TW200911237A - Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy - Google Patents

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Description

200911237 . 1 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含一或多種如本文中所定義之式（i)化 合物與一或多種輔助劑（或基本上由其組成）之組合，製備該 等組合之方法，且係關於該等組合之各種治療用途。本發 明亦提供含有該等組合之醫藥組合物以及使用該等組合治 療裘馨型肌營養不良症、貝克型肌營養不良症或惡病質之 方法。 / 【先前技術】 裘馨型肌營養不良症（DMD)為與肌肉功能進行性惡化相 關之常見遺傳型神經肌肉疾病，其係由法國神經病學家 Duchenne de Boulogne(該疾病以其命名）在15〇多年前首先 描述。DMD經表徵為由肌縮蛋白基因突變引起之伴X隱性 病症（X-hnked recessive disorder) ’ 其影響 3,500分之 1之男 性。該基因在人類基因組中最大’涵蓋2，_,_個〇财驗 基對且含有79個外顯子。約6〇%之肌縮蛋白突變為引起下 i游讀框轉移誤差之較大插入或缺失，而約4〇%為點突變或 較小讀框轉移重排。大多數DMD患者缺乏肌縮蛋白。貝克 型肌營養不良症為由肌縮蛋白量降低或肌縮蛋白尺寸改變 引起之較輕型DMD。DMD之高發病率（1〇，_個精子或卵子 中有1個）意謂遺傳篩檢無法避免該疾病，因此高度需要有 效療法。 存在許多天然及經工程設計之；0]^〇動物模型， 前研究提供主要支持⑽画nd，v. &Campbell，\= I33368.doc 200911237
Animal models for muscular dystrophy: valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000)。）儘管小鼠、貓及犬模型均於基因 中具有突變且展現類似於人體中所見之生物化學肌縮蛋白 病’但就其表型而言’其展示令人驚奇及大幅改變。如同 人類’犬（金毛獵犬肌營養不良症及德國短毛指針犬）模型具 有嚴重表型；此等犬通常死於心力衰竭。犬為人類疾病提 供最佳表型’且將其認作係臨床前研究之高基準。令人遺 / 憾地’育種此等動物昂貴且困難，且臨床時程在同窩中可 為變量。 m办小鼠由於可用性，較短妊娠時間、成熟時間及相對較 低成本而為最廣泛使用之模型（Bulfield，G，SiUer，w. G.， Wight, P. A. & Moore, K. J. X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx) in the mouse. Proc. Natl Acad. Sci. USA 81, 1189-1 192 (1984))。 自約20年前發現DMD基因以來，在臨床前動物研究中已 達成治療DMD之不同程度之成功，其中一些正於人體内追 蹤研究。當前治療策略廣義上可分為三組：第―，基因治 療法；第二，細胞療法；及最後，藥物療法。基於基因及 細胞之療法提供避免需要獨立糾正二次缺陷/病理(例如攣 縮）之^本優勢’尤其若在疾病過程早期起始時更係如此。 主甚脚 矸夕技術障礙。已報導對抗病 毋載體、肌母細胞及新合成 ^ ^ 玖之肌縮蛋白之免疫反應除毒性 以外還缺乏穩定表現且難於傳遞。 133368.doc 200911237 治療肌營養不良症之華理古、+ 七+ 樂理方法不同於基於基因及細胞之 方法’因為其未經設計來傳遞遺漏基因及/或蛋白質…般 而言’藥理學策略使用藥物/分子以嘗試藉由諸如減輕炎 症、改善約内穩定及增加肌肉母細胞增殖或定型 (c_u_)之方式來改良表型。此等策略提供以下優 勢’其易於全身傳遞且可防止發生與基於載體及細胞之療 法相關之許多免疫學及/或毒性問題。儘管關於用以減輕炎 症之皮質類固醇及色甘酸鈉，用以維持❹穩定之丹曲林 (dantrolene)及用以增加肌力之克余特羅（心⑽叫之研 究已產生期望結果’但此等潛力療法中尚無—者單獨展示 對治療DMD有效。 替代藥理學方法為上調療法。上調療法係、基於替代基因 表現增加來替換缺陷基因且在免疫反應係對抗先前缺失之 蛋白質而出現時尤其有利。已提出抗肌萎縮相關蛋白 (utr〇Phin)(肌縮蛋白之常染色體同種異型基因）之上調為 DMD之潛力療法（perkins & Davies，Neuromuscul Disord， SI: S78-S89 (2002), Khurana & Davies, Nat Rev Drug Discov 2:3 79-390 (2003))。當抗肌萎縮相關蛋白於轉殖基因 wi/x小鼠體内過度表現時，其侷限於肌細胞之肌纖維膜中， 且恢復肌縮蛋白相關蛋白複合物（DAPC)之組份，其防止營 養不良進展且又引起骨路肌功能改善。已展示犬體内抗肌 萎縮相關蛋白之腺病毒傳遞防止病理病況。在小鼠模型 中，出生不久後開始抗肌萎縮相關蛋白表現增加可為有效 的且在抗肌萎縮相關蛋白普遍表現時觀測到無毒性，其對 133368.doc 200911237 則景的。内源性抗肌萎縮 況之水平可藉由傳遞較小 於將此療法轉用於人類而言係有 相關蛋白上調至足以減輕病理病 可擴散之化合物而達成。 辅助劑 如下所詳述’發現多種輔助劑用於本發明之組合。 【發明内容】 吾人現已發現在預測性薛檢中上調内源性抗肌萎縮相關 蛋白之一組化合物，且因此可適用於治 根據本發明，吾人提供包含輔助劑及式⑴化合物（或基本 上由其組成）之組合
其中 A!、A2、A3及八4可為相同或不同且係表示N或CR】， X為選自 Ο、S(0)n、C=W、NR4、NC(=0)R5及 CR6R7之二價 基團， w為 ο、s、NR20， Y為N或CR8， R4、R5、R6、R8、R9及NR20中之一者表示_L-R3，其中L·為 單鍵或連接基團， 此外，可為相同或不同之r3-r9獨立地表示氫或取代基且r20 表示氫、羥基、視情況經芳基取代之烷基、視情況經芳基 133368.doc 200911237 取代之烷氧基、芳基、、、θ &、 _ 視情況經取代之貌氧基 況經取代之芳氧基、# _ 虱丞視情 代之…：： 代之烧醯基、視情況經取
代之方醯基、Nq2、NR3gR3i，其中可為相同或不同之R ^31表不氫、視情況經取代之院基或視情況經取代之^ 基，此外，尺3〇與R中之一者 _ $.目卜主 者可表不視情況經取代之烷醯基 或視仏況經取代之芳醯基， η表示0至2之整數， 此外， 當Al_A4之相鄰對各自表示CR丨時，則相鄰碳原子與其取代 基一起可形成環Β， 當X為CR6R7時’ 與其連接至之碳原子—起可形成環 c’當Ά中之-者為CRiARi表示c〇Ri6時，則心較佳為 院氧基或NR1()Rn， 或其醫藥學上可接受之鹽（視情況用於治療性及/或預防性 治療裘馨型肌營養不良症、貝克型肌營養不良症或惡病 質）。 式I化合物可以互變異構、對映異構及非對映異構形式存 在，其所有均包括於本發明之範疇内。式合物中之所有 均可藉由習知方法製成。製造雜芳環系統之方法於此項技 術中熟知。詳言之，合成法係描述於C〇mprehensive
Heterocyclic Chemistry，第 1卷（編者：AR Katritzky，CW Rees)，Pergamon Press，Oxford，1984 及 Comprehensive
Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 The Structure, Reactions, Synthesis, and Uses of 133368.doc -10- 200911237
Heterocyclic Compounds, Alan R. Katritzky(編輯），Charles W. Rees(編輯），E.F.V. Scriven(編輯），Pergamon Pr，1996 年6月中。輔助合成所關注之化合物之其他一般資源包括 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，Wiley-interscience ;第 5版（2001年 1 月 15 曰）0 尤其適當為論述於WO 2006/044503中之合成法。一些通用 合成法係如下。 式I之笨并噁唑或其醫藥學上可接受之鹽可由式II化合物 來製備。
Η 流程1 反應條件：
i. R9C02H(或 R9COCl)、PPA、加熱；或 R9C〇a、 二噁烷、微波，接著NaOH ii. R9COCl、吡啶、rt iii. TsOH、二甲苯
iv. R9C02H、HATU、吡啶、DMF v. PPA、加熱 vi. HATU、DMF、ipr2Net、烷基NH2、rt 133368.doc -11 · 200911237 如上所說明，可以多種方式進行苯并噁唑之形成。 舉例而言，使式II化合物與醯基衍生物（諸如酸或酸氯化 物）反應，且在酸性催化劑（例如多磷酸）存在下於適每六 中及適當溫度下加熱。其在上文中以步驟⑴說明。 劑 #反應可在非質子性溶劑，較佳極性非質子性溶劑（例如四 氫呋喃）中且於-…。(：至+丨“它之溫度下進行。—般而+ 應可在正常壓力下，在溶劑之回流溫度下進行。又σ，反 或者，式II化合物可首先與過量醯基衍生物R9c〇x(其中 ^ X為例如C1)反應，使得在氧及氮上皆發生醯化作用。其可 藉由（例如）在室溫下於吡啶中反應而發生（步驟Η)。接著可 於隨後之環閉合步驟中進行形成式π化合物之環閉合，其中 (例如）在諸如續酸之酸性催化劑存在下，於二甲苯中加熱雙 倍醯化之產物（步驟iii)。 ' 形成式I化合物之另-說明性實例係藉由步驟卜及乂展 示。首先使用肽偶合試劑將胺與酸偶合。可利用之偶气 劑為熟習此項技術者所熟知，且包括贿υ、τ则及 ' HATU。在適當偶合試劑存在τ之酿胺形成係（例如）在諸如 吡啶之親核催化劑存在下於DMF中發生。 當R <02骑，可如步驟（vi)所示將此酸與胺偶合。合適 偶合條件包括在室溫下，在ipr删、r16nh2存在下於腑 中使用HATU。 特別關注以醢胺衍生物取代六員環之化合物。其可由中 間物胺衍生物ΙΠ產生。 133368.doc 12 200911237
反應條件： i. 關於（i);流程1
ii. R17C0C1、°比咬（或 NEt3、DCM);或 R9C02H、 HATU、吡啶、DMF iii. 關於（i);流程1 iv. SnCl2、EtOH、力口熱；或 Pd/C、H2、IMS ;或 Fe、 NH4C卜IMS/水、加熱 v. R9NCO、DCM、rt vi. NaBH(〇Ac)3、R10CHO、DCE、rt vii. R14S02C1、吡啶、DCM、rt 可藉由使用流程1步驟（i)(其中Ι^=ΝΗ2)中所概述之方 法，或者以如流程2步驟（iii)及（iv)所定義之兩步法來合成 中間物胺III。經硝基取代之苯并噁唑衍生物v亦係以類似 於流程1步驟1中所說明之方法由經硝基取代之苯基衍生物 IV製成，且接著於隨後步驟中還原硝基-苯并噁唑衍生物v 133368.doc •13- 200911237 以得到中間物胺π i。熟習此項技術者熟知將硝基還原得到 胺之合適方法。將N〇2還原為NH2之選擇性方法包括在〇它 至80°C之溫度下，於例如乙醇之合適溶劑中之Sn/Hc丨或 HVPd/C或在鐵，工業用含曱醇酒精/水中之NH4Cl存在下加 熱。 接著可視需要將中間物胺III偶合。 可藉由將胺III與酿基衍生物偶合產生式VI之醯胺衍生 物。其可藉由（例如）使適當酸氣化物於吡啶或於CH2Cl2中反 應而達成（步驟ii)。 可藉由在室溫下，在吡啶存在下，使胺m與適當磺醯氣 於（例如）CH2C12中反應而產生確醯胺衍生物γη。 可藉由使用適當還原胺化策略來製備胺衍生物VIII。還 原胺化方法於此項技術中熟知。其包括（例如）使胺與適當醛 及二乙醯氧基侧氫化鈉於1，2-二氯乙烧中反應。 可（例如）藉由使胺III與適當異氰酸酯（例如）在室溫下於 CH2C12中反應來製備式以之尿素衍生物。 可由式XI化合物製備式X之苯并„塞哇或其醫藥學上可接 受之鹽。 o2n
XI
o2n ο
133368.doc 200911237 流程3 反應條件： 1 R9C0C1、口比咬、rt n* Na2S、S8、IMS、加熱 lu. Fe、NH4C1、IMS、加熱 1ν· R17C〇a、吡啶（或 NEt3、DCM);或 Ri7C〇2li、 HATU、吡啶、dmf 可藉由（例如）與適當酸氣化物於°比啶中反應（步驟（i))，或 藉由使用適當肽偶合試劑而將式χι化合物轉化為對應醯 胺。如上文所論述，該等方法為熟習此項技術者所熟知。 接著可以涉及在高溫下於工業用含曱醇酒精中與Na2s、 Ss反應之一鍋程序將醯胺轉化為式χπ之硝基_苯并噻唑。可 如上所述還原硝基衍生物χΠ，且以類似於流程2步驟（丨〇、 (v)、（vi)及（Vii)中第一胺之方式操作所得第一胺。 j 〇aN# T νη2 〇2NCc/-r9 ii. in. r'M5 ---- \ ;Ccp \ XIII XII j〇(x - 02Ν^^Ν02 v. p^NHR4 v 〇2N 人-An〇2 一 jTYNHR< i. o2n^^Nh2 * XIV XV ii. /R iii. R4 R 人J〇cN/>_Re h2nOCn^r9 流程4 反應流程： i. r9C〇2H、PPA、加熱；或r9c〇c丨吡啶，接著 133368.doc -15- 200911237 PPA、加熱
ii. SnCl2、IMS、加熱；或 Pd/C、H2、IMS iii. R17COCl、吡啶等（根據流程l) iv. R4NH2、DMSO、驗、加熱 ν· 連二亞硫酸納、THF/水；亦參見（ϋ) 可根據流程4來產生式XII之苯并咪唑。在例如多鱗酸之 酸性催化劑存在下，在適當溶劑中且在適當溫度下使式 XIII之二胺基苯基衍生物與醯基衍生物（諸如酸或酸氯化 物）反應產生式XII之苯并咪唾衍生物。此在上文中以步驟 ⑴說明。接著硝基可經還原及操作以產生如上文所論述之 其他官能基。 或者’可藉由（例如）在鹼存在下在高溫下於DMSO中使式 XIV之二硝基化合物（其中X表示脫離基），較佳諸如氣或氟 之鹵素與胺反應而產生苯并咪唑。接著可於THF/水中使用 連二亞硫酸鈉進行隨後之一個硝基之選擇性還原以得到式 XV之二胺。接著可如先前所說明及論述進行形成苯并咪唑 之環閉合及硝基之操作。
133368.doc 16
XXIII 200911237
XVII XVI 流程5 反應條件： i. 水合 Na2S、MeOH、ΝΗ4α、水；或Na2S204/Et0H ;
或 SnCl2、EtOH ii. 關於（i)，流程1 ;或R9C0C1、吡啶；接著PPA、 加熱 iii. SnCl2、EtOH、加熱 iv. 11咜（0印2、Pd(PPh3)4、K2C03、二噁烷/水、微波 v. R17COCl、口比 口定、rt vi. EtOC(S)SK、吡啶、加熱 vii. SOCl2 ;或 P0C13 vii. R3B(OH)2、Pd(PPh3)4、K2C03、溶劑 ix. PPA、R2C02H、加熱 可藉由類似於先前論述之彼等方法之方法來製備式XVI 之苯并噁唑。舉例而言，以上所說明之方法（ix)涉及在酸性 催化劑及例如羧酸之適當醯基衍生物存在下，於適當溶劑 中加熱式XVII化合物。 可由適當式XX之硝基化合物合成式XVIII及XIX之苯并 噁唑。還原硝基化合物XX得到對應胺基醇XXI(例如使用 Sn/HCl，或熟習此項技術者熟知之其他適當方法中之任一 者）。接著可使用上文中所揭示之方法之任一者來達成經由 133368.doc -17- 200911237 胺基醇與適當醯基衍生物之反應形成苯并噁唑。 對於式X則之鳴唾（其中Χ=ΒΓ)而|，接著可使用铃木 (SU域i)偶合反應得到其他衍生物。適當條件之實例為 心_)2、Pd(PPh3)4、K2C〇3、二。惡院/水、微波，其中產 生式XIX之苯并噁唑。熟習此項技術者熟悉鈴木偶合反應， 且可容易地控制條件以產生多種化合物。 對於藉由步驟（H)(其中X=N〇2)所產生之鳴嗤而言，可使 用熟習上文所論述之技術者熟知之任何方法將硝基還原為 相應胺。接著可使用（例如）以上流程2中所論述之任何方法 來操作胺以得到（例如）式XVIII化合物。 或者，式XVIII之苯并噁唑亦可經由硫代胺基甲酸酯 XXII，由式XX之化合物製成，硫代胺基甲酸醋χχιι係藉由 將式XX化合物與Etoc(s)SK於吼咬中一起加熱而產生。可 (例如）藉由使用眾所熟知之試劑（諸如socl2或pocl3)將式 X奶化合物轉化為式x則之氣化物。使用（例如）以上步驟 vm所說明之條件之鈴木偶合得到式χν出之苯并噁唑。 在以上方法中，可能需要保護存在於起始材料中之任何 宫能基’例如經基或胺基’因此可能必需移除一或多個保 護基以產生式I化合物。 合適保護基及其移除方法為(例如)由T. Greene及PGM.
Wum，John Wiley and s〇ns Inc，1991 描述於，，p崎如Μ Groups in 〇rganic Synthesis"中之彼等保護基及移除方法。 羥基可（例如）由芳基甲基（諸如苯基甲基、二苯基甲基或三 苯基甲基）；醯基(諸如乙醯基、三氣乙醯基 133368.doc 18· 200911237 保蠖或作為四氫哌喃基衍生物保護。合適之胺基保護基包 括芳基甲基(諸如苄基、⑽…苯基甲基、二苯基曱基或 三苯基甲基）及醯基（諸如乙醯基、三氣乙醯基或三氟乙醯 基）。可使用習知去保護方法，包括氫解、酸性水解或鹼性 水解或光解。芳基甲基可（例如）藉由在例如披鈀木炭之金屬 催化劑存在下氫解而移除。四氫哌喃基可藉由在酸性條件 下水解而裂解。醯基可藉由以諸如氫氧化鈉或碳酸鉀之鹼 水解而移除’或諸如三氯乙醯基之基團可藉由以（例如）鋅及 乙酸還原而移除。 可使用習知技術將式〗化合物及其鹽與其反應混合物分 離。 可藉由使游離酸或其鹽或游離驗或其鹽或衍生物與一或 多種適當鹼或酸之等效物反應而形成式I化合物之鹽。反應 可在1不/谷之/谷劑或介質中，或在鹽可溶之溶劑（例如可在 真中或藉由冷;東乾燥移除之乙醇、四氣咬味或乙驗）中進 行。反應亦可為複分解法或其可在離子交換樹脂上進行。 式I化口物之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽（例如鈉 里及鉀a) ’鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽广第III族元素之 鹽（例如鋁鹽）及銨鹽◦與合適有機鹼之鹽，例如與羥基胺之 鹽：與低妷烷基胺，例如甲胺或乙胺之鹽；與經取代之低 =烧2胺’例如經織取代之燒基胺之鹽；或與單環氣雜 %化口物’例如旅 < 或嗎琳之鹽；及與胺基酸（例如與精胺 酉夂離胺酉文等）或其N烧基衍生物之鹽；或與胺基糖（例如N· 曱基-D-葡糖胺或葡糖胺）之鹽。非毒性生理學上可接受之 133368.doc •19- 200911237 鹽較佳’但其他鹽亦適用，例如在分離或純化該產物中之 鹽0 可使用習知技術（例如層析或分步結晶）來分離非對映異 構體。各種光學異構體可藉由使用習知技術（例如分步結晶 或HPLC)分離化合物之外消旋混合物或其他混合物而經分 離。或者，所需光學異構體可藉由使適當光學活性起始材 料在不引起外消旋化之條件下反應而製成。 烷基可表示之取代基包括曱基、乙基、丁基（例如第二丁 基）°鹵素可表示F、C卜Br及I，尤其為C卜 式1化合物中之R3可表示之取代基之實例包括烷基、烷氧 基或芳基，其各自視情況經一或多個，較佳一至三個可為 相同或不同之取代基r2取代。 此外，當L為單鍵時，R3可表示視情況經烷基取代之硫烷 基或視情況經取代之芳基、硫芳基（其中芳基視情況2 = 代）、視情況經取代之芳基、羥基、N〇2、CN、NRi〇R!丨、函 ^ ' so2R12 . nr13S02r14 , C(=W)R16 > OC(=W)NRloRll , NR15c(=w)Rl7、p(=0)0R4gR4i，可為相同或 、R"、^、 R"、RU、R丨5、R丨6' R17、R4。及R41可相同或不同且係表示 氫、視情況經視情況經取代之芳基取代之Μ、視情況經 取代之芳基， 此外， NR]gr"可與其所連接至之氮—起形成環
Ru可具有與NRioRu相同之含義， 當Rl7表示NRi〇Rii時，可兔知m 』為相冋或不同之心❶及Rh可表示 133368.doc -20· 200911237 氫、CO烷基及CO視情況經取代之芳基，
Ri6&Rn可相同或不同且可各自表示 經鹵素、視情況經烷氧基取代之芳基或視情況經取代之 芳基中之一或多者取代之烧基， 視情況經取代之芳氧基， 芳基或NR^Rn， 且冨Rl6或R17表示NR^oR!丨時’尺10及尺"中之一者可另外 表示視情況經取代之c Ο烷基或視情況經取代之c 〇芳基， 且除與Rn共有之定義以外，亦可表示羥基。 可為相同或不同之心及尺2可表示之取代基之實例包括： 視情況經一或多個函素、烷氧基或視情況經取代之芳 基、硫芳基或芳氧基取代之烷基，視情況經視情況之烷基 或視情況經取代之芳基取代之烷氧基、經基、 〇C(=W)NR1qRii、視情況經取代之芳基、視情況經烷基或 視情況經取代之芳基取代之硫烷基、硫芳基（其中芳基視情 iS 素、S02R〗2、NR丨3so2r丨4、 、R"、Rl2、R13、R14、R15、
況經取代）、N〇2、CN、NR丨〇Rn、鹵^ c(=w)R16、NR15C(=W)R17、R1〇、R R!6及R〗7可相同或不同且係表示氫、視情況經視情況經取代 之芳基取代之烷基、視情況經取代之芳基， 此外， NRl 〇Ri 1可與其所連接至之氮一起形成環， R】2可具有與NRioRu相同之含義，
氫、CO烷基及CO視情況經取代之芳基， 133368.doc -21 - 200911237 R“可表示羥基、烷氧基或nr^r"，
Rw可表示經_素、烷氧基、視情況經取代之芳基或 NRioR"中之一或多者取代之烷基， 且s R”表示NR10Rn時，nRwRh可表示氫、c〇烧基及c〇 視情況經取代之芳基。 當L表示連接基團時，L可表示之連接基團之實例包括： 〇、s、（CO)nNR18 ; 伸烷基、伸烯基、伸炔基，其各自可視情況經〇、s、NRi8 或一或多個C-C單鍵、雙鍵或三鍵中之一或多者插入； -N-N-單鍵或雙鍵
Ris表示氫、烷基、COR16。 當L為（CO)nNR18時，η可表示〇、1或2，當心！或2時，Ri8 較佳表示氫。 儘管R4、R5、R6、尺7及R8的變化範嘴較大，但、 R·6、R?及Rs較佳表示氫、烧基或視情況經取代之芳基。 較佳地，Υ表示Ν且X表示〇、S或NR*。較佳地根據式 化合物為苯并噁唑、苯并噻唑或苯并咪唑。 儘管Re Re Rs或R9中之任一者可表示_l_r3_，但在較佳 化合物中R9表示-L-R3。 烷基可表示任何烷基鏈。烷基包括直鏈及支鏈’飽和及 不飽和烷基，以及環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基及環庚基。然而，較佳地當取代基甲之任一者表示 烷基時，烷基為飽和直鏈或支鏈且具有丨至⑺個碳原子，較 佳1至8個碳原子且更佳1至6個碳原子。當取代基中之任一 133368.doc -22- 200911237 者表不烷基時’尤其較佳之基團為環烷 環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 ％環丙基、 基地’在式—芳 雜原子作為除碳以外之原子、硫原子及氮原子之 =含有-或兩個雜原子之雜環。可提及之芳:雜： 咳喃、嘆吩H 。 ^括 、尤其較佳地，當芳基為芳族烴時’芳基表示6至1〇員單環 或雙環系統，例如苯基或萘。 可提及之飽和及不飽和雜環包括含有❿ 佳5或6個環原子，較佳含 々于季又 子之彼算好較佳3有至兩個選自N、S及〇之雜原 4雜衣。可提及之雜環包括吼嘻咬、派咬、四氫咬 喃”底唤及嗎琳。例如當隱^"形成雜環 尤其較佳。 & 如上所詳述，當Ai_A4之相鄰對各自表示队時相鄰碳 ”子與八取代基起可形成環環B。又，當X為⑶61時， ΜΙ與其所連接至之碳-起可形成環C。較佳地，環B及/ 或裱匚為飽和或不飽和3至1〇員碳環或雜環。 尤其較佳環B為苯環。 尤其較佳％ C為3-1 〇員飽和或不飽和碳環。 吾人特別傾向於至少-個Ri表示NRi5C(=w)Ri7，更特別 基團NR15COR17之化合物。 吾人亦傾向於至少一_表示conr]or”之化合物。 對於一組尤其較佳之化合物而言，至少一個R】表示醜胺 133368.doc 23· 200911237 基NHCOR丨7’其中R丨7係選自： 烷基CVC6， 經苯基取代之烷基， 經烷氧基(^-(：6取代之烷基Cl_C6， 鹵烧基， 全氟烷基(^-(:6， 視情況經鹵素、烷基CVC6、烷氧基Ci_C6、胺基、（烷基
Ci-C6)胺基、二（烷基Ci_c0)胺基或苯基中之一或多者取代 之苯基， CH:CH苯基， 萘基、吡啶基、噻吩基及呋喃基。 吾人傾向於1^及尺2中之一或兩者不為_c〇〇H之化合物。 對於另一組尤其較佳之化合物而言，至少一個R〗表示基 團NR^CONR^Rn，而其中可為相同或不同之心〇及Rii係選 自視情Λ經取代之芳&、烧基及視情況經取代之co芳基。
Rl中之至少一者可表示之尤其較佳基團為NHCONHR15，且 R15係選自視情況經一或多個鹵素取代之苯基、烷基q至Q 及CO苯基。 子；另組尤其較佳之化合物而言，1^中之至少一者表 視It况經苯基取代之院基，或含有__至兩個選自 S及〇之雜原子的5至6員飽和或不飽和雜環。 對於另一組尤其較佳之化合物而言，至少一個Rl表示 C〇Rl6j_Rl6為燒氧基C,-C6、胺基、（院基CVC6)胺基或二（烧 基C1-C6)胺基。 133368.doc -24- 200911237 而言，至少一個R,表示： 對於另一組尤其較佳之化合物中 no2， 鹵素， 胺基或⑽基c】-c6)胺基或二（貌基Ci_C6)胺基，其中炫基 6視If況苯基取代或為5或6員飽和或不飽和雜環， NHS〇2 烷基 c】-c6，NHS02 苯基， S〇2 烷基 cvc6， 視情況經C】至C：6烷氧基Ci_c0取代之苯基，
含有1-3個選自N、S及Ο夕雜；δ 1 及〇之雜原子之5-10員飽和或不飽和 單環或雙環雜環。 亦存在基團r3之廣泛銘痛夕傲 、 堉，之軏可之變化。較佳地，R3表示芳基 且視情況經-至三個可為相同或不同之取代基R2取代。尤 其較佳地，R3#1G員芳族單環或雙環系統尤其為煙5_1〇 員芳族單環或雙環系統，例如笨或萘。或者，5·10員芳族 單環或雙環系統可為含有其磕-伽毋Α 、 J巧3有回達二個選自Ν、〇及8之雜原子 之雜環系統，例如噻吩、呋喃、吡啶或吡咯。 較佳地’取代基汉2係選自： 視情況經嘆吩基或苯氧基取代之烧紅心，其各自視情 況經鹵素取代； 烧氧基C1 -Ce， 苯基， 琉烧基C 1 - C 6， 噻吩基’視情況經_素取代， N〇2， 133368.doc -25· 200911237 CN， NR10Rn ’其中可為相同或不同之Ri〇及Rii表示氫、燒基 CrC6或與其所連接之氮原子一起形成可含有一或多個選 自N、〇及S之額外雜原子之5至7員環， 鹵素， S〇2Ri2 ’其中R〗2表示可含有一或多個選自N、〇及s之額 外雜原子之5至7員環， NHCOR17，其中r17表示 ( 視情況經下列基團取代之烷基Ci-C6 :苯基或鹵素，或 視情况經烧氧*C!-C6，幾基或鹵素取代之苯基，或5或6員 飽和或不飽和雜環， 苯基或視情況經鹵素、烷氧基Cl至C6、羧基或基團 SC^NRwRh取代之5或6員飽和或不飽和雜環。 尤其較佳地，當&表示NR|()Ru時，NRi(>Rn表示N_吡咯、 N-略啶、N’CC^C6)烷基N哌嗪或N-嗎啉。 較佳地’連接基團L表示： 、 -NH.NH- > -CH=CH > -NCORm ’其中r】6表示苯基或視情況經鹵素、烷氧基a 至C6、羧基取代之5或6員飽和或不飽和雜環。
ArA4可表示N或CRl。因此，苯并噁唑六員環可含有卫、 2、3或4個氮原子。存在本發明之實施例，其中^4中之 兩者表示氮，Α,-Α4中之一者表示氮且其中八广^中之所有 表示CR】。 133368.doc -26- 200911237 在化合物之尤其較佳組中：
Aj、A2、八3及八4可為相同或不同且係表示n或CR!， X為選自 〇、s(o)n、C=W、NR4、NC(=0)R5及 CR6R7之二 價基團， W為 0、s、nr20， Y為N或CR8， R4、R5、R6、R8、尺9及NR2〇中之一者表示n3，其中L 為單鍵或連接基團， 此外’可為相同或不同之r4_r9獨立地表示氫或取代基且 R2〇表示氫、羥基、視情況經芳基取代之烷基、視情況經芳 基取代之烷氧基、芳基、CN、視情況經取代之烷氧基、視 情況經取代之芳氧基、視情況經取代之烷醯基、視情況經 取代之芳醯基、N〇2、NR3〇R3丨，其中可為相同或不同之r3〇 及R31表示氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳 基；此外，R3〇及R31中之一者可表示視情況經取代之烧酿基 或視情況經取代之芳醯基，η表示〇至2之整數， R3表示烷基、烷氧基或芳基，其各自視情況經一至三個 可為相同或不同之取代基R2取代， 可為相同或不同之1^及112表示： 視情況經一或多個鹵素、烷氧基或視情況經取代之芳基 取代之烷基、硫芳基或芳氧基， 視情況經視情況之烧基或視情況經取代之芳基取代之烧 氧基， 羥基， 133368.doc 27· 200911237 OC(=W)NR,〇Rn , 視情況經取代之芳基， 視情況經烧基或視情況經取代之芳基取代之硫烧基； 硫芳基，其中該芳基視情況經取代； N〇2， CN， NRjoRj] > 鹵素， SO2R1 2， NR13S02R14， C(=W)R16， nr15c(=w)r17，
Rl2 R,3 ' Rl4 ' Rl5 ' Ri6^R17^r IS] ^ ^ |5] mm 經取代之芳基取代之烧基、 視情況經取代之芳基， 此外， 與其連接至之氮—起可形成環； Ri2可具有與NR10ru相同之含義；
、CO烷基及CO 當Ri7表示NR1()RU時 視情況經取代之芳基； 心6可表示羥基、烷氧基或NR1GRU ; R17可表示經齒素、貌氧基、視情況經取代之芳基或 抓卞中之-或多者取代之烧基； 且田Rn表時，NRi〇Ru可表示氯、c〇烧基及c〇 133368.doc -28- 200911237 視情況經取代之芳基， 且此外， 當〜-八4之相鄰對各自表示CRi時，貝相鄰碳原子與其取 代基一起可形成環B， 當X為CR6R7時，心及心與其所連接至之碳原子—起可形 成環C;或其醫藥學上可接受之鹽，視情況用於治療性及/ 或預防性治療裘馨型肌營養不良症、貝克型肌營養不良症 或惡病質。 吾人亦提供治療或預防有此需要之患者之裘馨型肌營養 不良症、貝克型肌營養不良症或惡病質之方法其包含向 患者投與有效量之本發明之組合。 通用優先選擇及定義 本發明之組合可產生相對於個別化合物在單獨投與時之 治療效應治療上有效之效應。 術語，'有效"包括有利效應，諸如相加、協同、降低副作 用、降低毒性、疾病進程時間增加、存活時間延長、—種 藥劑對另-種之敏化或再敏化，或改良之反應率。有利地， 有效效應可容許向患者投與較低劑量t各組份或任—組 份’藉此降低化學療法之毒性，同時產生及/或維持相同治 療效應。 在本發明上下文中之"協同"效應係指由組合產生之大於 組合中之組份在個別存在時的治療效應總和之治療效應 在本發明上下文中之”相加”效應係指由組合產生之大於 組合中之任一組份在個別存在時的治療效應之治療效應。； 133368.doc -29- 200911237 ”醫藥組合物”為適於向患者（例如人類或動物患者）投與 之形式、濃度及純度水平之固體或液體組合物，投與其後， 可引起所品生理變化。醫藥組合物通常為無菌及/或無熱原 質的。如應用於本發明之醫藥組合物之術語無熱原質定義 在向患者投與時不引起不合乎需要的炎性反應之組合物。 本文中所使用之術語動員劑及動員為指示用以促進 CD34、幹細胞、母細胞及/或前驅細胞自骨髓遷移至外周 血液中之試劑及治療的技術術語（關於論述，參見例如 Cottier-Fox 等人（2003)加所 ce// mobilization Hematology： 419-437) °目前適用於本發明之標準動員劑包括g_CSF (Filgrastim™ » Amgen) ' GM-CSF (Sargramostim™ ，Berlex， Richmond，CA)及紅企球生成素（其對CD34+細胞具有一些 動員活性）。替代試劑包括幹細胞因子（SCF)(其在與G-CSF 組合使用時特別有效）及各種G-CSF衍生物（PegfilgrastimTM, Amgen)及紅血_球生成素（Darbopoietin®，Amgen)。後者試劑 受益於延長之半衰期且因此增加可用於收集之瞬時窗。 AMD3 100 (AnorMed™，Vancouver，Canada)目前於臨床試驗 中用作動員劑，其為將基質衍生之因子（SDF-la)與其同源 受體CXCR4結合之可逆抑制劑。其他試劑包括多西他賽 (docetaxel)(參見，例如 Prince 等人（2000) B〇ne Marrow
Transplantation 26: 483-487) ° 本文中所使用之術語”抗肌萎縮相關蛋白之上調"包括抗 肌萎縮相關蛋白之增加表現或過度表現’包括因轉錄效應 造成之基因擴增（亦即多基因複本）及增加之表現；及抗肌萎 133368.doc -30· 200911237 縮相關蛋白之機能完進及活化，包括因突變造成之活化。 相應地來解釋術語"抗肌萎縮相關蛋白上調劑"。因此，抗 肌萎縮相關蛋白之上調涵蓋在編碼DNA水平以及轉錄、轉 譯或後轉譯水平下增加抗肌萎縮相關蛋白活性。較佳之式 ⑴化u物為抗肌萎縮相關蛋白上調劑（如本文中所揭示）。 本文中所使用之如應用於兩種或兩種以上化合物及/或 試劑（本文中亦稱作組份）之術語,，組合,,意欲定義使兩種或 兩種以上化合物/試劑聯合之材料。相應地來解釋此上下文 中之術語•，經組合"及"組合"。 」且合中兩種或兩種以上化合物/試劑之締合可為物理締 "、非物理締合。物理締合之經組合化合物/試劑之實例包 '包含兩種或兩種以上混雜之化合物，試劑(例如在同一 •=劑量内)之、组合物(例如整體調配物)； •包含其中兩種或兩種以上化合物/試劑係經化學/物理 化予連接（例如藉由交聯、分早取沾+ ,士人、 秸田又聊刀子聚結或與常見媒劑部分 合）之材料的組合物； •包含其中兩種或兩種以上化合物/試劑係經化學/物理 化學共包裝（例如置放於脂質小 太 、 顆粒（例如微粒或 • ^顆粒）或乳液小滴上或之内）之材料的組合物； 種或兩種以上化合物/試劑係經共包裝或共存 二如作為單位劑量組之部分)之醫藥套組、醫荜包裝 或患者包裝； 酋樂包裝 非物理缔合之經組合化合物/試劑之實例包括： 133368.doc -31· 200911237 包含兩種或兩種以上化合物/試劑中之至少一者逹 ”締σ至少一種化合物/試劑以形成兩種或兩種以 =化合物/試劑之物理締合的說明書之材料 體調配物）； 正 包3兩種或兩種以上化合物/試劑中之至少一者以及 關於使用兩種或兩種以上化合物/試劑之組合療法之 5兒明書的材料（例如非整體調配物）； •包含兩種或兩種以上化合物/試劑中之至少一者以及 :於向已經(或正在)投與兩種或兩種以上化合物/試劑 之其他者之患者群體投藥的說明書之材料； •包含特別適於與兩種或兩種以上化合物/試劑中之其 他者組合使用之量或形式之兩種或兩種以 、 試劑中至少一者的材料。 初/ 本文中所使用之術語"組合療法"意欲定義包含使用兩種 或兩種以上化合物/試劑之組合之療法（如上所定義卜因 此’在此申請案中提及"組合療法"、"組合"及使用"於組合 中"之化合物/試劑可指示作為同一整體治療方案之部分而 投與之化合物/試劑。因此’兩種或兩種以上化合物/試劑各 自之劑量學可不同4自可在相同時間或不同時間投盘。 因此應瞭解，組合中之化合物/試劑可相繼（例如在之前或之 後）或同時投與，以同一罄藥难Β J晉樂凋配物（亦即共同）或以不同醫 藥調配物（亦即獨立）投與。以同一調配物同時投與係以整體 調配物形式投與，而以不同醫藥調配物同時投與為非整體 投與。組合療法中兩種或兩種以上化合物/試劑各自之劑量 133368.doc -32- 200911237 學亦可關於投藥途徑而不同。 本文中所使用之術語，，醫藥套組"定 見外包裝中之醫藥組合物之一或多個月’：包含於常 構件㈣及/或傳遞構件===㈣ 器)。在包含兩種或兩種以上化合物/試劑組合 二：別：合物/試劑可為整體或非整體調配物。單繼 可包含於發泡包農内。醫藥套 明查。 祝f月况另外包含使用說 本文中所使用之術語”醫藥包裝，，定義視情況包含於常見 外包裝中之醫藥組合物之一或多個單位劑量組。在包含兩 種或兩種以上化合物/試劑組合之醫藥包裝中，個別化合物/ 試劑可為整體或非整體調配物。單位劑量可包含於發泡包 裝内。醫樂包裝可視情況另外包含使用說明書。 本文中所使用之術語"患者包裝”定義指定給患者之包 裝，其含有整個療程之醫藥組合物。患者包裝通常含有— 或多個發泡包裝。患者包裝優於傳統處方(其中藥劑師自大 塊供應劃分患者之藥物供應)，因為患者總可以獲得通常在 患者處：中遺漏之包含於患者包裝中之藥品說明書。已展 示包涵藥品說明書改良患者與醫師之說明的順應性。 本發明之組合可產生相對於個別化合物/試劑在獨立投 與時之治療效應治療上有效之效應。 本文中所使用之術語”辅助劑，，可定義當與本文中所定義 之式⑴化合物組合時產生有效組合（如本文中所定義）之化 合物/試劑。因此’輔助劑可作為本文中所定義之式⑴化合 133368.doc •33· 200911237 物之辅助，或可另外促進組合之功效（例如，如本文中所定 義藉由產生協同效應或相加效應或改良反應率）。 本文中所使用之術語"抗體"定義整個抗體（包括多株抗體 及單株抗體（Mab))。本文中所使用之術語亦係指抗體片 段’包括F(ab)、F(ab’）、F(ab’)2、Fv、Fc3及單鏈抗體（及其 組合）’其可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化 學裂解而產生。本文中所使用之術語"抗體"亦涵蓋雙特異 性或雙官能性抗體，其為具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個 不同結合位點之合成雜交抗體，可藉由包括融合瘤融合或 Fab·片段連接之多種方法產生雙特異性抗體。術語"抗體，， 亦涵蓋嵌合抗體（具有與一或多個非人類可變抗體免疫球 蛋白域或其片段偶合之人類恆定抗體免疫球蛋白域之抗 體）。因此，該等嵌合抗體包括"人類化"抗體。術語”抗體，， 亦涵蓋微型抗體（參見WO 94/09817)、單鏈Fv_Fc融合及人 類抗體、由轉殖基因動物產生之抗體。術語"抗體"亦包括 多聚抗體及更高級蛋白質複合物（例如雜二聚抗體）。 根據本發明使用之辅助劑 可將多種輔助劑中之任一者用於本發明之組合中。較佳 地，如本文所述用於本發明之組合之輔助劑係選自以下種 類： 1. 消炎劑； 2. 蛋白酶抑制劑； 3. 肌肉抑制素拮抗劑； 4. 細胞激素及動員劑； 133368.doc -34- 200911237 5·皮質類固醇； 6· 合成類固醇； 7· TGF-β拮抗劑； 8· 抗氧化劑及粒線體支持劑； 9.肌縮蛋白表現增強劑； 10·基因替代/修復劑； 11. 以細胞為主之植合物； 12. 肌酸； Γ 13.抗骨質疏鬆劑； 14.輔助抗肌萎縮相關蛋白上調劑； 15· cGMP信號轉導調節劑；及 16.上述種類之兩種或兩種以上之組合。 本文中提及特定輔助劑意欲包括其離子、鹽、溶劑合物、 異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及經 保護形式（較佳其鹽或互變異構體或異構體氧化物或 /合劑u物，且更佳其鹽或互變異構體或N_氧化物或溶劑合 ί 物）。 1 ·消炎劑 X DMD累及之肌肉具有炎症跡象，包括大量巨噬細胞。 因此’可使用如下所論述之多種消炎劑來治療肌肉營養不 良。 !·1 Ο2·腎上腺素受體促效劑 在本發明之-實施例中，輔助劑為β2_腎上腺素受體促效 劑（例如舒喘寧（albuterol))。 133368.doc -35· 200911237 定4及#財者，.本文中使用術語β2•腎上腺素受體促效 劑來定義作用邮·腎上腺素受體之—類藥物，藉此引起平 滑肌鬆弛，致使支氣管擴張、肌肉及肝中血管擴張，子宮 肌肉4、他且釋放胰島素。根據本發明使用之較佳腎上腺 素受體促效劑為舒喘寧，其為—種以吸人劑形式廣泛用於 哮而之免疫抑制劑。認為舒喘寧藉由抑制巨嗟細胞及促進 2性組織損耗之其他免疫細胞浸潤來減緩疾病進程。舒喘 寧似乎亦具有一些同化作用且促進肌肉組織生長。舒喘寧 亦可抑制蛋白質降解（可能經由鈣依賴性蛋白激酶抑制）。 1·2 nNOS刺激劑 肌縮蛋白之損失導致膜破裂，且使神經元氧化氮合成酶 (nNOS)(—種通常產生氧化氮（N〇)之蛋白質）不穩定。認為 於DMD患者體内冑測到的至少一部分肌肉變性可由肌肉膜 相關神經元氧化氮合成酶產生減少造成。此減少可引起血 管收縮劑反應調控受損且最終引起肌肉損害。 1.3 核因子κ-Β抑制劑 適用於本發明組合之一類較佳消炎劑為核因子 (NF-κΒ)抑制劑。NF-kB為調節細胞免疫、發炎及增生反應 之主要轉錄因子。NF-κΒ於活化巨噬細胞中起作用以促進炎 症及肌肉壞死且於骨骼肌纖維中起作用以經由抑制肌肉母 細胞而限制再生。在DMD中此因子之活化促進疾病病理。 因此，NF-κΒ在肌營養不良症之進程中起重要作用且 IKK/NF-B信號轉導路徑為治療DMD之潛在治療標乾。抑制 劑NF-κΒ(例如IRFI 042 ’維生素E類似物）改善肌肉功能， 133368.doc -36 - 200911237 降低血清ck含量且減少肌肉壞死且增強肌肉再生。此外， 特異性抑制NF_kB/IKK介導之信號轉導具有類似益處。 1.4 TNF-α拮抗劑 TNFtx為觸發且持續炎症反應之主要細胞激素中之一 種。在本發明之一實施例中，輔助劑為TNF_a拮抗劑（例如 英利昔單抗（infliximab))。 截隹及待定實施你.·根據本發明使用之較佳丁^^以拮抗劑 包括英利昔單抗（RemicadeTM)，其為一種包含鼠類vk&vh 域及人類恆定Fc域之嵌合單株抗體。藥物藉由與ΤΝ]ρα結合 且防止其信號轉導細胞表面上之TNFa受體而阻斷TNFa作 用。根據本發明使用之另一種較佳TNFa拮抗劑為阿達木單 抗（adalimumabXHumira™)。阿達木單抗為全人類單株抗 體。根據本發明使用之另-種較佳TNFa拮抗劑為依那西普 (EnbreFM)。依那西普為包含與IgG丨之Fc部分連接之可溶性 人類TNF受體之二聚融合蛋白。其為與了肌結合且因此阻 斷TNFa作用之大分子。依那西普模擬天然產生之可溶性 TNF受體之抑制作用，但作為融合蛋白，其在血流中且有 極大延長之半衰期且因此具有更深且持久之抑制作用:辱、 博（Enbrel)係以25 mg小瓶中之康乾粉末形式出售，其必= 通韦由患者在豕中以稀釋劑復水且接著皮下注射 μ、 根據本發明使用之另-種較佳T N F α拮抗劑為己鋼可可 鹼（pent〇Xifyuine)(TrentalTM)，其化學名稱為丨_(5側氧基己 基）-3’7·二甲基黃嗓吟。控釋錢劑形式之常用劑量為每次一 顆錠劑（400 mg) ’每日三次隨飯食服下。 133368.doc •37· 200911237 :通常以2月之時間間隔藉由靜脈内輸液投與雷米 卡德（Remicade)。推薦劑量為以靜脈内輸液形式給予3 mg/kg，隨後在第一次輸液後2週及6週給予額外類似劑量， 接著其後每8週給予額外類似劑量。對於具有不完全反應之 患者而言，可考慮將劑量調整達至1〇 mg/kg，或以每4週之 頻率治療。雅培（Humira)係以預負荷之〇 8ml注射器且亦以 預負荷之筆裝置（兩者通常皆由患者在家皮下注射）出售。依 那西普可以25 mg(每週兩次）或50 mg(每週一次）之劑量投 與。 1.5 環孢素 在本發明之一實施例中，抗炎劑為環孢素。環孢素A(藥 物之主要形式）為由真菌多孔木黴菌（Γ〇/沙心·謂 產生之U個胺基酸之環狀非核糖體肽。認為環孢 素結合至免疫活性淋巴細胞（尤其為τ_淋巴細胞）之胞液蛋 白親環素（免疫親和素）。此環孢素與親環素之複合物抑制鈣 調神經磷酸酶，該鈣調神經磷酸酶在正常環境下造成介白 素-2之轉錄活化。其亦抑制淋巴因子產生及介白素釋放且 因此引起效應子Τ細胞功能之降低。其不影響抑制細胞活 性。其對粒線體亦具有效應，防止粒線體ρτ孔開放，從而 抑制細胞色素c釋放（有效細胞凋亡刺激因子）。環孢素可以 1-10 mg/kg/天之劑量投與。 2.蛋白酶抑制劑 骨絡肌中之蛋白質係藉由至少三種不同蛋白水解途徑降 解：（a)溶酶體蛋白酶（例如組織蛋白酶）；（b)非溶酶體。^ 133368.doc -38· 200911237 、=生：Γ(例如約依賴性蛋白激酶)及⑷非溶酶體· 酶二依賴性蛋白酶(例如多催化功能蛋白酶複合物或蛋白 酶體）。惫干組證明表明蛋白水解降解 :營養不良症發病機理之基礎。因此，如下：::: 蛋白酶抑制劑用於治療肌肉營養不良。 根據本發明使用之較佳蛋白酶抑制劑可特異性乾 二個降解途徑中之—個。 ^ 體Ca2、紹Μ 尤/、較佳為如下所述靶向非溶酶 ,ΑΤΡ泛^途徑㈤依賴性蛋白激酶抑制劑）或非溶酶體 /乏素依賴性途徑（蛋白酶體抑制劑）之蛋白。 2,1鈣依賴性蛋白激酶抑制劑 制^本發明之一實施例中’輔助劑為每依賴性蛋白激酶抑 =紙青，本文中使用術語"約依賴性蛋白激酶抑 1來定義能夠抑制舞依賴性蛋白激酶活性之任㈣ ^㈣賴性蛋白激酶為使許多細料架及_蛋白裂解 ^遍存在之触賴性半胱额蛋白酶1 = 活化胞内蛋白酶家族，該家族之活性在異4 a藉助於由於__些外傷或缺*性事件及㈤遺傳缺陷而 之U率進人細胞中時提高。約依賴性蛋白激酶為 才目對較小之半胱胺酸蛋白酶家族中之一者，其在促進漸進 式細胞死亡或細胞阔亡時有活性。其與壞死性及細胞計 性細胞死亡之起始皆相關聯。當触賴性蛋白激酶異常上 调時’加速之降解過程使細胞及組織分解比其恢復更快， 產生數種嚴重神經肌肉及神經退化性疾病。㈣賴性蛋白 133368.doc -39- 200911237 激轉與相關於肌肉營衫良（包括DMD)之加速之組織分解 關聯。活化舞依賴性蛋白激酶之觸發作用為Μ離子漏 入：般Ca、量極低之細胞中。肌縮蛋白基因涉及於維持 臈完整性中且當肌縮蛋白突變時，膜對鈣離子而言可 渗透。因此，抑制獅患者肌肉中之約依賴性蛋白激酶活 性可保持肌肉完整性且防止或減緩肌肉變壞。 與以料m·根據本發明使用之約依賴性蛋 酶抑制劑較佳包含與載劑(用以促進電賴性蛋白激酶 抑制部分乾向肌肉組織)連接(或締合)之約依賴性蛋白激梅 抑制部分。可將標乾部分與鮮依賴性蛋白激酶抑制部分化 學連接或可與其物理締合（脂質體載劑）。較佳標_分包括 肉驗或胺基㈣。絲賴性蛋白激酶抑制部分可為亮抑蛋 白酶肽。尤其較佳可為Cept〇myodurTM。其他該等鈣依 賴性蛋白激酶抑制劑係描述於wo 2⑽5丨24563( 1内容 引用的方式併人本文中）中。其他合適㈣依賴性蛋白激 抑制劑為揭示於wo 2004/078908(其内容係以引用 併入本文中)中之α，基_依賴性蛋白激酶抑制劑。： 描述於w0 2刚/謂对之職難蛋白_抑制劑 =可為彼料㈣依賴性蛋白激酶與蛋白酶體^依 蛋白激酶抑制劑。 根據本發明使用之弼依賴性蛋白激酶抑制劑可為嵌 組合’…依賴性蛋白激酶抑制部分與ROS抑制 劑締如組合、共投與或共價連接）。該等試劑組合 氧化應激與降㈣依賴性蛋白激酶介導之肌肉組織分解。 133368.doc 200911237 合適雙重作賴依賴性蛋白激酶/ R 〇 s抑制劑係描述於（例 ^〇)WO 01/32654 ' WO 2007/045761 > WO 2005/05655 1 ^ WO 2002/40016(其内容係以引用的方式併入本文中）中。 可使用可購得之檢定套組(例如來自〇_評 Products, San Dieg。，CA之基於營光受質之約依賴性蛋白激 酶活性套組）來識別其他合適㈣依賴性蛋白激酶抑制 劑此檢疋量測鈣依賴性蛋白激酶消化合成受質 suc-llVY_amc之能力：可在36〇 38〇⑽之激發及抓柳 nm之發射下螢光分析量測游離amc。 2·2 蛋白酶體抑制劑 定4及#術妒# .•適用於本發明之組合中之另一種輔助 劑為蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體控制許多短期生物進程之 半衰期。在骨骼肌纖維之質膜處’肌縮蛋白與多聚蛋白複 σ物相締σ，稱為肌縮蛋白-醣蛋白複合物（DGc)。此複合 物之蛋白質成員在缺乏肌縮蛋白之骨絡肌纖維中通常缺失 或極大減V且抑制蛋白酶體降解途徑援救與肌縮蛋白締合 之蛋白質之表現及亞細蚊位。因此，近來將蛋白酶體抑 制劑識別為治療DMD之潛力治療劑（參見B_cce川等人 (2003) Am J Pathol. 〇ct〇ber; 163(4): 1663_1675卜本文中所 使用之術語，，蛋白酶體抑制劑，，係指直接或間接擾亂、破 壞、阻斷、調冑或抑制蛋白酶體（涉及於其他細胞蛋白質轉 換:之較大蛋白質複合物）作用之化合物。如上所述術語亦 涵蓋其離子、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、N_氧 曰如樂、同位素及經保護形式（較佳其鹽或互變異 133368.doc -41 - 200911237 構體或異構體或N-氧化物或溶劑合物，且更佳其鹽或互變 異構體或N-氧化物或溶劑合物）。 餃佳！#定實施///.·存在數種適用於本發明之組合中之 蛋白酶體抑制劑，包括肽搭（諸如MG-13 2)及二肽基蝴酸硼 替佐米（Velcade™ ;先前稱為PS-341)，其為更特異性之蛋 白酶體抑制劑。因此，根據本發明使用之較佳蛋白酶體抑 制劑包括硼替佐米（[(lR)-3-曱基-1-[[(2S)-1-側氧基_3-苯基 _2·[(°比嗪基羰基）胺基]丙基]胺基]丁基]-蝴酸）。硼替佐米可 (例如）以商品名稱 Velcade 自 Millennium Pharmaceuticals Inc購得，或可（例如）如Pct專利說明書第WO 96/13266號所 述或藉由其類似方法製備。删替佐米在蛋白酶體之催化位 點内與主要胺基酸（亦即蘇胺酸）特異性相互作用。用於本發 明之組合之另一較佳蛋白酶體抑制劑為細胞可滲透蛋白酶 體抑制劑CBZ-白胺醯基-白胺醯基-白胺酸縮醛 (MG-132)(如 B〇nucceiu 等人（2003) Am J Pathol. October; 163(4): 1663-1675中所述，關於此化合物之内容係以引用的 方式併入本文中）。其他抑制劑包括彼等在結構上與 MG-132(包括MG-115(CBZ-白胺醯基-白胺醯基-正纈胺酸 縮搭）及ALLN(N-乙醯基-白胺醯基-白胺醯基-正白胺酸縮 路））相關之抑制劑（亦描述於B〇nucceiH等人（2〇〇3) Am J Pathol. 〇ctober; 163(4): 1663·1675 中，關於此化合物之内 容係以引用的方式併入本文中）。 #/里學.可以諸如1〇〇至2〇〇 mg/m2之劑量投與蛋白酶體 抑制劑（諸如硼替佐米）。此等劑量可（例如）每療程投與一 133368.doc •42- 200911237 次、兩次或多次，其可（例如）每7天、14天、2i天或28天重 複一次。可以lOgg/kg/天之劑量投與訄^丨^。 3.肌肉抑制素拮抗劑 定4及訪妒#..適用於本發明組合中之另一種輔助劑 為肌肉抑制素拮抗劑。肌肉抑制素（亦稱為生長/分化因子 8KGDF-8)為涉及於骨路肌重調控中之轉型生長因子β (TGF-β)家族成M。TGF_p_GDF家族之大多數成貝係廣泛表 現的且為多效的.然而肌肉抑制素主要表現於骨骼肌組織 巾’於其中肌肉抑制素負性控制骨路肌生長。肌肉抑制素 :、以藉由蛋白水解裂解活化之失活前原蛋白形式合成。使 前驅蛋白裂解以產生約109個胺基酸之c〇〇H端蛋白質，呈 約25 kDa之均二聚體形式之該蛋白質為成熟活性形式。成 熟二聚體似乎係以與前肽結合之失活潛在複合物形式於企 液中循環。本文中所使用之術語，，肌肉抑制素拮抗劑"定義 一種抑制纽斷肌肉抑制素之至少一種活性或者阻斷或減 ,彡肌肉抑制素或其受體之表現（例如藉由干擾肌肉抑制素 I 與其受體之結合及/或阻斷由肌肉抑制素與其受體結合所 產生之信號轉導)的試劑。因此該等試劑包括與肌肉抑制素 自身結合或與其受體結合之試劑。 輕佳及#定實施蚵：根據本發明使用之肌肉抑制素拮抗 劑包括對抗GDF-8之抗體；對抗GDF_8受體之抗體；可^性 GDF_8受體及其片段（例如描述於uS 1〇/689,677中之 ActRIIB融合多肽，包括ActRnB接合至免疫球蛋白之以部 分之可溶性ActRIIB受體）；GDF_8前肽及其經修飾形式（例 133368.doc -43- 200911237 2描述於wo 〇2/〇68650或us 1〇/〇71499中者，包括GDF 8 月J肽接口至免疫球蛋白之卜部分之形式及/或GDF — 8在天冬 胺酸（asp)殘基（例如鼠類咖_8前肽中之asp，及人類 GDF-8前肽中之asp.⑽）處突變之形式）；gdf_8之小分子抑 制Μ ’印泡抑素（例如描述於us 6,〇〇4, 937中者）或含印泡抑 素域之蛋白質（例如描述於US 1〇/369,736及仍1〇/369,738 中之GASP-1或其他蛋白質）；及如us 中所述影 響GDF-8活化之金屬蛋白酶活性之調節劑。 較佳肌肉抑制素拮抗劑包括與肌肉抑制素結合且抑制或 中和肌肉抑制素之肌肉抑制素抗體(包括單體或二聚體形 式之肌肉抑制素蛋白質前體及/或成熟蛋白質）。肌肉抑制素 抗體較佳為源自哺乳動物或非哺乳動物之抗體，例如源自 鯊魚之IgNAR抗體或人類化抗體(或包含源自抗體之功能片
k )該等&體係描述於（例如）US 2004/0142383、US 2003/1038422、WO 2005/094446及 WO 2006/116269(其内容 係以引用的方式併人本文中）中。肌肉抑制素抗體亦包括彼 等與肌肉㈣素蛋白質前體結合且防止裂解為成熟活性形 式之抗體。用於本發明組合之尤其較佳之肌肉抑制素抗體 為 Wyeth之 StamUlumab (Μγ〇·〇29)β Μγ〇 〇29為與肌肉抑制 素結合且抑制肌肉抑制素活性之重組人類抗體。其他較佳 抗體拮抗劑包括描述於us 6〇965〇6及us 6468535(以引用 的方式併入本文令）中之抗體。在某些實施例中，gdf_8抑 制劑為阻斷GDF-8與其受體結合之單株抗體或其片段。其 他說明性實施例包括鼠類單株抗體JA_16(如us 133368.doc -44 - 200911237 2003/0138422中所述（ATCC寄存編號ΡΤΑ-4236));其人類化 衍生物；及如US 2004/0142382中所述且係以引用的方式併 入本文中之全人類單株抗GDF-8抗體（例如Myo-29、Myo-28 及 Myo-22，ATCC 寄存編號分別為 PTA-4741、PTA-4740及 PTA-4739或其衍生物;）。 其他較佳肌肉抑制素拮抗劑包括與肌肉抑制素結合且抑 制其至少一種活性之可溶性受體。本文中之術語”可溶性受 體"包括特異性結合肌肉抑制素，藉此阻斷或抑制肌肉抑制 素信號轉導之肌肉抑制素受體之截短形式或片段。截短形 式之肌肉抑制素受體（例如）包括天然產生之可溶性結構域 以及藉由蛋白水解N端或C端而經加工之變體。可溶性結構 域包括單獨或連接至額外肽或其他部分上之受體胞外域之 所有或部分。由於肌肉抑制素結合活化素受體（包括活化素 型1EB受體（ActRHB)及活化素型HA受體（ActRHA))，故活化 素受體可形成可溶性受體拮抗劑之基礎。亦可使用可溶性 受體融合蛋白，包括可溶性受體FC(參見皆以引用的方式併 入本文中之 US 2004/0223966 及 WO 2006/012627)。 基於肌肉抑制素受體之其他較佳肌肉抑制素拮抗劑為 ALK-5及/或Alk-7抑制劑（參見，例如揭示内容以引用的方 式併入本文中之WO 2006025988及WO 2005084699)。作為 TGF-β細胞激素，肌肉抑制素經由單一跨膜絲胺酸/蘇胺酸 激酶受體家族信號轉導。可將此等受體分成兩種類型，工型 或活化素樣激酶（ALK)受體及II型受體。ALK受體不同於II 型受體’因為ALK受體（a)缺少富含絲胺酸/蘇胺酸之胞内 133368.doc -45- 200911237 尾；（b)具有在I型受體之間極同源之絲胺酸/蘇胺酸激酶 域，及（c)共有由富含甘胺酸及絲胺酸殘基之區組成的稱為 GS域之共同序列基元。GS域處於胞内激酶域之胺基末端且 咸信為藉由II型受體活化之關鍵。若干研究已展示TGF-β信 號轉導需要ALK(I型）及II型受體。詳言之，II型受體在 TGF-[p]存在下，使TGF-D] ALK5之I型受體之GS域磷酸 化。ALK5又使兩個羧基末端絲胺酸處之胞質蛋白smad2及 smad3構酸化。一般而言，咸信在許多物種中，II型受體調 控細胞增殖且I型受體調控基質產生。已描述各種ALK5受 體抑制劑（參見，例如揭示内容以引用的方式併入本文中之 US 6,465,493 ' US 2003/0149277、US 2003/0166633、US 20040063 745及US 2004/003 9198)。因此，根據本發明使用 之肌肉抑制素拮抗劑可包含ALK5及/或ALK7受體之肌肉抑 制素結合域。 其他較佳肌肉抑制素拮抗劑包括與肌肉抑制素競爭結合 肌肉抑制素受體之可溶性配位體拮抗劑。本文中之術語”可 溶性配位體拮抗劑”係指能夠無結果性結合肌肉抑制素受 體（例如活化素型HB受體（ActRHA))且藉此競爭性阻斷肌肉 抑制素受體信號轉導之可溶性肽、多肽或擬肽。可溶性配 位體拮抗劑包括與肌肉抑制素具有同源性但不具有肌肉抑 制素活性之肌肉抑制素之變異體，亦稱作”肌肉抑制素類似 物”。該等類似物包括截短形式（諸如於胺基酸序列中N末端 或C末端截短、取代、缺失及其他改變，諸如具有非胺基酸 取代之變異體）。 133368.doc -46- 200911237 其他較佳肌肉抑制素拮抗劑另外包括聚核苷酸拮抗劑。 此等枯抗劑包括包含能夠與標靶mRNA(正義）*dna(反義） 序列結合之單鏈聚核苷到序列（RNA或DNA)之反義或正義 寡核苦酸。根據本發明使用t反義#正義寡核#酸包含編 碼肌肉抑制素或其受體之標靶聚核苷酸序列片段、轉錄因 子或涉及於肌肉抑制素或其受體表現中之其他聚核苷酸。 該片段-般包含至少約14個核苦酸，料約14個至約3〇個 核苦酸。反義或正義寡核：g:酸另外包含具有經修飾之糖-麟 酸二酯主鏈（或其他糖鍵’諸如彼等描述於w〇 91/〇6629中 之糖鍵)且其中該等糖鍵對内源性核酸酶具有抗性之寡核 普酸。具有抗性糖鍵之該等寡核苦酸在活體内穩定，但保 持能夠與標㈣普酸序列結合之序列特異性。正義或反義 寡核㈣之其他實例包括彼等共價連接至有機部分（諸如 彼等描述於wo 9〇/1()448中之有機部分）及增加寡㈣酸對 標乾核酸序列之親和力的其他部分（諸如聚.⑹離胺酸及 嗎啉)之寡核苷酸。另外’可將插入劑(諸如玫瑰樹鹼 (elHptiCine))及烧化劑及金屬錯合物連接至正義或反義募 核苦酸以修較義或正義寡核苷酸對躲㈣酸序列之結 合特異性。因此，亦可使用藉由引人特異性小干擾rna (siRNA)產生之RNA干擾（RNAi)來抑制或消除肌肉抑制素 之活性。 尤其車乂佳之肌肉抑制素拮抗劑包括(但$限於)卵泡抑 素肌肉抑制素月；I結構域、生長及分化因子n 前 結構域、前結構域融合蛋白、與肌肉抑制素結合之拮抗抗 133368.doc -47- 200911237 體、與活化素型IEB受體結合 之拮抗抗體或抗體片段、可溶
引起免疫反應且藉此阻斷肌肉抑制素活性之肌肉抑制素多 聚體及免疫結合物。
白質抑制劑’其包括截短之活化素π型受體、肌肉抑制素前 結構域及卵泡抑素。其他肌肉抑制素抑制劑包括彼等自過 度表現肌肉抑制素之細胞釋放至培養物中之肌肉抑制素抑 制劑（參見WO 00/43781)，包括意大利薄荷等位基因 (Piedmontese allele)之肌肉抑制素之顯性抑制劑（參見w〇 01/53350) ’及在胺基酸位置335至375處或之間之位置處具 有C末端截短之成熟肌肉抑制素肽。包含胺基酸序列 WMCPP之描述於US 2004/0181033(以引用的方式併入本文 中）中之小肽亦適用於本發明之組合中。 4.細胞激素及動員刺 定4及授游穿#.·適用於本發明之組合之另—類輔助劑 為細胞激素且詳言之為同化細胞激素及騰島素樣生長因子 (諸如IGF-1或IGF-2)。IGF-1對肌肉之同化作用極為確定。 在肌肉營養不良中，發生衛星細胞增殖能力之漸進性降低 且此增殖能力之損失可藉由以IGF-1治療來改善。因此， 133368.doc -48- 200911237 IGF-1 (及此類細胞激素之其他成員）可有助於藉由增強休眠 衛星細胞活化而減緩肌縮蛋白病之進程。胰島素樣生長因 子（IGF)為包括胰島素、IGF-I、IGF-II、鬆弛素、促前胸腺 激素（PTTH)及軟體動物胰島素相關肽之高度不同騰島素基 因家族之成員。IGF為在活體外及活體内刺激生長、分化、 代謝及再生中具有重要作用之循環促有絲分裂肽激素。 截舍及#定實施勿：根據本發明使用之較佳細胞激素包 括IGF-1及IGF-2。健康個體中有約99%之IGF-1在血流中循 環與IGFBP-3結合，在血流中其在與酸不穩定性次單位蛋白 (ALS)締合後形成較大三元15〇 kD複合物^三元複合物係由 毛細管内皮受限於循環中且因此充當WFd之循環儲集 器。因此，對於根據本發明之治療應用而言，較佳投與複 合物形式之IGF-1。舉例而言，用於本發明之組合之較佳細 胞激素為IPLEX™(胰島素樣生長因子！（IGF_丨）之重組蛋白 複合物及其最豐富結合蛋白，騰島素樣生長因子結合蛋白3 (IGFBP-3))。另-種合適之細胞激素為g_csf(或如本文中 所定義之其他動員劑，例如GM_CSF)，其可藉由自骨髓動 員幹細胞而支持肌肉再生）。其他較佳細胞激素包括如彻 2〇〇6〇56885(其内容係以引用的方式併入本文中）中所述之 IGF_1衍生物（跡1滕），其具有全㈣IM魏之適當子 類且詳言之其再生能力。因f在-較佳實施例中，本發 明之組合包含IGF-lEa肽（亦即以贿]前肽之部分自聊」 二卜顯子及5之刀轉澤且在轉譯後加卫期間裂解除去 的35個胺基酸之C末端肽）及/或咖邱肽（亦即作為剛 133368.doc -49. 200911237 前肽之部分自IGIM基因外顯子4、5及6之部分轉譯且在轉 譯後加工期間裂解除去之41個胺基酸c末端肽）。 齋#學.可經由以0.5 mg/kg之初始劑量（待增加至t至2 mg/kg之治療劑量範圍’每日給予一次)皮下注射來投鱼 n>LEx™。IPLEXTM可纟早晨或晚上給予，但應在每天大致 相同之時間投與。為確立對IPLEXTM之耐受性，在治療起始 時或當劑量增加時應考慮監控葡萄糖。若頻繁發生低血糖 或嚴重低血糖症狀，則應持續監控餐前葡萄糖。亦建議對 最近出現無症狀性或症狀性低血糖之患者監控葡萄糖。若 在給藥時存在低血糖跡象，則應停止給藥。 基於在先前給藥後8-18小時獲得之犯卜丨含量量測，可以 滴定法量測劑量達至每日2mg/kg之最大值。若發生副作用 (包括低血糖）及/或大於或等於IGF_i之正常參考範圍以上3 個標準偏差之IGF-i含量，則應向下調節劑量。 5·皮質類固醇
“發明之一實施例中’輔助劑為皮質類固醇。 定4 W场活沒··本文中所使用之術語”皮質類固醇"係 指由腎上腺皮質分泌且涉及於以下生理學過程中之一或多 者中的數種類固醇激素中之任—者：應激反應、免疫反岸 控、碳水化合物代謝、蛋白質分解代謝及血液 Ρ質含1。術語亦包括共有上述特性之合成類似物。皮 質類固醇包括糖皮質激素及鹽皮f激素。糖皮f激素 :水化合物、脂肪及蛋白質代謝且為消炎的。鹽皮質：素 主要藉由促進腎臟内鈉漪留而控制電解質及水含量… 133368.doc -50- 200911237 皮質類固醇具有雙重糖皮質激素及鹽皮質激素活性。舉例 而言’強的松（prednisone)(參見下文）及其衍生物除糖皮質 激素效應以外亦具有一些鹽皮質激素作用。皮質類固醇產 生抗營養不良效應之確切細胞機理尚未知曉。可能為多因 素機理’且皮質類固醇之效應可涉及減輕炎症、抑制免疫 系統、改善約内穩定、上調補償性蛋白質之表現且增加肌 母細胞增瘦。 对题.·使用皮質類固醇常伴有副作用，其因人不同且因 所使用方案之劑量而不同，但其可為嚴重的。最常見副作 用為體重增加及情緒改變。體重增加（及伴隨之肌肉活性及 用途之隻化）可消除一些治療益處。長期使用可引起生長抑 制、白内P早、骨質疏鬆症及肌肉萎縮（影響在Dmd及BMD 中受累及之同一近端肌肉）。此等副作用可限制皮質類固醇 ，療法之長期有效性。其他副作用包括高血壓、糖尿病 '皮 膚萎縮、不良創傷癒合及免疫抑制。評估地夫可特 (Deflazacort)，期望其具有比強的松小之副作用。 舂#及#定實=施勿：較佳為糖皮質激素（或具有雙重糖皮 質激素/鹽皮貝激素活性之皮質類固醇）。合成皮質類固醇較 佳。在一實施例中，皮質類固醇為強的松（前藥）或潑尼龍 (prednisolone)(強的松及活性藥物之肝代謝物）。在另一實 施例中，皮質類固醇為地夫可特。地夫可特為強的松之噁 嗤琳類似物。適用於本發明組合之其他合成皮質類固醇^ 括選自下列各物之一或多種皮質類固醇：阿氣米松 (alcl〇metasone)、安西奈德（amcin〇nide)、倍氣米松 133368.doc •51· 200911237 (beclomethasone)(包括二丙酸倍氣米松）、倍他米松 (betamethasone) ' 布地奈德（budesonide)、環索奈德（ciclesonide)、 氯倍他索（clobetasol)、氣倍他松（clobetasone)、氯可托龍 (clocortolone)、氣潑尼醇（cloprednol)、可的伐唑（cortivazol)、 脫氧皮質酮、地奈德（des〇nide)、去經米松（desoximetasone)、 地塞米松（dexamethasone)、二氟拉松（diflorasone)、二氟可 龍（diflucortolone)、二氟潑尼酯（difluprednate)、氟氣龍 (fluclorolone)、氟氫可的松（fludrocortisone)、氟氫縮松 (fludroxycortide)、氟米松（flumetasone)、氟尼縮松（flunisolide)、 氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆（fluocinonide)、 氟可丁（fluocortin)、氟可龍（fluocortolone)、氟米龍 (fluorometholone)、氟培龍（fluperolone)、氟潑尼定（fluprednidene)、 敗替卡松（fluticasone)、福莫可他（formocortal)、哈西奈德 (halcinonide)、鹵米松（halometasone)、醋丙氫可的松 (hydrocortisone aceponate)、丁丙氫 4匕可的松（hydrocortisone buteprate)、丁酸氫化可的松、氯替潑諾（loteprednol)、曱經 松（medrysone)、曱潑尼松（meprednisone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、醋丙曱潑尼龍（methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米他松（mometasone furoate)、帕拉米松 (paramethasone)、潑尼卡 S旨（prednicarbate)、潑尼立定 (prednylidene)、利美索龍（rimexolone)、替可的松 (tixocortol)、曲安西龍（triamcinolone)及烏倍他索 (ulobetasol)(或上述一或多種之組合及/或衍生物（例如醫藥 學上可接受之鹽））。用於本發明之組合之合適内源性皮質 133368.doc -52- 200911237 類固醇包括選自醛甾酮（aldosterone)、可的松、氫化可的松/ 皮質醇及脫氧皮質酮之一或多種皮質類固醇（或上述一或 多種之組合及/或衍生物（例如醫藥學上可接受之鹽））。 #/# _ .可以0.3至1，5 mg/kg(通常為〇 7 mg/kg)範圍内之 劑量每日投與強的松。一些患者對每隔一天>2.5mg/kg反應 較好。地夫可特具有與強的松相比1:13之經估算劑量當 S，但地夫可特與強的松之間的生物等效性亦視檢查中之 特定作用而定。皮質類固醇（包括地夫可特及強的松）通常係 口服’但可藉由肌肉内注射傳遞。 6.合成類固醇 在本發明之一實施例中，輔助劑為合成類固醇。 k. 定j m矛炫：本文中所使用之術語，，合成類固醇”係 指與雄性激素睪酮及其合成類似物相關之數種類固醇激素 中之任-者。該等類固醇亦可稱為”同化·產雄激素類固醇" 或，，AAS”。合成類固醇增加細胞内之蛋白質合成促進合 成代謝（尤其在肌肉中）。合成類固醇產生抗營養不良效應之 確切細胞機理尚未知曉，但似乎其在肌肉内之合成代謝作 用有效地補償了肌肉損失。已展示氧雄龍(0纖drol_)對 DMD肌肉具有合成作用，以及減少肌肉變性且因此減弱對 肌肉再生之需要。藉由保留再生能力，諸如氧雄 類固醇可延長肌肉功能。 騎使用合成類固醇常伴有嚴重副作用。最常見副作 用為肝臟及腎臟損害、不育、阻礙生長及嚴重情緒波動。 合成類固醇亦傾向於提供大量雄性激素，且可促進鬚鬚及 133368.doc •53· 200911237 體毛生長，生殖器成熟及產生痤瘡。停止服藥可引起肌重 及功能之快速及嚴重退化。 截#及#定實施步/:較佳為合成合成類固醇，諸如氧雄龍 (Anavar)、諾乙雄龍（norethandrolone)及美雄 _ (methandrostenolone) (Dianabol)。氧雄龍（睪酮之口服合成類似物）可尤其較佳， 因為除其促合成特性以外，其亦阻斷皮質醇與肌肉上之糖 皮質激素受體結合，從而防止肌肉分解。適用於本發明之 組合之其他合成類固醇包括選自下列各物之一或多種合成 類固醇：DHEA、DHT、美替諾龍（methenolone)、羥甲烯龍 (oxymetholone)、奎勃龍（quinbolone)、司坦 °坐醇（stanozolol)、 乙雌浠醇（ethylestrenol)、諾龍（nandrolone)(Deca Durabolin)、 環戊丙經勃龍（oxabolone cipionate)、十一浠酸勃地酮 (boldenone undecylenate)(Equipoise)、司坦0坐醇（stanozolol) (Winstrol)、經曱稀龍（oxymetholone)(Anadrol-50)、氟甲睪 酮（fluoxymesterone)(Halotestin)、群勃龍（trenbolone)(Fina)、 庚酸美替講龍（methenolone enanthate)(Primobolan) ' 4-氯脫 氫睪固 _ (Turinabol)、美睪酮（Proviron) ' 米勃 _ (mibolerone) (Cheque Drops)、四氫孕三稀酮（tetrahydrogestrinone)及睪 酮（testosterone)(或上述一或多者之組合及/或衍生物（例如 醫藥學上可接受之鹽））。 彦學··合成類固醇可以丸劑形式口服，藉由注射或經 由皮膚貼片投與。口服最方便，但由於類固醇必須經化學 修飾，使得在其到達血流之前肝無法將其分解，故高劑量 之此等調配物可引起肝損害。可注射之類固醇通常係肌肉 133368.doc •54· 200911237 内投與。可藉助於經皮貼片來傳遞穩定劑量穿過皮膚且進 入血流中。可以〇· 1 mg/kg之每日劑量口服投與氧雄龍。 7· TGF-ρ拮抗劑 定廣及##穿# ··轉化生長因子P (TGF_p)回應可促進疾 病病理之與DMD相關之肌肉組織損害而促進纖維化。在本 發明之一實施例中，輔助劑為TGF-β拮抗劑。 在本文中使用術語TGF-β拮抗劑來指示直接或間接擾 亂、破壞、阻斷、調節或抑制TGF_p作用之化合物。術語亦 涵蓋其離子、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、^氧 化物、酉旨、前藥、同位素及經保護形式(較佳其鹽或互變異 構體或異構體或N-氧化物或溶劑合物，且更佳其鹽或互變 異構體或N-氧化物或溶劑合物）。 截佥及#定實施勿..根據本發明使用之較佳TGF_p拮抗劑 包括抗TGF-β抗體、他莫昔芬（tam〇xifen)、氣沙坦（i〇s奶叫 及吡非尼酮(pirfenidone)。吡非尼酮為一種結構上類似於 吼咬2,4·二缓酸g旨之σ服活性合成抗纖維變性劑"比非尼嗣 抑制纖維母細胞生長因子、表皮生長因子、血小板產生之 生長因子及TGF-β-Ι生長因子且亦抑制舰合成及工型及出 型膠原蛋白之mRNA產生，致使降低輕射料之纖維化。氯 沙坦為目前由Merck & c〇以商品名稱c〇zaarTM出售之主要 用以治療高血|之血管緊張素„受體拮抗劑藥物。然而，氯 沙坦亦使TGF — β !型及„㈣體表現下調。他莫昔芬為用於 治療乳癌·^為目前用於此適應症之世界最多銷售藥物之口 服活性選擇性雌激素受體調節劑（SERm)。他莫昔芬係以商 I33368.doc -55- 200911237 品名稱 Nolvadex™、IstubalTM& ValodexTM 出售。他莫昔芬 可以每天10-100 mg之劑量投與（例如每天20-40毫克）。 8.抗氧化劑及粒線體支持劑 在裘馨型肌營養不良症（DMD)中，細胞骨架蛋白肌縮蛋 白缺失，引起許多細胞功能異常，該等功能異常在肌細胞 壞死中達到頂點。隨後’在壞死肌肉組織中產生炎性反應， 導致增加之氧化應激，造成進一步之組織損害。在爪如營養 不良小鼠體内，炎症及氧化應激皆被認為係疾病過程之加 重因素。 GTE及EGCG亦展示出乎意料的前肌源（pr〇爪㈧““勾特 性。確立來自正常及營養不良小鼠之骨骼肌細胞原始培養 物且以GTE及EGCG處理1-7天。如藉由將肌凝蛋白重鏈 (MyHC)原位染色所判斷，吾人發現在應用之頭2_4天内， GTE及EGCG濃度依賴性地刺激肌管之形成速率。與此後之 對照物相比，使用兩種試劑下肌管之量達到類似水平。對 經處理7天之肌管培養物進行西方墨點分析。gte&egcg 促進數種肌肉-特異性蛋白之表現，該等肌肉_特異性蛋白係 諸如肌縮蛋白（在對照培養物中）、肌節α辅肌動蛋白及 MyHC，而肌細胞生成素不變。相反’結蛋白表現下調且再 分布於Z盤。吾人之結果表明綠茶多酚藉由直接作用於骨骼 肌細胞而展現前肌源特性。此等觀測結果表明在營養不良 條件中對肌肉再生及加強之有益作用。 已知諸如表沒食子兒茶素沒食子酸酿（epigaU〇catechin gaUate)(EGCG)之綠茶多紛為強效抗氧化劑。由於炎症涉及 133368.doc -56· 200911237 於md中肌肉組織之降解中，故咸信氧化應激在此過程中起 作用。因此，綠茶及其活性組份（包括EGCG及其他多酚）可 藉由降低此氧化應激而改善MD之預後。使用mdx小鼠之進 食研究展示EGCG對抗首輪大規模壞死之保護效應。其亦刺 激肌肉配合更強及更具抗性之表型。有效劑量在人類中對 應於每天約七杯釀造綠茶。 輔酶Q10 (CoQ 1 〇 ;亦稱為泛素）為強效抗氧化劑及粒線體 呼吸鏈辅因子。其具有膜穩定特性且能夠穿透細胞膜及粒 線體。已展示在人類試驗中每天1 〇〇 mg CoQ 1 0歷時三個月 的劑董為有盈的，但較高劑量可能產生更佳結果。 艾地苯酿（Idebenone)為辅酶Q10之合成類似物且認為其 在無自動氧化風險下執行與Coq10相同之功能。因此，如 同CoQlO—般，艾地苯酯可促進維持恰當的電子平衡，其 對於產生細胞能量為必需的。由於肌細胞特別需要能量， 故艾地苯醌及CoQl 0可保持粒線體功能且保護細胞免受氧 化應激。 麵胺醯胺為重要的能量來源且急性口服麩胺醯胺投與似 乎具有蛋白質節約效應。精胺酸（及其他NO途徑之藥理學活 化劑）可增強MDX小鼠體内之抗肌萎縮相關蛋白產生。該增 加可能係藉由精胺酸供能之氧化氮（NO)產生介導，氧化氮 在血管功能中起重要作用且在患MD之人體内一般較低。使 用MDX小鼠之研究亦展示精胺酸與地夫可特之組合可比單 獨之地夫可特更有益。 適用於本發明之其他抗氧化劑為嵌合化合物或組合，其 133368.doc -57- 200911237 中將ROS抑制劑與約依賴性蛋白激酶抑制部分締合（例如組 σ Ά與或共^連接）。該等試劑組合氧化應激之緩解虚 ㈣賴性蛋自激酶介導之肌肉組織分解的降低。合適雙重 作用#5依賴性蛋白激酶/R〇s抑制劑係、描述於（例如）觸 01/32654、WO 2007/045761、w〇 2〇〇5/〇56551 及 w〇 2002/40016(其内容係以引用的方式併入本文中）中。 9.肌縮蛋白表現增強劑 9.1通讀劑 一部分DMD患者（約〗5%)具有在其RNA中產生提前終止 信號之無意義突變，導致蛋白f轉譯之異常截短。在本發 明之一實施例中，輔助劑為促進提前終止密碼子之通讀的 忒;=)】（通4劑）’藉此繞開提前終止密碼子且恢復全長功能 肌縮蛋白之表現。 根據本發明使用之合適通讀劑為如us 6992〇96(其係以 引用的方式併入本文中）所述之惡二吐化合物：
一種该化合物為3_[5(2_氟-苯基噁二唑·3_基]苯 甲酉文。較佳通讀劑為PTC 124。PTC 124為促進mRNA中提前 終止雄碼子之核糖體通讀之284-道爾頓1，2,4-噁二唑。因 133368.doc -58- 200911237 此，本發明之組合可包含1，2,4-噁二唑苯曱酸化合物（包括 3-[5·(2-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯曱酸）（參見，例如 WO 2006110483，其内容係以引用的方式併入本文中）。 可以 0.1 mg/kg與 500 mg/kg、1 mg/kg與 250 mg/kg、1 mg/kg與 150 mg/kg、1 mg/kg與 100 mg/kg、1 mg/kg與 50 mg/kg、1 mg/kg與 25 mg/kg、1 mg/kg與 l〇 mg/kg或 2 mg/kg 與1 0 mg/kg之間的單一或分開（例如每曰三次）劑量向有此 需要之患者投與卩丁(：124，（3-[5-(2-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑 -3-基]-苯曱酸）或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合 物。在一特定實施例中’以約4 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約 1 0 mg/kg、約 14 mg/kg或約 20 mg/kg之劑量投與 3-[5-(2-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸或其醫藥學上 可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 根據本發明使用之其他通讀劑包括胺基糖苷類抗生素， 包括慶大黴素（gentamicin)。尤其較佳可為含有6,羥基之胺 基糖皆（例如巴龍械素（parom〇myCin))，其在較低劑量下可 為有效的且可展示比諸如慶大黴素之化合物更低之毒性。 9.2 外顯子跳躍 大多數裘馨型肌營養不良症（DMD)病例係由破壞mRNA 閱讀框架之肌縮蛋白基因突變引起。在某些情況下，迫使 排除（遺漏）單一外顯子可恢復閱讀框架，產生較短但仍具功 月匕f生之肌縮蛋白（所謂準肌縮蛋白）。經設計引起外顯子跳躍 之反義寡核苷酸(A0N)與引起細胞忽略提前終止密碼子之 化σ物相比，可藉由引起細胞遺漏含有錯誤之遺傳指令部 133368.doc -59· 200911237 分且將關正確指令接合在一起而靶向更廣《範圍之突 變。然而’由於AON並不自我更新，故其無法達成長期校 正為克服此侷限，可將反義序列引入小核RNA (snRNA) 中且於AAV及豆狀病毒載體中向量化。 10. 基因替代/修復劑 在本發明之一實施例中，輔助劑為適用於替換或修復非 功能性内源性遺傳物質之核酸構築體。基因療法可為較佳 使用Μ肌蛋白基因之腺相關病毒（AAV)載體介導之基因 , 療法。已研發出高度縮短之微肌縮蛋白cDNA用於腺相關病 毒（AAV)介導之DMD基因療法。其中，c末端截短之 △ R4-R23MC微基因（AR4/AC)為極有前景之治療候選基因。 基因組中突變之標靶校正以直接應用於受影響之組織之 其自身或與諸如幹細胞移植之其他技術組合對於修復/治 療引起突變之疾病而言極有前景。已使用各種基於DNA或 RNA/DNA之校正核酸（CNA)分子（諸如嵌合體 (chimeraplast)、單鏈寡核苷酸、三鏈形成之寡核苷酸及 ' SFHR)來改變特異性突變基因座。MyoDys®包含編碼全長 人類肌縮蛋白基因之質體DNA。使用Mirus，Pathway IVtm傳 遞技術來向患者肢體骨骼肌投與pDNA。 11. 以細胞為主之療法 在本發明之一實施例中，輔助劑為肌源細胞或組織複合 物。已展示多種類型之肌源細胞具有治療DMD之潛力’包 括來自臍帶之幹細胞、間葉細胞幹細胞及源自肌肉之幹細 胞0 133368.doc -60- 200911237 12.肌酸 定4及兰勿活尨.·肌酸為由身體天然產生之能量前驅 物。肌酸激酶（CK)使肌酸磷酸化以稍後供給至收縮性肌肉 長絲：磷酸肌酸進入肌細胞且在降低蛋白質分解下促進蛋 白質合成。在健康個體中，已展示肌酸藉由防止三碟酸腺 苷空乏而增強耐久性且增加能量水平。在MD患者中，研究 已表明補充肌酸可改善肌肉效能及肌力、減低疲勞且略微 改善骨礦物密度。 对題：高劑量肌酸可引起腎臟損害且需要共水合作用。 已記錄行為變化。
#/##.·可以粉末狀營養補充劑來投與肌酸。在最近對 DMD患者之試驗中，在投與低含量（每天丨至1〇公克）單水合 肌酸時已記錄到肌力略微增加。間歇式投藥（包括中止—至 數週）可減輕副作用，同時提供與持續使用相同之益處 mg/kg/天範圍内之劑量為良好耐受的且已發現其減少骨降 解且增加強度及不含脂肪之物質。已報導共投與肌酸與經 結合亞麻油酸（α_硫辛酸）、經基基丁酸g旨及潑尼龍之 13.抗骨質疏鬆劑 可藉由包含各種抗骨質疏鬆劑之組合來實行抑制骨吸 收、防止骨質疏鬆症、減少骨折、增強骨折癒合、刺激骨 形成且增加骨礦物密度之組合療法。較佳為雙膦酸鹽包 括阿余膦酸鹽、替魯膦酸鹽、二甲基_卿、利塞膦酸鹽、 依替膦酸帛、YM-175、氣屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽及 133368.doc -61 - 200911237 BM 21G995(伊班膦酸鹽）。其他包括雌激素促效劑/枯抗 劑。術語雌激素促效舰抗劑係指與雌激素受體結合，抑 制骨轉換且防止骨質流失之化合物。詳言之，本文中將雌 激素促效齊j定義為月匕夠與哺乳動物組織中之雕激素受體位 點結合，且模擬-或多個組織中之雕激素作用之化合物。 例示性雌激素促效劑/拮抗劑包括曲洛昔芬（dr〇i〇xifene)及 相關化合物（參IUS 5047431)、他莫昔芬及相關化合物（參 見US 4536516)、4-經基他莫昔芬（參見us 462366〇)、雷洛 1 昔芬（ral〇Xifene)及相關化合物（參見US 4418〇68)及艾多昔 芬（ldoxifene)及相關化合物（參見us 4839155)。 14·辅助抗肌萎縮相關蛋白上調劑 除本文中所定義之式⑴化合物以外，本發明之組合可包 括一或多種輔助抗肌萎縮相關蛋白上調劑。該等輔助抗肌 萎縮相關蛋白上調劑為上調（亦即增強抗肌萎縮相關蛋白 之表現或活性）且不符合如本文中所定義之式⑴結構的化 合物（或其離子、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、N_ 氧化物、酯、前藥、同位素及經保護形式）。用於本發明之 組合之輔助抗肌萎縮相關蛋白上調劑較佳經由不同於本文 所述之式（I)化合物之機理上調抗肌萎縮相關蛋白。 15. cGMP信號轉導調節劑 最近已展示（Khairallah 等人（2008) PNAS 1〇5(19): 7028-7033)藉由投與磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非 (sildenafil)增強cGMP信號轉導防止w厶心臟中心肌收縮效 能之退化。 133368.doc -62· 200911237 因此，可將cGMP信號轉導強化子（包括特定選擇性ρ〇Ε5 抑制劑（包括例如西地那非 '他達那非（tadalafil)、伐地那非 (vardenafU)、優得那非（udenafil)及阿瓦那非（心扣沾1川與 本發明之化合物組合使用以治療DMD4BMD。發現該等組 合特別應用於治療營養不良心肌病且可用以防止或延緩隨 DMD/BMD臨床進程之發展的肌㈣白相關心肌病發作。 因此，本發明涵蓋本發明化合物與eGMp信號轉導強化子 (包括詳言之選擇性PDE5抑制劑）之組合。較佳組合包含本 發明化合物及選自西地那非、他達那非、伐地那非、優得 那非及阿瓦那非之PDE5抑制劑。尤其較佳為包含本發明化 合物與西地那非之組合。用於上述組合之本發明化|物較 佳為表1之化合物390號，為5_(乙基磺醯基）_2_(萘_2_基）苯 并[d]喔唾。 調配物與劑量學 用於治療DMD之式I化合物一般係以醫藥組合物形式投 與。 因此’根據本發明之另一態樣，提供包括較佳小於8〇% w/w，更佳小於50% w/w(例如〇· 1 %至20%)之如上所定義之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽且混雜有醫藥學上可 接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。 吾人亦提供製備該醫藥組合物之方法，其包含混合該等 成份。可使用之醫藥調配物及合適稀釋劑或載劑之實例係 如下：對於靜脈内注射或輸液而言，純水或生理食鹽水溶 液；對於吸入組合物而言，粗乳糖；對於錠劑、膠囊及糖 133368.doc -63- 200911237 藥丸而&，微晶纖維素、磷酸鈣、矽藻土、糖（諸如乳糖、 右旋糖或甘霡撼_結、 路糖醇）、滑石、硬脂酸、澱粉、碳酸氫鈉及/ 或：膠；對检劑而言，天然或硬化油或堪。 、'寺將化5物用於水溶液時（例如用於輸液），可能必需 、^他賦形劑。詳言之，可提及螯合劑或錯隔劑、抗氧 化劑' 張力調節劑、PH值調節劑及緩衝劑。 右而要則可（例如）藉由冷凍乾燥或噴霧乾燥將含有式j 告物之洛液蒸發以得到可在使用前復水之固體組合物。 β田不在’合液中時，式j化合物較佳呈具有〇 〇1至1〇卩爪之質 W 中 >{畜"έ* ^ rry ΐί 二/式。，，且合物亦可含有合適防腐劑、穩定劑 及制劑、增溶劑（例如水溶性纖維素聚合物，諸如經丙基 曱基纖維素；或水溶性二醇，諸如丙二醇）、甜味劑及染色 2香劑：¾適當，則可將組合物調配為持續釋放形式。 醫藥’且“勿中式1化合物之含量相對於整個製劑一般為 約0.01-約99,9wt%，較佳約〇」_約5〇wt%。 式！化合物之劑量係考慮年齡、體重、一般健康狀況、飲 食、投藥時間、投筚方、丰、，太μ十 又糸方法、〉月除率、藥物組合、正治療之 患者之疾病級別及其他因素來測定。 劑量係視標靶疾病、痣、、F _ 投藥之㈣、投藥方法及其 類似因素而變化’但對於向患裘馨型肌營養不良症之患者 口服投與治療劑來治療該疾病而言，劑量為M)lmg_10g， 較佳【;:：°式7’較佳係以單—劑量或每天2或3份投與。 實例 133368.doc • 64 - 200911237 可以以下預測性檢定及篩檢來證明用於治療DMD之式I 化合物之潛在活性。 1·螢光素酶報導體檢定（鼠類H2K細胞） 用於篩檢之細胞株為永生m办小鼠H2K細胞株，該細胞株 經含有包括與螢光素酶報導體基因連接之第一未轉譯外顯 子之抗肌萎縮相關蛋白A啟動子的;=5 kb片段之質體穩定轉 染。在低溫及含有干擾素之培養基之條件下，細胞保持為 肌母細胞。將其塗覆於96孔盤中且在化合物存在下培養三 天。接著藉由細胞分解及使用盤光度計讀取自經表現螢光 素酶基因輸出之光來測定螢光素酶含量。將檢定中化合物 之藥理劑量反應之實例展示於圖1中。 2. mdx小良 將自ADMET資料獲得之資料區分優先次序，且將具有最 佳活體外螢光素酶活性及合理ADMET資料之化合物區分 優先次序Μ於在概念研究之心檢驗巾測試，在該檢驗中 t果係用以辨識當與僅給予媒劑之對照動物比較時，是否 化合物中之任—者均具有增加肌縮蛋白缺陷肌肉中抗肌萎 縮相關蛋白之含量的能力。 :兩隻動物經注射至多5〇 mg/kg(例如1〇 一以*每曰 化合物歷時28天，加年齡匹配之對照組。獲取且加 ::樣本用於切片(來辨識抗肌萎縮相關蛋白之肌 =體及西方墨點法(來辨識抗肌萎縮相關蛋白含 重之、體增加）。 展丁對小乳抗肌萎縮相關S白有特異性之抗體染色 133368.doc •65· 200911237 之ΤΑ肌肉切片的實<列。與僅注射媒劑之心肌肉比較展示 與肌纖維膜結合之抗肌萎縮相關蛋白之量的增加。亦切除 且加工來自以上Μ處理小鼠之肌肉用於西方墨點法且將其 以特異性抗體染色（參見圖3)。又，使用給予cpD_A之肌肉 展不存在於TA腿部肌肉及隔膜中之抗肌萎縮相關蛋白總含 ϊ之顯著增加。曝露於CPD-A (V2及V3)之兩隻小鼠與對照 組相比皆展示抗肌萎縮相關蛋白表現含量之增加。接著在 進一步之兩隻小鼠28天研究中重複來自頭28天研究之正性 上調資料。一式兩份展示總共三種不同化合物在藉由k每 曰傳遞28天時於历办小鼠體内增加抗肌萎縮相關蛋白表現 含量之能力。此資料表明化合物在以ip傳遞時引起見於防办 肌肉中之抗肌萎縮相關蛋白含量顯著增加之能力且因此給 吾人以信心此方法將改善該疾病，因為目前所公開之所有 資料均表明抗肌萎縮相關蛋白含量超過三倍之任何增加對 肌縮蛋白缺陷肌肉具有顯著功能效應。 H2K/mdx/Utro A報導Μ細胞株維持 使H2K/mdx/Utro Α報導體細胞株每週繼代兩次直至 530°/。長滿。在10% C〇2存在下，在33°C下使細胞生長。為 移除肌母細胞以便平孤接種（platting)，將其與騰蛋白酶/ EDTA —起培育直至單層開始分離。 生長培養基 DMEM Gibco 41966 20% FCS 1% Pen/Strep 133368.doc .66- 200911237 ι°/〇麵胺醯胺 10 ml雞胚浸液 干擾素（1276 905 Roche)添加新鮮1〇 μ1/5〇 ml培養基 96孔盤勞光素酶檢定 將H2K/mdx/Utro A報導體細胞株細胞以於190 μΐ正常生 長培養基中每孔約5000個細胞之密度塗於96孔盤（Falcon
353296，白色不透明）中。接著在c〇2存在下，在33°C 下培育培養盤歷時24小時。藉由向各孔中添加1 〇 μΐ經稀釋 之化合物得到1 0 μΜ之最終濃度來給予化合物。接著將培養 盤再培育48小時》接著根據製造者方案（Pr〇mega Steady-Glo Luciferase Assay System (E2520))使細胞就地溶 解。接著使用盤光度計（Victor 1420)計數10秒。 化合物儲存 將用於篩檢之化合物以於100〇/〇 DMSO中10 mM儲備液形 式儲存在-20 C下直至需要。 以化合物注射小鼠 自繁殖群落選擇mdx用於測試。使用腹膜内途徑每日 對小鼠注射媒劑或10 mg/kg化合物。將小鼠稱重且將化合 物於PBS中5% DMSO，〇. 1 %吐溫（tween)中稀釋。 在所需時間點藉由頸部錯位將小鼠處死且切除肌肉以供 分析。 肌肉分析 免疫組織化學 將用於切片之組織解剖 '浸入OCT (Bright Cryo-M-Bed) 133368.doc -67- 200911237 中且於液氮冷卻之異戊烷上冷凍。將未固定之8 μΜ低溫切 片在Bright冷凍切片機上切割且儲存在-80°C下。 準備好染色時，將切片於PBS中5%胎牛血清中阻斷30 min。將一次抗體於阻斷試劑中稀釋且於潮濕腔室中於切片 上培育1.5小時，接著於PBS中洗滌三次歷時5分鐘。將亦於 阻斷試劑中稀釋之二次抗體在潮濕腔室中在黑暗中培育1 小時。最後，將切片於PBS中洗滌三次歷時5 min，且以水 力安裝（hydromount)裝上蓋玻片。使用Leica螢光顯微鏡來 分析載片。 結果 使用螢光素酶報導體檢定評定鼠類H2K細胞中之生物活 性，且將其如下歸類： + 相對於對照組達至200% ++ 相對於對照組在201 %與300%之間 +++ 相對於對照組在30 1 %與400°/。之間 ++++相對於對照組在401%以上 表1 :藉由本文中所述之方法製成之化合物 實例 化學名稱 活性 1 I N-(2_(4-(二曱基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醯胺 + 2 N-(2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺 + 3 2-((4-氯苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 ++十 4 2-((4-曱氧基苯氧基)曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++ 5 苯基(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮 + 6 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)菸鹼醯胺 + 133368.doc -68- 200911237 7 3-苯基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙 + 8 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)乙醯胺 一^一 ++ 9 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ........... ++ 10 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 一~~~~^ +++ 11 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊醯胺 一 ~~~" ++ 12 Ν-(2·苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺~~~~~ ++ 13 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-曱醯胺 一 ++ 14 2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 ~ ^ +++ 15 2-(4-(三1甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 16 2-(4_(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 17 2-(4-(二乙基胺基)苯基)笨并[d]噁唑-5·胺—~—~一1 + 18 2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 ~~~~~~ + 19 4-氣-N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 — - 一 .............·......... + 20 4-曱氧基-N-(2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-¾¾¾~~^ + 21 2-(5-硝基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 + 22 ............................. N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醯胺 Ί + 23 . 4-氯-Ν·(2-苯i苯耳[d]喔。坐-5 -基)节醯胺 + 24 4-甲基-Ν-(2·苯基苯并[(1]°惡。坐-5-基)节酿胺 + 25 4-甲氧基~Ν-(2-苯基苯并[<1]°惡^坐-5-基)节酿胺 + 26 2-甲氧基-Ν-(2_苯基苯并[d]噁唑·5_基)苄醯胺 + 27 4-(二甲i胺基)-Ν-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 28 3,4-二;fL-N-(2-苯基本弁[d]°惡嗤·5_基)节酿胺 + 29 Ν-(2-苯i苯# [d]。惡嗤_5·基)-4-(三氟曱基)节醢胺 + 30 3,5-二氣-N-(2-苯基苯弁问°惡嗤-5_基)节酿胺 + 31 V氟-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 32 N-(2-苯基苯并[d]噁唑·5-基)聯苯-4-曱醯胺 + 33 2_苯基-Ν-(2-苯基苯并[d]噁唑-5_基)乙醯胺 + 34 Ν-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)肉桂醯胺 + 35 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-1-萘醯胺 + 36 ..... N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)-2-萘醯胺 + 133368.doc •69- 200911237 37 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-曱醯胺 ++ 38 2-(5-胺基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 +++ 39 N-(2七比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 40 4-氣-N-(2十比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 41 4-甲基-N-(2十比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 42 4-甲氧基-N-(2-(吼啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 43 2-甲氧基-Ν-(2-(»比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 44 4-(二曱基胺基)-N-(2十比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 45 3,4-二氣-N-(2十比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 46 N-(2-(。比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)节醯胺 + 47 3,5-二氣-N-(2-(。比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 48 4-氟-N-(2-〇b啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醢胺 + 49 N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)聯苯-4-甲醯胺 + 50 2-苯基-N-(2-(。比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醢胺 + 51 3-苯基-N-(2-〇t啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 + 52 N-(2-(°比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)肉桂醢胺 + 53 N-(2-(吼啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 + 54 N-(2-(°比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 55 N-(2十比啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)戊醯胺 + 56 N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++ 57 N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-曱醯胺 + 58 N-(2-(吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺 + 59 N-(2-苯基苯并[d]噁唑_5-基)节醯胺 ++ 60 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)菸鹼醯胺 ++ 61 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醯胺 + 62 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)节醢胺 + 63 4-氯-N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)节醯胺 + 64 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-曱基苄醯 胺 + 65 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-曱氧基苄 醢胺 + 133368.doc -70- 200911237 丨66 j N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5·基)-2-曱氧基节 醯胺 + 67 N-(2-(4-(二乙ί胺基)苯基)苯并[d]噁唑基H-(二甲基胺 基)苄醯胺 ~ .................；___ ++ 68 3,4-二氣-1<[-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)节 醯胺 + 69 N-^2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5 -基)-4-(三氟曱 基)苄醯胺 + 70 3,5-二氣-N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)节 醯胺 + 71 1^-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑_5_基)_4_氟苄醯胺 + 72 N-(2-(4-(二乙基胺Ϊ)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)聯苯斗甲醯 胺 + 73 怵(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑净基)-2-苯基乙醯 胺 ++ 74 乂(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙醯 胺 + 75 斗(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++ 76 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 77 .......... 斗(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊醯胺 ++ 78 >^-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑j基)異丁醯胺 + 79 N-(2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]°惡"坐-5-基)嘴吩-2-曱醯 胺 + 80 3-(5-丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯甲酸 + 81 N-(2_(°比啶-3-基)苯并[d]噁唑_5-基)於鹼醯胺 + 82 5-胺ϊ-2-(5-胺基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 ++ 83 4-曱氧基-Ν·(2-(4-曱氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 84 5-(乙基磺醯基)-2-苯基苯并[d]噁哇 ++ 85 2,5-二苯基苯并[d]噁唑 +++ 86 2-苯基萘并[l，2-d]噁唑 +++ 87 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]°惡°坐_5_基)異終驗酿胺 + 88 1 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑_5_基)苄醯胺 + 133368.doc -71 - 200911237 89 4-氯-N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苄醯胺 + 90 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲基苄醢胺 + 91 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-甲氧基苄醯胺 + 92 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-曱氧基苄醯胺 + 93 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(二甲基胺基)节醯胺 + 94 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-4-(三氟甲基)节醯胺 + 95 3,5-二氯-1^-(2-(4-氣苯基)苯并[(1]噁唑-5-基)节醯胺 + 96 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唾-5-基)-4-氟苄醯胺 + 97 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙醯胺 ++ 98 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-苯基丙醢胺 + 99 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 ++++ 100 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊醢胺 ++ 101 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 102 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-曱醯胺 + 103 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-曱醯胺 + 104 5-胺基-2-(5,6-二曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 ++ 105 2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++++ 106 2-(6-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 + 107 2-苯基苯并[d]噁唑-5-甲酸 +++ 108 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 + 109 2-(4-丙基苯基)苯并[d]噁唑-6-曱酸 + 110 2'-(4-丙基苯基)-2,6'-二苯并[d]噁唑-6-甲酸 + 111 5-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 十+ 112 6-氯-2-苯基苯并[d]噁唑 + 113 N-(2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-基)菸鹼醯胺 + 114 N-(2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醯胺 + 115 N-(2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++++ 116 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 ++++ 117 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)戊醯胺 +++ 118 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++ 133368.doc -72- 200911237 119 Ν-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-曱醯胺 + 120 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-曱醯胺 ++ 121 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)菸鹼醯胺 + 122 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醢胺 + 123 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醯胺 ++ 124 N-(2-(4-(三氟曱基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 + 125 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 126 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊醯胺 + 127 N-(2-(4-(三氟曱基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 128 N-(2-(4-(三氟曱基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺 + 129 5-第三丁基-2-苯基苯并[d]噁唑 ++++ 130 6-硝基-2-苯基苯并[d]噁唑 ++ 131 4-(5-氣苯并[d]噁唑-2-基)-Ν,Ν-二乙基苯胺 +++ 132 4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基)-Ν，Ν-二乙基苯胺 ++++ 133 2-(5-胺基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯酚 + 134 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異菸鹼醯胺 + 135 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁。坐-5-基)乙醯胺 +++ 136 =........................ N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 +++ 137 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 ++ 138 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)戊醢胺 + 139 N-(2-(4·甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++ 140 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)呋喃-2-甲醯胺 + 141 N-(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁峻-5·基)嗟吩-2-曱醯胺 + 142 ,........................ 4-(5-第三丁基苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二乙基苯胺 ++ 143 4-(苯弁[d] °惡σ圭-2-基)-N，N-二乙基苯胺 ++ 144 N，N-二乙基-4-(5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 + 145 N，N-二乙基-4-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 + 146 N，N-二乙基-4-(萘并[l，2-d]噁唑-2-基)苯胺 ++ 147 2-(吼啶-2-基)苯并[d]噁唑 + 148 N-(2-(4-氣苯基)-2H-苯并[d][l，2,3]三唑-5-基)丙醯胺 ++++ 133368.doc -73- 200911237 149 2-(4-(°比咯啶-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 150 2-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 151 2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 152 2-(4-(二乙基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 + 153 6-硝基-2-苯基噁唑并[5,4-b]吼啶 + 154 2-丙基苯并[d]噁唑-5-胺 + 155 2-苯基苯并[d]噁唑-6-胺 +++ 156 N-苄基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 157 2-對甲苯基噁唑并[5,4-b]吡啶 +++ 158 2-對甲苯基噁唑并[4,5-b]吼啶 + 159 2-(4-嗎啉并苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 160 3-甲氧基-N-(2-對f苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++++ 161 5-苯基-2-對曱苯基苯并[d]噁。坐 +++ 162 2-(4-氯苯基)-5-苯基苯并[d]噁唑 + 163 2-環己基-5-硝基苯并[d]噁唑 + 164 2-(4-氯苯基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑 ++ 165 N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)-2-苯基乙醯胺 + 166 N-(2-對曱苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁醯胺 + 167 N-丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 ++++ 168 N-異丁基-2-苯基苯并[d]噁唑-5-胺 ++++ 169 2-苯基噁唑并[5,4-b]吼啶-6-胺 + 170 .,.................................... N-(2-苯基噁唑并[5,4-b]吼啶-6-基)丁醯胺 + 171 5-硝基-2-(吡啶-2-基)苯并[d]噁唑 + 172 5-第三丁基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑 ++++ 173 ： 2-對甲苯基苯并[d]噁唑 +++ 174 2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 175 N-(2-對甲苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁醯胺 + 176 N-丁基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲醯胺 ++ 177 N-丙基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲醯胺 ++++ 178 N-(2-(4-氣苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)丁醯胺 + 133368.doc -74· 200911237 179 5-(乙基磺醯基)-2-對曱苯基苯并[d]噁唑 ++++ 180 2-(4-氣苯基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++++ 181 N-異丙基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-甲醯胺 +++ 182 N-丁基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 183 2-(4-氯苯基)-N-異丁基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 184 N-苄基-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 185 N-丁基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 186 N-異丁基-2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 187 N-苄基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 188 N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁醯胺 +++ 189 4-硝基-2-對甲苯基苯并[d]噁峻 + 190 6-硝基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑 +++ 191 2-(4-氣苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 ++ 192 2-對甲苯基噁唑并[4,5-c]吼啶 + 193 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-磺醯胺 ++ 194 N-(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丁醯胺 ++ 195 N-(2-(4-氣苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)異丁醯胺 ++ 196 2-間曱苯基苯并[d]噁唑-5-胺 + 197 2-(3-(二曱基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 198 5-溴-2-對曱苯基苯并[d]噁唑 +++ 199 5-(4-甲氧基苯基)-2-對甲苯基苯并[d]噁唑 + 200 N-(2-間甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 ++++ 201 N-(2-(3-(二甲基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 202 N-(2-間甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 203 N-(2-(3-(三氟曱基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 204 N-(2-(3-(二甲基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 205 2-鄰甲苯基苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 206 2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 207 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++++ 208 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)棕櫚醯胺 ++ 133368.doc -75- 200911237 [209 2,2,2-三氟-：^-(2-對甲苯基苯并[(1]噁唑-5-基)乙醯胺 ++ 210 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)棕櫚醯胺 ++ 211 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醯胺 ++ 212 6-溴-2-對甲苯基噁唑并[5,4-b]吼啶 ++ 213 2-對甲苯Ϊ苯并[d]噻唑-5-胺 + 214 2-苄基-5-硝基苯并[d]噁唑 + 215 5,6-二甲基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑 ++++ 216 N-(2-對曱苯基苯并[d]噻嗤-5-基)丁醢胺 ++++ 217 N-(2-對甲苯基苯并[d]噻唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 218 2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-曱醯胺 ++++ 219 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-甲基丙醯胺 +++ 220 N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺 ++ 221 NK2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)benzene確醯胺 + 222 2-(4-氣苯基)-5,6-二甲基苯并[d]噁唑 ++++ 223 6-硝基-2七比啶-2-基)苯并[d]噁唑 + 224 2-(2,4-二氯苯基)-5,6-二曱基苯并[d]噁唑 ++++ 225 N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 226 N-(2-鄰甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 227 N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 228 N-(2-苄基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 229 N-(2-(2-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 +++ 230 N-(2-(2-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 231 N-(2-(3-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 232 s ................... 2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++++ 233 4,4,4-三氟-N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 + 234 2-對曱苯基苯并[d]噁唑-4-胺 +++ 235 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-4-基)丁醯胺 + 236 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-4-基)異丁醯胺 + 237 2-對甲苯基苯并[d]噁唑-6-胺 +++十 238 ........................... 2,4-二氟苯甲酸2-(2,4-二氟苯甲醯胺基)-4,5-二甲基苯酯 + 133368.doc -76- 200911237 239 N-(2-(3-氣苯基)苯并[d]噁唑-5·基)丁醯胺 + 240 1-苯基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 +++ 241 1-異丙基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基)脲 + 242 N-(2_(2_氟苯基)苯并[d]噁唑冰基)丁醯胺 + 243 N-(2-(2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 +++ 244 Ν-(2·(3-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丁醯胺 ++++ 245 N-(2-(3-氟苯基)苯并[d]噁唑·5-基)異丁醯胺 +++ 246 3-側氧基-3-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基胺基)丙基胺基曱酸第 三丁酯 + 247 2-(2,4-二氟苯基)-5,6-二甲基苯并[d]噁唑 ++ 248 N-(2-環己基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 249 N-(2_環己基苯并[d]噁唑_5·基)丁醯胺 + 250 2-(5-丁基吼啶-2-基)-5-硝*基苯并[d]噁唑 + 251 2-苯基苯并[d]噻唑-5-胺 +++ 252 N_(4-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙醯胺 +++ 253 N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基Γ)丙烷-1-績醯胺 + 254 3,3,3-三氟-N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++ 255 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-6·ϊ)異丁醯胺 ++++ 256 Ν-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-6-基)丁酿胺 ++ 257 N-(2-(2,4-二氯苯基)苯并[d]噁唑_5_基)異丁醯胺 + 258 N-(2_(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 +++ 259 |N-(2-對曱苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙烧-2-磺醯胺 + 260 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-1-項醯胺 + 261 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙烷-2-磺醯胺 + 262 12-(5-丁基吡啶-2-基)-6-硝基苯并[d]噁唑 ++ 263 12-(4-氣苯基)-N-異丙基苯并间噁°坐-5_甲酿胺 +++ 264 12-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑_5·甲醯胺 ++++ 265 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環丙烷甲醯胺 ++++ 266 N_(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環丁烷甲酿胺 +++ 267 N-(2-苯基苯并[d]噻唑-5-基)異丁酿胺 ++++ 268 N-(2-(3,4:氯苯基)苯并[d]噁唑基)異丁醯胺 ++++ 133368.doc -77- 200911237 269 2-(4_氣苯基)-5-(4_(乙基磺醯基)苯基)苯并[d]噁唑 + 270 N-(2-(5-氣吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-5·基)異丁醯胺 ++++ 271 N-(2-(3,5-二氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++ 272 (S)-2-胺基-N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 +++ 273 Ν-(2·(2,3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 274 2-(4-氯苯基)-N-異丙基苯并[d]噁唑-5-硫代碳醯胺 + 275 N-(2-(4-氣苯基)苯并[<1]°惡嗤-5-基)-2-丙烧硫代甲酿胺 ++ 276 2-(4-氯苯基)苯并[d]噻唑-5·胺 ++++ 277 N-(2-(4-氣苯基)苯弁[d]嗔°坐-5-基)異丁酿胺 +++ 278 2-(4-氣苯基)-N-異丙基-N-曱基苯并[d]°惡β坐-5-甲酿胺 +++ 279 2-(4-乳苯基)-Ν-甲基苯弁[d]°惡嗤-5_甲酿胺 +++ 280 2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-胺 ++++ 281 2-(4-氣苯基)-5·(異丙基績酿基)苯并[外惡σ坐 ++++ 282 2-(2-氣苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 ++++ 283 2-(3-氣苯基)苯i[d]噻唑-5-胺 ++++ 284 2-(3,4-二氯苯Ϊ)苯并[d]噻唑-5-胺 ++++ 285 3-嗎琳并-N-(2_苯基苯并[d]°惡嗤-5_基)丙酿胺 + 286 2-(苯并[d] [ 1，3 ]間二氧雜環戊稀-5-基)-5·確基苯并[d]嗯嗤 +++ 287 4-(2-(4·-亂本基)本弁[(!]°惡〇坐-5-基)苯甲酸曱g旨 + 288 5-溴-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑 ++++ 289 4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ...........^ ++++ 290 4-(6-氣苯并[d]噁唑冬基)苯胺 ~ 一~~ +++ 291 2-(4·亂本基)·5 -(4-嗎琳并苯基)苯并间α惡唾 ++ 292 2_(4_氣苯基)-5-(3-(乙基硫基)苯基)苯并「仆惡0坐 ++ 293 2-(3_氣苯基)-H乙基磺醯基)苯异[d]噁唑 1 ++++ 294 N-(2-(2_(4-氯苯基)苯并[d]噁唑_5_基)笨基)乙醢胺 + 295 N-(2-(2-氣苯基)苯并问°塞吐-5-基)異丁醯胺 -H~H- 296 N-(2-(3-氣苯基)苯并[d]°塞嗤-5-基)異丁酿胺 ++++ 297 N-(2_(3,4·二氯苯基)苯并ldjn塞嗤-5-基)異丁酿胺 ++++ 298 2_(2_氣苯基)_5_(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++ 133368.doc 78- 200911237 299 2-(苯并[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 300 N-(2-(苯并[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯并[d]噁唑-5-基） 異丁醯胺 +++ 301 2-(3,4-二氣苯ϊ)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++ 302 N-(2-苯乙基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 303 ......... . N-(2-(2,3-二氣苯基)苯并[d]噻唑-5-基)異丁醯胺 +++ 304 2-(2,3-二氣苯基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 305 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吼啶-3-基)苯并[d]噁。坐 ++ 306 ! 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吼啶-3-基)苯并[d]噁唑 + 307 2-(2,3-二氯苯基)苯并[d]噻唑-5-胺 +++ 308 2-(1-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 309 N-(2-(l-苯基乙基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 310 2-(4-氯苯基)-5,6-亞甲基二氧基苯并噁唑 +++ 311 N-(2-(2,5-二氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 312 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-磺酸 + 313 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯曱酸 + 314 2-(4-氯苯基)-5-(6-氯吼啶-3-基)苯并[d]噁唑 + 315 2-(4-氯苯基)-5-(6-氟吼啶-3-基)苯并[d]噁唑 + 316 I 2-(4-氯苯基)·5-(6-嗎啉并。比啶-3-基)苯并[d]噁唑 + 317 N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 318 N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁醯胺 ++ 319 N-(4-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲醯胺 + 320 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-N-曱基異丁醯胺 ++ 321 5-第三丁基-2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑 ++++ 322 2-(4-氯苯基)-N-異丁基-N-甲基苯并[d]噁唑-5-胺 + 323 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3-曱氧基丙醯胺 ++++ 324 2-(3,4-二氯苯基)-6-确基苯并[d]噁唑 ++ 325 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-確醢胺 ++++ 326 5-氣-2-(4-氣苯基)-6-硝基苯并[d]噁。坐 +++ 327 2-(4-氯苯基)-5-(6-甲氧基吼啶-2-基)苯并[d]噁唑 + 328 3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁嗤-5-基)苯胺 ++++ 133368.doc -79- 200911237 329 4-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯胺 ++++ 330 5-氯-2七比啶-4-基)苯并[d]噁唑 + 331 6-氯-2-(。比啶-4-基)苯并[d]噁唑 + 332 N-(4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醢胺 +++ 333 N-(4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁醯胺 ++ 334 N-(4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-曱醯胺 + 335 2-(4-氯苯基)-N,N-二異丁基苯并[d]噁唑-5-胺 + 336 4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++++ 337 4-胺基-N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)苄醯胺 + 338 5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基户比啶-2-胺 ++++ 339 2-(4-氯苯基)-5-苯基-1H-吲哚 + 340 N-(2-(2-氣-4-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 341 N-(2-(2-氣-6-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 342 N-(2-(3-氣-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 343 N-(2-(4-氣-2-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 344 N-(2-(2-氣-5-氟苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 345 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3,3,3-三氟丙醯胺 +++ 346 N-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環戊烷曱醯胺 + 347 N-(5-氯-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁醯胺 ++ 348 . 5_硝基_2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑 ++ 349 N-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 350 2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 351 N-(2-(3,4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)環丙烷曱醯胺 ++++ 352 N-(2-(3,4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)-3,3,3-三氟丙醯胺 ++++ 353 N-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)環丙烷曱醯胺 ++ 354 N-(2-(2,3-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁醯胺 +++ ,355 N-(2-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯并[d]噁。坐-5-基)異丁醯胺 + 356 4-(5-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 + |357 2-嗎啉并-5-硝基苯并[d]噁唑 + 358 N_(5-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)吼啶-2-基)乙醯胺 + 133368.doc -80- 200911237 359 N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 ++++ 360 2-嗎琳并苯并[d]噁唑-5-胺 + 361 2-(3,4-氣苯基)-5,6-亞曱基二氧基苯并噁唑 + 362 (S)-N-(2_(4·氣苯基)苯并[d]°惡。坐-5-基户比哈唆-2-曱醯胺 ++ 363 N-(2_(2,3-^—氯本基)苯并[<1]°惡°坐-5-基)-3,3,3-三說丙酿胺 ++++ 364 N-〇環戊基苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 365 N-(4-(5-乙醯胺基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 + 366 2-(呋喃-2-基)-5-硝基苯并[d]噁唑 + 367 N-(4_(2-(4·氣苯基)-lH-吲哚-5_基)苯基)乙醯胺 + 368 N-(2-(2-氣_3_(三氟甲基)苯基)苯并间噁唑-5-基)異丁醯胺 + 369 2-(3,4-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-胺 ++++ 370 N-(2-(3,4_二氣苯基)苯并[d]噁唑-6-基)異丁醯胺 ++++ 371 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-氯-6-硝基笨并[d] 噁嗤 +++ 372 Ν·(4·(5-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 + 373 N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醯胺 ++++ 374 N-(2-(4-乙醯胺基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 375 N-(2-苯基-1H-吲哚-6-基)異丁醯胺 + 376 2,3-二氣-N-(2_(2,3-二氯苯 ί)苯并[d]噁唑-5-基)节 + 377 &)-Ν-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5_基)-2-(曱基胺基)丙醯胺] +++ 378 N-(l-甲基-1H-叫丨哮-6-基)異丁酿胺 ~ + 379 2-(4-氣苄基硫基)-5-破基苯并[d]噁唑 + 380 2-(4-氣苄基硫基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 381 犯-(4-氯苄基)苯并[(|]噁唑-2,5-二胺 + 382 2-(4-曱基苄基硫基)-5-硝基苯并[d]噁唑 + 383 N-(2-(4-氣苄基硫基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 384 N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑_5_基)異丁醯胺 +++ 385 N-(2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)噻吩-2-甲醯胺 + 386 2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基胺基曱酸乙酯 + 387 N-(l-苄基-1H-吲哚-6-基)異丁醯胺 + 388 5-硝基-2-(噻吩-2·基)苯并[d]噁唑 + 133368.doc -81 - 200911237 389 N-(l-甲基-2-苯基-1H-吲哚-6-基)異丁醯胺 + 390 5-(乙基磺醯基)-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 +++ 391 2-(3-氣-2-氟苯基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++ 392 2-環己基-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 393 2-(5-氣吼啶-2-基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++ 394 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(乙基磺贐基)苯并 [d]噁唆 ++++ 395 5-氯-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)苯并[d]噁唑 ++ 396 N-(2-苯基苯并呋喃-5-基)異丁醯胺 ++++ 397 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑-6-胺 +++ 398 N-(2-(苯并[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-氯苯并[d]噁唑 -6-基)異丁醯胺 + 399 2-(4-氣苯基)-6-(甲硫基)苯并[d]噻唑 +++ 400 ......... 2-(4-氣苯基)-5-(甲基磺醯基)苯并[d]噁唑 ++ 401 2-(聯苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 402 2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 403 2-(喹啉-3-Ϊ)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 404 2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 405 2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 406 2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺醯基)苯并[d]噻唑 ++++ 407 硫乙酸S-2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-酯 + 408 2-苯基-5-(3’,3'，3i-三氟丙醯胺基)苯并呋喃 + 409 2-(4-氣苯基)萘并[l，2-d]噁唑 ++++ 410 N-(2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 411 N-(2-(聯苯-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 412 ^ ................. N-(2-(6-甲氧基萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 413 N-(2-(6-溴萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 414 2-(4’-氯苯基)-5-異丁醯胺基-苯并呋喃 + 415 i N-(2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 416 N-(2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 ++++ 133368.doc -82- 200911237 417 1-(2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)丙-1-酮 ++++ 418 5-(乙基磺醯基)-2-(5-甲基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 ++++ 419 N-(2_(呋喃-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醢胺 ++++ 420 1-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁嗤-5-基)乙酮 ++++ 421 2-(4-環己基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++++ 422 5-(乙基磺醯基)-2-(喹啉-2-基)苯并[d]噁唑 ++++ 423 5-(乙基磺醯基)-2-(喹啉-3-基)苯并[d]噁唑 ++++ 424 2-(6-溴萘-2-基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 425 2-(4-¾己基苯基)-5-(乙基績龜基)苯弁[d]^c坐 + 426 2-(聯苯-4·基)-5-(乙基績隨基)苯弁[<1]°惡。坐 + 427 5-(乙基磺醢基)-2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑 + 428 5-胺基-2-(5,6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 +++ 429 5-(乙基磺醯基)-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 ++ 430 N-(2-(4-環己基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)異丁醯胺 + 431 5-(乙基磺醯基)-2-(6-氟萘-2-基)苯并[d]噁《坐 + 432 2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唾 ++++ 433 N-(4-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-經基苯基)乙醯胺 ++ 434 2-(3,4-二氯苯基)-5-(異丙基磺醯基)苯并[d]噁唑 +++ 435 N-(4-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)-3-羥基苯基)乙醯胺 ++ 436 5-(乙基磺醯基)-2-(3-曱基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 ++ 437 2-(5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑-2-基)萘-1-醇 ++++ 438 2-(2,2-二氟苯并[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-(乙基磺醯 基)苯并[d]噁唑 + 439 2-(4’-氯苯基)-5-(N,N-二乙基磺醯胺基)-苯并噁唑 + 440 4-(5,6-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++++ 441 5-(乙基磺醯基)-2-(5-曱基呋喃-2-基)苯并[d]噁唑 +++ 442 N-(4-(萘并[l，2-d]噁唑-2-基)苯基)異丁醯胺 +++ 443 5-(乙基磺醯基)-2-(4-曱基噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 ++++ 444 5-(乙基確酿基)-2-(5,6,7,8-四氮秦-2-基)苯弁[(1]°惡。坐 +++ 445 2-(苯并呋喃-5-基)-5-(乙基磺醯ί)苯并[d]噁唑 ++++ 446 2-(4'-氯苯基)-5-(Γ-羥基乙基)-苯并噁唑 ++++ 133368.doc -83 - 200911237 447 5-胺基-2-(5-(乙基磺醢基)苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 I++ 448 2_(萘-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯并[d]噁唑 1++++ 449 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑-5-甲酸 |++++ 450 2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 | ++++ 451 5-第三丁基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 j + 452 5,6-二氟-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 I++++ 453 1-(2H3’’,4”-二氯苯基)苯并[d]噁唑-5'-基)乙酮 |++++ 454 N-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁醯胺 |++++ 455 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基(乙基)膦酸曱酯 |++++ 456 2-(3’，4’-二氣苯基)-5-(Γ-羥基乙基)-苯并噁唑 1++++ 457 i 2-(4-氯苯基)-6-曱基苯并[d]噁唑 | ++++ 458 5-甲基-2-(萘-2-基)苯并[d]噁唑 ++++ 表2:藉由與本文中所述之彼等方法類似之方法，或藉由熟 習此項技術者已知或適合之文獻方法製成的化合物 459 化學名稱 活性 460 2-(4-((4-氯苯基硫基)甲基)苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 + 461 2-((2,4-二氯苯氧基)曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 +++ 462 2,6-二氣-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基胺曱醯基)苄醯胺 + 463 2-(噻吩-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑 + 464 Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)苄醯胺 + 465 1 -(2-氯苄基)-2-((2,4·二氯苯氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑 + 466 1-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-3-苯基脲 + 467 1-曱基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)脲 + 468 2-氯-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基胺甲醯基)苄醯胺 + 469 2-(4-氯苯基)-5 -(哌啶-1 -基曱基)苯并[d]噁唑 + 470 2-(4-曱氧基苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++ 471 2-(苯氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++ 472 1 -甲基-2-(4-硝基苯基)-1H-苯并[d]咪唑 + 133368.doc -84- 200911237 473 2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1Η-苯并[d]咪嗤 ++ 474 1-甲基-2-(苯氧基曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 + 475 4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺 + 476 2,2'-(1,4-伸苯基)雙(出-苯并问咪唑-6-胺） + 477 2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑 + 478 4-(苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++ 479 5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基苯胺 ++ 丨480 2-(3,4-二氣苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 481 2-(4-乙基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 482 2-(3,5-二曱基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 483 ..... - 2-(苯并[d]噻唾-2-基)苯酚 + 484 5-胺基-2-(苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 ++ 485 4-(5,6-二曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++ 486 4-(苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二甲基苯胺 + 487 2-(4-胺基苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-6-胺 + 488 2-(4-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 489 2-(3-氣苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 490 2-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺 + 491 2-(4-(二曱基胺基)苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 492 5-硝基-2-苯基苯并[d]噁唑 ++ 493 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙醯胺 + 494 N_(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3,4-二曱氧基苄醯胺 + 495 2-((4-氣苯氧基)曱基)-1Η_苯并[d]咪唾 十 496 4-(5-胺基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 ++ 497 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)苄醯胺 + 498 4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-Ν,Ν-二甲基苯胺 + 499 2-(甲氧基曱基)-1Η-苯并[d]咪唑 + 500 Ν-(2-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,4-二氯苄醯胺 + 501 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2-苯基乙醯胺 + 502 3-(5-乙基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++ 133368.doc -85- 200911237 503 Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙醯胺 + 504 Ν-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)噻吩-2-曱醯胺 + 505 5-曱基-2-(4-硝基苯基)苯并[d]噁唑 ++ 506 4-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-ί)苯胺 + 507 2-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪嗤 ++ 508 2-(呋喃-2-基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑 + 509 N，N-二甲基-4-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺 ++ 510 2-(呋喃-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-胺二鹽酸鹽 + 511 Ν-(2-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(吼咯啶-1-基磺醯基） 苄醯胺 + 512 ................- 2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 513 ........... N-(3-(苯并[d]噻嗅-2-基)苯基)乙醯胺 + 514 2-(3-氣苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 + 515 2-(3,4-二曱氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 516 ： 2-(4-(旅。定_1-基績酿基)苯基)苯并[(1]11塞0坐 ++ 517 1 N-(2-(2,4-二氣苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醯胺 ++ 518 4-(5,7-二氯苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++ 519 N-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙醢胺 ++ 520 2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑 + 521 2-(3,4-二曱氧基苯基)-1-曱基-1H-苯并[d]咪唑 + 522 , 2-(2-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑 + 523 2-(4-氣-3-硝基苯基)苯并[d]噻唑 + 524 2-(2-氣-5-硝基苯基)苯并[d]噻唾 + 525 2-(4-氟苯基)-5-硝基苯并[d]噁唑 + 526 ....................... 2-(3-氣-4-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 527 2-(2-氣-4-甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ++ 528 2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 ++ 529 N-(4-(5,7-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 ++ 530 2-((1Η-苯并[d]咪唑-2-基)曱硫基)-5-苯基-1，3,4-噁二唑 + 531 2-(對曱苯基氧基甲基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++ 532 4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺 + 133368.doc -86- 200911237 533 5-硝基-2-間曱苯基苯并丨dl噁唑 ++ 534 £·(2-(吱喃-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺 + 535 2-(4-曱氧基笨基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-胺 ++ 536 N-(2-(咬喃-2-基)-1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-4-曱基苯磺醯胺 + 537 2-(3,4-二曱氧基苯基)_5-硝基苯并间噁唑 538 N-(3-(6-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺 + 539 5-氯-2-(3-曱基-4-硝基苯基)苯并[dl噁唑 + 540 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)苯并[d][l，3]間二氧雜環 戊烯-5_甲醯胺 .跡，丨丫.........................................................................................一.............................................................. . + 541 2-(4-氯苯基)-1-甲基_1H-苯并[d]咪唑 ++ 542 N-(5_(苯并[d]噻唑_2_基)_2_甲氧基苯基)乙醯胺 ++ 543 2_(4-(曱硫基)苯基)_1H-苯并[d]咪唑 ++ 544 2-(4-胺基苯基)苯并问噁唑·6-胺 ++ 545 2_(4-(6_甲基苯并[d]噻唑基)苯基胺甲i基)苯曱酸 + 546 (Z)-1 -(苯并[d]。塞嗤·2_基)·4_( 1·(環丙基胺基)亞乙基甲 基-1Η-吡嗤-5(4Η)-酮 + 547 (Ε)-2-苯乙烯基-1Η-苯并[d]咪唑 +++ 548 |ΐ((2,5-二甲i苯氧基)甲基)-iH-苯并[d]咪唑 ~ + 549 2-(4-乙氧基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 ~ ^ + 550 4-胺基-2-(5-胺基苯并[d]噻唑-2-基)苯酚 + 551 i........................... 4_胺基-2-(5-乙基苯并[d]噁唑冬基)苯酚 ^~' + 552 2-(2-苯基肼基)苯并[d]噻唑 ~~~~~" — + 553 4_(5_乙基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 — ++++ 554 2-(5-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺 ~ +++ 555 N-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)苄醯 + 556 N-(4-(6-乙醯胺基-5-氯-1H-苯并 + 557 4-(4_(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯氧基)¾—— ++++ 558 2-(聯笨基-4-基)-1H-笨并〖dj咪唑 咖. 559 4-胺基-2-(5，6-二甲基苯并[d]噁唑 560 2-(4-氣本基)-1 Η-本并[dj 口米口坐-ί>-胺 Ι++Γ™ 561 2-(噻吩-2-基)-1Η-萘并[2,3-d]咪唑 ............................ 133368.doc -87- 200911237 562 N-(4-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)呋喃-2-曱醯胺 +++ 563 2-(乙基硫基)苯并[d]噻唑-6-胺 ++ 564 N-(4-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)異丁醯胺 + 565 5-胺基-2-(5-異丙基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 +++ 566 3-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基苯胺 + 567 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氣-4-甲基苄醯胺 + 568 Ν-(5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醯 胺 +++ 569 2-(2_氟苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 570 2-丁基-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 571 5-(乙基磺醯基)-2-丙基苯并[d]噁唑 + 572 2-乙基-5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 573 5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 574 5-(乙基磺醯基)苯并[d]噁唑-2-硫醇 + 575 N-(3-(2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙醯胺 ++十+ 576 1-(2·弟二丁基·1Η-σ3| °杀-5·基)-3·乙基腺 + 577 2-(萘-1-基)苯并[d]噁唑-5-胺 + 578 2-(4-氯苯基)-5-(丙基磺醯基)苯并[d]噁唑 + 579 2-(4-氯苯基)苯并[d]噁唑-6-醇 ++++ 580 .......................................................i N_(4-(5-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺 +++ 581 苯基(2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲酮 + 582 2-(4-曱氧基苯基)苯并[d]噻唑 ++++ 583 2_(4_曱氧基苯基)苯并[d]噁唑 +++ 584 2-(4-甲氧基苯基)-6-硝基苯并[d]噁唑 +++ 585 N-(4-( 1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)噻吩-2-曱醯胺 ++++ 586 2-(4-甲氧基苯基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑 ++ 587 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)四氫呋喃-2-曱醯胺 +++ 588 1-甲基-2-對曱苯基-1H-苯并[d]咪唑 +++ 589 N-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 590 4-(4,6-二曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++++ 591 N-(4-( 1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 133368.doc • 88 · 200911237 592 5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-氯苯胺 ++++ 593 4-(5-第三丁基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 .................................... ................ +++ 594 3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚 ++++ 595 2-(2,4-二氯苯基)苯并[d]噻唑 ++ 596 5-(苯并[d]噻吐-2-基)-2-曱氧基苯酚 ++++ 597 5-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲氧基苯胺 +++ 598 2-(3-氣苯基)苯并[d]噁唑-6-胺 +++ 599 2-(3-甲基-4-硝基苯基)苯并[d]噻唑 1+++ 600 2-(3-甲氧基苯基)-1Η-苯并[d]咪唑 ++ 601 4-(苯并[(1]1¾°坐-2-基)苯胺 +++ 602 3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯胺 +++ 603 2-(3,4_二甲基苯基)苯并[d]噁唑-5-胺 +++ 604 6-硝基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑 +++ 605 5-曱基-2-(4-硝基笨基)-1H-苯并[d]咪唑 +++ 606 2-(3-曱氧基苯基)苯并[d]噻唑 +++ 607 2-(3-甲基-4-硝基苯基)苯并[d]噁唑 ++++ 608 <...... 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基)苯并[d]噻唑 ++++ 609 4-(5-第二丁基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 +++ 610 5-胺基-2-(5,6-二曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯酚 ++++ 611 6-甲基-2-(4-(三氟曱基)苯基)苯并[d]噁唑 +++ 612 5-甲基-2-(噻吩-2-基)苯并[d]噁唑 ++ 613 2-對甲苯基-1H-苯并[d]咪唑 +++ 614 2-(苯并[d][l，3]間二氧雜環戊烯-5-基氧基)-N-(苯并[d]噻唑 -2-基)乙醯胺 + 615 1 -乙基-2-甲基-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-曱醯胺 ++++ 616 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-漠苄醢胺 ++++ 617 2-(苯并[d]噻唑-2-基硫基)-1-(哌啶-1-基)乙酮 ++++ 618 N-(苯并[d][l,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-3-氯苯并[b]噻吩-2-曱醯胺 ++++ 619 5-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯胺 ++++ 620 5-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)-2-曱基苯胺 ++++ 133368.doc -89- 200911237 621 3_氯-N-O氟苯基)苯并问噻吩_2_甲醯胺 ++++ 622 Η5-氣苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++++ 623 N-(3-(5,6-二曱_基苯并[d]噁唑么基)苯基)呋喃冬甲醯胺 ++++ 624 Ν-(4·(1Η-苯并[d]咪唑·2-基)苯基)-3-甲基丁醯胺 ++++ 625 5-(5-乙k苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲基苯胺 ++++ 626 N-(苯并[d]噻唑-2-基)苯并呋喃-2-甲醯胺 ++++ 627 2-氯-5-(5,7·二曱基苯并问噁唑-2-基)苯胺 ++++ 628 3-胺基-N-(4-氟苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[e]噻吩并[2,3-b]吼 啶-2-甲醯胺 ++++ 629 2-溴-N-(6-1苯并[d]噻唑-2-ί)苄醯胺 ++++ 630 3-(5-曱氧基苯并[d]噁唑-2_基)苯胺 ++++ 631 Ν-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2-甲基丁醯胺 ++++ 632 6·甲基-2_(5-曱基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嗟吩并[2,3-b]吡啶 -3-胺 ++++ 633 2-(苯氧基曱基)苯并[d]噻唑 +++ 634 1-乙基-2-甲基-5-苯基-1H-苯并[d]咪唑 +++ 635 2-曱基-5-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 +++ 636 2_氣_5_(5•甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 ++十 637 1-(苯并[d]噻唑-2-基)-3-對曱苯基脲 +++ 638 N-(4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)於鹼醯胺 +++ 639 2-(喹啉-2-基)苯并[d]噻唑 +++ 640 2-(4-甲氧基苄基硫基)-1H-苯并[d]咪唑 +++ 641 2-氣-N-(4-(噁唑并『4,5-bl吡啶-2-基)笨基)苄醯胺 +++ 642 N-(3-(5-乙基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 一 -H-+ 643 4-(6-曱基苯并[d]噻唑-2·基)苯酚 +++ 644 N-(3-(5-曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)丙醯胺 -H-+ 645 2-(3-氟-4-甲氧基苄基硫基)-1 -曱基-1H-苯并[d]咪唑 +++ 646 4-氣-3-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯胺 +++ 647 3·(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(吼啶-4-基曱基)苯胺 +++ 648 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-曱基苄醯胺 。^ +++ . -·ΪΓ-Τ··ΪΤ-Τ..^ 649 2-(4-溴-3-甲基苯基)苯并[d]噁嗤-5-胺 +++ 133368.doc -90- 200911237 650 3-胺基-4,6-二甲基-N-間甲苯基喧吩并[2,3_b]e比咬_2-甲醯 胺 -H-+ 651 N-(4_(苯并[d]噻唑_2·基)苯基)異丁醯胺 +++ 652 N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吱喃-2·$醯胺 +++ 653 5 -(1H-苯4f[d]咪唑-2-基)-2-氣苯胺 +++ 654 2-(4Η· 1，2,4-三唑-3 -基硫基)-N-(4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 655 乙酸4-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)苯基胺甲醯基)苯酯 +++ 656 3,5,6-三曱基-lSI-(nbn定-4-基曱基)苯并η夫喃_2-甲醯胺 +++ 657 2-乙氧基-Ν-(4-(6·甲基苯并[d]°塞嗤-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 658 N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-羧醯胺 ++十 659 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-4-苯基-1H-"比唑-5-胺 +++ 660 3-乙氧基-N-(4-(6-甲基苯并[d]嘆嗤-2-基)苯基)丙酿胺 +++ 661 N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺 +++ 662 N-(4-(5-曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)乙醯胺 +++ 663 N-(2-溴-4-甲基苯基)-2-(1Η-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺 +++ 664 4-(6-甲基苯并[d]噻唑_2_基)苯胺 ++ 665 N·苯乙基苯并呋喃-2-曱醯胺 ++ 666 4-氯-N-((l-曱基-1H·苯并[d]咪唑-2-基)曱基)苯胺 ++ 667 N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)丙醯胺 1 ++ 668 N-(2-間甲苯基苯并[d]噁唑-5-基)丙醯胺 ++ 669 N-(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲亞醯胺醯胺 ++ 670 4-甲基-N-(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苄醯胺 ++ 671 N-(苯并[d]噻唑-2-基)-5-溴-2-氯苄醯胺 ++ 672 i N-(4-(6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)噻吩-2-甲醯胺 ++ 673 3-胺基-Ν_(2-1苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[e]噻吩并[2,3-b]"比 咬-2-曱醢胺 ++ 674 (3-(苯并呋喃-2-基)-1-苯基-1Η-°比唑-4-基)曱醇 ++ 675 2-(4-曱氧基苯基)-5-甲基苯并[d]噁唑 ++ 676 4-乙氧基-N-((l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)苯胺 ++ 677 N-(2-氯-5-(5-曱基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)呋喃-2-甲醯胺 ++ 133368.doc -91 · 200911237 , 678 N-(4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2- 胺 ++ 679 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氣苄醯胺 ++ 680 N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基)四氫呋喃-2-曱醯胺 ++ 681 1-(2-(苯并[d]噁唑-2-基胺基)-4,6-二甲基嘧啶-5-基)乙酮 ++ 682 N-(4-曱基嘧啶-2-基)苯并[d]噁唑-2-胺 ++ 683 N-(6-(N，N-二甲基胺磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-曱醯 胺 ++ 684 5-溴-N-(4-羥基-3-(5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)菸鹼醯胺 ++ 685 2-(出-1，2,4-三唑-3-基硫基)-乂(4-(苯并问噻唑-2-基)苯基） 乙醯胺 ++ 686 5-(5-曱氧基苯并[d]噁唑-2-基)-2-曱基苯胺 ++ 687 N-(6-(N-甲基胺磺醯基)苯并[d]噻唑-2-基)噻吩-2-曱醯胺 ++ 688 2-氣-N-(4-(5-曱基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-5-(4H-1,2,4-三 唑-4-基)苄醯胺 ++ 689 N-(2-氟苯基)-2-(1Η-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺 ++ 690 N-(2,3-二氫苯并[b][l,4]二氧己環-6-基)-2-(1Η-吲哚-3-基)-2-側氧基乙醯胺 ++ 實驗 使用藉由在電喷射電離模式下運作之Gilson 170 DAD及 Finnigan AQA質譜儀進行之偵測在Gilson 321 HPLC上進行 HPLC-UV-MS。戶斤使用之 HPLC 管柱為 Phenomenex Gemini Cl 8 150x4.6 mm。使用藉由Gilson 170 DAD進行之偵測於 Gilson 321上進行製備型HPLC。使用Gilson 2 15部分收集器 收集部分。所使用之製備型HPLC為Phenomenex Gemini C18 150x10 mm且移動相為乙腈/水。 於以300 MHz運行之Bruker儀器上記錄1H NMR譜。使用 氯仿作為參考標準（7.25 ppm)或DMSO-D6 (2.50 ppm)，以 133368.doc • 92- 200911237 CDC13溶液（以ppm報導）獲得NMR譜。當報導峰多重性時， 使用以下縮寫：s(單峰），d(雙重峰），t(三重峰），m(多重峰）， br(加寬），dd(兩個雙重峰），dt(兩個三重锋），td(三個雙重 峰）。偶合常數（若提供）係以赫茲（Hz)報導。 管柱層析係藉由急驟層析（40-65 μηι石夕膠）或使用自動純 化系統（來自Biotage®之SP1™純化系統）進行。微波中之反 應係在 Initiator 8™ (Biotage)中進行。 使用之縮寫為DMSO(二曱亞砜）、HATU(六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1基）-N,N，N’，N’-四曱基錁）、HC1(鹽酸）、 MgS04(硫酸鎂）、NaOH(氫氧化鈉）、Na2C03(碳酸鈉）、 NaHC03(碳酸氫鈉）、STAB(三乙醯氧基硼氫化鈉）、THF(四 氫°夫D南）。
丨:主要產物 + lc, ld，le:次要產物
(其中 Rc〇2h)
(其中R=Br) 133368.doc •93- 200911237 方法1A(化合物I) 2-苯基苯并丨d]噁唑-5-胺 在110°C下向多磷酸中同時添加2,4_二胺基苯酚二鹽酸鹽 (7.88 g 4〇 mmol)及本甲酸（4.88 g，40 mmol)。接著將所 知混合物加熱至1 80。(：歷時3 h。隨後將溶液傾入水中。將所 得沈澱藉由過濾收集且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將粗產 物由乙醇/水再結晶以得到8 15 g (97%)標題化合物（lcms RT=5.17 min，MH+ 211.1)。 lR NMR (DMS°)： 8-15-8.12 (2H, m), 7.60-7.56 (3H, m), 7.42 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.12 (2H, s) 以下所有化合物係根據相同通用方法製備且係藉由濕 磨、再結晶或管柱層析純化。 2-(4-(三氟甲基）苯基）苯并[d】噁唑_5胺 LCMS RT=8.98 min, MH+ 279.0； lU NMR (DMSO): 8.26 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J 8.7
Hz), 6.84 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.66 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 5.13 (2H, s) 2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并丨d丨噁唑·5胺 LCMS RT=8.98 min, MH+ 282.2; !H NMR (DMSO): 7.89 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.80-6.76 (3H, m), 6.54 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 4.99 (2H, s), 3.42 (2H, q, J 7.1 Hz), 1.14 (3H, q, J7.1 Hz) 2-(吡啶-3-基）苯并[d]噁唑_5_胺 133368.doc • 94· 200911237 LCMS RT = 6.42 min, MH+ 212.2; NMR (DMSO): 9.29 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.77 (1H, dd, y 4.8 1.4 Hz), 8.48-8.44 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J 9.0 4.8 Hz), 7.46 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J2.0 Hz), 6.71 (1H, dd, J8.7 2.1 Hz), 5.18 (2H, s) 2-(5-硝基苯并[d】噁唑_2-基）苯酚 LCMS RT=6.94 min; XH NMR (DMSO): 10.91 (1H, s), 8.74 (1H, d, J2.3 Hz), 8.37 (1H, dd, /9.0 2.4 Hz), 8.11-8.04 (2H, m), 7.60-7.55 (1H, m), 7.18-7.08 (2H, m) 2- (5-胺基苯并[d]噁唑_2-基）苯酚 LCMS RT=6.08 min, MH+ 227.2; 'H NMR (DMSO): 11.46 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J 7.8 1.6 Hz), 7.58-7.53 (2H, m), 7.18-7.10 (2H, m), 6.96 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 5.29 (2H, s) 3- (5-丙基苯并[d]噁唑基）苯曱酸
LCMS RT=4.58 min, MH+ 282.1; NMR (DMSO): 13.44 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.47 (1H, d, J 8.〇 Hz), 8.22 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.84-7.74 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.35 (1H, d, J 9.0 Hz), 2.78-2.73 (2H, m), 1.71 (2H, q, j16 Hz)? 〇>98 (3H} d? j 7.2 Hz)
5-胺基-2-(5-胺基苯并噁唑_2_基）苯酚 LCMS RT-5.24 mm, MH+ 242.2; NMR (DMSO): 11.40 (1H, s), 7.63 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.40 (iH, d, J 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J2.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J 8.6 2.3 Hz), 6.31 (1H, d, J 8.4 2.2 Hz), 6.22 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.05 (2H, s), 5.15 (2H, s) 133368.doc •95- 200911237 5-(乙基磺醯基）·2_苯基苯并[d】噁唑 LCMS RT=5.94 min, MH+ 288.1; !H NMR (DMSO): 8.32 (1H, d, J 1.3 Hz), 8.26 (2H, dd5 J 6.4 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J 8.5 1.7 Hz), 7.72-7.64 (3H, m), 3.43-3.38 (2H, m), 1.14 (3H, t, J 7.4 Hz) 2,5-—苯基苯并[d】嚼嗤 LCMS RT=9.41 min, MH+ 271.9; *H NMR (DMSO): 8.26-8.23 (2H，m)，8.08 (1H，d，1.3 Hz)，7.89 (1H, d，J 8.5 ( Hz), 7.77-7.72 (3H, m), 7.68-7.61 (3H, m), 7.51 (2H, t, J 7.7 Hz), 7.43-7.38 (1H, m) 2-苯基萘并[l，2-d]嚼唾 LCMS RT=8.75 min, MH+ 246.2; *11 NMR (DMSO): 8.48 (1H, d, y 8.1 Hz), 8.32-8.27 (2H, m), 8.1 4 (1H, d, 7 8.1 Hz), 8.01 (2H, s), 7.78-7.72 (1H, m), 7.68-7.60 (4H, m) 2·苯基苯并[d]鳴嗤-5-甲酸 LCMS RT=4.41 min, MH+ 240.1; ^ NMR (DMSO): 13.00 ^ (!H, br), 8.33 (1H, dd, J 1.6 0.5 Hz), 8.26-8.23 (2H, m), 8.06 (1H，dd，/ 8.6 1.7 Hz), 7.91 (1H, dd，J 8.5 0.5 Hz)，7.72-7.62 (3H, m) 2-(4-丙基苯基）苯并[d]噁唑-5-甲睃 H NMR (DMSO): 13.10 (1H, br), 8.3〇 (1H, dd, J 1.5 0.4
Hz)，8.15 (2H，d，·/ 8.3 Hz)，8.04 (1H，dd，J 8.6 1.7 Hz), 7.8 8 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J 8.4 2.68 (2H, t, J 8.0
Hz), 1.70-1.62 (2H, m), 0.93 (3H, t, j 7 5 Hz) 133368.doc •96- 200911237 2-(4-丙基苯基）苯并[d】嚼唾甲酸 JH NMR (DMSO): 13.10 (in, br), 8.27 (1H, dd, J 1.5 0.5 Hz), 8.16 (2H, d, J 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J 8.3 1.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.3 0.5 Hz), 7.48 (2H, d, J 8.4 Hz), 2.68 (2H, t, J 8.0 Hz), 1.72-1.58 (2H, m), 0.93 (3H, t, J 7.5 Hz) 5 -氯-2-苯基苯并丨d】嗔嗅
LCMS RT=8.61 min, MH+ 230.1; !H NMR (DMSO): 8.21 (2H, dd, J 7.6 1.4 Hz), 7.94 (1H, d, 7 2.1 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.72-7.60 (3H, m), 7.49 (1H, dd, /8.7 2.1 Hz) 6 -氣-2_苯基苯并[d】嚼嗤 LCMS RT=9.00 min, MH+ 230.1; !H NMR (DMSO): 8.22-8.18 (2H, m), 8.02 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.70-7.60 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J 8.5 2.0 Hz) 5- 第三丁基-2_苯基苯并[d]兔咬 LCMS RT=9.82 min, MH+ 252.0; *Η NMR (DMSO): 7.72-7.70 (4H, m), 7.59 (2H, dt, J 7.6 1.0 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 1.38 (9H, s) 6- 項基-2 -苯基苯并[d]德咬
LCMS RT = 7.30 min; !H NMR (DMSO): 8.77-8.76 (1H, m), 8.34 (1H, d, ./ 8.8 Hz), 8.27 (2H, d, J 7.7 Hz), 8.05 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.80-7.65 (3H, m) 4-(5-氯苯并[d】噁唑-2-基）-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT=10.17 min, MH+301.1; *H NMR (DMSO): 8.03 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.82-7.76 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J 8.6 2.0 133368.doc -97- 200911237
Hz), 6.89 (2H, d, J 8.9 Hz) 4-(6-氣苯并[d】噁唑-2基）N N二乙基苯胺 LCMS RT=1〇 28 minj MH+ 3〇l,〇; NMR (DMSO): 7.95 (2H, ά, J 9Λ ? 8? (1H^ dJl7 Hz)j ? 6? y 8 4
Hz), 7-3 8 (ih, dd, J 8.4 2.1 Hz), 6.83 (2H, d, 7 9.1 Hz), 3.45 (4H, q, J 7.2 Hz)，1.15 (6H，t，7·ι Hz) 4-(5-第三丁基苯并[d]噁唑_2•基）_n n二乙基苯胺 LCMS RT=13.81 min, MH+ 323.2; *H NMR (DMSO): 7.94 (2H, d, J 9.3 Hz), 7.66 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J 8.6 1,9 Hz), 6.82 (2H, d, /9.2 Hz), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.35 (9H, s), I.15 (6H, t, 7 7.1 Hz) 4·(苯并[d】嚼唑_2-基）-N，N-二乙基苯胺 LCMS RT=l〇.5〇 min, MH+ 267.0； !H NMR (DMSO): 7.97 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.71-7.64 (2H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 6.82 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.1 Hz) N，N-二乙基-4-(5-(乙基磺醢基）苯并丨d】噁唑_2_基）苯胺 LCMS RT=7.45 min, MH+ 358.9; NMR (DMSO): 8.13 (1H, dd, J 1.3 0.4 Hz), 8.00 (2H, d, /9.1 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.1 0.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J 8.4 1.8 Hz), 6.85 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.50-3.39 (6H, m), 1.23-1.04 (9H, m) N，N-二乙基-4-(5-苯基苯并[d]噁唑-2-基）苯胺 LCMS RT=15.22 min, MH+ 343.1; NMR (DMSO): 7.99 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.93 (1H, s), 7.77-7.71 (3H, m), 7.60 (1H, -98- 133368.doc 200911237 d, J8.3 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 6.84 (2H, d，J 9.0 Hz)，3.44 (4H, q, J7.0 Hz)，115 (6H, t，J71 Hz) N’N•一乙基·4_(萘并【Hdl鬼峻-2-基）苯胺 LCMS RT-11.21 min5 MH+ 317.1; *H NMR (DMSO)： 8.41 (1H, d, J 8.3 Hz), 8.12-8.02 (3H, m), 7.94-7.86 (2H, m), 7.72-7.66 (1H, m)5 7.60-7.55 (1H, m), 6.85 (2H, d, J9.0 Hz), 3.44 (4H，q，j 7 〇 Hz)，115 (6H，t，j 7 i Hz) 2-(吡啶-2-基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=5.68 min, MH+ 197.0; !H NMR (DMSO): 8.87 (1H, d, / 4.4 Hz), 8.41 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.14 (1H, dt, J 7.8 1.5 Hz), 7.93 (2H, t, J 7.4 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.60-7.5 0 (2H, m) 2-(4-(旅啶-1-基）苯基）苯并【d]噁唑_5胺 LCMS RT=6.95 min, MH+ 206.1; !H NMR (DMSO): 7.92 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.32 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.58 (1H, dd, 7 8.0 2.0 Hz), 5.01 (2H, s), 1.60 (6H, m) 2-(4-(4-甲基旅嗓-1-基）苯基）苯并[d】德嗤_5_胺 LCMS RT = 5.34 min, MH+ 309.1; !H NMR (DMSO): 7.94 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J 9.0
Hz), 6.80 (1H, d5 J 2.1 Hz), 6.5 8 (1H, dd, J 8.0 2.0 Hz), 5.03 (2H, s), 2.60-2.57 (4H, m), 2.45-2.42 (4H, m), 2.23 (3H, s) 2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d]噁唑-5-甲酸 JH NMR (DMSO)： 13.00 (1H, br), 8.17 (1H, d, J 1.5 Hz), 133368.doc •99- 200911237 7.99 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J 8.5 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.84 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.45 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) 2 -丙基苯并[d】嗓峻_5-胺 LCMS RT=6.81 min, MH+ 177.2; NMR (DMSO): 7.26 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.76 (1H, d, J 2.2 Hz), 6.57 (1H, dd, / 8.6 2.2 Hz), 4.98 (2H, s), 2.80 (2H, t, /7.3 Hz), 1.81-1.70 (2H, m), 0.96 (3H, t, J 7.4 Hz) 2-對甲苯基噁唑并丨5,4_b]吡啶 LCMS RT=6.72 min, MH+ 211.1； !h NMR (DMSO): 8.38 (1H, dd, J 5.0 1.5 Hz), 8.26 (1H, dd, J 7.9 1.6 Hz), 8.14 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.53-7.45 (3H, m), 2.44 (3H, s) 2-對甲苯基噁唑并[4,5_b]吡啶 LCMS RT=6_12 min，MH+ 211.1;】h NMR (DMSO): 8.54 (1H, dd, J 4.9 1.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J 8.2 1.4 Hz), 8.16 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.59-7.44 (3H, m), 2.44 (3H, s) 2-(4-嗎啉并苯基）苯并[d]噁唑_5_胺 LCMS RT=5.52 min, MH+ 295.8; »h NMR (DMSO): 7.97 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J 9 〇 Hz^ 7 〇9 (2H, d, J 9.0 Hz), 6.81 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.59 ( iH? dd y 8 〇 2.〇 Hz), 5.04 (2H，s)，3.77-3.74 (4H, m)，3.29-3.24 (4H，m) 5-苯基-2-對曱苯基苯并【d]噁唑 LCMS RT-10.00 min} MH+ 286.1; iH NMR (〇MSO): 8.12 (2H，d，8.5 Hz)，8.06 (1H，d，J l 8 Hz)，7 86 〇H，d，j 8 6 133368.doc •100- 200911237
Hz), 7.77-7.70 (3H, m)) 7.53-7.37 (5H, m), 2.43 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-5·苯基苯并丨d】噁唑 LCMS RT=10.54 min, MH+ 306.0； *H NMR (DMSO): 8.24 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.77-7.70 (5H, m), 7.53-7.34 (3H, m) 2-環己基-5-硝基苯并噁唑
LCMS RT=7.90 min, MH+ 247.3； >H NMR (CDC13)： 8.62 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.33 (1H, dd, / 8.9 2.3 Hz), 7.63 (1H, d, J 8.9 Hz), 3.11-3.01 (ih，m)，2.27-2.21 (2H, m), 1.98-1.92 (2H, m), 1.84-1.71 (3H, m), 1.57-1.37 (3H, m) 5-第三丁基-2-對甲苯基苯并【d】噁唑 LCMS RT=l〇.53 min, MH+ 266.1； lu NMR (DMSO): 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.78 (1H, d, J \.e Hz), 7.68 (1H, d, J 8.6
Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 1.37 (9H, s) 2-對甲苯基苯并[d]嚼嗤 LCMS RT=7.82 min, MH+ 210.1； NMR (DMSO): 8.11 (2H, d, /8.2 Hz), 7.81-7.76 (2H, m)s 7.46-7.40 (4H, m), 2.42 (3H, s) 2-(3-(三氟甲基）苯基）苯并丨d】噁唑_s胺 LCMS RT=6.39 min, MH+ 279.0;】h NMR (DMSO): 8.41 (1H, d, J 8.0 Hz), 8.37 (1H, s), 7.98 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.84 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J 8.9 Hz), 6.91 (1H, d, J 1.9
Hz)，6.72 (1H, d，8.6 2.0 Hz), 5.18 (2H，s) I33368.doc -101 - 200911237 5- (已基磺醢基）-2-對f苯基苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.46 min, MH+ 302.0； !h NMR (DMSO): 8.28 (1H, d, ./ 1.6 Hz), 8.14 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 7.47 (2H, d, J 8.1 Hz), 3.42-3.34 (2H, m), 2.44 (3H, s), M2 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(4-氣苯基）-5-(乙基續醢基）苯并【d】兔峻 LCMS RT=6.63 min, MH+ 322.1； *H NMR (CDC13): 8.39 (1H, d, / 1.7 Hz), 8.27 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.6 Hz), 3.23 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.36 (3H, t, J 7.4 Hz) 4-硝基-2-對甲苯基苯并【d】噁唑 LCMS RT=6.97 min, MH+ 255.0； *H NMR (DMSO): 8.27 (1H, dd, J 8.1 0.8 Hz), 8.23 (1H, dd, 7 8.2 0.8 Hz), 8.18 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.65 (1H, t, J 8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.45 (3H, s) 6- 硝基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑 LCMS RT=7.83 min, MH+ 255.0； !h NMR (DMSO): 8.74
(1H, d, J 2.2 Hz), 8.33 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 8.17 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J 7.9 Hz), 2.45 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-6-硝基苯并[d】噁唑 LCMS RT=7.76 min; !H NMR (DMSO): 8.77 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.35 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 8.27 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J 7.9 Hz) 133368.doc •102- 200911237 2-對甲苯基嚼唑并[4,5-c]吼咬 LCMS RT^6.24 min, MH+ 211.0; *H NMR (DMSO): 9.11 (1H, d, J 0.9 Hz), 8.59 (1H, d, J 5.6 Hz), 8.14 (2H, d, J 8.2
Hz), 7.90 (1H, dd, J 5.6 1.0 Hz), 7.47 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.44 (3H, s) 2-間甲苯基苯并【d]嗔嗤·5_胺 LCMS RT=6.18 min, MH+ 225.0; *H NMR (DMSO): 7.97-7.91 (2H, m), 7.50-7.39 (3H, m), 6.87 (1H, d, /2.0 Hz), 6.67 (1H, dd5 J 8.7 2.2 Hz), 5.11 (2H, s), 2.42 (3H, s) 2-(3-(—曱基胺基）苯基）苯并【d】兔唾_5_胺 LCMS RT=6.12 min, MH+ 254.0； *H NMR (DMSO): 7.48-7.31 (4H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.87 (1H, d, J 2.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.09 (2H, s), 3.00 (6H, s) 5-溴-2-對甲苯基苯并[d】噁唑 LCMS RT=9.41 min, MH+ 289.8; *H NMR (DMSO): 8.10 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.04 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.78 (1H, d, J 8.6 、 Hz), 7.5 8 (1H, dd, ,/ 8.7 2.0 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.43 (3H, s) 2-鄰甲苯基苯并[d】噁峻_5_胺 LCMS RT=6.16 min, MH+ 225.0; ln NMR (DMSO): 8.05 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.53-7.37 (4H, m), 6.90 (1H, d, / 2.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 5.10 (2H, s), 2.71 (3H, s) 2-(2-氣苯基）苯并丨d】嗔峻_5_胺 LCMS RT=4.31 min，MH+ 245,0; A NMR (DMSO): 8.10 133368.doc •103· 200911237 (1H, d, J 7.3 Hz), 7.75-7.52 (3H, m), 7.45 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J 1.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 5.16 (2H, s) 6_溪-2-對甲苯基嗔啥并【5,4_|)】吹咬 LCMS RT=8.40 min, MH+ 288.8; *Η NMR (DMSO): 8.59 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.50 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.13 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J 8.0 Hz) 5,6-二甲基-2-對甲苯基苯并【d】嗔啥 LCMS RT=8.76 min, MH+ 238.0; lH NMR (DMSO): 8.06 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.56 (2H, s), 7.41 (2H, d, J 8.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-5,6-二甲基苯并丨d]嗔嗅 LCMS RT=9.07 min, MH+ 258.0； !H NMR (DMSO): 8.19 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.69 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.60 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.36 (3H, s) 2-(2,4-二氣苯基）-5,6·二甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT=9.68 min, MH+ 291.9; !H NMR (DMSO): 8.16 、(1H, d，J 8.5 Hz)，7·90 (1H，d, / 2,1 Hz), 7.69-7.61 (3H，m), 2.38 (3H, s), 2.36 (3H, s) 2-(3 -氣苯基）苯并丨d]嗔嗤_5_胺 LCMS RT=9.45 min, MH+ 〇〇〇 ι ι 5 229.1； *h NMR (DMSO): 7.98 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.89-7 »4 /1 tT 、 , 、 v ^ oy /-«4 (1H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 6.89 Γ1Η a r, i v ^ UH, d, J2.1 Hz), 6.71 (1H, dd,y8.7 2.2 Hz), 5.15 (2H, s) 2-(5-丁基吼啶-2-基）-6•硝基苯并[d]噁唑 133368.doc -104- 200911237 LCMS RT=7.34 min, MH+ 298.0; lH NMR (DMSO): 8.81 (1H, d, J 2Λ Hz), 8.71 (1H, d5 J 1.5 Hz), 8.37-8.32 (2H, m), 8.08 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.1 2.1 Hz), 2.75 (2H, t, J 7.6 Hz), 1.70-1.59 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m), 0.93 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(4 -氯苯基）-5-(異丙基項酿基）苯并[d]鳴嗤 LCMS RT=6.98 min; *H NMR (DMSO): 8.29-8.24 (3H, m), 8.09 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, / 8.6 1.7 Hz), 7.74 (2H, d, 7 8.6 Hz), 3.56-3.50 (1H, m), 1.19 (6H, d, J 6.8 Hz) 5-溴-2-(4-氯苯基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=9.09 min, MH+ 307.9; 'H NMR (DMSO): 8.21 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, / 1.9 Hz), 7.80 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz) 4-(5-氯苯并[d】噁唑-2-基）苯胺 LCMS RT=6.48 min, MH+ 244.9; JH NMR (DMSO): 7.86 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.6
Hz), 7.34 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 6.70 (2H, d, /8.7 Hz), 6.06 (2H, s) 4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基）苯胺 LCMS RT=6.57 min, MH+ 245.0; !H NMR (DMSO): 7.87-7.82 (3H, m), 7.66 (1H, d5 J 8.5 Hz), 7.3 7 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 6.70 (2H, d, J 8.8 Hz), 6.04 (2H, s) 2-(3-氮苯基）-5·(乙基續斑基）苯并丨d]嗔也 LCMS RT=6.78 min; !Η NMR (DMSO): 8.34 (1H, d, J 1.3 133368.doc •105· 200911237
Hz), 8.23-8.20 (2H，m)，8.10 (1H，d，8.6 Hz), 7.99 (1H, dd， J 8.6 1.8 Hz), 7.80-7.76 (1H, m), 1.12-1 .βη (iH, m), 3.40 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(2-氣苯基）-5-(乙基續雄基）苯并[d】嚼嗤 LCMS RT=6,37 min;咕 IVMR (DMS〇): 8 39 (1H，d，j ! 6
Hz), 8.20 (IH, dd, J 7.6 1.7 Hz), 8.12 (IH, d, y 8.6 Hz), 8.01 (IH, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.78-7.60 (3H, m), l.H (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(3，4_二氣苯基）-5-(乙基續酿基）苯并丨d】嗔嗅 LCMS RT—7.25 min; H NMR (DMSO): 8.39 (IH, d, J 2.0 Hz), 8.35 (IH, d, / 1.4 Hz), 8.19 (IH, dd, J 8.4 2.0 Hz), 8.10 (IH, d, J 8.6 Hz), 7.99 (IH, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.94 (IH, d, J 8.4 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(2,3-二氱苯基）-5·(乙基續酿基）苯并丨d]噁唾 LCMS RT=6.80 min; *Η NMR (DMSO): 8.42 (IH, d, J 1.8 0.6 Hz), 8.17-8.13 (2H, m), 8.05-7.96 (2H, m), 7.65 (IH, t, J 8.0 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J 7,3 Hz) 2-(1-苯基乙基）苯并[d]嚼吐-5-胺 LCMS 5.80 min, ΜΗ+ 239.0; !Η NMR (DMSO): 7.35-7.23 (6Η, m), 6.80 (IH, d, J 2.1 Hz), 6.57 (IH, dd, JS.6
2.2 Hz), 5.02 (2H, s), 4.42 (IH, q, J 7.1 Hz), 1.66 (3H, d, J 7.2 Hz) 2-(4-氫苯基）苯并[d】噁唑_5-磺酸 LCMS RT=4.44 min, MH+ 309.9; !H NMR (DMSO): 8.28 133368.doc •106· 200911237 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.03 (1H, s), 7.83-7.73 (4H, m) 5- 氣-2-(吡啶·4-基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.51 min, MH+ 231.0； XH NMR (DMSO): 8.87 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.11 (2H, d, J 6.1 Hz), 8.04 (1H, d, / 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz) 6- 氣-2-(吡啶-4-基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.49 min, MH+ 231.0; !H NMR (DMSO): 8.87 (2H, d, J 6.1 Hz), 8.10-8.08 (3H, m), 7.93 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz) 4-(5-溴苯并[d]噁唑-2-基）苯胺 LCMS RT=6.70 min, MH+ 289.2; *H NMR (DMSO): 7.88-7.83 (3H, m), 7.66 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, 7 8.6 2.1 Hz), 6.69 (2H, d, J 8.8 Hz), 6.09 (2H, s) 2-(4-氣苯基）-5-(甲基磺醯基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.43 min, MH+ 308.2; *H NMR (CDC13): 8.43 (1H, dd, 7 1.8 0.3 Hz), 8.28 (2H, d, / 8.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J 8.6 1.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J 8.5 0.4 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.18 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-5·(丙基磺醢基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=7.09 min, MH+ 335.9; *H NMR (CDC13): 8.38 (1H, dd, y 1.7 0.4 Hz), 8.27 (2H, d, 7 8.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J 8.5 0.4 Hz), 7.60 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.21-3.15 (2H, m), 1.89-1.76 (2H, m), 1.05 (3H, t, J 7.4 Hz) 133368.doc -107- 200911237 2-(萘-1-基）苯并[d]嚼峻_5-胺
LCMS RT=6.59 min, MH+ 261.1; lU NMR (DMSO): 9.41 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.38 (1H, dd, / 7.3 1.0 Hz), 8.19 (1H, d, J 8.2 Hz), 8.09 (1H, dd, J7.8 0.9 Hz), 7.79-7.64 (3H, m), 7.49 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, / 2.1 Hz), 6.74 (1H, d, J 8.7 2.2 Hz), 5.17 (2H, s) 2-(聯苯基）苯并[d】噁唑_5_胺 LCMS RT=6.92 min, MH+ 287.1; *H NMR (DMSO): 8.22 ( (2H, d, J 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.81-7.76 (2H, m), 7.53 (2H, t, J 7.8 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 6.90 (1H, d, J 2.2 Hz), 6.69 (1H, d, J 8.6 2.2 Hz), 5.14 (2H, s) 2·(喹琳-2-基）苯并[d】噁唑_5_胺 LCMS RT=5.78 min, MH+ 262.1; lH NMR (DMSO): 8.60 (1H, d, J 8.7 Hz), 8.39 (1H, d, / 8.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J 8.3 0.5 Hz), 8.10 (1H, dd, J 8.4 0.8 Hz), 7.92-7.86 (1H, m), 7.76-7.70 (1H, m), 7.56 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, / 2.1 、 Hz), 6.79 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 5.22 (2H, s) 2·(喹琳-3-基）苯并[d】嗔唑_5•胺 LCMS RT=5.76 min, MH+ 262.1; !H NMR (DMSO): 9.58 (1H, d, 7 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.24 (1H, dd, / 7.8 0.8 Hz), 8.13 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.93-7.88 (1H, m), 7.74 (1H, td, J 8.0 0.9 Hz), 7.49 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.95 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 5.20 (2H, s) 2-(6-甲氧基萘-2-基）苯并[d]噁唑_5_胺 133368.doc 200911237
LCMS RT=6.56 min, MH+ 291.1; NMR (DMSO): 8.67 (1H, d, 7 1.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 8.07 (1H, d, J 9.1 Hz), 7.99 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J 8.7 2.5 Hz), 6.90 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.12 (2H, s), 3.92 (3H, s) 2-(6-溴萘-2-基）苯并丨d】噁嗤_5_胺 LCMS RT=7.59 min, MH+ 339.3; !H NMR (DMSO): 8.78 (1H, s), 8.34 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.26 (1H, d, J 8.6 1.6 Hz), 8.14 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, / 8.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.92 (1H, d, J 2.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.16 (2H, s) 2-(4·氣苯基）萘并[l，2-d】噁唑
LCMS RT=9.55 min, MH+ 280.1; ]Η NMR (DMSO): 8.47 (1H, dd, J 8.2 0.6 Hz), 8.29 (2H, d, / 8.7 Hz), 8.1 7-8.13 (1H, m), 8.02 (2H, s), 7.78-7.70 (3H, m), 7.67-7.61 (1H, m) l-(2-(4_氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）丙小綱 LCMS RT=7.92 min, MH+ 286.1; !H NMR (DMSO): 8.44 (1H, dd, J 1.7 0.4 Hz), 8.24 (2H, d, /8.7 Hz), 8.09 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.6 0.4 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.17 (2H, q, J 7.2 Hz), 1.13 (3H, t, / 7.1 Hz) l-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5基）乙酮 LCMS RT=7.27 min, MH+ 271.7; ^ NMR (DMSO): 8.44 (1H, dd, J 1.7 0.4 Hz), 8.24 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.08 (1H, dd, 7 8.6 1.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.5 0.5 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.8 133368.doc •109· 200911237
Hz)，2.69 (3H，s) 2-(4-環己基苯基）苯并[d】嚼峻_5_胺 LCMS RT=8.15 min, MH+ 293.1； !h NMR (DMSO)： 8.05 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.45-7.38 (3H, m), 6.86 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 5.10 (2H, s), 2.64-2.56 (1H, m), 1.83-1.70 (5H, m), 1.51-1.23 (5H, m) 5-(乙基磺醢基）-2-(喹啉-2-基）苯并[d】嗔嗅 LCMS RT=6.14 min, MH+ 339.1； !h NMR (DMSO): 8.69 (1H, dd, J 8.5 2.2 Hz), 8.52-8.43 (2H, m), 8.28-8.21 (2H, m), 8.16 (1H, d5 J 8.1 Hz), 8.09-8.04 (1H, m), 7.97-7.90 (1H, m), 7.82-7.76 (1H, m)，3.48-3.38 (2H，m)，1.15 (3H, td，《77.3 1.3
Hz) 5-(乙基磺醢基）-2-(喹啉-3-基）苯并[d]嘱唑 LCMS RT=6.05 min, MH+ 339.1; *H NMR (DMSO): 9.65 (1H, d, / 2.1 Hz), 9.31 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.40 (1H, d, / 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J 8.1 Hz), 8.17 (2H, dd, J 8.3 2.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J 8.7 1.8 Hz), 8.00-7.93 (1H, m), 7.82-7.76 (1H, m), 3.43 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J 7.5 Hz) 2-(6-淡萘-2-基）-5-(乙基項酸基）苯并[d]嚼嗤 LCMS RT=7.86 min, MH+ 418.0; ]Η NMR (DMSO)： 8.95 (1H, m), 8.39-8.33 (3H, m), 8.21 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.17 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J 8.5 0.5 Hz), 7.99 (1H, dd J 8.6 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 3.4! (2h, q, J 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J 7.5 Hz) 133368.doc • 110- 200911237 2-(4-環己基苯基）-5-(乙基續酿基）苯并丨嚼嗤 LCMS RT=8.56 min; NMR (DMSO)： 8.29 (1H, dd, J 1.8 0.4 Hz), 8.17 (2H, d, J 8.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J 8.6 0.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J 8.4 Hz), 3.3 9 (2H, q, J7.3 Hz), 2.74-2.60 (1H, m), 1.84-1.71 (5H, m), 1.53-1.24 (5H, m), 1.13 (3H, t, J 7.5 Hz) 2-(聯苯-4-基）-5-(乙基項酿基）苯并丨d】嚼峻 LCMS RT=7.31 min, MH+ 364.1； NMR (DMSO): 8.36-8.32 (3H, m), 8.11 (1H, dd, J 8.6 0.5 Hz), 8.00-7.95 (3H, m), 7.84-7.79 (2H, m), 7.57-7.43 (3H, m), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J 7.5 Hz) 5-(乙基項酿基）-2-(萘-1-基）苯并[d】嗔嗤 LCMS RT=7.03 min, MH+ 338.1; NMR (DMSO): 9.41 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J 7.2 1.2 Hz), 8.44 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.30 (1H, d, /8.3 Hz), 8.17-8.12 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.84-7.68 (3H, m), 3.43 (2H, q, J 7.3 Hz), v 1.15 (3H, t, J 7.5 Hz) 5-(乙基磺醮基）-2-(6-氟萘-2-基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=7.29 min, MH+ 356.1; !H NMR (DMSO)： 8.97 (1H, m), 8.3 7-8.32 (3H, m), 8.17 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.12 (1H, d, / 8.6 Hz), 7.99 (1H, dd, y 8.6 1.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J 10.0 2.0 Hz), 7.61 (1H, td, J 8.7 2.0 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, j 7 5 Hz^ 2-(苯并[b]嘍吩·5_基）_5_(乙基磺醢基）苯并丨d】噁唑 -Ill - 133368.doc 200911237 LCMS RT=6.77 min, MH+ 344 1. 1 ’ ϊϊ NMR (CDC13): 8.70 (1H, d, y 1.2 Hz), 8.27 (1H, dd, «/ 1 » n 0.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J 8.5 1.5 Hz), 7.99 (1H, d, J 8.6 Hz) ^ u 7.88 (1H, dd, J 8.5 1.8
Hz), 7.70 (1H, dd, J 8.5 0.4 Hz), 7 °2 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J 5.5 0.6 Hz), 3.12 (2H, q r
4, J 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J 7.4 Hz) 5-胺基-2·(5,6-二氣苯并[d]噁唑基）苯酚 LCMS RT=7.83 min, MH+ 295 1. ΐυ 1 ，m H NMR (DMSO): 10.88 (1H，S)，8.19 (1H，s)，8.06 (1H，s)，7 69 (1H，d，j 8 7 Hz), 6.35 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz), 6.29 (2H, br), 6.24 (1H, d, J 2.1
Hz) 2-(3,4-二氯苯基）-5-(異丙基靖酿基）苯并[d】嗔嗅 LCMS RT=7.68 min; lU NMR (DMSO): 8.41 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.31 (1H, dd, J 1.8 0.4 Hz), 8.21 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), B.ll (1H, dd, J 8.6 0.5 Hz), 7.98-7.93 (2H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 1.19 (6H, d, J 6.8 Hz)
N-(4-(5,6-二甲基苯并[d】噁唑-2-基）-3-羥基苯基）乙醯胺 LCMS RT=6.70 min, MH+ 263.1; !H NMR (DMSO): 10.83 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J 9.9 6.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J 10.4 7.5 Hz), 7.62 (1H, d, 7 8.6 Hz), 6.29 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz), 6.18 (1H, d, J2.0 Hz), 6.15 (2H, br) 4-(5,6-二氯苯并丨d]噁唑-2-基）苯胺
LCMS RT=7.27 min, MH+ 279.0; !H NMR (DMSO): 8.10 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8.7 Hz), 6.70 (2H, d, J 133368.doc 112- 200911237 8.8 Hz), 6.14 (2H, s) 5-(乙基磺醢基）-2-(5,6,7,8-四氩萘·2-基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=7.71 min, MH+ 342.2; >H NMR (CDCI3): 8.03 (1H, dd, / 1.8 0.5 Hz), 7.93-7.87 (2H, m), 7.85 (1H, dd, /8.5 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J 8.5 0.5 Hz), 7.23-7.15 (1H, m), 3.11 (2H, q, /7.4 Hz), 2.85-2.76 (4H, m), 1.81-1.76 (4H, m), 1.24 (3H, t, J 7.3 Hz) 5-胺基-2-(5-(乙基續醢基）苯并丨d】嗔嗤_2基）苯紛 LCMS RT=5.99 min, MH+319.2; ln nMR (〇MSO): 10.88 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J 1.8 0.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J 8.5 0.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.4 1.9 Hz), 7.69 (1 H, d, 7 8.6 Hz), 6.31 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz), 6.24 (2H, s), 6.20 (1H, d, J 2.1 Hz), 3.37 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.3 Hz) 方法1A(化合物Ic) N-(2-("lfc啶-3-基）苯并[d】噁唑-5-基）菸鹼醢胺 LCMS RT=4.64 min, MH+317.1； NMR (DMSO): 10.67 (1H, s), 9.37 (1H, d, J 1.5 Hz), 9.16 (1H, d, J 1.6 Hz), 8.84-8.78 (2H, m), 8.56 (1H, dt, J 8.0 1.7 Hz), 8.36-8.32 (2H, m), 7.86 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.70-7.58 (2H, m)
4-甲氧基-N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并[d]噁唑_5_基）苄醢胺 *H NMR (DMSO): 10.25 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.16 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.00 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.72 (2H, s), 7.17 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.09 (2H} d, J 8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s) 133368.doc -113 - 200911237 N-(2-节基苯并[d]噁唑-5-基）-2-苯基乙醯胺 LCMS RT=6.22 min, MH+ 343.1; lU NMR (CDC13)： 7.70 (1H, s)5 7.42 (1H, s), 7.30-7.15 (12H, m), 4.14 (2H, s), 3.63 (2H, s) 2,3·—氯-N-(2-(2,3-二氣苯基）苯并丨d】噁唑_5基）苄醢胺 LCMS RT=8.09 min, MH+ 450.9; NMR (DMSO): 10.84 (1H, s), 8.32 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.14 (1H, dd, J 8.9 1.5 Hz), 7.95 (1H, dd5 J8.1 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, 7 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J 8.0 1.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J8.8 2.1 Hz), 7.65-7.50 (3H, m) 方法1A(化合物Id) 2’-(4-丙基苯基）_2,6’-二苯并【d]噁唑_6甲酸 H NMR (DMSO): 13.20 (1H, br), 8.58 (1H, dd, J 1.5 0.4
Hz), 8.33-8.30 (2H, m), 8.19 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.06-.802 (2H, m), 7.93 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J 8.4 Hz), 2.69 (2H, t, J 7.8 Hz), 1.73-1.61 (2H, m)5 0.94 t, J 7.4 Hz) 方法1A(化合物ie) 4-胺基-N-(4-(5-溴苯并[d]噁唑_2-基）苯基）苄醢胺 LCMS RT=6.87 min，MH+ 408.0;丨η NMR (DMSO): 10.14 (1H，s)，8.16 (2H，d，J 8.9 Hz)，8.07-8.01 (3H，m)，7.79-7.74 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz), 6.62 (2H, d, J 8.7 Hz), 5.86 (2H, s) 方法1B(化合物I) 2_苄基-5-硝基苯并【d]嗔峻 133368.doc 200911237 在室溫下向二噁烷（2.5 mL)中之2-胺基-4-硝基苯酚（300 «^’1.95〇1111〇1)中添加2-苯基乙醯氣（290吣，215匪〇1)〇 將反應谷器在21 0 C下於微波中加熱1 5 m i η。冷卻後，將混 〇物緩慢傾入1 Μ風氧化納水溶液（5〇 mL)中且將所得沈澱 物過濾且以水洗滌。藉由使用梯度（乙酸乙酯/己烷】：7 v/v 至乙酸乙酯/己烷1:5 v/v)之溶離之管柱層析純化所得固體 以得到 165 mg (33%)標題化合物（LCMS rT=6.47 min, MH+ 255.2)。 H 1VMR (DMSO): 8.60 (1H，d, «72.4 Hz), 8.30 (1H，dd，《79.0 2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J9.0 Hz), 7.43-7.27 (5H, m), 4.44 (2H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。所使用之 酸氯化物為可購得之化合物或係使用標準條件由相應羧酸 合成。 2-(苯并[d】[l，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_5_硝基苯并【d】噁唑 LCMS RT=6.74 min, MH+ 284.9; NMR (DMSO): 8.60 (1H, d, J 2.3 Hz), 8.31 (1H, dd, y 8.9 2.3 Hz), 7.99 (1H, d, / 9.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J 8.2 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J 1.6 Hz), 7.18 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.20 (2H, s) 2-(4-氯苯基）-5,6-亞曱基二氧基苯并噁吐 LCMS RT-7.54 min, MH+ 274.0； NMR (DMSO): 8.11 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.36 (1H, s), 6.13 (2H, s) 5-第三丁基-2-(4_氣苯基）苯并[d]嗔唾 LCMS RT=10.20 min, MH+ 286.0； JH NMR (DMSO): 8.20 133368.doc -115· 200911237 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.80 (ih, d, J 1.9 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 1.37 (9H s) 2-(3,4-二氣苯基）-6-硝基苯并丨d】嗔嗓 LCMS RT=8.40 min; NMR (DMSO): 8.77 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.40 (1H, d, 7 2.0 Hz), 8.36 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 8.21 (1H, dd, J 8.5 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, y 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, 7 8.4 Hz) 2-(4-氣苯基）苯并[d]嚼嗤_5•績酿胺 LCMS RT=6.04 min; lH NMR (DMSO): 8.27-8.22 (3H, m), 8.02 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.95-7.91 (1H, m), 7.74-7.71 (2H, m), 7.50 (2H, s) 5-氯-2-(4-氣苯基）-6-确基苯并[d】嗔嗅 LCMS RT = 8.10 min; !H NMR (DMSO): 8.73 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.24 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J 8.7 Hz) 5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=7.66 min; *H NMR (DMSO): 8.72 (1H, d, J 2.3 《 Hz), 8.38 (3H, m), 8.09 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.2 Hz)
2-(3,4-二氣苯基）苯并丨d]噁唑[1,3】間二氧雜環戊烯 LCMS RT=8.70 min, MH+ 307.9; !Η NMR (CDCI3): 8.18 (1H, d, J2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 6.99 (1H, s), 5.99 (2H, s) 2-(呋喃-2-基）-5-硝基苯并丨d】噁唑 LCMS RT=6.24 min; NMR (DMSO): 8.66 (1H, d, J 2.3 133368.doc •116· 200911237
Hz), 8.35 (1H, dd, J9.0 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J 1.0 Hz), 8.05 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J 3.5 Hz), 6.90-6.88 (1H, m) 2·(苯并丨d] [1，3]間二氧雜環戊烯_5_基）_5_氣_6_硝基苯并【d】 LCMS RT=7.21 min; !H NMR (DMSO): 8.68 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J 8.2 1.6 Hz), 7.66 (1H, d, J 1.7 Hz), 7.20 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.22 (2H, s) 5-(乙基磺醯基）-2-(萘-2-基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.94 min, MH+ 338.1; *H NMR (DMSO): 8.90 (1H, br), 8.34 (1H, d, J 1.4 Hz), 8.30 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 8.24-8.05 (4H, m), 7.99 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.73-7.64 (2H, m), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J 7.3 Hz)
2-(3-氯-2-氟苯基）-5-(乙基續斑基）苯并丨d】嗔咬 LCMS RT=6.48 min, MH+ 338.8; !H NMR (DMSO): 8.40 (1H, dd, J 1.7 0.5 Hz), 8.27-8.21 (1H, m), 8.14 (1H, dd, / 8.6 0.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.97-7.92 (1H, m), 7.51 (1H, td, J 8.0 1.0 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-環己基-5-(乙基磺醯基）苯并[d]噁唑
LCMS RT=6.57 min, MH+ 293.9; lU NMR (DMSO): 8.20 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J 8.5 Hz), 7.88 (1H, dd, / 8.6 1.8 Hz), 3.35 (2H, q, J 7.4 Hz), 3.13-3.04 (1H, m), 2.14-2.09 (2H, m), 1.82-1.5 8 (5H, m), 1.50-1.1 8 (3H, m), 1.10 (3H, t, J 7.4 Hz) 133368.doc 117 200911237 2-(5 -氣咬-2-基）-5-(乙基靖雄基）苯并【d】兔嗤 LCMS RT=5.92 min, MH+ 323.1； !H NMR (DMSO): 8.91 (1H, d, 7 2.4 Hz), 8.42-8.39 (2H, m), 8.25 (1H, dd, 78.5 2.4 Hz), 8.16 (1H, d, J8.6 Hz), 8.03 (1H, dd, J8.6 1.8 Hz), 3.41 (2H, q, J 7.2 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(苯并[d][l，3】間二氧雜環戊烯_5_基）_5_(乙基磺醸基）苯并 [d】噁唑 LCMS RT=6.09 min, MH+ 332.0; lR NMR (DMSO)： 8.26 (1H, dd, J 1.8 0.5 Hz), 8.03 (1H, dd, 7 8.5 0.5 Hz), 7.92 (1H, dd, / 8.5 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J 8.2 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J 1.6 Hz), 7.19 (1H, d, J 8.2 Hz), 6.20 (2H, s), 3.39 (2H, q, j 7.3 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.3 Hz) 5-氣-2-(4-(甲基磺醯基）苯基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=6.43 min; *Η NMR (DMSO): 8.45 (2H, d, J 8.4
Hz), 8.18 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.92 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz) 2-(2,2-二氟苯并丨d】丨13]間二氧雜環戊烯5基）5 (乙基磺 酿基）苯并[d]嚼峻 LCMS RT=6·70 min; 4 PiMR (DMSO): 8.32 (1H, dd，J 1.8 0.5 Hz), 8.24 (1H, d, J i.6 Hz), 8.16 (1H, dd, J 8.5 1.7 Hz), 8.09 (1H, dd, J 8.6 0.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J 8.5 Hz), 3.40 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.4 Hz) 2-(4-氣苯基）苯并【d】噁唑冬醇 133368.doc 200911237 LCMS RT=6.42 min, MH+ 246.0; lH NMR (DMSO): 9.94 (1H, s), 8.13 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, / 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, 7 2.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J 8.7 2.3 Hz) 2·(5_(乙基項酸基）苯并[d】嗔峻-2-基）萘-1-醇 LCMS RT=7.77 min, MH+ 353.9; *H NMR (DMSO): 12.24 (1H, s), 8.44-8.39 (2H, m), 8.19-7.98 (4H, m), 7.77-7.63 (3H, m), 3.42 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(苯并《夫喃-5-基）-5-(乙基磺醯基）苯并[d]噁唑 LCMS RT=6.47 min, MH+ 328.2; !Η NMR (DMSO): 8.61 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J 8.5 1.7 Hz), 8.19 (1H, d5 J 2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.95 (1H, dd, J 8.5 1.9 Hz), 7.88 (1H, d,J8.7 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 3.40 (2H, q, J 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J 7.3 Hz) 2-(4_氣苯基）-N，N-二乙基苯并[d]噁嗤_5_確酿胺 LCMS RT=7.75 min, MH+ 364.9; !H NMR (DMSO): 8.26-8.21 (3H, m), 8.03 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.89 (1H, dd, /8.6 1.8 Hz), 7.74 (2H, d, J B.6 Hz), 3.22 (4H, q, J 7.2 Hz), 1.06 (6H, t, J 7.2 Hz) 2-(萘·2_基）-5-(三氟甲氧基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=9.10 min，MH+ 330.1;NMR (DMSO): 8.88 (1H, br)，8.27 (1H，dd, J 8.5 1.7 Hz), 8.23-8.19 (1H，m)，8.16 (1H, d, J 8.7 Hz), 8.08-8.04 (1H, m), 7.97 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.95-7.93 (1H, m), 7.73-7.64 (2H, m), 7.52-7.47 (1H, m) 133368.doc -119- 200911237 2-(萘-2-基）苯并丨d]噁唑_5甲睃 LCMS RT=4.83 min, MH+ 289.0； lu NMR (DMSO): 13.20 (1H, br), 8.89 (iH, br), 8.36 (1H, dd, J 1.6 0.5 Hz), 8.30 (1H, dd, / 8.6 1.8 Hz), 8.24-8.20 (1H, m), 8.17 (1H, d, J 8.8 Hz), 8.10-8.04 (2H, m), 7.94 (m，dd，j 8 5 〇 5 Hz)，7 73_7 63 (2H, m) 2_(萘-2-基）苯并【d】噁唑 LCMS RT-8.19 min, MH+ 246.1； ^ NMR (DMSO): 8.86 (1H, br), 8.29 (ih5 dd, y 8.6 1.8 Hz), 8.22-8.1 8 (1H, m)5 8.1 5 (1H, d, J 8.7 Hz), 8.07-8.03 (1H, m), 7.88-7.83 (2H, m), 7.71-7.62 (2H, m)} 7.51-7.42 (2H, m) 5·第二丁基-2-(萘-2-基）苯并[d】噁唑 LCMS RT-10.50 min> MH+ 302.2; ln NMR (CDC13): 8.70 (1H, s), 8.25 (in, dd, J 8.6 1.5 Hz), 7.94-7.89 (2H, m), 7·85-7·81 (1H，m)，7·77 (1H，d, J 1.6 Hz)，7.54-7.45 (3H，m)， 7.37 (1H, dd, j 8.5 1.8 Hz), 1.35 (9H, s) 5,6_二氟-2-(萘基）苯并[d]噁唑 LCMS RT-8.57 min, MH+ 282.1； NMR (DMSO): 8.82 (1H, br), 8.24 (1H, dd5 J 8.6 1.8 Hz), 8.21-8.12 (3H, m), 8.07-8.00 (2H, m), 7.72-7.63 (2H, m) 1-(2-(3，4 _一氣苯基）苯并丨d】噁唑_5,基）乙酮 LCMS RT-8.19 min, MH+ 305.9; !H NMR (DMSO): 8.45 (1H, dd, J 1.7 0.5 Hz), 8.38 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.18 (1H, dd, y 8·5 2·1 Hz)’ 8.09 (1H，dd，J 8.6 1.8 Hz)，7.96-7.91 (2H，m)， 133368.doc -120- 200911237 2.69 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-6-甲基苯并[d]噁唑 LCMS RT=8.41 min, MH+ 244.1; JH NMR (DMSO): 8.18 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.72-7.61 (4H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 2.4 8 (3H, s) 5- 甲基-2-(萘-2-基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=8.82 min, MH+ 260.2; !H NMR (DMSO): 8.83 (1H, d, / 1.1 Hz), 8.26 (1H, dd, / 8.6 1.7 Hz), 8.21-8.16 (1H, m), 8.13 (1H, d, J8.7 Hz), 8.06-8.02 (1H, m), 7.72-7.64 (4H, m)，7.30-7.26 (1H, m)，2.47 (3H，s) 方法1C(化合物工） 6- 硝基_2_苯基噁唑并丨5 4_b】吨咬 在165°C下向多磷酸中添加n-(5-硝基-2-側氧基_ι，2·二氯 吡啶-3-基）苄醯胺（3〇〇 mg，丨16 mm〇1)。接著將所得混合物 加熱至165 C持續30 min。隨後將溶液傾入水中。將所得沈 澱物藉由過濾收集，溶解於乙醚中，經由氧化鋁過 發以得到9 mg (3%)標題化合物。 !H NMR (DMSO)： 9.31 (1H, d, /2.5 Hz), 9.12 (1H, d, /2.5 Hz), 8.32-8.27 (2H, m), 7.79-7.67 (3H, m) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 S-硝基-2-(吡啶-2-基）苯并【w噁唑 LCMS RT=5.83 min, MH+ 241.9; *H NMR (DMSO): 8.87-8.84 (1H, m), 8.78 (1H, d, / 2.3 Hz), 8.44-8.40 (2H, m), 8.16-8.10 (2H, m), 7.74-7.69 (1H, m) 133368.doc .121 - 200911237 6-硝基-2-(咐•啶-2-基）苯并[d】噁唑 !Η NMR (DMSO): 1.0 Hz), 8.29 (1H, dd, LCMS RT=5.84 min, MH+ 242.0. 8.79-8.76 (2H, m), 8.3 4 (1H, dt, y 7.9 J8.8 2.0 Hz), 8.07-8.02 (2H, m), 7.64 (1H, ddd, 7 7.7 4.8 1.2 Hz) 2-(5-丁基”比啶-2-基）-5_硝基苯并丨d】噁唑 LCMS RT=7.32 min, MH+ 298.1； JH NMR (DMSO): 8.68 (1H, dd, J2.3 0.3 Hz), 8.64 (1H, dd, J2.1 0.5 Hz), 8.33 (1H, dd, J 9.0 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J 8.0 〇.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J 9.0 0.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.1 2.1 Hz), 2.70-2.66 (2H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.34-1.22 (2H, m), 0.86 (3H, t, J 7.4 Hz) 方法1D(化合物I) 2-(2,4-.一氣苯基）-5,6-二甲基苯并丨j】嗔峻 將2，4-二氟笨曱酸2-(2,4-二氟苯曱醯胺基）_4,5_二曱基苯 酯（90 mg，0.22 mmol)及 4-曱基苯磺酸（82 mg，〇 43 mm〇1) 於二甲苯（2 mL)中之懸浮液在回流下加熱丨6 h。冷卻後，將 溶液以乙酸乙酯稀釋且以碳酸氫納水溶液洗務，隨後以鹽 水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥且蒸發。藉 由以乙酸乙酯/己烷1:15 v/v溶離之管柱層析純化所得固體 以得到 36 mg (64%)標題化合物（LCMS RT=7.81 min，MH+ 260.0) ° !H NMR (DMSO): 8.30-8.22 (1H, m), 7.63-7.52 (3H, m), 7.39-7.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.35 (3H, s) 133368.doc -122· 200911237 •V. l^osf
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133368.doc 123 · 200911237 方法2A(化合物lb) 2-對甲苯基苯并[d】噁唑-5-胺 向乙酸乙酯/乙酸（250 mL/1 mL)中之5-硝基-2-對曱苯基 苯并[d]°惡嗤（4.8 g，18.90 mmol)中添加把炭（480 mg)。將反 應容器以氮氣淨化三次，隨後以氫氣淨化三次，且接著使 其在氫氣下攪拌16 h。最後將反應容器以氮氣淨化三次， 隨後於以乙酸乙酯洗滌之Celite®墊上過濾。將有機溶液以 飽和NazCCh水溶液洗滌，隨後以鹽水洗滌。將經合併之有 機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發以得到2.5 g (60%)標題化合 物。 'H NMR (DMSO): 8.02 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.39 (3H, d, J 8.5
Hz), 6.86 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.65 (1H, dd, 7 8.7 2.2 Hz), 5.09 (2H, s), 2.40 (3H, s) 方法2B(化合物lb) 如方法2A ’但使用乙醇替代乙酸乙酯/乙酸。蒸發溶劑 後，將材料溶解於2 M HC1中，丟棄所得沈澱物，且將溶液 以2 N NaOH鹼化以得到呈沈澱物之標題化合物。 2-苯基苯并[d】噁唑_6-胺 LCMS RT=5.93 min, MH+ 211.1; JH NMR (DMSO)： 8.10-8.07 (2H, m), 7.58-7.54 (3H, m)5 7.42 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.83 (1H, d, / 1.9 Hz), 6.65 (1H, dd, J 8.5 2.0 Hz), 5.46 (2H, s) 方法2C(化合物lb) 5 2-(4-(二氟甲氧基）苯基）苯并丨d】噪嗤_5_胺 向乙醇（20 mL)中之5-硝基-2-(4-(三氣甲氧基）苯基）苯并 133368.doc -124- 200911237 [d]°惡。坐（850 mg，2.62 mmol)中添加甲酸銨（827 mg，13.1 mmol)及把碳（85 mg)。將混合物在室溫下授拌20 min，接著 經由Celite®墊過濾且以乙酸乙酯洗滌。將有機溶液以水洗 滌，隨後以鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS04乾 燥且蒸發以得到43 4 11^(56%)標題化合物（1^]\18 1^1=6.51 min，ΜΗ+ 294·9)。 !H NMR (DMSO): 8.25 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 7.44 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.89 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J 8.7 2.3 Hz), 5.16 (2H, s) 方法2D(化合物lb) 2-對甲苯基苯并[d】嗔峻-4-胺 向乙醇（20 mL)中之4-硝基-2-對曱苯基苯并[d]噁唑（330 mg，1.30 mmol)中添加氯化錫（II)(1_23 g , 65 mm〇1)。將懸 洋液在70°C下攪拌1 6 h。冷卻後，將溶液傾入冰/水中且以 飽和NaHC〇3水溶液中和。接著將水層以乙酸乙酯（5〇〇 mL) 萃取兩次。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發以 得到 188 mg (65%)標題化合物（[CMS RT=6.76 min，MH+ 225.1)。 H NMR (DMSO)： 8.04 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.41 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.07 (1H, t, J 8.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J 8.0 0.8 Hz), 6.55 (1H, dd,J8.0 0.8Hz)55.67 (2H, s), 2.41(3H, s) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 2-本基嚼嗅并丨5,4-b】°vt咬-6-胺 LCMS RT=5.41 min5 MH+ 212.1； NMR (DMSO)： 133368.doc -125- 200911237 8.19-8.15 (2H, m), 7.73 (1H, ά, J 2A Hz), 7.63-7.58 (3H, m), 7.32 (1H, d, J 2.4 Hz), 5.38 (2H, s) 方法2E(化合物lb) 2-對甲苯基苯并[d]嚼嗤胺 在70 C下向於乙醇：水2:1 v/v (60 mL)中之6-硝基-2-對甲 苯基苯并[d]噁唑（2.1 g，8.27 mmol)中添加鐵粉（2.14 g，38.3 mmol)及乳化錄（8 19 mg ’ 1 5.3 mmol)。將懸浮液在回流下 攪拌16 h。冷卻後’將溶液經由ceiite®墊過濾且以乙醇洗 滌。蒸發溶劑後，將水層以乙酸乙酯萃取兩次。將經合併 之有機層經無水MgSCU乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯：己 烧1:3 Wv溶離之管柱層析純化所得固體以得到7〇 mg (4%) 標題化合物（LCMS RT=6.12 min，MH+ 223.1)。 H NMR (DMSO)： 7.97 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.82 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.64 ( 1H, dd, y 8.5 2.0 Hz), 5.41 (2H, s), 2.39 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 2-苯乙基苯并【d】嚼唾_5_胺 LCMS RT=5.82 min, MH+ 238.9; NMR (DMSO): 7.29-7.16 (6H, m), 6.76 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.57 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 4.98 (2H, s), 3.19-3.06 (4H, m) 2-(苯并[d】丨1，3]間二氧雜環戊稀_5_基）苯并丨d]噁唑_5胺 LCMS RT-5.77 min, MH+ 254.9; JH NMR (DMSO): 7.69 (1H, dd, J 8.2 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J 1.7 Hz), 7.37 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, / 8.2 Hz), 6.84 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.64 133368.doc -126- 200911237 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 6.16 (2H, s), 5.07 (2H, s) 2-(苯并丨d]丨1，3]間二氧雜環戊烯-5-基)-5-氱苯并[d】噁唑-6-胺 LCMS RT=6.52 min, MH+ 289.1； ^ NMR (DMSO): 7.72 (1H, dd，/8.2 1.8 Hz)，7.69 (1H，s)，7.61 (1H，d，J 1.6 Hz)，7.17 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6.21 (2H, s), 5.66 (2H, s) 方法2F(化合物lb) 如方法2£’但使用丁《^:水（2:1乂~)替代乙醇：水（2:1 v/v)。 2-(3,4-二氣苯基）苯并[d]噁唑-6-胺 LCMS RT=7.12 min, MH+ 278.1; !H NMR (DMSO): 8.22 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), 7.83 (1H, d5 J 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.82 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.68 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz), 5.57 (2H, s) 方法3A(化合物Π) 3·苯基-N-(2-苯基苯并[d】噁唑_5_基）丙醢胺 在室溫下向2-苯基苯并噁唑_5_胺（5〇 mg，〇 24 mm〇1) 於二氯甲院（2 mL)中之溶液中添加3_苯基丙醯氣（441 mg，0·26 mmol) ’隨後即刻添加二異丙基乙胺（82叫，〇 48 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。添加二氯甲烷且 將有機層以飽和NaKO3水溶液洗滌。將經合併之有機層經 無水MgS〇4乾燥且蒸發。將所得固體溶解於甲醇中，使其 通過酸性淨化劑管柱（來自Bi〇tage®之基於二氧化矽之第2 胺SPE-AX)且接著將其蒸發以得到】叫（75%)標題化合 物（LCMS RT=6.45 min，MH+ 343.2)。 133368.doc -127- 200911237 lU NMR (DMSO)： l〇.u ^h, s), 8.22-8.15 (3H, m), 7.71 (1H, d，J 8.8 Hz)，7.66-7.59 (3H，饵），7.51 (1H，dd，J 8.9 2_1 Hz)，7.33-7.17 (5H，m)，2.96 (2H，t，J 7·2 Hz)，2.67 (2H，t， 7.1 Hz) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 Ν·(2_苯基苯并【d】噁唑_5_基）乙酿胺 LCMS RT=5.16 min，MH+ 253.1; NMR (DMSO): 10.14 (1H, s), 8.21-8.14 (3Η, m), 7.7 1 (1 Η, d, J 8.8 Hz), 7.65-7.60 (3H, m), 7.51 (1H, dd, y 9.0 2.1 Hz), 2.09 (3H, s) N-(2-苯基苯并[d】噁唑_5-基）丙醯胺 LCMS RT=5.49 min, MH+ 267.1; *H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.21-8.16 (3H, m), 7.71 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.66-7.61 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J 9.0 2.1 Hz), 2.37 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.6 Hz) N-(2-苯基苯并[d】噁唑-5-基）丁釀胺 LCMS RT=5.78 min，MH+ 281.1; iH NMR (DMSO): 1〇·〇9 (1H, s), 8.21-8.16 (3H, m), 7.71 (iH, d, J 8.8 Hz), 7.64-7.60 (3H，m)，7.54 (1H，dd，9.0 2.1 也），2 33 (2H, q, j 7 6 Hz)， 1.69-1.61 (2H，m)，0.94 (3H，t，j 7 6 Hz) N-(2-苯基苯并[d】嗔嗤-5-基）戊越胺 LCMS RT=6.21 min，MH+ 295.1; iH nmR (DMSO): !〇.〇9
(1H，s)，8.21-8.16 (3H，m)，7.71 (1H，d，μ』Hz)，7 65 7 6〇 (3H，m)，7.54 (1H，dd，9.0 2.1 叫，2 35 (2H，q，j 7 6 Hz)， 1.66-1.58 (2H, m), i.39-1.31 (2H, m)? 〇.92 (3H, t, y 7<6 HzJ 133368.doc -128- 200911237 N-(2-苯基苯并【d】噁唑-5-基）異丁醢胺 LCMS RT=5.79 min, MH+281.1;]VMR (DMSO): 10.02 (1H，s)，8.22_8.18 (3H，m)，7.71 (1H，d，/ 8.8 Hz)，7.66-7.60 (3H, m), 7.55 (1H, dd, /9.0 2.1 Hz), 2.67-2.58 (1H, m), 1.14 (6H, s) N-(2-苯基苯并丨d]嗔唾基）〇夫喃_2_甲酸胺 LCMS RT=5.82 min, MH+ 305.1； »h NMR (DMSO): 10.42 (1H, s), 8.26-8.20 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J 1.7 0.8 Hz), 7.77 (2H, d, / 1.3 Hz), 7.66-7.62 (3H, m), 7.3 8 (1H, d, J 3.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J 3.4 1.7 Hz) 4-氱-N-(2-對甲苯基苯并丨d】噁嗤_5_基）苄醯胺 LCMS RT=7.23 min, MH+ 363.1； !h NMR (DMSO): 10.55 (1H, s), 8.32-8.31 (1H, m), 8.17 (2H, d, J 8.1 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.84-7.77 (2H, m), 7.70 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J 8.1 Hz), 2.49 (3H, s)
4-甲氧基-N-(2-對甲苯基苯并【d】噁唑·5基）苄醯胺 、LCMS RT=6.41 min, MH+ 359.1; *11 NMR (DMSO): 10.35 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.17 (2H, d, J 8.1 Hz), 8.07 (2H, d, J
8.7 Hz), 7.81 (2H, s), 7.51 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.17 (3H, s), 2.49 (3H, s) 方法3B(化合物II) 如方法3 A，但使用三乙胺替代二異丙胺作為鹼。 Ν_(2·苯基苯并[d]噁唑_5·基）菸鹼醢胺 LCMS RT=5.48 min, MH+ 316.1; ιΈί NMR (DMSO): 10.70 133368.doc -129- 200911237 (1H, s), 9.21 (1H, d, y 2.1 Hz), 8.85 (1H, dd, J 4.8 1.6 Hz), 8.40 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.30-8.27 (2H，m)，7.89-7.80 (2H，m), 7.72-7.64 (4H, m) N-(2-苯基苯并丨d]噁唑-S-基）異菸鹼醢胺 LCMS RT=5.46 min, MH+ 316.1; !H NMR (DMSO): 10.76 (1H, s), 8.88 (2H, d, J 5.9 Hz), 8.36 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.31-8.27 (2H, m), 7.97 (2H, d, J 6.1 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.73-7.68 (3H, m) 4-氯-N-(2-苯基苯并[d】嚼嗤-5-基）节酿胺 LCMS RT=7.07 min, MH+ 349.1; !H NMR (DMSO): 10.57 (1H, s), 8.35-8.34 (1H, m)5 8.30-8.27 (2H, m), 8.09 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.88-7.80 (2H, m), 7.72-7.67 (5H, m) 4-甲基-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基）苄醯胺 LCMS RT=6.80 min, MH+ 329.2; lH NMR (DMSO): 10.41 (1H, s), 8.37-8.35 (1H, m), 8.30-8.26 (2H, m), 7.98 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.84 (2H, s), 7.72-7.67 (3H, m), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.47 (3H, s) 4-甲氧基-N-(2-苯基苯并[d】噁唑-5-基）苄醢胺 LCMS RT=6.37 min, MH+ 345.1； NMR (DMSO): 10.33 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.30-8.26 (2H, m), 8.06 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.83 (2H, s), 7.71-7.67 (3H, m), 7.14 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.92 (3H, s) 2 -甲氧基-N-(2-苯基苯并[d]嗔哮-5-基）节酿胺 LCMS RT=7.06 min, MH+ 345.1； !H NMR (DMSO): 10.37 133368.doc 130- 200911237 (1H, s), 8.38-8.36 (1H, m), 8.30-8.26 (2H, m), 7.84-7.56 (7H, m), 7.27 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J 7.3 Hz), 3.99 (3H, s)
4_(二甲基胺基）-N-(2-苯基苯并[d]噁嗤_5_基）苄贐胺 LCMS RT=6.63 min, MH+ 358.2; NMR (DMSO): 10.10 (1H, s), 8.35-8.34 (1H, m), 8.30-8.26 (2H, m), 7.96 (2H, d, J
8.9 Hz), 7.82-7.80 (2H, m), 7.71-7.68 (3H, m), 6.84 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.08 (6H, s) 3.4- 二氯-N-(2-苯基苯并[d】嗔唑_5_基）苄斑胺 LCMS RT=7.95 min, MH+ 382.8; JH NMR (DMSO): 10.63 (1H, s), 8.37-8.26 (4H, m), 8.04 (1H, dd, J 8.4 2.1 Hz), 7.92-7.78 (3H，m)，7.73-7.65 (3H, m) N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5-基）_4·(三氟甲基）苄醯胺 LCMS RT=7.19 min, MH+ 383.1； »Η NMR (DMSO): 10.72 (1H, s), 8.37-8.24 (5H, m), 8.00 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.89-7.82 (2H, m), 7.74-7.67 (3H, m) 3.5- 二氯-N-(2-苯基苯并[d]噁唑-5·基）苄醸胺 LCMS RT=8.30 min, MH+ 382.9; *H NMR (DMSO): 10.67 (1H, s), 8.33-8.26 (3H, m), 8.09 (2H, d, J 2.1 Hz), 7.96 (1H, t, J 2.0 Hz), 7.89-7.78 (2H, m), 7.72-7.67 (3H, m)
4-氟-N-(2-苯基苯并[d】噁唑-5-基）节醢胺 LCMS RT=6.53 min, MH+ 333.2; !H NMR (DMSO): 10.50 (1H, s), 8.34-8.33 (1H, m)5 8.39-8.26 (2H, m), 8.16-8.11 (2H, m), 7.86-7.79 (2H, m), 7.71-7.65 (3H, m), 7.45 (2H, t, J 133368.doc • 131 · 200911237 8.8 Hz) N_(2_苯基苯并[d]噁唑-5-基）聯苯·4-甲醢胺 LCMS RT=7.74 min, MH+391.1; ^ NMR (DMSO): 10.55 (1H, s), 8.39-8.38 (1H, m), 8.31-8.27 (2H, m), 8.17 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.93 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.86-7.83 (4H, m), 7.72-7.69 (3H, m), 7.62-7.50 (3H, m) 2-苯基-N_(2-苯基苯并丨d】噁唑_5基）乙醢胺 LCMS RT=6.32 min, MH+ 329.2; !H NMR (DMSO): 10.42 f (1H, s), 8.27-8.21 (3H, m), 7.78 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.71-7.65 (3H，m)，7.61 (ih, dd，/8.9 2.1 Hz), 7.45-7.3 0 (5H，m)，3.75 (2H, s) N_(2-本基苯并[d】噁唑_5基）肉桂醮胺 LCMS RT=6.86 min, MH+ 341.1; !H NMR (DMSO): 10.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.29-8.26 (2H, m), 7.83 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.73-7.67 (7H, m), 7.5 6-7.4 8 (3H, m), 6.93 (1H, d, J 15.6 Hz) 、N-(2·苯基苯并[d]噁唑-5·基）-1-萘醯胺 LCMS RT=7.〇7 min? MH+ 365.0; ιΉ NMR (DMSO): 10.82 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.31-8.28 (3H, m), 8.18-8.10 (2H, m), 7.88-7.83 (3H, m)5 7.73-7.65 (6H, m) N-(2-苯基苯并[d】噁唑_5•基）_2萘醢胺 LCMS RT=7.37 min, MH+ 365.1; !H NMR (DMSO): 10.69 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.31-8.28 (2H, m), 8.20-8.08 (4H, m), 7.90-7.88 (2H, m), 7.75-7.68 (5H, m) 133368.doc -132- 200911237 N_(2_苯基苯并[d】噁唑-5-基）噻吩-2-甲醢胺 LCMS RT=6.31 min5 MH+321.1； JH NMR (DMSO): 10.47 (1H, s), 8.30-8.26 (3H, m), 8.12 (1H, dd, /3.8 1.1 Hz), 7.94 (1H, dd, ,/ 5.0 l.i Hz), 7.85 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, y 8.9 2.0 Hz), 7.73-7.65 (3H, m), 7.33-7.30 (1H, m) N-(2-(吡啶_3_基）苯并【d】噁唑·5基）苄醸胺 LCMS RT=5.63 min, MH+ 315.8; !H NMR (DMSO): 10.53 (1H, s), 9.45-9.42 (1H, m), 8.88 (1H, dd, J 4.9 1.6 Hz), 8.62 (1H, dt, J8.0 1.8 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 8.06 (2H, dd, J 6.6 1.2 Hz), 7.88 (2H, s), 7.75-7.59 (4H, m) 4-氣-N-(2-(吡啶_3_基）苯并丨d】噁唑_5_基）苄醯胺 LCMS RT=6.12 min, MH+ 349.9; !H NMR (DMSO): 10.58 (1H, s), 9.43-9.42 (1H, m), 8.89-8.87 (1H, m), 8.64-8.59 (1H, m), 8.40-8.38 (1H, m), 8.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.91-7.83 (2H, m), 7,76-7.69 (3H, m) 4-曱基-N-(2-(吡啶-3-基）苯并[d】噁唑_5_基）苄醢胺 LCMS RT=5.91 min, MH+ 330.2; lH NMR (DMSO): 10.43 (1H, s), 9.43 (1H, dd, J 2.1 0.9 Hz), 8.88 (1H, dd, J 4.8 1.6 Hz), 8.61 (1H, dt, J 8.0 1.9 Hz), 8.40 (1H, t, J 1.2 Hz), 7.98 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.87 (2H, d, y 1.2 Hz), 7.75-7.70 (1H, m), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.47 (3H, s) 4-甲氧基-N-(2-(«A啶-3-基）苯并【d】噁唑5基）苄醣胺 LCMS RT=5.64 min, MH+ 345.9； lH NMR (DMSO): 10.37 (1H, s), 9.45 (1H, dd, J 1.6 〇.8 Hz), 8.90 (1H, dd, 7 4.9 1.7 133368.doc -133- 200911237
Hz), 8.63 (1H, dt, J 8.0 1.9 Hz), 8.41 (1H, t, J 1.2 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J 1,2 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.17 (2H, d, J 8.7 Hz), 3.94 (3H, s) 2-甲氧基-N_(2-(吼啶-3-基）苯并[d】噁唑_5基）苄醢胺 LCMS RT=6.02 min, MH+ 345.9; NMR (DMSO): 10.33 (1H, s), 9.38-9.36 (1H, m), 8.82 (1H, dd, /4.9 1.7 Hz), 8.55 (1H, dt, J 8.0 1.8 Hz), 8.3 6-8.34 (1H, m), 7.82-7.73 (2H, m), 7.69-7.65 (2H, m), 7.5 7-7.50 (1H, m), 7.21 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.09 (1H, t, J 7.6 Hz), 3.93 (3H, s) 4-(二甲基胺基）-N-(2·(吡啶·3·基）苯并[d】噁唑_5基）苄醯胺 LCMS RT=5.82 min, MH+ 358.9; !h NMR (DMSO): 10.13 (1H, s), 9.45 (1H, dd, /2.3 0.9 Hz), 8.88 (1H, dd, 7 4.8 1.6 Hz), 8.64-8.59 (1H, m), 8.40-8.39 (1H, m), 7.97 (2H, d, J9.1
Hz), 7.86-7.85 (2H, m), 7.75-7.70 (lH, m), 6.86 (2H, d, J9.1 Hz), 3.08 (6H, s) 3,4-二氣-N-(2-(吡啶-3-基）苯并丨d】噁唑_5_基）苄醢胺 、LCMS RT=6.78 min, MH+ 383.5; NMR (DMSO): 10.66 (1H, s), 9.43 (1H, d, J 2.1 0.6 Hz), 8.88 (1H, dd, J 4.8 1.6 Hz), 8.61 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.3 2 (1H, d, 7 2.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J 8.4 2.1 Hz), 7.92-7.82 (3H, m), 7.75-7.71 (1H, m) N-(2-(吡啶-3-基）苯并丨d】噁唑_5_基）4 (三氟甲基）苄醯胺 LCMS RT=6.32 min, MH+ 383.6; NMR (DMSO): 10.68 (1H, s), 9.37 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.82 (1H, dd, J 4.9 1.5 Hz), 133368.doc •134- 200911237 8.56 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, / 1.7 Hz), 8.20 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.88-7.79 (2H, m), 7.69-7.65 (1H, m) 3,5-二氣-N-(2·(吡啶-3-基）苯并[d】噁唑_5_基）苄醢胺 LCMS RT=7.06 min, MH+ 383.7; >H NMR (DMSO): 10.69 (1H, s), 9.43-9.41 (1H, m), 8.88 (1H, dd, J 4.9 1.7 Hz), 8.61 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.09 (2H, d, J 1.9 Hz), 7.96-7.82 (3H, m), 7.75-7.71 (1H, m) 4-氟-N-(2-(吡啶-3-基）苯并[d】噁唑_s基）苄醢胺 LCMS RT=5.70 min, MH+ 334.0； *H NMR (DMSO): 10.47 (1H, s), 9.38-9.36 (1H, m), 8.82 (1H, dd, J 4.9 1.7 Hz), 8.56 (1H，dt，J 8.0 2_0 Hz), 8.33-8.32 (1H，m)，8.11-8.06 (2H，m), 7.85-7.80 (2H, m), 7.69-7.65 (1H, m), 7.40 (2H, t, /8.9 Hz) N-(2_(吡啶-3-基）苯并[d】噁唑_5_基）聯苯_4甲醢胺 LCMS RT=6.78 min, MH+ 391.6.
2·苯基-N-(2-(吡啶-3-基）苯并丨d】噁唑·5基）乙醢胺 LCMS RT=5.63 min, MH+ 329.7; *H NMR (DMSO): 10.46 (1H, s), 9.41-9.39 (1H, m), 8.87 (1H, dd, J4.9 1.7 Hz), 8.59 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.44-7.30 (5H, m), 3.75 (2H, s) 3-苯基-N-(2-(吡啶-3-基）苯并【d]噁唑_5_基）丙醯胺 LCMS RT=5.84 min, MH+ 343.8; lH NMR (DMSO): 10.14 (1H, s), 9.35-9.34 (1H, m), 8.81 (1H, dd, 7 4.9 1.7 Hz), 8.53 133368.doc -135- 200911237
(1H, dt, J8.0 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.69-7.63 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7·33·7·17 (5H’ m)，2.95 (2H，t, J 7.6 Hz)，2.67 (2H，t，8.0 Hz)
N-(2-(吡啶-3-基）苯并【d】噁唑5基）肉桂醯胺 LCMS RT=6.03 min, MH+ 342.0； NMR (DMSO): 10.46 (1H, s), 9.3 7-9.3 5 (1H, m), 8.82 (1H, dd, / 4.9 1.7 Hz), 8.5 5 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.35 (1H, (1,/1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.69-7.63 (5H, m), 7.49-7.41 (3H, m), 6.87 (1H, d, J 15.8 Hz) N-(2·(吡啶-3-基）笨并[d]噁唑_5基）丙醯胺 LCMS RT=4.97 min, MH+ 267.9; lR NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 9.34 (1H, dd, J 2.2 0.7 Hz), 8.81 (1H, dd, J 4.9 1.7
Hz), 8.53 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, 7 8.9 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J 9.0 2.1 Hz)，2.37 (2H，q，7.6 Hz)，1.12 (3H，t, / 7.6 Hz) N-(2-(吡啶-3·基）苯并[d]噁唑_5•基）丁醮胺 LCMS RT=5.26 min, MH+281.9; *H NMR (DMSO): 10.17 (1H, s), 9.43 (1H, dd, J 2.2 0.7 Hz), 8.89 (1H, dd, J 4.9 1.7
Hz), 8.62 (1H, dt, J 8.0 2.〇 Hz), 8.29 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, / 8.9 Hz), 7.76-7.72 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J 9.0 2.1
Hz), 2.42 (2H, q, J 7.6 Hz), 1.80-1.67 (2H, m), 1.03 (3H, t, J 7.6 Hz) N-(2-(吡啶-3-基）苯并【d]噁唑_5基）戊醯胺 133368.doc -136- 200911237 LCMS RT=5.6〇 min5 MH+ 296.0; JH NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 9.36-9.33 (1H, m), 8.8 1 (1H, dd, J 4.9 1.7 Hz), 8.53 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz)? 8 2〇 (ih, d, J 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, / 8.9 Hz), 7.648-7.64 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J 9.0 2.1 Hz), 2.3 5 (2H，q, j 7 6 Hz)，1.66-1.5 6 (2H，m)，1.42-1.29 (2H, m)， 0.92 (3H，t，7,6 Hz) N-(2_(吼啶-3-基）苯并⑷嗔唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=5.22 min, MH+ 282.0; *H NMR (DMSO): 10.11 (1H, s), 9.41 (1H, dd, J 2.2 0.7 Hz), 8.87 (1H, dd, J 4.9 1.7 Hz), 8.60 (1H, dt, y 8.0 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.74-7.69 (1H, m), 7.65 (1H, dd, 7 9.0 2.1 Hz), 2.70 (1H, t, J 6.8 Hz), 1.20 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(吼咬-3-基）苯并【d】噁唑_5_基）呋喃_2_甲醢胺 LCMS RT=5.23 min, MH+ 305.7; !H NMR (DMSO): 10.41 (1H, s), 9.37 (1H, dd, J 2.2 0.8 Hz), 8.82 (1H, dd, / 4.9 1.7
Hz), 8.55 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.30 (1H, t, J 1.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J 1.7 0.8 Hz), 7.82-7.81 (2H, m), 7.69-7.64 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J 3.5 0.8 Hz), 6.74 (1H, dd, J 3.5 1.7 Hz) N-(2_(吼咬-3-基）苯并[d]噁唑_5_基）噻吩·2_甲醯胺 LCMS RT=5.55 min, MH+ 322.0; NMR (DMSO): 10.44 (1H, s), 9.37 (1H, dd, J 2.2 0.8 Hz), 8.82 (1H, dd, J 4.9 1.7 Hz), 8.56 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.28 (1H, t, J 1.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J 1.7 0.8 Hz), 7.89 (1H, dd, 7 5.0 1.0 Hz), 7.83 (1H, d, /9.0 Hz), 7.77-7.73 (1H, m), 7.70-7.65 (1H, m), 7.26 (1H, 133368.doc -137- 200911237 dd, J 5.0 1.2 Hz) N-(2-苯基苯并[d]噁唑_5_基）苄醯胺 LCMS RT=6.82 min, MH+314.9; JH NMR (DMSO): 10.43 (1H, s), 8.31-8.30 (1H, m), 8.25-8.20 (2H, m), 8.02-7.98 (2H, m), 7.79 (2H, d, J 1.2 Hz), 7.65-7.53 (6H, m) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）菸鹼醯胺 LCMS RT=6.55 min, MH+ 386.8; !H NMR (DMSO): 10.57 (1H, s), 9.14 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.78 (1H, dd, J 4.8 1.6 Hz), 8.33 (1H, dt, J 8.0 2.0 Hz), 8.14 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.96 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.70-7.52 (3H, m), 6.82 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.50-3.41 (4H, m), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并【d】噁嗤_5基）異於驗醯胺 LCMS RT=6.63 min, MH+ 386.8; lH NMR (DMSO): 10.69 (1H, s), 8.87 (2H, d, J 6.1 Hz), 8.20 (1H, d, J 1.5 Hz), 8.04 (2H, d, 7 9.1 Hz), 7.96 (2H, d, J 6.0 Hz), 7.77-7.69 (2H, m), 6.89 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.50-3.46 (4H, m), 1.21 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2_(4_(二乙基胺基）苯基）苯并⑷嗔唆_5_基）节酸胺 LCMS RT=7.84 min, MH+ 386.1; 'H NMR (DMSO): 10.43 (1H, s), 8.22-8.20 (1H, m), 8.06-8.01 (4H, m), 7.72 (2H, d, J 1.2 Hz), 7.68-7.58 (3H, m), 6.89 (2H, d, J9.\ Hz), 3.51 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.21 (6H, t, J 7.0 Hz) 4-氟-N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d]嗓峻_5_基）苄醢胺 LCMS RT=8.60 min, MH+ 419.9; lH NMR (DMSO): 10.44 133368.doc -138· 200911237 (m，s)，8.13 (1H，s)，8.00-7.95 (4H，m)，7 66 7 62 (4H，蛛 6.82 (2H，d,八i Hz)，3.45 (4H，w 7 〇 Hz)，】15 (6H，t，/ 7.0 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d】噁唑_5基）4甲基苄醢胺 LCMS RT=8.28 min, ΜΗ 400.2; JH NMR (DMSO): 10.28
(1H, s)，8.14 (1H，s)，7.97 (2H，d，/ 8 9 Hz)，8 03 (2H，d，J 8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J 1.2 Hz), 7.36 (2H, d, J 8.1 Hz), 6.82 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.44 (4H, q, J 7.0 hz), 2.40 (3H, s), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-( 一乙基胺基）苯基）苯并丨d】兔嗅_5_基）_4_甲氧基节 醢胺 LCMS RT=7.86 min, MH+ 416.2; !H NMR (DMSO): 10.20 (1H，s)，8.13-8.12 (1H，m), 8.00-7.95 (4H, m)，7 64 (2H d ·/ 1.3 Hz), 7.07 (2H，d，8·9 Hz)，6.82 (2H, d，/ 9 i Hz) 3 85 (3H, s), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.〇 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d】噁嗅_5·基）_2甲氧基苄 、 醯胺 LCMS RT=8.69 min, MH+ 416.0; *H NMR (DMSO): 10.24 (1H，s), 8.15 (1H, d，·/ 1.5 Hz)，7.96 (2H，d, J 8.9 Hz), 7.68-7.49 (4H，m)，7.19 (1H，d，/ 8.4 Hz), 7.08 (1H，t，j 7.5
Hz), 6.83 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.44 (4H q J 7 0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并【d】噁唑-5-基）_4_(二甲基胺 基）苄醯胺 133368.doc -139- 200911237 LCMS RT=8.08 min，MH+ 429·0; NMR (DMSO): 9.98
(1H, s), 8.13 (1H, s), 7.96 (2H, d, j 8>9 Hz), 7.90 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.64-7.61 (2H, m), 6.84-6.76 (4H, m), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz), 3.01 (6H, s), 1.15 (6H, t, J 7>〇 Hz) 3,4-二氣-N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d】噁唑_5基）苄 醯胺 LCMS RT=9.66 min, MH+ 453.9; NMR (DMSO): 10.52 (1H, s), 8.25 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J 1.8 Hz), 、 7·98-7·94 (3H, m), 7.85 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.70-7.60 (2H, m),
6.82 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.45 (4H, q, j 7.〇 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d】噁唑_5_基）_4_(三氟甲 基）节醢胺 LCMS RT=8.87 min, MH+ 454.4; !Η NMR (DMSO): 10.60 (1H, s), 8.20-8.15 (3H, m), 7.99-7.93 (4H, m), 7.70-7.63 (2H, m), 6.83 (2H, d5 J 9.2 Hz), 3.45 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 ί 、 (6H, t, J 7.0 Hz) 3’5-—氣-1'^-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[6】嗔嗅_5_基）节 醯胺 LCMS RT=10.25 min, MH+ 453.8; ^ NMR (DMSO): 10.63 (1H, s), 8.21-8.19 (1H5 m), 8.09 (2H, d, J 1.9 Hz), 8.05 (2H, d, / 9.1 Hz), 7.97 (1H, t, J 1.9 Hz), 7.78-7.69 (2H, m), 6.91 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.50 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.23 (6H, t, J 7.0 Hz) 133368.doc -140· 200911237 N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）_4_氟苄醢胺 LCMS RT=7.95 min, MH+ 404.1; !h ]\mr (DMSO): 10.38 (1H, s), 8.13-8.12 (1H, rn)5 8,09-8.04 (2H, m), 7.96 (2H d J 9.1 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.39 (2H, t, /8.9 Hz), 6.82 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.45 (4H, q, J 7.〇 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-(二己基胺基）苯基）苯并[d]噁唑_5_基）聯苯_4_甲醢胺 LCMS RT=9.67 min, MH+ 461.9; NMR (DMSO): 10.42 (1H, s), 8.18-8.17 (1H, m), 8.09 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.73 (2H, d, J 7.1 Hz), 7.71-7.65 (2H, m), 7.45-7.41 (3H, m), 6.82 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.45 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.15 (6H, t, J 7.〇 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并丨d】嗔峻_5_基）_2_苯基乙酿胺 LCMS RT=7.70 min，MH+ 400.1; 4 NMR (DMSO): 10.29 (1H, s), 8.00 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.94 (2H, d, J 9.1 Hz), 7.59 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.45-7.23 (6H, m), 6.81 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.67 (2H, s), 3.43 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.14 (6H, t5 J 7.0 Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并【d]嗯唾_5_基）_3_苯基丙班胺 LCMS RT=8.10 min, MH+ 413.9; !H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 7.99 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.94 (2H, d, J 9Λ Hz), 7.58 (1H, d, /8.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 7.36-7.17 (5H, m)，6·82 (2H，d, / 9.2 Hz), 3·44 (4H，q，j 7.0 Hz), 2.94 (2H， d, J 8.1 Hz), 2.65 (1H, d, J 8.3 Hz), I.15 (6H, t, J 7.0 Hz) N· (2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d】嚼唾_5_基）丙酿胺 LCMS RT=6.79 min, ΜΗ 338.2; !H NMR (DMSO): 10.11 133368.doc -141 - 200911237 (m，s)，8.07 (m，d，几9 Ηζ)，7·99 (2h，d j 9 〇 Hz)，7 65 (1H，d，J8,7Hz)，7.48(1H，dd，2.0Hz), 6.87 (2H,d，J 9.1HZ)，3.49(4H，q，J7.〇Hz)，2.41(2H，q，/7.5HZ), 1.24-1.14 (9H, m) 〜(2-(4-(二乙基胺基）苯基 > 苯并〖d]嚼峻冬基）丁醯胺 LCMS RT=7.24 min，mr 352,2; lH NMR (DMS〇): 9.97 (1H，S)，8.〇〇 (1H，d，J1.9Hz)，W (2H，cW 9.0 ΗΖ)，7·58 (1H，d，几7HZ)，7.43(1H，dd，j 8 8 2 〇Hz)68i(2Hdj 9.1 Hz), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz\ ^ _ ’ v H 2.31 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.68-1.58 (2H，m), 1.15 (6H，t，j 7 Λ TT、一 V 7 5 5 J /.〇 Hz), 0.94 (3H, t, J 7.4
Hz) N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并【d】噁唑_5_基）戊醢胺 LCMS RT=7.84 min，MH+ 366,〇;嗞 NMR (DMS〇): 9 98
(1H, s), 8.00 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.95 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.58 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J 8 § 2.〇 Hz), 6.81 (2H, d, J 9.1 Hz), 3.44 (4H, q, J 7.0 Hz), 2.33 (2H, t, J 7.5 Hz), 1.65-1.55 (2H, m), 1.41-1.28 (2H, m), 1.15 (6H, t, /7.0 Hz), 0.91 (3H, t, J 7.4 Hz)
N-(2-(4-(二乙基胺基）苯基）苯并[d]嚼峻_5_基）異丁班胺 LCMS RT=7.25 min, MH+ 352.2; ^ NMR (DMSO): 9.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.01 (2H, d, J 9,〇 Hz), 7 65 (1H, d, J S.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 6.88 (2H d J 9.1 Hz), 3.50 (4H, q, J 7.0 Hz), 2.70-2.64 (1H, m), 1.24-1.17 (1 2H, m) 133368.doc -142- 200911237 〜(2-(4-(二ε*基胺基）苯基）苯并[d】噁唑_5基）嘆吩_2_甲醯胺 LCMS RT=7.77 min, MH+ 392.1； JH NMR (DMSO): 10.41 (1H, s), 8.14 (1H, ά, J 1.8 Hz), 8.12 (1H, dd, J 3.8 1.0 Hz), 8.04 (2H, d, J 9Λ Hz), 7.95 (1H, dd, J 4.9 1.0 Hz), 7.73 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 7.34-7.30 (1H, m),
6.90 (2H, d, J 9.2 Hz), 3.51 (4H, q, J 7.0 Hz), 1.22 (6H, t, J 7.0 Hz) N-(2-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑_5_基）異菸鹼醢胺 LCMS RT=6.36 min, MH+ 350.0； *H NMR (DMSO): 10.71 (1H, s), 8.82 (2H, d, J 9.0 Hz), 8.32-8.30 (1H, m), 8.22 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J 6.0 Hz), 7.85-7.79 (2H, m), 7.71 (2H, d, J 8.6 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d]兔峻_5_基）苄雄胺 LCMS RT=7.67 min, MH+ 349.0; JH NMR (DMSO): 10.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.22 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.01-7.98 (2H, m), 7.79 (2H, d, 7 1.1 Hz), 7.71 (2H, d5 J 8.6 Hz), 7.65-7.50 (3H, m) 4-氯-N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d]噁唑_5_基）苄醯胺 LCMS RT = 8.51 min, MH+ 383.2; !H NMR (DMSO): 10.52 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 7.71 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.4 Hz) N-(2_(4_氣苯基）苯并[d]噁唑-5-基）_4_甲基苄醯胺 LCMS RT=8.21 min, MH+ 362.8; *H NMR (DMSO): 10.36 133368.doc -143 - 200911237
(1H, s), 8.31 (1H, s), 8.22 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J 1.3 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.37 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.41 (3H, s)
N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】喊嗤_5_基）4甲氧基苄酿胺 LCMS RT=7.62 min, MH+ 378.7; !H NMR (DMSO): 10.28 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.99 (2H, d, J
8.9 Hz), 7.77 (2H, s), 7.70 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.86 (3H, s) N-(2-(4-氯苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）2甲氧基苄醯胺 LCMS RT=8.55 min, MH+ 379.0； !h NMR (DMSO): 10.29 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 1.5 Hz), 8.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.77-7.62 (5H, m), 7.52-7.46 (1H, m), 7.17 (1H, d, J8.3 Hz), 7.05 (1H, t, J 7.5 Hz), 3.89 (3H, s)
N-(2-(4·氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基二曱基胺基）苄醯胺 LCMS RT=7.96 min, MH+ 392.3; »H NMR (DMSO): 10.12 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.27 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J — 、8.8 Hz), 7.83-7.81 (2H, m), 7.76 (2H, d, J 8.5 Hz), 6.84 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.07 (6H, s) N-(2-(4_氯苯基）苯并丨d】噁唑基）_4_(三氟甲基）苄醯胺 LCMS RT=8.65 min, MH+ 416.7； !H NMR (DMSO): 10.67 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24-8.18 (4H, m), 7.95 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.84-7.77 (2H, m), 7.71 (2H, d, J 8.6 Hz) 3,5_—氣-N-(2-(4-氣苯基）苯并【d]噁唑_5_基）苄醯胺 LCMS RT=l〇.〇9 min，MH+ 417.1;NMR (DMSO): 10.68 133368.doc •144- 200911237 (1H, s), 8.34 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.28 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.08 (2H, d, J 1.9 Hz), 7.96 (1H, t, J 1.9 Hz), 7.89-7.78 (2H, m), 7.76 (2H, d, J 8.7 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并【d]噁嗤_5_基）_4_氟苄醯胺 LCMS RT=7.78 min, MH+ 367.3; !H NMR (DMSO): 10.58 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.28 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.16-8.11 (2H, m), 7.90-7.82 (2H, m), 7.77 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.52-7.42 (2H, m) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5_基）_2•苯基乙醯胺 LCMS RT=7.48 min, MH+ 362.8; NMR (DMSO): 10.38 (1H, s), 8.22-8.17 (3H, m), 7.75-7.65 (3H, m), 7.55 (1H, dd, /9.0 2.1 Hz), 7.38-7.24 (5H, m), 3.69 (2H, s) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5基）3苯基丙醢胺 LCMS RT=7.92 min, MH+ 377.3; *H NMR (DMSO): 10.12 (1H, s), 8.19 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.16 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.74-7.68 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.33-7.17 (5H, m), 2.95 (2H, t, J 7.3 Hz), 2.67 (2H, t, J 7.3 Hz), N-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5基）丁醢胺 LCMS RT=7.04 min, MH+ 315.1; !H NMR (DMSO): 10.07 (1H, s), 8.21-8.18 (3H, m), 7.73-7.67 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J 8.8 1.9 Hz), 2.32 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.72-1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(4-氯苯基）苯并【d】噁唾_5基）戍醢胺 LCMS RT=7.66 min, MH+ 329.1; JH NMR (DMSO): 10.07 133368.doc -145- 200911237 (1H, s), 8.22-8.16 (3H, m), 7.73-7.68 (3H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 2.34 (2H, t, J 7.5 Hz), 1.66-1.5 6 (2H, m), 1.42-1.30 (2H，m)，0,92 (3H，t，7·2 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5基）異丁醢胺 LCMS RT=7.〇4 min, MH+315.1; !H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.22-8.18 (3H, m), 7.74-7.67 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J 8.9 2.1 Hz), 2.67-2.59 (1H, m), 1.14 (6H, d, / 6.8 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5基）呋喃·2甲醢胺 LCMS RT=7.01 min5 MH+ 338.9; !H NMR (DMSO): 10.40 (1H, s), 8.27 (1H, d, J M Hz), 8.22 (2H, d, J 8.5 Hz), Ί.91
(1H, s), 7.78 (2H, s), 7.70 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J 3.4 Hz), 6.74-6.73 (1H, m) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）噻吩·2_甲醢胺 LCMS RT=7.54 min, MH+ 355.0; !H NMR (DMSO): 10.42 (1H, s), 8.25-8.21 (3H, m), 8.06 (1H, dd, J 3.9 1.2 Hz), 7.89 (1H, dd, J 5.0 1.0 Hz), 7.80 (1H, d, 7 8.8 Hz), 7.74-7.69 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J 5.0 3.8 Hz) N-(2-對甲苯基苯并[d丨噁唑_5_基）菸鹼醯胺 LCMS RT=6.12 min, MH+ 330.1; *H NMR (DMSO): 10.62 (1H, s), 9.15 (1H, dd, J 2.1 0.7 Hz), 8.79 (1H, dd, J 4.8 1.7
Hz), 8.34 (1H, dt, J 7.9 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J 1.6 Hz), 8.11 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.82-7.72 (2H, m), 7.63-7.58 (1H, m), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.43 (3H, s) N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑_5_基）異菸鹼醯胺 133368.doc •146- 200911237 LCMS RT=6.17 min, MH+ 330.1; *H NMR (DMSO): 10.68 (1H, s), 8.82 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.27 (1H, d, / 1.5 Hz), 8.22 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.90 (2H, d, J 6.0 Hz), 7.81-7.72 (2H, m), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.43 (3H, s)
N-(2-對甲苯基苯并[d】噁唑_5_基）丙醯胺 LCMS RT=6.34 min, MH+ 281.0; !H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.14 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.36 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.6 Hz)
N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑_5_基）丁酸胺 LCMS RT=6.73 min, MH+ 295.1; !Η NMR (DMSO): 10.04 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.32 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.71-1.58 (2H, m)5 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz)
N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑_5_基）戊醢胺 LCMS RT=7.20 min, MH+ 309.1; NMR (DMSO): 10.04 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.34 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.67-1.56 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m), 0.92 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑-5_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.74 min, MH+ 295.1; NMR (DMSO): 10.00 133368.doc -147- 200911237
(1H, s), 8.15 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.09 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.66-2.60 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-對甲苯基苯并[d】噁唑_5_基）《»夫喃_2_甲醢胺 LCMS RT=6.71 min, MH+319.0； !η nmR (DMSO): 10.37 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.10 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.98-7.96 (1H, m), 7.75 (2H, d, J 1.0 Hz), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J 3.6 Hz), 6.74-6.72 (1H, m), 2.43 (3H s) N-(2-對甲苯基苯并[d】嗔嗤-5·基）嘆吩_2_甲斑胺 LCMS RT=7.15 min, MH+ 335.0; 4 NMR (DMSO): 10.40 (1H, s), 8.21 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.11 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.05 (1H, dd, / 3.8 1.0 Hz), 7.89 (1H, d, J 4.9 1.0 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J 5.0 3.8 Hz), 2.43 (3H, s) N-(2-(4-(三氟甲基）苯基）苯并[d】嚼峻_5_基）於驗醯胺 LCMS RT=6.49 min, MH+ 383.9; ln NMR (DMSO): 10.70 (1H, s), 9.20-9.18 (1H, m), 8.82 (1H, dd, J 4.6 1.5 Hz), 8.46 (2H, d, J 8.1 Hz), 8.40-8.36 (2H, m), 8.04 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.92-7.82 (2H, m), 7.66-7.61 (1H, m) N-(2-(4-(三氟甲基）苯基）苯并[d]噁唑-5-基）異菸鹼醢胺 LCMS RT=6.52 min; !H NMR (DMSO): 10.80 (1H, s), 8.90 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.51 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J 1.6 Hz), 8.09 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.01-7.93 (3H, m), 7.89 (1H, dd, 133368.doc •148· 200911237 J 8.9 1.9 Hz) N-(2-(4_(三氟曱基）苯基）苯并[d]噁唑_5_基）乙醯胺 LCMS RT=6.30 min, MH+ 320.7； lH NMR (DMSO): 10.17 (1H, s), 8.40 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.22-8.19 (1H, m), 7.99 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.58-7.53 (1H, m), 2.09 (3H, s) N-(2-(4-(三氟甲基）苯基）苯并【d】噁唑_5_基）丙醯胺 LCMS RT=6.73 min, MH+ 335.0; !H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.40 (2H, d, J 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.99 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, y 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, / 8.8 2.0 Hz), 2.37 (2H, q, J 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.5 Hz) N-(2-(4-(二氟甲基）苯基）苯并[d】嗓嗅_5_基）丁酿胺 LCMS RT=7.18 min, MH+ 348.9;NMR (DMSO): 10.10 (1H, s), 8.40 (2H, d, J 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.99 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.33 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.69-1.59 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.6 Hz) N-(2-(4-(二氟甲基）苯基）苯并[d】噁唑-5基）戊醯胺 LCMS RT=7.74 min, MH+ 363.1； !h NMR (DMSO)： 10.10 (1H, s), 8.40 (2H, d, J 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.99 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.36 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.66-1.58 (2H, m), 1.42-1.29 (2H，m)，0.92 (3H，t, J 7·6 Hz) N-(2-(4-(二氟曱基）苯基）苯并[d]噁唑_5基）異丁醢胺 133368.doc -149- 200911237 LCMS RT=7.15 min, MH+ 349.1； *H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.43 (2H, d, J 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.02 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.72-2.63 (1H, m), 1.18 (6H, d, J 6.8 Hz) 〜(2-(4-(三氟甲基）苯基）苯并[d】噁唑-5-基）呋味-2-甲醯胺 LCMS RT=7.15 min, MH+ 373.0; »H NMR (DMSO): 10.28 (1H, s), 8.27 (2H, d, J 8.0 Hz), 8.18-8.16 (1H, m), 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.84-7.82 (1H, m), 7.69-7.67 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J 3.5 0.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J 3.5 1.7 Hz) N-(2-(4·甲氧基苯基）苯并[d】噁唑-5-基）異菸鹼醯胺 LCMS RT=5.76 min, MH+ 346.0; !H NMR (DMSO): 10.66 (1H, s), 8.81 (2H, d, J 6.1 Hz), 8.24 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.16 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.90 (2H, d, / 6.1 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.8
Hz), 7.72 (1H, dd, / 8.8 1.9 Hz), 7.18 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.88 (3H, s) N-(2-(4_甲氧基苯基）苯并[d】噁唑-5-基）乙醢胺 LCMS RT=5.59 min, MH+ 283.0; !H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.13 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.08 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.67
(1H, d, J 8.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.08 (3H, s) N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并丨d】噁唑_5-基）丙醢胺 LCMS RT=5.89 min, MH+ 297.1; !H NMR (DMSO): 10.02 (1H, s), 8.15-8.10 (3H, m), 7.67 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.8 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 2.36 133368.doc -150- 200911237 (2H，q，《/ 7.7 Hz )，1.11 (3H，t，J 7.5 Hz ) N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并[d】嚼嗤_5_基）丁斑胺 LCMS RT=6.19 min, MH+ 311.1； !h NMR (DMSO): 10.02 (1H，s)，8·13 (2H，d，J 9_〇 Hz)，8.10 (1H，d，·/ 1.9 Hz), 7.66
(1H, d, J 8.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.8 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 9.0 Hz)，3.87 (3H，s)’ 2.3 2 (2H，t, / 7.3 Hz )，1.70-1.58 (2H， m), 0.94 (3H, t, J 7.5 Hz) N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并【d】兔唾_5_基）戊雄胺 LCMS RT=6.59 min, MH+ 325.1;丨H NMR (DMSO): 10.02 (1H, s)，8.13 (2H，d, J 9.0 Hz), 8,l〇 (1H，d，J 1.9 Hz)，7.66
(1H, d, J 8.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.8 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 9.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.34 (2H, t, j 7 3 Hz 1.66-1.56 (2H, m), 1.41-1.29 (2H, m), 0.92 (3H, t, j 7.5 Hz ) N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并[d】e惡唾·5_基）異丁斑胺 LCMS RT=6.i9 min，MH+ 311.1; lH NMR (DMS〇): 9 % (1H，s)，8.15-8.11 (3H，m)，7.66 (1H，d J 8 9 Hz)，7 51 (1H， dd, / 8.8 1.8 Hz), 7.16 (2H, d, J 9.〇 Hz), 3.88 (3H, s), 1.13 (6H，d，J 6.9 Hz ) N-(2-(4-甲氧基苯基）苯并丨d】嚼峻j基）咬味_2甲醯胺 LCMS RT=6.16 min, MH+ 335.1； ^ NMR (DMSO): 10.36 (1H，S)，8.20-8.13(3H，m)，7.96(lH，dd ji8〇8Hz)772 (2H, d, 7 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd^ 3.5 〇.8 Hz), 7.1 7 (2H, d, 7 9.0 Hz)，6.73 (1H，dd，J 3.5 1，7 Hz)，3 88 (3H，s) N-(2-(4-曱氧基苯基）苯并丨d】噁唑基）嘍吩_2甲醢胺 133368.doc -151 - 200911237
LCMS RT=6.54 min, MH+ 351.0； !h NMR (DMSO): 10.38 (1H, s), 8.19-8.14 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J 3.7 1.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J 4.1 1.0 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.27-7.23 (1H, m), Ί,\Ί (2H, d, J 8.9 Hz), 3.88 (3H, s) N-(2-間甲苯基苯并[d】嗔嗅_5_基）丁酿胺 LCMS RT=6.67 min, MH+ 295.0 ; N-(2-(3-(二甲基胺基）苯基）苯并丨d】噁唑_5基）丁醯胺 LCMS RT=6.62 min, MH+ 324.1； NMR (DMSO): 10.06 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.49-7.3 7 (3H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 3.00 (6H, s), 2.32 (2H, t, J 7.6 Hz), 1.71-1.5 5 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-間甲苯基苯并[d】噁唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=6.64 min, MH+ 295.0； !h NMR (DMSO): 10.02 (1H, s), 8.17 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.03-7.98 (2H, m), 7.71 (1H, d, / 8.8 Hz), 7.56-7.44 (3H, m), 2.60-2.5 8 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N_(2-(3-(二氟曱基）苯基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.88 min, MH+ 349.0； !h NMR (DMSO): 10.06 (1H, s), 8.51-8.43 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.03 (1H, d, J 7.4 Hz), 7.91-7.85 (1H, m), 7.77 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.62-7.57 (1H, m)，2.63 (1H，t，J 6.8 Hz), 1.14 (6H，d, j 6 8 Hz) N-(2-(3-(二甲基胺基）苯基）苯并[d】噁唑_5基）異丁醢胺 133368.doc -152- 200911237
LCMS RT=6.59 min, MH+ 324.1; !H NMR (DMSO): 10.01 (1H, s), 8.15 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, /8.8 2.0 Hz), 7.49-7.37 (3H, m), 7.00-6.96 (1H, m), 3.01 (6H, s)5 2.65-2.58 (1 H, m), 1.13 (6H, d, J 7.0 Hz) N-(2-(3-(三氟甲基）苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）丁醮胺 LCMS RT=6.85 min, MH+ 349.0; ln NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.48 (1H, d, J 7.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.21 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J 7.7 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.33 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.71-1.59 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7A Hz) N-(2-鄰甲苯基苯并[d】噁唑_s_基）異丁醢胺 LCMS RT=6.62 min, MH+ 295.1； »H NMR (DMSO): 10.00 (1H, s), 8.19 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J 7.4 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.57-7.40 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.65-2.59 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(2-(2-氣苯基）苯并丨d】噁唑j基）丁醢胺 LCMS RT=6.42 min, MH+ 315.0； !h NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.22 (1H, d, / 1.8 Hz), B.15 (1H, dd, J 7.6 1.8 Hz), 7.76-7.55 (5H, m)5 2.34 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.71-1.59 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(2_氣苯基）苯并⑷嗔嗤_5_基）異丁醯胺 LCMS RT-6.41 min, MH+ 315.0； NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.23 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J 7.6 1.7 Hz), 7.71 7.55 (5H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) 133368.doc -153- 200911237 Ν-(2-(3·氣苯基）苯并⑷嚼嗤冬基）異丁酿胺 LCMS RT 6,89 min, MH+ 315.0; iH NMR (DMS〇): 1〇 〇5
(1H} s), 8.21-8.15 (3H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.57 (1H, d, J 8.8 2.0 Hz), 2.62-2 SR πη \ i ; 2.58 (1H，m)，1.14 (6H, d，·76.8 Hz) N-(2-(3-氣苯基）苯并丨d】噁吐·5基）丁醢胺 LCMS RT 6.89 min, MH+ 315.1; iH NMR (DMS〇): 1〇 〇7
(1H, s), 8.19-8.11 (3H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.56 (1H, d, J 8.8 2.0 Hz), 2.33 (2H, t, J 7.4 H2)5 1.71-1.59 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz) 方法3C(化合物n) 如方法3A，但使用°比°定替代二氣甲烧中之二異丙胺作為 溶劑及驗。 N-(2-苯基嗔嗤并[s，4_b】ff比咬_6★丁斑胺 LCMS RT 5.95 min, MH+ 282.〇； iR NMR (DMSO): 10.31 (1H, s)’ 8.54 (1H，d，J 2.3 Hz)，8 48 (1H，d，j 2 3 Hz)， 4 8.21 (2H, m), 7.72-7.62 (3H, 2.37 (2H, t, /7.3 Hz ), 1-72-1.60 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7 5 Hz } N-(2-(4·氣苯基）苯并[d】嗯嗤-5•基）丙醯胺 LCMS RT-6.54 min, MH+ 301.〇; iH NMR (DMSO): 10.07 (1H, s), 8.21-8.18 (3H, m), 7.73-7.67 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.36 (2H, q, j γ>6 Ηζ)? ιΛ2 (3H, t, J 7.5 Hz) N-(2_對曱苯基苯并丨d]噁唑-5-基）棕櫊醯胺 LCMS RT=6.94 min, MH+ 309.1; !H NMR (DMSO): 9.36 (1H, s), 8.13 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.09 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.69 133368.doc -154- 200911237 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s), 1.26 (9H, s) N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）棕櫊醢胺 LCMS RT=7.28 min, MH+ 329.1; !H NMR (DMSO): 9.39 (1H, s), 8.20 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J 1.7 Hz), 7.74-7.62 (4H, m), 1.26 (9H, s) N-(2-苄基苯并【d】噁唑_5_基）丁醢胺 LCMS RT=5.98 min, MH+ 295.1; !H NMR (DMSO): 9.97 (1H, s), 8.03 (1H, d, 7 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J 8.9 2.1 Hz), 7.38-7.35 (4H, m), 7.33-7.25 (1H, m), 4.31 (2H, s), 2.28 (2H, t, J 7.3 Hz ), 1.69-1.53 (2H, m), 0.92 (3H, t, J 7.5 Hz ) N-(2-苄基苯并[d]噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=5.96 min, MH+ 295.1; !H NMR (DMSO): 9.93 (1H, s), 8.04 (1H, d, 7 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J 9.0 2.0 Hz), 7.38-7.35 (4H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 4.31 (2H, s), 2.60-2.5 8 (1H, m), 1.11 (6H, d, J 6.8 Hz ) N-(2-對曱苯基苯并【d]噁唑_4_基）丁醢胺 LCMS RT=7.54 min, MH+ 295.1; !H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.13 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.03 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 7.34 (1H, t, J 8.2 Hz), 2.43 (3H, s), 1.72-1.60 (2H, m), 1.09 (3H, t, J 6.9 Hz) N-(2-對甲苯基苯并[d]噁唑_4_基）異丁醯胺 LCMS RT=7.51 min, MH+ 295.1; *H NMR (DMSO): 9.78 133368.doc •155- 200911237 (1H, s), 7.93 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 7.14 (1H, t, J 8.4 Hz), 2.22 (3H, s), 0.94 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-環己基苯并[d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.48 min, MH+ 287.1; ]H NMR (CDC13)： 7.82 (1H, d, J 1.7 Hz), 7.66-7.56 (1H, m), 7.46 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.30-7.25 (1H, m), 3.07-2.97 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.26-2.16 (2H, m), 1.97-1.72 (5H, m), 1.56-1.37 (3H, m), 1.33 (6H, t, J 6.8 Hz) N-(2-環己基苯并[d】噁唑-5_基）丁醯胺 LCMS RT=6.51 min, MH+ 287.2; !H NMR (CDC13)： 7.69 (1H, s), 7.45 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.16 (1H, s), 2.93-2.83 (1H, m), 2.29 (2H, t, J 7.6 Hz ), 2.11-2.06 (2H, m), 1.83-1.57 (6H, m), 1.43-1.18 (4H, m), 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz) N-(2-(2,4-二氣苯基）苯并[d]噁唑-5-基）異丁醢胺 LCMS RT=7.17 min, MH+ 348.9; !H NMR (DMSO): 10.11 (1H, s), 8.23 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J 2.1 Hz), 7.75 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.68 (1H, dd, / 8.5 2.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 2.64 (1H, t, J 6.8 Hz), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(4-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）異丁醢胺 LCMS RT=6.39 min, MH+ 299.0; !H NMR (DMSO): 10.00
(1H, s), 8.27-8.23 (2H, m), 8.18-8.17 (1H, m), 7.70 (1H, d, J 133368.doc -156- 200911237 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 7.46 (2H, t, J 8.7 Hz), 2.64-2.59 (1H, m)，1.14 (6H，d，《/6.8 Hz) N-(2-(3,4-二氣苯基）苯并【d]噁唑_5基）異丁醢胺 LCMS RT=7.55 min, MH+ 349.5; !H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s)} 8.35 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.21 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.15
(1H, d, J 8.4 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(5-氣吡啶-2-基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=5.95 min, MH+ 316.0； lH NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.86 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.35 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.25
(1H, d, J 1.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J 8.5 2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.65-2.61 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(2-(3,5-二氯苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=7.83 min, MH+ 348.7; !H NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.23 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.15 (2H, d, J 2.0 Hz), 7.92 (1H, t, J 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 1.14 (6H, d5 J 6.8 Hz) N-(2-(2,3-二氱苯基）苯并[d】噁唑_s_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.80 min, MH+ 348.9; !H NMR (DMSO): 10.04 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J 7.9 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J 8.1 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.8 Hz), Ί.63-1.59 (2H,m), 2.70-2.58 (1H, m), 1.14 (6H, d, /6.8 Hz) 133368.doc •157- 200911237 N-(2-苯乙基苯并[d]噁唑·5_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.22 min, MH+ 309.1; *H NMR (DMSO): 9.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), Ί.29-1.21 (4H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 3.21-3.10 (4H, m), 1.12 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(2-(l-苯基乙基）苯并丨d】噁唑-5-基）異丁醢胺 LCMS RT=6.23 min, MH+ 309.1; JH NMR (DMSO): 9.93 (1H, s), 8.06 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.54 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 7.3 6-7.3 2 (4H, m), 7.3 0-7.24 (1H, m), 4.51 (1H, q, J 7.1 Hz), 2.65-2.5 7 (1H, m), 1.71 (3H, d, J 7.2 Hz), 1.12 (6H, d, J6.8 Hz) N-(2-(2,5-二氯苯基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=7.10 min, MH+ 349.0; NMR (DMSO): 10.11 (1H, s), 8.31 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J 2.4 0.5 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J 8.7 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 2.74-2.64 (1H, m), 1.20 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(2·氣-4-氟苯基）苯并[d】噁唑基）異丁醢胺 LCMS RT=6.59 min, MH+ 333.0； NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.30-8.20 (2H, m), 7.77-7.73 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.51-7.45 (1H, m)? 2.68-2.57 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2_(2·氣-6-氟苯基）苯并[d]噁唑_5基）異丁醢胺 LCMS RT=6.29 min, MH+ 333.1 ； ln NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.80-7.71 (2H, m), 7.64-7.60 133368.doc -158- 200911237 (2H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(2-(3-氣-2-氟苯基）苯并【d】噁唑_5_基）異丁鏟胺 LCMS RT=6.65 min, MH+ 333.1； !H NMR (DMSO): 10.06 (1H, s), 8.31-8.16 (2H, m), 7.88 (1H, dt, J 8.4 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, 7 8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.47 (1H, dt, y 8.0 1.0 Hz), 2.66-2.60 (1H, m)，1.14 (6H，d，《7 6.7 Hz) N-(2-(4 -氣-2_氟苯基）苯并[d】嚼唾-5-基）異丁酿胺 LCMS RT=6.69 min, MH+ 333.1； !H NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.28-8.21 (2H, m), 7.79-7.73 (2H, m), 7.60-7.53 (2H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(2-(2-氣-5-氟苯基）苯并[d]噁唑-5-基）異丁醢胺 LCMS RT=6.54 min, MH+ 333.1; !H NMR (DMSO)： 10.07 (1H, s), 8.25 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J 9.2 3.2 Hz), 7.80-7.75 (2H, m), 7.63-7.52 (2H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(2-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑-5-基）環戊烷甲醢胺 LCMS RT=7.52 min, MH+341.0; !H NMR (DMSO)： 10.08 (1H, s), 8.20-8.16 (3H, m), 7.73-7.66 (3H, m), 7.55 (1H, dd, / 8.8 2.0 Hz), 2.85-2.75 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m) N-(5-氯-2-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑-6-基）異丁醯胺 LCMS RT=8.10 min; !H NMR (DMSO): 9.59 (1H, s), 8.20 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.71 (2H, d, J 8.6 Hz), 2.84-2.73 (1H, m), 1.16 (6H, d, 7 6.8 Hz) 133368.doc -159- 200911237 N-(2-(四氩-2H-哌喃_4-基）苯并[d】噁唑·5基）異丁醢胺 LCMS RT=5.38 min, MH+ 289.0； !h NMR (DMSO): 9.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, 7 8.8 2.0 Hz), 3.95-3.88 (2H, m), 3.47-3.43 (3H, m), 2.64-2.55 (1H, m), 2.06-1.99 (2H, m), 1.89-1.75 (2H, m), 1.12 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(3,4-二氣苯基）苯并丨d】噁唑_5基）環丙烷甲醢胺 LCMS RT=6.99 min, MH+ 348.8; JH NMR (DMSO): 10.45 / (1H, s), 8.30 (1H, dd, J2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.10 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, / 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 1.81-1.74 (1H, m), 0.82-0.76 (4H, m) N-(2-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑_6_基）環丙炫甲醢胺 LCMS RT = 6.93 min, MH+ 312.9; !H NMR (DMSO): 10.53 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J 1.7 Hz), 8.18 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.44 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 1.86-1.78 (1H, m), 0.85-0.80 (4H, m) N-(2-(2,3-二氣苯基）苯并[d]噁唑基）異丁醢胺 LCMS RT=7.05 min; lH NMR (DMSO): 10.21 (1H, s), 8.34 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J 7.9 1.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J 8.1 1.5 Hz), 7.81 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 2.67-2.61 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(4-(三氟甲氧基）苯基）苯并[d]嗔吐_5_基）異丁斑胺 133368.doc •160- 200911237 LCMS RT=7.04 min; *H NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.32 (2H, d, J 9.0 Hz), 8.20 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.63-7.55 (3H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 1.14 (6H, d, /6.8 Hz) N-(2-環戊基苯并[d]噁唑_5-基）異丁醯胺 LCMS RT=5.23 min, MH+ 273.0; !H NMR (DMSO): 9.93 (1H, s), 8.01 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J S.S 1.8 Hz), 3.42-3.39 (1H, m), 2.61-2.57 (1H, m), 2.15-2.04 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.78-1.62 (4H, m), 1.12 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(4-(5-乙醯胺基苯并[d]噁唑-2-基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=5.08 min, MH+ 309.9; !H NMR (DMSO): 10.31 (1H, s), 10.11 (1H, s), 8.13-8.08 (3H, m), 7.82 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, 7 8.7 Hz), 7.48 ( 1H, dd, 7 8.8 2.0 Hz), 2.11 (3H, s), 2.08 (3H, s) N-(2-(2-氣-3·(三氟甲基）苯基）苯并【d】噁唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=6.78 min, MH+ 383.0； *h NMR (DMSO): 10.07 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J 8.1 1.3 Hz), 8.27 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J 7.9 1.3 Hz), 7.82-7.77 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz)，2.66-2.61 (1H，m), 1.14 (6H, d，/ 6.8 Hz)
N-(2-(3,4-二氣苯基）苯并[3】°惡唾-6-基）異丁雄胺 LCMS RT=7.82 mm, MH+ 349.1; NMR (DMSO): 10.20 (1H, s), 8.33 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.31 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.14 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J 133368.doc -161 - 200911237 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(萘-2-基）苯并[d】嗔峻_5·基）乙醢胺 LCMS RT=6.45 min, MH+ 303.1; !H NMR (DMSO): 10.15 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.27 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 8.20-8.13 (3H, m), 8.06-8.03 (1H, m), 7.76 (1H, d, J8.6 Hz), 7.71-7.63 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 2.17 (3H, s) N-(2-(4-已斑胺基苯基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=5.52 min, MH+ 338.0; !H NMR (DMSO): 10.46 (1H, s), 10.31 (1H, s), 8.15-8.11 (3H, m), 7.82 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J 8.8 1.9 Hz), 2.67-2.5 8 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.13 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(2-(萘-2-基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=7.1〇 min，MH+ 331山 ijj NMR (DMSO): 10.04 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.28-8.12 (4H, m), 8.07-8.03 (1H, m), 7.76 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.77-7.62 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 2.64 (1H, t, J 7.4 Hz), 1.15 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(2-(萘-2·基）笨并[d】噁唑_5_基）噻吩_2_甲醯胺 LCMS RT=7.47 min, MH+ 370.8; lU NMR (DMSO): 10.44 (1H, s), 8.86 (1H, S), 8.30-8.14 (4H, m), 8.08-8.04 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J 5.0 ! 〇 Hz^ 7.83 (iH, d, J 8.8 Hz), 7.76-7.64 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, m) N-(2-(萘-1-基）笨并【d】噁唑_5•基）異丁醯胺 LCMS RT=7.25 min, MH+ 331.2; lH NMR (DMSO): 10.07 133368.doc -162- 200911237 (lH,s), 9.42 (1H, dd, J 8.2 0.7 Hz), 8.45 (1H, dd, J 7.4 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.26-8.21 (1H, m), 8.13-8.09 (1H, m), 7.81-7.66 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 1.16 (6H, d, J 6.8 Hz)
N-(2-(聯苯-4-基）苯并[d丨噁唑_5_基）異丁醮胺 LCMS RT=7.56 min, MH+ 357.3; *H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.28 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.94 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.82-7.78 (2H, m), 7.74 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.58-7.41 (4H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 1.15 (6H, d, /6.8 Hz) N-(2-(6-甲氧基萘-2-基）笨并[d】噁唑_5基）異丁醢胺 LCMS RT=7.02 min, MH+ 361.2; *H NMR (DMSO): 10.03 (1H, s), 8.75 (1H, d, J 0.8 Hz), 8.21 (2H, dd, J 8.9 1.6 Hz), 8.10 (1H, d, J 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.56 (1H, dd, /8.8 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J 2.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J 8.8 2.5 Hz), 3.93 (3H, s), 2.68-2.58 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(6-溴荼-2-基）苯并[d】噁唑_s•基）異丁醢胺 LCMS RT=8.13 min, MH+ 411.1； !h NMR (DMSO): 10.06
(1H, s), 8.86 (1H, s), 8.36 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.31 (1H, d, J 8.7 1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.18 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.13 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.80-7.74 (2H, m), 7.58 (1H, dd, / 8.9 2.2 Hz), 2.68-2.59 (1H, m), 1.15 (6H, d, /6.8 Hz) N-(2-(喹淋-3-基）苯并[d]”惡唑基）異丁醢胺 LCMS RT=6.24 min, MH+ 332.2; *H NMR (DMSO): 10.08 133368.doc -163 - 200911237 (1H, s), 9.62 (1H, d, J 2.1 Hz), 9.22 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.29-8.24 (2H, m), 8.1 5 (1H, d, / 8.6 Hz), 7.9 5-7.90 (1H, m), 7.80-7.73 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 2.69-2.60 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(2-(喹啉-2-基）苯并[d]噁唑_5_基）異丁酿胺 LCMS RT=6.28 min, MH+ 332.2; !H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.64 (1H, d, J 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J 8.5 Hz), 8.32 (1H, d, 7 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J 8.7 Hz), 8.13 (1H, dd, J 8.5 0.9 Hz), 7.94-7.84 (2H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 2.69-2.60 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(4-環己基苯基）苯并[d】噁唑_5_基）異丁醮胺 LCMS RT=8.87 min, MH+ 363.3; !H NMR (DMSO): 10.00 (1H, s), 8.15 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.11 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.69
(1H, d, J 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 7.47 (2H, d, J 8.3 Hz), 2.67-2.58 (2H, m), 1.84-1.71 (5H, m), 1.52-1.23 (5H, m), 1.13 (6H, d, ./6.8 Hz) N-(2-(苯并[d]【l，3】間二氧雜環戊烯_5_基）_5_氯苯并[d]噁唑_ 6-基）異丁醯胺 ]H NMR (DMSO): 9.56 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J 8.1 1.7 Hz), 7.64 (1H, d, 7 1.6 Hz), 7.16 (1H, d, J 8.2 Hz), 6.19 (2H, s), 2.83-2.72 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(呋喃-2-基）苯并【d]噁唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=5.75 min, MH+ 271.1; !H NMR (DMSO): 9.95 133368.doc •164- 200911237 (1H, s), 8.08 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J 1.7 0.7 Hz), 7.62 (1H, d, J8.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, /3.5 0.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J 3.5 1.8 Hz), 2.60-2.5 0 (1H, m), 1.07 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(4-(萘并[l，2-d]噁唑-2-基）苯基）異丁醢胺 LCMS RT=7.49 min, MH+ 331.1; *Η NMR (DMSO): 10.22 (1H, s), 8.45 (1H, d, J 8.1 Hz), 8.22 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.13 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.98 (2H, s), 7.89 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.77-7.70 (1H, m), 7.65-7.59 (1H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 1.14 (6H, d, J 6.7 Hz) N-(4-(苯并[d】噁唑-2-基）苯基）異丁醢胺 LCMS RT = 6.48 min, MH+ 281.1; JH NMR (DMSO): 10.23 (1H, s), 8.14 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.79-7.75 (2H, m), 7.42-7.38 (2H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) 方法3D(化合物Π) 如方法3 A，但使用二氣甲烷中之吡啶替代二氯甲烷中之 二異丙基乙胺。 N-(2_(2·氟苯基）苯并丨d】噁嗤_5_基）丁酿胺 LCMS RT=6.1G min，MH+ 299 〇;丨H NMR (DMS〇): ι〇 〇7 (1H，S)，8.25·8.19 (2H，m)，7.75 (1H，d，·/ 8.8 Hz), 7.72-7.66 (1H, m), 7.58-7.42 (3H, m)5 2.33 (2H, t, J7.5 Hz), 1.71-1.59 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(2·氟苯基）苯并丨d】噁唑_5基）異丁醯胺 133368.doc •165· 200911237 LCMS RT=6.09 min, MH+ 299.0; !H NMR (DMSO): 10.09 (1H, s), 8.31-8.25 (2H, m), 7.81 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.78-7.72 (1H, m), 7.64 (1H, d, J 8.7 1.8 Hz), 7.58-7.48 (2H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 1.20 (6H, d, /6.8 Hz) N-(2-(3-氟苯基）苯并[d]噁唑_5_基）丁醯胺 LCMS RT=6.39 min, MH+ 299.0; NMR (DMSO): 10.12 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.12-8.08 (1H, m), 8.02-7.97 (1H, m), 7.79 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.75-7.70 (1H, m), 7.63-7.5 3 (2H, m), 2.3 8 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.77-1.64 (2H, m), 1.00 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(3_氣苯基）苯并【d】噁唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=6.37 min, MH+ 299.0; 丽R (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.26 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.12-8.08 (1H, m), 8.02-7.97 (1H，m)，7.79 (1H，d，《/9.0 Hz)，7.75-7.69 (1H，m), 7.63 (1H， dd,/8.8 1.9 Hz), 7.59-7.52 (1H, m), 2.73-2.66 (1H, m), 1.19 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(2-(苯并丨d】[l，3】間二氧雜環戊烯_5_基）苯并[(J]噁唑_5_ 基）異丁醢胺 LCMS RT = 6.14 min, MH+ 324.9; !H NMR (DMSO): 10.〇4 (1H, s), 8.18 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J 8.2 1.8 Hz),
7.73-7.69 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 7.20 (1H, d, J 8.2 Hz), 6.24 (2H, s), 2.72-2.65 (1H, m), 1.19 (6H, d, J 6.9 Hz) 2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5基胺基甲酸乙酯 133368.doc 200911237 LCMS RT=7.14 min，MH+ 317.1; NMR (DMSO): 9.80 (1H, s), 8.18 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.7 Hz), 7.71-7.67 (3H, m), 7.45 (1H, dd, 7 8.8 2.0 Hz), 4.16 (2H, q, J 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J 7.1 Hz) 方法3E(化合物n) 如方法3C，但向反應中添加DMAP片。 N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_6_基）異丁醯胺 LCMS RT=7.〇7 min, MH+ 314.9; ]H NMR (DMSO): 10.15 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.18 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 2.64 (1H, t, J 6.8 Hz), 1.14 (6H, d, J 6.8 Hz) Ν-(2·(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_6_基）丁醯胺 LCMS RT=7.07 min, MH+ 314.9; !H NMR (DMSO): 10.20 (1H, s), 8.29 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.18 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.73 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.68 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J 8.7 1.9 Hz), 2.34 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.71-1.59 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）環丙烷甲醢胺 LCMS RT=6.69 min, MH+ 313.1; !Η NMR (DMSO): 10.39
(1H, s), 8.20-8.15 (3H, m), 7.74-7.68 (3H, m), 7.54 (1H, d, J 8.9 2.1 Hz), 1.84-1.76 (1H, m), 0.81-0.78 (4H, m) N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑·5_基）環丁烷曱醯胺
LCMS RT=7.07 min, MH+ 327.0; !H NMR (DMSO): 9.91 (1H, s), 8.21-8.17 (3H, m), 7.73-7.67 (3H, m), 7.55 (1H, d, J 133368.doc -167· 200911237 B.9 2.1 Hz), 2.33-1.81 (7H, m) 方法3F(化合物π) 4,4,4-二氟對甲苯基苯并[d]噁唑_5_基）丁醯胺 向於無水二甲基甲酿胺（5 mL)中之4,4,4-三氟丁酸（128 mg ’ 0-90 mmol)中添加 hATU (397 mg，i 〇5 麵〇1)及二異 丙基乙胺（496 μι，2.85 mmol)。接著於室溫下攪拌混合物 10 min。接著添加2_對甲笨基苯并[d]噁唑_5_胺（2〇〇 mg， 0,95 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16h。添加乙酸乙酯 且將有機層以飽和NaaCO3水溶液洗滌一次，隨後再以鹽水 洗滌。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由 以乙酸乙酯/己烷40:60 Wv溶離之管柱層析純化所得固體以 得到26.7 111吕（8%)標題化合物（1^(：：]^8 1^=6.77〇1丨11，]^1^+ 348.9) ° NMR (DMSO): 10.28 (1H, s), 8.12 (1H, d5 J 1.9 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.72 (1H, d, / 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.1 Hz), 2.67-2.56 (4H, m), 2.42 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。
3-甲氧基-N-(2-對甲苯基苯并[d】嚼嗤_5_基）丙酿胺 LCMS RT=6.03 min, MH+ 311.0； NMR (DMSO): 10.13 (1H, s), 8.14 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J 8.9 2.0 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.3 Hz), 3.65 (2H, t, J 6.2 Hz), 3.26 (3H, s), 2.61-2.56 (2H, m), 2.42 (3H, s) 第三丁基-3_側氧基-3-(2-苯基苯并[d】噁唑_5基胺基）丙基 133368.doc -168- 200911237 胺基甲酸酯 LCMS RT-6.22 min, MH+ 382.0； NMR (CDC13): 8.19_8·14 (2H，m)，7.89 (2H，s)，7.50-7.42 (5H，m)， 5.15-5.05 (1H, br), 3.49-3.43 (2H, m), 2.59 (2H, t, J7.6 Hz), 1.38 (9H, s) 3,3,3-三氟-N-(2-對甲苯基苯并丨d】噁唑_5基）丙醯胺 LCMS RT-14.01 min，MH+ 335 〇; iH NMR (DMS〇)·· 1〇 48 (1H, s), 8.11-8.08 (3H, m), 7.75 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 3.55 (2H, q, J 10.9 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_5·基甲氧基丙醅胺 LCMS RT=6.32 min, MH+ 331.1; !H NMR (DMSO): 10.17 (1H, s), 8.22-8.17 (3H, m), 7.74-7.68 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J 8.9 2.1 Hz), 3.65 (2H, t, J 6.1 Hz), 3.26 (3H, s), 2.59 (2H, t, 7 6.1 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并噁唑_5_基）3,3,3_三氟丙醯胺 LCMS RT=6.72 min, MH+ 354.7; *H NMR (DMSO): 10.52 (1H, s), 8.21 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.70 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 3.56 (2H, q, J 11.1 Hz) N-(2-(3,4-二氣苯基）苯并[d】噁唑_5•基）_3,3,3·三氟丙醯胺 LCMS RT=7.41 min, MH+ 388.8; !H NMR (DMSO): 10.54 (1H, s), 8.36 (1H, d, J2.0 Hz), 8.17-8.14 (2H, m), 7.90 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J 8.9 2.1 133368.doc -169· 200911237
Hz)，3 56 (2H，q，·/ 11.1 Hz) N_(2-(2,3-一氣苯基）苯并⑷噁嗤_5基三氟丙醯胺 LCMS RT-6.76 min, MH+ 388.9; *H NMR (DMSO): IO.55 (1H, s), 8.20 (in, d, J 1.9 Hz), 8.12 (1H, dd, J 7.9 1.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J 8.1 1.6 Hz)，7.83 (1H，d，J 8.8 Hz)，7.64-7.55 (2H，m)，3.58 (2H，q，/ ιι·ι Hz) 以下化合物係藉由方法邛，使用適當B〇c_胺基酸獲得。 偶合後在室溫下使用二噁烷中4 M HC1進行B〇e基團之去保 護歷時2 0 m i η。 (S)-N-(2-(4·氣苯基）苯并[d】噁唑_5基）吡咯啶_2甲醢胺 LCMS RT=4.54 min, MH+ 342.0; !H NMR (DMSO): 10.15 (1H, s), 8.23 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.19 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.74-7.63 (4H, m), 3.75-3.69 (1H, m), 2.91 (2H, t, /6.5 Hz), 2.12-2.00 (1H, m), 1.90-1.60 (3H, m) (S)-N-(2-(4-氱苯基）苯并【d】噁唑_5_基)2 (甲基胺基）丙醢胺 LCMS RT=4.46 min, MH+ 330.1; !H NMR (DMSO): 8.20-8.10 (3H, m), 7.67 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.58-7.47 (2H, m), 3-00 (1H, q, J 6.8 Hz), 2.24 (3H, s), 1.16 (3H, d, J 6.8 Hz) 以下化合物係藉由方法3F，使用適當Fmoc-胺基酸獲得。 偶合後進行使用哌啶/DMF 20:80 v/v之Fmoc基團的去保護。 (S)-2·胺基_N_(2_(4_氯苯基）苯并【d】噁唑_5基）丙醯胺 LCMS RT=4.46 min, MH+ 316.1; !H NMR (CDC13): 9.56 (1H, s), 8.11 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 7.46-7.41 (3H, m), 3.60 (1H, q, J 7.0 133368.doc -170- 200911237
Hz), 1.41 (3H, d, J 7.0 Hz) 方法3G(化合物II) 如方法3C，但使用相應酸酐來替代酸氯化物。 2,2,2-三氟-Ν-(2·對甲苯基苯并[d】噁唑_5_基）乙醯胺 LCMS RT=6.93 min, MH+ 321.0; *H NMR (DMSO): 11.46 (1H, br), 8.22 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, 7 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m) Ν-(2·(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）_2,2,2_三氟乙醢胺 LCMS RT=7.12 min, MH+ 340.8; NMR (DMSO): 11.43 (1H, br), 8.12-8.09 (3H, m), 7.82 (1H, d, /8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.9 2.1 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz) 方法3H(化合物II) 3-嗎淋并-N-(2·苯基苯并[d】《惡峻·5_基）丙酿胺 向於甲表（2.5 mL)中之2-苯基苯并[d]°惡。坐-5-胺（75 mg， 0·36 mmol)及3-嗎啉并丙酸甲酯（63 ，〇 39 mm〇1)中添加 二甲基鋁於甲苯（0,22 mL，0.43 mmol)中之2 Μ溶液。將所 得溶液在微波中在16(TC下加熱兩次歷時5 min。冷卻後，添 加碳酸氫鈉溶液且將水層以乙酸乙酯萃取。接著將有機層 以鹽水洗滌且將經合併有機層經無水Mgs〇4乾燥。蒸發 後，藉由經由以乙酸乙酯/己烷50:50 Wv溶離之二氧化石夕夷 過濾而移除雜質，且藉由以甲醇溶離獲得所需產物以得到 17.5 mg (14%)標題化合物（LCMS RT=5 54 · min » MH+ 352.0) ° NMR (DMSO): 10.25 (1H, s), 8.22-8.15 (3H, m)j ? ?3 133368.doc -171 - 200911237 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.65-7.59 (3H, m), 7.52 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 3.60-3.57 (4H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.44-2.41 (4H, m) 方法4(化合物in) N-(2-苯基苯并[d】噁唑-5-基）丙烷-1-磺醮胺 在室溫下向2-苯基苯并[d]°惡11 坐-5-胺（100 mg，0.48 mmol) 於二氣甲烷（2 mL)中之溶液中添加吡啶（83 μι，0.95 mmol) ’隨後添加丙院績醯氯（61 μί，0_52mmol)。接著 於室溫下攪拌所得溶液16 h。添加二氣曱烷且將有機層以 飽和硫酸銅水溶液洗滌。將經合併之有機層經無水MgS04 乾燥且蒸發。將所得不溶固體以飽和NaHC03水溶液洗滌以 得到 37,2 mg (25%)標題化合物（LCMS RT=6,25 min，MH+ 317.0) ° !H NMR (DMSO)： 9.89 (1H, br), 8.21-8.18 (2H, m), 7.77 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.66-7.59 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J 8.8 2.1
乙酯：己 磺醮胺
6.9 Hz) 乙酯：己烷30:7〇v/v溶離之管柱層析純化 N-(2-笨基苯并[d】噁唑_5_基）丙烷_2磺醮序 LCMS RT=6.16 min, MH+ 317.0; >H NM (1H, br), 8.21-8.18 (2H. 7， 133368.doc -172- 200911237 N-(2-苯基苯并丨d】噁唑_5_基）苯磺醢胺 LCMS RT=6.43 min, MH+ 350.8; NMR (DMSO): 10.40 (1H, br), 8.15 (2H, dd, J 7.2 1.6 Hz), 7.77-7.74 (2H, m), 7.68-7.51 (7H, m), 7.46 (1H, d, J2.1 Hz), 7.1 2 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz) N-(2_對甲苯基苯并丨d]噁唑-5-基）丙烷-1-磺醯胺 LCMS RT=6.53 min, MH+ 331.0; !H NMR (DMSO): 9.85 (1H, br), 8.8 0 (2H, d, J 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.44 (2H, d, / 8.1 Hz), 7.26 (1H, dd, / 8.7 2.2 Hz), 3.09-3.04 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.74-1.64 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.6 Hz) N_(2_對甲苯基苯并[d]噁唑-5-基）丙烷-2-磺醢胺 LCMS RT=6.58 min, MH+ 330.9; NMR (DMSO): 9.85 (1H, br), 8.08 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.72 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 2.60-2.57 (1H, m), 2.42 (3H, s), 1.26 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_5_基）丙烷j—磺醢胺 LCMS RT=6.81 min, MH+ 350.9; *H NMR (DMSO): 9.73 (1H, br), 8.20 (2H, d, J 8.7 Hz), Ί.ΊΊ (1H, d, J 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 3.10-3.05 (2H, m), 1.77-1.65 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.6 Hz) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑-5_基）丙烷_2_磺醢胺 133368.doc -173 - 200911237 LCMS RT=6.68 min, MH+ 351.0； *H NMR (DMSO): 9.88 (1H, br), 8.19 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.7〇 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J 8.8 2.2 Hz), 3.24 (1H, t, J 6.7 Hz), 1.26 (6H, d, J 6.7 Hz) 方法5(化合物IV) N-(吡啶-4-基甲基）-2-對甲苯基苯并【d】噁唑_5_胺 在室溫下向於1,2-二氯乙烷（20 mL)中之2_對曱苯基苯并 [d]噁嗤-5-胺（5 00 mg，2,32 mmol)中添加乙酸（142 μί，2.32 mmol)及異煙醛（isonicotinaldehyde)(222 5 ，2.29 mmol) 且攪拌混合物1 h。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（7〇7 mg， 3.3 5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌24 h。接著將混合物以 二氯甲烷稀釋且將有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌。將經 合併之有機層經無水MgS04乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙 醋：己炫20:80溶離之管柱層析純化所得固體以得到328〇^ (47%)標題化合物（LCMS RT=6.27 min，MH+ 316.1)。 'Η NMR (DMSO): 8.50 (2H, d, J 6.0 Hz), 8.00 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.48-7.37 (5H, m), 6.76-6.72 (2H, m), 6.51 (1H, t, J 6.2 Hz), 4.38 (2H, d, J 6.1 Hz), 2.39 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 N-苄基-2-苯基苯并[d]嗔峻-5-胺 LCMS RT=7.90 min，MH+ 301.0; ’H NMR (DMSO): 9.14-8.10 (2Η, m), 7.61-7.56 (3Η, m), 7.48-7.21 (6H, m), 6.79-6.75 (2H, m), 6.39 (1H, t, J 6.0 Hz), 4.32 (2H, d, / 6.1 Hz) 133368.doc 174· 200911237 N-丁基_2_苯基苯并[d】嚼嗤_5_胺 LCMS RT=8.25 min, MH+ 267.0; XH NMR (DMSO): 8.16-8.12 (2H, m), 7.6 1,7.58 (3H, m), 7.47 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.72 (1H, dd, J 8.8 2.3 Hz), 6.64 (1H, t, / 5.5 Hz), 3.08-3.00 (2H, m), 1.64-1.51 (2H, m), 1.49-1.3 5 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.2 Hz) N-異丁基-2-苯基苯并丨d】嗔嗅_5_胺 LCMS RT=8.26 min, MH+ 267.0； JH NMR (DMSO): 8.15-8.12 (2H, m), 7.62-7.51 (3H, m), 7.46 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.74 (1H, dd, 7 8.8 2.3 Hz), 5.73 (1H, t, J 5.6 Hz), 2.87 (2H, t, J 6.1 Hz), 1.95-1.82 (1H, m), 0.97 (6H, d, J 6.6 Hz) N-丁基-2·(4-氣苯基）苯并[d】嗯唾_5_胺 LCMS RT = 9.58 min, MH+ 301.1； »h NMR (DMSO): 8.14 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.73 ( 1 H, dd, / 8.8 2.2 Hz), 6.67 v (1H, t, J 5.7 Hz), 3.07-3.00 (2H, m), 1.62-1.53 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.94 (3H, t5 J 7>2 Hz) 2-(4 -氣苯基）-N-異丁基苯并[d]嘴唾_5_胺 LCMS RT=8.85 min, MH+ 301.〇; NMR (DMSO): 8.14 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J 8.8 Hz), 6.80 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.7 5 (in, dd, 7 8.8 2.2 Hz), 5.75 (1H, t, J 5.7 Hz), 2.87 (2H, d, 7 6.2 Hz), 1.93-1.82 (1H, m), 0.97 (6H，d，6.7 Hz) 133368.doc -175- 200911237 N-苄基-2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5胺 LCMS RT^=8.39 min, MH+ 335.0； *H NMR (DMSO): 8.11 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J 9.4 Hz), 7.42-7.21 (5H, m), 6.81-6.78 (2H, m), 6.42 (1H, t, J 5.8 Hz), 4.32 (2H, d, J 6.8 Hz) N-丁基-2-對甲苯基苯并【d】B惡唾胺 LCMS RT=8.44 min, MH+ 281.0； !H NMR (DMSO): 8.02 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.46-7.38 (3H, m), 6.79 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J 8.8 2.4 Hz), 5.62 (1H, t, J 5.7 Hz), 3.06-3.00 (2H, m), 2.40 (3H, s), 1.62-1.53 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.2 Hz) N-異丁基-2-對甲苯基苯并[d]噁唑_5•胺 LCMS RT=8.48 min, MH+ 281.0； ^ NMR (DMSO): 8.03 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.45-7.38 (3H, m), 6.79 (1H, d, J 2Λ Hz), 6.71 (1H, dd, J 8.8 2.3 Hz), 5.70 (1H, t, y 5.7 Hz), 2.86 (2H, t, J 6.3 Hz), 2.40 (3H, s), 1.95-1.81 (1H, m), 0.97 (6H, d, J 6.7 Hz) N-苄基-2-對甲苯基苯并[d】噁唑_5_胺 LCMS RT=7.95 min, MH+ 315.1； !H NMR (DMSO): 8.00 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.46-7.21 (8H, m), 6.77-6.73 (2H, m), 6.37 (1H, t, J 6.4 Hz), 4.32 (2H, d, J 6.0 Hz), 2.40 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-N，N-二異丁基苯并[d]噁唑_5_胺 LCMS RT=17.03 min, MH+ 357.1； *h NMR (DMSO): 8.26 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.80 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J 9.0 133368.doc -176- 200911237
Hz), 7.09 (1H, d, J2.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J9A 2.4 Hz), 3.32 (4H, d, J 7.2 Hz), 2.20-2.10 (2H, m), 1.02 (12H, d, J 6.6 Hz) 方法6(化合物v) 1-苯基-3-(2-苯基苯并[d】噁唑_5-基）脲 在室溫下向於二氯甲烷（2 mL)中2_苯基苯并[d]噁唑-5-胺 (75 mg，0.3 6 mmol)中添加異氰酸苯酯（43 pL，0.39 mmol)。 在室溫下攪拌溶液1 6 h。將所得沈澱濾去且以二氯甲烷洗 滌以得到99.9 mg (85%)標題化合物（LCMS RT=6.45 min， MH+ 330.1)。 *Η NMR (DMSO): 8.85 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.22-8.19 (2H, m), 8.00 (1H, d, J 2.0 Hz), 7.71 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.65-7.60 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 7.30 (2H, t, J 8.4 Hz), 7.02-6.95 (1H, m) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 1-異丙基-3-(2-笨基苯并[d】噁唑_5_基）脲 LCMS RT=5.94 min, MH+ 296.0; NMR (DMSO): 8.47 (1H, s), 8.20-8.16 (2H, m), 7.93 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.64-7.59 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J 8.8 2.1 Hz), 6.03 (1H, d, J 7.5 Hz), 3.85-3.74 (1H, m), 1.12 (6H, d, J 6.5 Hz) 方法7(化合物VI) Ν-(2·(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_s•基）N曱基丙醯胺 在氮氣下向氫化鈉（15 mg，0.3 7 mmol)中緩慢添加 Ν·(2·(4_氣苯基）苯并[d]噁唾-5-基）丙醯胺（1〇〇 mg , 0.33 mmol)於二甲基甲醯胺（1〇mL)中之溶液中。在〇t：Ti〇min 133368.doc -177- 200911237 後，添加甲基碘化物（56 μΐ^，0.37 mmol)且使溶液溫至室溫 持續16 h。接著將混合物以乙酸乙酯稀釋且接著以水洗滌 二次。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由 以乙酸乙酯/己烷50:50 v/v溶離之管柱層析純化所得固體以 得到 36.4 mg (35%)標題化合物（LCMS RT=7,〇〇 min，MH+ 315.0)。 H NMR (CDCi3): 8.13 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.55-7.52 (2H, m), 7.46 (2H, d, ./ 8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, / 8.3 2.0 Hz), 3.26 (3H, s), 2.04 (2H, q, J 7.6 Hz), l.〇〇 (3H, t, J 7.6 Hz) 方法7(化合物VIb) N-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5_基）_N_曱基異丁醢胺 LCMS RT=7.44 min, MH+ 329.1; *H NMR (DMSO): 8.22 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.91-7.87 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J 8.3 Hz), 3.20 (3H, s), 2.46-2.42 (1H, m), 0.93 (6H, d, J 6.6 Hz) 2-(4-氣苯基）-N-異丁基-N-甲基苯并[d]嗔峻-5-胺 LCMS RT=10.59 min, MH+ 315.1; *H NMR (DMSO): 8.15 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J 9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J 2.5 Hz), 6.84 (1H, dd, 79.1 2.5 Hz), 3.17 (2H, d, J 7.3 Hz), 2.97 (3H, s), 2.13-1.97 (1H, m), 0.90 (6H, d, J 6.7 Hz) 方法8(化合物VII) N-(2-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑-5-基）-2-丙烷硫代甲醢胺 在110°c下，向於甲苯（2mL)中之N-(2-(4-氣苯基）苯并[d] 133368.doc •178· 200911237 口惡嗤-5_基）異了醢胺（50 mg，0.16匪〇1)中添加拉韋松試劑 (35 mg’ 0.09 mmol)。將所得溶液在11〇。〇下加熱7h。冷卻 後，將溶液以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機 層以鹽水洗滌，接著經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由以乙 酸乙酯/己烷20:80 v/v溶離之管柱層析純化所得固體以得到 13.8 mg (26%)標題化合物（LCMS RT=7 36 min，ΜΗ+33ι 2)。 lH NMR (DMSO): 11.59 (1H, s), 8.37 (1H, 6,J2.0 Hz), 8.22 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.73-7.65 (3H, m), 3.18-3.09 (1H, m), 1.25 (6H, d, J 6.7 Hz) 方法9(化合物VIII) 2-(4-氣苯基）苯并[d]嗔也·5_重氮四氟蝴酸鹽 在下經5 min向2-(4-氯苯基）苯并⑷噁唑·5_胺（5〇〇 mg ’ 2.04 mmol)於水（3 mL)及四氟硼酸（水中50%，2 mL)中 之溶液中逐滴添加亞硝酸納（140 mg，2.04 mmol)於水（2 mL)中之溶液。將所得混合物在〇〇c下攪拌丨5 min，且接著 在室溫下攪拌1 h。接著將固體濾去，以稀四氟硼酸水溶液 1 及甲醇洗滌以得到370 mg (53%)標題化合物，該標題化合 物在未經表徵下直接使用。 方法10(化合物IX) 硫乙酸S-2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑-5-基酯 在室溫下向硫代乙酸鉀（130 mg，1.13 mmol)於DMSO (2.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2_(4_氣笨基）苯并[d]噁唑_5_ 重氮四氟硼酸鹽（370 mg，1.08 mmol)於DMSO (1.4 mL)中 之溶液。15 min後，將混合物在70°C下加熱1 h。冷卻後’ 133368.doc -179· 200911237 將混合物以水稀釋且接著以乙酸乙酯萃取若干次。將經合 併之有機層以鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥且蒸發。將所 得固體藉由使用梯度（乙酸乙酯/己烷5:95 v/v至乙酸乙酯/ 己烧15:85 v/v)溶離之管柱層析純化且以乙醚/己烷濕磨以 得到 11.3 mg (3%)標題化合物（LCMS RT=7,89 min，MH+ 304.2) °
H NMR (CDCI3): 8.24 (2Η, d, J 8.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J 1.7 0.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.7 0.4 Hz), 7.57 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.4 1.7 Hz), 2.51 (3H, s)
1.乙醇，70oC, 1h _2. MeCN, Pb(OAc)·!或 Phl(OAc), 100°C, 5 min (方法11A或11B)
方法11A(化合物X) 5-(乙基磺醯基）-2-(5-甲基噻吩_2-基）苯并【d]噁唑 向2-胺基-4-(乙基磺醯基）苯酚（452.7 mg，2.25 mmol)於 乙醇（17 mL)中之授拌溶液中添加5_甲基_2_嗟吩甲搭（242 KL ’ 2.25 mmol)。將混合物在7〇°c下加熱7〇 m i η。冷卻後， 形成少量沈殿。過濾且蒸發濾液後，將所得產物溶解於乙 腈（9.8 mL)中且添加四乙酸鉛（887 mg，2 mmol)。將所得混 合物在100°C下加熱5 min。冷卻後，將反應混合物濾去，且 將遽液在真空中蒸發。將所得混合物藉由以乙酸乙酯/己烷 20:80 v/v溶離之管柱層析純化，且接著藉由逆相HpL(^化 以提供 2.2 mg (0.3%)標題化合物（LCMS RT=6.41 min，MH+ 308·1)。 133368.doc •180- 200911237 !H NMR (DMSO): 8.22 (1H, dd, J 1.8 0.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J 8.6 0.5 Hz), 7.92-7.8 8 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J 3.7 1.0 Hz), 3.37 (2H, q, J 7.3 Hz), 2.60 (3H, d, J 0.6 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.4 Hz) 方法11B(化合物X) 如方法11 A，但使用二乙酸碘苯替代四乙酸鉛。 5-(乙基績酿基）-2-(嘆吩-2-基）苯并[d】嚼嗤 LCMS RT=6.08 min, MH+ 294.1; NMR (DMSO): 8.26 (1H, d, y 1.7 Hz), 8.08-8.04 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J 8.5 1.8
Hz), 7.36 (1H, dd, J4.9 3.8 Hz), 3.38 (2H, q, J7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J 7.4 Hz) 5-(乙基磺醯基）-2-(3-甲基噻吩-2-基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=6.45 min, MH+ 308.1; JH NMR (DMSO): 8.02 (1H, d, / 1.8 0.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J 8.5 0.5 Hz), 7.69-7.66 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J 5.0 0.4 Hz), 3.15 (2H, q, J 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 0.88 (3H, t, J 7.4 Hz) 5-(乙基項酿基）-2-(5-曱基吱喃-2-基）苯并[d】嚼嗅 LCMS RT=5.53 min, MH+ 292.1; lH NMR (DMSO): 8.00 (1H, d, J 1.8 0.6 Hz), 7.81 (1H, d, J 6.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J 8.6 1.9 Hz), 7.26 (1H, d, J 3.7 Hz), 6.31-6.27 (1H, m), 3.18-3.14 (2H, m), 2.24 (3H, s), 0.90 (3H, t, J 7.4 Hz) 5-(已基績醢基）-2-(4-曱基嘆吩-2-基）苯并[d】嗔唾 LCMS RT=6.40 min, MH+ 616.9; NMR (DMSO): 8.24 (1H, d, J 1.8 0.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J 8,6 0 5 Hz), 7.94-7 89 133368.doc -181 - 200911237 (2H, m), 7.65 (1H, t, J 1.2 Hz), 3.42-3.36 (2H5 m), 2.32 (3H, d, J 0.6 Hz), 1.12 (3H, t, J 7.5 Hz)
RiNH2 一丨H丨A丁 1!..铪丨_ n“c 16h (^γ ^Ϊ2)—
JiCX}-R9
異-VII
異-VI 方法12(化合物XI) N-丁基-2-對甲苯基苯并[d】噁唑_5_甲釀胺 向於無水二甲基甲醯胺（10 mL)中之2_對甲苯基苯并[d] 噁唑-5-甲酸（100 mg，0.39 mmol)中添加 HATU (165 mg, 〇 44 mmol)及一異丙基乙胺（2〇6 pL，1.18 mmol)。接著於室溫下 攪拌混合物10 min。接著添加丁 _丨_胺（43叫，〇44 mm〇i) 且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。添加乙酸乙酯且將有 機層以水洗滌三次。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥 且蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烷4〇:60 Wv溶離之管柱層析純 化所得固體以得到26 mg (11 %)標題化合物（LCMS RT=6 8 i min，MH+ 309.1)。 *H NMR (CDCI3): 8.22-8.15 (3H, m), 7.89 〇Η, dd, /8.1 M Hz)，7.67 (1H，d，/ 8.3 Hz), 7.40 (2H，d，j 7 5 Hz)，6 l7 (ih. 133368.doc • 182· 200911237 br)，3.59-3.52 (2H，m)，2·51 ⑽，s)，l.m·64 (2H，m)， 1.54-1.46 (2H, m), l.〇3 (3H, t, J 7.3 Hz) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 N·丙基-2-對甲笨基苯并[d】噁唑_s甲醯胺 LCMS RT=6.42 min, MH+ 295.1； NMR (CDC13)： 8.08 (2H, d, / 8.2 Hz), 8.04 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.77 (lHj dd, J 8.5 1.7 Hz), 7.54 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J 7.9 Hz), 6.07 (1H, br), 3.44-3.37 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.65-1.55 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz) N-異丙基-2-對甲苯基苯并丨d】噁唑_5_甲醯胺 LCMS RT-6.38 min, MH+ 295.1； NMR (CDC13): 8.20 (2H, d, J 8.2 Hz), 8.15 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J 8.0 Hz), 6.00 (1H, br), 4.43-4.31 (1H, m), 2.51 (3H, s), 1.35 (6H, d, J 6.6 Hz) 2-對甲苯基苯并[d】噁唑-5-甲醯胺 LCMS RT=5.61 min, MH+ 253.0; *H NMR (DMSO): 8.30 (1H, d, J 1.2 Hz), 8.12 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J 8.5 1.7 Hz), 7.81 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.44 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-N-異丙基苯并[d】噁唑-5-曱醮胺 LCMS RT=6.68 min, MH+ 315.5; NMR (DMSO): 8.36-8.31 (2H, m), 8.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.98 (1H, dd, / 8.5 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.7 Hz), 133368.doc -183- 200911237 4.19-4.08 (1H，m)，1.21 (6H，d，*7 6.6 Hz) 2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5_甲醯胺
LCMS RT=5.81 min, MH+ 273.2; JH NMR (DMSO): 8.11 (1H, s), 8.01 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.89 (1H, br), 7.78 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.49 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.25 (1H, br) 方法8(化合物異-VI)
2-(4-氯苯基）-]\-甲基苯并丨^】嚼嗅_5_甲酸胺 LCMS RT=6.09 min, MH+ 286.9; *H NMR (DMSO): 8.57 (1H, br), 8.28 (1H, d5 y 1.2 Hz), 8.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J 8.6 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J 8.6 Hz), 1.12 (2H, d, J 8.6 Hz), 2.83 (3H, d, 7 4.5 Hz) 2-(4-氣苯基）-N-異丙基-N-甲基苯并[d]噁嗤_5_甲醯胺 LCMS RT=6.90 min, MH+ 329.0； ^ NMR (DMSO): 8.23 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.88-7.81 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J 8.2 Hz), 2.88-2.78 (3H, m), 1.18-1.12 (6H, m) 方法7(化合物異_vil) 2-(4-氣苯基）_N-異丙基苯并[d]噁唑_5_硫代碳醯胺 LCMS RT=7.37 min, MH+ 331.0； !h NMR (DMSO): 10.18 (1H, d, y 7.3 Hz), 8.23 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J 1.7 0.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.83 (1H, dd, J 8.8 133368.doc -184- 200911237
〜波，二0^、坑，水 K2C〇3 Pd(PPh3)4> 150〇Ct 15minW^i3) β(οη)2
Xllb 乙基膦酸甲睢 甲笨，NEt3, Pd(PPh3)4, 1250C, 18h (方法 13B) 方法13(化合物XII) 5-(4-甲氧基苯基）-2-對曱苯基苯并[d】噁唑 向5-溴-2-對甲苯基苯并[d]噁唑046.1 mg，0.50 mmol)於 一 °惡炫·（1 _5 mL)中之溶液中添加水（〇·5 mL)、4-曱氧基苯基 _8文（114 mg，0’75 mmol)、碳酸斜（138 mg , 1.00 mmol)及 肆（三苯膦）把（0)(3 mg)。將所得懸浮液在i5(rc之微波中加 熱1 5 min。冷卻後’將反應物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。 將經合併之有機層經無水MgS04乾燥且蒸發。藉由以乙酸 乙Θ旨/己烷1:99 v/v溶離之管柱層析純化所得固體以得到6〇 mg (38%)標題化合物（LCMS RT=9.18 min，MH+ 316.1)。 NMR (DMSO): 8.12 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, / 1.5 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.7 1-7.64 (3H, m), 7.45 (2H, d, J 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J 8.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.43 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 N-(4-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=7.51 min, MH+ 362.8; *H NMR (DMSO): 10.04 133368.doc -185- 200911237 (1H, s), 8.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J 1.6 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.73-7.69 (7H, m), 2.09 (3H, s) 2-(4-氣苯基）-5-(4-(乙基磺醯基）苯基）苯并[d】噁唑 LCMS RT=8.31 min, MH+ 397.8; JH NMR (DMSO): 8.27-8.23 (3H, m), 8.09-7.94 (5H, m), 7.85 (1H, dd, J 8.6 1.8
Hz), 7.73 (2H, d, J 8.7 Hz), 3.39-3.34 (2H, m), 1.16 (3H, t, J 7.5 Hz) 4-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑_5_基）苯甲酸甲酯 LCMS RT=9.34 min, MH+ 363.9; !H NMR (DMSO): 8.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.20 (1H, d, J 1.3 Hz), 8.08 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.95-7.91 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.7 Hz), 3.90 (3H, s) N-(3-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5基）苯基）乙斑胺 LCMS RT=7.40 min, MH+ 363.0; !H NMR (DMSO): 10.05 (1H, s), 8.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.00 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.98-7.95 (1H, m)5 7.90 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.8
Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 7.60-7.57 (1H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 2.09 (3H, s) 2-(4-氟苯基）-5·(4_嗎啉并苯基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT=17.49 min, MH+ 391.0； NMR (DMSO): 8.23 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.83 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.74-7.67 (3H, m), 7.64 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.06 (2H, d, J 8.9 Hz), 3.79-3.75 (4H, m), 3.19-3.15 (4H, m) 2-(4-氯苯基）-5-(3-(乙基硫基）苯基）苯并【d】噁唑 133368.doc -186- 200911237 LCMS RT=10.82 min, MH+ 365.7; !H NMR (DMSO): 8.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.89 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.77-7.70 (3H, m), 7.62 (1H, t, J 1.7 Hz), 7.55 (1H, dt, J 7.6 1.2 Hz), 7.44 (1H, t, J 7.6 Hz), 7.35-7.32 (1H, m), 3.09 (2H, q, J 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.4 Hz) N-(2-(2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑-5-基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=6.84 min, MH+ 363.0; *11 NMR (DMSO): 9.29 (1H, s), 8.24 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.78-7.76 (1H, m), 7.72 (2H, d, /8.5 Hz), 7.53-7.29 (5H, m), 1.87 (3H, s) 2- (4-氯苯基）-5-(4-甲氧基咐啶_3_基）苯并[d]噁唑 LCMS RT=7.46 min, MH+ 337.0; !H NMR (DMSO): 8.49 (1H, d, J 5.8 Hz), 8.45 (1H, s), 8.24 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.95 (1H, d, J 1.7 0.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J 8.5 0.6 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, / 8.5 1.7 Hz), 7.21 (1H, d, J 5.8 Hz), 3.89 (3H, s) 2_(4_氣苯基）-5-(6-甲氧基吼啶_3_基）苯并丨d】噁唑 LCMS RT-8.83 min, MH+ 337.0; ^ NMR (DMSO): 8.57 (1H, dd, J 2.6 0.6 Hz), 8.24 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.13-8.10 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J8.6 0.5 Hz), 7.75-7.70 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J 8.6 0.6 Hz), 3.92 (3H, s) 3- (2-(4-氯苯基）苯并[d】噁唑_5基）苯甲酸 LCMS RT-4.62 min, MH+ 350.1； !h NMR (DMSO): 8.27 8.23 (3H, m), 8.12 (1H, d, J 1.4 Hz), 8.03-7.95 (2H, m), 133368.doc -187· 200911237 7.91 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.78 (1H, dd, y 8.5 1.8 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.64 (1H, t, J 7.7 Hz) 2-(4-氣苯基）-5-(6-氱e比咬-3-基）苯并【d】嚼唾 LCMS RT=8.59 min, ΜΗ 340.9; NMR (DMSO): 8.33 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.28-8.23 (4H, m), 7.95 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, 7 8.5 1.8 Hz), 7.73 (2H5 d, J 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J 8.4 Hz) 2-(4-氣苯基）-5-(6-氣®It咬-3-基）苯并[j】兔唾 LCMS RT=8.05 min, ΜΗ 325.0； !h NMR (DMSO): 8.65 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.39 (1H, td, J 8.2 2.7 Hz), 8.25 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.20 (1H，dd，J 1.8 0.5 Hz)，7.94 (1H, dd, j 8 6 〇 6
Hz), 7.80 (1H, dd, J 8.6 1.9 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J 8.6 3.0 Hz) 2-(4-氯苯基）-5-(6-嗎琳并吼咬-3-基）苯并[d】嗔吐 LCMS RT=8.46 min, MH+ 391.8; ijj NMR (DMSO): 8.55 (1H, d, J 2.4 Hz), 8.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J 1.4
Hz)，7.98 (1H，dd，8.9 2.6 Hz), 7,86 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.73-7.69 (3H, m), 6.96 (1H, d, J 8.9 Hz), 3.75-3.71 (4H, m), 3.53-3.49 (4H, m) 2-(4-氯苯基）-5-(6-甲氧基咐》咬-2-基）苯并【d】嗔嗤 LCMS RT=9.84 min, MH+ 337.1; *jj ]\]yjR (DMSO): 8.54 (1H, d, J 1.6 Hz), 8.26-8.23 (3H, m), 7.91 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.82 (1H, t, J 7.9 Hz), 7.74-7.68 (3H, m), 6.81 (1H, d, J 8.1 Hz), 4.00 (3H, s) 133368.doc • 188- 200911237 3- (2-(4-氯苯基）苯并[d】噁唑-5-基）苯胺 LCMS RT=7.78 min, MH+ 321.1; !H NMR (DMSO): 8.24 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J 1.8 0.4 Hz), 7.85 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.13 (1H, t, 7 7.8 Hz), 6.90 (1H, t, / 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 6.62-6.57 (1H, m), 5.19 (2H, s) 4- (2-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基）苯胺 LCMS RT=7.77 min, MH+ 321.1; ]H NMR (DMSO): 8.22 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.78 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.61 (1H, dd5 J 8.6 1.8 Hz), 7.43 (2H, d, J 8.6 Hz), 6.67 (2H, d, J 8.6 Hz), 5.26 (2H, s) 5- (2-(4_氣苯基）苯并[d]噁嗤_5_基）B比咬_2-胺 LCMS RT=7.12 min, MH+ 322.1; NMR (DMSO): 8.32 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.23 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J 1.4 Hz), 7.84-7.77 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J 8.5 1.8 Hz), 6.56 (1H, d, J 8.6 Hz), 6.09 (2H, s) 4-(5-(4-氣苯基）苯并[d】噁唑_2_基）苯胺 LCMS RT = 7.73 min, MH+ 320.9; *H NMR (DMSO): 7.94 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.89 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.78-7.74 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J 8.6 1.8 Hz), 7.5 3 (2H, d, y 8.6 Hz), 6.7 1 (2H} d, J 8.7 Hz), 6.04 (2H, s) 方法13a(化合物xna) N-(5-(2-(4-氣苯基）苯并丨d】噁唑_5基）吡啶_2基）乙醯胺 在室溫下向於無水吼啶（3 mL)中之5_(2_(4_氣苯基）苯并 133368.doc 200911237 [d]噁唑-5-基）吡啶-2-胺（96.5 mg，0.3 0 mmol)中添加乙醯氣 (26 pL，0.36 mmol)且將其在8〇°C下攪拌40 h。冷卻後，將 混合物傾入水中以得到沈澱，將該沈澱濾去。藉由以乙酸 乙酯/己烷20:80 v/v溶離之管柱層析純化所得固體以得到45 mg (41%)標題化合物。 XH NMR (DMSO): 10.61 (1H, s), 8.73-8.71 (1H, m), 8.24 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.18-8.16 (3H, m), 7.91 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.79 (1H, dd, /8.6 1.8 Hz), 7.73 (2H, d, J8.6 Hz), 2.13 (3H, s) 方法13b(化合物Xllb) 乙基膦酸甲酯 根據熟知程序（參見Xu，γ·等人，Synthesis，1984, 778-780) ’ 在 〇°C 下將曱醇（2.70 mL，66 75 〇1111〇1)及三乙胺 (4.23 mL，30_35 mmol)於乙醚（15 mL)中之溶液逐滴添加至 乙基二氣膦（3.15 mL，3 0.35 mmol)於乙醚（30 mL)中之溶液 中。添加完成後，將所得漿料回流丨h。在下冷卻後，將 , 所沈澱之固體濾去且以乙醚洗滌。接著將濾液濃縮以得到 無色油狀物，將該油狀物在無任何純化下用於下一步驟。 2-(4·氣苯基）苯并[d】噁唑_5_基（乙基）膦酸甲酯 向於無水甲苯（10 mL)中之5_溴_2_對甲苯基苯并[d]噁唑 (519·7 mg，1.68 mmol)及乙基膦酸甲酯（276 9 mg，2 〇2 mmol)中添加肆（二苯膦）她（〇)(1〇1 6邮）及三乙胺（7 $ mL’ 5.4 mmol)。將所得懸浮液在氮氣下回流18卜冷卻後， 添加乙酸乙酯且將有機層以水洗滌。將經合併之有機層經 無水MgS04乾燥且蒸發。將所得固體藉由使用梯度（以己烧 133368.doc -190- 200911237 至乙酸乙酯起始且接著甲醇/乙酸乙酯5:95 v/v)溶離之管枉 層析純化且接著以逆相HPLC純化以得到10.4 mg (2%)標題 化合物（LCMS RT=6.32 min，MH+ 336.1)。 !H NMR (DMSO): 8.24 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.1 8-8.1 3 (1H, m), 8.00 (1H, ddd, J 8.5 2.4 0.6 Hz), 7.81 (1H, ddd, J 10.9 8.2 1.4 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.7 Hz), 3.54 (3H, d, J 10.9 Hz), 2.09-1.94 (2H, m), 1.04-0.91 (3H, m)
方法14(化合物Xlii) N-(4-(5-氣苯并丨d】噁唑_2_基）苯基）乙醢胺 在室溫下向4-(5-氣笨并[d]噁唑_2-基）苯胺（122 3 mg ’ 0.50 mmol)於吡啶（3 mL)中之溶液中添加乙醯氯（39 #， 〇·55 mmol)。冑所得混合物在室溫下搜掉16匕。才妾著將溶液 傾入水中且藉由過據收集所得沈澱。將固體以稀鹽酸溶液 洗務，隨後以稀氫氧化聽液洗蘇，#著以水洗蘇以提 供 120 mg (84%)標題化合物（LCMS rt==6 38 _，mh+ 287.0) ° 'H NMR (DMSO)： i〇 nu 、。，， )·33 (1H，s)，8.14 (2H，d，/ 8.7 Hz)， 7.88-7.80 (4H，m)，7·45 (1H dd J 8 7 ? i u V n, dd, j 8.7 2.1 Hz), 2.11 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 N_(4-(5-氣苯并⑷嚼哇_2·基）苯基）異丁醜胺 133368.doc 200911237 LCMS RT=7.03 min, MH+ 315.1; NMR (DMSO): 10.22 (1H, s), 8.14 (2H, d, / 8.7 Hz), 7.88-7.79 (4H, m), 7.45 (1H, dd, J 8.7 2.1 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(4-(5-氣苯并[d】噁唑-2-基）苯基）噻吩-2-甲醯胺 LCMS RT=7.44 min, MH+ 355.0; NMR (DMSO): 10.57 (1H, s), 8.21 (2H, d, J 8.9 Hz), 8.09 (1H, dd, J 3.8 1.1 Hz), 8.02 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.93-7.90 (2H, m), 7.82 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.6 2.1 Hz), Ί.21 (1H, dd, /4.9 3.8 Hz) N-(4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=6.37 min, MH+ 287.0; !H NMR (DMSO): 10.32 (1H, s), 8.13 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.84-7.77 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J 8.4 1.9 Hz), 2.11 (3H, s) N-(4-(6-氣苯并【d】噁唑-2-基）苯基）異丁醢胺 LCMS RT=7.18 min, MH+315.1; 'H NMR (DMSO): 10.22 (1H, s), 8.12 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.86 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.79 (1H, d, 7 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J 8.5 2.0 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.9 Hz) N-(4-(6-氣苯并[d]噁唑-2-基）苯基）噻吩-2-甲醢胺 LCMS RT=7.61 min, MH+ 354.9; !H NMR (DMSO): 10.57 (1H, s), 8.19 (2H, d5 J 8.9 Hz), 8.09 (1H, dd, J 3.7 1.0 Hz), 8.01 (2H, d, J 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J 5.0 1.0 Hz), 7.81 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J 8.5 2.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J 5.0 3.8 Hz) N-(4-(5-漠苯并[d]嚼唑-2-基）苯基）乙醢胺 133368.doc •192· 200911237 !H NMR (DMSO): 10.3 5 (1H, s), 8.14 (2H, d, J 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.83 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz), 2.11 (3H, s) N-(4-(5-(4-氯苯基）苯并[d]噁唑-2-基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=7.53 min, MH+ 363.0; *H NMR (DMSO): 10.34 (1H, s), 8.17 (2H, d, J 8.7 Hz), 8.06-8.04 (1H, m), 7.87-7.82 (3H, m), 7.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.72-7.67 (1H, m)5 7.55 (2H, d, J 8.6 Hz), 2.12 (3H, s) N-(4-(5,6-二甲基苯并[d]噁唑-2-基）-3-羥基苯基）乙醯胺 LCMS RT=7.22 min, MH+ 297.2; !H NMR (DMSO): 11.24 (1H, br), 10.24 (1H, s), 7.9 1 (1H, d, 7 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J 6.4 Hz), 7.51 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J 8.7 2.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.09 (3H, s)
XIV 方法15(化合物XIV) 1-(2-(4-氣苯基）苯并[d]嚼唆_5_基）乙醇 在0°C下，向1-(2-(4-氣苯基）苯并[d]噁唑-5-基）乙酮（150 mg ’ 0.5 5 mmol)於四氫呋喃中之溶液中添加硼氫化鈉（52 mg，1.3 8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。接著 將反應在〇°C下以1 Μ鹽酸溶液中止且以乙酸乙酯萃取三 133368.doc -193 - 200911237 次。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由使 用梯度（乙酸乙酯/己烷1:3 v/v至乙酸乙酯/己烷1:2 v/v)溶離 之管柱層析純化所得固體以得到8丨7 mg (54%)標題化合物 (LCMS RT=6.47 min，MH+ 274.0)。 !H NMR (DMSO): 8.20 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.76-7.68 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J 8.6 1.6 Hz), 5.31 (1H, d, J4.3 Hz), 4.92-4.83 (1H, m), 1.38 (3H, d, J 6.4 Hz) 2-(3’，4’-二氣苯基）·5-(1’-羥基乙基）_苯并噁唑 LCMS RT=7.18 min, MH+ 308.1； jh NMR (DMSO): 8.36 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.16 (1H, dd, ./ 8.5 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.78-7.77 (1H, m), 7.74 (iHj d, /8.4 Hz), 7.47 (1H, dd，J 8.6 1.7 Hz)，5·32 (1H，d，·/ 4.3 Hz)，4.93-4.84 (1H，m)， 1.39 (3H, d, J 6.4 Hz) 133368.doc -194- 200911237
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-XX 133368.doc -195 · 200911237 5_硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮 根據熟知程序（參見Batista_Parra，A等人Het⑽c八丨％ 2〇〇3, 60, 1367)，將 2-胺基 _4_ 確基苯紛（ι 54 §，ι〇 _ 叫 及〇-乙基二硫代碳酸卸（1 68 g，1G 5 _1)於無水吼咬⑽ 灿）中之懸浮液在12(rc下攪拌6 h且接著在室溫下授㈣ 卜將溶液傾入水中且添加鹽酸水溶液。將所得沈澱藉由過 濾收集，以稀鹽酸水溶液洗滌，隨後以水洗滌，且接著於 真空烘箱中乾燥以得到33 g (84%)標題化合物。 H NMR ^DMS°)： 8.18 (1H, dd, J 8.9 2.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J2A 0.4 Hz), 7.73 (1H, dd, 7 8.9 0.4 Hz) 方法16(化合物xv) 2-嗎啉并-5-硝基苯并丨d]噁唑 將於四氫呋喃（3 mL)中之5-硝基苯并[d]噁唑-2(3H)-硫酮 (98.1 mg，0.5 mm〇1)及嗎啉（66 ，〇 75 111111〇1)在15〇。〇下 於微波中加熱1 5 min。冷卻後，將混合物傾入水中且以乙 酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，經無水MgS〇4乾燥且 吸附在二氧化石夕上。藉由以乙酸乙酯/己烷25:75 v/v溶離之 管柱層析純化得到115 mg (92%)標題化合物。 *H 1VMR (DMSO): 8.10 (1H，d，J 2.3 Hz), 8.00 (1H，dd，J 8,8 2.4 Hz), 7.66 (1H, d, J 8.8 Hz), 3.76-3.72 (4H, m), 3.67-3.64 (4H, m) 方法17a(化合物xvi) 2-嗎琳并苯并[d】嚼嗤_5_胺 將2_嗎啉并-5-硝基笨并[d]噁唑（13 0 mg，0.52 mmol)於乙 133368.doc -196· 200911237 醇/水1:1 v/v (1 〇 mL)中之溶液在室溫下以連二亞硫酸納 (182 mg，1.04 mmol)處理且接著回流16 h。冷卻後，將混 合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水MgS04 乾燥且蒸發以得到3 5 mg (30%)標題化合物。 TH NMR (DMSO): 7.03 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.50 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.25 (1H, dd, J 8.4 2.2 Hz), 4.80 (2H, s), 3.71-3.68 (4H, m), 3.53-3.50 (4H, m) 方法17b(化合物XVI) N-2-(4-氣苄基）苯并【d】兔嗅_2,5-二胺 在90°C下’向N-(4-氣苄基）_5_硝基苯并噁唑-2-胺（150 mg ’ 0.50 mmol)於乙醇/水1 :ι v/v (1〇 mL)中之懸浮液中添 加氣化銨（53 mg ’ 1.0 mm〇i)，隨後添加鐵粉（j 4〇 mg，2.5 mmol)。將所得混合物在9〇°c下搜样4 h。冷卻後，添加乙 酸乙酯且使溶液通過Celite®塾。接著將有機層以鹽水洗 務’經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烷5〇:5〇 v/v溶離之管柱層析純化所得固體以得到6〇 mg (44%)標題 化合物（LCMS RT=5.60 min, MH+ 274.0) *H NMR (DMSO): 8.20 (1H, t, J 6.2 Hz), 7.42-7.36 (4H, m), 6.97 (1H, d5 J 8.4 Hz), 6.45 (1H, d, J 2.1 Hz), 6.20 (1H, dd, J 8.4 2.2 Hz), 4.72 (2H, s), 4.46 (2H, d, J 6.2 Hz) 方法18(化合物XVII) 2-(4-氣苄基硫基）-5-硝基苯并[d]噁唑 向 5-硝基苯并[d]噁唑 _2(3H)-硫酮（196.2 mg，1.0 mmol) 於氣仿中之懸浮液中添加三乙胺（278 pL，2 mmol)，隨後添 133368.doc -197- 200911237 加1-(溴曱基）-4-氯苯（226 mg ’ 1.1 mmol)。將反應在6〇°c下 授拌2 h。冷卻後，將反應以乙酸乙酯稀釋，以稀鹽酸水溶 液洗滌且以鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS04乾 燥且蒸發。藉由以乙酸乙S旨/己烧1:1 0 v/v溶離之管柱層析 純化所得固體以得到250 mg (78%)標題化合物（Lcms RT=7.64 min)。 'H NMR (DMSO): 8.52 (1H, d, /2.3 Hz), 8.27 (1H, dd, /8.9 2.3 Hz), 7.92 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.67 (2H, s) 方法19(化合物XVIII) 2-(心氯苄基硫基）苯并[d]噁唑_5-胺 在90 C下向2-(4-氯苄基硫基）-5-硝基苯并[d] η惡嗤（220 mg ’ 0·70 mmol)於乙醇/水（5 mL/5 mL)中之懸浮液中添加氯 化銨（7 5 mg，1.4 mmol) ’ 隨後添加鐵粉（192 mg，3.44 mmol)。將所得混合物在9〇°C下攪拌4 h。冷卻後，添加乙 酸乙酯且使溶液通過Celite®墊。接著將有機層以鹽水洗 滌，經無水MgS〇4乾燥且蒸發以得到190 mg (94%)標題化合 物（LCMS RT=6.54 min，MH+ 290.9)。 !H NMR (DMSO): 7.52 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.26 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.74 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J 8.7 2.2 Hz), 5.06 (2H, s), 4.55 (2H, s) 方法20(化合物xix) N-(2-(4-氯苄基硫基）苯并丨d]噁唑_5_基）乙醢胺 mg， 在室溫下向2-(4-氣苄基硫基）苯并[d]噁唑-5-胺（87 133368.doc -198- 200911237 0.30 mmol)於無水吡啶（3 mL)中之溶液中添加乙醯氯（2i gL’0.3〇mmol)。於室溫下攪拌所得溶液16h。接著添加水， 將沈澱藉由過濾收集，以稀鹽酸水溶液洗滌且接著以水洗 滌。以乙醚濕磨提供4〇 mg (4〇%)標題化合物 RT=6.40 min，MH+ 333.1)。 4 IVMR (DMSO): l〇.〇8 (1H，s)，8 G1 (1H，d，j i 8 Hz)， 7.58-7.52 (3H, m), 7.43-7.35 (3H, m), 4.60 (2H, s), 2.06 (3H, s) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 N-(2-(4-氯苄基硫基）苯并丨d】噁唑_5•基）異丁醢胺 LCMS RT=7.00 min, MH+ 361.1; !H NMR (DMSO): 9.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J 1.8 Hz), 7.58-7.52 (3H, m), 7.43-7.39 (3H, m), 4.60 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 1.12 (6H, d, y 6.8 Hz) 方法21(化合物XX) 2-氣-5-硝基苯并[d】噁唑 向 5-瑞基苯并[d]嗯嗤 _2(3H)-硫酮（2.52 g，12.86 mm〇1) 於磷醯氣（21 mL)中之溶液中以一份之方式添加五氣化磷 (2.68 g，12.86 mmol)。接著將混合物加熱至1〇(Γ(：歷時2 5 h。冷卻後，在真空中移除過量磷醯氣且將所得混合物在未 經表徵下以未加工形式使用。 方法22(化合物XXI) 5-頌基-2-(嗔吩-2-基）苯并[d]嗔峻 將2-氣-5-硝基苯并[d]噁唑（4〇4 mg ’ 2.04 mmo丨）、2-(三丁 基錫炫基）-9塞吩（648 μΐ^，2.〇4 mmol)及肆（三苯膦）雀巴 133368.doc 199- 200911237 (0)(40.8 mg)於二噁烷（12.2 mL)中之混合物在氮氣下在 1 〇〇°C下加熱16 h。添加乙酸乙酯，將有機層以水洗滌，經 無水MgS〇4乾燥且蒸發。將所得固體藉由以乙酸乙酯/己烧 10:90 v/v溶離之管柱層析純化，且接著藉由逆相HpLC純化 以得到3 mg (2%)標題化合物（LCMS RT=6.95 min)。 *H NMR (DMSO): 8.54 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J 9.0 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J 5.4 1.2 Hz), 7.93 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.69 (1H, dd, /3.7 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J 5.4 3.7 Hz) /· r〇c NH〇 PPA, 130QC, 16h (方法23) NH2
0==K RCX)~R9
OH
XXII XXIIa R=N〇2 n XXIIb r=Nh2 )(方法 24> 16h hCOCl,吼咬，rt, (方法25) 0=< yNCXl^Rs
XXIII 方法23(化合物XXII) 5-胺基-2-(5,6-二甲基-1H-苯并[d】咪唑_2-基）苯酚 在130°C下’向多磷酸中添加4,5-二甲基苯-1,2-二胺（500 mg，3.67 mmol)及 4-胺基-2-羥基苯曱酸（562 mg，3.67 mmol)，且接著將所得混合物在1 30°C下加熱1 6 h。接著將 溶液傾入水中且將所得沈殿溶解於乙酸乙酯中且以Na2C03 133368.doc -200- 200911237 洗滌。將水層分離且以乙酸乙酷苴 ^ 卒取兩次。將經合併之有 機層經無水MgS04乾燥且蒗發。益+、 林热飨韃由以乙酸乙酯/己烷50:50 v/v〉谷離之官柱層析純化所得固y, 吓付因體以得到260 mg (28%)標題 化合物（LCMS RT=6.14min，MH+ 254 1) ^HNMRCDMSO): 13.07 (1H, 3),12.4〇〇^ s, 7.6, (,H> d, ^ 8.3 Hz), 7.35 (1H, s)} 7.24 (1H, s), 6.19 (1H, dd, J 8.5 2.2
Hz), 6.12 (1H, d, J 2Λ Hz), 5.59 (2H, s), 2.32 (3H, s), 2.30 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 2-(3-甲基-4-硝基苯基）-iH-苯并[d]咪唑 LCMS RT=5.87 min, MH+ 254.1； jh NMR (DMSO): 13.20 (1H, br), 9.31 (1H, s), 8.21-8.19 (2H, m), 7.67-7.64 (2H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 2.65 (3H, s) 2-(6-确基-1H-苯并丨d】味嗅-2-基）苯盼 LCMS RT=6.48 min, MH+ 256.0； ^ NMR (DMSO): 13.50 (1H, br), 12.40 (1H, br), 8.56 (1H, s), 8.20-8.14 (2H, m), 7.84 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.48-7.43 (1H, m), 7.12-7.04 (2H, m) 2-(4-氣苯基）-6-硝基-1H-苯并丨d]咪唾 LCMS RT=6.24 min, MH+ 273.9; lR NMR (DMSO): 13.80 (1H, br), 8.54 (1H, d, J2.1 Hz), 8.29 (2H, d,JS.6 Hz), 8.21 (1H, dd, J 8.9 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz) 方法24(化合物XXIIb) 2-(5-胺基-1H-苯并[d]咪唑_2-基）苯酚 向於乙酸乙酯/水/乙酸1:1:0.01 v/v/v (10 mL)中2-(5-硝基- 133368.doc -201 · 200911237 1H苯并[d]咪唑-2-基）苯酚（9〇 mg，〇 35 mm〇i)中添加纪碳 (1 5 mg)。將反應谷器以氮氣淨化三次，隨後以氫氣淨化三 次，且接著使其在氫氣下攪拌2 h。最後將反應容器以氮氣 淨化三次’隨後於以乙酸乙酯洗滌之Celite®墊上過濾。將 有機層以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。將經合併之有機層經無 水MgSCU乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烷2:1 v/v溶離之 管柱層析純化所得固體以得到60 mg (76%)標題化合物 (LCMS RT=5.39 min，MH+ 226.1)。 'H NMR (DMSO): 13.28 (1H, br), 12.63 (1H, br), 7.72 (1H, d, J8.4 Hz), 7.33-7.28 (2H, m), 6.99-6.94 (2H, m), 6.71-6.58 (2H, m), 5.12 (2H, s) 方法25(化合物XXIII) N-(2-對甲苯基-1H-苯并[d]咪嗤-5-基）丁酿胺 在室溫下向2-對曱苯基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺（150 mg， 0.67 mmol)於吡啶（10 mL)中之溶液中添加丁醯氣（77 ， 0.74 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。添加乙酸乙 酯且將有機層以飽和硫酸銅水溶液洗滌兩次，隨後以碳酸 氫鈉及鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥且 蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烧5 0:5 0 Wv溶離之管柱層析純化 所得固體以得到56 mg (28%)標題化合物（LCMS RT=6.96 min，MH+ 294.0)。 !H NMR (DMSO): 12.68 (1H, br), 9.87 (1H, s), 8.08-8.00 (3H, m), 7.52-7.20 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.31 (2H, t, J 7.3 Hz), 1.70-1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t5 J 7.4 Hz) 133368.doc • 202 - 200911237 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 Ν-(2-對甲苯基-1Η-苯并【d】咪唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=5.43 min, MH+ 294.1； NMR (DMSO): 12.67 (1H, br), 9.91 (1H, s), 8.08-8.01 (3H, m), 7.50-7.28 (4H, m), 4.03 (1H, q, J 7.2 Hz), 2.3 8 (3H, s), 1.13 (6H, d, / 6.8 Hz) N-(2-(4-氣苯基）_1H·苯并[d]咪唾_s_基）丁斑胺 LCMS RT=5.54 min, MH+314.0； *H NMR (DMSO): 12.85 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.14 (3H, d, J 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.53 (1H, br), 7.25 (1H, br), 2.32 (2H, t, 7 7.1 Hz), 1.71-1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7,5 Hz) N-(2-苯基-1H-苯并[d】味嗅-5-基）異丁酿胺 LCMS RT=5.32 min, MH+ 280.0； NMR (DMSO): 12.80 (1H, br), 9.85 (1H, s), 8.16-8.09 (3H, m), 7.58-7.47 (4H, m), 7.28 (1H, d, J 8.1 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 1.13 (6H, d, /6.9 Hz) N-(2-苯基-1H-苯并丨d】咪唑-5-基）丁醢胺 LCMS RT=5.32 min，MH+ 280.0; ]H NMR (DMSO): 12.77 (1H, br), 9.90 (1H, s), 8.15-8.12 (3H, m), 7.58-7.45 (4H, m), 7.26 (1H, br), 2.31 (2H, t, J 7.1 Hz), 1.71-1.58 (2H, m), 0.94 (3H, t, J 7.5 Hz) N-(2-(4-氣苯基）-lH-苯并[d】咪唑-5·基）異丁醢胺 LCMS RT=5.71 min, MH+ 314.0； !H NMR (DMSO): 12.89 (1H, br), 9.86 (1H, s), 8.18-8.10 (3H, m), 7.62 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J 8.3 Hz), 2.66-2.60 (1H, m)，1.13 (6H, d，6.9 Hz) 133368.doc - 203 - 200911237 χχτ …ΛΧΧ Η 2/^0 ££ Ιε4ίί^ο 9(ν45^ 0-stNI.uls^寒 9,ΙΤοοΗΒΝοκ6^αΝ
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χχτ ΙΙΛΧΧ ^ 0£丧柃 e^iios^rovM'^/is·0 £·ζ-ον ΙΛΧΧ 、Ν° .2¾
6^丧拎 气°0£-鮏°sd^'s^N ηΧΤ ΛΧΧ 133368.doc -204- 200911237 方法26(化合物XXIV) 2-胺基-4-硝基苯硫醇 將2-氟-5-硝基苯胺（1 g，6.41 mmol)、九水合硫化鈉（U g，7.05 mmol)、碳酸氫鈉（600 mg，7·05 mm〇1)與水（15 mL) 組合且在125C下於微波中加熱5 min。冷卻後，添加二氣曱 炫·且將有機層以2 Μ鹽酸水溶液洗務且接著以鹽水洗務。將 經合併之有機層經無水MgSCU乾燥且蒸發以得到丨_ i g (33%)標題化合物。 NMR (DMSO): 7.61-7.55 (2H, m), 7.47 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.31 (3H, s) 方法27(化合物XXV) 2-(2_氣苯基）-5-硝基苯并[d】嗟凌 將2-胺基-4-硝基苯硫醇（315 mg，185 mm〇i)、2氣苯甲 酸（290 mg ’ 1.85 mmol)及伊頓試劑（Eaton's reagent)(5 mL) 組合且在微波中在13 〇下加熱1 〇 min。冷卻後，將混合物 傾入水中且以5 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化得到沈澱，將沈澱濾 去且乾燥以得到530 mg (98%)標題化合物。 H NMR (DMSO)： 8.93 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.53 (1H, d, J 8.9 Hz), 8.37 (1H, dd, /8.9 2.2 Hz), 8.29 (1H, dd, /7.4 1.9 Hz), 7.78-7.75 (1H，m)，7.70-7.60 (2H，m) 方法28(化合物XXVI) N-(2-氣-5-确基苯基卜4_甲基苄酿胺 在室溫下向於吡啶（5 mL)中之2-氣_5-硝基苯胺（2 g， 11.59 mmol)中添加4-甲基苄醢氣（16爪乙，12.17 mmol)，隨 133368.doc -205- 200911237 後添加吡啶（5 mL)。接著在室溫下攪拌混合物丨6 h。接著將 乙酸乙酯添加至溶液中得到沈澱，將沈澱濾去且以乙酸乙 酯洗滌兩次，且接著以己烷洗滌。接著將所得固體以碳酸 氫鈉水溶液、1 Μ氫氧化鈉水溶液、水及己烷洗滌以得到（1 4 g，42%)標題化合物。 H NMR (DMSO): 10.26 (1H，s)，8.58 (1H，d，《72·8 Hz)，8.11 (1H, dd, J 8.9 2.8 Hz), 7.93 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.38 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.41 (3H, s) 方法29(化合物xxv) 5-硝基-2-對甲苯基苯并【d】噻唑 將九水合硫化納（875 mg，3.78 mmol)及硫（120 mg，3.78 mmol)加熱直至熔融。以氮氣分離出水以得到固體。在μ 下將所獲得之固體逐份添加至於乙醇（20 mL)中之N-(2-氣 -5-硝基苯基）-4-甲基苄醢胺（1 g，3.44 mmol)中。將溶液在 85°C下攪拌3 h。冷卻後，添加2 M HC1水溶液，且將溶液以 乙酸乙酯萃取三次。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥 且蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烷10:90 v/v溶離之管柱層析純 化所得固體以得到400 mg (43%)標題化合物。 !H NMR (DMSO): 8.81 (1H, d, J 2.2 Hz), 8.45 (1H, d, 7 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J 8.8 2.3 Hz), 8.06 (2H, d, J 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.42 (3H, s) 方法30(化合物XXVII) 2-對甲苯基苯并[d]噻唑-5_胺 將5-硝基-2-對曱苯基苯并[d]°塞嗤（400 mg，i·48 mmol) 133368.doc -206- 200911237 懸净於乙醇/水（8 mL/4 mL)中且在8〇〇c下加熱。將氯化銨 (160 mg ’ 2.96 mmol)及鐵粉⑷ 4 mg，7 4〇 mm〇1)添加至懸 浮液中，且使混合物在80°c下攪拌75 min。冷卻後，將溶液 經由Celhe®墊過濾且將墊以乙醇洗滌。向濾液中添加水， 蒸發乙醇且將剩餘水層以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機 層經無水MgS〇4乾燥且蒸發以得到22〇 mg (62%)標題化合 物（LCMS RT=6.5 1 min，MH+ 241 ·〇)。 H NMR (DMSO): 7.91 (2H, d, J 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.3 5 (2H, d, / 8.0 Hz), 7.15 (in, d, J 2.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz), 5.32 (2H, s), 2.39 (3H, s) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 2-苯基苯并[d]噻唑-5·胺 LCMS RT=6.11 min, MH+ 227.1; !H NMR (DMSO): 8.04-8.01 (2H, m), 7.71 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.5 6-7.5 3 (3H, m), 7.18 (1H, d, /2.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J 8.6 2.3 Hz), 5.33 (2H, s) 2-(4-氣苯基）苯并[d】嘆嗤_5_胺 LCMS RT=6.72 min, MH+ 260.7; !H NMR (DMSO): 8.04 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.7
Hz), 7.17 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, / 8.6 2.2 Hz), 5.3 5 (2H, s) 2-(2-氱苯基）苯并[(|]咳嗅_5_胺 LCMS RT=6.49 min, MH+ 260.8; !H NMR (DMSO): 8.19-8.16 (1H, m), 7.76 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.69-7.66 (1H, m), 7.5 6-7.5 2 (2H, m), 7.22 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J 8.6 133368.doc -207- 200911237 2.1 Hz), 5.37 (2H, s) 2-(3-氯苯基）苯并[d】隹嗅-5_胺 LCMS RT=6.79 min, MH+ 260.8; !H NMR (DMSO): 8.05-8.04 (1H, m), 7.96 (1H, dt, J 7.0 1.7 Hz), 7.74 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.64-7.55 (2H, m), 7.19 (1H, d5 J 1.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.37 (2H, s) 一氣苯基）苯并丨d]嗟嗓-5-胺 LCMS RT=7.49 min, MH+ 294.9; *H NMR (DMSO): 8.24 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J 8.4 2.1 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J 8,6 Hz), 7.20 (1H, d, J 1.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.41 (2H, s) 2-(2,3-二氯苯基）苯并[(|]唉嗤_5_胺 LCMS RT=7.00 min, MH+ 294.9; NMR (DMSO): 8.08 (1H, dd, J 7.9 1.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J 8.0 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.55 (1H, t, J 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J 2.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J 8.6 2.2 Hz), 5.38 (2H, s) 方法31(化合物xxvill) N-(2-對甲苯基苯并[d】嘆嗅_5_基）丁斑胺 在室溫下向2-對曱苯基笨并[d]噻唑-5-胺（Π〇 mg，0.46 mmol)於口比啶（3 mL)中之溶液中添加丁醯氯（53 ，0.50 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2天。添加乙酸乙酯且 將有機層以飽和硫酸銅水溶液洗滌，隨後以碳酸氫鈉水溶 液洗滌，且最後以鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水 MgSCU乾燥且蒸發。藉由以乙酸乙酯/己烷5〇:5〇 v/v溶離之 133368.doc -208- 200911237 管柱層析純化所得固體以得到25 mg (1 8%)標題化合物 (LCMS RT=7_10 min，MH+ 311.0)。 !H NMR (DMSO)： 10.12 (1H, s), 8.43 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.02-7.96 (3H, m), 7.5 8 (1H, dd, J 8.6 2.0 Hz), 7.3 8 (2H, d, J 8.0 Hz), 2.40 (3H, s), 2.35 (2H, t, /7.5 Hz), 1.72-1.60 (2H, m), 0.95 (3H, t, J 7.4 Hz) 以下所有化合物均係根據相同通用方法製備。 N-(2-對甲苯基苯并[d】噻唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=7.06 min, MH+311.0; lH NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.44 (1H, d, J 1.3 Hz), 8.03-7.96 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J 8.7 1.6 Hz), 7.38 (2H, d5 J 8.0 Hz), 2.69-2.60 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.15 (6H, d, / 6.8 Hz) N-(2-苯基苯并[d]噻唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=6.56 min, MH+ 297.0; 'H NMR (DMSO): 10.07 (1H, s), 8.47 (1H, d, J 1.8 Hz), 8.11-8.07 (2H, m), 8.04 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.64-7.56 (4H, m), 2.70-2.61 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) Ν-(2·(4·氣苯基）苯并[d】噻唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=7.42 min, MH+ 331.0; !H NMR (DMSO): 10.08 (1H, s), 8.47 (1H, d, / 1.9 Hz), 8.10 (2H, d, J 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.67-7.61 (3H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(2-氣苯基）苯并[d】噻唑_5_基）異丁醢胺 LCMS RT=6.99 min, MH+ 330.9; !H NMR (DMSO): 10.12 133368.doc •209- 200911237 (1H, s), 8.55 (1H, d, J 1.9 Hz), 8.25-8.22 (1H, m), 8.10 (1H, d, 7 8.8 Hz), 7.74-7.55 (4H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 1.17 (6H, d, J 6.8 Hz) 1^-(2-(3-氯苯基）苯并[3】嗔峻_5_基）異丁班胺 LCMS RT=7.34 min, MH+ 330.9; *H NMR (DMSO): 10.11 (1H, s), 8.50 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.13-8.03 (3H, m), Ί.69-1.60 (3H, m), 2.71-2.62 (1H, m), 1.17 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(3,4-一氣苯基）苯并[d】嘆嗅_5_基）異丁斑胺 1 LCMS RT=8.21 min, MH+ 364.7; *H NMR (DMSO): 10.11 (1H, s), 8.52-8.50 (1H, m), 8.30 (1H, d, J 2.1 Hz), 8.10-8.04 (2H, m), 7.85 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.69-7.64 (1H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 1.17 (6H, d, J 6.8 Hz) N-(2-(2,3-二氣苯基）苯并[d】噻唑_5_基）異丁醯胺 LCMS RT=7.62 min, MH+ 364.9; !H NMR (DMSO): 10.12 (1H, s), 8.55 (1H, d, J 1.7 Hz), 8.14-8.10 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J 8.0 1.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J 8.8 2.0 Hz), 7.58 (1H, t, J V 8.0 Hz), 2.70-2.61 (1H, m), 1.15 (6H, d, J 6.8 Hz) l ^ B 1>C1 hXLc|
XXIX XXX
Me02s、 mCPBA nnM 方法35 K3Fe(CNk 乙醮 Na〇H, 9〇°c, 30 min 方法34
ΛΛΛΙ XXXII 133368.doc •210- 200911237 方法32(化合物χχΐχ) 4-氣-N-(4-(甲硫基）苯基）苄酿胺 向於二氣甲烷（20 mL)中之4-(甲硫基）苯胺（1 mL，8 19 mmol)中添加吼咬（2 mL ’ 24.6 mmol)。將所得溶液冷卻至 l〇-15°C ’ 且經 5 min添加 4-氯苄醯氯（1·14 mL，9.00 mmol)。 將混合物在室溫下攪拌9〇 min。將沈殿渡去，以二氣甲貌、 1 Μ氫氧化鈉水溶液及1 μ鹽酸水溶液洗滌以得到2.1 2 e Ο (93%)標題化合物。 NMR (DMSO): 10.31 (1H, s), 7.98 (2H, d, J8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.8 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.8 Hz), 2.47 (3H, s) 方法33(化合物XXX) 4-氣-N-(4-(甲硫基）苯基）硫代苯甲醯胺 將4-氣-N-(4-(甲硫基）苯基）苄醯胺（1 g，3.60 mmol)及拉 韋松試劑（875 mg，2.16 mmol)於甲苯（25 mL)中之懸浮液加 熱至110°C歷時16 h。冷卻後，在真空中移除甲苯且藉由使 用梯度（己烧至乙酸乙酯/己院3 0:70 v/v)溶離之管柱層析純 化所得固體以得到503 mg (48%)標題化合物。 LCMS RT=6.98 min, MH+ 294.1; !H NMR (DMSO): 11.80 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.78 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.54 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz) 方法34(化合物XXXI) 2-(4-氯苯基）-6-(甲硫基）苯并[d]噻唑 在90°C下經5分鐘向六氰鐵（III)酸鉀（670 mg，2.04 mmol) 133368.doc -211 - 200911237 於水（5 mL)中之溶液中逐滴添加扣氯_Ν·(4_(曱硫基）苯基） 硫代苯甲醯胺（150 mg，0.51 mm〇i)於乙醇（2 mL)中之溶液 及3 Μ氫氧化鈉水溶液（1.4 mL，4.08 mmol)。將所得混合物 在90°C下加熱30 min。冷卻後，將所形成之沈澱濾去且以水 洗滌以得到黃色固體。藉由使用梯度（己烷至乙酸乙酯/己烷 5:95 V/V)之管柱層析溶離純化黃色固體以得到1〇() mg (67°/。）標題化合物（LCMS RT=9.37 min，292.2) JH NMR (DMSO): 8.11-8.06 (3H, m), 7.98 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.45(1H, dd, / 8.6 1.9 Hz), 2.5 8 (3H, s) 方法35(化合物XXXII) 2-(4_氣苯基）-6-(甲基續醢基）苯并[d】嗔峻 經5 min向2-(4-氯苯基）-6-(甲硫基）苯并[d]噻唑（24〇 mg，0.82 mmol)於二氯甲烷（2〇 mL)中之溶液中添加3·氣過 氧苯甲酸（水中77%，710 mg，4.11 mm〇i)。將所得混合物 在室溫下攪拌3 h。小心添加1 Μ氫氧化鈉水溶液，且接著 將混合物攪拌5 min。接著將有機層以！ Μ氫氧化鈉水溶液 洗滌，經無水MgSCU乾燥且蒸發。將所得固體自熱乙酸乙 醋再結晶以得到125 mg (47%)標題化合物（LcmS RT=6.81 min，MH+ 324.0)。 1VMR (CDC13): 8.61 (1H，dd，J 1.8 0.4 Hz)，8.26 (1H, dd， J 8.6 0.5 Hz), 8.14-8.09 (3H} m), 7.57 (2H, d, J 8.6 Hz), 3.19 (3H, s) 133368.doc -212- 200911237
方法36(化合物ΧΧΧΠΙ) 2-(4-氣苯基）-5-苯基-1H-吲哚 向5-溴-2-(4-氯苯基）-1Η-吲哚（200 mg，0.65 mmol)於二 噁烷/水4:1 v/v (5 mL)中之懸浮液中添加苯基蝴酸（87 mg， 0.72 mmol)及幾毫克肆（三苯膦）鈀（〇)。將所得懸浮液在 1 60下於微波中加熱1 5 min。冷卻後，將反應物傾入水中 以得到沈澱，將該沈澱濾去且以水洗滌。將所得固體藉由 使用梯度（己烷至乙酸乙酯/己烷30:70 v/v)溶離之管柱層析 純化，隨後自熱乙酸乙酯再結晶以得到21 mg (11 %)標題化 合物（LCMS RT=8.54 min，MH+ 3 04.1)。 *H NMR (DMSO): 11.68 (1H, s), 7.91 (2H, d, J8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J 1.1 Hz), 7.70-7.66 (2H, m), 7.55 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.50-7.41 (4H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.01 (1H, d, J 1.2 Hz) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 N-(4-(2-(4-氣苯基）_1H-吲哚-5-基）苯基）乙醢胺 LCMS RT=6.69 min, MH+361.0; *Η NMR (DMSO): 11.64 (1H，s)，9.98 (1H，s)，7.91 (2H，d，/ 8.6 Hz), 7·77 (1H, d，J 1.0 Hz), 7.68-7.60 (4H, m), 7.54 (2H, d, J 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J 8.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J 8.5 1.6 Hz), 6.99 (1H, d, J \,5 Hz), 2.07 (3H, S) 133368.doc • 213- 200911237
KOtBu, RX, 18-冠·6 下HF, rt. 30 min 方法37
方法38 RiCOCI 吡啶，rt, 16h 方法39
方法37(化合物χχχιν) 1-甲基-6-硝基-1H-吲哚
在至溫下向6-硝基-lH-η引0朵（1〇〇 mg，0.62 mmol)及18-冠_6 (180 mg，0.68 mmol)於無水四氫呋喃（2 mL)中之溶液中緩 慢添加第三丁氧化鉀（76 mg ’ 0.68 mmol)，隨後添加碘代甲 烷（42 μι，0.68 mmol)。在室溫下攪拌溶液30 min。在真空 中移除四氫咬喃。添加乙酸乙酯且將有機層以水洗蘇，且 接著以鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且 蒸發以得到91 mg (84%)標題化合物。 !H NMR (CDCI3): 8.16 (1H, d, / 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, / 8.7 1.9 Hz), 7.49 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J 3.1 Hz), 6.43 (1H，dd，J3.1 0.9 Hz)，3.74 (3H，s) 方法38(化合物XXXV) 1-甲基-1H-吲哚-6-胺 將1-甲基-6-硝基-1 Η-吲哚（90 mg，0.5 1 mmol)、氣化錢（5 5 mg ’ 1.02 mmol)及鐵粉（143 mg，2.5 5 mmol)懸浮於乙醇/水 (2 mL/1 mL)中且在70°C下加熱2 h。冷卻後，將溶液經由以 133368.doc •214- 200911237 乙醇洗滌之Celite®墊過濾。添加乙酸乙酯至濾液中且將有 機層以水洗滌兩次。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥 且蒸發以得到30 mg (37%)標題化合物。 !H NMR (DMSO): 7.17 (1H, d, J 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J 3.1 Hz), 6.51-6.49 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J 8.3 1.9 Hz), 6.16 (1H, d, 7 3.1 Hz), 4.76 (2H, s), 3.60 (3H, s) 方法39(化合物XXXVI) N-(l-甲基-1H-吲哚-6-基）異丁醯胺 在室溫下向1-曱基-1Η-0引°朵-6-胺（45 mg，0.31 111111〇1)於〇比 σ定（2 mL)中之溶液中添加異丁酿氯（35 pL，0.34 mmol)。將 所得混合物在室溫下攪拌1 6 h。添加乙酸乙酯且將有機層 以鹽水洗滌三次。將經合併之有機層經無水MgS04乾燥且 蒸發以得到24.3 1^(3 6%)標題化合物（1^]\18 111=5.73 min，MH+ 217.2)。 !H NMR (DMSO)： 9.78 (1H, s), 7.96 (1H, m), 7.44 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J 3.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J 8.4 1.7 Hz), 6.35 (1H, dd, J 3.0 0.7 Hz), 3.73 (3H, s), 2.68-2.61 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.9 Hz) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 N-(l-苄基-1H_吲哚_6_基）異丁酿胺
LCMS RT=6.36 min, MH+ 293.2; lU NMR (DMSO): 9.73 (1H, s), 7.90 (1H, m), 7.45 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J
3.1 Hz), 7.34-7.24 (3H, m), 7.14-7.10 (3H, m), 6.42 (1H, d, J 3.2 Hz), 5.35 (2H, s), 1.08 (6H, d, J 6.8 Hz) 133368.doc -215- 200911237 λι〇
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^/s!^-'OJHN 33368.doc -2 6- 200911237 方法40(化合物XXXVII) N-(2-經基-5-确基苯基）丁酿胺 在0°C下在氮氣下，經5 min之時段向2-胺基-4-硝基苯酚 (1 0 g ’ 64.9 mmol)於二氣甲烷（250 mL)中之溶液中添加吡啶 (10·5 mL，129.9 mmol)，隨後添加 丁醯氯（7.05 mL , 68.2 mmol)。在0°C下30 min後，使溶液溫至室溫歷時2天。將有 機層以硫酸銅水溶液及鹽水洗務。將來自水層之不溶物質 濾去且以水洗滌以得到4.95 g (34。/。）標題化合物。 *H NMR (DMSO): 11.64 (1H, br), 9.37 (1H, s), 8.95 (1H, d, J2.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J 8.9 2.8 Hz), 7.02 (1H, d, J 8.9 Hz), 2.43 (2H, t, J 7.4 Hz), 1.67-1.55 (2H, m), 0.92 (3H, t5 J 7.5 Hz) 方法41 (化合物XXXVIII) 2-丁醢胺基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯 在〇°C下，在氮氣下向氫化鈉（220 mg，5.58 mmol)於無水 乙腈（40 mL)中之溶液中添加N_(2-羥基_5_硝基苯基）丁醯胺 (1 g’ 4.46 mmol)於無水乙腈（90 mL)中之溶液。接著將溶液 在〇°C下攪拌30 min。經10 min之時段在〇。〇下逐滴添加三說 曱烧績酸酐（825 pL，4.90 mmol)。在〇°C下3 h後，將溶液在 室溫下搜拌3 h。添加水，且將水層以乙酸乙酯萃取。接著 將有機層以稀鹽酸水溶液、碳酸氫納水溶液及鹽水洗蘇。 將經合併之有機層經無水MgSCU乾燥且蒸發。藉由使用梯 度（己烧至乙酸乙酯/己烷25 :75 v/v)溶離之管柱層析純化所 得油狀物以得到860 mg (54%)標題化合物。 133368.doc •217 · 200911237 !H NMR (CDC13)： 9.37 (1H, d, J2.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J9.\ 2.8 Hz), 7.53 (2H, d, J 9.1 Hz), 2.50 (2H, t, J 7.6 Hz), 1.91-1.78 (2H, m), 1.09 (3H, t, / 7.5 Hz) 方法42(化合物XXXIX) N-(5-硝基-2-(苯基乙炔基）苯基）丁醯胺 在氮氣下向2-丁醯胺基-4-硝基苯基三氟甲烷磺酸酯（86〇 mg，2.42 mmol)於無水乙腈（30 mL)中之溶液中添加碘化四 丁基銨（1 _34 g ’ 3.62 mmol)、肆（三苯膦）飽（0)(280 mg，0.24 mmol)及碘化銅（140 mg，0.72 mmol)。接著添加三乙胺（6 mL) ’隨後添加苯乙快（530 pL，4.83 mmol)。於室溫下授掉 所得溶液2h。接著添加氯化敍以中止反應，且將水層以乙 酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌。將經合併之有機層經 無水MgSCU乾燥且蒸發。藉由使用梯度（己烷至乙酸乙酯） 溶離之管柱層析純化所得固體以提供580 mg (78%)標題化 合物。 'H NMR (DMSO): 9.81 (1H, s), 8.74 (1H, d, J 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, /8.6 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J8.6 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 7.52-7.49 (3H, m), 1.73-1.61 (2H, m), 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz) 方法43(化合物XLa) 6-硝基-2-苯基_ih-吲哚 在氮氣下向N-(5-硝基-2-(苯基乙炔基）苯基）丁醯胺（58〇 mg，1·88 mmol)於1-甲基_2_吡咯啶酮（20 mL)中之溶液中添 加第二丁氧化鉀（243 mg，2.16 mmol)。將所得溶液在7〇。〇 133368.doc -218- 200911237 下加熱6 h，且接著使其保持在室溫下l6h。添加水且將 水層以乙酸乙料取若干次。將經合併之有機層以水洗蘇 10次，以鹽水洗條3次，經無水MgS〇4乾燥，且蒸發。藉由 以乙酸乙酯/己烷15:85 v/v溶離之管柱層析純化所得物質以 得到175 mg (39%)標題化合物。 *H NMR (DMSO): 12.35 (1H, s), 8.30 (1H, d5 / 2.1 Hz), 7.97-7.90 (3H, m), 7.73 (1H, d, J 8.9 Hz), 7.57-7.52 (2H, m) 7.47-7.42 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J 2.0 0.8 Hz) 方法44(化合物XLb) 1- 甲基-6-硝基-2-苯基-1H-吲嗓 在室溫下，向6-硝基-2-苯基-1H-吲哚（106 mg，0.44 mmol) 及18-冠-6 (130 mg，0.49 mmol)於無水四氫呋喃（2 mL)中之 浴液中添加第三丁氧化鉀（55 mg，0_49 mmol)，隨後添加碘 代曱烷（31 μί，0.49 mmol)。在室溫下攪拌溶液30 min。在 真空中移除四氫呋喃。添加乙酸乙酯且將有機層以水洗 務’且接著以鹽水洗滌。將經合併之有機層經無水MgS〇4 乾燥且蒸發以得到110 mg (98%)標題化合物。 'H NMR (DMSO): 8.60 (1H, d, J2.1 Hz), 8.03 (1H, dd,/8.8 2.1 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.7 Hz), 7.74-7.71 (2H, m), 7.67-7.5? (3H, m), 6.87 (1H, d, J 0.8 Hz), 3.95 (3H, s) 方法45(化合物XLI) 2- 苯基-1Η-"5丨鳴-6-胺 將6-硝基-2-苯基-1H-吲哚（175 mg，0.73 mmol)、氣化錄 (80 mg ’ 1.47 mmol)及鐵粉（205 mg，3.68 mmol)懸浮於乙醇/ 133368.doc -219- 200911237 水（4mL/2mL)中且在70°C下加熱2h。冷卻後，將溶液經由 以乙醇洗滌之Celite®塾過遽。將有機層在真空中蒸發以碎 得固體’將固體藉由使用梯度（乙酸乙酯/己烷1〇:9〇至乙^ 乙Sa/己院50:50 v/v)/谷離之官柱層析純化以得到54 (35%)標題化合物。 !H NMR (DMSO): 10.88 (1H, s), 7.76-7.72 (2H, m)5 7.39 (2H, t, J 7.9 Hz), 7.23-7.16 (2H, m), 6.67 (1H, dd, J 2.0 〇.7
Hz), 6.59-6.57 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J 8.4 2.0 Hz), 4.82 (2H, s) 方法46(化合物XLII) N-(2-苯基-1H-"弓丨蜂-6-基）異丁酿胺 在室溫下，向2-苯基-1H-吲哚-6-胺（54 mg，0.26 mmol) 於吼咬（2 mL)中之溶液中添加異丁醯氣（3〇 #，0.29 mmol)。將所得混合物在室溫下授拌2天。當添加水時，形 成沈殿。將此固體自熱乙酸乙酯再結晶以提供丨5 mg (2丨〇/〇) 標題化合物（LCMS RT=6.27 min，MH+ 279.0)。 ^ NMR (DMSO)： 11.40 (iH) s), 9.74 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (2H, d, J 7.5 Hz), 7.47-7.40 (3H, m), 7.28 (1H, t, J 7.3
Hz), 7.07 (1H, dd, J 8.5 1.6 Hz), 6.83 (1H, d, J 1.1 Hz), 2.67-2.60 (1H，m)，hl3 (6H, d，j 6 7 Hz) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 N-(l-甲基_2_苯基_1H_吲哚_6基）異丁醢胺 LCMS RT=6.66 min，MH+ 293.2; 4 1VMR (DMSO): 9·83 (1Η, s)5 8.02 (1H, s), 7.61-7.39 (6H, m), 7.13 (1H, dd, J 8.5 133368.doc 200911237 1.7 Hz), 6.50 (1H, d, J 0.5 Hz), 3.69 (3H, s), 2.69-2.60 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz)
,OH
脯胺醇,Pd/C, Cul, ΡΡ> 水，80°C,3h 方法47
02N XLIIIa R=N02 v Fe, NH4CI, EtOH/水 2:1 Wv, 80°C, 4h XUIIbR=NH2> 方法48
hCOCI,吼咬， RTC02H, DIPEA, DCM, HATU rt( 16h rt, 48h 方法49 方法50
XLIV
R 方法47(化合物XLIIIa) 5-硝基-2-苯基苯并呋喃 將2-碘-4-硝基苯酚（500 mg，1_89 mmol)、脯胺醇（573 mg，5.66 mmol)、Ιε 炭（60 mg，0.06 mmol)、三苯膦（59_4 mg， 0.226 mmol)及峨化銅（22 mg，0.11 3 mmol)於水（6 mL)中之 溶液在室溫下攪拌1 h。緩慢添加苯乙炔（482 mg，4.72 mmol)，且將所得混合物在80°C下加熱3 h。冷卻後，添加 乙酸乙酯且使混合物通過Celite®墊。將濾液以水洗滌；且 將經合併之有機層經無水MgS04乾燥且蒸發。藉由以乙酸 乙酯/己烷1:40 v/v溶離之管柱層析純化所得物質以得到1 34 mg (3 0%)標題化合物。 *H NMR (DMSO): 8.62 (1H, d, J 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J 9.1 2.5 Hz), 8.00-7.96 (2H, m), 7.89 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.66 (1H, d, J 0.4 Hz), 7.60-7.46 (3H, m) 133368.doc •221 - 200911237 方法48(化合物XLIIIb) 2-苯基苯并咬鳴-5-胺 在80°C下向於乙醇/水2:1 v/v (12 mL)中之5-硝基-2-苯基 苯并0夫喃（250 mg’ 1.04 mmol)中添加氣化銨（112 mg，2.09 mmol)及鐵粉（292 mg ’ 5.23 mmol)。將所得混合物在g〇°C下 加熱4 h。冷卻後，將溶液經由以乙醇洗滌之Celite®墊過 濾。將有機層於真空中蒸發以獲得固體，接著將固體溶解 於乙酸乙酯中且以水洗滌。將經合併之有機層經無水 MgS〇4乾燥且蒸發以得到211 mg (96%)標題化合物。 JH NMR (DMSO): 7.87-7.83 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 7.28 (1H, d, / 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, 7 0.7
Hz), 6.74 (1H, d, J2.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J S.7 2.3 Hz), 4.88 (2H, s) 方法49(化合物XLIV) N-(2-苯基苯并呋喃_5_基）異丁醢胺 在室溫下向2-苯基苯并呋喃-5_胺（2 i〇 mg，1.00 mmol)於 0比咬（5 mL)中之溶液中添加異丁醯氯（12〇 ，1.10 mmol)。 將所得混合物在室溫下攪拌丨6 h。添加乙酸乙酯且將有機 層以飽和硫酸銅水溶液洗滌，隨後以飽和碳酸鉀水溶液洗 滌。將經合併之有機層經無水MgS〇4乾燥且蒸發。藉由使 用梯度（乙酸乙酯/己院1:3 v/v至乙酸乙酯/己烧1:2 v/v)溶離 之管柱層析純化所得物質以得到丨34 mg (48%)標題化合物 (LCMS RT=6.81 min，MH+ 280 1)。
!H NMR (DMSO): 9.87 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.91 (2H, d, J 133368.doc -222- 200911237 7.4 Hz), 7.58-7.48 (3H, m), 7.45-7.38 (3H, m), 2.66-2.54 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) 以下化合物係根據相同通用方法製備。 2-(4’-氣苯基）-5-異丁醜胺基-苯并β夫喃 LCMS RT=7.41 min, MH+ 314.2; !H NMR (DMSO): 9.88 (1H, s), 8.06 (1H, d, J 1.9 Hz), 7.92 (2H, d, J 8.7 Hz), 7.59-7.53 (3H, m), 7.49 (1H, d, JO.8 Hz), 7.43 (1H, dd, y 9.0 2.2 Hz), 2.66-2.5 6 (1H, m), 1.13 (6H, d, J 6.8 Hz) ( 方法50(化合物XLIV) 2-苯基-5-(3’，3’，3，-三氟丙醯胺基）苯并呋喃 向於無水一氣甲烧（10 mL)中之3,3,3 -三氟丙酸（136 mg， 1.06 mmol)中添加 HATU (468 mg，1.23 mmol)及二異丙基乙 胺（580 pL，3.35 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌1〇 min接著添加2 -本基苯并η夫喃_5_胺（234 mg，1.12 mmol)， 且將所得混合物在室溫下攪拌48 h。添加乙酸乙酯且將有 機層以飽和液態水洗滌一次。將經合併之有機層經無水 、MgSCU乾燥且蒸發。藉由使用梯度（乙酸乙酯/己烷丨j Wv 至乙酸乙酯/己烷1:1 ν/ν)溶離之管柱層析純化所得固體，隨 後以乙酸乙酯濕磨以得到99.3 mg (28%)標題化合物（LCMS RT=6.62 min) 0 H NMR (DMSO): 10.37 (1H，s)，8.01 (1H，d, J2.0 Hz), 7·92 (2H, dd, J 7.5 1.5 Hz), 7.61 (ih, d, J 8.8 Hz), 7.55-7.41 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J 8.9 2.2 Hz), 3.53 (2H, q, J 11.2 Hz) 表2中所列之化合物可藉由類似於上述彼等方法之方 133368.doc •223 - 200911237 法’或藉由熟習此項技術者已知或改編之文獻方法製備。 與強的松組合之協同效應 藉由量測強迫所办小鼠運動而誘發之疲勞來檢查式（丨）化 合物與皮質類固醇（潑尼龍）之組合效應。 迫使四週至五週大之雄性所办小鼠運動（每週兩次於同一 天且在同一時間，在水平踏車上以12 m/min奔跑30 min)歷 時五週之治療過程。各治療組包括6隻小鼠。 在/D療過程末’藉由在水平踏車上以5 m/min奔跑5 min， 以每分鐘1 m/min之增速直至疲勞來誘發疲勞。接著量測總 奔跑距離。 治療包括每日給予（ip) 5〇爪以“單獨及與潑尼龍組合之 5 (乙基化醯基）_2_(萘_2-基）苯并[d]噁唑歷時5週。將久坐及 僅媒劑組用作陰性對照。 結果展示於圖4中。其展示潑尼龍（PDN)及5_(乙基績醯 基）-2-(萘_2_基）苯并⑷嗯唾（CMpDi)可協同用以降低滅 小鼠之運動誘發之疲勞。 等效物 提Γ上述實例係為說明本發明之目的，且不應視為對本 月fe可把加任何限制。顯而易見可在不偏離本發明潛在 ，則下對上述及說明於實例中之本發明特定實施例進行許 多修r正及改變°本中請案意欲涵蓋所有該等修正及改變。 【圖式簡單說明】 圖1展示檢定中式1化合物之醫藥劑量反應之實例。 圖2展示經對小氣抗肌萎縮相關蛋白有特異性之抗體染 133368.doc -224- 200911237 色之ΤΑ肌肉切片的實例。 圖3展示當將小鼠曝露於CPD-A時，ΤΑ腿部肌肉及隔膜中 呈現抗肌萎縮相關蛋白之表現含量增加。 圖4展示式I化合物與潑尼龍之組合之疲勞降低測試的結 果。 133368.doc •225.

Claims (1)

  1. 200911237 十、申請專利範圍： 1. 一種包含輔助劑及式（1)化合物（或基本上由其組成）之組 合： A A〇
    Ο) 其中 Αι、A2、A3及八4可為相同或不同且係表示n或CR!， X為選自 Ο、S(0)n、C=W、NR4、NC(=〇)RACR6R7之二 價基團， W為 ο、s、NR20， Y為N或CR8， R4、R5、R>6、R8、R9 及 NR20 中之一者表示 _L-R3，其中 L 為單鍵或連接基團， 此外，Ri、RrR9可相同或不同且係獨立地表示氫或取 代基，且
    R2〇表示氫；羥基；視情況經芳基取代之烷基；視情況經 务基取代之院乳基；方基，CN ;視情況經取代之烧氧基； 視情況經取代之芳氧基；視情況經取代之烷醯基；視情 況經取代之芳醢基；N〇2 ; NR^R”，其中可為相同或不 同之R3〇及Rn表示氫、視情況經取代之烷基或視情況經取 代之芳基，此外，Rso與R31中之一者可表示視情況經取代 之烷醯基或視情況經取代之芳醯基， η表示0至2之整數， 133368.doc 200911237 此外， 虽Al-A4之相鄰對各自表示CR1時，則該等相鄰碳原子遠 同其取代基可形成環B， 、遇 當X為CR6R7時，I及R7與其所連接至之該碳原子一起 形成環C， 或其醫藥學上可接受之鹽，其視情況用於治療性治療及/ 或預防性治療裘馨型（Duchenne)肌營養不良症、貝克型 (Becker)肌營養不良症或惡病質。 2. 如請求項丨之組合，其中該式丨化合物中之&表示各自視 隋况經一至二個可為相同或不同之取代基R2取代之烷 基、院氧基或芳基D 3. 如請求項1之組合，其中L為單鍵且心表示： 視情況經烷基或視情況經取代之芳基取代之硫烷基； 硫芳基，其中該芳基視情況經取代； 視情況經取代之芳基； 羥基； N〇2 ； CN ； NR10Rn ; 鹵素； SO2R12 ; nr13so2r14 ； C(=W)R16 ； 〇C(=W)NR10Rn ; 133368.doc 200911237 NR15C(=W)R]7， 、R丨6及R丨7可相同或不同 況經取代之芳基取代之烷 Rio、Rh、R丨2、R丨 3、R丨4、 且係表示氫、視情況經視情 基、視情況經取代之芳基， 此外， NR 1 〇Rη與其所連接之氮一起可开j成環； Ru可具有與NRwRn相同之含義； ，當Ru表示NRl〇Rl】時，NRl〇Rll可表示氫、c〇烧基及⑺ 視情況經取代之芳基； 汉“及！^7可相同或不同且可各自表示 、_素、視情況經芳基取代之絲基或視情況經取 代之芳基中之一或多者取代之烷基； 視情況經取代之芳氧基， 务基或NR!〇Rn， 且當R16或R17表示NR10Rn時，尺⑺與尺"中之一者可另
    外表示視情況經取代之C0烷基或視情況經取代之c〇芳 基，且 除與Rn具有共同定義以外，Ri0可表示羥基。 々π求項2之組合，其中可為相同或不同之R】及&可表示 包括： 現情況經一或多個鹵素、烷氧基或視情况經取代之芳 &'琉芳基或芳氧基取代之烷基； 視障》兄經視情況之烧基或視情況經取代之芳基取代之 烷氧基； 133368.doc 200911237 羥基； OC(=W)NRi〇Rn ； 芳基； 視情況經烷基或視情況經取代之芳基取代之硫烷基； 硫芳基，其中該芳基視情況經取代； N〇2 ； CN ； NRj 〇Rj 1 ! 鹵素； S O2R 1 2， NR.j3SO2R.i4 * C(=W)R16 ； NR15C(=W)R17 ； P(=O)OR40R4I ; R丨 0、Rll、R丨 2、R丨3、R丨 4、Rl5、Ru、R”、R4。及 R4 可 相同或* g 係表*氫、視情況經視情況經取代之芳基 取代之烧基、視情況經取代之芳基； 此外， NR1QRn與其所連接之氮一起可形成環； R〗2可具有與NR10Rn相同之含義； 、當表示NR1〇Rll時，NR】〇Rn可表示氫、c〇炫基及c〇 視情況經取代之芳基； R!6可表示羥基、烷氧基或NRiqRM ; R丨7可表示'經i素、烧氧基、視情況經取代之芳基或 J33368.doc 200911237 NRl〇Rll中之一或多者取代之烷基； 且‘ Ri7表示NRi〇Rii時，NRiqRu可表示氫、c〇炫基及 CO視情況經取代之芳基。 5'如請求項1之組合，其中L表示連接基團，其為： 〇、S、（C〇)nNR丨8 ; n表示〇至2之整數； 伸境基、伸烯基、伸炔基，其各自可視情況經◦、s、 NR 18 ’或一或多個C-C單鍵、雙鍵或三鍵插入；
    V 單鍵或雙鍵； R18表示氫、烷基、c〇r16。 6.如凊求項丨之組合，其中I、Rs、I、心及以表示氫、烷 基或视情況經取代之芳基。 7·如請求項丨之組合，其中γ表示Ν&χ表示〇、s或NR4。 8. 如凊求項1之組合，其中R9表示-L-R3。 9. ::求項丨之組合，其中當該等取代基中之任一者表示烷 土日、，烷基為飽和的且具有！至丨〇個碳原子。 1〇·=請求項i之組合’其中芳基為芳族煙或含有…個選自 的：^原子及氮原子之雜原子作為除碳以外之環組 知的5至1〇員芳族雜環。 U.如請求項!之組合’其中芳基為苯基或萘。 长員1之組合，其中芳基為呋喃 '噻吩、吡咯或吡啶。 員^之組合，其中_或環C為飽和或不飽和3至10 貝石反％或雜環。 王… 14_如明求項丨之組合，其中環b為笨環。 133368.doc 200911237 1 5.如請求項1之組合，其中環C為3-1 0員飽和或不飽和碳環。 16.如請求項1之組合，其中至少一個&表示nRi5C(=w)Ri7。 17·如請求項1之組合’其中至少一個心表示nr15c(=o)r17。 18. 如請求項i之組合，其中至少一個Ri表示c〇NRl〇Rll。 19. 如晴求項1之組合’其中至少一個Ri表示NHCOR17，其中 Rl7係選自： 烧基cvc:6; 經苯基取代之烷基C丨-C6 ; 經燒氧基(^-(：6取代之烷基（VC6 ; 鹵烷基Ci-Ce ; 全氟烷基心-匕； 視情況經鹵素、烷基Cl_C6、烷氧基Ci_c6、胺基、（烷 基Ci-C6)胺基、二（烷基Cl_C6)胺基或苯基中之一或多者取 代之苯基； CH:CH苯基； 条基、°比咬基、π塞吩基及α夫喃基。 / ' 、20.如請求項1之組合，其中Ri及R2中之一者或兩者不為 -COOH。 21. 如請求項1之組合，其中R〗中之至少一者表示 nr15ccwr丨0r〗丨，其中可為相同或不同之及係選自 視情況經取代之芳基、烷基及視情況經取代之C〇芳基。 22. 如清求項1之組合，其中Ri中之至少一者表示nhc〇nHR15 且R15係選自視情況經一或多個鹵素取代之苯基、烷基Ci 至C6及CO苯基。 133368.doc -6- 200911237 23.:請求項丨之組合，其"丨中之至少一者表示視情況經苯 土取代之烷基(^至(：6，或較佳含有一至兩個選自N、s及〇 之雜原子之4至7員，較佳5至6員飽和或不飽和雜環。 24·^請求項i之組合，其中〜中之至少一者表示 t院氧基Cl-c6、胺基、（院基Ci_C6)胺基或二（燒基cad 胺基。 25.如凊求項丨之組合，其中&中之至少一者表示 N〇2 ; 鹵素； 胺基或（烷基G-C6)胺基或 基C1至C6視情況經苯基取代 環； 二（貌基胺基，其中烷 ’或5或6員飽和或不飽和雜 NHS〇2燒基C1_C6、nhso2笨基； S〇2 烷基（^-(：6 ; 視情況經Cl至q烷氧基C,_C6取代之苯基； 含有1-3個選自n、雜
    b及υ之雜原子之5·1〇員飽和或不飽 和單環或雙環雜環。 26. 如睛求項1之組合，立 ，、中R3表不方基且視情況經一至三個 可為相同或不同之取代基R2取代。 27. 如請求項25之組 八〒3馬5-10貝芳族單環或雙環系 統。 28. 如請求項26之組合，其中該芳族系統為烴。 29. 如請求項27之組合，其中該芳族烴為笨或蔡。 月求項26之組合’其中該芳族系统為含有高達三個選 133368.doc 200911237 自Ν Ο及S之雜原子之雜環系統。 31. 如請求項3〇之組合，其中該雜環系統為售吩、咬味"比 °定或°比略。 32. 如請求項2之組合，其中該（該等）取代基R2係選自： =It况經噻吩基或苯氧基取代之烷基，該噻吩基 或本氧基各自視情況經齒素取代， 烷氧基(VC6， 本基， 硫烷基C丨-c6， 視情況經齒素取代之0塞吩基， no2， CN， nr1〇Rii，其中可為相同或不同之Ri〇及r"表示氫、烧 基Cl—C6或與其所連接之氮原子一起形成可含有一或多個 選自N、〇及S之額外雜原子之5至7員環， 鹵素， S〇2Ri2，其中Ru表示可含有一或多個選自n、〇及8之 額外雜原子之5至7員環， NHCOR17，其中r17表示 烷基C, -C6 ’視情況經下列基團取代： 苯基或鹵素，或 視情況經烷氧基C〗-(：6、羧基或鹵素取代之苯基，或 5或6員飽和或不飽和雜環， 苯基或視情況經鹵素、烷氧基^至匕、羧基或基團 133368.doc 200911237 SC^NRmRu取代之5或6員飽和或不飽和雜環。 33. 如請求項32之組合，其中Nr10R丨丨表示N-。比略 χτ ή _ 分、Μ _ u辰咬 N'(Ci-C6)烷基N哌嗪或N-嗎啉。 34. 如請求項5之組合，其中該L表示： -NH.NH- > -CH=CH， •NC〇R_16 ’其中r|6表示苯基或視情 Cl至Ce、羧基取代之5或6員飽和或不飽和雜環^ 3 5.如請求項i之組合，其中A]·、中之兩者表示氮。 36. 如請求項！之組合，其中Ai_A4中之一者表示氮。 37. 如請求項！之組合，其中A”、中之所有均表示。 认如請求項！之組合，其中該式⑴化合物係如表4所列。 39.如請求们至38中任一項之組合，其中該補 化合物係經物理締合。 } 後=求項39之組合，其中該輔助劑及式⑴化合物為：⑷ 的（例如在同—單位劑量叫⑻經化學/物理化學連 接的(例如藉由交聯’分子聚結或與常見媒劑部分. ::)經化學，物理化學共包裝(例如安置於脂質小泡、;員粒 (例如微粒或奈米顆粒）或乳液小滴上或之内 合但經共包裝或共存（例如成為單^昆 41·如請求们至39中任一項…，：1里、之—部分)。 . 、 & 其中該辅助劑與式n 42.如凊求項41之組合，其中該組合 上化合物中至少一者連同關於：3 .⑷兩種或兩種以 者連门關於該至少一種化合物之臨時 133368.doc 200911237 締合以形成該兩種或兩種以上化合物之物理締合的說明 書，或（b)該兩種或兩種以上化合物中之至少一者連门關 於與該兩種或兩種以上化合物之組合療法的說明書；（c) 該兩種或兩種以上化合物中之至少一者連同向已（或正 在）投與該兩種或兩種以上化合物之其他者的患者群體投 藥的說明書；（d)該兩種或兩種以上化合物中之至少一 者，其為特別適於與該兩種或兩種化合物中之其他者組 合之量或形式。 ^ 43. -種醫藥包裝、套組或患者包裝，其包含如請求項 中任一項之組合。 44. 一種輔助劑，其係用於與如請求項1至39中任一項之式〇) 化合物的組合療法中。 45·如請求们㈣中任—項之式⑴化合物，其係用於與辅助 劑之組合療法中。 46. 如請求項44之輔助劑或如請求項“之化合物，其中該組 合療法包含預防、治療或如本文中所定義之方法，例如 治療性及/或預防性治療裘馨型肌營養不良症、貝克型肌 營養不良症或惡病質。 47. -種輔助劑之用途，其係用於製造用於治療或㈣使用 如請求項1至39中任一項之十n、於人輪、Λ^ $ <式（1)化合物治療之患者（例如 治療性及/或預防性治療裘馨型肌營養不良症、貝克型肌 營養不良症或惡病質）的藥劑。 48·如請求項1至39中任-項之式⑴化合物的用途，其係用於 製造用於治療或預防使用輔助劑治療之患者（例如治療性 133368.doc 200911237 及/或預防性治療裘馨型肌營養不良症'貝克型肌營養不 良症或惡病質）的藥劑。 49. 如前述請求項中任一項之組合，其中該輔助劑係選自（勾 抗炎劑；（b)蛋白酶抑制劑；（c)肌肉抑制素拮抗劑.（⑺ 細胞激素或動員劑；（e)皮質類固醇；（f)合成類固醇； (g)TGF-p拮抗劑；（h)抗氧化劑或粒線體支持劑；（!)肌縮 蛋白表現增強劑；⑴基因替代/修復劑；（k)以細胞為主之 組合物；（1)肌酸；（⑷抗骨質疏鬆劑；（n)輔助抗肌萎縮相 關蛋白（utrophin)上調劑；（0)cGMP信號轉導調節劑；及化） 上述種類（a)至（〇)中兩種或兩種以上之組合。 50. 如上述請求項中任一項之發明，其中該式⑴化合物為表i 中化合物第390號，為5_(乙基磺醯基）_2_(萘_2_基）苯并 。惡β坐。 5 1.如請求項50之發明，其中該辅助劑為皮質類固醇。 52·如凊求項5 1之發明，其中該皮質類固醇係選自強的松 (prednisone)、潑尼龍（prednis〇1〇ne)或地夫可特（defiazac〇rt)。 53. —種用於製造如前述請求項中任一項之組合的方法其 包含將如丽述請求項中任一項之式⑴化合物與一或多種 輔助劑（如本文中所定義）組合的步驟。 133368.doc
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