TW200829594A

TW200829594A - Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use

Info

Publication number: TW200829594A
Application number: TW096146408A
Authority: TW
Inventors: Georgette Castanedo; Jennafer Dotson; Richard Goldsmith; Janet Gunzner; Tim Heffron; Simon Mathieu; Alan Olivero; Daniel P Sutherlin; Shumei Wang; Bing-Yan Zhu; Steven Staben; Vickie Tsui; Tracy Bayliss; Irina Chuckowree; Adrian FOLKES; Nan Chi Wan
Original assignee: Piramed Ltd; Genentech Inc
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2008-07-16
Also published as: EP2114950B1; WO2008073785A3; MX2009005925A; KR101507182B1; US20080269210A1; PE20081353A1; IL199151A; ZA200904531B; AU2007333243A1; ES2571028T3; RU2470936C2; NO342697B1; AR064154A1; CL2007003523A1; JP5500990B2; NO20092565L; RU2009125916A; CN101675053A; WO2008073785A2; EP2114950A2

Description

200829594 九、發明說明：相關申請案之前後參照依37CFR§1.53(b)提出中請之本非臨時中㈣，係 §1释）主張纖年12月7日提出中請之美國臨時中請號60/873,422之㈣，其每—件均以全文併入供參考] 【發明所屬之技術領域】 ^ -㈣言’本發明係關於具有抗癌活性之化合物，且更明確言之’為會抑制PI3激酶活性之化合物。本發明亦關於使用此等化合物供活體外、原位及活體内診斷或治療哺乳動物細胞或有關聯病理學症狀之方法。【先前技術】磷脂醯肌醇（後文縮寫成"ΡΓ)為已在細胞膜中發現之多種靖脂之-。於近年來，已明瞭在胞内訊息轉導上扮演一項重要角色。細胞經由3，_磷醯基化肌醇磷脂發出訊息，已牵連多種細胞過程，例如惡性轉變、生長因子發出訊息、發炎及免疫（Rameh 等人（1999) j_ Bi0丨 Chem，274 : 8347-835〇)。此酵素係負責產生此㈣醯基化發出訊息錢，麟脂酸肌醇 3-激酶（亦被稱為PI3_激酶或PI3K)，係於最初被確認為與病毋腫瘤蛋白質及生長因子受體酪胺酸激酶有關聯之活性，其會使磷脂醯肌醇（ΡΙ)及其磷醯基化之衍生物在肌醇環之 31-羥基上磷醯基化（Panay〇t〇u 等人（1992) Trends Cdl 历〇1 2 · 358-60) 〇肌醇磷脂3-激酶(ΡΙ3Κ)為脂質激酶，其會使脂質在肌醇環之3-羥基殘基上磷醯基化（職丨加肪等人（1988) N_e，3% : 127062-1 200829594 664)。藉由PI3-激酶產生之3-磷醯基化磷脂（PIP3)係充作第二信使，使激酶添補脂質結合功能部位（包括多克激素 (plekstrin)同系性（PH)區域），譬如Akt與肌醇磷脂依賴性激酶 -1 (PDK1)。Akt結合至細胞膜PIP3會造成Akt移位至漿膜，致使Akt與PDK1接觸，其係負責活化Akt。腫瘤壓抑劑磷酸酶 PTEN，會使PIP3脫磷醯基化，因此係充作Akt活化作用之負調節劑。PI3-激酶Akt與PDK1在許多細胞過程之調節上係為重要的，包括細胞循環調節、增生、存活、細胞凋零及能動性，且係為疾病分子機制之顯著成份，譬如癌症、糖尿病及免疫發炎（Vivanco 等人（2002) Nature Rev. Cancer 2 : 489 ; Phillips 等人（1998) Cancer 83 : 41)。在癌症中之主要Π3-激酶異構重組物為種類I PI3-激酶， pi 10 a (US 5824492 ; US 5846824 ; US 6274327)。其他異構重組物係牵連心企管與免疫炎性疾病（Workman Ρ (2004) Biochem Soc Trans 32 : 393-396 ; Patel等人（2004)美國癌症研究協會會刊（摘要 LB-247)第 95 屆年會，3 月 27-31 曰，Orlando, Florida，USA; Ahmadi K 及 Waterfield MD (2004)生物化學百科全書（Lennarz W J，Lane M D 編著）Elsevier/Academic 出版社）。 PI3激酶/Akt/PTEN途徑係為癌症藥物發展之吸引人標的，因為預期此種藥劑會抑制增生、使細胞凋零之阻遏逆轉及克服癌細胞中對細胞毒劑之抗藥性。PI3激酶抑制劑已經報告（Yaguchi 等人（2006) Jour· of the Nat. Cancer Inst· 98(8) : 545-556 ; US 7173029 ； US 7037915 ； US 6608056 ； US 6608053 ； US 6838457 ； US 6770641 ； US 6653320 ； US 6403588 ； US 6703414 ； WO 97/15658 ； 127062-1 200829594 WO 2006/046031 ； WO 2006/046035 ； WO 2006/046040 ； WO 2007/ 042806 ； WO 2007/042810 ； WO 2004/017950 ； US 2004/092561 ； WO 2004/007491； WO 2004/006916 ； WO 2003/037886 ； US 2003/149074 ； WO 2003/035618 ； WO 2003/034997 ； US 2003/158212 ； EP 1417976 ； US 2004/053946 ； JP 2001247477 ； JP 08175990 ； JP 08176070) 〇某些p塞吩并嘧啶化合物具有pllOa結合、PI3激酶抑制活性，且抑制癌細胞之生長（WO 2006/046031 ; WO 2007/122410 ; 美國專利序號11/789427，”肌醇磷脂3-激酶抑制劑化合物及使用方法’’，Castanedo等人，申請日期2007年4月24曰；美國專利序號11/789423，”醫藥化合物”，Chuckowree等人，申請曰期2007年4月24日；美國專利序號11/789468，’’醫藥化合物▼’， Folkes等人，申請日期2007年4月24日；美國專利臨時案號 60/873,448，”肌醇磷脂3-激酶抑制劑化合物及使用方法”， Bayliss等人，申請曰期2006年12月7曰；美國專利臨時案號 60/977,257，”肌醇磷脂3-激酶抑制劑化合物及使用方法”, Bayliss等人，申請曰期2007年10月3曰）。【發明内容】一般而言，本發明係關於2-單環狀雜芳基、4-嗎福啉基取代之p塞吩并。密σ定與吱喃并，唆化合物，其具有抗癌活性，且更明確言之，係具有ΡΙ3激酶抑制活性。某些過高增生病症之特徵為ΡΙ3激酶功能之調制，例如蛋白質之突變或過度表現。因此，本發明化合物可用於治療過高增生病症，譬如癌症。此等化合物可在哺乳動物中抑制腫瘤生長，且可用於治療人類癌症病患。 127062-1 -9- 200829594 方法。本發明亦關於使用此等化合物供活體外、原位及活體内診斷或治療哺乳動物細胞、生物體或有關聯病理學症狀之更明確言之，本發明之-方面係提供2_單環狀雜芳基、4_ 嗎福#基取代之遠吩并㈣(x = s)與吱喃并嘴扣喝化合物，其具有式la與lb : 〇

la η

R3 lb mor

R3

R3 以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶麻卜物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽。基團R1、R2:: 及mor均如本文定義。本發明之另一方面係提供一種醫藥組合物，其包含式Ia_d 之4吩并㈣或吱°南并嘴咬化合物，及藥學上可接受Y載劍。此醫藥組合物可進一步包含一或多種其他治療劑，選自抗增生劑、消炎劑、免疫調制劑、親神經因子、户療、、血管錢之藥劑、治療肝病之藥劑、抗病毒劑、㈣血^ 病症之樂劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫不全病症之藥 0062-1 200829594

本發明之另—方面係提供抑制PD激酶活性之方法，其包括使PD激酶與有效抑制量之㈣化合物或其立體異構物、1¾何異構物、互變显 ^ 文呉構物、浴劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物接觸。

i 之另方面係提供預防或治療藉由PI3激酶所調制之疾病或病症之方法，其包括對需要此種治療之哺乳動物杈予有效ϊ之式Ia_d化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或㈣藥物。此種疾病、症狀與病症之實例包括但不限於過阿增生病症（例如癌症，包括黑色素瘤及其他皮膚癌症）、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛、神經外傷性疾病中風、糖尿病、肝腫大H管疾病、阿耳滋海默氏疾病 '膽囊纖維變性、病毒疾病、自身免疫疾病、動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癖、過敏性病症、發[神經病症、激素相關疾病、與器官移植有關聯之症狀、免疫不全病症、破壞性骨質病症、增生病症、傳染性疾病、與細胞死亡有關聯之症狀、凝血酶所引致之血小板聚集、慢性骨髓性白血病（CML)、肝病、涉及T細胞活化作用之病理學免疫症狀及CNS病症。本务明之另一方面係提供預防或治療過高增生病症之方法’其包括對需要此種治療之哺乳動物投予有效量之式化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物 '溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，單 127062-1 -11- 200829594 獨或併用一或吝插曰^ 於進，、有抗過高增生性質之其他化合物。、^ ，本發明係提供一種在$ n % t & $ t 發明化合物以户、底—丄牧_孔動物中使用本法。 °療错由pi3激酶所調制之疾病或症狀之方途本方面為本發明化合物於藥劑製備上之用述忒臬刎係在哺乳動物中調制之疾病或症狀。防猎由PI3激酶所立=另：方面係包括套件，其包含式一物或其 =二幾何異構物、互變異構物、溶劑合物代谢產物或樂學上可技為上了接文之鹽或前體藥況選用之指示治療之白壯^ h及視f月 '、匕衣插圖或標籤。本發明之另一太& # A , ’、匕括式Ia_d化合物之製備方法方法及純化方法。农W力凌刀離本發明之另一方面係包括穎中間物。、氣備式Ia-d化合物之新本發明之其他優^; efc, . ^立與新賴特徵’將部份敘述於下文古兒明中’而部份將為熟諳此蓺 ^卜文.兄明 ^ π者在檢視下述本專利說明書後明瞭，或可猎由本發明之實施而學：方法實現與達成。巾料出之手段、組合、組合物及列舉具體實施例之詳細說明現：詳細參考本發明之某些具體於所伴隨之結構與化學式“例係》兄明 ^ 雖然本發明將搭配所列舉之具體貝轭例加以描述，作仁應明瞭的$，其並非意欲將本發 127062-1 200829594 明限制於此等具體實施例。反之替代方式、修正及料_ 、X係&欲涵蓋所有所界定之本發明範圍内。精由明求項者无、扣此藝者將明瞭許多類似或相 ". 所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。絕非受限於所述之方法與物質。在-或多項所併入之文獻、專利及類似資料與本中請案不同或矛盾之情況卜

包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。定義於本文中使用之”烷基” 一詞，係指一至十二個碳原子 (Ci-Cn)之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。於另一項具體實施例中，烷基為一至八個碳原子（C1 _CJ或一至六個碳原子 (q-c：6)。烧基之實例包括但不限於甲基（Me，、乙基既 -0¾ CH3)、1-丙基(n-pr，正 _ 丙基·Ch2 ch2 ch3 )、2_ 丙基（i-pr，異 -丙基，-CH(CH3 )2)、1-丁基（η-Bu，正-丁基，七氏 ch2 CH2 CH3)、 2-曱基-1_ 丙基（i-Bu，異 _丁基、-CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基（s-Bu，第二-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基（t-Bu，第三-丁基， -C(CH3)3)、1-戊基（正-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3_戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-曱基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-f*_2_TS(-CH(CH3)CH(CH3)2)、34* -1-丁基(_CH2 CH2 CH(CH3 )2)、2_ 甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3) 、1-己基（-ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 CH3)、2-己基（-ch(ch3 )ch2 ch2 012013)、3-己基（-(：11(012(：113)(012012(：113))、2-甲基-2-戊基 127062-1 -13- 200829594 (-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3)、3 -甲基-2-戊基（-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3) 、4-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3_ 曱基 _3-戊基 (-C(CH3 )(CH2 CH3 )2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2)、2,3· 一甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基 (-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、i-辛基等。 ”烯基”一詞係指二至八個碳原子（C2_C8)之線性或分枝鏈單饧煙基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳Sp2雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有’’順式”與,，反式，，取向，或者，，，E，，與，，z，f取向之基團。實例包括但不限於乙烯基（_CH=CH2)、烯丙基 (-CH2CH=CH2)等。 ’I炔基"一詞係指二至八個碳原子（C2_C8)之線性或分枝狀單饧炝基，具有至少一個不飽和位置，意即碳-碳叩參鍵，其中炔基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於乙快基κξ(:η)、丙炔基（块丙基， -CH2CSCH)等。 π碳環"碳環基"、，，碳環族環"及"環烧基”術語係指單價非芳族、飽和或部份不飽和環，具有3至12個碳原子 (C3_Cu)作為單環，或7至12個碳原子作為二環。具有7至u 個％原子之二環狀碳環，可經排列為例如二環并[七习，&习， [5’6]或[6,6]系統，而具有9或1〇個環原子之二環狀碳環，可經排列為=環并[5,6]或_系、统，或為橋接系、统，譬如二環 ^ [ ·1]庚垸、—％并[2·2·2]辛烧及二環并[3·2·2]壬烧。單環狀碳環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戍基、㈣ 127062-1 •14- 200829594 戊1席基、1-環戊_2_烯基、μ環戊_3_婦基、環己基稀基、1-環己-2-蝉基、μ環己.3_烯基衣己-1· 環辛基、環壬m… 基、環庚基、衣壬基、裱癸基'環十-基、環十二美等由Γ母基體=意謂㈣個碳原子(CVC2G)之單價^烴基，藉此方無環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生二方基係在舉例之結構中以”Ar,，表示。芳美勺裱基團，包含經稠合至飽和、土匕一環之芳族環。A型芳環狀山基包括但不限於衍生自苯(苯基)、經恩、聯苯基、莽基、氫“，二氫蕃、⑽- 四風奈基4之基團。芳基係視情況獨立被—或多個本所述之取代基取代。 ”雜環"、"雜環基，，及，’雜環族環”術語可於本文中交換使用且係^ 3至20個環原子之飽和或部份不飽和（意即在環内具有一或多個雙及/或參鍵）碳環族基團，其中至少一個環原子為雜原子，選自氮、氧、磷及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子係視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。雜壤可為單環，具有3至7個環員（2至6個碳原子，與1至4個雜原子，選自N、〇、P及S)，或二環，且有7至10個環員(4至9個碳原子，與⑴個雜原子，選自n、 Ο、P及s) ’例如··二環并[4,5]，[5,5]，[5,6]或_系統。雜環類係被描述於Paquette，Le〇 A; ”現代雜環化學原理” (WA Be—in，New York，觸），特別是第I 3, 4, 6, 7及9章；"雜環族化合物化學，—系列專題論文，，（MmWiley&SGns，NewYork， 1950至目前），特別是第13, 14, i6, 19及28卷；及了 ^ . 127062-1 -15· 200829594

Soc. (I960) 82 : 5566 中。"雜環基飽和、部份不飽和環或芳族碳環;環基團係與團。雜環之實例包括但不限於環稠合之基 -气吐α土甘卜、 Α比各基、四氫呋喃基、一風呋南基、四鼠嚯吩基、四氫硫代嗓喃基、六氫峨咬基 —氧喊喃基、四 u 馬钿啉基、硫代嗎福啉基、石-乳陸因基、六虱吡呼基、高班气 ^ L匕开基、—氮四圜基、衣乳丙烷基、壞硫丙烷基、高七圄莫b卜π 疋基、虱七圜基、硫七a基、虱氮七圜烯基、二 2一气，虱七0烯基、硫氮七圜烯基、一虱吡咯基、3-二氫吡咯基、 ..，A ” 4 Ή 木 I、2H-哌喃基、4H- 哌喃基、二氧陸圜基、丨义二氧伍卜 ^ ρ, Α ^ y 51基、一虱吡唑基、二硫陸0基、二硫伍圜基、二氣卜 .Α Λ R南基、二虱嘍吩基、二氫呋四W嗤基、二氫咪。坐基、四㈣唾基、3氮二環包含在此^基4料想❹絲類。螺部份基團亦被匕各在此疋義之範圍内。雜 m jr ^ 、衣*基團之實例，其中2個環碳原子被酮基（=〇)部份基團硫代嗎福«。此處之雜m係為心縣與u·二㈣- 本# φ 〃长基團係視情況獨立被一或多個

本文中所述之取代基取代。 &夕1U ’’雜芳基，丨一詞係指ϋ或括S ?iWm π 人貝极之早 <貝方族基團，且包 -個原子之稠合環系統(其中至少一個為芳族)，含有— 3夕個雜原子，獨立選自氮、 ^ A r -7 ^ , 虱及奴。雜芳基之實例為吡疋基（包括例如2-羥基吡啶基）、嘴基(包括例如4-經基切咪…咳基'°» -基^基、㈣I::基、三峻基，基、異％唑基、嚜唑基、呤唑基、 127062-1 -16- 200829594 異隹σ坐基、ττ比略基、4 p林基、異p奎琳基、4丨嗓基、苯并咪唾基、苯并呋喃基、唓啉基、吲唑基、啕畊基、呔p井基、塔啡基、三啡基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、嘮二唑基、一 A基、p塞一 σ坐基、p塞二哇基、吱咕基、苯并咳咕基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并嘮唑基、喹唑啉基、峻嗜琳基、峰唆基及呋喃并吡啶基。雜芳基係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。 ς 雜壞或雜芳基可經碳（碳-連結）或氮（氮-連結）結合，在其可行之處。作為實例而非限制，碳結合之雜環或雜芳基係結合在吡啶之位置2, 3, 4, 5或6處，嗒畊之位置3, 4, 5或6 處，嘧啶之位置2, 4, 5或6處，吡畊之位置2, 3, 5或ό處，呋南四氫吱喃、硫代吱喃、ρ塞吩、卩比嘻或四氫卩比略之位置 2’ 3, 4或5處，噚唑、咪唑或噻唑之位置2, 4或5處，異嘮唑、 ~坐或異噻唑之位置3,4或5處，氮丙啶之位置2或3處，一氮四圜之位置2,3或4處，喹啉之位置2,3,4,5,6,7或8處， (或異喳啉之位置1，3,4,5,6,7或8處。乍為貝例而非限制，氮結合之雜環或雜芳基係結合在氮 =疋：一氮四圜、吡咯、氫吡咯、2-二氫吡咯、3—二氫吡各、口米唾、四氫口米口坐、2_口米σ坐淋、3-味唾琳、口比唾、二氯咐口坐^ 9 一一左一虱吡唑、3_二氫吡唑、六氫吡啶、六氫吡畊、吲哚、 7風啊、1如1唾之位置1處，異♦朵或異+朵啉之位置2 W嗎福琳之位置4處’及叶0坐或外林之位置9處。之:單：狀雜芳基”-詞係指五-或六-員未經取代或經取代早王畏狀雜芳基，其含#1,2,3或4個獨立選自N、〇及8之 127062-1 200829594 T雜原子。單環狀雜芳基可在單環狀雜芳基r3基團之任何 _連。）或氮（氮-連結）原子冑，連接至根據式w之喊嫩《位置。單環狀雜芳基包括但不限於：2赠、 3-吡。疋基、4_吡啶基、3奶唑基、4_異噚唑基、&異十坐基、米坐基4-味唾基、3_p比唾基、木口比。坐基、^比洛基、峨洛基、2心基、4+坐基、5心基、3則基、4令井基、 5-。合呼基:2_㈣基、5_㈣基、6令定基、^則基、w 上基、4』可唾基、5_„号唾基、2•吱喃基、1咬喃基、2_遽吩基、 3-口塞吩基、3-三ϋ金其、〗-山甘土 ·二哇基、5_四唑基、1-四唑基及2-四。坐基。單環狀雜芳基係視情況獨立被—或多個本文中所述之取代基取代。 >療〃 ~療作業"術語係指治療處理與預防或預防私鉍，其中目的係為預防或減緩(減變或病症，譬如癌症之發展或擴散。對本發明之目的而子言文有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕，疾病程度之縮小’疾病之被安定化（意即不會惡化）狀態，疾病進 =延遲或減緩’疾病狀態之改善或舒減，及緩解（無論是 :知或王邛)’無淪是可測得或不可測得。"治療作業”亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有症狀或病症者，以及易患有症狀或病症者，或其中症狀或病症係欲被預防者。 ”治療上有效量”之措辭係意謂本發明化合物之量，复係 ⑴治《預防特定疾病、症狀或病症’⑼減弱、改善或消除特疋疾病、症狀或病症之_或多種病徵，或㈣預防或延 127062-1 -18- 200829594 遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵之展開。在癌症之情況中，治療上有效量之藥物可降低癌細胞之數目，·降低腫瘤大小；抑制（意即減緩達某種程度，且較佳為阻止）癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制（意即減緩達某種程度，且較佳為阻止）腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種程度，及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉 (由評估達到疾病進展之時間（TTP)及/或測定回應速率（RR) 而進行度量。 G症契癌性術S吾係指或描述哺乳動物中之生理學症狀’其典型上特徵為未經調節之細胞生長。，，腫瘤”包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴樣惡性病症。此種癌症之更特疋實例包括鱗狀細胞癌（例如上皮鱗狀細胞癌），肺癌， ( 包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（"NSCLC”）、肺臟之腺癌及肺臟之鱗狀癌瘤，腹膜之癌症，肝細胞癌，胃部或胃癌，包括月腸癌’胰癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、 …腸直腸癌、子宮内膜或子宮癌瘤、唾液腺癌瘤、腎臟或腎癌、前列腺癌、女陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛門癌瘤、陰莖癌瘤，以及頭部與頸部癌。

化學治療劑係為可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括啊羅提尼伯（erlotinibXTARCEVA®，Genenteeh/()SI 127062-1 -19- 200829594 醫藥）、博替左米（bortezomibXVELCADE®，Millennium 醫藥）、弗爾威斯傳（fUlvestrant)(FASLODEX®，AstraZeneca)、山尼提伯 (sunitib)(SUTENT㊣，Pfizer/Sugen)、列特羅唾（letrozole)(FEMARA⑧， Novartis)、愛馬汀尼伯（imatinib)甲烷磺酸鹽（GLEEVEC®， Novartis)、非那山特（finasunate)(VATALANIB®，Novartis)、草酸始 (ELOXATIN®，Sanofi)、5_FU (5_氟尿嘧啶）、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素（喜洛利莫斯（Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉巴提尼伯（Lapatinib)(TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯（Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼伯（sorafenib) (NEXAVAR，Bayer Labs)及吉非汀尼伯（gefitinib)(IRESSA®， AstraZeneca)、AG 1478，烧基化劑，譬如遠替成（thiotepa)與 CYTOXAN®環石粦醯胺；烧基石黃酸鹽，譬如白血福恩（busulfan)、因普洛硫烧（improsulfan)及喊酿硫烧；氮丙咬，譬如苯并多巴、卡巴自昆（carboquone)、美圖瑞多巴（meturedopa)及脲多巴（uredopa); 一氮參圜類與甲基三聚氰胺類，包括阿催塔胺（altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫基磷醯胺及三甲基三聚氰胺；聚乙酿（尤其是布拉塔辛（bullatacin)與布拉塔辛酮（bullatacinone));喜樹驗（包括合成類似物拓波提肯 (topotecan));布里歐制菌素；可里制菌素；CC-1065 (包括其阿多傑利辛（adozelesin)、卡皆列辛（carzelesin)及必皆列辛 (bizelesin)合成類似物）；隱藻素（特別是隱藻素1與隱藻素8); 多拉制菌素；都卡黴素（duocarmycin)(包括合成類似物， KW-2189與CB1-TM1);約魯色洛賓（eleutherobin);汎拉提制菌素 (pancratistatin)；沙可迪克叮（sarcodictyin);史豐吉制菌素 127062-1 -20- 200829594 (spongistatin);氮芥末類，譬如苯丁酸氮芥（chl〇mmbucil)、萘氮芥、氯磷醯胺（cholophosphamide)、雌氮芥（estramustine)、依發斯醯胺（ifosfamide)、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、諾維必清（novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼氮芥 (prednimustine)、氣乙環石粦睡胺、尿。密咬芥；亞硝基脲類，譬如亞石肖基脉氮芬、p比葡亞硝1尿、弗提氮芥（fotemustine)、環己亞硝脲、尼氮芥（nimustine)及蘭尼氮芥（ranimnustine);抗生素，譬如烤二快抗生素（例如飼血徽素（calicheamicin)，尤其是約血黴素（calicheamicin) rll 與鈣血黴素（calicheamicin) ωΐΐ (Angew Chem· Inti. Ed· Engl· (1994) 33 ·· 183-186);代内徽素（dynemicin)，包括代内黴素（dynemicin) A;雙膦酸鹽，譬如可若宗酸鹽 (clodronate);伊斯伯拉黴素（esperamicin);以及新制癌菌素發色團與相關之色素蛋白烯二炔抗生素發色團，阿可拉辛黴素 (aclacinomysin)、放線菌素、歐昨黴素（authramycin)、氮絲胺酸、博來黴素、卡提諾黴素（cactinomycin)、卡拉必素（carabicin)、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、達克汀黴素、道諾紅菌素、迭托紅菌素（detombicin)、6-重氮基-5-酮基-L-正白胺酸、 ADRIAMYCIN®(多克索紅菌素）、嗎福啉基-多克索紅菌素、氰基嗎福啉基-多克索紅菌素、2-二氫吡咯并-多克索紅菌素與去氧多克索紅菌素、表紅菌素、約索紅菌素（esorubicin)、依達紅菌素、馬些語黴素（tnarcellomycin)，絲裂黴素，譬如絲裂黴素C、黴菌酚酸、諾加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴素（peplomycin)、波非洛黴素（potfir〇mycin)、嘌呤黴素、奎拉黴素（quelamycin)、洛多紅菌素（r〇d〇rubicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞 127062-1 -21 - 200829594 硝基素、殺結核菌素、由苄尼梅斯（ubenimex)、吉諾制菌素、嗤紅菌素（zorubicin);抗新陳代謝劑，譬如胺甲σ禁呤與5-氟尿 °密σ定（5-FU);葉酸類似物，譬如丹諾嗓呤（denopterin)、胺甲嗓呤、喋酿嗓呤、胺三甲媒呤（trimetrexate);嘌呤類似物，譬如弗達拉賓（fludarabine)、6-魏基σ票吟、p塞米普林(thiamiprine)、硫基鳥嘌呤；嘴定類似物，譬如安西塔賓（ancitabine)、氮西替定（azacitidine)、6-氮脲°密σ定核#、卡莫吱（carmofUr)、阿糖胞嘗、二去氧脲嘧啶核甞、多西弗利叮（doxifluridine)、恩諾西塔賓 (enocitabine)、5-氟脫氧尿苷；雄激素，譬如二甲睪酮、卓莫史坦酮（dromostanolone)丙酸鹽、表提歐史坦醇（epitiostanol)、美提歐史坦（mepitiostane)、睪丸内脂；抗-腎上腺素，譬如胺基導目民能（aminoglutethimide)、米托坦（mitotane)、三洛斯坦 (trilostane);葉酸補充物，譬如弗若林（frolinic)酸；醋葡内酯；醛磷醯胺糠苷；胺基乙醯丙酸；恩尼魯拉西（eniluracil);阿姆薩素（amsacrine);貝斯他布西（bestrabucil);雙安催（bisantrene); 約達催薩（edatraxate);迪發弗胺（defofamine);秋水仙胺；迪阿濟酉昆（diaziquone);也佛尼辛（elfomithine);耶律普寧（elliptinium) 醋酸鹽；艾波希酮（epothilone);乙環氧啶；硝酸鎵；羥基脲；香兹糖，·洛尼丹寧（lonidainine);美坦習諾（maytansinoid)，譬如美坦生（maytansine)與安沙米托辛（ansamitocins);絲裂胍月宗 (mitoguazone);絲裂黃酮（mitoxantrone);莫比坦莫（mopidanmol); 尼爪俄林（nitraerine);戊托制菌素（pentostatin);齡那美特 (phenamet);皮拉紅菌素（pirambicin);洛索山酮（losoxantrone);鬼臼素酸；2-乙基醯肼；甲基芊肼；PSK®多醣複合物（JHS天然 127062-1 -22- 200829594 產物，Eugene，OR);丙亞胺；利坐素（rhizoxin);西坐非蘭 (sizofiran);螺鍺；細交鍵孢菌酮酸；三環偶氮_昆；2,2’，2Π·三氣三乙胺；單端孢素（尤其是Τ-2毒素、維拉苦林（verracurin) A、杆孢菌素A及安瓜定（anguidine));胺基甲酸S旨；長春花素；氮烯咪胺；甘露醇氮芥；米托布朗妥（mitobronitol);絲裂乳酸莕紛（mitolactol);雙演丙基略p井；加西托辛（gacytosine);阿拉伯糖嘗（nAra-Cn);環鱗隨胺；p塞替旅（thiotepa);類紅豆杉物質，例如 TAXOL® (培克里他索（paclitaxel) ; Bristol-Myers Squibb 腫瘤學，Princeton，N.J·)、ABRAXANE，不含克雷莫弗（Cremophor))、培克里他索（paclitaxel)之白蛋白設計之毫微粒子配方 (American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)及 TAXOTERE® (多謝他索（docetaxel)、多西他索（doxetaxol) ; Sanofi-Aventis);氯安布西（chloranbucil); GEMZAR⑧（真西塔賓（gemcitabine)); 6·硫基鳥嘌呤；巯基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，譬如順氯胺鉑與碳氣胺鉑；長春花鹼；衣托糖苷（etoposide) (VP-16);依發斯酸胺（ifosfamide);絲裂黃酮（mitoxantrone);長春新驗； NAVELBINE® (威諾賓（vinorelbine));諾凡從（novantrone);天尼嘗 (teniposide);伊達催克沙特（edatrexate);道諾黴素；胺基喋呤；卡配西塔賓（capecitabine)(XELODA®);愛邦宗酸鹽（ibandronate); CPT-11;拓樸異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO); 類視色素，譬如視黃酸；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸及衍生物。亦被包含在π化學治療劑”之定義中者，係為··（i)抗激素劑，其係用以調節或抑制激素對腫瘤之作用，譬如抗雌激 127062-1 -23 - 200829594 素劑與選擇性雌激素受體調制劑（SERM)，包括例如他摩西吩（tamoxifen)(包括 NOLVADEX® ;他摩西吩（tamoxifen)檸檬酸鹽）、瑞洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)、4-經基他摩西吩、三氧西吩（trioxifene)、凱歐西吩（keoxifene)、LY117018、翁那普利史東（onapristone)及 FARESTON® (托瑞米吩（toremifine) 檸檬酸鹽）；（ii)芳香酶抑制劑，其係抑制會調節腎上腺中之雌激素生產之酵素芳香酶，例如4(5)-味唾、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、MEGASE® (甲地孕酮醋酸鹽）、AROMASIN⑧ (約克美斯烧（exemestane) ; Pfizer)、弗美斯烧（formestan)、發德羅唑（fadrozole)、RIVISOR⑧（波羅唑（vorozole))、FEMARA，列特羅嗤（letrozole) ; Novartis)及 ARIMIDEX® (安那史嗤（anastrozole); AstraZeneca) ; (iii)抗雄性激素劑，譬如弗如醢胺（flutamide)、尼如醢胺（nilutamide)、二卡如酿胺（bicalutamide)、留普内酉旨 (leuprolide)及郭捨瑞林（goserelin);以及卓沙西塔賓（troxacitabine) (1，3-二氧伍圜核苷胞嘧啶類似物）；（iv)蛋白質激酶抑制劑； (v)脂質激酶抑制劑；（vi)反有意義寡核苷酸，特別是在牽連迷行細胞增生之發出訊息途徑中抑制基因之表現者，例如 PKC- a、Ralf及H-Ras; (vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制劑（例如ANGIONYME®)與HER2表現抑制劑；（viii)疫苗，譬如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 及 VAXID® ; PROLEUKIN®rIL_2;拓樸異構酶1抑制劑，譬如LURTOTECAN® ; ABARELIX^mRH ; (ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯 (bevacizumab) (AVASTIN®，Genentech);及（X)任何上述之藥學上可接受鹽、酸及衍生物。 127062-1 -24- 200829594 "前體藥物"一詞，當被使用於本申請案中時，係指本發明化合物之I質或冑生㈣式，相較於母體化合物或曰藥物x，其對細胞係為較低細胞毒性，且能夠以酵素方式或以水解方式被活化或轉化成較具活性之母體形式。參閱，例如 Wilman，"癌症化學療法中之前體藥物，，生物化學學會會報 14，第 375-382 頁，第 615 屆會議 Belfast (1986)，與 8她等人，，，前體藥物：對標的藥物傳輸之化學途徑”，葶燁鮝等人（編著），第247-267頁，出版社（1985)。本明之前體藥4勿包括但不限於含碟酸鹽之前體藥⑯、含硫代磷酸鹽之前體藥物、含硫酸鹽之前體藥物、含肽之前體藥物、D-胺基酸改質之前體藥物、糖基化之前體藥物、含^ 内醯胺之前體藥物、含視情況經取代苯氧基乙醯胺之前體藥物、含視情況經取代苯基乙醯胺之前體藥物、5_氟基胞 *疋及其他5-氣基脲《咬核菩前體藥物，其可被轉化成較具活性細胞毒性自由態藥物。可被衍化成供使用於本發明之前體藥物形式之細胞毒性藥物’其實例包括但不限於本發明化合物與譬如上述之化學治療劑。新陳代產物係為所指定化合物或其鹽經過身體中之新陳代謝作用所產生之產物。化合物之新陳代謝產物可使用此項技藝中已知之例行技術確認’且其活性係使用譬如本文中所述之試驗測定。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、酿胺化作用、脫醯胺乍用西曰化作用、脫醋化作用、酵素分裂等而造成。因此’本發明係包括本發明化合物之新陳代謝產物，包括藉 127062-1 -25- 200829594 由種過私所產生之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。 "微脂粒"為由各種類型之脂f、❸旨及/或界面活性劑所組成之小泡囊，其可用於傳輸藥物（譬如本文中所揭示之激酶抑制劑與選用之化學治療劑）至哺乳動物。微脂粒之成份常被安排在雙層構造中，類似生物膜之脂質排列。 ”包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明t，其含有關於適應徵、使用法、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。、 "對掌性"一詞係指具有鏡像配對物之不可重疊性質之分子，而”非料性，，一言司係指可重疊在其鏡冑配對物上之：子。 "立體異構物"一詞係指具有相同化學結構，但關於原子或基團在空間中之排列不同之化合物。非對映異構物”係指具有兩個或多個對掌性中心之立體異構物’且其分子彼此不為鏡像。非對映異構物具有不同物理性質’例如炼點、彿點、光譜性質及反應性。非對映異構物之混合物可在高解析度分析程序下分離，譬如電泳與層析。 ”對掌異構物”係指-種化合物之兩種立體異構物，其係為彼此之不可重疊鏡像。於本文中使用之立體化學定義與慣用法，一般係按照s.p. Parker編著之湖卿-湖/ 學.語蔚典（1984) Mc(}跡删圖書 127062-1 -26 - 200829594 公司，New Y〇rk ;及Elie丨，ε·與Wilen，S” ”有機化合物之立體化學"，John Wiley & Sons公司，New York，1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，因此係以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以^ 其混合物，譬如外消旋混合物，係構成本發明之一部份。許多有機化合物係以光學活性形式存在，意即其具有旋轉 (平面偏極光平面之能力。在描述光學活性化合物時，字首 D與L或R與S ’係用以表示分子環繞其對掌中心之絕對组態。字首d與丨或㈩與㈠係被採用以指稱平面偏極光被化合，旋轉之符號’其中㈠或丨意謂化合物為左旋。以(+)或4 字首之化合物係為右旋。對特定化學結構，此等立體異構物係為相同，惟其係為彼此之鏡像。特定立體異構物亦可被稱為對掌異構物，而此種異構物之混合物經常稱為對掌異構混合物。對掌異構物之5〇: 5〇混合物係被稱為外消旋 (混合物或外消旋物，其可發生在其中於化學反應或方法中已…又有立體選擇性或立體特異性之情況下。”外消旋混合物舁外/肖疑物"術語係指兩種對掌異構物種之等莫耳混合物，缺乏旋光活性。、又/、構物或互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，丨可經由低能量障㈣目互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛 :之相互轉化，譬如酮基-烯醇與亞胺-烯胺異構化作用。 ^鍵互變異構物包括藉由-些鍵結電子之結構重組之相互 127062-1 •27- 200829594 轉化。於本文中使用之”藥學上可接受鹽”之措辭，係指本發明化合物之藥學上可接受之有機或無機鹽。舉例之鹽包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、埃化物、瑣酸鹽、酸性硫酸鹽、碟酸鹽、酸㈣酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酸性酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥轴酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽咄酮酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲，鹽、麩胺酸鹽、甲糾酸鹽”甲續酸鹽”、乙烧石黃酸鹽、苯績酸鹽、對-曱苯石黃酸鹽及雙經蕃酸鹽（意即亞甲基-雙仰基-3-審甲酸鹽））。藥學上可接受之鹽可涉及加入另-種分子’譬如醋酸根離子、號轴酸根離子或其他抗衡離子。抗衡離子可為任何使母體化合物上之電荷安定化之有機或無機部份基團。再者，藥學上可接受之鹽可具有超過一個荷電原子在里έ士 —構中。其中多重荷電原子為藥學上了接文鹽之一部份愔藥學上可接受之_可:：=…衡離子。因此’ 個抗衡離子。现荷電原子及/或一或多何:==合物為驗，則所要之藥學上可接受鹽可藉任如二tn取得之適當方法製成，例如以無機酸，譬有機酸，馨如” …酸、•酸等’或以乙醇酸、反丁 Z /氣醋酸、順丁稀二酸、破㈣、苯一馱、丙一酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、 127062-1 -28- 200829594 yPK喃糖:y：基酸’譬如㈣酸或半乳糖輕酸1羥酸， ::擰檬酸或酒石酸，胺基酸，譬如天門冬胺酸或麩胺酸， ^ s如苯甲酸或桂皮酸，磺酸，譬如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸或其類似物，處理該自由態鹼。右本發明化合物為酸，則所要之藥學上可接受鹽可藉任何適當方法製成，例如以無機或有機鹼處理該自由能酸， 2胺（一級、二級或三則、驗金屬氫氧化物或驗I㈣

虱乳化物或其類似物。適當鹽之說明例包括但不限於衍生自胺基酸類譬如甘胺酸與精胺酸，氨，-級、二級及三級胺大員以及環狀胺類譬如六氫峨。定、嗎福I及六氫咐呼之有機鹽’與衍生自鈉、約、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。指辭某予上可接受”係表示該物質或組合物必須可於化學上及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療之哺乳動物。洛劑合物”係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締 a物或複S物。开》成溶劑合物之溶劑實例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、醋酸乙sl、醋酸及乙醇胺。 ”水合物”一詞係指其中溶劑分子為水之複合物。、保羞基一詞係指當使化合物上之其他官能基反應時，帛被採用、以阻断或保護特定官能基之取代基。例如，”胺基保濩基為連接至胺基之取代基，其會阻斷或保護化合物中之胺g肖b基。適當胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基（CBZ)及七苐基亞甲氧基羰基 127062-1 -29- 200829594 (Fmoc)。同樣地，”羥基保護基”係指羥基之取代基，其會阻斷或保護羥基官能基。適當保護基包括乙醯基與矽烷基。 π羧基保護基”係指羧基之取代基，其會阻斷或保護羧基官能基。常用羧基保護基包括苯磺醯基乙基、氰基乙基、以三甲基石夕烷基）乙基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基、2_(對-甲苯磺醢基）乙基、2-(對-硝基苯基硫基）乙基、2-(二苯基膦基）-乙基、硝基乙基等。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱Τ· W· Greene，有機合成之保護基，John WUey & sons，New York，1991。 ’’本發明化合物”與”本發明之化合物”及，，式Ia_d之化合物術語，係包括式la_d化合物，以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽與前體藥物。 π哺乳動物”一詞包括但不限於人類、老鼠、大白鼠、天竺鼠、猴子、狗、貓、馬、母牛、豬及綿羊。 ΡΙ3激酶抑制劑化合物本發明係提供4-嗎福啉基嘧吩并嘧啶與呋喃并嘧啶化合物，及其醫藥配方，其係潛在地可用於治療藉由ρΐ3激酶所凋制之疾病、症狀及/或病症。更明確言之，本發明係提供式la與lb化合物。

127062-1 -30- 200829594 以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽，其中： X為Ο或S ; R1係選自 Η ' F、Cl、Br、I、-CXCVG 烷基 LNRMR11、 -(CR14R15)tNR10Rn > -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10 > -(CRl4R15)n-NR12S(0)2R10 > -CH(OR10)R10 ^ -(CR14R15)n〇R10 ^ -(CR14R15)n-S(0)2R1()、-(CRHR’nSiPLNRiOR11、-C(=Y)R10、-C(=Y)OR10、 -C(=Y)NR10Rn、-C(=Y)NR12OR10、-。㈤輝12 S(0)2 R10、 -CdNR1 2 (CR14 R15 LNR1 0 R11、-N02、-NHR12 ' -NR1 2 (:㈣尺11、 -NR12C(=Y)ORn、-NR12C(=Y)NR10Rn、-NR12 S(0)2 R10、 -NR12SO2NR10Rn、-S(0)2R10、-S(O)2NR10Rn、-SC(=Y)R10、 -SC(=Y)〇R1G、CVC12烷基、C2-C8烯基、（：2-0：8炔基、C3-C12 石反環基、C2 -C2 〇雜環基、C6 -C2 〇芳基或q -C2 〇雜芳基； R2係選自 Η、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、q-Cw雜芳基及CrC6烷基； R3為單環狀雜芳基，選自p比咬基、異4唾基、咪唆基、巧匕吐基、说洛基、P塞嗤基、σ荅P井基、嘴咬基、p比P井基、p号唑基、呋喃基、嘧吩基、三唑基、四唑基，其中單環狀雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、C1、

Br、I、-CN、-NR10Rn、-OR10、-C(0)R10、-NR^qO)!^、 -N(C(0)R11 )2 > -NR1 0 C(0)NR1 0 R11 > -C(=0)0R1 0 > -C^NR1 0 R11 N Ci-Cu 烷基及（CVCu 烷基）-0R1G ; R10、R11 及 R12 係獨立為 H、CVC12 烷基、C2-C8 烯基、c2<：8 炔基、C3-C12碳環基、C2-C2〇雜環基、C6-C2〇芳基或（^<20 127062-1 -31 - 200829594 雜芳基， /料"和彼等所連接之氮-起視情況形成c3-c2。雜 ’視情況含有-或多個選、◦或s之其他環原子，立中該雜環係視情況被—或多個基團取代，取代基獨立選自酮基、（CH2)m〇Rl〇、服，"、CF3、F、α、扮、z、岣Ri〇、 C㈣Rl。、NR”C⑼R11、c(=職1Gr11、Ci Ci2院基、2⑽ 烯基、C2-C8炔基、c3_c12碳環基、C2_C2G雜環基、q-Cy芳基及Cl -C2 〇雜芳基； R14與R15係獨立選自Η、Cl-C12烷基或-(CH2)n_芳基，或R14與RB和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和C3 -C! 2碳環，其中該烧基、烯基、絲、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被-或多個基團取代，取代基獨立選自f、 a、Br、I、-CN、CF3 ' -N02、_ 基、_c(=Y)Rl 〇、_c(=Y)〇Rl 〇、 -C(=Y)N^RH、-(CRl4Rl5)nNRlQRll、_(CRl4Rl5)nNRl2s〇2Rl〇、 (CR-R-^OR- . -NR-RU . .ΝΚ12〇(=γ)κ1〇 . 2C(=y)〇Rl,. -nr%⑼nrw丨、挪2s〇2Rl。、观12 〇r1。〇c(=y)r1〇 OC(=Y)OR1G、_oc(=y)nrigr11、_〇s(〇)2(〇r1G)、_〇p(=Y)(〇Rl0) (OR")、-〇P_〇X〇Ru)、SR1。、_s(〇)RlG、_s(〇)2Rl〇、 -S(0)2NR^RH > -SCOXORIO) . .S(O)2(〇r10) ^ _SC(=Y)Rl〇 . -SC(=Y)0RM、·％(=Υ)ΝΙ^Ι^、視情況經取代之 Ci _Ci 2 烧基、視情況經取代之C2_CS烯基、視情況經取代之C2_Cs炔基、視情況經取代之C3-Cu碳環基、視情況經取代之C2_C2❶雜環基、視情況經取代之基及視情況經取代之Ci_C2〇雜 127062-1 • 32 - 200829594 芳基； Y 為 Ο、S 或 NR12 ;

Hi 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; n 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ;且 t 為 2, 3, 4，5 或 6。本發明亦提供式Ic與Id化合物：

以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽，其中·· X為Ο或S ; R1係選自 Η、F、Cl、Br、I、-C((VC6 烷基 LNRMrh、 -(CR14R15)tNR10Rii、-C(Ri4Ri5)nNRl2C(=Y)Ri〇、-(CRl4Rl5)n_ NR12S(0)2R1()、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)n〇Ri〇、-(CRi4Ri5)n_ C S(〇)2R10 ' -(C^^^^SCO^NR10^1 . -C(=Y)R10 ^ -C(=Y)OR^ > -C(=Y)NR10Rn、-C^NR12 OR1 0 > -C(=0)NR12 S(0)2 R1 0 > -CC^NR1 2 (CR1 4R!5 )mNR! 1 > -N02 ^ -NHR1 2 > -NR1 2 C^R11 > -NR12 C(=Y)OR11、-NR12 C(=Y)NR1 0 R11、-NR12 S(0)2 R1 0、 -NR12 S02 NR1 0 R11 > -S(0)2 R10 ' -S(0)2 NR1 0 r1 1 ^ -SC(=Y)R10 ' -sc(=y)or10、q-Cu烷基、c2-c8烯基、C2_C8炔基、c3_Cl2 碳環基、心-仏❹雜環基、eve”芳基或Ci-C2()雜芳基； R2係選自 Η、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、Cl_c2()雜芳基、 127062-1 -33 - 200829594

Ci-C6烧基、C2-C8烯基及C2-C8块基； r3為單環狀雜芳基，選自定基、異十m唾基、峨。坐基”比洛基”塞唾基、㈣基、❹基”㈣基、广峻基”η基、切基、三絲、时基，其中單環狀: 芳基係視情況被一或多個基團取代’取代基選自f、〇、 ΒΓ、1、-CN、视1〇R11、-〇R1〇、-C⑼Rio、视1〇C(〇)R11 i -N(C(0)Rn)2 . -NRi〇C(0)NR^Rn , .C(=〇)ORio . .C(=〇)NRi o Rl, ^ C1 Ά 2 烷基及（q-Ci 2 烷基）-0111 〇 ; 、RIr12係獨立為 H、Cl_Cl2燒基、C2_C8烯基、C2_c8 块基、c3-c12碳環基、c2_C2〇雜環基、c6_C2〇芳基或Ci_C2〇雜芳基，或R1❶與R"和彼等所連接之氮一起視情況形成雜 m兄含有一或多個選自N、〇或8之其他環原子，其中該雜環係視情況被—或多個基團取代，取代獨立選自嗣基、（CH2)n〇Ri〇、NRl〇Rll、cf3、F、C1、Br、工、s〇2Ri0、

CH^RW、NRl2c(=Y)Rll、烯基、（：2-(：8炔基、（：3-(：12碳環基、c2-C2G 雜環基、c6-C2J 基及Cl -C2 〇雜芳基； R14與R15係獨立選自η、或Rl 4與Rl 5和彼等所連接烷基或_(CH2)n-芳基，之原子一起形成飽和或部份不飽和c3-c12碳環， mor為嗎福啉，視情況被一或多個基團取代，取代基選自 F、Q、Br、I、-C(Cl_C6烧基）2NRl〇R"、乂cr14r15xnr1〇r11、 {(R14 Rl 5 )n NRi 2 c(=Y)Rl 〇、.(CR1 4 R1 5 )n NR1 2 S(0)2 R1 0 、 127062-1 -34- 200829594 -CH(OR10)R10、-(CR1 4 R15 )n OR1 0、-(CR1 4 R15 )n S(0)2 R1 0、 -(CR14 R15 )n S(0)2 NR1 0 R11 、 -CHOR1 0 、 -C(=Y)OR10 、 -C(=Y)NR10Rn 、-C(=Y)NR12〇R10、-C^NR12 S(0)2 R10、 -C(=0)NR12 (CR14 R15 )m NR1 0 R11 > -N02 > -NHR1 2 > -NR1 2 C(=Y)R11 > -NR12 C(=Y)OR" 、-NR1 2 CO^NR1 0 Rn 、-NR12 S(0)2 R1 0、 -NR12SO2NR10Rn、-S(0)2R1()、-S(O)2NR10Rn、-SC(=Y)R1()、 -SC(=Y)OR1G、CVCn 烧基、C2-C8 烯基、c2_c8 快基、C3-C12 碳環基、C2-C20雜環基、C6-C2〇芳基或Ci-Cw雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、

Cl、Br、I、-CN、CF3、-NO〗、明基、-CpYjR1 〇、-CpYjOR1 0、哥丫)·1 0 R11、-(CR1 4 R1 5 )n NR1 0 R"、-(CR1 4 Ri 5 )n 徽1 2 s〇2 Ri ο、 -(CR1 4 R15 )n OR1 0 ^ -NR1 0 R11 ^ -NR12 C(=Y)R1 0 > -NR1 2 C(=Y)OR11 Λ -NR1 2 CpYjNR1 0 R11、-NR1 2 S02 R1 0、=NRU、〇Rl 〇、〇c(=Y)Rl 〇、 -OC(=Y)OR10 、 -〇C(=Y)NR10Rn 、 _〇s(〇)2(〇ri0)、 (-OPbYXORWXOR11)、-OPCORMXORU)、SRl〇、-S(〇)Rl0、 >S(0)2R10 > -S(〇)2NR1〇R11 . -S(〇X〇R1〇) .，S(0)2(0Rl°) ^ _SC(=Y)I^、_sq=Y)〇RlG、_sc(=y)nr1Gr1i、視情況經取代之 q-Cu烷基、視情況經取代之C2_Cs烯基、視情況經取代之 CVC8炔基、視情況經取代之C3_Ci2碳環基、視情況經取代 iC2-c20雜環基、視情況經取代之c6_C2〇芳基及視情況經取代之CVC20雜芳基； Y 為 Ο、S 或 2 ; m 為 0, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; 127062-1 -35- 200829594 η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ;且 t 為 2, 3, 4, 5 或 6。氧）環系統中之安置。式Ia-d 广d化合物為區域異構物，意即差異為原子X在違吩并吻啶（X =硫）或呋喃并嘧咬（χ 化合物之母分子為： s

N

口塞吩并[3,2-d>密咳 c〇呋喃并[3,2-d]嘧啶

N

S

N 嘧吩并[2,3-d]嘧啶 Ί\Ι

〇 Ν' 呋喃并[2,3-d]嘧啶

本發明化合物因此包括各4-嗎福啉基嘧吩并嘧啶與孓嗎福琳基吱喃并嘧咬化合物之兩種區域異構物，及如萨由此

在某些具體實施例中’ mor係選自以下結構： 127062-1 -36- 200829594

其中波狀線表示對嘧啶環之4-位置之連接。在某些具體實施例中，R1為視情況經取代之苯基，其中苯基係被一或多個基團取代，取代基選自N-甲基羧醯胺、異丙基磺醯基胺基、曱磺醯基、2-羥基-2-甲基丙醯胺、2-羥基丙醯胺、2-甲氧基乙醯胺、（丙-2-醇）磺醯基、2-胺基-2-甲基丙醯胺、2-胺基乙醯胺、2-羥基乙醯胺、甲磺醯基胺基、 2-9二甲胺基）乙醯胺、胺基、乙醯胺基、羧醯胺、（4-甲磺醯基六鼠p比喷基）-1 -甲基、（4-甲基六氮被p井基）-1 -甲基、經甲基及甲氧基。在某些具體實施例中，R1為視情況經取代之吡啶基、視 127062-1 -37- 200829594 情況經取代之嘍唑基'視情況經取代之異噚唑基或視情況經取代之嘧啶基。在某些具體實施例中，R1為七!^!!3)^10：^11、^^!^)^ NR10R"、-C(R14R15)NR12CH))Ri。、-C(R14R15)NR12S(0)2Ri〇、在某些具體實施例中，R2為H或CH3。

-COK^NR1 0 R11 或-CXR1 4 R1 5 )〇Ri 〇。

,Ν Ν^/' μη ,Ν ΝΗ 其中單環狀 Ν 雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代 127062-1 -38- 200829594 基選自 F、α、Br、I、-NR1 OR11、-OR1 0、-CCC^R1 0、-NR1 OCCCOR11、 -N(C(0)Ru)2 ^ -NR10C(O)NR10Rn > -C(-0)OR10 > -C^NR1 0 R11 及Cl _Ci 2烧基。在某些具體實施例中，R3係選自以下結構：

其中單環狀雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自 F、Cn、Br、I、-NR1 0R11、-OR1 0、（(COR1 0、-NR1 0 QCOR11、 -N(C(0)R11 )2 ^ -NR1 0 C(0)NR1 0 R11 > -C(=0)0R10 > -C(=0)NR! 0 R11 及<^(12烷基。在某些具體實施例中，R3係選自以下結構：

127062-1 -39- 200829594

在某些具體實施例中，單環狀雜芳基係被一或多個基團取代，取代基選自 F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3 )2、-OH、-OCH3、 -C(0)CH3、-NHC(0)CH3、-N(C(0)CH3)2、-NHC(0)NH2、·ί：02Η、 -CHO、_ch2oh、-c(=o)nhch3、-c(=o)nh2&_ch3。本發明之式Ia-d化合物可含有不對稱或對掌中心，因此，以不同立體異構形式存在。所意欲的是，本發明化合物之所有立體異構形式，包括但不限於非對映異構物、對掌異構物及非向性異構物，以及其混合物，譬如外消旋混合物，係構成本發明之一部份。此外，本發明係包含所有幾何與位置異構物。例如，若式Ia-d化合物係併入一個雙鍵或稠合環，則順式-與反式形式，以及其混合物，係被包含在本發明之範圍内。單一位置異構物，及位置異構物之混合物兩者，亦在本發明之範圍内。在本文所示之結構中，於任何特定對掌性原子之立體化學未被指定之情況下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋在内，且被包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代表特定組態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異構物係經如此指定與定義。 127062-1 -40- 200829594 本發明化合物可以土、、〜♦丨A、未〉谷蜊化5以及溶劑化合形式存，有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合兩種形式。本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，

種形式係被包含在本發明之範圍内。，，互變異構物，，或”互變 ::形式”術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低： 1障壁相互轉化。例如，f子互變異構物（亦稱為質子移變互變異構物)係包括經由質子潛移之相互轉化，孽如s同基烯醇與亞胺，胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉：一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。本發明亦包含以同位音太4 @ Μ 京万式軚4之本發明化合物，其係與本文所述者相同，惟町事實除外，—或多個原子係被 -個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。如所指定之任何特定原子或元素之所有同位素’係意欲被涵蓋在本發明化合物及其用途之範圍内。可被併人本發明化合物中之舉例同位素，包括氫、碳、氮、氧、鱗、硫、氣、氯及峨之同位素，链如 2H、3H'"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、 32Ρ、”Ρ、”δ、，、36α、123ιγ25ι。某些以同位素方式標識之本發明化合物（例如’以3_14c標識旬可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氣化（3H)與碳_14 ㈣同位素可以制，因其易於製備與可備測性。再者，以較重質同位素譬如氛（意即2h)之取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益（例如，增加之活體内半 127062-1 -41 - 200829594 生期或降低之劑量需要量），且因此在一些情況中可能較佳。陽電子發射同位素，譬如150、13N、nC及18F可用於陽電子發射局部X射線檢法（PET)研究，以檢驗受質受體佔領。以同位素標識之本發明化合物可一般性地按照類似了文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以同位素標識之試劑取代未以同位素標識之試劑。式Ia-d化合物之製備式Ia-d之遠吩并嘧咬與咬喃并嘧σ定化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品（(Milwaukee，WI)，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備（例如藉由一般性地描述於 Louis F· Fieser 與 Mary Fieser，j 滅合成之,id/，v.l-19，Wiley，N.Y· [\967-\999 版），氣 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4, Α\χί\· 編著Springer-Verlag，Berlin，包括補充本（亦可經由Beilstein線上資料庫取得）中之方法製備）。在某些具體實施例中，式Ia-d化合物可容易地使用製備嘍吩類、呋喃類、嘧啶類（US 6608053 ; US 6492383 ; US 6232320 ; US 6187777 ； US 3763156 ； US 3661908 ； US 3475429 ； US 5075305 ； US 2003/220365 ; GB 1393161 ; WO 93/13664);及其他雜環所習知之程序製備，其係描述於：綜合雜環化學，編輯者Katritzky 與 Rees，Pergamon 出版社，1984 中。式Ia-d化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少2種，例如5至1，000種化合物，或10至100種化合物。式Ia-d 127062-1 -42- 200829594 化合物庫可藉由結合” 成，使用益心0、+、广衣/、此5途徑或藉由多重平行合吏用…、卿疋洛液相或固相之程序製備。因此，㈣太細肖由热§日此藝者已知含至少2種化人：之進—步方面，係提供包山2種化5物之化合物庫，$其藥學上可接受… 為達說明目的，圖式】7仫链-m 皿式7係顯不用於製備本發明化合物以及關鍵中間物之一船大、、么 ge y 關於個別反應步驟之更詳細說可參閱下文實例段落。熟諸此藝者將明瞭的是，可使用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然特定起始物質 ⑽式劑係被㈣於圖式中，且討論於下文，但其他起始物質與試劑’可容易地被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，#由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示内容後’使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。在製備式la-d化合物時，中間物之遠距官能基（例如一級或二級胺）之保護可能是必須的。此種保護之需求係依遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三-丁氧羰基（B〇c)、苄氧羰基（CBz)及9-葬基曱基稀氧基幾基(Fm〇c)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T. W. Greene，有機合成之保護基，J〇hn WUey & s〇ns， New York，1991 〇 127062-1 -43- 200829594

圖式1

圖式1係顯示自2-羧基酯，3-胺基嘧吩（X = S)及呋喃（X = 0)，與2-胺基，3-羧基酯嘧吩(X = S)及呋喃（X = 0)試劑，個別為51與52，製備嘧吩并嘧啶與呋喃并嘧啶中間物55與56 之一般方法，其中X為0或S ; Hal為Cl、Br或I ;且R1、R2 及R1G均如關於式Ia-d化合物或其先質或前體藥物之定義。

圖式2 圖式2係顯示自雙-鹵基嘍吩并嘧啶與4-嗎福啉基呋喃并 127062-1 -44- 1 2

V 200829594 嘧啶中間物57與58，在鹼性條件下，於有機溶劑中，以嗎福啉選擇性地置換4七化物，以個別製備孓鹵基，4_嗎福啉基嘍吩并嘧啶與4-嗎福啉基呋喃并嘧啶化合物约與⑼之一 ^ 方法，其中X為〇或S ; Hal為a、Br或I ;且Ri與R2均如關於式Ia-d化合物或其先質或前體藥物之定義。

Η

R10C(O)Z

64 囷式3 圖式3係顯示使2-鹵基，4-嗎福淋基，6-氫p塞吩并。密σ定與* 嗎福琳基吱喃并喷咬化合物61與62之6-位置衍化之一 #方法’其中R1為Η。以鋰化試劑處理61或62，以移除6位置^ 子，接著添加醯化試劑R1 〇C(0)Z，其中Ζ為脫離基，譬如南化物、NHS酯、羧酸酯或二烷胺基，獲得基，‘嗎福啉基，6-醯基嘧吩并嘧啶與4-嗎福啉基呋喃并嘧啶化合物w與 64，其中X為〇或S ; Hal為Cl、Br或I ;且R2與Ri 〇均如關於式Ia-d化合物或其先質或前體藥物之定義。用以製備6•甲辦基化合物（R10=H)之R10C(O)Z之實例為N，N，-二甲基甲酿胺 127062-1 -45 - 200829594

圖式4 圖式4係顯示2-鹵基嘧啶中間物（65與66)與經稠合之雙環狀雜環或雜芳基二羥基硼烷酸（R15= H)或酯（R1烷基）試劑67之Suzuki型偶合，以製備式Ia_d化合物之2-單環狀雜芳基 (MoHy)，4-嗎福啉基嘧吩并嘧啶與4-嗎福啉基呋喃并嘧啶化合物（68與69)之一般方法，其中X為Ο或S ; Hal為Cl、Br或I ; I 且R1與R2均如關於式Ia-d化合物或其先質或前體藥物之定義。關於Suzuki反應之回雇員，可參閱：Miyaura等人（1995) Chem. Rev. 95 ： 2457-2483 ； Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576 ' 147-168; Suzuki，A.金屬催化之交叉偶合反應，Diederich，F.，Stang, P.J.編著，VCH，Weinheim，DE (1998)，第 49-97 頁。鈀觸媒可為任何典型上用於Suzuki型交叉偶合者，譬如PdCl2 (PPh3 )2、 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)-DCM、Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens 等人（2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13 : 4143-4145 ; Molander 等人（2002) Organic Letters 4(11) : 1867-1870 ; US 6448433)。 127062-1 -46- 71200829594 B\ —Η 70

R10R11NH

R10R11N 鹼

73 75 圖式5 圖式5係顯示用於合成炔類71 又万/去，其可用以製備化合物72與73之炔基化衍生物。炔而A…丄 ^ 厌丙基性胺類71可經由炔丙基溴70與式Ri〇RnNH胺（其中Rl0與RU係獨立選自 Η、烷基、芳基及雜芳基，或rig與R11和彼等所連接之氮一起形成雜環），於適當鹼（CkCO3或其類似物）存在下反應而製成。關於炔基胺類與相關合成之回顧，可參閱B〇〇ker_ Milbum, Κ.1.5 Μ ^ (1995), 2 ： 1039-1074 ；與 Viehe，H.G·，（1967) Angew· Chem” Int· Ed· Eng.，6(9) ·· 767-778。炔類71可接著與中間物72 (X2=溴基或碘基）或73 (經由

Sonogashira偶合）反應，以個別提供化合物74與75，其中X為 0或S，且R2與R3均如關於式Ia-d化合物或其先質或前體藥物之定義。 127062-1 •47· 77 200829594

Cl R14

H R15

R10R11NH

R10R11N

76 CuCI，鹼

圖式6係顯示用於合成炔類77之一般方法，其可用以製備口口物72與73之快基化衍生物。孿·二燒基炔丙基性胺類 W 可使用由 Zarag0za，R 等人，（2〇〇4) j· Med· Chem·，47 : π% 所述之方法製成。根據圖式6，孿-二烷基氯化物76㊉^與^5係獨立為甲基、乙基或其他烷基），可與式r1〇r11nh胺（其中 R10與R11係獨立選自H、烷基、芳基及雜芳基，或Rl0與Rll 和彼等所連接之氮一起形成雜環），於^〇1與適當鹼（例如 TEA或其類似物）存在下反應，以提供炔烴77。炔烴77可與中間物72或73 (經由Sonogashira偶合）反應，以個別提供化人物78與79 ’其中X為Ο或S ’且R2與R3均如關於式Ia_d化合物或其先質或前體藥物之定義。 127062-1 -48- 200829594

圖式7 圖式7係顯不用於合成炔類81之— 備化合物72與73之快基化衍生物。丁其可用以製 R14與R15係獨立為Η、烧基、芳基、1類81 (其中刀雜方基，或R1 4與Ri5 和彼等所連接之碳原子—起形成碳環狀或雜環狀環/可f 自快類8G(LG =甲苯料μ其他脫離基）與式r1Qr11nh胺 (其中R1。與R"係獨立選自H、烧基、芳基及雜芳基或Ri〇與R11和彼等所連接之氮一起形成雜環）之反應，使用由 Olomucki，M·等人（1960) Ann. Chim· 5 : 845 所述之擬案。炔類 81 可接著與中間物72或73 (經由Sonogashira偶合）反應，根據關於圖式5與6所提供之描述，以個別提供化合物82與83，其中X為0或S，且R2與R3均如關於式la-d化合物或其先質或前體藥物之定義。 127062-1 -49- 200829594 分離方法

於製備本發明化合物之方法中，可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化（後文稱為至所要之均—性程度。典型上，此種分離係涉及多相卒取、自溶劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。層析可涉及任何數目之方&，包括例如：逆相與正相；尺寸排阻；離子交換；冑、中及低壓液相層析方法與裝置；λι、規模分析；模擬移動床（SMB)及預備之薄或厚層層析，以及小規模薄層與急驟式層析之技術。子副產物或其類似物，或者使得其在其他情況下成為可分離。此種試劑包括吸附劑或吸收劑，譬如活性碳、分子篩、離子交換彳質或丨類似*。或纟，該#劑在驗性物質之情况中可為酸類’在酸性物質之情況中為鹼類，結合試劑，譬如抗體、結合蛋白質，選擇性螯合劑，譬如冠狀醚類，乂另一種類之分離方法係涉及以試劑處理混合物，該試劑係經選擇以結合至所要之產物、未反應之起始物質、反應

液體/液體離子萃取試劑（LIX)或其類似物。適當分離方法之選擇係依所涉及物質之性質而定。例如，在：爲與升華中為彿點與分子量，在層析中為極性官能基之存在或不存在’在多相萃取中為物質在酸性與鹼性媒質中之安定性等。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分離之技術。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳 127062-1 -50- 200829594 此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物（例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯）反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物，而被分離。一些本發明化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基類），且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得，譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成（Eliel，E.與 Wilen，S. π有機化合物之立體化學’’，John Wiley & Sons公司，New York，1994 ; Lochmuller，C. H·，（1975) J. Chromatogr·，113(3): 283-302)。本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與單離，包括··（1)以對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，⑺以對掌性衍化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純立體異構物，及（3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富含之立體異構物。參閱：π藥物立體化學，分析方法及藥理學，，，Irving W. Wainer 編著，Marcel Dekker 公司，New York (1993)。在方法（1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α-曱基-尽苯基乙胺（安非他命）等，與帶有酸性官能基（譬如羧酸與磺 127062-1 -51 · 200829594 酸）之不對稱化合物反靡而_L、, 汉應而形成。非對映異構鹽可被引致，以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學異構物之分離，添知勒管！^、/y a、、 T旱性竣酸或石黃酸，譬如樟腦磧酸、酒石酸、本乙酉孕酸沐受丨而分

^Α札酸，可造成非對映異構鹽形成。或者藉由方去（2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合物之種對莩異構物反應，以形成非對映異構對(E·與職仏 S· ”有機化合物之立體化學”，John Wiley & Sons公司，1994,第 322頁）。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑（譬如蓋基衍生物）反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對掌性醋類，譬如Ug旨，例如〇氯甲酸堇§旨，於驗存在下，或施此沉_，醋酸仏甲氧基4(三氟甲基）苯醋（Jacob ΠΙ· L 0rg.

Chem”（1982) 47: 4165)，並分析lHNMR光譜，關於兩種非向

性異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合物之安定非對映異構物可藉由正相_與逆相層析分離與單離按々刀離非向性異構莕基•異P奎琳類之方法（WQ 96/15111)。藉由方法（3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層析，使用對掌固定相分離（”對掌性液相層析法，，（1989) W_ J· Lough 編著，Chapman 與·，New Y〇rk ; 〇_说。了 (1990) 513 : 375_378)。富含或經純化之對掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。生物學評估 127062-1 •52- 200829594 式Ia-d化合物之PI3激酶活性之活性測定，可藉由多種直接與間接伯測方法。本文中所述之某些舉例化合物係檢測其PI3K結合活性（實例460)與抵抗腫瘤細胞之活體外活性 (實例461)。PI3K結合活性之範圍係低於i nM(毫微莫耳濃度）至約10# (微莫耳濃度）。某些舉例之本發明化合物具有PI3K結合活性IC50值低於10 πμ。某些本發明化合物具有腫瘤細胞為基礎之活性IC5 Q值低於1〇〇 nM。，式Ia-d舉例化合物之細胞毒性或細胞抑制活性係以下述 "方式度量：將增生哺乳動物腫瘤細胞系建立在細胞培養基中，添加式Ia-d化合物，培養細胞，歷經約6小時至約5天之期間；並度量細胞存活力（實例461)。細胞為基礎之活體外檢測係用以度量存活力，意即增生（IC5〇)、細胞毒性（Ec^) 及誘發細胞凋零（卡斯蛋白酶活化作用）。式Ia-d舉例化合物之活體外功效，係藉由細胞增生檢測， CellTiter-Glo®發光細胞存活力檢測度量，其可市購得自 / Pr〇mega公司，Madison，WI (實例461)。此均質檢測方法係以撈廣沒蟲螢光素酶之重組表現為基礎（Us 5583〇24 ; US 5674713，US 5700670)，並測定存活細胞在培養物中之數目’以所存在ATP之定量為基礎，其為代謝活性細胞之指示劑（Crouch 等人（1993) J· Immunol. Me1:h. 160: 81-88; US 6602677)。

Ceimter-Glo，^測係在96或384井格式中進行，使其易於接受自動化高通過量篩檢（HTS) (Cree等人（1995)抗癌藥6 : 398-404)。均質檢測程序係涉及直接添加單一試劑（CeUTiter-G1〇® 試劑）至補充血清之培養基中所培養之細胞内。細胞洗滌， 127062-1 -53- 200829594 σ養基之移除’及多次吸量步驟’均不需要。&系、统係在添加試劑並混合之後，於1G分鐘内，在抓井格式中偵測低達15個細胞/井。

均質’’添加-混合-度量”格式會造成細胞溶解，且產生與所存在ATP量成正比之發光信號。Ατρ之量係直接正比於存在於培養物中之細胞數目。CdlTiter_G1〇(§)檢測會產生，，輝光型，，發光信號，藉由蟲螢光素酶反應所產生，其具有通常大於五小時之半生期，依所使用之細胞類型與培養基而定。存活細胞係以相對發光單位（RLU)反映。受f甲蟲蟲螢光素係乂氧化方式被重組螢火蟲螢光素酶脫羧基化，伴隨著Ατρ 共同轉化成AMP 要利用試劑注射 ’及產生光子。經延長之半生期係免除需器’且提供關於多重板之連續或批次模式處理之彈性。此細胞增生檢測可與不同多井格式一起使用，例如96或384井格式。康可藉由發光計或CCD照像機成像裝置記錄。發光輸出係以隨著時間度量之相對光單位 (RLU)呈現。式Ia-d舉例化合物之抗增生作用係藉由CenT加檢測 “例461)，針對數種腫瘤細胞系度量，包括PC3、Detroit 562 及MDAMB361.1。EC”值係對測試化合物建立。活體外細胞功效活性之範圍為約1〇〇 nM至約1〇。某些ADME性質係對某些舉例之化合物藉由檢測度量，包括·· Caco-2滲透性（實例462)、肝細胞清除率（實例463)、細胞色素P450抑制（實例464)、細胞色素p45〇誘發（實例恥5)、血漿蛋白結合（實例466)及hERG通道阻斷（實例467)。 127062-1 -54- 200829594 根據本發明方法製成之表 101-397與表2中之編號398-546 1中之舉例式Ia-d化合物編號，係具有下列結構及其相應名稱(ChemDraw Ultra，9·〇·1 版，CambridgeSoft 公司，Cambridge MA)在表1與2中。表1 化合物結構 ____ 名稱 101 --------- 0 、ν〜νη2 4-(2-(2-胺基嘧啶-5_基）_ 4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基)N-甲磺醯基六氫批咬-4-醇 102 。〔:〕 N-((2-(2-胺基 π密 σ定-5-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯曱醯胺 103 ---一。〔）、N NH2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基嘧吩并 [2>d]嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基於醯胺 104 L---- 0 NH 0=S^0 5-(6-(3-(N-甲磺醯基胺基甲基）苯基）-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] °密σ定-2-基）哺咬_2_胺 127062-1 -55- 200829594 105 0 啥0 N NH2 5-(6-(3-Ν-曱磺醯基胺基苯基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 106 0 Η2Ν^>^γ,Ν 吣N八NH2 5-(6-(6-胺基 ^比 ϋ定·3_ 基）_7_甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 107 叭Ν八ΝΗ2 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）_7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 108 0 人 ΝΗ2 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(口比口定-3-基）p塞吩并 [3,2-<1]。密唆-2-基）。密 σ定-2-胺 109 0 Η2Ν^〇λι^ν ^ν^νη2 5-(6-(4-(胺基甲基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]^ σ定-2·基密咬-2-胺 127062-1 -56- 200829594 110 0 H2N V人 nh2 5-(6-(3-(胺基甲基）苯基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-外密σ定-2-基）嘴σ定-2-胺 111 0 、nAnH2 5-(6-(4-胺基-3-甲氧苯基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [3,2-(1]°密 σ定-2-基）°密 σ定-2-胺 112 0 Q o— Ν-(2-(2-(2-胺基鳴 σ定-5_ 基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧口定-6-基）丙-2-基）-3-甲氧基苯甲醯胺 113 0 0 —0 Ν-(2·(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福ρ林基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-基>4-甲氧基苯甲醯胺 114 、〇 ^n^nh2 5-(6-(4-N-甲石黃S篮基胺基笨基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 127062-1 -57- 200829594 115 0 Ο N 人 NH2 N-(2-(2-(2-胺基0密0定-5-基）-4-嗎福p林基遠吩弁 [3,2-d], σ定-6·基）丙-2-基）菸鹼醯胺 116 0 O Ν-(2-(4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）丙-2·基）苯甲酉i胺 117 0 N-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺 118 0 °t° 1 人2 〔。〕 5-(4-嗎福^林基-6-(3-嗎福啉基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 127062-1 58- 200829594 119 0 0=Γ V丄 NH2 〔。〕 5-(4-嗎福p林基-6-(3-嗎福琳基績酸基）苯基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶 -2-胺 120 0 〇'S，NH 丄 NH2 Η} 5-(4-嗎福 p林基-6-(3-(2-¾ 乙基胺基）績醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺 121 0 〇:s=o A nh2 n NH2 5-(4-嗎福啉基-6-(3-胺基磺醯基）苯基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基:Kb 啶-2-胺 122 〇 ^n^nh2 5-(4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶· 2-胺 123 0 N NH2 5-(4-嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基：KI：啶-2-胺 127062-1 -59- 200829594 124 0 H0-/~ ^N^"NH2 (S)-N-((4-(2-(2-胺基嘧啶 -5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-經基丙酿胺 125 0 HO_>〇 V人 nh2 N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-羥基乙醯胺 126 0 NH N NH2 〇卞" HO (2S)-N-((3-(2-(2-胺基嘧咬-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]1^ °定-6_基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺 127 0 NH N NH2 N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）乙醯胺 127062-1 -60- 200829594 ί 128 0 Ρ^Τ：ΙΝΗ ΝΗ Ν ΝΗ2 °1 Η〇 Ν-((3-(2-(2-胺基嘴咬-;· 基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 P，2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-羥基乙醯胺 129 0 Ρ 又人η2 (4-(2-(2-胺基1^密咬-5-基）_ 4-嗎福p林基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮 130 0 Ο Vv (4-(2-(2-胺基續唆-5-基）_ 4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d],咬-6-基）苯基） (嗎福啉基）甲酮 131 〇人 ΝΗ2 (4-(2-(6-胺基峨σ定-3-基）_ 4-嗎福1^林基魂吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (4-甲基六氮叶匕喷-1-基）甲酮 132 0 〈〇」人 ΝΗ2 (4-(2-(6-胺基 p比 11 定-3-基）· 4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (嗎福啉基）甲酮 127062-1 -61 - 200829594 133 0 Np^Vi ^ NH N NH2 丨、N 5-(6-(3-(lH-四唑-5-基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 134 0 Η0Λ T 人2 3- (2-(2-胺基嘴。定-5-基）_ 4- 嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6_基）苯甲酸 135 〔。〕〇 N NH2 3-(2-(6-胺基说σ定-3_ 基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸 136 0 h2n 1 X N NH2 5-(6-(3-胺基苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）σ密ϋ定-2-胺 137 0 H2N 1人2 5-(6-(3-胺基苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）外匕0定-2-胺 127062-1 -62- 200829594 138 0 _N^N 义 NH2 (3-(2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (4_曱基六氫吡畊-1-基）甲酮 139 0 ν?ΝΛ %Λνη2 HO 3- (2-(2-胺基。密咬-5-基）_ 4- 嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯甲醯胺 140 0 ν^ΝΛ 1νΛνη2 (3-(2-(2-胺基 σ密 σ定-5-基）_ 4-嗎福琳基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (嗎福啉基）甲酮 141 0 ^一/ 〇 Ν ΝΗ2 HO 3- (2-(6-胺基吡啶-3-基）- 4- 嗎福1(1林基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯甲醯胺 142 〇 H>r^Vx Ν NH2 N-((2-(2-胺基。密 0定-5-基）_ 4-嗎福琳基嘍吩并 [3,2_d]嘧啶-6-基）曱基）-2-經基-N-甲基乙酸胺 127062-1 -63 - 200829594 143 0 N-甲基-N-((7-甲基-4-嗎福^林基-2-(#b ϋ定-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺 144 〇 N-甲基-N-((7-甲基-4-嗎福p林基-2-(鳴变-5-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺 145 0 nh2 N-((2-(6-胺基 p比 ϋ定-3· 基）_7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺 146 〇 ^n^nh2 N-((2-(2-胺基喊 σ定-5_ 基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基>N-甲基乙醯胺 147 0 N-甲基-N-((7-甲基-4-嗎福淋基-2-(p比σ定-3-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）苯甲醯胺 127062-1 -64- 200829594 148 〇 Ν-甲基-Ν-((7-甲基-4·嗎福ρ林基-2-(^ σ定-5·基）ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）苯甲醯胺 149 0 N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）-7-甲基-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺 150 0 >ν^ΧΓν 〆\ 又人η2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩弁 [3,2-d]n密唆-6-基）甲基）-2-曱氧基-N-曱基乙醯胺 151 〇 -Vv“。 S^nh2 (3-(2-(6-胺基被咬-3-基）_ 4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (4-甲基六鼠说喷-1-基）甲酮 152 0 °wN 、义νη2 (3-(2-(6-胺基 p比 σ定-3· 基）-4-嗎福^林基ρ塞吩弁 [3,2-(1]1^ 唆-6-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮 127062-1 -65- 200829594 153 0 ΗΝ 〇、久 ΝΗ2 〇Η 5-(4-嗎福啉基-6-(3-Ν-2-羥乙基胺基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 154 〔。〕 Ν "^ ^Γ\ /S^Ti Ν - 、ν〜νη2 5-(4-嗎福啉基-6-(6-(4-甲石黃酿基六鼠p井-1-基）吡啶-3-基）嘧吩并P，2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 155 〔°〕 Ν Hr/~、ν-/^)~ 叭Ν八ΝΗ2 5-(4-嗎福淋基-6-(6-(六氮p比啡-1-基）说咬-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶_2-基） ϋ密唆-2-胺 156 0 人 ΝΗ2 5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡畊-2-胺 157 Q 〔:〕、ν^νη2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺 127062-1 -66- 200829594 158 〔。〕〇 N s Ν Ν Ν-甲基-Ν-((4-嗎福啉基 -2十密σ定-5-基）ρ塞吩并 P，3-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺 159 。〔:〕 N·甲基-N-((4-嗎福啉基 -2-0比口定-3-基）p塞吩并 P，3-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺 160 0 -S-NH y Λ 〇\ %人叫 5-(6-(3-甲磺醯基胺基苯基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 161 0 KVx Ν NH2 5-(7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）。密 °定-2-胺 162 〔。〕 Ν Η〇、 ^ν^νη2 2-(2-(2-胺基♦ σ定-5-基）_ 7-甲基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙 -2·醇 127062-1 -67- 200829594

163 〔。〕 N Η0\ /δΊΓ^Ν / 、nANh2 2-(2-(2-胺基♦唆-5-基）-4-嗎福p林基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-1，3-二甲氧基丙-2-醇 164 〔。〕 N H0\ /δΎ^Ν -c/、人 NH2 2-(2-(2-胺基♦咬-5-基）_ 4-嗎福p林基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-1·甲氧基丙-2-酉孚 165 0 U叫 N-((2-(6-胺基说σ定-3-基）· 4-嗎福4基禮吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基乙醯胺 166 0 H2N^XlX^N 八 NH2 5-(6-(6-胺基^比σ定-3-基）_ 4-嗎福4基遠吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 167 HO \ 〔。〕〇 X N NH2 (2-(2-胺基17密唆-5-基）-4_ 嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）(4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基）甲酮 127062-1 -68 · 200829594 168 、 c。〕 O X N 人 NH2 (2-(2-胺基嘴α定-5-基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）(4-甲基六氫吡畊-1·基）甲酮 169 〔。〕 /—^\ N \一/N-^-nh s-^n /λΧν^ν 、人 nh2 2-(2-胺基♦ σ定-5-基）-4_ 嗎福啉基-Ν-(2-(六氫吡唆-1-基）乙基）ρ塞吩并 [3,2-d>密唆-6-魏酸胺 170 〔。〕〇><!今 N 、n^nh2 (2-(2-胺基。密σ定-5-基）-4_ 嗎福啉基噻吩并[3,2-d] °密σ定-6-基）(嗎福淋基）甲酮 171 〔。〕 N 一N\ /S，^^N /-νΛΝΛ^Ν ^νΛνη2 2-(2-胺基。密σ定-5-基）-Ν_ 甲基-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺 172 0 N NH2 5-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-細基）-4-嗎福ρ林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 127062-1 -69- 200829594 173 〇 HP~^Vx ^=〇、N八 NH2 nh2 2-胺基-N-(3-(2-(2-胺基。密唆-5-基）-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）苯基）乙醯胺 174 0 、人 nh2 5-(6-((N-甲基，N-曱磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福琳基嘍吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 175 0 N-甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福p林基-2七密唆-5·基）嘍吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）曱胺 176 C〕 hP^^Ol 产 Ίη2 nh2 2-胺基-N-(3-(2-(6-胺基口比ϋ定-3-基）-4-嗎福p林基 p塞吩并[3,2-d]《咬-6-基）苯基）乙醯胺 177 0 H〇-P^Vl |\ N NH2 2-(3-(2-(2-胺基 °密咬-5-* 基）-4-嗎福4基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-2-醇 127062-1 -70- 200829594 178 〔。〕〇 N s N-甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘍吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲胺 179 0 UNH2 5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）批唆-2-胺 180 〔。〕 nh n nh2 c?、 5-(6-(3-(N-甲磺醯基胺基甲基）苯基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_2_ 基）嘧啶-2-胺 181 〇〇 %^nh2 5-(6-(2-(4-甲基六氫p比口井 -1-基）批啶-4-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）p比。定-2-胺 182 0 nP^j(X.n 0 ^nAnh2 / 5-(6-(2-(4-甲基六氳吡畊 -1-基比σ定-4-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）。密咬-2-胺 127062-1 -71 - 200829594 183 0 1 N NH2 2-(3-(2-(6-胺基 ^比咬-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-2-醇 184 0 _p^XpN H°-\ V人 NH2 1-(3-(2-(2-胺基。密唆-5_ 基）-4-嗎福^林基p塞吩弁 [3,2-(1]1¾ 咬-6-基）苯基）乙醇 185 0 \ N NH2 1-(3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醇 186 〇 WO-f kN^NH2 3_(3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-1-醇 187 Ο n^nh2 3-(3-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福p林基遽吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-1-酉孚 127062-1 -72- 200829594 ί 188 〔〇〕 Q^s/n ^ν^"νη2 (2-(2-胺基。密σ定-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）(N-4-甲磺醯基六氫说_ -1-基）甲酮 189 0 、ν^νη2 5-(6-(2-胺基遽σ坐-4-基）· 4-嗎福淋基ρ塞吩弁 [3,2-d] 口密 °定-2-基）ρ比 17定-2_ 胺 190 0 ^ν^νη2 5-(6-(4-(4-甲基六氫吡畊 -1-基）苯基）-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺 191 0 吣Ν八ΝΗ2 5_(6-(3,5-二甲基異哼唑 -4-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-dp密咬-2-基）。密咬 -2·胺 192 0 ο^χχΧ^Ν ^ν^νη2 5-(4-嗎福p林基-6-(6-嗎福琳基p比咬_3-基）p塞吩弁 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 •73 - 200829594 193 〇〇Ν V人 ΝΗ2 5-(6-(2-氟基-5-甲氧苯基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 194 Ο Ν V HNp^N^Q / Ν ΝΗ2 N-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5_ 基）_4_嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-基）乙醯胺 195 0 ΗΝ^?^ι〇 / Ν N-(2-(4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2·基）乙醯胺 196 0 2-(4-嗎福淋基-2-(吡啶 -3-基）嘧吩并[3,2-d] 。密σ定*·6-基）丙-2-N-甲石頁醯基胺 197 0 Ν ΝΗ2 5-(6-(2-Ν-甲磺醯基胺基丙-2-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -74- 200829594

198 0 ^ν^νη2 2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-6-羧醯胺 199 0 -Γ^χΐ —s=o ^ν^νη2 〇 5-(7-甲基 _6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福琳基遠吩弁[3,2-d] 嘧啶-2-基）吡啶-2-胺 200 0 \_/SY^N ^Ν^ΝΗ2 2-(2-胺基鳴。定-5-基）-4_ 嗎福4基p塞吩并[3,2-d] 。密唆-6·叛酸胺 201 0 Η 人 ΝΗ2 5-(6-(1Η-β 哚-6-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-(1]哺咬-2-基 >比唆-2-胺 202 0 ^ν^νη2 5-(2-(6-胺基说σ定-3-基） 4-嗎福ρ林基遠吩弁[3,2-d]11密17定-6-基）^比唆-2-胺 127062-1 •75 - 200829594 203 0 2-(4-嗎福ρ林基-2-(外匕。定 -3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）丙-2-胺 204 Ο 2-(4-嗎福^林基-2-(^ σ定 -5-基）嘍吩并p，2-d]嘧啶 -6-基）丙-2-胺 205 0 ^ν^νη2 5-(6-(2-胺基丙-2-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 。密0定-2-基）0比咬-2-胺 206 〔:〕 V/S'Y^N Η2ΝΝ 人ρ Ν 八 ΝΗ2 5-(6-(2-胺基丙-2-基）-4_ 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 207 0 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺 127062-1 -76- 200829594 208 、0 人 NH2 5-(6-(4-甲氧基口比σ定-3· 基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]^ 口定-2-基）7比咬-2-胺 209 Γ°Ί 、〇 γ N=/^s 人 ΝΑγ^Ν 6-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎福琳基-2-(1^ ^定 -5-基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶 210 0 Η·Η^ 2-(4·嗎福啉基-2-(嘧啶 -5-基）嘧吩并[2,3-d]嘧啶 -6-基）丙-2-醇 211 0 Η·Η^ν 、人 nh2 2-(2-(2-胺基♦咬-5-基）_ 4-嗎福4基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 212 〔°〕 Ν ΝΗ2 2-(2-(6-胺基吡啶各基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 127062-1 -77- 200829594 213 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-2-基 >比啶-2-胺 214 5-(6-(3-(甲磺酸基）苯基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 215 〔。〕 N-(3-(4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺 216 0 Η>〇 1人2 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [2,3-(1]°密σ定-6·基）苯基）乙醯胺 217 、。$ 、ν^νη2 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3· 基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -78- 200829594 218 0 ^^nh2 N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺 219 0 八 NH2 Ν·((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩弁 [3,2-(1]^ 咬-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺 220 〔。〕 N N-甲基-N-((4-嗎福啉基 -2-(口比口定-3-基）卩塞吩弁 P，2-d] 口密咬-6-基）甲基）乙醯胺 221 〔。〕 N N-甲基-N-((4-嗎福啉基 -2-(ϋ密ϋ定-5-基）p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶_6_基）甲基）乙醯胺 222 s0 Λ> N-乙醯基-N-(5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-基）乙醯胺 127062-1 -79- 200829594 223 〔。〕 N 0=/8'Ν^Ν\ΐΛ Η Ν-(5-(6-((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基密σ定-2-基）乙酿胺 224 0 Ν-(5-(6-((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福琳基違吩并[3,2-dp密咬 -2-基）p比啶-2-基）乙醯胺 225 〇 of^Y 、1\1八州2 5-(7-甲基-6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）曱基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d] 鳴咬-2-基）η密唆-2-胺 226 0 〇，1_Ν^ϊΧ^Ν N-甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福p林基-2-(¾ σ定-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲胺 227 0 d ^ N-甲基-N-((4-嗎福啉基 -2十密唆-5-基 >塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）苯曱醯胺 127062-1 -80- 200829594

228 0 Ν-甲基，Ν-甲磺醯基（4-嗎福ρ林基-2-(4b咬-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲胺 229 0 ^ν^νη2 5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 230 0 〇Χν^ϊΧ^ν ^^νη2 5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福淋基4吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）外匕0定-2-胺 231 0 Ν 人 ΝΗ2 5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2·基）嘧咬-2-胺 232 〔:〕 ^ν^νη2 5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）外匕 σ定-2·胺 127062-1 *81- 200829594 233 0 Γ V 7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）笨基）-4-嗎福ρ林基-2-(¾ 啶-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶 234 〔°〕 Ν H0wsV^n 今 Ν 吣Ν八ΝΗ2 2-(2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-4-嗎福琳基遠吩弁 [3,2-<1]°密σ定-6-基）丙-2-酉竽 235 0 、人 η2 Ν-((2-(2-胺基1^密 σ定-5_ 基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并 [3,2-(1]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺 236 〔°〕 Ν ο \ \ N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺 237 0 N-甲基-N-((4-嗎福啉基 -2_(口比口定-3-基）口塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）苯甲醯胺 127062-1 -82- 200829594 238 〔。〕 N Q kNANH2 N-(2-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d] 口密。定-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺 239 0 o N-(2-(2-(6-胺基 p比唆-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-(1]。密0定-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺 240 0 N-(2-(4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）噻吩并[3,2-d]嘧 °定-6*•基）丙-2-基）本甲酉盛胺 241 〇Me 0 〇 ΤΛ人 N-(5-(6-(4_甲氧基吡啶 3-基）-4-嗎福淋基咬喃并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶 -2-基）乙酸胺 242 〇.0 O 人H Η Ν-(5-(6-(4·甲氧基吡啶 -3-基）-4-嗎福ρ林基咬喃并[3,2-d]嘧啶-2-基:K1：啶 _2-基）甲醯胺 127062-1 -83 - 200829594 243 0 \ 、义 νη2 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 244 0 ο \ S^nAnh2 π 1-(5-(6-(3-(甲磺酸基）苯基）-4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]^咬-2-基）外匕咬-2- 基)脲 245 0 υ Η N-(5-(6-(3-(甲磺酸基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基：K 啶-2-基）乙醯胺 246 Ν-乙酸基-Ν-(5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2· 基）吡啶-2-基）乙醯胺 247 〔:〕 α \ Ν ΝΗ2 1-(3-(2-(6-胺基口比咬·3_ 基）-4-嗎福淋基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙酮 127062-1 -84- 200829594 248 0 N NH2 5-(6-(3-甲氧苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 0定-2-基）咐咬-2-胺 249 C〕 d^° N NH2 5-(6-(3-甲磺醯基胺基苯基）-4-嗎福琳基遠吩弁 [3,2-d]嘧唆-2-基）吡啶-2-胺 250 0 N NH2 5-(6-(3-氣苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）说唆-2-胺 251 0 o=P^Vl NH N NH2 / 3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-甲基苯甲醯胺 252 ,0 八 NH2 5-(6-(4-曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3，2-d] 口密口定-2-基）外匕口定-2· 胺 127062-1 -85- 200829594 253 0 、is^nh2 5-(4-嗎福ρ林基-6-(7比°定 -3-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）外匕σ定-2-胺 254 0 o=P^\l νη2 ν νη2 3-(2-(6·胺基吨唆^-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-dp密。定_6_基）苯甲醯胺 255 0 ^ν^νη2 (4-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-(1]1^ σ定-6-基）苯基）甲醇 256 0 Ν ΝΗ2 (3-(2-(6-胺基 ρ比 17定-3_ 基）-4_嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲醇 257 〔:〕〈Ν人 ΝΗ2 5-(4-嗎福。林基-6-苯基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡 σ定-2-胺 127062-1 -86- 200829594 258 0 N NH2 5-(6-((E)-3-甲氧基丙-1-炸基）-4-嗎福琳基p塞吩弁[3,2-(1]。密咬-2-基）ρ比σ定 -2_胺 259 \。0 6-(4-甲乳基口比σ定-3-基）-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福1f1林基咬喃弁 P，2-d]嘧啶 260 0 ^n^nh2 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基咬喃弁 [3,2-d]^ σ定-2-基）哺 σ定-2-胺 261 0 4-嗎福ρ林基-2,6-二比ϋ定 -3·基）呋喃并[3,2-d]嘧啶 262 、。0 6-(4-甲氧基峨。定-3-基）-4-嗎福琳基-2-(ρ比咬 -3-基）呋喃并[3,2-d]嘧啶 127062-1 -87- 200829594 263 、0 N NH2 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基咬喃弁 [3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶-2-胺 264 0 H0\—OH 2-(2-(5-(1-經乙基）外匕°定 -3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-(1]σ密 σ定-6-基）丙-2- 醇 265 > 0 2,6-雙（4-曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-d]嘧啶 266 0 N NH2 2-(2-(6-胺基说咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 267 0 ΗΉίγ^ΑΗ 5-(6-(2-經丙-2-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d]17密啶-2-基 >比啶-3-羧甲醛 127062-1 -88- 200829594 268 0 、、〇 Ν Ν-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）笨基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶-3-羧醯胺 269 0 5-(6-(3-(甲磺隨基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d], °定-2-基）口比 °定-3- 羧酸 270 0 % 又。/ 2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-6-(3-(甲續醯基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶 271 0 〇^ρ-<χΧ^ \ 、人 νη2 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福淋基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）说啶-2-胺 272 0 〇 Ν 6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福ρ林基-2-(p比ϋ定-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶 127062-1 -89- 200829594 273 0 / N NH2 N-(3-(2-(6-胺基 p比 ϋ定-3_ 基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺 274 0 人F 2-(2-(6-氟基吡啶-3-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-<1]。密 σ定-6-基）丙-2-酵 275 0 F夂β 2-(2-(2-氟基吡啶_3_ 基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-(1]。密σ定-6-基）丙-2-酉孚 276 0 2-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 277 0 H\/S^Tj^N 2-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]^咬-6-基）丙-2-酉芋 127062-1 -90- 200829594 278 0 2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]1^ 咬-6-基）丙-2-酉手 279 0 H〇\ /S"Tf^N 、〇人isH 2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶·6_基）丙-2-醇 280 0 H〇\ N 2-(4-嗎福4木基-2-(ρ比σ定 -3-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）丙-2-醇 281 〔:〕 2-(2-(5-(羥甲基）吡啶-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 282 0 N HOv /S"f^N ρ3〇^\ΛΝΛ^ρΝ 吣N人NH2 2-(2-(2-胺基。密。定-5-基）· 4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-(1]口密口定-6-基)-1，1，U，3,3-六氟丙-2-醇 127062-1 -91 - 200829594

/ 283 0 / 、八 nh2 N-((2-(2-胺基♦ σ定-5-基）_ 4-嗎福ρ林基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-2-(二甲胺基）-N-甲基乙醯胺 284 0 〇=P^Vx NH N NH2 s °\ 3- (2-(2-胺基。密0定-5-基）· 4- 嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺 285 0 o=P^\l NH N NH2 A 3- (2-(2-胺基0密唆-5-基）_ 4- 嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲胺基）乙基）苯甲醯胺 286 0 Ni N 八 NH2 o 乂 OH (3-(2-(2-胺基♦ σ定-5-基）_ 4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-d]^ σ定-6-基）苯基） (4-(2-經乙基）六氫ρ比口井 -1-基）甲酮 127062-1 -92- 200829594

287 0 、N八 NH2 (3-(2-(2-胺基嘴σ定-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (3-經基四鼠卩比洛-1-基）曱酮 288 0 〇=p^^Vi NH N NH2 s HO 3- (2-(2-胺基嘴唆-5-基）_ 4- 嗎福淋基ρ塞吩弁 [3,2-d]13密唆-6-基）-N-(2-^L 乙基）苯甲醯胺 289 0 Ν-Λ N 八 NH2 (3-(2_(2-胺基嘧啶-5-基）-4_嗎福琳基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基） (4-經基六氫^:咬-1-基）曱酮 290 0 H2N^Vx N NH2 5-(6-(3-胺基苯基）-7·甲基-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -93 - 200829594 291 0 °，ν ν々νη Η〇 Ν ΝΗ2 Ν-(5-(2-(2-胺基。密 ϋ定-5_ 基）-4-嗎福淋基ρ塞吩弁 (^，二-⑴口密咬^-基^比咬-之-基）-2-¾基-2-甲基丙酿胺 292 0 、人 νη2 4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）小甲基六氫叶b 17定-4-醇 293 0 人 ΝΗ2 ⑸小(4-(2-(2-胺基嘧啶 -5-基）-4-嗎福淋基遠吩弁[3,2-d]^ 唆-6-基）-4-經基六氮批咬-1-基）-2-經丙-1-酮 294 〔。〕 Ν ηο-λ, /—V〇H /S^lf^N ^ν^νη2 1-(4-(2-(2-胺基 °密。定-5· 基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]^ 唆-6-基）-4-經基六鼠被0定-I-基）-2-¾基乙酮 295 0 H〇^cy^v ^ν^νη2 1-(4-(2-(2-胺基鳴啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-4-羥基六氮？比0定-1-基）-2-¾基 -2-甲基丙-1-酉同 296 0 0=>>〇^γΝ 、ν^νη2 1-(4-(2-(2-胺基。密啶-5-基）-4_嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6·基）-4-羥基六氮^比咬-1-基）-2-(甲績醯基）乙酮 127062-1 -94· 200829594 297 0 H2>cy^Yx N NH2 2·胺基-1-(4-(2-(2-胺基。密 0定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-4-經基六氫吨17定-1-基）乙酮 298 0 ^ν^νη2 2-胺基-1-(4-(2-(2-胺基口密 17定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]1^ 唆-6-基）-4-經基六氫p比σ定-1-基）-2-甲基丙-1-酮 299 0 彳\ I人2 5-(6-((N-壞丙基績醢基， N-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）嘧啶_2-胺 300 0 Η2ΝΤ>^γ; N 八 NH2 5-(6-(2-胺基嘧唑-4-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 301 0 N NH2 5-(4-嗎福p林基p塞吩弁 P，3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -95 - 200829594 302 0 〇=s=o A NH2 N NH2 5-(4-嗎福p林基-6-(3-胺基磺醯基）苯基嘧吩并 [3,2-(1]口密咬-2-基）口密唆-2-胺 303 0 o=s't w / 5-(4-嗎福^林基-6-(3-二甲胺基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 304 0 NH2 n nh2 5-(6-(3-(胺基曱基）苯基）_7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 305 0 〇-S'n— ^n^nh2 / 5-(4-嗎福。林基-6-(3-二甲胺基磺醯基）苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶 -2-胺 306 0 、义 nh2 OH (S)-1-(3-(2-(2-胺基嘧淀 -5-基）-4-嗎福^林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇 127062-1 -96- 200829594 307 0 4-(2-(2-胺基♦。定-5· 基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]。密咬·6·基）六氫外匕 0定-4-醇 308 0 <r。、丄叫 OH (S)-1-(3-(2-(6-胺基 ρ比 17定 -3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇 309 0 _^>=〇 n^nh2 OH (2S)-N-(3-(2-(6-胺基吡啶 -3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基丙醯胺 310 0 _^=〇 n^nh2 OH (2S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶 -5-基）-4-嗎福？林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基丙醯胺 311 0 nF^Vi <N、 N 叫 5-(6-(3-(1-曱基-1H-四唑 -5-基）苯基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）。密σ定-2-胺 127062-1 -97- 200829594 312 〔。〕 N Ηα ο /~ Ν-((2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-4-嗎福^林基遠吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）甲基）-2-((R)-3-^i基六氮^比咬 -1-基）-N-甲基乙酸胺 313 0 H0^>r^Vx N-((2-(2-胺基喂 0定-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并 P，2-d]嘧啶-6·基）甲基）-2-(4-¾基六鼠^比咬 -1-基）-N-甲基乙醯胺 314 〇 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基-2-(3-(甲磺醯基）四氫外1:洛-1-基）乙酸胺 315 0 叭Ν人ΝΗ2 4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）_ 4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]口密°定-6-基）-(4_N-乙基石黃醯基）六氫说唆-4-醇 316 〔°〕、ν^νη2 4-(2·(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3，2-d]嘧啶_6-基）-1-((吡啶-2-基）甲基）六氫吡啶-4-醇 127062-1 -98- 200829594 317 0 ^ν^νη2 5-(7-甲基-6-(6-(4-甲基六鼠1?比呼-1-基比σ定_3_ 基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 318 0 ,0J0 1人2 OH (R)-l-(3-(2-(6-胺基吡啶 -3-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇 319 C〕〇：τ 1人2 !h,y 2 OH (R)-1-(3-(2-(2-胺基 °密 σ定 -5-基）-4-嗎福^林基ρ塞吩弁[3,2-(1]σ密σ定-6-基）苯石黃醯基）丙-2-醇 320 〔。〕 N N^°v/S-t^N 5-(4-嗎福啉基-6-(3-(吡啶-3-基）-1，2,4-哼二唑-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）说咬-2-胺 321 0 0Η 、人 νη2 2-(5-(2-(2-胺基。密咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-1，2,4』号二唑-3-基）丙-2-醇 127062-1 -99- 200829594 322 〔°〕 N N NH2 5-(6-(3-異丙基-1，2,4-嘮二σ坐-5-基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 323 〔。〕 N 5-(6-(3-(4-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-崎二唑-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d] 。密咬-2-基）。密咬-2-胺 324 0 NH N NH2 h/ 5-(7-曱基-4-嗎福p林基 -6-(3-(2-¾乙基）胺基石黃醯基）苯基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 325 0 η〇\_/Ύ^ν N V-^ ^n^nh2 〇，〇 (2-(2-胺基喊σ定-5-基）-4_ 嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇 326 0 n'”h2 2-(2-(2-胺基p塞唾-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 127062-1 -100- 200829594

327 0 ^n^nh2 2-(2-(2-胺基♦咬-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d]^ 咬-6-基）-1,1，1·二氟丙-2-醇 328 〔。〕 N 人 NH2 2-(5-(2-(2-胺基 0密 σ定-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩弁 [3,2-(1]°密 σ定-6-基）-1，2,4-口号二唑-3-基）乙醇 329 0 、n〜nh2 5-(7-甲基-6-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧 ϋ定-2-胺 330 %匕〔N〕 kN^NH2 5-(7-甲基-6-(2-(甲石黃酉篮基）苯基）-4-嗎福琳基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧 σ定-2-胺 331 0 ^n^nh2 5-(7_甲基-4-嗎福淋基-6_ 苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）σ密ϋ定-2-胺 127062-1 -101 200829594 332 0 人 NH2 5-(4-嗎福ρ林基-6-苯基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧咬-2-胺 333 0 叭Ν人ΝΗ2 5-(6-(5-((甲績驢基）甲基）-1，2,4-噚二唑-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] °密σ定-2-基户密咬-2-胺 334 〔。〕 Ν 人 ΝΗ2 5-(6-((Ν-乙基磺醯基，Ν-甲胺基）甲基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 335 〔。〕 y> 7-曱基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基-2-(嗒畊_4-基 >塞吩并P，2-d]嘧口定 336 〔。〕 Ν howsV"n 十又人〇 Η Η 1-乙基-3-(5-(6-(2•經丙-2-基）-4-嗎福琳基遠吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2- 基)脲 127062-1 -102- 200829594 337 。〔:〕 \人。Η 5-(6-((N-甲磺醯基，N-甲胺基）甲基）-4-嗎福淋基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）口密咬-2-醇 338 0 Ν V^-〇(S s Ν^α N-甲磺醯基，N-甲基 (2-(6-甲基口比σ定-3-基）-4_ 嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）甲胺 339 〇 Τ 1νΛνη2 Co〕 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(3-嗎福p林基續酿基）苯基嘧吩并P，2-d]嘧啶 -2-基）嘧啶-2-胺 340 0 HN^Vx _^=〇 n^nh2 OH (2S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶 -5-基）-7-曱基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-控基丙酷胺 127062-1 -103 - 200829594 341 0 hP^^Vx 2=〇 n^nh2 OH N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基乙醯胺 342 〔:〕口。/ V人 nh2 OH (S)-l-(3-(2-(2-胺基嘧啶 -5-基）-7-甲基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯續醯基）丙-2-醇 343 〇 oiv， ^n^nh2 5-(4-嗎福p林基咬喃并 P，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺 344 〔。〕 N 〇\ V、 5-(6-(6-(N-(2-甲氧基乙基）-N-甲胺基）说咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2_基）嘧啶-2-胺 345 〔。〕 N _N^ ν=ΑΛΑνΑ^ \ N NH2 5-(6-(6-(N-(2-(二甲胺基）乙基）-N-甲胺基）吡啶 -3-基）-4-嗎福^林基遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 127062-1 •104- 200829594

346 0 ^n^nh2 1-(5-(2-(2-胺基嘴 σ定-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩弁 [3,2-<1]°密 σ定-6-基）口比 σ定-2-基）六氫说°定-4-醇 347 0 N NH2 2-(5-(2-(2-胺基鳴咬·^· 基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-(1]。密 σ定-6-基）p比 ϋ定-2-基胺基）丙-1-醇 348 〔:〕八 NH2 5-(6-(6-(2-甲乳基乙胺基比。定-3-基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 349 0 ^>=〇 S 人 nh2 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶 _5_ 基）-4-嗎福啉基呋喃并 [2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺 350 0 厂〆 Ν=λΛΛΛη 〈〉 N NH2 5-(6-(6-(2-嗎福啉基乙胺基）说°定-3-基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2_胺 127062-1 -105- 200829594

351 0 LnAnh2 2-(2-(2-胺基吻。定-5_ 基）-4-嗎福琳基吱喃并 [2,3-(1]°密 σ定-6-基）丙-2-醇 352 0 1 S 八 nh2 5-(6-(6-(2-(二甲胺基）乙胺基）^比0定-3-基）-4-嗎福淋基遠吩并[3,2-d]嘧咬 2-基）♦唆-2-胺 353 〔:〕 NH N NH2 〇=( 〉.丨丨1 HO (2S)-N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）苯基）甲基）-2-¾ 基丙醯胺 354 0 NH N NH2 °1 HO N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7·甲基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-¾基乙酸胺 127062-1 -106- 200829594 355 0 NH N NH2 s °\ 3-(2-(2-胺基 σ密 σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福ρ林基 ρ塞吩弁[3,2-<1]。密σ定-6-基）-Ν-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺 356 〔:〕 NH N NH2 s 一 N、 3-(2-(2-胺基 σ密 ϋ定-5-基）-7-曱基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）苯甲醯胺 357 0 〇=F~v^Vi NH N^NH2 \."l HO 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-^l 丙基）苯曱醯胺 358 0 N^NH2 o \ (3-(2-(2-胺基鳴啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基口塞吩弁[3,2-d]17密ϋ定-6-基）苯基）(4-甲基六氫吡畊 -1-基）甲酮 127062-1 -107- 200829594 359 0 NH N NH2 S HO 3-(2-(2-胺基。密咬-5-基）-7_甲基—4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6_ 基）_N_(2-羥乙基）苯甲酸胺 360 0 〇=P^X：INH Ν-λ N NH2 (3-(2-(2-胺基喊啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-¾基六鼠。比ϋ定 -1-基）甲酮 361 0 〇,^Vx N N^NH2 〇 5-(7-甲基-4-嗎福淋基 -6-(3-(4-甲基六氫吡畊基磺酸基）)苯基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 362 0 ho^Atx 〇 N NH2 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸 127062-1 108- 200829594 363 (3-(2-(2-胺基。密 ϋ定-5-基）-7·曱基-4-嗎福ρ林基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）甲酮 364 0 '-/ 〇 N NH2 (3_(2-(2-胺基。密啶-5-基）-7_甲基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4七塞σ坐-2-基）六氫吡畊-1-基）曱酮 365 〇 N—, ^f 〇 N Nri2 / (3-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-(2-(二曱胺基）乙基）六氫吡畊-1-基）曱酮 366 κ>?^αΗ2 (3-(2-(2-胺基喊啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-(二甲胺基）六氫外b咬-1-基）甲酉同 367 -oof^V叫 (3-(2-(2-胺基。密啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-(1-甲基六鼠口比咬-4-基）六鼠说p井-1-基）甲酮 368 oh 0 _i S^An 〇Me ^N^OMe 2-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶 -5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2- 醇 127062-1 -109- 200829594 369 〇、ν^νη2 2-(2-胺基。密。定-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 口密σ定-6-胺 370 0 y—Ν’、〇 ^Ν^ΝΗ2 ηΟ 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(3-六氫吡畊基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）°密σ定-2-胺 371 0 〇Ρ^Α：Χνη Ν— Ν ΝΗ2 ^-ΟΗ 〇Η 3-(2-(2-胺基♦唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福4木基 p塞吩弁[3,2-d]^ 17定-6-基）-N-(2,3-二羥基丙基）-N-甲基苯曱醯胺 372 0 ΝΗ Ν ΝΗ2 ΟΗ ΟΗ 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-Ν-(2,3·二羥基丙基）苯甲醯胺 127062-1 -110- 200829594 373 〔。〕 N N NH2 2-(2-(2-胺基哺σ定-5-基）_ 4-嗎福琳基ρ塞吩弁[3，2-d]嘧啶-6-基胺基）乙醇 374 0 、人 nh2 (R)-1-(5-(2-(2-胺基。密。定 -5-基）-4-嗎福^林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基）四氮卩比-3-酉孚 375 _ 〇 N 5-(6-(6-(雙（2-甲氧基乙基）胺基）说咬-3-基）-4-嗎福。林基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 376 0 /°-<>ΛΐΧ^Ν 人 NH2 5-(6-(6-甲氧基p比唆-3-基）-4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2- 胺 377 〔:〕人 NH2 5-(4-嗎福口林基-6-(4-嗎福啉基苯基）遠吩并[3,2-d] 。密唆-2-基）嘴ϋ定·2-胺 127062-1 -Ill - 200829594 378 0 Ci N、H2 5-(4-嗎福p林基-7-苯基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧咬-2-胺 379 〇 fQs 1νΛνη2 5-(4-嗎福啉基-7七塞唑 -2-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）♦ σ定-2-胺 380 0 〇^CxNH 0 N—7 N NH2 0气 5-(4-嗎福 ρ林基-6-(2-(4-Ν_ 甲磺醯基六氫吡畊-1-基）丙-2-基）ρ塞吩弁[3，2-d]。密咬-2-基密咬-2-胺 381 0 N NH2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）嘧唑-2-胺 382 〔。〕 N H〇wSY^n 0 人N〜 Η H 1-乙基-3-(4_(6-(2-經丙-2-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）苯基）脲 127062-1 -112- 200829594

383 0 V:x^N 2-(5-(2-胺基1^密 σ定·5-基）-7-嗎福啉基嘧唑并 [5,4-d]嘧啶-2-基）丙-2-醇 384 5-(6-((N-異丁基磺醯基，N-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧 °定-2-基）♦咬-2-胺 385 ν U 7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基-2-(塔畊-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶 386 0 νΡ^χ^Γν 0 、人 η2 HO 1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [^，二-切口密唆-石-基^比咬·^-基）六氫4唆-4-醇 387 0 ^ Ν ΝΗ2 ? 5-(6-(2-(2-甲氧基乙胺基）口比0定-4-基）-4-嗎福4木基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -113 - 200829594 388 〔。〕 N 、人 nh2 5-(6-(6-(2-(甲磺醯基）乙胺基）被咬-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）。密咬-2-胺 389 〇 H0,。 I 人 H2 5-(6-(6-(2-(2-經乙基）氧基乙胺基）?比咬-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] σ密σ定-2-基）ϋ密唆-2-胺 390 0 人 NH2 (R)-1-(5-(2-(2-胺基,唆 -5-基）-4-嗎福1^林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基胺基）丙-2-酉f* 391 0 ^Vx N NH2 5-(6-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-dp密咬-2-基）嘧啶-2-胺 392 0 -Ai N NH2 5-(6-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧咬-2-胺 127062-1 114- 200829594 393 〔。〕 N N NH2 5-(6,7-二甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 394 0 〇^'NwsY^n 5_(6-((N-甲磺醯基，N_甲胺基）甲基）-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2-基）嘧唑-2-胺 395 〔。〕 (2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N·甲基，N-甲磺醯基甲胺 396 0 Vn^Yi . N-((2-(2,4-二甲氧基嘧。定-5-基）-4-嗎福？林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺 397 〇 hnwsV^n N NH2 5-(6-((甲胺基）曱基）-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-1 -115- 200829594 表2 實例結構名稱 398 〔:r〜 N NH2 N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福p林-2-基）甲基）苯曱驢胺 399 〔Nh N NH2 5-(4-(2-(胺基甲基）嗎福琳基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）喂σ定-2-胺 400 Cri° αΝΥι N NH2 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福4木-2-基）-1-(四氮卩比略-1-基）乙酮 401 Me ^Vx N NH2 5-(4-(2,2-二曱基嗎福啉基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧嘴-2-胺 127062-2 -116- 200829594 402 CN!X^C02Me /SV^N N NH2 2-(4-(2-(2-胺基♦ σ定-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-3-基）醋酸甲酯 403 ^〇Ύ^ΟΟΗΗ2 aNYx N NH2 2-(4-(2-(2-胺基1^密 σ定-5-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福p林-2-基）乙驢胺 404 广丫'c〇2h aNYx N NH2 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福淋-2-基）醋酸 405 Cr〇H N NH2 (4-(2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-5_ 甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇 406 /:〕 ^Vx N NH2 (S)-5-(5-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基）°密唆-2-胺 127062-2 -117- 200829594 407 乂〕 N NH2 (S)-5-(4-(3-甲基嗎福啉基）嘍吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）。密咬-2-胺 408 〔》又 N NH2 N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲基）乙醯胺 409 乂〕 Η〇/_ν^ΝΛ^Ν kN^NH2 (S)-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-(3-甲基嗎福啉基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲醇 410 <0 ^n^nh2 (S)-2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-(3-曱基嗎福啉基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 411 c；r〇H 人 NH2 (4-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）嘧吩并P，3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇 127062-2 -118- 200829594 412 了 Me % 人 ΝΗ2 5-(4-(2-甲基嗎福ρ林基）ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 413 ΗΟ^^0〕 ^Vx Ν ΝΗ2 (4-(2-(2-胺基°密。定-5-基）p塞吩并[3,2-d]嘴淀-4-基）嗎福 p林-2-基）甲酉孚 414 0 \\j Ν ΝΗ2 5-(7-(3-甲氧苯基）-4-嗎福 p林基遠吩并[3,2-即密σ定-2-基）嘴σ定-2-胺 415 〇 ^y\)八Η2 〇 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-7-基）_N，N-二甲基苯曱驗胺 416 0 ^Vx 〇\θ Ν 叫 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-7-基）苯基）乙醯胺 127062-2 -119- 200829594 417 0 Cj ν<^νη2 5-(4-嗎福ρ林基-7-(7比。定-4_ 基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 418 00 、人 νη2 5-(4-(2H-苯并[b][l，4]嘮畊 -4(3H)-基）嘧吩并[3,2-d]嘧唆-2-基）。密σ定-2_胺 419 乂〕 Ν ΝΗ2 (S)_5-(4-(3-甲基嗎福啉基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧咬-2-胺 420 〔°〕 Ν j^V Γΐί 入η2 η2ν 5,5’-(4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2,7-二基）二嘧 17定-2-胺 127062-2 120- 200829594 421 V-N h2n 5-(6-甲基-4-嗎福啉基 -2-(p塞吩-2-基）p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-7-基）嘧啶-2-胺 422 〔。〕 N 丨 ΚΚη2 / 5-(7-(3-(二甲胺基）丙-1-炔基）-4-嗎福p林基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 423 〇 5-(7-(3-(甲胺基）丙-1-炔 Ο Ν ! 1νΛνη2 ΗΝ」 / 基）_4_嗎福琳基p塞吩并 [3,2-印密淀-2-基 >密唆-2-胺 424 〇、 5-(4-嗎福p林基-7-苯基ρ塞吩 ϋ 5^V 〇人2 并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺 127062-2 -121 - 200829594

425 〇 N NH2 4-甲基-5-(7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）哺σ定-2-胺 426 Ο /^NANH2 4-甲基-5-(4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 427 0 /W~nwsY^n 人 NH2 N-((2-(2-胺基-4-甲基♦咬 -5-基）-4-嗎福。林基p塞吩弁 [3,2-別嘧啶-6-基）甲基）以-甲基甲烷磺醯胺 428 0 人人h2 N-((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶 -5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-引嘧啶-6-基）曱基>^-甲基乙醯胺 429 0 y^snr^N x^Ssn^nh2 2-(2-(2-胺基-4-甲基口密°定-5~ 基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]^ °定-6-基）丙-2-醉 127062-2 -122- 200829594 430 0 5-(6-(3-甲氧基環氧丙烷-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）-N-甲基吡。定-2-胺 431 0 H 5-(6-(3-甲氧基壞氧丙烧-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）-N-甲基嘧唆-2-胺 432 0 〇0^<ϊΧ.Ν ^n^nh2 5-(6-(3-甲氧基環氧丙烷-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 433 0 〇-S\-0 kNAN/ \ H N-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-(1]1^ 0定-2-基）外匕°定-2-月安 434 0 H^Vi ^n^nh2 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]。密啶-6-基）環氧丙烷-3-醇 127062-2 -123 - 200829594 435 〔。〕 N 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4_ 嗎福啉基嘍吩并[2,3-d]嘧 σ定-2-基）-N-甲基p比咬-2·胺 436 0 Η 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧 °定_2·基）-N-甲基°密ϋ定-2-胺 437 〇 Ν ΝΗ2 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧 σ定-2-基）。密ϋ定-2-胺 438 0 Ρ-<^Υι 〇=S\=〇丄 Ν〆 Η Ν-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [2,3-d] 口密口定-2-基）口比口定-2-月安 439 0 0=Ρ^^γχ ^ \ Ν Κ N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲石黃酸基）苯基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）批唆-2-胺 127062-2 -124- 200829594 440 0 2-(2-(6-(甲胺基乂比咬·^-基）-4-嗎福ρ林基遠吩弁 P，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 441 OH 0 、人 νη2 N-((2-(2-胺基哺唆-5-基）-4_ 嗎福淋基p塞吩弁[2,3-(1]σ密啶-6-基）甲基）-Ν-(2-羥乙基）甲烧績S蓝胺 442 0 Vv Η Ν-甲基-Ν-((2-(2-(甲胺基）。密唆-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）甲烷磺醯胺 443 0 0=ν 工々 N-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福淋基嘧吩并 P，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺 444 〔°〕 Ν ν/Υ^ϊ Η〇广、人 Η 2-(2-(2-(曱胺基）嘧啶_5_ 基）-4-嗎福琳基ρ塞吩弁 [2,3-(1]。密唆-6-基）丙-2-醇 127062-2 -125- 200829594 445 〔°〕 N H〇\_ ^n^nh2 3-(2-(2-胺基,σ定-5-基）-4-嗎福4基遠吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）環氧丙烷-3-醇 446 0 \ Vv H 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4_ 嗎福琳基遠吩并[3,2-d>密 σ定-2-基）-N·甲基。密。定-2-胺 447 0 〇>^vN 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4_ 嗎福p林基遠吩并[3,2-dp密咬-2-基）^密σ定-2-胺 448 0 〇=^^Vx 、N N NH2 o \ (3-(2-(2-胺基嘴 ϋ定-5-基）-4_ 嗎福ρ林基隹吩并[2,3-外密啶-6_基）苯基）(4-甲基六氫吡畊小基）甲酮 449 0 N yyyS HO \人。 1 2-(2-(2•甲氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基ρ塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 127062-2 -126- 200829594

450 〔。〕 N ___ χ Ν^[Γϊ / 、人 νη2 5-(6-((甲基（2-(甲磺驢基）乙基）胺基）曱基）冰嗎福 p林基p塞吩弁[3,2-(1]0密咬-2_ 基）續σ定-2-胺 451 〔°〕 Ν ^Ν^ΝΗ2 5-(6-(2-(二甲胺基）丙-2-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 452 Υ〔°〕 s 入 Ν^γ^Ν 、人 νη2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）斗嗎福啉基嘧吩并P，3-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）甲烷磺醯胺 453 〇 V人， Η 2-(2-(2-(甲胺基）嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 454 〔。〕 Ν ΝΗ2 5-(5-曱基-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-2 -127- 200829594 455 〇Ύν Ν ΝΗ2 5-(6-(((2-甲氧基乙基）(甲基）胺基）甲基）_4-嗎福淋基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 456 、，〔。〕 Ν ΝΗ2 Nl-((2-(2-胺基嘧啶-5·基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d], 啶-6-基）甲基）·Ν1，Ν3，Ν3-三甲基丙烧-1，3-二胺 457 / 〇 Η〇(<_^ν Ν ΝΗ2 1-(((2-(2-胺基♦ ϋ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）(甲基）胺基）_2-甲基丙-2-醇 458 -〇〔。〕 \__ Ν S^An “Ν 人 ΝΗ2 5-(6-((3-甲氧基丙胺基）甲基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 459 0 σ=Ρ~^τι Ν—χ Ν ΝΗ2 Q 〇Η (5-(2-(2-胺基。密 17定-5-基）-7-曱基-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]口密唆-6-基）口比咬-3-基）(4-^基六氮p比17定-1-基）甲酮 127062-2 -128- 200829594 460 〇 5-(6-((3,4-二氫異喳啉 -2(1H)-基）甲基）_4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2-基）嘧啶-2-胺 461 h / ο N NH2 5-(6-(((2,4-二氟苄基)(甲基）胺基）甲基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 462 〇 nwsV^n N NH2 5-(6-((爷基（甲基）胺基）甲基）-4-嗎福琳基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 463 Λ Cl N p Vv HO (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d]p密咬-6-基）-2-氣苯基）(4-¾基六氫^： σ定-1-基）甲酮 464 ci 〇 ^N^NH2 / (4-(2-(2-胺基 σ密 σ定-5-基）-4_ 嗎福4基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基>2-氯苯基）(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮 127062-2 -129- 200829594 465 0 \ N M N-曱基-5-(7-甲基-6-(3-(甲石黃酸基）苯基）-4-嗎福p林基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧 ϋ定-2-胺 466 0 / n ? Ν，Ν-二曱基-5-(7-甲基 -6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-(1>密。定-2-基）。密。定-2-胺 467 。0 kN^NH2 (4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）嘧吩_2-基）(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮 468 。0 /CnAD^X^n 、n^nh2 (4-(2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）嘧吩_2_ 基）(4-甲基六鼠ρ比p井-1-基）甲酮 469 。0 〇ΟνΛο-^χ^ν ^n^nh2 (4-(2-(2-胺基。密唆-5-基）-7_ 甲基-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-(1]口密口定-6-基）口塞吩-2_ 基）(嗎福啉基）甲酮 470 〔:〕 ΟΛ^ν^Υΐ 六氮？比。定-1-竣酸4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基遽吩并[3,2-d>密唆 -6-基）苯酉旨 127062-2 -130- 200829594 471 〇 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(6-(S,S-«嗣基-硫代嗎福淋基）说。定-3-基）p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 472 〔。〕气 N 。尸上 5-(6-(6-((2S，6R)-2,6-二甲基嗎福p林基）口比σ定-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-(1]°密唆 -2-基）。密。定-2·胺 473 〔°〕 Αχ N^/S 2 5-(4-嗎福p林基-7-(p塞σ坐-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）叶匕。定-2-胺 474 0 Q LnAnh2 5-(4-嗎福'7林基-7-(^?比17定-3-基）嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 475 0 N [^S 人 NH2 5-(4-嗎福0林基-7-(7塞吩-2-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）,17定-2-胺 127062-2 -131 - 200829594

476 0 o 38^ Η) 人 ΝΗ2 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-7-基）苯基）甲烧石黃驢胺 477 〔:〕 ^r0 人2 5-(7-(3-(甲石黃驢基）苯基）-4_ 嗎福淋基隹吩并[3,2-d]嘧 ϋ定-2-基）°密0定-2-胺 478 0 -Ν^ΑρΝ 》 1人2 /Ν- Nl-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）冬嗎福淋基遠吩并[3,2-d], 啶-6·基）甲基）_N1，N2，N2-三甲基乙烧-1，2-二胺 479 (2-(2-胺基♦ σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧唆 -6-基）(3-(甲磺酸基）苯基）甲酸I 127062-2 -132- 200829594

480 °/\ (2-(2-胺基。密咬-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲酮 481 0 H0\_/δΎ^Ν :S:0 (2-(2·胺基嘧啶-5·基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）(3-(甲磺醯基）苯基）甲醇 482 〔。〕 N Ά\χΝΗ2 5-(6-((2-甲氧基乙胺基）甲基）-4-嗎福琳基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 483 〇 N-((2-(2-胺基♦。定-5-基）-7_ 甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N，3,3-三甲基丁醯胺 484 0 N-((2-(2-胺基嘴。定-5-基）-7_ 甲基-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-(1]嘧啶-6-基）甲基>^，3-二甲基丁醯胺 127062-2 -133 - 200829594

( 485 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基三甲基乙醯胺 486 〇 N-((2-(2-胺基 °密 σ定-5-基）-7_ 甲基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-d]^ 唆-6-基）曱基）-Ν- 甲基環丙烷羧醯胺 487 〇 ^n^nh2 Ν-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福12林基p塞吩弁 P，2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N_ 甲基丙醯胺 488 0 1^VNH \ N NH2 N-((2-(2-胺基♦唆-5-基）-7_ 甲基-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,24]嘧啶-6-基）甲基）以-甲基異丁醯胺 489 0 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩并[3,2-d]17密啶-6-基）曱基）-N-甲基環丙烷羧醯胺 127062-2 -134- 200829594 490 0 ^ν^νη2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基丙醯胺 491 0 \ 1nAnh2 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧 °定-6-基）甲基）·Ν-甲基異丁酿胺 492 0 N ηοχ_〇Λ s 人 ΝΑγ^Ν Vv 1 (2-(2·(二甲胺基）嘧啶-5-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲醇 493 c5 〇人 NH2 5-(7-甲基-6-(5-((4-甲基六氮π比p井-1-基）曱基）p塞吩-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 494 OH ^ 0 0 ^n^nh2 1-((4-(2-(2-胺基 0密。定·5_ 基）-7-曱基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基 >塞吩 -2-基）甲基）四氫吡咯-3-醇 127062-2 -135 - 200829594

495 〇 ) l人H 〈 N NH2 OH 4-(2-(2-胺基嘴 σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d], 啶-6-基）-N-(2-羥乙基）-3-曱基苯甲醯胺 496 0 HO (4-(2-(2-胺基嘴 σ定-5-基）-4_ 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 0定-6-基）-3-甲基苯基）(4-經基六鼠峨唆-1-基）甲酉同 497 0 Ο ^νΛνη2 (4-(2-(2-胺基喊唆-5-基）-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d>密 ϋ定-6-基）-3-甲基苯基）(嗎福啉基）甲酮 498 0 Ρ^Χςχ 〉 N NH2 OH 2-(3-(2-(2-胺基哺唆-5_ 基）_7-甲基-4-嗎福淋基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯氧基）乙醇 499 0 /S^rf^N V^N^Sf^N ll 人 NH2 H〇J 嗎福淋基遠吩并[3,2-d], ϋ定-7-基）丙-2-快-1-酉事 127062-2 -136- 200829594 500 9.0 0 又V。、 2-甲氧基-Ν-(5-(7-甲基 -6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福4基ρ塞吩并[3,2-d], 啶-2-基）咐啶-2-基）乙醯胺 501 ^ 0 Η 2-(2-甲氧基乙氧基）-N-(5-(7-曱基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶 -2-基）乙酿胺 502 Λ Ν H〇J Λ=λΛΛΝΥχ n nh2 2-(2-(4-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇 503 Ο Ν Ν ΝΗ2 5-(4-嗎福啉基-6-(4-(2-嗎福啉基乙胺基）苯基 >塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 504 0 P^r^^Cx ^ Ν ΝΗ2 0 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(3-(2-嗎福p林基乙氧基）苯基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 127062-2 -137- 200829594

505 0 Ν ΝΗ2 3-(2-(2-胺基喊 σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福?林基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）酚 506 。 0 ^ν^νη2 N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）；基）甲烷磺醯胺 507 0 2-(3-(2-(2-胺基 0密咬-5_ 基）-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-1-嗎福^林基乙酉同 508 ΗΝ 乂 OH 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩弁[3,2-d]11密σ定-6-基）苯基）-N-(2-^L乙基）乙酸胺 509 0 Η2Ν^ζ^Ν S^An 〇γ^ν>ΑΛν^ν 叭Ν人ΝΗ2 5-(6-(5-(2-胺基丙-2-基） 1，2,4-崎二嗤-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密σ定-2·•胺 127062-2 -138- 200829594 510 0 ^ν^νη2 Ν-( 1-(3-(2-(2-胺基,°定-5-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）-1，2,4-呤二唑-5-基）乙基）乙醯胺 511 η 0 0 OH Ν kN^NH2 2-(2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶-2-基氧基）乙氧基）乙醇 512 〇 hcT\)/NH %Λνη2 2-(2-(3-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇 513 0 HO Ν ^ν^νη2 1-(5-(2-(2-胺基 σ密 ϋ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基）六氮说^定-3-醇 514 〇 ^ν^νη2 1-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基）六氫咐唆-4-醇 515 。 0 Ν ΝΗ2 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶-2-基胺基）-1-嗎福啉基乙酮 127062-2 -139- 200829594 516 。 Ο Ν ΝΗ2 2-(5-(2-(2-胺基。密 σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基胺基）-1-嗎福p林基乙酮 517 〇 Ν ΝΗ2 3-((5-(2-(2-胺基 0密 ϋ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）吡啶 -2-基）(甲基）胺基）丙烷-1，2-二醇 518 〇 Ν ΝΗ2 3-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并P，2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基胺基）丙烷-1，2-二醇 519 0 kN^NH2 Ν1·(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶 -2-基）-2-甲基丙烧-1，2-二胺 520 0 、ν〜νη2 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基胺基）丙-1-醇 521 〇 ^ν^νη2 (R)_l-(5-(2-(2-胺基。密啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-(1]。密唆-6-基 >比咬 -2-基）四氮卩比-3-酵 127062-2 140- 200829594 522 〇H 〇、n〜nh2 2-(2-(5-(2-(2-胺基 °密 0定-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶 -2-基胺基）乙氧基）乙醇 523 。 0 八 NH2 5-(7-甲基-4-嗎福p林基 -6-(6-(2-嗎福p林基乙胺基）吡啶-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）°密σ定-2-胺 524 P HO 2-(3-(2-(2-胺基 ϋ密 17定-5-基）_ 7_甲基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-1-(4-¾基六氮说σ定-1-基）乙酮 525 D / 2-(3-(2-(2-胺基 ^密 σ定-5-基）_ 7-甲基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-1-(4-甲基六鼠p比1^井-1-基）乙酮 526 〇 Ρ^χχΝΗ N-\ N NH2 o \ 5-(7-甲基-6-(3-((4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩弁 [3,2-d],淀-2-基）哺咬-2-胺 127062-2 -141 - 200829594 527 HO 2-(3-(2-(2-胺基 °密 ϋ定-5-基）_ 7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）醋酸 528 0 N N-((2-(2-胺基 p塞吐-5-基）-4_ 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 ϋ定-6-基）甲基）-N-甲基甲烧磺醯胺 529 〔。〕 N -NH S^An N NH2 5-(6-((甲胺基）甲基M-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）σ密ϋ定-2-胺 530 〔。〕 N _/S'^Tj^N -V-。' N"Vl /'0 kN^O Ν-((2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩弁 [3,2-引嘧啶-6-基）甲基）->1-甲基甲烷磺醯胺 531 〔。〕 N yN^AlN^N N人？ Ν-((2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）_4_嗎福4基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6_基）甲基）-Ν_ 甲基乙醯胺 127062-2 -142- 200829594 532 0 (R)-1-(4-(2-(2-胺基痛啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基）四鼠卩比1^ -3-醇 533 Q 〇、n〜nh2 5-(4-嗎福？林基-6-(6-(2-嗎福口林基乙氧基比°定-3-基）p塞吩并[3,2-d>密咬-2-基 >密咬 -2-胺 534 。 0 人 NH2 N-(5-(2-(2-胺基♦。定-5_ 基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基卜比啶-2- 基）甲烷磺醯胺 535 5-(6-(2-(甲磺醯基）吡啶-4-基）-4-嗎福p林基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 536 0 ^ hI^^Vx ；N^> N _ Nl-(4-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩弁 [3,2-d], ^定-6-基）p比 ϋ定-2-基）-Ν2，Ν2-二甲基乙烷-1，2-二胺 127062-2 -143 - 200829594 537 0 /〇 j N NH2 5-(6-(2-((2-甲氧基乙基）(甲基）胺基）口比°定-4-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-dp密咬 -2-基）。密咬-2-胺 538 〇 HO^ N 叫 2-(4-(2-(2-胺基哺 11 定-5_ 基）-4-嗎福琳基遠吩弁 [3,2-d],。定-6-基）p比咬-2-基胺基）丙-1-醇 539 〇 Hp^Vx 0」 "H2 5-(4-嗎福p林基-6-(2-(2-嗎福琳基乙胺基Mt»咬-4-基）口塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 540 0 <fNH SAnh2 s:o "'〇 5-(6-(2-(2-(甲磺醯基）乙胺基）口比0定-4-基）-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧 0定-2-胺 541 0 νΡ^λΛ^ν Q 1人h2 OH 1-(4-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）说啶-2-基）六氫峨σ定-3·醇 127062-2 -144- 200829594 542 〔°〕 N ^n^nh2 2-(4-(5-(2-(2-胺基1^密 σ定-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]口密口定_6-基）卩比口定-2_ 基）六氫吡畊-1-基）乙醇 543 0 〇 N NH2 0气 5-(6-(2-(4-(曱石黃S&基）六氫吨匕p井-1-基）丙-2-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 544 0 w 2-(2-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基遠吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 545 0 Ρ^χχΝΗ N—\ N NH2 o 5-(7-甲基-4-嗎福啉基 -6-(3-(嗎福啉基甲基）苯基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）喊唆-2-胺 546 〇 N-x N NH2 o \ (5-(2-(2-胺基。密啶-5-基）-7-曱基-4-嗎福琳基ρ塞吩弁 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-3-基）(4-甲基六鼠ρ比喷-1-基）曱酮 127062-2 -145 - 200829594 5-(6-((3+二氫 _6,7-二甲氧基異喹啉-2(1H>基）甲基）冰嗎福淋基P塞吩并 [3,2-(1]¾ 口定《2-基)口密咬胺

式Ia-d化合物之投藥本發明之化合物可藉適合欲被治療症狀之任何途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸（包括皮下、肌内、靜脈内= 動脈内、皮内、鞘内及硬膜外）、經皮、直腸、鼻、局部（包括面頻與舌下）、陰道、腹膜腔内、肺内及鼻内。對局部免疫抑制治療，此等化合物可藉病灶内投藥投予，包括灌注，或者在移植前’使移植物與抑制劑接觸。應明瞭的是，較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物以經口方式投藥之情況下’其可伴隨著藥學上可接受之載劑或滅形劑，被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配，且呈單位劑量可注射形式，如下文詳述。治療人類病患之劑量可涵蓋從約10毫克至約麵毫克範圍之式Ia-d化合物。典型劑量可為約勘毫克至約·毫克該化合物。劑量可一天—次(卿、每天兩次_)或更頻繁地投予’依藥物動力學與藥力性質而定，包括特定化合物之吸收'分佈、冑陳代謝作用及排泄。此外，毒性因素可影響劑量與投藥靡。當經口投予時，丸劑、膠囊或片劑可每日或較不頻繁地攝取，歷經所指定之—段時間。服用法可重複多次治療循環。 127062-2 -146- 200829594 以式Ia-d化合物之治療方法本發明化合物可用於治療疾病、症狀及/或病症’包括但不:於特U為月旨質激酶例如pi3激酶之過度表現者。因此，毛月之另方面係包括治療或預防疾病或症狀之方法，該疾病或錄可藉由抑制脂質激酶(包細)而被治療或預防。在-項具體實施例中，此方法包括對有需要之哺乳動物投予治療上有效量之式喊匕合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。可根據本發明方法治療之疾病與症狀，係包括但不限於在病患中之癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病、阿耳滋海默氏疾病、膽囊纖維變性、病毒疾病、自身免产疾病、動脈粥瘤硬化、再狹窄、牛皮癖、過敏性病症、= 炎、神經病症、激素相關越、與器官移植有關聯之症狀: 免疫不全病症、破壞性骨質病症、增生病症、傳染性疾病與細胞死亡有關聯之症狀、凝血酶所引致之血小板聚、/'、慢性骨髓性白血病(CML)、肝病、涉及τ細胞活化作用：疒理學免疫症狀及CNS病症。在—項具體實施例中，人^ :係以編化合物及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑：、，其t該式Ia-d化合物係以可❹】地抑制pi3激酶量存在。 < 可根據本發明方法治療之癌症包括但不限巢、子宮頸、前列腺、筆丸、尿生殖道、食道:二:: 膠貝母細胞瘤、神經胚細胞瘤、胃、皮膚、角質棘皮瘤： 127062-2 •147- 200829594 肺臟、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、小細胞癌、肺臟腺癌、骨頭、結腸、腺瘤、胰臟、腺癌、曱狀腺、濾胞癌瘤、未鑒別之癌、乳頭癌、生殖細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道、腎臟癌瘤、髓樣病症、淋巴樣病症、有毛細胞、面頰腔與咽（口腔）、唇部、舌部、口部、咽、小腸、結腸-直腸、大腸、直腸、腦部與中樞神經系統、霍奇金（Hodgkin)氏及白血病。

可根據本發明方法治療之心血管疾病包括但不限於再狹乍、心臟肥大、動脈粥瘤硬化、心肌梗塞及鬱血性心衰竭。可根據本發明方法治療之神經變性疾病包括但不限於阿耳滋海默氏疾$、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病與大腦絕血，及因外傷性損傷、麩胺酸酯神經毒性及缺氧所造成之神經變性疾病。 :根據本么明方法治療之炎性疾病包括但不限於風濕性關即炎、牛皮癬、接觸性皮膚炎及遲發過敏性反應。本發明之另—方面係提供本發明化合物，在患有本文中 1=病或錄之哺乳動物例如人類中，用於治療該疾病 η 提供本發明化合物在藥劑製備上之用途劑係在患有本文中戶斤# ^ 、；丙/、症狀之溫血動物譬如哺乳動物，例如人類令，用於治療此種病症。 μ動醫藥配方二將本發明化合物使用於哺乳動物(包理（包括預防治療），iS赍尨收* X/口療處醫荜袓人物/、其根據標準醫藥實務調配成西杂組合物。根據本取之此方面，係提供—種醫藥组合 127062-2 -148- 200829594 物’其包含本發明之化合物，劑或載劑。伴隨著藥學上可接受之稀釋典型配方係經由腺劑混合而製成。適=明化合物與載劑、稀釋劑或㈣者所習知，且二：稀釋劑及賦形劑係為熟請此藝些物質’譬如碳水化合物、溶性及/或可溶服聚合體、親水性或疏水性物質、明類、溶劑、水等。所使用之特定載劑、稀釋劑或传

依本發明化合物正被施用之方式與目的而定。溶劑— 以被热諳此藝者認為安全(gras)以被投予哺乳動物之溶劑 =基礎作選擇。—般而言’安全溶劑得為無毒性水性溶劑^ s如水’及其他可溶解或可溶混於水中之無毒性溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg_、二EG300)等’及其混合物。此等配方亦可包含一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物（意即本發明化合物或其醫藥組合物）之優美呈現形式’或幫助醫藥產物（意即藥劑）之製造。此等配方可使用習用溶解與混合程序製備。例如，使整體藥物（意即本發明化合物或該化合物之安定化形式，譬如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物）於一或多種上述賦形劑存在下，溶於適當溶劑中。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供容易地可控制之藥物劑量，及使得病患能夠順從所開立之服用法。 127062-2 -149- 200829594 供施用之醫藥組合物（或配方）可以多種方式包裝，依用於投予藥物之方法而定。一般而言，供分佈之物件包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子（塑膠與玻璃）、小袋、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之内容物中。此外，容裔已於其上沉積一份標籤，說明容器之内容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。

本發明化合物之醫藥配方，可針對各種投藥途徑與類型製備。例如將具有所要純度之式Ia_d化合物視情況與藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或安定劑混合识㊁加化切如氏醫藥科學⑽0)第16版，QSGl，A•編著），呈已珠乾配方、經研磨粉末或水溶液形式。進行調配可經由在環境溫度下，於適當pH下，及在所要程度之純度下，與生理學上可接為之載劑混合’意即在所採用之劑量與濃度下對接受者盖：性之載劑。配方之阳值主要係依化合物之特^用途與濃度而定’但可涵蓋從約3至約8之範圍。在醋酸鹽緩衝劑中，於PH5下之配方，為適當具體實施例。、供此處使用之本發明化合物較佳為無菌。特定言之，欲被用於活體内投藥之配方从益+ , 肩疋無囷的。此種滅菌係容易地錯由經過無菌過濾薄膜過濾而達成。化合物通常可以固體組合物、叙存。、、二凍乾配方或以水溶液儲本發明之醫藥組合物係以種與良好醫療實務一致之方 127062-2 -150. 200829594

式。周配、服用及投藥，意即投藥之量、濃度、時間表、期間:媒劑及途徑。關於此點所考量之因素，包括被治療之特疋病症、被治療之特定哺乳動物、個別病患之臨床症狀、病症之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計劃，及執業西師所已知之其他因素。欲被投予化合物之"治療上有效量"係藉由此⑽量所支配，且為預防、改善或治療凝㈣子所媒介病症所必須之最低量。此種量較佳係低於對侣主有毒或使得宿主顯著地較易於流血之量。作為-般提議，以非經腸方式投予之抑制劑之最初藥學亡有效量’每劑量係在約〇·〇_毫克/公斤之範圍内，意即母天約0.1至20毫克/公斤病患體重，其中所使用化合物之典型最初範圍為0.3至15毫克/公斤/天。可：受之稀釋劑、載劑、賦形劑及安定劑，係在所採用之劑量與濃度下對接受者為無毒性，且包括緩衝劑，馨如鱗酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸類；抗氧化劑，包括抗療錢與甲硫胺酸’·防腐劑（譬如氯化十八基二甲基爷基録: 風化六甲雙銨；氯化芊烷氧銨、氯化苄乙氧銨，·酚、丁美或爷基醇；龍基苯甲酸院酯類，譬如對録苯甲酸甲^ 或丙酯；兒茶齡，·間苯二盼；環己醇；3_戊醇；及間-甲齡）. 低分子量（低於約1G個殘基）多肽；蛋白質，譬如血清白蛋明膠或免疫球蛋白’·親水性聚合體，譬如聚乙婦基四虱峨嘻_，胺基酸，譬如甘胺酸、麵_胺〜酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及复山'’且胺括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，链==化。物，包 Μ 言如EDTA，·糖類，譬 127062-2 -151 - 200829594 如庶糖、甘露醇、海藻糖或花楸醇；可形成鹽之抗衡離子，吕如鈉，金屬錯合物（例如Zn-蛋白質複合物”及/或非離子 11界面活性劑，譬如TWEEnTM、plur〇nicsTM或聚乙二醇 (PEG)。活性醫藥成份亦可被捕獲在微膠囊中，例如藉由凝來技術或藉由界面聚合作用製成，例如羥甲基纖維素或明膠-微膠囊與聚（甲基丙烯酸甲酯）微膠囊，個別在膠態藥物傳輸系統中（例如微脂粒、白蛋白微球體、微乳化液、毫微粒子及毫彳政膠囊）或在巨乳化液中。此種技術係揭示於 Remington氏醫藥科學，第16版，〇s〇1 Α·編著（198〇)中。可製備式Ia-d化合物之持續釋出製劑。持續釋出製劑之適 *貫例包括含有式Ia-d化合物之固體疏水性聚合體之半透性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠（例如聚（甲基丙烯酸2-經乙自旨）或聚（乙烯醇））、聚内交酯（美國專利3,773,919)、 L-麩胺酸與麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯-醋 I 酸乙烯醋，可降解之乳酸·乙醇酸共聚物，譬如LUPR〇N DEPOT (可注射微球體，由乳酸-乙醇酸共聚物與留普内酯 (leuProlide)醋酸鹽所組成），及聚-D-㈠-3-羥丁酸。此等配方包括適合本文中詳述之投藥途徑者。配方可合宜地以單位劑型呈現，並可藉製藥技藝中所習知之任何方法製備。技術與配方一般可參閱办m味细戌夢響存學(施改出版公司（Easton，PA))。此種方法包括使活性成份與構成一戈夕種辅助成份之載劑產生結合之步驟。一般而言，配方係經由均勻且密切地使活性成份與液體載劑或細分固體載 127062-2 -152- 200829594 d或兩者產生結合而製成，然後若必要則使產物成形。適於口服投藥之式Ia-d化合物之配方可被製成不連續單位，譬如丸劑、膠囊、扁囊劑或片劑，各含有預定量之式 Ia-d化合物。壓縮片劑可經由在適當機器中壓縮呈自由流動形式之活 f成伤言如粉末或顆粒，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合而製成。模製 β劑可經由在適當機器中模製已使㈣性液體稀釋劑濕潤之知末片大活性成份之混合物而製《。片冑可視情況經塗覆或刻劃，且視情況經調配，以自其提供活性成份之緩慢或受控釋出。，片劑、錠劑、糖錠、含水或油懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊’例如明膠膠囊，糖漿或酏劑，可經製備以供口服使用。欲供口服使用之式Ia_d化合物之配方’可根據此項㈣中已知用於製造醫藥組合物之任何方 (法製成’且此種組合物可含有一或多種作用劑，包括增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供美味製劑。含有活性成份，與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合之片劑，係為可接受。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石1 劑可為未經塗覆，或可藉已知技術塗覆，包括微包膠，以延遲在胃腸道中之分解與吸附，於是提供涵蓋較長時期之 127062-2 -153 - 200829594 持續作用。例如’日夺間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油酯，單獨或具有蠟，均可採用。關於眼睛或其他外部組織例如嘴巴與皮膚之治療，此等酉曰己方較佳係以局部軟膏或乳膏塗敷，其含有活性成份，其篁為例如0.075至20% w/w。當經調配在軟膏中日夺，活性成份可與無論是石壞或水可溶混軟膏基料-起採用。或者，活性成份可使用油在水中型乳膏基料被調配在乳膏中。

若需要則乳膏基料之水相可包含多羥醇，意即具有兩個或多個經基之醇’譬如丙二醇、丁烧α二醇、甘露醇、花楸醉、甘油及聚乙二醇（包括pEG彻）及其混合物。局部配方可能期望包含會加強活性成份之吸收或穿透經過皮膚或其他受感染區域之化合物。此種皮膚穿透加強劑之實例包括二甲亞颯與相關類似物。本發明乳化液之油相可自已知成份，以已知方式構成。雖然此相可僅包含乳化劑’但一般期望包含至少一種乳化劑與脂肪或油’或與脂肪與油兩者之混合物。較佳係加入親水性乳化劑，伴隨著親脂性乳化劑，其係充作安定劑。亦較佳係加入油與脂肪兩者。具有或未具有安定劑之乳化 Μ ’係-起構成所謂乳化用^，且此蠟伴隨著油與脂構成所謂乳純膏絲，其似彡成乳纽方之㈣分散相: 適用於本發明配方之乳化作用劑與乳化安定劑，包括

Wn⑧60、Span、、錄壤硬脂基醇、爷醇、肉豆謹基醇、早硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。式W化合物之含水懸浮液含有活性物質，與適用於製造 127062-2 -154- 200829594 含水懸浮液之職形劑混合。此種賦形劑包括懸浮劑，嬖如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、波威酮（p〇vid〇ne)、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠與阿拉伯膠，及分散或潤濕劑，譬如天然生成之磷脂（例如卵磷脂），環氧烷與脂肪酸之縮合產物（例如聚硬脂酸氧化乙烯酯）、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七氧化乙烯鯨蠟醇）、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇肝之部份酯之縮合產物（例如聚氧化乙婦單油酸花楸聚糖酯）。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，譬如對-經基-苯甲酸乙醋或正-丙醋，—或多種著色劑， -或多種矯味劑，及一或多種增甜劑，譬如蔑糖或糖精。式㈣化合物之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，聲如無园可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可使用已於上文提及^適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為益 Θ…、囷了，主射〉谷液或懸浮液，在無^生非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在^-丁烧 7%中之溶液，或被製成經來乾粉末。其中可採用之接受媒劑與溶劑，係為水、了接 ,秸氏洛液及等滲氯化鈉溶液。此外，無囷不揮發油可以習媒質。對此項目的而古，任式破採用作為溶劑或懸浮包括合成單或二酸甘油st ^ t %油9了知用，可同樣地被使用於製備可注射劑。 &如油酸’ 可與載劑物質合併以產拄、Λ成— 屋生早一劑型之活性成份量，孫俨待治療之宿主及特定投藥风切里，係依則果式而改變。例如，欲供口服投 127062-2 -155- 200829594 予人類之按時釋出配方，可含有 ^ 3有大約1至1000毫克活性物貝’與適當且合宜量之裁劑物皙抶戰剎物貝摻配，其可從總組合物之約5改變至約95% (重署· 旦里）°可製備醫藥組合物以提供易於度量之投藥量。例如，欲供丄欲、静脈内灌注之水溶液，每宅升溶液可含有約3至500微克之活性成份以使得可發生約30耄升/小時速率下之適當體積灌注。

、、適合非經腸投藥之配方包括水性與非水性無菌注射溶、立/、可3有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得該配方與所思欲接*者之血液等滲之溶f;以及可包含懸浮劑與增稠劑之水性與非水性無菌懸浮液。適合局部投藥至眼睛之配方亦包括目艮藥水，#中係使活性成：溶解或懸浮於適當載劑中，尤其是供活性成份用之水性溶劑。活性成份較佳係以濃度為G.5至2G%，有利地為 0·5至10%，特別是w5%w/w，存在於此種配方中。適合在口中局部投藥之配方，包括糖錠，其包含活性成刀在矯未基礎中，經常為蔗糖與阿拉伯膠或西黃蓍樹膠；軚叙诏，包含活性成份在惰性基礎中，譬如明膠與甘油，或蔗糖與阿拉伯膠；及漱口水，其包含活性成份在適當液體載劑中。供直腸投藥用之配方可以栓劑呈現，具有適當基料，包括例如可可豆脂或柳酸鹽。適合肺内或鼻投藥之配方具有粒子大小例如在〇1至5〇〇微米之知圍内（包括粒子大小在0.1與500微米間之範圍内，呈增1微米，譬如〇·5、！、3〇微米、35微米等），其係藉由 127062-2 -156· 200829594 夫速吸入經過鼻通路或藉吸入經過嘴、角巴投樂，以達到肺胞囊。適當配方包括活性成份之水性或油性溶液。適合氣溶膝或乾粉投藥之配方可根據習用方法製備，且可伴隨著其他治療劑一起傳輸，譬如迄今用於治 /、帶4預防如下文所述病症之化合物。適合陰道投藥之配方可以陰道栓劑、 •^彺d棉基、乳貧、凝膠、糊劑、泡珠物或喷霧配方呈現，其除了活性成份以外，含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。 :等配方可被包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安親瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷;東乾燥（來乾）條件下，在即將使用之前只需要添加無菌液體载劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液係製自前文所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之日服劑量或單位日服亞劑量者，如前文敘述，或其適當分率。田本發明進-步提供獸醫組合物，其包含至少一種如上文定義之活性成份’伴隨著供其使用之獸醫載劑。獸醫载劑為可用於投予該組合物目的之物質，且可為固體、液體或氣悲物質，其在其他方面為惰性，或在獸醫技藝上為可接受，並可與活性成份相容。此等獸醫組合物可以非經腸方式、經口方式或藉任何其他所要之途徑投予。組合療法式1a-d化合物可單獨採用或併用其他治療劑，以治療本文中所述之疾病或病症，座内压言如過尚增生病症（例如癌症）。在 127062-2 -157- 200829594 某些具體實施例中，式Ia_d化合物係與具有抗過高增生性質或可用於治療過高增生病症（例如癌症）之第二種化合物，藥組合配方中，或作為組合療法之服藥使用法。 i柰、、且口配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對式 w化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種化合㈣適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中於J員具體實施例中，本發明之組合物係包含式w 化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑口，物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，且併用化學治療劑，譬如本文中所述者。組合療法可以同時或相繼服用法投予。當相繼地投予， ^且口了在兩次或多次投藥中投予。合併之投藥包括共同二梁使用個別配方或單—醫藥配方，與連續投藥，以任貝序胃兩種（或所有）活性劑同時施加其生物學活性時， /、中較佳係有一個時期。任何上述共同投予藥劑之適當劑量.係為目前所使用者，二由於新確5忍藥劑及其他化學劑或治療法之聯合作用 (增效作用）而被降低。組合療法可提供"增效作用”隸實”增效性"，意即當活人^ #使用時所達成之作用係大於個別地使用此等化 I所造成作用之總和。增效作料在活性成份係為⑴ =調配且同時在合併之單位劑量配方中投藥或傳輸；(2) 曰父替或平行地以個別配方傳輸；或⑺藉由某種其他服法時達成。當以交替療法傳輸時，增效作用可在化合物 127062-2 -158- 200829594 相繼地投藥或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器中之不同注射、個別丸劑或膠囊或在個別灌注劑中。一般而言，在乂曰療法期間，各活性成份之有效劑量係相繼地，意即連續性地投藥，然而在組合療法中，兩種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。在抗癌療法之一項特定具體實施例中，式Ia_d化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，可與其他化學治療、激素或抗體劑，譬如本文中所述者合併，以及與手術療法與放射療法合併。因此根據本發明之組合療法，係包括投予至少-種式Ia_d化合物或其立體異才籌物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，及使用至少一種其他癌症治療方法。式Ia-d化合物及其他醫藥活性化學治療劑之量，與投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。 ( 式Ia-d化合物之新陳代謝產物亦落在本發明範圍内者為本文中所述之式Ia_d2活體内代謝產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、醋化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發日; 係包括式Ia-d化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所製成之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。新陳代謝產物典型上係以下述方式確認，製備本發明化 127062-2 -159- 200829594 口物之放射性標識（例如i 4C或3H)同位素，冑其以非經腸方式，以可偵測之劑量（例如大於約〇·5毫克/公斤）投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足夠時間發生新陳代謝作用（典型上為約3〇秒至3〇小時），並自j液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。此等產物係谷易地經單離，因其係經標識（其他係利用能夠結合留存於此新陳代謝產物中之抗原決定部位之抗體單離）。新陳代 (°射產物 '纟σ構係以習用方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR 、分析。一般而言，新陳代謝產物之分析係以如同熟諳此藝者所習知之習用藥物代謝研究之相同方式完成。新陳代謝產物，只要其不會另外被發現於活體内，即可用於治療服用本發明化合物之診斷檢測中。式Ia-d化合物之前體藥物除了式Ia-d化合物以外，本發明亦包括此種化合物之藥學上可接受之前體藥物。前體藥物包括其中胺基酸殘基或兩 (.個或多個（例如二、三或四個）胺基酸殘基之多肽鏈，係以共價方式經過醯胺或酯鍵接合至本發明化合物之自由態胺基.基或叛酸基之化合物。胺基酸殘基包括但不限於2〇種天然生成之胺基酸，通常藉由三個字母符號指稱，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、‘經脯胺酸、經離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、羧基麩胺酸酯、馬尿酸、八氮^木-2-竣酸、制滅素、1，2,3,4-四氮異p奎琳-3-敌酸、青黴胺、鳥胺酸、3-曱基組胺酸、正纈胺酸、各丙胺酸、胺基丁酸、色圖林（cirtulline)、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基_丙 127062-2 -160- 200829594 胺酸、對-苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸砜及第三叮基甘胺酸。其他類型之剞體藥物亦被涵蓋在内。例如，式Ia-d化合物之自由態叛基可被衍化成醯胺或烷基酯。以下述作為另一項κ例’包含自由態經基之本發明化合物可被衍化成前體藥物’其方式是使羥基轉化成一種基團，譬如但不限於石粦酸S旨、半琥拍酸酯、二甲胺基醋酸酯或磷醯基氧基甲氧基幾基’如在已發展之藥物傳輸回顧，（1996) 19 : n5中所概述者。.基與胺基之胺基甲酸酯前體藥物亦被包含在内，碳酸酉旨别體藥物、羥基之磺酸酯類及硫酸酯類亦然。亦涵蓋罗工基之竹化成為（醯氧基）甲基與（Sf氧基）乙基醚類，其中酉落基可為烷基酯，視情況被包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代’或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之鈾體藥物係描述於j· Med. Chem.，（1996)，39 : 10中。更特殊實例係包括醇基之氫原子以一種基團置換，該基團譬如（CVC6)烷醯氧基甲基' 烷醯氧基）乙基、^甲基 -1-(%-c：6)烷醯氧基）乙基、（Cl-C6)烷氧羰基氧基甲基、 N-(ci )烧氧羰基胺基甲基、琥醯基、（C「C6)燒醯基、仏月女基（q -C4)烧醯基、芳基醯基及仏胺醯基或胺醯基_仏胺醯基’其中各α-胺醯基係獨立選自天然生成之L-胺基酸類、 Ρ(0)(0Η)2、_?(〇)(〇((：! Α)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）。關於前體藥物衍生物之其他實例，可參閱例如a)威邀濞 #之設診，由H· Bundgaard編著，（Elsevier，1985)與鎊學才祛 127062-2 -161 - 200829594 第42卷，第309-396頁，由Κ· Widder等人編著（大學出版社， 1985) ’ b)柰场沒#與發展之教存#，由Krogsgaard-Laaen與η· Bundgaard編著，由H· Bundgaard所著之第5章，，#邀濞鈐之設 #與應居，弟113-191頁（1991); c) H. Bundgaard，已發展藥物之傳輸回顧，8 : 1-38 (1992) ; d) H.Bundgaard等人，醫藥科學期刊， 77 · 285 (1988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem. Phami· Bull·，32 : 692 (1984)，其每一件係明確地併於本文供參考。製造物件於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或，，套件，其含有可用於治療上述疾病與病症之物質。於一項具體實施例中，該套件係包含一個容器，其含有式Ia_d化合物或其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。該套件可進一步包含標籤或包裝插圖在容器上或與其結合。”包裝插圖’’一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明書，其含有關於適應徵、使用》、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。適當容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。纟器可容納有效治療症狀之式Ia-d化合物或其配方，且可具有無菌入口 (例如容器可為靜脈内溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子）。在此組合物中之至少一種活性劑係為式W化合物。標籤或包裝插圖係指示該組合物係用於治療所選擇之症狀，譬如癌症。此外，標籤或包裝插圖可指出欲被治 127062-2 • 162 - 200829594 ，之病患係為具有以下病症者’譬如過高增生病症、神經變性、心臟肥大、疼痛、偏頭痛或神經外傷性疾病或事件。在一項具體實施例中，標籤或包裝插圖係指示包含式Ia-d 匕口物之’”且口物可用以治療由於異常細胞生長所造成之病块‘籤或包衣插圖亦可指示組合物可用以治療其他病症。曰代或另外’製造物件可進一步包含第二個容器，其包含樂學上可接受之緩衝劑’譬如注射用則水(麵）、碟酸鹽緩衝之鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包 =其他從商業與使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝刮、稀释劑U、針頭及注射器。奸套件可，—步包含關於投予式^化合物及歸在時之醫樂配方之指示。例如，若套件包括含有式W化合之苐一種組合物與第-種較 “-種W樂配方，則該套件可進一步要之病患同時、相繼或個別投予第一種與第二種商藥組合物之指示。固具體實施射，套件係適合傳輸式ia韻合物之固體口服形式，孽如w南丨々醱备個單… s如片撕囊。此種套件較佳係包含多 :广。此種套件可包含具有依其所意 =之劑量之卡片。此種套件之實例為，，氣泡包裝”。：藥單位劑型。若需要，可二且被廣泛地使用於包褒醫母或1…己憶輔助，例如呈數目、字叫旦夕、“ 戈使用日層插入物’指定其中可投予 d里之治療時間表中天數。于根據—項具體實施例，套件可包含⑷第-個容器，具有 127062-2 • 163 - 200829594 式la-d化合物被包含於其中；與視情況選用之⑻第二個容器，具有第二種醫藥配方被包含於其中，其中第二種醫藥配方包含具有抗過高增生活性之第二種化合物。替代或另外，套件可進-步包含第三個容器，包含藥學上可接受之緩衝劑’譬如注射用制菌水(議)、磷酸鹽緩衝之鹽水、林格氏溶液及右旋糖㈣。其可進—步包含其他從商業盘使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、滤' 器、針頭及注射器。

在某些其他具體實施财，其中套件係包含式Ia_d與第二種治療劑之組合物’此套件可包含用於容納個別組：物： :器’譬如分隔瓶或分_，但是，個別組合物谷納在早一、未分隔之容器中。套件典型上 M ^ JL' 7V 匕3關於投予别成伤之指示。當個別成份較佳係以不同劑與非經腸)投藥，在不同劑量間隔下投藥，或當組:服成份之調整係為指定醫師所要時，套件形式:=別一般製備程序寸刎有利。一般程序A Suzuki偶合：

127062-2 -164- 200829594 〔〇〕』

R2 N r1-^vXa s N^CI 6

Suzuki型偶合反應可用以連接單環狀雜芳基於♦定環之 2-位置處（參關式4)。_般而言，經取代之2_氯基_4_嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶5或經取代之2_氯基斗嗎福啉基嘍吩并明]t定6可與L5當量< 5_(4,4,5,5_四甲基二氧蝴伍園 :2-基)嘧啶-2-胺7合併，且溶解於在水與等體積乙腈中作成^ 莫耳濃度溶液之3當量碳酸鈉或鉀内。添加催化量或較多之低價鈀試劑，譬如雙（三苯膦）二氯化鈀贝)。多種二羥基硼烷或二羥基硼烷酯類可用以取代所指示之品吶可二羥基硼烷酯。或者，嘧啶冬胺之氮亦可經保護，例如使用四氫哌喃基。在一些情況中，醋酸鉀係用以代替碳酸鈉，以調整水層之pH值。然後’將反應物於壓力下，在微波反應器（Biotage公司）中加熱至例如約1〇〇_15〇<t，歷經ι〇至30分鐘。將内容物以醋酸乙酯或另一種有機溶劑萃取。在有機層蒸發後，產物8或9可於矽膠上或藉逆相HPLC純化。

127062-2 -165 - 200829594

將4-嗎福啉基-2七比啶斗基 >塞吩并[3,2峋嘧啶·卜羧酸13或冬嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并[2,3_d]嘧啶各羧酸14以15當量 HATU、3當量烷基胺（R-NH2)及3當量DIPEA在DMF中處理成大約〇·1Μ濃度。將反應物攪拌，直到完成為止，並以飽和重石反酸鹽溶液在醋酸乙酯中萃取一次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物經由逆相 HPLC純化，而產生產物15或16。一般程序B-2 醯胺偶合：

將2-氯基-4-嗎福琳基-6-((六氫此_ -1-基）甲基）p塞吩并[3，2_d] 喊σ定或2-氯基-4·嗎福琳基-6-((六氫p比畊-1-基）甲基）p塞吩并 P，3-d]嘧啶以1.5當量HATU、3當量羧酸（RC02H)及3當量 DIPEA在DMF中處理成大約0.1M濃度。將反應物攪拌，直到 127062-2 -166- 200829594 完成為止，並以飽和重碳酸鹽溶液在醋酸乙酯中萃取一次使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物一般程序B-3 還原胺化作用：

使2-氯基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶各綾甲醛1〇或2_氯基斗嗎福啉基噻吩并[2,3<1嘧啶-6-羧甲醛在二氯乙烷中溶解成〇·2Μ濃度。於此溶液中添加丨.5至2〇當量胺⑻^丽）、當量原甲酸三甲酯及1當量醋酸。在添加15當量之三乙酸氧基硼氫化鈉之前，將混合物攪拌2_6小時。在攪拌I]至Μ 小時之後，將反應物倒入飽和碳酸氫鈉中，並以醋酸乙醋 Γ 萃取數次。此中間物係無論是於矽膠上純化，或以粗製物使用於下一反應中。一般程序Β-4 還原胺化作用與醯化作用：

於5〇毫升甲苯與50毫升THF中之2-氯基+嗎福啉基遽吩并[2,3-d]嘧啶各羧甲醛（2·〇克）内，添加Η2〇中之2〇毫升4〇%甲 127062-2 -167- 200829594 胺。將反應混合物在室溫及N2下攪拌24小時。在真空中移除溶诏，並使殘留物溶於50毫升Me〇H與毫升ΤΗρ中，及分次添加腦114 °將此反應混合物於室溫及N2下攪拌24小時，且完成反應係藉由LCMS確認。在真空中移除溶劑，並使粗產物藉急驟式層析純化(Et〇Ac/Et〇H)，獲得112克（2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶_6·基）-N-甲基甲胺（53%產率）。 MS (Q1) 300 (M+). 於已冷卻至。C之（2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶冬基）-N-甲基甲胺在DCM中之〇·25至〇·4〇Μ溶液内，添加丨·5當量 TEA，接著逐滴添加1至1.5當量烷基或芳基_氯化醯或氯化石戸、，在DCM中稀釋。將反應物於環境溫度下攪拌，並藉由LC/MS監測關於完成。於完成後，反應體積係以dcm增加，並將稀碳酸氫鈉水溶液添加至溶液中。將有機與水層分離。最後，以鹽水洗滌有機層，及脫水乾燥（MgS〇4)。使已脫水乾燥之有機溶液在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化，獲得經醯基化之化合物，包括N_((2_氣基斗嗎福啉基嘧吩并 [2,3-外密唆-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（氯化乙醯，68%產率， MS (Ql) 390.1 (M+)，N-((2-氯基-4-嗎福琳基喧吩并[2,3-d]嘧啶 _6_ 基）甲基）-N-甲基於醯胺（氯化於驗醯，5〇%產率，MS (Q1) 404 (^4+)，及队((2-氯基-4-嗎福#基；!塞吩并[2,3-(1；^密唆-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺（氯化苯甲醯，25%產率，MS (Q1) 403 (M+)，或經磺酸化之化合物，包括（2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]喷咬-6-基）-N-甲基-N-(甲基職基）甲胺（氯化甲烧石黃醯，56% 產率，MS (Q1) 300 (M+). 127062-2 -168- 200829594

使2-氯基_4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶各羧甲醛ι〇 (2 〇克）溶於50毫升甲苯與5〇毫升ΤΗρ中，接著添加吒〇中之2〇毫升 40%甲胺。將反應混合物在室溫及巧下攪拌％小時。在真 (.空中移除溶劑，並使殘留物溶於50毫升MeOH與50毫升THF 中，及分次添加NaBHc將此反應混合物於室溫及％下攪拌 24小時，且完成反應係藉由LCMS確認。在真空中移除溶劑’並使粗產物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/Et〇H)，獲得克（2-氯基-4-嗎福琳基嘆吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）善甲基甲胺 (53% 產率）。MS (Q1) 300 (M+).

使（2-氯基-4-嗎福4基違吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）-N-甲基甲胺 /合於10宅升二氯甲烷中，並於N2下冷卻至〇°C，及添加1.3 S里二乙胺與1.2當量氣化苯甲醯。使反應混合物溫熱至室溫’並攪拌24小時，此時產物形成係藉由LCMS確認。將反應物以1M HC1稀釋，以二氯甲烷萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使此粗產物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己 127062-2 -169* 200829594 烷），獲得〇·45克N-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-曱基苯甲醯胺（67%產率）。MS (Q1) 404 (M+).

或者，使（2-氯基-4-嗎福琳基遠吩并[3，2-d]嘧咬-6-基）-N-曱基甲胺溶於10毫升二氯曱烷中，並於N2T冷卻至〇°C，及添加 1·3當量三乙胺與1.2當量氣化乙醯。使此反應混合物溫熱至室溫’並擾拌24小時，此時產物形成係藉由LCMS確認。使反應物在真空中濃縮，並藉急驟式層析純化，獲得〇·61克 Ν-((2-氯基-4·嗎福淋基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）甲基）-Ν-曱基乙醯胺（64% 產率）。MS (Q1) 341 (Μ+)_

或者’使（2-氣基-7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）-N-甲基甲胺（4.06笔莫耳）溶於1〇毫升二氯甲烧中，於& 下冷卻至0°C，並添加1.3當量三乙胺與12當量氯化苯甲醯。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時，此時產物形成係藉由LCMS確認。使反應物在真空中濃縮。將粗產物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），獲得169克队((2-氯基冬甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）甲基>N-甲基苯甲醯胺 127062-2 -170- 200829594 (100% 產率）。MS (Ql) 419 (M+)·

使2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并-[3,2_d]嘧啶_6•羧甲駿溶於20毫升甲苯與20毫升thf中，接著添加H2〇中之15毫升 4〇0/。甲胺，並將反應物攪拌24小時。使反應混合物在真空 ( 中）辰縮’並使殘留物溶於30毫升MeOH與30毫升THF中，接著添加NaBH4。將反應物於室溫下攪拌至少24小時，且產物形成係藉由LCMS確認。在真空中移除溶劑，並使粗產物藉急驟式層析純化，獲得2.53克（2-氯基-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-甲基甲胺。（7〇〇/0 產率）MS (Q1) 314 (M)+ 一般程序B-5甲胺形成：

於4·嗎福啦基_2七比唆-3-基）p塞吩并[3,2-d>密咬-6-緩酸（610毫克’ 2.04耄莫耳）、μ經基氮苯并三。坐（56毫克，〇·4毫莫耳）、六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-μ基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲基錁（HATU; 12 127062-2 -171 - 200829594

克’ 3·1耄莫耳）及顧_二異丙基乙胺（ι·4毫升，η毫莫耳）在DMF(3笔升)中之混合物β ’添加氯化銨(33〇毫克，6 1毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物以Et〇A^ 稀釋’以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。以Et〇Ac萃取水層。將合併之有機物質以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌，然後曰以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化（在（:¾¾中之0-20% MeOH)，而得2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺（490毫克，81%產率）。將氯化鍅（IV)(780毫克，3_3毫莫耳）於_1〇r下添加至孓氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶·卜羧醯胺（4〇〇毫克，13毫莫耳）在THF (8毫升）中之混合物内。將反應混合物在_1〇。〇下攪拌 1小時。逐滴添加溴化甲基鎂之溶液（2·7毫升，3M，在％〇中）。使所形成之混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。藉由添加水使反應淬滅。分離有機層，並將水層以Et〇Ac萃取。然後’以飽和NaHC〇3使水溶液驗化，並再一次以Et〇Ac萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製混合物藉石夕膠層析純化（在CH2 Cl2中之0-15% MeOH)，而得2-(2-氯基-4-嗎福p林基ττ塞吩并[3，2-d]嘴唆-6-基）丙-2-胺（220 毫克，53%產率）。一般程序C-1 磺醯胺形成：

127062-2 -172- 200829594

使氯化2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各磺醯17懸浮於1毫升DCM中，然後添加2當量胺（RlR2NHm3當量DIpEA 。反應係藉由LCMS監測，直到完成為止。將粗製反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以飽和氯化銨萃取，並以醋酸乙酯逆萃取一次。合併有機層，及濃縮至乾涸。將粗製磺醯胺中間物18直接使用於後續Suzuki偶合中。一般程序C-2 績醯胺形成：

§使（2-氣基-4-嗎福琳基τι塞吩并[3,2-d]^ σ定-6-基）·Ν-甲基甲胺（3.67毫莫耳）溶於1〇毫升二氯甲烷中，並於％下冷卻至〇 °C ’及添加1·3當量三乙胺與12當量氣化甲烷磺醯時，（2_ 氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2脅密啶各基甲基，Ν_曱烷磺醯基甲胺係被合成。使此反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24 小時，此時產物形成係藉由LCMS確認。將反應物以Η2〇與 1Μ HC1稀釋，以二氣甲烷萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。粗產物（2-氣基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）-N_甲基，N-甲烷磺醯基甲胺（1.38克，100%產率）為97_1〇〇% 純，藉由 LCMS。MS (Q1) 377 (M)+ 一般程序D-1 醇合成 127062-2 -173 - 200829594

使2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶4懸浮於τ证中，至，然後添加2 〇·2莫耳/辰度，並在乾冰/乙腈浴中冷卻至_5〇它畐里在己烷中之2·5Μ nBuLi。15分鐘後，將3.0莫耳當量之環狀或非環狀酮添加至溶液中。將反應物在-5(rc下持續攪拌 1小時，接著在大部份情況中，使其回復至〇艺。當反應藉 TLC或質譜得知已完成時，於飽和氯化銨溶液中使反應淬滅，並以EtOAc萃取兩次。使有機層濃縮，且無論是以粗製混合物使用，於矽膠上純化，或可使產物12溶於最少量之乙腈中，並過濾以移除殘留起始物質4。一般程序D-2 醛合成

於2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并p，3-d]嘧啶（L75克，6.85毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之懸浮液内，於_78°C下添加正-丁基鐘（nBuLi)在己烧（3.3毫升，1.2當量）中之2.5M溶液。在攪拌1小時後，添加無水DMF (796微升，1.5當量）。將反應混合物在-78°C下授拌1小時，然後慢慢地溫熱至室溫。於室溫下另外2小時後，將反應混合物傾倒在冰/水上，產生黃色沉澱物。將其藉過濾收集，並風乾，而產生2-氯基-4- 127062-2 -174- 200829594 嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧甲醛（1·50克）MS (Ql) 284 (M+) 一般程序D-3 2-蛾基合成

於2-氯基-7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（3.0克，11.1 毫莫耳；根據用於合成2-氯基-4-嗎福淋-4-基4塞吩并[3,2-d] 口密啶之程序製成，但以3_胺基-4-甲基4塞吩-2·羧酸乙酯開始）在 THF (60毫升）中之溶液内，於_78°C下添加n-BuLi (8.9毫升， 2·5Μ ’在Et2〇中）。使所形成之漿液溫熱至-40°C，並攪拌50 分鐘。然後，使反應混合物冷卻至-78ac，並添加〗2(56克， 22·2毫莫耳）在THF (3〇毫升）中之溶液。使溶液溫熱至室溫，並擾拌5小時。藉由添加水使反應淬滅。分離有機層，並以 CH2 (¾萃取水層。將合併之有機物質以飽和水溶液Na2 & 〇3 洗條，以Na〗S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供2-氣基-6-碘基·7·甲基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶（3·8 克，84%產率）。一般程序Ε第三-丁氧羰基（BOC)之移除

將二氧陸圜中之十或更多當量之4Ν Ηα，使用或未使用一氣甲燒作為共溶劑，添加至起始物質（上文所示之一般圖 127062-2 -175 - 200829594

式，但亦使用類似骨架）中。有時需要加熱至高達4〇。〇歷經數小時，以移除Boc基團。使反應物濃縮至乾涸，且可以粗製物使用於後續反應中。在單鍋中之Suzuki偶合反應

將1M Na2C〇3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2·氯基各碘基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19 (實例12) (1當量）、視情況經取代之苯基二羥基硼烷或雜環二羥基硼烷（丨.丨當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（II)((U當量）在密封微波反應器中加熱至100°C，歷經10〜40分鐘，獲得84。於完成時（有時純化為必要）’在相同鍋中’添加5伽，5·四甲基_u，2_二氧侧伍圜 -2-基密啶-2-胺（1.7當量）（或其他二羥基硼烷酸/酯）與雙（三苯膦）二氣化鈀（11)(0.1當量）。將反應混合物於密封微波反應器中加熱至150°C，歷經10至15分鐘。以醋酸乙酯（3χ5毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮’而產生粗製胳。 127062-2 -176- 200829594

在單銷中之Suzuki偶合反應 0 ——^ PdCI2(PPh3)2 Na2C03, CH3CN 87 〇一 87 Ό ,〇、

PdCI2(PPh3)2

87 N、NH2 -^ PdCI2(PPh3)2 ,〇、

X

將iM N^CO3水溶液（3當量）與乙腈（3當量）中之2_氣基各碘基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶19(1當量）、視情況經取代之苯基二羥基硼烷或雜環二羥基硼烷（11當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（11)(0.1當量）在密封微波反應器中加熱至1〇〇它，歷經ΗΜ0分鐘，獲得87。視情況經取代之苯基二羥基硼烷或雜環二羥基硼烷酸試劑可為品吶可二羥基硼烷化物 (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜）。於完成時，在相同鍋中，添加3·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜1基）说啶（L3當量）與雙（二苯膦）二氣化鈀（ΙΙ)(〇·1當量）至87中。將反應混合物於密封说波反應為中加熱至150 C ’歷經ΐ〇·ΐ5分鐘。以醋酸乙酉旨 (3 X 5毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮，而產生粗 127062-2 -177- 200829594 製88。或者，在相同銷中，添加5-(4,4,5,5·四甲基-i，3,2-二氧娜伍圜2基）&疋2胺（1.7當量）（或其他二經基侧烧/_)與雙 (二本鱗）二乳化把（II)((U當量）。將反應混合物於密封微波反應器中加熱至15叱，歷經1〇七分鐘。以醋酸乙醋（3χ5毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮，而產生粗製89。一般程序F-3

在單鋼中之Suzuki偶合反應 π

ΙΜ

PdCI2(PPh3)2 KOAc 1Μ ; ACN

將1Μ N^CO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2_氣基_6_ 碘基-4-嗎福啉基呋喃并[124]嘧啶45 (實例27)(丨當量）、視情況經取代之苯基二羥基硼烷或雜環二羥基硼烷（11當量）及雙（二笨膦）二氣化鈀贝χ〇1當量）在密封微波反應器中加熱至100 C，歷經10-40分鐘，獲得90。於完成時（有時純化為必要）’在相同鍋中，添加5-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）嘴咬-2-胺（1.7當量）（或其他二羥基硼烷酸/酯）與雙（三笨膦）二氯鈀（11)(0.1當量）。將反應混合物於密封微波反應器中加熱至150°C，歷經10-15分鐘。以醋酸乙酯（3 x 5毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮，而產生粗製91。 127062-2 -178- 200829594 一般程序G 醯胺偶合反應

0

將二氣甲烷中之2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2_句嘧啶各胺 22(1當量）、氯化醯（1.5-2當量）及三乙胺（2當量）攪拌。反應係藉LC/MS監測，直到完成為止。使混合物蒸發，獲得粗製醯胺23，將其直接用於下一步,驟反應，無需純化。一般程序Η於氟基吡啶上之胺取代，接著為Suzuki偶合反應

將N_甲基四氫吡咯（〜〇1M)中之4_(2_氯基各卜氟基吡啶各基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶·4-基）嗎福啉20 (1.0當量）、一級或二級胺（4.0當量）及二異丙基乙胺（2〇當量）在密封微波反應器中加熱至13(M40°C，歷經1〇〜4〇分鐘，獲得21。於完成時，使 N-甲基四氫吡咯在高真空下濃縮，並將粗製混合物藉急驟 127062-2 -179- 200829594 式層析純化，獲得中間物21，然後，將其以5_(4,4,5,5_四曱基 -1，3,2-二氧硼伍園_2_基）嘧啶_2_胺（1·7當量）與雙（三苯膦）二氣化鈀（II)((U當量）在1厘尺〇仏水溶液（3當量）中處理，並將等體積乙腈於密封微波反應器中加熱至13〇_15(rc，歷經7_2〇分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。使合併之有機層為濃縮’而產生粗製22。

一般程序I關於苯胺之醯胺偶合反應

24 25 將DMF中之3-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]嘧啶基）苯私24(1當篁）、烧基-或芳基緩酸（ι·5當量）、1_經基氮苯并三唾（0.2當量）、六氟磷酸〇-(7_氮苯并三唑小基>N，N，N，，N，·四曱基錁（HATU，1.5當量）及N，N-二異丙基乙胺（2.5當量）於室溫下攪拌。反應係藉LC/MS監測，直到完成為止。將反應混 &物以醋酸乙醋稀釋’以飽和碳酸氯納與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生醯胺產物25。 127062-2 -180- 200829594 一般程序J 6-峨基置換與2-Suzuki偶合 1) ArNH2, Cs2C03> Pd2(dba)3

XANTPHOS, 110% 30 分鐘

Pd(PPh3)4, Na2C03, CH3CN 140 GC 15 分鐘

於2-氣基-6-蛾基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-d]^ °定19 (0.05克， 0·13宅莫耳）在DMF (1.00毫升）中之溶液内，添加適當苯胺 (200 莫耳％)、Cs-2 C03 (50 莫耳％)、Pd2 (dba)3 (5 莫耳％)及黃磷 (xantphos) (10莫耳％)。將反應物於壓力下，在Biotage 〇ptimizer 你支波反應為中加熱至1 l〇°C，歷經30分鐘。使所形成之溶液於真空中濃縮，在按照一般程序A後，獲得26。

0

一般程序K 6-胺基烧基醢化作用與2-Suzuki偶合

Pd(PPh3)4, Na2C03l CH3CN 140 QC 15 分鐘於（2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶各基）曱胺27 (50毫克’ 〇·2毫莫耳）在CH2C12(4毫升）中之溶液内，添加恥n(84 127062-2 -181 - 200829594

媒偶合，獲得28，藉由逆相hplc純化法使其純化。一般程序L於氟基吡啶上之胺取代，接著為Suzuki偶合反應

將N-甲基四氫吡咯（〜〇·1Μ)中之厶氣基各(6_氟基吡啶各基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶（1〇當量）、一級或二級胺 (4.0當量）及二異丙基乙胺（2.0當量）在密封微波反應器中加熱至130-140°C，歷經1〇〜40分鐘，獲得經胺取代之產物。於完成時，使N-甲基四氫吡咯在高真空下濃縮，並將粗製混合物藉急驟式層析純化，獲得經純化胺取代之中間物，然後’將其以5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基密啶-2-胺 (L7當量）與雙（三苯膦）二氯化鈀（ΙΙ)(〇·1當量）在1M K〇Ac水溶液（3當量）中處理，並將等體積乙腈（3當量）在密封微波 127062-2 -182- 200829594 反應器中加熱至l30-15(rc，歷經7_20分鐘。以醋酸乙酯（3χ5 *升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮’而產生粗製嘧啶 -2-胺產物。【實施方式】實例在所述實例中之化學反應可容易地配合調整，以製備本發明之多種其他ΡΙ3Κ抑制劑，且關於製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍内。例如，根據本發明之未經舉例化合物之合成可成功地藉由熟諳此藝者所顯而易見之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑，及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文巾所揭示或㈣技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製借本發明其他化合物之應用性。在下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均 ::氏度數提出。言式劑係購自市售供應商，譬如編化予公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之純化’除非另有㈣。下文所提出之反應一般=錢 ^正堡力下，或使用乾燥管（除非另有述及），在無水溶劑進仃’且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，供 :經，注射器引進。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或趣。管柱層析係在具切歸柱之Bi卿系統（製造者：咖上、’或在石夕膠SEPPAK⑧藥筒（Waters)上進行。1hnmr 光《曰係被§己錄在Varian儀器±，於400 mhz下操作。4舰 127062-2 -183 - 200829594

(以ppm報告），使用氣仿作為參考標。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s (單峰），d (雙峰），t (三重峰）m(夕重a|r)’br (寬廣），dd (二重峰之二重峰），也（三重峰之一重峰）。偶合常數，當給予時，係以赫茲（Hz)作報實例1 2,4_二氯-4吩并[3,2-d]嘧啶3

將3_胺基-2-嘧吩羧酸甲酯1 (13.48克，85.85毫莫耳）與尿素 (29.75克，5當量）之混合物於190°C下加熱2小時。將熱反應此合物傾倒在氫氧化鈉溶液上’並藉過濾移除任何不溶性物質。然後，使混合物酸化（HQ，2N)，而產生1H-隹吩并[3,2_d] 唯义-2,4-一酮2 ’為白色沉殿物，將其藉過濾、收集，並風乾 (9.49 克，66%)。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 6·90 (1H，d，J=5.2 Hz)， 8·10 (1H，d，J=5.2 Hz)，11.60-11.10 (2H，br s). 將1H-嘍吩并[3,2_d]嘧啶-2,4-二酮2 (9.49克，56.49毫莫耳）與氣化磷醯（150毫升）之混合物於回流下加熱6小時。然後，使反應混合物冷卻，並傾倒在冰/水上，且激烈攪拌，產生沉澱物。接著，過濾混合物，而產生2,4-二氣-隹吩并[3,2-d] 嘧啶3，為白色固體（8.68 克，75%)。iHNMRGOOMHz/DClJ 7.56 (1H，d，J=5.5 Hz)，8.13 (1H，d，J=5.5 Hz). 實例2 2-氯基-4-嗎福啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶4 127062-2 -184- 200829594

將2,4-二氣 <塞吩并[3,2_d>密咬3 (8·68克，42.34毫莫耳）、嗎福啉（8.11毫升，2.2當量）及MeOH (150毫升）之混合物於室溫下授拌1小時。然後過濾反應混合物，以水與MeOH洗務，而產生2-氯基-4-嗎福淋-4-基^塞吩并[3,2-d],咬4，為白色固體 (11.04 克，100%)。1 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) 3.74 (4H，t，J=4.9 Hz)， 3.90 (4H，t，J=4.9 Hz)，7.40 (1H，d，J=5.6 Hz)，8.30 (1H，d，J=5.6 Hz). 實例3 2-鼠基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d]哺咬-6-幾甲酸i〇

於2-氯基-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并[3,2-dp密。定4 (1.75克，6.85毫莫耳）在無水THF(40毫升）中之懸浮液内，在-”它下，添加正-丁基鋰（nBuLi)在己烷（3.3毫升，1.2當量）中之2.5Μ溶液。於攪拌1小時後，添加無水DMF (796微升，1.5當量）。將反應混合物在-78°C下撥拌1小時，然後慢慢溫熱至室溫。於室溫下再2小時後’將反應混合物傾倒在冰/水上，產生黃色沉澱物。將其藉過濾收集，並風乾，而產生2_氯基斗嗎福 4木-4_基-邊吩并[3,2-(1]口密唆-6-叛甲搭1〇(1.5〇克，77%)。11^]\伙 (400 MHz，d6-DMSO) 3.76 (4H，t，J=4.9)，3.95 (4H，t，J=4.9)，8.28 (1H，s)， 127062-2 -185 - 200829594 10.20 (1H5 s). 實例8 (2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲醇29 0

將2-氯基冰嗎福4基魂吩并[3，2-d]嘧咬-6·羧甲醛1〇 (實例 3，一般程序B-3，1.0克，3.5毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之溶液’在下以NaBH4(0.1克，3.5毫莫耳）處理。使溶液溫熱至室溫’並攪拌15分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液與水之混合物（1 ·· 1，v/v)使反應混合物淬滅。以Et〇Ac萃取水溶液。將合併之有機層以Ν々3〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。粗製物質29無需進一步純化（〇·9克，90%)。MS (Q1) 286 (Μ)+ 實例9 /-(演基甲基>2-氯基-4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶30

30 於（2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）甲醇烈（1〇〇毫克〇·4毛莫耳）在苯（3.0毫升）中之溶液内，在〇°c下，添加 pBr3(30微升’ 〇·4毫莫耳）。將反應物於回流下加熱1小時。在冷卻至至溫後，藉由添加水使反應淬滅。以段〇Ac萃取水層將σ併之有機物質以Na2S04脫水乾燥，及於真空中濃广+產物30無需進一步純化（115毫克，94%)。MS (Q1) 350 (M)+ 127062-2 -186- 200829594 實例10 2-((2-氣基-·4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]°密咬-6-基）曱基）異吲哚琳-1，3-二酮31

於6_(>臭基甲基）-2-氣基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]u密咬30 (〇 3 克’ 〇·9宅莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加k2 C〇3 (〇 2 克，1·3毫莫耳）與鄰苯二曱醯亞胺克，〇·9毫莫耳）。將所形成之溶液在室溫下攪拌20小時。使反應物於真空中濃縮，並以水稀釋（10毫升）。過濾不均勻混合物，而得2_((2_ 氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）曱基）異吲哚啉H 二酮 31 (0.3 克，75%)。MS (Q1) 415 (M)+

實例11 (2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲胺27 N Cl 27 於2-((2-氯基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）甲基）異啕哚啉_1，3-二酮31 (100毫克，〇·24毫莫耳）在MeOH (7毫升）中之溶液内’添加Η^ΝΝΗ2 · Η2 Ο (24微升，〇·48毫莫耳）。將反應物於回流下加熱1小時。在冷卻至室溫後，以水毫升）使反應+滅’並以EtOAc萃取。使合併之有機物質以s〇4脫水乾燥’且於真空中濃縮’而得（2_氯基4-嗎福琳基P塞吩并 [3,2-d]’ 口定-6-基）甲胺 27 (0·05 克，73%)。MS (Q1) 285 (M)+ 127062-2 -187- 200829594 實例12 2-氯基-6·碘基-4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19

按照US 6492383中之程序，於_78。〇下，將己烷溶液中之 2.5M正-丁基鋰（9.4毫升，22.48毫莫耳）添加至2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密咬4 (3.0克，11.74毫莫耳）在60毫升THF 中之混合物内。使反應混合物溫熱至-40°C，並攪拌30分鐘。逐滴添加蛾（6.0克，23.48毫莫耳）在1〇毫升THF中之溶液。在添加完成後，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌2小時。藉由以二氣甲烷稀釋使混合物淬滅，並以H2〇 (2 x 1〇〇毫升）萃取。將有機層以Na2 S2 〇3 (2 X 100毫升）、Η2 Ο (2 X 100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2-氯基各蛾基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19 (3.4克，75%)。實例13 呋喃斗基胺基甲酸第三丁酯32

使3-呋喃甲酸（5.60克，1.0當量）溶於第三_丁醇（2〇〇毫升）中，並以三乙胺（10毫升，1_4當量）與疊氮化二苯基磷醯（12 毫升，1.1當量）處理。將混合物在回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮至50毫升，並倒人飽和 NaHC〇3水溶液中。將混合物於0°C下攪拌2小時。藉過濾收集固體’且在高真空下乾燥。使粗製反應混合物藉急驟式 127062-2 -188- 200829594 層析純化，而產生呋喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯32 (6.95克， 76%) : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.71 (bs，1H)，7.27 (m，1H)，6.27 (bs，1H)，6.20 (bs，1H)，1_50 (s，9H) ; MS (Ql) 184 (Μ)+· 實例l4 2-(甲氧羰基）吱喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯33

OiBu 33

於呋喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯32 (1·7克，1.0當量）在THF (50毫升）中之溶液内，在_3〇°C下，添加TMEDA (1.75毫升， 1.3當量），接著為正-丁基鋰之16M溶液（8.4毫升，2.25當量， 1·6Μ ’在己烷中）。使反應混合物溫熱至〇。〇，並攪拌1小時，然後冷卻回復至-30°C。迅速添加碳酸二甲酯（2.4毫升，3.0 當量），接著，使反應混合物溫熱至室溫，歷經1小時。以 2M HC1使反應混合物淬滅，接著添加飽和NaC1水溶液。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機萃液WNa2S〇4脫水乾爍，及濃縮。使粗製反應混合物藉急驟式層析純化，而產生2_(甲氧羰基）吱喃-3-基胺基甲酸第三-丁酯33 (U4克， 51%) ： MS (Q1) 242 (M)+. 實例15 3-胺基呋喃-2-綾酸甲酯34 ^^C02Me /使2 (甲氧羰基）吱喃_3-基胺基甲酸第三-丁酯％ (114克，ι 〇當量）溶於二氯甲烧（8毫升）中，並以三氟醋酸（5毫升）處理。將反應混合物於室溫下㈣3小時，然後濃縮。使殘留 127062-2 -189- 200829594 物溶於二氣甲烷中，且以飽和NaHC03水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，以醋酸乙酯萃取混合物。使合併之有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，並濃縮。將粗製反應混合物藉急驟式層析純化，而產生3-胺基咬喃-2-魏酸曱酯34 (574 毫克，86%) : MS (Q1) 142 (Μ)+· 實例16 3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35

於3-胺基呋喃-2-羧酸甲酯34 (100毫克，ι·〇當量）在二氯甲烷（3毫升）中之溶液内，在-78°C下，逐滴添加異氰酸氯基磺醯酯（0.09毫升，1.4當量）。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌40分鐘。濃縮反應物。於殘留物中添加6N hci (3.5毫升），並將混合物加熱至100°C，歷經20分鐘。使反應混合物冷卻下降至室溫，且以飽和NaHC03水溶液中和。藉過濾收集固體，而產生3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35 (120毫克，92%)，為米黃色固體，將其使用於下一反應，無需進一步純化。實例I7 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇36

N OH 36 使3-月尿基呋喃-2-羧酸乙酯35 (120毫克，1·〇當量）懸浮於甲醇（6毫升）中，並以1.5M NaOH (1·5毫升）處理。將反應混合物加熱至回流，歷經90分鐘。使反應混合物冷卻下降至室溫，並以6Ν HC1酸化達到ρΗ 3。濃縮混合物。將甲醇添加 127062-2 -190- 200829594 至殘留物中，且過濾固體，並在95°C及高真空下乾燥24小時’而產生呋喃并[3,2_d]嘧啶_2,4_二醇36 (90毫克，91%)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。實例18 2,4_二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶37

使吱喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇36 (39毫克，1.0當量）溶於 P0Cl3 (1·8毫升）中。使混合物冷卻至-40°C，並慢慢添加N，N-二異丙基乙胺（0.45毫升）。然後，使反應混合物加熱至回流，歷經48小時，接著冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰/水中。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液洗務，脫水乾燥（Na2s〇4)，及濃縮，而產生2,4_二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶37 (23毫克，48%)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。實例19 2-氣基-4-嗎福琳基呋喃并[3,2-d]嘧啶38

使2,4_二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶37 (23毫克，L0當量）懸浮於甲醇（1.7毫升）中，並以嗎福啉（0.09毫升，4.0當量）處理。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後，以飽和NaHc〇3水溶液使反應 >午滅。以二氯甲烧卒取合物。使合併之有機声脫水乾燥（NadO4)，及濃縮，而產生2-氯基斗嗎福啉基呋喃 127062-2 -191 - 200829594 并[3,2-d]嘧啶38(14毫克，48%)，將其使用於下一反應’無需進一步純化。實例20门2_氣基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2、d]嘧啶各羧甲醛对

N 、CI 39 在已溶於THF (1·7宅升）中之2-氯基-4-嗎福琳基吱喃并 ( [3,2-d]嘧啶38 (40毫克，1.0當量）之溶液内，於_78。〇下，添加正-丁基鐘之1.6M溶液（0.14毫升，1.3當量，16M，在己烷中）。將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘。添加DMF (〇〇5毫升， 4.0當量）’並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，及檀拌9〇分鐘。以水使反應混合物淬滅，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機層脫水乾燥（Na^SO4)，及濃縮。使粗製反應混合物藉急驟式層析純化，而產生2-氯基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛 39 (22 毫克，5〇%): 1 η NMR (CDCl3，4〇〇 MHz)占 9 % ( (s，1H)，7·48 (s，1H)，4.12 (m，4H)，3.86 (dd，4H) ; MS (Ql) 268 (Μ)+· 實例23 笨基_3-脉基咬喃-2-叛酸乙g旨41

〇人於3-胺基士苯基-吱喃-2-羧酸酯（116毫克，1.0當量）在二氯甲烧（3毫升）中之溶液内，在-78。〇下，逐滴添加異氰酸氣基磺酿酯（0.06 毫升，ι·3 當量）（Redman 等人（2000) J. Org. Lett· 2 ·· 2061-2063)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並攪拌4〇分鐘。濃 127062-2 -192- 200829594 縮反應物。於殘留物中添加6NHC1 (2.5毫升），並將混合物加熱至100°C，歷經20分鐘。使反應混合物冷卻下降至室溫，且以飽和NaHC〇3水溶液中和。藉過濾收集固體，而產生5 苯基-3-脲基呋喃-2·羧酸酯41 (130毫克，95%)，為米黃色固體，將其使用於下一反應，無需進一步純化。

實例24 6-苯基吱喃并[3,2-d], n定_2,4_二醇42 使5-苯基-34尿基呋喃-2-羧酸酯41 (125毫克，lo當量）懸浮於甲醇（5毫升）中，並以1.5M NaOH (1毫升）處理。使反應混合物加熱至回流，歷經90分鐘。使反應混合物冷卻下降至室溫，且以6N HC1酸化達到pH 3。將固體過濾，並於95°c及高真空下乾燥24小時，而產生6-苯基吱喃并[3,2-d]嘧啶_2,4_ 二醇（79毫克，76%)，為米黃色固體，將其使用於下一反應，無需進一步純化。

實例25 2,4-一氣-6-苯基咬喃弁[3,2-d]^ σ定43 使6-苯基咬喃并[3,2-d]嘴咬-2,4-二醇42 (80毫克，1·〇當量）溶於POCI3 (2.4毫升）中。使混合物冷卻至_4〇°C，並慢慢添加 N，N-二異丙基乙胺（0.6毫升）。將反應混合物加熱至回流，歷經48小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰/水中。以醋酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮，而產生2,4-二氯-6- 127062-2 -193 - 200829594 本基吱喃并[3,2-d]喷唆43 (76毫克，82%)，將其使用於下一反應，無需進一步純化。實例26 2-氯基冰

嗎福啉基-6-苯基呋喃并[3,2-d]嘧啶44

使2,4-一氯-6-苯基吱喃并[3,2-d]嘧唆43 (165毫克，1.0當量）懸浮於甲醇（4.2毫升）中，並以嗎福啉（〇·22毫升，4 〇當量）處理。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。過濾固體，而產生純2-氯基-4-嗎福啉基苯基呋喃并[3,2-d]嘧啶44 (163毫克，83°/。產率），為米黃色固體：！ η nmr (CDCl3，4〇〇 MHz)占 7·80 (m，2H)，7·51 (m，3H)，6.99 (m，1H)，4.1G (m，4H)，3_89 (m，1H); MS (Ql) 316 (M)+. 實例27

2-氣基-6-硤基-4_嗎福啉基呋喃并[3,2_d]嘧啶45 45 在已溶於THF (2.1毫升）中之2_氣基斗嗎福啉基呋喃并 [3,2-(1]嘧啶38 (50毫克，1.〇當量）之溶液内，於_78。(：下，添加正-丁基鋰之1.6M溶液（0.17毫升，13當量，16M，在己烷中）。將反應混合物於-78°C下攪拌3〇分鐘。添加碘（159毫克，3 〇當ϊ )在THF (0.6耄升）中之溶液，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且攪拌45分鐘。以飽和水溶液使反應混合物淬滅，並以二氣甲烷萃取。使合併之有機層脫水乾燥 127062-2 -194- 200829594 (Na2S〇4) ’及濃縮。使粗製反應混合物藉急驟式層析純化，而產生2·氯基-6-碘基冰嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶45 (63毫克，83%) : MS (Q1) 366 (Μ)+· 實例28 2-(2-氯基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2- 醇46

在已溶於THF (2.5毫升）中之2-氯基-4-嗎福琳基咬喃并 [3,2-印密啶38 (60毫克，1.〇當量）之溶液内，於-78。〇下，添加正-丁基鋰之1.6M溶液（0.20毫升，1·3當量，1.6M，在己烷中）。將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘。添加丙酮（0.07毫升， 4.0當量），並使反應混合物溫熱至_40°C，及攪拌1小時。使粗製反應混合物濃縮，並藉逆相HPLC純化，而得2-(2-氯基 -4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶各基）丙-2-醇46。MS (Q1) 298 (Μ)+· 實例29 4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧唆-6-基）N-甲確酸基六氫u比咬-4-醇101 使2-氯基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶4 (3克）經由一般程序D-1與4-酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯反應，獲得4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）-4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯。使4-(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-4·羥基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1克）接受一般程序E，獲得4-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫吡啶-4- 127062-2 -195- 200829594 酵之HC1鹽。使4-(2-氣基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫峨咬-4-醇之HC1鹽（100毫克）與12〇微升三乙胺及66微升氣化曱烧確酿在1毫升二氯甲烷中反應。將反應物在室溫下攪拌直到完成為止，然後蒸發至乾涸。使粗製4_(2_氣基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）小甲磺酉迪基六氫峨咬-4-醇（120毫克）經由一般程序a與80毫克 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍圜么基）响啶-2-胺反應，獲得 12.5毫克4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）N-甲磺醯基六氫吡啶·4_醇ιοί。MS (Ql) 492.2 (M)+. 實例30 N-((2_(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺1〇2

於裝有機械攪拌器、内部溫度探針及氮起泡器之5升反應小玻瓶中，添加2-胺基嘧吩-3-羧酸曱酯（95克）與DCM (2.85 升），並冷卻至-60°C，在致使内部溫度仍然保持在_60°C至_55 °C之速率下，添加異氰酸氯基磺醯酯（89·81克）。於添加完成後，使反應物溫熱至環境溫度。反應係藉LC/MS監測關於起始物質之完全消耗。使反應混合物在真空中濃縮至乾涸，且固體殘留物係藉由水（1.8升）被轉移返回5升反應小玻瓶。將此混合物於75°C下加熱一小時，然後冷卻至30°C。接著，添加10M NaOH水溶液（200毫升），並將此混合物在85°C下加熱20分鐘，然後冷卻至室溫。然後，藉由添加濃HC1使混合物酸化至pH = 1。接著，將混合物於環境溫度下攪拌18小 127062-2 -196- 200829594 時，且沉澱物形成。將此固體物質藉真空過濾收集，並以水（3 X 300毫升）洗滌濾餅。然後，使固體物質在真空烘箱中，於55°C下乾燥24小時，而得p塞吩并[2,3-d]嘧唆-2,4(1H，3H)-二酮，為灰白色固體（80.05 克，78.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.083 (d，J=5.6 Hz，1H)，6 7.124 (d，J= 5.6 Hz，1H) LCMS (ESI 正）m/e 169 (M+l)

於裝有機械攪拌器、内部溫度探針及氮起泡器之3升反應小玻瓶中，添加1H-遠吩并[3,2-d>密唆-2,4-二酮（80克）。接著，將N，N-二甲苯胺（42克）與乙腈（400毫升）添加至反應燒瓶中，並冷卻至10°C。將氯化磷醯添加至反應混合物中，同時保持内部溫度<25 C。於此添加後，將反應混合物加熱至 80-85°C，並攪拌16小時。自反應混合物採取一液份，並以甲醇/ACN稀釋，且藉LC/MS分析，以確認起始物質之消耗。然後，使反應物冷卻至15°C，並慢慢轉移至含有冰與水之混合物（1.0升）之5升燒瓶中。藉真空過濾收集固體，及以冷水（300耄升）洗;:條濾餅。使已洗務之固體在真空烘箱中，於 40°C下乾燥24小時，而得2,4-二氯嘍吩并[2,3-d]嘧啶，為灰白色固體（91.43 克，93.7%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.619 (d， J= 6·4 Hz，1H)，（5 8.155 (d，J= 6·4 Hz，1H) LCMS (ESI 正）m/e 205 (M+l). 127062-2 •197- 200829594

於ι有機械攪拌器、内部溫度探針及氮起泡器之5升反應小玻瓶中，添加2,4-二氯嘧吩并[2,3_d]嘧啶（91克）與曱醇 (1.5升）。接著，添加嗎福啉（85J克），並將反應混合物在環境溫度下攪拌1-2小時。採取一液份，並以DCM/ACN稀釋，且藉LC/MS分析，以確認起始物質之消耗。然後，於反應燒瓶中’在保持内部溫度低於25°C之速率下，添加水（3·〇升）。藉真空過濾收集固體，並以水（5〇〇毫升）沖洗。將已洗滌之固體在真空烘箱中，於66°C下乾燥24小時，而得2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]。密啶，為灰白色固體（ι〇〇·3克，88.4%)。此中間物亦可經由一般程序D-2製成。1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 3.736 (t5 J= 4.8 Hz? 4H)? δ 3.897 (t? J= 5.2 Hz5 4H)5 δ 7.658 (d，6·4 Hz，1H)，6 7.682 (t，J= 6·4 Hz，4H)· LCMS (ESI 正）m/e 257 (M+l) 將（2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]嘴唆與2-胺基嘧。定-5-二經基删烧品吶可酯使用於一般程序A中，以25%產率產生 102 〇 MS (Q1) 462 (M) 實例31 N-((2-(2-胺基吻唆-5-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基菸醯胺103 將2-氯基冰嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶（一般程序D-2)與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯使用於一般程序A中，以 25% 產率產生 103。MS (Q1) 463 (M) 127062-2 -198- 200829594 實例32 5-(6-(3-(N-甲磺醯基胺基甲基）苯基）_7_甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2_基密啶-2-胺104 使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（7〇毫克）經由一般程序F-1偶合至3-甲烷磺醯基胺基甲基苯二經基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生51.6毫克1〇4。MS (Ql) 512.2 (M)+. 實例33 5-(6-(3-N-甲磺醯基胺基苯基）_7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）π密啶·2_胺1〇5 使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶（70毫克）經由一般程序F-1偶合至3-甲磺醯基胺基苯基二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生37.5毫克5-(6-(3-N_甲磺 fc基胺基苯基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d],咬_2_基密啶-2-胺 105。MS (Ql) 498.1 (M)+. 實例34 5-(6-(6-胺基吡啶-3-基）-7-甲基-4·嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2_胺100 使2_氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（7〇毫克）經由一般程序F-1偶合至2-胺基吡啶二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生35.8毫克孓(6_(6•胺基吡啶-3-基）-7·甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶冬基）喷啶冬胺 106。MS (Q1) 421.1 〇V〇+. 實例3S 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3_基）_7_甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺107 使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶（7〇毫克）經由一般程序F-1偶合至4-甲氧基吡啶斗二羥基硼烷水 127062-2 -199- 200829594 合物。將產物藉逆相HPLC純化，而產生27.6毫克5-(6-(4-甲氧基叶b疋3-基）-7-甲基冬嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]嘴咬-2-基）,咬 -2-胺 107。MS (Q1) 436.1 (Μ)+· 實例36 甲基冰嗎福琳基-6-(V比咬-3-基）ρ塞吩并p，2_d] 嘧啶-2-基）嘧啶_2_胺1〇8 使2-氯基各碘基-7-甲基冰嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶（70毫克）經由一般程序F_i偶合至3_吡啶二羥基硼烷。將產物藉逆 (相H^C純化，而產生10毫克5-(7-甲基斗嗎福啉基_6七比啶基）p塞吩并[3,2_d>密咬-2-基）哺 α定 _2_胺 108。MS (Q1) 405 (M)+. 實例37 5 (6-(4_(胺基甲基）苯基）冬嗎福p林基口塞吩并[3,2_d] 口密啶-2-基）哺咬胺109 使2-氯基冬碘基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶19 (實例12) 經由一般程序A與4-胺基甲基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽反應，於藉急驟式層析純化後，獲得（4-(2_氣基冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶各基）苯基）曱胺，然後，使其再一次經由一般程 ( 序A與5-(4,4,5,5_四甲基^3,2-二氧硼伍圜_2_基）.密啶冬胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得2〇毫克5-(6-(4-(胺基甲基）苯基）冬嗎福琳基4吩并[3,2_d]嘧啶·2_基）哺啶_2_胺1〇9。MS (Q1) 42〇 (M+). 實例38 5-(6-(3-(胺基甲基）苯基嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 嘴σ定-2-基）嘴。定胺no 使2-氯基-6-碘基·4_嗎福啉基嘍吩并[3，幻嘧啶19 (實例12) 經由一般程序A與3-胺基甲基苯基二羥基硼烷品吶可酯反應’於藉急驟式層析純化後，獲得（3_(2_氯基斗嗎福啉基嘧 127062-2 -200 - 200829594 吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲胺，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2_二氧硼伍圜-2-基）鳴啶-2-胺反應’在藉逆HPLC純化後，獲得12毫克5-(6-(3-(胺基甲基）笨基嗎福P林基P塞吩并[3,2-〇1]哺咬-2-基）嘴咬-2-胺110。MS (Q1) 420 (M+) 實例39 5-(6-(4-胺基_3_甲氧苯基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺111 使2-氯基-6·埃基-4·嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19 (實例12) 經由一般程序A與4-胺基甲氧苯基二羥基硼烷品吶可酯反應’獲得4-(2-氣基-4-嗎福琳基碟吩并[3，2-d>密咬-6-基）-2-甲氧基苯胺，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基 >密啶-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得37毫克5-(6-(4-胺基-3-甲氧苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶，2,基)嘧啶-2_胺 111。MS (Q1) 436 (M+)_ 實例4〇 N-(2_(2_(2-胺基响唆基）冰嗎福p林基p塞吩并p，2-cj] 嘧啶-6-基）丙-2-基）-3-甲氧基苯甲醯胺112 於胺3 (150毫克，0.5毫莫耳）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加EtsN (230微升，1.6毫莫耳）與氣化間省香醯（毫克，0.9毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾，及於真空中濃縮。在使用一般程序A，與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删伍圜-2-基）。密淀-2-胺之Suzuki偶合中，利用一部份（0.2毫莫耳）所形成之粗產物，於逆相HPLC純化後，提 127062-2 •201 200829594 供 112 (9 毫克）。MS (Ql) 506 (M)+ 實例41 N-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-基）-4-甲氧基苯甲醯胺113 於胺3 (150毫克，〇·5毫莫耳）在CH2C12(10毫升）中之溶液内’添加Ets N (230微升，1.6毫莫耳）與氯化對香醯之鹽（160毫克，〇·9毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾無’過濾，且於真空中濃縮。在使用一般程序A，與5-(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺之Suzuki偶合中，利用一部份（〇·2毫莫耳）所形成之粗製物，於逆相HpLc純化後，提供 113 (14 毫克）。MS (Q1) 506 (Μ)+ 實例42 5-(6-(4-Ν-甲磺醯基胺基苯基）_4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺114 使2-氣基-6-埃基-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-(1]0密σ定19 (實例12) ( 經由一般程序Α與4-(甲烷磺醯基胺基）苯基二羥基硼烷品吶可酯反應’獲得4-(2•氯基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基）-N-甲烧績醯基苯胺，然後，使其再一次經由一般程序a 與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）。密σ定冬胺反應，於藉逆HPLC純化後’獲得17毫克5-(6-(4-(甲烷磺醯基胺基）苯基）-4_嗎福琳基遠吩并[3,2-(1]°密唆-2-基）嘴咬-2-胺114。MS (Q1) 484 (M+). 實例43 N-(2_(2-(2-胺基嘧啶基）_4•嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-基）菸鹼醯胺115 127062-2 -202- 200829594 於胺3 (150毫克，〇·5毫莫耳）在CH2Cl2(1〇毫升）中之溶液内，添加EtsN (230微升，I·6毫莫耳）與氯化菸鹼醯（16〇毫克，〇·9宅莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，且於真空中農縮。在使用一般程序A，與5_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺之Suzuki偶合中，利用一部份（0.2毫莫耳）所形成之粗產物，於逆相hplc純化後，提供 115 (23 毫克）。MS (Q1) 477 (M)+ 實例44 嗎福琳基-2-(哺。定-5-基）喧吩并[3,2-d>密咬 -6-基）丙-2-基）苯甲醯胺116 於胺3 (290毫克，0.9毫莫耳）在CH2Cl2(2〇毫升）中之溶液内，添加恥>1(450微升，3.2毫莫耳）與氯化苯甲醯（23〇微升， 1·8毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾，及於真空中濃縮。在使用一般程序A，與哺。定基—5-二經基硼烷之Suzuki偶合中，利用一部份（0·2毫莫耳）所形成之粗產物，於逆相HPLC純化後，提供116 (75毫克）。Ms (Q1) 461 (M)+ 實例45 N-(2-(2-(6-甲基吡啶各基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺in 於胺3 (290毫克，0.9毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液内，添加EtgN (450微升，3.2毫莫耳）與氣化苯曱醯（23〇微升， 127062-2 -203 - 200829594 1·8毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以NazSO4脫水乾燥，過渡，及於真空中濃縮。在使用一般程序A，與2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧侧伍圜-2-基 >比唆之Suzuki偶合中，利用一部份（0.2毫莫耳）所形成之粗產物，於逆相HPLC純化後，提供 G-39509 (79 毫克）。MS (Q1) 474 (M)+ 實例46 5-(4-嗎福琳基-6-(3-嗎福琳基續醯基）苯基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺118 使得自實例12之2-氯基-6-蛾基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d] 口密啶19 (70毫克）經由一般程序F-1偶合至N-嗎福啉基-3-硼苯石黃酸胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生25.2毫克118。MS (Q1) 540 (M)+ · 實例47 5-(4-嗎福啉基-6-(3-嗎福啉基磺醯基）苯基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶_2_基）吡啶-2-胺119 使得自實例12之2-氯基-6-蛾基-4-嗎福琳基T7塞吩并[3，2-d]。密啶19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至N·嗎福啉基各硼苯石黃醯胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生59.4毫克119。MS (Q1) 539.2 (M)+ 實例48 5_(4·嗎福啉基-6-(3-(2-羥乙基胺基）磺醯基）苯基違吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）峨啶_2_胺120 使得自實例12之2-氯基-6-破基-4-嗎福淋基遠吩并[3，2-d] 口密唆19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至Ν-(2-經乙基）-3-棚苯石黃酿胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生59_4毫克120。MS (Q1) 127062-2 -204- 200829594 513.2 (M)+. 實例49 5-(4-嗎福淋基-6-(3-胺基績酿基）苯基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）毗啶-2-胺121 使得自實例12之2-鼠基-6-埃基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]^ 啶19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至3-硼苯磺醯胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生15.9毫克121。MS (Q1) 469.1 (M)+. 實例50 5-(4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺122 使得自實例12之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶19 (70毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生47.2毫克 122。 MS (Q1) 315.9 (Μ)+· 實例51 5-(4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶-2-胺123 使得自實例12之2-氯基_6_碘基冬嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶19 (70毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可S旨。將產物藉逆相HPLC純化，而產生83毫克 123。 MS (Q1) 314 (Μ)+· 實例52 (s)-N-((4-(2_(2-胺基嘧啶I基）_4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2^^密σ定_6_基）苯基）甲基）-2-經基丙酷胺124 將（4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲胺 (1_0當量）以1.5當量HATU、3當量（L)-乳酸及3當量DIPEA在 DMF中於大約〇·1Μ濃度下處理。將反應物攪拌直到完成為止’並以飽和重碳酸鹽溶液在醋酸乙酯中萃取一次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物，使其藉急驟式層析純化，而產生⑻-Ν_((4_(2_氯基斗嗎福啉基嘍吩 127062-2 -205 - 200829594 并[3,2-d]嘧啶各基）苯基）甲基）-2_經基丙醯胺。使此中間物經由一般程序B與5-(4,4,5,5-四曱基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >密啶 -2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得4毫克124。MS (Q1) 492 (M+)· 實例53 N-((4-(2-(2-胺基σ密咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）·2-羥基乙醯胺125 將（4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）曱胺 (1.0當量）以1.5當量HATU、3當量乙醇酸及3當量DIPEA在 DMF中處理至大約〇·1Μ濃度。將反應物攪拌直到完成為止，並以飽和重碳酸鹽溶液在醋酸乙酯中萃取一次。使有機層脫水乾燥’過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生Ν-((4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）苯基）甲基）_2·經基乙醯胺。使N-((4-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）曱基）-2-羥基乙醯胺經由一般程序B與5-(4,4,5,5-四甲基_丨，3,2-二氧硼伍圜-2-基密啶-2-胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得18 毫克 125。MS (Q1) 478 (M+). 實例54 (2S)-N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5·基）冰嗎福琳基遠吩并 [3,2_d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺126 將（3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）苯基）曱胺 (1.0當篁）以1.5當量HATU ' 3當量（L)-乳酸及3當量dipea在 DMF中處理至大約o.im濃度。將反應物攪拌直到完成為止，並以飽和重碳酸鹽溶液在醋酸乙酯中萃取一次。使有機層脫水乾燥’過濾’及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間 127062-2 -206- 200829594 物藉急驟式層析純化，而產生（2S)-N-((3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]哺啶_6_基）苯基）甲基）-2-經基丙醯胺。使（2S)-N-((3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺經由一般程序b與5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得 44 毫克 126。MS (Q1) 492 (M+). 實例55 N-((3-(2-(2-胺基喂。定-5-基）-4-嗎福琳基違吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）乙醯胺127 將（3-(2-氣基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-d]哺唆-6-基）苯基）甲胺 (1.0當量）以4.0當量氯化乙醯、2.0當量三乙胺在二氯甲烧中處理至大約0·1Μ濃度。將反應物攪拌直到完成為止。添加水，並濃縮混合物，以產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化’而產生Ν-((3-(2-氯基-4-嗎福4基ρ塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯基）甲基）乙醯胺。使N-((3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）乙醯胺經由一般程序B與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得48毫克 127。MS (Q1) 462 (M+). 實例56 N-((3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）曱基）-2-羥基乙醯胺128 將（3-(2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-dp密咬-6-基）苯基）甲胺 (1.0當量）以1.5當量HATU、3當量乙醇酸及3當量DIPEA在 DMF中處理至大約0·1Μ濃度。將反應物攪拌直到完成為止，並以飽和重碳酸鹽溶液在醋酸乙g旨中萃取一次。使有機層 127062-2 -207- 200829594 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生N-((3-(2-氯基斗嗎福啉基喧吩并[3,2-dp密咬-6-基）苯基）甲基）-2-經基乙醯胺。使N-((3-(2-氣基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）·2·經基乙酸胺經由一般程序b與5_(4,4,5,5_四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得55 毫克 128。MS (Q1) 478 (M+). 實例57 胺基嘧啶-5·基）冰嗎福琳基P塞吩并[3,2-d] 嘴°定-6-基）苯基）(4-甲基六氫外1^井_1_基）甲酮129 將4毫升1M Na〗CO3水溶液與4毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19 (500毫克）、 239毫克4-羧基苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氯化把（II)於密封微波反應器中加熱至l〇〇°c，歷經1〇分鐘。在完成時，蒸發反應混合物，並添加H20(〜30毫升），然後使用 2N HC1酸化至pH = 2〜3。過濾固體，且以h20洗滌，而產生 450宅克4-(2-氣基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-外密唆-6-基）苯甲酸。使4-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-dp密唆-6-基）苯甲酸（14〇毫克）經由一般程序B與1-甲基六氫p比畊反應，獲得4-(2-氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6基）苯基）(冬甲基六氫吡_小基）甲酮。使80毫克粗製4-(2-氯基冰嗎福啉基嘍吩并[3，2-d]嘧 ϋ疋-6-基）苯基）(4-甲基六氫p比喷-μ基）甲gig經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相 HPLC 純化，而產生 37.8 毫克 129。MS (Q1) 517 (Μ)+· 實例58 (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 127062-2 -208 - 200829594 嘧啶_6·基）苯基）(嗎福啉基）甲酮13〇使4-(2-氣基-4_嗎福p林基p塞吩并[3，2_d]嘧啶各基）苯甲酸（140 毫克）經由一般程序B與嗎福啉反應，獲得4-(2_氣基斗嗎福琳基遠吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）嗎福啉基甲酮。使8〇毫克粗製4-(2·氣基_4-嗎福琳基噻吩并[3,2-d>密啶-6-基）苯基）嗎福琳基甲酮經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生2·8毫克13〇。 MS (Ql) 504.2 (M)+. 實例59 (4K6-胺基吨σ定基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯基）(4-甲基六氫吡畊-丨·基）甲酮m 使粗製4-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩弁[3,2-d]11密σ定-6-基）苯基）(4·甲基六IL ρ比喷-1-基）甲|同（80毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基批唆-5-二經基删烧品吶可酯。將產物藉逆相pjpLc 純化，而產生 32.9 毫克 131。MS (Q1) 516 (Μ)+· 實例60 胺基说17定_3_基）-4-嗎福琳基違吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮132 使粗製4-(2-氣基冰嗎福啉基P塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）苯基）嗎福琳基甲酮（80毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶 -5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相hplc純化，而產生 37.4 毫克 132。MS (Ql) 503.2 (M)+. 實例61 5-(6-(3-(1Η-四唑-5-基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺133 使得自實例12之2-氯基-6-碘基_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d], 啶19經由一般程序A與[3-(2H-四唑-5-基）苯基]二羥基硼烷反 127062-2 -209- 200829594 應，獲得6-(3-(1Η-四唑_5-基）苯基>2-氣基-4_嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序a與5_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基），啶_2_胺反應，於藉逆純化後’獲得3毫克133。MS (Q1) 459 (M+). 實例62 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）苯甲酸134 將4毫升1M Na2C〇3水溶液與4毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基各碘基-4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]a密啶19 (5〇〇毫克）、 239毫克3-羧基苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氯化 I巴（II)於岔封微波反應器中加熱至1⑻。◦，歷經1〇分鐘（設立2 反應）。於完成時，蒸發合併之混合物，並添加H2〇 (〜3〇毫升）’然後使用2N HC1酸化至pH = 2〜3。過濾固體，且以h2 〇洗滌，而產生980毫克3-(2-氯基冰嗎福淋基嘧吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基）苯甲酸。使3_(2_氯基-4-嗎福4基遠吩并[3,2-dp密咬-6_基）苯甲酸（60 毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生4.6毫克134。MS (Q1) 435 (Μ)+· 實例63 3-(2-(6-胺基峨咬-3-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-外密啶-6·基）苯甲酸135 使3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸（60 毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生14.9毫克135。MS (Q1) 434.1 (Mf. 127062-2 -210- 200829594 實！ $ (6-(3-胺基苯基）-4-嗎福p林基π塞吩并[3,2_处密σ定_2_ 基 >密啶-2-胺136 將5 t升1M CO3水溶液與5毫升乙腈中之得自實例12 氣基6峨基冰嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]°密唆19 (1克）、446 宅克3_胺基苯基二羥基删烷及％毫克雙（三苯膦）二氯化鈀 (Π)於密封微波反應器中加熱至100°C，歷經15分鐘。過濾反應混合物。將固體濾餅以H2〇洗滌，並乾燥，而產生9〇〇毫克3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_引嘧啶各基）苯胺。使3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶冬基）苯胺⑽毫克）經由一般程序A偶合至2 -胺基嘧啶_ 5 _二羥基硼烷品吶可酉曰。將產物藉逆相HPLC純化，而產生19.7毫克136。MS (Q1) 406.1 (Μ)' 實例65 5如-(3-胺基苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶基 >比啶-2-胺137 使3-(2-氯基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d],咬-6-基）苯胺（60毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生47.6毫克137。MS (Q1) 405.1 (M)+. 實例66 (3-(2-(2-胺基喊咬-5-基}4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 口密σ定-6-基）苯基）(4-甲基六氫叶卜井-μ基）甲酮ns 使3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶_6-基）苯甲酸（15〇毫克）經由一般程序B與1-甲基六氫吡啡反應，獲得13〇毫克 3-(2-氯基-4·嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-基）苯基）(4·甲基六氫吡畊-1-基）甲酮。使粗製3-(2-氣基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 127062-2 -211 - 200829594 °密σ定-6-基）笨基）(4-甲基六氫吡畊-i_基）甲酮（6〇毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生38.5毫克138。MS (Q1) 517 (Μ)+· 實例67 3-(2-(2-胺基嘴。定-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]，啶-6-基）-N-((S)-2-經丙基）苯甲醯胺139 使3-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺咬-6-基）苯甲酸（150 毫克）經由一般程序B與（S)-l-胺基-2-丙醇反應，獲得140毫克 3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯甲醯胺。使60毫克粗製3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] % σ定-6-基）-N-((S)-2_經丙基）苯甲醯胺經由一般程序a偶合至 2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相純化，而產生 7.7 毫克 139。MS (Ql) 492.2 (M)+. 實例68 (3-(2-(2-胺基σ密唆-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d] 岔、σ疋-6-基）本基）(嗎福p林基）甲g同140 使3-(2-氯基-4-嗎福琳基ττ塞吩并[3,2-d]。密咬基）苯甲酸（15〇毫克）經由一般程序B與嗎福啉反應，獲得13〇毫克3-(2_氯基 -4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）嗎福啉基甲酮。使6〇宅克粗製3-(2_氣基嗎福淋基P塞吩并[3,2-(^]。密σ定冬基）苯基）嗎福啉基甲酮經由一般程序Α偶合至2-胺基，咬_5_二經基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生η ι毫克 140。MS (Q1) 504·2 (Μ)+· 實例69 3-(2-(6-胺基吡啶各基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯甲醯胺141 使粗製3-(2-氯基冬嗎福p林基p塞吩并[3,2-印密咬冬基）-N-((S)_ 127062-2 •212- 200829594 2-經丙基）苯甲醯胺（70毫克）經由一般程序a偶合至2_胺基巧匕σ定-5—二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生 24.4 毫克 141。MS (Q1) 491.2 (Μ)+· 實例70 Ν-((2-(2-胺基17密唆-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d] 口密咬-6-基）甲基）-2-經基·Ν·甲基乙醯胺142 使I自一般程序Β-4之（2-氯基-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]^ 啶-6-基）_N-甲基甲胺（0.74 mM)溶於8毫升二氣甲烷中，並在 A下冷卻至〇°C，及添加1β3當量三乙胺與12當量乙醯氧基 ζ \ Μ 氯化乙醯。使此反應混合物溫熱至室溫，並授拌24小時，此時’藉LCMS確認產物形成。在真空中濃縮反應物。使此粗產物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），獲得0.234克（Ν-((2-氯基-4-嗎福琳基Ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-Ν-甲基胺甲醯基）醋酸甲酯（79%產率）。MS (Q1) 400 (Μ)+ 使用一般程序A，使（Ν-((2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 嘧啶各基）甲基）-N-甲基胺甲醯基）醋酸甲酯（0.29 mM)與 ( 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >密啶-2-胺偶合，接著，藉由使Suzuki產物在〇°C下溶解於2毫升THF、2毫升MeOH及 1M LiOH中，移除乙醯基，歷經2.5小時。將反應物以1M HC1 與EtOAc稀釋。產物係在水層中。於Genevac上移除水，在逆相 HPLC 純化後，獲得 142 (TFA 鹽）。MS (Q1) 417 (M)+ 實例71 N-甲基-N-((7·甲基_4_嗎福啉基·2七比啶-3-基）P塞吩并[3,2-外密咬_6-基）甲基）乙醯胺143 使用一般程序A，使N-((2-氣基-7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（0.59毫莫耳）反應，於逆 127062-2 -213 - 200829594 相HPLC純化後，以60%產率獲得143 (TFA鹽）。MS (Ql) 398 (Μ) 實例72 Ν-甲基-Ν-((7-甲基_4_嗎福琳基·2-(哺咬-5-基）Ρ塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺144 使用一般程序A，使N-((2-氯基_7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧淀-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（〇·59毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以25%產率獲得144 (TFA鹽）。MS (Q1) 399 (Μ) 實例73 N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）-7-甲基-4-嗎福4基p塞吩并 |；3,2-d]哺淀-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺145 使用一般程序A ’使N-((2-氣基-7-甲基-4-嗎福啉基嶁吩并 [3,2-d>密唆-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（〇·59毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後’以44%產率獲得145 (TFA鹽）。MS (Q1) 413⑽ 實例74 Ν-((2·(2_胺基嘧啶·5·基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密咬-6-基）甲基）-Ν-甲基乙酿胺146 使（2-氯基-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）_Ν_甲基甲胺/谷於10¾升一氣曱烧中，並在N2下冷卻至〇°c，及添加1·3當量二乙胺與1_2當量氣化乙醯。使此反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時，此時，藉LCMS確認產物形成。在真空中浪縮反應物。使粗產物藉急驟式層析純化（Et〇Ac/己烷）’獲得1.44克N-((2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧口疋-6-基）曱基）-N-甲基乙醯胺（ι〇〇〇/。產率）。ms (qj) 355 (M) 使用一般程序A，使N-((2-氣基·7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶冬基）曱基）-Ν·甲基乙醯胺（〇·59毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以η%產率獲得146 (丁FA鹽）。MS 414 (M+). 127062-2 -214- 200829594 實例75 N-甲基-N-((7-甲基冬嗎福啉基-2-(吡啶各基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶_6-基）甲基）苯甲醯胺147 使用一般程序A，使N-((2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺（〇·49毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以14%產率獲得147 (TFA鹽）。MS (Q1) 460 (M+) 實例76 N-甲基-N-((7-甲基-4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）苯甲醯胺148 使用一般程序A，使Ν·((2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）-Ν-曱基苯甲醯胺（0.49毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以4%產率獲得148 (TFA鹽）。MS (Q1) 461 (M+) 實例77 Ν-((2·(6-胺基批。定-3-基）-7-甲基-4-嗎福p林基ντ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺149 使用一般程序A，使Ν-((2·氣基-7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-Ν-曱基苯甲醯胺（0.49毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以10%產率獲得149 (TFA鹽）。MS (Q1) 475 (M+) 實例78 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）-2_甲氧基甲基乙醯胺150 使製自一般程序B-4之（2-氯基·4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）善甲基曱胺（〇·74毫莫耳）溶於8毫升二氯甲烷中，並在N2下冷卻至〇°C，及添加1.3當量三乙胺與12當量甲氧基氯化乙醯。使此反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時， 127062-2 -215 - 200829594 此時，藉LCMS確認產物形成。在真空中濃縮反應物。使此粗產物藉急驟式層析純化（EtOAc/己烷），獲得〇·27克叫(2_氯基-4-嗎福琳基違吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-2-甲氧基甲基乙醯胺（79% 產率）。MS (Q1) 371 (M) 使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-dp密咬-6-基）甲基）-2_甲氧基-N-甲基乙醯胺（〇·29毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以20%產率獲得151 (TFA鹽）。MS (Q1) 430 (M+) 實例79 (^-(^-⑹胺基吨淀各基丨冰嗎福琳基^塞吩并口，〗-^] 嘧啶-6-基）苯基）(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲酮151 使3-(2_氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯基）(4-甲基六氫吡呼-1-基）甲酮（70毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HpLC純化，而產生 52.3 毫克 151。MS (Q1) 516 (M)+. 實例80 P-(2-(6-胺基p比咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮152 使粗製3-(2-氯基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-d]°密咬-6-基）苯基）嗎福啉基甲酮（70毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶 -5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HpLC純化，而產生 37.6 毫克 152。MS (Q1) 503.2 (Μ)+· 實例81 5-(4_嗎福琳基-6-(3-Ν-2-羥乙基胺基續醯基）苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶-2-胺153 使付自貫例12之2-氯基-6-埃基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-幻。密唆19 (60毫克）經由一般程序f]偶合至N_(2_羥乙基屮硼苯石黃 127062-2 -216- 200829594 酉迪胺將產物藉逆相HPLC純化，而產生43.1毫克153。MS (Ql) 514.2 (M)+. 實例82 木嗎福琳基-6-(6-(4•甲續醯基六氫外t _小基风唆各基 >塞吩并[3以]嘧啶冬基）嘴啶·2_胺154 將2-氯基-4-嗎福啉基-6-(6-(六氫吡畊-1-基）P比啶·3·基）p塞吩并[3,2-d>密咬（ι·〇當量）以8 〇當量氯化甲烷磺醯、5 〇當量三乙胺在THF _處理至大約〇1M濃度。將反應物攪拌直到完成為止’並以飽和重碳酸鹽溶液在二氯甲烷中萃取一次。使有枝層脫水乾燥’過渡’及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生2-氯基各(6_…甲烷磺醯基六氫峨畊-1-基），比啶各基嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶。使2-氯基-6-(6-(4-甲烷磺醯基六氫吡畊小基风啶_3_基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶經由一般程序b與5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）嘧啶胺反應，於藉逆HpLC純化後，獲得Ν-((3·(2-(2-胺基嘧啶-5-基；μμ嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）苯基）甲基）乙醯胺。⑽（Q1) 554 (M+). 實例83 5-(4_嗎福淋基-6-(6-(六氫吡畊-1-基）批啶-3-基）p塞吩并[3，2-d]。密咬-2-基）哺咬-2-胺155 使得自實例12之2-氣基各碘基冰嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧咬19經由一般程序A與6-(六氫吡畊基）吡啶各二羥基硼烷品吶可酯反應’於藉急驟式層析純化後，獲得2•氣基斗嗎福啉基-6-(6-(六氫吡畊小基风啶各基）遠吩并[3,2却密啶，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5·四甲基_1，3,2_二氧蝴伍圜-2-基）哺啶-2-胺反應，在藉逆相jjpLc純化後，獲得4〇亳 127062-2 •217- 200829594 克 155。MS (Ql) 476 (M+). 實例84 5-(2-(2-胺基嘴。定-5-基）-4-嗎福琳基喧吩并[3,2-介密。定-6-基）ρ比口井-2·胺156 使得自實例Π之2-氣基-6-埃基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d], 啶19經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基风畊-2-胺反應，於藉急驟式層析純化後，獲得5_(2_氯基| 嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬-6-基;Kb畊-2-胺，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2·基）、哺咬-2-胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得26毫克156。 MS (Q1) 408 (M+). 實例85 N-((2-(2-胺基嘧啶·5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d] ϋ密ϋ定-6-基）甲基）·Ν-甲基乙隨胺157 將2-氯基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[2,3-d>密唆（一般程序D-2)與2-胺基唯σ疋-5-一經基侧烧品η内可醋使用於一般程序Α中，以 10% 產率產生 157。MS (Q1) 400 (M) I 實例86 N-甲基-N-((4_嗎福啉基_2十密啶_5_基 >塞吩并[2,3-d] σ密σ定-6-基）甲基）乙醯胺158 將2-氯基·4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶（一般程序D-2)與嘧啶-5-二羥基硼烷使用於一般程序a中，以18%產率產生 158。MS (Q1) 385 (M+). 實例87 N-甲基-N-((4·嗎福啉基_2七比啶-3-基）魂吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺159 將2_氯基冰嗎福啉基嘍吩并[2,3_d]嘧啶（一般程序D_2)與3_ 吡啶基二羥基硼烷使用於一般程序A中，以22%產率產生 127062-2 -218- 200829594 159。MS (Ql) 384 (M+) 實例88 5-(6-(3-甲磺醯基胺基苯基）-4_嗎福啉基嘧吩并

[；3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺16G 使得自實例12之2-氯基-6_碘基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬19經由一般程序a與3_(甲烷磺醯基胺基）苯基二羥基硼烷反應’於藉急驟式層析純化後，獲得3_(2_氯基冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-甲磺醯基苯胺，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）响啶 -2-胺反應，在藉逆相hplc純化後，獲得1〇毫克16〇。Ms (qj) 484 (M+)· 實例89 5-(7-甲基冰嗎福啉基p塞吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 -2-胺 161 使2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（150毫克）經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶 -2-胺反應，獲得 4〇毫克 161。MS (Ql) 329.2 (M)+ 實例90 2-(2-(2-胺基嘧啶·5-基>7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并 [3，2-d]哺啶各基）丙！醇162 使2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶（150毫克）經由一般程序D與丙酮反應’獲得2_(2_氯基尽甲基斗嗎福啉基違吩并[3,2-d]嘧啶各基）丙_2_醇，使其中18〇毫克經由一般程序A與160毫克5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶：胺反應，獲得 55 毫克 162。MS (Ql) 387.2 (M)+ 實例91 2_(2-(2-胺基。密咬-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2_d]n密。定-6-基）-1，3-二甲氧基丙冬醇163 127062-2 -219- 200829594 使2-氯基-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧啶4 (200毫克）經由一般程序D與1，3-二甲氧基丙-2-酮反應，獲得2-(2-氯基-4-嗎福啉基違吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）-1，3-二甲氧基丙-2-醇，使其中220毫克經由一般程序A與180毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基密。定-2-胺反應，獲得 64.6 毫克 163。MS (Ql) 433.2 (M)+. 實例92 2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-6·基）]-甲氧基丙_2_醇164 將2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺咬4 (200毫克）經由一般程序D以1_甲氧基丙_2·酮處理，獲得2-(2-氣基-4-嗎福啉基違吩并[3,2-d]哺咬-6-基）-1-甲氧基丙-2-醇，使其中220毫克經由一般程序A與180毫克5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >密啶-2-胺反應，獲得11.5毫克164。MS (Ql) 403.2 (M+). 實例93 N-((2-(6-胺基p比咬_3_基）-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-d] 鳴啶冬基）甲基）-N-甲基乙醯胺165 將2_氯基-4-嗎福琳基tr塞吩并[2,3-d]嘴唆（一般程序D-2)與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯使用於一般程序a中，以 23% 產率產生 165。MS (Q1) 394 (M+). 實例94 5-(6_(6-胺基吡啶_3_基）-4-嗎福琳基隹吩并[3,2-d]口密咬-2-基密咬-2-胺166 使知自實例12之2-氯基-6-峨基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d], 唆19經由一般程序A與2_胺基_5·(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜-2-基）峨啶反應，於藉急驟式層析純化後，獲得5_(2_氯基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-基 >比σ定-2-胺，然後，使其再一次經由一般程序Α與5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 127062-2 -220- 200829594 -2-基）喷啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得16毫克 166 〇 MS (Q1) 407 (M+). 實例95 (2-(2-胺基嘧啶-5_基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）(4-(2-羥乙基）六氫吡畊小基）甲酮167 使2-氯基-4-嗎福淋基隹吩并[3,2-d>密唆4 (3.2克）在32毫升 THF中冷卻至-78°C，然後添加1.3當量nBuLi在己烷中之2.5M 溶液。將反應物於-78°C下搜拌30分鐘，接著溫熱至_4〇。(：，歷經數分鐘’以使链陰離子完全形成。然後，使反應物再冷卻至-78°C，並使自乾冰釋出之二氧化碳氣體經由套管起泡進入反應溶液中，歷經1小時。接著，使反應物慢慢溫熱至〇°C，歷經30分鐘，且藉旋轉蒸發濃縮THF。以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取，以移除任何2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶4。然後，藉由添加濃Ηα使水層達到pH為 2-3。接著，將自水層猛然析出之所形成固體，藉由布氏漏斗收集，以水沖洗，並在真空下乾燥過夜，而產生3·56克2_ 氯基-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]。密淀-6-魏酸。使1克2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各羧酸與ΐ·〇3克5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）哺啶胺反應，獲得2-(2-胺基嘧啶基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-dp密。定-6-羧酸。使2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶冬羧酸 (1〇〇毫克）經由一般程序B與105微升^六氫吡畊+基）乙醇反應’獲得 18.7 毫克 167。MS (Ql) 471.2 (M+) 實例96 (2-(2-胺基嘧啶_5-基>4-嗎福琳基P塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）(4-甲基六氫吡畊小基）甲酮168 127062-2 -221 - 200829594 使2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶_6·羧酸 (1〇〇毫克）經由一般程序Β與85微升1-甲基六氫吡畊反應，獲得 46 毫克 168。MS (Ql) 441.2 (Μ)+ 實例97 2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基-Ν-(2-(六氫吡啶+ 基）乙基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-6_羧醯胺169 使2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸 (1〇〇毫克）經由一般程序B與120微升2-(六氫吡啶小基）乙胺反應，獲得 39·1 毫克 169。MS (Ql) 469.2 (M)+ 實例98 0(2-胺基嘧咬-5-基>4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]喷啶-6-基）(嗎福琳基）甲酮170 使2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬繞酸 (1〇〇毫克）經由一般程序B與75微升嗎福啉反應，獲得12 9 毫克 170。MS (Ql) 428.2 (M)+ 實例99 2-(2-胺基吻、咬-5-基）-N-曱基-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺171 使2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-羧酸 (100毫克）經由一般程序B與57毫克甲胺HC1反應，獲得171。 MS (Ql) 372.1 (M)+ 實例100 5-(6-((Ee)-3-甲氧基丙烯基）冰嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺172 將2.4毫升1M NazCO3水溶液與2.4毫升乙腈中之得自實例 12之2-氣基-6-碘基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_幻嘧啶19 (3〇〇毫克）、171耄克（Ε)-2·(3-甲氧基-1-丙烯]_基）-4,4,5,5-四甲基]，3,2_ 二氧硼伍圜及28毫克雙（三苯膦）二氯化鈀（π)在密封微波反 127062-2 -222 - 200829594 應器中加熱至100°C，歷經10分鐘。蒸發反應混合物。使粗產物藉isco純化，以5〜100% EtOAc/己烷溶離，而產生2-氯基 -6-((E)-3-甲氧基丙小烯基嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（230 毫克，90%)。使2-氯基-6-((E)-3-甲氧基丙-1-婦基）_4_嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶（150毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶-5-二經基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生2.0 毫克 172。MS (Ql) 385.1 (M)+. 實例101 2-胺基-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶基）苯基）乙醯胺173 使3-(2-氣基_4·嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯胺（200毫克）經由一般程序I與Boo甘胺酸反應，獲得190毫克（3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三·丁酯。使1〇〇毫克粗製（3-(2-氯基-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。於完成時，添加吒0，並以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。使合併之有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得2〇〇毫克（3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基p塞吩并p，2-d]嘧啶-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯。將110毫克（3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d] u密啶-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三·丁酯在15毫升三氟醋酸與1·5毫升二氣曱烷中之混合物於室溫下攪拌1小時。蒸發混合物，並將產物藉逆相HPLC純化，而產生12.6 127062-2 - 223 - 200829594 毫克 173。MS (Ql) 463.1 (Μ)+· 實例102 5-(6-((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）甲基>4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2_基）嘴啶-2·胺174 將2-氣基-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-dp密淀（一般程序]3-2)與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯使用於一般程序a中，以 15% 產率產生 174。MS (Q1) 436 (M+). 實例103 N-甲基，N-甲磺酸基（4-嗎福4木基-2十密α定-5-基 >塞吩并[2,3-d]嘧啶各基）甲胺Π5 將2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]嘴咬（一般程序D-2)與, σ定二經基棚烧使用於一般程序A中，以15%產率產生175。 MS (Q1) 421 (Μ) 實例104 2-胺基-Ν-(3-(2-(6-胺基咐唆-3-基）_4_嗎福ρ林基遽吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺176 使粗製（3_(2_氯基_4·嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]哺咬-6-基）苯胺曱醯基）曱基胺基甲酸第三-丁酯（90毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。於完成時，添加水，並以EtOAc (3 X 15毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾’及蒸發’而得（3-(2-(2-胺基咐咬_5_基）-4-嗎福琳基漆吩并[3,2-d]^ ϋ定-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三·丁酯。將100毫克（3-(2-(2-胺基吡啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）苯胺甲醯基）甲基胺基甲酸第三-丁酯在15毫升三氟醋酸與1.5宅升一氣甲院中之混合物在室溫下授拌1小時。蒸發混合物，並使產物藉逆相HPLC純化，而產生17.7 127062-2 -224 - 200829594 毫克 176。MS (Ql) 462.3 (Μ)+· 實例105 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙·2·醇177 將4毫升1Μ Na2C03水溶液與4毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6-峨基-4-嗎福琳基隹吩并[3,2-<1]。密唆19 (500毫克）、 236毫克3-乙醯基苯二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氯化鈀（II)在密封微波反應器中加熱至l〇〇°c，歷經1〇分鐘。蒸發反應混合物。使粗產物藉isco純化，以〇〜4〇〇/。EtOAc/己烷溶離，而產生1-(3-(2-氣基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙酮（440毫克，90%)。於-50°C下，將溴化甲基鎂（980微升，在乙醚中之3 〇m溶液）添加至220毫克ι_(3_(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）苯基）乙酮在4毫升thf中之混合物内。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以飽和Nh4C1水溶液使反應淬滅，以EtOAc (3 X 20毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得22〇毫克孓(3_(2_氯基冬嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶各基）笨基）丙醇。使2-(3-(2_氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-2- 醇（60毫克）經由一般程序A偶合至2_胺基嘧啶_5_二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生22·2毫克177。 MS (Ql) 449.3 (M)+. 實例1〇6 曱基，N-甲石黃驗基（4_嗎福p林基_2七比唆各基）遠吩弁[2,3-(1]¾ °定-6-基）甲胺178 將2-氣基-4-嗎福琳基噻吩并[2,3_d]嘧啶（一般程序〇_2)與吡 127062-2 -225 - 200829594 咬-3-二羥基硼烷使用於一般程序a中，以ι〇%產率產生178。 MS (Q1) 420 (Μ). 實例107 5-(6_((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）曱基）-4-嗎福啉基口塞吩并[2,3-d>密咬-2-基）p比。定-2-胺179 將2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶（一般程序D-2)與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯使用於一般程序a中，以 9% 產率產生 179。MS (Q1) 435 (M)

實例108 5-(6-(3-(N-甲磺醯基胺基甲基）苯基）4-嗎福啉基 p塞吩并[3,2-d>密唆-2-基）。密咬-2-胺180 使付自貫例12之2-氣基-6-蛾基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-d]哺唆19經由一般程序A與3-(甲烷磺醯基胺基甲基）苯基二羥基硼烧反應’於藉急驟式層析純化後，獲得（3_(2_氯基冰嗎福 p林基p塞吩并[3,2-dp密。定-6-基）苯基）-N-曱石黃醢基甲胺，然後，使其再一次經由一般程序A與孓(4,4,5,5_四甲基_u,孓二氧硼伍圜-2-基）喷啶-2-胺反應，在藉逆相純化後，獲得18〇。 MS (Q1) 498 (M+). 實例109 5-(6-(2-(4-曱基六氫吡畊_丨_基）说啶_‘基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬-2-基）p比啶_2_胺181 使得自實例12之2-氯基-6_碘基斗嗎福啉基嘍吩并[3,2^嘧啶19經由一般程序A與丨-甲基斗[4_(4,4,5,5•四甲基-二氧硼伍圜-2_基 >比。定_2_基]六氫㈣反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氣基-6-(2-(4-甲基六氫峨啡]_基）峨< _4_基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序a 與2-胺基-5-(4,4,5,5_四曱基义仏二氧縣_ _2-基）峨唆反應， 127062-2 •226- 200829594 在藉逆相HPLC純化後，獲得18毫克181。MS (Ql) 489 (M+). 實例110 5-(6-(2-(4-甲基六氫p比呼-1-基）p比咬-4-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺182 使得自實例12之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19經由一般程序A與1·甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删伍圜-2-基 >比啶-2-基]六氫吡畊反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氣基-6-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）p比啶-4-基）冰嗎福淋基喧吩并[3,2-dp密咬，然後，使其再一次經由一般程序a f · 與5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得3毫克182。MS (Q1) 490 (M+). 實例111 2-(3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基P塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-2-醇183 使2-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）苯基）丙冬醇（60宅克）經由一般程序A偶合至2-胺基p比唆-5-二經基侧烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生u.5毫克183。 MS (Q1) 448 (M)+. 實例112 1-(3-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）-4-嗎福啉基p塞吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醇184 將硼氫化鈉（18毫克）添加至9〇毫克：u(3-(2_氯基冰嗎福啉基遽吩并[3,2_d]嘴唆-6-基）苯基）乙酮在3毫升$醇中之混人物内。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。在完成時，以吒0使反應淬滅，並以DCM (3 X 20毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得丨_(3_(2_氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醇。 127062-2 -227- 200829594 使1-(3-(2•氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-幻嘧啶各基）苯基）乙醇（83毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶_5_二經基侧烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生23·3毫克184。 MS (Ql) 435.3 (Μ)' 實例113 ^(3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）冬嗎福啉基噻吩并 |；3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醇185 使1-(3-(2•氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）苯基）乙醇（55毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶冰二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生26.6毫克185。 MS (Ql) 434.1 (M)+. 實例114 Η3-(2·(6·胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-1·醇186 將3毫升1M Na2C〇3水溶液與3毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6-蛾基-4-嗎福淋基噻吩并[3,2-d]嘧啶19 (300毫克）、 156毫克3_(3_羥丙基）苯基二羥基硼烷及3〇毫克雙（三苯膦）二氯化鈀（II)在密封微波反應器中加熱至100。〇，歷經1〇分鐘。療务反應此合物。使粗產物猎isco純化，以5〜100% EtOAc/己烧溶離’而產生3-(3-(2-氯基-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙小醇（267毫克，75%)。使3-(3-(2-氯基-4-嗎福p林基漆吩并[3,2_d]。密唆-6-基）苯基）丙-1-醇（50毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烧品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生34.2毫克186。 MS (Q1) 448.1 (Μ)+· 實例115 3-(H2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘍吩并 127062-2 -228 - 200829594 [3,2-d]嘧啶-6·基）苯基）丙醇187 使3-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）苯基）丙·μ 醇（50毫克）經由一般程序Α偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基爛烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生18毫克187。 MS (Q1) 449 (M)+. 實例116 (2-(2-胺基嘧啶基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2_d], °定-6·基）(N-4-甲續醯基六氫p比啡小基）曱酮188 使2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各緩酸 (100宅克）經由一般程序B與65毫克1-甲績醯基六氫p比啡反應，獲得 19 毫克 188。MS 505.2 〇!)+· 實例117 5-(6-(2_胺基隹嗤-4-基）-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）吡啶-2-胺189

在已溶於THF (0·1Μ)中之2-氣基-4-嗎福琳基嘧吩并p，2-d]嘧啶（4，實例2) (1.0當量）之溶液内，於_78ι下，添加溶液正_ 丁基鋰（1.3當量，1.6Μ，在己烷中）。將反應混合物於_4〇〇c 下攪拌30分鐘。添加N，N-二甲基乙醯胺（4·〇當量），並使反應混合物慢慢溫熱至〇°C，且攪拌2小時。將反應混合物傾倒在0.25M HC1冷溶液中，並以二氣曱烷萃取。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮。使粗製反應混合物藉急驟式層析純化，而產生1-(2·氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）乙嗣。 127062-2 -229- 200829594

在已溶於CHCI3、33重量％ HBr及醋酸之混合物（1 :丨：u 中之H2-氯基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶冬基）乙酮（ι 〇當量）之溶液内，於-(TC下，添加Be在CHCU中之溶液（1 〇5當量）。將反應混合物於-Ot下攪拌直到完成為止，然後以飽和重碳酸鹽溶液在二氣甲烷中萃取一次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生2_溴基小(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）乙酮。

在已溶於EtOH中之2-溴基小(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密咬-6-基）乙S同（1.0當量）之溶液内，添加硫脲。將反應混合物在70 C下加熱直到完成為止，然後以飽和重碳酸鹽溶液在二氯甲烷中萃取一次。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生4-(2-氯基_4_嗎福琳基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）噻唑 -2-胺。MS (Q1) 413 (M+). 使4-(2-氣基-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-(1]。密唆_6-基）p塞唾-2-胺經由一般程序B與2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧删伍圜_2_ 基）响σ定反應，於藉逆HPLC純化後，獲得1〇毫克189。MS (Q1) 127062-2 -230 - 200829594 413 (M+). 實例118 5-(6-(4-(4-甲基六氫吡畊+基）苯基）_4_嗎福啉基 p塞吩并[3,2_d>密咬-2-基 >比唆-2-胺190 使知自貫例12之2-氯基-6-蛾基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2脅密啶19經由一般程序A與μ甲基斗[4_(4,4,5,5-四曱基二氧硼伍圜-2-基）苯基]六氫吡畊反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-6-(4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序八與孓(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得36毫克190。MS (Q1) 489 實例119 5-(6-(3,5-二甲基異嘮唑冰基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺191 使得自實例12之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2_幻嘧啶19經由一般程序A與3,5·二甲基斗(4,4,5>四甲基二氧硼伍圜冬基）異噚唑反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2_ 氯基各(3,5-二甲基異嘮唑-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[^幻嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-一氧棚伍園-2-基）哺唆-2-胺反應，在藉逆相HpLC純化後，獲得 6 毫克 191。MS (Q1) 411 (M+). 實例120 HI嗎福啉基各(6-嗎福啉基吡啶各基）嘧吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺192 使得自實例12之2-氯基-6-礙基4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-(1]嘧啶19經由一般程序A與4-[5-(4,4,5,5_四甲基'3,2_二氧硼伍圜 -2·基风啶-2-基]嗎福啉反應，於藉急騍式層析純化後，獲得 127062-2 -231 · 200829594 2-氣基-4-嗎福p林基-6-(6-嗎福琳基p比π定各基 >塞吩并[3，2-d]。密啶，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2_二氧侧伍圜-2-基）痛咬-2-胺反應，在藉逆相pjPLC純化後，獲得 192。MS(Q1) 477 (M+). 實例121 5-(6-(2-氟基-5-甲氧苯基）-4-嗎福琳基P塞吩并 |；3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺193 使付自貫例12之2-氯基-6-埃基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]口密咬19經由一般程序A與2_氟基甲氧苯基二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-6-(2-氟基-5-甲氧苯基）-4-嗎福p林基喧吩并[3,2-dp密咬，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基）嘧啶丨胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得193。MS (Q1) 440 (M+) 實例122 N-(2-〇(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-基）乙醯胺194 於胺3 (400毫克，1.3毫莫耳）在0^(^(20毫升）中之溶液内，添加EtsN (630微升，4.5毫莫耳）與氯化乙醯（18〇微升， 2.6毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHCOs水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Ν々8〇4脫水乾燥，過濾，及於真二中〉辰知g。將粗製物質糟碎膠層析純化（在己燒中之 0-100%EtOAc)。使用一般程序a，使一部份（〇·2毫莫耳）所形成之純產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基），密咬胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供G-38951 (14毫克）。MS (Qu 414 (M)+ 127062-2 - 232 - 200829594 實例123 N-(2-(4-嗎福啉基-2-(峨啶-3-基）喧吩并[3,2_d]a密咬 -6-基）丙-2-基）乙酸胺195 於胺3 (400毫克，1.3毫莫耳）在CH2C12(20毫升）中之溶液内’添加Ets N (630微升，4.5毫莫耳）與氯化乙醯（18〇微升， 2.6毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以 EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉矽膠層析純化（在己烷中之 (MOO%EtOAc)。使用一般程序A，使一部份（0·2毫莫耳）所形成之純產物與3-(4,4,5,5-四甲基·1，3,2·二氧硼伍圜-2-基）峨啶偶合，於逆相HPLC純化後，提供195 (55毫克）。MS (Q1) 398 (Μ)+ 實例124 2-(4-嗎福啉基-2-0比啶-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基）丙-2_N-曱磺醯基胺196 於胺3 (400毫克，1.3毫莫耳）在CH2Cl2(2〇毫升）中之溶液内，添加Et3N(630微升，4.5毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（2〇〇微升’ 2.6毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉矽膠層析純化（在己烷中之0-100% EtOAc)。使用一般程序a，使一部份（〇·2毫莫耳）所形成之純產物與3-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼伍圜_2_基）口比 σ疋偶合，於逆相HPLC純化後，提供196 (25毫克）。MS (Q1) 434 (M)+ 實例125 5-(6-(2-N-甲磺醯基胺基丙冬基）-4_嗎福啉基p塞吩 127062-2 - 233 - 200829594 并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺197 於胺3 (400毫克，L3毫莫耳）在（:吒❿⑼毫升）中之溶液内，添加Et# (630微升，4.5毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（2〇〇微升，2_6毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以Ν%8〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉矽膠層析純化（在己烷中之0-100% EtOAc)。使用一般程序A，使部份（0·2毫莫耳）所形成之純產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基）,密啶 -2_胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供197(2〇毫克）。ms(qi) 450 (M)+ 實例126 2-(6_胺基说淀-3-基）·4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺198 使製自一般程序B-5之2-氯基-4-嗎福琳基隹吩并阳-幻嘧啶各羧醯胺（65毫克）按照一般程序A與5_(4,4,5,5-四曱基一氧硼伍圜-2-基 >比啶-2-胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供 198 (7 毫克）。（Q1) 357 (M)+ 實例127 5-(7-甲基-6-((N-甲基，N-曱磺醯基胺基）甲基）·4_嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2·基Η啶胺199 於得自一般程序Β-4之（2_氣基-7-甲基斗嗎福啉基噻吩并 [3,2命治咬_6_基）-Ν-甲基甲胺（400毫克，13毫莫耳）在ch2C12 (2〇 t升）中之溶液内，添加E1：3 N (630微升，4.5毫莫耳）與氯化曱烷磺醯（200微升，2.6毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。 127062-2 -234- 200829594 分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使合併之有機層以 Na] SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉石夕膠層析純化（在己烷中之0_100% Et〇Ac)。使用一般程序A，使一伤（0.2毫莫耳）所形成之純產物與t(4,4,5,5-四甲基]，3,2_ 二氧爛伍圜-2-基）p比啶-2-胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供 199 (53 毫克）。MS (Q1) 449 (M)+ 實例128 2-0胺基嘧啶-5-基>4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺200 使製自一般程序B-5之2-氣基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺（65毫克）按照一般程序a與5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·•基）嘧啶-2-胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供 200 (7 毫克）。（Q1) 358 (M)+ 實例129 5-(6-(1Η-吲哚-6-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）p比σ定_2_胺201 使仔自實例12之2-氣基-6-換基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-(1]口密咬19經由一般程序Α與吲哚-6-二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-( 1H-M卜朵-6-基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶，然後，使其與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）p比啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得4毫克 201。MS (Q1) 429 (M+). 實例13〇孓(2-(6-胺基批咬基>4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）吡啶-2-胺202 使得自實例12之2-氣基-6-碘基-4-嗎福啉基P塞吩并[3，2-d]嘧啶19經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2- 127062-2 - 235 - 200829594 基 >比啶-2-胺反應，於藉急驟式層析純化後，獲得5-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并P，2-d]嘧啶-6-基 >比啶-2-胺，然後，使其再一次經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得20毫克202。 MS (Q1) 406 (M+)· 實例131 嗎福淋基_2七比σ定-3-基）p塞吩并[3,2-d]^ 0定-6_ 基）丙-2-胺203 使得自一般程序B-5之2-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 口密咬-6-基）丙-2-胺（100毫克）按照一般程序a與3-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶偶合，於逆相HPLC純化後，提供 203 (13 毫克）。MS (Q1) 356 (Μ)+ 實例132 2-(4-嗎福琳基-2-(, σ定-5-基）遠吩并[3,2-d]p密淀-6- 基）丙-2-胺204 使得自一般程序B-5之2-(2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-胺（100毫克）按照一般程序a與嘧啶-5_基_5_二羥基硼烷偶合，於逆相HPLC純化後，提供204 (13毫克）。 MS (Q1) 357 (M)+ 實例I33 胺基丙基）·4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 口密啶-2-基）吡啶-2-胺205 使知自一般程序B-5之2-(2-氯基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）丙-2-胺（100毫克）按照一般程序a與5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-一氧棚伍圜-2-基）峨。定-2-胺偶合，於逆相hplc純化後，提供 205 (20 毫克）。（Ql)371 (M)+ 實例134 5-(6-(2-胺基丙-2-基>4-嗎福淋基p塞吩并密 127062-2 -236 - 200829594 啶-2-基）嘧啶-2·胺206 使得自一般程序Β-5之2-(2-氣基冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 。密σ定-6-基）丙-2-胺（100毫克）按照一般程序a與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）嘴唆-2-胺偶合，於逆相HPLC純化後，提供 206 (9 毫克）。（Ql)372 (M)+ 實例135 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺207 將3毫升1M Nas CO3水溶液與3毫升乙腈中之得自實例12 之2-氣基-6-蛾基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密唆19 (500毫克）、 258毫克3-乙醯胺基苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氣化鈀（II)在密封微波反應器中加熱至100。〇，歷經1〇分鐘。蒸發反應混合物。使粗產物藉isco純化，以3〇〜1〇〇% £tQAc/ 己烧溶離’而產生N-(3-(2-氯基_4_嗎福淋基p塞吩并[3,2_d>密咬 -6-基）苯基）乙酿胺（403毫克，80%)。使N-(3-(2-氣基_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）苯基）乙醯胺（120毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶_5_二經基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生49·2毫克 207。MS (Ql) 448.1 (Μ)+. 實例136 5·(6-(4_甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基风啶-2-胺208 使2-氯基-6-碘基冬嗎福啉基p塞吩并[2,3-d]嘧啶經由一般程序C與4-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-冬嗎福啉基嘧吩并 [2,3〇唯'咬，然後，使其再一次經由一般程序c與5-(仏55_ 127062-2 -237 - 200829594 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2·基）峨啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得7毫克208。MS (Q1) 421 (M+). 實例137 6_(4_甲氧基吡啶基）-4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）嘧吩并[2,3-d]嘧啶209 使2-氣基-6-峨基-4-嗎福淋基p塞吩并[2,3-d]u密σ定經由一般程序C與4-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氣基-6-(4-甲氧基ρ比咬-3-基）-4·嗎福琳基ρ塞吩并 P，3-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序。與口密。定_5_基 -5-二羥基硼烷反應，在藉逆相hplc純化後，獲得6毫克209。 MS (Q1) 407 (M+). 實例138 2·(4·嗎福琳基_2_(嘧啶-:5-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-6- 基）丙-2-醇210 在已溶於THF (0.15M)中之2-氣基·4·嗎福#基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶（一般程序D-2，1.0當量）之溶液内，於_78°C下，添加正-丁基鋰之溶液（1.3當量，1.6M，在己烷中）。將反應混合物於-78 C下撥拌30分鐘。添加丙_ (4.0當量），並使反應混合物溫熱至-40°C，及攪拌1小時。使粗製反應混合物濃縮，並藉逆相HPLC純化，而得2-(2-氯基-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-d] 。密 σ定-6-基）丙-2-酵。MS (Q1) 314 (M+). 使2-(2-氣基-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-d]哺咬-6-基）丙-2-醇經由一般程序B與嘧啶-5-基-5_二羥基硼烷反應，於藉逆hplc純化後，獲得 83 毫克 210。MS (Q1) 358 (M+). 實例139 2-(2-(2-胺基嘴唆-5-基>4-嗎福琳基p塞吩并p，3-d] °密σ定-6-基）丙-2-醇211 127062-2 -238 - 200829594 使2-(2-氯基-4-嗎福啉基4吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙丨醇經由一般程序B與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜1基）嘧啶胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得7毫克211。MS (Q1) 373 (M+)·

實例140 2-(2-(6-胺基1^比σ定-3-基>4-嗎福琳基p塞吩并[2X 嘧啶-6-基）丙-2-醇212 使2-(2-氯基冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶各基）丙醇經由身又私序B與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍圜-2-基）吨。定-2- 胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得17毫克212。MS (Q1) 372 (M+)· 實例141 5-(6-(3-(甲石黃醯基）苯基）-4-嗎福琳基Ρ塞吩并[2,3_d] 嘧啶-2-基）吡唆-2-胺213 使2-氯基-6-蛾基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]°密咬經由一般程序C與3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基，塞吩并 [2,3-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序c與5-(4,4,5,5_ 四甲基·1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）P比啶_2_胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得62毫克213。MS (Q1) 468 (Μ+). 實例142 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺214 使2-氯基-6-碘基斗嗎福啉基喳吩并p，3-d]嘧啶經由一般程序C與3-曱磺醯基苯基二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4_嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序c與5_(4,4,5,5_ 127062-2 -239- 200829594 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）哺啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得 214。MS (Q1) 469 (M+). 實例143 N-(3-(4-嗎福啉基-2-0比啶-3-基 >塞吩并[2>d]嘧啶 -6-基）苯基）乙醯胺215 使2-氯基-6-填基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-(1]0密σ定經由一般程序C與3-乙醯胺基苯基二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得Ν-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺，然後，使其再一次經由一般程序C與吡啶-3-二羥基硼烷反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得215。MS (Q1) 432 (M+)· 實例144 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺216 使2-氯基_6_峨基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]哺咬經由一般程序C與3-乙醯胺基苯基二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得N-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基p塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺，然後，使其再一次經由一般程序C與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）嘴咬-2-胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得216。MS(Q1) 448 (M+). 實例145 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基p塞吩并 P，3-d]嘧啶-2-基）嘧啶_2_胺217 使2-氯基-6-蛾基-4-嗎福π林基p塞吩并[2,3-即密咬經由一般程序C與4-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氣基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福琳基噻吩并 [2,3_<1]嘴咬’然後，使其再一次經由一般程序。與5-(4,4,5,5- 127062-2 -240 - 200829594 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得28毫克217。MS (Q1) 422 (M+). 實例146 N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）冬嗎福啉基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺218 使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福4基p塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（0.18毫莫耳）反應，於逆相HPLC 純化後，以35%產率獲得218 (TFA鹽）。MS (Q1) 399 (M+). 實例I47 N-(〇(2-胺基嘧啶-：5-基）冰嗎福啉基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）·Ν-甲基乙醯胺219 使用一般程序A，使Ν·((2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）善甲基乙醯胺（0.18毫莫耳）反應，於逆相HPLC 純化後，以7%產率獲得219 (TFA鹽）。MS (Q1) 400 (M+)· 實例148 N_曱基善((4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺220 使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶·6-基）甲基）-N_甲基乙醯胺（〇·18毫莫耳）反應，於逆相HPLC 純化後，以35%產率獲得220 (TFA鹽）。MS (Q1) 384 (M+). 實例149 N_甲基·Ν-((4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺221 使用一般程序A，使Ν-((2·氯基冬嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基乙醯胺（0.18毫莫耳）反應，於逆相HPLC 純化後，以30%產率獲得221 (TFA鹽）。MS (Q1) 385 (M+). 實例15〇 N-乙醯基-Ν-(5·(6·((Ν-甲基，N-曱磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福ρ林基遠吩并[3，2-d]嘴唆-2-基）喷σ定-2-基）乙醯胺222 127062-2 -241 - 200829594 使用一般程序A，使（2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）甲基，N-甲烷磺醯基甲胺（一般程序c-2，0.18毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以4%產率獲得222 (TFA鹽）。 MS (Q1) 520 (Μ) 實例151 Ν-(5-(6-((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）甲基）_4_嗎福啉基ρ塞吩并[3，2-d>密咬-2-基）嘴咬-2-基）乙醯胺223 使用一般程序A，使（2-氣基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-N-甲基，N-甲烷磺醯基曱胺（一般程序c-2，0.18毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以3%產率獲得223 (TFA鹽）。 MS (Q1) 478 (M+) 實例152 N-(5-(6_((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）冰嗎福啉基p塞吩并[3,2-dp密唆-2-基）p比唆-2-基）乙醯胺224 使用一般程序A，使（2-氣基-4-嗎福P林基違吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-N-曱基，N-甲烧磺醯基甲胺（一般程序c_2，〇·22毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以1%產率獲得224 (TFA鹽）。 MS (Q1) 477 (M+) 實例153 5-(7·甲基-6-((N-甲基，队甲磺醯基胺基）甲基）冰嗎福η林基魂吩并[3,2-dp密咬-2-基密咬胺225 使用一般程序A，使（2-氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基）-N-曱基，N-甲烧石頁基甲胺（一般程序C-2，〇· 18毫莫耳）反應’於逆相HPLC純化後’以1%產率獲得225 (TFA鹽）。 MS (Q1) 450 (M+) 實例154甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福啉基_2十密啶-5_基）喧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）甲胺226 127062-2 -242- 200829594 使用一般程序A ’使（2-氯基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-N-甲基，N-甲烷磺醯基甲胺（一般程序c-2，0.17毫莫耳）反應’於逆相HPLC純化後，以21%產率獲得226 (TFA鹽）。 MS (Q1) 421 (M+). 實例155 N_甲基-N-((4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）喧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）苯甲醯胺227 使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）曱基）-N-甲基苯甲醯胺（〇·ΐ7毫莫耳）反應，於逆相 HPLC 純化後，以 59% 產率獲得 227 (TFA 鹽）。MS (Q1) 447 (M+) 實例156 N-甲基，N-甲石黃醢基（4·嗎福琳基-2-0比咬-3-基）p塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）甲胺228 使用一般程序A，使（2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-N_曱基，N-甲烷磺醯基甲胺（一般程序c-2，0.22毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以48%產率獲得228 (TFA鹽）。 MS (Q1) 420 (Μ) 實例157 5-(6-((Ν-甲基，Ν-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶_2·胺229 使用一般程序A，使（2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）曱基，N-甲烧石黃醯基甲胺（一般程序c-2，0.8毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以2%產率獲得229 (TFA鹽）。 MS (Q1) 436 (M+) 實例158 5-(6-((N-甲基，N-甲石黃隨基胺基）甲基）-4-嗎福p林基遠吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）p比啶-2·胺230 使用一般程序A，使（2-氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 127062-2 -243 - 200829594 -6-基）-N-甲基，N-甲烷磺醯基甲胺（一般程序C-2 , 〇·8毫莫耳）反應，於逆相HPLC純化後，以8%產率獲得230 (TFA鹽）。 MS (Q1) 435 (M+). 實例159 5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）_4_嗎福啉基嘍吩并[3,2-dp密咬_2·基）。密σ定_2_胺231 將1Μ Na2C〇3水溶液（3毫升）與乙腈（3毫升）中之得自一般私序D_3之2_氯基-6-峨基_7_曱基冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密啶（〇·6克，1.5毫莫耳）、3-(甲磺醯基）苯基二羥基硼烷（〇·3克， 1.5宅莫耳）及雙（三苯膦）二氯化鈀（11)(5〇毫克，8〇微莫耳）在密封微波反應器中加熱至100。〇，歷經1〇分鐘。於完成時，分離有機層，並以CI^Cl2與EtOAc萃取水層。使合併之有機層在真空中濃縮。將一部份粗製物質（〇 375毫莫耳）、 5-(4,4,5,5-四甲基·ι，3,2-二氧硼伍圜冬基）嘴啶冬胺（17〇毫克， 0.75毫莫耳）、iMNa2C03水溶液（ι·5毫升）、乙腈（ι·5毫升）及雙（三苯膦）二氣化鈀（π) (13毫克，20微莫耳）於密封微波反應斋中加熱至15〇°C，歷經20分鐘。以EtOAc與CH2C12萃取混合物。使合併之有機物質濃縮，於逆相HPLC純化後，產生 231 (54 毫克）。MS (Q1) 483 (M)+ 實例160 5-(7-曱基各(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧咬-2-基风咬-2-胺232 將1M NasCO3水溶液（3毫升）與乙腈（3毫升）中之得自一般程序D-3之2·氯基各碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（〇·6克，1.5毫莫耳）、3-(曱磺醯基）苯基二羥基硼烷（〇·3克， 1.5耄莫耳）及雙（三苯膦）二氯化鈀贝Μ50毫克，80微莫耳）在 127062-2 -244- 200829594 岔封微波反應為中加熱至1〇〇。〇，歷經ι〇分鐘。於完成時，分離有機層，並以¢:¾¾與EtOAc萃取水層。使合併之有機層在真空中濃縮。將一部份粗製物質（〇 375毫莫耳）、 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基㈣啶丨胺（17〇毫克， 0.75毫莫耳）、lMNa2C03水溶液（1.5毫升）、乙腈（1·5毫升）及雙（二苯膦）二氯化鈀（Π) (13毫克，2〇微莫耳）於密封微波反應器中加熱至150°C，歷經20分鐘。以扭〇八0與(：：112(：12萃取混合物。使合併之有機物質濃縮，於逆相HPLC純化後，產生 232 (36 毫克）。MS (Q1) 483 (M)+ 實例161 7·甲基各(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基丨(哺啶 -5-基 >塞吩并[3,2-d]。密σ定233 將1Μ Na2C〇3水溶液（3毫升）與乙腈（3毫升）中之得自一般矛王序D-3之2-氣基-6-峨基-7-甲基-4-嗎福4基P塞吩并[3,2-d]。密啶（0.6克’ 1.5耄莫耳）、3-(甲磺醯基）苯基二羥基硼烷（〇 3克， 1.5毫莫耳）及雙（三苯膦）二氯化鈀（11)(5〇毫克，8〇微莫耳）在密封微波反應器中加熱至l〇〇°C，歷經1〇分鐘。於完成時，分離有機層，並以Q^Cl2與EtOAc萃取水層。使合併之有機層在真空中濃縮。將一部份粗製物質（〇·375毫莫耳）、嘧啶j 基-5-二羥基硼烷（90毫克，〇·75毫莫耳）、1M Na2(：〇3水溶液（1·5 宅升）、乙腈（1.5毫升）及雙（三苯膦）二氯化鈀⑼⑴毫克，2〇微莫耳）於密封微波反應器中加熱至l5(rc，歷經2〇分鐘。以EtOAc與0¾%萃取混合物。使合併之有機物質濃縮，於逆相HPLC純化後，產生233 (4毫克）。MS (Q1) 468 (M)+ 實例162孓(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 127062-2 -245 - 200829594 嘧啶-6-基）丙-2-醇234 根據一般程序A，將2-(2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密咬冬基）丙-2-醇（950毫克，實例274，一般程序D-1)使用9毫升1M 碳酸鈉與9毫升乙腈，於140°C下，在大的微波小玻瓶中，與1克二羥基硼烷酯合併，歷經15分鐘。於冷卻至室溫後，蒸發反應物，以水及少量50/50醋酸乙酯/醚洗滌固體，然後，藉矽膠層析純化（在二氣甲烷中之0%至15%甲醇），獲得700 毫克 234。MS (Q1) 374 (M) 實例I63 N-((2_(2·胺基。密σ定基）-4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基苯甲醯胺235 使用一般程序A ’使N-((2_氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺（0·17毫莫耳）反應，於逆相 HPLC 純化後，以 23% 產率獲得 235 (TFA 鹽）。MS (Q1) 462 (Μ+) 實例164 N-((2-(6-胺基p比唆-3-基）-4-嗎福p林基違吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺236 使用一般程序A，使N-((2-氣基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺（0.17毫莫耳）反應，於逆相 HPLC 純化後，以 61% 產率獲得 236 (TFA 鹽）。MS (Q1) 461 (M+) 實例165 N-甲基·Ν-((4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）曱基）苯甲醯胺237 使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基甲基苯甲醯胺（〇·17毫莫耳）反應，於逆相 HPLC 純化後，以 73% 產率獲得 237 (TFA 鹽）。MS (Q1) 469 (M)+ 實例166 N-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 127062-2 -246- 200829594 [3,2-d] 口密咬-6·基）丙-2-基）苯甲酿胺238 於藉由一般程序Β-5製成之2-(2-氯基冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2命密啶各基）丙-2-胺（1.1克，3.5毫莫耳）在CH2C12(50毫升）中之溶液内，添加EtsN (0.6毫升，4.9毫莫耳）與氯化苯甲醯 (0.6毫升’ 4.2毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物以1M HC1稀釋，並以DCM萃取，以MgS04脫水乾爍，及於真空中濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（在己烷中之0-50% EtOAc)。在使用一般程序a，與5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-一氧侧伍圜-2-基）σ密咬-2-胺之Suzuki偶合中，利用一部份（0.29毫莫耳）粗製物質，於逆相HPLC純化後，提供238 (42 毫克）。MS (Q1) 476 (M)+ 實例167 N-(2-(2-(6-胺基吡啶各基>4·嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺239 於藉由一般程序B-5製成之2-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密咬-6-基）丙-2-胺（210毫克，〇·67毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶液内，添加EtsN (120微升，0.87毫莫耳）與氯化苯甲酿（88微升，0.8毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過仪。將反應物以1M HC1稀釋，並以DCM萃取，以MgS04 脫水乾燥，及於真空中濃縮。使粗製物藉急驟式層析純化 (EtOAc/己烧），而產生in毫克產物，將其中一部份（ο.”毫莫耳）使用一般程序A，利用在與5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2·基）峨啶-2-胺之Suzuki偶合中，於逆相HPLC純化後，提供 239 (8.4 毫克）。MS (Q1) 475 (M)+ 實例168 N-(2-(4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶 127062-2 -247- 200829594 -6-基）丙-2-基）苯甲醯胺240 於藉由一般程序B-5製成之2-(2-氣基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-胺（1.1克，3.5毫莫耳）在ch2C12(50毫升）中之溶液内’添加Etg N (0.6毫升，4.9毫莫耳）與氯化苯甲隨 (0.6毫升，4.2毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下擾拌過夜。將反應物以1M HC1稀釋，並以DCM萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及於真空中濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化（在己烷中之0-50% EtOAc)。在使用一般程序A，與3_(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2_二氧棚伍圜_2_基）外t σ定之Suzuki偶合中，利用一部份 (0.65毫莫耳）粗製物質，於逆相HPLC純化後，提供240 (58毫克）。MS (Q1) 460 (M)+ 實例169 N-(5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基呋喃并 P，2-d]嘧咬-2-基：K匕口定-2-基）乙醯胺241 於80°C下，將5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4_嗎福啉基呋喃并 [3,2_d]嘧啶·2-基）吡啶-2-胺（1.0當量）以10當量吡啶在氯化乙醯（〜0.1Μ)中處理。將反應物攪拌直到完成為止。添加水/甲醇（1 : 1)，並使混合物濃縮，以產生粗製中間物。使此中間物藉逆相HPLC純化，產生20毫克241。MS (Q1) 447 實例170 Ν-(5-(6-(4-曱氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶-2-基）曱醯胺242 於5-(6-(4_曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶1 基 >比啶_2_胺（1.0當量）在曱酸（〇·〇7Μ)中之溶液内，在叱下，添加60當量醋酸酐。使反應混合物溫熱至室溫，並授拌60小時。添加水/甲醇（1 : 1) ’並濃縮混合物，以產生粗 127062-2 -248 - 200829594 製中間物。使此中間物藉逆相HPLC純化，產生9毫克242。 MS (Q1) 433 (M+). 實例171 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧。定_2_胺243 將3毫升1M NazCO3水溶液與3毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6-破基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶19 (5〇〇毫克）、 288耄克3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氯化把（Π)在密封微波反應器中加熱至100°C，歷經10分鐘。蒸發反應混合物。使粗產物藉isc〇純化，以2〇〜go% EtOAc/己烷溶離，而產生2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（430 毫克，80%)。使2-氣基-6-(3-(曱績酿基）苯基）冰嗎福琳基遠吩并[3,2-(j], 啶（80毫克）經由一般程序a偶合至孓胺基嘧啶_5_二羥基硼烧品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生9.5毫克243。 MS (Q1) 469 (M)+. 實例172 1-(5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）咐啶_2_基)脲244 使2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶（250毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。蒸發反應混合物。將粗產物藉急驟式層析純化，以0〜15°/〇 MeOH/DCM溶離，而產生5-(6-(3-(曱磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]^淀-2-基）p比。定-2-胺（214毫克， 75%)。於〇°C下’將異氰酸氯基績醯酯（54微升）添加至58毫克 127062-2 -249- 200829594 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2刈嘧啶-2-基）吡咬-2-胺在3毫升乙腈中之混合物内。使反應混合物溫熱至室溫’並攪拌1小時。蒸發混合物，並添加2毫升2N HQ。將反應混合物加熱至80°C，歷經2〇分鐘。於完成時，濃縮反應混合物。使產物藉逆相HPLC純化，而產生35毫克244。 MS (Q1) 511 (M)+. 實例173 N-(5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4·嗎福淋基p塞吩并 ( [3,2-d]嘧啶基）吡啶-2-基）乙醯胺245 將35宅克5-6-(3_(甲磺醯基）苯基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 吻0疋-2-基）p比咬_2_胺與8微升醋酸酐及;[毫升峨σ定之懸浮液加熱至80 C ’歷經2小時。於完成時，蒸發混合物。使產物藉逆相HPLC純化，而產生9.9毫克245。MS (Q1) 510.3 (Μ)+. 實例174 Ν-乙醯基-Ν-(5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基隹％并[3,2_d]哺。定-2-基 >比咬-2-基）乙酸胺246 將40 *克5各(3_(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] I 嘧啶么基）峨啶-2-胺與2毫升醋酸酐及6〇〇微升吡啶之懸浮液加熱至80°C，歷經2小時。於完成時，蒸發混合物。使產物藉逆相HPLC純化，而產生nj毫克246。MS (Q1) 552.2 (M)+ · 實例175 1-(3-(2-(6-胺基峨咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶基）苯基）乙酮247 使得自貝例12之2-氯基各碘基冰嗎福啉基嘧吩并[3，2_d]嘧啶19 (50毫克）經由一般程序以偶合至>乙醯基苯基二羥基硼烷將產物藉逆相HPLC純化，而產生32·8毫克247。MS (Qi) 32.8 (M)+. 127062-2 -250- 200829594 實例176 5-(6-(3-甲氧苯基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-dp密。定 -2-基 >比σ定-2-胺248 使得自實例12之2-氯基-6-蛾基冰嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-(j], 啶19 (50毫克）經由一般程序F-1偶合至3-甲氧基苯基二羥基棚烧。將產物措逆相HPLC純化，而產生21.4毫克248。MS (Q1) 420.1 (M)+. 實例177 5-(6-(3-甲績醯基胺基苯基）_4_嗎福琳基p塞吩并 P，2-d]嘧唆-2-基）吡啶-2-胺249 使得自實例12之2-氣基-6·峨基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-(1]。密唆19 (50毫克）經由一般程序F-1偶合至3_曱磺醯基胺基苯基一經基删烧。將產物藉逆松HPLC純化，而產生23.4毫克249。 MS (Ql) 483.3 (M)+. 實例178 5-(6-(3-氣苯基）冰嗎福琳基魂吩并[3，2-(j]嘴唆-2- 基）吡啶-2-胺250 使得自實例12之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧咬19 (50毫克）經由一般程序F—丨偶合至3_氣苯基二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生21.1毫克250。MS (Q1) 424.3 (M)+. 實例179 3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] "密咬-6-基）-N-甲基苯甲醯胺251 將0.6宅升1M Na；2 C03水溶液與0.6毫升乙腈中之得自實例 12之2-氣基冬峨基-4-嗎福琳基噻吩并[3，2-d]嘧啶19 (120毫克）60毫克3-(N-甲胺基羰基）苯基二羥基硼烷及丨丨毫克雙 (二苯膦）二氣化鈀（Π)在密封微波反應器中加熱至10〇t：，歷 127062-2 -251 · 200829594 經10分鐘。蒸發反應混合物。使粗產物藉isco純化，以3〇〜loo% EtOAc/己烧溶離，而產生3-(2-氣基-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d] 嘧啶·6-基）-N-甲基苯甲醯胺（89毫克，73%)。使89毫克3-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）_N-甲基苯甲醯胺經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生40.2毫克251。MS (Q1) 477.3 (M)+. 實例180 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基P塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺252 使得自實例12之2-氯基-6-鐵基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密啶19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至4-甲氧基吡啶各二羥基棚烧。將產物藉逆相HPLC純化，而產生20.4毫克252。MS (Ql) 421.3 (M)+. 實例181 5普嗎福啦基各0比淀各基）p塞吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）吡啶-2-胺253 使得自實例12之2_氯基_6_峨基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 口密 σ疋19 (60宅克）經由一般程序F-1偶合至3-p比σ定二經基删烧。將產物藉逆相HPLC純化，而產生12毫克253。MS (Q1) 391.4 (Μ)' 實例182 3-(2-(6-胺基吡啶各基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯甲醯胺254 使付自實例12之2-氣基-6·蛾基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2_d] 口密啶19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至3-胺甲醯基苯基二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生12·4毫克254。MS (Ql) 433.3 (M)+. 127062-2 -252 - 200829594 實例183 (4-(2-(6-胺基咐°定-3-基>4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-(j] 嘧啶-6-基）苯基）甲醇255 使得自實例12之2-氯基-6-碘基_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_外密啶19 (60毫克）經由一般程序F-1偶合至4_羥甲基苯基二經基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生20·3毫克255。MS (Q1) 420.1 (M)+. 實例184 (3-(2_(6-胺基峨咬-3-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）苯基）甲醇256 使知自實例12之2-氣基_6·峨基嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 口密啶19 (60毫克）經由一般程序F-丨偶合至3_羥甲基苯基二經基侧烧。將產物藉逆相HPLC純化，而產生3〇·7毫克256。MS (Q1) 420.1 (Μ)' 實例185 5·(4_嗎福啉基-6-苯基ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基；Κ匕啶-2-胺257 使得自貫例12之2·氯基-6_碘基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2_d]。密啶19(60毫克）經由一般程序F-1偶合至苯基二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生18.4毫克257。MS (Q1) 390.3 ⑽+· 實例186 5-(6_((E)-3-甲氧基丙小烯基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺258 使氯基-6-((E)-3-甲氧基丙-1-烯基）嗎福淋基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶（40毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可S旨。將產物藉逆相hplc純化，而產生25.6 毫克 258。MS (Q1) 384·2 (Μ)+· 127062-2 -253 - 200829594 實例187 6-(4-甲氧基吡啶_3_基）_2_(2_甲氧基嘧啶_5_基）冬嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶259 使2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基呋喃并[3,2-d]嘧啶經由一般程序D與4-甲氧基各吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基）冰嗎福啉基呋喃并 [3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序D與2_甲氧基嘧啶-5-二羥基硼烷反應，在藉逆相HpLC純化後，獲得8毫克 259。MS (Q1) 421 (M+)· 實例188 5_(6_(4-甲氧基吡啶-3-基）4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶-2-胺260 使2_氯基-6·破基-4-嗎福琳基咬喃并[3，2-d]哺σ定經由一般程序D與4-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-(4-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-(1]¾唆，然後，使其再一次經由一般程序d與5_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基密咬-2-胺反應，在藉逆相HPLC 純化後，獲得6毫克260。MS (Q1) 406 (M+). 實例I89 嗎福淋基_2,6_二㈣°定·3·基）吱喃并[3,2-d]^咬 261 使2·氯基-6-埃基-4-嗎福p林基吱喃并[3,2-d]，π定經由一般程序D與吡啶-3-二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後，獲得2-氯基-4-嗎福琳基-6-(吡啶-3-基）吱喃并[3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序D與吡啶-3-二羥基硼烷反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得261。MS (Q1) 360 (M+). 實例190 6-(4-曱氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基-2七比啶-3-基） 127062-2 -254 - 200829594 呋喃并P，2-d]嘧啶262 使2-氯基-6-蛾基-4-嗎福琳基唉喃并[3,2-d]u密σ定經由一般程序D與4-甲氧基-3-ρ比啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-(4-甲氧基ρ比咬-3-基）冰嗎福琳基吱喃并 [3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序D與口比σ定各二羥基硼烷反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得15毫克262。 MS (Q1) 390 (Μ+). 實例191 5_(6-(4_甲氧基吡啶_3•基）-4-嗎福琳基吱喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺263 使2-氣基-6-^^基-4-嗎福p林基咬喃弁[3,2-(1]°密σ定經由一般程序D與4-甲氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-(4-甲氧基ρ比咬-3-基）-4-嗎福琳基吱喃并 [3,2-d]嘧淀，然後，使其再一次經由一般程序D與5_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基风唆-2-胺反應，於藉急驟式層析純化後，獲得52毫克263。MS (Q1) 405 (M+). 實例192 2-(2-(5-(1-羥乙基）吡啶-3-基）-4-嗎福啉基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 264 將根據實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d>密啶各基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序A與 3-乙酸基p比唆-5-二經基侧烧合併，獲得p比σ定基酮。藉由使 66%粗製物溶解於1毫升DMF中，並添加3當量Na(0Ac：bBH 與0.02毫升醋酸，使酮還原。在攪拌過夜後，將反應物以醋酸乙S旨與鹽水萃取，並接受逆相HpLC純化，而得31毫克 264。MS (Q1) 400 (M+) 127062-2 - 255 - 200829594 實例193 2,6-雙（4-曱氧基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基呋喃并 [3,2-(1]。密 σ定 265 使2-氯基_6-蛾基-4-嗎福淋基吱。南并[3，2-d]哺唆經由一般程序D與4-曱氧基-3-吡啶二羥基硼烷反應，於藉急驟式層析純化後’獲得2-氣基-6-(4-曱氧基p比咬-3-基）冬嗎福淋基咬喃并 [3,2-d]嘧啶，然後，使其再一次經由一般程序d與4-曱氧基-3-p比啶二羥基硼烷反應，在藉逆相HPLC純化後，獲得265。 MS (Q1) 420 (M+). 實例I94 2-(2_(6_胺基吡啶基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6_基）丙-2-醇266 將根據實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氣基-4-嗎福啉基4吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）丙-2-醇（200克）根據一般程序A與2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯合併，在逆相純化之後’產生 36 毫克 266。MS (Q1) 372 (M) 實例195 5-(6_(2-羥丙-2-基）-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基 >比啶-3-羧甲醛267 將根據實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（150毫克）根據一般程序a 與3-曱醯基吡啶_5_二羥基硼烷合併，在逆相純化之後，產生 12 毫克 267。MS (Q1) 385 (M) 實例196 N-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）_4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]t唆基）p比咬_3·魏醯胺268 使5-(6-(3_(甲磺醯基）笨基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2一基Η啶-3-羧酸（5〇毫克）經由一般程序B與甲胺反應。將產 127062-2 -256 - 200829594 物藉逆相HPLC純化，而產生22.2毫克268。MS (Ql) 510.1 (M)+. 實例197 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）吡啶-3-羧酸269 將1.5毫升1M Na2C03水溶液與1.5毫升乙腈中之2-氯基 -6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶（250毫克）、203宅克3-(乙氧幾基）p比σ定-5-二經基侧烧品u内可醋及21 毫克雙（二本麟）'一氣化把（II)在密封微波反應器中加熱至150 °C，歷經10分鐘。將反應混合物以η2 0稀釋，以EtOAc萃取。以IN HC1使水層酸化至pH = 2〜3。過濾固體，獲得300毫克 269。MS (Q1) 497 (Μ)+· 實例198 2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-6-(3-(甲磺醯基）苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶270 使2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（50毫克）經由一般程序a偶合至2-甲氧基嘧啶-5-二羥基侧烧。將產物藉逆相HPLC純化，而產生9毫克270。MS (Q1) 484.1 (Μ)' 實例199 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 嘧咬-2-基）p比σ定-2-胺271 使2-氯基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 °定（50毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烧品吶可S旨。將產物藉逆相HPLC純化，而產生18.1毫克 271 ° MS (Q1) 468.1 (Μ)+· 實例200 6-(3-(曱磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基） p塞吩并[3,2-d],咬272 127062-2 - 257 - 200829594 使2-氯基-6-(3-(甲石黃隨基）苯基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-(1]口密啶（50毫克）經由一般程序Α偶合至3-吡啶二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生17.1毫克272。MS (Ql) 453.2 (M)+ · 實例201 N-(3-(2-(6-胺基p比σ定-3-基）-4-嗎福ρ林基遽吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺273 使N-(3-(2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-(1]。密σ定-6-基）苯基）乙醯胺（35毫克）經由一般程序Α偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生29.3毫克 273 〇 MS (Ql) 447.1 (M)+. 實例202 2-(2-(6-氣基p比σ定-3-基）-4-嗎福p林基遠吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-醇274 使2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-<1]。密咬4 (實例2，8_0克）在 80毫升THF中冷卻至-50°C。按照一般程序D-1，於添加20毫升己烷中之2.5M nBuLi後，將反應物攪拌1〇至15分鐘。添加 4.5毫升丙酮，並在以曱醇使反應淬滅之前，將反應物再攪拌2小時。蒸發溶劑，且以乙腈洗滌固體，及過濾。使含有 75%產物與25%起始物質之遽液在砍膠上蒸發，並置於碎膠管柱上。將純產物使用二氯甲烷中之〇〇/〇至10〇/〇甲醇梯度液溶離，獲得4克2-(2-氯基-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇。將藉由一般程序D-1製成之2-(2-氣基-4-嗎福啉基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序α與2-氟基吡咬-5-二經基棚烧合併’在逆相HPLC純化之後，產生38毫克 274。MS (Q1) 375 (M+) 127062-2 -258 - 200829594 實例203 2-(2-(2-氟基ρ比咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d] ϋ密σ定-6-基）丙-2-醇275 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基斗嗎福啉基ρ塞吩并[3,2-印密唆-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序a與 2- 氟基吡啶-3-二羥基硼烷合併，在逆相HPLC純化之後，產生 42 毫克 275。MS (Q1) 375 (M+). 實例204 2-(2-(4-甲氧基u比唆-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 276 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基斗嗎福淋基p塞吩并[3,2-d辣唆-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序a與 4-甲氧基吡啶-3-二羥基硼烷合併，在逆相HPLC純化之後，產生 26 毫克 276。MS (Q1) 387 (M+) 實例205 2-(2-(5-甲氧基p比咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 277 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基斗嗎福淋基p塞吩并[3,2-<1]0密σ定-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序A與 3- 甲氧基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯合併，在逆相HPLC純化之後，產生49毫克277。MS (Q1) 387 (M+) 實例206 2-(2-(6-甲氧基p比σ定-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [3,2-(1]哺 σ定-6-；^ )丙-2-鮮 278 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-印密唆-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序A與 2-曱氧基吡啶-5-二羥基硼烷合併，在逆相HPLC純化之後，產生 40 毫克 278。MS (Q1) 387 (M+) 127062-2 -259 - 200829594 實例207 2-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘍吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 279 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序A與 2-甲氧基吡啶-3-二羥基硼烷合併，在逆相HPLC純化之後，產生 21 毫克 279。MS (Q1) 387 (M+). 實例208 2-(4_嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并p，2-d]嘧啶-6- 基）丙-2-醇280 將按照實例274及一般程序D-1製成之2-(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（50毫克）根據一般程序A與峨啶-3-二羥基硼烷合併，在逆相hplc純化之後，產生36毫克 280。MS (Q1) 357 (M+). 實例209 2-(2-(5-(羥曱基）吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 281 使5-(6-(2_經丙-2-基）-4-嗎福p林基隹吩并[3,2-d]^咬-2-基 >比σ定 -3_羧甲醛267 (47毫克）在〇·5毫升DMF中，以2當量Na(OAc)3BH 還原。於攪拌過夜後，將反應物以醋酸乙酯及鹽水萃取，並接受逆相HPLC純化，獲得281。MS (Q1) 387 (M+). 實例210 2_(2_(2_胺基嘴唆-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d] 。密啶-6-基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙_2-醇282 使2-氯基-4-嗎福啉基P塞吩并p，2-d]嘧啶4 (實例2，400毫克）按照一般程序D-1與六氟丙酮反應，獲得其相應之三級醇。將140毫克粗製物質按照一般程序a使用於鈀催化交叉偶合反應中，在逆相HPLC純化後，獲得16毫克282。MS (Q1) 481 127062-2 -260 - 200829594 (M+) 實例211 N-((2_(2_胺基嘧啶_5_基>4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 口治0疋-6-基）甲基）-2-(二甲胺基）_N-甲基乙醯胺283 使製自一般程序B-4之（2·氯基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）-N-甲基甲胺（ΐ·〇7 mM)溶於20毫升二氣甲烷中，並在 N2下冷卻至〇 C，且添加2.2當量三乙胺與ι·2當量二甲胺基氣化乙醯-HC1。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌72小時，此時產物形成不元全。添加另外1.5當量之二曱胺基氯化乙醯-HC1，並將反應物攪拌一小時，且完成產物之形成係藉LCMS確認。在真空中濃縮反應物。使粗產物藉急驟式層析純化（MeOH/DCM)，獲得〇·41克N-((2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]%、咬-6-基）甲基）-2-(二甲胺基）_N_甲基乙醯胺（1〇〇%產率）。MS (Q1) 385 (M)+ 使用一般程序A ’使N-((2-氯基冰嗎福淋基p塞吩并[3,2_d]嘧口疋基）甲基）_2_(二曱胺基）抓甲基乙醯胺（〇.53mM)與5·(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧删伍圜-2-基）喷咬-2-胺偶合，於逆相HPLC 純化後’以24%產率獲得283 (TFA鹽）。MS (Q1) 444 (M)+ 實例212 3-(2_(2_胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）-N_(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺284 使3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序b與2_甲氧基乙胺反應。將產物藉逆相HPLC純化，而產生20.3毫克284。MS (Ql) 492.1 (M)+. 實例213 3-(2_0胺基嘧啶_5-基）·4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶各基）-N-〇t甲胺基）乙基）苯甲醯胺285 127062-2 -261 - 200829594 使3-(2-(2-胺基。密咬-5-基）-4-嗎福淋基隹吩并[3,2_d辣咬各基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序B與N，N-二甲基乙二胺反應。將產物藉逆相HPLC純化，而產生14.7毫克285。MS (Q1) 505 (Μ)+· 實例214 (3-(2-〇胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 吻17疋-6-基）本基）(4-(2-沒乙基）六氫外卜井小基）甲酮286 使3-(2-(2-胺基。密唆-5-基）-4-嗎福琳基喧吩并[3,2脅密咬各基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序B與丨_(2_羥乙基）六氫吡畊反應。將產物藉逆相HPLC純化，而產生21毫克286。MS (Q1) 547 (Μ)+· 實例215 (3_(2_0胺基嘧啶-5-基）-4·嗎福啉基ρ塞吩并[3,2-d] 。密啶-6-基）苯基）(3-經基四氫吡咯小基）甲酮287 使3-(2-(2-胺基嘧唆-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d]嘧啶-6-基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序B與弘四氫吡咯醇反應。將產物藉逆相HPLC純化，而產生17.8毫克287。MS (Q1) 504.2 (M)+. 實例216 3-(2_(2-胺基嘧啶基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶各基）-N-〇經乙基）苯甲醯胺288 使3-(2-(2-胺基。密唆-5-基）·4-嗎福琳基p塞吩并[3,2骨密。定-6-基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序β與乙醇胺反應。將產物藉逆相 HPLC 純化，而產生 ΐ4·5 毫克 288。MS (Q1) 478.2 (Μ)+· 實例217 胺基喷σ定基）-4_嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2_d] 唯咬-6-基）笨基）(4_經基六氫峨σ定]_基）甲酮289 使3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）苯甲酸（490 毫克）經由一般程序A偶合至2_胺基喊唆-5-二經基删烧品吶 127062-2 -262- 200829594 可酯。過濾混合物，並以氐〇洗滌固體，並於泵上乾燥，而產生560宅克3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶各基）苯甲酸。使3-(2-(2-胺基’啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶·卜基）苯甲酸（55毫克）經由一般程序b與‘羥基六氫吡啶反應。將產物藉逆相HPLC純化，而產生8·4毫克289。MS (Ql) 518.2 實例218 5-(6-(3-胺基苯基）_7_甲基斗嗎福啉基p塞吩并 [3,2-dp密唆-2-基）嘴咬-2-胺290 使2-氣基-6·碘基-7-甲基-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶⑼毫克）經由一般程序F-1偶合至3-胺基苯基二羥基硼烷。將產物藉逆相HPLC純化，而產生4〇·ι毫克29〇。ms (Q1) 42〇·ι (m)+ 實例219 N-(5-(2-(2-胺基嘴咬基）_4_嗎福p林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶冬基）-2-羥基-2-甲基丙醯胺291 於室溫下’將5_(2_氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）吡啶-2-胺（1.0當量）相繼以1#3當量醋酸2_(氯羰基）丙-2_基酯、1.5當量在THF (〜0.1M)中之三乙胺處理，將反應物攪拌直到完成為止。添加曱醇，並使混合物濃縮，以產生粗製中間物。使此中間物藉急驟式層析純化，而產生1〇1毫克醋酸2-(5-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基风啶-2-基胺曱醯基）丙-2-基酯。MS (Q1) 476 (M+). 使酉a S欠2-(5-(2-氣基-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-(1]0密ϋ定-6-基）p比σ定 -2-基胺曱醯基）丙-2-基酯（1.0當量）經由一般程序Α與

5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2_二氧硼伍圜-2-基）吡啶-2_胺反應，獲得粗製中間物，然後，使其溶於THF/水（1 : 1)中，並以1M LiOH 127062-2 -263 - 200829594 處理，從0°C至室溫。將反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後以2M HC1使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，在藉逆相HPLC純化後，獲得 9 毫克 291。MS (Q1) 492 (M+) 實例220 4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）-1-甲基六氫吡啶-4-醇292 於室溫下，使4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）六氫吡啶-4-醇之HC1鹽（100毫克）與50毫克聚甲醛及120毫克三乙醯氧基删氫化納在1毫升DMF中反應過夜。過濾反應物，並蒸發至乾涸，獲得4-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并p，2-d] 。密咬-6-基）-1-甲基六氫p比咬-4_醇。使此粗製中間物經由一般程序A與80毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）。密啶 -2-胺反應，獲得 24.2 毫克 292。MS (Ql) 428.2 (M)+ 實例221 (S)-l-(4-(2-(2-胺基嘴咬基）_4_嗎福p林基雇吩并 [3,2-(1]°密σ定-6-基）_4_經基六氫p比咬-1-基）-2-經丙-1-酮293 使4-(2-氣基-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-(1]ϋ密咬-6-基）-4-經基六氫叶匕啶小羧酸第三-丁酯（750毫克）經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）喂啶-2-胺反應，獲得4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基>4-經基六氫外匕。定小魏酸第三-丁酯。使690毫克4-(2-(2-胺基嘧淀-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴唆-6-基）-4-經基六氫p比咬-1-叛酸第三-丁酯接受程序E，獲得4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）六氫吡啶-4-醇之HC1鹽。使4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基） 127062-2 -264 - 200829594 六氫吡啶-4-醇之粗製hci鹽（92毫克）經由一般程序b與6〇毫克乳酸反應，獲得58.9毫克293。MS (Ql) 486.2 (M)+. 實例222 ^(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福p林基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6·基）-4-羥基六氫吡啶小基）-2-羥基乙酮294 使4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫批唆-4-醇之粗製HC1鹽（92毫克）經由一般程序b與50毫克乙醇酸反應，獲得50.5毫克294。MS (Ql) 472.2 (M)+. 實例223 1-(4-(2-(2-胺基嘴淀-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-4-羥基六氫吡啶·1·基）-2-羥基-2-甲基丙-μ酮 295 使4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4•嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫外b咬-4-醇之粗製HC1鹽（92毫克）經由一般程序B與70毫克2-經基異丁酸反應，獲得49.7毫克295。MS (Ql) 500.2 (M)+. 實例224 1-(4·(2_(2_胺基嘧咬基）·4_嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-4-羥基六氫吡啶-1-基）-2-(甲磺醯基）乙酮296 使4-(2-(2-胺基0密σ定_5_基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]^ σ定-6-基）六氫峨唆-4·醇之粗製HC1鹽（92毫克）經由一般程序Β與92毫克甲烷磺醯基醋酸反應，接著以TFA移除Boc基團，於純化後，獲得 59.1 毫克 296。MS (Ql) 534.2 (M)+. 實例225 2-胺基-1-(4-(2-(2-胺基。密。定-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-4-羥基六氫吡啶-1-基）乙酮297 使4-(2-(2-胺基。密σ定-5-基）-4-嗎福ρ林基p塞吩并[3,2-(1]°密σ定-6-基）六氫吡啶-4-醇之粗製HC1鹽（92毫克）經由一般程序Β與115 毫克Boc-甘胺酸反應，接著以TFA移除Boc基團，於純化後， 127062-2 -265 - 200829594 獲得 62.9 毫克 297。MS (Ql) 471.2 (M)+ 實例226 2_胺基小(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）冰經基六氫吡啶小基）-2·甲基丙]酮298 使4-(2-(2-胺基,σ定_5-基）-4·嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺咬·6·基）六氫吡啶-4-醇之粗製HC1鹽（92毫克）經由一般程序Β與135 毫克Boc-2-胺基異丁酸反應，接著以TFA移除Boc基團，於純化後，獲得 74.7 毫克 298。MS (Ql) 499.3 (M)+ ^ 實例227 5-(6_((N-環丙基磺醯基，N-甲胺基）甲基）_4-嗎福啉基p塞吩并P，2-d]哺咬-2-基）喷咬-2-胺299 使經由一般程序B-4製成之（2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密咬-6-基）-N-甲基甲胺（ΐ·〇4 mM)溶於20毫升二氯甲烧中’並在&下冷卻至〇 C ’且添加ι ·6當量三乙胺與Μ當量氯化環丙烧續醯。使反應混合物溫熱至室溫，並搜拌24小時，此時，產物形成不完全。添加另外h5當量之氣化環丙烧磺醯，且將反應物攪拌24小時。完成產物之形成係藉 I LCMS確認。在真空中濃縮反應物。使粗產物藉急驟式層析純化（MeOH/DCM) ’獲得0.388克（2-氣基-4-嗎福琳基ττ塞吩并 [3,2_d]。密咬-6-基）-(N-環丙基磺酿基，N-甲基）甲胺（93%產率）。 MS (Q1) 404 (M+) (2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基HN_環丙基磺醯基，N-甲基）甲胺（0.96毫米）與5-(4,4,5,5·四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺係使用一般程序a，於逆相HPLC純化後，以 43% 產率獲得 299 (TFA 鹽）。MS (Q1) 463 (M+) 實例228 5-(6-(2-胺基嘧唑冰基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 127062-2 -266 - 200829594 嘧啶-2-基）喷啶-2-胺300 使4-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）噻唑-2-胺經由一般程序B與2-胺基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >密啶反應，於藉逆HPLC純化後，獲得11毫克300。MS (Q1) 413 (M+) 實例229 5-(4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺 301 於反應小玻瓶中，添加2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并p，3-d]嘧 °定（1·〇宅莫耳），並使用一般程序A Suzuki偶合，與2-胺基口密啶-5-二羥基硼烷品吶可g旨反應，在rp-hplc純化後，以94〇/〇產率獲得301，為 TFA鹽。MS(Q1)315.0(M)+. 實例230 5-(4-嗎福啉基-6-(3-胺基磺醯基）苯基噻吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺302 使得自實例12之2-氣基-6-碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧唆19 (70毫克）經由一般程序F-1偶合至3-硼苯磺醯胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生3·7毫克3〇2。MS (Q1) 47〇·1 (M)+. 實例231 5-(4-嗎福啉基-6-(3-二曱胺基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺303 使得自實例12之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘍吩并[3，2-d]嘧咬19 (70毫克）經由一般程序IM偶合至n，N_:甲基彳硼苯磺醯胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生28·7毫克3〇3。MS (Q1) 498.1 (M+). 實例232 5-(6-(3-(胺基甲基）苯基）-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺304 127062-2 -267- 200829594 使2-氯基冬碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（70毫克）經由一般程序F-1偶合至3-胺基甲基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽。將產物藉逆相HPLC純化，而產生46 7毫克3〇4。ms (Q1) 434 (M)+_ 實例233 5-(4-嗎福啉基-6-(3-二曱胺基磺醯基）苯基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶胺305 使付自實例12之2-氣基-6-鐵基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-dp密淀19 (70毫克）經由一般程序F-1偶合至n，n-二曱基-3-硼苯石黃酿胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生51.2毫克305。MS (Q1) 497.1 (M)+. 實例234 (S)-l-(3-(2_(2-胺基嘴。定基）冰嗎福淋基遠吩并 [3,2-<1]口密°定-6-基）苯石黃醯基）丙-2-醇306 使（S)-l-(3-(2-氯基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d>密咬-6-基）苯績醯基）丙-2-醇（55毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生16 毫克 306。MS (Ql) 513.1 (M)+. 實例235 4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶各基）六氫吡啶-4-醇307 使4_(2_氣基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫p比咬冰酉孚之HC1鹽（100宅克）經由一般程序A與80毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基密咬-2-胺反應，獲得2〇毫克307。 MS (Ql) 414.2 (M)+. 實例236 (S)-l-(3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福琳基噻吩并 [3,2-d]17密σ定-6-基）苯石黃酿基）丙-2-醇308 127062-2 -268 - 200829594 於至溫下’將S-㈠環氧丙烧（152微升）添加至500毫克3_魏基苯基二羥基硼烷與氧化鋁（〜3〇當量，中性，活化，〜15〇網目）在乙醚中之混合物内。藉LC/MS監測反應，直到完成為止。蒸發反應混合物，然後添加IN HC1。將所形成之混合物以醋酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得3-(S)-2-羥丙基硫苯基二羥基硼烧（414耄克，90%)。將粗產物直接使用於下一步驟反應，無需純化。將4宅升1M Na〕CO3水溶液與4毫升乙赌中之得自實例12 之2-氯基冬碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶19 (500毫克）、 3〇5毫克3-(S)-2-經丙基硫苯基二羥基硼烧及46毫克雙（三苯膦）二氣化鈀（II)在密封微波反應器中加熱至1〇〇它，歷經40 分麵。於完成時，蒸發反應混合物。使粗產物藉isc〇純化，以5〜80% EtOAc/己烷溶離，而產生250毫克⑸-1-(3-(2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-d]嘧唆-6_基）苯硫基）丙_2_醇。將728毫克生氧劑（oxone)在1〇毫升％〇中之溶液添加至 250宅克（S)-l-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯硫基）丙-2_醇在20毫升甲醇中之混合物内。將反應混合物於室溫下搜拌過夜。使混合物經過矽藻土過濾，並蒸發濾液，而得250毫克⑻-1-(3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇。使（S>l-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-(Γ]嘧啶各基）苯磺酿基）丙-2-醇（55毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基吡啶-5-一每基删燒品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生14 5 127062-2 -269- 200829594 毫克 308。MS (Ql) 512.0 (Μ)+· 實例237 (2S)-N_(3-(2-(6•胺基吡啶-3-基）冰嗎福啉基ρ塞吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基丙醯胺309 使粗製（2S)-N-(3-(2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2_化密α定_6_基）苯基）-2-經基丙醯胺（100毫克）經由一般程序a偶合至2_胺基口比。疋-5-一經基侧烧品吶可酯。將產物藉逆相Ηρα純化，而產生 45.9 毫克 309。MS (Q1) 477.2 (Μ)+· 實例238 (2S)善(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]口密口定-6-基）苯基)_2,經基丙酿胺310 將5耄升1M Na〗CO3水溶液與5毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6-蛾基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-外密咬19 (1克）、446 毫克3-胺基苯基二羥基硼烷及92毫克雙（三苯膦）二氯化鈀 (II)在送封‘波反應器中加熱至l〇Q C，歷經分鐘。過滤反應/以合物。將固體濾餅以Η2 Ο洗務，並乾燥，而產生900毫克3-(2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]η密咬-6-基）苯胺。使3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）苯胺（200毫克）經由一般程序I與L-乳酸反應，獲得25〇毫克（2S)_n_(3_(2_ 氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶·6_基）苯基羥基丙醯胺。使粗製（2S>N-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_dhf啶各基）苯基）-2-羥基丙醯胺（100毫克）經由一般程序a偶合至孓胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相純化，而產生 51 毫克 310。MS (Ql) 478.2 (M)+. 實例239 5-(6-(M1-甲基-1H-四唑_5_基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶胺311 127062-2 - 270 - 200829594 使6·(3-(1Η-四唾-5-基）苯基）-2-氣基-4_嗎福p林基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶（1.0當量）溶於DMF中，並於室溫下以碳酸鉀（5 〇當量）與峨甲烧（5.0當量）處理。將反應混合物在室溫下檀拌1小時’然後以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。以二氯甲烧萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮，於藉急驟式層析純化後，獲得41毫克2-氯基-6-(3-(1-甲基四 °坐-5-基）苯基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]^ σ定。MS (Q1) 414 (M+) 使2-氯基-6-(3-(1-甲基-1H-四唾·5-基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶經由一般程序B與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧· 伍圜-2-基）喷啶-2-胺反應，於藉逆HPLC純化後，獲得311。 MS (Q1) 473 (M+). 實例24〇 N-((2_(2_胺基α密唆基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2_別 ’咬-6-基）甲基）-2-(⑻-3-羥基六氫吡啶小基）善甲基乙醯胺312 使製自一般程序B-4之（2-氯基-4-嗎福p林基隹吩并[3,2_d]嘴唆-6-基）-N-甲基甲胺（4.02毫莫耳）與氯化溴乙醯（6〇3毫莫耳）溶於20毫升THF中，並在&下冷卻至〇。。將DMAp (2 〇1毫莫耳）添加至2.0毫升THF中，並將反應物於〇。下攪拌四小時，此時，藉LCMS，反應已完成。以水使反應淬滅，以二氯曱烧萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得溴_n_((2_ 氯基冰嗎福淋基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）甲基）-N-甲基乙驗胺，立即使用，無需進一步純化。使粗製2-溴-N-((2_氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2青密啶冬基）甲基）-N-曱基乙醯胺溶於5毫升i，4-二氧陸圜中，接著添加 EtsN (1_5毫莫耳）與（R)-3-經基六氫被咬鹽酸鹽（2.2毫莫耳）， 127062-2 -271 · 200829594 並於室溫下攪拌72小時。完成反應係藉LCMS確認，並在真空中移除溶劑，以98%產率獲得430毫克N-((2-氣基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-2-((R>3·羥基六氫吡啶·l 基）-N-甲基乙醯胺。使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-2-((R)-3-羥基六氫吡啶-1-基）-N-甲基乙醯胺（0.98 毫莫耳）轉化，於逆相HPLC純化後，以36%產率獲得312。 MS (Q1) 500 (M)+ 實例241 Ν-((2·(2_胺基，唆_5-基）·4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶_6_基）曱基）-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲基乙醯胺313 使得自實例240之2-溴-N-((2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺（1.0毫莫耳）溶於ι，4-二氧陸圜 (5毫升）中，接著添加Et3N (ι·5毫莫耳）與4_羥基六氫吡啶(2·2 毫莫耳），並於室溫下攪拌72小時。完成反應係藉LCMS確認’及在真空中移除溶劑，以86%產率獲得380毫克Ν-((2·氯基-4-嗎福琳基Ρ塞吩并[3,2-d>密咬-6-基）甲基）-2-(4-¾基六氫叶匕咬-1-基）-N-甲基乙酸胺。使用一般程序A，使N-((2-氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密咬-6-基）甲基)-2-(4-羥基六氫吡啶-1-基）_N_甲基乙醯胺（〇 86毫莫耳）轉化，於逆相HPLC純化後，以59%產率獲得313。MS (Q1) 500 (M)+. 實例242 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d] 嘧σ疋各基）甲基）_Ν·甲基-2-(3-(甲磺醯基）四氫吡咯+基）乙醯胺314 127062-2 -272- 200829594 使知自實例240之2-溴-N-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）甲基）_N_曱基乙醯胺（1.〇毫莫耳）溶於丨，4_二氧陸圜 (5毫升）中，接著添加Et3N(1.5毫莫耳）與3_(甲烷磺醯基）四氫吡咯(2.2毫莫耳）’並於室溫下攪拌72小時。完成反應係藉 LCMS確認，及在真空中移除溶劑，以68%產率獲得33〇毫克 N-((2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-<1]喷咬-6-基）甲基曱基 -2-(3-(甲磺醯基）四氫吡咯小基）乙醯胺。使用一般程序A，使N-((2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-(1]嘧啶-6-基）甲基）善甲基-2-(3-(甲磺醯基）四氫吡咯+基）乙醯胺 (0·61宅莫耳）轉化，於逆相HPLC純化後，以55%產率獲得 314。MS (Q1) 548 (Μ)+· 實例243 4-(2-(2-胺基嘧唆_5_基）-4-嗎福琳基漆吩并[3,2_d] °密σ定-6-基）-(4-Ν·乙基石黃醯基）六氫p比咬-4-醇315 使4-(2-氣基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]哺咬-6-基）六氫ρ比σ定_4_ 醇之HC1鹽（150毫克）與120微升三乙胺及60微升氣化乙烷磺醯在1毫升二氯甲烷中反應。將反應物於室溫下攪拌直到完成為止，然後蒸發至乾涸。使粗製4-(2-氯基-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]°密咬-6-基）小乙基磺醯基六氫p比咬-4-醇（188毫克）經由一般程序A與130毫克 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺反應，獲得 1〇·3 毫克 315。MS (Ql) 506.2 (M)+ 實例244 4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基）小((吡啶-2-基）甲基）六氫吡啶斗醇316 使4-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）六氫吡啶-4- 127062-2 •273 - 200829594 醇之HC1鹽（150毫克）與320毫克2-(溴基甲基 >比啶和60毫克碳酸鉀及過量三乙胺在1毫升DMF中反應。將反應物於室溫下撥掉直到完成為止’過濾，以移除過量碳酸醋，然後蒸發至乾涸。使粗製4-(2-氯基斗嗎福啉基嘍吩并[3，2-d]嘧啶各基H-((吡 σ疋-2·基）曱基）六氫峨咬-4-醇（90毫克）經由一般程序A與65毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，獲得 51.3 毫克 316。MS (Ql) 505.2 (M)+ 實例245 5-(7-甲基-6-(6-(4-甲基六氫巧I： p井-1-基）响咬_3_ 基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺317 使2-氣基-6-埃基-7-甲基-4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬（1〇〇毫克）經由一般程序F-1偶合至2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）吨σ定 -5-二羥基硼烧。過濾產物，並以η2 〇與甲醇洗滌，而產生 67 毫克 317。MS (Q1) 445 (Μ)+· 實例246 (R)-1-(3-(2-(6-胺基批σ定-3-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并 [3，2-d]嘧啶-6·基）苯磺醯基）丙-2-醇318 使（R)-l-(3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯石黃醯基）丙-2-醇（110毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生57 毫克 318。MS (Ql) 512.1 (M)+. 實例247 (R)_ 1-(3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2_醇319 於室溫下，將R-(+)環氧丙烷（607微升）添加至2克3-巯基苯基二羥基硼烷與氧化鋁（〜30當量，中性，活化，〜丨5〇網目） 127062-2 -274· 200829594 在100毫升乙醚中之混合物内。藉LC/MS監測反應，直到完成為止。蒸發混合物，然後添加1N HC1。將所形成之混合物以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。使合併之有機層以MgS〇4 脫水乾燥’過濾、’並蒸發，而得3-(R)-2-經丙基疏苯基二經基删烷（1.3克，70%)。將粗產物直接使用於下一步驟反應，無需純化。將4耄升1M Na〗CO3水溶液與4毫升乙腈中之得自實例12 之2-氯基-6·破基-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶19 (500毫克）、 305宅克3-(R)-2-羥丙基硫苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氣化把（II)在密封微波反應器中加熱至1〇〇。〇，歷經4〇分鐘。於完成時，蒸發反應混合物。使粗產物藉急驟式層析純化，以5〜80% EtOAc/己烧溶離，而產生420毫克（R)· 1-(3-(2-氯基_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯硫基）丙-2-醇。將1·17克生氧劑（oxone)在10毫升h2〇中之溶液添加至4〇〇宅克（RH-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）苯硫基）丙-2-醇在30毫升甲醇中之混合物内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物經過矽藻土過濾，並蒸發濾液，而得420毫克（R)_i-(3-(2-氯基4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基）苯磺醯基）丙-2-醇。使（RH-(3-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2脅密啶各基）苯磺醯基）丙-2-醇（110毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶斥二羥基硼烷品吶可酯。將產物藉逆相HPLC純化，而產生37 7 毫克 319。MS (Q1) 513.0 (Μ)+· 實例248 Η4-嗎福ρ林基_6_(3七比σ定基）_1，2,4』号二唾_5_基） 127062-2 -275 - 200829594 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺320 於反應小玻瓶中，添加2-氯基-4-嗎福p林基ϊΐ塞吩并[3，2-d] 口密啶-6-羧酸（2.3毫莫耳），並使用一般程序A Suzuki偶合，與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應，在水溶液處理後，以97%產率獲得2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] σ密。定_6·魏酸。於微波反應小玻瓶中，添加1.5毫升無水DMF中之2-(2-胺 ( 基嘴σ定-5-基嗎福淋基遽吩并[3,2-d]哺咬-6-魏酸（〇·28毫莫耳）。接著分次添加1.5當量（0.4毫莫耳）CDI。將此漿液於室溫下攪拌>1小時。然後，將1·1當量Ν-羥基於驗脒授拌至溶液中。反應係错LC/MS監測〇-酿基中間物之出現。接著，將反應小玻瓶密封，並於Emrys Optimizer微波中，在i5〇°C下魚驟加熱10分鐘。將反應混合物以EtOAc與水稀釋，並藉真空過濾移除用過之觸媒。分離有機物質/液體，並使有機物質脫水乾燥（硫酸鈉），然後濃縮成殘留物。使粗製殘留物藉 (RP-HPLC純化，獲得u毫克（10%) 32〇，為經凍乾粉末。 _ 460.1 (M)+. 實例249 2-(5-(2-(2_胺基嘧啶-5_基）冰嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]’ 咬-6-基）-1，2,4w咢二唾-3-基）丙-2-醇 321 按照實例248，於微波反應小玻瓶中，添加無水DMF中之 2-(2-胺基嘧啶_5_基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶各羧酸。接著分次添加CDI。將此漿液於室溫下攪拌y小時。然後，將U當量N，，2-二羥基-2-甲基丙脒攪拌至溶液中。反應係藉 LC/MS監測〇-醯基中間物之出現。接著，將反應小玻瓶密封， 127062-2 -276- 200829594 並於Emrys Optimizer微波中急驟加熱。將反應混合物以Et〇Ac 與水稀釋’並藉真空過濾移除用過之觸媒。分離有機物質/ 液體，及使有機物質脫水乾燥（硫酸鈉），然後濃縮成殘留物。使粗製殘留物藉RP-HPLC純化，以2%產率獲得321。MS (Ql) 441.0 (M)+. 實例250 5-(6-(3-異丙基-1，2,4-吟二唑-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺322 技知貝例248，於彳政波反應小玻瓶中，添加無水dmf中之 2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福琳基噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-羧酸。接著，分次添加CDI。將此漿液於室溫下攪拌>;1小時。然後，將1.1當量Ν-羥基異丁基脒攪拌至溶液中。反應係藉lc/ms 測0-S&基中間物之出現。接著，將反應小玻瓶密封，並於Emrys Optimizer微波中急驟加熱。將反應混合物以Et〇Ac與水稀釋，且藉真空過濾移除用過之觸媒。分離有機物質/ 液體，及使有機物質脫水乾燥（硫酸鈉），然後濃縮成殘留 ( 物。使粗製殘留物藉RP-HPLC純化，以8%產率獲得322。MS (Ql) 424.8 (M)+ 實例251 5_(6-(3-(4-(三氟甲基）苯基^号二唑·5_基）冰嗎福ρ林基ρ塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基密σ定-2-胺323 按妝實例248，於微波反應小玻瓶中，添加無水DMF中之 2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶各羧酸。接著分次添加CDI。將此漿液於室溫下攪拌y小時。然後，將U當量4·(三氟甲基）-N，-經基苯甲脒攪拌至溶液中。反應係藉LC/MS監測〇-醯基中間物之出現。接著，將反應小玻瓶 127062-2 •277 · 200829594 密封，並於Emrys Optimizer微波中急驟加熱。將反應混合物以EtOAc與水稀釋，且藉真空過濾移除用過之觸媒。分離有機物質/液體，及使有機物質脫水乾燥（硫酸鈉），然後濃縮成殘留物。使粗製殘留物藉RP-HPLC純化，以6%產率獲得 323。MS (Q1) 527.0 (Μ)+· 實例252 5-(7-甲基-4-嗎福淋基-6-(3-(2-經乙基）胺基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺324 使2-氯基-6-碘基-7-甲基冬嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶（50毫克）經由一般程序F-1偶合至N-(2-羥乙基）-3-硼苯磺醯胺。將產物藉逆相HPLC純化，而產生38.7毫克324。MS (Q1) 528.1 (Μ)+· 實例253 (2-(2-胺基嘧啶基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）(4-(甲石黃醯基）苯基）甲醇325 於2-氯基-4_嗎福啉-4-基-隹吩并[3,2_d]嘧啶4 (2.74克）在無水 THF (40毫升）中之已冷卻至之懸浮液内，添加沾此丨（在己烷中之2.5M溶液，5.15毫升）。在攪拌1小時後，添加4_ 甲基缄基苯甲醛（1·43毫升）。將反應混合物於-78〇c下攪拌2〇分鐘，然後逐漸溫熱至室溫，並攪拌丨小時。接著，將混合物傾倒在水上，並藉過濾收集固體，及自Et〇Ac/己烷藉再結晶作用純化，獲得（2_氣基斗嗎福啉斗基塞吩并[3,2呐嘧啶 -6-基H4-曱硫基-苯基）_曱醇（1·49克）。於（2-氣基斗嗎福啉斗基嵘吩并[^幻嘧啶各基>(4_甲硫基_ 本基甲醇（1.51克）在無水二氯甲烷（7〇毫升）中之已冷卻至〇 C之/谷液内，添加間-氣過苯甲酸（mCPBA，1.82克）。於攪拌 127062-2 -278 - 200829594 過夜後，將反應混合物以水與二氣甲烷稀釋，並添加碳酸鈉溶液。固體持續著，將其藉過濾收集，而得（2_氣基_4_嗎福啉-4-基-塞吩并[3,2脅密啶-6-基>(4_甲烷磺醯基_苯基）_甲醇 (0.70 克）。使（2-氣基-4-嗎福啉-4-基〜塞吩并[3，2骨密σ定各基^4_甲烷石备酉&基-本基）-甲醇以般私序Α與2-胺基-σ密η定_5-二經基删烧品u内可自旨反應。於石夕膠上純化’然後使用預備Hplc，獲得 325。NMR (CDC13,400 MHz) 3.00 (3Η，s)，3·81_3·85 (4Η，m)，3·88-3·92 (4H，m)，5·11 (2H，s，寬廣），6.15 (1H，S)，7·62 (2H，d)，7·90 (2H，d)，9.11 (2H，s) MS : (ESI+) : MH+ 499 實例254 2-(2-(2-胺基嘧唑-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）丙-2-醇326 於2-氣基-4-嗎福啉-4-基…塞吩并[3,2-d]嘧啶（1·24克）在無水 THF (20毫升）中之已冷卻至_78°C之懸浮液内，添加沾此丨（在己烷中之2.5M溶液，2.32毫升）。在攪拌！小時後，添加丙酮 (0.53毫升），並使反應混合物慢慢溫熱至室溫。一小時後，將反應混合物傾倒在水上，並藉過濾收集固體。於矽膠上純化，產生2-(2-氯基-4-嗎福啉斗基4塞吩并[3,2-(1]嘧啶各基> 丙-2-醇（340毫克）。將2-(2-氯基-4_嗎福啉冰基塞吩并[3,2_d]嘧啶·卜基）_丙士醇 (109毫克，0.35毫莫耳）、（5_三丁基錫烷基_p塞唑基）_胺甲基酸第三-丁酯（260毫克，0·53毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(23毫克，〇.〇2 毫莫耳）在無水DMA中之懸浮液，在微波中，於15〇艺下加熱ίο分鐘。將粗製反應物裝填至預調理之scx藥筒上，以 127062-2 -279- 200829594 甲醇與二氯甲烷洗滌藥筒，然後以甲醇中之w氨溶離，而得粗製物質。使其藉由於釋上純化，使用醋酸乙g旨中之 ίο%甲醇作為溶離劑，獲得326，為灰白色固體（25毫克， 19%)。NMR _SO, 400 廳)，L57 (6H，s)，3 74 (4H, t，片 2)，3 9〇 (4H, t, J=4.4), 5.80 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.29 (2H, s), 7.73 (1H, s). MS ： (ESI+) ·· MH+ 378 實例255 2-(2_(2-胺基嘧啶-5-基）-4_嗎福啉基嘍吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）-l，l，l-三氟丙-2-醇327 使2-氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶4 (實例2，4〇〇毫克）按照一般程序仏丨與⑽毫升1Λ1_三氟丙酮反應，獲得其相應之二級醇。按照一般程序Α，將粗製物質（14〇毫克）使用於鈀催化父叉偶合反應，於逆相pjPLC純化後，獲得3毫克 327。MS (Q1) 427 (M+) 實例256 2-(5-(2-(2_胺基嘧啶基）冰嗎福啉基p塞吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）-1，2,4-噚二唑基）乙醇 328 按妝實例248，於微波反應小玻瓶中，添加無水DMF中之 2-(2-胺基嘧啶_5_基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各羧酸。接著分次添加CDI。將此漿液於室溫下攪拌超過1小時。然後，將U §里N，3-二羥基丙脒攪拌至溶液中。反應係藉lc/ms監測〇-醯基中間物之出現。接著，將反應小玻瓶密封，並於 Emrys Optimizer微波中急驟加熱。將反應混合物以Et〇Ac與水稀釋，且藉真空過濾移除用過之觸媒。分離有機物質/液體，及使有機物質脫水乾燥（硫酸鈉），然後濃縮成殘留物。使粗製殘留物藉RP—HPLC純化，以2%產率獲得328。MS (Q1) 127062-2 -280- 200829594 441.0 (M)+. 實例257 5-(7-甲基-6-(4-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基4吩并[3,2-d]嘧啶-2·基）哺啶-2-胺329 製備化合物329，並根據一般程序分析，及使用本文詳述之中間物。MS (Q1) 483 (M)+. 實例258 5-(7-曱基-6-(2-(曱磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺330 製備化合物330，並根據一般程序分析，及使用本文詳述之中間物。MS (Q1) 483 (M)+. 實例259 5-(7•甲基-4-嗎福啉基_6_苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基）嘧啶-2-胺331 製備化合物331，並根據一般程序分析，及使用本文詳述之中間物。MS (Q1) 405 (M)+. 實例260 5-(4-嗎福啉基各苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基户密啶-2-胺332 製備化合物332，並根據一般程序分析，及使用本文詳述之中間物。MS (Q1) 391 (M)+. 實例261 5-(6·(5_((甲磺醯基）甲基）·ι，2,4·哼二唑-3-基）-4-嗎福p林基遠吩并[3,2-dp密唆-2-基）喷咬-2-胺333 於得自實例12之2-氯基-6-碘基_4_嗎福啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶19 (1_0克，2.62毫莫耳）在1〇毫升無水DMF中之溶液内，添加1.0當量Zn(CN)2與0.10當量肆三苯膦Pd。將反應物於Emrys Optimizer中，在150°C下急驟加熱10分鐘。以水稀釋反應混合物，並以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（Na2s〇4)，及濃 127062-2 -281 - 200829594 縮成固體殘留物。將粗製物質覆蓋在矽膠上，並於石夕膠上藉層析純化，以1至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，以 60%產率獲得2-氣基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]u密ϋ定-6-甲骑。 MS (Q1) 279.1，281.2 (Μ)+ 將2-氯基-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]哺咬-6-甲腈（〇·35毫莫耳）與2當量H2NOH-HCl在1.5毫升DCM/EtOH (1/1)中之漿液於6〇。〇下加熱數分鐘，接著添加2.3當量TEA。反應係藉lc/MS監測 SM之出現。4小時後，發現反應已完成。使反應混合物冷卻至至溫’並措真空過濾、收集沉殿物。未進行進一步純化，以80%產率獲得2-氣-N-說基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺σ定各羧醯胺。MS (Q1) 314.0, 316.1 (Μ)+ 於反應小玻瓶中’添加2-氣-Ν-經基-4-嗎福琳基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-羧醯胺（0.16毫莫耳）與1.25當量2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯，並根據一般程序A反應，以90%產率獲得2-(2•胺基ρ密咬·5-基）-N-經基_4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d]哺咬-6_ 羧甲脒，為沉澱物。MS (Ql) 359.1 (M)+ 將甲烷磺醯基醋酸（0·43毫莫耳）在1.5毫升無水DMF中之溶液以2.0當量CDI處理〜1小時。接著，以固體分次添加ί ο 當ϊ 2-(2-胺基嘴唆-5-基）-N-經基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-印密咬 -6-魏甲脒。將此反應物於室溫下擾拌>1小時。然後於Emrys Optimizer微波中，在150°C下急驟加熱10分鐘。使粗製物質藉 RP-HPLC 純化，以 17% 產率獲得 333。MS (Ql) 475.2 (M)+ 實例262 5-(6-((N_乙基磺醯基，N-曱胺基）曱基)-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺334 127062-2 -282 - 200829594 使經由一般程序B-4製成之（2-氯基斗嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶·6-基）-N-曱基甲胺（〇.9〇 mM)溶於2Θ毫升二氯甲烷中，並在N2下冷卻至〇°C，及添加1.3當量三乙胺與1.2當量氯化乙烷磺醯。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌27小時，此時，完成產物之形成係藉LCMS確認。將反應物以1M HC1 稀釋，以二氯甲烷萃取，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉LCMS，此粗產物極純淨，因此無需進一步純化，獲得〇·35克（2-氯基_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-(N-乙基磺醯基，N-甲基）甲胺（100%產率）。MS (Q1) 392 (M+) 使用一般程序A，使（2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-(N-乙基磺醯基，N-甲基）甲胺（〇.90mM)與5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺偶合，於逆相HPLC純化後，以 71% 產率獲得 334 (TFA 鹽）。MS (Q1) 463 (M+) 實例263 7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基_2七荅畊 -4-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶335 將2-氯基-7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]哺淀（0.22宅莫耳）、4-(三丁基錫烧基）塔啡（〇·33毫莫耳）及雙（三苯膦）二氣化鈀（II) (〇·〇22毫莫耳）置於微波小玻瓶中。將反應混合物在密封微波反應器中加熱至15〇。〇，歷經3〇分鐘。將反應混合物以HC1稀釋，且主要副產物係以Et〇Ac萃取出。以10¾ w/w KOH使水層驗化，及以EtOAc萃取產物，以MgS〇4脫水乾燥，且在真空中移除溶劑，於逆相Ηρα純化後，獲得 335 (65 毫克）。MS (Q1) 469 (M)+ 實例264 1-乙基-3-(5-(6-(2-經丙-2-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 127062-2 -283 - 200829594 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-基）脲33ό 製備化合物336，並根據一般程序分析，及使用本文詳述之中間物。實例265 5-(6-((Ν-甲磺醯基，Ν-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶_2-基 >密啶-2-醇337 將2-氯基-4-嗎福啉基噻吩并p，3-d]嘧啶與2-甲氧基嘧啶-5-基-5- — .基硼烧使用於一般程序A Suzuki偶合中，以11%產率產生 337。MS (Ql) 437.0 (M). 實例266 N-甲磺醯基，N-甲基（2-(6-甲基吡啶-3-基）-4-嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲胺338 將（2-氣基-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶與6-甲基吡啶各基 -3-二.基侧烧使用於一般程序a Suzuki偶合中，以10%產率產生 338。MS (Ql) 434.1 (M). 實例267 5-(7_曱基-4·嗎福啉基-6-(3-嗎福啉基磺醯基）苯基 p塞吩并[3,2-dp密咬-2-基）嘧啶-2-胺339 化合物339係根據一般程序及使用本文詳述之中間物製成且分析。實例268 (2S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）苯基）-2-經基丙醯胺340 將3.8毫升1M Na2C03水溶液與3.8毫升乙腈中之2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶（500毫克）、190毫克 3-胺基苯基二經基侧烧及44毫克雙（三苯膦）二氯化把（π)於密封微波反應器中加熱至80°C，歷經10分鐘。過濾反應混合物。以H2〇洗滌固體濾餅，並乾燥，產生450毫克3-(2-氯 127062-2 -284- 200829594 基-7-甲基+嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）苯胺。使3-(2•氣基-7-甲基冬嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯胺 (1〇〇毫克）經由一般程序I與L-乳酸反應，而得（2S)-N-(3-(2-氣基-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2·羥基丙醯胺。使粗製（2S)-N-(3-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基）苯基）-2-羥基丙醯胺（198毫克）經由一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相hplc 純化，產生 52.8 毫克 340。MS (Q1) 492.1 (Μ)+· 實例269 Ν-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7_甲基斗嗎福啉基違吩并P，2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基乙醯胺341 使3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴啶-6-基）苯胺 (1〇〇毫克）經由一般程序I與乙醇酸反應，而得N-(3-(2_氯基1 甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6•基）苯基>2_經基乙醯胺。使粗製N-(3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福4基p塞吩并[3,2_d],。定-6- 基）苯基）-2-羥基乙醯胺（120毫克）經由一般程序a偶合至2_胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相純化，產生 20.6 毫克 341。MS (Q1) 478.1 (M)+. 實例27〇⑹-H3-(2-(2_胺基嘧啶基>7-甲基-4·嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇342 將3毫升IMNasCO3水溶液與3毫升乙腈令之孓氯基各碘基 -7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶（4〇〇毫克）、236毫克 3-(S)_2-羥丙基硫苯基二羥基硼烷及35毫克雙（三苯鱗）二氯化鈀（II)於密封微波反應器中加熱至10(rc，歷經5〇分鐘。於 127062-2 -285 - 200829594 70成時，瘵發反應混合物。使粗產物藉層析純化（Is⑺公司），以5〜80% EtOAc/己烷溶離，產生397毫克⑻小(3-(2氯基 -7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯硫基）丙-醇。將1·1克生氧劑（oxone)在10毫升H2〇中之溶液添加至397毫克（S)_l-(3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2却密啶各基）苯硫基）丙-2-醇在15毫升甲醇與5毫升DCM中之混合物内。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。經過矽藻土過濾混合物， ( 並瘵發濾液，而得420毫克（S)-l-(3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福p林基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙-2-醇。使（S)-l-(3-(2-氯基-7-甲基_4·嗎福啦基p塞吩并[3,2脅密σ定各基）苯磺醯基）丙-2-醇（180毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶-5—二羥基硼烷品°内可醋。使產物藉逆相HPLC純化，產生 94.9 毫克 342。MS (Ql) 527_1 (M)+. 實例271 5-(4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺 343 、使呋喃并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇（1.0當量）懸浮於p〇ci3 (55.0當量）中，並在-30°C下添加二異丙基乙胺（1〇.〇當量）。將反應混合物於回流下攪拌72小時。將反應混合物傾倒於冰/水中，接著添加28重量。/〇 NH4OH，直到pH 7為止。以二氣甲烷萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，產生2,4-二氣呋喃并[2,3-d]嘧啶，將其使用於下一反應中，無需進一步純化。MS (Q1) 189 (M+). 使2,4-二氣呋喃并[2,3-d]嘧啶（1.0當量）懸浮於曱醇（〜〇.2M) 中，並以嗎福啉（4.0當量）處理。將反應混合物於室溫下攪 127062-2 -286 - 200829594 掉1小時’然後以飽和NaHC〇3水溶液使反應淬滅。以二氯曱烷萃取混合物。使合併之有機層脫水乾燥Mhsod，及濃縮’而得粗產物’使其藉急驟式層析純化，產生2-氣基-4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶，將其使用於下一反應中，無需進一步純化。S (Q1) 240 (M+). 將1M KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈（3當量）中之2_氯基-4-嗎福琳基呋喃并[2,3_d]嘧啶（i當量）、5-(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺（1.7當量）及雙（三苯膦）二氣化把（II) (0.1當量）於密封微波反應器中加熱至14〇。〇，歷經1〇分鐘。於完成時，濃縮反應混合物，並使粗製混合物藉逆相 HPLC 純化，產生 26 毫克 343。MS (Q1) 299 (M)+ 實例272 5_(6_(6-(N-(2_甲氧基乙基）-N-甲胺基）吡啶-3-基）-4- 嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴淀-2-基）嘴咬-2-胺344 使2-氣基-6-破基-4-嗎福p林基遠吩并[3,2-d]^咬經由一般程序A與2-氟基-5-吡啶二羥基硼烷反應，在藉急驟式層析純化後’獲得2-氯基-6-(6-氟基p比唆-3-基）_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶。MS (Q1) 351 (M+). 使2-氣基-6-(6-氟基吨咬_3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘴咬經由一般程序L與Ν-(2·甲氧基乙基）甲胺反應，在藉急驟式層析純化後’獲得6-(6-(Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-甲胺基 >比唆_3_ 基）-2-氯-Ν-(2-甲氧基乙基）ρ塞吩并[3,2-d]n密σ定冬胺。接著，使其與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）。密咬-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得25毫克344。MS 479 實例273 5-(6_(6-(N-(2-(二甲胺基）乙基>N_甲胺基）吡啶各 127062-2 -287 - 200829594 基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基密σ定_2_胺345 使2-氯基-6-(6-氟基吡啶-3_基>4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶經由一般程序L與N，N，N’-三甲基乙二胺反應，在藉急驟式層析純化後，獲得5-(2-氯基-4-嗎福琳基魂吩并[3，2-d]嘴咬-6-基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-N-甲基咐^咬-2-胺，接著，使其與 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删伍圜基密咬-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得35毫克345。MS (Q1) 492 (M+) 實例274 1-(5-(2-(2-胺基鳴淀-5-基）-4-嗎福琳基P塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶-2-基）六氫吡啶_4_醇346 使2-氯基-6-(6•氟基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2_d]嘧咬經由一般程序L與4-羥基六氫吡啶反應，在藉急驟式層析純化後’獲得1-(5-(2-氯基-4-嗎福淋基p塞吩并[3，2-d],唆-6-基）外匕淀-2-基）六氫p比咬-4-醇，接著，使其經由一般程序f與 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺再一次反應’在藉逆HPLC純化後，獲得2毫克346。MS (Q1) 491 QVI+) 實例275 2-(5_(2_(2-胺基U密淀_5_基）_4-嗎福P林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基胺基）丙-1-醇347 使2-氯基-6-(6-氟基吡啶_3_基>4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-(1>密σ定經由一般程序L與DL-2-胺基-1-丙醇反應，在藉急驟式層析純化後’獲得2-(5-(2-氣基-4-嗎福ρ林基遠吩并[3，2-d]^ σ定-6-基）吡啶-2_基胺基）丙小醇，接著，使其與5-(4,4,5,5-四甲基q，3,2_ 二氧硼伍圜-2-基）哺啶-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得 48 毫克 347。MS (Q1) 465 (M+). 實例276 5-(6-(6-(2-甲氧基乙胺基比σ定-3-基）-4-嗎福淋基 127062-2 -288 - 200829594 魂吩并[3,2-d]哺淀-2-基密咬-2-胺348 使2-氣基_6-(6-氣基p比。定_3_基）-4-嗎福^林基p塞吩弁[3,2_(1]。密咬經由一般程序L與2-甲氧基乙胺反應，在藉急驟式層析純化後，獲得5-(2-氯基-4·嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）_N-(2-甲氧基乙基）吡啶-2-胺，接著，使其與5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）喷啶-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得12 毫克 348。MS (Q1) 465 (M+). 實例277 Ν-(3-(2-(2-胺基π密唆-5-基>4-嗎福琳基吱喃并 [2,3-(1]口密咬-6-基）苯基）乙醯胺349 在已浴於THF (0.15Μ)中之2-氣基-4-嗎福琳基吱喃并[2,3_d] 。密啶（1.0當量）之溶液内，於-78°c下，添加正·丁基鋰溶液（1·3 當量’ 1·6Μ ’在己烧中）。將反應混合物於-78。〇下授拌分鐘。添加蛾溶液（3.0當量），並使反應混合物溫熱至室溫。將反應物攪拌，直到完成為止，並在二氯甲烷中以飽和 Na2S2〇3萃取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生粗製中間物。將此中間物藉急驟式層析純化，產生2_氯基_6_ 碘基-4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶。MS (Q1) 366 〇VQ+ · 將1M NazCO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2_氯基-& 碘基斗嗎福啉基噻吩并[2,3_d]嘧啶（1當量）、3_乙醯胺基苯基二羥基硼烷（1.1當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（11) (〇1當量）於密封微波反應器中加熱至l〇〇°C，歷經3〇分鐘。在完成時，將5_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜冬基）嘧啶丨胺（1·7當量）與雙（三苯膦）二氣化鈀⑼（(u當量）添加於相同鍋中。將反應混合物於密封微波反應器中加熱至丨如它，歷經1〇分鐘。 127062-2 -289 - 200829594 於完成時，濃縮反應混合物，並使粗製混合物藉逆相HPLC 純化，產生 10 毫克 349。MS (Q1) 432 (M)+ 實例278 5-(6-(6-(2-嗎福啉基乙胺基）吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺350 使2-氯基-6-(6-氟基吡啶-3-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶經由一般程序L與4-(2-胺基乙基）嗎福啉反應，在藉急驟式層析純化後’獲得5-(2-氯基-4-嗎福p林基隹吩并[3,2-d], σ定-6-基）·Ν-(2-嗎福啉基乙基）峨啶_2_胺，接著，使其與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，在藉逆HPLC純化後，獲得 59 毫克 350。MS (Q1) 520 (Μ+). 實例279 2_(2_(2-胺基嘴咬基）-4-嗎福ρ林基吱喃并[2,3-d] 嘧啶-6-基）丙-2-醇351 在已溶於THF (0·15Μ)中之2-氣基-4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d] 嘧啶（1.0當量）之溶液内，於-78t，添加正·丁基鋰溶液（1.3 當量，1.6M，在己烷中）。將反應混合物於-78°c下攪拌3〇分鐘。添加丙酮（4.0當量），並使反應混合物溫熱至_4(rc，且攪拌1小時。濃縮粗製反應混合物，並藉急驟式層析純化，獲得2-(2-氯基-4-嗎福琳基吱喃并[2,3-d]。密咬-6-基）丙-2-醇。MS (Q1) 297 (Μ)+· 將1Μ KOAc水〉谷液（3當ϊ )與等體積乙腊（3當量）中之2_(2· 氯基-4-嗎福琳基峡喃并p，3-d]嘧咬_6-基）丙-2-醇（1當量）、 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧硼伍圜-2-基密咬-2-胺（1·7當量）及雙（二苯膦）二氣化把（II) (〇·1當量）於密封微波反應器中加熱至140°C，歷經12分鐘。於完成時，濃縮反應混合物，並使 127062-2 -290· 200829594 粗製混合物藉逆相HPLC純化，產生20毫克351。MS (Ql) 356 (Μ)+. 實例280 5-(6-(6-(2-(二甲胺基）乙胺基）吡啶各基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺352 使2-氣基-6-(6-氟基说咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]^咬經由一般程序L與N，N-二甲基乙二胺反應，在藉急驟式層析純化後，獲得5-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N_(2-(二甲胺基）乙基 >比啶-2_胺，接著，使其與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺反應，在藉逆HPLC 純化後，獲得 352。MS (Q1) 478 (M+). 實例281 (2S)-N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基口塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺353 將4毫升1M Na2C03水溶液與4毫升乙腈中之2-氣基-6-碘基 -7-曱基冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧唆（500毫克）、260毫克3-胺基乙基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽及44毫克雙（三苯膦）二氯化鈀（II)於密封微波反應器中加熱至90°C，歷經30分鐘。以 EtOAc稀釋反應混合物，以鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得450毫克3-(2-氯基-7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）苯基）甲烷胺。使3-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲烷胺（140毫克）經由一般程序I與L-乳酸反應，而得 (2S)-N-((3-(2-氯基-7-甲基_4_嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]哺σ定基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺。使粗製（2S)-N-((3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d], 127062-2 •291 - 200829594 σ疋-6-基）本基）甲基）-2-經基丙醯胺（9〇毫克）經由一般程序A 偶合至2-胺基嘧啶_5_二羥基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相 HPLC 純化，產生 27.1 毫克 353。MS (Q1) 506.2 (Μ)+· 實例282 Ν-((3·(2-(2-胺基,σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基違吩并[3，2-d]嘧啶_6_基）苯基）甲基）-2-經基乙醯胺354 使3-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]°密咬-6-基）甲烧胺（140毫克）經由一般程序I與乙醇酸反應，而得N•⑹氯基 -7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）_2_經基乙醯胺。使粗製N-((3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺咬-6_ 基）苯基）甲基）-2-羥基乙醯胺（130毫克）經甴一般程序A偶合至2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相hplc 純化，產生 15.1 毫克 354。MS (Q1) 492.1 (Μ)+· 實例283 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶各基）-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺355 使3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]口密咬-6-基）苯甲酸（70毫克）胺經由一般程序B與2-曱氧基6反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生11.6毫克355。MS (Q1) 506.1 (Μ)' 實例284 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）苯甲醯胺356 使3-(2-(2-胺基。密唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]。密啶各基）苯甲酸（70毫克）經由一般程序B與N，N-二甲基乙二胺反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生22.9毫克356。MS (Q1) 127062-2 -292 - 200829594 519.0 (M)+. 實例285 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）·7-甲基·4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯曱醯胺357 使3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]。密啶-6-基）苯甲酸（70毫克）經由一般程序B與（S)-(+)-i-胺基-2-丙醇反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生17毫克357。MS (Q1) 506.1 (Μ)+· 實例286 (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基遠吩并[3,2-d>密淀-6-基）苯基）(4-甲基六氫批畊小基）甲_ 358 使3-(2-(2-胺基°密σ定-5-基）-7_甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]。密啶-6-基）苯甲酸（70毫克）根據一般程序b與甲基六氫吡_ 反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生35.9毫克358。MS (Q1) 531.1 (M)+. 實例287 3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基>7-甲基冰嗎福琳基P塞吩并 [3,2-d]u^j σ定基）乙基）苯甲隨胺 359 使3-(2-(2-胺基0密咬-5-基）-7·甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]嘴 0疋-6-基）本甲酸（70宅克）根據一般程序b與乙醇胺反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生13.6毫克359。MS (Ql) 492.1 (M)+. 實例288 (3-(2-(2-胺基嘴唆-5-基>7-曱基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺淀―6·基）苯基）(4_經基六氫p比咬基）甲酉同360 使3-(2-(2-胺基喊唆-5-基）-7-甲基-4_嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]口密咬各基）苯甲酸（70毫克）根據一般程序b與4_羥基六氫吡啶反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生30.8毫克360。MS (Q1) 532.0 (M)+. 127062-2 •293 - 200829594 實例289 5-(7-甲基·4-嗎福啉基-6-(3-(4-甲基六氫吡畊基磺醯基）)苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶-2-胺361 將氯化3-溴苯磺醯（1克）添加至357毫克μ甲基六氫吡畊與 929微升Ν，Ν’-二異丙基乙胺在5毫升Me〇H中之混合物内。將反應混合物在室溫下攪拌。於完成時，蒸發反應混合物。以醋酸乙酯稀釋殘留物，以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生85〇毫克μ溴基·3-(甲基六氫吡畊磺醯基）苯。 C，將3毫升曱苯中之1_溴基_3-(甲基六氫吡畊磺醯基）苯（25〇毫克）、229毫克雙（品吶可基）二硼、23〇毫克醋酸鉀及3〇毫克PdCl2 (dppf)加熱至80°C，歷經2小時。以醋酸乙酯稀釋混合物’以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生270毫克4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基六氫外績醯基）苯基）-1，3,2-二氧侧伍圜。使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶⑼毫 ( 克）經由一般程序F偶合至4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基六氫吡畊磺醯基）苯基）-1，3,2-二氧硼伍圜。使產物藉逆相hplc純化，產生 8.7 毫克 361。MS (Ql) 567.0 實例290 3-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）_7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸362 將3毫升lMNazCO3水溶液與3毫升乙腈中之2_氣基_6_碘基 -7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（35〇毫克）、161毫克^ 羧基苯基二羥基硼烷及46毫克雙（三苯膦）二氯化鈀⑼於密封微波反應器中加熱至80°C，歷經15分鐘。於完成時，: 127062-2 -294 - 200829594 發反應混合物。使粗產物藉匕⑺純化，以〇〜15% Me0H/DCM溶離’產生248耄克3-(2•氣基_7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2叫嘧。定-6-基）苯甲酸。使3-(2-氣基-7-甲基冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基偉甲酸（50宅克）經由一般程序a偶合至2_胺基嘧啶_5_二羥基硼烷品吶可醋。將2毫升水添加至混合物中。過濾所形成之固體，並以水與DCM洗滌，產生丨3毫克362。MS (Q1) 449 2 (M)+ ( 實例291 (3_(2_(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-(1]¾、啶-6-基）苯基）(4_乙醯基六氫吡畊小基）甲酮363 使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2_d]嘧啶（5〇〇毫克）經由一般程序F偶合至3_羧基苯基二羥基硼烷。添加水（4毫升）。過濾所形成之固體，以％〇與DCM洗滌。使產物乾秌，產生560毫克3-(2-(2-胺基嘧啶_5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-d]喷咬-6·基）苯甲酸。使3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧 ( 啶-6-基）苯甲酸（60毫克）經由一般程序B與丨_乙醯基六氳吡畊反應，使產物藉逆相HPLC純化，產生34.9毫克363。MS (Q1) 559.2 (Μ)' 實例292 (3·(2_(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4七塞唑-2-基）六氫吡畊小基）甲酮364 使3·(2-(2-胺基嘴啶-5-基>7-甲基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸（60毫克）經由一般程序B與μ噻唑_2_基-六氫吡畊反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生14·7毫克364。MS (Q1) 600.0 (Μ)+· 127062-2 •295 - 200829594 實例293 (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-(2-(二甲胺基）乙基）六氫吡畊基）甲酮365 使3-(2-(2-胺基喊咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2_d], 啶-6-基）苯甲酸（60毫克）經由一般程序b與1-(2-二甲胺基乙基）六氫峨呼反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生37.1毫克 365。MS (Q1) 588.0 (Μ)+· 實例294 0(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]喊唆-6-基）苯基）(4-(二甲胺基）六氫π比。定小基）甲酮366 使3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]口密啶-6-基）苯甲酸（60毫克）經由一般程序B與4-(二甲胺基）六氫吡啶反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生38.3毫克366。MS (Ql) 559.0 (M)+. 實例295 (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-(1]唯唆-6-基）苯基）(4-(1-甲基六氫外1：唆-4_基）六氫p比p井小基）曱酮367 使3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7_甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）苯甲酸（6〇毫克）經由一般程序B與1-(1·甲基-4-六氫叶匕啶基）六氫吡畊反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生5.7 毫克 367。MS (Ql) 614.0 (M)+. 實例296 2_(2-(2,4-二甲氧基哺σ定-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 368 於2-氯基_4·嗎福琳-4-基…塞吩并[3,2-d>密淀（1.24克）在無水 THF (20毫升）中，經冷卻至-78°C之懸浮液内，添加nBuLi (在 127062-2 -296- 200829594 己烷中之2.5M溶液，2.32毫升）。在攪拌}小時後，添加丙鲷 (0.53毫升），並使反應混合物慢慢溫熱至室溫。一小時後，將反應混合物傾倒在水上，並藉過濾收集固體。於秒膜上純化’產生2-(2-氣基-4-嗎福琳_4_基〜塞吩并[3,2_d]嘧咬臭）丙-2-醇（340毫克）。使2-(2-氣基-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基 >丙_2_醇 (125毫克，0.40毫莫耳）經由一般程序a與2,4-二甲氧基嘴σ定 5-二羥基硼烷（103毫克，0.56毫莫耳）反應。於矽膠上純化，接著使用SCX藥筒，獲得368，為白色固體（53毫克，32%)。 NMR (CDC13 5 400 MHz), 8.86 (s5 1H) ； 7.23 (s5 1H) ； 3.99 (s5 3H) ； 3.97 (s，3H); 3.96 (t，4H，J=4.8 Hz); 3.79 (t，4H，J=4.8 Hz); 1.67 (s，6H) MS : (ESI+) : MH+ = 418.16 實例297 2-(2-胺基。密咬-5-基）冰嗎福琳基p塞吩并[3，2-(^密啶-6-胺369 使2·氯基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]鳴咬-6-基胺基甲酸第三· 丁酯（30毫克）經由一般程序A偶合至2_胺基嘧啶冰二羥基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相HPLC純化，產生6.0毫克369。 MS (Ql) 330.0 (M)+. 實例298 5_0甲基-4-嗎福琳基-6-(3-六氫吡畊基磺醯基）苯基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺370 將氣化3-漠本石頁酿（1克）添加至663毫克1-Boc六氫p比哨^與 1毫升N，N’-二異丙基乙胺在5毫升Me〇H中之混合物内。將反應混合物在室溫下攪拌。於完成時，過濾固體，並以Me〇H 洗條，產生1·2克1-溴基-3_(第三·丁基六氫吡畊磺醯基）苯。 127062-2 -297 - 200829594 將3毫升甲苯中之μ溴基(第三_丁基六氫吡畊磺醯基）苯 (300毫克）、282毫克雙（品吶可基）二硼、218毫克醋酸鉀及3〇毫克PdCWdppf)加熱至8(rc，歷經2小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，然後以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生33〇毫克4,4,5,5-四甲基(第二-丁基六氫峨畊磺醯基）苯基）^,3,2-二氧硼伍圜。使2-氯基-6-破基-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶（50毫 ζ 克）經由一般程序F偶合至4,4,5,5-四甲基-2-(3-(第三-丁基六氫吡畊磺醯基）苯基）-1，3,2-二氧硼伍圜。添加水（2毫升），並過濾所形成之固體，產生第三-丁基3_(2_(2_胺基嘧啶净基）_7_甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基六氫吡畊。將 80毫克第三-丁基3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）苯績醯基六氫吡畊在tfa/〇cm之溶液 (1.5毫升/1.5毫升）中之混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發混合物，並使產物藉逆相HPLC純化，產生25.7毫克370。MS (Q1) 〔 553.0 (Μ)+· 實例299 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]哺咬-6-基）-N-(2,3-二經基丙基）·Ν_曱基苯甲醯胺371 使3-(2_(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯甲酸（70毫克）經由一般程序b與3-甲胺基]，2-丙二醇反應。使產物错逆相HPLC純化’產生44.2毫克371。MS (Q1) 536.2 (M)+. 實例300 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]¾咬-6-基）-N-(2,3-二經基丙基）苯甲酿胺372 127062-2 -298 - 200829594 使3_(2·(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）苯甲酸（70毫克）經由一般程序B與3-胺基-1，2-丙二醇反應。使產物藉逆相HPLC純化，產生12.7毫克372。MS (Q1) 522.2 (M)+. 實例301 胺基嘴σ定-5-基）-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基胺基）乙醇373 將4毫升1，4-二氧陸圜中之2-氯基-6-碘基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]口密咬（400毫克）、274毫克2^号。坐。定®q、667毫克三鹽基性磷酸鉀、40毫克碘化銅、27微升N，N-二甲基乙二胺加熱至120°C，歷經50分鐘。以醋酸乙酯（〜5〇毫升）稀釋反應混合物，以鹽水（〜30毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，並蒸發’而得3-(2-氣基-4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘴咬各基）四氫崎唾-2-酮與2-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶·6_基胺基）乙醇之混合物。使3_(2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）四氫$嗤_2-酮與2-(2-氣基斗嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶各基胺基）乙醇之混合物（46毫克）經由一般程序a偶合至2-胺基嘧啶二經基硼烷品吶可酯。使產物藉逆相HPLC純化，產生7 〇毫克 373。MS (Ql) 374.1 (M)+. 實例3〇2 (RM-(5-〇(2-胺基嘧啶-5-基）-4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]嘴咬-6-基）?比17定-2-基）四氫17比洛-3-醇374 將氯化3-溴苯磺醯（1克）添加至357毫克^甲基六氫吡畊與 929微升N，N’-二異丙基乙胺在5毫升MeOH中之混合物内，將反應混合物在室溫下攪拌。於完成時，蒸發反應混合物。 127062-2 -299- 200829594 以醋酸乙S旨稀釋殘留物，以飽和NaHC〇3與鹽水洗;:條。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，並蒸發，產生850毫克1-溴基各(甲基六氫吡畊磺醯基）苯。將3宅升甲本中之1-漠基_3_(甲基六氫峨啡石黃隨基）苯（250 毫克）、229毫克雙（品吶可基）二硼、230毫克醋酸鉀及30毫克PdCWdppf)加熱至80°C，歷經2小時。以醋酸乙酯稀釋混合物’以飽和NaHC03與鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，產生270毫克4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基六氫吡畊磺醯基）苯基）-1，3,2-二氧硼伍圜。使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶50毫克經由一般程序F偶合至4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基六氫吡畊磺醯基）苯基>1，3,2-二氧硼伍圜。使產物藉逆相Ηρα純化，產生 8.7 毫克 374。MS (Q1) 567.0 (Μ)+· 實例303 嗎福琳基-7-苯基ρ塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基）哺啶-2-胺378 使1H·嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3克，18毫莫耳）懸浮於冰醋酸（90毫升）中，並加熱至8〇r，然後逐滴添加溴（1〇·8〇克， 3.23毫升，63毫莫耳）。將反應混合物在8〇它下再加熱4小時，然後倒入水（〜1升）中，並收集白色沉澱物，及乾燥，產生 7-演基-1Η-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3·92 克，88%)。使7-溴基-1H-嘧吩并[3,2-d]嘧啶·2,4-二酮（3.92克，15.87毫莫耳）懸浮於不含溶劑之氣化磷醯（5〇毫升）中，並回流過夜。將已冷卻之反應溶液倒入激烈攪拌之冰水中，然後於DCM 中萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得 127062-2 -300 - 200829594 7->臭基-2,4-二氯-π塞吩并[3,2-(1]°密 σ定（4·ιι 克，91%)。使7-溴基-2,4-二氯…塞吩并[3，2-d]嘧啶（4· 10克，14.44毫莫耳）懸浮於甲醇（100毫升）中，於其中添加嗎福啉（3.15毫升，36.10 宅莫耳）’並於室溫下擾拌5小時。將水添加至溶液中，並過濾所形成之白色沉殿物，且乾燥（4.11克，85%)，產生7-'/臭基-2-氣基-4-嗎福琳_4_基塞吩并[3,2-(1]0密咬。 2-氣基-4-嗎福淋-4-基-7-苯基-ρ塞吩并[3,2-dp密咬係根據一般程序A，藉由使7-溴基-2·氯基冰嗎福啉冬基-遽吩并[3,2-d]嘧啶與苯基二羥基硼烷反應而製成。LCMS確認在溴下之反應。MS : (ESI+) : MH+ 332 根據一般程序A，使2_氯基斗嗎福啉-4-基-7-苯基^塞吩并 [3,2-d]嘧啶與5-(4,4,5,5·四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-嘧啶_2-基胺反應，而得 378。NMR (CDC13，400 MHz)，3_84 (4H，t，J=4.4)， 4.02 (4H，t，J=4.4)，5· 12 (2H，s)，7·33 (1H，7.2)，7.43 (2H，t，J=8.0)，7·77 (1H，s)，7.97 (2H，d，J=7.2)，9.27 (2H，s)· MS : (ESI+) : MH+ 391 實例304 5-(4-嗎福啉基-7·(嘧唑士基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）嘧啶-2-胺379 將7-溴基-2-氣基斗嗎福啉冰基·ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶（116毫克，〇·35毫莫耳）、5-二丁基錫燒基?塞α坐（13〇毫克，〇·35毫莫耳）及Pd(PPh3)4(20毫克，〇·017毫莫耳）在無水DMA中之懸浮液，於微波中，在150°C下加熱15分鐘。將粗製反應物裝填至預調理之SCX藥筒上，以甲醇與二氯甲烷洗滌藥筒，然後，以甲醇中之7N氨溶離，而得粗製物質。將其藉由在矽膠上純化，使用醋酸乙酯作為溶離劑，而得2_氣基斗嗎福啉Μ ι 27062-2 -301 - 200829594 基-7-噻唑-5-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶，為白色固體（93毫克，80%)。 LCMS確認在溴下之反應。MS : (ESI+) : MH+ 339 根據一般程序A ’使2-氣基-4-嗎福^林-4-基-7-p塞11 坐-5-基塞吩并[3,2-d]嘧啶與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-嘧啶 •2-基胺反應，而得 379。NMR (DMSO, 400 ΜΗζ)，3·79 (4H，t，J=4-4)， 4.01 (4H，t，J=4.4)，7·12 (2H，s)，8·69 (1H，s)，8·71 (2H，s)，9·13 (1H，s)， 9.23 (2H? s). MS ： (ESI+) ： MH+ 398 實例305 5-(4•嗎福啉基-6-(2-(4-N-甲磺醯基六氫吡畊-1-基）丙-2-基）嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2_胺380 於2-氣基_4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶4 (5.0克）在THF (100 毫升）中之溶液内，根據一般程序D-1，在-78°C下添加正-丁基鋰（9.41毫升）。將反應混合物於_78°C下攪拌1小時，接著，使乾燥co2起泡經過混合物。使反應物溫熱至室温，歷經16小時，然後，以水（20毫升）使反應淬滅，及在真空中減少溶劑。接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）稀釋混合物’並以醋酸乙酯（40毫升）洗滌。使水層以2M鹽酸水溶液酸化，並過濾產物，及風乾，而得2-氣基冰嗎福啉-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧酸（4.21克）。於2-氯基冰嗎福啉-4-基·P塞吩并[3,2-d]嘧啶冬羧酸（1.85克）在DMF (30毫升）中之溶液内，添加ι，ι_幾基二u米嗤（2·⑼克），並將反應混合物在室溫下擾拌1小時。接著添加三乙胺（2.58 宅升）與1-甲烷磺醯基·六氫吡啡鹽酸鹽（2·48克），並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。以水（2〇毫升）使反應淬滅，並過濾產物，以水洗滌，及風乾，而得（2-氣基斗嗎福啉冰 127062-2 - 302 - 200829594 基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基）-甲酉同（1.80克）。於（2-氯基-4-嗎福琳冰基-嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）-(4-曱烷磺醯基-六氫吡畊_1_基）-曱酮（1.80克）在THF (40毫升）中之溶液内，在-10°C下，添加氣化錯（ΐν)(4·71克）。在-l〇°C下攪拌10 分鐘後，逐滴添加溴化甲基鎂（8.09毫升，3M溶液），並使混合物溫熱至室溫，歷經16小時。然後以水（40毫升）稀釋混合物，並於醋酸乙酯（3 X 40毫升）中萃取。使水層以碳酸鈉鹼化，並於醋酸乙酯（2 X 20毫升）中再萃取。以鹽水（2 X 40 毫升）洗滌合併之有機物質，脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，並藉管柱層析純化，獲得2-氯基-6-[l-(4-甲烷磺醯基 -六氫外b畊-1-基）-1-甲基-乙基]冬嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘧口定。使2-氯基-6·[1-(4·甲烧石黃醯基-六氫π比p井-1-基甲基-乙基]-4-嗎福啉-4-基·ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序Α與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應，於矽膠上純化，產生38〇。 NMR : (CDC13) 1.45 (6¾ s，Me)，2·62-2·65 (4H，m)，2·74 (3H，s，Me)， 3.18-3.21 (4H，m)，3.80-3.83 (4H，m)，3.94-3.97 (4H，m)，5.13 (2H，s，NH), 7.18 (1H，s，Ar)與 9.20 (2H，m，Ar)· MS : (ESI+) : MH+ 519.23 實例306队((2-(2_胺基嘴唆-5-基>4-嗎福p林基P塞吩并[3,2-d] σ密啶-6-基）曱基）魂唑-2-胺381 將得自貫例3之2_氣基_4_嗎福琳-4-基4塞吩并[3,2-d]嘧啶各羧曱醛10 (200毫克）、2-胺基嘧唑（71毫克）及乙醇（1〇毫升）之混合物加熱至回流，歷經48小時。然後，於真空中移除 127062-2 - 303 - 200829594 溶劑，並使殘留物溶於1,2-二氯乙烷（2〇毫升）中。於其中添加二乙醯氧基硼氫化鈉（221毫克），並將反應混合物攪拌過夜。以水使反應混合物淬滅，於CHC13中萃取，脫水乾燥 (MgS〇4) ’及在真空中移除溶劑。將殘留物使用急驟式層析純化，產生（2-氯基冰嗎福琳冰基·p塞吩并[3,2_d]嘧啶冬基甲基）-嘧唑-2-基-胺。使（2-氣基-4-嗎福啉-4-基-P塞吩并[3,2_d]嘧啶各基甲基塞唑 -2-基-胺根據一般程序A與2_胺基嘧啶净二羥基硼烷品吶可酯反應。於矽膠上純化，產生381。NMR (DMS〇) ·· 3·27 (2H，s)， 3.77-3.80 (4H，m)，3.90-3.94 (4H，m)，4.78 (2H，br)，6·70 (1H，d，J=3.6)， 7.04-7.07 (3H，m)，7·35 (1H，s)5 8.26 (1H，t)，9.11 (2H，s). MS (ESI+): MH+ 427.13 (55%) 實例307 5-(6-((N-甲磺醯基，N_甲胺基）甲基）冰嗎福啉基噻吩弁[3,2-d]哺咬-2-基）p塞唾_2-胺394 (2-氯基冰嗎福啉冰基4塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_甲胺係根據一般程序B-4，藉由將得自實例3之孓氯基斗嗎福啉斗基-違吩并[3,2-d]嘧啶-6_羧甲醛10與在水中之4〇%甲胺處理而製成。 N-(2-氯基斗嗎福啉斗基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_N_甲基-甲烷磺醯胺係以類似一般程序c_2之方式，自（2_氣基斗嗎福啉斗基…塞吩并[3,2_d]嘧啶各基曱基）-甲胺與氯化甲烷磺醯，以三乙胺在二氯甲烷中合成。將N-(2-氣基-4-嗎福p林冰基塞吩并[3,2-d]。密咬-6-基甲基）·Ν_ 甲基-甲烷磺醯胺（115毫克，0.32毫莫耳）、（5_三丁基錫烷基_ 127062-2 -304 - 200829594 噻唑-2-基）-胺甲基酸第三-丁酯（233毫克，〇·47毫莫耳）及 Pd(PPh3 )4(19毫克，0.016毫莫耳）在無水DMA中之懸浮液，於微波中，在150°C下加熱15分鐘。將粗製反應物裝填至預調理之SCX藥筒上，以甲醇與二氯甲烷洗滌藥筒，然後以甲醇中之7N氨溶離，而得粗製物質。將其藉由於矽膠上純化，使用醋酸乙酯中之30%甲醇作為溶離劑，而得394，為白色固體（17 毫克，12%)。NMR (CDCI3，400 ΜΗζ)，2·83 (3H，s)，2.84 (3H， (3,79 (4Hi t? J=4-4)5 3·91 ^ ^ J=4.8)5 4.54 (2H5 s)? 4.96 (2H? s), 7.22 (1H，s)，7·85 (1H，s). MS : (ESI+) : MH+ 441 實例308 (2-(2,4-二曱氧基嘧啶_5_基）冬嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]哺唆-6-基）-N-甲基，N-甲磺醯基甲胺395 根據一般程序A，使N-(2-氯基斗嗎福啉斗基^塞吩并[3,2-d] 嘧啶各基甲基）-N-甲基-曱烷磺醯胺與二甲氧基士(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_嘧啶反應，而得桃。丽以 (CDC13, 400 MHzX 2.95 (3H5 s)5 2.96 (3H5 s), 3.88 (4H5 t5 J=4.8)5 4.04 (m t? J=5-2X 4·09 (3H^ 4·12 (3¾ s)5 4.66 (2H? s)? 7.42 (1H5 s), 8.96 (1H，s). MS : (ESI+) : MH+ = 481 實例309 n-((2_(2,4-二甲氧基嘧啶冰基）冰嗎福啉基嘧吩并[Ud]嘧啶各基）甲基）·Ν_甲基乙醯胺396 根據一般私序B-4，使得自實例3之2_氣基冬嗎福啉冬基_ 噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛10與水中之4〇%甲胺反應，而得 (2-氯基_4_嗎福啉-4-基-喧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_甲胺。使（2-氯基-4-嗎福啉斗基-碟吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）_甲胺 (190宅克，0.64耄莫耳）溶於10毫升四氫呋喃中，並於Η]下 127062-2 -305 - 200829594 冷卻至o°c，然後添加三乙胺（180微升，u毫莫耳）與氯化乙醯（50微升，0.7毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16 小時。將反應物於醋酸乙酯中萃取，以水洗滌，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得N_(2_氯基斗嗎福啉-4-基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-N-甲基-乙醯胺（135毫克， 73%)。根據一般程序A，使N-(2-氯基-4-嗎福啉斗基嘧吩并[3,2_d] 口密咬_6-基甲基）-N_甲基-乙醯胺與2,4-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基密咬反應，而得396。NMR (CDC13， 400 ΜΗζ)，2·10 (3H，s)，2.97 (3H，s)，3·77 (4H，t，J=4.4)，3·92 (4H，t， J=4.4)，3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，4.74(2H，s)，7.26(lH，s)，8_71(lH，s)· MS ： (ESI+) ： MH+ 445 實例310 5-(6-((甲胺基）甲基）_4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶·2-基）嘧啶-2-胺397 根據一般程序A，使（2-氣基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基甲基）-甲胺與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-嘧啶-2-基胺反應，而得 397。NMR (CDC13，400 MHz), 2.56 (3Η，s)， 3·89 (4H，t，J=5.2)，4·05 (4H，t，J=4.8)，4.11 (2H，d，J=0.8)，5·24 (2H，s)， 7.29 (1H，s)，9.30 (2H，s). MS : (ESI+) ·· MH+ 358 實例311 N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳_2_基）甲基）苯甲酿胺398

127062-2 -306 - 200829594 將得自實例312之（4-(2-氯基噻吩并[3,2-d]嘧啶冬基）嗎福啉 -2-基）甲胺（0.28毫莫耳）與Et3N (0.10毫升）在CH2C12(1.5毫升）中之溶液，在〇°C下以氣化苯甲醯（40 //M)處理。10分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫，以NaHC〇3稀釋，並以ch2ci2萃取。濃縮有機物質，而得粗製N-((4-(2-氯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶 -4-基）嗎福淋-2-基）甲基）苯甲酸胺，其為適當純度，以用於進一步操作。MS (Q1) 389 (M)+ 將N-((4-(2-氣基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲基）苯甲醯胺（約0.28毫莫耳）、2-胺基續咬-5-二經基侧烧品吶可酯 (82 毫克）、Pd(PPh3 )4(43 毫克）、MeCN (1.5 毫升）及 H20 中之 1M KOAc (1.5毫升）在130°C下照射20分鐘。藉過濾單離產物，並以Η2 Ο洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得398 (24毫克）MS (Q1) 448 (M)+ 實例312 5_(4-(2-(胺基甲基）嗎福琳基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基）嘧啶-2·胺399

將得自實例318之（4-(2-氯基-5-甲基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇（500毫克，ι·75毫莫耳）與Et3N (0·73毫升）在 CH2C12(10毫升）中之溶液，在室溫下以氯化甲烷磺醯（〇·2〇毫升）處理。10分鐘後，以飽和NaHC03稀釋反應混合物，並以 CH2 (¾萃取。濃細合併之萃液，以獲得粗製甲烧續酸鹽。 MS (Q1) 364 (M)+。將粗製甲烷磺酸鹽在1〇毫升DMF與2毫升 127062-2 -307 - 200829594 DMSO中之溶液以NaN；3 (230毫克）處理，並在9〇。〇下加熱2.5 小時。於冷卻至室溫後，以水稀釋混合物，並以Et〇Ac萃取。以飽和鹽水洗滌合併之萃液，並以Na2 S04脫水乾燥。濃縮，獲得粗製璺氮化物。MS (Q1) 310 (M)+。使疊氮化物溶於THF (10毫升）中，並將溶液以水（0.1毫升）與PPh3 (690毫克）處理。將反應混合物在60°C下加熱2小時。濃縮已冷卻之反應混合物，以水稀釋，並以EtOAc萃取。濃縮合併之萃液，並使所得之殘留物藉矽膠層析純化（2% MeOH，在CH2 Cl2中之2% TEA) ’而得（4-(2-氣基p塞吩并[3，2-dp密咬-4-基）嗎福琳-2-基）甲胺 (158 毫克，32%，歷經 3 個步驟）。MS (Q1) 285 (M)+ 將（4-(2-氣基禮吩并[3,2-d]嘴唆-4-基）嗎福淋-2-基）甲胺（79毫克’ 0.28耄莫耳）、2-胺基嘴咬-5_二經基棚烧品吶可醋（8〇毫克）、Pd(PPh3)4(32 毫克）、MeCN(1.5 毫升）及 H20 中之 IMKOAc (1.5毫升）在150°C下照射30分鐘。以H20稀釋混合物，並以 Eb Ο萃取。濃縮水層，並溶於1 : i THF : Me〇H中。濃縮有機相，而得固體，使其藉逆相HPLC純化，獲得399 (18毫克）。 MS (Q1) 343 (M)+ 實例313 2-(4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）遠吩并[3，2-d]嘴咬-4-基）嗎福啉-2-基）-1-(四氫吡咯小基）乙酮400

將3毫升DMF中之得自實例317之2-(4-(2-氯基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶斗基）嗎福啉冬基）醋酸（〇·35毫莫耳）、HATU (200毫克， 127062-2 - 308 - 200829594 0.52耄莫耳）及DIPEA (0.18毫升）在室溫下以四氫吡咯（45 #M) 處理。將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將粗製2-(4-(2-氯基嘧吩并[3,2_別嘧啶冰基）嗎福啉-2-基）-1-(四氫吡咯小基）乙酮使用於後續反應中，無需純化〇 MS (Q1) 367 (M)+ 將2-(4-(2-氣基嘧吩并[3,2-d]嘧啶4·基）嗎福啉-2-基）+(四氫吡咯小基）乙酮（約0.35毫莫耳）、2-胺基嘧啶士二羥基硼烷品吶可酯（85 毫克）、Pd(PPh3)4(30 毫克）、MeCN (1.5 毫升）及 H20 中之1M KOAc (1_5毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以H20洗滌，而得400 (21毫克）。MS (Q1) 426 (M)+ 實例314 5-(4_(2,2-二甲基嗎福啉基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶_2_ 基）嘧啶-2-胺401

5毫升MeOH中之2,2-二甲基嗎福啉· HC1 (203毫克，1·3毫莫耳，1.1當量）、Et3N (0.42毫升）及2,4-二氣嘧吩并[2,3-d]嘧啶 (250毫克，1.22毫莫耳）係在室溫下3小時。濃縮至三分之一體積，提供4-(2-氯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冰基）-2,2-二甲基嗎福啉，為固體，將其藉過濾收集。MS (Q1) 284 (M)+ 將4-(2-氣基嘧吩并|；3,2-d]嘧啶-4-基）-2,2-二甲基嗎福啉（115 毫克，0.40毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（107 毫克）、Pd(PPh3)4(23毫克）、MeCN(l毫升）及吒0中之lMKOAc (1毫升）在15〇°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以h20 127062-2 -309 - 200829594 洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得401 (53毫克）。MS (Ql) 342 (M)+ 實例315 2_(4-(2·(2-胺基嘧啶-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉-3-基）醋酸甲酯402

5宅升MeOH中之嗎福琳-3-醋酸甲g旨（21〇毫克，1.07毫莫耳，1.1當量）、EtsN (0.56毫升）及2,4-二氣嘍吩并[2,3-d]嘧啶(200 毫克，0.98毫莫耳）係在室溫下過夜。使混合物濃縮至乾涸，以飽和NaHC〇3稀釋，並以CH2C12萃取。濃縮合併之萃液，而得2-(4-(2-氣基p塞吩并[3,2-d]嘧咬-4-基）嗎福琳-3-基）Sf酸甲酯，其係足夠純，以用於後續操作中。MS (Q1) 328 (M)+ 將2-(4-(2-氣基p塞吩并[3，2-d]嘧啶-4_基）嗎福琳-3-基彿酸甲酯（110毫克，0.434毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（90 毫克，0.41 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(19 毫克）、MeCN (1.5 毫升）及H20中之1M KOAc (1.5毫升）在130°C下照射30分鐘。經由以水稀釋單離產物，並藉EtOAc萃取。藉逆相HPLC純化，獲得 402 (80 毫克）MS (Q1) 386 (M)+ 實例316 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）乙醯胺403

將5毫升DMF中之得自實例317之2-(4-(2-氣基嘧吩并[3,2-d] 127062-2 -310- 200829594 喷σ定-4«基）嗎福琳-2-基）醋酸（〇·48毫莫耳）、HATU (274毫克， 0.72毫莫耳）及DIPEA (0.33毫升，1.9毫莫耳）在室溫下以NH4C1 (77毫克’ 1·44毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，以水稀釋，並以EtOAc萃取。濃縮合併之萃液，並使所得之殘留物藉矽膠層析純化（1 ·· 1己烷：Et〇Ac)，而得2_(4_(2_ 氯基嘍吩并[3，2-d]嘧啶-4_基）嗎福啉-2-基）乙醯胺。MS (Q1) 314 (M)+ 將2-(4-(2-氯基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）乙醯胺 (約0.48毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（116毫克 ’ 0.53 耄莫耳）、Pd(PPh3 )4 (28 毫克）、MeCN (1.5 毫升）及 H2 0 中之1M KOAc (1·5毫升）在15〇。(：下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以H2〇洗滌，及藉逆相hplc純化，而得403 (29毫克）。MS (Q1) 371 (Μ)+· 實例317 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶·5_基y塞吩并[3,2_幻嘧啶斗基）嗎福啉-2-基）醋酸404

5毫升MeOH中之2-嗎福啉醋酸（156毫克，ΐ·〇7毫莫耳，U 當量）、EtsN (0.54毫升，4當量）及2,4-二氣嘧吩并[2,3-d]嘧啶 (200毫克，0.98毫莫耳）係在室溫下。濃縮至三分之一體積，提供2-(4-(2-氣基遠吩并[3，2-d]嘧啶冬基）嗎福淋-2-基）醋酸，為固體，藉過濾收集。MS (Q1) 314 〇!)+ 將2-(4-(2-氣基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）嗎福淋-2-基）醋酸（75 127062-2 -311 - 200829594 毫克，0.24毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可醋（61 毫克，〇·27 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(14 毫克）、MeCN (1 毫升）及 h2〇中之1M KOAc (1毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以％0洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得404 (25毫克）。 MS (Q1) 372 (M)+ 實例318 (4-(2-(2-胺基哺唆-5-基）-5-甲基p塞吩并[2,3-d>密淀 -4-基）嗎福4 -2-基）甲醇405

5毫升MeOH中之2-羥曱基嗎福啉（253毫克，2.2毫莫耳）、 Et3N (0.5毫升）、2,4-二氣-5-甲基-遠吩并[2,3-d]嘧啶(400毫克， 1.8耄莫耳）係在室溫下1小時。使混合物濃縮至乾涸，以飽和NaHC〇3稀釋，並以（:¾¾萃取。濃縮合併之萃液，而得粗製（4-(2-氯基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福琳-2-基）甲醇。MS (Q1) 300 (Μ)+· 將（4-(2-氯基-5_甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇（71毫克，0.24毫莫耳）、2_胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（64 毫克，〇·28 毫莫耳）、Pd(PPh3)4(14 毫克）、MeCN(l 毫升）及H2〇中之1M KOAc (1毫升）在15〇。(：下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以EtOAc與H20洗滌，而得405 (80毫克）。MS (Q1) 358 (M)+ 實例319 (S)-5-(5-甲基斗(3-甲基嗎福啉基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺406 127062-2 -312- 200829594

5毫升MeOH中之3-(S)-甲基嗎福啉（111毫克，1.1毫莫耳）、 Et3N (0.25毫升）、2,4·二氯-5-甲基-魂吩并p，3-d]嘧啶（200毫克， 0.91毫莫耳）係在室溫下1小時。使混合物濃縮至乾涸，以飽和NaHC03稀釋，並以CH2C12萃取。濃縮合併之萃液，而得粗製（S)-4-(2-氯基-5-甲基嘧吩并[2,3-d]嘧啶斗基）-3_甲基嗎福啉。MS (Q1) 284 (M)+ 將（S)-4-(2_氯基-5-甲基魂吩并[2,3-(1]°密σ定-4-基）-3-甲基嗎福啉（45毫克，0.16毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（42 毫克）、Pd(PPh3)4(10 毫克）、MeCN (1 毫升）及 H2〇中之 1M KOAc (1毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以 EtOAc 與 Η2 Ο 洗滌，而得 406 (30 毫克）。MS (Q1) 342 (M)+ 實例32〇 (S)-5_(4-(3·甲基嗎福淋基）遽吩并[2,3-d]哺咬-2-基）嘧啶-2-胺407

於2,4-一氣p塞吩并[2,3-(1]¾唆（0.5克’ 2.3毫莫耳）在甲醇（2〇毫升）中之溶液内，添加3-(S)-甲基嗎福啉（5毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後在真空中濃縮。以水稀釋殘留物，並過濾，產生（S)-4-(2-氯基嘧吩并[2,3-d]嘧啶冬基）各甲基嗎福啉（0.3 克）。MS (Q1) 270 (M)+ 127062-2 •313 - 200829594 根據一般程序Suzuki，將（S)-4-(2*氣基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）-3-甲基嗎福啉（0.2克）使用於與（4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）鳴啶-2-胺之Suzuki偶合中，在藉逆相HPLC純化後，產生 407 (21 毫克）。MS (Q1) 329 (M)+ 實例321 N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福p林-2-基）甲基）乙酿胺408

將付自實例312之（4-(2-氯基p塞吩并[3，2-dp密淀-4-基）嗎福琳 -2-基）甲胺（0.35毫莫耳）在毫升）與吡啶（3毫升）中之溶液以Ah Ο (0.17毫升）處理。10分鐘後，以NaHC03稀釋反應混合物，並以¢:¾¾萃取。使已濃縮之有機物質經過矽膠小管柱沖洗（CH2 Cl2) ’獲得N-((4-(2-氯基p塞吩并[3,2-d]。密咬·4_ 基）嗎福琳基）甲基）乙醯胺，使用之而無需純化。MS (Q1) 386 (M)+ 將N-((4-(2-氣基p塞吩并[3,2-dp密唆冰基）嗎福4 -2-基）曱基）乙醯胺（約0.37毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（82 宅克）、Pd(PPh3)4(43 毫克）、MeCN (1·5 毫升）及 H20 中之 1M KOAc(1.5毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以H20洗滌。藉逆相hplc純化，獲得4〇8。MS (Q1) 386 (M)+ 實例322 (S>(2-(2-胺基嘧啶-5-基H-(3-甲基嗎福啉基 >塞吩并[3，2-d]哺咬-6-基）甲醇409 127062-2 -314- 200829594

,*升]VteOH中之3-(S)-甲基嗎福琳(2·2當量）、2,4_二氯。塞吩并[2,3’咬(4〇〇毫克，i ·95毫莫耳）係在室溫下3小時。使混 ^物濃縮至乾涸，以飽*NaHC〇3稀釋，並wCH2Ci2萃取。 /辰縮。併之萃液，並藉矽膠層析純化，而得（S)斗(2_氯基嘧

并[’ d] * σ疋冰基）_3_甲基嗎福淋⑶6毫克，μ%)。MS 270 (M)+

將丁HF (20毫升）中之⑻冬(2_氯基嘧吩并[3,2-(1]嘧啶冰基）-3_ 甲基嗎福啉（670毫克，2.48毫莫耳）以nBuLi (1·48毫升，2 5M，在己燒中，3·7 ¢:莫耳），接著以DMF (0.58毫升）處理，獲得醛(MS (Q1) 298 (M)+)，使其還原成（S>(2·氯基斗(3-甲基嗎福啉基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲醇。將粗製（S)-(2-氣基-4-(3-甲基嗎福啉基）P塞吩并[3,2-幻嘧啶各基）甲醇（約25毫克）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可醋（1〇6 毫克，0.48毫莫耳）、Pd(PPh3)4(30毫克）、MeCN (1.5毫升）及 40中之1M KOAc (1·5毫升）在140°C下照射30分鐘。以CH2Cl2 稀釋反應混合物，並過濾。濃縮濾液，在藉逆相HPLC純化，獲得 409 (17 毫克）。MS (Q1) 358 (M)+ 實例323 (S>2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）斗(3-甲基嗎福啉基）違 127062-2 -315 - 200829594 吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）丙-2-醇410

C 將THF (6毫升）中之（S)-4-(2-氣基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）-3· 曱基嗎福啉（15〇毫克，〇·56毫莫耳）以nBuLi (〇·4〇毫升，2.5Μ，在己烧中，1.0毫莫耳），接著以丙酮⑴.21毫升）處理。使 ⑻_2-(2·氣基-4-(3-甲基嗎福啉基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇藉急驟式管柱層析純化（2: 1己烷：Et〇Ac)。MS (Q1) 328 (Μ)+· 將（S)-2-(2-氣基-4-(3-甲基嗎福啉基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（52毫克，0.16毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可 _ (42 毫克，〇·19 毫莫耳）、pd(pph3)4(15 毫克）、MeCN q 宅升）及H2〇中之1M KOAc (1毫升）在丨4〇。(：下照射30分鐘。藉由/辰縮移除MeCN ’並以己燒與水稀釋混合物，以使產物沉澱，將其藉過濾單離。藉逆相HPLC純化，獲得41〇 (42毫克）。 MS (Q1) 387 (M)+ 實例324 (4-(2_(2·胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇411

cA s N Cl

OH 5宅升MeOH中之2-羥曱基嗎福啉（1〇8毫克，1〇7毫莫耳， U當量）、Et3N (0.3耄升）、2,4_二氣嘧吩并[2,3-d]嘧啶（2〇〇毫克，0.98耄莫耳）係在室溫下丨小時。使混合物濃縮至乾涸， 127062-2 -316- 200829594 藉矽膠層析純化（在CH2 Cl2中之5-20% MeOH)，而得（4-(2-氯基口塞吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉-2-基）甲醇。MS (Q1) 286 (M)+ 將（4-(2-氣基遠吩并[2,3-dp密淀-4-基）嗎福琳-2-基）甲醇、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯、Pd(PPh3 )4、MeCN及Η2 Ο中之1M KOAc在140°C下照射30-60分鐘。藉過濾單離產物，並以H20洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得411。實例325 5-(冬(2-甲基嗎福啉基）癌吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）。密啶-2-胺412

5毫升MeOH中之2-甲基嗎福p林（135毫克，1.34毫莫耳，1.1 當量）、EtsN (0.34毫升，3當量）及2,4-二氯嘧吩并[2,3-d]嘧啶 (250毫克，1.34毫莫耳）係在室溫下。藉矽膠層析純化（在 CH^Cl2 中之 10/ί) MeOH) ’ 獲得 4-(2-氯基 p塞吩并[3,2-(1]ϋ密咬-4-基）-2-甲基嗎福#木（250毫克，76%產率）。MS (Q1) 270 (Μ)+ 將4-(2-氣基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）-2-曱基嗎福琳（loo毫克，0.37毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（98毫克，0.44 ¢:莫耳）、Pd(PPh3 & (30 毫克）、MeCN (1.2 毫升）及 h2 〇中之1M KOAc (1.2毫升）在140°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以氏0洗滌。藉逆相hplc純化，獲得412 (25毫克）。 MS (Q1) 328 (M)+. 實例326 (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶斗基）嗎福淋-2-基）曱醇413 127062-2 -317- 200829594

5毫升MeOH中之2-羥甲基嗎福啉（126毫克，L07毫莫耳， 1.1當量）、Et3N (0.3毫升）及2,4-二氣嘍吩并[2,3-d]嘧啶（200毫克，0.98毫莫耳）係在室溫下。藉矽膠層析純化（在cH2 cl2中之5%-20% MeOH)，獲得（4-(2-氯基嘧吩并阳骨密啶冰基）嗎福啉-2-基）甲醇。MS (Q1) 286 (M)+ 將（4-(2-氯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳-2-基）甲醇（95毫克，0.33毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯（88毫克’ 0.39毫莫耳）、Pd(PPh3)4(38毫克）、MeCN (1毫升）及吒0 中之1M KOAc (1毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物’並以1¾ Ο洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得413 (25毫克）。 MS (Q1) 344 (M)+ 實例327 5-(7-(3-甲氧本基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]《咬 -2-基）嘧啶-2-胺414

於噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮（9克，54毫莫耳）在醋酸（250毫升）中之溶液内，在8〇°C下，逐滴添加溴（10毫升）。然後’將在80 C下經祝掉4.5小時之溶液傾倒在水上。過濾所形成之漿液，產生7-溴基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H>二酮，為乳黃色固體（5·5克）。於7-溴基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H，3H)- 127062-2 -318- 200829594 二酮（5.0克）中，添加P0C13，並將溶液在n(rc下加熱％小時。於冷卻至至溫後，將溶液倒在冰水上，並攪拌2〇分鐘，然後過濾，產生7-溴基_2,4-二氯嘍吩并[3,2-d]嘧啶，為淡黃色固體（4克）。於7-溴基_2,4-二氯嘧吩并[3,2-d]嘧咬（4克，14毫莫耳）在甲醇（65毫升）中之溶液内，添加嗎福啉（31毫升，％毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌丨小時。在真空中濃縮粗製反應混合物，以水稀釋，並過濾，產生4-(7•溴基么氯基噻吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉，為淡黃色固體（4克）。娜（Q1) 336 (M)+ 將4-(7-溴基_2_氯基嘧吩并[3,2_d]嘧啶冰基）嗎福啉（210毫克，0.6毫莫耳）、3-甲氧苯基二羥基硼烷（〇·6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（72毫克）在1.0Μ碳酸鈉水溶液（2·5毫升）與乙腈（2.5 毫升）中之溶液於密封微波反應器中，在1〇〇。〇下加熱15分鐘。於冷卻後，添加5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺（250毫克），並將反應混合物於密封微波反應器中，在150°C下加熱12分鐘。在真空中濃縮所形成之混合物，以醋酸乙酯沖洗固體，並使殘留固體藉逆相HPLC純化，獲得 414 (64 毫克）。MS (Q1) 421 (M)+ 實例328 3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d] 嘧啶-7-基）-N，N-二甲基苯甲醯胺415 將4-(7_溴基-2-氯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉（21〇毫克，0.6毫莫耳）、3-胺甲醯基苯基二羥基硼烷（〇.6毫莫耳）及 (二本鱗）把（72宅克）在1.0M碳酸納水溶液（2.5毫升）與乙腈 (2·5毫升）中之溶液於密封微波反應器中，在i〇(rc下加熱15 127062-2 -319- 200829594 分鐘。於冷卻後，添加5-(4,4,5,5-四甲基]，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺（250毫克），並將反應混合物於密封微波反應器中，在150°C下加熱12分鐘。在真空中濃縮所形成之混合物，以醋酸乙酯沖洗固體，並使殘留固體藉逆相HPLC純化，獲得 415 (32 毫克）。MS (Q1) 462 (M)+ 實例329 N-(3-(2-(2•胺基嘧啶-5-基）_4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-7-基）苯基）乙醯胺410 將4-(7-溴基-2-氯基p塞吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉（210毫克，0.6毫莫耳）、3-乙醯胺基苯基二羥基硼烷（〇·6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（72毫克）在ΐ·〇Μ碳酸鈉水溶液（2.5毫升）與乙腈（2.5毫升）中之溶液於密封微波反應器中，在i〇〇〇c下加熱 15分鐘。於冷卻後，添加5-(4,4,5,5_四甲基二氧硼伍圜1 基）哺°疋-2-胺（250宅克），並將反應混合物於密封微波反應器中，在150 C下加熱12分鐘。在真空中濃縮所形成之混合物，以醋酸乙酯沖洗固體，並使殘留固體藉逆相HPLC純化，獲得 416 (74 毫克）。MS (Q1) 448 (M)+ 實例330 5_(4_嗎福啉基-7-0比啶-4-基）嘧吩并ρ，2·幻嘧啶基）哺啶-2-胺417 將‘(7-溴基-2-氯基嘍吩并p，2_d;^啶+基）嗎福啉（21〇毫克，0.6毫莫耳）、4-吡啶基二羥基硼烷（〇·6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（72毫克）在L0M碳酸鈉水溶液（2·5毫升）與乙腈（2·5毫升）中之溶液於密封微波反應器中，在1〇〇t下加熱Μ分鐘。於冷卻後，添加5_(4,4,5,5_四甲基_1Λ2_二氧爛伍園_2_^) ㈣胺（250毫克），i將反應混合物於㈣微波反應器 127062-2 -320 - 200829594 中’在150°C下加熱12分鐘。在真空中濃縮所形成之混合物，並以醋酸乙g旨沖洗殘留固體，及使殘留固體藉逆相Hplc純化，獲得 417 (16 毫克）。MS (Q1) 392 (M)+ 實例331 5-(4-(2H-苯并[b][l，4]嘮畊-4(3办基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺418

於3,4-二氫-2H_1，4-苯并巧p井（218毫克，1.61毫莫耳）在THF (3 耄升）中之室溢溶液内，添加六甲基二石夕胺化鐘（LHMDS， 1.9毫升，1.0M，在THF中，1.9毫莫耳）。5分鐘後，使溶液冷卻至-78°C，並以2,4-二氣嘍吩并p，3-d]嘧啶（300毫克，ι·46 耄莫耳）在THF (3毫升）中之溶液處理。使反應混合物慢慢達到室溫過夜。以水稀釋混合物，並藉由濃縮移除有機物質。以EtOAc萃取殘留物，並以鹽水洗滌合併之有機物質以 Na? SO4脫水乾燥’及濃縮，而得殘留物，使其藉石夕膠層析純化（在己烧中之10%-40% EtOAc)，而得4-(2-氣基p塞吩并[3,2-d] 嘴咬-4-基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4p号畊，為黃色固體（166毫克，37%)。MS (Q1) 304 (M)+ 將4-(2-氣基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）-3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4] 嘮畊（122毫克，0.40毫莫耳）、2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品口内可酯（107 毫克）、Pd(PPh3)4(6 毫克）、MeCN (1.5 毫升）及 h2〇中之1M KOAc (1·5毫升）在150°C下照射30分鐘。藉過濾單離產物，並以吒0洗滌。藉逆相HPLC純化，獲得418 (7毫克）。 127062-2 -321 - 200829594 MS (Ql) 362 (M)+ 實例332 (S>5-(4-(3-甲基嗎福啉基 >塞吩并[3,2-d]嘧咬-2_基）嘧啶-2-胺419 將（S)-4-(2-氯基嘧吩并[3,2_d]嘧啶+基>3_甲基嗎福啉（13〇毫克’ 0·48宅莫耳）、2-胺基π密咬_5-二經基侧烧品响可酯（I]?毫克，0.58 毫莫耳）、pd(PPh3)4(6 毫克）、MeCN (1·2 毫升）及 Η" 中之1Μ KOAc (1.2毫升）在150°C下照射30分鐘。藉由濃縮移 ( 除MeCN ’並以己烧與水稀釋混合物，以使產物沉殿，將其藉過濾單離。藉逆相HPLC純化，獲得419 (119毫克）。MS (Q1) 328 (M)+. 實例333 5,5’-(4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶J，7-二基）二嗜啶-2-胺420 將4-(7->臭基-2-氯基p塞吩并[3,2-d]u密咬-4-基）嗎福琳（210毫克’ 0.6毫莫耳）、（4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍圜-2-基）口密啶-2-胺（5〇〇毫克）及肆（三苯膦）纪（72毫克）在1·〇Μ碳酸鈉水溶液 I (2·5毫升）與乙腈（2.5毫升）中之溶液於密封微波反應器中，在150°C下加熱30分鐘。在真空中濃縮所形成之混合物，並以醋酸乙酯沖洗殘留固體，然後藉逆相HPLC純化，獲得420 (24 毫克）。MS (Q1) 408 (M)+ 實例334 5-(6-甲基-4·-嗎福琳基-2-(遠吩-2-基）碟吩并[3，2-d] 哺啶-7-基）嘧啶_2_胺421 於2-氣基冰嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2_d]嘧啶（955毫克，3.7毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之懸浮液内，在-78°C下，添加正-丁基鋰（2.5M，在己烷中，1.8毫升，4.5毫莫耳，1.2當量）， 127062-2 -322 - 200829594 並將反應物於-78°C下攪拌！小時。接著添加碘甲烷，並使反應物溫熱至室溫過夜。小心添加水，然後於醋酸乙酯（3〇笔升）中萃取，以水χ 2〇毫升）洗滌，並使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，產生2_氯基各甲基斗嗎福啉斗基-p塞吩弁[3,2-d]^ σ定。使2-氣基-6-甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3，2-d]哺σ定（640毫克，2.4毫莫耳）懸浮於冰醋酸（1〇毫升）中，添加溴（43〇微升， 8·3毫莫耳，3.5當量），並在80°C下加熱4小時。使反應物冷卻，並添加水，使固體音振，過濾，及乾燥，而得二溴基各甲基-4-嗎福琳-4-基-P塞吩并[3,2-d]哺咬（6〇〇毫克，63%產率）。產物係藉M/z確認。使2,7-二溴基-6-甲基-4-嗎福琳-4-基-P塞吩并[3,2-d]嘴咬與2- 口塞吩一 ^基蝴烧反應，並根據一般程序A，產生7-漠基-6_ 甲基-4-嗎福琳-4-基-2-VI塞吩-2-基-遠吩并[3,2-d]哺咬。NOE確認嘧吩環之位置。使溴基-6-甲基-4-嗎福啉-4-基-2-噻吩-2-基…塞吩并[3,2-d]嘧咬根據一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-’咬-2-基胺反應。將所形成之固體以乙醚與甲醇研製，而得 421，為固體（18% 產率）。NMR (CDC13，400 MHz)，2.56 (3H，s)， 3.82 (4H，t，J=4.8)，3_94 (4H，t，J=4.8)，5·05 (2H，s)，7.01-7.04 (1H，m)， 7·36_7·38 (1H，m)，7.84-7.88 (1H，m)，8·54 (2H，s). MS : (ESI+) : MH+ = 411 實例335 5-(7-(3-(二甲胺基）丙小炔基）-4-嗎福琳基p塞吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2_胺422 127062-2 - 323 · 200829594

I 於嘧吩并[3,2♦密啶-2,4(1H，3H)-二酮（7克，42毫莫耳）在四氯化碳（150毫升）中之溶液内，添加雙（三氟乙醯氧基）破苯 (21·7克，50耄莫耳）與碘（26克，1〇〇毫莫耳）。將所形成之溶液攪拌過夜，然後在真空中濃縮。過濾所形成之固體，並以水與乙醚洗滌，產生7_碘基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮，為淡黃色固體（6克）。於7_碘基嘍吩并[3,2_d]嘧啶 _2,4(1H，3H>二酮（6克）中，添加p〇Ci3，並將溶液在u〇ct下加熱過仪。.於冷卻至室溫後，將溶液倒在冰水上，並擾拌％分鐘，然後過濾，產生2,4_二氣_7_碘基嘧吩并[3>d]嘧啶，為 /火κ色固體（5克）。於2,4-二氯-7-碘基噻吩并[3,2·ά]嘧啶（5克）在甲醇（70毫升）中之溶液内，添加嗎福琳（η毫升），並將反應物在室溫下攪拌丨小時。在真空中濃縮粗製反應混合物，以水稀釋，並過濾，產生4_(2-氣基孕碘基嘧吩并[3,2_d]嘧啶斗基）嗎福啉，為淡黃色固體克卜MS 382㈣汁於含有4-(2-氯基；碘基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉（〇·2 毫莫耳）之二異丙基胺（7毫升）之經脫氣溶液中，在〇。〇下添加Cul (〇·〇2毫莫耳）、N，N•二甲基丙么炔+胺（〇·24毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（〇·〇4毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，接著溶於中，並以1M HC1與水洗滌。在真空中濃縮有機層。根據一般程序Suzuki，將粗製中間物利用於與（4,4,5,5_四甲基-^，孓 127062-2 •324 - 200829594 二氧硼伍圜-2-基）哺咬-2-胺之Suzuki偶合中，在藉逆相hplc 純化後，產生422 (8毫克）。MS (Q1) 396 (M)+ 實例336 5-(7-(3-(甲胺基）丙小炔基）-4-嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘴咬-2-基密 π定-2-胺 423 於含有4-(2-氯基-7_碘基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉（0.2 毫莫耳）之二異丙基胺（7毫升）之經脫氣溶液中，在下添加Cul (0.02毫莫耳）、N-曱基丙冬炔-μ胺⑴.24毫莫耳）及肆（三苯膦）妃（0.04毫莫耳）。使所形成之溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，接著溶於CH2C12中，並以1M HC1與水洗滌。在真空中濃縮有機層。根據一般程序 Suzuki ’將粗製中間物利用於與（4,4,5,5-四甲基_u，2-二氧删伍圜-2-基）嘴啶-2-胺之Suzuki偶合中，在藉逆相HPLC純化後，產生 423 (17 毫克）。MS (Q1) 382 (M)+ 實例337 5-(4_嗎福p林基-7-苯基遠吩并[3,2-d]^。定-2-基）。密啶-2-胺424 使1Η-Ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3克，18毫莫耳）懸浮於冰醋(90耄升）中，並加熱至got，然後逐滴添加溴（ι〇·⑽克， 3.23毫升，63毫莫耳）。將反應混合物在8(rc下再加熱4小時，然後倒入水（〜1升）中，並收集白色沉澱物，及乾燥，產生 7-溴基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3.92 克，88%)。使7-演基-1H_嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3.92克，15·87毫莫耳）懸浮於不含溶劑之氯化磷醯（50毫升）中，並回流過夜。將已冷卻之反應溶液倒入激烈攪拌冰水中，然後MDcm中萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發，而得7_ 127062-2 -325 - 200829594 溴基·2,4-二氯-嘧吩并[3,2-d]嘧啶（4.11克，91%)。使7-溴基-2,4-二氯^塞吩并[3,2-d]嘧啶(4.10克，14.44毫莫耳）懸浮於甲醇（100毫升）中，於其中添加嗎福啉（3.15毫升，36.10 宅莫耳）’並於室溫下攪拌5小時。將水添加至溶液中，並過濾所形成之白色沉澱物，及乾燥，產生7-溴基-2-氯基-4-嗎福啉-4·基-嘧吩并[3，2-d]嘧啶（4.11克，85%)。 2-氯基-4-嗎福4 -4-基-7-苯基-p塞吩并[3,2-d]續唆係根據一般程序A，經由使7-溴基-2-氯基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶與苯基二羥基硼烧反應而製成。LCMS確認在溴下之反應。MS : (ESI+) : MH+ = 332 使2-氯基-4-嗎福啉-4-基-7-苯基 <塞吩并[3,2-d]嘧啶根據一般程序A與5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-嘧啶-2-基胺反應，獲得 424。NMR (CDC13，400 MHz)，3.84 (4H，t，>4.4)，4·02 (4H， t，J=4.4)，5.12 (2Η，s)，7·33 (1Η，7.2)，7.43 (2Η，t，J=8.0)，7.77 (1Η，s)，7·97 (2H5 d5 J=7.2)5 9.27 (2H5 s). MS ： (ESI+) ： MH+ = 391 實例338 甲基-5-(7•甲基-4-嗎福琳基tt塞吩并[3，2-d>密咬-2- 基）嘧啶-2-胺425 使2-氯基-7_甲基-4-嗎福啉冬基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶（80毫克）經由一般程序A偶合至4-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基）“密啶_2_基胺，產生79毫克425。MS (Q1) 343.1 (Μ)+· 實例339 4_甲基；(4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧咬-2-胺426 使2-氣基-4-嗎福啉-4-基…塞吩并[3,2-d]嘧啶（70毫克）經由一般程序A偶合至‘甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-127062-2 - 326 - 200829594 基）-嘧啶丨基胺，產生51.2毫克426。MS (Ql) 329.1 (Μ)+· 實例340 Ν-((2-(2·胺基-4-甲基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）甲基）_N_甲基甲烷磺醯胺427 經由一般程序C-2，使（2-氯基斗嗎福啉斗基喊吩并[3,2-d] 。密咬-6-基曱基）-甲胺與氯化甲烷磺醯及二氯甲烷中之三乙月女反應，而得N-(2-氯基-4-嗎福琳-4_基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基曱基）_N-甲基-甲烷磺醯胺。使N-(2-氯基-4-嗎福啉-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6_基甲基）| 甲基·甲燒石頁醯胺（74 4:克）經由一般程序a偶合至4-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）·嘧啶-2-基胺，產生18 毫克 427。MS (Q1) 450.2 (Μ)+· 實例341 Ν-((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]i咬-6-基）曱基）-N_甲基乙酿胺428

使N-(2-氣基-4-嗎福琳-4-基-遠吩并[3,2-d]嘴咬-6-基曱基甲基-乙醯胺（80毫克）經由一般程序a偶合至4_甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基嘧啶-2-基胺，產生u 毫克 428。MS (Q1) 414.2 (Μ)+· 實例342 429 使得自實例254之2-(2•氯基-4-嗎福淋基-ρ塞吩并[3,2_d] 口密啶-6-基）-丙-2-醇（80毫克）經由一般程序a偶合至4•甲基 127062-2 -327 - 200829594 -5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧伍圜-2_基密咬基胺，產生15 毫克 429。MS (Q1) 387.2 (Μ)+· 實例343 5-(6-(3-甲氧基環氧丙烷-3-基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]°密咬-2-基）甲基ρ比咬-2-胺430 使4-(2-氯基-6-(3-甲氧基環氧丙烷_3_基减吩并[3,2脅密啶一4_ 基）嗎福啉（74毫克）經由一般程序A與11〇毫克甲基（5-(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶-2·基）胺基曱酸第三丁酯反應。以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層》辰Ifg至乾酒，接著以TFA處理，以移除第三-丁氧羰基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得2〇·7毫克43〇。 MS (Ql) 414.2 (M)+. 實例344 5·(6-(3-曱氧基環氧丙烷基）-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]%。定-2-基）-N-甲基。密唆 _2·胺 431 使4-(2-氣基-6-(3-曱氧基環氧丙烷各基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶冰基）嗎福琳（74毫克）經由一般程序a與82毫克甲基5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜基）喷啶_2_基胺基甲酸第三-丁酯反應。以醋酸乙酯與飽和碳酸氳鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸，接著以TFA處理，以移除第三·丁氧碳基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得185毫克431。 MS (Ql) 415.2 (M)+ 實例345 5-(6-(3-曱氧基環氧丙烷各基）冰嗎福啉基噻吩并 [3,2-(1]¾ π定 _2-基）口密口定胺 432

使5愛升DMF中之3-(2•氯基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶冬基）環氧丙烧-3-醇（221毫克，丨當量）冷卻至〇°c，並添加NaH 127062-2 -328 - 200829594 (i.i μ里），接者，將反應物稅摔i〇分鐘。添加峨化甲烧（i 5 當Ϊ ) ’並將反應混合物攪拌，並藉LCMS/TLC監測，直到完成為止。添加醋酸乙酯，並以重碳酸鹽溶液萃取反應混合物。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得221毫克粗製 4-(2·氯基-6-(3-甲氧基環氧丙烷各基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福口林〇使4-(2-氯基-6-(3-甲氧基環氧丙烷-3-基 >塞吩并[3，2_d]嘧啶-4-基）嗎福啉（74毫克）經由一般程序a與72毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）嘴啶1胺反應。隨後，使產物藉逆相 HPLC 純化，獲得 16·9 毫克 432。MS (Ql) 401.2 (M)+ 實例346 N_甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d>密唆-2-基）p比咬-2-胺433 使2-氯基-6-碘基-4·嗎福啉-4-基-違吩并[3,2-d]嘧啶（500毫克）經由一般程序A與288毫克3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷反應’產生445 ^:克2-氯基-6-(3-甲烧績酿基-苯基）-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-dp密唆。使2-氯基各(3•甲烷磺醯基-苯基>4-嗎福啉-4-基^塞吩并 [3,2脅密咬（90毫克）經由一般程序A與110毫克N-Boc-胺基甲基说σ定二經基硼烷酯反應，產生100毫克{5-[6-(3-甲烷磺醯基 -苯基）冰嗎福啉斗基_ρ塞吩并[^幻嘧啶丨基]_吡啶：基卜甲基 -胺甲基酸第三-丁酯。將1〇〇毫克《5_[6·(3_甲烷磺醯基-苯基）冰嗎福I -4-基…塞吩并[3,2_d]嘧啶冬基]-吡啶冬基卜甲基·胺甲基酸第三-丁酯在1毫升三氟醋酸與1毫升DCM中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物。使產物藉逆相HPLC純化，產 127062-2 -329 - 200829594 生 65_2 毫克 433。MS (Ql) 482·2 (Μ)+· 實例347 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）環氧丙烷-3-醇434 使4-(2,6- 一氣p塞吩并P，3-d]^。定-4-基）嗎福琳（450毫克）在 THF中冷卻至_5(TC。將THF中之U毫升2·5Μ n_BuLi溶液逐滴添加至溶液中，並在-50°C下攪拌30分鐘。經由注射器添加 0·25毫升環氧丙烷-3-酮，並將反應物攪拌一小時，慢慢溫熱至0 C。以水使反應混合物淬滅，接著以醋酸乙酯萃取。使產物藉由12克Isco管柱，以0-60%梯度液純化，歷經3〇分鐘。收集純淨之溶離份，及濃縮，以獲得18〇毫克3-(2-氯基斗嗎福淋基遠吩并[2,3_d]嘧唆-6-基）環氧丙燒各醇，為黃色固體。使3-(2-氣基-4-嗎福琳基嘧吩并[2,3_d]嘧啶·6_基）環氧丙烷_3-醇（50毫克）經由一般程序Α與47毫克5_(4,4,5,5_四甲基，孓二氧硼伍圜-2-基㈣啶-2-胺反應。隨後，使產物藉逆相HpLC純化，獲得 24.5 毫克 434。MS (Ql) 387.2 (M)+ 實例348 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基）-N-甲基吡啶-2-胺435 使4-(2-氣基-6-(2-甲氧基丙-2-基 >塞吩并[2,3_d]嘧啶-4-基）嗎福啉（70耄克）經由一般程序a與11〇毫克甲基（5_(4,4,5,5_四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶_2_基）胺基甲酸第三·丁 g旨反應。以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸，接著以TFA處理，以移除第三·丁氧羰基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得12·3毫克435。MS (Q1) 400.2 (M)+ 127062-2 - 330 - 200829594 實例349 5-(6-(2-曱氧基丙_2_基）_4·嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 口密咬-2-基）甲基哺咬-2·胺436 使4-(2-氣基-6-(2-甲氧基丙-2-基）p塞吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（70毫克）經由一般程序A與81毫克甲基孓(4,4,5>四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜冬基）嘧啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯反應。以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸，接著以TFA處理，以移除第三·丁氧羰基。隨後’使產物藉逆相HPLC純化，獲得29.4毫克436。MS (Q1) 401.2 (M)+ 實例350 5_(心(2•甲氧基丙-2-基）冬嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-2_基密咬-2-胺437 使5毫升DMF中之2-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶各基）丙-2_醇（200毫克，i當量）冷卻至吖，並添加NaH (u 菖里）’接著，將反應物攪拌分鐘。添加埃化甲烧（1.5當 ΐ )，並將反應混合物攪拌，且藉LCMS/TLC監測，直到完成為止。添加醋酸乙酯，並以重碳酸鹽溶液萃取反應混合物。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得200毫克粗製4_(2_ 亂基-6-(2-曱氧基丙_2_基 >塞吩并[2>(1]嘧啶冰基）嗎福啉。使4 (2-氣基各(2-甲氧基丙-2-基）p塞吩并p，3-d]嘧啶冰基）嗎福林（7〇毫克）經由一般程序A與71毫克5_(4,4,5,5_四甲基二氧侧伍圜-2-基 >密σ定-2-胺反應。隨後，使產物冑逆相肌c純化’獲得 16 毫克 437。MS (Ql) 387.2 (Μ)+ 實例351 Ν-甲基-5·(6_(3_(甲績醯基）苯基Μ·嗎福啉基喧吩并[2,3-d]嘧啶·2_基风啶胺438 127062-2 •331 - 200829594 使2-氯基-6-蛾基-4-嗎福啉斗基唬吩并[2,3_d]嘧啶（5〇〇毫克）經由一般程序A與288毫克3_甲磺醯基苯基二經基删燒反應，產生500毫克2-氣基-6-(3·甲烷磺醯基_苯基）冰嗎福啉斗基塞吩并[2,3-d]♦唆。使2-氣基-6-(3-甲烷磺酿基-笨基）冬嗎福啉_4•基·違吩并 [2,3-d]嘧啶（100毫克）經由一般程序A與98毫克N_B〇c_胺基甲基吡啶二羥基硼烷酯反應，產生11〇毫克{5-[6_(3_甲烷磺醯基 _苯基H-嗎福啉基…塞吩并[2,3_d]嘧啶基p比啶基卜甲基 -胺甲基酸第三-丁酯。將110毫克{5-[6-(3-甲烷磺醯基_苯基）-4_嗎福淋-4-基…塞吩并 [2,3-d]^咬-2-基]-峨咬-2-基}-甲基-胺曱基酸第三_丁酯在1毫升三氟醋酸與1毫升DCM中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物。使產物藉逆相HPLC純化，產生74毫克438。MS (Q1) 482.2 (Μ)' 實例352 Ν-曱基-5-(7-甲基-6-(3-(甲石黃酸基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d]a密ϋ定-2-基）外b 定-2-胺439 使2-氣基-6-蛾基-7-甲基-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3,2-d]哺唆 (5〇〇毫克）與290毫克3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷反應，產生 500毫克2-氣基-6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-7-曱基斗嗎福啉-4-基· p塞吩并[3,2-dp密咬。使2_氣基-6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-7-甲基斗嗎福啉斗基嘧吩并[3,2-d]嘧啶（100毫克）經由一般程序A與98毫克N-Boc-胺基甲基吡啶二羥基硼烷酯反應，產生100毫克{5-[6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-7-甲基-4-嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-吡 127062-2 -332 - 200829594 啶-2-基}•甲基-胺甲基酸第三-丁酯。將100毫克{5-[6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-7·曱基-4-嗎福啉冰基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基卜甲基-胺甲基酸第三-丁酯在1毫升三氟醋酸與1毫升DCM中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物。使產物藉逆相HPLC純化，產生83毫克439。 MS (Ql) 496.2 (M)+ 實例353 2-(2-(6-(曱胺基）吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 440 使2-(2-氣基-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-〇1]。密ϋ定_6_基）丙-2-醇（75 毫克）經由一般程序Α與120毫克甲基（5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）外(：唆-2-基）胺基甲酸第三-丁 S旨反應。以醋酸乙酉旨與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸，接著以TFA處理，以移除第三-丁氧羰基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得62·3毫克440。MS (Q1) 386.2 (M)+ 實例354 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d] ’咬-6-基）甲基）-N-(2_羥乙基）甲烷磺醯胺441 \ / r\

以一般程序B-3，藉由還原胺化作用，使2-氣基冰嗎福啉基遠吩并[2,3-d]嘧啶各羧甲醛與μ第三-丁基二甲基矽烷基孓肩基乙醇反應，而得第三_丁基二甲基矽烷基氧基）_N_((2_ 氣基·4-嗎福p林基遠吩并[2,3-d]嘧啶冬基）曱基）乙胺，使其根據 127062-2 - 333 200829594 一般程序C-2，以氯化曱烷磺醯進行磺酸化，而得ν·(2-(第三 ~丁基^"甲基碎烧基乳基）乙基）-Ν-((2-氣基-4-嗎福ρ林基π塞吩并 [2,3-d]11密口定-6-基）甲基）甲烧石黃醯胺。藉由Suzuki偶合，將N-(2-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）乙基）-N-((2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并p，3-d]嘧啶-6-基）甲基）甲烷磺醯胺與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯使用於一般程序A中，在RP-HPLC純化後，以65%產率產生441。MS (Q1) 466.2 (M)+，純度 100%，藉 UV 254 毫微米，1 H NMR (DMSO). 實例355 Ν-甲基-Ν-((2-(2_(甲胺基）口密唆_5·基）-4·嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）曱烷磺醯胺442

以一般程序B-3，藉由還原胺化作用，使2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶-6-羧甲醛與甲胺反應，並根據一般程序 C-2以氣化甲烷磺醯進行磺酸化，而得n-((2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）曱基）善曱基甲烷磺醯胺。將N-((2-氣基-4-嗎福琳基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-曱基甲烷磺醯胺與2-N-甲基-胺基吡啶5-二羥基硼烷使用於一般程序A Suzuki偶合中，在rp-HPLC純化後，以65%產率產生

442。MS (Ql) 450.2 (M)+，純度 1〇〇%，藉 UV 254毫微米，1 η NMR (DMSO). 實例356 N-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘍吩并[2,3-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺443 127062-2 -334 - 200829594 將碘化甲烷（390微升，6.2毫莫耳）添加至2•(第三叮氧羰基胺基）嘧啶-5-二羥基硼烷品响可醋（1〇克，3毫莫耳）與碳酸絶（2.0克’ 6.2毫莫耳）在N，N_:甲基甲醯胺（15毫升）中之混合物内。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。添加水（2〇毫升）。使用IN HC1使混合物中和至pH = 7，接著以醋酸乙酯 (3 X 60毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，而產生560毫克2_(第三_ 丁氧羰基胺基）甲基嘧啶-5-二羥基硼烷。使2-氯基-6-(3-甲烷磺醯基-苯基）冰嗎福啉冰基_嘧吩并 [2,3-〇1]唯啶（1〇〇毫克）經由一般程序a與丨⑻毫克2_(第三-丁氧羰基胺基）甲基嘧啶-5-二羥基硼烷反應。使產物藉逆相fjpLc 純化’產生 39.7 毫克 443。MS (Ql) 483.2 (M)+ 實例357 2~(2-〇(甲胺基）嘧啶-5-基）_4_嗎福啉基噻吩并 p，3-d]嘧啶-6-基）丙一2-醇 444 使2-(2-氣基-4_嗎福p林基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇（70 毫克）經由一般程序A與73毫克甲基5-(4,4,5,5_四甲基_u，2-二氧侧伍圜-2_基）嘴啶_2_基胺基甲酸第三_丁酯反應。以醋酸乙醋與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸，接著以TFA處理，以移除第三-丁氧羰基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得20.6毫克444。MS (Q1) 387.3 (Μ)+· 實例358 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）環氧丙烷各醇445 按照本文之一般程序，製成445。MS (Q1) 387.2 (Μ)+· 實例359 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4-嗎福p林基ρ塞吩并[3，2-d] 127062-2 - 335 - 200829594 哺咬-2-基）-N-甲基鳴淀-2-胺446 使4-(2-氣基·6·(2-甲氧基丙-2-基）ρ塞吩并[3,2-d]哺σ定-4-基）嗎福啉（125毫克）經由一般程序a與125毫克甲基5·(4,4,5>四甲基 -1，3,2_一氧侧伍圜-2-基 >密咬·2-基胺基甲酸第三·丁酯反應。以醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸’接著以TFA處理，以移除第三·丁氧幾基。隨後’使產物藉逆相HPLC純化，獲得104毫克446。MS (Q1) 401.2 (M)+ c 實例360 5-(6-〇甲氧基丙-2-基）-4-嗎福琳基嘍吩并[3,2-d] 嘧啶_2_基）嘴啶-2-胺447 使5毫升DMF中之2-(2-氣基-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-d]嘧啶 _6_基）丙_2-醇（250毫克，1當量）冷卻至(TC，並添加NaH (u δ里）’接著，將反應物攪拌1〇分鐘。添加硬化甲烧（1.5當里）’並將反應混合物擾掉，且藉LCMS/TLC監測，直到完成為止。添加醋酸乙酯，並以重碳酸鹽溶液萃取反應混合物。 ( 使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得250毫克粗製4-(2-氯基-6-(2-甲氧基丙-2-基）喧吩并[3，2-d>密咬-4-基）嗎福淋。然後’使4-(2-氯基-6-(2-甲氧基丙-2-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（125毫克）經由一般程序A與110毫克5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）,。定-2-胺反應。隨後，使產物藉逆相 HPLC 純化，獲得 21.8 毫克 447。MS (Ql) 387.2 (Μ)+. 實例361 (3-(2-(2_胺基°密°定基Μ-嗎福ρ林基ρ塞吩并[2,3-d] ’ 0定-6-基）苯基）(4-甲基六氫p比畊小基）甲酮448 使2-氣基-6-埃基-4-嗎福琳-4·基·ρ塞吩并[2,3-d辣咬（5〇〇毫克） 127062-2 -336- 200829594 、、二由般私序A與240毫克3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷反應，而產生490笔克3-(2-氯基+嗎福啉_4-基塞吩并[2,3-d]嘧啶 -6-基）_苯甲酸。使3-(2-氣基斗嗎福啉斗基峙吩并[2,3_d]嘧啶各基 >苯曱酸 (250毫克）經由-般程序❻丄-甲基六氯㈣反應、，而產生 3〇〇笔克[3-(2-氯基斗嗎福啉斗基_噻吩并p，3_d]嘧啶-6_基）·苯基H4-甲基-六氫吡畊-1-基 > 甲酿j。使[3-(2-氣基-4-嗎福啉基4塞吩并[2,3-dp密啶_6_基卜苯基]甲基-六氫吡畊小基）_曱酮（15〇毫克）經由一般程序a 偶合至87毫克2-胺基嘧啶_5_二羥基硼烷品吶可酯，使產物藉逆相 HPLC 純化，產生 38.8 毫克 448。MS (Ql) 517.3 (M)+ 實例362 2_(2-(2-甲氧基嘧啶·5_基户μ嗎福啉基p塞吩并 [2,3-(1]。密 σ定-6-基）丙-2_醇 449 於已冷卻至-78°C之無水THF (20毫升）中之2_氣基斗嗎福啉斗基-遠吩并[2,3-d]嘧啶（1.095克）内，添加nBuLi (在己烷中之2.5M溶液，2.06毫升）。2小時後，添加丙酮（〇·47毫升），並使反應混合物慢慢溫熱至室溫。接著，將反應混合物傾倒在水上，並藉過濾收集所形成之沉澱物，而產生2_(2_氯基 -4·嗎福淋-4-基-Ρ塞吩并[2,3-dp密唆-6_基）_丙-2-醇。使2-(2-氣基冰嗎福啉_4_基塞吩并[2,3_d]嘧啶-6-基）_丙-2-醇以一般程序A與2-甲氧基-5-嘧啶二羥基硼烷反應。於矽膠上純化，產生 449。400 MHz iH NMR CDC13 : 9.47 (s，2H) ; 7.17 (s， 1H) ; 4·12 (s，3H) ; 3.98 (t，4H，J=4.3 Hz) ; 3·90 (t，4H，J=4.3 Hz) ; 2·23 (s，1H) ; 1.75 (s，6H) ; LC-MS (M+l) = 388.07 127062-2 -337 - 200829594 實例363 5-(6-((甲基（2-(甲磺醯基）乙基）胺基）甲基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶_2_基）哺啶-2_胺45〇於2-氯基-4-嗎福啉冰基塞吩并[3,2-d]嘧啶·6_羧甲醛1〇與甲胺之間在MeOH中之反應，且以硼氫化鈉之後續還原作用，產生（2-氣基-4_嗎福啉斗基_p塞吩并[3,2_d]嘧啶冬基甲基甲胺。使（2-氣基-4-嗎福琳·4_基-p塞吩并[3,2_即密咬各基甲基）-曱胺與甲基乙稀基職（1.1當量）在MeOH中回流4小時，而得（2_氯基斗嗎福啉-4-基-違吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-(2-甲烷磺醯基乙基）-甲胺。使（2-氣基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]p密咬>6-基甲基）-(2-甲烧石黃酸基乙基）·甲胺以一般程序a與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧侧伍圜-2-基）比淀-2-基胺反應。於石夕膠上純化，產生 450 °(CDCl3):2_39(3H，s)，3.05(3H，s)，3.09(2H，t)，3.24(2H，t)，3.89-3·92 (4H，m)，3·93 (2H，s)，4.03-4.07 (4H，m)，5·22 (2H，br，NH2)，7·31 (1H，s)，9.30 (2H，s). (ESI+) : MH+ 464.09 (100%) 實例364 5-(6-(2-(二甲胺基）丙基）·4-嗎福琳基p塞吩并 P，2_d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺451 於2-氣基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3，2-d]^咬（5.11克）在無水 THF中之經冷卻至-78°C之懸浮液内，添加nBuLi (在己烧中之 2·5Μ溶液，ι〇·4毫升）。45分鐘後，使二氧化碳起泡經過此溶液，然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫。接著，使反應混合物在真空中減體積’並將碳酸卸溶液添加至殘留物中。添加醋酸乙酯，並過濾混合物。然後，收集水相，酸 127062-2 - 338 - 200829594 化（HCl ’ 2N)，產生淡色沉澱物，將其藉過渡收集。使固體懸浮於甲醇中，並在真空中減體積，產生2-氣基-4_嗎福琳_4-基4塞吩并[3,2-d>密咬_6_緩酸（4.07克）。於無水DMF (5毫升）中之2-氯基斗嗎福啉斗基_嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-羧酸（760毫克）内，添加UL羰基二咪唑（824毫克）。1小時後，添加二甲胺鹽酸鹽（414毫克）與三乙胺（7〇8 微升）。2小時後，以醋酸乙酯稀釋反應混合物，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中移除溶劑。使殘留物自 ( 醋酸乙酯/己烷再結晶，產生2-氯基斗嗎福啉斗基峙吩并 [3,2-d]嘧啶-6-羧酸二甲基醯胺（513毫克）。於已冷卻至-10°C之無水四氫呋喃（2〇毫升）中之2_氯基冰嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶各羧酸二曱基醯胺（513毫克）内，添加氣化鍅（732毫克）。在攪拌丨小時後，逐滴添加漠化甲基镁（在醚中之3.0M溶液’ 3.14毫升）。使反應混合物慢熱至至/m。4小時後，將反應混合物傾倒在冷氫氧化鈉 I 溶液上，於氯仿中萃取，脫水乾燥（MgSOJ，並在真空中移除〉谷劑。將殘留物使用急驟式層析純化，產生[1_(2_氯基_4_ 嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]哺唆-6-基）-1-甲基-乙基]_二甲基_胺 (137毫克）。使[1-(2-氯基-4-嗎福# -4-基-P塞吩并[3,2-d]^ σ定-6·基）-1·甲基_ 乙基]•二甲基·胺以一般程序Α與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-说淀-2-基胺反應。於;ε夕膠上純化，產生451。 NMR (CDC13) ; 1·52 (6H，s)，2.33 (6H，s)，3.88-3.91 (4H，m)，4.05-4.09 (4H，m)，5.22 (2H，s，br)，7.23 (1H，s)5 9.30 (2H，s)· MS (ESI+) m/z 400 127062-2 - 339 - 200829594 (MH+? 100%) 實例365 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[2,3_d] 嘧啶-6-基）甲基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）甲烷磺醯胺452

根據一般程序B-3，使2-氣基-4-嗎福琳基P塞吩并[2,3-d]嘧咬 -6·羧甲醛與N，N’-二曱胺基乙烯胺反應，以產生中間物Νμ((2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并p，3-d]嘧啶-6-基）甲基）·Ν2，Ν2-二甲基乙烷-1，2·二胺，使其磺醯基化，而得Ν_((2-氯基_4_嗎福啉基噻吩并P，3-d]嘧啶-6-基）甲基）-Ν-(2-(二甲胺基）乙基）甲烷磺醯胺。使Ν·((2·氯基冬嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶-6_基）曱基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）甲烧確酸胺根據一般程序a與2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應，在rjvhplc純化後，以 45% 產率產生 452。MS (Ql) 493.2 (M)+，純度 95.46°/。，藉 UV 254 毫微米，1 H NMR (DMSO). 實例366 2-(2-(2-(甲胺基）嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基遠吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 453 使2-(2·氯基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬-6-基）丙·2·醇（40 宅克）經由一般程序Α與51毫克甲基5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧侧伍圜-2-基）嘴啶-2-基胺基甲酸第三-丁酯反應。以醋酸乙醋與飽和碳酸氫鈉溶液萃取粗製中間物。使有機層濃縮至乾涸’接著以TFA處理’以移除第三_丁氧羰基。隨後，使產物藉逆相HPLC純化，獲得28.8毫克453。MS (Q1) 387.2 (Μ)+· 127062-2 -340 - 200829594 實例367 5-(5-甲基-4-嗎福啉基P塞吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺454 使2-氯基-5-甲基-4-嗎福啉冰基-噻吩并[2,3-d]嘧啶以一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺反應。於矽膠上純化，產生 454。NMR (CDC13): 2·52 (3H，s)，3·52-3·55 (4Η，m)，3.91-3.94 (4Η，m)，5.26 (2Η，s，br)，6.99 (1Η，s)，9·31 (2Η，s)· MS (ESI+) m/z 329 (MH+，100〇/〇) 實例368 5-(6-(((2·甲氧基乙基）(甲基）胺基）甲基）冬嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]哺咬-2-基）嘴淀-2-胺455 於2-氯基-4-嗎福淋-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-魏甲駿1〇與 N-(2-甲氧基乙基）甲胺之間，使用標準還原胺化條件之反應，產生（2-氯基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基曱基）-(2-甲氧基-乙基）-甲基-胺。使（2-氣基-4-嗎福淋-4-基-π塞吩并[3，2-d]^ °定-6-基曱基）-(2-甲氧基-乙基）-甲胺經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_2-基胺反應。於矽膠上純化，產生455。 NMR (CDC13) : 2.42 (3H，s)，2.74 (2H，t)，3·39 (3H，s)5 3.58 (2H，t)， 3·87-3·91 (4H，m)，3.93 (2H，s)，4.03-4.06 (4H，m)，5·24 (2H，br)，7.28 (1Η s)，9.30 (2H，s)· (ESI+) : MH+ 516.14 (75%) 實例369 Nl-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基p塞吩并 [3,2-(1]1[7密咬-6-基）甲基）-]^1，犯以3-三甲基丙烧-1，3-二胺456 於2-氯基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-外密。定-6-竣甲酸：盘 Ν，Ν，Ν’-三甲基-1，3-丙烧-二胺之間，使用標準還原胺化條件之反應’產生Ν-(2-氣基-4-嗎福琳-4-基-ρ塞吩弁[3,2-d],。定義甲 127062-2 -341 - 200829594 基）-N，N’，N’三甲基-丙烧-1，3-二胺。使Ν-(2·氣基-4-嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基^凡:^^’三甲基-丙烷-以-二胺以一般程序八與孓⑷“义四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺反應。於矽膠上純化’產生 456。NMR (CDC13): 1.72-L76 (2H，m)，2·25 (6H，s)，2.32-2.36 (2Η，m)，2·36 (3Η，s)，2·51-2.56 (2Η，m)，3·84 (2Η，s)，3.88-3.91 (4Η，m)， 4.03-4.06 (4H，m)，5·24 (2H，br)5 7.27 (1H，s)，9.30 (2H，s) (ESI+) : MH+ 443.21 (10%) 實例37〇 l-(((2_(2-胺基n密唆基）_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）(甲基）胺基）-2-甲基丙_2-醇457 於2-氯基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛10與肌胺酸乙S旨鹽酸鹽之間，使用標準還原胺化條件之反應，產生[(2-氣基-4-嗎福琳-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-甲基_ 胺基]-醋酸乙酯。使[(2-氯基-4-嗎福啉_4_基…塞吩并[3,2-d]嘧啶-6_基甲基 > 甲基 -胺基]-醋酸乙酯與溴化甲基鎂（2.5當量）在無水THF中，於室溫下反應’獲得1-[(2-氯基冰嗎福琳-4-基^塞吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）-甲基"胺基]-2-甲基-丙-2-醇。使Η(2·氯基·4·嗎福啉-4-基·ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-甲基-胺基]-2-甲基-丙-2-醇以一般程序a與5-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺反應。於秒膠上純化，產生 457。NMR (CDC13) : 1·27 (6H，s)，2.47 (3H，s)，2·58 (2H，s)，2.73 (1H，寬廣 s)，3.89-3.93 (4H，m)，4.01 (2H，s)5 4.03-4.06 (4H，m)，5.25 (2H，br)，7·29 (1H，s)，9·31 (2H，s)· (ESI+) : MH+ 430.19 (70%) 127062-2 - 342 - 200829594 實例371 5_(心((3-甲氧基丙胺基）甲基）_4_嗎福P林基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶·2-胺458 於2-氯基-4_嗎福啉_4_基-喧吩并[3,2-d]嘧啶各羧甲醛1〇與3_ 甲氧基丙胺之間，使用標準還原胺化條件之反應，產生（2_ 氯基-4-嗎福啉斗基塞吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基»甲氧基_丙基）-胺。使（2-氯基-4-嗎福啉-4-基-嘧吩并|；3,2-d]嘧啶-6-基曱基）-(3-甲氧基-丙基）-胺經由一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）比咬基胺反應。於石夕膠上純化，產生458。 NMR (CDC13) : 1.82_1.90 (2H，m)，2·86 (2H，t)，3·36 (3H，s)，3.49-3.53 (2H，t)，3.87-3.91 (4H，m)，4.03-4.07 (4H，m)，4.16 (2H，s)5 5·23 (2H，br， NH2)，7·31 (1H，s)，9.31 (2H，s). (ESI+) : MH+ 416.16 (20%) 實例372 (5-(2-(2-胺基嘴。定-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d]嘴°定-6-基）ρ比咬-3-基）(4-經基六氫叶b咬-1-基）甲g同459 使5-[2-(2-胺基-°您咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并 [3,2-d]哺淀-6-基]-終驗酸（60毫克）經由一般程序C與4-經基六氫吡畊反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生19.5毫克459。 MS (Ql) 533.2 (M)+ 實例373 5-(6-((3,4_二氫異喳啉-2(1H)-基）甲基）冰嗎福啉基口塞吩并[3,2-dp密咬-2-基）喷咬-2-胺460 於2-氣基-4-嗎福琳-4·基塞吩并[3,2-(1]。密σ定-6-叛甲酸1〇與 1，2,3,4-四氫異峻淋之間，使用標準還原胺化條件之反應，產生2-(2-氣基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩弁[3,2-(1]嘴唆-6-基甲基）-ΐ，2,3,4· 四氫-異ρ奎淋。 127062-2 -343 - 200829594 使2-(2-氣基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩并[3,2-d]哺。定基甲基）_ 1,2’3,4-四氫-異峻琳以一般程序a與5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）-吡啶-2-基胺反應，於矽膠上純化，產生46〇。

400 Mz 4 NMR CDC13 : 9.21 (s，2H) ; 7.31 (s，1H) ; 7.11 (m，3H); 6.98 (d，1H，J=7.2 Hz) ; 4.00 (t，4H+2H，J=4.7 Hz) ; 3.84 (t，4H，J=4.8 Hz); 3.76 (s，2H); 2.93 (t5 2H，J=5.6 Hz); 2.86 (t，2H，J=5.5 Hz); LC-MS (M+l) = 460.21 實例374 5-(6-(((2,4-二氟芊基）(甲基）胺基）甲基）_4_嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘴唆-2-基）鳴唆-2-胺461 使用標準還原胺化條件，使（2_氣基冬嗎福琳冰基〜塞吩并 [3,2-d]嘴啶冬基甲基）_曱胺與2,4_二氟苯甲醛反應。將所形成之粗製物質以乙醚與甲醇研製，而得（2_氯基斗嗎福啉斗基_ 遠吩并[3,2-d]嘧啶各基曱基）(2,4-二氟芊基）甲基·胺，為固體 (100% 產率）。使（2-氯基-4-嗎福啉-4_基^塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）(2,4-二氣-字基）甲基-胺根據一般程序A與5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）·嘧啶-2-基胺反應。將所形成之固體以乙醚與甲醇研製’而得461，為固體（ι〇〇〇/0產率）。nmr (CDC13，400 ΜΗζ)，2·34 (3H，s)，3·70 (2H，s)5 3·88 (2H，s)，3.91 (4H，t，J=4.8)，4.06 (4H， t，J=4.8)，5.25 (2H，s)，6·81-6·87 (1H，m)，6.89-6.94 (1H，m)，7.31 (1H，s)， 7·42_7·48 (1H，m)5 9.30 (2H5 s). MS ·· (ESI+) ·· MH+ = 484 實例375 5-(6-((苄基（曱基）胺基）甲基）冬嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺462 使用“準還原胺化條件，使（2_氣基_4·嗎福p林-4-基〜塞吩并 127062-2 -344- 200829594 [3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-甲胺與苯甲醛反應。將所形成之粗製物質以乙醚與甲醇研製，而得苄基_(2_氯基斗嗎福啉斗基_ 嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_甲基-胺，為固體（72%產率）。使下基-(2-氯基-4_嗎福琳冰基·隹吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_ 甲基-胺根據一般程序A與5_(4,4,5,5_四甲基41，3,2]二氧硼伍圜 -2-基）-嘧啶-2·基胺反應。將所形成之固體以乙醚與甲醇研製，而得402，為固體（100%產率）。驗（CDa3，_ MHz)，2 34 (3H, s)? 3.67 (2H9 s)5 3.85 (2H? s)3 3.91 (4H, t3 J=4.8)? 4.07 (4H3 t5 J-4.8)? 5.24 (2H，s)，7.28-7.32 (2H，m)，7·36-7·42 (4H，m)，9.30 (2H，s)· MS : (ESI+) ： MH+ = 448 實例376 (4_(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 哺唆-6-基）-2_氣苯基）(4-經基六氫峨σ定]_基）甲酮463 使2-氯基-6·碘基冰嗎福啉冰基-ρ塞吩并[3,2_d]嘧啶（5〇〇毫克）與309毫克3-氯基冬甲氧羰基_苯基二羥基硼烷反應，接著經由一般程序B偶合至348毫克2_胺基嘧啶冰二羥基硼烷品吶 I可酯，產生550毫克4-[2-(2-胺基嘧啶_5_基）冰嗎福啉斗基峙吩并[34-(1]¾咬-6-基]苯甲酸。使4-[2-(2-胺基·嘧啶-5-基）冰嗎福啉斗基^塞吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基]-苯甲酸（80毫克）經由一般程序〇與4_羥基六氫吡啶反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生18毫克你3。_ (Q1) 552 2 (Μ)+ 實例377 (冬(2_(2_胺基嘧啶-5-基）|嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）-2-氯苯基）(4-甲基六氫吡啩+基）甲酮464 使4-[2-(2-胺基-嘧啶-5-基）冰嗎福啉斗基-噻吩并[3,2_d]嘧啶 127062-2 -345 - 200829594 -6-基]-苯甲酸（8〇毫克）經由一般程序c與μ曱基六氫吡p井反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生20.1毫克464。MS (Ql) 55u (Μ)+ 實例378 Ν-甲基_5_(7·甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）1嗎福琳基4吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶-2-胺465 於5-[6·(3-甲烷磺醯基-苯基y/_甲基斗嗎福啉斗基^塞吩并 [3,2-d]哺啶-2-基]•嘧啶-2-基胺231 (80毫克，〇·ΐ毫莫耳）在队曱 ( 基四氫吡咯酮（2毫升，20毫莫耳）中之混合物内，添加碘化甲烷（11微升，0.18毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜’接著添加另外〇·5當量之碘化甲烷，並攪拌，直到反應完成為止。蒸發反應混合物。使產物藉逆相pjpLC純化，產生 U.l 毫克 465。MS (Ql) 496.2 (Μ)+ 實例379 Ν，Ν-二甲基-5_(7_甲基-6·(3<甲磺醯基）苯基）_4_嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基）嘴咬-2-胺466 使2氣基-6-(3•甲烧％酸基·苯基）_4_嗎福琳冰基-p塞吩并 I P，2-d]嘧啶（5〇毫克）經由一般程序a與35毫克2,2-二甲胺基· 嘴啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。將產物藉逆相純化’產生 16·4 毫克 466。MS (Ql) 511.2 (M)+ 實例380 (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7_甲基冰嗎福啉基喧吩并[3,2-d]嘧啶各基）噻吩冬基）(4_經基六氫吡啶+基）甲酮恥7 使2_氣基-6-碘基-7-甲基斗嗎福啉斗基〜塞吩并[3,2-d]嘧啶 (500耄克）與239毫克2-羧基嘧吩斗二羥基硼烷反應。使產物經由一般程序B偶合至267毫克2_胺基嘧啶冰二羥基硼烷品吶可酯，產生460毫克4-[2-(2-胺基-嘧啶|基>7•甲基斗嗎福啉 127062-2 -346- 200829594 •4·基塞吩并[3,2-外密唆-6-基]-P塞吩-2-魏酸。使4-[2·(2-胺基-嘧啶-5-基）-7-甲基冰嗎福啉冰基-嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6_基]-嘧吩-2-羧酸（80毫克）經由一般程序C與4-羥基六氫吡啶反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生30.4毫克 467。 MS (Ql) 538.2 (M)+ 實例381 (^-(2-(2-胺基。密咬-5-基）-7-甲基嗎福淋基P塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）嘧吩-2-基）(4-甲基六氫吡畊小基）甲酮468 使4-[2-(2·胺基-嘧啶-5-基）_7-甲基斗嗎福啉斗基-嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基]-噻吩_2_羧酸（80毫克）經由一般程序C與1-甲基六氫吡畊反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生37毫克 468。 MS (Ql) 537.2 (M)+. 實例382 (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基斗嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）嘧吩-2-基）(嗎福啉基）甲酮469 使4-[2-(2-胺基-嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉斗基-嘧吩并 [3,2_d]嘧啶-6-基]-噻吩-2-羧酸（80毫克）經由一般程序c與嗎福啉反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生16.4毫克469。MS设1) 524.2 (M)+ 實例383 六氫p比11 定-1-魏酸4-(2-(2-胺基°密σ定-5-基）-7-曱基* 嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯酯470 使2-氣基-6-峨基_7_甲基-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3,2-(1]遞一 (100毫克）與92毫克4-(六氫吡啶-1-羰基氧基）苯基二羥基蝴烧品吶可酯反應。然後，於完成時，經由一般程序B偶人至62宅克2·胺基0密咬-5-二經基硼烧品π内可醋。將產物藉逆相 HPLC 純化，產生 17.5 毫克 470。MS (Ql) 532.2 (M)+ 127062-2 -347 - 200829594 實例384 5-(7-甲基-4-嗎福啉基-6-(6-(S，S-二酮基-硫代嗎福

琳基）P比唆1基 >塞吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）喊啶-2-胺471 將1M NasCO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2_氯基各峨基-7-甲基_4_嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶（1當量）、&氟基士吡啶二羥基硼烷（U當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（π) (〇1當量）於密封微波反應器中加熱至10(rc，歷經3〇分鐘。濃縮反應混合物，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得中間物4_(2_氯基-6-(6-氟基吡啶-3-基）-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉。MS (Q1) 365 (M+) 使2-氣基-6-(6•氟基吡啶·3-基）-7·曱基-4-嗎福琳基嘧吩并 [3,2-印密咬經由一般程序G與硫代嗎福啉1，1_二氧化物反應，在藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，接著，使其再一次接受一般程序G，與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺（1·7當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（11) (〇]當量）在lMKOAc水溶液（3當量）與等體積之乙腈中反應，並於密封微波反應器中加熱至13〇-l5〇°C，歷經7-20分鐘。以醋酸乙醋（3 X 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆 HPLC 純化後，產生 22 毫克 471。MS (Ql) 539M+ 實例385 5-(6-(6-((2S，6R)_2,6_:甲基嗎福啉基）峨咬各基）冰嗎福p林基P塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基密咬-2-胺472 使4-(2-氣基-6-(6-氟基吡啶-3-基 >塞吩并[3，2-d]嘧啶冰基）嗎福 127062-2 -348 - 200829594 啉經由一般程序Η與（2S，6R)-2,6-二甲基嗎福啉反應，在藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，接著，使其與 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺（1.7當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（Π) (〇.1當量）在1M KOAc水溶液（3當量）與等體積之乙腈中反應，並於密封微波反應器中加熱至130_ 150°C，歷經7-20分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，產生8毫克472。 MS (Q1) 505 (M+) 實例386 5-(4-嗎福p林基-7_(0塞唾_5·基）p塞吩弁[3,2-(1]°密咬_2_ 基）吡啶-2-胺473 使1Η-ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮（3克，18毫莫耳）懸浮於冰醋酸（90毫升）中，並加熱至80°C，然後逐滴添加溴（1〇·8〇克， 3.23毫升’ 63毫莫耳）。將反應混合物在80°c下再加熱4小時，然後倒入水（〜1升）中，並收集白色沉澱物，及乾燥，產生 7-溴基 _1H-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4_二酮（3.92 克，88%)。使7-溴基-1H-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2,4·二酮（3_92克，15.87毫莫耳）懸浮於不含溶劑之氣化磷醯（5〇毫升）中，並回流過夜。將已冷卻之反應溶液倒入激烈攪拌冰水中，然後於DCm中萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及蒸發，而得溴基-2,4-二氯-π塞吩并[3,2-d]哺嚏（4.11克，91%)。使7-漠基-2,4·一氣-ρ塞吩并[3，2-d]哺唆（4.10克，14.44毫莫耳）懸浮於甲醇（1〇〇毫升）中，於其中添加嗎福啉（315毫升，361〇宅莫耳），並在至溫下撥拌5小時。將水添加至溶液中，並過濾所形成之白色沉澱物，及乾燥，而產生7-溴基_2_氣基斗 127062-2 -349 - 200829594 嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]。密唆（4_11克，85%)。將7->臭基-2-鼠基-4-嗎福琳-4-基-p塞吩弁[3,2-d]n密。定（116毫克， 0.35毫莫耳）、5-三丁基錫烷基嘧唑（130毫克，〇·35毫莫耳）及Pd(PPh3 h (20毫克，0.017毫莫耳）在無水DMA中之懸浮液，於微波中，在150°C下加熱15分鐘。將粗製反應物裝填至預調理之SCX藥筒上，以甲醇與二氯甲烷洗滌藥筒，然後以甲醇中之7N氨溶離，而得粗製物質。藉由於石夕膠上使其純化，使用醋酸乙酯作為溶離劑，而得2-氯基斗嗎福啉斗基岑 \ 、、 p塞唾-5-基…塞吩并[3,2-d]嘧咬，為白色固體（93毫克，80%)。 LCMS係確認在溴下之反應。MS ·· (ESI+) : MH+ = 339 使2-氣基-4-嗎福淋_4_基-7-遠嗤-5-基塞吩并[3,2-d]嘴咬根據程序A與5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）-吡啶-2_基胺反應。將所形成之固體藉急驟式管柱層析純化，使用5〇/0甲醇/醋酸乙酯作為溶離劑，而得473，為固體（39%產率）。NMR (CDC13 5 400 MHz), 3.84 (4H515 J=5.2)5 4.01 (4H5 t? 1=5.2), 4.66 (2¾ br s)? l 6·54 (1H，d，J=8.4)，7·88 (1H，s)，8·52 (1H，dd，J=8.4, 2.0)，8·54 (1H，s)， 8·8〇 (1H，s)，9.20 (1H，d，J=2.0)· MS : (ESI+) : MH+ = 397, M+MeCN = 438 實例387 5-(4-嗎福淋基-7七比咬_3_基 >塞吩并[3,2-外密咬-2- 基）嘧啶-2-胺474 使7-溴基-2-氣基-4-嗎福4 -4-基^塞吩并[3，2-d]嘧啶根據一般程序A與吡啶-3-二羥基硼烷反應。將所形成之固體藉急驟式官柱層析純化，使用5%甲醇/醋酸乙酯作為溶離劑，而传2_氣基-4-嗎福ρ林-4-基-74咬-3-基-p塞吩并[3,2-dp密咬，為固 127062-2 - 350 - 200829594 體（39%產率）。使2-氯基-4-嗎福琳-4-基-7-吡啶-3-基塞吩并[3,2-d]嘧啶根據一般程序A與5-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_嘧啶冬基胺反應。將所形成之固體藉急驟式管柱層析純化，使用 5%甲醇/醋酸乙酯作為溶離劑，而得474，為固體（78%產率）。

NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，3·94 (4H，t，J=5_2)，4·12 (4H，t，J=5 ·2)，5·23 (2H， s)，7·47_7·44 (1H，m)，7.95 (1H，s)，8.50-8.52 (1H，m)，8·65 (1H，dd，J=4.8, 1.6)，9.14 (1H，d，J=2)，9·34 (2H，s)· MS ·· (ESI+) : MH+ = 393, M+MeCN =433 實例388 5_(4_嗎福p林基_7·〇塞吩_2·基）魂吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基）嘧啶-2-胺475 使7-溴基-2-氣基-4-嗎福啉-4-基-p塞吩并[3,2-d]嘧啶根據一般程序A與2-嘍吩二羥基硼烷反應。將所形成之固體藉急驟式管柱層析純化，使用5%甲醇/醋酸乙酯作為溶離劑，而得2-氣基-4-嗎福啉-4-基_7_嘧吩_2_基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶，為固體 (39%產率）。M/z係確認在溴基下之反應。使2-氣基-4-嗎福p林-4-基-7-p塞吩-2-基塞吩并σ定根據一般程序八與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_嘧啶-2-基胺反應。將所形成之固體藉質量導引之層析純化，獲得 475，為固體（1% 產率）。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，3·93 (4Η，t，J=5.2)， 4·10 (4H，t，J=4.8)，5.25 (2H，br s)，7.17-7.19 (1H，m)，7.41-7.43 (1H，m)， 7.89-7.91 (2H，m)，9.45 (2H，s)· MS: (ESI+): MH+ = 397, M+MeCN = 438 實例389 N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶_7_基）苯基）甲烷磺醯胺476 127062-2 -351 - 200829594 使7-溴基-2-氯基-4-嗎福琳冰基塞吩并[3，2-d]嘧啶根據一般程序A與N-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲烷磺醯胺反應，產生Ν-[3·(2-氯基-4-嗎福啉-4-基4塞吩并[3,2-d] 17密咬-7-基）-苯基]甲烧續酸胺。m/z係確認在漠基下之反應。使N-[3-(2-氣基-4-嗎福琳-4-基_p塞吩并[3,2-dp密咬-7-基）-苯基] 甲烷磺醯胺根據一般程序八與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-嘴咬-2-基胺反應。將所形成之固體藉質量導引之層析純化，獲得476，為固體（12%產率）。NMR (CDC13，400 MHz)， 3·07 (3H，s)，3.74-3.75 (4H，m)，3.78-3.79 (4H，m)，5·56 (2H，s)，7.33-7.34 (1H，m) 7.42-7.44 (1H，m)，7.65-7.67 (1H，m)，7·84 (1H，s)，8.20 (1H，s)， 9.07 (2H? s). MS ： (ESI+) ： MH+ = 484 實例390 5-(7-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺477 使7-漠、基-2-氯基-4-嗎福淋-4-基-p塞吩弁[3,2-d]^ σ定根據一般程序Α與2-(3-甲烷磺醯基-苯基）-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜反應，產生2-氯基-7-(3-曱烷磺醯基，苯基）-4-嗎福啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶。M/z係確認在溴基下之反應。使2-氣基-7-(3-甲烧績酷基苯基）-4-嗎福琳-4-基塞吩并 [3,2-(1]¾、咬根據一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧删伍圜-2-基）-嘧啶-2-基胺反應。將所形成之固體藉質量導引之層析純化，獲得477，為固體（62%產率）。NMR (CDC13，400 MHz)， 3.28 (3H，s)，3·82 (4H，t5 J=4.4)，4·05 (4H，t，J=4.4)，7_11 (2H，s)，7.82 (1H， t，J=7.6)，7.94-7.96 (1H，m)，8·39-8·41 (1H，m)，8.75 (1H，s)，9.10 (1H，t， J=2.0)，9·22 (2H，s)· MS : (ESI+) : MH+ = 469, M+MeCN = 510 127062-2 -352- 200829594 實例391 N 1-((2-(2-胺基哺。定-5-基）-4-嗎福琳基P塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-Ν1，Ν2，Ν2-三甲基乙烧·ι，2·二胺478 於2-氣基冰嗎福啉-4-基·ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛10與 N，N，N’-三甲基乙二胺之間，使用標準還原胺化條件之反應，產生N-(2-氣基-4·嗎福琳-4-基-P塞吩并[3,2-d],咬-6-基甲基）-风>1’沢三甲基-乙烷-1，2_二胺。使N-(2-氯基-4·嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-凡>1|，：^’三甲基-乙烷_1，2-二胺經由一般程序人與5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2_基）-吡啶-2-基胺反應。於矽膠上純化，產生 478。（CDC13): l_92(6H，s)，2.05(3H，s)，2.13-2.18(2H，m)， 2.26-2.31 (2H，m)，3.53-3.56 (4H，m)，3·56 (2H，s)，3.69-3.72 (4H，m)，4·88 (2H，br，NH2)，6·96 (1H，s)，8.96 (2H，s) (ESI+) : MH+ 429.2 (15%) 實例392 (2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6·基）(3-(甲磺醯基）苯基）曱酮479 於3-(甲硫基）苯甲酸（2.00克）在DMF (30毫升）中之溶液内，添加羰基二咪唑（3.87克）。在室溫下攪拌1小時後，添加三乙胺（3.31毫升）與N，0_二甲基羥基胺（3.48克），並將反應物於室溫下攪拌16小時。以水（40毫升）使反應淬滅，並在醋酸乙酯（40毫升）中萃取。以鹽水（3 X 40毫升）洗滌有機層，脫水乾燥（MgS04)，在真空中減體積，並於矽膠上純化，獲得 N-甲氧基-N-甲基-3-甲硫基-苯甲醯胺，為黃色油。於2·氣基-4-嗎福琳-4-基-ρ塞吩弁[3,2-(1]°密σ定（550宅克）在THF (1〇毫升）中之溶液内，在-78°C下，添加正-丁基鋰（1.04毫升，在己烷中之2.5M溶液）。將混合物於-78°C下攪拌1小時，接 127062-2 - 353 - 200829594 著添加N-甲氧基甲基-3_甲硫基_苯甲醯胺（5牝毫克）。使反應物冷部至室溫，歷經4小時，然後，以水（2〇毫升）使反應淬滅。使產物於醋酸乙酯（3 χ 3〇毫升）中萃取，並以鹽水（4〇毫升）洗滌有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並在矽膠上純化’獲得氯基冰嗎福啉冰基〜塞吩并[3，2_d] 嘧啶冬基）-(3-甲硫基-苯基）·甲酮，為白色固體。於（2-氯基_4_嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶各基）分甲硫基_ 苯基）-甲酮（450毫克）在二氣甲烷（2〇毫升）中之溶液内，在〇 c下，添加間-氯基過氧苯甲酸（498毫克），並將反應物在室溫下擾掉16小時。以硫代硫酸鈉水溶液毫升）使反應淬滅，並於二氯甲烷（2 χ 3〇毫升）中萃取。以鹽水（2 χ 2〇毫升）洗滌有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並在矽膠上純化’產生（2-氣基_4·嗎福啉冰基-魂吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-(3-甲烷磺醯基-苯基）_甲酮，為灰白色固體。使（2-氯基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3，2-d]嘴咬-6-基）-(3-甲炫石黃醯基-苯基）-甲酮經由一般程序A與2-胺基嘧啶_5_二羥基硼烷反應。於矽膠上純化，產生479。NMR : (DMSO) : 3·39 (3H， s，Me)，3.87_3·89 (4H，m)，4.08-4.10 (4H，m)，7_18 (2H5 s5 丽)，8.03 (1H，s， Ar)，8.22-8.24 (4H，m，Ar)與 9·18 (1H，s，Ar). MS : (ESI+) : MH+ 497.07 實例393 胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d]p密啶-6-基）(4-(曱磺醯基）苯基）甲酮480 於2-氣基-4-嗎福p林-4-基-p塞吩并[3,2-d]13密σ定（55〇毫克）在τηρ (10毫升）中之溶液内，在-78°c下，添加正-丁基鋰（1·04毫升，在己烷中之2.5Μ溶液）。於-78°C下攪拌1小時後，添加4-(甲 127062-2 - 354 - 200829594 硫基）苯甲醛（0·34毫升），並使反應物溫熱至室溫，歷經16 小時。然後，將反應混合物傾倒在水上，並過濾固體，及風乾，而付（2-氣基-4-嗎福淋-4·基-p塞吩并[3,2-d]^ σ定-6-基）-(4_ 甲硫基-苯基）-甲醇。於（2-氣基-4-嗎福琳-4·基-π塞吩并[3,2-d]嘴。定-6-基）-(4-甲硫基-本基）-甲醇（450耄克）在二氯甲烧（2〇毫升）中之溶液内，在〇 °C下，添加間-氯基過氧苯曱酸(498毫克），並將反應物在室【溫下攪拌16小時。以硫代硫酸鈉水溶液（3〇毫升）使反應淬滅，並於二氣甲烷（2 X 30毫升）中萃取。以鹽水(2 X 20毫升）洗滌有機層，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並於矽膠上純化’產生（2-氣基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基H4-甲烷磺醯基-苯基）-甲醇，為灰白色固體。於（2-氯基-4-嗎福琳-4-基4塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-(4·甲烧磺醯基-苯基）-甲醇（2〇〇毫克）在二氣曱烷（1〇毫升）中之溶液内’添加氧化N-甲基嗎福啉（16〇毫克）與剛活化之4人分子篩。 ( 在至溫下攪拌20分鐘後，添加TPAP (16毫克），並將反應物於室溫下攪拌3小時。經過矽藻土過濾混合物，及在真空中減少濾液。於矽膠上純化，產生（2·氣基斗嗎福啉斗基〜塞吩并[3,2脅密π定_6·基）作曱烧石黃酸基_苯基）_甲酮。使（2-氯基-4-嗎福啉冰基-P塞吩并[3,2_d]嘧啶冬基）-(4-甲烷磺酉m基笨基）-甲_以一般程序A與2_胺基哺咬二經基硼烧反應。於矽膠上純化，產生 48〇。NMR : (CDC13): 2·58·2·6〇 (4H，

m)，2·73 (3H，s，Me)，3.20-3.23 (4H，m)，3·76 (2H，s)，3.82-3.85 (4H，m)， 3·91-3·93 (4H，m)，7.10 (1H，s，Ar)，7.32-7.35 (1H，m，Ar)，7.36 (2H，t，J 127062-2 - 355 - 200829594 6.5, Ar)，7.61-7.64 (2H，m，Ar)，8.81 (2H，dd，J 2.0 與 9.0, Ar)及 9.53 (1H， J 2.0, Ar). MS ： (ESI+) ： MH+ 551.22 實例394 (2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）(3-(甲石黃酸基）苯基）甲醇481 於[2-(2-胺基-嘧啶-5_基>4-嗎福啉-4-基-嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-(3·甲烷磺醯基-苯基）-曱酮479 (50毫克）在曱醇（6毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（4毫克），並將反應物在室溫下攪拌2小時。以水（1〇毫升）與飽和碳酸鈉水溶液（10毫升）使反應淬滅，並過濾固體，及風乾，而得481。NMR : (CDC13):

3·10 (3H，s，Me)，3.15-3.17 (1H，m，CH)，3.87-3.90 (4H，m)，4.01-4.04 (4H， m)，5.24 (2H，s，NH)，6.27 (1H，s，OH)，7.27 (1H，s，Ar)，7·63 (1H，t，J 7.8, Ar)，7_79 (1H，d，J 7.8, Ar)，7.95 (1H，dt，J 7·8 與 1.5, Ar)，8.14 (1H，d，J 1.5, Ar)及 9·25 (2H，s，Ar)_ MS : (ESI+) : MH+ 499.10 實例395 5-(6-((2-甲氧基乙胺基）甲基）-4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺482 於2-氯基-4-嗎福啉-4-基-P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧甲醛1〇與2-曱氧基乙胺之間’使用標準還原胺化條件之反應，產生（2· 氯基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-(2-甲氧基-乙基）-胺。使（2-氣基-4-嗎福啉-4-基塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-(2-甲氧基-乙基）·胺以一般程序A與5_(4,4,5,5_四甲基七，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨啶-2-基胺反應。於矽膠上純化，產生482。應以 (CDC13): 2.90 (2H，t)，3.40 (3H，S)，3·56 (2H，t)，3.87-3.91 (4H，m)， 4.03_4·07 (4H，m)，4·17 (2H，s)，5·12 (2H，br，NH2)，7.29 (1H，s)，9.30 (2H, 127062-2 -356 - 200829594 s). (ESI+) ： MH+ 402.17 (10%) 實例396 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7·甲基-4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）-N，3,3-三甲基丁醯胺483

使1-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福#木基遠吩并[3,2-(1辣咬-6-基）-]^_甲 ( 基甲胺經由一般程序B-4與第三-丁基氯化乙醯反應，獲得 N-((2-氣基-7-甲基-4-嗎福ρ林基p塞吩并[3,2-d] ♦咬-6-基）甲基）-N，3,3-三甲基丁醯胺，使其依照一般程序a與5_(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，獲得117.8毫克483 (25%產率，歷經兩個步驟）。實例397 N_((2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d>密嘴-6-基）甲基）-N，3-二甲基丁醯胺484 使H2-氣基-7-甲基-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2青密σ定各基甲 ( 基甲胺經由一般程序B-4與氣化異戊醯反應。使經醯基化之丁醯胺中間物依照一般程序A與5_(4,4,5,5_四甲基巧，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺反應，獲得195·3毫克484 (38%產率，歷經兩個步驟）。實例398 Ν-((2-(2-胺基嘧啶_5_基）_7_甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2-d]哺咬-6-基）甲基）-Ν-甲基三甲基乙醯胺485 使Η2-氯基-7-甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶各基）_ν_甲基甲胺經由一般程片中間物，接著依照一般程序Β-4與氯化三曱基乙醯反應，獲得醯胺敗照一般程序Α與5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 127062-2 - 357 - 200829594 伍圜-2-基）嘴啶_2_胺反應，獲得180毫克485 (35%產率，歷經兩個步驟）。實例399 N-((2-(2-胺基嘴唆-5_基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基環丙烷羧醯胺486 使1-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩弁[3,2-d]10密咬-6-基）甲基甲胺經由一般程序B-4與環丙烷氯化碳醯反應，獲得環丙酿胺中間物，接著依照一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基_丨3 2_ 二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2-胺反應，獲得89毫克486 (18%產率，歷經兩個步驟）。實例400 N_((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基鳴吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基丙醯胺487 使1-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d]喷咬-6-基）甲基甲胺經由一般程序B-4與氣化丙醯反應，獲得丙酿胺中間物，接著依照一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）响啶-2-胺反應，獲得108.8毫克487 (23%產率，歷經兩個步驟）。實例401 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）·Ν_甲基異丁醯胺488 使Η2-氯基-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2脅密啶各基沖一甲基甲胺經由一般程序B-4與氣化異丁醯反應，獲得異丁醯胺中間物’接著依照一般程序A與5-(4,4,5,5·四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）π密啶·2_胺反應，獲得138·2毫克娜（28%產率，歷經兩個步驟）。實例402 Ν_(0(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 127062-2 - 358 - 200829594 嘴°定-6-基）甲基）_N-甲基環丙烧魏醯胺489 0

使1-(2-氣基-4-嗎福啉基噻吩并[3，2-d]嘧啶各基甲基曱胺經由一般程序B-4與環丙烷氣化碳醯反應，獲得環丙基醯胺中間物，接著，以一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘴啶-2_胺反應，獲得72毫克489 (25%產率，歷經兩個步驟）。實例403 N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d] 口密啶-6-基）甲基）善甲基丙醯胺490 使1-(2-氣基-4·嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基甲胺經由一般程序B-4與氯化丙醯反應，獲得丙醯胺中間物，接著依照一般程序A與5-(4,4,5,5_四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基） %咬-2-胺反應，獲得45.5毫克490 (16%產率，歷經兩個步驟）。實例404 N-((2-(2-胺基哺。定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] ，啶·6_基）甲基）-N-甲基異丁醯胺491 使H2_氯基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-甲基甲胺經由一般程序B-4與氯化丙醯反應，獲得異丙基醯胺中間物，接著依照一般程序A與5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）哺啶-2-胺反應，獲得24.7毫克491 (9%產率，歷經兩個步驟）。實例405 (2-(2-(二甲胺基）σ密咬—5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并 [2,3-d]嘧啶-6-基）甲醇492 127062-2 -359- 200829594 使（2_氣基-4-嗎福p林基p塞吩并[2,3-φ密咬-6-基）甲醇（loo毫克）經由一般程序Α與71毫克2-(二甲胺基）嘧啶净基净二羥基硼烷品吶可反應，並經由逆相HPLC純化，獲得492。MS (Ql) 373.2 (M)+. 實例4〇6 甲基各(5-((4-甲基六氫吡啩+基）甲基 >塞吩 -3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）哺啶-2—胺493 使2-氯基-6-碘基-7-甲基-4·嗎福啉-4·基…塞吩并[3,2-d]嘧啶 (500毫克）經由一般程序a與22〇毫克2_甲醯基嘧吩斗二羥基硼烧反應’而產生4-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福啉—4·基·p塞吩并 [3,2-d]嘧啶各基）-嗓吩1羧甲醛pm毫克，8〇%)。使4-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福琳-4K吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）_ 嘧吩-2-羧甲醛（1〇〇毫克）經由一般程序D與^甲基六氫吡畊反應，而產生2-氯基-7-甲基-6-[5-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_ 嘧吩-3-基]-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]嘧咬。使2-氯基-7-甲基_6-[5-(4-甲基-六氫吡畊+基甲基）-p塞吩基]-4·嗎福啉_4·基-嘧吩并[3,2_d]嘧啶（130毫克）經由一般程序 A與74笔克2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應，將產物藉逆相HPLC純化，產生7.7毫克493。MS (Ql) 523.2 (M)+ 實例407 Η(4-(2·(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]%淀-6_基 >塞吩-2-基）甲基）四氫咐洛·3-醇494 使4-(2-氣基-7-甲基斗嗎福啉斗基·嘍吩并[3,2_d]嘧啶各基）_ 嘧吩_2_羧甲醛（100毫克）經由一般程序D與3_四氫吡咯醇反應，產生1-[4·(2-氯基_7_甲基冰嗎福啉基…塞吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基）-遠吩-2-基曱基]-四氫吨π各各醇。 127062-2 -360 - 200829594 使1·[4-(2-氯基-7-甲基斗嗎福啉斗基吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-違吩-2-基甲基]-四氫吡咯净醇（12〇毫克）經由一般程序a 與74毫克2-胺基嘧啶冰二羥基硼烷品吶可酯反應，將產物藉逆相 HPLC 純化，產生 33.3 毫克 494。MS (Ql) 510.2 (M)+ 實例408 4-(2_(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 口密咬-6-基）-N-(2-羥乙基）_3_甲基苯甲醯胺495 使2-氯基-6-碘基冰嗎福啉冰基·Ρ塞吩并[3,2-d]嘧啶（500毫克）經由一般程序A與398毫克3_甲基-4·(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）·苯甲酸甲酯反應，產生45〇毫克4-(2-氯基斗嗎福啉冰基-Ρ塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）-3-甲基-苯甲酸甲酯。使4-(2-氣基-4-嗎福啉冰基-P塞吩并[3,2-d]嘧啶各基）-3-甲基_ 苯甲酸甲酯（450毫克）經由一般程序A與2%毫克1胺基嘧啶 -5-—羥基硼烷品吶可酯反應，產生37〇毫克4_[2_(2_胺基密啶 -5-基）-4-嗎福啉-4-基^塞吩并[3，2-d]嘧啶冬基]-3-甲基-苯甲酸。使4-[2-(2-胺基』密啶_5_基）_4_嗎福啉斗基4塞吩并[3,2_印嘧啶 -6-基]-3-甲基-苯甲酸（60毫克）經由一般程序c與乙醇胺反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生17·9毫克495。MS (Q1) 492.2 (M)+ 實例409 (4K2-胺基嘧啶_5_基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 喊唆-6-基）·3-甲^苯基）(4-經基六氫吡啶小基）曱明496

127062-2 -361 - 200829594 使4-[2-(2-胺基-。密咬-5-基）-4-嗎福淋-4-基-隹吩并[32_4]。密。定 -6-基]_3_甲基-苯曱酸（60毫克）經由一般程序c與4-經基六氫吡啶反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生21.6毫克496。MS (Ql) 532.2 (M)+ 實例410 (4-(2-(2-胺基ϋ密17定基Μ-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）-3-甲基苯基）(嗎福啉基）甲酮497 使4-[2-(2-胺基密唆-5-基）-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3,2-d]。密^定 -6-基]-3-甲基-苯甲酸（60毫克）經由一般程序c與嗎福琳反應。將產物精逆相HPLC純化’產生24.8宅克497。MS (Q1) 518 2 (M)+. 實例411 2-(3-(2-(2-胺基嘴唆-5-基>7-甲基-4-嗎福p林基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯氧基）乙醇498 使2-氣基-6-破基-7-甲基-4-嗎福p林—4-基塞吩并[3，2-d]哺咬 (500毫克）經由一般程序A與192毫克3-羥基苯二羥基硼烷反應’產生3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福4 -4-基·遠吩并[3，2-d]嘧咬-6-基）-酚（412毫克，90%)。

於3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3，2-d]嘧咬-6-基）-齡（80耄克’ 0.22耄莫耳）與碳酸铯（216毫克，〇·66毫莫耳）在 DMF (1毫升）中之混合物内，添加2-氯乙醇（3〇微升〇 44毫莫耳）。將反應物加熱至60°C過夜。以醋酸乙酯稀釋混合物，以水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發， 127062-2 - 362 - 200829594 產生90宅克2-[3-(2-氣基-7-甲基-4_嗎福p林-4-基-p塞吩并[3 2-d]。密啶各基）_苯氧基]·乙醇。使2-〇(2-氣基-7-甲基-4-嗎福4冬基-遠吩并[3,2_+密唆-6-基）_苯氧基]-乙醇（90毫克）經由一般程序A與59毫克2_胺基 "密咬-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生 33.4 毫克 498。MS (Ql) 465.2 (M)+ 實例412 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧咬-7-基）丙-2-炔-1-醇499 將含有4-(2_氯基-7-碘基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冰基）嗎福啉（150 耄克，0.4耄莫耳）、埃化銅（I) (4毫克）、炔丙醇（3·2毫莫耳）及（三苯膦）1巴（15毫克）之甲苯（〇·6毫升）與二異丙基胺（0·6毫升）之溶液於密封微波反應器中加熱至12〇〇c，歷經3〇分鐘。在真空中濃縮所形成之溶液。根據一般程序Suzuki，將粗製反應物質利用於與（4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍圜冬基）嘴啶 -2-胺之Suzuki偶合中，於藉逆相jjpLc純化後，產生499 p毫克）。MS (Q1) 369 (M)+ 實例413 2-甲氧基-N-(5-(7_甲基冬(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎 4田琳基遠吩并[3，2-d>密咬-2-基风咬-2-基）乙驗胺500 於5-(7-甲基各(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘍吩并[3,2_d] 嘧啶-2-基）吡啶·2_胺232 (5〇毫克，〇1毫莫耳）在dmf(i毫升）與吡啶（1毫升）中之溶液内，添加2_甲氧基氯化乙醯（2〇毫莫耳）。所形成之反應混合物於密封微波反應器中，在2⑽。c 下加熱15分鐘。使粗製物質藉逆相hplc純化，獲得$⑽（μ 毫克）。MS (Q1) 554 (M)+ 127062-2 - 363 - 200829594 實例414 2-(2-甲氧基乙氧基）-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基>4·嗎福啉基噻吩并[3,2脅密唆-2-基Η咬-2-基）乙醯胺501 於5-(7_甲基_6_(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基 >比啶_2_胺232 (5〇毫克，〇1毫莫耳）在DMF (1毫升）與吡啶（1毫升）中之溶液内，添加2-(甲氧基甲氧基）氯化乙醯 (2.0毫莫耳）。所形成之反應混合物於密封微波反應器中，在2〇〇°C下加熱15分鐘。使粗製物質藉逆相HPLC純化，獲得 5〇1 (18 毫克）。MS (Q1) 598 (M)+ 實例415 2-(2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）_4-嗎福啉基嘧吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇5〇2 0 N Cl 將1M Na2C〇3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之得自實例 12之2·氯基-6·破基-4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶19 (丨當量）、 4-(4,4,5>四甲基二氧硼伍圜基）苯胺（u當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（n) ((u當量）於密封微波反應器中加熱至ι〇〇 C ’歷經30分鐘。、濃縮反應混合物，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得4-(2-氣基冰嗎福啉基噻吩并[3,2_幻嘧啶 -6-基）苯胺。MS (Q1) 347 (M+)

〇 OH 127062-2 -364- 200829594 將0.25M乙腈中之4-(2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯胺（1.0當量）、2-(2-氣乙氧基）乙醇（U當量）、碳酸鉀（u 當量）及碘化鉀（ι·ι當量）於密封微波反應器中加熱至19(rc , 歷經15分鐘。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層以（MgS04)脫水乾燥，濃縮，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得2-(2-(4-(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇。爾（Q1) 435 (M+) 將1M KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2-(2-(4-(2-氯基-4-嗎福琳基P塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇 (1·〇當量）、5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_二氧硼伍圜-2·基 >密啶-2-胺 (1·7當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（II) ((U當量）於密封微波反應器中加熱至130°C，歷經10分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。使合併之有機層濃縮，在藉逆HPLC純化後，獲得 11 毫克 502。MS (Q1) 494 (M+) 實例416 5_(4_嗎福啉基各(4-(2-嗎福啉基乙胺基）苯基 >塞吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺503 將0.25M乙腈中之4_(2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）苯胺（1.0當量）、4-(2-氯乙基）嗎福啉之鹽酸鹽（1.〇當量）、碳酸鉀（2·2當量）及碘化鉀（u當量）於密封微波反應器中加熱至190°C，歷經15分鐘。以二氯甲烷稀釋反應混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使有機層以（MgS04)脫水乾燥，濃縮’接著’將粗產物藉急驟式層析純化，獲得4-(2-氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶_6_基）-N-(2-嗎福啉基乙基）苯胺。 127062-2 -365 - 200829594 MS (Ql) 460 (M+) 將1M KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈中之‘(2_氯基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-N-(2-嗎福啉基乙基）苯胺 (1.0當量）、5-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二氧硼伍圜-2_基 >密啶-2-胺 (1.7當$ )及雙（二苯膦）二氯化鈀（π) (〇1當量）於密封微波反應器中加熱至135°C，歷經1〇分鐘。以醋酸乙酯（3 χ 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，獲得 9 毫克 503。MS (Q1) 519 (M+) ^ ：實例417 5-(7-甲基_4_嗎福啉基-6-(3-(2-嗎福啉基乙氧基）苯基）p塞吩并[3,2_d]嘧啶_2_基）哺啶_2·胺504 於3_(2_氣基-7·甲基嗎福啉-4-基-違吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）-盼（70毫克，0.19毫莫耳）與碳酸鉋（252毫克，0.77毫莫耳）在 DMF (1耄升）中之混合物内，添加冬(2_氯乙基）嗎福琳鹽酸鹽 (72 4:克’ 〇·39耄莫耳）。將反應物加熱至6〇它，歷經4小時。以醋酸乙酯稀釋混合物，以水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫 ( 水乾燥，過濾，並蒸發，產生90毫克2-氣基-7-甲基斗嗎福啉 -4-基-6-[3-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）_苯基；μ塞吩并[3,2_d]嘧啶。使2-氣基-7-甲基-4-嗎福啉斗基-6-[3-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）_ 苯基]-嘧吩并[3,2-d]嘧啶（90毫克）經由一般程序a與50毫克2-胺基喷咬-5-二經基硼烧品吶可酯反應。將產物藉逆相Ηρα 純化，產生 53.7 毫克 504。MS (Ql) 534.2 (M)+ 實例418 3-(2-(2•胺基嘧啶-5-基）-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶各基）酚505 使3-(2-氣基-7-曱基冬嗎福4 -4-基^塞吩并[3，2-d]嘧唆-6-基）- 127062-2 -366 - 200829594 酚（60毫克）經由一般程序A與44毫克2-胺基嘧啶-5-二經基硼烷品吶可酯反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生29毫克 505。MS (Q1) 421·2 (M)+ 實例419 N-(4_(2_(2-胺基嘧啶-5-基>7-曱基-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6·基）爷基）甲烷磺醯胺506 使2-氯基-6-埃基-7-甲基-4-嗎福琳基遽吩并[3,2-d]嘧啶（1〇〇宅克）與64¾克4-甲烧石頁酿基胺基甲基苯基二經基侧烧反應。然後，使產物經由一般程序B偶合至67毫克2-胺基喊唆 -5-二羥基硼烷品π内可醋。將產物藉逆相Ηρα純化，產生5.2 毫克 506。MS (Ql) 512.2 (M)+ 實例420 2-(3-(2-(2-胺基哺咬·5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基遠吩弁[3,2-d]^淀-6-基）苯基）小嗎福淋基乙酮507 使2-(3-(2-(2-胺基喊咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福4基p塞吩并[3，2-d] 嘧啶-6-基）苯基）醋酸（70毫克）經由一般程序c與嗎福啉反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生27.2毫克507。MS (Q1) 532.2 (M)+ 實例421 2-(3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基碟吩并[3,2-d]^ ϋ定-6-基）苯基）-N-(2-經乙基）乙醯胺508 使2-(3-(2-(2-胺基痛唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯基）醋酸（70毫克）經由一般程序c與乙醇胺反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生18.4毫克508。MS (Q1) 506.2 (M)+ 實例422 5-(6-(5-(2-胺基丙-2-基）-l，2,4-p号二唾-3-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺509 127062-2 -367- 200829594

於2-氯基-6-碘基冰嗎福啉基嘧吩并p，2-d]嘧啶（1.0克，2.62 毫莫耳）在10毫升無水DMF中之溶液内，添加1·〇當量 Zn(CN)2與0.10當量Pd肆三苯膦。將反應物於Emrys Optimizer 中，在150°C下急驟加熱10分鐘。以水稀釋反應混合物，並以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮成固體殘留物。將粗製物質覆蓋於矽膠上，並在矽膠上藉層析純化，以1至10% MeOH在DCM中之梯度液溶離，以60%產率獲得2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲腈。MS (Q1) 279.1， 281.2 (M)+

將2-氯基嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲腈（0.35毫莫耳）與2當量H2NOH-HCl在I·5毫升DCM/EtOH (1/1)中之漿液，在60 °c下加熱數分鐘，接著添加2·3當量TEA。反應物係藉lc/ms 監測起始物質之消失。4小時後，反應已完成。使反應混合物冷卻至至溫，並藉真空過濾收集2-氯·Ν，_經基-4-嗎福琳基喧吩并[3,2-d]嘧啶各羧醯亞胺醯胺，為沉澱物。未進行進一步純化。產率=8〇% MS (Q1) 314.0, 316.1 (M)+ 127062-2 •368 · 200829594

於反應小玻瓶中，添加2-氯-Ν’-羥基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶各羧醯亞胺醯胺（〇·16毫莫耳）與1.25當量2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯，並根據一般程序Α反應，以90% 產率獲得2-(2-胺基嘧啶_5_基）-Ν’-羥基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-羧醯亞胺醯胺，為沉澱物。MS (Ql) 359.1 (Μ)+ 將Boc-胺基異丁酸（0.402毫莫耳）在1.5毫升無水DMF中之溶液以2.0當量CDI處理〜1小時。接著，以固體分次添加1.〇當量2-(2-胺基嘴σ定-5-基）基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d], 啶-6-羧醯亞胺醯胺。將此反應物於室溫下攪拌超過1小時。然後於Emrys Optimizer微波中，在150°C下急驟加熱10分鐘，而得所要之產物。經由以TFA處理，使用標準條件，使胺去除保護，而得509，在RP-HPLC純化後，以60%產率單離。 MS (Ql) 440.2 (M)+，純度 92.97%，藉 UV 254 毫微米，1H NMR (DMSO). 實例423 N-(l-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4•嗎福啉基ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）-1，2,4-吟二唑-5-基）乙基）乙醯胺510

將Boc-D，L-Ala-OH (0·80毫莫耳）在3.0毫升無水DMF中之溶 127062-2 -369 - 200829594 液以2.0當量CDI處理〜1小時。接著，以固體分次添加1〇當 ΐ 2-(2-胺基嘧啶-5_基）-N-羥基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]哺咬·6_ 羧甲脒。將反應物在室溫下攪拌超過i小時，接著於Emrys Optimizer微波中，在150°C下急驟加熱1〇分鐘，而得队B〇c保護之5二唾中間物。經由以TFA處理，使用標準條件，使月女去除保護’並使自由態胺經由一般程序B-4轉化成乙醯胺，而得510，在RP_HPLC純化後，以68%產率單離。Ms (Qi) 468.2 (M)+? !h NMR (DMSO). 實例424 2-(2-(5-(2-〇胺基嘧咬-5-基>4-嗎福琳基P塞吩并 P，2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基氧基）乙氧基）乙醇511 於二乙二醇（2.0當量）在0.5M四氫吱喃中之溶液内，在〇它下，添加氫化鈉（60%，在礦油中，2·2當量）。使反應混合物於室溫下溫熱’並攪拌20分鐘。添加4-(2-氣基-6-(6-氟基吡啶 -3-基）隹吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福啉（ΐ·〇當量）在n，N-二甲基甲醯月女（DMF)中之漿液，並將反應混合物在室溫下授拌Μ 分鐘。以二氣甲烧稀釋反應混合物，以水洗務，使有機層以（MgSOO脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，獲得2-(2-(5-(2-氯基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基风啶-2-基氧基）乙氧基）乙醇。MS (Q1) 437 (M+) 將1M Na2 C〇3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2-(2·(5_(2_氯基-4-嗎福琳基嘍吩并[3,2-d]嘧啶冬基风啶_2·基氧基）乙氧基）乙醇（1.0當量）、5_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）口密啶-2- 胺（1.7當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（π) (〇1當量）於密封微波反應器中加熱至13〇。(：，歷經1〇分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升） 127062-2 -370- 200829594 萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，獲得 38 毫克 511。MS (Q1) 496 (M+) 實例425 2-(2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇512

將1M Na〗CO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之得自實例 12之2-氯基-6-峨基-4_嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘧咬19 (1當量）、 3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二氧蝴伍圜-2-基）苯胺（1.15當量）及雙 (三苯膦）二氯化鈀（Π) (〇·ι當量）於密封微波反應器中加熱至 l〇〇°C，歷經30分鐘。濃縮反應混合物，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得3-(2-氯基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,24]。密啶-6-基）苯胺。MS (Q1) 347 (M+) 將0.25M乙腈中之3-(2-氣基_4_嗎福啉基嘍吩并[3,2責密啶_6_ 基）苯胺（1_0當量）、2-(2-氯乙氧基）乙醇（L1當量）、碳酸鉀（u 當量）及碘化鉀（U當量）於密封微波反應器中加熱至17〇r，歷經20分鐘。濃縮反應混合物，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得2-(2-(3-(2-氣基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶_6_ 基）本基胺基）乙氧基）乙醇。MS (Q1) 435 (M+) 將1M KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈中之2_(2_(3_(2_氯基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇 (1·〇當量）、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜基）嘴啶冬胺 (1.7田里）及雙（二苯膦）二氯化鈀（η) (01當量）於密封微波反 127062-2 -371 - 200829594 應器中加熱至130°C，歷經10分鐘。以醋酸乙酯（3 x 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，獲得 32 毫克 512。MS (Q1) 494 (M+) 實例426 1-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基斗嗎福啉基嘧吩弁[3,2-d]% σ定-6-基）ρ比咬-2-基）六氯ρ比σ定-3-醇513 使2-氣基-6-(6-氟基吡啶-3-基）-7-甲基-4-嗎福啉基Ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶經由一般程序H與六氫吡啶-3-醇反應，在藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，接著，使其與5_(4,4,5,5_ 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）喊啶·2-胺（1.7當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（II) (0.1當量）在1Μ KOAc水溶液（3當量）與等體積乙腈中反應，並於密封微波反應器中加熱至13〇_15〇。〇，歷經7-20分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，產生59毫克513。MS (Q1) 505 (M+) 實例427 1-(5-(2-(2-胺基嘴β定-5-基）_7_甲基·4-嗎福琳基碟吩并[3,2-d]嘴淀-6-基;)峨唆-2-基）六氫峨咬—4-醇514 使2-氣基-6-(6·氟基峨唆-3-基）-7-甲基_4_嗎福琳基p塞吩并 P，2-d]嘧啶經由一般程序G與六氫吡啶-4-醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得68毫克514。 MS (Q1) 505 (M+) 實例428 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶_5_基>4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2_基胺基）-ΐ·嗎福啉基乙酮515 使4-(2-氣基-6-(6-氟基吡啶-3-基）喧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福 127062-2 -372 - 200829594 琳經由一般程序Η與2-胺基-1-嗎福啉基小乙酮之鹽酸鹽反應’於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序Η，在藉逆HPLC純化後，獲得1〇毫克 515。MS (Q1) 534 (Μ+) 實例429 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7·甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d>密啶-6-基风啶-2-基胺基）-1-嗎福啉基乙酮516 使2-氣基各(6_氟基吡啶-3-基）-7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密啶經由一般程序〇與2-胺基-1-嗎福啉基-μ乙酮之鹽酸鹽反應’於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後’使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得 11 毫克 516。MS (Q1) 548 (M+) 實例430 3-((5_(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶_6•基Η啶-2-基）(甲基）胺基）丙烷-1，2-二醇517 使2-氣基各(6-氟基吡啶-3-基）-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并 [3,2-d]u密啶經由一般程序G與3-(曱胺基）丙烷-1，2-二醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得64毫克 517。MS (Ql) 5G9 (M+) 實例431 3-(5-(2-(2-胺基哺淀-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基η塞吩并[3,2_d]嘧啶_6_基Η啶·2·基胺基）丙烷_1，2_二醇518 使2-氣基-6-(6-氟基吡啶-3-基）-7-曱基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2_d>密啶經由一般程序g與3_胺基丙烷β1，2-二醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得68毫克518。 127062-2 - 373 - 200829594 MS (Ql) 495 (M+) 實例432 Nl-(5-(2-(2-胺基嘧啶_5•基）；甲基冬嗎福啉基噻吩并[3,2命密淀-6-基>比唆-2-基）_2-甲基丙烧-1，2-二胺519 使2-氣基_6-(6-氟基吡啶各基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密啶經由一般程序G與2_甲基丙烷丄2_二胺反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得52毫克519。 MS (Q1) 492 (M+) 實例433 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5_基）^甲基_4·嗎福啉基嘧吩并[3,2-d>密唆-6-基;)峨咬-2-基胺基）丙-μ醇520 使2-氣基-6-(6-氟基吡啶·3-基）·7-甲基-4-嗎福淋基嘧吩并 [3,2-d>密啶經由一般程序G與2-胺基丙小醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得69毫克52〇。MS (Q1) 479 (M+) 實例434 (R)-H5-(2_(2•胺基嘧啶-5-基>7•曱基-4-嗎福啉基魂为弁[3,2-(1]吻σ疋-6-基）外匕口定-2-基）四氮口比洛-3-醇521 使2-氣基-6-(6-氟基峨交-3-基）-7-曱基-4-嗎福淋基ρ塞吩并 P，2-d]嘧啶經由一般程序（}與（R)_四氫卩比洛_3_醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得35毫克521。 MS (Q1) 491 (M+) 實例435 2-(2-(5-(2-(2•胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基Η啶-2-基胺基）乙氧基）乙醇522 127062-2 • 374 - 200829594 使2-氯基-6-(6-氟基吡啶各基>7_甲基冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶經由一般程序G與2_(2_胺基乙氧基）乙醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得35毫克 522。MS (Q1) 509 (M+) 實^丨436 5 (7甲基_4-嗎福p林基-6-(6-(2-嗎福琳基乙胺基）外匕唆_3_基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）喊啶-2-胺523 使2-氣基-6-(6-氟基吡啶_3_基）_7_甲基_4_嗎福啉基p塞吩并 [3,2-d>密咬經由一般程序〇與2_嗎福啉基乙胺反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序G，在藉逆HPLC純化後，獲得92毫克523。 MS (Q1) 534 (M+) 實例437 2-(3-(2-(2-胺基嘴。定-5-基）-7-甲基嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]%、咬-6-基）苯基）-1-(4-經基六氫峨α定基）乙酮524 使2-(3-(2-(2-胺基嘴σ定_5_基）-7-甲基-4_嗎福π林基遠吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯基）醋酸（60毫克）經由一般程序c與4-羥基六氫吡啶反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生31.1毫克524。MS (Ql) 546.2 (M)+ 實例438 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基冰嗎福啉基p塞吩并[3,2-(1]吻咬-6-基）苯基）-1-(4-甲基六氫p比π井小基）乙酮525 使2-(3-(2-(2-胺基。密咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2_d] 哺σ定-6-基）苯基）醋酸（60毫克）經由一般程序c與1-甲基六氫叶匕ρ井反應。將產物藉逆相HPLC純化，產生34.6毫克525。MS (Ql) 545.2 (M)+ 127062-2 -375 - 200829594 實例439 5-(7-甲基-6-(3-((4-甲基六氫吡畊_!_基）甲基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]^淀-2-基）哺咬-2-胺526 使2-氣基-6-蛾基-7-甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3，2-d],咬 (500毫克）經由一般程序A與210毫克3-甲醯基苯基二羥基硼烧反應’產生3-(2-氯基-7-甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]。密啶-6-基）-苯甲醛（430毫克，83%)。將100毫克3-(2-氣基-7-甲基-4-嗎福琳-4-基·遠吩并[3,2-d]。密咬-6_基）-苯甲酸之混合物經由一般程序d以29毫克1-甲基六氫吡畊處理，產生120毫克2-氣基-7-甲基-6-[3-(4-甲基-六氫峨味-1-基甲基）·苯基]-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d] 口密咬。使2-氣基-7-甲基-6-[3-(4-甲基-六氫π比呼小基甲基）_苯基]冰嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d>密咬（120毫克）經由一般程序a與 70毫克2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。將產物藉逆相 HPLC 純化，產生 109 毫克 526。MS (Ql) 517.3 (M)+ 實例440 2-(3-(2-(2-胺基。密唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）苯基）醋酸527 使2-氣基-6-蛾基-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d>密唆（500 毫克）與360毫克苯基醋酸-3-二羥基硼烷品吶可酯反應。然後，於完成時，經由一般程序B偶合至307毫克2-胺基嘧啶-5-二羥基硼烷品吶可酯，產生527 (850毫克，77%)。MS (Q1) 563.2 (M)+ 實例441 N-((2-(2-胺基嘧唑·5_基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧咬-6-基）甲基）-N-甲基曱烧石黃醯胺528 根據標準還原胺化條件，使2-氯基冰嗎福啉-4-基-遠吩并 127062-2 •376 · 200829594 [3,2-d]嘧啶各羧甲醛10與水中之4〇%甲胺反應，獲得（2_氯基 -4-嗎福琳-4-基〜塞吩并[3,2_d]嘧啶各基甲基）_甲胺，將其經由一般程序C-2以氣化曱烷磺醯與三乙胺在二氣甲烷中處理，而得N-(2-氯基-4-嗎福啉_4_基…塞吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）-Ν· 甲基-甲烷磺醯胺。將Ν-(2-氯基-4-嗎福啉斗基-魂吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_Ν_ 曱基-甲烷磺醯胺（115毫克，〇·32毫莫耳）、（5-三丁基錫烷基一嘍唾-2·基）-胺甲基酸第三-丁酯（233毫克，〇·47毫莫耳）及 Pd(PPh3 & (19毫克，〇·〇ΐ6毫莫耳）在無水DMA中之懸浮液，於微波中，在150°C下加熱15分鐘。將粗製反應混合物裝填至預調理之SCX藥筒上，以甲醇與二氯甲烷洗滌藥筒，然後以甲醇中之7N氨溶離。使粗產物藉矽膠純化，使用醋酸乙酯中之30°/。甲醇作為溶離劑，而得528，為白色固體毫克，12%)。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，2·83 (3H，s)，2.84 (3H，s)，3.79 (4H， t，J=4.4)，3.91 (4H，t，J=4.8)，4·54 (2H，s)5 4·96 (2H，s)，7.22 (1H，s)，7·85 (1H，s)· MS : (ESI+) : MH+ = 441 實例442 5-(6_((甲胺基）甲基>4-嗎福淋基p塞吩并[3，2_d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺529 根據一般程序A ’使（2-氯基-4-嗎福琳-4-基-P塞吩并[3,2-(1]口密淀-6-基甲基）-甲胺與5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基> 嘧啶-2-基胺反應，而得 529。NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，2·56 (3H，s)， 3.89 (4Η，t，J一5.2)，4·05 (4Η，t，J=4.8)，4.11 (2Η，d，J=〇.8)，5.24 (2Η，s)， 7.29 (1H，s)，9.30 (2H，s)· MS : (ESI+) : MH+ = 358 實例443 N-((2-(2,4-一甲氧基嘴π定_5_基）冰嗎福I基碟吩 127062-2 -377- 200829594 并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）·Ν·甲基甲烷磺醯胺530 經由一般程序C-2 ’使（2-氣基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d] 嘧啶各基甲基）-甲胺與氣化甲烷磺醯及二氣甲烷中之三乙胺反應，獲得N-(2-氯基-4-嗎福啉-4-基-遽吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）-N-甲基-甲烧石黃醯胺。根據一般程序A，使N-(2-氯基-4-嗎福啉-4-基-喧吩并[3,2-d] ,°疋-6-基曱基）-N-甲基-甲烧石黃酿胺與2,4-二曱氧基-5-(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3,2]二氧伍圜·2_基密淀反應，而得530。NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)，2·95 (3Η，s)，2.96 (3Η，s)，3.88 (4Η，t，J=4.8)，4.04 (4H，t，J=5.2)，4_09 (3H，s)，4·12 (3H，s)，4.66 (2H，s)，7.42 (1H，s)，8.96 (1H，s)_ MS : (ESI+) : MH+ = 481 實例444 N-((2_(2,4·二甲氧基嘴σ定_5_基）冰嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）_N-甲基乙醯胺531 根據一般程序B-4，使2-氣基斗嗎福啉斗基—塞吩并[3,2-d] 嘧淀各羧曱醛（中間物1〇)與水中之4〇〇/0甲胺反應，而得（2_ 氯基-4-嗎福淋-4-基塞吩并[3,2-dp密咬_6_基甲基）-甲胺。使（2-氣基-4-嗎福琳_4_基塞吩并[3,2-dp密唆-6-基甲基）-曱胺 (190毫克，0.64毫莫耳）溶於10毫升四氫呋喃中，並在n2下冷卻至〇°C，然後添加三乙胺（180微升，ι·3毫莫耳）與氯化乙酸（50微升，〇·7毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌16 小時。將反應物於醋酸乙酯中萃取，以水洗滌，使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得Ν-(2·氣基斗嗎福啉-4-基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基甲基）-Ν-甲基-乙醯胺（135毫克，73%)。 127062-2 -378 - 200829594 根據一般程序A，使N-(2-氯基斗嗎福啉斗基嘍吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基甲基）·Ν-甲基-乙醯胺與2,4_二甲氧基_5_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-嘧唆反應，而得431。NMR (CDC13 400 ΜΗζ)，2·10 (3H，s)，2.97 (3H，s)，3·77 (4H，t，J=4.4)，3·92 (4H，t， j=4.4)，3.99(3H，S)，4.02(3H，S)，4.74(2H，S)，7.26(1H，S)，8.71(1H，s)· MS ： (ESI+) ： MH+ = 445 實例445 (R)-l-(4-(2-(2-胺基喊咬_5»•基）-4·嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基）四氫吡咯醇532 使5-(6-(2-氟基吡咬-4-基）-4-嗎福p林基遠吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺經由一般程序I與⑻-四氫吡咯各醇反應，在藉逆 HPLC 純化後，獲得 32 毫克 532。MS (Q1) 477 (M+) 實例446 嗎福琳基-6-(6-(2-嗎福琳基乙氧基）说唆各基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺533 於二乙二醇（2.0當量）在〇·5Μ四氫呋喃中之溶液内，在叱下，添加氫化鈉（60%，在礦油中，2.2當量）。使反應混合物於室溫下溫熱，並攪拌20分鐘。添加4-(2-氯基-6_(6-氟基吡啶 -3-基）p塞吩并[3,2-d]嘴咬-4-基）嗎福淋（1.0當量）在n，N-二甲基甲醯胺中之漿液，並將反應混合物於室溫下攪拌5分鐘，然後在50°C下5分鐘。以二氯曱烷稀釋反應混合物，以水洗滌。使有機層以（MgS〇4)脫水乾燥，濃縮，接著，使粗產物藉急驟式層析純化，獲得4-(2-(5-(2-氣基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 口始ϋ疋-6-基风淀-2-基氧基）乙基）嗎福卩林。MS (Q1) 462 (M+) 將1M Na〗CO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之4-(2-(5-(2_氯基冰嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]鳴唆-6-基风唆-2-基氧基）乙基）嗎 127062-2 -379 - 200829594 福啉（1·0當量）、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基密。定-2-胺（1.7當量）及雙（三苯膦）二氣化鈀（Π) (〇·1當量）於密封微波反應器中加熱至130 C，歷經10分鐘。以醋酸乙g旨（3 χ 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，獲得 7 毫克 533。MS (Q1) 521 (Μ+) 實例447 Ν-(5_(2·(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基p塞吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基）甲烷磺醯胺534 將1M Na〗CO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之得自實例 12之2-氣基-6-填基-4-嗎福淋基p塞吩并[3，2-d]嘴咬19 (1當里）、5-(4,4,5,5_四甲基-[1，3,2]二氧调伍圜-2-基比咬基胺（1.15 當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（II) ((U當量）於密封微波反應器中加熱至100°C，歷經30分鐘。濃縮反應混合物，接著，使粗產物（1.0當量）溶於〇·2Μ吡啶中，並在室溫下添加MsCi (5.0當量）。將反應混合物於50°c下加熱1小時。以二氣甲烷稀釋反應混合物’以飽和碳酸氫鈉溶液洗務。使有機層以 (MgSOd脫水乾燥，濃縮，接著，使粗產物藉急驟式層析純化’獲得Ν·(5-(2-氯基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶 -2-基）甲烧石黃醯胺。MS (Q1) 426 (M+) 將1M NafO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之队(5-(2_氣基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2_d]嘧啶_6_基）p比啶-2_基）甲烷磺醯胺 (1·〇當量）、5-(4,4,5,5-四曱基-U2二氧硼伍圜_2-基）哺啶|胺 (1.0當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（π) (〇1當量）於密封微波反應器中加熱至13〇。〇，歷經10分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。濃縮合併之有機層，在藉逆HPLC純化後，獲 127062-2 -380 - 200829594 得 2 毫克 534。MS (Ql) 485 (M+) 實例448 5_(6-(2-(甲磺醯基）吡啶-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2，d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺535 將N-甲基四氫吡咯（〜〇·ιμ)中之5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）喂啶-2-胺（1.0當量）、亞確酸之納鹽（5.0當虿）及二異丙基乙胺（5·〇當量）於密封微波反應器中加熱至190 C ’歷經30分鐘。於完成時，使甲基四氫外匕咯在高真空下濃縮，在藉逆HPLC純化後，獲得29毫克535。 MS (Q1) 470 (M+)

實例449 N1-(4-(2-(2-胺基嘴σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧咬-6-基Η淀-2-基）_N2，N2c甲基乙烧]，2_二胺536 將1M Na〗CO3水溶液（3當量）與等體積乙腈中之得自實例 12之2_氯基-6-埃基-4-嗎福淋基遠吩并[3,2-d]嘧咬19 (1當量）、2-氟基-4-吡啶二羥基硼烷（U當量）及雙（三苯膦）二氯化鈀（II) (0.1當量）於密封微波反應器中加熱至1〇(rc，歷經3〇分鐘。濃縮反應混合物，並使粗製混合物藉急驟式層析純化。然後，將所獲得之中間物（1.0當量）以5·(4,4,5,5·四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）嘧啶-2-胺（1.7當量）與雙（三苯膦）二氯化鈀（II) (0.1當量）在1Μ KOAc水溶液（3當量）與等體積之乙腈中處理，並於密封微波反應器中加熱至^0450^，歷經 7-20分鐘。以醋酸乙酯（3 X 5毫升）萃取混合物。在真空中濃 127062-2 -381 - 200829594 縮合併之有機層。使粗製混合物藉急驟式層析純化，獲得 5-(6-(2-氟基吡啶-4-基>4·嗎福啉基噻吩并[3，2叫嘧啶-2_基）嘧啶 -2-胺。MS (Q1) 411 (M+) 使5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3，2_d]嘧啶-2-基）。密唆-2-胺經由一般程序I與N1，N1_二甲基乙烷-y-二胺反應，在藉逆HPLC純化後’獲得27毫克536。MS (Q1) 478 (M+) 實例450 5_(6_(2-((2-甲氧基乙基）(甲基）胺基）吡啶基）-4- 嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺咬_2_基密咬_2_胺537 使5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）_4_嗎福啉基噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺經由一般程序I與2-甲氧基曱基乙胺反應，在藉逆HPLC純化後’獲得71毫克537。MS (Q1) 479 (M+) 實例451 2-(4-(2_(2_胺基嘧唆基）冰嗎福淋基遠吩并 [3,2-(1]口密σ定-6-基 >比°定-2-基胺基）丙-1-醇538 使5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺經由一般程序I與2-胺基丙-1-醇反應，在藉逆HPLC 純化後，獲得24毫克538。MS (Q1) 465 (M+) 實例452 5-(4-嗎福淋基-6-(2-(2-嗎福淋基乙胺基）批咬-4· 基）p塞吩并[3,2_dp密唆基）喷咬_2·胺539 使5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺經由一般程序I與2-嗎福啉基乙胺反應，在藉逆 HPLC 純化後，獲得 15 毫克 539。MS (Q1) 520 (M+) 實例453 5-(6-〇(2-(甲磺醯基）乙胺基）吡啶-4-基）-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]哺咬-2-基）喷咬_2_胺540 使5-(6-(2-氟基吡啶-4-基）_4•嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基） 127062-2 - 382 - 200829594 嘧啶-2-胺經由一般程序r與2-胺基乙基甲基颯反應，在藉逆 HPLC 純化後，獲得 12 毫克 540。MS (Q1) 513 (Μ+) 實例454 1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶—2-基）六氫吡啶_3·醇541 使5-(6-(2-氟基吡啶冰基）冬嗎福啉基噻吩并[3，2—幻嘧啶-2•基）嘧啶-2-胺經由一般程序I與3-六氫吡啶醇反應，在藉逆hplc 純化後，獲得68毫克541。MS (Q1) 491 (M+) 實例455 2-(4-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基）乙醇542 使4-(2-氣基各(6·氟基吡啶士基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶斗基）嗎福琳經由一般程序Η與2-(六氫吡啩小基）乙醇反應，於藉急驟式層析純化後，獲得其相應之中間物，然後，使其再一次接受一般程序Η，在藉逆HPLC純化後，獲得3毫克542。Ms (Q1) 520 (M+) 實例456 5-(6-〇(4-(曱磺醯基）六氫吡畊-i_基）丙_2_基）+嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺543 於2-氣基-4-嗎福琳-4-基塞吩并[3,2-d]嘴咬（5.0克）在thf (100毫升）中之溶液内，在-78°c下，添加正·丁基鋰（9 41毫升）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時，接著使乾燥c〇起泡經過混合物。使反應物温熱至室溫，歷經16 妙 i\\\ 後’以水（20毫升）使反應淬滅，及在真空中減少溶劑。接著以飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）稀釋混合物，並以醋酸乙酯（40毫升）洗滌。以2M鹽酸水溶液使水層酸化，並過濾產物，及風乾，而得2-氣基斗嗎福啉斗基吩并[3>d]嘧啶 127062-2 - 383 - 200829594 -6-羧酸（4.21 克）。於2-氯基斗嗎福啉斗基峙吩并[3,2_d]嘧啶各羧酸（1.85克）在DMF (30毫升）中之溶液内，添加^丨省基二咪唑（2•⑻克），並將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。接著添加三乙胺（2·58 毫升）與1·曱烷磺醯基-六氫吡畊鹽酸鹽（2·48克），並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。以水（2〇毫升）使反應淬滅，並過濾產物，以水洗滌，及風乾，而得（2_氯基斗嗎福啉斗基-遠吩并[3,2-d]嘧啶各基>(4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小基）_甲酮（1.80 克）。於（2-氣基-4-嗎福啉_4_基·遠吩并[3,2-d]嘧啶各基甲烷磺醯基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（1_8〇克）在THF (40毫升）中之溶液内，在_10°C下，添加氯化锆（IV)(4.71克）。在-10°C下攪拌1〇分鐘後，逐滴添加溴化甲基鎂（8·〇9毫升，3M溶液），並使混合物溫熱至室溫，歷經16小時。然後以水（40毫升）稀釋混合物，並於醋酸乙酯（3 X 40毫升）中萃取。以碳酸鈉使水層呈鹼性，並於醋酸乙酯（2 X 20毫升）中再萃取。以鹽水（2 X 40毫升）洗滌合併之有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，在真空中減體積，並藉管柱層析純化，獲得2_氯基-6-[l-(4-甲烷磺醯基·六氫峨畊-1-基）-1-甲基-乙基]-4-嗎福琳_4_基-p塞吩并[3,2-d] 。密咬。使2-氣基-6-[1-(4-甲燒石黃醯基-六氫π比ρ井-1-基）小甲基·乙基]-4-嗎福啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶以一般程序Α與2-胺基哺啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。於矽膠上純化，產生543。 NMR : (CDC13) : 1·45 (6H，s，Me)，2.62-2.65 (4H，m)，2·74 (3H，s，Me)， 127062-2 -384- 200829594 3.18-3.21 (4H，m)，3.80-3.83 (4H，m)，3.94-3.97 (4H，m)，5·13 (2H，s，NH)， 7.18 (1H，s，Ar)與 9.20 (2H，m，Ar). MS : (ESI+) : MH+ = 519.23 實例457 2-(2-(2,4-二曱氧基嘧啶-5-基）_4_嗎福啉基嘧吩并 [3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇 544 於2-氯基-4-嗎福琳-4-基-P塞吩并[3，2-d]哺咬（1.24克）在無水 THF(20毫升）中，經冷卻至_78t：之懸浮液内，添加沾乩丨（在己烷中之2.5M溶液，2.32毫升）。在攪拌！小時後，添加丙酮 (0.53耄升），並使反應混合物慢慢溫熱至室溫。一小時後，將反應混合物傾倒在水上，並藉過濾收集固體。於矽膠上純化，產生2-(2-氯基-4-嗎福啉-4·基4塞吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）-丙·2-醇（340毫克）。使2-(2-氣基-4-嗎福ρ林-4-基-ρ塞吩并[3,2-d]p密咬-6-基）-丙-2-醇 (125宅克’ 0.40宅莫耳）以一^史程序A與2,4-二甲氧基♦ σ定5_ 二羥基硼烧（103毫克，0.56毫莫耳）反應。於石夕膠上純化，接著使用SCX藥筒，獲得544，為白色固體（53毫克，32%)。 NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，8.86 (s，1Η) ; 7·23 (s，1Η) ; 3.99 (s，3Η) ; 3·97 (s，3Η); 3.96 (t，4Η，J=4.8 Hz); 3.79 (t，4Η，J=4.8 Hz); 1.67 (s，6Η) MS : (ESI+)： MH+ = 418.16 實例458 曱基_4-嗎福琳基-6-(3-(嗎福p林基甲基）苯基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺545 使2-氯基-6-峨基-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2·(1㈣σ定（70毫克）與66毫克3-(4-嗎福啉基甲基）-苯基二羥基硼烧品响可酯反應。然後，於完成時，經由一般程序B偶合至47毫克2-胺基嘧唆-5-二羥基棚烧品吶可酯。將產物藉逆相pjpLc純 127062-2 - 385 - 200829594 化，產生 9.8 毫克 545。MS (Ql) 504.2 (M)+ 實例459 (5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基风啶-3·基）(4-甲基六氫吡畊小基）甲酮546 使2-氯基-6-峨基_7_甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬（500 毫克）與384毫克3-乙氧羰基吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯反應。然後，使產物經由一般程序B偶合至306毫克2-胺基嘧 σ定二羥基硼烷品吶可酯，產生250毫克孓[2-(2-胺基密啶-5-r朗基-4-，福，4-基侧使5-[2-(2-胺基-¾唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳-4-基塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基]-菸鹼酸（60毫克）經由一般程序c與^甲基六鼠ρ比哨*反應。將產物猎逆相HPLC純化’產生10·2毫克546。 MS (Ql) 532.2 (M)+ 實例46〇 5-(6_((3,4-二氫_6,7·二甲氧基異喹啉-2(1H)-基）甲基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2_基密啶_2-胺547 使6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫異喹淋鹽酸鹽（421毫克，18毫 ( 莫耳）經由一般程序B-3與得自實例3之2-氯基-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶冬羧甲醛10 (4〇〇毫克，ι.4毫莫耳）反應。以飽和Na〗CO3溶液使反應淬滅，並於氯仿中萃取後，以鹽水洗滌有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中減體積。以熱醋酸乙酯研製，獲得2-(2-氣基斗嗎福啉斗基塞吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基甲基）-6,7_二甲氧基四氫_異喹啉。使2-(2-氯基-4-嗎福琳-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基甲基）_6,7_ 一甲氧基-1，2,3,4-四氫-異喹啉（9〇毫克，〇198毫莫耳）以一般程序A與2-胺基-哺啶_5_二羥基硼烷品吶可酯（6〇·5毫克，〇·27 127062-2 386 - 200829594 毫莫耳）反應。於2M HC1中萃取後，以EtOAc洗滌混合物，接著鹼化，並藉過濾收集沉澱物，而得547 (56毫克，0.11毫莫耳）。NMR (CDC13，400 MHz)，9.21 (s，2H) ; 7·25 (s，1H) ; 6.55 (s， 1Η) ; 6.43 (s，1Η); 5.22 (s，2Η) ; 3.94 (t，4Η，J=4_56 Hz) ; 3.93 (s，2Η); 3.78 (t，4H，J=4.72 Hz) ; 3.78 (s，3H) ; 3.74 (s，3H) ; 3.62 (s，2H) ; 2.79 (s5 4H). MS ： (ESI+) ： MH+ 520.27 實例461 pllO α PI3K結合檢測結合檢測：最初極化實驗係在Analyst HT 96_384 (分子裝置公司，Sunnyvale，CA)上進行。供螢光極化親和力度量用之試樣，係藉由添加pll〇 α PI3K (Upstate細胞發出訊息溶液， Charlottesville，VA)，於最後濃度20微克/毫升下開始，在極化緩衝劑（10 mM Tris pH 7_5, 50 mM NaCl，4 mM MgCl2, 0.05% Chaps 及1 mM DTT)中之1 : 3連續稀釋液，至最後濃度10 mM PIP2 (Echelon-公司，Salt Lake City，UT)中而製成。在室溫下30分鐘誘導時間後，藉由添加個別最後濃度為1〇〇 nM與5 nM之GRP-1 與 PIP3-TAMRA 探測物（Echelon-公司，Salt Lake City，UT)，使反應停止。以標準截止濾光器，讀取384_井黑色低體積Proxi板 (PerkinElmer，Wellesley，MA)中之羅達胺榮光團（又ex = 530毫微米；；lem = 590毫微米）。將螢光極化值作為蛋白質濃度之函數繪圖，且使用 KaleidaGraph 軟體（Synergy 軟體，Reading，PA)，藉由吻合數據至4-參數方程式，獲得EC5〇值。此實驗亦建立適當蛋白質濃度，以使用在關於抑制劑之後續競爭實驗中。抑制劑IC5G值係藉由添加與PIP2(10 mM最後濃度）合併之 0.04毫克/毫升ρ110 α PI3K (最後濃度），至含有最後濃度25 127062-2 -387· 200829594 mM ATP (Cell Signaling技術公司，Danvers，ΜΑ)中之拮抗劑在極化緩衝劑内之1 : 3連續稀釋液井而測得。在室溫下30分鐘誘導時間後，藉由添加最後濃度個別為100 ηΜ與5 ηΜ之 GRP-1 與 PIP3-TAMRA 探測物（Echelon-公司，Salt Lake City，UT)，使反應停止。以標準截止濾光器，讀取384-井黑色低體積 Proxi 板（PerkinElmer，Wellesley，MA)中之羅達胺螢光團（又 ex = 530毫微米；；lem = 590毫微米）。將螢光極化值作為拮抗劑濃度之函數繪圖，且在檢測Explorer軟體（MDL，San Ramon，CA) 中，藉由吻合數據至4-參數方程式，獲得IC50值。或者，PI3K之抑制係在輻射計檢測中，使用經純化之重組酵素與ATP在1 //M濃度下測得。將化合物連續性地在100% DMSO中稀釋。激酶反應係在室溫下培養1小時，且藉由添加PBS使反應終止。接著，使用S形劑量-回應曲線吻合（可變斜率）測定IC5 〇值。實例462 活體外細胞增生檢測式Ia-d化合物之功效係藉由細胞增生檢測，採用下列擬案 (Promega 公司技術公報 TB288 ; Mendoza 等人（2002) Cancer Res. 62 : 5485-5488)度量： 1. 細胞培養物含有約104個細胞（PC3、Detroit562或MDAMB 361.1)在培養基中，將其100微升液份沉積在384-井不透明壁板之各井中。 2. 製備含有培養基而無細胞之對照井。 3. 將化合物添加至實驗井中，並培養3-5天。 4. 使板平衡至室溫，歷經大約30分鐘。 127062-2 - 388 - 200829594 5· 添加一體積之CellTiter-Glo試劑，其係等於存在於各井中之細胞培養基體積。 6. 將内谷物於執道振盡器上混合2分鐘，以引致細胞溶解。 7·將板在室溫下培養10分鐘，以使發光信號安定化。 8·記錄發光，並以RLU =相對發光單位，報告於圖表中。或者，將細胞在最適宜密度下接種於96井板中，並於待 ( 測化合物存在下培養4天。接著，將Alamar BhieTM添加至檢測培養基中，並在544毫微米激發，590毫微米發射下讀取之前，將細胞培養6小時。EC50值係使用S形狀劑量回應曲線吻合計算。實例463 Caco-2渗透性將Caco-2細胞在1 x 105個細胞/平方公分下接種於Mimp〇re

Multiscreen板上’並培養2〇天。接著進行化合物滲透性之評估。將化合物施加至細胞單層之頂端表面（A)上，並度量化 ( 合物滲透至底與外側（B)隔室中。此係以逆方向（B_A)進行，以楝查主動輸送。對各化合物計算滲透係數值hpp，化合物越過薄膜之滲透速率之一種度量。將化合物分類成低 (Papp</=1.0 X 106公分/秒）或高（Papp>/=1〇 X⑽公分/秒）吸收可忐性’以其與具有經建立人類吸收之對照化合物之比較為基礎。為5平估化合物進行活性射流之能力，經由A對B比較，測疋底與外側（B)對頂端（A)輸送之比例。B_A/A_B>/=1〇之值顯示活性細胞射流發生。其具有匕”值>/=1〇χ1〇ό公分/秒。 127062-2 •389 - 200829594 實例464 肝細胞清除率使用低溫保存人類肝細胞之懸浮液。培養係在化合物濃度ImM或3/zM下，於細胞密度〇·5χ1〇6個存活細胞/毫升下進行。在培養中之最後DMS〇濃度為〇·25%。亦於細胞不存在下進行對照培養，以發現任何非酵素降解。在〇, 5, ，如，〇及60刀鐘下（對照试樣僅在6〇分鐘下），自培養混合物移除式兩份試樣（50微升），並添加至含MeOH内標準物（1〇〇微升）中，以使反應終止。使用甲苯磺丁脲、7_羥基香豆素及睪酮作為對照化合物。使試樣離心，並在各時點匯集上層清液，以藉由LC-MSMS分析。自In峰面積比（母體化合物吸收峰面積/内標準吸收峰面積）對著時間之圖形，計算固有π除率（CLint)，按下述：cLint(微升/分鐘/百萬個細胞）=

Vxk，其中k為脫除速率常數，得自對時間作圖之ln濃度之梯度’ V為導自培養體積之體積項，並以微升1〇6個細胞_ j 表示。以低（CL</=4.6 微升 / 分鐘 /1〇6 個細胞）、中（CL>/=4 6 ; </=25.2 微升/分鐘/106個細胞）及高（>/=25·2微升/分鐘/1〇6細胞）清除率為基礎，測得本發明化合物具有低肝細胞清除率。實例465 細胞色素ΡβΟ抑制將某些本發明化合物對著五種CYP45〇標的（1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)，在重複之1〇種濃度下篩選，其中係使用1⑻ 之最南丨辰度。標準抑制劑（弗拉非林（furafyiline)、績胺苯外匕坐、反本環丙胺、奎尼定、酮康唆（ketoconaz〇ie))係作為對照、、且使用。將板使用BMG LabTechnologies PolarStar，以螢光模式 127062-2 -390 - 200829594 讀取。化合物係針對CYP450之所有異構重組物顯示弱活性 (IC50>/=5 //M) 〇實例466 細胞色素P450誘發將得自單一供體之剛單離人類肝細胞，培養48小時，然後添加三種濃度下之待測化合物，及培育72小時。培養結束前添加對CYP3A4與CYP1A2之探測物受質，歷經30分鐘與 1小時。在72小時下，移除細胞與培養基，而各探測物受質之新陳代謝程度係藉LC-MS/MS定量。此實驗係經由使用在一種濃度下以三份複製所培養之個別P450誘發物，以測定細胞色素P450酵素誘發之程度而加以控制。本發明化合物對於細胞色素P450酵素之誘發顯示可忽視之作用。實例467 血漿蛋白結合待測化合物之溶液（5 //M，0.5%最後DMSO濃度）係在緩衝劑與10%血漿（v/v，在緩衝劑中）中製備。組裝96井HT滲析板，以致藉由半滲透性纖維素膜，將各井分隔成兩個。將緩衝溶液添加至薄膜之一個側面，而血漿溶液至另一個側面；然後在37°C下進行培養，歷經2小時，以三份複製。接著，將細胞排空，並將各批次化合物之溶液合併成兩組群 (不含血漿與含血漿），然後藉LC-MSMS分析，使用對於不含血漿（6點）與含血漿溶液（7點）之兩組校準標準物。關於化合物之未結合分率值係經計算如下：高度地蛋白質結合之化合物（>/=90%結合）具有Fu</=0.1。本發明化合物具有Fit 值 >/= 0_1。實例468 hERG通道阻斷 127062-2 -391 - 200829594

表la與lb化合物係使用經建立之通量操作法，評估關於來自安定地表現hERG鉀通道之HEK-294細胞之铷射流之調制。細胞係在含有RbCl之培養基中製備，並覆蓋至井板中，且過夜生長以形成單層。射流實驗係藉由吸出培養基，並以3 X 100微升預培養緩衝劑（含有低[κ+])在室溫下洗滌各井而引發。在最後吸出之後，將50微升工作儲備液（2χ) 化合物添加至各井，並在室溫下培養1〇分鐘。然後，將5〇微升刺激緩衝劑（含有高[Κ+])添加至各井，獲得最後待測化合物濃度。接著，將細胞板於室溫下再培養1〇分鐘。然後，將來自各井之80微升上層清液轉移至井板之相當井中，及經由原子發射光譜學分析。化合物係以1〇點複製曲線，η = 2，自最高濃度1〇〇 _，進行篩選。前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故不期望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造與方法。因此，所有適*修正與等效事物可被認為落在本發明之範圍内，如由下文請求項所定義者。，字詞”包含”、”由…所組成"、”包括"、"含有，，及”加入"，當被使用於本專利說明t及在下述請求項定所敘述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並;;= 其-或多種其他特徵、整數、成份、步驟或組群之存在或增加。 127062-2 - 392-

Claims

200829594 十、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其係選自式Ic與式id:

以及其立體異構物、幾何異構物、互變異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽，其中： X為0或S ; R1係選自 Η、F、Cl、Br、I、-C(CrC6烷基）2NR1GR"、 -(CR1 4 R1 5 )t NR1 G Rl 1、_C(R1 4 R1 5 )n NR1 2 C(=Y)R1 G、_(CR1 4 R1 5 NR12S(0)2R10 > -CH(OR10)Ri〇 Λ .(CR14R15)nOR10 ^ -(CR14R15)n-S(〇)2R10、-(CR14Rl5)nS(〇)2NRl〇Rii、-C(=Y)Rl〇、-C(=Y)〇Rl0、 -C(=Y)NR1 0 R11 . -CC^NR12 OR1 0 ^ -C(=0)NR12 S(0)2 R1 0 > -C(=0)NR12(CR14Ri5)mNRioRii 、 .N〇2 、 _NHR12 、 -NR1 2 C(=Y)R11 > >NRi 2 c(=Y)〇R11 > -NR12 C(=Y)NR10 R11 ^ -NR1 2 S(0)2 R1 0 . -NR1 2 S02 NR1 0 R11 ^ -S(0)2 R1 0 > -S(0)2 NR1 0 R11 ^ -SC(=Y)R1G、-SCO^YpR1。、CVCu 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 快基、c3-c12碳環基、c2_c2()雜環基、c6_c2()芳基或Ci-C2() 雜芳基； R2係選自 Η、F、Cl、Br、I、C6-C2〇芳基、CVCm雜芳基、CVC6烷基、c2-C8烯基及C2-C8炔基； R3為單環狀雜芳基，選自p比唆基、異4。坐基、咪唾基、吡唑基、吡咯基、嘧唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、口号峻基、吱喃基、Ρ塞吩基、三峻基、四唆基，其中單環狀雜 127062-2 200829594 芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自F、α、 Br、I、-CN、-撒，1、-〇Ri〇、-C(0)Ri〇、娜〇C(〇)RU、 -N(C(0)R" )2、-NR1 OqCONR1 〇R"、-C(=0)0Ri 〇、-CH))NRl oRl!、 Ci-Cu 烷基及（Ci-C12 烷基）-〇Ri〇 ; 炔基、c3-c12碳環基、c2-c2〇雜環基、c6-c20芳基或c 1 ^2〇雜芳基，或R1 G與R11和彼等所連接之氮一起視情況形成C3 0雜環，視情況含有一或多個選自Ν、〇或S之其他環原子，其中該雜環係視情況被一或多個基團取代，取代獨立選自酮基、（CH2)n〇R10、NRi〇Rn、〇ρ3、f、Cl、Br、I、s〇2Ri〇、 C(=0)R1G、NR12C(=Y)R11、c(=Y)NR1GRn、CVC12 烷基、d 稀基、C2-C8炔基、（：3-(：12碳環基、C2-C2G雜環基、c6_c2q 芳基及CVC20雜芳基； R14與R15係獨立選自H、Ci-Ci2烷基或-(CH2)n-芳基，或R14與R15和彼等所連接之原子一起形成飽和或部份不飽和c3-c12碳環， mor為嗎福4基，視情況被一或多個基團取代，取代基選自 F、Cl、Br、I、_C(Cl_C6烷基）2NRiorii …(CRi4Ri5、_ 服1 〇 Rl 1、（(R1 4 Rl 5 )n NR12 CXiR1 G、-(CR1 4 R15 )n NR12 S(0)2 Ri 〇、-CH(〇RlG)RlG、_(CR14R15)n〇R1G、-(CR14R15)nS(0)2R10、 -(CR14 R15 )n S(〇)2 NR1 0 Ri i 、_c(=Y)R1 0 、-C(=Y)OR10 、 -C(=Y)NR1 0 R11 λ -CC^NR12 OR1 0 - -C(=0)NR1 2 S(0)2 R1 0 > -C(=0)NR12 (CR1 4 Ri 5 )mNRi 〇 Ri i , .n〇2 . .^hR1 2 - -NR1 2 C(=Y)R11 127062-2 200829594 、-NR12C(=Y)ORn、-NR12C(=Y)NR10Rn、-NR12S(0)2R1()、 -NR12SO2NR10Rn、-S(0)2R1()、-S(O)2NR10Rn、_SC(=Y)R10、 -SC(=Y)OR10、CVC12 烷基、C2-C8 烯基、C2-C8 炔基、C3-C12 碳環基、C2-C20雜環基、C6-C2〇芳基或CVCm雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自 F、Q、Br、I、-CN、CF3、-N02、酮基、-C^R1 0 “CpYpR1 0、 -CbYjNR1 0 Rn、-(CR1 4 R15 )n NR1 0 R11、-(CR1 4 R15 )n NR12 S02 R1 0 ( 、_(CRi4 R15 )n OR10、-NR1 OR11、-NR12 CC^R10、 -NR1 2 C^YPR11、-NR12 C(=Y)NR! 0 R11、-NR1 2 S02 R1 〇、，Ri 2、 OR10、-OC(=Y)R10 > .〇C(=Y)〇Ri〇 . -OC(=Y)NR10Rn ^ _〇S(0)2 (OR1 0)、-〇P(=Y)(〇Ri 〇 )(0Ri i)、-〇p(〇Rl o )(〇Rl i)、SRl 〇、 S(°)Rl ° ' -S(0)2Rl()、-S(〇)2NRi Or"、-8(0)(0^10)、 -s(o)2(ori〇)、-SC(=Y)Ri〇、-SC(=Y)OR1〇、-SC(=Y)NRl〇Rll、視情況經取代之Ci-C!2烷基、視情況經取代之C2_Cs烯基、視 ( 情況經取代之CyC：8炔基、視情況經取代之^^丨〗碳環基、視情況經取代之C：2 -C2 〇雜環基、視情況經取代之Q <2 〇芳基及視情況經取代之Ci-Cw雜芳基； Y 為 Ο、S 或 NR1 2 ; m 為〇, 1，2, 3, 4, 5 或 6 ; η 為 1，2, 3, 4, 5 或 6 ;且 t 為 2, 3, 4, 5 或 6。 2.如請求項1之化合物，其係選自式Ia與式化： 127062-2 200829594

3.如請求項1之化合物，其中mor係選自以下結構：

其中波狀線表示對嘧啶環之4-位置之連接。 4.如請求項2之化合物，其係為式la，其中X為S，且具有下式： 127062-2 -4 - 200829594

其中X為S，且具有下 5·如請求項2之化合物，其係為式比式··

N 、R3 且具有下 6·如明求項2之化合物，其係為式Ia，其中χ為〇式

其中X為0，且具有下如睛求項2之化合物，其係為式lb 式：

8·如4求項1之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。月求項8之化合物’其中苯基係被一或多個基團取代，取代基選自N-甲基羧醯胺、異丙基磺醯基胺基、甲續酸基基-2-甲基丙酸胺、2-經基丙贐胺、2-甲氧基乙醯胺、 127062-2 200829594 (丙-2-醇）磺醯基、2-胺基-2-甲基丙醯胺、2-胺基乙醯胺、2-羥基乙醯胺、甲磺醯基胺基、2-9二甲胺基）乙醯胺、胺基、乙醯胺基、羧醯胺、（4-甲磺醯基六氫毗畊基甲基、（4_ 甲基六氫吡畊基）-1-甲基、羥甲基及甲氧基。 10·如請求項1之化合物，其中Ri係選自視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧唑基、視情況經取代之異崎唑基及視情況經取代之嘧啶基。 f η·如請求項1之化合物，其中R1係選自-C(CH3)2NR10Rn、 " -C(R] 4 ^5)^12^0^10 、 -C(RM Rl 5 )NR1 2 s(〇)2 Rl ο 、 -CpCONR1 G R11 及-C^R1 4 R15 PR1 0。 12. 如清求項1之化合物，其中R2為h或CH3。 13. 如请求項丨之化合物，其中R2為視情況經取代之苯基。 14·如請求項13之化合物，其中苯基係被一或多個基團取代，取代基選自N-曱基羧醯胺、異丙基磺醯基胺基、甲磺醯基、2-經基-2-曱基丙醯胺、2-羥基丙醯胺、2-甲氧基乙醯胺、 ( (丙-2-醇）續醯基、厶胺基么甲基丙醯胺、孓胺基乙醯胺、2_ 經基乙酿胺、甲磺醯基胺基、2-二甲胺基）乙醯胺、胺基、乙酿胺基、羧醯胺、（4-甲磺醯基六氫吡畊基）_μ曱基、（4_ 甲基六氫吡畊基）-1-甲基、羥曱基及甲氧基。月東項1之化合物，其中R2係選自視情況經取代之p比咬土視^況經取代之遠嗤基、視情況經取代之異4唾基及視情況經取代之嘧啶基。月求項1之化合物，其中R2係選自視情況經取代之C 炔基。 8 127062-2 200829594 17·如請求項1之化合物，其中R3係選自以下結構：

18·如請求項1之化合物，其中R3係選自以下結構：

127062-2 200829594 f 19.如請求項1之化合物，其中R3係選自以下結構：

nh2

20.如請求項1之化合物，其中單環狀雜芳基係被一或多個基團取代，取代基選自 F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3 )2、-OH、 •OCH3、-c(o)ch3、-nhc(o)ch3、-n(c(o)ch3 )2、-nhc(o)nh2、 -C02H、-CHO、-CH2OH、-C(=0)NHCH3、-C(=0)NH2 及-CH3。 21 ·如請求項1之化合物，其係選自： 4-(2-(2-胺基喊σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩弁[3,2_d]^ σ定-6_ 基）Ν-甲石黃酿基六氮口比σ定-4-酉孚， Ν-((2-(2-胺基。密σ定-5-基）_4_嗎福琳基ρ塞吩弁[2,3-(1]。密。定-6_ 基）甲基）-Ν-甲基苯甲醯胺； 127062-2 200829594 Ν·((2-(2-胺基嘧啶_5_基）冰嗎福啉基噻吩并卩，3_d]嘧啶·6· 基）甲基）-Ν-甲基菸醯胺； 5-(6-(3-(Ν-甲磺醯基胺基甲基）苯基>7_甲基冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）π密啶-2-胺； 5-(6-(3-N-甲磺醯基胺基苯基）甲基冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2_d] 口密。定基）哺 cr定-2-胺； 5-(6-(6-¾基π比咬_3_基）-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2_d]。密唆-2-基）哺咬_2-胺； 5-(6-(4-曱氧基吡啶各基）-7_曱基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(7-甲基-4-嗎福啉基-6-(吡啶_3-基 >塞吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(4-(胺基甲基）苯基）-4-嗎福p林基ντ塞吩并[3，2_d]哺a定-2- 基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(3-(胺基甲基）苯基）-4_嗎福淋基p塞吩并[3，2_d]喷唆-2- 基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(4-胺基-3-甲氧苯基）-4-嗎福p林基遠吩并[3,2-(1]喷咬-2- 基）嘧啶-2-胺； N-(2-(2-(2-胺基喊σ定-5-基）-4·嗎福淋基P塞吩并[3,2_d辣。定-6- 基）丙-2_基）-3-甲氧基苯甲醯胺； Ν-(2-(2-(2·胺基喷咬-5-基>4-嗎福淋基隹吩并[3,2-d辣咬-6- 基）丙-2-基）冰甲氧基苯甲醯胺； 5-(6-(4-N-甲績醯基胺基苯基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘴啶-2-基）嘧啶-2-胺； 127062-2 200829594 N-(2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6_ 基）丙-2-基）於驗酿胺； N-(2-(4•嗎福啉基-2_(嘧啶-5-基 >塞吩并[3,2吨嘧啶各基）丙冬基）苯曱醯胺； N-(2-(2-(6-甲基说咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2卻密σ定_6· 基）丙-2-基）苯甲醯胺； 5-(4-嗎福淋基-6·(3-嗎福。林基續醯基）苯基p塞吩并[3,2-(^密啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-6-(3-嗎福啉基磺醯基）苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 5-(4-嗎福啉基-6-(3-(2-羥乙基胺基）磺醯基）苯基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-6-(3_胺基磺醯基）苯基p塞吩并[3,2—d]嘧啶-2- 基）吡啶-2-胺； 5-(4-嗎福淋基遠吩并[3,2-d]喷咬-2·基密tr定-2-胺； 5-(4_嗎福淋基遠吩并[3,2-d]喊咬-2-基风咬—2-胺； (S)-N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5·基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-6·基）苯基）曱基）-2-經基丙醯胺； N-((4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d]嘧啶木基）苯基）甲基）-2-羥基乙醯胺； (2S)-N-((3-(2-(2·胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧咬-6-基）苯基）曱基）-2-經基丙酸胺； N-((3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-(1]°密咬心基）苯基）甲基）乙醯胺； 127062-2 -10- 200829594 N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）斗嗎福啉基噻吩并[3,2-(1]嘧σ定4 基）苯基）甲基）-2-羥基乙醯胺； (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福琳基遠吩并[3,2-d]嘧。定-6-基）苯基）(4-甲基六氫外-1-基）甲酮； (4-(2-(2-胺基嘧啶_5-基）-4·嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(嗎福琳基）甲酮； (4-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-甲基六氫ρ比啡-1-基）甲酮； (4-(2-(6-胺基ρ比σ疋-3·基）-4-嗎福p林基p塞吩弁[3,2-d]13密σ定·6_基）苯基）(嗎福啉基）甲酮； 5-(6-(3-(1Η-四吐-5-基）苯基）·4-嗎福琳基峰吩并[3,2-d>密咬 -2-基）鳴唆-2-胺； 3-(2-(2-胺基嘴。定-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-基）苯甲酸； 3-(2-(6-胺基ρ比咬-3-基）-4-嗎福淋基η塞吩并[3，2-外密咬-6-基）苯甲酸； 5-(6-(3-胺基苯基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]^咬_2_基）♦ σ定 -2-胺； 5-(6-(3-胺基苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶 -2-胺； (3-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]^ σ定-6-基）苯基）(4-甲基六氫吡畊_1-基）甲_ ; 3-(2-(2-胺基嘴°定-5-基）-4-嗎福4基ρ塞吩并[3,2-d]^咬-6-基）-N-((S)-2-羥丙基）苯甲醯胺； 127062-2 -11 - 200829594 (3-(2-(2-胺基嘧啶士基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）本基）(嗎福p林基）甲g同； 3-(2-(6_胺基咐啶_3_基）冰嗎福啉基嘧吩并[3>d]嘧啶冬基）-N-((S)-2-經丙基）苯甲醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶_5_基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2_幻嘧啶冬基）甲基）-2-羥基甲基乙醯胺； N-甲基-N-((7-甲基斗嗎福啉基-2-(吡啶各基）隹吩并[3,2-d] °密σ定-6-基）甲基）乙隨胺； Ν-甲基-Ν-((7-甲基-4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基 >塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺； N-((2-(6-胺基吡啶-3-基）-7-甲基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧 °定-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基噻吩并[3,2_d]嘧 17定-6-基）甲基）·Ν-甲基乙酸胺； Ν-甲基_Ν-((7-甲基斗嗎福啉基-2七比啶-3-基）遠吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）甲基）苯甲醯胺； N-甲基·Ν-((7-甲基-4-嗎福啉基_2七密啶_5_基）p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）曱基）苯甲醯胺； N-((2-(6-胺基吡啶-3-基>7-甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2脅密啶-6-基）甲基）-N-曱基苯甲醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）甲基）-2-甲氧基-N-甲基乙醯胺；〇(2-(6-fe基说％ -3-基）-4-嗎福琳基隹吩并[3,2_印密咬·6•基）苯基）(4-甲基六氫峨畊-1_基）甲酮； 127062-2 -12- 200829594 (3-(2-(6-胺基p比σ定-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-d]^ σ定-6-基）苯基）(嗎福啉基）甲_ ; 5-(4-嗎福淋基-6-(3-Ν-2-Μ乙基胺基石黃酿基）苯基ρ塞吩并 [3,2-(1]¾、口定-2-基）口密淀-2-月安， 5-(4·嗎福啉基-6-(6-(4-甲磺醯基六氫吡畊小基）吡啶；基）隹吩并[3,2_外密σ定-2-基）喷咬-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-6-(6-(六虱咐^井-1-基）ρ比咬-3-基）ρ塞吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； C' 5-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]^ σ定-6-基）吡畊-2-胺； Ν-((2-(2-胺基嘴咬-5-基>4-嗎福琳基ρ塞吩并[2,3-d]鳴咬-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺； N-甲基-N-((4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）違吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺； N-甲基-N-((4_嗎福琳基-2_(p比σ定·3·基）π塞吩弁[2,3_d]^ σ定-6-基）曱基）乙醯胺； 5-(6-(3-甲續醯基胺基苯基）冰嗎福Ρ林基ρ塞吩并[3,2_d]^唆 -2-基）σ密咬-2-胺； 5-(7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧咬_2·胺； 2-(2-(2-胺基p密σ定-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]喊咬-6·基）丙-2-醇； 2-(2-(2-胺基喷咬-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2_d]TJ密σ定_6_ 基）-1，3-二曱氧基丙-2-醇； 2-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3，2-切嘧啶-6- 127062-2 -13 - 200829594 基）小甲氧基丙-2-醇； N-((2-(6-胺基吡啶各基）斗嗎福啉基嘧吩并[2,3_d]嘧啶·卜基）甲基）-N-甲基乙醯胺； 5-(6-(6-胺基批唆I基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶冬基）嘧啶-2-胺； (2-(2-胺基噹啶-5-基）冬嗎福啉基嘧吩并p，2-d]嘧啶各基）(4-(2-备乙基）六氫p比p井小基）甲_ ; (2-(2-胺基哺咬j基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-(Γ]嘧啶各基χ4_ 甲基六氫吡畊-1-基）甲g同； 2-(2-胺基喊淀-5-基）-4-嗎福啉基-N-(2-(六氫吡啶小基）乙基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶各羧醯胺； (2-(2-胺基唯啶-5-基）-4-嗎福4基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6- 基）(嗎福啉基）甲_ ; 2-(2-胺基嘧啶-5-基）甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶 -6-羧醯胺； 5-(6-((E)-3-甲氧基丙-μ烯基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶 -2-基）°密。定-2-胺； 2_胺基-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺； 5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）曱基）_4_嗎福啉基p塞吩并 P，3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-曱基，N-甲磺醯基(4-嗎福啉基-2十密啶_5_基）P塞吩并p，3-d] 口密咬-6-基）甲胺， 2-胺基-N-(3_(2-(6-胺基咕。定-3-基）_4·嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 127062-2 -14· 200829594 嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺； 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）丙-2-醇； N-甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福琳基-2-0比啶-3-基）P塞吩并[2,3-d] 嘧啶-6-基）甲胺； 5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）_4_嗎福啉基噻吩并 P，3-d]嘧。定-2-基）吡啶-2-胺； 5-(6-(3-(N-甲磺醯基胺基曱基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]口密咬-2-基）嘧咬-2-胺； 5-(6-(2-(4-甲基六氫吡畊小基）吡啶冰基）冬嗎福琳基嘧吩并[3,2-d>密咬-2-基风唆-2-胺； 5-(6-(2-(4-甲基六氫吡畊-μ基）吡啶冰基）-4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-dp密唆-2·基）喷咬-2-胺； 2- (3-(2-(6-胺基吡啶-3-基）·4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）苯基）丙-2-醇； 1_(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）苯基）乙醇； 1_(3_(2-(6•胺基吡啶-3-基）冬嗎福啉基p塞吩并[3,2<嘧啶·6_ 基）苯基）乙醇； 3- (3-(2-(6-胺基吡啶各基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-(1]嘧啶各基）苯基）丙-1-醇； 3-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶冬基）苯基）丙-1-醇； (2-(2-胺基嘧啶i基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶—^ 127062-2 -15· 200829594 基）(N-4-甲磺醯基六氫吡畊小基）甲酮； 5-(6-(2-胺基p塞嗤-4-基）冬嗎福淋基遠吩并[3，2-d]嘴咬-2-基）吡啶-2-胺； 5-(6-(4-(4-甲基六氫？比p井-1-基）苯基）-4-嗎福p林基p塞吩并 |；3,2-d>密咬-2-基 >比淀-2-胺； 5-(6-(3,5-二甲基異17号唑-4-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧σ定 -2-基）嘧啶-2-胺； 5-(4-嗎福琳基-6-(6-嗎福4基吡啶-3-基）ρ塞吩并[3,2-d>密。定 -2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(2-氟基-5-甲氧苯基）-4-嗎福琳基η塞吩并[3,2-(1]嘴咬-2_ 基）嘴啶-2-胺； N-(2-(2-(2-胺基ϋ密淀-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]^ σ定-6_ 基）丙-2-基）乙醯胺； Ν-(2-(4•嗎福淋基-2七比咬-3-基）ρ塞吩并[3,2-dp密咬-6_基）丙_2_ 基）乙醯胺； 2-(4_嗎福琳基-2七比σ定-3_基）p塞吩并[3,2-(1]°密σ定·6-基）丙-2-N· 甲磺醯基胺； 5-(6-(2-Ν-甲石黃g藍基胺基丙-2-基）-4•嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 2-(6-胺基p比咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]哺π定_6-羧酸胺； 5-(7-曱基-6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基 >比啶_2_胺； 2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-羧醯 127062-2 -16- 200829594 胺； 5-(6-(1Η-吲哚-6-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 5-(2-(6_胺基咐淀-3-基）-4-嗎福琳基遠吩并[3,2-(1]哺咬-6-基）吡啶-2-胺； 2-(4-嗎福p林基-2-(p比σ定-3-基）p塞吩并[3，2-d]^咬-6-基）丙-2-胺； 2-(4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5·基）嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）丙-2-胺； 5-(6-(2-胺基丙-2-基）-4-嗎福琳基n塞吩并[3，2-d]^ ϋ定-2-基 >比唆-2-胺； 5-(6-(2-胺基丙-2-基）-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-(1]1^。定-2·基）哺 σ定-2-胺； Ν-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺； 5- (6-(4-甲氧基吡啶-3-基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 6- (4-甲氧基p比咬-3"基）-4-嗎福琳基-2-(哺咬-5-基 >塞吩并 [2,3-d>t 口定； 2-(4-嗎福琳基-2七密°定-5-基）p塞吩并[2,3-<1]°密σ定-6-基）丙-2-醇； 2-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）丙-2-醇； 2-(2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-6-基） 127062-2 -17· 200829594 丙-2-醇； 5-(6_(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]喊咬_2_ 基）吡啶-2-胺； 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[2>d]tI密啶-2_ 基）嘧啶-2-胺； N-(3-(4-嗎福啉基-2-(吡啶-3-基）嘧吩并[2χ嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺； N-(3-(2-(2-胺基嘧唆-5·基>4-嗎福琳基p塞吩并[2,3_d]嘧啶-6-基）苯基）乙醯胺； 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基）-4-嗎福4基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-((2-(6-胺基咐唆-3-基）-4-嗎福琳基;1塞吩并[3,2-d] ♦咬-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺； N-甲基-N-((4-嗎福p林基_2-〇比啶-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺； N-甲基-N-((4-嗎福啉基_2-(嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）甲基）乙醯胺； N-乙醯基-N-(5-(6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-基）乙醯胺； N-(5-(6-((N-甲基,Ν-曱磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-基）乙醯胺； Ν_(5·(6-((Ν-甲基，N-曱磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩 127062-2 -18 - 200829594 并[3，2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-基）乙醯胺； 5-(7-甲基-6-((N-甲基，N-甲磺醯基胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）嘧啶_2-胺； N-曱基，N-曱磺醯基（4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基 >塞吩并卩，2-(1] 嘧啶-6-基）甲胺； N-曱基-N-((4-嗎福啉基-2-(嘧啶-5-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）苯曱醯胺； N-甲基，N-甲磺醯基（4-嗎福啉基-2七比啶基 >塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）甲胺； 5-(6-((N-甲基，N-甲磧醯基胺基）甲基）_4_嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d>密咬-2-基密咬-2-胺； 5·(6-((Ν-甲基，N-甲磺醯基胺基）曱基）_4_嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]嘴咬-2-基>比唆-2-胺； 5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基ρ塞吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）p密咬胺； 5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]口密啶-2-基）吡啶_2_胺； 7-甲基-6-(3-(曱石黃醯基）苯基）-4-嗎福琳基-2_(嘧咬-5-基）p塞吩并[3,2-d]。密咬； 2-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_幻嘧啶_6_基）丙-2·醇； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）曱基）-N-甲基苯甲醯胺； n-((2-(6-胺基吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-6- 127062-2 -19- 200829594 基）甲基）-N-甲基苯甲醯胺； N-甲基·Ν-((4·嗎福淋基-2-〇比咬-3-基）p塞吩并[3,2-d] 口密17定各基）甲基）苯甲醯胺； N-(2-(2-(2-胺基喷σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-外密唆各基）丙-2-基）苯甲酸胺； Ν-(2·(2-(6-胺基p比σ定-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-基）丙-2-基）苯甲酸胺； N-(2-(4-嗎福琳基-2七比咬-3-基）p塞吩并[3,2-d]哺σ定-6-基）丙-2-基）苯甲醯胺； Ν-(5-(6-(4-甲氧基ρ比。定-3_基）-4-嗎福琳基吱喃并[3,2-d]17密17定 -2-基）吡啶-2-基）乙醯胺； N-(5-(6-(4-甲氧基p比唆-3-基）-4-嗎福琳基吱喃并[3,2-外密σ定 -2-基）ρ比咬-2-基）甲酿胺； 5-(6-(3-(甲續醯基）苯基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3，2-d]嘧啶-2- 基）嘧啶-2-胺； 1-(5-(6-(3-(曱磧醯基）苯基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-印密咬-2- 基σ定-2-基）月尿； Ν-(5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-d]^。定 -2-基）吡啶-2-基）乙醯胺； N-乙醯基-N-(5-(6-(3-(曱磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3，2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-基）乙醯胺； 1-(3-(2-(6-胺基p比咬-3-基）-4-嗎福琳基P塞吩并[3，2_d]。密π定冬基）苯基）乙酮； 5-(6-(3-甲氧苯基）-4·嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比咬 127062-2 -20 - 200829594 -2-胺， 5-(6-(3-甲磺醯基胺基苯基Μ-嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）p比^定-2-胺， 5-(6-(3-氯苯基）冬嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 3-(2-(6-胺基吡啶冬基）冰嗎福淋基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6_ 基）-N-甲基苯甲醯胺； 5-(6-(4-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3，2<嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 5-(4_嗎福淋基-6-(吡啶-3-基 >塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2- 胺； 3-(2-(6-胺基批咬-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3，2-d],咬-6-基）苯甲醯胺； (4-(2-(6-胺基咐咬-3-基）-4-嗎福琳基T7塞吩并[3，2_d]嘴咬-6-基）苯基）甲醇； (3-(2-(6-胺基吡啶-3·基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）曱醇； 5-(4-嗎福啉基-6-苯基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基 >比啶-2-胺； 5- (6-((E>3-曱氧基丙小烯基）-4-嗎福琳基毯吩并[3,2-d]嘧咬 -2-基 >比唆-2-胺； 6- (4-甲氧基p比u定_3_基）-2-(2-甲氧基嘴σ定-5-基）-4-嗎福淋基吱喃并[3,2_d>密咬； 5-(6-(4-甲氧基吡啶各基）-4-嗎福啉基呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶_2-胺； 127062-2 -21 - 200829594 4- 嗎福淋基-2,6-二〇比啶-3-基）咳喃并[3,2-(1]嘧σ定； 6-(4-甲氧基吡啶-3-基）冰嗎福啉基-2_(吡啶-3_基）呋喃并 [3,2-d] 口密口定； 5- (6-(4-甲氧基吡啶-3-基）冰嗎福啉基呋喃并[3，2-d]嘧啶q 基）?比咬-2-胺， 2-(2-(5-(1-羥乙基）吡啶-3-基）冬嗎福啉基嘧吩并[3,2_d],啶 -6-基）丙-2·醇； ( 2,6-雙（4-甲氧基吡啶各基>4-嗎福啉基呋喃并阳骨密。定； 2-(2-(6-胺基p比嘴-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]。密咬_6-義）丙_2_醇； 5-(6-(2-羥丙-2-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶_2-基 >比咬 -3-叛甲酸； N-甲基-5-(6-(3-(甲磺酸基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3 嘧啶-2-基）吡啶-3-羧醯胺； 5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d;^ c g.' 基 >比啶-3-羧酸； ί ' 2-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-6-(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福琳基違吩并[3,2-d]嘧啶； 5- (6-(3-(甲確酿基）苯基）-4-嗎福琳基0塞吩并[3,2-(^密1^_2_ 基）吡啶-2-胺； 6- (3-(甲石黃酿基）苯基）-4-嗎福琳基-2-(外1： σ定-3-基）p塞吩并 [3,2-d]嘧啶； N-(3-(2-(6-胺基ρ比淀-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]。密σ定一6_ 基）笨基）乙醯胺； 127062-2 -22- 200829594 2-(2-(6-氟基吡啶-3-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2_d]嘧啶_6_基）丙-2-酵， 2-(2-(2·氟基吡啶各基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）丙-2-醇； 2-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶各基）丙-2-醇； 2-(2-(5-曱氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）丙-2-酵； 2-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3，2_d]嘧啶-6-基）丙-2-醇； 2-(2-(2-甲氧基吡啶-3_基>4-嗎福琳基嘍吩并[3，2-d]嘧啶-6- 基）丙-2_醇； 2-(4-嗎福琳基-2·〇比咬-3-基）p塞吩并[3,2-d]。密咬-6-基）丙-2-醇； 2-(2-(5_(經甲基 >比唆-3-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]哺咬-6- 基）丙-2-醇； 2- (2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3，2_d]喷唆士基 H，l，l，3,3,3-六氟丙-2_醇； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]，咬基）甲基）-2-(二甲胺基）-N-甲基乙醯胺； 3- (2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3，2_d]^咬基）-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺； 3-(2-(2-胺基吻σ定-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d],咬_6 基）-N-〇b曱胺基）乙基）苯曱醯胺； 127062-2 -23 - 200829594 (3-(2-(2-fe基’ n定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-印密σ定-6-基）苯基）(4-(2-羥乙基）六氫吡畊_丨_基）甲酮； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基p塞吩并[3,2_d]嘧啶-6·基）苯基）(3-羥基四氫吡咯+基）甲酮； 3- (2-(2-胺基嘧啶_5_基）_4_嗎福啉基嘍吩并[3，2_d]嘧啶冬基）_N-(2-羥乙基）苯甲醯胺； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）(4-經基六氫P比唆_1_基）曱嗣； 5-(6-(3-胺基苯基）-7-甲基冬嗎福p林基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2- 基）嘧啶-2-胺； N-(5-(2-(2-胺基嘧啶_5_基>4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）峨咬-2-基）-2-經基-2-甲基丙醯胺； 4- (2-(2-胺基嘧啶_5_基>4_嗎福啉基嘍吩并[3,2叫嘧啶_6_ 基）-1-甲基六氫p比咬-4-醇； (S)-l-(4-(2-(2-胺基嘧啶—5-基）冰嗎福啉基p塞吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基）-4-輕基六氫吡啶]_基）_2_羥丙小酮； 1-(4-(2-(2-胺基嘧啶冰基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_幻嘧啶_6_ 基M-經基六氫吡啶小基）-2邊基乙酮； 1-(4-(2-(2-胺基嘧啶冰基）冬嗎福啉基噻吩并[3,2_幻嘧啶_6_ 基）冰經基六氫吡啶小基）-2遴基冬甲基丙小酮，· 1- (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧啶各基H-羥基六氫吡啶-1-基>2-(甲磺醯基）乙酮； 2- 胺基小(4-(2-(2-胺基嘧啶冰基>4•嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）-4-經基六氫吡啶小基）乙_ ; 127062-2 -24- 200829594 2-胺基-1-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）-4-羥基六氫吡啶小基）-2-甲基丙+酮； 5-(6-((N-環丙基磺醯基，N-甲胺基）甲基）_4_嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(2-胺基隹吐-4-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_(^密咬-2-基）嘧啶_2-胺； 5-(4-嗎福ρ林基遠吩弁[2,3-(1]¾'咬-2·基密。定-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-6-(3-胺基確醯基）笨基ρ塞吩并[3，2_d]嘴σ定-2- 基）嘧啶-2-胺； 5-(4·嗎福淋基-6-(3•二甲胺基磺酿基）苯基ρ塞吩并[3,2-d]口密啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(3-(胺基甲基）苯基>7-甲基-4-嗎福淋基嘧吩并[3，2_幻嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5_(4_嗎福淋基-6-(3-二甲胺基石黃醯基）苯基p塞吩并[3,2-〇|]嘧咬_2_基 >比咬-2-胺； (S)-l-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶 4基）苯磺醯基）丙-2-醇； 4-(2_(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_d],啶各基）六氫吡啶-4-醇； (S)-l-(3-(2-(6-胺基说咬-3-基）-4-嗎福琳基遠吩并[3,2—外密σ定 -6-基）苯續醯基）丙-2-醇； (2S)-N-(3_(2-(6-胺基吡啶-3_基）-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基丙醯胺； (2S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 127062-2 -25 · 200829594 咬-6-基）苯基）-2-經基丙酸胺； 5-(6-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基）苯基）斗嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-((2_(2-胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基p塞吩并[3,2-d]嘧啶冰基）甲基）-2-((R)-3-羥基六氫外1：啶+基）_N_甲基乙醯胺； N-((2_(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-幻嘧啶如基）甲基）-2-(4-經基六氫吡啶七基）善甲基乙酿胺； Ν-((2-(2·胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2_幻嘧啶| 基）甲基）-N-甲基-2-(3-(甲磺醯基）四氫吡咯+基）乙醯胺； 4-(2-(2-fe基唯、咬-5-基）冰嗎福琳基p塞吩并σ定、6 基）-(4-Ν-乙基磺醯基）六氫ρ比n定冰醇； 4- (2-(2-胺基呀。疋-5-基）-4-嗎福琳基ρ塞吩并[3,2-(j]^ σ定、6 基）-1-(0比咬-2-基）甲基）六氫ρ比淀_4_醇； 5- (7-甲基-6-(6_(4-甲基六氫吡畊小基）吡啶！基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密唆-2-基 >密咬-2-胺； (R)-l-(3-(2-(6-胺基吡啶各基>4_嗎福啉基嘧吩并[^外密啶 -6-基）苯磺醯基）丙-2-醇； (R)-l-(3-(2-(2-胺基嘴啶-5-基）冰嗎福啉基p塞吩并[3,2斗密。定 •6-基）苯石黃酷基）丙-2-醇； 5_(4·嗎福啉基-6-(3七比啶_3_基嘮二唑净基 >塞吩并 [3，2-d]嘧嘴-2-基；)峨咬-2-胺； 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶·5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶·6 基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）丙-2-醇； 5-(6-(3-異丙基-1，2,4_嘮二唑_5_基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 127062-2 -26 - 200829594 嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(3-(4-(三氣甲基）苯基Η，2,4_σ号二唉_5_基）_4•嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基密啶-2-胺； & 5-(7-甲基-4-嗎福啉基-6-(3-(2-羥乙基）胺基磺醯基）苯基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； (2-(2-胺基哺唆_5_基M-嗎福淋基噻吩并[3,2_d]嘧咬七基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲醇； ( 2-(2_(2_胺基噻唑-5-基）冰嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶-6_基）丙-2-醉； 2-(2-(2-胺基α密σ定_5_基）-4-嗎福琳基喧吩并[3,24]。密咬基H，l，l_三氟丙-2·醇； 2_(5-(2-(2_胺基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧啶_6_ 基）-1，2,4-号二唑_3•基）乙醇； 5-(7-甲基-6-(4-(曱續酿基）苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]。密 σ定-2-基）哺咬_2_胺； ( 5_(7_甲基各(2-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧 °定-2-基）哺。定_2_胺； 5-(7-甲基冰嗎福啉基-6-苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶 •2-胺； 5_(4_嗎福啉基_6_苯基嘧吩并p，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5_(6-(5-((甲磺醯基）甲基）-i，2,4-哼二唑-3-基>4_嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）。密啶-2-胺； 5-(6-((N-乙基磺醯基，N-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2青密°定-2-基）嘴唆-2-胺； 127062-2 -27- 200829594 7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）-4-嗎福啉基_2-(嗒畊-4-基）嘧吩并[3,2-d]喷咬； 1-乙基-3-(5-(6-(2-經丙-2-基）-4-嗎福淋基P塞吩并[3,2-d]^ 17定 -2-基）哺啶-2-基）脲； 5-(6-((N-甲磺醯基，N-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基）哺啶-2-醇； N-甲石頁酿基，N-甲基（2-(6-甲基峨。定-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲胺； 5-(7-甲基-4-嗎福淋基-6-(3-嗎福啉基磺醯基）苯基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2_胺； (2S)-N-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5·基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]¾ σ定-6-基）苯基）-2-經基丙酿胺； N-(3-(2-(2•胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4·嗎福啉基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）苯基）-2-羥基乙醯胺； (S)-l_(3_(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7·甲基_4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯磺醯基）丙·2-醇； 5-(4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 5-(6-(6-(N-(2-甲氧基乙基）-N-甲胺基 >比啶-3-基）-4-嗎福啉基喧吩并[3,2-d>密咬-2-基）。密咬-2-胺； 5-(6-(6-(N-(2-(二甲胺基）乙基>N_甲胺基）吡啶各基）冰嗎福 p林基遠吩并[3,2-dp密咬-2-基密啶-2-胺； 1- (5-(2-(2-胺基嘧咬-5-基）-4-嗎福淋基p塞吩并[3，2-d]嘧啶_6_ 基）吡啶-2-基）六氫吡啶醇； 2- (5-(2-(2-胺基，唆-5-基）_4_嗎福琳基屬吩并[3,2♦密啶各 127062-2 -28- 200829594 基）说°定-2-基胺基）丙-1-醇； 5-(6-(6-(2-甲氧基乙胺基）吡啶各基）_4_嗎福琳基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-(3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基吱喃并[2,3-d]哺咬基）苯基）乙醯胺； 5-(6-(6-(2-嗎福啉基乙胺基）吡啶_3_基）-4-嗎福啉基4吩并 [3,2_d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 2- (2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基呋喃并[2,3-d]嘧啶各基）丙-2-醇·， 5-(6-(6-(2-(二甲胺基）乙胺基 >比咬基）-4-嗎福琳基p塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； (2S)-N-((3-(2-(2-胺基喊咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基π塞吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基）苯基）甲基）-2-羥基丙醯胺； N-((3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 嘧啶-6-基）苯基）曱基）-2-羥基乙醯胺； 3- (2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘴。定-6-基）-N-(2-甲氧基乙基）苯甲醯胺； 3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]哺 °定_6·基）善(2_(二甲胺基）乙基）苯甲酿胺； 3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基遠吩并[3,2_d]。密 σ定-6-基）-N-((S)-2-經丙基）苯甲酸胺； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7·甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_外密 σ定-6-基）苯基）(4·甲基六氫p比啡-1-基）甲酮； 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2命密 127062-2 -29- 200829594 啶-6-基）-N-O經乙基）苯甲醯胺； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）_7_甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2•外密 °定-6-基）苯基）(4_經基六氫？比σ定小基）曱酮； 5 (7-甲基-4-嗎福淋基-6-(3-(4-甲基六氫峨呼基石黃酸基）)苯基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）喷啶-2-胺； 3-(2-(2-3女基％咬-5·基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d]。密咬-6-基）苯曱酸； (3-(2-(2-胺基π密咬_5_基>7-甲基-4-嗎福淋基喧吩并[3,2脅密唆_6_基）苯基）(4_乙酷基六氫p比_ 基）甲酮； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福琳基Ρ塞吩并[3,2_d], 淀-6-基）苯基）(4七塞α坐-2-基）六氫批p井]_基）曱酮； (3-(2-(2-胺基嘧啶_5_基>7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d], 啶-6-基）苯基）(4-(2-(二甲胺基）乙基）六氫吡畊_丨_基）甲酮； (3-(2-(2-胺基嘧啶-5·基）_7_甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧口疋-6-基）苯基）(4_(二甲胺基）六氫吡咬小基）甲_ ; (3-(2_(2·胺基喷啶-5-基>7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）苯基）(4-(1-甲基六氫吡啶冰基）六氫吡畊_丨·基）甲酮； 2-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基）丙-2-醇； 2- (2-胺基’、啶-5-基>4-嗎福啉基P塞吩并[3,2_d]嘧啶各胺； 5-(7-甲基-4-嗎福啉基各(3-六氫吡畊基磺醯基）苯基嘧吩并P，2-d>密咬-2-基）哺。定-2-胺； 3- (2-(2-胺基㈣絲>7·甲基冰嗎福琳基㈣并[㈣嘧啶_6·基）*(2,3_二羥基丙基>N_甲基笨曱醯胺； 127062-2 -30- 200829594 3 (2 (2-胺基嘴唆基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2_d]。密 "定_6_基）4(2,3_二羥基丙基）苯甲醯胺； 2 (2 (2-胺基％ σ定基）冰嗎福淋基p塞吩并。定_6_基胺基）乙醇； (11)-1-(5-(2-(2-胺基嘧淀_5_基>4-嗎福琳基喧吩并[3,2_d]嘧啶 -6-基 >比。定_2_基）四氫吡咯_3_醇； 5-(6-(6-(雙（2-甲氧基乙基）胺基风啶_3_基）冰嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-(6-甲氧基p比咬_3_基）_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d],咬基）嘴啶_2-胺； 5-(4-嗎福啉基各(4肩福啉基苯基）p塞吩并[^呐嘧啶冬基）嘧啶_2-胺； 5-(4-嗎福琳基_7-苯基P塞吩并[3,2-dp密咬-2-基）p密唆-2-胺； 5_(4_嗎福啉基·7_(Ρ塞唑_2_基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-；2_基密啶· 胺； 5-(4-嗎福啉基各(2·(4_Ν_甲磺醯基六氫吡畊+基）丙_2_基） ρ塞吩并[3,2-dp密唆_2_基）喷tr定-2-胺； 5_(4-嗎福啉基-6介塞唑么基胺基）曱基）遠吩并[3,2_d]嘧啶 -2-基）嘧贫_2_胺； 1- 乙基-3-(4-(6-(2-羥丙-2-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]喷咬 -2-基）苯基)脲； 2- (5-(2-胺基嘧啶-5-基>7-嗎福啉基嘧唑并[5，4-d]嘧啶-2-基）丙-2-醇； 5-(6_((N-異丁基磺醯基，N-甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基喧吩 127062-2 -31 - 200829594 并[3,2-d]嘧啶·2·基）喷啶·2_胺； 7甲基-6-(3-(甲磺酸基）苯基）斗嗎福琳基_2十荅畊_3•基）口塞吩并[3,2_(1]嘧σ定； ^(4-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_幻嘧啶·6_ 基 >比唆-2-基）六氫吡啶冰醇； 5-(6-(2-(2-甲氧基乙胺基）吡啶_4_基）_冬嗎福啉基嘧吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5_(6-(6-(2-(甲磺醯基）乙胺基）吡啶_3-基）冰嗎福啉基嘧吩并 [3,2-(1]¾、咬-2-基密 σ定-2-胺； 5-(6-(6-(2-(2-私乙基）氧基乙胺基）峨咬_3_基）冰嗎福ρ林基口塞吩并[3,2-d]嘧啶_2-基 >密啶-2-胺； (R)-l-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福4基遠吩并[3,2-d]嘧啶 -6-基 >比啶-2-基胺基）丙-2-醇； 5 (6_甲基-4-嗎福淋基P塞吩弁[3,2-d]°密咬-2-基密σ定_2_胺； 5-(6-曱基-4-嗎福淋基ρ塞吩并[2,3-d]^ σ定-2-基密σ定_2_胺； 5-(6,7-一甲基-4-嗎福淋基ρ塞吩并[3,2-d]嘴咬-2-基）嘴唆-2- 胺； 5-(6-((N-甲磺醯基，N-甲胺基）甲基嗎福啉基遠吩并 [3,2_d]嘧啶-2-基 >塞唾-2-胺； (2-(2,4-二甲氧基♦唆_5_基）冰嗎福淋基達吩并p，2-d]嘧咬 •6-基）-N-甲基，N-曱磺醯基甲胺； N-((2-(2,4-二甲氧基嘧唆-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基曱基乙醯胺；及 5-(6-((甲胺基）甲基）-4-嗎福啉基嘍吩并[3,2-d]嘧咬-2-基）續 127062-2 -32- 200829594 啶-2-胺。 22_如請求項1之化合物，其係選自： N-((4-(2-(2-胺基嘴唆-5-基 >塞吩并[3,2-d]。密。定-4-基）嗎福琳2 基）甲基）苯甲醯胺； 5-(4-(2-(胺基甲基）嗎福淋基）p塞吩并[3，2-d]喷唆-2-基）,σ定 -2-胺； 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福,林_2 基）-1-(四氫卩比嘻-1-基）乙酮； 5-(4-(2,2-一甲基嗎福p林基）p塞吩并[3,2_d]。密咬-2-基）。密口定_2 胺； 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳& 基）醋酸甲酯； 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳_2_ 基）乙醯胺； 2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘧吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳_2_ 基）醋酸； (4-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）_5_甲基嘧吩并[2,3-d]嘧啶冬基）嗎福啉-2-基）甲醇； (S)-5-(5-甲基-4-(3-甲基嗎福啉基）嘧吩并[2,3-d]嘧啶1基^密 17定-2-胺， (S)-5-(4-(3-曱基嗎福啉基）嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2、基）哺咬_2_ 胺； Ν-((4-(2·(2-胺基嘧啶·5_基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳士基）甲基）乙醯胺； 127062-2 -33- 200829594 (S)-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）-4-(3-甲基嗎福琳基）p塞吩并[3,2-d] °密σ定-6-基）甲醇； (S)-2-(2-(2-胺基喊淀-5-基）-4-(3-甲基嗎福琳基 >塞吩并[3,2-d] °密σ定-6-基）丙-2-醇； (4-(2-(2-胺基嘴α定-5-基）違吩并[2,3-d>密咬-4-基）嗎福琳-2-基）甲醇； 5-(4-(2-甲基嗎福4基）0塞吩并[3，2-dp密咬-2-基密咬-2-胺； (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）嘍吩并[3，2-d]嘧啶-4-基）嗎福琳-2-基）甲醇； 5-(7-(3-甲氧苯基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-d]，唆-2-基户密唆 -2-胺， 3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-7- 基）-N，N-二曱基苯甲醯胺； N-(3-(2-(2-胺基u密淀-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-外密。定-7_ 基）苯基）乙醯胺； 5-(4_嗎福啉基-7七比啶-4-基）隹吩并[3,2-d]嘧啶冬基）。密啶-2- 胺； 5-(4-(2H-苯并[b][l，4]吟畊-4(3H)-基）p塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）。密σ定-2-胺； (S)-5_(4-(3-曱基嗎福啉基）噻吩并[3,2-d]嘧啶冬基）嘧啶冬胺； 5,5f-(4-嗎福琳基嘧吩并[以幻嘧啶_2,7-二基）二嘧啶胺； 5-(6-甲基斗嗎福啉基_2七塞吩冬基）ti塞吩并[3,2_d]嘧啶孕基）嘧啶-2-胺； 127062-2 -34- 200829594 5-(7-(3-(二甲胺基）丙小炔基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2—d]嘧啶 -2-基）嘧啶-2-胺； 5-(7-(3-(甲胺基）丙-1-炔基）_4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_2_ 基）嘴咬-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-7-苯基P塞吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）嘧啶_2_胺； 4-甲基-5-(7-甲基冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶基）嘴啶 -2-胺； 4- 甲基-5-(4-嗎福啉基噻吩并[3，2_d]嘧啶冬基）嘴啶冬胺； N-((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基甲烷績醯胺； N-((2-(2-胺基-4-甲基嘧啶-5-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基乙醯胺； 2- (2-(2-胺基-4-甲基嘧啶_5_基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧 °定-6-基）丙-2-醇； 5- (6-(3-甲氧基環氧丙烧-3-基）-4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]哺 °定-2-基）-N-曱基P比σ定-2-胺； 5-(6-(3-甲氧基壞氧丙烧-3-基）-4-嗎福琳基Ρ塞吩并[3,2_d]°密 σ定-2-基）-N-甲基嘴σ定-2-胺； 5-(6-(3-甲氧基環氧丙烧-3-基）-4-嗎福u林基π塞吩并[3,2-d]嘯啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-甲基-5-(6-(3-(甲石黃酿基）苯基）冰嗎福琳基p塞吩并[3,2_d] 嘧啶-2-基）吡啶_2-胺； 3- (2_(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d>密咬-6_基）環氧丙烷！醇； 127062-2 •35· 200829594 5-(6-(2-甲氧基丙-2_基）冰嗎福啉基嘧吩并[2,3-d]嘧啶-2-基）-N-曱基吡啶-2-胺； 5-(6-(2-曱氧基丙-2-基）-4-嗎福啉基p塞吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基）-N-曱基嘧啶-2-胺； 5-(6-(2-曱氧基丙-2-基）-4-嗎福啉基嘧吩并p，3-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-甲基-5-(6-(3-(甲磺醯基）苯基>4-嗎福啉基嘧吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）_4_嗎福啉基嘧吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）吡啶-2-胺； 2-(2-(6-(甲胺基）峨咬-3-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-dp密咬-6-基）丙-2-S芋， N-((2-(2-胺基嘧啶-5_基）冰嗎福琳基嘧吩并[2,3_d]嘧啶-6- 基）甲基）-N-(2-羥乙基）甲烷磺醯胺； N-甲基-N-((2-(2-(甲胺基）嘧啶_5_基）冰嗎福啉基嘧吩并 |；2,3-d]嘧啶-6-基）甲基）甲烷磺醯胺； N-甲基-5-(6-(3-(甲石黃醯基）苯基）冰嗎福琳基p塞吩并[2,3-d] 嘧啶-2_基）嘧啶-2-胺； 2- (2-(2-(甲胺基）嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基噻吩并[2,3-d]嘧啶本基）丙-2-醉； 3- (2-(2-胺基嘧啶_5-基）冰嗎福啉基p塞吩并^幻嘧啶各基）環氧丙烷-3-醇； 5-(6-(2-甲氧基丙-2-基）-4-嗎福琳基噻吩并[3,2_d]嘧咬-2_ 基）-N-曱基嘧啶-2-胺； 127062-2 •36- 200829594 5-(6-(2-甲氧基丙_2_基）_4_嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶_2_基）嘧啶-2-胺； (3-(2-(2-胺基嘧啶_5_基）冰嗎福啉基嘍吩并[2,3_d]嘧啶_6_基）苯基）(4-甲基六氫吡畊_丨_基）甲g同； 2-(2-(2-甲氧基嘧啶基）冰嗎福啉基噻吩并卩，3_d]嘧啶各基）丙-2-醇； 5 (6-((甲基（2-(甲石頁酸基）乙基）胺基）曱基）_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-dp密咬-2-基）哺咬胺； 5-(6-(2-(二甲胺基）丙_2_基>4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_^嘧啶_2_ 基）嘧啶-2-胺； Ν-((2-(2·胺基嘧咬_5_基）-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]嘧啶-6- 基）曱基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）甲烷磺醯胺； 2-(2-(2-(甲胺基）嘧啶_5_基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_引嘧啶各基）丙-2·醇； 5-(5-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[2,3-d]嘴咬-2-基）。密σ定-2-胺； 5-(6_(((2-甲氧基乙基）(曱基）胺基）甲基嗎福啉基p塞吩并 [3,2-d>密唆-2-基）喷咬-2-胺； Nl-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）·Ν1，Ν3，Ν3-三甲基丙烷-u·二胺； 1-(((2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）甲基）(甲基）胺基）-2-曱基丙-2-醇； 5-(6-((3-甲氧基丙胺基）曱基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2-dp密唆 -2-基）哺α定-2_胺； 5-(6-((3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）甲基）-4-嗎福啉基嘧吩并 -37- 127062-2 200829594 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 5-(6-(((2,4-二氣:f基）(甲基）胺基）甲基）冬嗎福啉基嘧吩并 P，2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(6-((芊基（甲基）胺基）甲基）冰嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶 -2-基）嘧啶-2-胺； (4-(2-(2_胺基哺咬-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）-2-氯苯基）(4-經基六氫p比咬基）甲_ ; (4-(2-(2-胺基吻咬-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶_6_ 基）-2-氯苯基）(4-甲基六氫p比畊-μ基）甲酮； N-甲基-5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d>密唆-2-基）嘴σ定-2-胺； Ν，Ν-二甲基-5-(7-曱基-6-(3-(曱磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧啶-2-基）鳴啶-2-胺； (4-(2-(2·胺基嘧啶_5_基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧咬-6-基 >塞吩-2-基）(4-經基六氫吡啶+基）甲酮； (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）·7-甲基冰嗎福淋基嘧吩并[3,2-d]嘧 °疋各基）p塞吩_2_基）(4_甲基六氫喻p井]•基）甲酮； (4-(2-(2-胺基嘧啶·5_基）-7_甲基斗嗎福啉基嘍吩并[3,2_d]嘧啶-6_基）p塞吩基）(嗎福啉基）甲酮；六氫咐咬：-1-羧酸4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶冬基）苯酯； 5-(7-曱基-4-嗎福啉基各(6_(s，s_二酮基·硫代嗎福啉基风咬_3_基 >塞吩并[Hd]嘧啶-2-基）哺啶-2-胺； 5-(6_(6-((2S，6R>2,6_二甲基嗎福啉基）吡啶_3-基>4-嗎福啉基 127062-2 38 - 200829594 噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(4-嗎福p林基-7-()¾ σ圭-5-基）p塞吩弁[3,2-d]17密σ定-2-基）p比°定-2-胺； 5-(4-嗎福淋基-7-(吡啶-3-基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； 5-(4-嗎福啉基-7-0塞吩-2-基）噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘧啶-2-胺； N-(3-(2-(2-胺基嘴σ定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-<1]。密σ定-7-基）苯基）甲烷磺醯胺； 5-(7-(3-(甲石黃醯基）苯基）-4-嗎福ρ林基ρ塞吩并[3，2-d]哺咬-2-基）喷啶-2-胺； Nl-((2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2-d]嘴咬-6-基）甲基）-Ν1，Ν2，Ν2-三甲基乙烷-1，2-二胺； (2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3，2_d]嘴α定_6· 基）(3·(甲磺醯基）苯基）甲酮； (2-(2_胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧唆冬基）(4-(甲磺醯基）苯基）甲酮； (2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3，2-d]嘧啶-6_ 基）(3-(甲磺醯基）苯基）甲醇； 5-(6-((2-甲氧基乙胺基）甲基）冰嗎福啉基嘧吩并[3，2<嘧啶 -2-基）喊啶-2_胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基+嗎福啉基噻吩并[3,2_d]嘧咬-6-基）甲基）-N，3,3-三甲基丁酿胺； N-((2-(2-胺基嘴唆-5-基）-7-曱基+嗎福啉基嘍吩并[3,2脅密 127062-2 -39- 200829594 啶-6·基）甲基）-N，3-二甲基丁醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5_基>7-甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d], 啶-6-基）甲基）-N_甲基三甲基乙醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7•甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2脅密啶-6-基）甲基）-N_甲基環丙烷羧醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7·甲基-4-嗎福琳基喧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基丙醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基嘍吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）甲基）-N-甲基異丁醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,2_d]嘧啶各基）甲基）-N-甲基環丙燒魏醯胺； N-((2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2—d]嘧啶-6- 基）甲基）-N-甲基丙醯胺； Ν-((2·(2·胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）曱基）-N-甲基異丁醯胺； (2-(2-(二甲胺基）嘧啶咎基嗎福啉基嘧吩并[2,3{嘧啶各基）甲醇； 5-(7-甲基-6-(5_((4_甲基六氫吡畊_丨_基）曱基）嘧吩各基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >密啶-2-胺； 1-((4-(2-(2-胺基嘧啶_5_基>7_甲基·4_嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 。密淀-6-基 >塞吩-2-基）甲基）四氫吡咯·3_醇； 4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）斗嗎福啉基嘍吩并[3，2-d]嘧啶-6-基）-N-(2-羥乙基）-3-甲基苯曱醯胺； (4-(2-(2-胺基’。定_5_基）冰嗎福啉基嘧吩并[^幻嘧啶各 127062-2 -40- 200829594 基）各甲基苯基）(4-經基六氫p比咬基）甲酉同； (4-(2-(2-胺基嘧啶_5-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶冬基）各甲基苯基）(嗎福琳基）曱g同； 2- (3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）_7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧啶-6_基）苯氧基）乙醇； 3- (2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶基）丙-2-快小醇； 2-甲氧基-N-(5-(7-甲基-6-(3-(甲磺醯基）苯基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基Η啶-2_基）乙醯胺； 2-(2-曱氧基乙氧基）-Ν-(5-(7-甲基各(3-(甲磺醯基）苯基）冬嗎福琳基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基 >比啶丨基）乙醯胺； 2- (2-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘧吩并[3,2吲嘧啶 -6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇； 5-(4-嗎福啉基各(4-(2•嗎福啉基乙胺基）苯基）嘍吩并[3,2_d] 嘧啶_2_基）嘴啶-2-胺； 5_(7_曱基-4-嗎福啉基冬(3-(2_嗎福啉基乙氧基）苯基塞吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）喷啶_2_胺； 3- (2-(2-胺基嘧啶-5-基）_7_甲基斗嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）酚； N-(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2呐嘧啶各基）爷基）甲烷磺醯胺； 2-(3-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘧咬-6-基）苯基）小嗎福琳基乙酮； 2-(3-(2-(2-胺基鳴咬-5-基>7-甲基斗嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 127062-2 -41 - 200829594 嘧啶-6-基）苯基）-N-(2-羥乙基）乙醯胺； 5-(6-(5-〇胺基丙-2-基）-1，2,4二唑-3-基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； N-(l-(3-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）_4_嗎福琳基p塞吩并[3,2-(^密咬 -6-基）-l，2,4-p号二唾-5-基）乙基）乙酿胺； 2-(2-(5-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）冬嗎福琳基喧吩并[3,2-d]哺咬 -6-基）吡啶-2-基氧基）乙氧基）乙醇； 2-(2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福p林基p塞吩并[3,2_外密唆 -6-基）苯基胺基）乙氧基）乙醇； 1-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2_d] 嘧啶各基 >比啶-2-基）六氫吡啶-3_醇； 1- (5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2_d] 口密σ定-6-基 >比σ定-2-基）六氫p比咬-4-醇； 2- (5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基ρ塞吩并[3，2_d]嘧啶各基 >比σ定-2-基胺基）-1-嗎福p林基乙_ ; 2- (5-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-7-甲基-4-嗎福淋基p塞吩并[3,2-d] 嘧啶-6-基）吡啶-2-基胺基）小嗎福啉基乙酮； 3- ((5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d] 嘴°定-6-基）p比咬-2-基）(甲基）胺基）丙烧巧，2_二醇； 3-(5-(2-(2_胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基P塞吩并[3,2-d] °密σ定-6-基风咬-2-基胺基）丙烧_i，2-二醇； Nl-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>7-甲基-4_嗎福啉基嘍吩并[3,2_d] 嘧啶冬基 >比啶-2-基）_2_甲基丙烷]，2-二胺； 2-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基X7-甲基-4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d] 127062-2 -42- 200829594 嘧啶-6-基）吡啶-2-基胺基）丙-1-醇； (R)-l-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]。密咬-6-基）p比咬-2-基）四氫ρ比口各-3-醇； 2-(2-(5-(2-(2-胺基嘴唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基遽吩并 [3,2-d]嘧啶-6-基 >比啶-2-基胺基）乙氧基）乙醇； 5-(7-甲基-4-嗎福啉基-6-(6-(2-嗎福啉基乙胺基风啶各基）嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基冰嗎福啉基嘧吩并[3,2_d] 哺唆-6-基）苯基）-1-(4-經基六氫叶b咬小基）乙酮； 2-(3-(2-(2-胺基，唆-5-基）-7-甲基-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d] °密咬_6_基）苯基）-1-(4-甲基六氫p比畊-1_基）乙酮； 5-(7-甲基-6-(3-((4-甲基六氫吡畊基）甲基）苯基）·ζμ嗎福啉基4吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 2-(3-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基+嗎福啉基嘧吩并[3,2-(Γ] 嘧啶-6-基）苯基）醋酸； Ν-((2-(2-胺基嘧唑-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶各基）甲基）_N-甲基甲烷磺醯胺； 5-(6-((曱胺基）曱基）-4-嗎福p林基唆吩并[3，2-dp密唆-2-基）口密 ϋ定胺；队((2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基）冰嗎福淋基噻吩并[3,2七]嘧唆_6_基）曱基曱基甲院石黃酿胺； N-((2-(2,4c甲氧基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,2_d]嘧咬-6-基）甲基）-N-曱基乙醯胺； (R)-l_(4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基嘍吩并[3,2_屯嘧啶 127062-2 -43 - 200829594 -6-基）卩比17定-2-基）四氮卩比洛-3-醇； 5-(4·嗎福淋基-6-(6-(2-嗎福琳基乙氧基 >比咬-3-基）p塞吩并 [3,2-d]嘧口定-2-基）嘧口定冬胺； N-(5-(2_(2-胺基嘴。定-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-外密σ定+ 基）吡啶-2-基）甲烷磺醯胺； 5-(6-(2-(甲石黃醯基）吡啶-4-基）-4·嗎福淋基噻吩并[3,2-d]嘧啶 -2-基）喂。定-2•胺； Nl-(4-(2_(2-胺基嘧啶-5-基>4-嗎福啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基）吡啶-2-基）-N2，N2-二甲基乙烷·1，2-二胺； 5-(6-(2-((2-甲氧基乙基）(甲基）胺基）吡啶斗基）冰嗎福琳基嘍吩并[3，2-d]嘧啶-2-基）嘴啶-2-胺； 2-(4-(2-(2-胺基嘴咬-5-基）-4-嗎福琳基p塞吩并[3,2-d>密咬冬基 >比σ定-2_基胺基）丙小醇； 5-(4-嗎福ρ林基-6-(2-(2-嗎福琳基乙胺基风ϋ定_4_基）ρ塞吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基）嘧。定-2-胺； 5-(6-(2-(2-(甲磺醯基）乙胺基风啶冰基）-4-嗎福啉基嘧吩并 [3,2-d]嘧啶-2-基密啶-2-胺； 1- (4-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福啉基嘧吩并[3,24]嘧啶冬基）吡啶-2-基）六氫吡啶_3_醇； 2- (4-(5-(2-(2-胺基嘧啶-5-基）-4-嗎福淋基嘧吩并[3,24]嘧啶 -6-基）峨咬-2-基）六氫p比哨* -1-基）乙醇； 5-(6-(2-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊_ι·基）丙_2•基）冰嗎福啉基嘧吩并[3,2-d]嘧啶-2-基）鳴啶-2-胺； 2-(2-(2,4_二甲氧基嘧啶-5-基）冰嗎福I基p塞吩并[3,2-d]嘧啶 127062-2 • 44- 200829594 -6-基）丙-2-醇； 5-(7-甲基斗嗎福啉基冬(3·(嗎福啉基甲基）苯基 >塞吩并 [3,2-(1；^密淀-2-基>密唆-2-胺； (5-(2_(2-胺基嘧啶-5-基）-7-甲基_4_嗎福啉基p塞吩并[3,2_d]嘧啶-6-基）吡啶-3-基）(4_甲基六氫吡畊+基）甲酮； (5-(2-(2-胺基。密咬-5-基>7-甲基|嗎福琳基隹吩并[3,2姻啶-6-基）吡啶-3-基）(4-羥基六氫吡啶+基）甲酮；及 5-(6-((3,4-一氮-6,7-二甲^基異如林部办基）甲幻冰嗎福 4基遠吩并[3,2♦密啶么基）喷啶么胺。 23·-種醫藥組合物，其包含如請求項工之化合物及藥學上可接受之載劑。 24.如請求項23之組合物，复i隹一丰八進步包含另一種治療劑，選自化學治療劑、消炎劑、务於烟生丨光反凋制劑、親神經因子、治療心血管疾病之藥劑、治瘠肝、戌+姑^ ’、病之桌劑、抗病毒劑、治療血液病症之藥劑、治療糖尿病之華南内心条剤或治療免疫不全病症之藥劑。 '、 25·一種組合物，其包含如請求们之化合物，以可债測地抑制Η3激酶活性之量，及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑0 ” 26. 27. 一種製造醫藥組合物之方法’其包括使如請求項工之物與藥學上可接受之載劑合併 :種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑用於癌症之預防或治療處理 28·如請求項27之用途其中癌症係選自胃、皮膚、結腸、乳 127062-2 -45 - 200829594 房、腦部、肝臟、卵巢、子宮頸、骨頭、前列腺、睪丸、胰臟、尿生殖道、食道、腦部與中樞神經系統、喉、肺臟、曱狀腺、腎臟及頭部與頸部之固態腫瘤，及選自神經膠質母細胞瘤、神經胚細胞瘤、黑色素瘤、胃、子宮内膜、角質棘皮瘤、腺瘤、腺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌瘤、肺臟腺癌、肉瘤，霍奇全 (Η，氏、非霍奇金氏白血病及肝細胞之癌症。 f 攻-種於活體外抑制或調制脂質激酶活性之方法，其包括使脂質激酶與有效抑制量之如請求項k化合物接觸。 3〇·如請求項29之方法，其中脂質激酶為ρΐ3κ。 3!.如請求項30之方法，其㈣Κ4ρ⑽亞單位。該藥劑係 32· 一種如請求項R化合物於藥劑製造上之用途在哺乳動物中抑制或調制脂質激酶活性。 33. 如請求項32之用途，其中脂質激酶為舰。 34. -種治療舰所媒介症狀之套件包含. ^第一種醫藥組合物，其包含如請求項 b)使用說明書。以貝1之化口物，與 35. 如請求項34之套件，並，、進—步包含（c)第二種醫藥組合物： /、Τ弟一種醫藥組合物種化合物。 3具有抗過高增生活性之第二 36.如請求項35之套件，α 時、相繼或個别投予㈣_/包含關於對有需要之病患同書。 X 種與第二種醫藥組合物之說明 37·如請求項35之套件，其中診 ^ ^ 種輿第二種醫藥組合物係 127062^2 -46· 200829594 被包含在個別容器中。 38.如請求項35之套件，其中該第一種與第二種醫藥組合物係被包含在相同容器中。

127062-2 -47- 200829594 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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