TW200908955A - Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins - Google Patents
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Description
200908955 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有改良水溶解度之包含氟甲魏徵素之 配方。特定而言,本發明係關於利用環糊精形成氣甲績氣 黴素複合物以改善其水溶解度。 【先前技術】 氟甲磺氯黴素為-種廣譜抗生素,其結構上與經發展作 為用於牛、豬、家禽及魚之獸醫治療的甲_素及氯徽素 相關。
Nuflor®飲用水濃縮物為Schering_pi〇ugh之產品,其為 一種包含23 mg/mL敦甲續氣黴素的口服液。該產品係經開 發作為用於豬及家禽之飲用水系統的添加劑。當在飲用水 中以400 mg/gal(〜〇_i mg/ml)之濃度投藥時,該產品在肉雞 中降低因大腸桿菌氣囊炎引起的死亡率及減少與胸膜肺炎 放線桿菌、多殺巴氏菌、黴漿菌、豬霍亂沙門氏菌及豬鏈 球菌Π型相關的豬的呼吸性疾病。 與Nuflor®產品相關的一項問題在於氟甲磺氣黴素在水 中的溶解度相對低。通常該產品係直接添加入大量飲用水 源中,或者該產品係通過比例調節器混合槽系統添加入大 量飲用水源中。這些方法需要配方不僅可以4〇〇 mg/gal (〜〇·1 mg/mL)之有效濃度溶解於大量飲用水中,並且要可 以〜13.5 mg/mL之濃度溶解,以允許使用! : 128(1盘司對i 加命)的典型比例調節器混合比。氟曱磺氣黴素在水中的 溶解度(1.23 mg/mL)可允許其直接加入至大量飲用水中, 130308.doc 200908955 且pi題極小’但是對於比例調節器系統,所需濃度要大十 倍因此,已努力改善氟曱磺氣黴素的水溶解度。 ▲ %糊精為—群包含多個藉由α-1-4鍵連接的a-D-吡喃型葡 萄糖單元的$衣狀低聚物。有三種熟知的自然發生的CD : (X β及γ ’其分別係由六、七或八個吡喃型葡萄糖單元所 組成㈤D。此外,亦知修飾的CD,如ΗΡ_β環糊精及磺貌 土醚&糊精’其具有可撓性及併入多種分子結構之能
力因其等獨特的結構,已知CD可形成複合物。複合物 形成的定義為客體分子可逆截留入主體内腔而產生新型 體,即包藏複合物。 衣糊精因其藉由形成非共價包藏複合物而提高多種醫用 藥劑之表觀溶解度、穩定性及生物利用率的能利,而被用 於醫藥配方。與環糊精複合為一種提高水溶解性差的醫举 ^合物之溶解度的有效方法。環糊精作為主體能在水溶液 ^與^機及無機分子形成包藏複合物。在主體環糊精與客 :間的包藏複合物之形成-般係隨環糊精内腔尺寸及 限制,因此已使用改質環糊;1ΤΓ、及形狀上稍微受 限制。 f讀精來克服與天然環_相關的 【發明内容】 本發明之組合物一般俜5h h + 版係呈易於溶劑中復原的可 末、可溶性顆粒、或冷凍乾焯扒 水 术钇屎粉末/團塊的形式。 其他可能的配方包含,但不限於 ^ A 卫"即可用之溶液、艘 囊、及錠劑和其他供局部使用的配方。 / 130308.doc 200908955 據此,本發明之一態樣提供包含以下成分之組合物: a) 約2·5至約35重量%的氟甲續氯黴素或其醫藥上可接受 的鹽; b) 約0.5至約20重量%的環糊精;及 C)約2〇至約95重量%的水、溶劑及/或其混合物。 該組合物可呈氣甲韻黴素與環糊精之密切複合物的形 式,其經移除水及/或溶劑而形成該複合物。 有機溶劑與環糊精的組合對於改善a甲似黴素在水中 的溶解度具有明顯的效果。這種增效作用減少了欲達到溶 液中所需藥物濃度及使藥物長時間維持溶液狀態所必需的 溶劑量。這點在該領域的實際應用中產生很多益處,例如 在用於動物飲用水系統的自動化比例調節器混合槽系統 卜其亦可能提供便於使用者操作的氟甲魏黴素濃縮溶 液,從而避免使用大量溶劑及很難操持及適當處置的大體 積容β。此外,可使用環糊精與有機溶劑對於提高氟甲磺 氯黴素溶解度的組合作用來減少配方中的環糊精量,進而 控制產品的總成本。 此外,已使用溶解度研究(圖5及圖6)證實藥物乾甲續氣 黴素與天然及/或改質環糊精在水中的複合物形成具有相 當高的計算結合常&。此點藉由提高其溶解度而提供藥物 氟甲磺氣黴素與環糊精在水中的調配益處,且提供一種在 水中可達到所需濃度,而不需要有機溶劑共同輔助的方 式。 【實施方式】 130308.doc 200908955 本發明提供在動物飲用水系統中使用的包含氟曱磺氣黴 素或其醫藥±可接受的鹽的組合物。纟本發明的一些較佳 態樣中,氟甲磺氣黴素係存在於含水配方、溶劑配=、含 水/溶劑配方、粉末、顆粒或冷凍乾燥粉末/團塊中。其他 配方包含立即可用的溶液、膠囊、鍵劑、及其他供局部使 用的配方。上述的每種配方可直接加入飲用水系統中,而 以快速溶解速率分佈達到抗生素治療劑量。 本發明配方之其中一種關鍵組份為藥物氟曱磺氣黴素。 氟甲石黃氣黴素可經製備為自由基劑或其鹽形式以及其任何 衍生物形式,例如雜鹽衍生物及任何氟甲料黴素前體 藥物。以錢黴素不吸水,因此將其加人於配方中並不 會因為吸水而引起不穩定性。敦甲磺氯黴素亦被稱為… (^)]·2,2_二氯仰_(氟甲基)·2_經基邻·(甲基續酿 基)苯基]-乙基]乙酿胺(參見圖4)β生產這種較佳抗生素之 方法’及在該等方法中有用的中間物在美國專利第 4,31 1,857 . 4,582,918 . 4,973,750 > 4,876,352 . 5,227,494 . 4,743,700,5,567,844 > 5,105,009 > ^382,673、5,352,832、卩 5,663,361 號中描述。另一較佳 抗生素為曱砜氣黴素。亦涵蓋將上述的醫藥上可接受的鹽 添加至文中描述的配方中。 在本發明的—些態樣中,組合物中包含的氣甲續氯黴素 量可在約2.5至約35重量%之間。在較佳態樣中,氟甲項氣 黴^量係在約15至約25重量%之間,而在更佳態樣中, 其量係在約20至約25重量%之間。 130308.doc 200908955 糊ΓΓΓ合物較佳包含環糊精。該環糊精可為… 環糊精或其混合物。天然環糊精的非 糊精可包含,例如IV々糊精及其混合物。改質環 化環糊精、乙_、精、料基-環糊精、甲基 土化%糊精、及其混合物。 組合物_包含的環糊精量為組合物的約0. =其量較佳為約〇.5至約15重量%,且更佳為組合 物的約5至約1 〇重量0/〇。 明組合物較佳亦包含水、溶劑、或其混合物。溶劑 Ά糊精的增效組合明顯改善敦甲確氯徽素在水中的溶解 ^。這種增效作用減少了欲達到溶液中藥物所需濃度及使 藥物長時間保持溶液狀態所必需的溶劑量。因此,藉由用 於動物飲用水的自動化比例調節器混合槽系統進行投藥變 得更加容易。另外,可得到便於使用者操作的就甲項氣黴 素濃縮液,進而避免使用大量溶劑及難於操作和適當處置 的大體積谷器。此外,可使用環糊精與溶劑對於提高氟甲 %氯黴素溶解度的結合作用來減少配方中的環糊精量,進 而控制產品的總成本。 溶劑的非限制性實例包含聚乙二醇3〇〇、聚乙二醇4〇〇、 丙二醇、2-°比洛咬酮(2-pyr〇l)CE、Ν-曱基》比各咬酮、及其 混合物。 水一般係以組合物之約20至約95重量%之量存在。在一 較佳實施例中,水之存在量為組合物的約40至約80重量 %,且更佳為組合物的約5至約10重量%。 130308.doc -10- 200908955 eB7^ 亀 ’各劑係以組合物之約2〇至約95重量。/❶之量存在。 劑較佳係以組合物的約40至約80重量。/〇之量存在,更佳 為組合物的約5至約1〇重量%。 田本發明組合物包含水與溶劑的混合物時,溶劑:水的 比率一般係在約1至約⑺之間。此比率較佳為約1至約5, 且更佳為約1至約3。
可將習知之賦形劑,例如著色劑、填料、稀釋劑、界面 活I•生劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、安定劑、 及其他輔助性的醫藥上可接受成份等及其混合物加入配方 中。例如,該等配方亦可包含另一些常用的賦形劑,例如 黏合劑:湖滑劑、稀釋劑、界面活性劑、溶劑及其混合 八 車交佺的稀釋劑為無水乳糖。其他適宜的稀釋劑包 3仁不限於,微晶纖維素、山梨糖醇、殿粉及鱗酸舞。 稀釋劑含量範圍可為_重量%至約姆量%…較佳濁滑 劑為硬脂酸鎂,但其他適宜潤滑劑可包含,但不限於,磷 酸:及/或磷酸氫約。潤滑劑含量範圍可為約0重量%至約5 重量%。-較佳之界面活性劑為吐溫8〇(Twee,,但宜他 適宜的界面活性劑可包含,但不限於,十二烧基硫酸鈉。 界面活性劑含量範圍可為約G重量%至約Μ重量。P 一較佳 黏合劑為聚乙稀基吼㈣酮(pvp)3〇之2至2〇重量。的水溶 液或醇溶液。適宜代替物的非限制性列表可包含聚乙婦基 口比咯咬酮90、澱粉、甲基输雉去 甲暴纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚丙 烯醯胺及聚乙烯醇。 要加入本發明組合物 其他視需要的惰性成份可根據需 130308.doc 11 200908955 I二包含防腐劑、抗氧化劑、安定劑、著色劑、 =調味劑。防腐劑實例包含軸基苯甲酸曱醋及對 本甲酸丙醋。抗氧化劑實例包含丁基化經基茵香喊及 &代甘油納。適用於本發明的較佳安定劑包含,例如, 謝或檸檬酸。防止本發明配方中任何活性成份退化的特 佳安定劑為濃度在〇.〇1%(w/w)至〇 〇5%(w/w)之間的贿。
其他適宜的安定劑包含,例如,富馬酸、頻果酸、及酒石 酉夂w使用適且的酸作為防腐劑時,其可根據泡騰配方中 酸與驗性組份的化學計量比另外添加或作為酸組份的一部 刀添加。甜味劑實例為甘露糖醇、乳糖、嚴糖及葡萄糖。 在本發明的又另一態樣中,該等化合物可包含另—種不 會干擾或以其他方式妨礙氟甲續氯黴素之有效性的醫藥活 性組合物。應瞭解可將其他活性成份與本發明配方組合。 該等成伤可包纟’例如,消炎劑,例如皮質類固醇; NSAIDS ’例如氧尼辛(flunixin) ; c〇x_抑制劑及其他止痛 藥、抗寄生蟲化合物,例如阿維菌素(avermectin)化合 物,例如依維菌素(ivermectin) '多拉菌素(d〇ramectin)、 殺蟎菌素(milbemycin)、塞拉菌素(seiamectin)、埃瑪菌素 (emamectin)、依普菌素(eprin〇mectin)、及莫西菌素 (moxidectin)、及/或視需要的殺吸蟲劑。亦可在配方中較 佳地使用另一種抗生素。較佳的抗生素可包含四環素。特 佳為金黴素及土黴素。其他較佳的額外抗生素包含β内醯 胺類’例如青黴素類(penicilHns)、頭抱菌素類 (cephalosporins),例如青黴素、阿莫西林(amoxiciUin)、 130308.doc • 12- 200908955 或阿莫西林與克拉維酸(claviUanic aci句或其他^内醯胺酶 抑制劑、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢喹咪(cefquin〇me)等的 ’’且δ 較佳的抗生素亦包含氟噎諾酮類,例如蒽諾沙星 (enr〇fl〇xacin)、達氟沙星(dan〇fl〇xacin)、二氟沙星 (difi〇xacin)、奥比沙星(〇rbifl〇xacin)及馬波沙星 (marbofl〇xacin),和大環内脂類抗生素,例如替米考星 (tilmicosin)、托拉菌素(tuiathr〇myCin)、紅黴素
(erythromycin)、阿奇黴素(azithr〇mycin)及其醫藥上可接 受的鹽類等。或者,可包含昆蟲生長調節劑與本發明配方 組合。 在本發明的另—態樣中,提供治療或預防疾病及易受氣 甲續氣黴素影響之症狀的方法。該等方法包含將足量之文 中所述組合物加人水中,並將所得溶液作為待由有需要之 對象攝取之液體的部分投與該對象,例如,可將配方加入 其飲用水系統中以將處理及治療劑量投與家畜。 投與量為由將化合物引人至水中所得之氟甲續氣徽素溶 的。療或預防有效置。在此實施例的大部分態樣中,加 入水中的化合物量為足以在飲用水中產生約〇·⑴邮就至 約〇·2邮/机之氣甲續氣黴素濃度之量。S大量飲用水中 =佳濃度為約0视09 mg/mL,且當水溶液以 調…合比加余使料,濃度一 邮mL。根據接受治療的條件及接受治療動物之類型、大 =量等’涵蓋適當的治療期間在約1至約5天或更長的 把圍内(視需要在飲用水中以上述漢度使用該等新賴化合 130308.doc •13- 200908955 物)。如熟悉技藝人士所當明瞭’動物將自由地飲用經過 處理的水。亦涵蓋當動物可在上述期間内進行飲用時,再 對有需要的動物投與足量的氟甲續氣黴素。 若需要,本發明之化合物可以包或分配器裝置的形式存 在,例如經FDA認可的套組,該套組可包含一或多種單位 劑型,該單位劑型含有包含活性成份且呈麼縮鍵劑、顆粒 或冷滚乾燥粉末/團塊形式的化合物。該包可例如,包含 金屬或塑料薄冑’例如泡罩包裝。該包亦可由密封在金屬 塑料薄膜中的即時可用的可溶解可生物降解小袋所组成。 包=配H裝置可时投㈣明#。包或分配器亦可附有 與奋=相關且呈規定藥品之生産、使用或銷售之政府機構 所規定之形式的公告,該公告反映機構認可組合物之形式 或亡或獸醫的投藥。該公告,例如,彳為由美國食品與藥 物官理局認可的關於處方藥物之標^或為認可產品的插入 物。亦可製備置於適宜容器中之包含調配於可相容醫藥載 體中之本發明化合物的組合物’並標示指示症狀之治療。 =此’該套組可用於治療或預防有需要之對象的細菌傳染 或-他疾病’ _§_包含足量之文中所述化合物及將該化合物 加入飲用水中以給與有需要之對象的説明書。 實例 提供以下實例以闡述本發明之一些實施例,但其並不意 欲,亦不可以任何方式解釋為限制其範圍。 相'合解度分析為用於測定藥物:CD結合常數的其中一 種方法’且其對藥物溶解度的影響已於Higuchi及Connors 130308.doc -14· 200908955 的文獻中廣泛地描述。在該等實驗中,隨配位體(L)(在此 情況下為環糊精)濃度的增加,監測物質(S)的溶解度。該 等實驗係在一系列裝有相同體積的濃度逐增的配位體溶液 的試管或玻璃瓶中進行,除了其中一試管僅裝有溶劑。於 每個試管中加入已知量的物質或藥物,且使該等樣品在恆 溫下平衡。然後分析溶液相的總物質濃度。若形成可溶解 複合物,則物質濃度應隨配位體濃度之增加而變化。使用 相圖藉由繪製總物質濃度對總配位體濃度可判定溶解度行 為。 在混合溶劑(例如水/PEG-300)中之氟曱磺氣黴素溶解度 及氟曱磺氯黴素與β-環糊精複合物係使用高效液相層析法 (HPLC)藉由溶解度研究進行評估。HPLC系統係由配備有 以Millennium Chromatography管理數據軟體為介面之 Waters 2996光電二極管陣列檢測器的Waters Alliance Separation Module所組成。HPLC流動相係由乙腈及0.1% 麟酸水溶液(30 : 70 v/v)所組成。使用Phenomenx®,Luna C8 5微米管柱。流速為1.0 mL/min且檢測波長為260 nm。 採用Higuchi Connors方法由溶解度實驗圖表計算結合常 數。亦藉由相同技術研究氟甲磺氯黴素在含水CD/PEG-300系統中之溶解度。 在第一組實驗中,進行FFC在天然及改質環糊精中的相 溶解度研究。該等研究之結果列於下表I、Π、III、IV及V 中,且相溶解度圖見圖5、6、7及8。 130308.doc -15- 200908955 表I :藥物FFC之水溶解度實驗:
FFC溶解度,mg/mL 標準1 1.91 標準2 1.90 標準3 1.95 FFC溶解度計算值SG為4.90E-07 Μ。 表II : FFC在β-CD複合物中之溶解度 β-CD, Μ 平均 FFC, mg/mL STDEV FFC, Μ 0.05 15.59 0.66 4.04Ε-05 0.02 9.79 0.02 2.54Ε-05 0.01 5.91 0.17 1.53Ε-05 0.006 4.03 0.01 1.045Ε-05 FFC:CD複合物之結合常數計算值為1429·5 7 Μ·1。 表III : FFC在γ-CD複合物中之 溶解度 γ-CD, Μ 平均 FFC, mg/mL STDEV FFC, Μ 0.11 10.77 0.30 2.79E-05 0.06 8.20 0.45 2.12E-05 0.03 5.24 0.26 1.36E-05 0.014 3.70 0.01 9.60E-06 0.007 2.51 0.46 6.51E-6 FFC : γ-CD複合物之結合常數計算值為612.43 Μ·1。 130308.doc -16- 200908955 表IV : FFC在Ηρ-β-CD複合物中之溶解度 Ηρ-β-CD, Μ 平均 FFC, mg/mL STDEV FFC, Μ 0.09 17.43 0.64 4.52E-05 0.05 9.76 0.49 2.53E-05 0.02 7.00 0.01 1.82E-05 0.012 4.88 0.27 1.26E-5 0.006 3.72 0.023 9.62E-6 FFC : ΗΡ-CD複合物之結合常數計算值為816.652 M·1。 表V : FFC在Captisol®複合物中之溶解度
Captisol®, M 平均 FFC, mg/mL STDEV FFC, M 0.10 19.18 0.73 4.97E-05 0.05 13.17 0.21 3.41E-05 0.03 7.98 0.23 2.07-05 0.013 5.11 0.03 1.32E-5 0.006 4.92 0.31 9.28E-6 CJ FFC : Captisol®複合物之結合常數計算值為1020.92 Μ·1。 在第二組實驗中,研究當PEG-300在FFC-環糊精複合物 系統中作為共溶劑使用時’其不同百分比的影響。 在不同百分比PEG-300及不同莫耳濃度環糊精存在下’ FFC-CD複合物所得之結果列於下表VI及νπ中。 130308.doc • 17· 200908955 表VI :不同百分比PEG-300於FFC:10mM β-CD系統之 影響:
P-CD:PEG-300 系統 FFC 溶解度,mg/mL 10 mM β/3% PEG-300 7.51 10 mM β/10°/〇 PEG-300 6.31 10 mM β/50°/〇 PEG-300 12.28
表VII :不同百分比PEG-300於FFC:50mM β-CD系統之 影響:
P-CD:PEG-300 系統 FFC 溶解度,mg/mL 50 mM β/20% PEG-300 10.57 50 mM β/30°/〇 PEG-300 14.36 50 mM β/50% PEG-300 15.50 基於得到的FFC溶解度結果,證實與環糊精複合為使用 高百分比之有機溶劑於調配使用在飲用水系統中之氟曱磺 氣黴素(及相關結構抗生素)之濃縮液的替代選擇。另外’ 當使用PEG-300作為FFC :環糊精複合物之共溶劑時,FFC 的溶解度大幅度增加。 環糊精與藥物(例如氟曱磺氯黴素)間的複合物形成可經 不同技術達成。在一技術中,複合物可在水溶液中形成。 例如,將藥物的飽和水溶液加入1 0%環糊精中且培養24小 時。移除多餘藥物且可在此時加入溶劑。在第二種技術 中,複合物係藉由使用最小量溶劑的”糊料技術”形成’且 環糊精與藥物的糊料係添加至配方中。在第三種技術中’ 130308.doc -18 - 200908955 環糊精/藥物複合物係在持锖谱她τ %付,員欖拌下直接於溶劑中形成 在飲用水系統中使用的可能配方之非限制性實例為 實例1 : 組份 %(w/w) 氟甲續氯黴素 1.5% ΗΡ-β CD 10% 水 q.s
實例1所述之配方為透明溶液,或者可將其冷凍乾燥 可在水中復原的粉末。 實例2 :
組份 %(w/w) 氟甲磺氣黴素 4.5% ΗΡ-β CD 3 0% 水 q.s 實例2所述之配方為透明溶液 可在水中復原的粉末。實例3 : 或者可將其冷决乾燥為 組份 %〇v/w) 氟曱確氯黴素 2% β CD 20% PEG-300 3 0% 實例3所述之配方為透明溶液,或者可將其冷凍 可在水中復原的粉末。 C燥為 130308.doc -19- 200908955 藉由F F C: C D福合,、去π · 稷。了達到所需FFC溶解度,在自動化比 例調節器混合槽系統中得到所需濃度,且使藥物長時間保 持♦液狀態。此外,包含多種增溶劑(例如卜CD及PEG- 300)的樣 时展現FFC之水 溶解 度的明 顯增加 。環糊 精溶液 肖PEG-3GG的增效作用減少了在自動化比例調節器混合槽 系統中達到所需濃度所需的溶劑(聚乙二醇)量。環糊精與 PEG-3GG的增效組合亦提供便於使用者操作的濃縮 ’文,從而避免使用大量溶劑及很難操持及適當處置的大體 積容器。 雖然文中已描述本發明—些目前較佳的實施例,但熟悉 本發明相關技術人士當明白可對所述實施例進行變動及修 改,而不脫離本發明主旨及範圍。 因此,本發明僅受隨附專利請求項及適用法律規範所要 求範圍的限制。 【圖式簡單說明】 〇 圖1為α、β及γ環糊精的化學結構圖示。 圖2為環糊精的物理結構圖。 圖3為SBE-及ΗΡ-β-CD的化學結構圖示。 圖4為氟甲續氣黴素的化學結構圖示。 為痕4甲%亂彳放素在β環糊精中的相溶解度圖。 圖6為氟甲磺氣黴素在γ環糊精中的相溶解度圖。 圖7為氟曱磺氣黴素在ΗΡ_β·環糊精中的相溶解度圖。 為氟曱石?、氣黴素在Captisol( —種績燒基鍵環糊精)中 的相溶解度圖。 130308.doc -20-
Claims (1)
- 200908955 十、申請專利範圍: 1. 一種組合物,其包含: a)約2.5至約35重量%的氟甲磺氯黴素或其醫藥上可 接受的鹽; b)約0.5至約20重量%的環糊精;及 e)約20至約95重量%的水、溶劑及/或其混合物。 2. 如凊求項丨之組合物,其中該氟曱磺氯黴素或其醫藥上 可接跫的鹽佔組合物的約15至約25重量〇/〇。 3. 如4求項2之組合物,其中該氟甲魏徽素或其醫藥上 可接受的鹽佔組合物的約2〇至約25重量%。 4. 如請求们之組合物,其中該環糊精為天然環糊精、改 質環糊精、或其混合物。 5. 如請求項4之組合物,其 天…、$衣糊精係選自由α-環糊 精、β-環糊精、γ-環糊精、为f、日人^ m及其混合物所組成之群。 6_如凊求項4之組合物,置中纺种所e '、中該改貝%糊精係選自由ΗΡ_β 展糊精、磺烷基-環糊精、 Ρ 精、及其…… 展糊精、乙基化環糊 及其混合物所組成之群。 7.如請求項1之組合物,豆中至約15重量%。 ’、f糊精佔該組合物的約〇. 8·如請求項7之組合物 約1 0重量。/〇。 9.如請求項1之組合物 重量%。 1〇·如請求項9之組合物 5 其中該環糊精佔該組合物的約5至 其中水佔該組合物 的約40至約80 其中水佔該組合物 的約5至約1 〇重 130308.doc 200908955 11. 士口,言青 . 項1之組合物,其中該溶劑係選自由聚乙二醇 3 00、赘 7 ^ 乙二醇400、丙二醇、2·吡咯啶酮(2-pyrol)、N- 甲土比D各啶酮、及其混合物所組成之群。 12. 如請求/ 、之、、且S物,其中該溶劑佔該組合物的約1〇至 約60重量%。 13. 如^月求項12之組合物,其中該溶劑佔該組合物的約I,至 約40重量%。 漆,,項1之組合物,其進一步包含由防腐劑、抗氧化 '安定劑、著色劑、甜味劑、調味劑、及其混合物所 組成之群中之一者。 15. 種利用如請求項1之組合物於製造用於治療或預防個 體疾病之藥物的用途’該治療或預防係藉由投與該個體 此口物而達成,該混合物係經由將該藥物直接添加於 柃中或經由比例調節器混合槽系統加入水中而獲得。 16. ^求項15之用途,其中投與有效量的該混合物,以致 U 0.01至約〇.2 mg/ml之敗甲續氣黴素或其醫藥上可 接受的鹽至該個體。 17· -種用於治療或預防個體疾病之套組,其包含如請求項 1之組合物及將該組合物加入供個體飲用之水中的說明 書。 .種氟甲績亂黴素複合物,其包含敗甲績氣黴素與環糊 精的密切組合’該組合係藉由形成如請求項丨之組合物 、 K /谷劑及/或其混合物以形成複合物而製得。 130308.doc 200908955 1 9.如請求項1之組合物,其中該溶劑:水之比率為約1至約 10。 2 0.如請求項19之組合物,其中該溶劑:水之比率為約1至約 5 ° 21.如請求項20之組合物,其中該溶劑:水之比率為約1至約130308.doc
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