NO342697B1

NO342697B1 - Fosfoinositid 3-kinaseinhibitorforbindelser og fremgangsmåter for anvendelse

Info

Publication number: NO342697B1
Application number: NO20092565A
Authority: NO
Inventors: Nan Chi Wan; Irina Chuckowree; Adrian FOLKES; Georgette Castanedo; Jennafer Dotson; Richard Goldsmith; Janet Gunzer; Tim Heffron; Simon Mathieu; Alan Olivero; Steven Staben; Daniel P Sutherlin; Vickie Tsui; Shumei Wang; Bing-Yan Zhu; Tracy Bayliss
Original assignee: Hoffmann La Roche; Genentech Inc
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2009-07-06
Publication date: 2018-07-09
Also published as: EP2114950B1; WO2008073785A3; MX2009005925A; KR101507182B1; US20080269210A1; PE20081353A1; IL199151A; ZA200904531B; AU2007333243A1; ES2571028T3; RU2470936C2; AR064154A1; CL2007003523A1; JP5500990B2; NO20092565L; TW200829594A; RU2009125916A; CN101675053A; WO2008073785A2; EP2114950A2

Abstract

hvor X er S eller 0, mor er en morfolingruppe, og R3 er en monosyklisk heteroarylgruppe, og som inkluderer stereoisomerer, geometriske isomerer, tautomerer, solvater, metabolitter og farmasøytisk akseptable salter derav, er anvendbare til modulering av aktiviteten til lipidkinaser, inkludert PI3K, og for behandling av slike forstyrrelser som kreft mediert ved hjelp av lipidkinaser. Fremgangsmåter for anvendelse av forbindelser med formlene Ia-d til diagnose, forebyggelse eller behandling in vitro, in situ og in vivo av slike forstyrrelser i pattedyrceller eller ledsagende patologiske tilstander er beskrevet.

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen vedrører generelt forbindelser med antikreftaktivitet, og nærmere bestemt forbindelser som inhiberer PI3-kinaseaktivitet. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene til diagnose eller behandling av pattedyrceller in vitro, in situ og in vivo, eller ledsagende patologiske tilstander.

Oppfinnelsens bakgrunn

Fosfatidylinositol (heretter forkortet som "PI") er ett av en rekke fosfolipider som finnes i cellemembraner. I senere år er det blitt klart at PI spiller en viktig rolle i intracellulær signaloverføring. Cellesignalisering via 3'-fosforylerte fosfoinositider har vært implisert i mange forskjellige cellulære prosesser, f.eks. ondartet transformasjon, vekstfaktorsignalisering, betennelse og immunitet (Rameh et al. (1999), J. Biol. Chem, 274:8347-8350). Enzymet som er ansvarlig for å generere disse fosforylerte signaliseringsproduktene, fosfatidylinositol-3-kinase (også henvist til som PI3-kinase eller PI3K), ble opprinnelig identifisert som en aktivitet forbundet med virale onkoproteiner og vekstfaktorreseptortyrosinkinaser som fosforylerer fosfatidylinositol (PI) og dens fosforylerte derivater i 3'-hydroksylresten i inositolringen (Panayotou et al. (1992), Trends Cell Biol., 2:358-60).

Fosfoinositid-3-kinaser (PI3K) er lipidkinaser som fosforylerer lipider i 3-hydroksylresten i en inositolring (Whitman et al. (1988), Nature, 332:664). De 3-fosforylerte fosfolipider (PIP3-er) generert ved hjelp av PI3-kinaser, virker som andrebudbringere som rekrutterer kinaser med lipidbindende domener (inkludert regioner med plekstrinhomologi (PH)), slik som Akt og fosfoinositidavhengig kinase-1 (PDK1). Binding av Akt til membran-PIP3-er forårsaker translokasjonen av Akt til plasmamembranen, noe som bringer Akt i kontakt med PDK1, som er ansvarlig for å aktivere Akt. Tumorsuppressorfosfatasen, PTEN, defosforylerer PIP3 og virker derfor som en negativ regulator for Akt-aktivering. PI3-kinasene Akt og PDK1 er viktige i reguleringen av mange cellulære prosesser, inkludert cellesyklusregulering, proliferasjon, overlevelse, apoptose og motilitet, og er betydningsfulle bestanddeler i de molekylære mekanismene til slike sykdommer som kreft, sukkersyke og immuninflammasjon (Vivanco et al. (2002), Nature Rev. Cancer, 2:489; Phillips et al.

(1998), Cancer, 83:41).

Den viktigste PI3-kinaseisoformen ved kreft er klasse I-PI3-kinasen, p110α (alfa) (US 5 824 492, US 5 846 824, US 6 274 327). Andre isoformer er implisert i hjerteog karsykdom og immuninflammatorisk sykdom (Workman, P. (2004), Biochem. Soc. Trans., 32:393-396; Patel et al. (2004), Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247), 95. årlige møte, 27.-31. mars, Orlando, Florida, USA; Ahmadi, K. og Waterfield, M.D. (2004), Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz, W.J., Lane, M.D., red.), Elsevier/Academic Press).

Reaksjonssporet for PI3-kinase/Akt/PTEN er et attraktivt mål for kreftlegemiddelutvikling, ettersom slike midler ville forventes å inhibere proliferasjon, reversere undertrykkelsen av apoptose og overvinne resistens mot cytotoksiske midler i kreftceller. PI3-kinaseinhibitorer er blitt rapportert (Yaguchi et al. (2006), Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98(8):545-556; US 7 173 029; US 7 037 915; US 6 608 056; US 6 608 053; US 6838 457; US 6 770 641; US 6 653 320; US 6 403 588; US 6703 414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).

Visse tienopyrimidinforbindelser har p110-alfa-binding, PI3-kinaseinhibitoraktivitet og inhiberer veksten av kreftceller (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; US Ser. nr. 11/789423, "PHARMACEUTICAL COMPOUNDS", Chuckowree et al., innleveringsdato 24. april 2007; US Provisional nr. 60/873448, "PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al., innleveringsdato 7. desember 2006; US Provisional nr. 60/977257, "PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al., innleveringsdato 3 oktober 2007).

Oppsummering av oppfinnelsen

Oppfinnelsen vedrører generelt 2-monosykliske heteroaryl-, 4-morfolinosubstituerte tienopyrimidin- og furanopyrimidinforbindelser med antikreftaktivitet, og nærmere bestemt med PI3-kinaseinhibitoraktivitet. Bestemte hyperproliferative forstyrrelser er kjennetegnet ved modulasjonen av PI3-kinasefunksjon, f.eks. ved mutasjoner eller overekspresjon av proteinene. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig være anvendbare ved behandlingen av hyperproliferative forstyrrelser, slik som kreft.

Forbindelsene kan inhibere tumorvekst hos pattedyr, og kan være anvendbare til behandling av humankreftpasienter.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for anvendelse av forbindelsene til diagnose eller behandling av pattedyrceller og -organismer in vitro, in situ og in vivo, eller ledsagende patologiske tilstander.

Nærmere bestemt tilveiebringer ett aspekt av oppfinnelsen 2-monosykliske heteroaryl-, 4-morfolinosubstituerte tienopyrimidinforbindelser (X = S) og furanopyrimidinforbindelser (X = O) med formlene Ia og Ib:

og stereoisomerer, geometriske isomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav. Gruppene R<1>, R<2>, R<3>og mor er som definert her.

Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer et farmasøytisk preparat som omfatter en tienopyrimidin- eller furanopyrimidinforbindelse med formlene Ia-b, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farmasøytiske preparatet kan videre omfatte ett eller flere terapeutiske tilleggsmidler valgt blant antiproliferative midler, antiinflammatorisk midler, immunmodulerende midler, neurotrope faktorer, midler til behandling av hjerte- og karsykdom, midler til behandling av leversykdom, antivirusmidler, midler til behandling av blodforstyrrelser, midler til behandling av sukkersyke og midler til behandling av immunsviktforstyrrelser.

Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel Ia-b for anvendelse i fremgangsmåter for inhibering av PI3-kinaseaktivitet.

Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel Ia-b for anvendelse i fremgangsmåter for å forebygge eller behandle en sykdom eller forstyrrelse modulert av PI3-kinaser.

Eksempler på slike sykdommer, tilstander og forstyrrelser omfatter, men er ikke begrenset til, hyperproliferative forstyrrelser (f.eks. kreft, inkludert melanom og andre kreftformer i huden), neurodegenerasjon, hjertehypertrofi, smerte, migrene, neurotraumatiske sykdommer, slag, sukkersyke, hepatomegali, hjerte- og karsykdom, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, virussykdommer, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser, betennelse, neurologiske forstyrrelser, hormonrelaterte sykdommer, tilstander forbundet med organtransplantasjon, immunsviktforstyrrelser, destruktive benforstyrrelser, hyperproliferative forstyrrelser, infeksjonssykdommer, tilstander forbundet med celledød, trombinindusert blodplateaggregasjon, kronisk myelogen leukemi (CML), leversykdom, patologiske immuntilstander som involverer T-celleaktivering, og CNS-forstyrrelser.

Et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse med formel Ia-b, eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene eller i kombinasjon med én eller flere ytterligere forbindelser som har antihyperproliferative egenskaper for anvendelse i fremgangsmåter for å forebygge eller behandle en hyperproliferativ forstyrrelse.

Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel Ia-b for anvendelse i en fremgangsmåte for å anvende en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen til å behandle en sykdom eller tilstand modulert av PI3-kinase hos et pattedyr.

Et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er anvendelsen av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand modulert av PI3-kinase hos et pattedyr.

Et annet aspekt av oppfinnelsen omfatter sett som omfatter en forbindelse med formlene Ia-b, eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en beholder og eventuelt et pakningsvedlegg eller en merkelapp som angir en behandling.

Et annet aspekt av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåter for fremstilling, metoder for separering og metoder for rensing av forbindelser med formlene Ia-b.

Et annet aspekt omfatter nye mellomprodukter som er anvendbare til fremstilling av forbindelser med formlene Ia-b.

Ytterligere fordeler og nye trekk ifølge denne oppfinnelsen vil bli angitt delvis i beskrivelsen som følger, og vil delvis bli åpenbare for dem med fagkunnskaper på området etter undersøkelse av den følgende beskrivelse, eller kan læres ved praktiseringen av oppfinnelsen. Fordelene ved oppfinnelsen kan realiseres og oppnås ved hjelp av hjelpemidler, kombinasjoner, preparater og metoder som er spesielt utpekt i de ledsagende krav.

Nærmere beskrivelse av eksempelvise utførelsesformer

Det vil nå bli henvist nærmere til bestemte utførelsesformer av oppfinnelsen, hvorav eksempler er illustrert i de ledsagende strukturformler og formler. Selv om oppfinnelsen vil bli beskrevet i sammenheng med de oppramsede utførelsesformer, vil det forstås at de ikke er ment å begrense oppfinnelsen til disse utførelsesformene. Derimot er oppfinnelsen ment å dekke alle alternativer, modifikasjoner og ekvivalenter som kan inkluderes innen omfanget av den foreliggende oppfinnelse, som definert ved hjelp av kravene. En person med fagkunnskaper på området vil gjenkjenne mange fremgangsmåter og materialer som er like eller ekvivalente med dem beskrevet her, og som ville kunne anvendes ved utøvelsen av den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse er ikke på noen måte begrenset til de fremgangsmåtene og materialene som er beskrevet. I det tilfellet at ett eller flere av de inkorporerte litteratursteder, patentskrifter og lignende materialer atskiller seg fra eller står i motstrid til denne søknaden, inkludert, men ikke begrenset til, definerte uttrykk, ordbruk, beskrevne teknikker eller lignende, gjelder denne søknaden.

Definisjoner

Uttrykket "alkyl" henviser, slik det er brukt her, til et mettet, rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 1-12 karbonatomer (C1-C12), hvor alkylradikalet eventuelt kan være substituert uavhengig med én eller flere substituenter beskrevet nedenfor. Ved en annen utførelsesform er alkylradikalet 1-8 karbonatomer (C1-C8) eller 1-6 karbonatomer (C1-C6). Eksempler på alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, ipropyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-1-propyl (i-Bu, ibutyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl-2-propyl (t-Bu, tbutyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH-(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksyl (-CH-(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH-(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptyl, 1-oktyl og lignende.

Uttrykket "alkenyl" henviser til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 2-8 karbonatomer (C2-C8) og med minst ett umettethetssete, det vil si en sp<2>-karbon-karbondobbeltbinding, hvor alkenylradikalet eventuelt kan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her, og omfatter radikaler som har "cis"- og "trans"-orienteringer, eller alternativt "E"- og "Z"-orienteringer. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etylenyl eller vinyl (-CH =CH2), allyl (-CH2CH =CH2) og lignende.

Uttrykket "alkynyl" henviser til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal med 2-8 karbonatomer (C2-C8) og med minst ett umettethetssete, det vil si en sp-karbon-karbontrippelbinding, hvor alkynylradikalet eventuelt kan være uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her. Eksempler omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl (-C ≡CH), propynyl (propargyl, -CH2C ≡CH) og lignende.

Uttrykkene "karboring", "karbosyklyl", "karbosyklisk ring" og "sykloalkyl" henviser til en enverdig, ikke-aromatisk, mettet eller delvis umettet ring med 3-12 karbonatomer (C3-C12) som en monosyklisk ring, eller 7-12 karbonatomer som en bisyklisk ring. Bisykliske karboringer med 7-12 atomer kan være ordnet f.eks. som et bisyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system, og bisykliske karboringer med 9 eller 10 ringatomer kan være ordnet som et bisyklo[5,6]- eller -[6,6]-system eller som slike systemer som danner bro, som bisyklo[2,2,1]heptan, bisyklo[2,2,2]oktan og bisyklo[3,2,2]nonan. Eksempler på monosykliske karboringer omfatter, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, 1-syklopent-1-enyl, 1-syklopent-2-enyl, 1-syklopent-3-enyl, sykloheksyl, 1-sykloheks-1-enyl, 1-sykloheks-2-enyl, 1-sykloheks-3-enyl, sykloheksadienyl, sykloheptyl, syklooktyl, syklononyl, syklodekyl, sykloundekyl, syklododekyl og lignende.

"Aryl" betyr et enverdig, aromatisk hydrokarbonradikal med 6-20 karbonatomer (C6-C20) avledet ved fjerningen av ett hydrogenatom fra et enkeltkarbonatom i et aromatisk moderringsystem. Noen arylgrupper er representert i de eksempelvise strukturformler som "Ar". Aryl omfatter bisykliske radikaler som omfatter en aromatisk ring kondensert til en mettet, delvis umettet ring, eller en aromatisk, karbosyklisk ring. Typiske arylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, radikaler avledet fra benzen (fenyl), substituerte benzener, naftalen, antracen, bifenyl, indenyl, indanyl, 1,2-dihydronaftalen, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl og lignende. Arylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her.

Uttrykkene "heteroring," "heterosyklyl" og "heterosyklisk ring" brukes her om hverandre og henviser til et mettet eller delvis umettet (det vil si som har én eller flere dobbelt- og/eller trippelbindinger i ringen), karbosyklisk radikal med 3-20 ringatomer, hvor minst ett ringatom er et heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen, fosfor og svovel, idet de gjenværende ringatomer er C, hvor ett eller flere ringatomer eventuelt er uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet nedenfor. En heteroring kan være en monoring med 3-7 ringmedlemmer (2-6 karbonatomer og 1-4 heteroatomer valgt blant N, O, P og S) eller en bisyklisk ring med 7-10 ringmedlemmer (4-9 karbonatomer og 1-6 heteroatomer valgt blant N, O, P og S), f.eks. et bisyklo-[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]-system. Heteroringer er beskrevet av Paquette, Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), særlig kapitlene 1, 3, 4, 6, 7 og 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 til i dag), særlig bindene 13, 14, 16, 19 og 28; og J. Am. Chem. Soc.

(1960), 82:5566. "Heterosyklyl" omfatter også radikaler hvor heteroringradikaler er kondensert med en mettet, delvis umettet ring, eller aromatisk, karbosyklisk eller heterosyklisk ring. Eksempler på heterosykliske ringer omfatter, men er ikke begrenset til, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oksetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oksepanyl, tiepanyl, oksazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinylimidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo[3,1,0]-heksanyl, 3-azabisyklo[4,1,0]heptanyl og azabisyklo[2,2,2]heksanyl, 3H-indolylkinolizinyl og N-pyridylureaforbindelser. Spirorester er også inkludert innenfor omfanget av denne definisjonen. Eksempler på en heterosyklisk gruppe hvor to ringkarbonatomer er substituert med oksorester (=O), er pyrimidinonyl og 1,1-dioksotiomorfolinyl. Heteroringgruppene her er eventuelt substituert uavhengig av hverandre med én eller flere substituenter beskrevet her.

Uttrykket "heteroaryl" henviser til et enverdig, aromatisk radikal med 5-, 6-eller 7-leddede ringer, og omfatter kondenserte ringsystemer (hvorav minst ett er aromatisk) med 5-20 atomer som inneholder ett eller flere heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroarylgrupper er pyridinyl (inkludert f.eks. 2-hydroksypyridinyl), imidazolyl, imidazopyridinyl, pyrimidinyl (inkludert f.eks. 4-hydroksypyrimidinyl), pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, kinolinyl, isokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl og furopyridinyl. Heteroarylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her.

Heteroring- eller heteroarylgruppene kan være karbonbundet ((karbontilknyttet) eller nitrogenbundet (nitrogentilknyttet) Som eksempel og ikke begrensning er karbonbundne heteroringer eller heteroarylgrupperer bundet i stilling 2, 3, 4, 5 eller 6 i et pyridin, stilling 3, 4, 5 eller 6 i et pyridazin, stilling 2, 4, 5 eller 6 i et pyrimidin, stilling 2, 3, 5 eller 6 i et pyrazin, stilling 2, 3, 4 eller 5 i et furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, en pyrrol eller tetrahydropyrrol, stilling 2, 4 eller 5 i en oksazol, imidazol eller tiazol, stilling 3, 4 eller 5 i en isoksazol, pyrazol eller isotiazol, stilling 2 eller 3 i et aziridin, stilling 2, 3 eller 4 i et azetidin, stilling 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et kinolin, eller stilling 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i et isokinolin.

Som eksempel og ikke begrensning er nitrogenbundne heteroringer eller heteroarylgrupper bundet i stilling 1 i et aziridin, azetidin, en pyrrol, et pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, en imidazol, et imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, en pyrazol, et pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, en indol, et indolin, en 1H-indazol, stilling 2 i en isoindol eller et isoindolin, stilling 4 i et morfolin og stilling 9 i en karbazol eller et βkarbolin.

Uttrykket "monosyklisk heteroaryl" henviser til et 5- eller 6-leddet, usubstituert eller substituert, monosyklisk heteroarylradikal som inneholder ett, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt blant N, O og S. Det monosykliske heteroarylet kan være bundet til C-2-stillingen i pyrimidinringen ifølge formlene Ia-b ved hvilket som helst karbonatom (karbontilknyttet) eller nitrogenatom (nitrogentilknyttet) i den monosykliske heteroaryl-R<3>-gruppen. Monosykliske heteroarylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til: 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-isoksazolyl, 4-isoksazolyl, 5-isoksazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-oksazolyl, 4-oksazolyl, 5-oksazolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 3-triazolyl, 1-triazolyl, 5-tetrazolyl, 1-tetrazolyl og 2-tetrazolyl. Monosykliske heteroarylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med én eller flere substituenter beskrevet her.

Uttrykkene "behandle" og "behandling" henviser til både terapeutisk behandling og profylaktiske eller forebyggende tiltak, hvor formålet er å forhindre eller nedsette (minske) en uønsket fysiologisk endring eller forstyrrelse, slik som utviklingen eller spredningen av kreft. For denne oppfinnelses formål omfatter gunstige eller ønskede kliniske resultater, uten å være begrenset til, lindring av symptomer, nedsettelse av sykdomsomfang, stabilisert (det vil si ikke forverret) sykdomstilstand, forsinkelse eller bremsing av sykdomsprogresjon, forbedring eller lindring av sykdomstilstanden, og remisjon (enten delvis eller fullstendig), enten det er påvisbart eller upåvisbart. "Behandling" kan også bety forlengelse av overlevelse sammenlignet med forventet overlevelse dersom man ikke får behandling. De som trenger behandling, omfatter dem som allerede har tilstanden eller forstyrrelsen, samt de som er tilbøyelige til å få tilstanden eller forstyrrelsen, eller de hvor tilstanden eller forstyrrelsen skal forebygges.

Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse som (i) behandler eller forebygger den bestemte sykdom, tilstand eller forstyrrelse; (ii) svekker, forbedrer eller eliminerer ett eller flere symptomer på den bestemte sykdom, tilstand eller forstyrrelse; eller (iii) forebygger eller forsinker utbruddet av ett eller flere symptomer på den bestemte sykdom, tilstand eller forstyrrelse som er beskrevet her. I tilfellet med kreft kan den terapeutisk effektive mengden av legemidlet redusere antallet kreftceller, redusere tumorstørrelsen, inhibere (det vil si i en viss grad bremse og fortrinnsvis stanse) kreftcelleinfiltrasjon i perifere organer, inhibere (det vil si bremse i en viss grad og fortrinnsvis stanse) tumormetastase, inhibere i et visst omfang tumorvekst, og/eller i en viss grad minske ett eller flere av symptomene forbundet med kreften. I den grad legemidlet kan forebygge vekst av og/eller drepe eksisterende kreftceller, kan det være cytostatisk og/eller cytotoksisk. For kreftterapi kan virkningsfullhet måles f.eks. ved å fastlegge tiden frem til sykdomsprogresjon (TTP) og/eller bestemme responsgraden (RR).

Uttrykkene "kreft" og "kreft-" henviser til eller beskriver den fysiologiske tilstanden hos pattedyr som vanligvis karakteriseres ved uregulert cellevekst. En "tumor" omfatter én eller flere kreftceller. Eksempler på kreft omfatter, men er ikke begrenset til, karsinom, lymfom, blastom, sarkom og leukemi eller ondartede lymfekreftformer. Mer bestemte eksempler på slike kreftsykdommer omfatter skjellcellekreft (f.eks. epitelskjellcellekreft), lungekreft inkludert småcellelungekreft, ikke-småcellelungekreft ("NSCLC"), adenokarsinom i lunge og skjellkarsinom i lunge, kreft i bukhinne, hepatocellulær kreft, mage- eller magesekkreft inkludert gastrointestinal kreft, bukspyttkjertelkreft, glioblastom, livmorhalskreft, eggstokkreft, leverkreft, urinblærekreft, hepatom, brystkreft, tykktarmskreft, endetarmskreft, kolorektalkreft, endometrium- eller livmorkarsinom, spyttkjertelkarsinom, nyre- eller renalkreft, prostatakreft, vulvakreft, tyreoidkreft, leverkarsinom, analkarsinom, peniskarsinom samt hode- og halskreft.

Et "kjemoterapeutisk middel" er en kjemisk forbindelse som kan anvendes ved behandlingen av kreft. Eksempler på kjemoterapeutiske midler omfatter erlotinib (TARCEVA, Genentech/OSI Pharm.), bortezomib (VELCADE, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX, AstraZeneca), sunitib (SUTENT, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA, Novartis), imatinibmesylat (GLEEVEC, Novartis), finasunat (VATALANIB, Novartis), oksaliplatin (ELOXATIN, Sanofi), 5-FU (5-fluoruracil), leukovorin, rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNE, Wyeth), lapatinib (TYKERB, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR, Bayer Labs) og gefitinib (IRESSA, AstraZeneca), AG1478; alkyleringsmidler, slik som tiotepa og CYTOXAN, syklofosfamid; alkylsulfonater, slik som busulfan, improsulfan og piposulfan; aziridiner, slik som benzodopa, karboquon, meturedopa og uredopa; etyleniminer og metylamelaminer, inkludert altretamin, trietylenmelamin, trietylenfosforamid, trietylentiofosforamid og trimetylomelamin; acetogeniner (spesielt bullatacin og bullatacinon); et kamptotecin (inkludert den syntetiske analogen topotekan); bryostatin; callystatin; CC-1065 (inkludert de syntetiske analogene adozelesin, carzelesin og bizelesin); kryptofyciner (særlig kryptofycin 1 og kryptofycin 8); dolastatin; duokarmycin (inkludert de syntetiske analogene KW-2189 og CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; et sarkodiktyn; spongistatin; nitrogensennepsforbindelser, slik som klorambucil, klornafazin, klorfosfamid, østramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretaminoksidhydroklorid, melfalan, novembichin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracilsennepsforbindelse; nitrosoureaforbindelser, slik som karmustin, klorzotocin, fotemustin, lomustin, nimustin og ranimnustin; antibiotika, slik som endiynantibiotikaene (f.eks. kalicheamicin, spesielt kalicheamicin-gamma-1I og kalicheamicin omegaI1 (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33:183-186); dynemicin, inkludert dynemicin A; bisfosfonater, slik som klodronat; et esperamicin; samt neokarzinostatinkromofor og beslektede kromoproteinendiynantibiotiske kromoforer), aklacinomysiner, aktinomycin, autramycin, azaserin, bleomyciner, kaktinomycin, karabicin, karminomycin, karzinofilin, kromomyciner, daktinomycin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN (doksorubicin), morfolinodoksorubicin, cyanomorfolinodoksorubicin, 2-pyrrolinodoksorubicin og deoksydoksorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcellomycin, mitomyciner, slik som mitomycin C, mykofenolsyre, nogalamycin, olivomyciner, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolitter, slik som metotreksat og 5-fluoruracil (5-FU); folinsyreanaloger, slik som denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; purinanaloger, slik som fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; pyrimidinanaloger, slik som ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, cytarabin, dideoksyuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgener, slik som kalusteron, dromostanolonpropionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antiadrenale midler, slik som aminoglutetimid, mitotan, trilostan; folinsyrepåfyllere, slik som frolinsyre; aceglaton; aldofosfamidglykosid; aminolevulinsyre; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraxat; defofamin; demekolcin; diaziquon; elfornitin; elliptiniumacetat; et epotilon; etoglukid; galliumnitrat; hydroksyurea; lentinan; lonidainin; maytansinoider, slik som maytansin og ansamitociner; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofyllinsyre; 2-etylhydrazid; prokarbazin; PSK-polysakkaridkompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rhizoksin; sizofiran; spirogermanium; tenuazonsyre; triaziquon; 2,2',2''-triklortrietylamin; trichothecener (spesielt T-2-toksin, verracurin A, roridin A og anguidin); uretan; vindesin; dakarbazin; mannomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacytosin; arabinosid ("Ara-C"); syklofosfamid; tiotepa; taksoider, f.eks. TAXOL (paklitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (kremoforfritt), albuminkonstruerte nanopartikkelformuleringer av paklitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) og TAXOTERE (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis); klorambucil; GEMZAR (gemcitabin); 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; platinaanaloger, slik som cisplatin og karboplatin; vinblastin; etoposid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE (vinorelbin); novantron; teniposid; edatreksat; daunomycin; aminopterin; kapecitabin (XELODA); ibandronat; CPT-11; topoisomeraseinhibitor RFS 2000; difluormetylornitin (DMFO); retinoider, slik som retinsyre; og farmasøytisk akseptable salter, syrer og derivater av hvilke som helst av de ovenfor nevnte.

Også inkludert i definisjonen av "kjemoterapeutisk middel" er: (i) antihormonelle midler som virker til å regulere eller inhibere hormonvirkning på tumorer, slik som antiøstrogener og selektive østrogenreseptormodulatorer (SERM-er), inkludert f.eks. tamoksifen (inkludert NOLVADEX; tamoksifensitrat), raloksifen, droloksifen, 4-hydroksytamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston og FARESTON (toremifinsitrat); (ii) aromataseinhibitorer som inhiberer enzymet aromatase, som regulerer østrogenproduksjon i binyrene, slik som f.eks. 4(5)-imidazoler, aminoglutetimid, MEGASE (megestrolacetat), AROMASIN (eksemestan; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR (vorozol), FEMARA (letrozol; Novartis) og ARIMIDEX (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrogener, slik som flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid og goserelin; samt troxacitabin (en 1,3-dioksolannukleosidcytosinanalog); (iv) proteinkinaseinhibitorer; (v) lipidkinaseinhibitorer; (vi) antisenseoligonukleotider, særlig slike som inhiberer ekspresjon av gener i signaliseringsreaksjonsspor implisert i avvikende celleproliferasjon, slik som f.eks. PKC-alfa, Ralf og H-Ras; (vii) ribozymer, slik som VEGF-ekspresjonsinhibitorer (f.eks.

ANGIOZYME) og HER2-ekspresjonsinhibitorer; (viii) vaksiner, slik som genterapivaksiner, f.eks. ALLOVECTIN, LEUVECTIN og VAXID; PROLEUKIN rIL-2; en topoisomerase 1-inhibitor, slik som LURTOTECAN; ABARELIX rmRH; (ix) antiangiogene midler, slik som bevacizumab (AVASTIN, Genentech); og (x) farmasøytisk akseptable salter, syrer og derivater av hvilke som helst av de ovenfor nevnte.

Uttrykket "prolegemiddel" henviser, slik det er brukt i denne søknaden, til en forløper- eller derivatform av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som kan være mindre cytotoksisk for celler sammenlignet med moderforbindelsen eller -legemidlet, og som er i stand til å bli aktivert eller omdannet enzymatisk eller hydrolytisk til den mer aktive moderformen. Se f.eks. Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy", Biochemical Society Transactions, 14, s. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986); og Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al. (red.), s. 247-267, Humana Press (1985). Prolegemidlene ifølge denne oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, fosfatholdige prolegemidler, tiofosfatholdige prolegemidler, sulfatholdige prolegemidler, peptidholdige prolegemidler, D-aminosyremodifiserte prolegemidler, glykosylerte prolegemidler, β-laktamholdige prolegemidler, eventuelt substituerte fenoksyacetamidholdige prolegemidler, eventuelt substituerte fenylacetamidholdige prolegemidler, 5-fluorcytosin- og andre 5-fluoruridinprolegemidler som kan omdannes til det mer aktive, cytotoksiske frie legemiddel. Eksempler på cytotoksiske legemidler som kan derivatiseres til en prolegemiddelform for anvendelse i denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, forbindelser ifølge oppfinnelsen og kjemoterapeutiske midler, slik som beskrevet ovenfor.

En "metabolitt" er et produkt fremstilt gjennom metabolisme i kroppen av en bestemt forbindelse eller et salt derav. Metabolitter av en forbindelse kan identifiseres ved å anvende rutineteknikker som er kjent fra tidligere, og deres aktiviteter bestemmes ved å anvende slike tester som dem beskrevet her. Slike produkter kan fås f.eks. fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, deamideringen, forestringen, avestringen, den enzymatiske spaltingen og lignende av den administrerte forbindelse.

Et "liposom" er en liten vesikkel sammensatt av forskjellige typer lipider, fosfolipider og/eller overflateaktivt middel som er anvendelig for avlevering av et legemiddel (slik som PI3-kinaseinhibitorene beskrevet her, og eventuelt et kjemoterapeutisk middel) til et pattedyr. Bestanddelene i liposomet er vanligvis ordnet i en tolagsformasjon lik med lipidordningen i biologiske membraner.

Uttrykket "pakningsvedlegg" brukes for å henvise til instruksjoner som vanligvis er inkludert i kommersielle pakninger med terapeutiske produkter, som inneholder informasjon vedrørende indikasjonene, bruken, doseringen, administreringen, kontraindikasjonene og/eller advarslene vedrørende bruken av slike terapeutiske produkter.

Uttrykket "kiral" henviser til molekyler som har egenskapen med ikkeoverlagringsbarhet av speilbildepartneren, mens uttrykket "akiral" henviser til molekyler som er overlagringsbare på sin speilbildepartner.

Uttrykket "stereoisomerer" henviser til forbindelser som har identisk kjemisk konstitusjon, men som atskiller seg med hensyn til ordningen av atomene eller gruppene i rommet.

"Diastereomer" henviser til en stereoisomer med to eller flere kiralitetssentre, og hvis molekyler ikke er speilbilder av hverandre. Diastereomerer har forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. smeltepunkter, kokepunkter, spektralegenskaper og reaktiviteter.

Blandinger av diastereomerer kan separeres under slike analytiske fremgangsmåter med høy oppløsning som elektroforese og kromatografi.

"Enantiomerer" henviser til to stereoisomerer av en forbindelse som er ikkeoverlagringsbare speilbilder av hverandre.

Stereokjemiske definisjoner og konvensjoner som er brukt her, følger generelt S.P. Parker, red., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; og Eliel, E. og Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde asymmetriske eller kirale sentre, og foreligger derfor i forskjellige stereoisomerformer. Det er ment at alle stereoisomerformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inkludert, men ikke begrenset til, diastereomerer, enantiomerer og atropisomerer, samt blandinger derav, slik som racemiske blandinger, utgjør en del av den foreliggende oppfinnelse. Mange organiske forbindelser foreligger i optisk aktive former, det vil si at de har evnen til å rotere planet til planpolarisert lys. Ved beskrivelse av en optisk aktiv forbindelse brukes forstavelsene D og L eller R og S for å betegne den absolutte konfigurasjonen til molekylet rundt dets kirale senter eller sentre. Forstavelsene d og l eller (+) og (-) anvendes for å betegne rotasjonsfortegnet til planpolarisert lys ved hjelp av forbindelsen, idet (-) eller l betyr at forbindelsen er levorotatorisk. En forbindelse med forstavelsen (+) eller d er dekstrorotatorisk. For en bestemt kjemisk struktur er disse stereoisomerene identiske, bortsett fra at de er speilbilder av hverandre. En bestemt stereoisomer kan også henvises til som en enantiomer, og en blanding av slike isomerer kalles ofte en enantiomerblanding. En blanding av enantiomerer i forholdet 50:50 henvises til som en racemisk blanding eller et racemat, som kan opptre når det ikke har vært noen stereoutvelgelse eller stereospesifisitet i en kjemisk reaksjon eller prosess. Uttrykkene "racemisk blanding" og "racemat" henviser til en ekvimolar blanding av to enantiomerarter uten optisk aktivitet.

Uttrykket "tautomer" eller "tautomerform" henviser til strukturelle isomerer med forskjellige energier som er gjensidig omdannbare til hverandre via en lav energibarriere. For eksempel omfatter protontautomerer (også kjent som prototrope tautomerer) interne omdannelser via migrering av et proton, slik som keto-enol- og iminenaminisomeriseringer. Valenstautomerer omfatter interne omdannelser ved reorganisering av noen av bindingselektronene.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" henviser, slik det er brukt her, til farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske salter av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempelvise salter omfatter, men er ikke begrenset til, sulfat-, sitrat-, acetat-, oksalat-, klorid-, bromid-, jodid-, nitrat-, bisulfat-, fosfat-, syrefosfat-, isonikotinat-, laktat-, salisylat-, syresitrat-, tartrat-, oleat-, tannat-, pantotenat-, bitartrat-, askorbat-, suksinat-, maleat-, gentisinat-, fumarat-, glukonat-, glukuronat-, sakkarat-, formiat-, benzoat-, glutamat-, metansulfonat("mesylat")-, etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoat(det vil si 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)salter. Et farmasøytisk akseptabelt salt kan involvere innlemmelse av et slikt annet molekyl som et acetation, et suksination eller annet motion. Motionet kan være hvilken som helst organisk eller uorganisk rest som stabiliserer ladningen på moderforbindelsen. Et farmasøytisk akseptabelt salt kan dessuten ha mer enn ett ladet atom i sin struktur. Tilfeller hvor flere ladede atomer er del av det farmasøytisk akseptable saltet, kan ha flere motioner. Et farmasøytisk akseptabelt salt kan følgelig ha ett eller flere ladede atomer og/eller ett eller flere motioner.

Dersom forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en base, kan det ønskede farmasøytisk akseptable saltet fremstilles ved hjelp av hvilken som helst egnet fremgangsmåte som er tilgjengelig fra tidligere, f.eks. behandling av den frie basen med en uorganisk syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, metansulfonsyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, ravsyre, mandelsyre, fumarsyre, malonsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, glykolsyre, salisylsyre, en pyranosidylsyre, slik som glukuronsyre eller galakturonsyre, en alfa-hydroksysyre, slik som sitronsyre eller vinsyre, en aminosyre, slik som asparaginsyre eller glutaminsyre, en aromatisk syre, slik som benzosyre eller kanelsyre, en sulfonsyre, slik som p-toluensulfonsyre eller etansulfonsyre, eller lignende.

Dersom forbindelsen ifølge oppfinnelsen er en syre, kan det ønskede farmasøytisk akseptable saltet fremstilles ved hjelp av hvilken som helst egnet fremgangsmåte, f.eks. ved behandling av den frie syren med en uorganisk eller organisk base, slik som et amin (primært, sekundært eller tertiært), et alkalimetallhydroksid eller jordalkalimetallhydroksid, eller lignende. Illustrerende eksempler på egnede salter omfatter, men er ikke begrenset til, organiske salter avledet fra aminosyrer, slik som glysin og arginin, ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, og sykliske aminer, slik som piperidin, morfolin og piperazin, og uorganiske salter avledet fra natrium, kalsium, kalium, magnesium, mangan, jern, kobber, sink, aluminium og litium.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt" angir at stoffet eller preparatet må være kompatibelt kjemisk og/eller toksikologisk med de øvrige bestanddelene som utgjør en formulering, og/eller pattedyret som behandles med det.

Et "solvat" henviser til en forbindelse eller et kompleks av ett eller flere oppløsningsmiddelmolekyler og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på oppløsningsmidler som danner solvater, omfatter, men er ikke begrenset til, vann, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etylacetat, eddiksyre og etanolamin. Uttrykket "hydrat" henviser til komplekset hvor oppløsningsmiddelmolekylet er vann.

Uttrykket "beskyttelsesgruppe" henviser til en substituent som vanligvis anvendes til å blokkere eller beskytte en bestemt gruppe mens andre funksjonelle grupper i forbindelsen omsettes. For eksempel er en "aminobeskyttelsesgruppe" en substituent bundet til en aminogruppe som blokkerer eller beskytter aminogruppen i forbindelsen. Egnede aminobeskyttelsesgrupper omfatter acetyl, trifluoracetyl, t-butoksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl (CBZ) og 9-fluorenylmetylenoksykarbonyl (Fmoc). Likeledes henviser en "hydroksybeskyttelsesgruppe" til en substituent på en hydroksygruppe som blokkerer eller beskytter hydroksygruppen. Egnede beskyttelsesgrupper omfatter acetyl og silyl. En "karboksybeskyttelsesgruppe" henviser til en substituent på karboksygruppen som blokkerer eller beskytter karboksygruppen. Vanlige karboksybeskyttelsesgrupper omfatter fenylsulfonyletyl, cyanoetyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl, 2-(p-toluensulfonyl)etyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)etyl, 2-(difenylfosfino)etyl, nitroetyl og lignende. For en generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Uttrykkene "forbindelse ifølge denne oppfinnelsen" og "forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse" og "forbindelser med formlene Ia-b" omfatter forbindelser med formlene Ia-b og stereoisomerer, geometriske isomerer, tautomerer, solvater, metabolitter og farmasøytisk akseptable salter derav.

Uttrykket "pattedyr" omfatter, men er ikke begrenset til, mennesker, mus, rotter, marsvin, aper, hunder, katter, hester, kuer, griser og sauer.

PI3-kinaseinhibitorforbindelser

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 4-morfolinotienopyrimidin- og -furanopyrimidinforbindelser og farmasøytiske formuleringer derav, som er potensielt anvendbare ved behandlingen av sykdommer, tilstander og/eller forstyrrelser modulert av PI3-kinaser. Nærmere bestemt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formlene Ia og Ib.

Ia Ib

og stereoisomerer, geometriske isomerer, tautomerer, solvater, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor:

X er O eller S;

R<1>er valgt blant H, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6-alkyl)2NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)tNR<10>R<11>, -C(R<14>R<15>)nNR<12>C(=Y)R<10>, -(CR<14>R<15>)nNR<12>S(O)2R<10>, -CH(OR<10>)R<10>, -(CR<14>R<15>)nOR<10>, -(CR<14>R<15>)nS(O)2R<10>, -(CR<14>R<15>)nS(O)2NR<10>R<11>, -C(=Y)R<10>, -C(=Y)OR<10>, -C(=Y)NR<10>R<11>, -C(=Y)NR<12>OR<10>, -C(=O)NR<12>S(O)2R<10>, -C(=O)NR<12>(CR<14>R<15>)mNR<10>R<11>, -NO2, -NHR<12>, -NR<12>C(=Y)R<11>, -NR<12>C(=Y)OR<11>, -NR<12>C(=Y)NR<10>R<11>, -NR<12>S(O)2R<10>, -NR<12>SO2NR<10>R<11>, -S(O)2R<10>, -S(O)2NR<10>R<11>, -SC(=Y)R<10>, -SC(=Y)OR<10>, C1-C12-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, C3-C12-karbosyklyl, C2-C20-heterosyklyl, C6-C20-aryl og C1-C20-heteroaryl;

R<2>er valgt blant H, F, Cl, Br, I, C6-C20-aryl, C1-C20-heteroaryl og C1-C6 alkyl; R<3>er en monosyklisk heteroarylgruppe valgt blant pyridyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, oksazolyl, furanyl, tienyl, triazolyl og tetrazolyl, hvor den monosykliske heteroarylgruppen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant F, Cl, Br, I, -CN, -NR<10>R<11>, -OR<10>, -C(O)R<10>, -NR<10>C(O)R<11>, -N(C(O)R<11>)2, -NR<10>C(O)NR<10>R<11>, -C(=O)OR<10>, -C(=O)NR<10>R<11>, C1-C12-alkyl og (C1-C12-alkyl)-OR<10>;

R<10>, R<11>og R<12>er uavhengig H, C1-C12-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, C3-C12-karbosyklyl, C2-C20-heterosyklyl, C6-C20-aryl eller C1-C20-heteroaryl;

eller R<10>og R<11>, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner eventuelt en heterosyklisk C3-C20-ring som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere ringatomer valgt blant N, O og S, hvor den heterosykliske ringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt blant okso, (CH2)nOR<10>, NR<10>R<11>, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R<10>, C(=O)R<10>, NR<12>C(=Y)R<11>, C(=Y)NR<10>R<11>, C1-C12-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, C3-C12-karbosyklyl, C2-C20-heterosyklyl, C6-C20-aryl og C1-C20-heteroaryl;

R<14>og R<15>er uavhengig valgt blant H, C1-C12-alkyl og -(CH2)n-aryl; eller R<14>og R<15>, sammen med atomene som de er bundet til, danner en mettet eller delvis umettet, karbosyklisk C3-C12-ring;

hvor nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl, karbosyklyl, heterosyklyl, aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt blant F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, okso, -C(=Y)R<10>, -C(=Y)OR<10>, -C(=Y)NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)nNR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)nNR<12>SO2R<10>, -(CR<14>R<15>)nOR<10>, -NR<10>R<11>, -NR<12>C(=Y)R<10>, -NR<12>C(=Y)OR<11>, -NR<12>C(=Y)NR<10>R<11>, -NR<12>SO2R<10>, =NR<12>, OR<10>, -OC(=Y)R<10>, -OC(=Y)OR<10>, -OC(=Y)NR<10>R<11>, -OS(O)2(OR<10>), -OP(=Y)(OR<10>)(OR<11>), -OP(OR<10>)(OR<11>), SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -S(O)2NR<10>R<11>, -S(O)(OR<10>), -S(O)2(OR<10>), -SC(=Y)R<10>, -SC(=Y)OR<10>, -SC(=Y)NR<10>R<11>, eventuelt substituert C1-C12-alkyl, eventuelt substituert C2-C8-alkenyl, eventuelt substituert C2-C8-alkynyl, eventuelt substituert C3-C12-karbosyklyl, eventuelt substituert C2-C20-heterosyklyl, eventuelt substituert C6-C20-aryl og eventuelt substituert C1-C20-heteroaryl;

Y er O, S eller NR<12>;

m er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6;

n er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; og

t er 2, 3, 4, 5 eller 6.

Forbindelser med formlene Ia-b er regioisomerer, det vil si at de atskiller seg ved plasseringen av atom X i tienopyrimidinringsystemet (X = svovel) eller furanopyrimidinringsystemet (X = oksygen). Modermolekyler for forbindelser med formlene Ia-b er:

th tiieennoo[3[,32,-2d]-pdy]rpimyirdiimn idine tieno[ t2h,i3e-ndo]p[2y,r3im-did]pinyrimidine

Ved bestemte utførelsesformer er R<1>eventuelt substituert fenyl, hvor fenyl er substituert med én eller flere grupper valgt blant N-metylkarboksamid, isopropylsulfonylamino, metylsulfonyl, 2-hydroksy-2-metylpropanamid, 2-hydroksypropanamid, 2-metoksyacetamid, (propan-2-ol)sulfonyl, 2-amino-2-metylpropanamid, 2-aminoacetamid, 2-hydroksyacetamid, metylsulfonylamino, 2-(dimetylamino)acetamid, amino, acetylamino, karboksamid, (4-metylsulfonylpiperazino)-1-metyl, (4-metylpiperazino)-1-metyl, hydroksymetyl og metoksy.

Ved bestemte utførelsesformer er R<1>eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, eventuelt substituert isoksazolyl, eventuelt substituert oksadiazolyl eller eventuelt substituert pyrimidyl.

Ved bestemte utførelsesformer er R<1>-CH(CH3)NR<10>R<11>, -C(CH3)2NR<10>R<11>, -C(R<14>R<15>)NR<12>C(=O)R<10>, -C(R<14>R<15>)NR<12>S(O)2R<10>, -C(=O)NR<10>R<11>eller -C(R<14>R<15>)OR<10>.

Ved bestemte utførelsesformer er R<2>H eller CH3.

Ved bestemte utførelsesformer er den monosykliske heteroarylgruppen substituert med én eller flere grupper valgt blant F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2 og -CH3.

Forbindelsene med formlene Ia-b ifølge oppfinnelsen kan

inneholde asymmetriske eller kirale sentre, og foreligger derfor i forskjellige stereoisomerformer. Det er ment at alle stereoisomerformene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, inkludert, men ikke begrenset til, diastereomerer, enantiomerer og atropisomerer, samt blandinger derav, slik som racemiske blandinger, utgjør del av den foreliggende oppfinnelse.

I tillegg omfatter den foreliggende oppfinnelse alle geometriske isomerer og posisjonsisomerer. Dersom en forbindelse med en av formlene Ia-b inneholder en dobbeltbinding eller en kondensert ring, er f.eks. cis- og transformene samt blandinger derav omfattet innenfor omfanget av oppfinnelsen. Både enkeltposisjonsisomerene og blandingen av posisjonsisomerer er også innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.

I strukturformlene som er vist her, hvor stereokjemien til hvilket som helst bestemt kiralt atom ikke er angitt, er alle stereoisomerer omfattet og inkludert som forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Der hvor stereokjemi er angitt ved hjelp av en igjenfylt kile eller prikket linje som representerer en bestemt konfigurasjon, er den stereoisomeren slik spesifisert og definert.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan foreligge i usolvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol og lignende, og det er ment at oppfinnelsen omfatter både solvatiserte og usolvatiserte former.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også foreligge i forskjellige tautomerformer, og alle slike former er omfattet innenfor omfanget av oppfinnelsen. Uttrykket "tautomer" eller "tautomerform" henviser til strukturelle isomerer med forskjellige energier som er internt omdannbare via en lav energibarriere. For eksempel omfatter protontautomerer (også kjent som prototrope tautomerer) interne omdannelser via migrering av et proton, slik som keto-enol- og imin-enaminisomeriseringer.

Valenstautomerer omfatter interne omdannelser ved reorganisering av noen av bindingselektronene.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter også isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som er identiske med dem som er angitt her, bortsett fra det faktum at ett eller flere atomer er erstattet med et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra atommassen eller massetallet som vanligvis finnes i naturen. Alle isotoper av ethvert bestemt atom eller grunnstoff som spesifisert, er omfattet innenfor omfanget av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres anvendelse. Eksempelvise isotoper som kan inkorporeres i forbindelser ifølge oppfinnelsen, omfatter isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen, oksygen, fosfor, svovel, fluor, klor og jod, slik som<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I og<125>I. Bestemte isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse (f.eks. slike som er merket med<3>H og<14>C) er anvendbare i forbindelses- og/eller substratvevsfordelingsanalyser. Tritiert isotop (<3>H) og karbon-14(<14>C)-isotop er anvendbare på grunn av deres lettvinte fremstilling og påvisbarhet. Substitusjon med tyngre isotoper, slik som deuterium (det vil si<2>H), kan videre gi visse terapeutiske fordeler som skriver seg fra større metabolsk stabilitet (f.eks. forøkt halveringstid in vivo eller reduserte doseringskrav), og kan følgelig være foretrukket under noen omstendigheter. Positronemitterende isotoper, slik som<15>O,<13>N,<11>C og<18>F, er anvendbare til studier med positronemisjonstomografi (PET) for å undersøke substratreseptorokkupasjon. Isotopisk merkede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan generelt fremstilles ved å følge fremgangsmåter som er analoge med dem beskrevet i reaksjonsskjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved å bytte inn et isotopisk merket reagens for et ikke-isotopisk merket reagens.

Fremstilling av forbindelser med formlene Ia-b

Tienopyrimidin- og furanopyrimidinforbindelser med formlene Ia-b kan syntetiseres ved hjelp av synteseveier som omfatter fremgangsmåter som er analoge med de velkjente innen kjemien, særlig i lys av beskrivelsen som er inneholdt her. Utgangsmaterialene er generelt tilgjengelige fra kommersielle kilder, slik som Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), eller fremstilles lett ved å anvende metoder som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området (f.eks. fremstilt ved hjelp av fremgangsmåter som er generelt beskrevet av Louis F. Fieser og Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1 19, Wiley, N.Y. (1967-1999, red.), eller Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. oppl., red. Springer-Verlag, Berlin, inkludert supplementer (også tilgjengelige via Beilsteinonline-databasen).

Ved bestemte utførelsesformer kan forbindelser med formlene Ia-b lett fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for fremstilling av tiofener, furaner og pyrimidiner (US 6 608 053, US 6 492 383, US 6 232 320, US 6 187 777,

US 3 763 156, US 3 661 908, US 3 475 429, US 5 075 305, US 2003/220365, GB 1393161, WO 93/13664) og andre heteroringer, som er beskrevet i Comprehensive Heterocyclic Chemistry, red. Katritzky og Rees, Pergamon Press, 1984.

Forbindelser med formlene Ia-b kan fremstilles hver for seg eller som forbindelsessamlinger som omfatter minst to, f.eks. 5-1000, forbindelser, eller 10-100 forbindelser. Samlinger av forbindelser med formlene Ia-b kan fremstilles ved hjelp av en kombinatorisk "splitt og bland"-fremgangsmåte, eller flere parallellsynteser under anvendelse av enten oppløsningsfase- eller fastfasekjemi, ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for dem med fagkunnskaper på området. Ifølge et ytterligere aspekt av oppfinnelsen er det således tilveiebrakt en forbindelsessamling som omfatter minst to forbindelser, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

For illustrasjonsformål viser reaksjonsskjemaene 1-7 generelle fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, samt nøkkelmellomprodukter. For en nærmere beskrivelse av de enkelte reaksjonstrinn, se eksempeldelen nedenfor. De som har fagkunnskaper på området, vil forstå at andre synteseveier kan brukes for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Selv om bestemte utgangsmaterialer og reagenser er vist i reaksjonsskjemaene og omtalt nedenfor, kan andre utgangsmaterialer og reagenser lett byttes inn for å tilveiebringe mange forskjellige derivater og/eller reaksjonsbetingelser. I tillegg kan mange av forbindelsene fremstilt ved hjelp av fremgangsmåtene som er beskrevet nedenfor, videre modifiseres i lys av denne beskrivelsen ved å anvende vanlig kjemi som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området.

Ved fremstilling av forbindelser med formlene Ia-b kan det være nødvendig med beskyttelse av fjerntliggende grupper (f.eks. primært eller sekundært amin) i mellomprodukter. Behovet for slik beskyttelse vil variere avhengig av typen til den fjerntliggende gruppen, og forholdene under fremstillingsfremgangsmåtene. Egnede aminobeskyttelsesgrupper omfatter acetyl, trifluoracetyl, t-butoksykarbonyl (BOC), benzyloksykarbonyl (CBz) og 9-fluorenylmetylenoksykarbonyl (Fmoc). Behovet for slik beskyttelse bestemmes lett av en person med fagkunnskaper på området. For en generell beskrivelse av beskyttelsesgrupper og deres anvendelse, se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Reaksjonsskjema 1

Reaksjonsskjema 1 viser en generell fremgangsmåte for fremstilling av tienopyrimidin- og furanopyrimidinmellomproduktene 55 og 56 fra reagensene 2-karboksyester, 3-aminotiofen (X = S) og furan (X = O), og 2-amino, 3-karboksyestertiofen (X = S) og furan (X = O) henholdsvis 51 og 52, hvor X er O eller S; Hal er Cl, Br eller I; og R<1>, R<2>og R<10>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b.

58 60

Reaksjonsskjema 2

Reaksjonsskjema 2 viser en generell fremgangsmåte for selektiv fortrengning av et 4-halogenid fra bis-halotienopyrimidin- og 4-morfolinofuranopyrimidinmellomproduktene 57 og 58 med morfolin under basiske betingelser i et organisk oppløsningsmiddel for å fremstille henholdsvis 2-halo, 4-morfolinotienopyrimidin- og 4-morfolinofuranopyrimidinforbindelsene 59 og 60, hvor X er O eller S; Hal er Cl, Br eller I; og R<1>og R<2>er som definert for forbindelsene med formlene Iab.

Reaksjonsskjema 3

Reaksjonsskjema 3 viser en generell fremgangsmåte for derivatisering av 6-stillingen i 2-halo, 4-morfolino, 6-hydrogentienopyrimidin- og 4-morfolinofuranopyrimidinforbindelsene 61 og 62, hvor R<1>er H. Behandling av 61 eller 62 med et litieringsreagens for å fjerne 6-stillingsprotonet, etterfulgt av tilsetning av et acyleringsreagens R<10>C(O)Z hvor Z er en uttredende gruppe, slik som halogenid, NHS-ester, karboksylat eller dialkylamino, gir 2-halo, 4-morfolino, 6-acyltienopyrimidin- og 4-morfolinofuranopyrimidinforbindelsene 63 og 64, hvor X er O eller S; Hal er Cl, Br eller I; og R<2>og R<10>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b, eller forløpere eller prolegemidler til disse. Et eksempel på R<10>C(O)Z for å fremstille 6-formylforbindelser (R<10>= H) er N,N'-dimetylformamid (DMF).

Reaksjonsskjema 4

Reaksjonsskjema 4 viser en generell fremgangsmåte for kobling av Suzukitype mellom et 2-halopyrimidinmellomprodukt (65 og 66) og et monosyklisk heteroarylboratsyrereagens (R<15>= H) eller -esterreagens (R<15>= alkyl) 67 for å fremstille de 2-monosykliske heteroaryl (MoHy), 4-morfolinotienopyrimidin- og 4-morfolinofuranopyrimidinforbindelsene (68 og 69) med formlene Ia-b, hvor X er O eller S; Hal er Cl, Br eller I; og R<1>og R<2>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b, eller forløpere eller prolegemidler til disse. For oversikter over Suzuki-reaksjonen, se Miyaura et al. (1995), Chem. Rev., 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999), J. Organomet. Chem., 576:147-168; Suzuki, A. i Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., red., VCH, Weinheim, DE (1998), s. 49-97. Palladiumkatalysatoren kan være hvilken som helst som vanligvis anvendes til krysskoblinger av Suzuki-type, slik som PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al. (2003), Bioorganic & Med. Chem. Letters, 13:4143-4145; Molander et al. (2002), Organic Letters, 4(11):1867-1870; US 6 448 433).

73 75

Reaksjonsskjema 5

Reaksjonsskjema 5 viser en generell fremgangsmåte for syntesen av alkyner 71, som kan brukes til å fremstille alkynylerte derivater av forbindelsene 72 og 73.

Propargylsyreaminer 71 kan fremstilles ved omsetning av propargylbromid 70 med et amin med formel R<10>R<11>NH (hvor R<10>og R<11>er uavhengig valgt blant H, alkyl, aryl og heteroaryl, eller R<10>og R<11>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring) i nærvær av en passende base (Cs2CO3 eller lignende). For oversikter over alkynylaminer og beslektede synteser, se Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; og Viehe, H.G. (1967), Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778. Alkyner 71 kan deretter omsettes med mellomprodukter 72 (X<2>= brom eller jod) eller 73 (via Sonogashira-kobling), hvorved man får forbindelsene henholdsvis 74 og 75, hvor X er O eller S; og R<2>og R<3>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b.

73 79

Reaksjonsskjema 6

Reaksjonsskjema 6 viser en generell fremgangsmåte for syntesen av alkyner 77, som kan brukes til å fremstille alkynylerte derivater av forbindelsene 72 og 73. Gemdialkylpropargylsyreaminer 77 kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter beskrevet av Zaragoza et al. (2004), J. Med. Chem., 47:2833. I henhold til reaksjonsskjema 6 kan gemdialkylklorid 76 (R<14>og R<15>er uavhengig metyl, etyl eller annen alkylgruppe) omsettes med et amin med formel R<10>R<11>NH (hvor R<10>og R<11>er uavhengig valgt blant H, alkyl, aryl og heteroaryl, eller R<10>og R<11>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring) i nærvær av CuCl og en passende base (f.eks. TEA eller lignende), hvorved man får alkynet 77. Alkyn 77 kan omsettes med mellomprodukter 72 eller 73 (via Sonogashira-kobling), hvorved man får henholdsvis forbindelsene 78 og 79, hvor X er O eller S; og R<2>og R<3>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b.

73 83

Reaksjonsskjema 7

Reaksjonsskjema 7 viser en generell fremgangsmåte for syntesen av alkyner 81, som kan brukes til å fremstille alkynylerte derivater av forbindelsene 72 og 73. But-3-yn-1-aminer 81 (hvor R<14>og R<15>er uavhengig H, alkyl, aryl eller heteroaryl, eller R<14>og R<15>danner sammen med karbonatomet som de er bundet til, en karbosyklisk eller heterosyklisk ring) kan fremstilles fra omsetning av alkyner 80 (LG = tosylat eller annen uttredende gruppe) med et amin med formel R<10>R<11>NH (hvor R<10>og R<11>er uavhengig valgt blant H, alkyl, aryl og heteroaryl, eller R<10>og R<11>danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en heterosyklisk ring) ved å anvende fremgangsmåten beskrevet av Olomucki, M. et al. (1960), Ann. Chim., 5:845. Alkyner 81 kan deretter omsettes med mellomprodukter 72 eller 73 (via Sonogashira-kobling) i henhold til beskrivelsene som er gitt for reaksjonsskjemaene 5 og 6, hvorved man får forbindelsene henholdsvis 82 og 83, hvor X er O eller S; og R<2>og R<3>er som definert for forbindelsene med formlene Ia-b.

Separasjonsmetoder

Ved fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan det være fordelaktig å separere reaksjonsprodukter fra hverandre og/eller fra utgangsmaterialer. De ønskede produkter fra hvert trinn eller hver serie av trinn separeres og/eller renses (heretter separeres) til den ønskede grad av homogenitet ved hjelp av teknikkene som er vanlige på fagområdet. Vanligvis involverer slike separasjoner flerfaseekstraksjon, krystallisasjon fra et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, destillasjon, sublimasjon eller kromatografi. Kromatografi kan involvere ethvert antall metoder, inkludert f.eks. reversfase og normalfase; størrelsesutelukkelse; ionebytting; væskekromatografimetoder og -apparatur med høyt, middels eller lavt trykk; småskalaanalytisk; simulert lag i bevegelse (SMB) og preparativ tynn- eller tykksjiktkromatografi, samt teknikker med småskalatynnsjikt- og -hurtigkromatografi.

En annen klasse av separasjonsmetoder involverer behandling av en blanding med et reagens valgt for å binde seg til eller på annen måte gjøre et ønsket produkt, uomsatt utgangsmateriale, reaksjonsbiprodukt eller lignende separerbart. Slike reagenser omfatter adsorberingsmidler eller absorberingsmidler, slik som aktivert karbon, molekylsikter, ionebyttermedier eller lignende. Alternativt kan reagensene være syrer i tilfellet med et basisk materiale, baser i tilfellet med et surt materiale, bindingsreagenser, slik som antistoffer, bindingsproteiner, selektive kelatorer, slik som kroneetere, væske-/væskeioneekstraksjonsreagenser (LIX) eller lignende.

Utvelgelse av passende separasjonsmetoder avhenger av typen til de involverte materialer, f.eks. kokepunkt og molekylvekt ved destillasjon og sublimasjon, tilstedeværelse eller fravær av polare funksjonelle grupper ved kromatografi, stabilitet til materialer i sure og basiske medier ved multifaseekstraksjon og lignende. En person med fagkunnskaper på området vil anvende teknikker som mest sannsynlig vil føre til oppnåelse av den ønskede separasjon.

Diastereomerblandinger kan separeres i de individuelle diastereoisomerer på grunnlag av deres fysikalsk-kjemiske forskjeller ved hjelp av metoder som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området, slik som ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon. Enantiomerer kan separeres ved å omdanne enantiomerblandingen til en diastereomerblanding ved omsetning med en passende, optisk aktiv forbindelse (f.eks. kiralt hjelpestoff, slik som en kiral alkohol eller Moshers syreklorid), separere diastereomerene og omdanne (f.eks. hydrolysere) enkeltdiastereoisomerene til de tilsvarende rene enantiomerer. Noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være atropisomerer (f.eks. substituerte biarylforbindelser), og anses som del av denne oppfinnelsen. Enantiomerer kan også separeres ved bruk av en kiral HPLC-kolonne.

En enkeltstereoisomer, f.eks. en enantiomer, som er i det vesentlige fri for sin stereoisomer, kan oppnås ved oppløsning av den racemiske blandingen ved å anvende en slik metode som dannelse av diastereomerer under anvendelse av optisk aktive oppløsningsmidler (Eliel, E. og Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C.H. (1975), J. Chromatogr., 113(3):283-302). Racemiske blandinger av kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen kan separeres og isoleres ved hjelp av hvilken som helst egnet metode, inkludert: (1) dannelse av ioniske diastereomersalter med kirale forbindelser og separasjon ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller andre metoder; (2) dannelse av diastereomerforbindelser med kirale, derivatiserende reagenser, separasjon av diastereomerene og omdannelse til de rene stereoisomerene; og (3) separasjon av de i det vesentlige rene eller anrikede stereoisomerer direkte under kirale betingelser. Se "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, red., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

Under metode (1) kan diastereomersalter dannes ved omsetning av enantiomert rene, kirale baser, slik som brucin, kinin, efedrin, stryknin, α-metyl- βfenyletylamin (amfetamin) og lignende med asymmetriske forbindelser som bærer sur gruppe, slik som karboksylsyre og sulfonsyre. Diastereomersaltene kan induseres til å separere ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon eller ionekromatografi. For separasjon av de optiske isomerene av aminoforbindelser kan tilsetning av kirale karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som kamfersulfonsyre, vinsyre, mandelsyre eller melkesyre, resultere i dannelse av diastereomersaltene.

Alternativt omsettes ved hjelp av metode (2) substratet som skal oppløses, med én enantiomer av en kiral forbindelse for å danne et diastereomerpar (E. og S. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, s. 322).

Diastereomerforbindelser kan dannes ved å omsette asymmetriske forbindelser med enantiomert rene, kirale, derivatiserende reagenser, slik som mentylderivater, etterfulgt av separasjon av diastereomerene og hydrolyse, hvorved man får den rene eller anrikede enantiomer. En metode for bestemmelse av optisk renhet involverer fremstilling av kirale estere, slik som en mentylester, f.eks. (-)-mentylklorformiat, i nærvær av en base, eller Mosher-ester, α-metoksy- α-(trifluormetyl)fenylacetat (Jacob III, J. Org. Chem. (1982), 47:4165) av den racemiske blandingen og analysering av<1>H-NMR-spekteret med hensyn til tilstedeværelsen av de to atropisomere enantiomerer eller diastereomerer. Stabile diastereomerer av atropisomere forbindelser kan separeres og isoleres ved hjelp av normalog reversfasekromatografi ved å følge metoder for separasjon av atropisomere naftylisokinoliner (WO 96/15111). Ved hjelp av metode (3) kan en racemisk blanding av to enantiomerer separeres ved hjelp av kromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase ("Chiral Liquid Chromatography" (1989), W.J. Lough, red., Chapman og Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr. (1990), 513:375-378). Det kan skjelnes mellom anrikede eller rensede enantiomerer ved hjelp av metoder som brukes til å skjelne mellom andre kirale molekyler med asymmetriske karbonatomer, slik som optisk rotasjon og sirkulærdikroisme.

Biologisk evaluering

Bestemmelse av virkningen av PI3-kinaseaktivitet av en forbindelse med en av formlene Ia-b er mulig ved hjelp av en rekke direkte og indirekte påvisningsmetoder.

Bestemte eksempelvise forbindelser beskrevet her, ble analysert med hensyn til PI3K-bindingsaktivitet (eksempel 460) og aktivitet in vitro mot tumorceller (eksempel 461).

Området for PI3K-bindingsaktiviteter var mindre enn 1 nM (nanomol) til ca. 10 µM (mikromol). Bestemte eksempelvise forbindelser ifølge oppfinnelsen hadde PI3K-bindingsaktivitet med IC50-verdier lavere enn 10 nM. Bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen hadde tumorcellebasert aktivitet med IC50-verdier lavere enn 100 nM.

Den cytotoksiske eller cytostatiske aktiviteten til eksempelvise forbindelser med formlene Ia-b ble målt ved å etablere en prolifererende pattedyrtumorcellelinje i et celledyrkingsmedium, tilsette en forbindelse med en av formlene Ia-b, dyrke cellene i et tidsrom fra ca. 6 timer til ca. 5 dager og måle cellelevedyktighet (eksempel 461).

Cellebaserte analyser in vitro ble brukt til å måle levedyktighet, det vil si proliferasjon (IC50), cytotoksisitet (EC50) og induksjon av apoptose (kaspaseaktivering).

Styrken in vitro av eksempelvise forbindelser med formlene Ia-b ble målt ved hjelp av celleproliferasjonsanalysen, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, kommersielt tilgjengelig fra Promega Corp., Madison, WI (eksempel 461). Denne homogene analysemetoden er basert på den rekombinante ekspresjonen av Coleoptera-luciferase (US 5 583 024, US 5 674 713, US 5 700 670) og bestemmer antallet levedyktige celler i kultur basert på kvantifisering av den tilstedeværende ATP, en indikator for metabolsk aktive celler (Crouch et al. (1993), J. Immunol. Meth., 160:81-88; US 6 602 677). CellTiter-Glo-analysen ble utført i 96- eller 384-brønners format, noe som gjorde den passende for automatisert screening med høy gjennomstrømning (HTS) (Cree et al. (1995), AntiCancer Drugs, 6:398-404). Den homogene analysefremgangsmåten involverer tilsetning av enkeltreagenset (Cell-Titer-Glo-reagens) direkte til celler dyrket i serumsupplert medium. Trinn med cellevasking, fjerning av medium og flere pipetteringstrinn er ikke påkrevd. Systemet påviser så få som 15 celler/brønn i et 384-brønners format i løpet av 10 minutter etter tilsetning av reagens og blanding.

Det homogene "tilsett-bland-mål"-formatet resulterer i cellelyse og generering av et luminescerende signal som er proporsjonalt med mengden av ATP som er til stede. Mengden av ATP er direkte proporsjonal med antallet celler til stede i kultur. CellTiter-Gloanalysen genererer et luminescerende signal av

"glødetype", produsert ved hjelp av luciferasereaksjonen, som har en halveringstid som generelt er mer enn 5 timer, avhengig av celletype og medium som brukes. Levedyktige celler gjenspeiles i relative luminescensenheter (RLU). Substratet, Beetle Luciferin, dekarboksyleres oksidativt ved hjelp av rekombinant ildflueluciferase med ledsagende omdannelse av ATP til AMP og generering av fotoner. Den forlengede halveringstiden eliminerer behovet for bruk av reagensinjektorer og gir fleksibilitet for kontinuerlig eller satsvis prosesseringsmåte med flere plater. Denne celleproliferasjonsanalysen kan anvendes med forskjellige multibrønn-formater, f.eks. 96- eller 384-brønners format. Data kan måles ved hjelp av luminometer eller CCD-kameraavbildingsanordning. Luminescensutstrømningen presenteres som relative lysenheter (RLU), målt over tid.

De antiproliferative effektene av eksempelvise forbindelser med formlene Ia-b ble målt ved hjelp av CellTiter-Glo-analysen (eksempel 461) mot flere tumorcellelinjer, inkludert PC3, Detroit 562 og MDAMB361.1. EC50-verdier ble fastslått for de testede forbindelser. Området for cellestyrkeaktiviteter in vitro var ca. 100 nM til ca. 10 µM.

Bestemte ADME-egenskaper ble målt for bestemte eksempelvise forbindelser ved hjelp av analyser som omfatter Caco-2-permeabilitet (eksempel 462), hepatocyttklarering (eksempel 463), cytokrom P450-inhibering (eksempel 464), cytokrom P450-induksjon (eksempel 465), plasmaproteinbinding (eksempel 466) og hERG-kanalblokkering (eksempel 467).

Eksempelvise forbindelser med formlene Ia-b, nr. 101-397 i tabell 1, og nr.

398-546 i tabell 2, som ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, har de følgende strukturformler med tilsvarende navn (ChemDraw Ultra, versjon 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) i tabellene 1 og 2. De følgende forbindelsene som ikke faller under rekkevidden av det foreliggende kravsett, er referanse utførelsesformer.

Tabell 1

Tabell 2

Administrering av forbindelser med formlene Ia-b

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av hvilken som helst vei som er passende for tilstanden som skal behandles. Egnede veier omfatter oral, parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intradermal, intratekal og epidural), transdermal, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonal og intranasal. For lokal immunundertrykkende behandling kan forbindelsene administreres ved hjelp av intralesjonal administrering, inkludert overrisling eller på annen måte å bringe transplantatet i kontakt med inhibitoren før transplantasjon. Det vil forstås at den foretrukne vei kan variere med f.eks. tilstanden til mottakeren. Når forbindelsen administreres oralt, kan den være formulert som en pille, kapsel, tablett etc. med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. Når forbindelsen administreres parenteralt, kan den være formulert med et farmasøytisk akseptabelt parenteralt vehikkel og i en injiserbar enhetsdoseringsform, som nærmere beskrevet nedenfor.

En dose for å behandle menneskepasienter kan variere fra ca. 10 mg til ca. 1000 mg av forbindelser med formlene Ia-b. En typisk dose kan være ca. 100 mg til ca. 300 mg av forbindelsen. En dose kan administreres én gang om dagen (QID), to ganger pr. dag (BID) eller oftere, avhengig av de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskapene, inkludert absorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse av den bestemte forbindelse. I tillegg kan toksisitetsfaktorer påvirke doserings- og administreringsregimet. Når den administreres oralt, kan pillen, kapselen eller tabletten inntas daglig eller mindre hyppig i et spesifisert tidsrom. Regimet kan gjentas i et antall behandlingssykluser.

Metoder for behandling med forbindelser med fomler Ia-b

Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare til behandling av sykdommer, tilstander og/eller forstyrrelser, inkludert, men ikke begrenset til, slike som er kjennetegnet ved overekspresjon av lipidkinaser, f.eks. PI3-kinase. Et annet aspekt av denne oppfinnelsen omfatter følgelig fremgangsmåter for behandling eller forebyggelse av sykdommer eller tilstander som kan behandles eller forebygges ved å inhibere lipidkinaser, inkludert PI3.

Sykdommer og tilstander som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, kreft, slag, sukkersyke, hepatomegali, hjerte- og karsykdom, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, virussykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser, betennelse, neurologiske forstyrrelser, en hormonrelatert sykdom, tilstander forbundet med organtransplantasjon, immunsviktforstyrrelser, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksjonssykdommer, tilstander forbundet med celledød, trombinindusert blodplateaggregasjon, kronisk myelogen leukemi (CML), leversykdom, patologiske immuntilstander som involverer T-celleaktivering, og CNS-forstyrrelser hos en pasient. Ved én utførelsesform behandles menneskepasienten med en forbindelse med en av formlene Iab og et farmasøytisk akseptabelt bærermiddel, adjuvans eller vehikkel, hvor forbindelser med formlene Ia-b er til stede i en mengde for påvisbart å inhibere PI3-kinaseaktivitet.

Kreftsykdommer som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, bryst, eggstokk, livmorhals, prostata, testikkel, kjønns- og urinkanal, spiserør, strupehode, glioblastom, neuroblastom, magesekk, hud, keratoakantom, lunge, epidermoidkarsinom, storcellekarsinom, ikkesmåcellelungekarsinom (NSCLC), småcellekarsinom, lungeadenokarsinom, ben, tykktarm, adenom, bukspyttkjertel, adenokarsinom, tyreoid, follikkelkarsinom, udifferensiert karsinom, papillærkarsinom, seminom, melanom, sarkom, urinblærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloidforstyrrelser, lymfoidforstyrrelser, hårceller, bukhule og svelg (oralt), lepper, tunge, munn, svelg, tynntarm, colon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystem, Hodgkins og leukemi.

Hjerte- og karsykdommer som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, restenose, kardiomegali, aterosklerose, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvikt.

Neurodegenerativ sykdom som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Huntingtons sykdom og hjerneiskemi, og neurodegenerativ sykdom forårsaket av traumatisk skade, glutamatneurotoksisitet og hypoksi.

Inflammatoriske sykdommer som kan behandles i henhold til fremgangsmåtene ifølge denne oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, reumatoid artritt, psoriasis, kontaktdermatitt og forsinkede hypersensitivitetsreaksjoner.

Et annet aspekt av denne oppfinnelsen tilveiebringer en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandlingen av sykdommene eller tilstandene beskrevet her, hos et pattedyr, f.eks. et menneske, som lider av slik sykdom eller tilstand. Også tilveiebrakt er anvendelsen av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av sykdommene og tilstandene beskrevet her, hos et varmblodig dyr, slik som et pattedyr, f.eks. et menneske, som lider av slik forstyrrelse.

Farmasøytiske formuleringer

For å anvende en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen til den terapeutiske behandlingen (inkludert profylaktisk behandling) av pattedyr, inkludert mennesker, formuleres den normalt i overensstemmelse med standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat. Ifølge dette aspektet av oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.

En typisk formulering fremstilles ved å blande en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse og en bærer, et fortynningsmiddel eller en eksipiens. Egnede bærere, fortynningsmidler og eksipienser er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området, og omfatter slike materialer som karbohydrater, vokser, vannoppløselige og/eller svellbare polymerer, hydrofile eller hydrofobe materialer, gelatin, oljer, oppløsningsmidler, vann og lignende. Den bestemte bærer, fortynner eller eksipiens som brukes, vil avhenge av måtene som forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse appliseres på, og formålet som forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse appliseres for. Oppløsningsmidler velges generelt basert på oppløsningsmidler som er kjent for dem med fagkunnskaper på området som sikre (GRAS) for å bli administrert til et pattedyr. Generelt er sikre oppløsningsmidler ikke-toksiske, vandige oppløsningsmidler, slik som vann og andre ikke-toksiske oppløsningsmidler som er oppløselige eller blandbare i vann. Egnede vandige oppløsningsmidler omfatter vann, etanol, propylenglykol, polyetylenglykoler (f.eks. PEG 400, PEG 300) etc. og blandinger derav. Formuleringene kan også omfatte ett eller flere bufferstoffer, stabiliseringsmidler, overflateaktive midler, fuktemidler, smøremidler, emulgeringsmidler, oppslemmingsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, opakgivende midler, glidemidler, bearbeidelseshjelpemidler, fargestoffer, søtningsmidler, luktmidler, smaksmidler og andre kjente additiver for å gi en smakfull presentasjon av legemidlet (det vil si en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk preparat derav), eller for å hjelpe til i fremstillingen av det farmasøytiske produkt (det vil si medikament).

Formuleringene kan fremstilles ved anvendelse av vanlige oppløsnings- og blandefremgangsmåter. For eksempel oppløses legemiddelstoffet i løs form (det vil si forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse eller stabilisert form av forbindelsen, f.eks. kompleks med et syklodekstrinderivat eller annet kjent kompleksdannelsesmiddel) i et egnet oppløsningsmiddel i nærvær av én eller flere av eksipiensene beskrevet ovenfor. Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse formuleres vanligvis i farmasøytiske doseringsformer for å tilveiebringe en lett kontrollerbar dosering av legemidlet og muliggjøre pasientaksept overfor det foreskrevne regimet.

Det farmasøytiske preparatet (eller formuleringen) for applikasjon kan emballeres på mange forskjellige måter, avhengig av metoden som anvendes for å administrere legemidlet. Generelt omfatter en artikkel for distribusjon en beholder hvori det er plassert den farmasøytiske formulering i en passende form. Egnede beholdere er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området, og omfatter slike materialer som flasker (av plast og glass), poser, ampuller, plastposer, metallsylindere og lignende. Beholderen kan også omfatte en inngrepssikret montering for å forhindre uforsiktig tilgang til innholdet i pakningen. I tillegg er det på beholderen plassert en merkelapp som beskriver innholdet i beholderen. Merkelappen kan også omfatte passende advarsler.

Farmasøytiske formuleringer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles for forskjellige administreringsveier og -typer. For eksempel kan en forbindelse med en av formlene Ia-b som har den ønskede grad av renhet, eventuelt blandes med farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, bærere, eksipienser eller stabiliseringsmidler (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980), 16. utg., Osol, A. red.) i form av en lyofilisert formulering, oppmalt pulver eller en vandig oppløsning. Formuleringen kan utføres ved å blande ved omgivelsestemperatur ved den passende pH, og ved den ønskede renhetsgrad, med fysiologisk akseptable bærere, det vil si bærere som er ikketoksiske for mottakere av doseringene og konsentrasjonene som anvendes. pH-verdien til formuleringen avhenger hovedsakelig av den bestemte anvendelsen og konsentrasjonen av forbindelsen, men kan variere fra ca. 3 til ca. 8. Formulering i en acetatbuffer ved pH 5 er en egnet utførelsesform.

Forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen for anvendelse er her fortrinnsvis steril. Formuleringer som skal anvendes til

administrering in vivo, må særlig være sterile. Slik sterilisering utføres lett ved filtrering gjennom sterile filtreringsmembraner.

Forbindelsen kan vanligvis lagres som et fast preparat, en lyofilisert formulering eller som en vandig oppløsning.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen vil bli formulert, dosert og administrert på en måte, det vil si mengder, konsentrasjoner, planer, forløp, vehikler og administreringsvei, i overensstemmelse med god medisinsk praksis. Faktorer for vurdering i denne sammenheng omfatter den bestemte forstyrrelsen som behandles, det bestemte pattedyret som behandles, den kliniske tilstanden til den enkelte pasient, årsaken til forstyrrelsen, stedet for avlevering av midlet, administreringsmetoden, administreringsplanen og andre faktorer som er kjent for praktiserende leger. Den "terapeutisk effektive mengde" av forbindelsen som skal administreres, vil bli styrt av slike vurderinger, og er den minimale mengden som er nødvendig for å forebygge, lindre eller behandle den koagulasjonsfaktormedierte forstyrrelse. En slik mengde er fortrinnsvis under den mengden som er toksisk for verten, eller som gjør verten betydelig mer mottakelig for blødning.

Som et generelt forslag vil den innledende farmasøytisk effektive mengde av inhibitoren som administreres parenteralt pr. dose, være i området ca. 0,01-100 mg/kg, nemlig ca. 0,1-20 mg/kg pasientkroppsvekt pr. dag, idet det typiske innledende området for forbindelse som brukes, er 0,3-15 mg/kg/dag.

Akseptable fortynningsmidler, bærere, eksipienser og stabiliseringsmidler er ikke-toksiske for mottakere ved de doseringene og konsentrasjonene som anvendes, og omfatter buffere, slik som fosfat, sitrat og andre organiske syrer; antioksidanter, inkludert askorbinsyre og metionin; konserveringsmidler (slik som oktadekyldimetylbenzylammoniumklorid; heksametoniumklorid; benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid; fenol, butyl- eller benzylalkohol; alkylparabener, slik som metyl- eller propylparaben; katekol; resorcinol; sykloheksanol; 3-pentanol; og m-kresol); polypeptider med lav molekylvekt (mindre enn ca. 10 rester); proteiner, slik som serumalbumin, gelatin eller immunglobuliner; hydrofile polymerer, slik som polyvinylpyrrolidon; aminosyrer, slik som glysin, glutamin, asparagin, histidin, arginin eller lysin; monosakkarider, disakkarider og andre karbohydrater, inkludert glukose, mannose eller dekstriner; kelateringsmidler, slik som EDTA; sukkere, slik som sukrose, mannitol, trehalose eller sorbitol; saltdannende motioner, slik som natrium; metallkomplekser (f.eks. Zn-protein-komplekser); og/eller ikkeioniske, overflateaktive midler, slik som TWEEN, PLURONICS eller polyetylenglykol (PEG). De aktive farmasøytiske bestanddelene kan også være innfanget i mikrokapsler fremstilt f.eks. ved hjelp av koaservasjonsteknikker, eller ved hjelp av grenseflatepolymerisering, f.eks. henholdsvis hydroksymetylcellulose- eller gelatinmikrokapsler og poly(metylmetakrylat)-mikrokapsler, i kolloidale legemiddelavleveringssystemer (f.eks. liposomer, albuminmikrokuler, mikroemulsjoner, nanopartikler og nanokapsler) eller i makroemulsjoner. Slike teknikker er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Scienses, 16. utg., Osol, A. red.

(1980).

Preparater med langvarig frigivelse av forbindelser med formlene Ia-b kan fremstilles. Passende eksempler på preparater med langvarig frigivelse omfatter semipermeable matrikser av faste, hydrofobe polymerer som inneholder en forbindelse med en av formlene Ia-b, hvor matriksene er i form av formede artikler, f.eks. filmer eller mikrokapsler. Eksempler på matrikser med langvarig frigivelse omfatter polyestere, hydrogeler (f.eks. poly-(2-hydroksyetylmetakrylat) eller poly(vinylalkohol)), polylaktider (US-patent nr. 3 773 919), kopolymerer av L-glutaminsyre og gamma-etyl-L-glutamat, ikkenedbrytbart etylenvinylacetat, nedbrytbare melkesyreglykolsyrekopolymerer, slik som LUPRON DEPOT (injiserbare mikrokuler sammensatt av melkesyreglykolsyrekopolymer og leuprolidacetat) og poly-D-(-)-3-hydroksysmørsyre.

Formuleringene omfatter dem som er egnet for administreringsveiene som er nærmere omtalt her. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform, og kan fremstilles ved hjelp av hvilken som helst av metodene som er godt kjent innen farmasien. Teknikker og formuleringer finnes generelt i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Slike metoder omfatter trinnet med å bringe den aktive bestanddelen i forbindelse med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved jevnt og intimt å bringe den aktive bestanddelen i forbindelse med de flytende bærere eller finmalte faste bærere eller begge deler, og så om nødvendig forme produktet.

Formuleringer av en forbindelse med en av formlene Ia-b som er egnet for oral administrering, kan fremstilles som atskilte enheter, slik som piller, kapsler, kapsler med pulver eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av en forbindelse med en av formlene Ia-b.

Pressede tabletter kan fremstilles ved å presse i en egnet maskin den aktive bestanddelen i en frittflytende form, slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, konserveringsmiddel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan lages ved å støpe i en egnet maskin en blanding av den oppmalte aktive bestanddel fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller forsynes med et hakk og eventuelt formuleres slik at de gir sakte eller regulert frigivelse av den aktive bestanddelen derfra.

Tabletter, pastiller, sugetabletter, vann- eller oljesuspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, f.eks. gelatinkapsler, siruper eller eliksirer kan fremstilles for oral bruk. Formuleringer av forbindelser med formlene Ia-b ment for oral bruk, kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode som er kjent på fagområdet for fremstillingen av farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler, inkludert søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserveringsmidler, for å tilveiebringe et velsmakende preparat. Tabletter som inneholder den aktive bestanddelen i blanding med ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel eksipiens som er egnet for fremstilling av tabletter, er akseptable. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsium- eller natriumkarbonat, laktose, kalsium- eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, slik som maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, slik som stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, slik som magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletter kan være ubelagte eller kan belegges ved hjelp av kjente teknikker, inkludert mikroinnkapsling, for å forsinke desintegrasjon og adsorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en vedvarende virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et tidsforsinkende materiale, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks.

For behandling av øyet eller andre utvendige vev, f.eks. munn og hud, appliseres formuleringene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem som inneholder den aktive bestanddelen eller de aktive bestanddelene i en mengde på f.eks. 0,075-20 vekt%. Når de formuleres i en salve, kan de aktive bestanddelene anvendes sammen med enten en parafinisk eller vannblandbar salvebasis. De aktive bestanddelene kan alternativt formuleres i en krem sammen med en olje-i-vannkrembasis.

Om ønsket kan den vandige fasen i krembasisen omfatte en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, slik som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol (inkludert PEG 400) og blandinger derav. De topiske formuleringene kan på ønskelig måte omfatte en forbindelse som øker absorpsjon eller penetrasjon av den aktive bestanddelen gjennom huden eller andre angrepne områder. Eksempler på slike dermale penetrasjonsfremmere omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.

Oljefasen i emulsjonene ifølge denne oppfinnelsen kan være sammensatt av kjente bestanddeler på en kjent måte. Selv om fasen kan omfatte kun et emulgeringsmiddel, er det ønskelig at den omfatter en blanding av minst ett emulgeringsmiddel og et fett eller en olje, eller med både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det inkludert et hydrofilt emulgeringsmiddel sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseringsmiddel. Det er også foretrukket å inkludere både en olje og et fett. Til sammen utgjør emulgeringsmidlet eller emulgeringsmidlene med eller uten stabiliseringsmiddel eller stabiliseringsmidler den såkalte emulgerende voks, og voksen sammen med oljen og fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasis som danner den oljedispergerte fasen i kremformuleringene. Emulgeringsmidler og emulsjonsstabiliseringsmidler egnet for bruk i formuleringen ifølge oppfinnelsen, omfatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, benzylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat.

Vandige suspensjoner av forbindelser med formlene Ia-b inneholder de aktive materialene i blanding med eksipienser egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser omfatter et oppslemmingsmiddel, slik som natriumkarboksymetylcellulose, krysskarmellose, povidon, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon, tragantgummi og akasiegummi, og dispergerings- eller fuktemidler, slik som et naturlig forekommende fosfatid (f.eks. lecitin), et kondensasjonsprodukt av et alkylenoksid og en fettsyre (f.eks. polyoksyetylenstearat), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en langkjedet, alifatisk alkohol (f.eks. heptadekaetylenoksycetanol), et kondensasjonsprodukt av etylenoksid og en delester avledet fra en fettsyre og et heksitolanhydrid (f.eks. polyoksyetylensorbitanmonooleat). Den vandige suspensjonen kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler, slik som etyl- eller n-propyl-phydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.

De farmasøytiske preparatene av forbindelser med formlene Ia-b kan være i form av et sterilt, injiserbart preparat, slik som en steril, injiserbar, vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til den kjente teknikk ved å anvende de egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler som er blitt nevnt ovenfor. Det sterile, injiserbare preparatet kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, slik som en oppløsning i 1,3-butandiol, eller fremstilt som et lyofilisert pulver. Blant de akseptable vehiklene og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isoton natriumkloridoppløsning. I tillegg kan sterile, faste oljer passende anvendes som et oppløsningsmiddel eller oppslemmingsmedium. For dette formålet kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg kan likeledes slike fettsyrer som oljesyre anvendes ved fremstillingen av injiserbare preparater.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialet for å fremstille en enkeltdoseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles og den bestemte administreringsmåten. For eksempel kan en formulering med tidsbestemt frigivelse ment for oral administrering til mennesker, inneholde ca. 1-1000 mg aktivt materiale kompoundert sammen med en passende og bekvem mengde bærermateriale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 % av de totale preparatene (vekt:vekt). Det farmasøytiske preparatet kan fremstilles for å tilveiebringe lett målbare mengder for administrering. For eksempel kan en vandig oppløsning ment for intravenøs innsprøyting inneholde ca. 3-500 µg av den aktive bestanddelen pr. ml oppløsning, slik at det kan skje innsprøyting av et egnet volum ved en hastighet på ca. 30 ml/time.

Formuleringer egnet for parenteral administrering, omfatter vandige og ikkevandige, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isoton sammen med blodet til den påtenkte mottaker; og vandige og ikke-vandige, sterile suspensjoner som kan omfatte oppslemmingsmidler og fortykningsmidler.

Formuleringer som er egnet for topisk administrering til øyet, omfatter også øyedråper hvor den aktive bestanddelen er oppløst eller oppslemmet i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive bestanddel. Den aktive bestanddelen er fortrinnsvis til stede i slike formuleringer ved en konsentrasjon på ca. 0,5-20 vekt%, f.eks.

0,5-10 vekt%, f.eks. ca. 1,5 vekt%.

Formuleringer egnet for topisk administrering i munnen, omfatter sugetabletter som omfatter den aktive bestanddelen i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddelen i en inert basis, slik som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasie; og munnvann som omfatter den aktive bestanddelen i en egnet flytende bærer.

Formuleringer for rektal administrering kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis som omfatter f.eks. kakaosmør eller et salisylat.

Formuleringer egnet for intrapulmonal eller nasal administrering, har en partikkelstørrelse f.eks. i området 0,1-500 μm (inkludert partikkelstørrelser i et område mellom 0,1 og 500 μm i trinnvise økende μm, slik som 0,5, 1, 30 μm, 35 μm etc.), som administreres ved hjelp av hurtig inhalasjon gjennom nesegangen eller ved inhalasjon gjennom munnen for å nå de alveolære hulrom. Egnede formuleringer omfatter vann- eller oljeoppløsninger av den aktive bestanddel. Formuleringer egnet for aerosol- eller tørrpulveradministrering, kan fremstilles i henhold til vanlige metoder, og kan avleveres sammen med andre terapeutiske midler, slik som forbindelser som hittil har vært brukt ved behandlingen eller profylaksen av forstyrrelser som beskrevet nedenfor.

Formuleringer egnet for vaginal administrering, kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformuleringer som i tillegg til den aktive bestanddelen inneholder slike bærere som er kjent på fagområdet for å være passende.

Formuleringene kan emballeres i endose- eller flerdosebeholdere, f.eks. lukkede ampuller og små flasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetningen av den sterile, flytende bærer, f.eks. vann, for injeksjon umiddelbart før bruk. Improviserte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er beskrevet tidligere. Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller daglig enhetsunderdose, som angitt ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av den aktive bestanddel.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre veterinærmedisinske preparater som omfatter minst én aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en veterinærmedisinsk bærer for den. Veterinærmedisinske bærere er materialer som kan anvendes for det formål å administrere preparatet, og kan være faste, flytende eller gassformige materialer som ellers er inerte eller akseptable innen veterinærmedisinen, og som er kompatible med den aktive bestanddel. Disse veterinærmedisinske preparatene kan administreres parenteralt, oralt eller ved hjelp av hvilken som helst annen vei.

Kombinasjonsbehandling

Forbindelsene med formlene Ia-b kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandlingen av en sykdom eller forstyrrelse som er beskrevet her, slik som en hyperproliferativ forstyrrelse (f.eks. kreft). Ved bestemte utførelsesformer kombineres en forbindelse med en av formlene Ia-b i en farmasøytisk kombinasjonsformulering eller doseringsregime som kombinasjonsbehandling, med en andre forbindelse som har antihyperproliferative egenskaper, eller som er anvendbar for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse (f.eks. kreft). Den andre forbindelsen i den farmasøytiske kombinasjonsformuleringen eller det farmasøytiske doseringsregimet har fortrinnsvis komplementære aktiviteter til forbindelsen med formlene Ia-b, slik at de ikke på skadelig måte påvirker hverandre. Slike forbindelser er passende til stede i kombinasjon i mengder som er effektive for det påtenkte formål. Ved én utførelsesform omfatter et preparat ifølge denne oppfinnelsen en forbindelse med en av formlene Ia-b, eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med et slikt kjemoterapeutisk middel som beskrevet her.

Kombinasjonsbehandlingen kan administreres som et samtidig eller sekvensvis regime. Når den administreres sekvensvis, kan kombinasjonen administreres i to eller flere administreringer. Den kombinerte administrering omfatter samadministrering, anvendelse av separate formuleringer eller en farmasøytisk enkeltformulering, og på hverandre følgende administrering i begge rekkefølger, hvor det fortrinnsvis er et tidsrom hvor begge (eller alle) aktive midler utøver sine biologiske aktiviteter samtidig.

Egnede doseringer for hvilket som helst av de ovenfor nevnte samadministrerte midler er de som for tiden brukes, og kan reduseres på grunn av den kombinerte virkning (synergi) av det nyidentifiserte midlet og andre kjemoterapeutiske midler eller behandlinger.

Kombinasjonsbehandling kan gi "synergi" og vise seg å være "synergistisk", det vil si at effekten som oppnås når de aktive bestanddelene brukes sammen, er større enn summen av effektene som fås fra å bruke forbindelsene hver for seg. En synergistisk effekt kan oppnås når de aktive bestanddelene er: (1) samformulert og administrert eller avlevert samtidig i en kombinert enhetsdoseringsformulering; (2) avlevert ved hjelp av alternering eller parallelt som separate formuleringer; eller (3) ved et annet regime. Når de avleveres ved alternerende terapi, kan det oppnås en synergistisk effekt når forbindelsene administreres eller avleveres etter hverandre, f.eks. ved forskjellige injeksjoner i separate sprøyter, separate piller eller kapsler, eller separate innsprøytinger. Generelt administreres under alternerende terapi en effektiv dosering av hver aktiv bestanddel etter hverandre, det vil si i serie, mens det ved kombinasjonsbehandling administreres effektive doseringer av to eller flere aktive bestanddeler sammen.

Ved en bestemt utførelsesform av antikreftbehandling kan en forbindelse med en av formlene Ia-b, eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kombineres med andre kjemoterapeutiske midler, hormonelle midler eller antistoffmidler, slik som dem beskrevet her, samt kombineres med kirurgisk behandling og strålebehandling. Kombinasjonsbehandlinger ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter således administreringen av minst én forbindelse med en av formlene Ia-b eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og anvendelsen av minst én annen kreftbehandlingsmetode.

Mengdene av forbindelsen eller forbindelsene med formlene Ia-b og det andre eller de øvrige farmasøytisk aktive, kjemoterapeutiske midlene og de relative valg av tidspunkt for administrering vil bli valgt for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt.

Metabolitter av forbindelser med formlene Ia-b

Innenfor omfanget av denne oppfinnelsen faller også de in vivo metabolske produkter av formlene Ia-b beskrevet her. Slike produkter kan fås f.eks. fra oksidasjonen, reduksjonen, hydrolysen, amideringen, deamideringen, forestringen, avestringen, den enzymatiske spaltingen og lignende av den administrerte forbindelsen. Oppfinnelsen omfatter følgelig metabolitter av forbindelser med formlene Ia-b, inkludert forbindelser fremstilt ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å bringe en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen i kontakt med et pattedyr i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et metabolsk produkt derav.

Metabolittprodukter identifiseres vanligvis ved å fremstille en radioaktivt 14 3

merket (f.eks. C eller H) isotop av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrere den parenteralt i en påvisbar dose (f.eks. mer enn ca. 0,5 mg/kg) til et dyr, slik som en rotte, en mus, et marsvin, en ape, eller til et menneske, la det gå tilstrekkelig tid for metabolisme (vanligvis ca. 30 sekunder til 30 timer) og isolere dens omdannelsesprodukter fra urinen, blodet eller andre biologiske prøver. Disse produktene isoleres lett ettersom de er merket (andre isoleres ved bruk av antistoffer som er i stand til å binde epitoper som overlever i metabolitten). Metabolittstrukturene bestemmes på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av MS-, LC/MS- eller NMR-analyse. Generelt gjøres analyse av metabolitter på samme måten som vanlige legemiddelmetabolismestudier som er godt kjent for dem med fagkunnskaper på området. Metabolittproduktene er, så lenge de ikke på annen måte finnes in vivo, anvendbare i diagnostiske analyser for terapeutisk dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Prolegemidler for forbindelser med formlene Ia-b

Prolegemidler omfatter forbindelser hvor en aminosyrerest eller en polypeptidkjede med to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyrerester er kovalent bundet gjennom en amid- eller esterbinding til en fri amino-, hydroksy- eller karboksylsyregruppe i en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Aminosyrerestene omfatter, men er ikke begrenset til, de 20 naturlig forekommende aminosyrer som vanligvis betegnes ved hjelp av trebokstavsymboler, og omfatter også fosfoserin, fosfotreonin, fosfotyrosin, 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, gammakarboksyglutamat, hippursyre, oktahydroindol-2-karboksylsyre, statin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, penicillamin, ornitin, 3-metylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin, homocystein, homoserin, metylalanin, parabenzoylfenylalanin, fenylglysin, propargylglysin, sarkosin, metioninsulfon og tert.-butylglysin.

En fri karboksylgruppe i en forbindelse med en av formlene Ia-b derivatiseres som et amid eller en alkylester. Som et annet eksempel kan forbindelser ifølge denne oppfinnelsen som omfatter frie hydroksygrupper, derivatiseres som prolegemidler ved å omdanne hydroksygruppen til en slik gruppe som, uten å være begrenset til, en fosfatester, hemisuksinat-, dimetylaminoacetat- eller fosforyloksymetyloksykarbonylgruppe, som skissert i Advanced Drug Delevery Reviews (1996), 19:115. Karbamatprolegemidler med hydroksy- og aminogrupper er også inkludert, og det er også karbonatprolegemidler, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper. Derivatisering av hydroksygrupper som (acyloksy)metyl- og (acyloksy)etyletere, hvor acylgruppen kan være en alkylester som eventuelt er substituert med grupper, inkludert, men ikke begrenset til, eter-, amin- og karboksylsyrefunksjonaliteter, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester, som beskrevet ovenfor, er også omfattet. Prolegemidler av denne typen er beskrevet i J. Med. Chem.

(1996), 39:10. Mer spesifikke eksempler omfatter erstatning av hydrogenatomet i alkoholgruppen med en slik gruppe som (C1-C6)alkanoyloksymetyl, 1-((C1-C6)alkanoyloksy)-etyl, 1-metyl-1-((C1-C6)alkanoyloksy)etyl, (C1-C6)alkoksykarbonyloksymetyl, N-(C1-C6)alkoksykarbonylaminometyl, suksinoyl, (C1-C6)alkanoyl, α-amino(C1-C4)alkanoyl, arylacyl og α-aminoacyl, eller α-aminoacyl- α-aminoacyl, hvor hver α-aminoacylgruppe er uavhengig valgt blant de naturlig forekommende L-aminosyrer, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alkyl)2 eller glykosyl (radikalet som fås fra fjerningen av en hydroksylgruppe i hemiacetalformen av et karbohydrat).

For ytterligere eksempler på prolegemiddelderivater, se f.eks.: a) Design of Prodrugs, redigert av H. Bundgaard (Elsevier, 1985), og Methods in Enzymology, vol. 42, s. 309-396, redigert av K. Widder et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, redigert av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5, "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); og e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984, hver av disse er spesifikt innarbeidet heri ved referanse.

Fremstilte artikler

Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en fremstilt artikkel eller et "sett" som inneholder materialer som er anvendbare til behandlingen av sykdommene og forstyrrelsene beskrevet ovenfor. Ved én utførelsesform omfatter settet en beholder som omfatter en forbindelse med en av formlene Ia-b, eller en stereoisomer, geometrisk isomer, tautomer, et solvat, en metabolitt eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller prolegemiddel derav. Settet kan videre omfatte en merkelapp eller et pakningsvedlegg på eller i forbindelse med beholderen. Uttrykket "pakningsvedlegg" brukes her for å henvise til instruksjoner som vanligvis er inkludert i kommersielle pakninger med terapeutiske produkter, som inneholder informasjon vedrørende indikasjonene, bruken, doseringen, administreringen, kontraindikasjonene og/eller advarslene vedrørende bruken av slike terapeutiske produkter. Egnede beholdere omfatter f.eks. flasker, ampuller, sprøyter, blisterpakning etc. Beholderen kan være dannet av mange forskjellige materialer, slik som glass eller plast. Beholderen kan inneholde en forbindelse med en av formlene Ia-b eller formulering derav som er effektiv for behandling av tilstanden, og kan ha en steril tilgangsåpning (f.eks. kan beholderen være en pose for intravenøs oppløsning eller en liten flaske som har en kork som er gjennomtrengbar ved hjelp av en hypodermisk injeksjonsnål). Minst ett aktivt middel i preparatet er en forbindelse med en av formlene Iab. Merkelappen eller pakningsvedlegget angir at preparatet anvendes til behandling av den valgte tilstand, slik som kreft. I tillegg kan merkelappen eller pakningsvedlegget angi at pasienten som skal behandles, er en som har en forstyrrelse, slik som en hyperproliferativ forstyrrelse, neurodegenerasjon, hjertehypertrofi, smerte, migrene eller en neurotraumatisk sykdom eller et neurotraumatisk tilfelle. Ved én utførelsesform angir merkelappen eller pakningsvedlegget at preparatet som omfatter en forbindelse med en av formlene Ia-b, kan brukes til å behandle en forstyrrelse som fås fra unormal cellevekst. Merkelappen eller pakningsvedlegget kan også angi at preparatet kan brukes til å behandle andre forstyrrelser. Den fremstilte artikkel kan alternativt, eller i tillegg, videre omfatte en andre beholder som omfatter en farmasøytisk akseptabel buffer, slik som bakteriostatisk vann for injeksjon (BWFI), fosfatbufret saltoppløsning, Ringers oppløsning og dekstroseoppløsning. Den kan videre omfatte andre materialer som er ønskelig ut fra et kommersielt standpunkt og brukerstandpunkt, inkludert andre bufferstoffer, fortynningsmidler, filtre, nåler og sprøyter.

Settet kan videre omfatte retningslinjer for administreringen av forbindelsen med formlene Ia-b og, dersom den er til stede, den andre farmasøytiske formuleringen. Dersom settet omfatter et første preparat som omfatter en forbindelse med en av formlene Ia-b og en andre farmasøytisk formulering, kan settet f.eks. videre omfatte retningslinjer for samtidig, sekvensvis eller separat administrering av det første og andre farmasøytiske preparatet til en pasient som trenger det.

Ved en annen utførelsesform er settene egnet for avleveringen av faste orale former av en forbindelse med en av formlene Ia-b, slik som tabletter eller kapsler. Et slikt sett omfatter fortrinnsvis et antall enhetsdoseringer. Slike sett kan omfatte et kort som har doseringene orientert i rekkefølgen for deres påtenkte bruk. Et eksempel på et slikt sett er en "blisterpakning". Blisterpakninger er godt kjent innen emballeringsindustrien, og er mye brukt til emballering av farmasøytiske enhetsdoseringsformer. Om ønsket kan det være tilveiebrakt et hukommelseshjelpemiddel, f.eks. i form av tall, bokstaver eller andre markeringer, eller med et kalendervedlegg som angir dagene i behandlingsplanen hvor doseringene kan administreres.

Ifølge én utførelsesform kan settet omfatte (a) en første beholder med en forbindelse med en av formlene Ia-b inneholdt deri; og eventuelt (b) en andre beholder med en andre farmasøytisk formulering inneholdt deri, hvor den andre farmasøytiske formuleringen omfatter en andre forbindelse med antihyperproliferativ aktivitet. Alternativt eller i tillegg kan settet videre omfatte en tredje beholder som omfatter en farmasøytisk akseptabel buffer, slik som bakteriostatisk vann for injeksjon (BWFI), fosfatbufret saltoppløsning, Ringers oppløsning og dekstroseoppløsning. Det kan videre omfatte andre materialer som er ønskelig ut fra et kommersielt standpunkt og brukerstandpunkt, inkludert andre bufferstoffer, fortynningsmidler, filtre, nåler og sprøyter.

Ved noen andre utførelsesformer hvor settet omfatter et preparat med formlene Ia-b og et andre terapeutisk middel, kan settet omfatte en beholder for oppbevaring av de separate preparatene, slik som en oppdelt flaske eller en oppdelt foliepakning, de separate preparatene kan imidlertid også være inneholdt i en eneste, ikke oppdelt beholder. Vanligvis omfatter settet retningslinjer for administreringen av de separate bestanddelene. Settformen er særlig fordelaktig når de separate bestanddelene fortrinnsvis administreres i forskjellige doseringsformer (f.eks. oralt og parenteralt), administreres i forskjellige doseringsintervaller, eller når titrering av enkeltbestanddelene i kombinasjonen er ønsket av den foreskrivende lege.

Generelle fremstillingsfremgangsmåter

Generell fremgangsmåte A

Suzuki-kobling

Koblingsreaksjonen av Suzuki-type er anvendbar for å binde et monosyklisk heteroaryl i 2-stillingen til pyrimidinringen (se reaksjonsskjema 4). Generelt kan substituert 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 5 eller substituert 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin 6 kombineres med 1,5 ekvivalenter 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin 7 og oppløses i 3 ekvivalenter natrium- eller kaliumkarbonat som en 1 molar oppløsning i vann og et likt volum acetonitril. En katalytisk mengde eller mer av et lavvalent palladiumreagens, slik som bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid, tilsettes. Mange forskjellige borsyrer eller borsyreestere kan brukes i stedet for den angitte pinakolborsyreester. Også alternativt kan nitrogenatomet i pyrimidin-2-aminet beskyttes, f.eks. med en tetrahydropyranylgruppe. I noen tilfeller ble kaliumacetat brukt i stedet for natriumkarbonat for å regulere pH-verdien i det vandige laget. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp, f.eks. til ca. 100-150 °C under trykk i en Biotage Optimizer-mikrobølgereaktor (Biotage, Inc.) i 10-30 minutter. Innholdet ble ekstrahert med etylacetat og et annet organisk oppløsningsmiddel. Etter inndamping av det organiske laget kan produktet, 8 eller 9, renses på silika eller ved hjelp av reversfase-HPLC.

Generell fremgangsmåte B-1

Amidkobling

4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre 13 eller 4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-karboksylsyre 14 behandles med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. av et alkylamin (R-NH2) og 3 ekv. DIPEA i DMF til omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen omrøres inntil omsetningen er fullstendig, og det ekstraheres i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget tørkes, filtreres og konsentreres, hvorved man får det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet renses via reversfase-HPLC, hvorved man får produkt 15 eller 16.

Generell fremgangsmåte B-2

Amidkobling

2-klor-4-morfolino-6-((piperazin-1-yl)metyl)tieno- [3,2-d]pyrimidin eller 2-klor-4-morfolino-6-((piperazin-1-yl)metyl)tieno[2,3-d]pyrimidin behandles med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. karboksylsyre (RCO2H) og 3 ekv. DIPEA i DMF til omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen omrøres inntil omsetningen er fullstendig, og det ekstraheres i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget tørkes, filtreres og konsentreres, hvorved man får det urensede mellomprodukt.

Generell fremgangsmåte B-3

Reduktiv aminering

R2

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 eller 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd ble oppløst til en 0,2 M konsentrasjon i dikloretan. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 1,5-2,0 ekvivalenter av et amin (R<1>R<2>NH), 10 ekvivalenter trimetylortoformiat og 1 ekvivalent eddiksyre. Blandingen fikk omrøres i 2-6 timer før tilsetning av 1,5 ekvivalenter natriumtriacetoksyborhydrid. Etter 12-16 timers omrøring ble reaksjonsblandingen helt over i mettet natriumkarbonat, og det ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Dette mellomproduktet ble enten renset på silikagel eller brukt urenset i neste reaksjon.

Generell fremgangsmåte B-4

Reduktiv aminering og acylering

Til 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbldehyd (2,0 g) i 50 ml toluen og 50 ml THF ble det tilsatt 20 ml 40 % metylamin i H2O. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 24 timer. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 50 ml MeOH og 50 ml THF, og NaBH4 ble tilsatt porsjonsvis. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 24 timer, og fullstendig omsetning ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/EtOH), hvorved man fikk 1,12 g (2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (53 % utbytte). MS (Q1) 300 (M<+>).

Til en 0,25-0,40 M oppløsning av (2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin i DCM avkjølt til 0 °C ble det tilsatt 1,5 ekv. TEA, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1-1,5 ekv. av et alkyl- eller arylsyreklorid eller sulfonylklorid fortynnet i DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur og overvåket med hensyn til fullførelse ved hjelp av LC/MS. Etter fullførelse ble reaksjonsvolumet økt med DCM, og fortynnet, vandig natriumbikarbonat ble tilsatt til oppløsningen. Det organiske laget og det vandige laget ble fraskilt. Til sist ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket (MgSO4). Den tørkede organiske oppløsning ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk acylerte forbindelser, inkludert N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (acetylklorid, 68 % utbytte, MS (Q1) 390,1 (M<+>); N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N metylnikotinamid (nikotinylklorid, 50 % utbytte, MS (Q1) 404 (M<+>); og N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (benzoylklorid, 25 % utbytte, MS (Q1) 403 (M<+>); eller sulfonerte forbindelser, inkludert (2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl-N-(metylsulfono)metanamin (metansulfonylklorid, 56 % utbytte, MS (Q1) 300 (M<+>).

10

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 (2,0 g) ble oppløst i 50 ml toluen og 50 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 20 ml 40 % metylamin i H2O.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 24 timer.

Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 50 ml MeOH og 50 ml THF, og NaBH4 ble tilsatt porsjonsvis. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 24 timer, og fullstendig omsetning ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/EtOH), hvorved man fikk 1,12 g (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (53 % utbytte). MS (Q1) 300 (M<+>).

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble oppløst i 10 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. benzoylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl, det ble ekstrahert med diklormetan, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Dette råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 0,45 g N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (67 % utbytte). MS (Q1) 404 (M<+>).

Alternativt ble (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin oppløst i 10 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. acetylklorid ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 0,61 g N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (64 % utbytte). MS (Q1) 341 (M<+>).

Alternativt ble (2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (4,06 mmol) oppløst i 10 ml diklormetan, avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. benzoylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum.

Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 1,69 g N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (100 % utbytte). MS (Q1) 419 (M<+>).

2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd ble oppløst i 20 ml toluen og 20 ml THF, etterfulgt av tilsetning av 15 ml 40 % metylamin i H2O, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og resten ble oppløst i 30 ml MeOH og 30 ml THF, etterfulgt av tilsetning av NaBH4. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i minst 24 timer, og produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Oppløsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2,53 g (2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (70 % utbytte). MS (Q1) 314 (M)<+>.

Generell fremgangsmåte B-5

Karbinamindannelse

Til en blanding av 4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (610 mg, 2,04 mmol), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (56 mg, 0,4 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-(N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU; 1,2 g, 3,1 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (1,4 ml, 8,1 mmol) i DMF (3 ml) ble det tilsatt ammoniumklorid (330 mg, 6,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med mettet, vandig NaHCO3 og saltoppløsning. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med mettet NaHCO3 og saltoppløsning, så tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-20 % MeOH i CH2Cl2), hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid (490 mg, 81 % utbytte).

Zirkonium(IV)klorid (780 mg, 3,3 mmol) ble tilsatt til en blanding av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid (400 mg, 1,3 mmol) i THF (8 ml) ved -10 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -10 °C. En oppløsning av metylmagnesiumbromid (2,7 ml, 3 M i Et2O) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble varmet opp til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. Den vandige oppløsningen ble så gjort basisk med mettet NaHCO3, og det ble igjen ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råblandingen ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-15 % MeOH i CH2Cl2), hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin (220 mg, 53 % utbytte).

Generell fremgangsmåte C-1

Sulfonamiddannelse

17 18

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-sulfonylklorid 17 ble oppslemmet i 1 ml DCM før tilsetning av 2 ekv. amin (R<1>R<2>NH) og 3 ekv. DIPEA. Reaksjonene ble overvåket ved hjelp av LCMS inntil de var fullstendige. Råreaksjonsblandingene ble fortynnet med etylacetat, det ble ekstrahert med mettet ammoniumklorid og tilbakeekstrahert én gang med etylacetat. De organiske lagene ble slått sammen og konsentrert til tørrhet. De urensede sulfonamidmellomprodukter 18 ble brukt direkte i de etterfølgende Suzukikoblinger.

Generell fremgangsmåte C-2

Sulfonamiddannelse

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin ble syntetisert da (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (3,67 mmol) ble oppløst i 10 ml diklormetan og avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. metansulfonylklorid ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O og 1 M HCl, det ble ekstrahert med diklormetan, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Råproduktet (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (1,38 g, 100 % utbytte) var 97-100 % rent ved hjelp av LCMS. MS (Q1) 377 (M)<+>.

Generell fremgangsmåte D-1

Alkoholsyntese

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 ble oppslemmet i en 0,2 molar konsentrasjon i THF, og det ble avkjølt til -50 °C i et bad av tørris og acetonitril før tilsetning av 2 ekvivalenter 2,5 M nBuLi i heksaner. Etter 15 minutter ble 3,0 molare ekvivalenter av et syklisk eller asyklisk keton tilsatt til oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble fortsatt omrørt ved -50° C i 1 time, og fikk så i de fleste tilfeller komme til 0 °C. Da reaksjonen var fullstendig som sett ved TLC eller massespektroskopi, ble reaksjonsblandingen helt over i en mettet ammoniumkloridoppløsning, og det ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske laget ble konsentrert og enten brukt som en råblanding eller renset på silika, eller produktet 12 kunne oppløses i en minimal mengde acetonitril og filtreres for å fjerne gjenværende utgangsmateriale 4.

Generell fremgangsmåte D-2

Aldehydsyntese

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (1,75 g, 6,85 mmol) i tørt THF (40 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium (nBuLi) i heksan (3,3 ml, 1,2 ekv.). Etter omrøring i 1 time ble tørt DMF (796 μl, 1,5 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C og så varmet sakte opp til romtemperatur. Etter ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, hvorved man fikk en gul utfelling. Denne ble samlet opp ved filtrering og lufttørket, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd (1,50 g) MS (Q1) 284 (M<+>).

Generell fremgangsmåte D-3

2-jodsyntese

Til en oppløsning av 2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (3,0 g, 11,1 mmol; fremstilt i henhold til fremgangsmåten for syntesen av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin, men innledet med 3-amino-4-metyltiofen-2-karboksylsyreetylester) i THF (60 ml) ved -78 °C, ble det tilsatt n-BuLi (8,9 ml, 2,5 M i Et2O). Den resulterende oppslemming ble varmet opp til -40 °C og omrørt i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til -78 °C, og en oppløsning av I2 (5,6 g, 22,2 mmol) i THF (30 ml) ble tilsatt.

Oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 5 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med mettet, vandig Na2S2O3, tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (3,8 g, 84 % utbytte).

Generell fremgangsmåte E

Fjerning av t-butoksylkarbonylgruppe (BOC)

Ti eller flere ekvivalenter av 4 N HCl i dioksan, med eller uten diklormetan som et samoppløsningsmiddel, tilsettes til utgangsmaterialet (generelt reaksjonsskjema vist ovenfor, men det anvendes også lignende plattformer). Oppvarming til 40 °C i flere timer er av og til nødvendig for å fjerne boc-gruppen. Reaksjonsblandingen kan konsentreres til tørrhet og brukes urenset i etterfølgende reaksjoner.

Generell fremgangsmåte F-1

Suzuki-koblingsreaksjoner i én beholder

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (eksempel 12) (1 ekv.), eventuelt substituert fenylborsyre eller heteroringborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-40 minutter, hvorved man fikk 84. Etter fullførelse (rensing var noen ganger nødvendig) ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) (eller annen borsyre/ester) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) tilsatt i samme beholder. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-15 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset 85.

Generell fremgangsmåte F-2

Suzuki-koblingsreaksjoner i én beholder

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (1 ekv.), eventuelt substituert fenylborsyre eller heteroringborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og acetonitril (3 ekv.) ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-40 minutter, hvorved man fikk 87. Den eventuelt substituerte fenylborsyre eller heteroringborsyrereagenser kan være pinakolborater (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksabor). Etter fullførelse ble 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin (1,3 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) tilsatt i samme beholder til 87.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-15 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset 88. Alternativt ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) (eller annen borsyre/ester) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) tilsatt i samme beholder.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-15 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset 89.

Generell fremgangsmåte F-3

Suzuki-koblingsreaksjoner i én beholder

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 45 (eksempel 27) (1 ekv.), eventuelt substituert fenylborsyre eller heteroringborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-40 minutter, hvorved man fikk 90. Etter fullførelse (rensing var noen ganger nødvendig) ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) (eller annen borsyre/ester) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) tilsatt i samme beholder. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-15 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset 91.

Generell fremgangsmåte G

Amidkoblingsreaksjon

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-amin 22 (1 ekv.), syreklorid (1,5-2 ekv.) og trietylamin (2 ekv.) i diklormetan ble omrørt. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS inntil den var fullstendig. Blandingen ble inndampet, hvorved man fikk råamidet 23 som ble brukt direkte i neste reaksjonstrinn uten rensing.

Generell fremgangsmåte H

Aminsubstitusjon på fluorpyridin etterfulgt av Suzuki-koblingsreaksjon

4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin 20 (1,0 ekv.), primært eller sekundært amin (4,0 ekv.) og diisopropyletylamin (2,0 ekv.) i N-metylpyrrolidin (ca. 0,1 M) ble varmet opp til 130-140 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-40 minutter, hvorved man fikk 21. Etter fullførelse ble N-metylpyrrolidin konsentrert under høyvakuum, og råblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk mellomprodukt 21, som så ble behandlet med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset 22.

Generell fremgangsmåte I

Amidkoblingsreaksjon for benzenamin

24 25

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin 24 (1 ekv.), alkyl- eller arylkarboksylsyre (1,5 ekv.), 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,2 ekv.), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-(N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU, 1,5 ekv.) og N,N-diisopropyletylamin (2,5 ekv.) i DMF ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS inntil den var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, det ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk amidprodukt 25.

Generell fremgangsmåte J

6-jodfortrengning og 2-Suzuki-kobling

1) ArNH2, Cs2CO3, Pd2(dba)3

<o>

Pd(PPh3)4, Na2CO3, CH3CN

140<o>C 15 min

Til en oppløsning av 2-klor-6-jod-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin 19 (0,05 g, 0,13 mmol) i DMF (1,00 ml) ble det tilsatt det passende anilin (200 mol%), Cs2CO3 (50 mol%), Pd2(dba)3 (5 mol%) og XANTPHOS (10 mol%). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 110 °C under trykk i en Biotage optimizer-mikrobølgereaktor i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 26 etter å ha fulgt generell fremgangsmåte A.

Generell fremgangsmåte K

6-aminoalkylacylering og 2-Suzuki-kobling

Pd(PPh3)4, Na2CO3, CH3CN

140<o>C 15 min

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 27 (50 mg, 0,2 mmol) i CH2Cl2 (4 ml) ble det tilsatt Et3N (84 µl, 0,6 mmol) og det passende syreklorid eller HCl-salt derav (0,3 mmol). Reaksjonsblandingen omrørt i 18-48 timer ved romtemperatur før reaksjonen ble stanset med vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum. 2-klorråproduktet ble koblet sammen med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin og tetrakistrifenylfosfinpalladiumkatalysator i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 28 som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC-rensing.

Generell fremgangsmåte L

Aminsubstitusjon på fluorpyridin etterfulgt av Suzuki-koblingsreaksjon

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (1,0 ekv.), primært eller sekundært amin (4,0 ekv.) og diisopropyletylamin (2,0 ekv.) i N-metylpyrrolidin (ca. 0,1 M) ble varmet opp til 130-140 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10-40 minutter, hvorved man fikk aminsubstituert produkt. Etter fullførelse ble N-metylpyrrolidin konsentrert under høyvakuum, og råblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk renset aminsubstituert mellomprodukt som så ble behandlet med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril (3 ekv.) ble varmet opp til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset pyrimidin-2-aminprodukt.

Eksempler

De kjemiske reaksjonene som er beskrevet i eksemplene, kan lett tilpasses for å fremstille en rekke andre PI3K-inhibitorer ifølge oppfinnelsen, og alternative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen anses å være innenfor omfanget av denne oppfinnelsen. For eksempel kan syntesen av ikkeeksemplifiserte forbindelser ifølge oppfinnelsen med hell utføres ved hjelp av modifikasjoner som er åpenbare for dem med fagkunnskaper på området, f.eks. ved hjelp av passende beskyttelse av forstyrrende grupper, ved å benytte andre egnede reagenser enn dem som er beskrevet, og som er kjent tidligere, og/eller ved å gjøre rutinemodifikasjoner i reaksjonsbetingelser. Alternativt vil andre reaksjoner som er beskrevet her eller som er kjent fra tidligere, bli forstått å ha anvendbarhet for fremstilling av andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

I eksemplene beskrevet nedenfor, er alle temperaturer angitt i Celsius-grader med mindre annet er angitt. Reagenser ble innkjøpt fra kommersielle leverandører, slik som Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI eller Maybridge, og ble brukt uten videre rensing med mindre annet er angitt. Reaksjonene som er angitt nedenfor, ble utført generelt under et positivt nitrogen- eller argontrykk, eller med et tørkerør (med mindre annet er angitt) i vannfrie oppløsningsmidler, og reaksjonskolbene var vanligvis utstyrt med gummiskillevegger for innføringen av substrater og reagenser via sprøyte. Glasstøy ble ovnstørket og/eller varmetørket. Kolonnekromatografi ble utført på et Biotage-system (produsent: Dyax Corporation) med en silikagelkolonne eller på en silika-SEP PAK-kassett (Waters).<1>H-NMR-spektra ble målt på et Varian-instrument drevet ved 400 MHz.<1>H-NMR-spektra ble erholdt i deuteriserte CDCl3-, d6-DMSO-, CH3OD- eller d6-aceton-oppløsninger (rapportert i ppm) ved å anvende kloroform som referansestandarden (7,25 ppm). Når det er rapportert toppmultiplisiteter, er de følgende forkortelser brukt: s (singlett), d (dublett), t (triplett), m (multiplett), br (utvidet), dd (dublett av dubletter), dt (dublett av tripletter). Når koblingskonstanter er angitt, er de rapportert i Hertz (Hz).

Eksempel 1

2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin 3

En blanding av metyl-3-amino-2-tiofenkarboksylat 1 (13,48 g, 85,85 mmol) og urea (29,75 g, 5 ekv.) ble varmet opp ved 190 °C i 2 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble helt over i natriumhydroksidoppløsning, og eventuelt uløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Blandingen ble så surgjort (HCl, 2 N), hvorved man fikk 1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion 2 som en hvit utfelling som ble samlet opp ved filtrering og lufttørket (9,49 g, 66 %).

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6,90 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 5,2 Hz), 11,60-11,10 (2 H, br s).

En blanding av 1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion 2 (9,49 g, 56,49 mmol) og fosforoksyklorid (150 ml) ble varmet opp ved refluks i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og helt over i isvann med kraftig omrøring, hvorved man fikk en utfelling. Blandingen ble så filtrert, hvorved man fikk 2,4-diklortieno-[3,2-d]pyrimidin 3 som et hvitt, fast stoff (8,68 g, 75 %).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,56 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 5,5 Hz).

Eksempel 2

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin 4

En blanding av 2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin 3, (8,68 g, 42,34 mmol), morfolin (8,11 ml, 2,2 ekv.) og MeOH (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, vasket med vann og MeOH, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin 4 som et hvitt, fast stoff (11,04 g, 100 %).

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 3,74 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 3,90 (4 H, t, J = 4,9 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 5,6 Hz).

Eksempel 3

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin 4 (1,75 g, 6,85 mmol) i tørt THF (40 ml) ved -78 °C ble det tilsatt en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium (nBuLi) i heksan (3,3 ml, 1,2 ekv.). Etter omrøring i 1 time ble tørt DMF (796 μl, 1,5 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78 °C og så varmet sakte opp til romtemperatur. Etter ytterligere 2 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, hvorved man fikk en gul utfelling. Denne ble samlet opp ved filtrering og lufttørket, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 (1,50 g, 77 %).

<1>H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 3,76 (4 H, t, J = 4,9), 3,95 (4 H, t, J = 4,9), 8,28 (1 H, s), 10,20 (1 H, s).

Eksempel 8

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol 29

29.

En oppløsning av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 (eksempel 3, generell fremgangsmåte B-3, 1,0 g, 3,5 mmol) i MeOH (30 ml) ved 0 °C ble behandlet med NaBH4 (0,1 g, 3,5 mmol). Oppløsningen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en blanding av mettet oppløsning av natriumbikarbonat og vann (1:1, vol/vol). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet 29 krevde ingen videre rensing (0,9 g, 90 %). MS (Q1) 286 (M)<+>.

Eksempel 9

6-(brommetyl)-2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 30

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol 29 (100 mg, 0,4 mmol) i benzen (3,0 ml) ved 0 °C ble det tilsatt PBr3 (30 µl, 0,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vann. Det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc.

De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum. Råproduktet 30 krevde ikke videre rensing (115 mg, 94 %). MS (Q1) 350 (M)<+>.

Eksempel 10

2-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)isoindolin-1,3-dion 31

Til en oppløsning av 6-(brommetyl)-2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 30 (0,3 g, 0,9 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt K2CO3 (0,2 g, 1,3 mmol) og ftalimid (0,1 g, 0,9 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fortynnet med vann (10 ml). Den heterogene blandingen ble filtrert, hvorved man fikk 2-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)isoindolin-1,3-dion 31 (0,3 g, 75 %). MS (Q1) 415 (M)<+>.

Eksempel 11

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 27

Til en oppløsning av 2-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)isoindolin-1,3-dion 31 (100 mg, 0,24 mmol) i MeOH (7 ml) ble det tilsatt H2NNH2●H2O (24 µl, 0,48 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonen stanset med vann (10 ml), og det ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske stoffene ble tørket over Na2SO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 27 (0,05 g, 73 %). MS (Q1) 285 (M)<+>.

Eksempel 12

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19

Cl

Ved å følge fremgangsmåtene i US 6 492 383, ble 2,5 M n-butyllitium (9,4 ml, 22,48 mmol) i heksanoppløsning tilsatt til en blanding av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (3,0 g, 11,74 mmol) i 60 ml THF ved -78 °C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -40 °C og ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av jod (6,0 g, 23,48 mmol) i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen brakt til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved å fortynne blandingen med diklormetan og ekstrahere med H2O (2 x 100 ml). Det organiske laget ble vasket med Na2S2O3 (2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (3,4 g, 75 %).

Eksempel 13

Tert.-butylfuran-3-ylkarbamat 32

3-furankarboksylsyre (5,60 g, 1,0 ekv.) ble oppløst i tert.-butanol (200 ml) og behandlet med trietylamin (10 ml, 1,4 ekv.) og difenylfosforylazid (12 ml, 1,1 ekv.).

Blandingen ble varmet opp ved refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, så konsentrert til 50 ml og helt over i mettet, vandig NaHCO3. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Fast stoff ble samlet opp ved filtrering og tørket under høyvakuum. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk tert.-butylfuran-3-ylkarbamat 32 (6,95 g, 76 %).

<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,71 (bs, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,27 (bs, 1 H), 6,20 (bs, 1 H), 1,50 (s, 9 H).

MS (Q1) 184 (M)<+>.

Eksempel 14

Tert.-butyl-2-(metoksykarbonyl)furan-3-ylkarbamat 33

Til en oppløsning av tert.-butylfuran-3-ylkarbamat 32 (1,7 g, 1,0 ekv.) i THF (50 ml) ved -30 °C ble det tilsatt TMEDA (1,75 ml, 1,3 ekv.), etterfulgt av 1,6 M oppløsning av n-butyllitium (8,4 ml, 2,25 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til 0 °C og ble omrørt i 1 time før den ble avkjølt tilbake til -30 °C. Dimetylkarbonat (2,4 ml, 3,0 ekv.) ble hurtig tilsatt før reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 M HCl, etterfulgt av tilsetning av mettet, vandig NaCl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket med Na2SO4 og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk tert.-butyl-2-(metoksykarbonyl)furan-3-ylkarbamat 33 (1,14 g, 51 %). MS (Q1) 242 (M)<+>.

Eksempel 15

Metyl-3-aminofuran-2-karboksylat 34

Tert.-butyl-2-(metoksykarbonyl)furan-3-ylkarbamat 33 (1,14 g, 1,0 ekv.) ble oppløst i diklormetan (8 ml) og behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble så konsentrert. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble tørket (Na2SO4) og konsentrert. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket med Na2SO4 og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk metyl-3-aminofuran-2-karboksylat 34 (574 mg, 86 %). MS (Q1) 142 (M)<+>.

Eksempel 16

Etyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 35

Til en oppløsning av metyl-3-aminofuran-2-karboksylat 34 (100 mg, 1,0 ekv.) i diklormetan (3 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt klorsulfonylisocyanat (0,09 ml, 1,4 ekv.). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur og omrørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt 6 N HCl (3,5 ml), og blandingen ble varmet opp til 100 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble nøytralisert med mettet, vandig NaHCO3. Fast stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk etyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 35 (120 mg, 92 %) som et beige, fast stoff som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 17

Furo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol 36

Etyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 35 (120 mg, 1,0 ekv.) ble oppslemmet i metanol (6 ml) og behandlet med 1,5 M NaOH (1,5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble surgjort med 6 N HCl opp til pH 3. Blandingen ble konsentrert. Metanol ble tilsatt til resten, og det faste stoffet ble filtrert og tørket ved 95 °C under høyvakuum i 24 timer, hvorved man fikk furo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol 36 (90 mg, 91 %) som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 18

2,4-diklorfuro[3,2-d]pyrimidin 37

Furo[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol 36 (39 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i POCl3 (1,8 ml). Blandingen ble avkjølt til -40 °C, og N,N-diisopropyletylamin (0,45 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble så varmet opp til refluks i 48 timer, så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man fikk 2,4-diklorfuro[3,2-d]pyrimidin 37 (23 mg, 48 %) som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 19

2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 38

2,4-diklorfuro[3,2-d]pyrimidin 37 (23 mg, 1,0 ekv.) ble oppslemmet i metanol (1,7 ml) og behandlet med morfolin (0,09 ml, 4,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHCO3.

Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 38 (14 mg, 48 %) som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 20

2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 39

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 38 (40 mg, 1,0 ekv.) oppløst i THF (1,7 ml) ved -78 °C ble det tilsatt 1,6 M oppløsning av n-butyllitium (0,14 ml, 1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. DMF (0,05 ml, 4,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til romtemperatur og ble omrørt i 90 minutter. Reaksjonen ble stanset med vann, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 39 (22 mg, 50 %).

<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,92 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,12 (m, 4 H), 3,86 (dd, 4 H).

MS (Q1) 268 (M)<+>.

Eksempel 23

Etyl-5-fenyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 41

Til en oppløsning av 3-amino-5-fenylfuran-2-karboksylatster (116 mg, 1,0 ekv.) i diklormetan (3 ml) ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt klorsulfonylisocyanat (0,06 ml, 1,3 ekv.) (Redman et al. (2000), J. Org. Lett., 2:2061-2063). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur og omrørt i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt 6 N HCl (2,5 ml), og blandingen ble varmet opp til 100 °C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble nøytralisert med mettet, vandig NaHCO3. Fast stoff ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 5-fenyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 41 (130 mg, 95 %) som et beige, fast stoff som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 24

6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol 42

5-fenyl-3-ureidofuran-2-karboksylat 41 (125 mg, 1,0 ekv.) ble oppslemmet i metanol (5 ml) og behandlet med 1,5 M NaOH (1 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur og ble surgjort med 6 N HCl opp til pH 3. Fast stoff ble filtrert og tørket ved 95 °C under høyvakuum i 24 timer, hvorved man fikk 6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol (79 mg, 76 %) som et beige, fast stoff som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 25

2,4-diklor-6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin 43

6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin-2,4-diol 42 (80 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i POCl3 (2,4 ml). Blandingen ble avkjølt til -40 °C, og N,N-diisopropyletylamin (0,6 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks i 48 timer og så avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i is/vann. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble vasket med mettet, vandig NaHCO3, tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man fikk 2,4-diklor-6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin 43 (76 mg, 82 %) som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing.

Eksempel 26

2-klor-4-morfolino-6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin 44

2,4-diklor6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin 43 (165 mg, 1,0 ekv.) ble oppslemmet i metanol (4,2 ml) og behandlet med morfolin (0,22 ml, 4,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Fast stoff ble filtrert, hvorved man fikk rent 2-klor-4-morfolino-6-fenylfuro[3,2-d]pyrimidin 44 (163 mg, 83 % utbytte) som et beige, fast stoff.

<1>H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,80 (m, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 6,99 (m, 1 H), 4,10 (m, 4 H), 3,89 (m, 1 H).

MS (Q1) 316 (M)<+>.

Eksempel 27

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 45

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 38 (50 mg, 1,0 ekv.) oppløst i THF (2,1 ml) ved -78 °C ble det tilsatt 1,6 M oppløsning av n-butyllitium (0,17 ml, 1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i

30 minutter. En oppløsning av jod (159 mg, 3,0 ekv.) i THF (0,6 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes sakte opp til romtemperatur og ble omrørt i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt mettet, vandig Na2S2O3, og det ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert.

Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 45 (63 mg, 83 %). MS (Q1) 366 (M)<+>.

Eksempel 28

2-(2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 46

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 38 (60 mg, 1,0 ekv.) oppløst i THF (2,5 ml) ved -78 °C ble det tilsatt 1,6 M oppløsning av n-butyllitium (0,20 ml, 1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i

30 minutter. Aceton (0,07 ml, 4,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -40 °C og ble omrørt i 1 time. Råreaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinofuro- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 46. MS (Q1) 298 (M)<+>.

Eksempel 29

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylsulfonylpiperidin-4-ol 101

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (3 g) ble omsatt med tert.-butyl-4-oksopiperidin-1-karboksylat via generell fremgangsmåte D-1, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat. Tert.-butyl-4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (1 g) ble underkastet generell fremgangsmåte E, hvorved man fikk HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol. HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (100 mg) ble omsatt med 120 μl trietylamin og 66 μl metansulfonylklorid i 1 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig, og reaksjonsblandingen ble så inndampet til tørrhet.

Urenset 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metylsulfonylpiperidin-4-ol (120 mg) ble omsatt med 80 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 12,5 mg 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylsulfonylpiperidin-4-ol 101. MS (Q1) 492,2 (M)<+>.

Eksempel 30

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid 102

En 5 l reaksjonsflaske utstyrt med et mekanisk røreverk, en innvendig temperaturprobe og en nitrogenbobler ble påfylt metyl-2-aminotiofen-3-karboksylat (95 g) og DCM (2,85 l), og det ble avkjølt til -60 °C. Klorsulfonylisocyanat (89,81 g) ble tilsatt ved en slik hastighet at den indre temperaturen forble ved -60 °C til -55 °C. Etter fullførelse av tilsetningen fikk reaksjonsblandingen varmes opp til omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble overvåket med hensyn til fullstendig forbruk av utgangsmateriale ved hjelp av LC/MS.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, og den faste resten ble ført tilbake til den 5 liter store reaksjonsflasken ved hjelp av vann (1,8 l). Denne blandingen ble varmet opp ved 75 °C i 1 time og så avkjølt til 30 °C. Deretter ble 10 M vandig NaOH (200 ml) tilsatt, og denne blandingen ble varmet opp ved 85 °C i 20 minutter før avkjøling til romtemperatur. Blandingen ble så surgjort til pH = 1 ved tilsetning av konsentrert HCl. Blandingen ble så omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur med dannelse av en utfelling. Dette faste materialet ble samlet opp ved vakuumfiltrering, og filterkaken ble vasket med vann (3 x 300 ml). Det faste materialet ble så tørket i en vakuumovn ved 55 °C i 24 timer, hvorved man fikk tieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion som et gråhvitt, fast stoff (80,05 g, 78,8 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,083 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), δ 7,124 (d, J = 5,6 Hz, 1 H).

LCMS (ESI pos) m/e 169 (M 1).

En 3 l reaksjonsflaske utstyrt med et mekanisk røreverk, en innvendig temperaturprobe og en nitrogenbobler ble påfylt 1H-tieno[3,2,-d]pyrimidin-2,4-dion (80 g). Deretter ble N,N-dimetylanilin (42 g) og acetonitril (400 ml) tilsatt til reaksjonskolben, og det ble avkjølt til 10 °C. Fosforoksyklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen mens den indre temperaturen ble holdt under 25 °C. Etter denne tilsetningen ble reaksjonsblandingen varmet opp til 80-85 °C og omrørt i 16 timer. Det ble tatt en alikvot fra reaksjonsblandingen og fortynnet med metanol/ACN og analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte forbruket av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 15 °C og sakte overført til en 5 l kolbe inneholdende en blanding av is og vann (1,0 l). Et fast stoff ble samlet opp ved vakuumfiltrering, og filterkaken ble vasket med kaldt vann (300 ml). Det vaskede faste stoffet ble tørket i en vakuumovn ved 40 °C i 24 timer, hvorved man fikk 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin som et gråhvitt, fast stoff (91,43 g, 93,7 %).

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,619 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), δ 8,155 (d, J = 6,4 Hz, 1 H).

LCMS (ESI pos) m/e 205 (M 1).

En 5 l reaksjonsflaske utstyrt med et mekanisk røreverk, en innvendig temperaturprobe og en nitrogenbobler ble påfylt 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (91 g) og metanol (1,5 l). Deretter ble morfolin (85,1 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1-2 timer. En alikvot ble tatt ut og fortynnet med DCM/ACN, og det ble analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte forbruk av utgangsmaterialet. Reaksjonskolben ble så påfylt vann (3,0 l) ved en hastighet som opprettholder en innvendig temperatur under 25 °C. Et fast stoff ble samlet opp ved vakuumfiltrering og skylt med vann (500 ml). Det vaskede faste stoffet ble tørket i en vakuumovn ved 66 °C i 24 timer, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin som et gråhvitt, fast stoff (100,3 g, 88,4 %). Dette mellomproduktet kan også fremstilles ved hjelp av generell fremgangsmåte D-2.

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,736 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), δ 3,897 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), δ 7,658 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), δ 7,682 (t, J = 6,4 Hz, 4 H).

LCMS (ESI pos) m/e 257 (M 1).

(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 102 i 25 % utbytte. MS (Q1) 462 (M).

Eksempel 31

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylnikotinamid 103

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 103 i 25 % utbytte. MS (Q1) 463 (M).

Eksempel 32

5-(6-(3-(N-metylsulfonylaminometyl)fenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 104

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 3-metansulfonylaminometylbenzenborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 51,6 mg 104. MS (Q1) 512,2 (M)<+>.

Eksempel 33

5-(6-(3-N-metylsulfonylaminofenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 105

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 3-metylsulfonylaminofenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,5 mg 5-(6-(3-N-metylsulfonylaminofenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 105. MS (Q1) 498,1 (M)<+>.

Eksempel 34

5-(6-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 106

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 35,8 mg 5-(6-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 106. MS (Q1) 421,1 (M)<+>.

Eksempel 35

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 107

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 4-metoksypyridin-3-borsyrehydrat via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 27,6 mg 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 107. MS (Q1) 436,1 (M)<+>.

Eksempel 36

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 108

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 10 mg 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 108. MS (Q1) 405 (M)<+>.

Eksempel 37

5-(6-(4-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 109

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (eksempel 12) ble omsatt med 4-aminometylfenylborsyrehydroklorid via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk (4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 20 mg 5-(6-(4-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 109. MS (Q1) 420 (M<+>).

Eksempel 38

5-(6-(3-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 110

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (eksempel 12) ble omsatt med 3-aminometylfenylborsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk (3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 12 mg 5-(6-(3-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 110. MS (Q1) 420 (M<+>).

Eksempel 39

5-(6-(4-amino-3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 111

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (eksempel 12) ble omsatt med 4-amino-3-metoksyfenylborsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-metoksybenzenamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 37 mg 5-(6-(4-amino-3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 111. MS (Q1) 436 (M<+>).

Eksempel 40

N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)-3-metoksybenzamid 112

Til en oppløsning av amin 3 (150 mg, 0,5 mmol) i CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt Et3N (230 µl, 1,6 mmol) og m-anisoylklorid (160 mg, 0,9 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende råprodukt ble anvendt i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 112 etter reversfase-HPLC-rensing (9 mg). MS (Q1) 506 (M)<+>.

Eksempel 41

N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)-4-metoksybenzamid 113

Til en oppløsning av amin 3 (150 mg, 0,5 mmol) i CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt Et3N (230 µl, 1,6 mmol) og HCl-saltet av p-anisoylklorid (160 mg, 0,9 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende råprodukt ble anvendt i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 5(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 113 etter reversfase-HPLC-rensing (14 mg). MS (Q1) 506 (M)<+>.

Eksempel 42

5-(6-(4-N-metylsulfonylaminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 114

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 (eksempel 12) ble omsatt med 4-(metansulfonylamino)fenylborsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metansulfonylbenzenamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 17 mg 5-(6-(4-(metansulfonylamino)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]-pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 114. MS (Q1) 484 (M<+>).

Eksempel 43

N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)nikotinamid 115

Til en oppløsning av amin 3 (150 mg, 0,5 mmol) i CH2Cl2 (10 ml) ble det tilsatt Et3N (230 ml, 1,6 mmol) og nikotinoylklorid (160 mg, 0,9 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende råprodukt ble benyttet i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 115 etter reversfase-HPLC-rensing (23 mg). MS (Q1) 477 (M)<+>.

Eksempel 44

N-(2-(4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid 116

Til en oppløsning av amin 3 (290 mg, 0,9 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (450 µl, 3,2 mmol) og benzoylklorid (230 µl, 1,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende råprodukt ble benyttet i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med pyrimidin-5-yl-5-borsyre, hvorved man fikk 116 etter reversfase-HPLC-rensing (75 mg). MS (Q1) 461 (M)<+>.

Eksempel 45

N-(2-(2-(6-metylpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid 117

Til en oppløsning av amin 3 (290 mg, 0,9 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (450 µl, 3,2 mmol) og benzoylklorid (230 µl, 1,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende råprodukt ble benyttet i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 2-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin, hvorved man fikk G-39509 etter reversfase-HPLC-rensing (79 mg). MS (Q1) 474 (M)<+>.

Eksempel 46

5-(4-morfolino-6-(3-morfolinosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 118

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til N-morfolinyl-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 25,2 mg 118. MS (Q1) 540 (M)<+>. Eksempel 47

5-(4-morfolino-6-(3-morfolinosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 119

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til N-morfolinyl-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 59,4 mg 119. MS (Q1) 539,2 (M)<+>.

Eksempel 48

5-(4-morfolino-6-(3-(2-hydroksyetylamino)sulfonyl)fenyltieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 120

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til N-(2-hydroksyetyl)-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 59,4 mg 120. MS (Q1) 513,2 (M)<+>.

Eksempel 49

5-(4-morfolino-6-(3-aminosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 121

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 15,9 mg 121. MS (Q1) 469,1 (M)<+>.

Eksempel 50

5-(4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 122

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 47,2 mg 122. MS (Q1) 315,9 (M)<+>.

Eksempel 51

5-(4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 123

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 83 mg 123. MS (Q1) 314 (M)<+>.

Eksempel 52

(S)-N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid 124

(4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (1,0 ekv.) ble behandlet med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. (L)-melkesyre og 3 ekv. DIPEA i DMF ved omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil omsetningen var fullstendig, og det ble ekstrahert i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk (S)-N-((4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid. Dette mellomproduktet ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 4 mg 124. MS (Q1) 492 (M<+>).

Eksempel 53

N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid 125

(4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (1,0 ekv.) ble behandlet med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. glykolsyre og 3 ekv. DIPEA i DMF inntil omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil omsetningen var fullstendig, og det ble ekstrahert i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk N-((4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid.

N-((4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 18 mg 125. MS (Q1) 478 (M<+>).

Eksempel 54

(2S)-N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid 126

(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (1,0 ekv.) ble behandlet med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. (L)-melkesyre og 3 ekv. DIPEA i DMF inntil omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil omsetningen var fullstendig, og det ble ekstrahert i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk (2S)-N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid.

(2S)-N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 44 mg 126. MS (Q1) 492 (M<+>).

Eksempel 55

N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)acetamid 127

(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (1,0 ekv.) ble behandlet med 4,0 ekv. acetylklorid, 2,0 ekv. trietylamin i diklormetan inntil omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil fullstendig omsetning. Vann ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)acetamid.

N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)acetamid ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 48 mg 127. MS (Q1) 462 (M<+>).

Eksempel 56

N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid 128

(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (1,0 ekv.) ble behandlet med 1,5 ekv. HATU, 3 ekv. glykolsyre og 3 ekv. DIPEA i DMF inntil omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil omsetningen var fullstendig, og det ble ekstrahert i etylacetat med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid.

N-((3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 55 mg 128. MS (Q1) 478 (M<+>).

Eksempel 57

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 129

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 239 mg 4-karboksyfenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen fordampet, og det ble tilsatt H2O (ca. 30 ml), så surgjort ved å anvende 2 N HCl til pH = 2-3. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med H2O, hvorved man fikk 450 mg 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (140 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon. 80 mg av det urensede 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,8 mg 129. MS (Q1) 517 (M)<+>.

Eksempel 58

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon 130

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (140 mg) ble omsatt med morfolin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon. 80 mg av det urensede 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon ble koblet til 2 aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2,8 mg 130. MS (Q1) 504,2 (M)<+>.

Eksempel 59

(4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 131

Urenset 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon (80 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 32,9 mg 131. MS (Q1) 516 (M)<+>.

Eksempel 60

(4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon 132

Urenset 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon (80 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,4 mg 132. MS (Q1) 503,2 (M)<+>.

Eksempel 61

5-(6-(3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 133

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med [3-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]borsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 6-(3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 3 mg 133. MS (Q1) 459 (M<+>).

Eksempel 62

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre 134

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 239 mg 3-karboksyfenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter (oppstilling to reaksjoner). Etter fullførelse ble den sammenslåtte blanding inndampet og tilsatt H2O (ca. 30 ml), så surgjort ved å anvende 2 N HCl til pH = 2-3. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med H2O, hvorved man fikk 980 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 4,6 mg 134. MS (Q1) 435 (M)<+>.

Eksempel 63

3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre 135

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 14,9 mg 135. MS (Q1) 434,1 (M)<+>.

Eksempel 64

5-(6-(3-aminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 136

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1 g), 446 mg 3-aminofenylborsyre, 92 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 5 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 5 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Den faste massen ble vasket med H2O og tørket, hvorved man fikk 900 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin.

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (60 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 19,7 mg 136. MS (Q1) 406,1 (M)<+>.

Eksempel 65

5-(6-(3-aminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 137

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (60 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 47,6 mg 137. MS (Q1) 405,1 (M)<+>.

Eksempel 66

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 138

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (150 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 130 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon.

Urenset 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon (60 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 38,5 mg 138. MS (Q1) 517 (M)<+>.

Eksempel 67

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid 139

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (150 mg) ble omsatt med (S)-1-amino-2-propanol via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 140 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid. 60 mg av det urensede 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 7,7 mg 139. MS (Q1) 492,2 (M)<+>.

Eksempel 68

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon 140

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (150 mg) ble omsatt med morfolin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 130 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon. 60 mg av det urensede 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 11,1 mg 140. MS (Q1) 504,2 (M)<+>.

Eksempel 69

3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid 141

Urenset 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid (70 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 24,4 mg 141. MS (Q1) 491,2 (M)<+>.

Eksempel 70

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-hydroksy-N-metylacetamid 142

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin, fremstilt fra generell fremgangsmåte B-4 (0,74 mM), ble oppløst i 8 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. acetoksyacetylklorid ble tilsatt.

Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Dette råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 0,234 g (N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylkarbamoyl)metylacetat (79 % utbytte). MS (Q1) 400 (M)<+>.

(N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylkarbamoyl)metylacetat (0,29 mM) og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ble koblet sammen ved å anvende generell fremgangsmåte A, etterfulgt av fjerning av acetylgruppen ved å oppløse Suzuki-produktet i 2 ml THF, 2 ml MeOH og 1 M LiOH ved 0 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl og EtOAc.

Produktet var i det vandige laget. Vannet ble fjernet på Genevac, hvorved man fikk 142 (TFA-salt) etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 417 (M)<+>.

Eksempel 71

N-metyl-N-((7-metyl-4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 143

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,59 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 143 (TFA-salt) i 60 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 398 (M).

Eksempel 72

N-metyl-N-((7-metyl-4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 144

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,59 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 144 (TFA-salt) i 25 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 399 (M).

Eksempel 73

N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 145

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,59 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 145 (TFA-salt) i 44 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 413 (M).

Eksempel 74

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 146

(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble oppløst i 10 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. acetylklorid ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 1,44 g N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (100 % utbytte). MS (Q1) 355 (M).

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,59 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 146 (TFA-salt) i 14 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 414 (M<+>).

Eksempel 75

N-metyl-N-((7-metyl-4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)benzamid 147

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,49 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 147 (TFA-salt) i 14 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 460 (M<+>).

Eksempel 76

N-metyl-N-((7-metyl-4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)benzamid 148

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,49 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 148 (TFA-salt) i 4 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 461 (M<+>).

Eksempel 77

N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid 149

N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,49 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 149 (TFA-salt) i 10 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 475 (M<+>).

Eksempel 78

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-metoksy-N-metylacetamid 150

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin, fremstilt fra generell fremgangsmåte B-4 (0,74 mmol), ble oppløst i 8 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. metoksyacetylklorid ble tilsatt. Denne reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Dette råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 0,27 g N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-metoksy-N-metylacetamid (79 % utbytte). MS (Q1) 371 (M).

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-metoksy-N-metylacetamid (0,29 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 151 (TFA-salt) i 20 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 430 (M<+>).

Eksempel 79

(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 151

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon (70 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 52,3 mg 151. MS (Q1) 516 (M)<+>.

Eksempel 80

(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon 152

Urenset 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)morfolinometanon (70 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,6 mg 152. MS (Q1) 503,2 (M)<+>.

Eksempel 81

5-(4-morfolino-6-(3-N-2-hydroksyetylaminosulfonyl)fenyltieno-[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 153

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 43,1 mg 153. MS (Q1) 514,2 (M)<+>.

Eksempel 82

5-(4-morfolino-6-(6-(4-metylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 154

2-klor-4-morfolino-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin (1,0 ekv.) ble behandlet med 8,0 ekv. metansulfonylklorid, 5,0 ekv. trietylamin i THF inntil omtrent 0,1 M konsentrasjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil omsetningen var fullstendig, og det ble ekstrahert i diklormetan med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-klor-6-(6-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-(6-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)acetamid. MS (Q1) 554 (M<+>).

Eksempel 83

5-(4-morfolino-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 155

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-4-morfolino-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 40 mg 155. MS (Q1) 476 (M<+>).

Eksempel 84

5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyrazin-2-amin 156

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrazin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyrazin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 26 mg 156. MS (Q1) 408 (M<+>).

Eksempel 85

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 157

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 157 i 10 % utbytte. MS (Q1) 400 (M).

Eksempel 86

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 158

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og pyridin-5-borsyre ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 158 i 18 % utbytte. MS (Q1) 385 (M<+>).

Eksempel 87

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 159

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 3-pyridinylborsyre ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 159 i 22 % utbytte. MS (Q1) 384 (M<+>).

Eksempel 88

5-(6-(3-metylsulfonylaminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 160

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 3-(metansulfonylamino)fenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylsulfonylbenzenamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 10 mg 160. MS (Q1) 484 (M<+>).

Eksempel 89

5-(7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 161

2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (150 mg) ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 40 mg 161. MS (Q1) 329,2 (M)<+>.

Eksempel 90

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 162

2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (150 mg) ble omsatt med aceton via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 2-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol, hvorav 180 mg ble omsatt med 160 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 55 mg 162. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 91

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,3-dimetoksypropan-2-ol 163

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (200 mg) ble omsatt med 1,3-dimetoksypropan-2-on via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,3-dimetoksypropan-2-ol, hvorav 220 mg ble omsatt med 180 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 64,6 mg 163. MS (Q1) 433,2 (M)<+>.

Eksempel 92

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metoksypropan-2-ol 164

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (200 mg) ble behandlet med 1-metoksypropan-2-on via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metoksypropan-2-ol, hvorav 220 mg ble omsatt med 180 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 11,5 mg 164. MS (Q1) 403,2 (M<+>).

Eksempel 93

N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 165

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 165 i 23 % utbytte. MS (Q1) 394 (M<+>).

Eksempel 94

5-(6-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 166

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 16 mg 166. MS (Q1) 407 (M<+>).

Eksempel 95

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)metanon 167

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (3,2 g) ble avkjølt til -78 °C i 32 ml THF før tilsetning av 1,3 ekv. av en 2,5 M oppløsning av nBuLi i heksaner.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter før oppvarming til -40 °C i flere minutter for å muliggjøre fullstendig dannelse av litiumanionet. Reaksjonsblandingen ble så på nytt avkjølt til -78 °C, og karbondioksidgass utviklet fra tørris ble boblet inn via kanyle til reaksjonsoppløsningen i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk så sakte varmes opp til 0 °C i løpet av 30 minutter, og THF ble konsentrert ved hjelp av rotovap. Reaksjonen ble så stanset med vann, og det ble ekstrahert med etylacetat for å fjerne eventuelt 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4. Det vandige laget ble så brakt til pH 2-3 ved tilsetning av konsentrert HCl. Det resulterende faste stoff som falt ut av det vandige laget, ble så samlet opp ved hjelp av Buchner-trakt, skylt med vann og tørket over natten under vakuum, hvorved man fikk 3,56 g 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre. 1 g 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre ble omsatt med 1,03 g 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre.

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 105 ml 2-(piperazin-1-yl)etanol via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 18,7 mg 167. MS (Q1) 471,2 (M<+>).

Eksempel 96

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 168

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 85 µl 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 46 mg 168. MS (Q1) 441,2 (M)<+>.

Eksempel 97

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolino-N-(2-(piperidin-1-yl)etyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid 169

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 120 µl 2-(piperidin-1-yl)etanamin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 39,1 mg 169. MS (Q1) 469,2 (M)<+>.

Eksempel 98

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(morfolino)metanon 170

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 75 µl morfolin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 12,9 mg 170. MS (Q1) 428,2 (M)<+>.

Eksempel 99

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid 171

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 57 mg metylamin-HCl via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 171. MS (Q1) 372,1 (M)<+>.

Eksempel 100

5-(6-((E)-3-metoksyprop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 172

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (300 mg), 171 mg (E)-2-(3-metoksy-1-propen-1-yl)-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan, 28 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 2,4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 2,4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter.

Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 5-100 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 2-klor-6-((E)-3-metoksyprop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (230 mg, 90 %).

2-klor-6-((E)-3-metoksyprop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (150 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2,0 mg 172. MS (Q1) 385,1 (M)<+>.

Eksempel 101

2-amino-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 173

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (200 mg) ble omsatt med Boc-glysin via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk 190 mg tert.-butyl-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat. 100 mg av det urensede tert.-butyl-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Etter fullførelse ble det tilsatt H2O og ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 200 mg tert.-butyl-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat.

En blanding av 110 mg tert.-butyl-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat i 1,5 ml trifluoreddiksyre og 1,5 ml diklormetan ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12,6 mg 173. MS (Q1) 463,1 (M)<+>.

Eksempel 102

5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 174

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 174 i 15 % utbytte. MS (Q1) 436 (M<+>).

Eksempel 103

N-metyl,N-metylsulfonyl(4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno- [2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 175

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og pyridin-5-borsyre ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 175 i 15 % utbytte. MS (Q1) 421 (M).

Eksempel 104

2-amino-N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 176

Urenset tert.-butyl-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat (90 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Etter fullførelse ble vann satt, og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk tert.-butyl-(3-(2-(2-aminopyridin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat.

En blanding av 100 mg tert.-butyl-(3-(2-(2-aminopyridin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylkarbamoyl)metylkarbamat i 1,5 ml trifluoreddiksyre og 1,5 ml diklormetan ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,7 mg 176. MS (Q1) 462,3 (M)<+>.

Eksempel 105

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol 177

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 236 mg 3-acetylbenzenborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 0-40 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanon (440 mg, 90 %).

Metylmagnesiumbromid (980 µl, 3,0 M oppløsning i dietyleter) ble tilsatt til en blanding av 220 mg 1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanon i 4 ml THF ved -50 °C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonen ble stanset med mettet, vandig oppløsning av NH4Cl, og det ble ekstrahert med EtOAc (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 220 mg 2-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol.

2-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol (60 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 22,2 mg 177. MS (Q1) 449,3 (M)<+>.

Eksempel 106

N-metyl,N-metylsulfonyl(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 178

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og pyridin-3-borsyre ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 178 i 10 % utbytte. MS (Q1) 420 (M).

Eksempel 107

5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 179

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2) og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 179 i 9 % utbytte. MS (Q1) 435 (M).

Eksempel 108

5-(6-(3-(N-metylsulfonylaminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 180

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 3-(metansulfonylaminometyl)fenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk (3-(2-klor-4-morfolinotieno-[3,2-d]-pyrimidin-6-yl)fenyl)-N-metylsulfonylmetanamin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 180. MS (Q1) 498 (M<+>).

Eksempel 109

5-(6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 181

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 1-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 18 mg 181. MS (Q1) 489 (M<+>).

Eksempel 110

5-(6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 182

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 1-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 3 mg 182. MS (Q1) 490 (M<+>).

Eksempel 111

2-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol 183

2-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol (60 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 11,5 mg 183. MS (Q1) 448 (M)<+>.

Eksempel 112

1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol 184

Natriumborhydrid (18 mg) ble tilsatt til en blanding av 90 mg 1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanon i 3 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter fullførelse ble reaksjonen stanset med H2O, og det ble ekstrahert med DCM (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol.

1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol (83 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 23,3 mg 184. MS (Q1) 435,3 (M)<+>.

Eksempel 113

1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol 185

1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol (55 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 26,6 mg 185. MS (Q1) 434,1 (M)<+>.

Eksempel 114

3-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol 186

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (300 mg), 156 mg 3-(3-hydroksypropyl)fenylborsyre, 30 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 5-100 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 3-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol (267 mg, 75 %).

3-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol (50 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 34,2 mg 186. MS (Q1) 448,1 (M)<+>.

Eksempel 115

3-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol 187

3-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol (50 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18 mg 187. MS (Q1) 449 (M)<+>.

Eksempel 116

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(N-4-metylsulfonylpiperazin-1-yl)metanon 188

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (100 mg) ble omsatt med 65 mg 1-metylsulfonylpiperazin via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 19 mg 188. MS (Q1) 505,2 (M)<+>.

Eksempel 117

5-(6-(2-aminotiazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 189

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (4, eksempel 2) (1,0 ekv.) oppløst i THF (0,1 M) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40 °C i 30 minutter. N,N-dimetylacetamid (4,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk sakte varmes opp til 0 °C og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en kald oppløsning av 0,25 M HCl, og det ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert. Råreaksjonsblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)etanon.

Til en oppløsning av 1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)etanon (1,0 ekv.) oppløst i en blanding av CHCl3, 33 vekt% HBr og eddiksyre (1:1:1) ved -0 °C ble det tilsatt en oppløsning av Br2 i CHCl3 (1,05 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -0 °C inntil fullstendig omsetning, så ble det ekstrahert i diklormetan med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-brom-1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)etanon.

Til en oppløsning av 2-brom-1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)etanon (1,0 ekv.) oppløst i EtOH ble det tilsatt tiourea. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 70 °C inntil fullstendig omsetning, så ble det ekstrahert i diklormetan med mettet bikarbonatoppløsning én gang. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiazol-2-amin. MS (Q1) 413 (M<+>).

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiazol-2-amin ble omsatt med 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 10 mg 189. MS (Q1) 413 (M<+>).

Eksempel 118

5-(6-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 190

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 1-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenyl]piperazin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 36 mg 190. MS (Q1) 489 (M<+>).

Eksempel 119

5-(6-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 191

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 3,5-dimetyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)isoksazol via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A,

hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 6 mg 191. MS (Q1) 411 (M<+>).

Eksempel 120

5-(4-morfolino-6-(6-morfolinopyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 192

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 4-[5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morfolin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-4-morfolino-6-(6-morfolinopyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 192. MS (Q1) 477 (M<+>).

Eksempel 121

5-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 193

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 2-fluor-5-metoksyfenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 193. MS (Q1) 440 (M<+>).

Eksempel 122

N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)acetamid 194

Til en oppløsning av amin 3 (400 mg, 1,3 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (630 µl, 4,5 mmol) og acetylklorid (180 µl, 2,6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende rene produkt ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk G-38951 etter reversfase-HPLC-rensing (14 mg). MS (Q1) 414 (M)<+>.

Eksempel 123

N-(2-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)acetamid 195

Til en oppløsning av amin 3 (400 mg, 1,3 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (630 µl, 4,5 mmol) og acetylklorid (180 µl, 2,6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende rene produkt ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A til 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin, hvorved man fikk 195 etter reversfase-HPLC-rensing (55 mg). MS (Q1) 398 (M)<+>.

Eksempel 124

2-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-N-metylsulfonylamin 196

Til en oppløsning av amin 3 (400 mg, 1,3 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (630 μl, 4,5 mmol) og metansulfonylklorid (200 μl, 2,6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende rene produkt ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A til 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin, hvorved man fikk 196 etter reversfase-HPLC-rensing (25 mg). MS (Q1) 434 (M)<+>.

Eksempel 125

5-(6-(2-N-metylsulfonylaminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 197

Til en oppløsning av amin 3 (400 mg, 1,3 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (630 μl, 4,5 mmol) og metansulfonylklorid (200 μl, 2,6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende rene produkt ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 197 etter reversfase-HPLC-rensing (20 mg). MS (Q1) 450 (M)<+>.

Eksempel 126

2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid 198

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid, fremstilt fra generell fremgangsmåte B-5 (65 mg), ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin, hvorved man fikk 198 etter reversfase-HPLC-rensing (7 mg). (Q1) 357 (M)<+>.

Eksempel 127

5-(7-metyl-6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 199

Til en oppløsning av (2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin fra generell fremgangsmåte B-4 (400 mg, 1,3 mmol) i CH2Cl2 (20 ml) ble det tilsatt Et3N (630 μl, 4,5 mmol) og metansulfonylklorid (200 µl, 2,6 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig NaHCO3. Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over Na2SO4, filtrert og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-100 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,2 mmol) av det resulterende rene produkt ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin, hvorved man fikk 199 etter reversfase-HPLC-rensing (53 mg). MS (Q1) 449 (M)<+>.

Eksempel 128

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid 200

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid, fremstilt fra generell fremgangsmåte B-5 (65 mg), ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 200 etter reversfase-HPLC-rensing (7 mg). (Q1) 358 (M)<+>.

Eksempel 129

5-(6-(1H-indol-6-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 201

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med indol-6-borsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(1H-indol-6-yl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 4 mg 201. MS (Q1) 429 (M<+>).

Eksempel 130

5-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-amin 202

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 20 mg 202. MS (Q1) 406 (M<+>).

Eksempel 131

2-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin 203

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin fra generell fremgangsmåte B-5 (100 mg) ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin, hvorved man fikk 203 etter reversfase-HPLC-rensing (13 mg). MS (Q1) 356 (M)<+>.

Eksempel 132

2-(4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin 204

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin fra generell fremgangsmåte B-5 (100 mg) ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til pyrimidin-5-yl-5-borsyre, hvorved man fikk 204 etter reversfase-HPLC-rensing (13 mg). MS (Q1) 357 (M)<+>.

Eksempel 133

5-(6-(2-aminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 205

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin fra generell fremgangsmåte B-5 (100 mg) ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin, hvorved man fikk 205 etter reversfase-HPLC-rensing (20 mg). (Q1) 371 (M)<+>.

Eksempel 134

5-(6-(2-aminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 206

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin fra generell fremgangsmåte B-5 (100 mg) ble koblet ved å følge generell fremgangsmåte A til 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 206 etter reversfase-HPLC-rensing (9 mg). (Q1) 372 (M)<+>.

Eksempel 135

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 207

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 258 mg 3-acetamidofenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 30-100 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid (403 mg, 80 %).

N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid (120 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 49,2 mg 207. MS (Q1) 448,1 (M)<+>.

Eksempel 136

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 208

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 7 mg 208. MS (Q1) 421 (M<+>).

Eksempel 137

6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin 209

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin, som så ble omsatt med pyrimidin-5-yl-5-borsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 6 mg 209. MS (Q1) 407 (M<+>).

Eksempel 138

2-(4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 210

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (generell fremgangsmåte D-2, 1,0 ekv.) oppløst i THF (0,15 M) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. Aceton (4,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -40 °C og ble omrørt i 1 time. Råreaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol. MS (Q1) 314 (M<+>).

2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol ble omsatt med pyrimidin-5-yl-5-borsyre via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 83 mg 210. MS (Q1) 358 (M<+>).

Eksempel 139

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 211

2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 7 mg 211. MS (Q1) 373 (M<+>).

Eksempel 140

2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 212

2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 17 mg 212. MS (Q1) 372 (M<+>).

Eksempel 141

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 213

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 3-metylsulfonylfenylborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 62 mg 213. MS (Q1) 468 (M<+>).

Eksempel 142

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 214

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 3-metylsulfonylfenylborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 214. MS (Q1) 469 (M<+>).

Eksempel 143

N-(3-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 215

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 3-acetamidofenylborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid, som så ble omsatt med pyridin-3-borsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 215. MS (Q1) 432 (M<+>).

Eksempel 144

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 216

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 3-acetamidofenylborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2 yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 216. MS (Q1) 448 (M<+>).

Eksempel 145

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 217

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte C, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte C, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 28 mg 217. MS (Q1) 422 (M<+>).

Eksempel 146

N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 218

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 218 (TFA-salt) i 35 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 399 (M<+>).

Eksempel 147

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 219

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 219 (TFA-salt) i 7 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 400 (M<+>).

Eksempel 148

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 220

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 220 (TFA-salt) i 35 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 384 (M<+>).

Eksempel 149

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)acetamid 221

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid (0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 221 (TFA-salt) i 30 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 385 (M<+>).

Eksempel 150

N-acetyl-N-(5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetamid 222

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 222 (TFA-salt) i 4 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 520 (M).

Eksempel 151

N-(5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-yl)acetamid 223

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 223 (TFA-salt) i 3 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 478 (M<+>).

Eksempel 152

N-(5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 224

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,22 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 224 (TFA-salt) i 1 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 477 (M<+>).

Eksempel 153

5-(7-metyl-6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 225

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,18 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 225 (TFA-salt) i 1 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 450 (M<+>).

Eksempel 154

N-metyl,N-metylsulfonyl(4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 226

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,17 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 226 (TFA-salt) i 21 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 421 (M<+>).

Eksempel 155

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)benzamid 227

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,17 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 227 (TFA-salt) i 59 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 447 (M<+>).

Eksempel 156

N-metyl,N-metylsulfonyl(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 228

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,22 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 228 (TFA-salt) i 48 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 420 (M).

Eksempel 157

5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 229

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,8 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 229 (TFA-salt) i 2 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 436 (M<+>).

Eksempel 158

5-(6-((N-metyl,N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 230

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metansulfonylmetanamin (generell fremgangsmåte C-2, 0,8 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 230 (TFA-salt) i 8 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 435 (M<+>).

Eksempel 159

5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 231

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin fra generell fremgangsmåte D-3 (0,6 g, 1,5 mmol), 3-(metylsulfonyl)fenylborsyre (0,3 g, 1,5 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (50 mg, 80 mmol) i 1 M vandig Na2CO3 (3 ml) og acetonitril (3 ml) ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullførelse ble det organiske laget fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 og EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. En del av råmaterialet (0,375 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (170 mg, 0,75 mmol), 1 M vandig Na2CO3 (1,5 ml), acetonitril (1,5 ml) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (13 mg, 20 µmol) ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og CH2Cl2. De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man fikk 231 etter reversfase-HPLC-rensing (54 mg). MS (Q1) 483 (M)<+>.

Eksempel 160

5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 232

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin fra generell fremgangsmåte D-3 (0,6 g, 1,5 mmol), 3-(metylsulfonyl)fenylborsyre (0,3 g, 1,5 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (50 mg, 80 µmol) i 1 M vandig Na2CO3 (3 ml) og acetonitril (3 ml) ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullførelse ble det organiske laget fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 og EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. En del av råmaterialet (0,375 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (170 mg, 0,75 mmol), 1 M vandig Na2CO3 (1,5 ml), acetonitril (1,5 ml) og bis(trifenylfosfin)-palladium(II)diklorid (13 mg, 20 µmol) ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og CH2Cl2. De sammenslåtte organiske stoffene ble konsentrert, hvorved man fikk 232 etter reversfase-HPLC-rensing (36 mg). MS (Q1) 483 (M)<+>.

Eksempel 161

7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolino-2-(pyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin 233

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin fra generell fremgangsmåte D-3 (0,6 g, 1,5 mmol), 3-(metylsulfonyl)fenylborsyre (0,3 g, 1,5 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (50 mg, 80 µmol) i 1 M vandig Na2CO3 (3 ml) og acetonitril (3 ml) ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullførelse ble det organiske laget fraskilt, og det vandige laget ble ekstrahert med CH2Cl2 og EtOAc. De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. En del av råmaterialet (0,375 mmol), pyrimidin-5-yl-5-borsyre (90 mg, 0,75 mmol), 1 M vandig Na2CO3 (1,5 ml), acetonitril (1,5 ml) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (13 mg, 20 µmol) ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og CH2Cl2. De sammenslåtte organiske stoffene ble konsentrert, hvorved man fikk 233 etter reversfase-HPLC-rensing (4 mg). MS (Q1) 468 (M)<+>.

Eksempel 162

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 234

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (950 mg, eksempel 274, generell fremgangsmåte D-1) ble slått sammen med 1 g borsyreester i henhold til generell fremgangsmåte A ved å anvende 9 ml 1 M natriumkarbonat og 9 ml acetonitril i 15 minutter ved 140 °C i en stor mikrobølgeflaske. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet, de faste stoffene ble vasket med vann og en liten mengde av 50/50 etylacetat/eter, og så ble det renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-15 % metanol i diklormetan), hvorved man fikk 700 mg 234. MS (Q1) 374 (M).

Eksempel 163

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid 235

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,17 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 235 (TFA-salt) i 23 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 462 (M<+>).

Eksempel 164

N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid 236

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,17 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 236 (TFA-salt) i 61 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 461 (M<+>).

Eksempel 165

N-metyl-N-((4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)benzamid 237

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid (0,17 mmol) ble omsatt ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 237 (TFA-salt) i 73 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 469 (M)<+>.

Eksempel 166

N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid 238

Til en oppløsning av 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin, fremstilt ved hjelp av generell fremgangsmåte B-5 (1,1 g, 3,5 mmol), i CH2Cl2 (50 ml) ble det tilsatt Et3N (0,6 ml, 4,9 mmol) og benzoylklorid (0,6 ml, 4,2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl, og det ble ekstrahert med DCM, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,29 mmol) av råmaterialet ble benyttet i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man fikk 238 etter reversfase-HPLC-rensing (42 mg). MS (Q1) 476 (M)<+>.

Eksempel 167

N-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid 239

Til en oppløsning av 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin, fremstilt ved hjelp av generell fremgangsmåte B-5 (210 mg, 0,67 mmol), i CH2Cl2 (5 ml) ble det tilsatt Et3N (120 µl, 0,87 mmol) og benzoylklorid (88 µl, 0,8 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl, og det ble ekstrahert med DCM, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (EtOAc/heksaner), hvorved man fikk 117 mg av et produkt hvorav en del (0,07 mmol) ble benyttet i en Suzukikobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin, hvorved man fikk 239 etter reversfase-HPLC-rensing (8,4 mg). MS (Q1) 475 (M)<+>.

Eksempel 168

N-(2-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid 240

Til en oppløsning av 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-amin, fremstilt ved hjelp av generell fremgangsmåte B-5 (1,1 g, 3,5 mmol), i CH2Cl2 (50 ml) ble det tilsatt Et3N (0,6 ml, 4,9 mmol) og benzoylklorid (0,6 ml, 4,2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl, og det ble ekstrahert med DCM, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Råmaterialet ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc i heksan). En porsjon (0,65 mmol) av råmaterialet ble benyttet i en Suzuki-kobling under anvendelse av generell fremgangsmåte A med 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin, hvorved man fikk 240 etter reversfase-HPLC-rensing (58 mg). MS (Q1) 460 (M)<+>.

Eksempel 169

N-(5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 241

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin (1,0 ekv.) ble behandlet med 10 ekv. pyridin i acetylklorid (ca. 0,1 M) ved 80 °C.

Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil fullstendig omsetning. Vann/metanol (1:1) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20 mg 241. MS (Q1) 447 (M<+>).

Eksempel 170

N-(5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)formamid 242

Til en oppløsning av 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin (1,0 ekv.) i maursyre, 96 % (0,07 M), ved 0 °C ble det tilsatt 60 ekv. eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 60 timer. Vann/metanol (1:1) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 9 mg 242. MS (Q1) 433 (M<+>).

Eksempel 171

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 243

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 288 mg 3-metylsulfonylfenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 20-80 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (430 mg, 80 %).

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin (80 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 9,5 mg 243. MS (Q1) 469 (M)<+>.

Eksempel 172

1-(5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)urea 244

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (250 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A.

Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under eluering med 0-15 % MeOH/DCM, hvorved man fikk 5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin (214 mg, 75 %).

Klorsulfonylisocyanat (54 µl) ble tilsatt til en blanding av 58 mg 5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin i 3 ml acetonitril ved 0 °C. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Blandingen ble inndampet og tilsatt 2 ml 2 N HCl. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C i 20 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 35 mg 244. MS (Q1) 511 (M)<+>.

Eksempel 173

N-(5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 245

En suspensjon av 35 mg 5-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin og 8 µl eddiksyreanhydrid og 1 ml pyridin ble varmet opp til 80 °C i 2 timer. Etter fullførelse ble blandingen inndampet. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 9,9 mg 245. MS (Q1) 510,3 (M)<+>.

Eksempel 174

N-acetyl-N-(5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 246

En suspensjon av 40 mg 5-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin og 2 ml eddiksyreanhydrid og 600 μl pyridin ble varmet opp til 80 °C i 2 timer. Etter fullførelse ble blandingen inndampet. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,1 mg 246. MS (Q1) 552,2 (M)<+>.

Eksempel 175

1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanon 247

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (50 mg) ble koblet til 3-acetylfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 32,8 mg 247. MS (Q1) 32,8 (M)<+>.

Eksempel 176

5-(6-(3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 248

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (50 mg) ble koblet til 3-metoksylfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 21,4 mg 248. MS (Q1) 420,1 (M)<+>.

Eksempel 177

5-(6-(3-metylsulfonylaminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 249 2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (50 mg) ble koblet til 3-metylsulfonylaminofenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 23,4 mg 249. MS (Q1) 483,3 (M)<+>.

Eksempel 178

5-(6-(3-klorfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 250

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (50 mg) ble koblet til 3-klorfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 21,1 mg 250. MS (Q1) 424,3 (M)<+>.

Eksempel 179

3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid 251

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (120 mg), 60 mg 3-(N-metylaminokarbonyl)fenylborsyre, 11 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 0,6 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 0,6 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 30-100 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid (89 mg, 73 %). 89 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyreinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 40,2 mg 251. MS (Q1) 477,3 (M)<+>.

Eksempel 180

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 252

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 4-metoksypyridin-3-borsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,4 mg 252. MS (Q1) 421,3 (M)<+>.

Eksempel 181

5-(4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 253

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12 mg 253. MS (Q1) 391,4 (M)<+>.

Eksempel 182

3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzamid 254

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 3-karbamoylfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12,4 mg 254. MS (Q1) 433,3 (M)<+>.

Eksempel 183

(4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanol 255

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 4-hydroksymetylfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,3 mg 255. MS (Q1) 420,1 (M)<+>.

Eksempel 184

(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanol 256

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til 3-hydroksymetylfenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30,7 mg 256. MS (Q1) 420,1 (M)<+>.

Eksempel 185

5-(4-morfolino-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 257

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (60 mg) ble koblet til fenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18,4 mg 257. MS (Q1) 390,3 (M)<+>.

Eksempel 186

5-(6-((E)-3-metoksyprop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 258

2-klor-6-((E)-3-metoksyprop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin

(40 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 25,6 mg 258. MS (Q1) 384,2 (M)<+>.

Eksempel 187

6-(4-metoksypyridin-3-yl)-2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 259

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 2-metoksypyridin-5-borsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 8 mg 259. MS (Q1) 421 (M<+>).

Eksempel 188

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 260 2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 6 mg 260. MS (Q1) 406 (M<+>).

Eksempel 189

4-morfolino-2,6-di(pyridin-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin 261

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med pyridin-3-borsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)furo[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med pyridin-3-borsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 261. MS (Q1) 360 (M<+>).

Eksempel 190

6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)furo- [3,2-d]pyrimidin 262

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med pyridin-3-borsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 15 mg 262. MS (Q1) 390 (M<+>).

Eksempel 191

5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 263

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 52 mg 263. MS (Q1) 405 (M<+>).

Eksempel 192

2-(2-(5-(1-hydroksyetyl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 264

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg) fremstilt i henhold til eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1 ble slått sammen med 3-acetopyridin-5-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk pyridylketonet. Ketonet ble redusert ved å oppløse 66 % av det urensede produkt i 1 ml DMF og tilsette 3 ekvivalenter Na(OAc)3BH og 0,02 ml eddiksyre. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og saltoppløsning og underkastet reversfase-HPLC-rensing, hvorved man fikk 31 mg 264. MS (Q1) 400 (M<+>).

Eksempel 193

2,6-bis(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin 265

2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin, som så ble omsatt med 4-metoksy-3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte D, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 265. MS (Q1) 420 (M<+>).

Eksempel 194

2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 266

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (200 g), fremstilt i henhold til eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 36 mg 266 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 372 (M).

Eksempel 195

5-(6-(2-hydroksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-karbaldehyd 267

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (150 mg), fremstilt i henhold til eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 3-formylpyridin-5-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 12 mg 267 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 385 (M).

Eksempel 196

N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-karboksamid 268

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-karboksylsyre (50 mg) ble omsatt med metylamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 22,2 mg 268. MS (Q1) 510,1 (M)<+>.

Eksempel 197

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-karboksylsyre 269

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (250 mg), 203 mg 3-(etoksykarbonyl)pyridin-5-borsyrepinakolester, 21 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 1,5 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 1,5 ml acetonitril ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med H2O, det ble ekstrahert med EtOAc. Det vandige laget ble surgjort med 1 N HCl til pH = 2-3. Det faste stoffet ble filtrert, hvorved man fikk 300 mg 269. MS (Q1) 497 (M)<+>.

Eksempel 198

2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 270

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 2-metoksypyridin-5-borsyre via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 9 mg 270. MS (Q1) 484,1 (M)<+>.

Eksempel 199

5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 271

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18,1 mg 271. MS (Q1) 468,1 (M)<+>.

Eksempel 200

6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno-[3,2-d]pyrimidin 272

2-klor-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 3-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,1 mg 272. MS (Q1) 453,2 (M)<+>.

Eksempel 201

N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 273

N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid (35 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 29,3 mg 273. MS (Q1) 447,1 (M)<+>. Eksempel 202

2-(2-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 274

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (eksempel 2, 8,0 g) ble avkjølt til -50 °C i 80 ml THF. Ved å følge generell fremgangsmåte D-1, ble etter tilsetning av 20 ml 2,5 M nBuLi i heksaner reaksjonsblandingen omrørt i 10-15 minutter. 4,5 ml aceton ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres i ytterligere 2 timer før reaksjonen ble stanset med metanol. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og det faste stoffet ble vasket med acetonitril og filtrert. Filtratet inneholdende 75 % produkt og 25 % utgangsmateriale ble inndampet på silikagel og plassert på en silikakolonne. Det rene produktet ble eluert ved å anvende en gradient med 0-10 % metanol i diklormetan, hvorved man fikk 4 g 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol.

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved hjelp av generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 2-fluorpyridin-5-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 38 mg 274 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 375 (M<+>).

Eksempel 203

2-(2-(2-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 275

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 2-fluorpyridin-3-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 42 mg 275 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 375 (M<+>).

Eksempel 204

2-(2-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 276

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 4-metoksypyridin-3-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 26 mg 276 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 387 (M<+>).

Eksempel 205

2-(2-(5-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 277

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 3-metoksypyridin-5-borsyrepinakolester i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 49 mg 277 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 387 (M<+>).

Eksempel 206

2-(2-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 278 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 2-metoksypyridin-5-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 40 mg 278 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 387 (M<+>).

Eksempel 207

2-(2-(2-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 279

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med 2-metoksypyridin-3-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 21 mg 279 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 387 (M<+>).

Eksempel 208

2-(4-morfolino-2-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 280

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (50 mg), fremstilt ved å følge eksempel 274 og generell fremgangsmåte D-1, ble slått sammen med pyridin-3-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 36 mg 280 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 357 (M<+>).

Eksempel 209

2-(2-(5-(hydroksymetyl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 281

5-(6-(2-hydroksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-3-karbaldehyd 267 (47 mg) ble redusert i 0,5 ml DMF med 2 ekvivalenter Na(OAc)3BH. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og saltoppløsning og underkastet reversfase-HPLC-rensing, hvorved man fikk 281. MS (Q1) 387 (M<+>).

Eksempel 210

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,1,1,3,3,3-heksafluorpropan-2-ol 282

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (eksempel 2, 400 mg) ble omsatt med heksafluoraceton ved å følge generell fremgangsmåte D-1, hvorved man fikk den tilsvarende tertiære alkohol. 140 mg av råmaterialet ble brukt i en palladiumkatalysert krysskoblingsreaksjon ved å følge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 16 mg 282 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 481 (M<+>).

Eksempel 211

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(dimetylamino)-N-metylacetamid 283

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (1,07 mM), fremstilt fra generell fremgangsmåte B-4, ble oppløst i 20 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 2,2 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. dimetylaminoacetylklorid-HCl ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 72 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse var ufullstendig. Ytterligere 1,5 ekv. dimetylaminoacetylklorid-HCl ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og fullført produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (MeOH/DCM), hvorved man fikk 0,41 g N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(dimetylamino)-N-metylacetamid (100 % utbytte). MS (Q1) 385 (M)<+>.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(dimetylamino)-N-metylacetamid (0,53 mM) og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ble koblet sammen ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 283 (TFA-salt) i 24 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 444 (M)<+>.

Eksempel 212

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-metoksyetyl)benzamid 284

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med 2-metoksyetylamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,3 mg 284. MS (Q1) 492,1 (M)<+>.

Eksempel 213

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)benzamid 285

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med N,N-dimetyletylendiamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 14,7 mg 285. MS (Q1) 505 (M)<+>.

Eksempel 214

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-yl)metanon 286

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med 1-(2-hydroksyetyl)piperazin via generell fremgangsmåte B.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 21 mg 286. MS (Q1) 547 (M)<+>.

Eksempel 215

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)metanon 287

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med 3-pyrrolidinol via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,8 mg 287. MS (Q1) 504,2 (M)<+>.

Eksempel 216

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)benzamid 288

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med etanolamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 14,5 mg 288. MS (Q1) 478,2 (M)<+>.

Eksempel 217

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 289

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (490 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Blandingen ble filtrert, og det faste stoffet ble vasket med H2O og tørket på pumpen, hvorved man fikk 560 mg 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (55 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 8,4 mg 289. MS (Q1) 518,2 (M)<+>.

Eksempel 218

5-(6-(3-aminofenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 290

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 3-aminofenylborsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 40,1 mg 290. MS (Q1) 420,1 (M)<+>.

Eksempel 219

N-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-2-hydroksy-2-metylpropanamid 291

5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-amin (1,0 ekv.) ble behandlet sekvensvis med 1,3 ekv. 2-(klorkarbonyl)propan-2-ylacetat, 1,5 ekv. trietylamin i THF (ca. 0,1 M) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil fullstendig omsetning. Metanol ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 101 mg 2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylkarbamoyl)propan-2-ylacetat. MS (Q1) 476 (M<+>).

2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylkarbamoyl)propan-2-ylacetat (1,0 ekv.) ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt, som så ble oppløst i THF/vann (1:1) og behandlet med 1 M LiOH fra 0 °C til romtemperatur (r.t.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved r.t. i 2,5 timer før reaksjonen ble stanset med 2 M HCl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 9 mg 291. MS (Q1) 492 (M<+>).

Eksempel 220

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metylpiperidin-4-ol 292

HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (100 mg) ble omsatt med 50 mg paraformaldehyd og 120 mg natriumtriacetoksyborhydrid i 1 ml DMF over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metylpiperidin-4-ol. Dette urensede mellomproduktet ble omsatt med 80 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 24,2 mg 292. MS (Q1) 428,2 (M)<+>.

Eksempel 221

(S)-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-hydroksypropan-1-on 293

Tert.-butyl-4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat (750 mg) ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk tert.-butyl-4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat. 690 mg tert.-butyl-4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-karboksylat ble underkastet fremgangsmåte E, hvorved man fikk HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol.

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 60 mg melkesyre via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 58,9 mg 293. MS (Q1) 486,2 (M)<+>.

Eksempel 222

1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-hydroksyetanon 294

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 50 mg glykolsyre via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 50,5 mg 294. MS (Q1) 472,2 (M)<+>.

Eksempel 223

1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-hydroksy-2-metylpropan-1-on 295

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 70 mg 2-hydroksyisosmørsyre via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 49,7 mg 295. MS (Q1) 500,2 (M)<+>.

Eksempel 224

1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-(metylsulfonyl)etanon 296

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 92 mg metansulfonyleddiksyre via generell fremgangsmåte B, etterfulgt av Boc-gruppefjerning med TFA, hvorved man fikk 59,1 mg 296 etter rensing. MS (Q1) 534,2 (M)<+>.

Eksempel 225

2-amino-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)etanon 297

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 115 mg Boc-glysin via generell fremgangsmåte B, etterfulgt av Boc-gruppefjerning med TFA, hvorved man fikk 62,9 mg 297 etter rensing. MS (Q1) 471,2 (M)<+>.

Eksempel 226

2-amino-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-metylpropan-1-on 298

Det urensede HCl-saltet av 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (92 mg) ble omsatt med 135 mg Boc-2-aminoisosmørsyre via generell fremgangsmåte B, etterfulgt av Boc-gruppefjerning med TFA, hvorved man fikk 74,7 mg 298 etter rensing. MS (Q1) 499,3 (M)<+>.

Eksempel 227

5-(6-((N-syklopropylsulfonyl,N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 299

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (1,04 mM), fremstilt via generell fremgangsmåte B-4, ble oppløst i 20 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,6 ekv. trietylamin og 1,5 ekv. syklopropansulfonylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer, på hvilket tidspunkt produktdannelse var ufullstendig. Ytterligere 1,5 ekv. syklopropansulfonylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Fullstendig produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum.

Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (MeOH/DCM), hvorved man fikk 0,388 g (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(N-syklopropylsulfonyl,N-metyl)metanamin (93 % utbytte). MS (Q1) 404 (M<+>).

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(N-syklopropylsulfonyl,N-metyl)metanamin (0,96 mM) og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin under anvendelse av generell fremgangsmåte A ga 299 (TFA-salt) i 43 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 463 (M<+>).

Eksempel 228

5-(6-(2-aminotiazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 300

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiazol-2-amin ble omsatt med 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 11 mg 300. MS (Q1) 413 (M<+>).

Eksempel 229

5-(4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 301

En reaksjonsflaske ble påfylt 2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin

(1,0 mmol), og det ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester ved å anvende Suzuki-kobling ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 301 som TFA-saltet i 94 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 315,0 (M)<+>.

Eksempel 230

5-(4-morfolino-6-(3-aminosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 302

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til 3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 3,7 mg 302. MS (Q1) 470,1 (M)<+>.

Eksempel 231

5-(4-morfolino-6-(3-dimetylaminosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 303

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til N,N-dimetyl-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 28,7 mg 303. MS (Q1) 498,1 (M<+>). Eksempel 232

5-(6-(3-(aminometyl)fenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 304

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 3-aminometylfenylborsyrehydroklorid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 46,7 mg 304. MS (Q1) 434 (M)<+>.

Eksempel 233

5-(4-morfolino-6-(3-dimetylaminosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 305

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (70 mg) ble koblet til N,N-dimetyl-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 51,2 mg 305. MS (Q1) 497,1 (M)<+>.

Eksempel 234

(S)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol 306

(S)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol (55 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16 mg 306. MS (Q1) 513,1 (M)<+>.

Eksempel 235

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol 307

HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (100 mg) ble omsatt med 80 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 20 mg 307. MS (Q1) 414,2 (M)<+>.

Eksempel 236

(S)-1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol 308

S-(-)propylenoksid (152 µl) ble tilsatt til en blanding av 500 mg 3-merkaptofenylborsyre og aluminiumoksid (ca. 30 ekv., nøytral, aktivert, ca. 150 mesh) i dietyleter ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS inntil den var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og så ble det tilsatt 1 N HCl. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 3-(S)-2-hydroksypropyltiofenylborsyre (414 mg, 90 %). Råproduktet ble brukt direkte i neste reaksjonstrinn uten rensing.

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 305 mg 3-(S)-2-hydroksypropyltiofenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 40 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 5-80 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 250 mg (S)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol.

En oppløsning av 728 mg okson i 10 ml H2O ble tilsatt til en blanding av 250 mg (S)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol i 20 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 250 mg (S)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol.

(S)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol (55 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 14,5 mg 308. MS (Q1) 512,0 (M)<+>.

Eksempel 237

(2S)-N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid 309

Urenset (2S)-N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid (100 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 45,9 mg 309. MS (Q1) 477,2 (M)<+>.

Eksempel 238

(2S)-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid 310

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (200 mg) ble omsatt med L-melkesyre via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk 250 mg (2S)-N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid. Urenset (2S)-N-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid (100 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 51 mg 310. MS (Q1) 478,2 (M)<+>.

Eksempel 239

5-(6-(3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 311

6-(3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin

(1,0 ekv.) ble oppløst i DMF og behandlet med kaliumkarbonat (5,0 ekv.) og jodmetan (5,0 ekv.) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet, vandig oppløsning av NaHCO3. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 41 mg 2-klor-6-(3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin. MS (Q1) 414 (M<+>).

2-klor-6-(3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte B, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 311. MS (Q1) 473 (M<+>).

Eksempel 240

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-((R)-3-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid 312

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (4,02 mmol), fremstilt fra generell fremgangsmåte B-4, og bromacetylklorid (6,03 mmol) ble oppløst i 20 ml THF, og det ble avkjølt til 0 °C under N2. DMAP (2,01 mmol) ble tilsatt i 20 ml THF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 4 timer, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig ved hjelp av LCMS. Reaksjonen ble stanset med vann, det ble ekstrahert med diklormetan, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 2-brom-N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid, som ble brukt umiddelbart uten videre rensing.

Urenset 2-brom-N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid ble oppløst i 5 ml 1,4-dioksan, etterfulgt av tilsetning av Et3N (1,5 mmol) og (R)-3-hyroksypiperidinhydroklorid (2,2 mmol), og det ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Fullstendig omsetning ble bekreftet ved hjelp av LCMS, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 430 mg N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-((R)-3-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid i 98 % utbytte.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-((R)-3-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid (0,98 mmol) ble omdannet ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 312 i 36 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 500 (M)<+>.

Eksempel 241

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid 313

2-brom-N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid fra eksempel 240 (1,0 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (5 ml), etterfulgt av tilsetning av Et3N (1,5 mmol) og 4-hyroksypiperidin (2,2 mmol), og det ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Fullstendig omsetning ble bekreftet ved hjelp av LCMS, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 380 mg N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid i 86 % utbytte.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid (0,86 mmol) ble omdannet ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 313 i 59 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 500 (M)<+>.

Eksempel 242

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metyl-2-(3-(metylsulfonyl)pyrrolidin-1-yl)acetamid 314

2-brom-N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid fra eksempel 240 (1,0 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (5 ml), etterfulgt av tilsetning av Et3N (1,5 mmol) og 3-(metansulfonyl)pyrrolidin (2,2 mmol), og det ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Fullstendig omsetning ble bekreftet ved hjelp av LCMS, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 330 mg N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metyl-2-(3-(metylsulfonyl)pyrrolidin-1-yl)-acetamid i 68 % utbytte.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metyl-2-(3-(metylsulfonyl)pyrrolidin-1-yl)acetamid (0,61 mmol) ble omdannet ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 314 i 55 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 548 (M)<+>.

Eksempel 243

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-N-etylsulfonyl)piperidin-4-ol 315

HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (150 mg) ble omsatt med 120 µl trietylamin og 60 µl etansulfonylklorid i 1 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil fullstendig omsetning, og så ble det inndampet til tørrhet.

Urenset 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-etylsulfonylpiperidin-4-ol (188 mg) ble omsatt med 130 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 10,3 mg 315. MS (Q1) 506,2 (M)<+>.

Eksempel 244

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-((pyridin-2-yl)metyl)piperidin-4-ol 316

HCl-saltet av 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)piperidin-4-ol (150 mg) ble omsatt med 320 mg 2-(brommetyl)pyridin og 60 mg kaliumkarbonat og rikelig trietylamin i 1 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullstendig, filtrert for å fjerne overskuddet av karbonat og så inndampet til tørrhet.

Urenset 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-((pyridin-2-yl)metyl)piperidin-4-ol (90 mg) ble omsatt med 65 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 51,3 mg 316. MS (Q1) 505,2 (M)<+>.

Eksempel 245

5-(7-metyl-6-(6-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 317

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (100 mg) ble koblet til 2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-5-borsyre via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble filtrert, og det ble vasket med H2O og metanol, hvorved man fikk 67 mg 317. MS (Q1) 445 (M)<+>.

Eksempel 246

(R)-1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol 318

(R)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol (110 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 57 mg 318. MS (Q1) 512,1 (M)<+>.

Eksempel 247

(R)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol 319

R-(+)propylenoksid (607 µl) ble tilsatt til en blanding av 2 g 3-merkaptofenylborsyre og aluminiumoksid (ca. 30 ekv., nøytral, aktivert, ca. 150 mesh) i 100 ml dietyleter ved romtemperatur. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS inntil den var fullstendig. Blandingen ble inndampet og så tilsatt 1 N HCl. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 3-(R)-2-hydroksypropyltiofenylborsyre (1,3 g, 70 %). Råproduktet ble brukt direkte i neste reaksjonstrinn uten rensing.

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (500 mg), 305 mg 3-(R)-2-hydroksypropyltiofenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 40 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under eluering med 5-80 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 420 mg (R)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol.

En oppløsning av 1,17 g okson i 10 ml H2O ble tilsatt til en blanding av 400 mg (R)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol i 30 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 420 mg (R)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol.

(R)-1-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol (110 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,7 mg 319. MS (Q1) 513,0 (M)<+>.

Eksempel 248

5-(4-morfolino-6-(3-(pyridin-3-yl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 320

En reaksjonsflaske ble påfylt 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (2,3 mmol), og det ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester ved å anvende Suzuki-kobling ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre i 97 % utbytte etter vandig opparbeidelse.

En mikrobølgereaksjonsflaske ble påfylt 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (0,28 mmol) i 1,5 ml vannfritt DMF.

Deretter ble 1,5 ekv. (0,4 mmol) CDI tilsatt porsjonsvis. Denne oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur > 1 time, og så ble 1,1 ekv. N-hydroksynikotinamidin rørt inn i oppløsningen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til fremkomst av O-acylmellomproduktet. Reaksjonsflasken ble så lukket og hurtig oppvarmet på Emrys Optimizer Microwave ved 150 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den forbrukte katalysator ble fjernet ved vakuumfiltrering. De organiske stoffene/væsken ble fraskilt, og de organiske stoffene ble tørket (natriumsulfat) og så konsentrert til en rest. Råresten ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 13 mg (10 %) 320 som et lyofilisert pulver. MS (Q1) 460,1 (M)<+>.

Eksempel 249

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)propan-2-ol 321

En mikrobølgereaksjonsflaske ble påfylt 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre i vannfritt DMF ved å følge eksempel 248. Deretter ble CDI tilsatt porsjonsvis. Denne oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur > 1 time, og så ble 1,1 ekv. N',2-dihydroksy-2-metylpropanamidin rørt inn i oppløsningen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til fremkomst av O-acylmellomproduktet. Reaksjonsflasken ble så lukket og hurtig oppvarmet på Emrys Optimizer Microwave. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den forbrukte katalysator ble fjernet ved vakuumfiltrering. De organiske stoffene/væsken ble fraskilt, og de organiske stoffene ble tørket (natriumsulfat) og så konsentrert til en rest. Råresten ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 321 i 2 % utbytte. MS (Q1) 441,0 (M)<+>.

Eksempel 250

5-(6-(3-isopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 322

En mikrobølgereaksjonsflaske ble påfylt 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre i vannfritt DMF ved å følge eksempel 248. Deretter ble CDI tilsatt porsjonsvis. Denne oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur > 1 time, og så ble 1,1 ekv. N-hydroksyisobutylamidin rørt inn i oppløsningen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til fremkomst av O-acylmellomproduktet. Reaksjonsflasken ble så lukket og hurtig oppvarmet på Emrys Optimizer Microwave.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den forbrukte katalysator ble fjernet ved vakuumfiltrering. De organiske stoffene/væsken ble fraskilt, og de organiske stoffene ble tørket (natriumsulfat) og så konsentrert til en rest. Råresten ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 322 i 8 % utbytte. MS (Q1) 424,8 (M)<+>.

Eksempel 251

5-(6-(3-(4-(trifluormetyl)fenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 323

En mikrobølgereaksjonsflaske ble påfylt 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre i vannfritt DMF ved å følge eksempel 248. Deretter ble CDI tilsatt porsjonsvis. Denne oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur > 1 time, og så ble 1,1 ekv. 4-(trifluormetyl)-N'-hydroksybenzamidin rørt inn i oppløsningen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til fremkomst av O-acylmellomproduktet. Reaksjonsflasken ble så lukket og hurtig oppvarmet på Emrys Optimizer Microwave. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den forbrukte katalysator ble fjernet ved vakuumfiltrering. De organiske stoffene/væsken ble fraskilt, og de organiske stoffene ble tørket (natriumsulfat) og så konsentrert til en rest. Råresten ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 323 i 6 % utbytte. MS (Q1) 527,0 (M)<+>. Eksempel 252

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(2-hydroksyetyl)aminosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 324

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til N-(2-hydroksyetyl)-3-borbenzensulfonamid via generell fremgangsmåte F-1. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 38,7 mg 324. MS (Q1) 528,1 (M)<+>.

Eksempel 253

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanol 325

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin 4 (2,74 g) i tørt THF (40 ml) avkjølt til -78 °C ble det tilsatt nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 5,15 ml). Etter omrøring i 1 time ble 4-metylmerkaptobenzaldehyd (1,43 ml) tilsatt.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 20 minutter og så gradvis varmet opp til romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble så helt over i vann, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og renset ved hjelp av rekrystallisering fra EtOAc/heksaner, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metylsulfanylfenyl)metanol (1,49 g).

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metylsulfanylfenyl)metanol (1,51 g) i tørt diklormetan (70 ml) avkjølt til 0 °C ble tilsatt metaklorperbenzosyre (mCPBA, 1,82 g). Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og diklormetan, og natriumkarbonatoppløsning ble tilsatt. Et fast stoff vedvarte, og det ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol (0,70 g).

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika og så anvendelse av preparativ HPLC ga 325.

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,00 (3 H, s), 3,81-3,85 (4 H, m), 3,88-3,92 (4 H, m), 5,11 (2 H, s, br.), 6,15 (1 H, s), 7,62 (2 H, d), 7,90 (2 H, d), 9,11 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>499.

Eksempel 254

2-(2-(2-aminotiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 326

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (1,24 g) i tørt THF (20 ml) avkjølt til -78 °C ble det tilsatt nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 2,32 ml). Etter omrøring i 1 time ble aceton (0,53 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet sakte opp til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i vann, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Rensing på silika ga 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (340 mg).

En suspensjon av 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (109 mg, 0,35 mmol), (5-tributylstannyltiazol-2-yl)karbaminsyre-tert.-butylester (260 mg, 0,53 mmol) og Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) i vannfritt DMA ble varmet opp i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 10 minutter. Råreaksjonsblandingen ble fylt på en forkondisjonert SCX-innsats, innsatsen ble vasket med metanol og diklormetan før det ble eluert med 7 N ammoniakk i metanol, hvorved man fikk urenset materiale. Dette ble renset på silika ved å anvende 10 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 326 som et gråhvitt, fast stoff (25 mg, 19 %).

NMR (DMSO, 400 MHz): 1,57 (6 H, s), 3,74 (4 H, t, J = 5,2), 3,90 (4 H, t, J = 4,4), 5,80 (1 H, s), 7,19 (1 H, s), 7,29 (2 H, s), 7,73 (1 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>378.

Eksempel 255

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol 327

2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (eksempel 2, 400 mg) ble omsatt med 0,3 ml 1,1,1-trifluoraceton ved å følge generell fremgangsmåte D-1, hvorved man fikk den tilsvarende tertiære alkohol. Råmaterialet (140 mg) ble brukt i en palladiumkatalysert krysskoblingsreaksjon ved å følge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 3 mg 327 etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 427 (M<+>).

Eksempel 256

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)etanol 328

En mikrobølgereaksjonsflaske ble påfylt 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre i vannfritt DMF ved å følge eksempel 248. Deretter ble CDI tilsatt porsjonsvis. Denne oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur i mer enn 1 time, og så ble 1,1 ekv. N',3-dihydroksypropanamidin rørt inn i oppløsningen. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til fremkomst av O-acylmellomproduktet. Reaksjonsflasken ble så lukket og hurtig oppvarmet på Emrys Optimizer Microwave. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vann, og den forbrukte katalysator ble fjernet ved vakuumfiltrering. Det organiske stoffet/væsken ble fraskilt, og det organiske stoffet ble tørket (natriumsulfat) og så konsentrert til en rest. Råresten ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 328 i 2 % utbytte. MS (Q1) 441,0 (M)<+>.

Eksempel 257

5-(7-metyl-6-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 329

Forbindelse 329 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her. MS (Q1) 483 (M)<+>.

Eksempel 258

5-(7-metyl-6-(2-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 330

Forbindelse 330 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her. MS (Q1) 483 (M)<+>.

Eksempel 259

5-(7-metyl-4-morfolino-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 331

Forbindelse 331 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her. MS (Q1) 405 (M)<+>.

Eksempel 260

5-(4-morfolino-6-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 332

Forbindelse 332 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her. MS (Q1) 391 (M)<+>.

Eksempel 261

5-(6-(5-((metylsulfonyl)metyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 333

Til en oppløsning av 2-klor-6-jod-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1,0 g, 2,62 mmol) i 10 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 1,0 ekv. Zn(CN)2 og 0,10 ekv. Pd-tetrakistrifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble hurtig varmet opp på Emrys Optimizer ved 150 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble tørket (Na2SO4) og konsentrert til en fast rest. Råmaterialet ble platet ut på silika og renset ved hjelp av kromatografi på silika under eluering med en gradient fra 1 til 10 % MeOH i DCM, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]-pyrimidin-6-karbonitril i 60 % utbytte. MS (Q1) 279,1, 281,2 (M)<+>.

En oppslemming av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbonitril (0,35 mmol) og 2 ekv. H2NOH-HCl i 1,5 ml DCM/EtOH (1/1) ble varmet opp til 60 °C i flere minutter, etterfulgt av tilsetning av 2,3 ekv. TEA. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til forsvinning av SM. Etter 4 timer ble omsetningen registrert å være fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og en utfelling ble samlet opp ved vakuumfiltrering. Det ble ikke gjort noen ytterligere rensing for å oppnå 2-klor-N-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid i 80 % utbytte. MS (Q1) 314,0, 316,1 (M)<+>.

En reaksjonsflaske ble påfylt 2-klor-N-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid (0,16 mmol) og 1,25 ekv. 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester, og det ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 2-(2-aminopyridin-5-yl)-N-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamidin som en utfelling i 90 % utbytte. MS (Q1) 359,1 (M)<+>.

En oppløsning av metansulfonyleddiksyre (0,43 mmol) i 1,5 ml vannfritt DMF ble behandlet med 2,0 ekv. CDI i ca. 1 time. Deretter ble 1,0 ekv. 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamidin tilsatt porsjonsvis som et fast stoff. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i mer enn 1 time og så hurtig varmet opp på en Emrys Optimizer-mikrobølgeovn ved 150 °C i 10 minutter. Råmaterialet ble renset ved hjelp av RP-HPLC, hvorved man fikk 333 i 17 % utbytte. MS (Q1) 475,2 (M)<+>.

Eksempel 262

5-(6-((N-etylsulfonyl,N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 334

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin (0,90 mM), fremstilt via generell fremgangsmåte B-4, ble oppløst i 20 ml diklormetan, og det ble avkjølt til 0 °C under N2, og 1,3 ekv. trietylamin og 1,2 ekv. etansulfonylklorid ble tilsatt.

Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 27 timer, på hvilket tidspunkt fullstendig produktdannelse ble bekreftet ved hjelp av LCMS. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 M HCl, det ble ekstrahert med diklormetan, tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum. Dette urensede produktet var svært rent som vist ved hjelp av LCMS, og derfor ikke renset videre, hvorved man fikk 0,35 g (2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(N-etylsulfonyl,N-metyl)metanamin (100 % utbytte). MS (Q1) 392 (M<+>).

(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(N-etylsulfonyl,N-metyl)metanamin (0,90 mM) og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ble koblet ved å anvende generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 334 (TFA-salt) i 71 % utbytte etter reversfase-HPLC-rensing. MS (Q1) 463 (M<+>).

Eksempel 263

7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolino-2-(pyridazin-4-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin 335

2-klor-7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (0,22 mmol), 4-(tributylstannyl)pyridazin (0,33 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,022 mmol) ble plassert i en mikrobølgeflaske.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med HCL, og hovedproduktet ble ekstrahert bort med EtOAc. Det vandige laget ble gjort basisk med 10 vekt% KOH, og produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over MgSO4, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk 335 etter reversfase-HPLC-rensing (65 mg). MS (Q1) 469 (M)<+>.

Eksempel 264

1-etyl-3-(5-(6-(2-hydroksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-yl)urea 336

Forbindelse 336 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her.

Eksempel 265

5-(6-((N-metylsulfonyl,N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-ol 337

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin og 2-metoksypyrimidin-5-yl-5-borsyre ble brukt i Suzuki-kobling ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 337 i 11 % utbytte. MS (Q1) 437,0 (M).

Eksempel 266

N-metylsulfonyl,N-metyl(2-(6-metylpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanamin 338

(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin og 6-metylpyridin-3-yl-3-borsyre ble brukt i Suzuki-kobling ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 338 i 10 % utbytte. MS (Q1) 434,1 (M).

Eksempel 267

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-morfolinosulfonyl)fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 339

Forbindelse 339 ble fremstilt og analysert i henhold til de generelle fremgangsmåtene, og ved å anvende mellomproduktene som er nærmere omtalt her.

Eksempel 268

(2S)-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid 340

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg), 190 mg 3-aminofenylborsyre, 44 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3,8 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3,8 ml acetonitril ble varmet opp til 80 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Den faste massen ble vasket med H2O og tørket, hvorved man fikk 450 mg 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin.

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (100 mg) ble omsatt med L-melkesyre via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk (2S)-N-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid.

Urenset (2S)-N-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid (198 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 52,8 mg 340. MS (Q1) 492,1 (M)<+>.

Eksempel 269

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksyacetamid 341

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzenamin (100 mg) ble omsatt med glykolsyre via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk N-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksyacetamid.

Urenset N-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksyacetamid (120 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,6 mg 341. MS (Q1) 478,1 (M)<+>.

Eksempel 270

(S)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol 342

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (400 mg), 236 mg 3-(S)-2-hydroksypropyltiofenylborsyre, 35 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3 ml acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 50 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen inndampet.

Råproduktet ble renset ved hjelp av kromatografi (Isco Inc.) under eluering med 5-80 % EtOAc/heksan, hvorved man fikk 397 mg (S)-1-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol.

En oppløsning av 1,1 g okson i 10 ml H2O ble tilsatt til en blanding av 397 mg (S)-1-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyltio)propan-2-ol i 15 ml metanol og 5 ml DCM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur.

Blandingen ble filtrert gjennom kiselgur, og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 420 mg (S)-1-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol.

(S)-1-(3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol (180 mg) ble koblet til 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 94,9 mg 342. MS (Q1) 527,1 (M)<+>.

Eksempel 271

5-(4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 343

Furo[2,3-d]pyrimidin-2,4-diol (1,0 ekv.) ble oppslemmet i POCl3 (55,0 ekv.), og diisopropyletylamin (10,0 ekv.) ble tilsatt ved -30 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, så ble 28 vekt% NH4OH tilsatt inntil pH 7. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man fikk 2,4-diklorfuro[2,3-d]pyrimidin, som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing. MS (Q1) 189 (M<+>).

2,4-diklorfuro[2,3-d]pyrimidin (1,0 ekv.) ble oppslemmet i metanol (ca. 0,2 M) og behandlet med morfolin (4,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time før reaksjonen ble stanset med mettet, vandig NaHCO3. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De sammenslåtte organiske lagene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin som ble brukt i neste reaksjon uten videre rensing. S (Q1) 240 (M<+>).

2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin (1 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril (3 ekv.) ble varmet opp til 140 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullførelse ble reaksjonsblandingen konsentrert, og råblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 26 mg 343. MS (Q1) 299 (M)<+>.

Eksempel 272

5-(6-(6-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 344

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-fluor-5-pyridinborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin. MS (Q1) 351 (M<+>).

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med N-(2-metoksyetyl)metylamin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 6-(6-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)pyridin-3-yl)-2-klor-N-(2-metoksyetyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 25 mg 344. MS (Q1) 479 (M<+>).

Eksempel 273

5-(6-(6-(N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 345

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med N,N,N'-trimetyletylendiamin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-metylpyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 35 mg 345. MS (Q1) 492 (M<+>).

Eksempel 274

1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-ol 346

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 1-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-ol, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte F, hvorved man igjen etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 2 mg 346. MS (Q1) 491 (M<+>).

Eksempel 275

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-1-ol 347

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med DL-2-amino-1-propanol via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-1-ol, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 48 mg 347. MS (Q1) 465 (M<+>).

Eksempel 276

5-(6-(6-(2-metoksyetylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 348

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-metoksyetylamin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-metoksyetyl)pyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 12 mg 348. MS (Q1) 465 (M.

Eksempel 277

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)acetamid 349

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin (1,0 ekv.) oppløst i THF (0,15 M) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. En oppløsning av jod (3,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil fullstendig omsetning, og det ble ekstrahert i diklormetan med mettet Na2S2O3. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk det urensede mellomprodukt. Dette mellomproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-klor-6-jod-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin. MS (Q1) 366 (M)<+>.

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin (1 ekv.), 3-acetamidofenylborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Etter fullstendig omsetning ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) tilsatt i samme beholder.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 140 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Etter fullstendig omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert, og råblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 10 mg 349. MS (Q1) 432 (M)<+>.

Eksempel 278

5-(6-(6-(2-morfolinoetylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 350

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 4-(2-aminoetyl)morfolin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-morfolinoetyl)pyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 59 mg 350. MS (Q1) 520 (M<+>).

Eksempel 279

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 351

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin (1,0 ekv.) oppløst i THF (0,15 M) ved -78 °C ble det tilsatt en oppløsning av n-butyllitium (1,3 ekv., 1,6 M i heksaner). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. Aceton (4,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til -40 °C og ble omrørt i 1 time.

Råreaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol. MS (Q1) 297 (M)<+>.

2-(2-klor-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (1 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril (3 ekv.) ble varmet opp til 140 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 12 minutter. Etter fullstendig omsetning ble reaksjonsblandingen konsentrert, og råblandingen ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20 mg 351. MS (Q1) 356 (M)<+>.

Eksempel 280

5-(6-(6-(2-(dimetylamino)etylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 352

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med N,N-dimetyletylendiamin via generell fremgangsmåte L, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk 5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)pyridin-2-amin, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 352. MS (Q1) 478 (M<+>).

Eksempel 281

(2S)-N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid 353

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg), 260 mg 3-aminoetylfenylborsyrehydroklorid, 44 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 4 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 4 ml acetonitril ble varmet opp til 90 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc, og det ble vasket med saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 450 mg 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin.

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanamin (140 mg) ble omsatt med L-melkesyre via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk (2S)-N-((3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid.

Urenset (2S)-N-((3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid (90 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 27,1 mg 353. MS (Q1) 506,2 (M)<+>.

Eksempel 282

N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid 354

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanamin (140 mg) ble omsatt med glykolsyre via generell fremgangsmåte I, hvorved man fikk N-((3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid.

Urenset N-((3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid (130 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5 borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 15,1 mg 354. MS (Q1) 492,1 (M)<+>.

Eksempel 283

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-metoksyetyl)benzamid 355

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med 2-metoksyetylamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 11,6 mg 355. MS (Q1) 506,1 (M)<+>.

Eksempel 284

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)benzamid 356

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med N,N-dimetyletylendiamin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 22,9 mg 356. MS (Q1) 519,0 (M)<+>.

Eksempel 285

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid 357

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med (S)-(+)-1-amino-2-propanol via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17 mg 357. MS (Q1) 506,1 (M)<+>.

Eksempel 286

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 358

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med 1-metylpiperizin via generell fremgangsmåte B.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 35,9 mg 358. MS (Q1) 531,1 (M)<+>.

Eksempel 287

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)benzamid 359

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med etanolamin i henhold til generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 13,6 mg 359. MS (Q1) 492,1 (M)<+>.

Eksempel 288

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 360

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin i henhold til generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30,8 mg 360. MS (Q1) 532,0 (M)<+>.

Eksempel 289

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(4-metylpiperazinylsulfonyl))fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 361

3-brombenzensulfonylklorid (1 g) ble tilsatt til en blanding av 357 mg 1-metylpiperizin og 929 µl N,N'-diisopropyletylamin i 5 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter fullstendig omsetning ble reaksjonsblandingen inndampet. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHCO3 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 850 mg 1-brom-3-(metylpiperizinsulfonyl)benzen.

1-brom-3-(metylpiperizinsulfonyl)benzen (250 mg), 229 mg bis(pinakolato)dibor, 230 mg kaliumacetat og 30 mg PdCl2(dppf) i 3 ml toluen ble varmet opp til 80 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet NaHCO3 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 270 mg 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(metylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan.

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(metylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan via generell fremgangsmåte F. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 8,7 mg 361. MS (Q1) 567,0 (M)<+>.

Eksempel 290

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre 362

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (350 mg), 161 mg 3-karboksyfenylborsyre, 46 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid i 3 ml 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 og 3 ml acetonitril ble varmet opp til 80 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter. Etter fullstendig omsetning ble reaksjonsblandingen inndampet. Råproduktet ble renset ved hjelp av Isco-eluering med 0-15 % MeOH/DCM, hvorved man fikk 248 mg 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (50 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. 2 ml vann ble tilsatt til blandingen. Det resulterende faste stoff ble filtrert og vasket med vann og DCM, hvorved man fikk 13 mg 362. MS (Q1) 449,2 (M)<+>.

Eksempel 291

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-acetylpiperazin-1-yl)metanon 363

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble koblet til 3-karboksyfenylborsyre via generell fremgangsmåte F. Vann (4 ml) ble tilsatt. Det resulterende faste stoff ble filtrert, vasket med H2O og DCM. Produktet ble tørket, hvorved man fikk 560 mg 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble omsatt med 1-acetylpiperizin via generell fremgangsmåte B.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 34,9 mg 363. MS (Q1) 559,2 (M)<+>.

Eksempel 292

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(tiazol-2-yl)piperazin-1-yl)metanon 364

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble omsatt med 1-tiazol-2-ylpiperizin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 14,7 mg 364. MS (Q1) 600,0 (M)<+>.

Eksempel 293

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(2-(dimetylamino)etyl)piperazin-1-yl)metanon 365

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble omsatt med 1-(2-dimetylaminoetyl)piperizin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37,1 mg 365. MS (Q1) 588,0 (M)<+>.

Eksempel 294

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(dimetylamino)piperidin-1-yl)metanon 366

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble omsatt med 4-(dimetylamino)piperidin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 38,3 mg 366. MS (Q1) 559,0 (M)<+>.

Eksempel 295

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(1-metylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)metanon 367

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (60 mg) ble omsatt med 1-(1-metyl-4-piperidinyl)piperizin via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 5,7 mg 367. MS (Q1) 614,0 (M)<+>.

Eksempel 296

2-(2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 368

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (1,24 g) i in tørt THF (20 ml) avkjølt til -78 °C ble det tilsatt nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 2,32 ml). Etter omrøring i 1 time ble aceton (0,53 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet sakte opp til romtemperatur. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i vann, og det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering. Rensing på silika ga 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (340 mg).

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (125 mg, 0,40 mmol) ble omsatt med 2,4-dimetoksypyrimidin 5-borsyre (103 mg, 0,56 mmol) via generell fremgangsmåte A. Rensing på silika og så anvendelse av en SCX-innsats ga 368 som et hvitt, fast stoff (53 mg, 32 %).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,86 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,97 (s, 3 H), 3,96 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,79 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 1,67 (s, 6 H).

MS (ESI<+>): MH<+>= 418,16.

Eksempel 297

2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-amin 369

Tert.-butyl-2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylkarbamat (30 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 6,0 mg 369. MS (Q1) 330,0 (M)<+>.

Eksempel 298

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-piperazinylsulfonyl)fenyltieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 370

3-brombenzensulfonylklorid (1 g) ble tilsatt til en blanding av 663 mg 1-Bocpiperizin og 1 ml N,N'-diisopropyletylamin i 5 ml MeOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter fullstendig omsetning ble det faste stoffet filtrert og vasket med MeOH, hvorved man fikk 1,2 g 1-brom-3-(tert.-butylpiperizinsulfonyl)benzen.

1-brom-3-(tert.-butylpiperizinsulfonyl)benzen (300 mg), 282 mg bis(pinakolato)dibor, 218 mg kaliumacetat og 30 mg PdCl2(dppf) i 3 ml toluen ble varmet opp til 80 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og så vasket med mettet NaHCO3 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 330 mg 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(tert.-butylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan.

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble koblet til 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(tert.-butylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan via generell fremgangsmåte F. Vann (2 ml) ble tilsatt, og det resulterende faste stoff ble filtrert, hvorved man fikk tert.-butyl-3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonylpiperizin. En blanding av 80 mg tert.-butyl-3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonylpiperizin i en oppløsning av TFA/DCM (1,5 ml/1,5 ml) ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 25,7 mg 370. MS (Q1) 553,0 (M)<+>.

Eksempel 299

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N-metylbenzamid 371

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med 3-metylamino-1,2-propandiol via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 44,2 mg 371. MS (Q1) 536,2 (M)<+>.

Eksempel 300

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)benzamid 372

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (70 mg) ble omsatt med 3-amino-1,2-propandiol via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12,7 mg 372. MS (Q1) 522,2 (M)<+>.

Eksempel 301

2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylamino)etanol 373

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (400 mg), 274 mg 2-oksazolidinon, 667 mg kaliumfosfat, tribasisk, 40 mg kobberjodid, 27 µl N,N-dimetyletylendiamin i 4 ml 1,4-dioksan ble varmet opp til 120 °C i 50 minutter.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (ca. 50 ml), vasket med saltoppløsning (ca. 30 ml), tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en blanding av 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)oksazolidin-2-on og 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylamino)etanol.

Blandingen av 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)oksazolidin-2-on og 2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylamino)etanol (46 mg) ble koblet til 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 7,0 mg 373. MS (Q1) 374,1 (M)<+>.

Eksempel 302

(R)-1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol 374

1-brom-3-(metylpiperizinsulfonyl)benzen (250 mg), 229 mg bis(pinakolato)dibor, 230 mg kaliumacetat og 30 mg PdCl2(dppf) i 3 ml toluen ble varmet opp til 80 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHCO3 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 270 mg 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(metylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan.

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 50 mg ble koblet til 4,4,5,5-tetrametyl-2-(3-(metylpiperizinsulfonyl)fenyl)-1,3,2-dioksaborolan via generell fremgangsmåte F. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 8,7 mg 374. MS (Q1) 567,0 (M)<+>.

Eksempel 303

5-(4-morfolino-7-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 378

1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3 g, 18 mmol) ble oppslemmet i iseddik (90 ml) og varmet opp til 80 °C før brom (10,80 g, 3,23 ml, 63 mmol) ble tilsatt dråpevis.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 80 °C i ytterligere 4 timer før den ble helt over i vann (ca. 1 l), og den hvite utfellingen ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 7-brom-1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3,92 g, 88 %).

7-brom-1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3,92 g, 15,87 mmol) ble oppslemmet i rent fosforoksyklorid (50 ml), og det ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Den avkjølte reaksjonsoppløsning ble helt over i isvann under kraftig omrøring før ekstrahering over i DCM. Det organiske laget ble tørket over MgSO4, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin (4,11 g, 91 %).

7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin (4,10 g, 14,44 mmol) ble oppslemmet i metanol (100 ml), til dette ble morfolin (3,15 ml, 36,10 mmol) tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt til oppløsningen, og den resulterende hvite utfelling ble filtrert og tørket (4,11 g, 85 %), hvorved man fikk 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno-[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin ble fremstilt ved å omsette 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin og fenylborsyre i henhold til generell fremgangsmåte A. LCMS bekreftet omsetning av brommet. MS (ESI<+>): MH<+>332.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 378.

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,84 (4 H, t, J = 4,4), 4,02 (4 H, t, J = 4,4), 5,12 (2 H, s), 7,33 (1 H, 7,2), 7,43 (2 H, t, J = 8,0), 7,77 (1 H, s), 7,97 (2 H, d, J = 7,2), 9,27 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>391.

Eksempel 304

5-(4-morfolino-7-(tiazol-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 379

En suspensjon av 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (116 mg, 0,35 mmol), 5-tributylstannanyltiazol (130 mg, 0,35 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) i vannfritt DMA ble varmet opp i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 15 minutter. Råreaksjonsblandingen ble fylt på en forkondisjonert SCX-innsats, innsatsen ble vasket med metanol og diklormetan før det ble eluert med 7 N ammoniakk i metanol, hvorved man fikk urenset materiale. Dette ble renset på silika ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiazol-5-yltieno[3,2-d]pyrimidin som et hvitt, fast stoff (93 mg, 80 %). LCMS bekreftet omsetning av brommet. MS (ESI<+>): MH<+>339.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiazol-5-yltieno[3,2-d]pyrimidin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 379.

NMR (DMSO, 400 MHz): 3,79 (4 H, t, J = 4,4), 4,01 (4 H, t, J = 4,4), 7,12 (2 H, s), 8,69 (1 H, s), 8,71 (2 H, s), 9,13 (1 H, s), 9,23 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>398.

Eksempel 305

5-(4-morfolino-6-(2-(4-N-metylsulfonylpiperazin-1-yl)propan-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 380

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 4 (5,0 g) i THF (100 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (9,41 ml) i henhold til generell fremgangsmåte D-1. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og så ble tørt CO2 boblet gjennom blandingen. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 16 timer, og reaksjonen ble så stanset med vann (20 ml), og oppløsningsmiddelmengden ble redusert under vakuum. Blandingen ble så fortynnet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml), og det ble vasket med etylacetat (40 ml). Det vandige laget ble surgjort med 2 M vandig saltsyre, og produktet ble filtrert og lufttørket, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (4,21 g).

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (1,85 g) i DMF (30 ml) ble det tilsatt 1,1-karbonyldiimidazol (2,00 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Trietylamin (2,58 ml) og 1-metansulfonylpiperazinhydrokloridsalt (2,48 g) ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble så stanset med vann (20 ml), og produktet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)metanon (1,80 g).

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)metanon (1,80 g) i THF (40 ml) ved -10 °C ble det tilsatt zirkonium(IV)klorid (4,71 g). Etter omrøring ved -10 °C i 10 minutter ble metylmagnesiumbromid (8,09 ml av en 3 M oppløsning) tilsatt dråpevis, og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 16 timer. Blandingen ble så fortynnet med vann (40 ml), og det ble ekstrahert over i etylacetat (3 x 40 ml). Det vandige laget ble gjort basisk med natriumkarbonat og på nytt ekstrahert over i etylacetat (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning (2 x 40 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset ved hjelp av kolonnekromatografi, hvorved man fikk 2-klor-6-[1-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)-1-metyletyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-[1-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)-1-metyletyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 380.

NMR (CDCl3): 1,45 (6 H, s, Me), 2,62-2,65 (4 H, m), 2,74 (3 H, s, Me), 3,18-3,21 (4 H, m), 3,80-3,83 (4 H, m), 3,94-3,97 (4 H, m), 5,13 (2 H, s, NH), 7,18 (1 H, s, Ar) og 9,20 (2 H, m, Ar).

MS (ESI<+>): MH<+>519,23.

Eksempel 306

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)tiazol-2-amin 381

En blanding av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 fra eksempel 3 (200 mg), 2-aminotiazol (71 mg) og etanol (10 ml) ble varmet opp til refluks i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i 1,2-dikloretan (20 ml). Til dette ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (221 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann, det ble ekstrahert over i CHCl3, tørket (MgSO4), og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved å anvende hurtigkromatografi, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)tiazol-2-ylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)tiazol-2-ylamin ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester i henhold til generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 381.

NMR (DMSO): 3,27 (2 H, s), 3,77-3,80 (4 H, m), 3,90-3,94 (4 H, m), 4,78 (2 H, br), 6,70 (1 H, d, J = 3,6), 7,04-7,07 (3 H, m), 7,35 (1 H, s), 8,26 (1 H, t), 9,11 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>427,13 (55 %).

Eksempel 307

5-(6-((N-metylsulfonyl,N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)tiazol-2-amin 394

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin ble fremstilt ved å behandle 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 fra eksempel 3 og 40 % metylamin i vann i henhold til generell fremgangsmåte B-4.

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid ble syntetisert fra (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin og metansulfonylklorid med trietylamin i diklormetan analogt med generell fremgangsmåte C-2.

En suspensjon av N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid (115 mg, 0,32 mmol), (5-tributylstannyltiazol-2-yl)karbaminsyretert.-butylester (233 mg, 0,47 mmol) og Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) i vannfritt DMA ble varmet opp i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 15 minutter. Råreaksjonsblandingen ble fylt på en forkondisjonert SCX-innsats, innsatsen ble vasket med metanol og diklormetan før det ble eluert med 7 N ammoniakk i metanol, hvorved man fikk urenset materiale. Dette ble renset på silika ved å anvende 30 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 394 som et hvitt, fast stoff (17 mg, 12 %).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,83 (3 H, s), 2,84 (3 H, s), 3,79 (4 H, t, J = 4,4), 3,91 (4 H, t, J = 4,8), 4,54 (2 H, s), 4,96 (2 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,85 (1 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>441.

Eksempel 308

(2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl,N-metylsulfonylmetanamin 395

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid og 2,4-dimetoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 395.

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,95 (3 H, s), 2,96 (3 H, s), 3,88 (4 H, t, J = 4,8), 4,04 (4 H, t, J = 5,2), 4,09 (3 H, s), 4,12 (3 H, s), 4,66 (2 H, s), 7,42 (1 H, s), 8,96 (1 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 481.

Eksempel 309

N-((2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 396

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 fra eksempel 3 og 40 % metylamin i vann ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin (190 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og det ble avkjølt til 0 °C under N2 før tilsetning av trietylamin (180 μl, 1,3 mmol) og acetylklorid (50 μl, 0,7 mmol).

Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert over i etylacetat, det ble vasket med vann, det organiske ble tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylacetamid (135 mg, 73 %).

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylacetamid og 2,4-dimetoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 396.

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,10 (3 H, s), 2,97 (3 H, s), 3,77 (4 H, t, J = 4,4), 3,92 (4 H, t, J = 4,4), 3,99 (3 H, s), 4,02 (3 H, s), 4,74 (2 H, s), 7,26 (1 H, s), 8,71 (1 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>445.

Eksempel 310

5-(6-((metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 397

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 397.

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,56 (3 H, s), 3,89 (4 H, t, J = 5,2), 4,05 (4 H, t, J = 4,8), 4,11 (2 H, d, J = 0,8), 5,24 (2 H, s), 7,29 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>358.

Eksempel 311

N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)benzamid 398

En oppløsning av (4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanamin fra eksempel 312 (0,28 mmol) og Et3N (0,10 ml) i CH2Cl2 (1,5 ml) ved 0 °C ble behandlet med benzoylklorid (40 μM). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur, det ble fortynnet med NaHCO3 og ekstrahert med CH2Cl2. De organiske stoffene ble konsentrert, hvorved man fikk urenset N-((4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)benzamid som var av passende renhet til bruk i videre manipulasjoner. MS (Q1) 389 (M)<+>.

N-((4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)benzamid (ca. 0,28 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (82 mg), Pd(PPh3)4 (43 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 130 °C i 20 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 398 (24 mg). MS (Q1) 448 (M)<+>.

Eksempel 312

5-(4-(2-(aminometyl)morfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 399

En oppløsning av (4-(2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol fra eksempel 318 (500 mg, 1,75 mmol) og Et3N (0,73 ml) i CH2Cl2 (10 ml) ble behandlet med metansulfonylklorid (0,20 ml) ved romtemperatur. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet NaHCO3, og det ble ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, hvorved man fikk råmesylatet. MS (Q1) 364 (M)<+>. En oppløsning av råmesylatet i 10 ml DMF og 2 ml DMSO ble behandlet med NaN3 (230 mg), og det ble varmet opp ved 90 °C i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann, og det ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning og tørket over Na2SO4. Konsentrering ga råazidet. MS (Q1) 310 (M)<+>. Azidet ble oppløst i THF (10 ml), og oppløsningen ble behandlet med vann (0,1 ml) og PPh3 (690 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert, fortynnet med vann, og det ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, og den erholdte rest ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (2 % MeOH, 2 % TEA i CH2Cl2), hvorved man fikk (4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanamin (158 mg, 32 % i tre trinn). MS (Q1) 285 (M)<+>.

(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanamin (79 mg, 0,28 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (80 mg), Pd(PPh3)4 (32 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med H2O, og det ble ekstrahert med Et2O. Det vandige laget ble konsentrert og oppløst i 1:1 THF:MeOH. Den organiske fasen ble konsentrert, hvorved man fikk et fast stoff som ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 399 (18 mg). MS (Q1) 343 (M)<+>.

Eksempel 313

2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)etanon 400

2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)eddiksyre fra eksempel 317 (0,35 mmol), HATU (200 mg, 0,52 mmol) og DIPEA (0,18 ml) i 3 ml DMF ved romtemperatur ble behandlet med pyrrolidin (45 μM). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, fortynnet med vann, og det ble ekstrahert med EtOAc. Det urensede 2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)etanon ble brukt i etterfølgende reaksjoner uten rensing. MS (Q1) 367 (M)<+>.

2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)etanon (ca. 0,35 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (85 mg), Pd(PPh3)4 (30 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O, hvorved man fikk 400 (21 mg). MS (Q1) 426 (M)<+>.

Eksempel 314

5-(4-(2,2-dimetylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 401

2,2-dimetylmorfolin·HCl (203 mg, 1,3 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,42 ml) og 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (250 mg, 1,22 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur i 3 timer. Konsentrering til en tredjedels volum ga 4-(2-klortieno[3,2-d]-pyrimidin-4-yl)-2,2-dimetylmorfolin som et fast stoff som ble samlet opp ved filtrering. MS (Q1) 284 (M)<+>.

4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-2,2-dimetylmorfolin (115 mg, 0,40 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (107 mg), Pd(PPh3)4 (23 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 401 (53 mg). MS (Q1) 342 (M)<+>.

Eksempel 315

Metyl-2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-3-yl)acetat 402

Morfolin-3-eddiksyremetylester (210 mg, 1,07 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,56 ml) og 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,98 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, fortynnet med mettet NaHCO3 og ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, hvorved man fikk metyl-2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-3-yl)acetat som var tilstrekkelig rent til bruk i etterfølgende manipulasjoner. MS (Q1) 328 (M)<+>.

Metyl-2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-3-yl)acetat (110 mg, 0,434 mmol), 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (90 mg, 0,41 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 130 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved fortynning med vann og ekstraksjon med EtOAc. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 402 (80 mg). MS (Q1) 386 (M)<+>.

Eksempel 316

2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)acetamid 403

2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)eddiksyre fra eksempel 317 (0,48 mmol), HATU (274 mg, 0,72 mmol) og DIPEA (0,33 ml, 1,9 mmol) i 5 ml DMF ved romtemperatur ble behandlet med NH4Cl (77 mg, 1,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med vann, og det ble ekstrahert med EtOAc. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, og den erholdte rest ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (1:1 heksaner:EtOAc), hvorved man fikk 2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)acetamid. MS (Q1) 314 (M)<+>.

2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)acetamid (ca.

0,48 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (116 mg, 0,53 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter.

Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O og renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 403 (29 mg). MS (Q1) 371 (M)<+>.

Eksempel 317

2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)eddiksyre 404

2-morfolineddiksyre (156 mg, 1,07 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,54 ml, 4 ekv.) og 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,98 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur. Konsentrering til et tredjedels volum ga 2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)eddiksyre som et fast stoff som ble samlet opp ved filtrering. MS (Q1) 314 (M)<+>.

2-(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)eddiksyre (75 mg, 0,24 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (61 mg, 0,27 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 404 (25 mg). MS (Q1) 372 (M)<+>.

Eksempel 318

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol 405

2-hydroksymetylmorfolin (253 mg, 2,2 mmol), Et3N (0,5 ml), 2,4-diklor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin (400 mg, 1,8 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, fortynnet med mettet NaHCO3, og det ble ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, hvorved man fikk urenset (4-(2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol. MS (Q1) 300 (M)<+>.

(4-(2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol (71 mg, 0,24 mmol), 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (64 mg, 0,28 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter.

Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med EtOAc og H2O, hvorved man fikk 405 (80 mg). MS (Q1) 358 (M)<+>.

Eksempel 319

(S)-5-(5-metyl-4-(3-metylmorfolino)tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 406

3-(S)-metylmorfolin (111 mg, 1,1 mmol), Et3N (0,25 ml), 2,4-diklor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,91 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, fortynnet med mettet NaHCO3, og det ble ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert, hvorved man fikk urenset (S)-4-(2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin. MS (Q1) 284 (M)<+>.

(S)-4-(2-klor-5-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (45 mg, 0,16 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (42 mg), Pd(PPh3)4 (10 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med EtOAc og H2O, hvorved man fikk 406 (30 mg). MS (Q1) 342 (M)<+>.

Eksempel 320

(S)-5-(4-(3-metylmorfolino)tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 407

Til en oppløsning av 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (0,5 g, 2,3 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt 3-(S)-metylmorfolin (5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble så konsentrert under vakuum. Resten ble fortynnet med vann og filtrert, hvorved man fikk (S)-4-(2-klortieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (0,3 g). MS (Q1) 270 (M)<+>

(S)-4-(2-klortieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (0,2 g) ble benyttet i en Suzuki-kobling med (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin i henhold til generell Suzuki-fremgangsmåte, hvorved man fikk 407 (21 mg) etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC. MS (Q1) 329 (M)<+>.

Eksempel 321

N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)acetamid 408

En oppløsning av (4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanamin fra eksempel 312 (0,35 mmol) i CH2Cl2 (1 ml) og pyridin (3 ml) ble behandlet med Ac2O (0,17 ml). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med NaHCO3, og det ble ekstrahert med CH2Cl2. De konsentrerte organiske stoffene ble skylt gjennom en liten kolonne med silikagel (CH2Cl2), hvorved man fikk N-((4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)acetamid som ble brukt uten rensing. MS (Q1) 386 (M)<+>.

N-((4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metyl)acetamid (ca. 0,37 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (82 mg), Pd(PPh3)4 (43 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 408. MS (Q1) 386 (M)<+>.

Eksempel 322

(S)-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol 409

3-(S)-metylmorfolin (2,2 ekv.) og 2,4-diklortieno- [2,3-d]pyrimidin (400 mg, 1,95 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, fortynnet med mettet NaHCO3 og ekstrahert med CH2Cl2. De sammenslåtte ekstrakter ble konsentrert og renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk (S)-4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (286 mg, 54 %). MS (Q1) 270 (M)<+>.

(S)-4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (670 mg, 2,48 mmol) i THF (20 ml) ble behandlet med nBuLi (1,48 ml, 2,5 M i heksaner, 3,7 mmol), så DMF (0,58 ml), hvorved man fikk aldehydet (MS (Q1) 298 (M)<+>) som ble redusert til (S)-(2-klor-4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol

Urenset (S)-(2-klor-4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol (ca. 25 mg), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (106 mg, 0,48 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 140 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2Cl2 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvorved man fikk 409 (17 mg), renset ved hjelp av reversfase-HPLC. MS (Q1) 358 (M)<+>.

Eksempel 323

(S)-2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-(3-metylmorfolino)tieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 410

O

Me N

HO SN

Me

Me N Cl

(S)-4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (150 mg, 0,56 mmol) i THF (6 ml) ble behandlet med nBuLi (0,40 ml, 2,5 M i heksaner, 1,0 mmol), så aceton (0,21 ml). (S)-2-(2-klor-4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (2:1 heksaner:EtOAc). MS (Q1) 328 (M)<+>.

(S)-2-(2-klor-4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (52 mg, 0,16 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (42 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 140 °C i 30 minutter. MeCN ble fjernet ved konsentrering, og blandingen ble fortynnet med heksaner og vann for å utfelle produktet som ble isolert ved filtrering. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 410 (42 mg). MS (Q1) 387 (M)<+>.

Eksempel 324

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol 411

2-hydroksymetylmorfolin (108 mg, 1,07 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,3 ml), 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,98 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert til tørrhet, renset ved hjelp av silikagelkromatografi (5-20 % MeOH i CH2Cl2, hvorved man fikk (4-(2-klortieno-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol. MS (Q1) 286 (M)<+>.

(4-(2-klortieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol, 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester, Pd(PPh3)4, MeCN og 1 M KOAc i H2O ble bestrålt ved 140 °C i 30-60 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 411.

Eksempel 325

5-(4-(2-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 412

2-metylmorfolin (135 mg, 1,34 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,34 ml, 3 ekv.) og 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (250 mg, 1,34 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur. Rensing ved hjelp av silikagelkromatografi (10 % MeOH i CH2Cl2) ga 4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-2-metylmorfolin (250 mg, 76 % utbytte). MS (Q1) 270 (M)<+>.

4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-2-metylmorfolin (100 mg, 0,37 mmol), 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (98 mg, 0,44 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg), MeCN (1,2 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,2 ml) ble bestrålt ved 140 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 412 (25 mg). MS (Q1) 328 (M)<+>.

Eksempel 326

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol 413

2-hydroksymetylmorfolin (126 mg, 1,07 mmol, 1,1 ekv.), Et3N (0,3 ml) og 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (200 mg, 0,98 mmol) i 5 ml MeOH ble omsatt ved romtemperatur. Rensing ved hjelp av silikagelkromatografi (5-20 % MeOH i CH2Cl2) ga (4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol. MS (Q1) 286 (M)<+>.

(4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin-2-yl)metanol (95 mg, 0,33 mmol), 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (88 mg, 0,39 mmol), Pd(PPh3)4 (38 mg), MeCN (1 ml) og 1 M KOAc i H2O (1 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter.

Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 413 (25 mg). MS (Q1) 344 (M)<+>.

Eksempel 327

5-(7-(3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 414

Til en oppløsning av tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion (9 g, 54 mmol) i eddiksyre (250 ml) ved 80 °C ble det dråpevis tilsatt brom (10 ml). Oppløsningen ble omrørt ved 80 °C i 4,5 timer og så helt over i vann. Den resulterende oppslemming ble filtrert, hvorved man fikk 7-bromtieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion som et kremgult, fast stoff (5,5 g). Til 7-bromtieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion (5,0 g) ble det tilsatt POCl3, og oppløsningen ble varmet opp ved 110 °C i 72 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen helt over i isvann, og det ble omrørt i 20 minutter før filtrering, hvorved man fikk 7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin som et blekgult, fast stoff (4 g). Til en oppløsning av 7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin (4 g, 14 mmol) i metanol (65 ml) ble det tilsatt morfolin (3,1 ml, 36 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Råreaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fortynnet med vann og filtrert, hvorved man fikk 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin som et blekgult, fast stoff (4 g). MS (Q1) 336 (M)<+>.

En oppløsning av 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (210 mg, 0,6 mmol), 3-metoksyfenylborsyre (0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg) i 1,0 M vandig natriumkarbonat (2,5 ml) og acetonitril (2,5 ml) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 100 °C i 15 minutter. Etter avkjøling ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (250 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 150 °C i 12 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum, det faste stoffet ble skylt med etylacetat, og det gjenværende faste stoff ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 414 (64 mg). MS (Q1) 421 (M)<+>.

Eksempel 328

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)-N,N-dimetylbenzamid 415

En oppløsning av 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (210 mg, 0,6 mmol), 3-karbamoylfenylborsyre (0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg) i 1,0 M vandig natriumkarbonat (2,5 ml) og acetonitril (2,5 ml) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 100 °C i 15 minutter. Etter avkjøling ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (250 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 150 °C i 12 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum, det faste stoffet ble skylt med etylacetat, og det gjenværende faste stoff ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 415 (32 mg). MS (Q1) 462 (M)<+>.

Eksempel 329

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)fenyl)acetamid 416

En oppløsning av 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (210 mg, 0,6 mmol), 3-acetamidofenylborsyre (0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg) i 1,0 M vandig natriumkarbonat (2,5 ml) og acetonitril (2,5 ml) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 100 °C i 15 minutter. Etter avkjøling ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (250 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 150 °C i 12 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum, det faste stoffet ble skylt med etylacetat, og det gjenværende faste stoff ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 416 (74 mg). MS (Q1) 448 (M)<+>.

Eksempel 330

5-(4-morfolino-7-(pyridin-4-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 417

En oppløsning av 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (210 mg, 0,6 mmol), 4-pyridylborsyre (0,6 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg) i 1,0 M vandig natriumkarbonat (2,5 ml) og acetonitril (2,5 ml) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 100 °C i 15 minutter. Etter avkjøling ble 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (250 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 150 °C i 12 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum, og det gjenværende faste stoff ble skylt med etylacetat, og det gjenværende faste stoff ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 417 (16 mg). MS (Q1) 392 (M)<+>.

Eksempel 331

5-(4-(2H-benzo[b][1,4]oksazin-4(3H)-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 418

Til en oppløsning ved romtemperatur av 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoksazin (218 mg, 1,61 mmol) i THF (3 ml) ble det tilsatt litiumheksametyldisilazid (LHMDS, 1,9 ml, 1,0 M i THF, 1,9 mmol). Etter 5 minutter ble oppløsningen ble avkjølt til -78 °C og behandlet med en oppløsning av 2,4-diklortieno[2,3-d]pyrimidin (300 mg, 1,46 mmol) i THF (3 ml). Reaksjonsblandingen fikk sakte nå romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med vann, og de organiske stoffene ble fjernet ved konsentrering. Det gjenværende ble ekstrahert med EtOAc, og de sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SO4 og konsentrert, hvorved man fikk en rest som ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (10-40 % EtOAc i heksaner), hvorved man fikk 4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oksazin som et gult, fast stoff (166 mg, 37 %). MS (Q1) 304 (M)<+>.

4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oksazin (122 mg, 0,40 mmol), 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (107 mg), Pd(PPh3)4 (6 mg), MeCN (1,5 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,5 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med H2O. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 418 (7 mg). MS (Q1) 362 (M)<+>.

Eksempel 332

(S)-5-(4-(3-metylmorfolino)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 419

(S)-4-(2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)-3-metylmorfolin (130 mg,

0,48 mmol), 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester (127 mg, 0,58 mmol), Pd(PPh3)4 (6 mg), MeCN (1,2 ml) og 1 M KOAc i H2O (1,2 ml) ble bestrålt ved 150 °C i 30 minutter. MeCN ble fjernet ved konsentrering, og blandingen ble fortynnet med heksaner og vann for å utfelle produktet som ble isolert ved filtrering. Rensing ved hjelp av reversfase-HPLC ga 419 (119 mg). MS (Q1) 328 (M)<+>.

Eksempel 333

5,5'-(4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2,7-diyl)dipyrimidin-2-amin 420

En oppløsning av 4-(7-brom-2-klortieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (210 mg, 0,6 mmol), (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (500 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (72 mg) i 1,0 M vandig natriumkarbonat (2,5 ml) og acetonitril (2,5 ml) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 150 °C i 30 minutter. Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum, og det gjenværende faste stoff ble skylt med etylacetat og så renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 420 (24 mg). MS (Q1) 408 (M)<+>.

Eksempel 334

5-(6-metyl-4-morfolino-2-(tiofen-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)pyrimidin-2-amin 421

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (955 mg, 3,7 mmol) i vannfritt THF (30 ml) ved -78 °C ble n-butyllitium (2,5 M i heksaner, 1,8 ml, 4,5 mmol, 1,2 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time.

Jodmetan ble så tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur over natten. Vann ble forsiktig tilsatt før ekstrahering over i etylacetat (30 ml), det ble vasket med vann (2 x 20 ml), og det organiske laget ble tørket over MgSO4 og inndampet under vakuum, hvorved man fikk 2-klor-6-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (640 mg, 2,4 mmol) ble oppslemmet i iseddik (10 ml), brom ble tilsatt (430 μl, 8,3 mmol, 3,5 ekv.), og det ble varmet opp ved 80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt, fast stoff ble sonikert, filtrert og tørket, hvorved man fikk 2,7-dibrom-6-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (600 mg, 63 % utbytte). Produktet bekreftet ved hjelp av M/z.

2,7-dibrom-6-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-tiofenborsyre og i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 7-brom-6-metyl-4-morfolin-4-yl-2-tiofen-2-yltieno[3,2-d]pyrimidin. NOE bekreftet stilling i tiofenringen.

7-brom-6-metyl-4-morfolin-4-yl-2-tiofen-2-yltieno- [3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter og metanol, hvorved man fikk 421 som et fast stoff (18 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,56 (3 H, s), 3,82 (4 H, t, J = 4,8), 3,94 (4 H, t, J = 4,8), 5,05 (2 H, s), 7,01-7,04 (1 H, m), 7,36-7,38 (1 H, m), 7,84-7,88 (1 H, m), 8,54 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 411.

Eksempel 335

5-(7-(3-(dimetylamino)prop-1-ynyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 422

Til en oppløsning av tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion (7 g, 42 mmol) i karbontetraklorid (150 ml) ble det tilsatt bis(trifluoracetoksy)jodbenzen (21,7 g, 50 mmol) og jod (26 g, 100 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt over natten, og så ble det konsentrert under vakuum. Det resulterende faste stoff ble filtrert og vasket med vann og dietyleter, hvorved man fikk 7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion som et blekgult, fast stoff (6 g). Til 7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion (6 g) ble det tilsatt POCl3, og oppløsningen ble varmet opp ved 110 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen helt over i isvann, og det ble omrørt i 20 minutter før filtrering, hvorved man fikk 2,4-diklor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin som et blekgult, fast stoff (5 g). Til en oppløsning av 2,4-diklor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin (5 g) i metanol (70 ml) ble det tilsatt morfolin (11 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur.

Råreaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, fortynnet med vann og filtrert, hvorved man fikk 4-(2-klor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin som et blekgult, fast stoff (3 g). MS (Q1) 382 (M)<+>.

Til en avgasset oppløsning av diisopropylamin (7 ml) inneholdende 4-(2-klor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (0,2 mmol) ved 0 °C ble det tilsatt CuI (0,02 mmol), N,N-dimetylprop-2-yn-1-amin (0,24 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,04 mmol). Den resulterende oppløsning ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og så oppløst i CH2Cl2 og vasket med 1 M HCl og vann. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum. Det urensede mellomprodukt ble benyttet i en Suzuki-kobling med (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin i henhold til generell Suzuki-fremgangsmåte, hvorved man fikk 422 (8 mg) etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC. MS (Q1) 396 (M)<+>.

Eksempel 336

5-(7-(3-(metylamino)prop-1-ynyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 423

Til en avgasset oppløsning av diisopropylamin (7 ml) inneholdende 4-(2-klor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (0,2 mmol) ved 0 °C ble det tilsatt CuI (0,02 mmol), N-metylprop-2-yn-1-amin (0,24 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,04 mmol). Den resulterende oppløsning ble varmet opp til romtemperatur og ble omrørt over natten.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og så oppløst i CH2Cl2 og vasket med 1 M HCl og vann. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum. Det urensede mellomprodukt ble benyttet i en Suzuki-kobling med (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin i henhold til generell Suzuki-fremgangsmåte, hvorved man fikk 423 (17 mg) etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC. MS (Q1) 382 (M)<+>.

Eksempel 337

5-(4-morfolino-7-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 424

1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3 g, 18 mmol) ble oppslemmet i iseddik (90 ml) og varmet opp til 80 °C før brom (10,80 g, 3,23 ml, 63 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 80 °C i ytterligere 4 timer før den ble helt over i vann (ca. 1 l), og den hvite utfellingen ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 7-brom-1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3,92 g, 88 %).

7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin (4,10 g, 14,44 mmol) ble oppslemmet i metanol (100 ml), og til dette ble morfolin (3,15 ml, 36,10 mmol) tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt til oppløsningen, og den resulterende hvite utfelling ble filtrert og tørket (4,11 g, 85 %), hvorved man fikk 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-fenyltieno[3,2-d]pyrimidin ble fremstilt ved å omsette 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin og fenylborsyre i henhold til generell fremgangsmåte A. LCMS bekreftet omsetning av brommet. MS (ESI<+>): MH<+>= 332.

Omsetning av 2-klor-4-morfolin-4-yl-7-fenyltieno- [3,2-d]pyrimidin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A ga 424.

MS (ESI<+>): MH<+>= 391.

Eksempel 338

4-metyl-5-(7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 425

2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (80 mg) ble koblet til 4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 79 mg 425. MS (Q1) 343,1 (M)<+>.

Eksempel 339

4-metyl-5-(4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 426

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble koblet til 4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 51,2 mg 426. MS (Q1) 329,1 (M)<+>.

Eksempel 340

N-((2-(2-amino-4-metylpyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid 427

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin og metansulfonylklorid med trietylamin i diklormetan ble omsatt via generell fremgangsmåte C-2, hvorved man fikk N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid.

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid (74 mg ) ble koblet til 4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 18 mg 427. MS (Q1) 450,2 (M)<+>.

Eksempel 341

N-((2-(2-amino-4-metylpyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 428

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylacetamid (80 mg) ble koblet til 4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 11 mg 428. MS (Q1) 414,2 (M)<+>.

Eksempel 342

429

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol fra eksempel 254 (80 mg) ble koblet til 4-metyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 15 mg 429. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 343

5-(6-(3-metoksyoksetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyridin-2-amin 430

4-(2-klor-6-(3-metoksyoksetan-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (74 mg) ble omsatt med 110 mg tert.-butylmetyl-(5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)karbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne tbutoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,7 mg 430. MS (Q1) 414,2 (M)<+>.

Eksempel 344

5-(6-(3-metoksyoksetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin 431

4-(2-klor-6-(3-metoksyoksetan-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (74 mg) ble omsatt med 82 mg tert.-butylmetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylkarbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen.

Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18,5 mg 431. MS (Q1) 415,2 (M)<+>.

Eksempel 345

5-(6-(3-metoksyoksetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 432

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)oksetan-3-ol (221 mg, 1 ekv.) i 5 ml DMF ble avkjølt til 0 °C og tilsatt NaH (1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter. Metyljodid (1,5 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og overvåket ved hjelp av LCMS/TLC inntil fullstendig omsetning. Etylacetat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med bikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 221 mg urenset 4-(2-klor-6-(3-metoksyoksetan-3-yl)tieno-[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin.

4-(2-klor-6-(3-metoksyoksetan-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (74 mg) ble omsatt med 72 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16,9 mg 432. MS (Q1) 401,2 (M)<+>.

Eksempel 346

N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 433

2-klor-6-jod-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 288 mg 3-metylsulfonylfenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 445 mg 2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (90 mg) ble omsatt med 110 mg N-Boc-aminometylpyridinboratester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 100 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester. En blanding av 100 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester i 1 ml trifluoreddiksyre og 1 ml DCM ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 65,2 mg 433. MS (Q1) 482,2 (M)<+>.

Eksempel 347

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)oksetan-3-ol 434

4-(2,6-diklortieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (450 mg) ble avkjølt til -50 °C i THF. 1,1 ml av en oppløsning av 2,5 M n-BuLi i THF ble tilsatt dråpevis til oppløsningen, og det ble omrørt i 30 minutter ved -50 °C. 0,25 ml oksetan-3-on ble tilsatt via sprøyte, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time under sakte oppvarming til 0 °C.

Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og så ekstrahert med etylacetat. Produktet ble renset ved hjelp av 12 g Isco-kolonne med 0-60 % gradient i løpet av 30 minutter. Rene fraksjoner ble samlet opp og konsentrert, hvorved man fikk 180 mg 3-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)oksetan-3-ol som et gult, fast stoff.

3-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)oksetan-3-ol (50 mg) ble omsatt med 47 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 24,5 mg 434. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 348

5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyridin-2-amin 435

4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (70 mg) ble omsatt med 110 mg tert.-butylmetyl-(5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)karbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne tbutoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12,3 mg 435. MS (Q1) 400,2 (M)<+>.

Eksempel 349

5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin 436

4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (70 mg) ble omsatt med 81 mg tert.-butylmetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylkarbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 29,4 mg 436. MS (Q1) 401,2 (M)<+>.

Eksempel 350

5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 437

2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (200 mg, 1 ekv.) i 5 ml DMF ble avkjølt til 0 °C og tilsatt NaH (1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter. Metyljodid (1,5 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og overvåket ved hjelp av LCMS/TLC inntil fullstendig omsetning. Etylacetat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med bikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 200 mg urenset 4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin.

4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (70 mg) ble omsatt med 71 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16 mg 437. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 351

N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 438

2-klor-6-jod-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 288 mg 3-metylsulfonylfenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 500 mg 2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin.

2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin (100 mg) ble omsatt med 98 mg N-Boc-aminometylpyridinboratester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 110 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester.

En blanding av 110 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester i 1 ml trifluoreddiksyre og 1 ml DCM ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 74 mg 438. MS (Q1) 482,2 (M)<+>.

Eksempel 352

N-metyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 439

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 290 mg 3-metylsulfonylfenylborsyre, hvorved man fikk 500 mg 2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (100 mg) ble omsatt med 98 mg N-Boc-aminometylpyridinboratester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 100 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester.

En blanding av 100 mg {5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-pyridin-2-yl}metylkarbaminsyre-tert.-butylester i 1 ml trifluoreddiksyre og 1 ml DCM ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 83 mg 439. MS (Q1) 496,2 (M)<+>.

Eksempel 353

2-(2-(6-(metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 440

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (75 mg) ble omsatt med 120 mg tert.-butylmetyl-(5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)karbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 62,3 mg 440. MS (Q1) 386,2 (M)<+>.

Eksempel 354

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-hydroksyetyl)metansulfonamid 441

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd og 1-tert.-butyldimetylsilyl-2-brometanol ble omsatt i generell fremgangsmåte B-3 ved hjelp av reduktiv aminering, hvorved man fikk 2-(tert.-butyldimetylsilyloksy)-N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)etanamin som ble sulfonert med metansulfonylklorid i henhold til generell fremgangsmåte C-2, hvorved man fikk N-(2-(tert.-butyldimetylsilyloksy)etyl)-N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)metansulfonamid.

N-(2-(tert.-butyldimetylsilyloksy)etyl)-N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)metansulfonamid og 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester ble brukt i generell fremgangsmåte A ved hjelp av Suzuki-kobling for å fremstille 441 i 65 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 466,2 (M)<+>, renhet 100 % ved UV 254 nm,<1>H-NMR (DMSO).

Eksempel 355

N-metyl-N-((2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)metansulfonamid 442

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd og metylamin ble omsatt i generell fremgangsmåte B-3 ved hjelp av reduktiv aminering og sulfonert med metansulfonylklorid i henhold til generell fremgangsmåte C-2, hvorved man fikk N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid og 2-N-metylaminopyridin-5-borsyre ble brukt i generell fremgangsmåte A ved Suzuki-kobling for å fremstille 442 i 65 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 450,2 (M)<+>, renhet 100 % ved UV 254 nm,<1>H-NMR (DMSO).

Eksempel 356

N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 443

Metyljodid (390 µl, 6,2 mmol) ble tilsatt til en blanding av 2-(tert.-butoksykarbonylamino)pyridin-5-borsyrepinakolester (1,0 g, 3 mmol) og cesiumkarbonat (2,0 g, 6,2 mmol) i N,N-dimetylformamid (15 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble nøytralisert til pH = 7 ved å anvende 1 N HCl, så ble det ekstrahert med etylacetat (3 x 60 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 560 mg 2-(tert.-butoksykarbonylamino)metylpyridin-5-borsyre. 2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno- [2,3-d]pyrimidin (100 mg) ble omsatt med 100 mg 2-(tert.-butoksykarbonylamino)metylpyridin-5-borsyre via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 39,7 mg 443. MS (Q1) 483,2 (M)<+>.

Eksempel 357

2-(2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 444

2-(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (70 mg) ble omsatt med 73 mg tert.-butylmetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylkarbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,6 mg 444. MS (Q1) 387,3 (M)<+>.

Eksempel 358

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)oksetan-3-ol 445

Ved å følge de her beskrevne generelle fremgangsmåter, ble 445 fremstilt. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 359

5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin 446

4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (125 mg) ble omsatt med 125 mg tert.-butylmetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylkarbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne tbutoksykarbonylgruppen. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 104 mg 446. MS (Q1) 401,2 (M)<+>.

Eksempel 360

5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 447

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (250 mg, 1 ekv.) i 5 ml DMF ble avkjølt til 0 °C og tilsatt NaH (1,1 ekv.), og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter. Metyljodid (1,5 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og overvåket ved hjelp av LCMS/TLC inntil fullstendig omsetning. Etylacetat ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med bikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble tørket, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk 250 mg urenset 4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin.

4-(2-klor-6-(2-metoksypropan-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (125 mg) ble så omsatt med 110 mg 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin via generell fremgangsmåte A. Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 21,8 mg 447. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 361

(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 448

2-klor-6-jod-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 240 mg 3-metylsulfonylfenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 490 mg 3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre.

3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre (250 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte C, hvorved man fikk 300 mg [3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-fenyl]-(4-metylpiperazin-1-yl)metanon.

[3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-fenyl]-(4-metylpiperazin-1-yl)metanon (150 mg) ble koblet til 87 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 38,8 mg 448. MS (Q1) 517,3 (M)<+>.

Eksempel 362

2-(2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 449

Til 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin (1,095 g) i tørt THF (20 ml) avkjølt til -78 °C ble det tilsatt nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 2,06 ml). Etter 2 timer ble aceton (0,47 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så helt over i vann, og den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol.

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol ble omsatt med 2-metoksy-5-pyrimidinborsyre i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 449.

400 MHz<1>H-NMR CDCl3: 9,47 (s, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 3,98 (t, 4 H, J = 4,3 Hz), 3,90 (t, 4 H, J = 4,3 Hz), 2,23 (s, 1 H), 1,75 (s, 6 H).

LC-MS (M 1) = 388,07.

Eksempel 363

5-(6-((metyl(2-(metylsulfonyl)etyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 450

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og metylamin i MeOH med etterfølgende reduksjon med natriumborhydrid ga (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin ble kokt under tilbakeløpskjøling med metylvinylsulfon (1,1 ekv.) i MeOH i 4 timer, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metansulfonyletyl)metylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metansulfonyletyl)metylamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 450.

(CDCl3): 2,39 (3 H, s), 3,05 (3 H, s), 3,09 (2 H, t), 3,24 (2 H, t), 3,89-3,92 (4 H, m), 3,93 (2 H, s), 4,03-4,07 (4 H, m), 5,22 (2 H, br, NH2), 7,31 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>464,09 (100 %).

Eksempel 364

5-(6-(2-(dimetylamino)propan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 451

Til en suspensjon av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (5,11 g) i tørt THF avkjølt til -78 °C ble det tilsatt nBuLi (2,5 M oppløsning i heksaner, 10,4 ml). Etter 45 minutter ble karbondioksid boblet gjennom oppløsningen, og reaksjonsblandingen ble så sakte varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så redusert under vakuum, og kaliumkarbonatoppløsning ble tilsatt til resten. Etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble filtrert. Den vandige fasen ble så samlet opp, surgjort (HCl, 2 N), hvorved man fikk en lys utfelling som ble samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble oppslemmet i metanol og redusert under vakuum, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (4,07 g).

Til 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (760 mg) i tørt DMF (5 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (824 mg). Etter 1 time ble dimetylaminhydroklorid (414 mg) og trietylamin (708 μl) tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO4), og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etylacetat/heksan, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyredimetylamid (513 mg).

Til 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyredimetylamid (513 mg) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) avkjølt til -10 °C ble det tilsatt zirkoniumklorid (732 mg). Etter omrøring i 1 time ble metylmagnesiumbromid (3,0 M oppløsning i eter, 3,14 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet sakte opp til romtemperatur. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen helt over i kald natriumhydroksidoppløsning, det ble ekstrahert over i kloroform, tørket (MgSO4), og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble renset ved å anvende hurtigkromatografi, hvorved man fikk [1-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metyletyl]dimetylamin (137 mg).

[1-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metyletyl]dimetylamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 451.

NMR (CDCl3): 1,52 (6 H, s), 2,33 (6 H, s), 3,88-3,91 (4 H, m), 4,05-4,09 (4 H, m), 5,22 (2 H, s, br.), 7,23 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

MS (ESI<+>): m/z 400 (MH<+>, 100 %).

Eksempel 365

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)metansulfonamid 452

2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-karbaldehyd og N,N'-dimetylaminoetylenamin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte B-3, hvorved man fikk mellomprodukt N1-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N2,N2-dimetyletan-1,2-diamin som ble sulfonylert, hvorved man fikk N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)metansulfonamid.

N-((2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)metansulfonamid ble omsatt med 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 452 i 45 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 493,2 (M)<+>, renhet 95,46 % ved UV 254 nm,<1>H-NMR (DMSO).

Eksempel 366

2-(2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 453

2-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (40 mg) ble omsatt med 51 mg tert.-butylmetyl-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylkarbamat via generell fremgangsmåte A. Det urensede mellomprodukt ble ekstrahert med etylacetat og mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske laget ble konsentrert til tørrhet og så behandlet med TFA for å fjerne t-butoksykarbonylgruppen.

Produktet ble deretter renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 28,8 mg 453. MS (Q1) 387,2 (M)<+>.

Eksempel 367

5-(5-metyl-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 454

2-klor-5-metyl-4-morfolin-4-yltieno[2,3-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 454.

NMR (CDCl3): 2,52 (3 H, s), 3,52-3,55 (4 H, m), 3,91-3,94 (4 H, m), 5,26 (2 H, s, br.), 6,99 (1 H, s), 9,31 (2 H, s).

MS (ESI<+>): m/z 329 (MH<+>, 100 %).

Eksempel 368

5-(6-(((2-metoksyetyl)(metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 455

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og N-(2-metoksyetyl)metylamin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metoksyetyl)metylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metoksyetyl)metylamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 455.

NMR (CDCl3): 2,42 (3 H, s), 2,74 (2 H, t), 3,39 (3 H, s), 3,58 (2 H, t), 3,87-3,91 (4 H, m), 3,93 (2 H, s), 4,03-4,06 (4 H, m), 5,24 (2 H, br), 7,28 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>516,14 (75 %).

Eksempel 369

N1-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N1,N3,N3-trimetylpropan-1,3-diamin 456

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og N,N,N'-trimetyl-1,3-propandiamin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N,N',N'-trimetylpropan-1,3-diamin.

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N,N',N'-trimetylpropan-1,3-diamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 456.

NMR (CDCl3): 1,72-1,76 (2 H, m), 2,25 (6 H, s), 2,32-2,36 (2 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,51-2,56 (2 H, m), 3,84 (2 H, s), 3,88-3,91 (4 H, m), 4,03-4,06 (4 H, m), 5,24 (2 H, br), 7,27 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>443,21 (10 %).

Eksempel 370

1-(((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)(metyl)amino)-2-metylpropan-2-ol 457

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og sarkosinetylesterhydroklorid ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga [(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamino]eddiksyreetylester.

[(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamino]eddiksyreetylester ble omsatt med metylmagnesiumbromid (2,5 ekv.) i tørt THF ved romtemperatur, hvorved man fikk 1-[(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamino]-2-metylpropan-2-ol.

1-[(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamino]-2-metylpropan-2-ol ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 457.

NMR (CDCl3): 1,27 (6 H, s), 2,47 (3 H, s), 2,58 (2 H, s), 2,73 (1 H, br. S), 3,89-3,93 (4 H, m), 4,01 (2 H, s), 4,03-4,06 (4 H, m), 5,25 (2 H, br), 7,29 (1 H, s), 9,31 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>430,19 (70 %).

Eksempel 371

5-(6-((3-metoksypropylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 458

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og 3-metoksypropylamin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(3-metoksypropyl)amin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(3-metoksypropyl)amin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 458.

NMR (CDCl3): 1,82-1,90 (2 H, m), 2,86 (2 H, t), 3,36 (3 H, s), 3,49-3,53 (2 H, t), 3,87-3,91 (4 H, m), 4,03-4,07 (4 H, m), 4,16 (2 H, s), 5,23 (2 H, br, NH2), 7,31 (1 H, s), 9,31 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>416,16 (20 %).

Eksempel 372

(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-3-yl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 459

5-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]nikotinsyre (60 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperazin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 19,5 mg 459. MS (Q1) 533,2 (M)<+>.

Eksempel 373

5-(6-((3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 460

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 460.

400 MHz,<1>H-NMR CDCl3: 9,21 (s, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 6,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,00 (t, 4 H 2 H, J = 4,7 Hz), 3,84 (t, 4 H, J = 4,8 Hz), 3,76 (s, 2 H), 2,93 (t, 2 H, J = 5,6 Hz), 2,86 (t, 2 H, J = 5,5 Hz).

LC-MS (M 1) = 460,21.

Eksempel 374

5-(6-(((2,4-difluorbenzyl)(metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 461

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin ble omsatt med 2,4-difluorbenzaldehyd ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser. Det resulterende råmaterialet ble triturert med dietyleter og metanol, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)(2,4-difluorbenzyl)metylamin som et fast stoff (100 % utbytte).

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)(2,4-difluorbenzyl)metylamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter og metanol, hvorved man fikk 461 som et fast stoff (100 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,34 (3 H, s), 3,70 (2 H, s), 3,88 (2 H, s), 3,91 (4 H, t, J = 4,8), 4,06 (4 H, t, J = 4,8), 5,25 (2 H, s), 6,81-6,87 (1 H, m), 6,89-6,94 (1 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,42-7,48 (1 H, m), 9,30 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 484.

Eksempel 375

5-(6-((benzyl(metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 462

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin ble omsatt med benzaldehyd ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser. Det resulterende råmaterialet ble triturert med dietyleter og metanol, hvorved man fikk benzyl-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin som et fast stoff (72 % utbytte).

Benzyl-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble triturert med dietyleter og metanol, hvorved man fikk 462 som et fast stoff (100 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 2,34 (3 H, s), 3,67 (2 H, s), 3,85 (2 H, s), 3,91 (4 H, t, J = 4,8), 4,07 (4 H, t, J = 4,8), 5,24 (2 H, s), 7,28-7,32 (2 H, m), 7,36-7,42 (4 H, m), 9,30 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 448.

Eksempel 376

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-klorfenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 463

2-klor-6-jod-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 309 mg 3-klor-4-metoksykarbonylfenylborsyre, og så ble det koblet til 348 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 550 mg 4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzosyre.

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzosyre (80 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18 mg 463. MS (Q1) 552,2 (M)<+>.

Eksempel 377

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-klorfenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 464

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl]benzosyre (80 mg) ble omsatt med 1-metylpiperizin via generell fremgangsmåte C.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 20,1 mg 464. MS (Q1) 551,2 (M)<+>.

Eksempel 378

N-metyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 465

Til en blanding av 5-[6-(3-metansulfonylfenyl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-pyrimidin-2-ylamin 231 (80 mg, 0,1 mmol) i N-metylpyrrolidinon (2 ml, 20 mmol) ble det tilsatt metyljodid (11 μl, 0,18 mmol).

Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, så ble ytterligere 0,5 ekv. metyljodid tilsatt, og det ble omrørt inntil fullstendig omsetning. Reaksjonsblandingen ble inndampet. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 12,1 mg 465. MS (Q1) 496,2 (M)<+>.

Eksempel 379

N,N-dimetyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 466

2-klor-6-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (50 mg) ble omsatt med 35 mg 2,2-dimetylaminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16,4 mg 466. MS (Q1) 511,2 (M)<+>.

Eksempel 380

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-yl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 467

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 239 mg 2-karboksytiofen-4-borsyre. Produktet ble koblet til 267 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 460 mg 4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofen-2-karboksylsyre.

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofen-2-karboksylsyre (80 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 30,4 mg 467. MS (Q1) 538,2 (M)<+>.

Eksempel 381

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 468

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofen-2-karboksylsyre (80 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 37 mg 468. MS (Q1) 537,2 (M)<+>.

Eksempel 382

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-yl)(morfolino)metanon 469

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]tiofen-2-karboksylsyre (80 mg) ble omsatt med morfolin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 16,4 mg 469. MS (Q1) 524,2 (M)<+>.

Eksempel 383

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl piperidin-1-karboksylat 470

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (100 mg) ble omsatt med 92 mg 4-(piperidin-1-karbonyloksy)fenylborsyrepinakolester. Etter fullstendig omsetning ble det så koblet til 62 mg 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,5 mg 470. MS (Q1) 532,2 (M)<+>

Eksempel 384

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(6-(S,S-dioksotiomorfolino)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 471

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (1 ekv.), 2-fluor-5-pyridinborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk mellomprodukt 4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyltieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin. MS (Q1) 365 (M<+>).

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med tiomorfolin 1,1-dioksid via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så videre ble underkastet generell fremgangsmåte G med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril, og oppvarming til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 22 mg 471. MS (Q1) 539 M<+>.

Eksempel 385

5-(6-(6-((2S,6R)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 472

4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin ble omsatt med (2S,6R)-2,6-dimetylmorfolin via generell fremgangsmåte H, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril, og oppvarming til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk, 8 mg 472. MS (Q1) 505 (M<+>).

Eksempel 386

5-(4-morfolino-7-(tiazol-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 473

1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3 g, 18 mmol) ble oppslemmet i iseddik (90 ml), og det ble varmet opp til 80 °C før brom (10,80 g, 3,23 ml, 63 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 80 °C i ytterligere 4 timer før den ble helt over i vann (ca. 1 l), og den hvite utfellingen ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 7-brom-1H-tieno[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion (3,92 g, 88 %).

7-brom-2,4-diklortieno[3,2-d]pyrimidin (4,10 g, 14,44 mmol) ble oppslemmet i metanol (100 ml), til dette ble morfolin (3,15 ml, 36,10 mmol) tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt til oppløsningen, og den resulterende hvite utfelling ble filtrert og tørket, hvorved man fikk 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (4,11 g, 85 %).

En suspensjon av 7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (116 mg, 0,35 mmol), 5-tributylstannanyltiazol (130 mg, 0,35 mmol) og Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol) i vannfritt DMA ble varmet opp i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 15 minutter. Råreaksjonsblandingen ble fylt på en forkondisjonert SCX-innsats, innsatsen ble vasket med metanol og diklormetan før det ble eluert med 7 N ammoniakk i metanol, hvorved man fikk urenset materiale. Dette ble renset på silika ved å anvende etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiazol-5-yltieno[3,2-d]pyrimidin som et hvitt, fast stoff (93 mg, 80 %). LCMS bekreftet omsetning av brommet. MS (ESI<+>): MH<+>= 339.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiazol-5-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i henhold til fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi ved å anvende 5 % metanol/etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 473 som et fast stoff (39 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,84 (4 H, t, J = 5,2), 4,01 (4 H, t, J = 5,2), 4,66 (2 H, br s), 6,54 (1 H, d, J = 8,4), 7,88 (1 H, s), 8,52 (1 H, dd, J = 8,4, 2,0), 8,54 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,20 (1 H, d, J = 2,0).

MS (ESI<+>): MH<+>= 397, M MeCN = 438.

Eksempel 387

5-(4-morfolino-7-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 474

7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med pyridin-3-borsyre i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi ved å anvende 5 % metanol/etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yltieno[3,2-d]pyrimidin som et fast stoff (39 % utbytte).

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-pyridin-3-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi ved å anvende 5 % metanol/etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 474 som et fast stoff (78 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,94 (4 H, t, J = 5,2), 4,12 (4 H, t, J = 5,2), 5,23 (2 H, s), 7,47-7,44 (1 H, m), 7,95 (1 H, s), 8,50-8,52 (1 H, m), 8,65 (1 H, dd, J = 4,8, 1,6), 9,14 (1 H, d, J = 2), 9,34 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 393, M MeCN = 433.

Eksempel 388

5-(4-morfolino-7-(tiofen-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 475

7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-tiofenborsyre i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi ved å anvende 5 % metanol/etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiofen-2-yltieno[3,2-d]pyrimidin som et fast stoff (39 % utbytte). M/z bekreftet omsetning av brommet.

2-klor-4-morfolin-4-yl-7-tiofen-2-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av masserettet kromatografi, hvorved man fikk 475 som et fast stoff (1 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,93 (4 H, t, J = 5,2), 4,10 (4 H, t, J = 4,8), 5,25 (2 H, br s), 7,17-7,19 (1 H, m), 7,41-7,43 (1 H, m), 7,89-7,91 (2 H, m), 9,45 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 397, M MeCN = 438.

Eksempel 389

N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)fenyl)metansulfonamid 476

7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med N-[3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)fenyl]metansulfonamid i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk N-[3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)fenyl]metansulfonamid. M/z bekreftet omsetning av brommet.

N-[3-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)fenyl]metansulfonamid ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av masserettet kromatografi, hvorved man fikk 476 som et fast stoff (12 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,07 (3 H, s), 3,74-3,75 (4 H, m), 3,78-3,79 (4 H, m), 5,56 (2 H, s), 7,33-7,34 (1 H, m) 7,42-7,44 (1 H, m), 7,65-7,67 (1 H, m), 7,84 (1 H, s), 8,20 (1 H, s), 9,07 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 484.

Eksempel 390

5-(7-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 477

7-brom-2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-(3-metansulfonylfenyl)-4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 2-klor-7-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin. M/z bekreftet omsetning av brommet.

2-klor-7-(3-metansulfonylfenyl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin i henhold til generell fremgangsmåte A. Det resulterende faste stoff ble renset ved hjelp av masserettet kromatografi, hvorved man fikk 477 som et fast stoff (62 % utbytte).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 3,28 (3 H, s), 3,82 (4 H, t, J = 4,4), 4,05 (4 H, t, J = 4,4), 7,11 (2 H, s), 7,82 (1 H, t, J = 7,6), 7,94-7,96 (1 H, m), 8,39-8,41 (1 H, m), 8,75 (1 H, s), 9,10 (1 H, t, J = 2,0), 9,22 (2 H, s).

MS (ESI<+>): MH<+>= 469, M MeCN = 510.

Eksempel 391

N1-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N1,N2,N2-trimetyletan-1,2-diamin 478

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og N,N,N'-trimetyletylendiamin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N,N',N'-trimetyletan-1,2-diamin.

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N,N',N'-trimetyletan-1,2-diamin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin via generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 478.

(CDCl3): 1,92 (6 H, s), 2,05 (3 H, s), 2,13-2,18 (2 H, m), 2,26-2,31 (2 H, m), 3,53-3,56 (4 H, m), 3,56 (2 H, s), 3,69-3,72 (4 H, m), 4,88 (2 H, br, NH2O, 6,96 (1 H, s), 8,96 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>429,2 (15 %).

Eksempel 392

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(3-(metylsulfonyl)fenyl)metanon 479

Til en oppløsning av 3-(metyltio)benzosyre (2,00 g) i DMF (30 ml) ble det tilsatt karbonyldiimidazol (3,87 g). Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble trietylamin (3,31 ml) og N,O-dimetylhydroksylamin (3,48 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (40 ml), og det ble ekstrahert over i etylacetat (40 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (3 x 40 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset på silika, hvorved man fikk N-metoksy-N-metyl-3-metylsulfanylbenzamid som en gul olje.

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (550 mg) i THF (10 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (1,04 ml av en 2,5 M oppløsning i heksaner). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og så ble N-metoksy-N-metyl-3-metylsulfanylbenzamid (546 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur i løpet av 4 timer, og reaksjonen ble så stanset med vann (20 ml). Produktet ble ekstrahert over i etylacetat (3 x 30 ml), og de organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning (40 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset på silika, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(3-metylsulfanylfenyl)metanon som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(3-metylsulfanylfenyl)metanon (450 mg) i diklormetan (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt mklorperoksybenzosyre (498 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig natriumtiosulfatoppløsning (30 ml), og det ble ekstrahert over i diklormetan (2 x 30 ml). De organiske lagene ble vasket med saltoppløsning (2 x 20 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset på silika, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(3-metansulfonylfenyl)metanon som et gråhvitt, fast stoff.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(3-metansulfonylfenyl)metanon ble omsatt med 2-aminopyridin-5-borsyre via generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 479.

NMR (DMSO): 3,39 (3 H, s, Me), 3,87-3,89 (4 H, m), 4,08-4,10 (4 H, m), 7,18 (2 H, s, NH), 8,03 (1 H, s, Ar), 8,22-8,24 (4 H, m, Ar) og 9,18 (1 H, s, Ar).

MS (ESI<+>): MH<+>497,07.

Eksempel 393

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanon 480

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (550 mg) i THF (10 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (1,04 ml av en 2,5 M oppløsning i heksaner). Etter omrøring ved -78 °C i 1 time ble 4-(metyltio)benzaldehyd (0,34 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i vann, og det faste stoffet ble filtrert og lufttørket, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metylsulfanylfenyl)metanol.

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metylsulfanylfenyl)metanol (450 mg) i diklormetan (20 ml) ved 0 °C ble det tilsatt mklorperoksybenzosyre (498 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vandig natriumtiosulfatoppløsning (30 ml), og det ble ekstrahert over i diklormetan (2 x 30 ml). De organiske lagene ble vasket med saltoppløsning (2 x 20 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset på silika, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol som et gråhvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanol (200 mg) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt N-metylmorfolinoksid (160 mg) og nyaktivert 4 Å molekylsikter. Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble TPAP (16 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble redusert under vakuum. Rensing på silika ga (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanon.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylfenyl)metanon ble omsatt med 2-aminopyridin-5-borsyre i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 480.

NMR (CDCl3): 2,58-2,60 (4 H, m), 2,73 (3 H, s, Me), 3,20-3,23 (4 H, m), 3,76 (2 H, s), 3,82-3,85 (4 H, m), 3,91-3,93 (4 H, m), 7,10 (1 H, s, Ar), 7,32-7,35 (1 H, m, Ar), 7,36 (2 H, t, J 6,5, Ar), 7,61-7,64 (2 H, m, Ar), 8,81 (2 H, dd, J 2,0 og 9,0, Ar) og 9,53 (1 H, d, J 2,0, Ar).

MS (ESI<+>): MH<+>551,22.

Eksempel 394

(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(3-(metylsulfonyl)fenyl)metanol 481

Til en oppløsning av [2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]-(3-metansulfonylfenyl)metanon 479 (50 mg) i metanol (6 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (4 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (10 ml) og mettet, vandig natriumkarbonatoppløsning (10 ml), og det faste stoffet ble filtrert og lufttørket, hvorved man fikk 481.

NMR (CDCl3): 3,10 (3 H, s, Me), 3,15-3,17 (1 H, m, CH), 3,87-3,90 (4 H, m), 4,01-4,04 (4 H, m), 5,24 (2 H, s, NH), 6,27 (1 H, s, OH), 7,27 (1 H, s, Ar), 7,63 (1 H, t, J 7,8, Ar), 7,79 (1 H, d, J 7,8, Ar), 7,95 (1 H, dt, J 7,8 og 1,5, Ar), 8,14 (1 H, d, J 1,5, Ar) og 9,25 (2 H, s, Ar).

MS (ESI<+>): MH<+>499,10.

Eksempel 395

5-(6-((2-metoksyetylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 482

Omsetning mellom 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og 2-metoksyetylamin ved å anvende standard reduktive amineringsbetingelser ga (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metoksyetyl)amin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-(2-metoksyetyl)amin ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 482.

NMR (CDCl3): 2,90 (2 H, t), 3,40 (3 H, s), 3,56 (2 H, t), 3,87-3,91 (4 H, m), 4,03-4,07 (4 H, m), 4,17 (2 H, s), 5,12 (2 H, br, NH2), 7,29 (1 H, s), 9,30 (2 H, s).

(ESI<+>): MH<+>402,17 (10 %).

Eksempel 396

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N,3,3-trimetylbutanamid 483

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med t-butylacetylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk N-((2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N,3,3-trimetylbutanamid, som ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 117,8 mg 483 (25 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 397

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N,3-dimetylbutanamid 484

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med isovalerylklorid via generell fremgangsmåte B-4. Det acylerte butanamidmellomprodukt ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 195,3 mg 484 (38 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 398

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpivalamid 485

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med pivaloylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk amidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 180 mg 485 (35 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 399

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylsyklopropankarboksamid 486

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med syklopropankarbonylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk syklopropanamidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 89 mg 486 (18 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 400

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpropionamid 487

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med propionylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk propionamidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 108,8 mg 487 (23 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 401

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylisobutyramid 488

1-(2-klor-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med isobutyrylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk isobutyramidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 138,2 mg 488 (28 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 402

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylsyklopropankarboksamid 489

1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med syklopropankarbonylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk syklopropylamidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 72 mg 489 (25 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 403

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpropionamid 490

1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med propionylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk propionamidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2 dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 45,5 mg 490 (16 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 404

N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylisobutyramid 491

1-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylmetanamin ble omsatt med propionylklorid via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk isopropylamidmellomproduktet, etterfulgt av omsetning med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin ifølge generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 24,7 mg 491 (9 % utbytte over begge trinnene).

Eksempel 405

(2-(2-(dimetylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanol 492

(2-klor-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanol (100 mg) ble omsatt med 71 mg 2-(dimetylamino)pyrimidin-5-yl-5-borsyrepinakol via generell fremgangsmåte A og renset via reversfase-HPLC, hvorved man fikk 492. MS (Q1) 373,2 (M)<+>.

Eksempel 406

5-(7-metyl-6-(5-((4-metylpiperazin-1-yl)metyl)tiofen-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 493

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 220 mg 2-formyltiofen-4-borsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 4-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-karbaldehyd (382 mg, 80 %).

4-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-karbaldehyd (100 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 2-klor-7-metyl-6-[5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)tiofen-3-yl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-7-metyl-6-[5-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)tiofen-3-yl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (130 mg) ble omsatt med 74 mg 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 7,7 mg 493. MS (Q1) 523,2 (M)<+>.

Eksempel 407

1-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-yl)metyl)pyrrolidin-3-ol 494

4-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-karbaldehyd (100 mg) ble omsatt med 3-pyrrolidinol via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 1-[4-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-ylmetyl]-pyrrolidin-3-ol.

1-[4-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)tiofen-2-ylmetyl]-pyrrolidin-3-ol (120 mg) ble omsatt med 74 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 33,3 mg 494. MS (Q1) 510,2 (M)<+>.

Eksempel 408

4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)-3-metylbenzamid 495

2-klor-6-jod-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 398 mg 3-metyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)benzosyremetylester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 450 mg 4-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metylbenzosyremetylester.

4-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metylbenzosyremetylester (450 mg) ble omsatt med 296 mg 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 370 mg 4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]-3-metylbenzosyre.

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl]-3-metylbenzosyre (60 mg) ble omsatt med etanolamin via generell fremgangsmåte C.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 17,9 mg 495. MS (Q1) 492,2 (M)<+>.

Eksempel 409

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metylfenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon 496

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl]-3-metylbenzosyre (60 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte C.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 21,6 mg 496. MS (Q1) 532,2 (M)<+>.

Eksempel 410

(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metylfenyl)(morfolino)metanon 497

4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl]-3-metylbenzosyre (60 mg) ble omsatt med morfolin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 24,8 mg 497. MS (Q1) 518,2 (M)<+>.

Eksempel 411

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenoksy)etanol 498

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 192 mg 3-hydroksybenzenborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol (412 mg, 90 %).

Til en blanding av 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol (80 mg, 0,22 mmol) og cesiumkarbonat (216 mg, 0,66 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt 2-kloretanol (30 µl, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 90 mg 2-[3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenoksy]etanol.

2-[3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenoksy]etanol (90 mg) ble omsatt med 59 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 33,4 mg 498. MS (Q1) 465,2 (M)<+>.

Eksempel 412

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl)prop-2-yn-1-ol 499

En oppløsning av toluen (0,6 ml) og diisopropylamin (0,6 ml) inneholdende 4-(2-klor-7-jodtieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (150 mg, 0,4 mmol), kobber(I)jodid (4 mg), propargylalkohol (3,2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (15 mg) ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor til 120 °C i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Råreaksjonsmaterialet ble benyttet i en Suzuki-kobling med (4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin i henhold til generell Suzukifremgangsmåte, hvorved man fikk 499 (5 mg) etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC. MS (Q1) 369 (M)<+>.

Eksempel 413

2-metoksy-N-(5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 500

Til en oppløsning av 5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 232 (50 mg, 0,1 mmol) i DMF (1 ml) og pyridin (1 ml) ble det tilsatt 2-metoksyacetylklorid (2,0 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 200 °C i 15 minutter.

Råmaterialet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 500 (14 mg). MS (Q1) 554 (M)<+>.

Eksempel 414

2-(2-metoksyetoksy)-N-(5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-yl)acetamid 501

Til en oppløsning av 5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin 232 (50 mg, 0,1 mmol) i DMF (1 ml) og pyridin (1 ml) ble det tilsatt 2-(metoksymetoksy)acetylklorid (2,0 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet opp i en lukket mikrobølgereaktor ved 200 °C i 15 minutter. Råmaterialet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 501 (18 mg). MS (Q1) 598 (M)<+>.

Eksempel 415

2-(2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol 502

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1 ekv.), 4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)anilin (1,1 ekv.) og

bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)anilin. MS (Q1) 347 (M<+>).

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)anilin (1,0 ekv.), 2-(2-kloretoksy)etanol (1,1 ekv.), kaliumkarbonat (1,1 ekv.) og kaliumjodid (1,1 ekv.) i 0,25 M acetonitril ble varmet opp til 190 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, det ble vasket med mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket over (MgSO4), det ble konsentrert, og så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-(2-(4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol. MS (Q1) 435 (M<+>).

2-(2-(4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-fenylamino)etoksy)etanol (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 11 mg 502. MS (Q1) 494 (M<+>).

Eksempel 416

5-(4-morfolino-6-(4-(2-morfolinoetylamino)fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 503

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)anilin (1,0 ekv.), hydroklorid salt av 4-(2-kloretyl)morfolin (1,0 ekv.), kaliumkarbonat (2,2 ekv.) og kaliumjodid (1,1 ekv.) i 0,25 M acetonitril ble varmet opp til 190 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket over (MgSO4) og ble konsentrert, så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-morfolinoetyl)anilin. MS (Q1) 460 (M<+>).

4-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-morfolinoetyl)anilin (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 135 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 9 mg 503. MS (Q1) 519 (M<+>).

Eksempel 417

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(2-morfolinoetoksy)fenyl)tieno- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 504

Til en blanding av 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol (70 mg, 0,19 mmol) og cesiumkarbonat (252 mg, 0,77 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt 4-(2-kloretyl)morfolinhydroklorid (72 mg, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60 °C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved man fikk 90 mg 2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yl-6-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yl-6-[3-(2-morfolin-4-yletoksy)fenyl]tieno[3,2-d]pyrimidin (90 mg) ble omsatt med 50 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 53,7 mg 504. MS (Q1) 534,2 (M)<+>.

Eksempel 418

3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol 505

3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol (60 mg) ble omsatt med 44 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 29 mg 505. MS (Q1) 421,2 (M)<+>.

Eksempel 419

N-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)metansulfonamid 506

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (100 mg) ble omsatt med 64 mg 4-metansulfonylaminometylfenylborsyre. Produktet ble så koblet til 67 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 5,2 mg 506. MS (Q1) 512,2 (M)<+>.

Eksempel 420

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-morfolinoetanon 507

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)eddiksyre (70 mg) ble omsatt med morfolin via generell fremgangsmåte C.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 27,2 mg 507. MS (Q1) 532,2 (M)<+>.

Eksempel 421

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-N-(2-hydroksyetyl)acetamid 508

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)eddiksyre (70 mg) ble omsatt med etanolamin via generell fremgangsmåte C.

Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 18,4 mg 508. MS (Q1) 506,2 (M)<+>.

Eksempel 422

5-(6-(5-(2-aminopropan-2-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 509

Til en oppløsning av 2-klor-6-jod-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin (1,0 g, 2,62 mmol) i 10 ml vannfritt DMF ble det tilsatt 1,0 ekv. Zn(CN)2 og 0,10 ekv. Pdtetrakistrifenylfosfin. Reaksjonsblandingen ble hurtig varmet opp på Emrys Optimizer ved 150 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og det ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble tørket (Na2SO4) og konsentrert til en fast rest.

Råmaterialet ble platet ut på silika og renset ved hjelp av kromatografi på silika under eluering med en gradient av 1-10 % MeOH i DCM, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbonitril i 60 % utbytte. MS (Q1) 279,1, 281,2 (M)<+>.

En oppslemming av 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbonitril (0,35 mmol) og 2 ekv. H2NOH-HCl i 1,5 ml DCM/EtOH (1/1) ble varmet opp ved 60 °C i flere minutter, etterfulgt av tilsetning av 2,3 ekv. TEA. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av LC/MS med hensyn til bortfall av utgangsmateriale. Etter 4 timer var omsetningen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 2-klor-N'-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksimidamid ble samlet opp ved vakuumfiltrering som en utfelling. Det ble ikke gjort noen videre rensing. Utbytte = 80 %. MS (Q1) 314,0, 316,1 (M)<+>.

En reaksjonsflaske ble påfylt 2-klor-N'-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksimidamid (0,16 mmol) og 1,25 ekv. 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester, og det ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N'-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksimidamid som en utfelling i 90 % utbytte. MS (Q1) 359,1 (M)<+>.

En oppløsning av Boc-aminoisosmørsyre (0,402 mmol) i 1,5 ml vannfritt DMF ble behandlet med 2,0 ekv. CDI i ca. 1 time. Deretter ble 1,0 ekv. 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N'-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksimidamid tilsatt porsjonsvis som et fast stoff. Denne reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i mer enn 1 time og så hurtig varmet opp på en Emrys Optimizer Microwave ved 150 °C i 10 minutter, hvorved man fikk det ønskede produkt. Aminet ble avbeskyttet ved behandling med TFA ved å anvende standardbetingelser, hvorved man fikk 509, isolert i 60 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 440,2 (M)<+>, renhet 92,97 % ved UV 254 nm,<1>H-NMR (DMSO).

Eksempel 423

N-(1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)etyl)acetamid 510

En oppløsning av Boc-D,L-Ala-OH (0,80 mmol) i 3,0 ml vannfritt DMF ble behandlet med 2,0 ekv. CDI i ca. 1 time. Deretter ble 1,0 ekv. 2-(2-aminopyridin-5-yl)-N-hydroksy-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamidin tilsatt porsjonsvis som et fast stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i mer enn 1 time, så hurtig varmet opp på en Emrys Optimizer Microwave ved 150 °C i 10 minutter, hvorved man fikk det N-Boc-beskyttede oksadiazolmellomproduktet. Aminet ble avbeskyttet ved behandling med TFA ved å anvende standardbetingelser, og det frie amin ble omdannet til acetamidet via generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk 510, isolert i 68 % utbytte etter RP-HPLC-rensing. MS (Q1) 468,2 (M)<+>,<1>H-NMR (DMSO).

Eksempel 424

2-(2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etoksy)etanol 511

Til en oppløsning av dietylenglykol (2,0 ekv.) i 0,5 M tetrahydrofuran ved 0 °C ble det tilsatt natriumhydrid (60 % i mineralolje, 2,2 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp ved romtemperatur og ble omrørt i 20 minutter. En oppslemming av 4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (1,0 ekv.) i N,N-dimetylformamid (DMF) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann, det organiske laget ble tørket over (MgSO4) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-(2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etoksy)etanol. MS (Q1) 437 (M<+>).

2-(2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etoksy)etanol (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 38 mg 511. MS (Q1) 496 (M<+>).

Eksempel 425

2-(2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol 512

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1 ekv.), 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)anilin (1,15 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)anilin. MS (Q1) 347 (M<+>).

3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)anilin (1,0 ekv.), 2-(2-kloretoksy)etanol (1,1 ekv.), kaliumkarbonat (1,1 ekv.) og kaliumjodid (1,1 ekv.) i 0,25 M acetonitril ble varmet opp til 170 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 20 minutter.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 2-(2-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol. MS (Q1) 435 (M<+>).

2-(2-(3-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-fenylamino)etoksy)etanol (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 32 mg 512. MS (Q1) 494 (M<+>).

Eksempel 426

1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperidin-3-ol 513

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med piperidin-3-ol via generell fremgangsmåte H, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble omsatt med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril, og oppvarming til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk, 59 mg 513. MS (Q1) 505 (M<+>).

Eksempel 427

1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-ol 514

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med piperidin-4-ol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 68 mg 514. MS (Q1) 505 (M<+>).

Eksempel 428

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-1-morfolinoetanon 515

4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin ble omsatt med hydrokloridsalt av 2-amino-1-morfolino-1-etanon via generell fremgangsmåte H, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte H, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 10 mg 515. MS (Q1) 534 (M<+>).

Eksempel 429

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-1-morfolinoetanon 516

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med hydrokloridsalt av 2-amino-1-morfolino-1-etanon via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 11 mg 516. MS (Q1) 548 (M<+>).

Eksempel 430

3-((5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)(metyl)amino)propan-1,2-diol 517

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 3-(metylamino)propan-1,2-diol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 64 mg 517. MS (Q1) 509 (M<+>).

Eksempel 431

3-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]yrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-1,2-diol 518

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 3-aminopropan-1,2-diol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 68 mg 518. MS (Q1) 495 (M<+>).

Eksempel 432

N1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]yrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-2-metylpropan-1,2-diamin 519

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-metylpropan-1,2-diamin via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 52 mg 519. MS (Q1) 492 (M<+>).

Eksempel 433

2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]yrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-1-ol 520

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-aminopropan-1-ol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 69 mg 520. MS (Q1) 479 (M<+>).

Eksempel 434

(R)-1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno-[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol 521

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med (R)-pyrrolidin-3-ol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 35 mg 521. MS (Q1) 491 (M<+>).

Eksempel 435

2-(2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)etoksy)etanol 522

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-(2-aminoetoksy)etanol via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 35 mg 522. MS (Q1) 509 (M<+>).

Eksempel 436

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(6-(2-morfolinoetylamino)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 523

2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-morfolinoetanamin via generell fremgangsmåte G, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte G, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 92 mg 523. MS (Q1) 534 (M<+>).

Eksempel 437

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-(4-hydroksypiperidin-1-yl)etanon 524

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)eddiksyre (60 mg) ble omsatt med 4-hydroksypiperidin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 31,1 mg 524. MS (Q1) 546,2 (M)<+>.

Eksempel 438

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-(4-metylpiperazin-1-yl)etanon 525

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)eddiksyre (60 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 34,6 mg 525. MS (Q1) 545,2 (M)<+>.

Eksempel 439

5-(7-metyl-6-(3-((4-metylpiperazin-1-yl)metyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 526

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 210 mg 3-formylfenylborsyre via generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyd (430 mg, 83 %).

Til en blanding av 100 mg 3-(2-klor-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzaldehyd ble behandlet med 29 mg 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte D, hvorved man fikk 120 mg 2-klor-7-metyl-6-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-7-metyl-6-[3-(4-metylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin (120 mg) ble omsatt med 70 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte A. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 109 mg 526. MS (Q1) 517,3 (M)<+>.

Eksempel 440

2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)eddiksyre 527

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 360 mg fenyleddiksyre-3-borsyrepinakolester. Etter fullstendig omsetning ble det så koblet til 307 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 527 (850 mg, 77 %). MS (Q1) 563,2 (M)<+>.

Eksempel 441

N-((2-(2-aminotiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid 528

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 og 40 % metylamin i vann ble omsatt i henhold til standard reduktive amineringsbetingelser, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin som ble behandlet med metansulfonylklorid og trietylamin i diklormetan via generell fremgangsmåte C-2, hvorved man fikk N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid.

En suspensjon av N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid (115 mg, 0,32 mmol), (5-tributylstannyltiazol-2-yl)karbaminsyretert.-butylester (233 mg, 0,47 mmol) og Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol) i vannfritt DMA ble varmet opp i en mikrobølgeovn ved 150 °C i 15 minutter. Råreaksjonsblandingen ble fylt på en forkondisjonert SCX-innsats, innsatsen ble vasket med metanol og diklormetan før det ble eluert med 7 N ammoniakk i metanol. Råproduktet ble renset ved hjelp av silika ved å anvende 30 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk 528 som et hvitt, fast stoff (17 mg, 12 %).

MS (ESI<+>): MH<+>= 441.

Eksempel 442

5-(6-((metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 529

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin og 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-ylamin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 529.

MS (ESI<+>): MH<+>= 358.

Eksempel 443

N-((2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid 530

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylmetansulfonamid og 2,4-dimetoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 530.

MS (ESI<+>): MH<+>= 481.

Eksempel 444

N-((2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid 531

2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd (mellomprodukt 10) og 40 % metylamin i vann ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte B-4, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin.

(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)metylamin (190 mg, 0,64 mmol) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og det ble avkjølt til 0 °C under N2 før tilsetning av trietylamin (180 µl, 1,3 mmol) og acetylklorid (50 µl, 0,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert over i etylacetat under vasking med vann, det organiske laget ble tørket over MgSO4 og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylacetamid (135 mg, 73 %).

N-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-N-metylacetamid og 2,4-dimetoksy-5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyrimidin ble omsatt i henhold til generell fremgangsmåte A, hvorved man fikk 431.

MS (ESI<+>): MH<+>= 445.

Eksempel 445

(R)-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol 532

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med (R)-pyrrolidin-3-ol via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 32 mg 532. MS (Q1) 477 (M<+>).

Eksempel 446

5-(4-morfolino-6-(6-(2-morfolinoetoksy)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 533

Til en oppløsning av dietylenglykol (2,0 ekv.) i 0,5 M tetrahydrofuran ved 0 °C ble det tilsatt natriumhydrid (60 % i mineralolje, 2,2 ekv.). Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 20 minutter. En oppslemming av 4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin (1,0 ekv.) i N,N-dimetylformamid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, så ved 50 °C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over (MgSO4) og ble konsentrert, så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 4-(2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etyl)morfolin. MS (Q1) 462 (M<+>).

4-(2-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etyl)morfolin (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 7 mg 533. MS (Q1) 521 (M<+>).

Eksempel 447

N-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)metansulfonamid 534

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-ylamin (1,15 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og så ble råproduktet (1,0 ekv.) oppløst i 0,2 M pyridin, og MsCl (5,0 ekv.) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan, og det ble vasket med mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Det organiske laget ble tørket (MgSO4) og konsentrert, så ble råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk N-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)metansulfonamid. MS (Q1) 426 (M<+>).

N-(5-(2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)metansulfonamid (1,0 ekv.), 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,0 ekv.) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 10 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 2 mg 534. MS (Q1) 485 (M<+>).

Eksempel 448

5-(6-(2-(metylsulfonyl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 535

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,0 ekv.), natriumsalt av sulfinsyre (5,0 ekv.) og diisopropyletylamin (5,0 ekv.) i N-metylpyrrolidin (ca. 0,1 M) ble varmet opp til 190 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Etter fullstendig omsetning ble N-metylpyrrolidin konsentrert under høyvakuum, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 29 mg 535. MS (Q1) 470 (M<+>).

Eksempel 449

N1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-N2,N2-dimetyletan-1,2-diamin 536

2-klor-6-jod-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin 19 fra eksempel 12 (1 ekv.), 2-fluor-4-pyridinborsyre (1,1 ekv.), bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av Na2CO3 (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 100 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi. Det erholdte mellomprodukt (1,0 ekv.) ble så behandlet med 5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (1,7 ekv.), og bis(trifenylfosfin)palladium(II)diklorid (0,1 ekv.) i 1 M vandig oppløsning av KOAc (3 ekv.) og et likt volum acetonitril ble varmet opp til 130-150 °C i en lukket mikrobølgereaktor i 7-20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml). De sammenslåtte organiske lagene ble konsentrert under vakuum. Råblandingen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk 5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin. MS (Q1) 411 (M<+>).

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med N1,N1-dimetyletan-1,2-diamin via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 27 mg 536. MS (Q1) 478 (M<+>).

Eksempel 450

5-(6-(2-((2-metoksyetyl)(metyl)amino)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 537

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med 2-metoksy-N-metyletanamin via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 71 mg 537. MS (Q1) 479 (M<+>).

Eksempel 451

2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-1-ol 538

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med 2-aminopropan-1-ol via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 24 mg 538. MS (Q1) 465 (M<+>).

Eksempel 452

5-(4-morfolino-6-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yl)tieno-[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 539

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med 2-morfolinoetanamin via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 15 mg 539. MS (Q1) 520 (M<+>).

Eksempel 453

5-(6-(2-(2-(metylsulfonyl)etylamino)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 540

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med 2-aminoetylmetylsulfon via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 12 mg 540. MS (Q1) 513 (M<+>).

Eksempel 454

1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperidin-3-ol 541

5-(6-(2-fluorpyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ble omsatt med 3-piperidinol via generell fremgangsmåte I, hvorved man etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 68 mg 541. MS (Q1) 491 (M<+>).

Eksempel 455

2-(4-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)etanol 542

4-(2-klor-6-(6-fluorpyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)morfolin ble omsatt med 2-(piperazin-1-yl)etanol via generell fremgangsmåte H, hvorved man etter rensing ved hjelp av hurtigkromatografi fikk det tilsvarende mellomprodukt, som så ble underkastet generell fremgangsmåte H, hvorved man videre etter rensing ved hjelp av reversfase-HPLC fikk 3 mg 542. MS (Q1) 520 (M<+>).

Eksempel 456

5-(6-(2-(4-(metylsulfonyl)piperazin-1-yl)propan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 543

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin (5,0 g) i THF (100 ml) ved -78 °C ble det tilsatt n-butyllitium (9,41 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, og så ble tørt CO2 boblet gjennom blandingen.

Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 16 timer, og reaksjonen ble så stanset med vann (20 ml), og oppløsningsmidlet ble redusert under vakuum.

Blandingen ble så fortynnet med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (30 ml), og det ble vasket med etylacetat (40 ml). Det vandige laget ble surgjort med 2 M vandig saltsyre, og produktet ble filtrert og lufttørket, hvorved man fikk 2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (4,21 g).

Til en oppløsning av 2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-karboksylsyre (1,85 g) i DMF (30 ml) ble det tilsatt 1,1-karbonyldiimidazol (2,00 g), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Så ble trietylamin (2,58 ml) og 1-metansulfonylpiperazinhydrokloridsalt (2,48 g) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble så stanset med vann (20 ml), og produktet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved man fikk (2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)metanon (1,80 g).

Til en oppløsning av (2-klor-4-morfolin-4-yltieno- [3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)metanon (1,80 g) i THF (40 ml) ved -10 °C ble det tilsatt zirkonium(IV)klorid (4,71 g). Etter omrøring ved -10 °C i 10 minutter ble metylmagnesiumbromid (8,09 ml av en 3 M oppløsning) tilsatt dråpevis, og blandingen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet av 16 timer. Blandingen ble så fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert over i etylacetat (3 x 40 ml). Det vandige laget ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert på nytt over i etylacetat (2 x 20 ml). De sammenslåtte organiske stoffene ble vasket med saltoppløsning (2 x 40 ml), tørket (MgSO4), redusert under vakuum og renset ved hjelp av kolonnekromatografi, hvorved man fikk 2-klor-6-[1-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)-1-metyletyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin.

2-klor-6-[1-(4-metansulfonylpiperazin-1-yl)-1-metyletyl]-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin ble omsatt med 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika ga 543.

MS (ESI<+>): MH<+>= 519,23.

Eksempel 457

2-(2-(2,4-dimetoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol 544

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol (125 mg, 0,40 mmol) ble omsatt med 2,4-dimetoksypyrimidin-5-borsyre (103 mg, 0,56 mmol) i generell fremgangsmåte A. Rensing på silika og så anvendelse av en SCX-innsats ga 544 som et hvitt, fast stoff (53 mg, 32 %).

MS (ESI<+>): MH<+>= 418,16.

Eksempel 458

5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(morfolinometyl)fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 545

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (70 mg) ble omsatt med 66 mg 3-(4-morfolinometyl)fenylborsyrepinakolester. Etter fullstendig omsetning ble det så koblet til 47 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 9,8 mg 545. MS (Q1) 504,2 (M)<+>.

Eksempel 459

(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-3-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon 546

2-klor-6-jod-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin (500 mg) ble omsatt med 384 mg 3-etoksykarbonylpyridin-5-borsyrepinakolester. Produktet ble så koblet til 306 mg 2-aminopyridin-5-borsyrepinakolester via generell fremgangsmåte B, hvorved man fikk 250 mg 5-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]nikotinsyre.

5-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]nikotinsyre (60 mg) ble omsatt med 1-metylpiperazin via generell fremgangsmåte C. Produktet ble renset ved hjelp av reversfase-HPLC, hvorved man fikk 10,2 mg 546. MS (Q1) 532,2 (M)<+>.

Eksempel 460

5-(6-((3,4-dihydro-6,7-dimetoksyisokinolin-2(1H)-yl)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin 547

6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (421 mg, 1,8 mmol) ble omsatt med 2-klor-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karbaldehyd 10 fra eksempel 3 (400 mg, 1,4 mmol) via generell fremgangsmåte B-3. Etter at reaksjonen var stanset med mettet Na2CO3-oppløsning og ekstraksjon over i kloroform, ble de organiske stoffene vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO4) og redusert under vakuum. Triturering med varmt etylacetat ga 2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.

2-(2-klor-4-morfolin-4-yltieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (90 mg, 0,198 mmol) ble omsatt med 2-aminopyrimidin-5-borsyrepinakolester (60,5 mg, 0,27 mmol) i generell fremgangsmåte A. Etter ekstraksjon over i 2 M HCl ble blandingen vasket med EtOAc og så gjort basisk, og utfellingen ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk 547 (56 mg, 0,11 mmol).

NMR (CDCl3, 400 MHz): 9,21 (s, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,94 (t, 4 H, J = 4,56 Hz), 3,93 (s, 2 H), 3,78 (t, 4 H, J = 4,72 Hz), 3,78 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 2,79 (s, 4 H).

MS (ESI<+>): MH<+>520,27.

Eksempel 461

p110 α(alfa)-PI3K-bindingsanalyse

Bindingsanalyser: Innledende polariseringsforsøk ble utført på Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA). Prøver for fluorescenspolariseringsaffinitetsmålinger ble fremstilt ved tilsetning av 1:3 seriefortynninger av p110alfa-PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) ved å starte ved en sluttkonsentrasjon på 20 μg/ml i polariseringsbuffer (10 mM Tris, pH 7,5, 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0,05 % Chaps og 1 mM DTT) til 10 mM PIP2 (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT) som sluttkonsentrasjon. Etter en inkubasjonstid på 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonene stanset ved tilsetning av GRP-1 og PIP3-TAMRA-probe (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT), henholdsvis 100 nM og 5 nM sluttkonsentrasjoner. Det ble avlest med standard grensefiltre for rodaminfluoroforen ( �ex = 530 nm; �em = 590 nm) i 384-brønners sorte proxiplater med lite volum (PerkinElmer, Wellesley, MA). Fluorescenspolariseringsverdier ble plottet som en funksjon av proteinkonsentrasjonene, og EC50-verdiene ble erholdt ved tilpasning av dataene til en 4-parameters ligning ved å anvende KaleidaGraph-programvare (Synergy software, Reading, PA). Dette forsøket fastslår også den passende proteinkonsentrasjonen for bruk i etterfølgende konkurranseforsøk med inhibitorer.

Inhibitor-IC50-verdier ble bestemt ved tilsetning av 0,04 mg/ml p110alfa-PI3K (sluttkonsentrasjon) kombinert med PIP2 (10 mM sluttkonsentrasjon) til brønner inneholdende 1:3 seriefortynninger av antagonistene ved en sluttkonsentrasjon på 25 mM ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) i polariseringsbufferen. Etter en inkubasjonstid på 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonene stanset ved tilsetning av GRP-1- og PIP3-TAMRA-probe (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT), henholdsvis 100 nM og 5 nM sluttkonsentrasjoner. Det ble avlest med standard grensefiltre for rodaminfluoroforen (�ex = 530 nm; �em = 590 nm) i 384-brønners sorte proxiplater med lite volum (PerkinElmer, Wellesley, MA). Fluorescenspolariseringsverdier ble plottet som en funksjon avantagonistkonsentrasjonen, og IC50-verdiene ble erholdt ved tilpasning av dataene til en 4-parameters ligning i Assay Explorer-programvare (MDL, San Ramon, CA).

Alternativt ble inhibering av PI3K bestemt i en radiometrisk analyse ved å anvende renset rekombinant enzym og ATP ved en konsentrasjon på 1 μM. Forbindelsen ble seriefortynnet i 100 % DMSO. Kinasereaksjonen ble inkubert i 1 time ved romtemperatur, og reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av PBS. IC50-verdier ble deretter bestemt ved å anvende s-formet dose-responstilpasning (variabel helningsvinkel).

Eksempel 462

In vitro-celleproliferasjonsanalyse

Virkning av forbindelser med formlene Ia-b ble målt ved hjelp av celleproliferasjonsanalyse ved å anvende den følgende fremgangsmåte (Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al. (2002), Cancer Res., 62:5485-5488):

1. En alikvot av 100 μl cellekultur inneholdende ca. 10<4>celler (PC3, Detroit562 eller MDAMB361.1) i medium ble deponert i hver brønn i en 384-brønners, opakvegget plate.

2. Kontrollbrønner ble preparert inneholdende medium og uten celler.

3. Forbindelsen ble tilsatt til forsøksbrønnene, og det ble inkubert i 3-5 dager.

4. Platene ble ekvilibrert til romtemperatur i omtrent 30 minutter.

5. Et volum av CellTiter-Glo-reagens likt med volumet til cellekulturmediet som er til stede i hver brønn, ble tilsatt.

6. Innholdene ble blandet i 2 minutter på en orbitalrister for å indusere cellelyse.

7. Platen ble inkubert ved romtemperatur i 10 minutter for å stabilisere luminescenssignalet.

8. Luminescens ble målt og rapportert i grafer som RLU = relative luminescensenheter.

Alternativt ble cellene inokulert ved optimal tetthet i en 96-brønners plate, og det ble inkubert i 4 dager i nærvær av testforbindelse. Alamar Blue ble deretter tilsatt til analysemediet, og cellene ble inkubert i 6 timer før avlesning ved 544 nm eksitasjon, 590 nm emisjon. EC50-verdier ble beregnet ved å anvende en tilpasning til s-formet doseresponsekurve.

Eksempel 463

Caco-2-permeabilitet

Caco-2-celler ble inokulert på Millipore Multiscreen-plater ved 1 x 10<5>celler/cm<2>, og de ble dyrket i 20 dager. Fastleggelse av forbindelsespermeabilitet ble deretter utført. Forbindelsene ble applisert til den apikale overflate (A) til cellemonolag, og forbindelsespermeasjon over i det basolaterale (B) rom ble målt. Dette ble utført i reversretningen (B-A) for å undersøke aktiv transport. En permeabilitetskoeffisientverdi, Papp, for hver forbindelse, et mål for permeasjonshastigheten til forbindelsen over membranen, ble beregnet. Forbindelser ble gruppert i lavt (Papp </ = 1,0 x 10<6>cm/s) eller høyt (Papp >/ = 1,0 x 10<6>cm/s) absorpsjonspotensial basert på sammenligning med kontrollforbindelser med fastlagt humanabsorpsjon.

For fastleggelse av en forbindelses evne til å gjennomgå aktiv utstrømning, ble forholdet mellom basolateral (B) og apikal (A) transport sammenlignet med A til B bestemt. Verdier for B-A/A-B >/ = 1,0 indikerte forekomsten av aktiv cellulær utstrømning. De hadde Papp-verdier >/ = 1,0 x 10<6>cm/s.

Eksempel 464

Hepatocyttklarering

Suspensjoner av kryokonserverte humanhepatocytter ble brukt. Inkubasjoner ble utført ved en forbindelseskonsentrasjon på 1 mM eller 3 µM ved en celletetthet på 0,5 x 10<6>levedyktige celler/ml. DMSO-sluttkonsentrasjonen i inkubasjonen var 0,25 %.

Kontrollinkubasjoner ble også utført i fravær av celler for å avsløre eventuell ikkeenzymatisk nedbrytning. Prøver in duplo (50 µl) ble fjernet fra inkubasjonsblandingen ved 0, 5, 10, 20, 40 og 60 minutter (kontrollprøve bare etter 60 minutter) og tilsatt til MeOH, inneholdende intern standard (100 µl), for å avslutte reaksjonen. Tolbutamid, 7-hydroksykumarin og testosteron ble brukt som kontrollforbindelser. Prøver ble sentrifugert, og supernatantene på hvert tidspunkt ble slått sammen for analyse ved hjelp av LC-MSMS. Fra en plotting av ln-topparealforhold (moderforbindelsestoppareal/intern standardtoppareal) mot tid, intrinsisk klarering (CLint) ble beregnet som følger: CLint (µl/min/million celler) = V x k, hvor k er elimineringshastighetskonstanten, erholdt fra gradienten til lnkonsentrasjon plottet mot tid; V er et volumuttrykk avledet fra inkubasjonsvolumet, og uttrykkes som μl 10<6>celler<-1>.

På grunnlag av lav (CL</ = 4,6 µl/min/10<6>celler), middels (CL >/ = 4,6; </ = 25,2 µl/min/10<6>celler) og høy (>/ = 25,2 µl/min/10<6>celler) klarering ble forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemt til å ha lav hepatocyttklarering.

Eksempel 465

Cytokrom P450-inhibering

En bestemt forbindelse ifølge oppfinnelsen ble screenet mot fem CYP450-mål (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) ved 10 konsentrasjoner in duplo, idet det ble brukt en toppkonsentrasjon på 100 μM. Standardinhibitorer (furafyllin, sulfafenazol, tranylcypromin, kinidin, ketokonazol) ble brukt som kontroller. Plater ble avlest ved å anvende BMG LabTechnologies PolarStar i fluorescensinnstilling. Forbindelsen viste svak aktivitet (IC50 >/ = 5 μM) mot alle isoformer av CYP450.

Eksempel 466

Cytokrom P450-induksjon

Nyisolerte humanhepatocytter fra en enkeltdonor ble dyrket i 48 timer før tilsetning av testforbindelse ved tre konsentrasjoner, og det ble inkubert i 72 timer.

Probesubstrater for CYP3A4 og CYP1A2 ble tilsatt 30 minutter og 1 time før slutten av inkubasjonen. Etter 72 timer ble celler og medium fjernet, og omfanget av metabolisme av hvert probesubstrat ble kvantifisert ved hjelp av LC-MS/MS. Forsøket ble kontrollert ved å anvende induksjonsmidler for de individuelle P450-er inkubert ved én konsentrasjon in triplo. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviste neglisjerbare effekter på induksjon av cytokrom P450-enzymer.

Eksempel 467

Plasmaproteinbinding

Oppløsninger av testforbindelse (5 μm, 0,5 % DMSO- sluttkonsentrasjon) ble fremstilt i buffer og 10 % plasma (vol/vol i buffer). En 96-brønners HT-dialyseplate ble satt sammen slik at hver brønn ble inndelt i to ved hjelp av en semipermeabel cellulosemembran. Bufferoppløsningen ble tilsatt til én side av membranen, og plasmaoppløsningen til den andre siden; inkubasjoner ble så utført ved 37 °C i 2 timer in triplo. Cellene ble deretter tømt, og oppløsningene for hver porsjon av forbindelser ble slått sammen i to grupper (plasmafrie og plasmaholdige), så ble det analysert ved hjelp av LC-MSMS ved å anvende to sett kalibreringsstandarder for plasmafrie (seks punkter) og plasmaholdige oppløsninger (sju punkter). Den fraksjonsubundne verdien for forbindelsen ble beregnet: svært proteinbundne forbindelser (>/ = 90 % bundet) hadde en Fu </ = 0,1. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen hadde en Fu-verdi >/ = 0,1.

Eksempel 468

hERG-kanalblokkering

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble evaluert med hensyn til dens evne til å modulere rubidiumutstrømning fra HEK-294-celler som stabilt uttrykker hERG-kaliumkanaler ved å anvende etablert fluksmetodikk. Celler ble preparert i medium inneholdende RbCl og ble platet ut i 96-brønners plater og dyrket over natten for å danne monolag.

Utstrømningsforsøket ble initiert ved aspirering av medium og vasking av hver brønn med 3 x 100 µl forinkubasjonsbuffer (inneholdende lav [K<+>]) ved romtemperatur. Etter sluttaspirasjonen ble 50 µl forbindelse i arbeidsstandard (2 x) tilsatt til hver brønn, og det ble inkubert ved romtemperatur i 10 minutter. 50 µl stimuleringsbuffer (inneholdende høy [K<+>]) ble så tilsatt til hver brønn, hvorved man fikk de endelige testforbindelseskonsentrasjonene. Celleplater ble så inkubert ved romtemperatur i ytterligere 10 minutter. 80 µl supernatant fra hver brønn ble så overført til ekvivalente brønner i en 96-brønners plate og analysert via atomemisjonsspektroskopi. Forbindelsen ble screenet som 10pt IC50-kurver in duplo, n = 2, fra en toppkonsentrasjon på 100 µM.

Beskrivelsen ovenfor anses som kun illustrerende for prinsippene ifølge oppfinnelsen. Ettersom et stort antall modifikasjoner og endringer lett vil kunne være åpenbare for dem med fagkunnskaper på området, er det videre ikke ønsket å begrense oppfinnelsen til den nøyaktige konstruksjon og fremgangsmåte vist som beskrevet ovenfor. Følgelig kan alle egnede modifikasjoner og ekvivalenter anses å falle innenfor omfanget av oppfinnelsen, som definert ved hjelp av kravene som følger.

Ordene "omfatte", "omfattende", "inkludere", "inkluderende" og "inkluderer" er, når de er brukt i denne beskrivelsen og i de etterfølgende krav, ment å angi tilstedeværelsen av angitte trekk, hele tall, bestanddeler eller trinn, men de utelukker ikke tilstedeværelsen eller tilsetningen av ett eller flere andre trekk, hele tall, bestanddeler, trinn eller grupper derav.

Claims

Patentkrav 1. En forbindelse valgt fra formel Ia og formel Ib:

og stereoisomerer, tautomerer og farmasøytiske akseptable salter derav, hvor: X er O eller S; R<1>er valgt fra Cl, Br, I, -C(C1-C6 alkyl)2NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)tNR<10>R<11>, -C(R<14>R<15>)nNR1<2>C(=Y)R<10>, -(CR<14>R<15>)nNR<12>S(O)2R<10>, -CH(OR<10>)R<10>, -(CR<14>R<15>)nOR<10>, -(CR<14>R<15>)nS(O)2R<10>, -(CR<14>R<15>)nS(O)2NR<10>R<11>, -C(=Y)R<10>, -C(=Y) OR<10>, -C(=Y)NR<10>R<11>, -C(=Y)NR<12>OR<10>, -C(=O)NR<12>S(O)2R<10>, -C(=O)NR<12>(CR<14>R<15>)mNR<10>R<11>, -NO2, -NHR<12>, -NR<12>C(=Y)R<11>, -NR<12>C(=Y)OR<11>, -NR<12>C(=Y)NR<10>R<11>, -NR<12>(O)2R<10>, -NR<12>S(O)2NR<10>R<11>, -S(O)2R<10>, -S(O)2NR<10>R<11>, -SC(=Y)R<10>, -SC(=Y)OR<10>, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 karbosyklyl, C2-C20 heterosyklyl, C6-C20 aryl eller C1-C20 heteroaryl; R<2>er valgt fra H, F, Cl, Br, I, C6-C20 aryl, C1-C20 heteroaryl og C1-C6 alkyl; R<3>er en monosyklisk heteroarylgruppe valgt fra:

R<10>, R<11>og R<12>er uavhengig H, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 karbosyklyl, C2-C20 heterosyklyl, C6-C20 aryl eller C1-C20 heteroaryl, eller R<10>og R<11>sammen med nitrogenet de er bundet til, danner eventuelt en C3-C20 heterosyklisk ring som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere ringatomer valgt fra N, O eller S, hvor nevnte heterosykliske ring eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra oxo, (CH2)mOR<10>, (CH2)mNR<10>R<11>, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R<10>, C(=O)R<10>, NR<12>C(=Y)R<11>, C(=Y)NR<10>R<11>, C1-C12 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C12 karbosyklyl, C2-C20 heterosyklyl, C6-C20 aryl og C1-C20 heteroaryl; R<14>og R<15>er uavhengig valgt fra H, C1-C12 alkyl, eller -(CH2)n-aryl, eller R<14>og R<15>sammen med atomer de er bundet til, danner en mettet eller delvis umettet C3-C12 karbosyklisk ring, hvor nevnte alkyl, alkenyl, alkynyl, karbosyklyl, heterosyklyl, aryl og heteroaryl eventuelt er substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, oxo, -C(=Y)R<10>, -C(=Y)OR<10>, -C(=Y)NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)nNR<10>R<11>, (CR<14>R<15>)nC(=Y)NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)nC(=Y)OR<10>, -(CR<14>R<15>)nNR<12>SO2R<10>, -(CR<14>R<15>)nOR<10>, -(CR<14>R<15>)nR<10>, -(CR<14>R<15>)nSO2R<10>, -NR<10>R<n>, -NR<12>C(=Y)R<10>, -NR<12>C(=Y) OR<1>, -NR<12>C(=Y)NR<10>R<11>, -NR<12>SO2R<10>, =NR<12>, OR<10>, -OC(=Y)R<10>, OC(=Y)OR<10>, -OC(=Y)NR<10>R<11>, -OS(O)2OR<10>, -OP(=Y)(OR<10>)(OR<11>), -OP(OR<10>)(OR<11>), SR<10>, -S(O)R<10>, -S(O)2R<10>, -S(O)2NR<10>R<11>, -S(OXOR<10>), -S(O)2(OR<10>), -SC(=Y)R<10>, -SC(=Y)OR<10>, -SC(=Y)NR<10>R<11>, eventuelt substituert C1-C12 alkyl, eventuelt substituert C2-C8 alkenyl, eventuelt substituert C2-C8 aryl, eventuelt substituert C3-C12 karbosyklyl, eventuelt substituert C2-C20 heterosyklyl, eventuelt substituert C6-C20 aryl og eventuelt substituert C1-C20 heteroaryl; Y er O, S eller NR<12>; m er 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; n er 1, 2, 3, 4, 5 eller 6; og t er 2, 3, 3, 4 eller 6; med unntak av; 6-(4-metansulfonyl-piperazin-1-ylmetyl)-2-(2-(metoksy-pyrimidin-5-yl)-4-morfolin-4-yl-tieno[2,3-d]pyrimidin.
2. Forbindelse ifølge krav 1, som er valgt fra: (i) formel Ia, hvor X er S og har formelen:

(ii) formel Ib, hvor X er S og har formelen:

(iii) formel Ia, hvor X er O og har formelen:

og (iv) formel Ib, hvor X er O og har formelen:
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>eller R<2>er ikke substituert fenyl eller fenyl substituert med én eller flere grupper valgt fra N-metylkarboksamid, isopropylsulfonylamino, metylsulfonyl, 2-hydroksy-2-metylpropanamid, 2-hydroksypropanamid, 2-metoksyacetamid, (propan-2-ol)sulfonyl, 2-amino-2-metylpropanamid, 2-aminoacetamid, 2-hydroksyacetamid, metylsulfonylamino, 2-(dimetylamino)acetamid, amino, acetylamino, karboksamid, (4-metylsulfonylpiperazino)-1-metyl, (4-metylpiperazino)-1-metyl, hydroksymetyl og metoksy.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er valgt fra eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, eventuelt substituert isoksazolyl, eventuelt substituert oksadiazolyl, eventuelt substituert pyrimidyl, -C(CH3)3)2NR<10>R<11>, -(CR<14>R<15>)NR<12>C(=O)R<10>, -(CR<14>R<15>)NR<12>S(O)2R<10>, -C(=O)NR<10>R<11>, og -(CR<14>R<15>)OR<10>.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<2>er valgt fra eventuelt substituert pyridyl, eventuelt substituert tiazolyl, eventuelt substituert isoksazolyl, eventuelt substituert pyrimidyl og eventuelt substituert C2-C8 alkynyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den monosykliske heteroarylgruppen er substituert med én eller flere grupper valgt fra F, -NH2, NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2, og -CH3.
7. Forbindelsen ifølge krav 1 valgt fra: 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)N-metylsulfonylpiperidin-4-ol; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylnikotinamid; 5-(6-(3-(N-metylsulfonylaminometyl)fenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-N-metylsulfonylaminophenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(4-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-(aminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(4-amino-3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)-3-metoksybenzamid; N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)-4-metoksybenzamid; 5-(6-(4-N-metylsulfonylaminophenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)nikotinamid; N-(2-(2-(6-metylpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid; 5-(4-morfolino-6-(3-morfolinsulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(3-morfolinsulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; . 5-(4-morfolino-6-(3-(2-hydroksyetylamino)sulfonyl)fenyl [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(3-aminosulfonyl)fenyl [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; (S)-N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid; N-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid; (2S)-N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid; N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-acetamid; N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon; (4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; (4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon; 5-(6-(3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre; 3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre; 5-(6-(3-aminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-aminofenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon; 3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-hydroksy-N-metylacetamid; N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-metoksy-N-metylacetamid; (3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; (3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(morfolino)metanon; 5-(4-morfolino-6-(3-N-2-hydroxyetylaminosulfonyl)fenyl- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(6-(4-metylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyrazin-2-amin; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; 5-(6-(3-metylsulfonylaminophenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,3-dimethoxypropan-2-ol; 2-(2-(2-ammopynmidin-5-yl)-4-morfolmotieno[3,2-d]pyrimidm-6-yl)-1-metoksypropan-2-ol; N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; 5-(6-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfominotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(2-hydroksyetyl) piperazin-1-yl)metanon; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolino-N-(2-(piperidin-1-yl)etyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(morfolino)metanon; 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid; 5-(6-((E)-3-metoksy-prop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-amino-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 5-(6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-amino-N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol; 5-(6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(3-(N-metylsulfonylaminometyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(2-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-2-ol; 1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol; 1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)etanol; 3-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol; 3-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)propan-1-ol; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(N-4-metylsulfonylpiperazin-1-yl)metanon; 5-(6-(2-aminotiazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(6-morfolinopyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-fluor-5-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl) acetamid; 5-(6-(2-N-metylsulfonylaminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid; 5-(7-metyl-6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-karboksamid; 5-(6-(1H-indol-6-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(2-aminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(2-aminopropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; 5-(7-metyl-6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((N-metyl, N-metylsulfonylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid; N-((2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylbenzamid; N-(2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-yl)benzamid; N-(2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidm-6-yl)propan-2-yl)benzamid; 1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-etanon; 5-(6-(3-metoksyfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(3-metylsulfonylaminophenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-(3-klorfenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metylbenzamid; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzamid; (4-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanol; (3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metanol; 5-(4-morfolino-6-fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 5-(6-((E)-3-metoksy-prop-1-enyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 6-(4-metoksypyridin-3-yl)-2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(4-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 2-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin; 5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(dimetylamino)-N-metylacetamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-metoksyetyl)benzamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)benzamid; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(2-hydroksyetyl) piperazin-1-yl)metanon; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(3-hydroksypyrrolidin-1-yl)metanon; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)benzamid; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon; 5-(6-(3-aminofenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-2-hydroksy-2-metylpropanamid; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1-metylpiperidin-4-ol; (S)-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2- hydroksypropan-1-on; 1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-hydroxyetanone; 1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-y1)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-hydroksy-2-metylpropaN-1-on; 1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-(metylsulfonyl)etanon; 2-amino-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)etanon; 2-amino-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-4-hydroksypiperidin-1-yl)-2-metylpropaN-1-on; 5-(6-((N-syklopropylsulfonyl, N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-aminotiazol-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(3-aminosulfonyl)fenyl [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(3-dimetylaminosulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-(aminometyl)fenyl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(3-dimetylaminosulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; (S)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) piperidin-4-ol; (S)-1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol; (2S)-N-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid; (2S)-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid; 5-(6-(3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2 -((R)-3-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-2-(4-hydroksypiperidin-1-yl)-N-metylacetamid ; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metyl-2-(3-(metylsulfonyl)pyrrolidin-1-yl) acetamid; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-(4-N-etylsulfonyl) piperidin-4-ol; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1 -((pyridin-2-yl)metyl) piperidin-4-ol; 5-(7-metyl-6-(6-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (R)-1-(3-(2-(6-aminopyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol; (R)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol; 5-(4-morfolino-6-(3-(pyridin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin ; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)propan-2-ol; 5-(6-(3-isopropyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-(4-(trifluormetyl)fenyl)-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin ; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(2-hydroksyetyl)aminosulfonyl)fenyl- [3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanol; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oksadiazol-1,3-yl)etanol; 5-(7-metyl-6-(4-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(7-metyl-6-(2-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(5-((metylsulfonyl)metyl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((N-etylsulfonyl, N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-metylsulfonyl, N-metyl-(2-(6-metylpyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metanamin; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-morfolinsulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (2S)-N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksypropanamid; N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-2-hydroksyacetamid; (S)-1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylsulfonyl)propan-2-ol; 5-(6-(6-(N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-(N-(2-(dimetylamino)etyl)-N-metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperidin-4-ol; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol; 5-(6-(6-(2-metoksyetylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) acetamid; 5-(6-(6-(2-morfolinoetylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinofuro[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(6-(6-(2-(dimetylamino)etylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (2S)-N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksypropanamid ; N-((3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)metyl)-2-hydroksyacetamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-metoksyetyl)benzamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)benzamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-((S)-2-hydroksypropyl)benzamid; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)benzamid; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(4-metylpiperazinylsulfonyl))fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzosyre; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-acetylpiperazin-1-yl)metanon; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(tiazol-2-yl) piperazin-1-yl)metanon; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(2-(dimetylamino)etyl) piperazin-1-yl)metanon; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(dimetylamino) piperidin-1-yl)metanon; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-(1-metylpiperidin-4-yl) piperazin-1-yl)metanon; 2-(2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-amin; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-piperazinylsulfonyl)fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-N-metylbenzamid; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2,3-dihydroksypropyl)-benzamid; 2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-ylamino)etanol; (R)-1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol; 5-(6-(6-(bis(2-metoksyetyl)amino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(4-morfolinofenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-(2-(4-N-metylsulfonylpiperazin-1-yl)propan-2-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(4-morfolino-6-((tiazol-2-ylamino)metyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((N-isobutyl-sulfonyl, N-metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperidin-4-ol; 5-(6-(2-(2-metoksyetylamino)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-(2-(metylsulfonyl)etylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-(2-(2-hydroksyetyl) oxyetylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (R)-1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)propan-2-ol; 5-(6-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-metyl-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6,7-dimetyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-metyl, N-metylsulfonylmetanamine; N-((2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; 5-(6-((metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (S)-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-(3-metylmorfolino)-tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metanol; (S)-2-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-(3-metylmorfolino)-tieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; N-((2-(2-amino-4-metylpyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid; N-((2-(2-amino-4-metylpyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; 2-(2-(2-amino-4-metylpyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyridin-2-amin; 5-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin; 5-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl) oksetan-3-ol; 5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyridin-2-amin; 5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; N-metyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyridin-2-amin; 2-(2-(6-(metylamino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-hydroksyetyl)metansulfonamid; N-metyl-N-((2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)metansulfonamid; N-metyl-5-(6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) oksetan-3-ol; 5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-N-metylpyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-metoksypropan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; 2-(2-(2-metoksypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(6-((metyl-(2-(metylsulfonyl)etyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-(dimetylamino)propan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-(2-(dimetylamino)etyl)metansulfonamid; 2-(2-(2-(metylamino)pyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(6-(((2-metoksyetyl)(metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N1 -((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N1, N3, N3-tri-metylpropan-1,3-diamin; 1-(((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)(metyl)amino)-2-metyl-propan-2-ol; 5-(6-((3-metoksypropylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(((2,4-difluorbenzyl)(metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-((benzyl (metyl)amino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-klorfenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-2-klorfenyl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon; N-metyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N, N-dimetyl-5-(7-metyl-6-(3-(metylsulfonyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) tiofen-2-yl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon ; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) tiofen-2-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon ; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) tiofen-2-yl)(morfolino)metanon; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylpiperidinl-karboksylat; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(6-(S, S-diokso-tiomorfolino)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(6-((2S, 6R)-2,6-dimetylmorfolino)pyridin-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N1 -((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfo-linotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N1, N2, N2-trimetyletan-l, 2-diamin; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(3-(metylsulfonyl)fenyl)metanon; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(4-(metylsulfonyl)fenyl)metanon; (2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)(3-(metylsulfonyl)fenyl)metanol; 5-(6-((2-metoksyetylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N, 3,3-trimetylbutanamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N, 3-dimetylbutanamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpivalamide; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylcyclopropanecarboxamide; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpropionamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metyl-isobutyramid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylcyclopropanecarboxamide; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylpropionamid; N-((2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylisobutyramid; 5-(7-metyl-6-(5-((4-metylpiperazin-1-yl)metyl) tiofen-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 1-((4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl) tiofen-2-yl)metyl)pyrrolidin-3-ol; 4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-N-(2-hydroksyetyl)-3-metylbenzamid; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metyl-fenyl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon; (4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-3-metylfenyl)(morfolino)metanon; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenoksy)etanol; 2-(2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol; 5-(4-morfolino-6-(4-(2-morfolinoetylamino)fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(2-morfolinoetoksy)fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenol; N-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)benzyl)metansulfonamid; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-morfolimoetanone; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-N-(2-hydroksyetyl) acetamid; 5-(6-(5-(2-aminopropan-2-yl)-1,2,4-oksadiazol-3-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(1-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)etyl) acetamid; 2-(2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yloksy)etoksy)etanol; 2-(2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenylamino)etoksy)etanol; 1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperidin-3-ol; 1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperidin-4-ol; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-1-morfolinoetanone; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-1-morfolinoetanone; 3-((5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)(metyl)amino)propaN-1,2-diol; 3-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-propan-1,2-diol ; N1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-2-metylpropan-1- , 2-diamin; 2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol; (R)-1-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol; 2-(2-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)etoksy)etanol; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(6-(2-morfolinoetylamino)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-(4-hydroksypiperidin-1-yl )etanon; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl)-1-(4-metylpiperazin-1-yl )etanon; 5-(7-metyl-6-(3 -((4-metylpiperazin-l-yl)metyl)fenyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(3-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)fenyl) edikksyre; 5-(6-((metylamino)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-((2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylmetansulfonamid; N-((2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)metyl)-N-metylacetamid; (R)-1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)pyrro lidin-3-ol ; 5-(4-morfolino-6-(6-(2-morfolinoetoksy)pyridin-3-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)metansulfonamid; 5-(6-(2-(metylsulfonyl)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; N1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl)-N2, N2-dimetyletan-1,2diamin; 5-(6-(2 -((2-metoksyetyl)(metyl)amino)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol; 5-(4-morfolino-6-(2-(2-morfolinoetylamino)pyridin-4-yl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 5-(6-(2-(2-(metylsulfonyl)etylamino)pyridin-4-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 1-(4-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperidin-3-ol; 2-(4-(5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-2-yl) piperazin-1-yl)etanol; 5-(6-(2-(4-(metylsulfonyl) piperazin-1-yl)propan-2-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; 2-(2-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol; 5-(7-metyl-4-morfolino-6-(3-(morfolinometvl)fenyl)tieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin; (5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-3-yl)(4-metylpiperazin-1-yl)metanon ; (5-(2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-metyl-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl)pyridin-3-yl)(4-hydroksypiperidin-1-yl)metanon ; og 5-(6-((3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinolin-2(1H)-yl)metyl)-4-morfolinotieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amin.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Preparat ifølge krav 8, som videre omfatter et ytterligere terapeutisk middel valgt fra et kjemoterapeutisk middel, et antiinflammatorisk middel, et immunmodulerende middel, en neurotropisk faktor, et middel for behandling av kardiovaskulær sykdom, et middel for behandling av leversykdom, et motvirus middel, et middel for behandling av blodsykdomer, et middel for behandling av diabetes, eller et middel for behandling av mangel på immunitet.
10. Forbindelse til anvendelse ved behandling av kreft hos et pattedyr, hvor forbindelsen er en forbindelse ifølge krav 1.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor kreften er valgt fra faste tumorer i mage, hud, tykktarm, bryst, hjerne, lever, eggstokker, livmoderhals, bein, prostata, testis, bukspyttkjertel, urogenitaltrakt, spiserør, hjerne og sentralnervesystemet, strupehode, lunge, skjoldbruskkjertel, nyre og hode og hals og kreft valgt fra glioblastom, neuroblastom, melanom, mage, endometrisk, keratoakantom, adenom, adenokarcinom, epidermoidkarcinom, stort cellekarcinom, ikke-småcellet lungekarsinom (NSCLC), småcellet karcinom, lungeadenokarsinom, sarkom, Hodgkin's, Non-Hodgkins leukemi og hepatocellulær.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av kreft.
13. Utstyr for behandling av en PI3K-mediert tilstand, omfattende: a) en første farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse ifølge krav 1; b) bruksanvisninger; og c) en andre farmasøytisk sammensetning; hvor den andre farmasøytiske sammensetningen omfatter en andre forbindelse som har anti-hyperproliferative aktivitet, og instruksjonene er for samtidig, sekvensiell eller separat administrering av nevnte første og andre farmasøytiske sammensetninger til en pasient som trenger det.