TW200840583A - Methods of treatment - Google Patents

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TW200840583A TW096147348A TW96147348A TW200840583A TW 200840583 A TW200840583 A TW 200840583A TW 096147348 A TW096147348 A TW 096147348A TW 96147348 A TW96147348 A TW 96147348A TW 200840583 A TW200840583 A TW 200840583A
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Yan Wang
Chen Zong
Cynthia Seidel-Dugan
Yaolin Wang
Siu-Long Yao
Brian Der-Hua Lu
Mohamed H Ladha
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Schering Corp
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Description

200840583 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療或預防癌症之組合物及方法。 本申請案主張2曝年12月13日巾請之美國臨時專利申請 案第60/874,589號；20〇6年12月2〇曰申請之美國臨時專利 申請案第60/87M37號；·7年6月25日中請之美國臨時專 利申請案第60/946,01 1號及2007年丨〇月丨丨曰申請之美國臨 時專利申請案第60/979,274號之權利，該等申請案全文以 引用的方式併入本文中。 【先前技術】 胰島素樣生長因子（亦稱作體介素）包括胰島素樣生長因 子-I(IGF-I)及胰島素樣生長因子等人， (1983) Endocrinol· 112:2215 及 Rinderknecht 等人，（1978)
Febs.Lett· 89:283)。該等生長因子藉由與稱作胰島素樣生 長因子-1 受體（IGF1R 或 IGFRl)(Sepp-Lorenzino，（1998) Breast Cancer Research and Treatment 47:235)之常見受體
結合而對於各種細胞類型（包括腫瘤細胞）產生促有絲分裂 活性（Macaulay，（1992) Br· J，Cancer 65:311)。IGF 與 IGF1R 之相互作用藉由觸發受體在赂胺酸殘基上之自體填酸化來 活化受體（Butler 等人，（1998) Comparative Biochemistry and Physiology 121:19)。一經活化，IGF 1R即轉而石粦酸化 細胞内標靶以活化細胞信號轉導路徑。此受體活化作用對 於刺激腫瘤細胞生長及存活而言為關鍵的。因此，抑制 IGF 1R活性代表用於治療或預防人類癌症及其他增殖性疾 病生長之重要潛在方法。 127I23.doc 200840583 因此，抑制IGF 1R之療法適用於治療或預防某些癌症。 抗IGF 1R抗體為用於治療或預防癌症之有效療法。此項技 術中存在若干種已知之抗IGF1R抗體（例如參見 03/100008 ; WO 2002/53596 ; WO 04/71529 ; w〇 03/106621 ； US2003/235582 ； WO 04/83248 ； W〇 03/5995 1 ; WO 04/87756 或 WO 2005/16970)。此項技術中 亦已知其他小分子IGF1R抑制劑。
儘官存在可用於治療或預防一些癌症之此項技術中已知 之IGF 1R抑制劑，但此項技術中仍需要用於治療或預防其 他癌症（諸如頭頸癌、鱗狀細胞癌、孤立性漿細胞瘤、= 發性骨髓瘤及腎細胞癌）之治療組合物及方法。 【發明内容】 本發明在某種程度上藉由提供1(}]?111抑制劑及其組合來 解決此需求，該等IGF1R抑制劑及其組合可有效治療或預 防頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、孤立性漿細胞 瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細 胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、ϋ文氏肉瘤 (Ewing Sarcoma)、軟骨肉瘤、任何血液惡性腫瘤（例如， 慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、急 性淋巴母細胞白血庇仏丨， / /(0如，τ細胞譜系、Β細胞前驅體譜 系）、急性淋巴破枓占‘— 知 曰 也、 血病、急性骨趙性白企病、急性骨 髓母、、田I白血病、慢性骨髓母細胞白血病、霍奇金氏病 (§ n S dlsease)、非霍奇金氏淋巴瘤⑽^]^^^ lymphoma)、慢性敗卩+ 林巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、 骨鏞發育不良症候群、 、子 毛細胞白血病、肥大細胞白血病、 127123.doc 200840583 肥大、、、田l *瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大細胞淋巴瘤、套 細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma)、覃樣真菌病、seary症候群、皮膚τ細胞淋巴 瘤外周τ細胞淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病症、骨髓纖維 化、骨髓細胞化生、全身性肥大細胞增多症），及中樞神 、二糸、、先腫瘤（例如，腦癌、神經膠母細胞瘤、非神經膠母 細胞瘤恥癌、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神 經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形 細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤及脈絡叢乳頭狀 瘤）、骨髓增殖性病症（例如，真性紅血球增多症、血小板 增多症、特發性骨髓纖維化）、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、 子呂内膜癌、類癌、生殖細胞腫瘤或肝癌。 本發明提供一種治療或預防受檢者之醫學病況的方法， 該醫學病況係選自由以下各病組成之群：頭頸癌、鱗狀細 胞癌、多發性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、腎細胞癌、視網 膜母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、巽 素瘤、腎檢紋肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、任何血 液惡性腫瘤（例如，慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單 核細胞性白企病、急性淋巴母細胞白血病（例如，T細胞譜 系、B細胞别驅體譜系）、急性淋巴球性白血病、急性骨骨遠 性白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性骨腾母細胞白血 病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血 病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白 血病、肥大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、濾泡性淋巴瘤、 彌漫性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、孽 127123.doc 200840583 樣真菌病、Sear 、， 殖性病症）…Γ:群、皮膚τ細胞淋巴瘤、慢性骨髓增 細胞瘤、非神^母神έ經系統腫瘤（例如’腦癌、神經膠母 庭神經鞘瘤、原二胞瘤腦癌、腦膜瘤、垂體腺瘤、前 ’、σ珅經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形 細胞瘤、多开Η 厂生形、、、田胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤 及脈絡叢#[涵灿、成λ w 田 ^ ^ 、月腾增殖性病症（例如，真性紅血球 、夕症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化）、軟組織肉 瘤、曱狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、生殖細胞腫瘤及肝 癌4方法包含向該受檢者投與治療有效量之一或多種 IGF 1R抑制劑或其醫藥組合物。在本發明之—實施例中， IGF 1 IUp制劑係選自由以下各物組成之群：
及與IGF1R (例 如’人類IGF1R)特異性結合之經分離抗體或其抗原結合片 段。在本發明之一實施例中，抗體包含：（a)包含SEq ID NO: 2之胺基酸20-128之輕鏈可變區及包含SEQ ID NO: 10 或12之胺基酸20-137之重鏈可變區；(b)包含SEQ ID NO: 4 之胺基酸2(M28之輕鏈可變區及包含SEq id NO: 10或12 之胺基酸20-137之重鏈可變區；（c)包含SEQ ID NO: 6之胺 基酸20-128之輕鏈可變區及包含SEQ ID NO: 10或12之胺 基酸20-13 7之重鏈可變區；（d)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸 20-128之輕鏈可變區及包含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸 127123.doc 200840583 二之重鏈可變區，·或本文令(例如，在下文”删R抑 1 d 。卩分中）列舉之任何其他沁^尺抑制劑。在本發明之 一實施例中’ IGF1R抑制劑係結合—或多種其他抗癌化療 劑或其醫藥組合物一起投與。在本發明之一實施例中，其 他抗癌化療劑為選自由以下各物組成之群之成員：替尼泊
苦（teniposide)( NH.
'CHS
、順 I白（cisplatin) 、賽特鉑（satraplatin)、卡鉑（carb〇platin)
H?N一Pt *—Cl I Cl
依 先 泊 苦 (etoposide) ' 阿黴素（doxorubicin) 0 0 〇,
)、其任何脂質調配物（諸如CaelyX 127123.doc •10- 200840583 I、Ν· XI OH.
Cl 或Doxil®)、環填醯胺（ 酸
0々、0H NHg * HCI HO、
Ό ίν-ί
OH F )、13-順-視黃 異環鱗醯胺 吉 西 他 濱 （gemcitabine) 伊 立替康 （ir inotec an) ΟΌ'
HO^ 'CH2CH3 長春新鹼（vincristine:
放線菌素 D(dactinomycin: 甲胺蝶吟（methotrexate) 127123.doc -11 - 200840583
( ... 化療劑（例如，如在下 )及本文中列舉之任何其他 本發明之-實r心其他化療劑”部分中所列舉）。在 旦後卢々只""列中，本文列舉之任何抗IGF1R抗體之劑 里’、母A斤體重約0.3-20 mg或約40-1200 mg/m2之範圍
::二發明之一實施例中’ igfir抑制劑與其他 療^同時投與。在本發明之—實施例中，剛⑽制劑 抗癌治療劑非同時投與。在本發明之一實施例中， 抗體包含！gG恆m本發明之—實 人罐如，兒童）。在本發明之一實施例中，IGF1= 劑係結：抗癌治療程序一起投與。在本發明之一實施例 中，該抗癌治療程序為外科腫瘤切除術及/或抗癌輻射治 療。 【實施方式】 本發明包含用於治療或預防非癌性醫學病症及癌症之組 合物及方法，該等癌症包括頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性 骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、 生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎橫紋 肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、任何血液惡性腫瘤 (例如，慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白 血病、急性淋巴母細胞白血病（例如，τ細胞譜系、B細胞 前驅體譜系）、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血 病、急性骨髓母細胞白血病 '慢性骨髓母細胞白血病、霍 127123.doc -12- 200840583 奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、慢 性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白血病、 肥大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性 大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、蕈樣真菌 病seary症候群、皮膚τ細胞淋巴瘤、慢性骨髓增殖性病 症），及中樞神經系統腫瘤（例如，腦癌、神經膠母細胞 瘤、非神經膠母細胞瘤腦癌、腦膜瘤、垂體腺瘤、前庭神 經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形細胞 瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤及脈 絡叢乳頭狀瘤）、骨髓增殖性病症（例如，真性紅血球增多 症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化）、軟組織肉瘤、 甲狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、生殖細胞腫瘤、肝癌、胃 癌、巨人症、垂體腺瘤、牛皮癬及腎橫紋肌樣腫瘤。該癌 症可藉由投與IGF1R抑制劑（諸如抗沁^化抗體）來治療或預 防。該抗體可與另一化療劑（諸如本文列舉之彼等中之任 一者的抗癌化療劑）結合。 _ 術語IGF1R、lGFRl及IGF-1R同義且係指胰島素樣生長 因子1受體。 IGF1R抑制劑 術語”IGF 1 R抑制劑”或”IGF〗R拮抗劑，’或其類似物包括降 低IGF1R之表現、配位體結合（例如，與 結合）、激酶活性（例如，自體磷酸化活性）或任何其他生物 活性（例如，固著非依賴性細胞生長之介導作用）及磷酸 基-IRS-1含量之任何物質，其將引起投藥者（諸如研究人 127123.doc -13 - 200840583 員、醫師或獸醫）所尋求之組織、系統、受檢者或患者之 生物或醫學反應，其包括在任何程度上對於非癌性醫學病 症及癌症（例如，腫瘤生長）之徵候、症狀及/或臨床徵象之 任何可量測之減輕及/或對於癌症（例如，頭頸癌、鱗狀細 胞癌、多發性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、腎細胞癌、視網 膜母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑 素瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、任何盖 液惡性腫瘤（例如，慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單 核細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病（例如，τ細胞譜 系、B細胞前驅體譜系）、急性淋巴球性白血病、急性骨髓 性白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性骨髓母細胞白血 病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血 病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白 血病、肥大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、濾泡性淋巴瘤、 彌漫性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、簟 樣真菌病、seary症候群、皮膚τ細胞淋巴瘤、慢性骨髓增 殖性病症），及中樞神經系統腫瘤（例如，腦癌、神經膠母 細胞瘤、非神經膠母細胞瘤腦癌、腦膜瘤、垂體腺瘤、前 庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形 細胞瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤 及脈絡叢乳頭狀瘤）、骨髓增殖性病症（例如，真性紅血球 增多症、血小板增多症、特發性骨髓纖維化）、軟組織肉 瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、生殖細胞腫瘤、肝 癌、胃癌、巨人症、垂體腺瘤、牛皮癬及腎橫紋肌樣腫 127123.doc • 14 - 200840583 瘤）之進程或癌轉移之預防、減緩或停止。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中投與患者之 IGF1R抑制劑為與胰島素樣生長因子-1受體（例如，人類 IGF 1R)特異性結合之任何經分離抗體或其抗原結合片段 (例如，單株抗體（例如，完全人類單株抗體）、多株抗體、 雙特異性抗體、Fab抗體片段、F(ab)2抗體片段、Fv抗體片 段（例如，VH或VL)、單鏈Fv抗體片段、dsFv抗體片段、 人源化抗體、嵌合抗體或抗獨特型抗體），諸如於Burtrum 等人，Cancer Research 63:8912-8921(2003);法國專利申 請案 FR2834990、FR2834991及 FR2834900及 PCT 申請公開 案第 WO 03/100008 號；第 WO 03/59951 號；第 WO 2006/13472號；第 WO 04/71529號；第 WO 03/106621 號； 第 WO 04/83248號；第 WO 04/87756號；第 WO 05/16970號 及第WO 02/53 596號之任一者中所揭示彼等中之任一者。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中投與患者之 IGF1R抑制劑為包含成熟19D12/15H12輕鏈-c、D、E或 F(LCC、LCD、LCE 或 LCF)及成熟 19D12/15H12 重鏈 _A 或 B(HCA或HCB)之分離抗胰島素樣生長因子-1受體（IGF1R) 抗體。在本發明之一實施例中，抗體包含成熟LCF及成熟 HCA(LCF/HCA)。在本發明之一實施例中，在本發明之方 法中投與患者之IGF 1R抑制劑為與IGF 1R特異性結合之經 分離抗體，其包含19D12/15H12輕鏈-C、d、E或F及/或 19D12/15H12重鏈-A或B之一或多個互補判定區（cdr)(例 如，所有3個輕鏈CDR及所有3個重鏈CDR)。 127123.doc -15- 200840583 本發明之一些抗體鏈之胺基酸及核苷酸序列展示於下文 中。加點、加底線類型指示信號肽。實心底線類型指示 CDR。普通類型指示框架區。成熟片段缺乏信號肽。 經修飾之 19D12/15H12輕鏈-C(SEQ ID NO: 1)
CCA. Gcc TCC
AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA
GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC
TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG
TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA
TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT GCT
GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA
GGG ACC AAG ί GTG GAG ATC AA A CGT ACG (SEQ ID NO: 2) M S P S Q L I G F L L L W V p A S R G E I V L T Q S P D S L s V T P G E R V T I T C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P G Q S P K L L I K Y A S Q S L S G V P S R F S G S G s G T D F T L T I s S L E A E D A A A Y Y C H Q S S R L P H T F G Q G T K V E I K R T 經修飾之19D12/15H12輕鏈-D(SEQ ID NO: 3) ATG TCG CCA TCA CAA CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GAC TCT CTG TCT GTG ACT CCA GGC GAG AGA GTC ACC ATC ACC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCA AAG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG GTC CCC TCG AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGC CTC GAG GCT GAA GAT TTC GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA
GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACG (SEQ ID NO: 4) -16- 127123.doc 200840583
M S P S Q L I G F L L L W V P A S R G E I V L T Q S P D S L S V T P G E R V T X T C R A S Q S I C s s L H W Y Q Q K P G Q S P K L L I K Y A S Q s L s G V P S R F S G s G S G T D F T L T I s S L E A E D F A V Y Y c H Q S S R L P H T F G Q G T K V E I K R T 經修飾之 19D12/15H12輕鏈-E(SEQ ID NO: 5) ATG TCG CCA TCA CAA CJC ΑΊΊ GGG ΊΊΎ CTG CTG ^
AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA
GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC
TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG
TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA
TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT GCT GCA GCG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA (SEQ ID NO: 6)
M S P S Q L I G F L L L W V V A S R G E I V L T Q S P G T L S V S P G E R A T L s C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P G Q A P R L L I K Y A S Q S L s G I P D R F S G S G S G T D F T L T I s R L E P E D A A A Y Y C H 0 S s R L P H T I·， G Q G T K V E I K R T 經修飾之19D12/15H12輕鏈- F(SEQ ID NO: 7) ATG TCG CCA TCA CAA CTC ATT GGG TTT CTG CTG CTC TGG GTT CCA GCC TCC AGG GGT GAA ATT GTG CTG ACT CAG AGC CCA GGT ACC CTG TCT GTG TCT CCA GGC GAG AGA GCC ACC CTC TCC TGC CGG GCC AGT CAG AGC ATT GGT AGT AGC TTA CAC TGG TAC CAG CAG AAA CCA GGT CAG GCT CCA AGG CTT CTC ATC AAG TAT GCA TCC CAG TCC CTC TCA GGG ATC CCC GAT AGG TTC AGT GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACC CTC ACC ATC AGT AGA CTG GAG CCT GAA GAT TTC -17- 127123.doc 200840583
GCA GTG TAT TAC TGT CAT CAG AGT AGT CGT TTA CCT CAC ACT TTC GGC CAA GGG ACC AAG GTG GAG ATC AAA CGT ACA (SEQ ID NO: 8) M s P S Q L I G F L L L W V P A S R G E I V L T Q S P G T L S V S P G E R A T L S C R A S Q S I G S S L H W Y Q Q K P G Q A P R L L I K Y A S Q S L S G I P D R F S G s G S G T D F T L T I s R L E P E D F A V Y Y C H Q S s R L P H T F G Q G T K V E I K R T
經修飾之 19D12/15H12重鏈-A(SEQ ID NO: 9) ctg .agc tgg gtt ttc ctt tta aaa ggt gtc
TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA AAG CCT GGG
GGG'TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT
GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA
TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC
TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA (SEQ ID NO: 10)
Gin Cys Glu Val Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Ser
Val lie Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 經修飾之 19D12/15H12重鏈-B(SEQ ID NO: 11) -18 - 127123.doc 200840583
ATG GAG TTT GGG CTG GCT ΑΤΑ TTA AAA GGT GTC CAG TGT GAG GTT CAG CTG GTG CAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCC GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTC AGT AGC TTT GCT ATG CAC TGG GTT CGC CAG GCT CCA GGA AAA GGT CTG GAG TGG ATA TCA GTT ATT GAT ACT CGT GGT GCC ACA TAC TAT GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGA TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT GCC AAG AAC TCC TTG TAT CTT CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC GAG GAC ACT GCT GTG TAT TAC TGT GCA AGA CTG GGG AAC TTC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA (SEQ ID NO: 12)
Leu Gly.. Val gin fy? Glu Vai Gin Leu Val Gin Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Ser
Val He Asp Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Leu Gly Asn Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 本發明包括其中本文所列舉之抗體鏈經一或多個不顯著 影響抗體結合活性之突變保守取代之實施例。 包含與15H12/19D12輕鏈及重鏈可操作連接之CMV啟動 子之質體已於2003年5月21日寄存於美國典型菌種保藏中 心（American Type Culture Collection，ATCC) ; 10801
University Boulevard; Manassas，Virginia 20110-2209。該 等質體之寄存名稱及ATCC寄存編號列於下文： 〇)〇]^¥啟動子-151112/19012 11€八（丫4)-寄存名稱："15H12/19D12 HCA (γ4)” ； ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5214 ; (ii) CMV啟動子-15H12/19D12 HCB (γ4)- •19- 127123.doc 200840583 寄存名稱："15H12/19D12 HCB (γ4)π ; ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5215 ; (iii) CMV啟動子-15H12/19D12 HCA (γΐ)-寄存名稱："15H12/19D12 HCA (γΐ)，，； ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5216 ; (iv) CMV啟動子-15H12/19D12 LCC (κ)-寄存名稱：’’15H12/19D12 LCC (κ)π ; ATCC寄存編號·· ΡΤΑ-5217 ; ® 〇)€^1¥啟動子-151112/19012 1^0(1〇- 寄存名稱："15H12/19D12 LCD (κ)π ; ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5218 ; (vi) CMV啟動子-15H12/19D12 LCE (κ)-寄存名稱："15H12/19D12 LCE (κ)π ; ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5219 ;及 (vii) CMV啟動子-15H12/19D12 LCF (κ)-寄存名稱：n15H12/19D12 LCF (κ)，，； • ATCC寄存編號：ΡΤΑ-5220 ; 本發明包括包含抗IGF 1R抗體及其抗原結合片段之方法 及組合物（例如，本文所揭示之任一者），該等抗IGF 1R抗 體及其抗原結合片段包含位於寄存於ATCC之前述質體之 任一者中的輕及/或重免疫球蛋白鏈或其成熟片段之任一 者。 在本發明之一實施例中，與人類IGF 1R”特異性”結合之 抗體係以約1〇_8 Μ或10_7 Μ或更小數目之Kd結合；或在本 127123.doc -20- 200840583 發明之一實施例中，以約1.28X10-U M或更小數目之Kd(由 Biac〇re量測）結合或以約2_〇5x 1〇-u M或更低數目之Kd(由 ΚιηΕχΑ量測）結合。在另一實施例中，與人類1(31?1汉"特異 性’結合之抗體專有地與人類IGF 1R結合且不與任何特定量 之其他蛋白結合。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中投與患者之 IGF1R抑制劑包含如在公開國際申請案第w〇 2〇〇2/53596 號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈免疫球蛋 白’該文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉例而言， 在本發明之一貝施例中，抗體包含一輕鍵可變區及/或一 重鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由如在w〇 2002/53596 中所列舉之SEQ ID NO: 2、6、10、14、18、 22、47及5 1組成之群之胺基酸序列，該重鏈可變區包含選 自由如在WO 2002/53596中所列舉之SEQ ID NO: 4、8、 12、16、20、24、45及49組成之群之胺基酸序列。在本發 明之一實施例中，抗體包含選自W〇 2002/53596中之抗體 2.12.1、2.13.2、2_14_3、3.1.1、4.9.2 及 4·17·3 之重鏈及 / 或 輕鏈的重鏈及/或輕鏈。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中可投與患者 之IGF 1R抑制劑包含如在公開國際申請案第w〇 2003/59951號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈免 疫球蛋白，該文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉例 而言’在本發明之一實施例中，抗體包含一輕鏈可變區及/ 或一重鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由如在W〇 127123.doc 21 · 200840583 2003/59951中所列舉之SEQ ID NO: 54、61及65組成之群 之胺基酸序列，該重鏈可變區包含選自由如在WO 2003/59951 中所列舉之 SEQ ID NO: 69、75、79 及 83 組成 之群之胺基酸序列。
在本發明之一實施例中，在本發明之方法中可投與患者 之IGF1R抑制劑包含如在公開國際申請案第WO 2004/83248號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈免 疫球蛋白，該文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉例 而言，在本發明之一實施例中，抗體包含一輕鏈可變區及/ 或一重鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由如在WO 2004/83248 中所列舉之SEQ ID NO: 109、111、113、115、 117 、 119 、 121 、 123 、 125 、 127 、 129 、 131 、 133 、 135 、 137、139、141及143組成之群之胺基酸序列，該重鏈可變 區包含選自由如在WO 2004/83248中所列舉之SEQ ID NO: 108 、 110 、 112 、 114 、 116 、 118 、 120 、 122 、 124 、 126 、 128、130、132、134、136、138、140 及 142 組成之群之胺 基酸序列。在本發明之一實施例中，抗體包含選自WO 2004/83248 tiPINT-6Al、PINT-7A2、PINT-7A4、PINT-7A5、PINT-7A6、PINT-8A1、PINT-9A2、ΡΊΝΤ-11Α1、 PINT-11A2、PINT-11A3、PINT-11A4、PINT-11A5、PINT-11A7、PINT-12A1、PINT-12A2、PINT-12A3、PINT-12A4 及PINT-12A5之輕鏈及/或重鏈的輕鏈及/或重鏈。
在本發明之一實施例中，在本發明之方法中可投與患者 之IGF1R抑制劑包含如在公開國際申請案第WO 127123.doc -22- 200840583 2003/106621號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈 免疫球蛋白’ 5亥文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉 例而a，在本發明之一實施例中，抗體包含一輕鏈可變區 及/或一重鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由如在w〇 2003/106621 中所列舉之8£()1〇]^0:8-12、58-69、82- 86、90、94、96、98組成之群之胺基酸序列，該重鏈可變 區包S選自由如在WO 2003/106621中所列舉之SEQ ID NO: 7、13、70-81、87、88、92組成之群之胺基酸序列。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中可投與患者 之IGF 1R抑制劑包含如在公開國際申請案第w〇 2004/8 7756號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈免 疫球蛋白，該文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉例 而e，在本發明之一實施例中，抗體包含一輕鏈可變區及/ 或重鏈可變區’該輕鏈可變區包含如在w〇 2004/87756 中所列舉之SEQ ID N0: 2之胺基酸序列，該重鏈可變區包 含如在WO 2004/87756中所列舉之SEQ ID NO: 1之胺基酸 序列。 在本發明之一實施例中，在本發明之方法中可投與患者 之IGF1R抑制劑包含如在公開國際申請案第w〇 2005/16970號中所列舉之任何輕鏈免疫球蛋白及/或重鏈免 疫球蛋白，該文獻係以引用的方式全部併入本文中。舉例 而口’在本發明之一實施例中，抗體包含一輕鏈可變區及/ 或重鍵可變區’該輕鏈可變區包含如在w〇 2005/16970 中所列舉之SEQ ID NO: ό或1〇之胺基酸序列，該重鏈可變 127123.doc -23- 200840583 區包含如在WO 2005/16970中所列舉之SEQ ID NO: 2之胺 基酸序列。 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 原結合片段包含一免疫球蛋白重鏈可變區，其包含選自由 以下各胺基酸序列組成之群之胺基酸序列： 1 grlgqawrsl rlscaasgft fsdyymswir qapgkglewv syisssgstr 51 dyadsvkgrf tisrdnakns lylqmnslra edtavyycvr dgvettfyyy 101 yygmdvwgqg ttvtvssast kgpsvfplap csrstsesta algclvkdyf 151 pepvtvswns galtsgvhtf psca (SEQ ID NO: 13)
1 vqllesgggl vqpggslrls ctasgftfss yamnwvrqap gkglewvsai 51 sgsggttfya dsvkgrftis rdnsrttlyl qmnslraedt avyycakdlg 101 wsdsyyyyyg mdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO: 14) 1 gpglvkpset Isltctvsgg sisnyywswi rqpagkglew igriytsgsp 51 nynpslksrv tmsvdtsknq fslklnsvta adtavyycav tifgwiifd 101 ywgqgtlvtv ss (SEQ ID NO: 15) 1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa 51 isgsggityy adsvkgrfti srdnskntly Iqnvnslraed tavyycakdl 101 gygdfyyyyy gmdvwgqgtt vtvss (SEQ ID NO: 16) 1 pglvkpsetl sltctvsggs issyywswir qppgkglewi gyiyysgstn 51 ynpslksrvt isvdtsknqf slklssvtaa dtavyycart ysssfyyygm 101 dvwgqgttvt vss (SEQ ID NO: 17) 1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewsg 51 itgsggstyy adsvkgrfti srdnskntly lqmnslraed tavyycakdp 101 gttvimswfd pwgqgtlvtv ss (SEQ ID NO: 18)。 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含一免疫球蛋白輕鏈可變區，其包含選自由 以下各胺基酸序列組成之群之胺基酸序列： 1 asvgdrvtft crasqdirrd lgwyqqkpgk apkrliyaas rlqsgvpsrf 51 sgsgsgteft ltisslqped fatyyclqhn nyprtfgqgt eveiirtvaa 101 psvfifppsd eqlksgtasv vcllnnfypr eakvqw -24- 127123.doc 200840583 (SEQ ID NO: 19) 1 diqmtqfpss lsasvgdrvt itcrasqgir ndlgwyqqkp gkapkrliya 51 asrlhrgvps rfsgsgsgte ftltisslqp edfatyyclq hnsypcsfgq 101 gtkleik (SEQ ID NO: 20) 1 sslsasvgdr vtftcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv 51 psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc Iqhnnyprtf gqgteveiir (SEQ ID NO: 21) 1 diqnntqspss lsasvgdrvt itcrasqgir sdlgwfqqkp gkapkrliya 51 asklhrgvps rfsgsgsgte ftltisrlqp edfatyyclq hnsypltfgg 101 gtkveik (SEQ ID NO: 22)
1 gdrvtitcra sqsistflnw yqqkpgkapk llihvassiq ggvpsrfsgs 51 gsgtdftlti sslqpedfat yycqqsynap Itfgggtkve ik (SEQ ID NO: 23) 1 ratlscrasq svrgrylawy qqkpgqaprl liygassrat gipdrfsgsg 51 sgtdftltis rlepedfavf ycqqygsspr tfgqgtkvei k (SEQ ID NO: 24)。 在本發明之一實施例中，抗igfir抗體包含輕鏈免疫球 蛋白或其成熟片段（亦即，缺乏信號序列）或其可變區，其 包含以下胺基酸序列： 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasggr 51 irndlgwyqq kpgkapkrli yaasslqsgv psrfsgsgsg teftitissl 101 qpedfatyyc lqhnsypwtf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； (SEQ ID NO: 25) 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtftcrasqd 51 Irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc Iqhnnyprtf gqgteveiir tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； (SEQ ID NO: 26) 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasggr 51 irndlgw/qq kpgkapkrli yaasslqrsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc Iqhnsypytf gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgec ； -25- 127123.doc 200840583 (SEQ ID NO: 27) 或 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqfp sslsasvgdr vtitcrasgg 51 irndlgrwyqq kpgkapkrli yaasrlhrgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc Iqhnsypcsf gqgtkleikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 ltlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgee
(SEQ ID NO: 28)。在本發明之一實施例中，信號序列為 SEQ ID NO: 25-28之胺基酸1-22。在本發明之一實施例 中，成熟可變區係加底線的。在本發明之一實施例中， CDR為粗體/斜體字體。在本發明之一實施例中，本發明 之抗IGF 1R抗體或其抗原結合片段包含一或多個如上所述 之CDR(例如，3個輕鏈CDR)。 在本發明之一實施例中，抗IGF 1R抗體包含重鏈免疫球 蛋白或其成熟片段（亦即，缺乏信號序列）或其可變區，其 包含以下胺基酸序列·· 1 mefglswvf1 vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgrsfciyya ds viegx ft is rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycarvlr flewllyyyy yygmdwigQg ttvtvssast 151 kgpsvfplap csrstsesta algclvkdyf pepvtvswns galtsgvhtf 201 pavlqssgly slsswtvps snfgtqtytc nvdhkpsntk vdktverkcc 251 veeppepapp vagpsvflfp pkpkdtlmis rtpevtcvw dvshedpevq 301 fnwyvdgvev hnaktkpree qfnstfrws vltvvhqdwl ngkeykckvs 351 nkglpapiek tisktkgqpr epqvytlpps reemtknqvs ltclvkgfyp 401 sdiavewesn gqpennyktt ppmldsdgsf flyskitvdk srwqqgnvfs 451 csvmhealhn hytqkslsls pgk ； (SEQ ID NO: 29) 1 mefglswvf1 vaiikgvqcq aqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya. dsvJcgrftis rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycvrdgv ettfyyyyyg mdv^/qqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 Iqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk ； (SEQ ID NO: 30) -26- 127123.doc 200840583 1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls caasgftfss 51 yamswvrqap gkglewsal sgsggstyya dsvkgr ft is rdnskntlyl 101 qmnslraedt avyycakgys sgwyyyyyyg mdvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc Ivkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk ； (SEQ ID NO: 31) 或 1 mefglswlfl vailkgvqce vqllesgggl vqpggslrls ctasgffcfss 51 yainnwvrqap gkglewvsai sgsggttfya. dsvkgrftis rdnsrttlyl 101 qmnslraedt avyycakdlg wsdsyyyyyg indvwgqqttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 lpapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc Ivkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk (SEQ ID NO·· 32)。在本發明之一實施例中，信號序列為 SEQ ID NO: 29-32之胺基酸1-19。在本發明之一實施例 中，成熟可變區係加底線的。在本發明之一實施例中，本 發明之抗IGF 1R抗體或其抗原結合片段包含一或多個如上 所述之CDR(例如，3個輕鍵CDR)。 在本發明之一實施例中，抗IGF 1R抗體分別包含與包含 SEQ ID NO: 13-18中任一者之胺基酸序列的重鏈可變區配 對的包含SEQ ID NO: 19-24中任一者之胺基酸序列的輕鏈 可變區。在本發明之一實施例中，抗IGF 1R抗體包含與包 含SEQ ID NO: 29或30中任一者之胺基酸序列的重鏈可變 區配對的包含SEQ ID NO: 25或26中任一者之胺基酸序列 的成熟輕鏈可變區。在本發明之一實施例中，抗IGF 1R抗 體包含與包含SEQ ID NO: 31或32中任一者之胺基酸序列 的重鏈可變區配對的包含SEQ ID NO: 27或28中任一者之 -27- 127123.doc 200840583 胺基酸序列的成熟輕鏈可變區。 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含2.12.1 fx之免疫球蛋白重鏈或成熟片段或 可變區（SEQ ID NO: 33)(在本發明之一實施例中，前導序 列係加底線的；在本發明之一實施例中，CDR為粗體/斜 體字體）： 1 mefglswvfi vaiikgvqcq vqlvesgggl vkpggslrls caasgrftfsd 51 yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl 101 qmnslraedt avyycardgrv ettfyyyyyg xndvwgqgttv tvssastkgp 151 svfplapcsr stsestaalg clvkdyfpep vtvswnsgal tsgvhtfpav 201 lqssglysls swtvpssnf gtqtytcnvd hkpsntkvdk tverkccvec 251 ppcpappvag psvflfppkp kdtlmisrtp evtcvwdvs hedpevqfnw 301 yvdgvevhna ktkpreeqfn stfrwsvlt whqdwlngk eykckvsnkg 351 Ipapiektis ktkgqprepq vytlppsree mtknqvsltc lvkgfypsdi 401 avewesngqp ennykttppm Idsdgsffly skltvdksrw qqgnvfscsv 451 mhealhnhyt qkslslspgk 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含2.12.1 fx之胺基酸20-470(SEQ ID NO: 33) 〇 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 原結合片段包含2.12.1 fx之成熟免疫球蛋白重鏈可變區（胺 基酸20-144或 SEQ ID NO: 33 ; SEQ ID NO: 34): q vqlvesgggl vkpggslrls caasgftfsd yymswirqap gkglewvsyi sssgstrdya dsvkgrftis rdnaknslyl qmnslraedt avyycardgv ettfyyyyyg mdvwgqgttv tvss 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含2.12.1 fx之免疫球蛋白輕鏈或成熟片段或 可變區（SEQ ID NO: 35)(在本發明之一實施例中，前導序 列係加底線的；在本發明之一實施例中，CDR為粗體/斜 體字體）： -28- 127123.doc 200840583 1 mdmrvpaqll gllllwfpga rcdiqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasgd 51 irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlgsgv psrfsgsgsg teftltissl 101 qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgtkveikr tvaapsvfif ppsdeqlksg 151 taswcllnn fypreakvqw kvdnalqsgn sqesvteqds kdstyslsst 201 Itlskadyek hkvyacevth qglsspvtks fnrgee 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含2.12.1 fx之胺基酸23-236(SEQ ID NO: 35) 〇 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含2·12·1 fx之成熟免疫球蛋白輕鏈可變區 (SEQIDNO·3 5之胺基酸23130;SEQIDNO··36):
diqmtqsp sslsasvgdr vtitcrasqd irrdlgwyqq kpgkapkrli yaasrlqsgv psrfsgsgsg teftltissl qpedfatyyc lqhnnyprtf gqgtkveikr 在本發明之一實施例中，抗IGF1R抗體或其抗原結合片 段包含一輕鏈免疫球蛋白鏈及一重鏈免疫球蛋白鏈或由其 組成，該輕鏈免疫球蛋白鏈包含2.12.1 fx之胺基酸23-236(SEQ ID NO: 35)或由其組成且該重鏈免疫球蛋白鏈包 含2.12.1€乂之胺基酸20-470(8£(5 1〇]^〇:33)或由其組成。 在本發明之一實施例中，抗IGF1R抗體或其抗原結合片 段包含一或多個如上所述之2.12.1 fx CDR(例如，3個輕鏈 CDR及/或3個重鏈CDR)。 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 原結合片段包含人源化7C10免疫球蛋白輕鏈可變區；型式 1(SEQ ID NO: 37)： 1 dwmtqspls lpvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq 51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedvgv yycfqgshvp 101 wtfgqgtkve ik 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 原結合片段包含人源化7C10免疫球蛋白輕鏈可變區；型式 -29- 127123.doc 200840583 2(SEQ ID NO: 38)： 1 divmtqspls lpvtpgepas iscrssqsiv hsngntylqw ylqkpgqspq 51 lliykvsnrl ygvpdrfsgs gsgtdftiki srveaedvgv yycfqgshvp 101 wtfgqgtkve ik 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含人源化7C10免疫球蛋白重鏈可變區；型式 1(SEQ ID NO: 39)： 1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewmg 51 yisydgtnny kpslkdriti srdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss
在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含人源化7C10免疫球蛋白重鏈可變區；型式 2(SEQ ID NO: 40)： 1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysit ggylwnwirq ppgkglewig 51 yisydgtnny kpslkdrvti srdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含人源化7C10免疫球蛋白重鏈可變區；型式 3(SEQ ID NO: 41)： 1 qvqlqesgpg Ivkpsetlsl tctvsgysis ggylwnwirq ppgkglewig 51 yisydgtnny kpslkdrvti svdtsknqfs lklssvtaad tavyycaryg 101 rvffdywgqg tlvtvss 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含A12免疫球蛋白重鏈可變區（SEQ ID NO: 42)： 1 evqlvqsgae vkkpgssvkv sckasggtfs syaiswvrqa pgqglewmgg 51 iipifgtany aqkfqgrvti tadkststay melsslrsed tavyycarap 101 Irflewstqd hyyyyymdvw gkgttvtvss 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含A12免疫球蛋白輕鏈可變區（SEQ ID NO: -30- 127123.doc 200840583 43)： 1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yaswyqqkpg qapvlviygk 51 nnrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycnsr dnsdnrlifg 101 ggtkltvls 或 (SEQ ID NO: 105)： 1 sseltqdpav svalgqtvri tcqgdslrsy yatwyqqkpg qapilviyge 51 nkrpsgipdr fsgsssgnta sltitgaqae deadyycksr dgsgqhlvfg 101 ggtkltvlg 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含1A免疫球蛋白重鏈可變區（SEQ ID NO:
44) ： 1 evqlvqsggg lvhpggslrl scagsgftfr nyamywvrqa pgkglewvsa B1 igsgggtyya dsvkgrftis rdnaknslyl qmnslraedm avyycarapn L01 wgsdafdiwg qgtmvtvss 視情況包括以下突變中之一或多者：R30、S30、N31、 S31、Y94、H94、D104、E104 〇 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含1A免疫球蛋白輕鏈可變區（SEQ ID NO: 45) ： 1 diqmtqspss lsasvgdrvt itcrasqgis swlawyqqkp ekapksliya 51 asslqsgvps rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq ynsypptfgp 101 gtkvdik 視情況包括以下突變中之一或多者：P96、196、PI00、 Q100、R103、K103、V104、L104、D105、E105 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)8Al(SEQ ID NO: 46): 1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgpgynff nywigwvrqm pgkglewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay lqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcqgdslr syyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhw fgggtkltvl 251 g •31 - 127123.doc 200840583 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)9A2(SEQ ID NO: 47): 1 qvqlvqsgae vrkpgasvkv scktsgytfr nydinwvrqa pgqglewmgr 51 isghygntdh aqkfqgrftm tkdtststay melrsltfdd tavyycarsq 101 wnvdywgrgt lvtvssgggg sggggsgggg salnfmltqp hsvsespgkt 151 vtisctrssg siasnyvqwy qqrpgssptt vifednrrps gvpdrfsgsi 201 dtssnsaslt isglktedea dyycqsfdst nlwfgggtk vtvlg 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)llA4(SEQ ID NO: 48): 1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs syamswvrqa pgkglewvsa
51 isgsggstyy adsvkgrfti srdnskntly Iqmnslraed tavyycassp 101 yssrwysfdp wgqgtmvtvs sggggsgggg sggggsalsy eltqppsvsv 151 spgqtatitc sgddlgnkyv swyqqkpgqs pvlviyqdtk rpsgiperfs 201 gsnsgniatl tisgtqavde adyycqvwdt gtwfgggtk Itvlg 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)7A4(SEQ ID NO: 49): 1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqm pgkdlewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtmvtvssgg gssggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcrgdslr nyyaswyqqk pgqapvlviy gknnrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhmv fgggtkltvl 251 g 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)llAl(SEQ ID NO: 50): 1 evqlvesggg wqpgrslrl scaasgftfs dfamhwvrqi pgkglewlsg 51 Irhdgstayy agsvkgrfti srdnsrntvy Iqmnslraed tatyycvtgs 101 gssgphafpv wgkgtlvtvs sggggsgggg sggggsalsy vltqppsasg 151 tpgqrvtisc sgsnsnigty tvnwfqqlpg tapklliysn nqrpsgvpdr 201 fsgsksgtsa slaisglqse deadyycaaw ddslngpvfg ggtkvtvlg 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含單鏈抗體（fv)7A6(SEQ ID NO: 51): 1 evqlvqsgae vkkpgeslti sckgsgynff nywigwvrqm pgkglewmgi 51 iyptdsdtry spsfqgqvti svdksistay Iqwsslkasd tamyycarsi 101 rycpggrcys gyygmdvwgq gtlvtvssgg ggsggggsgg ggsseltqdp 151 avsvalgqtv ritcqgdslr syytnwfqqk pgqapllwy aknkrpsgip 201 drfsgsssgn tasltitgaq aedeadyycn srdssgnhw fgggtkltvl 251 g 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF 1R抗體或其抗 -32- 127123.doc 200840583 原結合片段（例如，重鏈或輕鏈免疫球蛋白）包含一或多個 選自由以下各互補判定區組成之群之互補判定區（CDR): sywmh(SEQ ID NO: 52)； einpsngrtnynekfkr (SEQ ID NO： 5 3)； grPdyygSSkwyfdv(SEQ ID NO: 54); 55)； rssqsivhsnvntyle(SEQ ID NO:
kVSnrfS(SEQ ID NO: 56);及 fqgshvPPt(sEQ ID NO: 57)。 在本發明之一實施例中，本發明之抗IGF1R抗體或其抗 原結合片段包含選自由以下各重鏈免疫球蛋白可變區組成 之群之重鏈免疫球蛋白可變區： 1 qvqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO: 58)； 1 qvqfqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sylmhwikqr pgrglewigr 51 idpnnvvtkf nekfkskatl tvdkpsstay melssltsed savyycarya 101 ycrpmdywgq gttvtvss (SEQ ID NO: 59)； 1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvs (SEQ ID NO: 60)； 1 qvqlqqsgae lmkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh 101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEQ ID NO: 61)； 1 qvqlqqpgsv Ivrpgasvkl sckasgytft sswihwakqr pgqglewige 51 ihpnsgntny nekfkgkatl tvdtssstay vdlssltsed savyycarwr 101 ygspyyfdyw gqgttltvss -33- 127123.doc 200840583 (SEQ ID NO: 62)； 1 qyqlqqpgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwkqr pgrglewigr 51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd 101 yygssyfdyw gqgttltvss (SEQ ID NO: 63)； 1 qvqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvs (SEQ ID NO: 64)； 1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss
(SEQ ID NO: 65)； 1 qvqlvqsgae wkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nqkfqgkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgqgttv tvss (SEQ ID NO: 66)； 1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgrglewigr 51 idpnsggtky nekfkskatl tvdkpsstay mqlssltsed savyycaryd 101 yygssyfdyw gqgttvtvss (SEQ ID NO: 67)； 1 qiqlqqsgpe Ivrpgasvki sckasgytft dyyihwvkqr pgeglewigw 51 iypgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed savyfcargg 101 kfamdywgqg tsvtvss (SEQ ID NO: 68)； 1 qvqlqqsgae Ivkpgasvkl sckasgytft sywmhwvkqr pgqglewige 51 inpsngrtny nekfkrkatl tvdkssstay mqlssltsed savyyfargr 101 pdyygsskwy fdvwgagttv tvss (SEQ ID NO: 69)； 1 qiqlqqsgpe Ivkpgasvkl sckasgytft dyyinwmkqk pgqglewigw 51 idpgsgntky nekfkgkatl tvdtssstay mqlssltsed tavyfcarek 101 ttyyyamdyw gqgtsvtvsa (SEQ ID NO: 70)； 1 vqlqqsgael mkpgasvkis ckasgytfsd ywiewvkqrp ghglewigei 51 Ipgsgstnyh erfkgkatft adtssstaym qlnsltseds gvyyclhgny 101 dfdgwgqgtt Itvss (SEQ ID NO: 71);及 •34· 127123.doc 200840583 1 qvqllesgae Imkpgasvki sckatgytfs sfwiewvkqr pghglewige 51 ilpgsggthy nekfkgkatf tadkssntay mqlssltsed savyycargh 101 syyfydgdyw gqgtsvtvss (SEQ ID NO: 72)； 及/或選自由以下各輕鏈免疫球蛋白可變區組成之群之 輕鏈免疫球蛋白可變區： 1 dvlmtqipvs Ipvslgdqas iscrssqiiv hnngntylew ylqkpgqspq 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQ ID NO: 73)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr
(SEQ ID NO: 74)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 75)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 1C1 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 76)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 77)； 1 dvlmtqtpls Ipvslgdqas iscrssqxiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 xtfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 78)； 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 79)； 1 dwmtqtpls lpvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 80)； -35- 127123.doc 200840583 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 81)； 1 dvlmtqipvs lpvslgdqas iscrssqiiv hnngntylew ylqkpgqspq 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftiki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ftfgsgtkle ikr (SEQ ID NO: 82)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrfsqsiv hsngntylew ylqksgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftiki srveaedlgv yycfqgshvp 101 rtfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 83)；
1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 84)； 1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 85)； 1 elvmtqtpls lpvslgdqas iscrssqtiv hsngdtyldw flqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 86)； 1 dvlmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 87)； 1 dwmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 88)； 1 dvlmtqtpvs lsvslgdqas iscrssqsiv hstgntylew ylqkpgqspk 51 lliykisnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqashap 101 rtfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 89)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas isckssqsiv hssgntyfew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgship 101 ftfgsgtkle ikr -36- 127123.doc 200840583 (SEQ ID NO: 90)； 1 dieltqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 91)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 92)； 1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspr 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr
(SEQ ID NO: 93)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 94)； 1 dvvmtqtpls Ipvslgdpas iscrssqsiv hsnvntylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gagtdftlri srveaedlgi yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr . (SEQ ID NO: 95)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrsnqtil lsdgdtylew ylqkpgqspk 51 lliykvsnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgshvp 101 ptfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 96)； 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqtiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliykvtnrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srveaedlgv yycfqgthap 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 97);及 1 dvlmtqtpls lpvslgdqas iscrssqsiv hsngntylew ylqkpgqspk 51 lliysissrf sgvpdrfsgs gsgtdftlki srvqaedlgv yycfqgshvp 101 ytfgggtkle ikr (SEQ ID NO: 98)。 本發明之範疇包括其中向患者投與抗胰島素樣生長因子 受體-1(IGF1R)抗體之方法，其中該抗體之可變區係與任 何免疫球蛋白恆定區連接。在本發明之實施例中，輕鏈可 -37- 127123.doc 200840583 變區係與K鏈恆定區連接。在本發明之實施例中，重鏈可 變區係與γΐ、γ2、γ3或γ4鏈恆定區連接。在本發明之實施 例中，本文中所列舉之任何免疫球蛋白可變區均可與前述 恆定區中之任一者連接。 此外，本發明之範疇包含包括本文中所列舉之輕鏈免疫 球蛋白或重鏈免疫球蛋白中任一者之一或多個cdr(3個輕 鏈CDR及/或3個重鏈CDR)及/或框架區的任何抗體或抗體 片段，其係如由 Chothia等人，j· Mol. Bi〇1 186:651 663 (1985) ; Novotny 及 Haber，proc· Natl. Acad· Sci·說 82:4592-4596 (1985)或 Kabat，E· A·等人，Sequences 〇f
Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda，Md·，（1987)中列舉之方法的任一者所鑑 別。 在本發明之實施例中，如本文中所用之術語”單株抗體，， 係指獲自大體上均質抗體之群體的抗體，亦即，除可少量 存在之可能天然存在之突變以外，包含該群體之個別抗體 係相同的。如上所述，可藉由Kohler等人，（1975) Nature 256: 495首先描述之融合瘤方法來製備用於根據本發明之 單株抗體。 在本發明之實施例中，雙特異性或雙官能抗體為具有兩 個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人造雜交抗 體。雙特異性抗體可藉由包括融合融合瘤或連接Fab，片段 之多種方法而產生。例如參見Songsivilai等人，（1990)
Clin· Exp· Immunol· 79: 315-321 ; Kostelny等人，（1992) J 127123.doc -38- 200840583
Immunol· 148:1547-1553。另外，雙特異性抗體可形成為
雙功能抗體"（Holliger等人，（1993) PNAS USA 90:6444-6448)或形成為"Janusins” (Traunecker等人，（1991) EMBO J· 10:3655-3659及 Traunecker 等人，（1992) Int. J· Cancer
Suppl. 7:51-52)。 在本發明之實施例中，術語”完全人類抗體"係指僅包含 人類免疫球蛋白蛋白序列之抗體。若在小鼠、小鼠細胞或 衍生自小鼠細胞之融合瘤中產生，則完全人類抗體可含有 非人類（例如，鼠科動物）碳水化合物鏈。類似地，”小鼠抗 體”係指僅包含小鼠免疫球蛋白蛋白序列之抗體。 本發明包括，，嵌合抗體"，即一種包含與來自另一人類或 非人類物種（例如，小鼠、馬、兔、犬、牛、雞）之抗體區 域（例如，恆定區）融合或嵌合之本發明之可變區的抗體。 該專抗體可用於調節IGF 1R在非人類物種中之表現或活 性。 π單鏈Fv’1或"sFv"抗體片段具有抗體之vH及VL域，其中 5亥專域係存在於單一多肽鏈中。sFv多肽通常進一步包含 域之間之多肽連接子，其使得sFv能夠形成用於抗 原結合之所需結構。關於產生單鏈抗體所述之技術（美國 專利第5,476,786號；第5，132,405號及第4,946,778號）可經 修改以產生抗IGF1R-特異性單鏈抗體。關於8|^之綜述， 芬見 Pluckthun 在 The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第 113 卷 ’ Rosenburg 及 Moore 編，Springer-Vedag，N.Y·，第 269-315 頁（1994)中。 127123.doc -39- 200840583 在本發明之實施例中，”二硫化物穩定Fv片段，，及υγ 係指包含藉由雙硫橋鍵聯之可變重鏈（vH)及可變輕鍵（Vl) 之免疫球蛋白。 在本發明之範嘴内，抗體之抗原結合片段亦包括夢由以 (例如）胃蛋白酶使IgG酶性裂解所產生之F(ab)2片段。例 如，可藉由以二硫蘇糖醇或巯基乙胺還原F(ab)2而產生Fab 片段。Fab片段為藉由雙硫橋附加至vH_cH1鏈上之 鏈。F(ab)2片段為轉而藉由兩個雙硫橋附加之兩個Fab片 段。F(ab)2分子之Fab部分包括雙硫橋位於其間之區之一 部分。
Fv片段為VL或VH區。 視其重鏈之恆定域之胺基酸序列而定，免疫球蛋白可分 為不同種類。存在至少五大類免疫球蛋白：IgA、IgD、 IgE、IgG及IgM，且若干該等種類可進一步分為亞類（同 型），例如IgG-1、IgG-2、IgG_3 及 IgG-4 ; IgA -1 及 IgA-2。 如上所述，任何此抗體或其抗原結合片段均在本發明之範 轉内。 本發明之抗IGF 1R抗體及片段亦可與化學部分共軛。該 化學部分尤其可為聚合物、放射性核種或細胞毒性因子。 在本發明之實施例中，化學部分為增加抗體分子在受檢者 體内之半哀期的聚合物。合適聚合物包括（但不限於）聚乙 一醇（PEG)(例如’具有2 kDa、5 kDa、10 kDa、12 kDa、 20 kDa、30 kDa或4〇 kDa之分子量的peg)、葡聚糖及單甲 氧基聚乙二醇（mPEG)。Lee等人，（1999) (Bioconj. Chem. 127123.doc -40- 200840583 10:973-981)揭示經PEG共軛之單鏈抗體。Wen等人， (2001) (Bioconj. Chem· 12:545-553)揭示使抗體與連接至放 射性金屬螯合劑（二伸乙三胺五乙酸（DTPA))之PEG共輛。 本發明之抗體及抗體片段亦可與諸如99Tc、9GY、iuIn、 32P、、125l、3h、131][、llc、15〇、13n、18ρ、35s、 51Cr、57T〇、226Ra、6〇c〇、59Fe、57Se、152Eu、67cu、 217Ci、211At、212Pb、47Sc、109Pd、234Th 及 40K、157Gd、 55Mn、52Tr及56Fe之標記共軛。 ® 本發明之抗體及抗體片段亦可與螢光或化學發光標記共 軛，該等螢光或化學發光標記包括螢光團，諸如稀土螯合 物、螢光素及其衍生物、若丹明（rhodamine)及其衍生物、 異硫氰酸酯、藻紅素、藻青素、別藻藍素、鄰苯二甲酸、 螢光胺、2Eu、丹醢基、傘嗣、蟲螢光素、魯米諾 (luminal)標記、異魯米諾（is〇iuminai)標記、芳族。丫。定醋標 記、咪唑標記、吖啶鹽標記、草酸酯標記、水母發光蛋白 (aequorin)標記、2,3-二氫酞嗪二酮、生物素/抗生物素蛋 白、自旋§己及穩定自由基。 抗體及抗體片段亦可與諸如以下之細胞毒性因子共軛： 白喉毋素（diptheria toxin)、綠腹桿菌 aerwgf㈣w)外毒素A鏈、蓖麻毒素（ricin)A鏈、相思豆毒素 (abrin)A鍵、胡連根毒素（modeccinjA鍵、α-帚麵菌素 (alpha-sarcin)、油桐>μζ·ζ·)蛋白及化合物（例 如’月曰肪酸）、康乃馨蛋白（dianthin protein)、美洲商陸 (P/zjiokcca amerka^2a)蛋白 pAPI、PAPII 及 PAP-S、苦瓜 127123.doc -41 - 200840583 抑制劑、麻楓樹毒素（curcin)、巴豆 毒素（crotin)、肥皂草（Mpo/iar/a q/TVe/wa/b)抑制劑、促有 絲分裂素（mitogellin)、侷限麴菌素（restrictocin)、紛黴素 (phenomycin)及依諾黴素（enomycin)。
可使用此項技術中已知之用於將本發明之抗體分子及片 段與各種部分共軛之任何方法，包括由Hunter等人， (1962) Nature 144:945 ; David等人，（1974) Biochemistry 13:1014 ; Pain等人，（1981) J. Immunol. Meth· 40:219 ;及 Nygren，J·，（1982) Histochem. and Cytochem. 30:407戶斤述之 彼等方法。用於共輛抗體之方法為此項技術中所習知且極 為熟知的。
在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為BMS-
127123.doc -42- 200840583 劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病況之方法係在本 發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在w〇 03/48133中列舉之嘧啶衍生物中之任一者，其例如包含核
r、r_ 。藉由投與該等藥劑來治療或
預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係在本發明之範疇 内0
在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在wo 03/35614中列舉之酪胺酸激酶抑制劑中之任一者，其例如
藥劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係在 本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在w〇 03/35615中列舉之酪胺酸激酶抑制劑中之任一者，其例如
JCH% 藉 127123.doc -43- 200840583 由投與該等藥劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病症 之方法係在本發明之範_内。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在w〇 03/35616中列舉之酪胺酸激酶抑制劑中之任—者，其例如
包含核心結構 ：（
本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，IGF 1R抑制劑為在w〇 03/3 5 619中列舉之酿胺酸激酶抑制劑中之任一者，其例如 包含核心結構：
藉由投 與該等藥劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病症之方 127123.doc -44· 200840583 法係在本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，1(}171化抑制劑為多靶點激酶抑 制劑，其亦抑制（例如）VEGF_2R、Kit、FLT3及/或 PDGFR(例如，SU_11248(例如，蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate))或 Bay43-9006(索拉非尼（s〇rafenib)))。藉由投與該 等藥劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係 在本發明之範疇内。
在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在w〇 03/24967中列f之化合物中之任一者，其例如包含核心結
構 U 。藉由投與該等藥劑來治療或預防 本文所列舉之任何醫學病症之方法係在本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在 04/30625 :列，之化合物中之任一者，其例如包含核心結 構：观$ „ n R為。藉由投與該等藥劑來治療或預防 斤列♦之任何醫學病症之方法係在本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，1GF1R抑制劑為在w〇 04/30627:列舉之化合物中之任一者，其例如包含核心結 構::樹6· k 鲈瘀。藉由投與該等藥劑來治療或預防 j牛之任何醫學病症之方法係在本發明之範疇内。 127123.doc -45- 200840583 在本發明之一實施例中，IGF1r抑制劑為在w〇 00/35455中列舉之雜芳芳基脲中之任一者，其例如包含
核心結構’ ％ 。藉由投與該等 藥劑來治療或預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係在 本發明之範疇内。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在w〇 03/27246中列舉之肽中之任一者。藉由投與該等藥劑來治 療或預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係在本發明之 範疇内。 在本叙明之一實施例中，IGF1R抑制劑為在pcT申請公 開案第WO 0^/92599號中所揭示之
η Η 或任何4-胺基-5-苯基-7-環丁 土比咯幷[2,3-d]嘧啶衍生物。藉由投與該等藥劑來治療 或預防本文所列舉之任何醫學病症之方法係在本發明之 疇内。 抗體之產生 IGF 1 " β I方去均可用於使抗體具有所需生物特性以抑制 IGF1R。需要自各種哺乳動物宿主(諸如小鼠、齧齒動物、 127123.doc •46- 200840583 靈長類動物、人類等）來製備單株抗體（mAb)。關於製備該 等單株抗體之技術的描述可見於（例如）Stites等人 (編）BASIC AND CLINICAL IMMUNOLOGY(第 4版）Lange Medical Publications，Los Altos，CA及其中所引用之參考文 獻；Harlow及 Lane (1988) ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL CSH Press ； Goding (1986) MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND PRACTICE (第 2 版） Academic Press，New York，NY中。因此，可藉由熟習此項 技術之研究人員所熟悉之多種技術來獲得單株抗體。通 常，來自經所需抗原免疫之動物的脾細胞通常藉由與骨髓 瘤細胞融合而永生化。參見Kohler及Milstein (1976) Eur. J. Immunol. 6:511-519。永生化之替代性方法包括經艾伯 斯坦-巴爾病毒（Epstein Barr Virus)、致癌基因或反轉錄病 毒轉化，或此項技術中已知之其他方法。例如參見Doyle 等人（編，1994年及定期增刊）CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES，John Wiley及 Sons，New York，NY。篩檢由單一永生化細胞產生之菌落 以製備對抗原具有所需特異性及親和性之抗體，且由該等 細胞產生之單株抗體之產量可由各種技術增強，該等技術 包括注射入脊椎動物宿主之腹膜腔中。或者，可藉由（例 如）根據Huse等人（1989) Science 246:1275-1281 概述之通用 方案自人類B細胞篩檢DNA庫來分離編碼單株抗體或其結 合片段之DNA序列。 其他合適技術涉及在噬菌體或類似載體中選擇抗體庫。 127123.doc •47- 200840583 例如參見Huse等人，Science 246:1275-1281 (1989);及 Ward 等人，Nature 341:544-546 (1989)。可使用具有或不 具有修飾之本發明之多狀及抗體，包括嵌合或人源化抗 體。通常，應藉由共價或非共價地連接提供可偵測信號之 物質來標記多肽及抗體。已知多種標記及共軛技術且其廣 泛地報導於科技及專利文獻中。如上所述，合適標記包括 放射性核種、酶、底物、輔因子、抑制劑、螢光部分、化 學發光部分、磁性粒子及其類似物。教示使用該等標記之 專利包括美國專利第3,817,837號；第3,850,752號；第 3,939,350 號；第 3,996,345 號；第 4,277,437 號；第 4,275，149號及弟4,366,241號。亦可產生重組免疫球蛋白， 參見Cabilly美國專利第4,816,567號；及Queen等人， (1989) Proc. Nat 1 Acad. Sci. USA 86:10029-10033 ;或於轉 殖基因小鼠中產生重組免疫球蛋白，參見Mendez等人， (1997) Nature Genetics 15:146-156。此項技術中熟知用於 製備嵌合、人源化及人類抗體之其他方法。例如參見頒予 Queen等人之美國專利第5,53〇，1〇1號、頒予Winter等人之 美國專利第5,225,539號、頒予B〇ss等人之美國專利第 4,816,397號，其全部係以引用的方式全部併入本文中。 此項技術中熟知可作為用⑨表現本發明之抗體之宿主的 哺乳動物細胞株且其包括許多獲自美國典型菌種保藏中心 (ATCC)之永生化細胞株。該等永生化細胞株尤其包括中國 倉_巢細胞、細、sp2細胞、海拉細胞（， ㈣）、幼倉鼠腎⑽κ)細胞、歸細胞（c〇s)、人類肝細胞 127123.doc -48 - 200840583 癌細胞（例如，Hep G2)、A549細胞、3T3細胞、ΗΕΚ-293 細胞及多種其他細胞株。哺乳動物宿主細胞包括人類、小 鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。經由 測定何種細胞株具有高表現程度來選擇尤其較佳之細胞 株。可使用之其他細胞株為昆蟲細胞株（諸如S f 9細胞）、兩 棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。當將編碼 重鏈或其抗原結合部分、輕鏈及/或其抗原結合部分之重 組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由將宿主細胞 培養足以使得在宿主細胞中表現抗體之一段時間或更佳將 抗體分泌至宿主細胞生長於其中之培養基中來產生抗體。 可使用標準蛋白純化方法自培養基回收抗體。此外，使 用多種已知技術可增強本發明之抗體（或來自其之其他部 分）自製備細胞株之表現。舉例而言，麵醯胺酸合成酶基 因表現系統（GS系統）為在某些條件下用於增強表現之常用 方法。該GS系統完全或部分地結合歐洲專利第〇 216 846 號、第0 2S6 055號及第0 323 997號及歐洲專利申請案第 89303964.4號加以論述。 由不同細胞株表現或在轉殖基因動物中表現之抗體可能 將具有彼此不同之糠基化作用。然而，在不考慮抗體之糖 基化作用的情況下，由本文所提供之核酸分子編碼或包含 本文所提供之胺基酸序列的所有抗體為本發明之部分。 適用於產生抗IGF 1R抗體或其抗原結合片段之方便質體 系統係列舉於公開之美國申請案第US 2005/0 176099號中 (亦參見 WO 2005/47512)。 127123.doc -49- 200840583 其他化學療法
本發明提供藉由與另一化療劑（例如，抗癌化療劑及/或 止吐化療劑）結合投與治療可接受劑量或量之本發明的抗 IGF1R抗體或其抗原結合片段（例如，如本文中所列舉）來 治療或預防本文所列舉之醫學病症中之任一者的方法。舉 例而言，其他化療劑包括埃羅替尼（erlotinib)、達撒他尼 (dasatanib)、尼羅替尼（nilotinib)、代卡他尼（decatanib)、 帕尼單抗（panitumumab)、胺柔比星（amrubicin)、奥戈伏單 抗（oregovomab)、Lep-etu("包裹紫杉醇之脂質體易於使 用”）、諾拉曲塞（nolatrexed)、azd2171、巴塔布林 (batabulin)、奥法圖單抗（ofatumumab)、紮諾木單抗 (zanolimumab)、艾多克林（edotecarin)、粉防己驗 (tetrandrine)、魯比特康（rubitecan)、替米利芬 (tesmilifene)、奥利默森（oblimersen)、CTLA-4 單抗 (ticilimumab)、依匹裏單抗（ipilimumab)、棉紛 (gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽（cilengitide)、吉馬替康 (gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR、KRX-0402、硫蒽酮（lucanthone)、LY 317615、紐拉第布 (neuradiab)、維特斯潘（vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他 侖帕奈（talampanel)、阿曲生坦（&打&86!^&11)、又1：311、依維 莫司（everolimus)、曲貝特定（trabectedin)、凱素 (abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼 (pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 127123.doc -50- 200840583 6244(ARRY-142886)、AMN-107、ΤΚΙ-258、GSK461364、 AZD 1152 、恩紮妥林（enzastaurin)、範得他尼 (vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763 或 AT-9263。 凱素為紫杉醇蛋白結合粒子之可注射懸浮液，其包含具 有約130奈米之平均粒度之紫杉醇的白蛋白結合形式。凱 素係以白色至黃色、無菌、凍乾粉末形式供應以供在靜脈 内輸注之前以20 mL之0.9%氯化鈉注射劑，USP復水。各 單次使用之小瓶含有100 mg紫杉醇及約900 mg人類白蛋 白。每毫升（mL)復水懸浮液含有5 mg紫杉醇。凱素不含溶 劑且不含十六醇聚氧乙烯醚（cremophor)(聚氧乙基化蓖麻 油）。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合以下各物一起提供：羅米德辛（romidepsin)(FK-
)、CG-1521 127123.doc -51 - 200840583 ο Η
SB-556629 辛(chlamydocin) JNJ-16241199 I27123.doc -52- 200840583
ΟΗ
(SAHA ； )。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合依託泊苷（VP-16 ;
〇
)一起提供。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片
段係結合吉西他濱（ )一起提供 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 127123.doc -53- 200840583 段係結合在公開之美國專利申請案第U.S. 2004/0209878A1
之核心結構）或阿黴素（ηΑ NH2 )(包括Caelyx 或Doxil®(阿黴素HC1脂質體注射劑;Ortho Biotech Products L.P ; Raritan，NJ)) —起提供。Doxil® 包含在 STEALTH®脂質體載劑中之阿黴素，其係由N_(羰基-甲氧 基聚乙二醇2000)-1，2-二硬脂醯基4卜甘油-3-磷酸乙醇胺 鈉鹽（MPEG-DSPE);完全氫化黃豆磷脂醯膽鹼（HSPC)及膽 固醇組成。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片
段係結合5’-去氧-5-氟尿苷（ΪΠη )—起提供。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片
段係結合長春新鹼（ ^ )一起提供 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 127123.doc •54- 200840583 段係結合以下各物一起提供：替莫嗤胺（temozolomide)
N N、 ( ο );任何CDK抑制劑，諸如ΖΚ-304709、塞
PD0325901( 裏克布 （Seliciclib)(R- 羅 斯 維 汀 （R- roscovitine))(
);任何MEK抑制劑，諸如 )、AZD-6244 ;卡西
他賓（capecitabine)(5f-去氧-5-氟-N-[(戊氧基）魏基]-胞哺唆 核苷）；或L-麩胺酸、七水合N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-侧氧基-1H-吼咯幷[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基]苄醯基]-二鈉鹽
合培美曲塞二納（Pemetrexed disodium heptahydrate))。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 127123.doc -55- 200840583 段係結合以下各物一起提供：喜樹驗（camptothecin)
;Stork等人，J· Am. Chem· Soc. 93(16): 4074-4075 (1971) ; Beisler等人，J. Med. Chem. 14(11):
1116-1117 (1962))、伊立替康（
以 Camptosar®鎖售；Pharmacia & Upjohn Co·; Kalamazoo, MI);伊立替康、5 -氟尿嘴咬與甲醯四氫葉酸（leucovorin) 之組合；或經PEG標記之伊立替康。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合FOLFOX方案（奥賽力顧（〇xaliplatin)
)及亞葉 )以及輸注用氟尿嘧啶（
))一起提供（Chaouche等 A ? Am. J. Clin. Oncol.23(3): 288-289 (2000) ί de Gramont 等人，J· Clin· Oncol· 18(16): 2938-2947 (2000))。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合諸如以下各物之抗雌激素一起提供： 127123.doc -56- 200840583
.CH. CH, (他莫西芬（tamoxifen);由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE 以
ch2oooh
HO—C—GOOH
I
0H2C00H CHoCI \ /
Nolvadex⑧銷售）或 2 (擰檬酸托 瑞米芬（toremifene citrate);由 Shire US，Inc·; Florence， KY 以 Fareston®銷售）。
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合諸如以下各物之芳香酶抑制劑一起提供：
AstraZeneca
Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE 以 Arimidex ㊣銷
127123.doc •57- 200840583 (exemestane)；由 Pharmacia Corporation; Kalamazoo，MI以
Aromasin®銷售）或^ CN (來曲嗤 (letrozole)；由 Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover，NJ以 Femara®銷售）o
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合諸如以下各物之雌激素一起提供：DES(己烯雌酚
GH (雌二醇； 由 Warner Chilcott，Inc·; Rockaway，NJ以 Estrol®銷售）或共 輒雌激素（由 Wyeth Pharmaceuticals Inc·; Philadelphia，PA 以 Premarin®銷售）。
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合包括以下各物之抗血管生成劑一起提供··貝伐單 抗(bevacizumab)(Avastin™ ； Genentech; San Francisco, CA)、抗VEGFR-2抗體IMC-1C11、其他VEGFR抑制劑（諸
在 如 CHIR-258( WO 2004/13145(例如包含核心結構式·· 127123.doc -58- 200840583 式
)、WO 2004/09542(例如包含核心結構 )、WO 00/71129(例如包含核心結構
)、WO 2004/09601(例如包含核心 式
WO 2004/01059(例如包含
核心結構式
WO 01/29025(例如包
0k 含核心結構式： WO 02/32861(例如包含核
A 心結構式· )或WO 03/88900(例如包含 核心結構式 )中所列舉之抑制劑中 的任一者；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基）-吲哚基]-喹諾酮； 127123.doc -59- 200840583
79787 ； ZK-222584)
ΡΤΚ/ΖΚ ； CPG-AG-013736 含VEGF受體1及2之部分的可溶性誘餌受體。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合諸如以下各物之LHRH(黃體生成素釋放激素）促 效劑一起提供：[D-Ser(Bu t)6，Azgly 10]之乙酸鹽（pyro-
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 乙酸鹽[C59H84N18014*(C2H402)x，其中 x=l 至 2.4];
Ά"， (乙酸戈舍瑞林（goserelin acetate)；由 AstraZeneca UK Limited; Macclesfield,
England以 Zoladex®銷售）、 127123‘doc -60- 200840583
NY以Eligard®銷售）或
(雙羥 萘酸曲普瑞林（trip tor el in pamoate);由 Pharmacia Company，Kalamazoo，MI以 Trelstar㊣銷售）。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合舒尼替尼或蘋果酸舒尼替尼
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合諸如以下各物之促孕劑一起提供：
127123.doc -61 _ 200840583
Upjohn Co·; Kalamazoo，MI以 Provera®銷售）、 ch3
(己酸羥孕酮；17-((1-侧氧基 己基）氧基）孕崔-4-烯-3,20-二酮）、乙酸曱地孕酮或黃體 酮0 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片
(raloxifene);由 Eli Lilly and Company; Indianapolis，IN以 Evista⑧銷售）之選擇性雌激素受體調節劑（SERM)—起提 供。
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合包括（但不限於）以下各物之抗雄激素一起提供：
(比卡魯胺（bicalutamide);由
AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE 以 127123.doc -62- 200840583
Νί· CASODEX®銷售）； ， — （氟他胺 (flutamide); 2-甲基·Ν-[4-硝基-3(三氟甲基）苯基]丙醯胺； 由 Schering Corporation; Kenilworth，NJ以 Eulexin®銷售）；
-ch3 CHa (尼魯米特（nilutamide)；由 Aventis Pharmaceuticals Inc.; Kansas City， MO 以
0 >-CH9 Nilandron®銷售）及 〜3 (乙酸甲地孕 酉同；由 Bristol-Myers Squibb以 Megace®銷售）。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合一或多種拮抗EGF受體或HER2之作用的抑制劑一 起提供，該等抑制劑包括（但不限於）CP-724714 JD"
,N /(CH2)‘ 〇 ΤΑΚ-165 cf3 )；HKI-272 127123.doc •63- 200840583
)；OSI-774 _
;埃 羅替尼（erlotinib)(Hidalgo等人，J· Clin. Oncol. 19 (13): 3 2 67-3 279 (2001))、拉帕塔尼（Lapatanib)
Molecular Cancer Therapeutics 1:85-94 (2001) ; N-{3-氯-4-[(3-氟苄基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲基磺醯基）乙基]胺基} 甲基）-2-呋喃基]·4·喹唑啉胺；PCT申請案第WO 99/35146 號） 、 卡 鈉替尼（Canertinib)(CI-1033 ；
Erlichman等人，Cancer Res. 61(2): 739-48 (2001) ; Smaill等人，J. Med. Chem. 43(7): 1380-97 (2000))、ABX-EGF 抗體（Abgenix，Inc·; Freemont，CA ; Yang 等人，Cancer Res. 59(6): 1236-43 (1999) ; Yang 等 人，Crit Rev Oncol Hematol. 38(1): 17-23 (2001))、爾必 得舒（erbitux)(美國專利第6,217,866號；IMC-C225、西妥 昔單抗（cetuximab) ; Imclone; New York，NY)、ΕΚΒ- 127123.doc -64- 200840583
OH
46(1): 49-63 (2003)) > ΡΚΙ-166( CGP-75166)、GW-572016、任何抗EGFR抗體及任何抗
HER2抗體。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片
(lonafarnib) ； Sarasar™ ; Schering-Plough; Kenilworth, NJ) 一起提供。在另一實施例中，以下FPT抑制劑中之一者係 結合本發明之抗體或其抗原結合片段一起提供：
127123.doc -65- 200840583
可結合本發明之抗體或其抗原結合片段一起提供之其他
FPT抑制劑包括BMS-214662( \J ; Hunt等人，J·
Med. Chem. 43(20): 3587-95 (2000) ; Dancey 等人，Curr· Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002) ； (R)-7-氰基-2,3，4,5-四 氫-1-(1 H-咪唑-4-基甲基）-3·(苯基甲基）-4-(2-噻吩基磺醯 基）-1Η-1,4-苯幷二氮呼））及R155777(替吡法尼 (tipifarnib) ; Garner等人，Drug Metab· Dispos. 30(7): 823_ 30 (2002) ； Dancey 等人，Curr. Pharm. Des. 8:2259-2267 (2002) ; (B)-6-[胺基（4-氯苯基）（1-曱基·1Η·啫唑-5-基）-甲 基]-4-(3-氯苯基）-1-甲基-2(111)-啥琳酮）；以2&1*1^81^&1^銷
127123.doc 66- 200840583
Brunswick，NJ) 〇 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 Η2Ν 、ρβ
段係結合以下各物一起提供 OH
Η
HO
OH ο (胺 磷汀（Amifostine));刚- (NVP-LAQ824 ； Atadja 等人，Cancer Research 64: 689-695 (2004))、 (辛二龜基苯胺異經將酸（suberoyl
(丙基戊酸； analide hydroxamic
Michaelis 等人，Mol. Pharmacol. 65:520-527 (2004)) ο ο
.〇Η (典古菌素 A(trichostatin
(FK-228 ; Furumai 等人，Cancer Research
(SU11248
Mendel 等人，Clin. Cancer Res.9(l): 327-37 (2003)) 127123.doc •67· 200840583
(BAY43-9006 ;索拉非尼 (KRN951)
II Ο 胺魯米特（Aminoglutethimide)) (安 定（Amsacrine)); (阿那格雷（Anagrelide));
ci
安美達錠 （Anastrozole); 由 AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Wilmington, DE 以 Arimidex銷售）；天冬醢胺酸酶；卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine)(Garrido 等人，Cytobios· 127123.doc • 68 - 200840583
rsJV Ο «Η,
CH, 〇ΤΪ OH j H OH V HP、风 (博 90(360): 47-65 (1997)); 萊黴素（Bleomycin));
(布舍 瑞林（Buserelin)) ; ο υ (白消胺 (Busulfan) ; 1，4- 丁二醇、二甲烧磺酸酉旨；由 ESP Pharma， Inc·; Edison，New Jersey以 Busulfex®銷售）；
(卡波 I白（Carboplatin);由 Bristol-Myers
Squibb; Princeton，NJ以 Paraplatin®銷售）；
N
Cl
cv (卡莫司汀（Carmustine)); (苯丁 酸氮芥（Chlorambucil)); 127123.doc -69- 200840583
0七〇H (克拉屈濱（Claddbine));
oh2
'GH (氯屈膦酸鹽（Clodronate))
(環丙孕酮（Cyproterone));
(環磷醯胺）；
(阿糖胞苦（Cytarabine))
(達卡巴唤（Dacarbazine)); 127123.doc -70- 200840583
(放線菌素D);
(道諾黴素（Daunorubicin)); OH (己烯雌酚）； (表柔比星（Epirubicin)); 127123.doc -71 - 200840583
ο ο ΗΟ· ,ΟΗ
H2rr、rr 〆 Η (羥基脲）； 2 ο 人Ρ々 - (伊達比星 Η
Cl (Idarubicin))；
(異環磷醯胺）； 伊馬替尼（Imatinib);由 Novartis Pharmaceuticals Corporation; East Hanover, NJiXGleevec® 127123.doc -72- 200840583 銷售）；
V
(曱醯四氫葉酸）； (亮丙瑞林）；
His Trp Ser Tyr LeuLeuArg
II N Η I 渭'/N. jj
、CI (氮芥（Mechlorethamine)); (洛莫司汀（Lomustine)) ; Cl 普 CH, I 3 (CIGH2CH2)2N- nh2 CH2 …C…COOH i (美法侖 (Melphalan);由 Celgene Corporation; Warren， NJ 以 HS,
Alkeran®銷售）；
Na 0 +〇〜〇 (美司 鈉（Mesna)); 0， (M基嘌呤）；
(曱胺喋呤）； NH, Ο
Η (絲裂黴素（Mitomycin)); 127123.doc -73- 200840583
、OH
OH Ο HN
8(4): 255-73 (1989);以 Sandostatin LAR⑧ Depot銷售； Novartis Pharm. Corp; E. Hanover，NJ);艾多曲肽 (edotreotide)(經紀-90標記或未經標記）；奥賽力顧
由 Sanofi-Synthelabo Inc·; New P03HNa
NH2 CH2 ~~ CH2 — C — OH · 5H2P
York，NY以 Eloxatin™銷售）； ρο_$ (帕米 膦酸鹽（Pamidronate);由 Novartis Pharmaceuticals 127123.doc -74- 200840583
CA以
Corporation; East Hanover，NJ 以 Aredia® 鎖售 > ’ (噴司他汀（Pentostatin);由 Supergen ; Dublin’
普卡黴素
(σ卜吩姆
Porfimer)；由 Axcan Scandipharm Inc·; Birmingham，AL以
(Raltitrexed));利妥昔單抗（Rituximab)(由 Genentech，Inc.;
South San Francisco，CA以 Rituxan®銷售）； 127123.doc -75- 200840583
ο 固酮（Testosterone)) ; υ (沙立度胺
(Thalidomide))；
H (硫鳥嘌呤（Thioguanine)) S II ：N-P-N： ύ /\ (塞替派（Thiotepa));
OH (維甲酸（Tretinoin)); 127123.doc •76- 200840583
在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合一或多種任何以下各物一起提供：苯丙胺酸氮 芥、烏拉莫司、;丁（uracil mustard)、 雌莫司汀 (estramustine)、六曱密胺（altretamine)、氮尿芽 (floxuridine) 、5-去氧尿苦、阿糖胞苦（cytosine arabinoside) 、6-魏基嘌呤、去氧助間型黴素 (deoxycoformycin)、骨化三醇（calcitriol)、伐柔比星 (valrubicin)、米拉黴素（mithramycin)、長春花驗 (vinblastine)、長春瑞賓（vinorelbine)、拓朴替康 (topotecan)、拉峻辛（razoxin)、馬立馬斯他（marimastat)、 COL-3、新伐司他（neovastat)、BMS-275291、角鯊胺 (squalamine)、内皮生長抑素（endostatin)、SU5416、 SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑 素、維他欣（vitaxin)、曲洛昔芬（droloxifene)、艾多昔芬 (idoxyfene)、螺内酉旨（spironolactone)、非那雄安 (finasteride)、西米替丁（cimitidine)、曲妥珠單抗 127123.doc -77- 200840583
(trastuzumab)、地尼介白素（denileukin diftitox)、吉非替 尼（gefitinib)、硼替佐米（bortezimib)、紫杉醇、多烯紫杉 醇（docetaxel)、埃博黴素 B(epithilone B)、BMS-247550(例 如參見Lee等人，Clin. Cancer Res. 7:1429-1437 (2001))、 BMS-310705、曲洛昔芬（droloxifene)(3 -經基他莫西芬）、 4-經基他莫西芬、旅喷昔芬（pipendoxifene)、ERA-923、阿 佐昔芬（arzoxifene)、氟維司群（fulvestrant)、阿扣比芬 (acolbifene)、拉索昔芬（lasofoxifene)(CP-336156)、艾多昔 芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、 PTK787/ZK 222584(Thomas 等人，Semin Oncol. 30(3增刊 6): 32-8 (2003))、人源化抗¥£0卩抗體貝伐單抗、¥乂-745 (Haddad, Curr Opin. Investig. Drugs 2(8): 1070-6 (2001))、PD 184352(Sebolt-Leopold等人，Nature Med. 5: 810-816 (1999))、任何mTOR抑制劑、雷帕黴素
40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素、CCI-779 127123.doc -78- 200840583
替西羅莫司（temsirolimus);
Sehgal
等人，Med. Res. Rev·，14:1-22 (1994) ; Elit，Cuir· Opin. Investig. Drugs 3(8): 1249-53 (2002)) 、 AP-23573
127123.doc -79- 200840583
LY292696、LY293684、LY293646(Vlahos 等人，J. Biol.
Chem. 269(7): 5241-5248 (1994))、渥曼青黴素
(wortmannin)、BAY-43-9006(Wilhelm 等人，Curr. Pharm. Des. 8:2255-2257 (2002))、ZM336372、L-779,450、在 Lowinger等人，Curr_ Pharm Des. 8:2269-2278 (2002)中戶斤 揭示之任何Raf抑制劑；黃皮利多（flavopiridol)(L86- 8275/HMR 1275 ; Senderowicz，Oncogene 19(56): 6600-6606 (2000))或 UCN-01(7-羥基星形孢菌素（7-hydroxy staurosporine) ; Senderowicz，Oncogene 19(56): 6600-6606 (2000)) 〇 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合一或多種在以下文獻中所列舉之任何化合物一起 提供··美國專利5,656,655，其揭示經苯乙烯基取代之雜芳 基EGFR抑制劑·，美國專利5，ό4ό，153，其揭示雙單環及/或 雙環芳基雜芳基碳環及雜碳環EGFR及PDGFR抑制劑；美 國專利5,679,683，其揭示抑制EGFR之三環嘧啶化合物； 美國專利5,616,582，其揭示具有受體酪胺酸激酶抑制活性 之喧嗤琳衍生物；Fry等人，Science 265 1093-1095 127123.doc -80 - 200840583 (1994)，其揭示具有抑制EGFR之結構的化合物（參見Fry等 人之圖1);美國專利5，196,446，其揭示抑制EGFR之雜芳 基乙烯二基或雜芳基乙烯二基芳基化合物；Panek等人， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283: 1433_1444 (1997)，其揭示經識別為抑制受體之 EGFR、PDGFR及FGFR家族之PD166285之化合物， PD166285經識別為6-(2,6-二氯苯基）·2-(4-(2·二乙基胺基乙 氧基）苯基胺基）-8-甲基-8Η-吡啶幷（2,3-)嘧啶-7-酮。 在本發明之一實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片 段係結合一或多種任何以下物質一起提供：聚乙二醇化或 未經聚乙二醇化之干擾素a-2a、聚乙二醇化或未經聚乙二 醇化之干擾素a-2b、聚乙二醇化或未經聚乙二醇化之干擾 素a-2c、聚乙二醇化或未經聚乙二醇化之干擾素a n-1、聚 乙二醇化或未經聚乙二醇化之干擾素a n-3及聚乙二醇化、 未經聚乙二醇化之複合干擾素或白蛋白-干擾素-a。 如本文中所用之術語"干擾素a"意謂可抑制細胞增殖且 調節免疫反應之高度同源物種特異性蛋白之家族。典型合 適干擾素-a包括（但不限於）重組干擾素a-2b、重組干擾素 a-2a、重組干擾素a-2c、a 2干擾素、干擾素a-nl(INS)、天 然a干擾素之經純化摻合物、複合a干擾素（諸如美國專利 第4,897,471號及第4,695,623號（尤其其實例7、8或9)中所 述之彼等）或干擾素a-n3、天然a干擾素之混合物。 干擾素 a-2a 係由 Hoffmann-La Roche(Nutley, N.J)以 ROFERON-A㊣名稱銷售。 127123.doc -81 - 200840583 干擾素 a-2b係由 Schering Corporation(Kenilworth，NJ)以 INTRON-A⑧名稱銷售。干擾素a 2b之製造係描述於（例如） 美國專利第4,530,901號中。 干擾素 α-η3 為由 Hemispherx Biopharma, Inc. (Philadelphia，PA)以 ALFERON N INJECTION®名稱銷售之 天然干擾素之混合物。 干擾素 ot-nl(INS)為由 Glaxo-Smith-Kline(Research Triangle Park，NC)以WELLFERON®名稱銷售之天然干擾 素之混合物。 複合干擾素係由 Intermune，Inc_(Brisbane，CA)以 INFERGEN⑧名稱銷售。 干擾素 a-2c 係由 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.(Ridgefield，CT)以 BEROFOR®名稱銷售。 天然干擾素之經純化摻合物係由Sumitomo; Tokyo, Japan 以SUMIFERON⑧名稱銷售。 如本文中所用之術語’’聚乙二醇化干擾素α”意謂干擾素 α(較佳干擾素a-2a及a-2b)之經聚乙二醇修飾共輛物。較佳 之聚乙二醇-干擾素〇1-21)共扼物為？£0 12000-干擾素〇1-21)。 如本文中所用之短語π 12,000分子量聚乙二醇共軛干擾素a" 及"PEG 12000-IFN απ包括諸如根據國際申請案第WO 95/13 090號及EP1039922之方法製備且在干擾素a-2a或干 擾素a-2b胺基與平均分子量為12000之聚乙二醇之間含有 胺基甲酸酯鍵聯之共軛物。聚乙二醇化干擾素a、PEG 12000_IFN-a-2b係獲自 Schering-Plough Research Institute， 127123.doc -82 - 200840583
Kenilworth, N.J 〇 可藉由將PEG聚合物與干擾素a-2b分子中之組胺酸殘基 連接來製備較佳PEG 12000-干擾素a-2b。單一 PEG 12000 分子可經由胺基甲酸酯鍵聯與IFN a-2b分子上之自由胺基 共軛。此共軛物之特徵在於所連接PEG 12000之分子量。 PEG 12000-IFN a-2b共軛物可經調配為用於注射之凍乾粉 末。 聚乙二醇化干擾素a-2b係由Schering Corporation _ (Kenilworth，NJ)以 PEG-INTRON®銷售。 聚乙二醇化干擾素-a-2a 係由 Hoffmann-La Roche(Nutley， N.J)以 PEGASYS®銷售。 可藉由將干擾素α與水溶性聚合物偶合來製備其他干擾 素α共軛物。該等聚合物之非限制性清單包括其他聚氧化 烯均聚物，諸如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物 及其嵌段共聚物。可使用諸如葡聚糠、聚乙烯吡咯啶酮、 聚丙浠醯胺、聚乙稀醇、碳水化合物基聚合物及其類似物 ® 之有效非抗原性物質作為聚氧化烯基聚合物之替代物。該 等干擾素α-聚合物共輛物係描述於（例如）美國專利第 4,766，106號、美國專利第4,917,888號、歐洲專利申請案第 0 236 987號或第0 593 868號或國際公開案第WO 95/13090 號中。可藉由將PEG聚合物與干擾素a-2b分子中之組胺酸 殘基連接來製備較佳之PEG 12000-IFN a 2b。 適於非經腸投藥之聚乙二醇化干擾素α之醫藥組合物可 與合適缓衝劑（例如，Tris-HCl、乙酸鹽或磷酸鹽（諸如磷 127123.doc -83 - 200840583 酸氫二鈉/磷酸二氫鈉）緩衝劑）及醫藥學上可接受之賦形劑 (例如，蔗糠）、載劑（例如人類也漿白蛋白）、毒性劑（例 如，NaCl)、防腐劑（例如，硫柳汞（thimerosol)、甲齡或苄 醇）及界面活性劑（例如，吐溫（tween)或聚山梨醇酯）一起調 配於無菌水中以進行注射。聚乙二醇化干擾素α可以凍乾 粉末形式在冷凍下儲存於2°C-8°C下。當復水水溶液儲存於 2°C與8°C之間且在復水24小時内使用時，其為穩定的。例 如參見美國專利第4,492,537號；第5,762,923號及第 修 5,766,582號。復水水溶液亦可儲存於經預填充之多劑量注 射器（諸如適用於傳遞諸如胰島素之藥物之注射器）中。通 常，合適注射器包括包含與諸如以下之筆型注射器連接之 經預填充小瓶的系統：NOVOLET® Novo Pen，獲自Novo Nordisk ;或 REDIPEN®，獲自 Schering Corporation， Kenilworth, NJ。其他注射器系統包括包含一玻璃濾筒之 筆型注射器，該玻璃濾筒在獨立隔室中含有稀釋劑及凍乾 聚乙二醇化干擾素α粉末。 • 本發明之範_亦包括藉由結合一或多種其他抗癌化療劑 (例如，如本文中所述）及/或結合一或多種止吐劑投與包含 本發明之抗IGF 1R抗體或其抗原結合片段的組合物來治療 或預防如在本文中所列舉之醫學狀況或疾病之方法’該等 止吐劑包括（但不限於）卡索匹坦（casoPitant) (GlaxoSmithKline)、奈妥匹坦（Netupitant)(MGI-Helsinn)及 其他NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊（Palonosetron)(由MGI Pharma 以 Aloxi銷售）、阿瑞匹坦（aprepitant)(由 Merck and 127123.doc -84- 200840583
Co.; Rahway， NJ以Emend銷售）、苯海拉明 (diphenhydramine)(由 Pfizer; New York，NY以 Benadryl®銷 售）、輕嗓（hydroxyzine)(由 Pfizer; New York，NY 以 Atarax® 銷售）、甲氧氯普胺（metoclopramide)(由 AH Robins Co·; Richmond，VA 以 Reglan® 鎖售）、勞拉西泮（lorazepam)(由 Wyeth; Madison，NJ 以 Ativan® 銷售）、阿普唾侖 (alprazolam)(由 Pfizer; New York，NY以 Xanax®銷售）、氟 口底 σ定醇（haloperidol)(由 Ortho-McNeil; Raritan，NJ 以 Haldol® 銷售）、氟略利多（droperidol)(Inapsine®)、屈大麻 驗（dronabinol)(由 Solvay Pharmaceuticals, Inc.; Marietta， GA 以 Marinol® 鎖售）、地塞米松（dexamethasone)(由 Merck and Co·; Rahway，NJ 以 Decadron® 銷售）、甲潑尼龍 (methylprednisolone)(由 Pfizer; New York，NY 以 Medrol®銷 售）、丙氯拉嗓(prochlorperazine)(由 Glaxosmithkline; Research Triangle Park，NC 以 Compazine®銷售）、格拉司瓊 (granisetron)(由 Hoffmann-La Roche Inc.; Nutley，NJ 以 Kytril®銷售）、昂丹司遵（ondansetron)(由 Glaxosmithkline; Research Triangle Park，NC 以 Zofran⑧銷售）、多拉司缓 (dolasetron)(由 Sanofi-Aventis; New York，NY以 Anzemet® 鎖售）、托烧司瓊（tropisetron)(由 Novartis; East Hanover， NJ 以 Navoban®銷售）。 包含止吐劑之組合物適用於預防或治療噁心（抗癌化療 之常見副作用）。因此，本發明包括藉由視情況結合一或 多種其他化療劑（例如，如本文中所述）及/或視情況結合一 127123.doc -85 - 200840583 或多種止吐劑投與本發明之抗體或其抗原結合片段來治療 或預防受檢者之癌症的方法。 癌症治療之其他副作用包括紅血細胞及白血細胞缺乏。 因此，本發明包括包含視情況與治療或預防此缺乏之藥劑 (諸如，聚乙二醇化非袼司亭（pegfilgrastim)、促紅血球生 成素（erythropoietin)、阿法依泊汀（ep〇etin aifa)或阿法達 貝泊汀（darbepoetin alfa))結合之抗IGF1R^體或其抗原結 合片段的組合物。
抗癌療法之另一副作用為黏膜炎。因此，本發明提供藉 由結合抗黏膜炎治療投與抗IGF 1R抗體或其抗原結合片段 來治療或預防如在本文中所列舉之醫學病況或疾病之方法 及組合物。舉例而言，黏膜炎治療包括用麻醉用凝膠黏性 Xylocaine⑨（利多卡因（lidocaine))2% ;或漱口劑（包括別嘌 呤醇（allopudnol)、鹽酸节達明（benzydamine hydrochloride)、皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇id)及 / 或甘菊 (chamomile))快速漱口。 本發明進-步包含-種藉由結合治療程序（諸如外科腫 瘤切除術或抗癌輻射治療)；視情況結合另一化療劑及/或 止吐劑(例如’如上文所列舉)投與本發明之抗體或其抗原 結合片段來治療或預防本文所列舉之任何醫學 階段或類型的方法。 1±17 術語，，與......結合”指示本發明組合物之組份（例如 删R抗體或其抗原結合片段以及多稀t ” = 用於同時傳谈夕，口 Δ h调配為 遞之早-組δ物或分別調配為兩種或兩種以上 127123.doc -86- 200840583 :物（例如，套組）。此外，各組份可在與投與其他組份 5守間技與文檢者，舉例而言，可經一段給定時期以 :干種時間間隔不同時（例如，單獨或依次）進行各次投 蕖此外，可藉由相同或不同途徑將個別組份投與受檢者 (例如’其中抗IGF1R抗體係非經腸投與且吉非替尼係經口 投與）。 治療方法及投藥 人本I明包括使用視情況與另一化療劑或其醫藥調配物結 合之IGF1R抑制劑來治療或預防任何以下病症之方法·頭 頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、腎 細胞癌、視網膜母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、 肝細胞癌、黑素瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤、軟骨 肉瘤、任何血液惡性腫瘤（例如，慢性淋巴母細胞白血 病、忮性骨髓單核細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病 (例如，T細胞譜系、b細胞前驅體譜系）、急性淋巴球性白 血病、急性骨髓性白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性 骨髓母細胞白血病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢 性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症 候群、毛細胞白血病、肥大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、 濾泡性淋巴瘤、彌漫性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯 基特淋巴冑、簟樣真菌病、sea3T症候群、皮膚7細胞淋巴 瘤 '慢性骨髓增録病症），及中樞神經系統腫瘤（例如， 腦癌、神經膠母細胞瘤、非神經膠母細胞瘤腦癌、腦膜 瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經 127l23.d〇. -87· 200840583 管母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經 膠貝瘤、至管膜瘤及脈絡叢乳頭狀瘤）、骨髓增殖性病症 (例如，真性紅血球增多症、灰小板增多症、特發性骨髓 纖維化）、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、 生殖細胞腫瘤、肝癌、胃癌、巨人症、垂體腺瘤、牛皮癖 及腎橫紋肌樣腫瘤。 包含與另一化療劑（例如，如上文所列舉）及醫藥學上可 接受之載劑結合之IGF 1R抑制劑的醫藥組合物亦在本發明 之範疇内（例如，在單一組合物中或單獨在套組中）。該等 醫藥組合物可藉由製藥技術中熟知之任何方法來製備；例 如參見 Gilman 等人（編），（1990)，The Pharmacological Bases of Therapeutics，第 8 版，Pergamon Press ; Α· Gennaro (編），Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18 版，（1990)， Mack Publishing Co.5 Easton, Pennsylvania· ; Avis 等人（編），（1993) Pharmaeeutical
Dosage Forms: Parenteral Medications Dekker, New
York ; Lieberman 等人（編），（1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Dekker，New York ;及 Lieberman 等人 (編），（1990)，Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse
Systems Dekker，New York。在本發明之一實施例中，抗 體係作為醫藥組合物之部分投與受檢者，該醫藥組合物包 含抗體（諸如 LCF/HCA)(例如，1、5、10、15、20 或 25 mg/ml)、三水合乙酸鈉（例如，1.8、2·3或3 j mg/ml)、冰 醋酸（例如，0.5、0.18或2·2 mg/ml);蔗糖（例如，50或70 127123.doc -88 - 200840583 mg/ml);及pH值為約5.5之水。 術語"頭頸癌”及其類似物包括發生於身體之頭頸區域（包 括口腔、咽、鼻竇；鼻腔、喉及唾液腺（例如，腮腺、頜 下腺、舌下腺））中之任何癌症。頭頸癌之常見類型為發生 於頭頸區域中之鱗狀細胞癌。頭頸癌之其他類型包括唾液 腺腫瘤、黑素瘤、淋巴瘤及肉瘤。 術語”鱗狀細胞癌"（see)及其類似物包括涉及皮膚之鱗 狀細胞的任何癌症。該術語包括鱗狀細胞癌之任何亞類， 其包括（例如）角化棘皮瘤、隧道型癌' 侵襲性SCC、原位 SCC或轉移性SCC。 術語”多發性骨髓瘤”及"孤立性漿細胞瘤"及其類似物包 括漿細胞之癌症。孤立性漿細胞瘤為體内單一位置處之骨 髓瘤。術語”多發性骨髓瘤”包括其中（例如）骨髓瘤細胞存 在於體内多個位點處（例如，骨髓位點）之實施例。該術語 包括多發性骨髓瘤之任何亞類，其包括（例如）輕鏈骨髓 瘤、非分泌性骨髓瘤。 術語’’腎細胞癌”及其類似物亦稱作腎癌或腎腺癌且包括 其中癌細胞存在於腎之任何組織中之實施例。該術語包括 (例如）腎細胞癌之任何亞類，其包括（例如）透明細胞癌（與 粒細胞混合或不與粒細胞混合）、嗜色細胞型癌症、腎橫 紋肌樣腫瘤、厭色細胞型癌症、嗜酸細胞型癌、集合管 癌、移行細胞癌及肉瘤樣腫瘤。 術語"受檢者"或"患者”包括任何生物體，較佳為哺乳動 物（例如，靈長類動物、犬、馬、大鼠、小鼠、貓、兔）且 127123.doc -89- 200840583 最^為人類。在本發明之一實施例中，"受檢者”或"患者” 為成人（例如，18歲或18歲以上）或人類兒童（例如，年齡在 18歲以下’例如’年齡為小於1歲、1歲、2歲、3歲、4 歲5歲、6歲' 7歲、8歲、9歲或1〇歲）。 ""·用驾知醫藥學上可接受之賦形劑及添加劑及習知技 :，氣備3有視情況與另一化療劑結合之抑制劑之 面=組合物。該等醫藥學上可接受之賦形劑及添加劑包括 無:相容性填充劑、黏合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、 抗氧化^、肩滑劑、調味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑及 /、;、、物/函盍所有投藥途徑，其包括(但不限於)非經腸 1 皮下靜脈内、腹膜内、肌肉内、局部、腹膜 及入顱月内）及經腸（例如，經口、經皮、鼻内、眼 内、舌下、經直腸及局部）。 、/主射劑可製備為習知形式（液體溶液或懸浮液广適合在 〆、之月〕於液體中成為溶液或懸浮液之固體形 <，或乳液 形式。主射劑、溶液及乳液亦可含有一或多種赋形劑。賦 犧括(例如)水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。另外， :要時，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒助劑物 貝’諸如濕潤劑或乳化劑、_值緩衝劑、穩㈣、增溶劑 匕八他該等藥劑（諸如乙酸鈉、單月桂酸脫水山梨糖醇 酯、油酸三乙醇胺及環糊精）。 。在本發明之一實施例中，用於非經腸製劑中之醫藥學上 Γ接t之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗菌劑、等張 ^緩衝d、杬氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、 127123.doc 200840583 乳化劑、錯隔劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。 水性媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、林格氏注射劑 (Ringers Injection)、等張右旋糖注射劑、無菌水注射劑、 右旋糖及乳酸化林袼氏注射劑。非水性非經腸媒劑包括植 物來源之不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生 油。必須將抑制細菌或抑制真菌濃度之抗菌劑添加至包裝 於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗菌劑包括苯酚或 甲酚、汞劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基 苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯苄烷銨及苄索氣銨）。等張劑包 括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧 化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因 (pfocame hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖 維素納&丙基甲基纖維素及聚乙烯吼洛。定酮。乳化劑包 括聚山梨醇醋80(TWEEN_8〇)。金屬離子錯隔劑或螯合劑 包括EDTA。醫藥载劑亦包括用於水可混溶媒劑之乙醇、 聚乙-醇及丙_醇，及用於pH值調整之氫氧化納、鹽酸、 檸檬酸或乳酸。 在本發明之-實施例中，用於非經腸投藥之製劑可包括 準備用於庄射之無菌溶液、準備在使用之前與溶劑合併之 無菌無水可溶性產品（諸如;東乾粉末，其包括皮下注射用 旋劑準備用於;i射之無菌懸浮液、準備在使用之前與 媒劑合併之無菌無水不溶性產品及無菌乳液。該等溶液可 為水性或非水性。 本文亦/函蓋植入緩忮釋放或持續釋放系統，以使得維持 127123.doc -91- 200840583 怪定劑量水平。簡言之，將活性劑（例如，1〇]?1尺抑制劑， 其視情況與另一化療劑結合）分散於由不溶於體液之外部 聚合物膜（例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙 烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧 橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙 烯、乙烯基氯與乙酸乙烯酯、氣化亞乙烯、乙烯及丙烯之 共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡 膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物 及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物）包圍之固體内部基質（例如， 聚甲基丙烯酸甲醋、聚曱基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚 氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡 膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯· 乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽 氧碳酸_共聚物、親水性聚合物（諸如丙烯酸及甲基丙烯 酸之酯的水凝膠）、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分 水解之聚乙酸乙烯酯）中。化合物在釋放速率控制步驟中 擴散穿過外部聚合物膜。該等非經腸組合物中所含活性化 合物之百分比在很大程度上視其特定性質以及igfir抑制 齊U其視情況與另-化療劑結合）之活性及受檢者之需要而 定。 IG F1R抑制劑（其視情況與另一化療劑結合）之濃度可經 凋整以使得注射提供有效量以產生所需藥理學效應。如下 文所論述，精確劑量視如此項技術中已知之患者或動物之 年齡、體重及病況而定。 127123.doc -92- 200840583 在本發明之一實施例 〇〇 ^ 中，早位劑量非經腸製劑係包裝於 女瓶、小瓶或具有針之注 衣趴 施，用於非經腸投藥之所有製劑必須為無菌的。實 ^本發明之—實施例中，咖以抑制劑（ 化療劑結合）係經調配為 — 配為固體或凝膠。之…又樂。粉末亦可經復水且調
IGF在二發Γ之―實施例中，藉由將1魏抑制_如，抗 〜几-)(其視情況與另一化療劑或其醫藥學上可接受 之衍生物結合）溶解於合適溶劑中來製備無_乾粉末: 含有用以改良粉末或自粉末製備之復水溶液之穩 疋性或其他藥理學組份之賦形劑。可使用之賦形劑包括 (:旦不限於走糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖 醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合適藥劑。溶劑亦可含有 諸如#棣酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀之緩衝劑或（在一實施例 ::、勺中14 pH值之熟習此項技術者已知之其他此緩衝劑。 隨後無菌過濾溶液，繼而在熟習此項技術者已知之標準條 ^下柬乾提供所需調配物。在_實施例中，所得溶液將經 2配入小瓶中以進行凍乾。每一小瓶可含有單一劑量或多 劑量之視情況與另一化療劑結合之IGF1R抑制劑。少量高 出劑量或一組劑量所需之過量裝填小瓶（例如，約1〇%)為 可接雙的，以便促進精確樣品提取及精確給藥。凍乾粉末 可儲存於適當條件下（諸如約4。〇至室溫)。 以注射用水對凍乾粉末進行復水提供用於非經腸投藥中 127123.doc -93 - 200840583 之凋配物。在本發明之一實施例中，對於復水而言，將凍 乾粉末添加至無菌水或其他合適載劑中。精確量視給定之 所選療法而定。此量可憑經驗確定。 猎由使用（例如）含有三油酸脫水山梨糖醇酯或油酸以及 (例如）二氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或任何其 他生物相容性推進劑氣體之氣溶膠可提供藉由吸入投藥； 亦有可能使用含有IGF1R抑制劑（其視情況與單獨或與賦形 劑結合之呈粉末形式之另一化療劑結合）之系統。 在本發明之一實施例中，IGF1R抑制劑（其視情況另一化 療劑結合）係經調配為用於經口投藥之固體劑型，在一實 施例中，經調配為膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、口含 錠及其類似物可含有一或多種以下成份或類似性質之化合 物·黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、助流劑、崩解劑、著色 劑、甜味劑、調味劑、濕潤劑、催吐衣及薄膜衣。黏合劑 之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠 漿、明膠溶液、糖蜜、聚乙烯吡咯啶、聚乙烯吡咯酮、交 聯聚乙烯。比咯酮、蔗糖及澱粉糊狀物。潤滑劑包括滑石、 澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子及硬脂酸。稀釋劑包 括（例如）乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露糖醇及磷 酸二鈣。助流劑包括（但不限於）膠狀二氧化矽。崩解劑包 括父聯羧甲基纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱 粕、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖 維素。著色劑包括（例如）經批准確定之水溶性FE)及c染料 中之任一者、其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之不溶於 127123.doc •94- 200840583 水之FD及C杂料。甜味劑包括嚴糖、乳糖、甘露糖醇及人 造甜味劑(諸如糖精)’及任何數量之噴霧乾燥香料。調味 劑包括自植物（諸如水果）提取之天㈣料及產生令人愉悦 感受之化合物(諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯㈣ 合成摻合物。濕潤劑包括單硬脂酸丙二醇㉒、單油酸脫水 山梨糖醇酯、單月桂酸二乙二醇酯及聚環氧乙烷月桂醚。 催吐衣包括月旨肪酸、脂肪、€、蟲膠、氨化蟲膠及敵酸乙
酸纖維素…薄膜衣包括經乙基纖維素、緩f基纖維素納、 聚乙，一醉4000及酿酸乙酸纖維素。 本文中所列舉藥劑中之任一者均可經調配為持續釋放調 配物，其包括諸如單層小泡（ULV)及多層小泡（MLV)脂質 體及DepoFoamTM粒子之脂質體調配物（Kim等人，Bi〇chim Biophys. Acta (1983) 728(3): 339-348 ； Kim? Methods
Neurosci· (1994) 21: 118_131 ; Kim等人，Anesthesiology (1996) 85(2): 33 1-338 ; Katre等人，J. Pharm. Sci· (1998) 87(11): 1341-1346)。DepoFoam系統之特徵在於在各
DepoFoam粒子内部，由脂質膜之連續、非同心網路結合 之不連續内部水性腔室使得與MLV相比水性體積/脂質比 率更高且粒徑更大。 劑量及投藥 本發明之方法包括投與視情況與另一化療劑結合之 IGF 1R抑制劑或其醫藥組合物。通常，若可能時，該等藥 劑之投藥及劑量係根據Physicians，Desk Reference 2003 (Physicians’ Desk Reference ，第 57 版）；Medical 127123.doc -95- 200840583
Economics Company; ISBN: 1563634457;第 57版（2002年 11月）中經批准藥劑之產品資訊表中列舉之進程以及此項 技術中熟知之治療方案來進行。 術語’’治療有效量”或”治療有效劑量”意謂將引起投藥者 (諸如研究人員、醫師或獸醫）所尋求之組織、系統、受檢 者或主體之生物或醫學反應的本發明組合物（例如，IGF1r 抑制劑，諸如抗IGF 1R抗體）之量或劑量，該生物或醫學反 應包括在任何程度上對於癌症（諸如頭頸癌、鱗狀細胞 癌、夕發性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、腎細胞癌、視網膜 母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素 瘤、腎橫紋肌樣腫瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、任何血液 惡性腫瘤（例如’丨艾性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核 細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病（例如，τ細胞譜 系、Β細胞前驅體譜系）、急性淋巴球性白血病、急性骨髓 性白血病、急性骨髓母細胞白血病、慢性骨髓母細胞白血 病、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血 病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白 血病、肥大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、濾泡性淋巴瘤、 彌漫性大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、蕈 樣真菌病、seary症候群、皮膚Τ細胞淋巴瘤、慢性骨髓增 殖性病症），及中樞神經系統腫瘤（例如，腦癌、神經膠母 細胞瘤、非神經膠母細胞瘤腦癌、腦膜瘤、垂體腺瘤、前 庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神經管母細胞瘤、星形 細胞瘤、多形性星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤 127123.doc -96- 200840583 及脈絡叢乳頭狀瘤）、骨趙増錄病症（例如，真性紅血球 曰夕症血小板增多症 '特發性骨趙纖維化）、軟組織肉 瘤甲狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、生殖細胞腫瘤及肝癌 (例如’癌細胞之腫瘤生長或增殖》之徵候、症狀及/或臨 床彳政象之任何可1測減輕（例如包括任何igfir活性（諸如 IGF-I或IGF-II結合或激酶活旬之抑制），及/或對於癌症之 進程或癌轉移的預防、減緩或停止。舉例而言，在一實施 例中，任何抗IGF1R抗體；例如，包含⑷包含SEQ m N〇: 2之胺基酸20-128之輕鏈可變區及包含SEq m N〇: 1〇或12 之胺基酸2(M37之重鏈可變區；（b)包含SEq ID N〇: 4之胺 基酸20-128之輕鏈可變區及包含SEq id no: 1〇或12之胺 基酸20-137之重鏈可變區；(c)包含SEq m no: 6之胺基酸 20-128之輕鏈可變區及包含seq ID NO: 10或12之胺基酸 20-137之重鏈可變區，·或（句包含处卩id N〇: 8之胺基酸 20-128之輕鏈可變區及包含SEq id NO·· 10或12之胺基酸 20-137之重鏈可變區之抗體或其抗原結合片段；或在本文 中提及之任何其他抗IGF1R抗體之”治療有效劑量，，為每週 兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每月一次介 於每公斤體重約0.3 mg與約20 mg之間（例如，每公斤體重 約0.5 mg、每公斤體重約1 mg、每公斤體重約2 mg、每公 斤體重約3 mg、每公斤體重約4 mg、每公斤體重約5 mg、 每公斤體重約6 mg、每公斤體重約7 mg、每公斤體重約8 mg、每公斤體重約9 mg、每公斤體重約10 mg、每公斤體 重約11 mg、每公斤體重約12 mg、每公斤體重約13 mg、 127123.doc •97- 200840583 母公斤體重約14 mg、每公斤體重約1 5 mg、每公斤體重約 16 mg、每公斤體重約17 mg、每公斤體重約18 每公 斤體重約19 mg、每公斤體重約20 mg)。 可调整給藥方案以提供最佳所需反應（例如，治療反 應）。舉例而言，可投與單一劑量或可隨時間投與若干分 -入劑i或可如治療情形之緊急狀況所示成比例降低或增加 劑量。舉例而言，一般熟習此項技術之專業人員（例如， 醫師或獸醫）可根據患者之年齡、體重、身高、過往病 史、當前藥物治療及交叉反應、過敏症、敏感症及有害副 作用之可能性來確定或調整劑量。尤其有利的是將非經腸 組合物調配為單位劑型以易於投藥及劑量均一性。 一般熟習此項技術之專業人員（例如，醫師或獸醫）可易 於確定且開出所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師 或被醫可以低於達成所需治療效應所需之量開始用於醫藥 組合物中之本發明之抗體或抗原結合片段的劑量且逐漸增 加劑I直至達到所需效應。可（例如）藉由判定受檢者體内 待治療之腫瘤是否縮小或停止生長來判定本發明之抗體或 組合之給定劑量或治療方案的有效性。可易於藉由（例 如）χ光、磁性共振成像（MRI)、在外科手術程序中目測或 藉由觸診手動確定腫瘤尺寸。亦可藉由使用胸苷PET掃描 來量測腫瘤尺寸及增殖（例如參見Wells等人，clin· Qncol. 8: 7-14 (1996))。通常，胸苷PET掃描包括注射放射性示蹤 劑（諸如[2- C]-胸苷），繼而對患者身體進行pET掃描 (Vander Borght 荨人，Gastroenterology 1〇1: 794-799, 127123.doc -98- 200840583 1991 ; Vander Borght等人，j· Radiat· Appl. Instrum.部分 A，42: 103-104(1991))。可使用之其他示蹤劑包括[18f卜 FDG(18-氟去氧葡萄糖）、[124i]iudR(5-[124I]碘去氧尿 苷）、[76Br]BrdUrd(漠去氧尿苦）、[18F;jFlt(3，·去氧 _3，象胸 苷）或[nC]FMAU(2’-氟_5_甲基- Ι-β-D-阿糖呋喃糖基尿嘯 唆）。 舉例而言，醫師或獸醫可藉由多種方法來監控頭頸癌之 進程，且給藥方案可相應改變。用於監控頭頸癌之方法包 括（例如）身體檢查（例如，視覺或觸覺檢查）、難以觀測區 域之内視鏡檢查（例如，鼻咽鏡檢查、咽鏡檢查或喉鏡檢 查）、電腦斷層掃描（CT)、磁性共振成像掃描（MRI)、超音 波檢查、正電子發射斷層攝影（PET)掃描、環口 χ光攝影 (顎之X光）、吞鋇造影、牙科X光、胸腔χ光及放射性核種 骨掃描。 舉例而言，醫師或獸醫可藉由多種方法來監控鱗狀細胞 癌進程，且給藥方案可相應改變。用於監控鱗狀細胞癌之 方法包括（例如）藉由患者問詢或藉由身體檢查（例如，對任 何病變之尺寸、形狀或其他視覺特性進行視覺觀察及記 錄）。 舉例而言，醫師或獸醫可藉由多種方法來監控多發性骨 髓瘤進程’且給藥方案可相應改變。用於監控多發性骨髓 瘤=方法分包括（例如）藉由全血球計數（CBC)來（例 > )價測低 血容比（貧血）、低紅血細胞計數、低血小板及/或低白血細 胞計數、骨髓活組織檢查、血清蛋白電泳，藉由骨乂射線 127123.doc -99- 200840583 來識別骨折及中空骨病變，或藉由化學概況來偵測增加之 血清鈣、總蛋白或異常腎功能。 舉例而言，醫師或獸醫可藉由多種方法來監控腎細胞癌 進程，且給藥方案可相應改變。用於監控腎細胞癌之方法 包括（例如）對腹部觸診以偵測塊狀物，進行全企球計數 (CBC)、尿液測试以彳貞測紅血細胞，檢定血清詞含量以偵 測升高，檢定血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶（SGPT)及鹼性磷酸 酶以偵測升高，尿液細胞學檢定，肝功能測試，對腹部及 腎之超音波檢查，腎X光，靜脈内腎盂攝影（Ivp)或腎動脈 攝影。 本發明之組合物及方法包括視情況與一或多種化療劑 ’’結合”之IGF1R抑制劑。術語"結合"指示本發明之組合之 組份可經調配為單一組合物以同時傳遞或分別調配為兩種 或兩種以上組合物（例如，套組）。此外，本發明之組合之 各組份可在與投與其他組份不同之時間投與受檢者；舉例 而言，可經一段給定時期以若干種時間間隔不同時（例 如’單獨或依次）進行各次投藥。此夕卜，可藉由相同或不 同途徑（例如，經口、經靜脈内、經皮下）將單獨組份投與 受檢者。 實例 本發明意欲例示本發明且並非其限制。下文中所揭示之 任何方法或組合物均在本發明之範疇内。 實例1 · IGF1R及IGF-ΙΙ係表現於頭頸癌細胞中。 在此實例中，檢疋頭頸癌細胞以測定爪〜及或爪厂之 127123.doc -100- 200840583 表現程度。對原發性腫瘤組織樣品（來自2、3或4階段之癌 症）、正常相鄰組織樣品及正常組織樣品分析/GF7X RNA 之表現程度。此外，分析各種細胞株中之、JGF-7及 IGF-2的含量。 自腫瘤樣品製得RNA且自其合成cDNA。使用20 ng cDNA樣品在使用ABI Prism 7700序列偵測系統9(Applied Biosystems ; Foster City，CA)之具有特異性探針及引子之 螢光5’-核酸酶PCR檢定中分析JOF/i?之表現。在所有樣品 中相對於泛素或肌動蛋白mRNA表現將CT數目正規化。 所用引子及探針如下： IGF1R/前置引子：GAAAGTGACGTCCTGCATTTCA(SEQIDNO: 106) IGF1R/反置引子：CCGGTGCCAGGTTATGATG(SEQIDNO: 107) 探針序列：CACCACCACGTCGAAGAATCGCA(SEQIDNO: 108) H322為非小細胞肺癌細胞株；CAL27、SCC25、SCC15、 SCC9及HS802為鱗狀細胞癌細胞株。 該等方法中所產生之資料列舉於圖1及圖2中。圖1證實 /GWi?係以高於正常組織之程度表現於原發性頭頸腫瘤樣 品中。此外，正常相鄰組織（NAT)顯示比正常組織更大之 及表現程度。之表現程度隨頭頸腫瘤之階段增 加（自I至IV)而輕微增加。各點表示單一組織樣品中 之正規化含量。 圖2亦證實IGF1R、IGF-I及IGF-II係表現於各種肺癌及 鱗狀細胞癌細胞株中。頂板為若干種細胞株之西方墨點分 析，其證實全部IGFlR(tlGF-lR)在細胞上之表現程度。肌 127123.doc -101- 200840583 動蛋白表現亦展示為内部對照物。底板指示自所檢定細胞 分泌之IGF1及IGF2之含量（ng，每106個細胞之分泌蛋 白）。 實例2 :抑制鱗狀細胞癌細胞株之活艎外增殖的抗 IGFlR(LCF(K)/HCA(yl)) 此實例證實抗IGF 1R抗體LCF/HC A抑制各種鱗狀細胞癌 (S C C)細胞株之增殖。 使用 Cell-Titer Glo檢定（Promega Corp·; Madison，WI)來 檢定細胞增殖。在來自活細胞之ATP存在下，cell-titer glo 檢定產生’’輝光”發光信號，其可藉由盤式讀取器光度計或 CCD成像裝置來偵測。 在此檢定中，將鱗狀細胞癌細胞SCC9、SCC25及SCC15 胰蛋白酶化、計數且以每毫升25，000個細胞之密度再懸浮 於含有 NEAA、L-Glu、MEM 維生素及 PS 之 10% HI-FBS RPMI中。將100 ml細胞懸浮液（2500個細胞）添加至BD Falcon 96孔黑色透明底經TC處理培養盤之每一孔中。在 37°C下使細胞附著且傳播隔夜。隨後次曰以含有適當濃度 之LCF/HCA抗體之100ml 2% RPMI來置換10% RPMI培養 基。在各實驗中所用之抗IGF 1R抗體濃度為100 nM、20 nM、5 ηΜ、0·8 ηΜ、0·16 nM、0.032 nM、0.0064 nM、 0.00128 nM及0.000256 nM。在以20倍濃度及連續稀釋之 2% RPMI中製備所有處理物。在單獨檢定板上將每一測試 點重複製備三份。如上所述，在處理後96小時，使用 CellTiter-Glo發光細胞活力檢定（CellTiter-Glo Luminescent 127123.doc -102- 200840583
Cell Viability Assay，Promega)來量測細胞增殖。在具有 疊式儲存器之Wallac 420盤式讀取器上偵測發光。 此研究之結果列舉於圖3a-3c中，其證實鱗狀細胞癌細 胞株之增殖藉由曝露於各種濃度之LCF/HCA(在該等圖中 指示為19D12)中而受到抑制。圖（a)、（b)及（c)中之資料與 上述細胞株如下對應：（a):細胞株SCC 15 ; (b):細胞株 SCC 25 ; (c):細胞株 SCC 9。 實例3 : IGF2及IGF1R高度表現於胃癌及卵巢癌細胞株 中。 在此實例中，證實/GF2 mRNA與正常樣品及細胞株相比 以高程度表現於原發性胃腫瘤樣品及胃腺癌細胞株中。 IGF2在腫瘤樣品中之高表現為經由IGF 1R生長路徑進行自 分泌刺激之標記且指示腫瘤之生長將藉由抗 IGF1R(LCF(k)/HCA(Y1))抗體治療而受到抑制。 待測定表現程度之細胞株係基本上如上所述生長、製備 及檢定。藉由西方墨點法來分析蛋白含量且藉由Taqman分 析來分析 mRNA 含量。使用 Bangs Laboratories, Inc. (Fishers，IN)之 Quantitative Simply Cellular系統，使用經 抗IGF1R、IR(胰島素受體）、EGFR(表皮生長因子受體）或 HER2抗體標記之細胞來進行定量流式細胞儀分析。 A2780為人類卵巢癌細胞株且NCI-N87、SNU-16、SNU-1及Hs746T為人類胃癌細胞株。 此研究之結果列舉於圖4及圖5中。圖4證實與正常細胞 及正常相鄰細胞相比，係以高程度表現於原發性胃腫 127123.doc -103- 200840583 瘤細胞中。各點為表現於單一腫瘤組織樣品中之川厂2 mRNA之正規化含量（相對於泛素之表現程度進行正規 化）。 圖5頂板為相對於若干種細胞株之定量流式細胞儀資 料，其指示IGF1R、IR、EGFR及HER2之受體/細胞的數 目。圖5底板為若干種細胞株之西方墨點 > 料’其證實 pIRS-1 (磷酸化胰島素受體底物-l(IRS-l))、pAKT(磷酸化 AKT(亦稱作蛋白激酶-B)(非同功異型物特異性）、tlRS-1(總IRS-1)、pERKl、2(磷酸化ERK1(細胞外信號調節激酶 1)及ERK2(細胞外信號調節激酶2))、tIGRIR(總IGFR1)及 肌動蛋白之表現程度。在tIRS-Ι列中NCI N87之色帶3下之 譜帶比預期更慢地輕微遷移，其暗示與此實驗中所用之抗 IRS-1抗體交叉反應者係HER2。 實例4 :抑制胃癌及骨髓瘤細胞株之活體外增殖的抗 IGFlR(LCF(K)/HCA(yl))抗體 此實例證實胃癌細胞株SNU-16細胞及骨髓瘤細胞株 RPMI8226之增殖係由抗IGF1R抗體LCF/HCA抑制。使細胞 生長、製備且使用基本上如上所述之Cell-Titer Glo檢定來 檢定。在各實驗中所用之抗IGF 1R抗體濃度為100 nm、20 nm、5 nm、0.8 nm、0.16 nm、0.032 nm、0.0064 nm、 0.00128 nm及 0.000256 nM ° 此研究之結果列舉於圖6中。圖6證實SNU-16細胞株在 若干種抗體濃度下之活體外生長抑制作用。亦在活體外觀 測到骨髓瘤細胞株之40%-45%程度之生長抑制作用。 127123.doc -104· 200840583 實例5 :抑制活體内腎細胞癌及活體外黑素瘤腫瘤細胞 生長之抗 IGF1R(LCF(k)/HCA(y1))抗體 此實例證實抗IGF 1R療法用於治療或預防腎細胞癌或黑 素瘤之功效。 將無胸腺裸小鼠在右腰窩經皮下接種A498人類腎癌腫瘤 細胞以及Matrigel(l:l::細胞：凝膠）。在該等實驗中，將每 隻小鼠之5xl06個細胞於與常規matrigel之1:1混合物中接 種。將LCF/HCA抗IGF1R抗體經腹膜内（ip)接種（每次注射 0.1 mg)。藉由腹膜内注射自第12天開始每週兩次共七次向 小鼠給藥抗體。藉由測徑規量測腫瘤尺寸且將資料加入 LABCAT資料實驗收集及分析程式（Innovative Programming Associates，Inc.; Princeton，NJ)中。將小鼠分 組，平均尺寸為100 mm3。每週兩次量測腫瘤尺寸及體 重。 亦在活體外檢定人類黑素瘤細胞（A375-SM)對濃度為100 nM、20 nM、5 nM、0.8 ηΜ、0·16 ηΜ、0·032 nM、0.0064 nM、0.00128 nM 及 0.000256 nM 之抗 IGF1R抗體之反應 性。如上所述藉由Cell-Titer Glo檢定來進行檢定。 此研究之結果列舉於圖7及圖8中。圖7證實在投與 IXF/HC A抗體時腎細胞癌細胞株隨時間之活體内生長抑制 作用。圖8證實黑素瘤細胞株在各種濃度之LCF/HCA抗體 下之活體外生長抑制作用。 實例6 :抑制活艎内鱗狀細胞癌細胞生長之抗 IGFlR(LCF(K)/HCA(yl))抗體。 127123.doc -105- 200840583 此實例證實抗IGF 1R療法用於治療或預防頭頸癌（諸如鱗 狀細胞癌）之功效。 將免疫缺乏SCID小鼠（品系SCID)在右腰窩經皮下接種 SCC1 5人類鱗狀細胞癌腫瘤細胞以及Matrigel(l: 1細胞：凝 膠）。在該等實驗中，將每隻小鼠之5xl06個細胞於與常規 matrigel之1:1混合物中接種。將LCF/HCA抗IGF1R抗體經 腹膜内（ip)接種（每次注射〇·1 mg)。藉由腹膜内注射自第1〇 天開始第3 1天最後給藥，每週兩次共七次向小鼠給藥抗 體。藉由測徑規量測腫瘤尺寸且將資料加入labcat程式 中。將小鼠分組，平均尺寸為100 mm3。每週兩次量測腫 瘤尺寸及體重。 將自該等實驗產生之資料列舉於圖9中。經LCF/HCA抗 體（在圖上指示為"19D12”）接種之小鼠中的腫瘤生長小於 在僅接收無抗體之對照注射劑的小鼠中所觀測之腫瘤生 長。 實例7 : LCF(K)/HCA(yl)抗IGF1R抗體之PPTP板測試。 LCF/HCA為針對胰島素樣生長因子1受體（IGF1R)之完全 人類抗體，其牵涉於廣泛範圍惡性腫瘤之生長及轉移性表 型中。IGF 1R信號轉導在（例如）與諸如神經母細胞瘤、尤 文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、威爾姆氏腫瘤（Wilms tumor)及骨 肉瘤之兒科癌症相關之兒童癌症應用中尤為重要。相對於 兒科臨床前測試程式（Pediatric Preclinical Testing Program，PPTP)之活體外及活體内板來評估抗體活性。 ΡΡΤΡ包括由美國國家癌症研究所（National Cancer 127123.doc •106- 200840583
Institute，NCI)建立及組織之活體外細胞株板及活體内小 鼠異種移植物板，其使得可測試最常見兒科癌症中之療法 (例如參見 Houghton等人，Pediatric Blood & Cancer (2007) 49(7): 928-40) ° PPTP包括細胞株（n=27)之分子表徵活體外板及異種移植 物（n=61)之活體内板，其代表大多數常見類型之兒童實體 腫瘤及兒童ALL(急性淋巴母細胞白血病）。LCF/HCA抗 IGF1R抗體係在0.01 nM至100 nM範圍内之濃度下相對於 PPTP活體外板進行測試；且以經由腹膜内注射每週兩次歷 時四週投與之每隻小鼠0.5 mg之劑量相對於PPTP活體内板 進行測試。使用抗腫瘤活性之三種量度：1)在臨床應用後 構建之反應標準；2)第21天之治療/對照物（T/C)腫瘤體 積；及3)基於經治療及對照株之中值EFS之時間/事件（腫瘤 體積增加4倍）量度（中間活性需要EFS(無事件存活）T/C>2， 且高活性另外需要中值腫瘤體積在實驗結束時之淨減 小）。 方法 活體外測試。使用DIMSCAN來進行活體外測試，該 DIMSCAN為量化組織培養物多孔培養盤中之活細胞數目 (使用二乙酸螢光素[FDA])之半自動基於螢光之數位影像 顯微鏡系統（Keshelava 等人，Methods Mol.Med. (2005) 1 10:139-153)。在0.01 nM至0.1 mM之濃度下對於每個資料 點用6個複本進行測試歷時96小時。使用裝配有對於反應 之非線性回歸、S形劑量-反應模型；關於濃度之相對螢光 127123.doc -107- 200840583 值之 Kaleidagraph軟體（Synergy Software; Reading，PA)來 分析資料。PPTP活體外板含有神經母細胞瘤（4)、尤文氏 肉瘤（4)、橫紋肌肉瘤（4)、急性淋巴母細胞白血病（5)、 NHL(2)及其他之細胞株。 階段1測試涉及測試在其最大耐受劑量（MTD)下或在基 於使用成人臨床前模型之PK/PD(藥物動力學/藥效學）研究 所選之劑量下穿過兒童癌症異種移植物株之整個ρρτρ板之 藥劑。 活體内實體腫瘤測試：對於各異種移植物株而言，在腫瘤 體積介於0·2 cm3-0.5 cm3之間時，啟始對1〇隻帶有皮下 (SC)腫瘤之小鼠進行治療。藉由數位游標測徑規以每週一 次之時間間隔量測兩個正交腫瘤參數。假定腫瘤為球形， 自式（Ti/6)xd3來計算體積，其中4表示平均直徑。 活體内急性淋巴母細胞白血病測試：對於各異種移植物株 而言，用自繼發性受體小鼠之脾純化之3_5x1〇6個單核細 胞來接種8隻小氣。藉由流式細胞儀每週監控植入，且在 人類CD45 +細胞在外周血液中之比例達到1%時啟始治療。 在整個治療過程中每週監控人類CD45 +細胞在外周血液中 之比例。 藥物：將LCF/HCA溶解於含有w福氯化納之2() mM乙 酸鈉（PH 5)緩衝液中，且連續4週每週兩讀腹膜内向每隻 動物投與0.5 mg之劑量。向編竭小瓶中之各測試位 抗體以根據PPTP之標準操作程序來進行盲測。 ，、 實體腫瘤反應標準： 127123.doc -108- 200840583 反應 定義 分數 PD1(進行性疾病1) 腫瘤體積增加>25%， TGD 值 <1.5 0 PD2(進行性疾病2) 腫瘤體積增加>25%， TGD 值 >1.5 2 SD(穩定疾病） 腫瘤體積增加>25%， 衰退小於50% 4 PR(部分反應） 衰退250%，但無CR 6 CR(完全反應） 腫瘤體積<0.1 cm3 8 MCR(保持 CR) 在研究結束時 腫瘤體積<0.1 cm3 10 白血病反應標準： 反應 定義 分數 PD1(進行性疾病1) 無PR且TGD值幺1.5 且在EOS下有事件 0 PD2(進行性疾病2) 無PR且TGD值>1.5 且在EOS下有事件 2 SD(穩定疾病） 無PR且在EOS 下無事件 4 PR(部分反應） CD45%<1%，僅1週 6 CR(完全反應） CD45%<1%，連續2週 8 MCR(保持 CR) CD45%<1%， 在研究之最後3週 10 中值組反應：對各治療組中之各個別小鼠指定反應分數 (參見上表）且計算治療組之中值分數且隨後根據下表對各 治療組指定總反應。 127123.doc -109 - 200840583
若（1)中之值分數（MS) 總體組反應 0<MS<1 PD1 1<MS<3 PD2 3<MS<5 SD 5<MS<7 PR 7<MS<9 CR 9<MS MCR
統計學方法：使用確切對數等級測試將各治療組之無事件 存活（EFS)分布與各別對照組之EFS分布進行比較。P值為 兩侧且未經調節以進行提供此研究之探索性質之多次比 較。認為小於0.05之P值具顯著性。 127123.doc -110- 200840583 結果 表1. LCF/HCA活體内活性之概況
127123.doc -111 - 200840583 p值行中之*指示經治療組與對照組之間之統計學顯著差 異。EFS行中之符號指示具有高活性（!）、中間活性（#)或不 確定活性（Λ)之異種移植物。RTV為相對腫瘤體積。 亦參見圖10，其列舉各種細胞類型之活體内腫瘤體積隨 時間之圖解分析。 亦使用Affymetrix U133 Plus2陣列來評估IGF-1R表現。 具有極低IGF 1R表現之5種異種移植物未對抗體產生反 應（亦即’ PD1)。舉例而言，OS-33具有極低表現且為展示 對抗體無反應之兩種骨肉瘤異種移植物中之一者。3種具 有CR或MCR反應之異種移植物具有高IGF 1R表現。一些具 有中等至高IGF1R表現之異種移植物未對抗體產生反應（例 如，Rh41)。 在活體外檢定中達到之最大生長抑制作用為3〇〇/0且其係 關於T細胞ALL株MOLT-4進行觀測。在所測試之最高濃度 下活體外板之中值生長抑制作用為5%。 本發明並非由本文中所述之特定實施例來限制範_。實 際上，本發明之範疇包括本文中特定列舉之實施例及本文 中未特定列舉之其他實施例；本文中特定列舉之實施例未 必意欲為詳盡的。自前述描述，熟習此項技術者將易於瞭 解除本文所述之外對本發明之各種修改。該等修改意欲在 申请專利範圍之範嘴内。 本申請案全篇引用專利、專利申請案、公開案、產品描 述及方案，其揭示内容係出於所有目的而以引用的方式全 部併入本文中。 127123.doc -112- 200840583 【圖式簡單說明】 圖1·如使用Taqman所量測在原發性頭頸腫瘤樣σ _ /GWi? mRNA表現。各點表示IGF1R在單一組織樣口中 正規化表現程度。各樣品獲自其之患者的頭頸癌階p 為I、II、III或IV。對應於正常組織樣品之值標記為"正常” 且對應於正常鄰近組織（位於與腫瘤細胞相鄰處）但另外顯 示正常特徵之值標記為"NAT”。 圖2·總及於各種細胞株中之蛋白表 現程度之西方墨點分析（Western blot analysis)(頂板）。自 各種細胞株分泌至周圍生長培養基中之IGF1及IGF2的量 (ng IGF1或IGF2蛋白/106個細胞）（底板）。 圖3(a)-3(c)·鱗狀細胞癌活體外細胞株在各種濃度之抗 IGF1R抗體LCF/HCA下之抑制作用。（a):細胞株SCC 15 ; (b):細胞株 SCC 25 ; (c):細胞株 SCC 9。 圖4·與正常組織相比JGF2在原發性胃腺癌腫瘤組織中之 表現程度。 圖5.如由西方墨點分析所量測之各種蛋白在若干胃癌及 卵巢癌細胞株中之表現程度。 圖6·鱗狀細胞癌細胞（細胞株SNU-16)在各種濃度之抗 IGF1R抗體LCF/HCA下之活體外生長抑制作用。 圖7·在曝露於抗IGF1R抗體LCF/HCA或對照物免疫球蛋 白之後，腎細胞癌腫瘤在小鼠異種移植物模型中隨時間之 生長。 圖8·黑素瘤細胞株A3 75-SM在曝露於各種濃度之抗 127123.doc -113· 200840583 IGF1R抗體LCF/HCA時之活體外生長抑制作用。 圖9·小鼠中之鱗狀細胞癌細胞株SCC15在曝露於抗 IGF1R抗體LCF/HCA時之活體内生長抑制作用。 圖10·在EW5(尤文氏肉瘤）、OS-1(骨肉瘤）及OS-9(骨肉 瘤）異種移植物腫瘤模型中腫瘤體積隨時間之評估。
127123.doc -114-

Claims (1)

  1. 200840583 十、申請專利範圍： 1. 一種治療或預防哺乳動物受檢者醫學病況之方法，該醫 學病況係選自由頭頸癌、鱗狀細胞癌、多發性骨髓瘤、 孤立性漿細胞瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、生殖細 胞腫瘤、肝母細胞瘤、肝細胞癌、黑素瘤、腎橫紋肌樣 腫瘤、尤文氏肉瘤（Ewing Sarcoma)、軟骨肉瘤、血液惡 性腫瘤、慢性淋巴母細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性 白血病、急性淋巴母細胞白血病、T細胞譜系之急性淋 巴母細胞白血病、B細胞前驅體譜系之急性淋巴母細胞 白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、急 性骨髓母細胞白血病、慢性骨髓母細胞白血病、霍奇金 氏病（Hodgekin’s disease)、非霍奇金氏淋巴瘤（ηοη· Hodgekinfs lymphoma)、慢性淋巴球性白血病、慢性骨 髓性白血病、骨髓發育不良症候群、毛細胞白血病、肥 大細胞白血病、肥大細胞贅瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性 大細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt Lymphoma)、簟樣真菌病、seary症候群、皮膚τ細胞淋 巴瘤、慢性骨髋增殖性病症、中樞神經系統腫瘤、腦 癌、神經膠母細胞瘤、非神經膠母細胞瘤腦癌、腦膜 瘤、垂體腺瘤、前庭神經鞘瘤、原始神經外胚層瘤、神 經管母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤 '少突 神經膠質瘤、室管膜瘤、脈絡叢乳頭狀瘤、骨髓增殖性 病症、真性紅血球增多症、灰小板增多症、特發性骨髓 纖維化、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮内膜癌、類癌、 127123.doc 200840583 生殖細胞腫瘤及肝癌組成之群，該方法包含向該受檢者 投與治療有效量之一或多種IGF 1R抑制劑或其醫藥組合 物。 2.如請求項1之方法，其中該IGF1R抑制劑係選自由以下各
    ;及與人類IGF1R特異性結合之經分 離抗體或其抗原結合片段。 φ 3·如請求項2之方法，其中該抑制劑為抗體或其抗原結合 片段，其包含來自包含SEQ ID NO: 2、4、6或8之胺基酸 序列之輕鏈免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3 ; 及/或來自包含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸序列之重鏈 免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。 4.如請求項2之方法，其中該抑制劑為抗體或其抗原結合 片段，其包含來自包含SEQ ID NO·· 25、26、27或28之胺 基酸序列之輕鏈免疫球蛋白的CDR-L1、CDR-L2及CDR_ 127123.doc 200840583 L3 ;及 /或來自包含SEQ ID NO: 29、30、31、32 或33 之 胺基酸序列之重鏈免疫球蛋白的CDR-H1、CDR-H2及 CDR-H3。 5·如請求項2之方法，其中該抑制劑為抗體，其中該抗體 包含： (a) 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸20-128之輕鏈可變區及包 含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸20-137之重鏈可變 區， (b) 包含SEQ ID NO: 4之胺基酸20-128之輕鏈可變區及包 含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸20-137之重鏈可變 區， (c) 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸20-12 8之輕鏈可變區及包 含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸20-137之重鏈可變 區；或 (d) 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸2(M28之輕鏈可變區及包 含SEQ ID NO: 10或12之胺基酸20-137之重鏈可變 區。 6·如清求項1之方法，其中該犯^尺抑制劑係結合一或多種 其他化療劑或其醫藥組合物投與。 ?，如請求項6之方法，其中該另一化療劑為抗癌劑、止吐 劑、抗負血劑或抗黏膜炎劑。 S·如請求項6之方法，其中該另一化療劑為一或多種選自由 、下各物組成之群之成貝·依維莫司（everolimus)、曲貝 特疋（trabectedin)、凱素（abraxane)、TLK 286、AV-299、 127123.doc 200840583 DN-101、帕唑帕尼（pazopanib)、GSK690693、RTA 744、 ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、 TKI-258 、GSK461364 、AZD 1152 、恩紮妥林
    (enzastaurin)、範得他尼〇已11(16{&11化）、八尺(）-197、]\41^-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光 (aurora)激酶抑制劑、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、 HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制 劑、EGFR TK抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗HGF抗體、 PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查 點-1或2抑制劑、局部黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶 (mek)抑制劑、VEGF捕獲抗體、培美曲塞（pemetrexed)、 埃羅替尼（erlotinib)、達撒他尼（dasatanib)、尼羅替尼 (nilotinib)、 代卡他尼（decatanib)、 帕尼單抗 (panitumumab)、胺柔比星（amrubicin)、奥戈伏單抗 (oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲塞（nolatrexed)、 azd2171 、 巴塔布林（batabulin)、 奥法圖單抗 (ofatumumab)、紮諾木單抗（zanolimumab)、艾多克林 (edotecarin)、粉防己驗（tetrandrine)、魯比特康 (rubitecan)、替米利芬（tesmilifene)、奥利默森 (oblimersen)、CTLA_4 單抗（ticilimumab)、依匹裏單抗 (ipilimumab)、棉紛（gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽 (cilengitide)、吉馬替康（gimatecan)、IL13-PE38QQR、 127123.doc 200840583 INO 1001、IPdR、KRX-0402、硫蒽酮（lucanthone)、LY 317615、紐拉第布（neuradiab)、維特斯潘（vitespan)、Rta
    744、Sdx 102、他侖帕奈（talampanel)、阿曲生坦 (atrasentan)、Xr 311、羅米德辛（romidepsin)、ADS-
    SB-556629、克拉多辛（chlamydocin)、JNJ-16241199、 O
    、伏諾司他（vorinostat)、 依託泊苷（etoposide)、吉西他濱（gemcitabine)、阿黴素 (doxorubicin)、脂質體阿黴素、5·•去氧_5_氟尿苷、長春 新驗（vincristine)、替莫嗤胺（temozolomide)、ΖΚ· 304709、塞裏克布（seliciclib) ; PD0325901、AZD-6244、 卡西他賓（capecitabine)、L_麩胺酸、七水合1^-[4-[2-(2-胺 基-4,7-二氫_4_側氧基·1Η·吡咯幷[2,3-d]嘧啶-5-基）乙基] 127123.doc 200840583 节醯基]-二鈉鹽、喜樹驗（camptothecin)、伊立替康 (irinotecan);伊立替康、5-氟尿嘧啶與曱醯四氫葉酸 (leucovorin)之組合；經PEG標記之伊立替康、FOLFOX療 程、他莫西芬（tamoxifen)、檸檬酸托瑞米芬（toremifene citrate)、 阿那曲唾（anastrazole)、 依西美坦 (exemestane)、來曲唑（letrozole)、DES(己烯雌酚 (diethylstilbestrol))、雌二醇、雌激素、共軛共軛雌激 素、貝伐單抗（bevacizumab)、IMC-1C11、CHIR-258、
    ;3-[5-(甲基磺醯基哌啶曱基）-吲 哚基]-喹諾酮、凡塔藍尼〇&1&1&11比）、八〇-013736、八¥£-0005、[D-Ser(Bu t) 6，Azgly 10]之乙酸鹽（pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 乙酸鹽 [〇591184>；[18〇14*((1；2114〇2)^其中乂=1至2.4]、乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate)、 雙經萘酸曲普瑞林（triptorelin pamoate)、舒尼替尼 (sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼、乙酸曱經孕_、己酸經孕 酮、乙酸甲地孕酮、雷諸昔紛（raloxifene)、比卡魯胺 (bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、乙酸甲地孕酮、CP-724714 ; TAK-165、 ΗΚΙ-272、埃羅替尼（erlotinib)、拉帕塔尼（lapatanib)、卡 納替尼（canertinib)、ABX-EGF抗體、爾必得舒 (erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼 127123.doc 200840583
    214662、替 ϋ比法尼（tipifarnib);胺填汀（amifostine)、 NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺異羥肟酸、丙基戊酸、典古 菌素 A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼 (sorafenib)、KRN951、胺魯米特（aminoglutethimide)、安 口丫 σ定（amsacrine)、阿那格雷（Anagrelide)、L_天冬醯胺酸 酶、卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccine)、博 萊黴素（bleomycin)、布舍瑞林（buserelin)、白消胺 (busulfan)、卡波翻(carboplatin)、卡莫司、;丁 (carmustine)、苯丁酸 芥（chlorambucil)、順始 (cisplatin)、克拉屈濱（cladribine)、氯屈膦酸鹽 (clodronate)、環鱗醯胺、環丙孕 _ (cyproterone)、阿糖 胞普（cytarabine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、己烯雌齡、 表柔比星（epirubicin)、氟達拉濱（fludarabine)、氟氫可的 松（fludrocortisone)、氟曱睾酮（fluoxymesterone)、氟他 胺、經基脲、伊達比星（idarubicin)、異環鱗醢胺、伊馬 替尼（imatinib)、甲酸四氫葉酸、亮丙瑞林（leuprolide)、 左旋σ米唆（levamisole)、洛莫司汀（lomustine)、氮芥 127123.doc 200840583 (mechlorethamine)、美法侖（melphalan)、6-M基嘌呤、美 司鈉（mesna)、甲胺喋呤（methotrexate)、絲裂黴素 (mitomycin) 米托坦（mitotane)、 米托蒽酉昆
    (mitoxantrone)、尼魯米特（nilutamide)、奥曲肽 (octreotide)、奥賽力鉑（oxaliplatin)、賽特鉑 (satraplatin)、帕米膦酸鹽（pamidronate)、喷司他汀 (pentostatin)、普卡黴素（plicamyein)、卟吩姆 (porfimer)、丙卡巴肼（procarbazine)、雷替曲塞 (raltitrexed)、利妥昔單抗Oituximab)、鏈脲佐菌素 (streptozocin)、替尼泊普（teniposide)、睾固酮 (testosterone)、沙立度胺（thalidomide)、硫鳥嘌呤 (thioguanine)、塞替派（thiotepa)、維曱酸（tretinoin)、長 春地辛（vinde sine)、13-順-視黃酸、苯丙胺酸氮芥、烏拉 莫司汀（uracil mustard)、雌莫司汀（estramustine)、六曱密 胺（altretamine)、氮尿苷（Hoxuridine)、5-去氧尿苷、阿糖 胞普（cytosine arabinoside)、6-M基嗓呤、去氧助間型黴 素（deoxycoformycin)、骨化三醇（calcitriol)、伐柔比星 (valrubicin)、米拉黴素（mithramycin)、長春花驗 (vinblastine)、長春瑞賓（vinorelbine)、拓朴替康 (topotecan)、 拉嗤辛（razoxin)、 馬立馬斯他 (marimastat)、COL-3、新伐司他（neovastat)、BMS- 275291 、角鯊胺（squalamine)、 内皮生長抑素 (endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣（vitaxin)、曲洛昔芬 127123.doc 200840583
    (droloxifene)、艾多昔芬（idoxyfene)、螺内酉旨 (spironolactone)、非那雄安（finasteride)、西米替丁 (cimitidine)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、地尼介白素 (denileukin diftitox)、吉非替尼（gefitinib)、棚替佐米 (bortezimib)、紫杉醇、不含十六醇聚氧乙稀醚 (cremophor)之紫杉醇、多烯紫杉醇（docetaxel)、埃博黴 素 B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-3 10705、曲洛昔 芬（droloxifene)、4-經基他莫西芬、派喷昔芬 (pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬（arzoxifene)、氟維 司群（fulvestrant)、阿扣比芬（acolbifene)、拉索昔芬 (lasofoxifene)、艾多昔芬（idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、？1^787/2【222584、¥又-745、PD 184352、雷帕黴素（rapamycin)、4 0-0(2-經基乙 基）-雷帕黴素、替西羅莫司（temsirolimus)、AP-23573、 RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、 LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素 (wortmannin)、ZM336372、L_779,450、聚乙二醇化非格 司亭（PEG-filgrastim)、達貝泊汀（darbepoetin)、5-氟尿嘴 唆、促紅血球生成素（erythropoietin)、顆粒球菌落刺激因 子、吐來鱗酸鹽（zolendronate)、潑尼松（prednisone)、西 妥昔單抗（cetuximab)、顆粒球巨嗟細胞菌落刺激因子、 組胺瑞林（histrelin)、聚乙二醇化干擾素a-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、干擾素a-2b、阿紮胞苷 (azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酸酶、來那度胺 127123.doc 200840583
    (lenalidomide)、吉妥單抗（gemtuzumab)、氫化可的松 (hydrocortisone)、介白素-11、右雷佐生（dexrazoxane)、 阿來組單抗（alemtuzumab)、全反式視黃酸、酮康吐 (ketoconazole)、介白素-2、甲地孕酮（megestrol)、免疫 球蛋白、氮芥、曱潑尼龍（methylprednisolone)、替伊莫 單抗（ibritumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱 (decitabine)、六曱三聚氰胺、貝瑟羅、;丁（bexarotene)、托 西莫單抗（tositumomab)、三氧化二石申、可的松 (cortisone)、依替膦酸鹽（editronate)、米托坦 (mitotane)、環孢素（cyclosporine)、脂質體道諾黴素 (daunorubicin)、Edwina·天冬醯胺酸酶、鹤89、卡索匹坦 (casopitant)、奈妥匹坦（netupitant)、NK-1 受體拮抗劑、 帕洛諾司瓊（palonosetron)、阿瑞匹坦（aprepitant)、苯海 拉明（diphenhydramine)、經嗓（hydroxyzine)、曱氧氣普胺 (metoclopramide)、勞拉西泮（lorazepam)、阿普嗤侖 (alprazolam)、氟略 σ定醇（haloperidol)、氟旅利多 (droperidol)、屈大麻酚（dronabinol)、地塞米松 (dexamethasone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、丙氣 拉嗓（prochlorperazine)、格拉司瓊（granisetron)、昂丹司 瓊（ondansetron)、多拉司瓊（dolasetron)、托烧司瘦 (tropisetron)、聚乙二醇化非格司亭、促紅血球生成素、 阿法依泊汀（epoetin alfa)及阿法達貝泊汀（darbepoetin alfa) 〇 9.如請求項6之方法，其中該IGF1R抑制劑及該另一抗癌治 127123.doc -10- 200840583 療劑係同時投與。 1〇·如清求項6之方法，其中該IGF1R抑制劑及該另一抗癌治 療劑係非同時投與。 如明求項2之方法，其中該抗體包含IgG恆定區。 12·如明求項1之方法，其中該受檢者為人類。 13.如明求項12之方法，其中該受檢者為兒童。 14 _如請求項1 程序投與 其中該1〇?1反抑制劑係結合抗癌治療
    15·如請求項14 除術及，或抗癌:射治：中該抗癌治療程序為外科咖
    127123.doc •11-
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