-2-基） 胺基]丙-2-醇 1HNMR(300 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.20 (br. s., 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H, partially obscured by 氣仿),6.44 (d, 1 H), 5.52 (br. t, 1 H)，4.79(d，2H), 4.48 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.86 - 4.03 (br. m, 1 H), 3.36 -3.51 (br. m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 1.39 (s, 3 H), 1.15 (d, 3 H). M+H: 454.15 B-99/B Cl 厂。 ixyv H 二 5h (2S)-l-({4-[3-(3-氯 -1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1-氧雜 環丁-3-基-ΙΗ-η比 嗤-4-基]喷咬-2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 9.17 (br. s., 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.45 -5.65 (m, 2 H), 5.20 (t, J=6.57 Hz, 2H),5.12(t,2H), 3.85 - 4.03 (br. m, 1 H), 3.37-3.53 (br. m, 1 H), 3.24 -3.37 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 Η). M+H: 426.1 229 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1)M+H B-100/B Λ〜〇H N N ch3 (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(3-曱 基-1H-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 鳴。定-2-基}胺基） 丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.64 (br_ s_, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.90-8.15 (m, 3 H), 7.11 (s,lH), 6.44 (d, 1 H), 6.24 (tt, 1 H), 5.44 (t, 1 H), 4.47 - 4.67 (m, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 3.96 (br. s., 1 H), 3.40 (br. s., 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.16 (d, 3 H). M+H: 414.1 B-101/B H 二 OH (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氣乙基)-3-(3-氟 -lH-α比咯并[2,3-b] 0比咬-5-基)-1Η-πΛ σ坐-4-基]0^嘴-2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.14 (d, 3 H), 3.22-3.34 (m, 1 H), 3.36 - 3.48 (m, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.57 (td, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 6.23 (tt, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H),8.12(d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.33 (s, 1 H).M+H: 418.2 B-102/B F L人〜CH3 Η 二 5η (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氟乙基)-3-(2,3-二氫-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吼唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基） 丙-2-醇 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.22 (d, 3 H), 3.10 (t, 2 H), 3.33-3.41 (m, 1 H), 3.42 -3.53 (m, 1 H), 3.68 (t, 2 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.50 (td, 2 H), 4.76 (s, 1 H), 5.60 (t, 1 H), 6.18 (tt, 1 H),6.54 (d, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H),8.12 (d, 1 Η). M+H: 402.2 230 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'HNMR/MS(m/z +1) M+H B-103/B (V 〜ch3 N il i OH 5-[l-(2,2-二氟乙 基)-4-(2-{[(2S)-2-輕基丙基]胺基}喊 啶-4-基)-1Η-吡唑 -3-基]-1H-吼咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲 腈 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.20 (d, 3 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.02 -3.23 (m, 1 H), 3.60 - 3.79 (m, 1 H), 4.72 (td, 2 H), 6.34 (tt, 1 H), 6.69 (s, 1 H),8.14(d, 1 H), 8.17-8.26 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H). M+H: 425.2 B-104/B F CXn~ch3 H 二 OH (2S)-l-({4-[3-(6-胺 基-5-甲氧基吡啶 -3-基)-1-(2,2-二氟 乙基)-1Η-α比0坐-4-基]嘧啶-2-基}胺 基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.23 (d, 3 H), 3.33 - 3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97-4.06 (m, 1 H), 4.52 (td, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 5.42 (t, 1 H), 6.20 (tt, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H),8.12(d, 1 H). M+H: 406.2 231 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z +1) M+H B-105/B F 〜。H Η 2-({4-[1-(2,2-二·氟 乙基)-3-(3-甲基 -讯-吡咯并[2,3七] ° 比 Ί5-基)-1Η-σΛ 唾-4-基]^密σ定-2 _ 基}胺基)乙醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.33 (s, 3 Η), 3.48-3.56 (m, 2 Η), 3.76 (t, 2 Η), 4.57 (td, 2 Η), 5.41 (t, 1 Η), 6.23 (tt, 1 Η), 6.45 (d, 1 Η), 7.11 (s, 1 Η), 8.08 (d, 1 Η), 8.09 (s, 2 Η), 8.45 -8.49 (m, 1 Η), 8.51 (s, 1 Η). M+H: 400.2 B-106/B Cl 〜。Η 2-({4-[3-(3-氣-1Η-吼0各并[2,3七]°比咬 -5-基)-1 -(2,2-二氟 乙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基)乙醇 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 3.48 (dd, 2 H), 4.71 (td, 2 H), 6.30 (tt, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.49 (s,lH), 8.12 (d, 1 H),8.16 (d, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H). M+H: 420.2 B-107/B IX Ν ΝΗ2 4-[3-(3-氣-lH-π 匕 咯并[2,3七]吡啶 -5-基)-1-(2,2-·—氣 乙基吡唑-4-基]嘧啶_2_胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.70-4.81 (m, 2 H), 6.38 (tt, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H). M+H: 376.2 232 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'hnmr/ms (m/z+l)M+H B-108/B ixyv F N fX 4-[l-(2,2-二氟乙 基)-3-(3-甲基-1H-°比咯并[2,3七]°比。定 -5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.33 (s, 3 H), 4.56 (td, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 6.23 (td, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H). M+H: 356.2 B-109/B 广，cH3 C| N-NX^ 、人 ^^CH3 H 二 OH (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -1H-吡咯并[2,3七] 吡啶-5-基)-1-(1-甲 基哌啶-4-基)-1Η. 。比〇坐-4-基]0^咬-2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOH-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.2-8.1 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 0.70 (s, 3H). M+H: 467.2 B-110/B Cl (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -ΙΗ-吼咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1-(3-甲 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.11 (d, 3 H), 2.22 (quin, 2 H), 3.25 (br. s., 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.43 (t, 2 H), 3.92 (br. ίγ 。-CH3 HN^ ho、、'、ch3 氧基丙基)-1Η-吡 。坐-4-基]0^°定-2-基}胺基)丙-2-醇 s., 1 H), 4.33 (t, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H), 10.43 (br. s., 1 Η). M+H: 442.2 233 200911243 實施例 編號/方 法 賴一 結構名稱
Ή NMR/MS (m/z+l)M+H -2
ch3 CH, (2S)-l-({4-[3-(6-胺 基-5-曱氧基吼啶 -3-基)-1-異丙基 -1Η-°比唾-4-基]°密 σ定-2-基}胺基)丙 -2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.23 (d,3H), 1.59 (d, 6 H), 3.34 -3.42 (m, 1 H), 3.43 - 3.53 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.97-4.06 (m, 1 H), 4.52 - 4.61 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 5.38 (t, 1 H), 6.53 (d,lH), 7.15 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.99 (s,lH), 8.09 (d, 1 H). M+H: 384.2
,ch3 5h (2S)-l-({4-[3-(3-氣 -11^吡咯并[2,3七] 吡啶-5-基)-1-(1-曱 基哌啶-4-基)-1Η-π比0坐-4-基]0^咬-2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.06 (d, 3 H), 2.02-2.17 (m, 4 H), 2.21 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.88 -3.04 (m, 2 H), 3.13-3.27 (m, 1 H), 3.27 - 3.44 (m, 1 H), 3.78 -3.98 (m, 1 H), 4.08 - 4.23 (m, 1 H), 5.48 (br. s„ 1 H), 6.37 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 8.00 (d，lH)，8.13(d，l H), 8.50 (d, 1 H), 9.38 (br. s., 1 H). M+H: 467.2 234 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) M+H B-113/B F N-(2,2-二氟乙 基)-4-[l-(l-甲基哌 啶-4-基)-3-(3-曱基 -1H-吡咯并[2,3-b] °比0定-5-基)-1Η-°比 唑-4-基]嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 2.09 - 2.24 (m, 4 H), 2.26 -2.33 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.99 -3.08 (m, 2 H), 3.64-3.79 (m, 2 H), 4.19-4.29 (m, 1 H), 5.27 - 5.36 (m, 1 H), 5.86 (t, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 8.05-8.10 (m, 3 H), 8.43 (d, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H). M+H: 453.2 B-114/B 广/H3 C| N-N-θ F 4-[3-(3-氯-1H-"比 咯并[2,3-b]。比啶 -5-基)-1-(1-甲基哌 啶-4-基)-1Η-吡唑 -4-基]-N-(2,2-二氟 乙基喘-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00-2.15 (m, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.84-3.04 (m,2H), 4.15-4.28 (m, 1 H), 5.55 - 5.87 (m, 1 H), 6.67 (br. s., 1 H), 7.26 (br. s., 1 H),7.71(s,1H), 7.99 (d, 1 H),8.19 (d, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H), 12.05 (br. s·, 1 H). M+H: 473.2 235 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'HNMR/MS (m/z+l)M+H C-1/C H tH [4-[2-((S)-2-羥基-丙基胺基)-嘧啶-4-基]-3-(1 H-°比咯并 卩,3七]吡啶-5-基)-吡唑-1-基]-乙腈 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 9.78 (br. s„ 1H),8.42 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.05-8.14 (m, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 6.42 -6.56 (m, 2 H), 5.74 (br. s, 1H), 5.25 (s, 2 H), 3.72 (br. s., 1 H), 3.19 (br. s., 1 H), 3.04 (br. s., 1 H), 0.95 (br. s., 3 H). M+H: 375.2 C-2/C /CH3 N^' nh2 443-(6-胺基-5-曱 氧基°比咬-3-基)-1Η-。比唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 13.99 (br. s., 1 H), 8.89 (d, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.02 (br. s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.26 (s, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 4.58 (s, 3 H). M+H: 284 D-1/D Η κι \^Γ 1 VJ^k^NN CH3 rr CH3 ch3 HN^'^/〇h (2S)-1-(4-(1-異丙 基-3-(1 H-°比唑并 [3,4七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 -2-醇 1HNMR(300 ΜΗζ,ΜεΟΗ) δ ppm 0.84 (br. s., 3 H), 1.59 (d,6H), 2.86 (br. s., 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 3.65 (br. s., 1 H), 4.56 - 4.72 (m, 1H), 6.68 (br. s., 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H),8.35 (s, 1 H), 8.39 (br. s., 1 H), 8.69 (br. s_, 1 H)_ M+H 379 236 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H D-2/D CH3 NV r hn"、oh (2S)-l-(4-(l-異丙 基-3-(3-甲基-1H-0比0坐并[3,4-b]a比咬 -5-基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基) 丙-2-醇 1H NMR (300 ΜΗζ,ΜεΟΗ) 5 ppm 0.84 (br. s., 3 H), 1.60 (d, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 2.85 (br. s, 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 3.63 (br. s., 1 H), 4.55-4.73 (m, 1 H), 6.70 (br. s., 1 H), 8.10 (d, 1 H),8.35 (br. s., 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 Η). M+H: 393 D-3/D 0¾ HN—’ 4-(1-異丙基 -3-(m-吼咯并 [2,3七]°比咬-5-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-("比啶-2-基 曱基)嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 9.68 (br. s., 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.08-8.12 (m, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.10-7.21 (m, 2 H), 6.46-6.51 (m, 2 H), 6.20 (t, 1 H), 4.51-4.61 (m, 1 H), 4.48 (br. s., 2 H), 1.54 (d,6H). M+H: 411.2 237 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H D-4/D h3c^CH3 N〜N N Anh 4-[l-異丙基 -3-(1 H-吡咯并 [2,3七]吡。定-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-Ν-[2-(1Η-。比唑 -1-基)乙基]嘧啶 -2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (d, 6 H), 4.55 - 4.63 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 1 H), 6.47 (br. s., 2 H), 6.86 (br. s., 1 H), 7.39 (br. s.，1 H) 7.47 (br. s_, 1 H),8_10(br_ s., 2 H), 8.32 (br. s., 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 11.64 (br. s·, 1 H);由於與 溶劑及水解析重 疊，四個脂族質 子不能見到 M+H: 414.2 D-5/D H3c^CH3 H 化(2-1乙基)-4-[1-異丙基-3-(1 Η-0比 咯并[2,3-b]吼啶 -5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, 6 Η), 4.55-4.61 (m, 2 Η), 4.65 -4.70 (m, 1 Η), 6.48 (br. s., 1 H), 6.55 (br. s., 1 H), 7.01 (br. s., 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 8.07 (br. s., 1 H), 8.10 (br.s., 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 11.64 (br.s., 1 H); 由於與溶劑及水 解析重疊，二個 脂族質子不能見 到 M+H: 365.2 238 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 lU NMR/MS (m/z +1) M+H D-6/D ch3 h3c、 广N N-^\ _ 2-({4-[1-異丙基 -3-(1 Η-吡咯并 [2,3七]°比°定-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基丨胺基） 乙醇 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, 6 H), 4.60 (br. m., 1 H), 6.43 (br_ s_, 1 H), 6.48 (br. s., 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 2 H), 11.64 (br. s., 1 H); 由於與溶劑及水 解析重疊，四個 脂族質子不能見 到 M+H: 364.2 D-7/D H3c^/CH3 广N 4-[1-異丙基 -3-(1Η-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-Ν-[2-(1Η-。比唑 斗基)乙基]嘧啶 -2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.04 Hz, 6 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 6.45 (br. s., 1 H), 6.84 (br. s., 1 H), 7.41 (br. s., 2 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 2 H);由於與溶劑 及水解析重疊， 四個脂族質子不 能見到M+H: 413.2 239 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR7MS (m/z +1) M+H D-8/D H3C^CH3 1-[2-({4-[1-異丙基 -3-(1 Η-。比洛并 [2,3-b]吼啶-5-基)-1H-。比唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基） 乙基]吼咬-2(1H)-酮 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (br. s., 6 H), 4.55 -4.62 (m, 1 H), 6.06 (br. s., 1 H), 6.32 (br. s., 1 H), 6.42 - 6.50 (m, 2 H), 6.95 (br. s., 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 11.63 (br. s., 1 H);f由於與溶劑 及水解析重疊， 四個脂族質子不 能見到M+H: 441.2 D-9/D H3C^CH3 /N、N 9人OH (2R)-2-({4-[l-異丙 基-3-(1Η-吼咯并 P，3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 嘧啶-2-基}胺基） 丙-1-醇 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (br. s.,3H), 1.50 (d, 6 H), 4.59 (br. m., 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 6.39 (br. s., 1 H), 6.48 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s„ 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.09 (br. s·, 1 H),8.31 (br. s.,2 H), 11.63 (br. s., 1 H);由於與溶劑 及水解析重疊， 三個脂族質子不 能見到M+H: 378.2 240 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 ^NMR/MS (m/z +1) M+H D-10/D H3〇^/CH3 广N Wh3 N-[(l-乙基-1H-吡 唑-4-基)甲 基]-4-[l-異丙基 -3-(1Η-吡咯并 [2,3-b]°tb°^-5-基)-1Η-吼唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, 3 H), 1.50 (d,6H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 4.10 (br.s., 1 H), 4.56 - 4.63 (m, 1 H), 6.47 (br. s, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 1H), 8.11 (br. s., 1 H), 8.35 (br. s.,2H), 11.63 (br. s.，1 H);由於與 溶劑及水解析重 疊，二個脂族質 子不能見到 M+H: 428.2 D-11/D H3C^CH3 N^N νΛ^γ Νγ° CH3 N-[(2,5-二甲基 -1,3-噁唑-4-基)甲 基]-4-[l-異丙基 -3-(1 H-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-η比唑-4-基] 嘧啶-2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, 6 Η), 2.27 (br. s., 3 H), 4.10(br.s.,2 H), 4.59 (br. m., 1 H), 6.45 (br. s., 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 8.35 (br. s., 1 H), 11.63 (br. s.，1 H);由於 與溶劑及水解析 重疊，三個脂族 質子不能見到 429.2 241 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H D-12/D H3C^CH3 /N、N N八/ 4-[1-異丙基 -3-(1Η-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-N-(四氫°夫喃 -3-基曱基)嘧啶-2-胺 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, 6 H), 4.55 - 4.62 (m, 1 H), 6.47 (br. s., 1 H), 6.96 (br. s., 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.09 (br. s„ 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.36 (br. s., 1 H), 11.61 (br. s·, 1 H);由於與 溶劑及水解析重 疊，九個脂族質 子不能見到 M+H: 404.2 D-13/D H3C^CH3 /N〜N N八z 〜、CH3 4-[1-異丙基 -3-(1Η-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-N-(2-甲氧基 乙基嘧啶-2-胺 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 (d, 6 Η), 4.59 (br. m., 1 H), 6.48 (br. s., 1 H), 6.72 (br. s., 1 H), 7.47 (br. s., 1 H), 8.08 (br. s., 2 H), 8.30 (br. s., 1 H), 8.34 (br. s., 1 H), 11.63 (br. s·, 1 H);由於與溶劑 及水解析重叠， 七個脂族質子不 能見到M+H: 378.2 242 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) M+H D-14/D H3C^CH3 N-N Η 0 1-乙基-4-[({4-[l-異丙基-3-(1 H-吡 咯并[2,3-b]吼啶 -5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基)甲基]-吡咯烷 -2-酮 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (br. s.,3H), 1.50 (d,6 H), 3.08 (br. s., 2 H), 4.58 (br. m., 1 H), 6.47 (br. s., 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 8.04 (br. s., 1 H), 8.10 (br. s., 1 H), 8.30 (br. s„ 1 H), 8.38 (br. s„ 1 H), 11.63 (br. s., 1 H);由於與溶劑 及水解析重疊， 七個脂族質子不 能見到M+H: 445.2 D-15/D F N—N F COTn 〆 CN人〜^ ill h N 3-(4-(1-(2,2_ 二氟 乙基)-3-(1-乳基乙 基-1H-吡咯并 [2,3七]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基)丙 腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.33 - 2.69 (m, 2 H), 3.02 (t, 2 H), 3.41 - 3.69 (m, 2 H), 4.56 (td, 2 H), 4.63 (dd, 2 H), 5.52 (t, 1 H), 6.23 (tt, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H), 8.15(d, 1 H), 8.47 (s, 1 H) 243 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 NMR/MS (m/z+l)M+H E-1/E Cl, /CH3 H 5h (2S)-l-(4-(3-(3-氣 -1H-吡咯并 P,3-b] 吡啶-5-基)-1-甲基 -⑴-吼吐冰基)^ σ定-2-基胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.41 (br. s., 1 H), 8.56 (br. s., 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.94 (br. s., 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.96 (br. s, 1 H), 3.40 (br. s, 1 H), 3.25 -3.35 (m, 1 H), 1.16 (d, 3 H). M+H: 384.1 E-2/E Cl ,_/ F (1〜-n Η B. OH (2S)-l-(4-(3-(3-氯 -1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1-(2,2-二氣乙基)-1 Η-σ比 唑-4-基)嘧啶-2-基 胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.44 (br. s., 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H),8.12 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.24 (tt, 1 H), 5.60 (br. s., 1 H), 4.58 (td, 2H), 4.16 (br.s., 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 3.34 - 3.50 (br. m, 1 H), 3.23 -3.33 (m, 1 H), 1.14 (d, 3 H). M+H: 434.1 244 200911243
實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'hnmr/ms (m/z +1) M+H E-3/E ch3 \ n^n^CH3 〔入〜叫 H Sh (2S)-l-(4-(3-(3-氯 -2-甲基-1H-吡咯 并[2,3-b]。比啶-5-基)_1_異丙基-1Η· 吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz，氣仿-d) δ ppm 9.63 (br. s., 1 H), 8.40 (br. s., 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 2 H), 6.46 (d, 1 H), 5.94 (br. s., 1 H), 4.49 - 4.73 (m, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 3.84-4.12 (br. m, 1 H), 3.39 -3.56 (br. m, 1 H), 3.24 - 3.38 (m, 1 H), 2.38 (br. s.,3H), 1.63 (d,6 H,受水部份遮 蔽),1.17 (d, J=6.32 Hz, 3 H). M+H: 426.2 E-4/E H3> 〔N次 N、^CH3 H SH (2S)-l-(4-(3-(3-氣 -1H-吼咯并[2,3-b] 口比 α定-5-基)-1-((3. 甲基氧雜環丁-3-基)甲基)-1Η-吡唑 -4-基)响咬-2-基胺 基)丙-2-醇 1HNMR(300 MHz,氣仿-d) 5 ppm 9.20 (br. s., 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H, 受氣仿部份遮 蔽),6.44(d, 1H), 5.52 (br. t, 1 H), 4.79 (d, 2 H), 4.48 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 3.86-4.03 (br. m, 1 H), 3.36 -3.51 (br. m, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (d, 3 H). M+H: 454.1 245 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H E-5/E ch3 I/CH3 ixy? oh Η 3-({4-[3-(3-氣-1Η-"比0各并[2,3七]°比咬 -5-基)-1 -(2-經基 -1,1-二曱基乙 基)-1Η-。比唑-4-基] 。密σ定-2-基}胺基)-丙腈 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1 H), 8.48 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.32 (t,lH), 6.63 - 6.91 (m, 1 H),5.15(t, 1 H), 3.73 (d, 2 H), 3.26 (br_ s” 2 H), 2.32 (br.s.,2H) 1.62 (s, 6 Η). M+H: 437.2 E-6/E {τ'ι 〇 Η0 νη2 2-[4-(2-胺基-嘧啶 -4-基)-3-(3-氣-1Η-0比0各并[2,3七]°比°定 -5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-曱基丙-1-醇 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (br. s., 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H) 6.45 (s, 2 H), 6.34 (d, 1 H), 5.11 (t, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 1.55 (s,6H). M+H: 384.2 F-1/F ch3 Cl V-CH3 V ν、ν’ 6 3-氣-5-(1-異丙基 4-嘧啶-4-基-1H-0比。坐-3-基)-1^0比 咯并[2,3七]吡啶 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (s, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H),8.10(d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 4.59 - 4.80 (m, 1 H), 1.60 (d,6H). M+H: 339 246 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z +1) Μ+Η F-2/F /CH3 ,Ο 6 N 3-氣-5-[l-(l-曱基 0辰咬-4-基)-4-嘧咬 -4-基-1H-吡唑-3-基]-1H-吼咯并 [2,3-b]° 比咬 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) δ ppm 8.11 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.72-6.14 (m, 1 H), 5.24 (t,lH), 4.78 (s, 2 H), 3.85 (s,3H),3.74-3.83 (m, 2 H), 1.67 (s,9 Η). M+H: 394.2 F-3/F CH3 CC〇H3 h2n^O^V 6 5-(1-第三丁基-4-鳴咬-4-基-1Η-σ比 唾-3-基)-3-曱氡基 吡啶-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 3.75 (s,3H), 1.61 (s, 9 Η). M+H: 325.2 G-1/G 〇 HN^^CH3 hI (2S)-l-(4-(3-(3-氣 -1H-吼咯并|；2,3七] 0比0定-5-篇-(四 氫呋喃-3-基)-1Η-°比°坐-4-基)°密σ定-2-基胺基)丙·2·醇 1HNMR(400 MHz, CDC13): δ 11.281 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.217 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.60 (s, lH),5.04(s, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.49-2.36 (m, 1H), 0.92 (s, 3H). M+H: 440 247 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 *H NMR/MS (m/z+l)M+H G-2/G CH3 /CHa \ N—N Η 3-({4-[3-(6-胺基 -5-曱氧基°比°定-3-基)-1-甲基-1Η-吡 β坐-4-基]'^咬-2-基}胺基)丙腈 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm8.12(d, 1H), 8.05 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 5.91 (br. t, 1 H), 5.05 (br. s., 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.52 (br. q, 2 H), 2.61 (br. t, 2H).M+H:351.2 248 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H G-3/G X>v F hn N \ ίι N CH3 、人八/ H I N-(2,2-二氟乙 基)-4-[l-(2,2-二氟乙 基)-3-(3-曱基-1H-吡 0坐并 |；3,4-b]°fc 咬-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧 咬-2-胺 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 11.18 (br. s., 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H),8.15 (d, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.30 (tt, 1 H), 5.67 - 5.93 (br. m, 2 H), 4.63 (td, 2 H), 3.47 (br. s.,2H), 2.51 (s,3 H).M+H: 421.2 G-4/G N-— F 'cH3 0^nXj 4-[1-(2,2-二氟乙 基)-3-(3-曱基-1H-吼 唑并[3,4-b]°比咬-5-基)-1Η-吡唑-4-基]-N-(四鼠口夫口南-3-基)嘧啶-2-胺 1HNMR(400 MHz,氯仿-d) 6 ppm 10.81 (br. s., 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 6.47 (d, 1H), 6.23 (tt, 1 H), 5.46 (br. s, 1 H), 4.58 (td, 2 H), 4.41 (br. s, 1 H), 3.92 (q,lH), 3.57-3.82 (br. m, 3 H) 2.60 (s, 3 H), 2.15 (br. s, 1 H), 1.81 (br. s, 1 H). M+H: 427.2 ch3 n=\CH3 2-[3-(3-氣-1H-吡咯 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.12 (s., 6 H), 3.48 (br. s., 2 Cl 并 P，3-b]° 比。定-5- H), 3.73 (br. S, 2 G-5/G 基)-4- {2_L(2_輕基乙 H), 6.50 (d, 1 H), I XNX> 基)胺基]嘧啶-4- 7.34 (s, 1 H), 8.08 H H。 基}-1Η-吡唑-1- (d, 1 H), 8.23 (s, 1 基]-2-甲基丙猜 H), 8.32 (s, 1 H), 8.57 (s,l H), 10.01 (br, s, 1 H). M+H: 423 249 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 】H NMR/MS (m/z+l)M+H G-6/G N=~〈 /I Cl η2ν ν 2-[4-(2-胺基嘧。定-4-基)-3-(3-氣-1Η-咄咯 并[2,3-b]"比。定-5-基)-1Η-吡唑-1-基]-2-甲基丙腈 1HNMR(400 MHz,氣仿-d) δ ppm 2.13 (s., 6 H), 5.68 (br. s_, 2 H), 6.49 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.53 (s,l H), 10.06 (br, s, 1 H). M+H: 379 G-7/G h3c Ν—ν/^Γ F Η 3-(4-(3-(6-胺基-5-甲 基0比°^-3 -基)-1 -(2,2_ 二氟乙基)-1Η-吡唑 -4-基)嘴雙-2 -基胺 基)-丙猜 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (s, 3 H) 2.55 - 2.79 (m, 2 H), 3.36 - 3.57 (m,2H), 4.51 -4.84 (m, 2 H), 6.09 - 6.72 (m, 3 H), 7.36 (br. s„ 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.94 (br. s., 1 H),8_19(d, 1 H), 8.38 (br. s., 1 H), 11.90 (s, 1 H). M+H: 385.2 H-1/H 令: νη2 4-(3-(3-氯-1H-。比咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1H-吡 唑-4-基）°比咬-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 (d, 6 H), 4.43 - 4.69 (m, 1 H), 6.22 -6.63 (m, 4 H), 7.72 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 12.08 (d, 1 Η). M+H: 353.2 250 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 !H NMR/MS (m/z+1) M+H H-2/H COl ,. ην」 4-(1-異丙基-3-(1Η- 0比口各并P,3-b]°比咬 -5-基)-1H-吡唑-4-基）°比°定-2-胺 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, 6 H), 4.45 - 4.65 (s, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.25 - 6.38 (m, 2 H), 6.45 (dd, 1 H), 7.40 -7.55 (m, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 11.68 (br. s_, 1 H). M+H: 319.2 H-3/H /γΝ 17 Ν CH3 νη2 4-(1-異丙基-3-(1Η-0比0各并[2,3七]°比咬 -5-基)-1H-吡唑-4-基)-1Η-吡咯并 [2,3-b] 口比啶 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, 6 H), 4.56 - 4.72 (m, 1 H), 6.21 (dd, 1 H), 6.38 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.39 -7.49 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H) 11.62(br.s,2H). M+H: 343.2 H-4/H m」 3-氣-5-(1-異丙基 -4-(m-吡咯并 [2,3七]吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基)-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (d, 6 H), 4.53 - 4.76 (m, 1 H), 6.18 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 11.64 (br.s., 1 H), 11.99 (br.s., 1 H). M+H: 377.2 251 200911243 實施例 編號/方 法 結構 結構名稱 'H NMR/MS (m/z+l)M+H I-1/I h3c。人 Η τ ch3 (2S)-l-({4-[3-(5-胺 基-6-曱氧基吡嗪-2-基)-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基]嘧 °定-2-基}胺基)丙~2_ 醇 1HNMR(400 MHz,乙腈-d3) δ ppm 8.05 - 8.15 (m, 2 Η), 7.83 (s, 1 Η), 6.65 (d, 1 Η), 6.27 (tt, 1 Η), 5.73 (br_ t, 1 Η), 5.34 (br. s., 2 H), 4.58 (td, 2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.27 -3.41 (br. m, 1 H), 3.06 - 3.23 (br. m, 1 H), 1.08 (d, 3 Η). M+H: 407.2 I-2/I α γΓ 3 κ τ ch3 (2S)-l-({4-[3-(7-氣 -5H-吡咯并[2,3-b] 吼嗪-2-基)-1-異丙基 -1 H-°比唾-4-基]0§。定 -2-基}胺基)丙-2-醇 1HNMR(400 MHz, MeOD) d ppm 8.70 (s. over br. s, 2 H), 8.20 (br. s., 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 4.57 - 4.79 (m, 1 H), 3.66 (br. s., 1 H), 2.91 (br. s.,2H), 1.64 (d,6 H), 0.91 (br. s., 3 H).M+H: 413.2 實施例J: Raf生化分析 本發明之化合物係藉由使用試管内激酶分析評估對抗 b-Raf之功效。Raf激酶活性係於試管内藉由決定以放射性標 記之32-P磷由ATP轉移至特定之Raf基材Mekl而測量。全長 5 野生型b-Raf係以重組型式表現，且自細菌或昆蟲細胞純 化。重組Mekl籣大腸桿菌細胞細胞純。於一分析格式（指啶 為G1)，全長野生型Mekl係作為b-Raf基材。於第二分析格 式(指名為G2)，全長K97RMekl突變物作為b-Raf基材。 試管内之激酶分析係於每一孔含有下述之溶液中實 252 200911243 施：50 mM Hepes (pH 7.4)、5 nM b-Raf、0.8 μΜ Mekl、l〇 mM MgC12、25 μΜ ATP、0.002% (v/v) Tween-20、5 pg/mL 亮肽素、1.2 mM DTT、2% (v/v) DMSO、0.2-1.0 μα [γ-32Ρ]ΑΤΡ。 5 分析係於96孔之聚丙烯圓底板之孔内實施，每一孔含 有43.5 μί之分析混合物，及1.5 之抑制劑化合物或DMSΟ 載劑。添加15 μί之b-Raf混合物，且板於板搖動器上搖動， 且於周圍溫度預培養10分鐘。反應係藉由添加15 pL之ATP 混合物及搖動而起始。反應於40分鐘後藉由添加25 μί之0.5 10 M EDTA(pH 7.4)而終止。 60 μίν之停此反應被轉移至96-孔财給66 Biodyne A膜 Silent Screen過濾板(Nalge/Nunc: 256081)之一孔。此等孔被 過濾且以0.85%磷酸清洗五次。濾液被置於具有約50毫升之 0.85%磷酸之盤内，且於機械臂搖動器上溫和地旋轉1〇分 15 鐘。此程序以新的0.85。/。磷酸重複一次。五個0.5 pL之ATP 混合物之樣品亦被點於用以計算特定活性之濾紙上。濾液 以空氣乾燥1小時，且被夾置於Amersham Biosciences貯存 碟光體屏（Storage Phosphor Screen)上之玻璃紙間，且顯影 至少隔夜。圖像係使用Molecular Dynamics Storm 840稱光 20 影像分析儀讀取。點之體積係使用ImageQuant5.1計算。
Raf激酶活性係自[32-P]ATP，於Mekl内之32-P併納， 及b-Raf計算。 實施例K: Raf細胞分析 本發明之化合物係使用如下之細胞分析評估對抗 253 200911243 b-Raf之功效。細胞内之Raf激酶之活性係測量於絲胺酸 217/221之Mekl/2(活體内藉由Raf激酶磷酸化之位置）之磷 酸化程度而決定。Mekl/2 Ser磷酸化係使用 anti-phospho-Mekl/2抗體(Cell Signaling #9121)以ELISA格 5 式測量。 健康生長之人類黑色素瘤A2058細胞（培養b-Raf突變） 被用於此分析。A2058細胞於10% FBS DMEM培養基生 長。當細胞接近85%+聚集時，細胞以PBS沖洗一次，且以 胰蛋白酶/EDTA胰蛋白酶化3分鐘。細胞再次懸浮於10% 10 FBS DMEM，且以1000 rpm離心處理5分鐘。細胞再次懸浮 於10% FBS DMEM，且於細胞計量器上計量。細胞係於96 孔平底板内，以於10% FBS DMEM内之ΙΟΟμί/孔之體積， 以50,000個細胞/孔播種。負對照組僅接受1〇〇 pL之無細胞 之10% FBS DMEM培養基。板於37°C於具5% C02之細胞 15 培養器内培養隔夜。 第2天’測試化合物係於10% FBS DMEM培養基内製 備，且以1:3序列式稀釋成丨丨測試濃度。每一濃度之化合物 被重複測試。化合物溶液係以2 5 μί/孔添加至孔板之相對應 孔’且25 "L/孔之載劑（於10% FBS DMEM内之0.5% 20 DMS0)添加至負對照組之孔（無細胞）及正對照組之孔（無化 合物之細胞）。板於37°C之具5% C02之細胞培養器内培養1 小時。培養1小時後，培養基被移除，1〇〇 μί/孔之細胞溶 解緩衝液添加至孔板’且此板於室溫搖動15分鐘。15分鐘 後’細胞溶解產物轉移至犯从板（以anti_Mekl抗體，Cdl 254 200911243
Signaling #2352預塗覆），且板於室溫時溫和搖動2小時而培 養。2小時後，孔之内容物被吸出’且孔以清洗緩衝液清洗 4次。100 "L之phospho-Mekl/2檢測抗體（Cell Signaling #9121)添加至每一孔，且板於室溫時溫和搖動1小時而培 5 養。1小時後，孔被吸取，且以清洗緩衝液清洗4次。100 pL 之抗兔IgG HRP-連結之抗體（Cell Signaling #7074)添加至 每一孔，且板於室溫時溫和搖動1小時而培養。1小時後， 孔之内容物被吸出，且孔以緩衝液清洗4次。1〇〇 μί之TMB 基材溶液(Sigma #Τ0440)添加至每一孔，且板於室溫時溫和 10 搖動培養1〇至20分鐘。於顏色顯影後，100 juL之停止溶液 (1N氫氣酸)添加至每一孔以終止顏色顯影。板於ELISA板讀 取器上以450 nm讀取。 第2表：B-Raf生化及細胞分析數據 實施例 編號 pMEK IC50 (_ b-Raf Κί(μΜ) luM時 之 b-Raf 抑制％ 實施例 編號 pMEK IC50 _ b-Raf Κΐ(μΜ) luM時 之 b-Raf 抑制％ 一 B-1 0.154 0.0005 102 D-2 0.109 0.0003 B-2 8.67 0.012 97 D-3 1.81 0.0083 93 B-3 0.815 0.011 98 D-4 0.149 <0.0001 100 B-4 3.37 0.272 74 D-5 0.182 0.0005 100 B-5 0.007 0.0002 D-6 0.369 0.00136 101 B-6 0.044 0.0015 D-7 0.386 0.0005 99 B-7 4.01 0.0103 D-8 0.542 0.0007 100 B-8 8.49 10624 D-9 0.918 0.0016 100 B-9 9.26 0.002 D-10 0.923 0.002 100 B-10 5.96 0.005 D-11 1.32 0.0008 100 B-11 0.007 <0.0001 D-12 1.52 0.0014 99 B-12 0.45 0.0016 _ D-13 2.99 0.0007 100 255 200911243 實施例 編號 pMEK IC50 _) b-Raf Κί(μΜ) ΙιιΜ 時 之 b-Raf 抑制％ 實施例 編號 pMEK IC50 (μΜ) b-Raf Κ,(μΜ) luM時 之 b-Raf 抑制％ B-13 6.27 0.0227 D-14 3.14 0.0048 99 B-14 0.51 0.0007 100 E-1 0.223 0.0015 B-15 3.25 0.0062 E-2 0.015 <0.0001 100 C-1 0.483 0.0039 E-3 0.165 0.0006 D-1 1.98 0.0033 E-4 0.188 0.0019 第3表 實施例 編號 pMEK IC50 _) 實施例 編號 pMEK IC50 (μΜ) 實施例 編號 pMEK IC50 _ B-16 0.024 Β-56 0.0833 Β-96 0.0141 B-17 0.0619 Β-57 0.00295 Β-97 0.174 B-18 0.58 Β-58 0.00986 Β-98 0.146 B-19 0.00271 Β-59 0.00686 Β-99 0.235 B-20 0.00664 Β-60 0.044 Β-100 0.00429 B-21 0.00195 Β-61 0.0673 Β-101 0.107 B-22 0.0263 Β-62 0.0481 Β-102 0.509 B-23 0.000428 Β-63 0.0437 Β-103 3.8 B-24 0.00326 Β-64 0.0617 Β-104 0.00962 B-25 0.00598 Β-65 0.00904 Β-105 0.00946 B-26 2.2 Β-66 0.00287 Β-106 0.0105 B-27 0.184 Β-67 0.0092 Β-107 0.00806 B-28 0.538 Β-68 0.0256 Β-108 0.0112 B-29 9.39 Β-69 0.00298 Β-109 0.00469 B-30 0.0002 Β-70 0.00233 Β-110 0.144 B-31 0.0005 Β-71 0.0028 Β-111 0.00613 B-32 0.001 Β-72 0.00815 Β-112 0.0162 B-33 0.00448 Β-73 0.0635 Β-113 0.00148 B-34 0.0295 Β-74 0.00533 Β-114 0.00222 B-35 0.193 Β-75 0.0238 C-2 1.31 256 200911243 實施例 編號 pMEK IC50 _ 實施例 編號 pMEK IC50 (μΜ) 實施例 編號 pMEK IC50 (μΜ) B-36 0.458 Β-76 0.012 D-15 0.107 B-37 0.044 Β-77 0.0304 Ε-5 0.000836 B-38 0.0187 Β-78 0.0088 Ε-6 0.00898 B-39 0.0878 Β-79 0.001 F-1 0.0499 B-40 0.0482 Β-80 0.0953 F-2 0.196 B-41 0.0785 Β-81 0.0715 F-3 0.0554 B-42 5.65 Β-82 0.000627 G-1 0.0163 B-43 0.0441 Β-83 0.0123 G-2 0.00524 B-44 0.00137 Β-84 0.0187 G-3 0.0229 B-45 0.319 Β-85 0.0219 G-4 0.774 B-46 0.016 Β-86 0.0306 G-5 0.0199 B-47 0.0862 Β-87 0.51 G-6 0.0173 B-48 0.0303 Β-88 0.00693 G-7 0.0285 B-49 0.0224 Β-89 0.284 Η-1 0.026 B-50 0.00729 Β-90 0.0434 Η-2 1.02 B-51 0.011 Β-91 0.00494 Η-3 0.427 B-52 0.00930 Β-92 0.28 Η-4 0.0663 B-53 1.32 Β-93 0.000275 1-1 2.79 B-54 0.00124 Β-94 0.0133 1-2 0.02 B-55 0.0636 Β-95 1.67 t圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 257

Claims (1)

  1. 200911243 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式(π)之化合物，
    5 其中： X係N或CR7 ; R係Η、crc6烧基、C2-C8稀基、c2-C8炔基、C3-C8環烷 基、c6-c14芳基、c2-C9環雜烷基，或c2-c9雜芳基，其中， "亥q-Q烷基、C2-C8烯基、c2-C8炔基、c3-C8環烷基、 C6_CM芳基、Q-C9環雜烷基，及C2_C9雜芳基之每一者係 選擇性地以一或多個R8取代； R2係CVC：9環雜烷基或C5_Cm雜芳基，其中，該c2_c9環雜 烷基及Cs-Cm雜芳基之每一者係選擇性地以一或多個R8 取代；或選擇性地，其中，R2係C2_C9雜芳基，於任何2 相鄰環原子上之氫原子可結合形成選擇性地以一或多 個R8取代之5-7成員之環烷基，、選擇性地以一或多個 R取代之5-7成員之環雜烧基，或選擇性地以一或多個 R8取代之5-7成員之雜芳基； R3係Η或-NR9R10 ;或其中，xsCR7，R3可與R7結合形 成選擇性以一或多個R8取代之5_7成員之雜芳基、選擇性 以一或多個R8取代之5-7成員之環雜烷基、選擇性以一或 258 200911243 多個R8取代之苯基，或選擇性以一或多個R8取代之5_7 成員之環烧基； R4、R5、R6、R7每一者獨立地係Η、_nrur12、-CN、 -C(〇)Rn > -C(0)0Rn ' -N〇2 ' -SR11 > -S(0)2Rn ' -OR11 ' Ci-C6烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、（：3-(：8環烷基、C6-C14 芳基、CrC9環雜烧基’或C2-C9雜芳基，其中，該cvc6 院基、C2-C8烯基、C2-C8块基、〇3-(：8環烧基、c6_cI4芳 基、Q-C9環雜烷基，或CrC9雜芳基之每一者係選擇性 地以一或多個R8取代； 每一 R8獨立地係-OR11、氟、氣、溴、氧、氰 基、-nr13r14、-c(o)n(r13r14)、_C(0)R13、_c(0)0Rl3、 -N〇2、C「c6烧基、C2-C8稀基、c2-c8快基、C3-C8環烧 基、CVCm芳基、C2-C9環雜炫基、c2-C9雜芳基， 或-(CH2)nC(0)Rn，其中，該C3-C0_t烷基、c6_c14芳基、 C2_C9環雜烧基’及CrCs)雜芳基之每一者係選擇性地以 一或多個R11取代； R9及R1。每一者獨立地係H、-C(0)N(Ri3R14)、_c(0)ri3、 -c(o)〇R13、Crc6烧基、C2-C8稀基、c2-c8快基、c3-c8 環院基、CVC14芳基、CVC9環雜烧基，或c2_c9雜芳基， 其中’該Ci-C6烧基、C2-C8烯基、C2_C8块基、C3-Cs環烧 基、C6_C!4芳基、C2_C9環雜院基’及C2_Cg雜芳基之每一 者係選擇性地以至少一R11取代；或R9及R1()與和其附接 之氮一起結合形成4-7成員之環雜烧基環’其係選擇性地 以一或多個R11取代； 259 200911243 每一R及R獨立地係氟、氣、漠、-〇H、-C(0)R13、 -C(0)〇R13 、 _SR13 -s(0)2R13、-OR13、-nr13r14、-C(0)n(r13rI4)、氰基、 CVC^基、CrCn雜烷基、（：3-(：8環烷基、_〇_(c3_c^ 5 炫基）、各(C3_C8環烧基）、C6-C14芳基、_〇_(c6_Cl4芳基）、 -S-(C6-Ci4芳基）、C2-C9環雜烧基，及c2_c9雜芳基，其中， C3-C8^烷基、-0-(C3-C8環烷基）、_S_(C3_C8環烷基）、 C6-C,4芳基、-〇-(C6-C14芳基）、-s-(c6-c14芳基）、c2-c9 環雜烷基’及C2-C9雜芳基之每一者係選擇性地以一或多 10 個R13取代； 每一R13及R14獨立地係Η、氧基、CrC6烷基、CrCii雜烷 基、(：3-(：8環烷基、-〇-((：3-(：8環烷基）、_s_(c3_Cp^烷基卜 c6-c14芳基、-o-(c6-c14芳基）、-s-(c6_Ci4芳基）、C2_c9 環雜院基’及CVCg雜芳基，其中，C3_C8環烷基、_〇_(c3_c8 15 環烧基）、-s-(c3-c8環烧基）、c6-c14芳基、_0_(c6_Ci4J 基）、-SJCVCh芳基）、CVC9環雜烷基’及C2_C9雜芳基 之每一者係選擇性地以一或多個選自氟、氣、溴、_0H、 鼠基’及CpC6院基之基取代； η係0、1、2、3，或4 ; 2〇 或其藥學可接受之鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，XSN，或其藥 學可接受之鹽。 、 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X係CR7,或其 藥學可接受之鹽。 260 200911243 4.如申請專利範圍^項之化合物，其中，r4_，或 學可接受之鹽。 ”” 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，RS係H， 學可接受之鹽。 ’、或其樂 6·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，，Η，或其藥 學可接受之鹽。 Μ Μ 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R4、R5 , 6 係Η ’或其藥學可接受之鹽。 8·如申請專利範圍第i項之化合物，其中，Rl係選擇性以— 或多個Rs取代之Cl_C0烷基，或其藥學可接受之鹽。 9.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，Rl係選自甲基、 :基、異丙基、環丙基、22_二氟乙基、氰基甲基 '二 氣環丁基、（3-甲基氧雜環丁_3_基）甲基、u_:甲基丨 經基乙基、甲基氰基乙基、二氟甲基、第三丁基、 '二基丙2基、π底咬基、N-乙醯基_„辰咬基、η、四氫·2η_ ^喃基、四氫呋喃基、4_氰基苯基、順_氟環丁基、反_ 氟環丁基、氧雜環丁基，及Ν_甲基·哌啶基，或其藥學可 接受之鹽。 女申凊專利範圍第9項之化合物，其中，r1係選自甲基、 異丙基、（3-甲基氧雜環丁·3_基）甲基、2,2_二氣乙基，及 氰基甲基’或其藥學可接受之鹽。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2係選自下述所 組成之族群 261 200911243
    h3c 262 200911243
    5 或其藥學可接受之鹽。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，其中，R3 係-NR9R10。 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中，R3係NH2、Η、
    Η 263 200911243
    5 或其藥學可接受之鹽。 14.如申凊專利範圍第丨項之化合物，其中，該化合物係選自 (2S)-1-(4-(1-異丙基_3-(3-甲基-1H-吡咯并[2 3_b]吡啶_5_ 基）-1Η- η比唑冰基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-(4-(3-(3-氣-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶 _5-基)-1-異丙基 10 _1H_° 比哇基)°密咬 _2·基胺基）丙 _2·醇、（2S)小(4_(3_(2,3_ 二甲基-1H·轉并異丙基.吼。坐 -4-基)嘴啶-2_基胺基）丙_2_醇、（2s)小(4仆異丙基_3_(3_ 甲基ΙΗ-η比唾并[3,4_b]0比o¾_5_基)-lH_。比嗤_4_基）。密咬_2_ 基胺基）丙-2-醇、4_[1_異丙基_3(1H_料并[2,3_b]n比π定 15 士基比唾_4_基]坐小基）乙基]+定_2_ 264 200911243 胺、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(1Η-°比咯并[2,3-b]° 比啶-5-基）-1Η-°比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_醇、 基）-4-[l-異丙基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-lH-吡 0坐-4-基]〇密咬-2-胺、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1Η-°比洛并[2,3-b] 。比咬-5-基）-1-曱基-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2_ 醇、2-({4-[1-異丙基-3-(1Η-。比洛并[2,3-b]°比咬-5-基）-1Η_ 吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）乙醇、4-[l-異丙基_3·(ιη-吡 咯并[2,3_b]吡啶基）-ΐΗ-吡唑冰基]-Ν-[2-(ιη-吡唑-4-基）乙基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-(4-(3-(2,3-二氫-1Η-吡咯并 [2,3-1?]°比咬-5-基）-1-異丙基-iH-n比峻-4-基）鳴咬_2基胺 基）丙-2-醇、[4-[2-((S)-2-羥基-丙基胺基）_嘧啶_4_ 基]-3-(1H-d比η各并[2,3-b]°it咬-5-基)-°比唾-i_基]-乙腈、 1-[2-({4-[1-異丙基-3-(1Η-°比略并[2,3-b]"比。定-5-基）-lH- "比唾-4-基]嘧啶·2_基}胺基）乙基]吡啶_2( 1H)_酮、 (2R)-2-({4-[l-異丙基 _3_(iH- »比。各并[2,3-b]。比。定-5_ 基)-1Η-吡唑-4-基]嘧咬_2_基}胺基）丙_1_醇、N_[(i_乙基 -1H-吡唑-4-基）甲基]_4_[1_異丙基吡咯并[2,3-b] 0比啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧咬-2-胺、N-[(2,5-二甲基 -I，3-。惡0坐_4_基）曱基]異丙基_3_(1Η-η比略并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺、4-[l-異丙基_3·(ιη-〇比0各并[2,3-13]。比咬-5-基)-1^1--比°坐-4-基]-1^-(四氫。夫喃-3-基曱基)嘧啶-2-胺、4-(1-異丙基-3_(ΐΗ-吡咯并[2,3_b]吡啶 -5-基）-1Η-吼唾-4-基）_N_(吡啶_2-基甲基）σ密啶_2_胺、 (2S)-l-(4-(l-異丙基_3_(ΐΗ-α 比峻并[3,4-b]° 比咬-5-基）-lH- 265 200911243 吡唑-4_基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、4-[l-異丙基-3-(1Η· 比各并[2,3-b]°比。定-5-基）-1]^-°比。坐-4-基]-Ν-(2-曱氧基乙 基）°密咬-2-胺、1·乙基_4_[({4_[1_異丙基吡咯并 [2,3_b]°比啶_5_基)^仏吡唾冰基]„密啶_2_基丨胺基）甲基] 吡咯烷-2-酮、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(5-甲基-6-(甲基胺基) 0比咬-3-基）_1H-吡唑-4-基）嘴啶_2_基胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-(4-(l-異丙基_3-(2-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-°比唑-4-基）σ密啶_2_基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(5-甲基-5H-吼咯并[2,3-b]吼嗪_3_基）_1H_。比 唑基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-甲基 -3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基）嘴啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(2-甲基咪唑并 [1，2-3]嘴。定-6-基）-111-°比唆-4-基）。密咬-2-基胺基）丙-2_ 醇、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(6-(甲基胺基）吼啶_3_基)_ιη_ 0比唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙_2·醇、（2S)-l-(4-(3-(2,3-二 甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶_6_基)·ι_異丙基·1H_吡唑_4•基)嘧 啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(l-(2,2-二氟乙基)-3-(lH_ 0比0各并[2,3-b]°比°定-5-基)-111-»比唾-4-基）喷咬-2-基胺基） 丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-lH-°比咯并[2,3-b]。比啶-5- 基）-1-(2,2-二氟乙基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙 -2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氯-2-甲基-lH-n比咯并[2,3-b]吡。定 -5-基)-1-異丙基-1H-吡唑冰基)。密啶·2_基胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-(4-(l-((3-甲基氧雜環丁 _3·基）甲基)_3_(ιη-叫:咯并 [2,3-b] °比啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙_2_ 266 200911243 醇、5-(4-(2-((S)-2-羥基丙基胺基）嘧啶_4_基）小異丙基 -1H-吡唑-3-基）-3,3-二甲基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶 -2(3H).、（2S)-l-(4-(H3,3-二曱基-2,3_二氫_m_D比咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑_4_基）嘧啶_2_基胺基） 丙-2-醇，及（2S)-l-(4-(3-(3,氣-1H-咄咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1-((3-甲基氧雜環丁_3-基）甲基)_ΐΗ-σ比嗤_4_基）D密咬 -2-基胺基）丙-2·•醇所組成之族群，或其藥學可接受之鹽。 15_如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，該化合物係選自 (2S)-l-(4-(l-異丙基_3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基）-1Η-吼唑-4-基）嘧啶基胺基）丙-2_醇、 (2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-異丙基 -1Η-»比唑-4-基）喊啶-2-基胺基）丙 _2_醇、（2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-異丙基-1H-吡唑 -4-基）嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡 °各并[2,3-b]吼啶-5-基）-1-(2,2-二氟乙基）-出-吼唑-4-基） 嘧啶-2-基胺基）丙-2-醇，及(2S)-1-(4-(1-異丙基-3-(3-曱基 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺 基）丙_2·醇所組成之族群；或其藥學可接受之鹽，於另 一實施例’該化合物係（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基 -ΙΗ-η比咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）啦啶-2-基胺 基）丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽，於另一實施例，該 化合物係（2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-異丙基-1Η-»比唑-4-基)鳴啶-2-基胺基）丙-2-醇，或 其藥學可接受之鹽，於另一實施例，該化合物係 267 200911243 (2S)-l-(4-(3-(2,3-二甲基-1Η-πΛ口各并[2,3-b]°比咬-5-基)-l_ 異丙基-1H-吡唑-4-基)〇密啶-2-基胺基）丙_2·醇，或其藥學 可接受之鹽，於另一實施例，該化合物係（2S)-l-(4-(3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)小(2,2-二氟乙基比 唾-4-基密咬-2-基胺基）丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自 4_[3-(6-胺基-5-曱氧基吡啶-3-基）-1-異丙基-1H-吡唑-4-基]-N-環丙基嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[3-(3-氯-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基）-1_(3,3-二氟環丁基）-iH-吡唑-4-基]嘧 啶-2-基}胺基）丙-2-醇、(2S)-l-({4-[3-(6-胺基-5-曱基吡啶 _3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-111-1»比11坐_4-基]嘴11定_2-基}胺基） 異丙基-1H-。比唑-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、 3-({4-[3-(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-5-基）-1-異丙 基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[1-(2,2-二 氟乙基）-3-(3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑 -4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、3_({4_[3_(2,3_二氫_1Η·吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-經基-l，l-二曱基乙基)-1Η-吡唑 -4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙腈、3_q4-[1-(2-羥基-1,1-二曱基 乙基）-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] °比啶-5-基）-1Η-吡唑 -4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(3-氟-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基）-1-(2-羥基-i，i-二甲基乙基）-1Η-吡唑 '4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3_q4-[1-(2-羥基-1，1-二甲基 乙基）-3-( 1H-"比咯并[2,3-b]。比啶-5-基）-1H-吡唑-4-基]嘧 268 200911243 啶-2-基}胺基）丙腈、N-{5-[4-{2-[(2-氰基乙基)胺基]嘧啶 -4-基]·_1-(2,2-二氟乙基）-1Η-σ比。坐-3-基]-4-甲基》比0定-2-基}乙酿胺、1^-[1-(環丙基-石黃醯基）11辰17定_4_基]_4_[1_(2,2-二氟乙基)-3-(1Η-。比洛并[2,3-b]°比°定-5-基)-1Η-η比唾-4-基] 嘧啶-2-胺、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基）-3-(6-甲基吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、 (2S)-l-({4-[l-(2,2-二氟乙基）_3-(111-°比嘻并[2,3-b]11 比 口定 -4-基）-1Η- °比唑-4-基]嘧咬-2-基}胺基）丙_2_醇、 3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基。比嗪-2-基)-1-第三丁基_imb °坐-4-基]°密淀-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧 基°比嗪-2-基）-1-異丙基-1H-吼唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基） 丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基η比嗪·2_基)_卜(2,2-二氟 乙基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3_({4_[3_(5_ 胺基-6-曱氧基吼嗪-2-基）-l-(2,2-二氟乙基)-lH-吡唑-4_ 基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、2-[3-(3-氣-lH-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-4-(2-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基丨嘧啶_4·基 π比唾-1-基]-2-甲基丙腈、（2S)小ι二氟乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基）-1Η-吡唑-4- 基]嘧啶-2-基}胺基）丙醇、二氟乙 基）-3-(1Η-吼咯并[3,2-b]。比啶-6-基）-1Η-吡唑-4-基]鳴啶 _2_基}胺基）丙腈，及3-({4-[1-(2-羥基-l，i-二甲基乙 基）-3-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基）-1Η-«比唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈，或其藥學可接受之鹽。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自 269 200911243 3-({4-[l-(2-經基-1，1-二甲基乙基)-3-(1-曱基- lH-ntt(D各并 [3,2-b]n比啶-6-基)·1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、 (2S)-l-[(4-{3-[6-胺基-5-(二氟甲氧基)-。比啶-3-基]小異丙 基-1Η-π比唾-4-基}嘴°定-2-基)胺基]丙-2-醇、4-[1-(二氟^ 5 基）-3-(3-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1Η-咣唑-4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[3-(6-胺基-5-曱氧基吼啶_3_ 基)-1-(二氟甲基比峻-4-基;|°密咬-2-基}胺基）丙_2_ 醇、（2S)-l-({4-[3-(2-胺基。密咬-5-基)-1-異丙基比ί坐 -4-基]°密π定-2-基}胺基）丙-2-醇、4-[3-(3-氯-1Η-°比π各并 10 [2,3-b]0比α定-5-基）-1-(二氟甲基）-1Η-σ比0坐-4-基]°密。定_2_ 胺、3-({4-[1-(二氟甲基)-3-(3-曱基-1Η-。比咯并[2,3-b]吼 啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基)-丙腈、2-胺基 -5-[4-(2-{[(2S)-2-經基丙基]-胺基}嘲。定_4_基)_ι_異丙基 -1H-吡唑-3-基]吼啶-3-醇、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(5-15 曱氧基°比咬冬基）-1Η-»比唾-4-基]嘲咬-2-基}胺基）丙 腈、3-({4-[3-(6-胺基-5-曱基。比咬-3-基)-1-(2-經基-1,1-二 甲基乙基）-1Η-吡唑-4-基]嘴啶-2-基}胺基）_丙腈、 2-[4-{2-[(2,2-二氟乙基）胺基]嘧啶_4_基卜3-(1Η-吡咯并 [2,3-b]咐啶-5-基）-iH-吼唑-1-基]-2-曱基丙-i_醇、 20 3-((4-[1_(2_羥基-U-二曱基乙基）-3-(5-甲氧基吡啶_3· 基)-1Η-吡唑_4-基]嘧啶_2_基丨胺基）丙腈、異丙 基-3-( 1H-吼咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1H-咕唑_4_基]嘧咬 -2-基}胺基)-丙腈、3-({4-[1-異丙基-3-(3-甲基-in-吡唑 270 200911243 腈、3-({4-[3-(5-乙醯基-6-胺基吡啶_3-基)-1_異丙基_1H_ 吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙腈、3_{[4_(1_異丙基_3_吡啶 基-1H-吼唑I基㈣啶士基]胺基卜丙腈、4_[3_(6·胺基 -5-甲氧基吡啶-3-基)-1-第三丁基-丨士吡唑-^基]_N_(2,2_ 5 二氟乙基)嘧啶_2_胺、（2R)-2-[4-(2-胺基嘧啶_4-基)-3-(3- 氣-lH-t各并〇帅比啶吼唑小基]丙小醇、 4-[3·(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3_基）_卜環丙基_1H_吡唑_4_ 基]嘧啶-2-胺、3-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3_基 環丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基)_丙腈、2_[4·(2_ 1〇 胺基嘧啶_4_基）-3-(3·甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1Η-〇比唑-1-基]-2-甲基丙_ι_醇、4-[3_(6-胺基_5_曱氧 基吡啶-3-基)-1-環丙基-1H_吡唑_4_基]_N_(2,2_二氟乙基） 嘧啶-2-胺，及4-[3-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-卜 異丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-胺，或其藥學可接受之鹽。 18.如申凊專利範圍第丨項之化合物其中該化合物係選自 (2S)-l-({4-[3-(3-氯-1Η-η比咯并[2,3-b]。比啶-5-基)-1-乙基 -1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙_2_醇、ip-異丙基 _3_(3-甲基-1H- °比咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吼唑-4-基] 嘧啶-2-胺、4-[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-哌 °定-4-基-1Η-»比唾-4-基]务定_2_胺、3-氯_5_(1-派啶_4_基-4-嘧啶-4-基-1Η-η比唾-3-基）-1Η-。比咯并[2,3钟比啶、4-[1-第三丁基-3-(3-氯-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-5-基)-1心比唑 -4-基]嘧啶-2-胺、（2S)-l-({4-[l-第三丁基_3_(3-甲基_m-吡咯并R,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基） 271 200911243 丙·2_醇、4-00-乙醯基哌啶-4-基）-3-(3-氯-1H-吡咯并 [2,3-b]吼咬-5-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(2,2-二氟乙基)-喷啶 -2-胺、4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶-3-基）-iH_吡唑·4_ 基]-N-(2,2-二氟乙基)_嘧啶_2_胺、3_({4_[3 (6胺基_5_甲 氧基吼咬_3_基)小(四氫_2化„底喃_4·基)_旧_吡唑_4_基]嘧 。定-2-基}胺基）丙腈、4_[3_(6_胺基_5_甲氧基吡啶_3_ 基）-1 -(四氫-2H-哌喃-4-基）-1H-吡唑-4-基]-N-(2,2-二氟 乙基)-嘧啶-2-胺、3-({4-[1-第三丁基-3-(3-甲基-1H-吡唑 并[3,4-b] °比。定-5-基）-1HH4-基]=密咬-2-基}胺基）丙 腈、3-({4-[1-第三丁基_3_(2,3-二氫-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 。定-5-基）-1Η-吡唑_4_基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、 3-[(4-{3-(5-甲氧基。比啶_3_基四氫咬喃-3_ 基]_1H吡唑-4-基丨嘧啶-2-基）胺基]丙腈、3-({4-[1-第三 丁基-3-(1Η-»比η各并[2,3-b]。比咬-5-基)-1Η-α比唾-4-基]嘴咬 -2-基}胺基）-丙腈、3_[(4_{3_(1η_。比咯并[2 3 b]ti比啶-5_ 基)-l-[(3R)-四氫吱喃·34]_1Η_吡唾_4_基}嘴啶_2_基）胺 基]丙腈、（2S)-l-({4-[3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1 -(四氫-2H-。底喃-4-基)-1 Η-»比。坐-4-基]喷咬_2_基}胺 基）丙-2-醇、4-[3-(3-氣-1Η-»比咯并[2,3-b]°比啶-5-基)-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-N-(2,2-二氟乙基）嘧啶_2_胺、 3-(4-(3-(5-乙醯基-6-胺基。比。定_3_基）小(2,2_二氟乙 基)-111-口比。坐-4-基）《密咬-2-基胺基)_丙腈、3_({4-[3-(5-胺 基-6-甲氧基°比嗪_2_基)_ι_(2,2-二氟乙基)_1H_0比唑_4_基] 嘧啶-2-基}胺基）丙腈、4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3· 272 200911243 基)-4-{2-[(2-羥基乙基)-胺基]嘧啶_4_基卜1H_吡唑小基]_ 笨并腈、4-[1-(2,2-一氟乙基)_3_(iH-n比σ各并[2,3_b]吼咬-5_ 基）-1Η-吡唑-4-基]-N-(6-甲氧基吡啶_3_基）嘧啶_2胺、 3-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吼啶_3_基）小(2 2二氟乙 5 基)-1H_吡唑_4_基)嘧啶_2_基胺基）丙腈、3-(4-(3-(6-胺基 -5-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)一沁吡唑-^基）嘧 啶-2-基胺基)-丙腈、（S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-。比咯并[2,3-b] 。比啶-5-基）-1 -((1 s，3s)-3-氟環丁基）_丨H_吡唑_4_基）嘧啶 -2-基胺基）丙-2-醇、（S)-l-(4-(3-(6-胺基-5-甲氧基吼啶βίο 基)_1_((lr，3r)-3-氟環丁基)-1Η-η比唑I基）喊啶_2_基胺基) 丙-2-醇、（S)-l-(4-(3-(3-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-l-((lr，3r)-3-氟環丁基)-lH-咐唑-4-基）嘧咬_2_基胺基) 丙-2-醇、（28)-1-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(3-甲基-2,3-二氫 -111-'1比'1各并[2,3-1)]11比'1定-5-基)-111-|1比唾-4-基）痛咬-2-基胺 15 基）丙-2-酵、3-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(2,3-二氫-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基）-ΙΗ-啦唑-4-基）嘧啶_2_基胺基）丙 腈’及1-(4-(1-(2,2-二氟乙基）-3-(2,3-二氫-1Η-» 比略并 [2,3-13]11比咬-5-基)-111-11比唾-4-基）嘴咬-2-基胺基)-2-甲基 丙-2-醇，或其藥學可接受之鹽。 20 19·如申請專利範圍第1項之化合物’其中，化合物係選自 \-(2,2-二氟乙基）-4-(1-(2,2-二氟乙基）-3-(2,3-二氫-111-π比咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺、 3-(4-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(3-甲基-lH-η比唑并[3,4-b]吼啶 -5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙腈、 273 200911243 (S)-l-(4-(l-(2,2-二氟乙基）-3-((R)-3-曱基-2,3-二氫 _1H_ °比咯并[2,3-1^比啶-5-基)-111-吡唑-4-基）嘧啶_2_基胺美） 丙-2-醇、3-(4-( 1-(2,2-二氟乙基）-3-(3-甲基比％ 并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）丙猜、 5 3-(4-(1-(1-羥基_2_甲基丙-2-基）-3-(3-曱基-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基）兩猜、 3-(4-(1-(2,2- 一 氟乙基）-3-(2-氧-2,3-二氫-1H- <^比 n各并 [2,3-b]°比咬-5-基)-111-11比σ坐-4-基)-°密。定-2-基胺基）丙猜、 (2S)-l-({4-[3-(3-氯-1Η-η比咯并[2,3-bp比啶_5_基）小(2 2_ 10 二氟乙基ΗΗ-α比唑-4-基]喊啶-2-基}胺基）丙醇、 (2S)-l-({4-[3-(3-氣-2-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 _5_ 基H-異丙基-1H-吡唑_4_基]嘧啶_2-基}胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-[(4-{3-(3-氯-1H-D比 σ各并[2,3-1)]°比咬-5-基）-ΐ_[(3· 甲基氧雜環丁-3-基）曱基]-1Η-吡唑-4-基}嘯啶_2_基）胺 15 基]丙 _2_ 醇、(2S)_1_({4_[3-(3_氯-ΙΗ-η 比咯并[2,3-b]。比啶_5_ 基）-1-氧雜環丁-3-基-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙 _2_醇、⑽-卜…-叫2,2^氟乙基)_3_(3甲基_1Η_π比咯 并[2,3-b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基]嘧啶_2_基丨胺基）丙 -2-醇、（2S)-HH-[H2,2_二氟乙基)_3mH_D叫并 2〇 [2,3_b] °比咬_5_基)1 Η.〇比唾-4-基]°密咬-2-基}胺基）丙_2_ 醇、二氟乙基)_3_(2,3_二氮叩吼洛并 [2,3-b]吼咬_5-基)-1 H_ t坐-4-基]喷„定_2_基}胺基）丙_2_ 醇、5_[1-(2,2-二氟乙基)-4_(2_{[(2S)_2_經基丙基]胺基} t定_4_基）-m-t坐_3·基HH-吡咯并⑴七]吡咬冬曱 274 200911243 腈、（2S)-l-({4-[3-(6-胺基-5-曱氧基·»比啶_3_基)442 2-二 氟乙基）-1Η-吡唑-4_基]嘧啶_2_基}胺基）丙_2_醇、 2-({4-[1-(2,2-二氟乙基）_3-(3_ 甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-5-基）-1Η-吡唑-4-基]哺啶_2_基}胺基）乙醇、 2-({4-[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1-(2,2-二氟 乙基）-m-吡唑-4-基]嘧啶_2_基丨胺基）乙醇、4_[3 (3_氯 -1H-。比洛并[2,3-b]吼啶-5-基)小(2,2-二氟乙基)_1H_n比唑 -4-基]嘧啶-2-胺、4-[1-(2,2-二氟乙基)_3_(3_甲基-m-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基）-iH-吡唑_4_基]嘧啶-2-胺、 (2S)-l-({4-[3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_5_基^^(卜甲 基哌啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2_基丨胺基）丙_2_醇、 (2S)-l-({4-[3-(3-氣-1H-吼咯并[2,3-b]°比啶-5-基)-1-(3-曱 氧基丙基）-1Η-<»比唑_4_基]嘧啶_2_基}胺基）丙j•醇、 (2S)-l-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基。比啶·3_基)_丨_異丙基_1Η_ °比唑-4-基]嘧啶_2-基}胺基）丙_2_醇， -lH-t各并[2,3-b]吼啶-5-基）小(1甲基哌啶_4·基)·1Η_ 吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙·2_醇、Ν_(2,2_二氟乙 基)-4-[1-(1-曱基哌啶_4-基）_3_(3_甲基“丨吡咯并[2 3 b] °比咬_5_基坐_4-基]嘧啶_2_胺、4_[3_(3nH_吼咯 并[2,3-b]。比咬-5-基）-1_(ι_甲基哌啶_4_基）_1H吡唑-4_ 基]-N-(2,2-二氟乙基）嘧啶_2_胺、4-[3-(6_胺基-5-甲氧基 0比咬-3-基)]H-t坐-4-基]喷咬_2_胺、3_(4_(1_(2,2二氟乙 基)-3-(1-氰基乙基-lH-η比咯并[2,3_b]tl比啶_5_基)丨沁吡唑 -4-基）嘧啶_2_基胺基）丙腈、3 ({4_[3_(3uH_吡咯并 275 200911243 [2,3-b]m_基）小(2_經基_u·:甲基乙基）·ιη此唑 -4-基]嘧啶_2-基}胺基）-丙腈、2_[4_(2_胺基_嘧啶_4_ 基）-3-(3-氯-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_5_基）-ΐΗ-吡唑-1- 基]-2-甲基丙-1-醇、3_氣_5_(1_異丙基_4嘧啶_4基_ΐΗ_ 吡唑-3-基)_ιη-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-氣-5-[1-(ΐ_甲基哌 啶-4-基）-4-嘧啶-4-基-1Η-吡唑基]-1Η_吡咯并[2,3_b] 吡啶、5-(1-第三丁基_4_〇密啶_4_基_1H_n比唑_3_基)_3-甲氧 基吡啶-2-胺、（2S)-l-(4-(3-(3-氣-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-基)-1-(四氫呋喃_3_*)_1h_吡唑_4_基）嘧啶_2_基胺基） 丙-2-醇、3-({4-[3-(6-胺基-5-甲氧基吡啶_3_基）_ι_甲基 -1H-吡唑-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙腈、N_(2,2_二氟乙 基）-4-[1-(2,2-二氟乙基）_3_(3_曱基_1H_。比唑并[3 4七]〇比 啶-5-基）_1H-吡唑-4-基]嘧啶·2·胺、1二氟乙 基）-3-(3-曱基_ 1H-。比唑并[3，4-b]吼啶-5-基）-1H-吡唑-4-基]-Ν-(四氫呋喃-3·基）嘧啶_2_胺、2-[3-(3-氯-1H-吡咯并 [2,3-b]吼咬_5-基）-4-{2-[(2-羥基乙基）胺基]嘧啶_4_ 基}-11^-»比唾_1_基]_2-甲基丙腈、2_[4-(2-胺基嘧啶-4-基）-3-(3-氣-1H- °比咯并[2,3-b]11比啶-5-基）-1H-吡唑-1 -基]-2-甲基丙腈、3-(4-(3-(6-胺基-5-甲基。比啶-3-基）_1_(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑_4_基）嘧啶-2-基胺基)-丙 腈、4_(3-(3-氣-1Η-。比咯并[以七]吼啶-5-基）-1-異丙基 -1Η-η比唾-4_基）吼啶_2_胺、4_(1_異丙基_3_(1H_吡咯并 [2,3-1)]°比'»定-5-基)-11^比。坐-4-基）吼咬-2-胺、4-(1-異丙基 _3·(1Η_°比11 各并[2,3_b]吡啶-5-基）-1H-吡唑-4-基）-1Η-吡咯 276 200911243 并[2,3帅比咬、3-氯-5-(1-異丙基邻Η_%π各并[2 3_b]D比 啶-4-基）-1Η-吡唑-3-基）-lH-吡咯并[2 3_b]吡啶、 (2S)-l-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基吼嗪基)_^(2,2_二氟乙 基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶_2_基}胺基）丙_2_醇、 5 (2S)-1-(H-[3-(7-氯-5H-吼咯并[2,3-b]吡嗪―：基卜卜異丙 基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙_2_醇，或其藥學可 * 接受之鹽。 20·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，該化合物係選自 3-({4-[1-(2-經基-1，1-二甲基乙基）_3办甲氧基吡啶_3_ 1〇 基)-1H_吡唾_4_基]σ密啶_2_基}胺基）丙腈、3-({4-[1-(2,2- 二氟乙基)_3_(1Η-吡咯并Ob]吼啶·5_基)_1Η吡唑_4_基] 嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基_6-甲氧基吡嗪·2_ 基）-1-(2,2-二氟乙基)-出-'1比嗤-4-基]嘴11定_2-基}胺基）丙 腈、（2S)-l-(4-(l-異丙基-3-(3-甲基-1Η-"比唾并[3,4-b]"比咬 15 基）-1H_吡唑_4_基）嘲啶-2-基胺基）丙_2_醇，及 3-(4-(3-(5-乙醯基-6-胺基。比啶-3-基）_ι_(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基）嘧啶-2-基胺基)-丙腈，或其藥學可接 ' 受之鹽。 驗 21·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物係選自 20 _({4-[1-(2-經基-1,1-二甲基乙基）-3-(5-甲氧基〇比咬_3_ 基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1Η-吡唑-4-基] 喷咬-2-基}胺基）丙腈、3-({4-[3-(5-胺基-6-甲氧基η比嗪_2_ 基）-1-(2,2-二氟乙基)-1Η-吡唑_4·基]嘧啶_2_基}胺基）丙 277 200911243 腈，及3-(4-(3-(5-乙醯基-6-胺基吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟乙 基)-1Η-吡唑-4-基)嘧啶-2-基胺基)-丙腈，或其藥學可接 受之鹽。 22. —種化合物，包含3-({4-[1-(2-羥基-1,1-二甲基乙 5 基)-3-(5-曱氧基。比啶-3-基）-1Η-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}胺 基）丙腈，或其藥學可接受之鹽。 23. —種化合物，包含3-({4-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(1Η-吡咯并 [2,3-b] °比D定-5-基)-1 Η-α比π坐-4-基]α密α定-2-基}胺基）丙猜’ 或其藥學可接受之鹽。 10 24. —種化合物，包含3-({4-[3-(5-胺基-6-曱氧基吡嗪-2- 基）-1 -(2,2-二氣乙基）-1Η-11比π坐-4-基]°密。定-2-基}胺基）丙 腈，或其藥學可接受之鹽。 25. 一種化合物，包含3-(4-(3-(5-乙酿基-6-胺基D比°定-3-基）-1 -(2,2-二氣乙基）-1 Η-σ比哇-4-基）嘴α定-2-基胺基）-丙 15 腈，或其藥學可接受之鹽。 26. —種藥學組成物，包含至少一如前述申請專利範圍中任 一項之化合物，或其藥學可接受之鹽，及藥學可接受之 載劑或稀釋劑。 27. —種抑制Raf酶活性之方法，包含使Raf酶與Raf-抑制量 20 之至少一如申請專利範圍第1-25項中任一項之化合物或 其藥學可接受之鹽接觸。 28. —種如申請專利範圍第1-25項中任一項之化合物或其鹽 或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療哺乳動物之 不正常細胞生長之藥物。 278 200911243 29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中，該不正常細胞生 長係癌症。 30. 如申請專利範圍第28項之用途，其中，該不正常細胞生 長係非癌症。 r 279 200911243 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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