TW200823214A

TW200823214A - Kinase inhibitors

Info

Publication number: TW200823214A
Application number: TW096138098A
Authority: TW
Inventors: Jason W Brown; Qing Dong; Bheema R Paraselli; Jeffrey A Stafford; Michael B Wallace; Hasanthi Wijesekera
Original assignee: Takeda San Diego Inc
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2007-10-11
Publication date: 2008-06-01
Also published as: IL197981A0; CL2007002918A1; US20120095233A1; US20120252761A1; JP2010505962A; US8278450B2; SG158147A1; MA31061B1; EA200970361A1; MX2009003793A; GEP20135728B; PE20080978A1; SG175609A1; BRPI0719883A2; CO6331464A2; TN2009000130A1; AR063233A1; US20100120717A1

Description

200823214 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用以抑制激酶之化合物，以及物質之組合物’包含此等化合物之套件與製造物件。本發明亦關於抑制激酶之方法，以及使用根據本發明化合物之治療方法。此外，本發明係關於製造本發明化合物之方法，以及可用於此種方法中之中間物。特定言之，本發明係關於極光體激酶抑制劑；⑯質之組合物，包含此等化合物之套件與製造物件；抑制極光體激酶之方法；及製造極光抑：劑之方法。【先前技術】

本發明係關於會催化磷醯基轉移及/或結合ATp/GTp核苷酸之酵素之抑制劑，包含該抑制劑之組合物，包含該抑: 劑與組合物之套件與製造物件，製造該抑制劑與組‘物之方法，及使㈣抑制劑與抑制劑組合物之方法。包含彼等之抑·與組合物可用於治療或調制其中可能涉及鱗酿美轉移酶（包括激酶）之疾病，此種錢之徵候，或藉由鱗醯基轉移酶包括激酶所媒介之其他生理學事件之作用。本發明亦提供製造該抑制劑化合物之方法，及治療其中涉及二或多種磷醯基轉移酶包括激酶活性之疾病之方法。鱗醯基轉移酶為大族群之酵素，其會使含鱗基團從一種 :質轉移至另一種。藉由生物化學與分子生物學國際聯合曰之命名委員會_MB)所提出之慣用法，此類型之酵素具有酵素委員會(EC)編號以2·7.'_開始（參閱，㈣軸九，酵^ 125686-1 200823214 f 1,. 資料庫，在 Nucleic Acids Res· 28 ·· 204-305 (2000)中）。激酶為一種會在磷醯基轉移之催化作用中發揮功能之酵素。蛋白質激酶係構成結構上相關磷醯基轉移酶之最大亞族群，且係負責控制細胞内之極多種訊息轉導過程（參閱，Hardie，G•與 Hanks，S· (1995)蛋白質激酶事實書籍，1與11，大學出版社，San Diego, CA)。蛋白質激酶係被認為是已進化自一種共同祖先基因’此係由於其結構與催化功能之保守所致。幾乎所有激酶均含有類似之250_300胺基酸催化功能部位。蛋白質激酉母了藉由其碌醯基化之受質（例如蛋白質_酿胺酸、蛋白質_ 絲胺酸/蘇胺酸、組胺酸等），被分類為數種族群。蛋白質激酶順序主體已被確認，其係一般性地相應於各此等激酶族群（參閱，例如 Hanks，S.K·; Hunter，T·，FASEB J_ 9 : 576-596 (1995) ; Kinghton 等人，Sci嶋，253 ··抓414 70： 419-429 (1992)； Kunz # Λ , Cell, 73： 585-596 (1993)； Garcia-Bustos 等人，ΕΜΒΟ J” 13 ·· 2352姻⑽4))。脂質激酶（例如ρΐ3κ)係構成激酶之個別組群’具有對蛋白f激酶之結構類似性。蛋白質與脂質激酶係調節許多不同細胞過程，包括但不限於i曰生、生長、分化、新陳代謝作用、細胞循環事件、、、、田胞凋零、能動性、轉錄、轉 _ , ^ #及其他發出訊息過程，其万式是添加磷酸根基團？庐、酶所他““ 譬如蛋白質或脂質。藉激酉孝所催化之磷醯化事件传㈣子起動/關閉轉換器、，其可凋制或凋卽標的蛋白質化作用在瞎夕物予功此。標的蛋白質之磷醯化作用係回應多種胞外因子么旳％心（激素、神經遞質、生長及分化子4)、細胞循環事件、環兄As養壓力等而發生。蛋白 125686-1 200823214 質與脂質激酶可在活或調制（無論Λ 上發揮功能，以活化或失括例如代謝酵素“w以所/ 此#的可包離子通道或㈣轉=厂體、細胞骨路蛋白質、陷控制之未；= 蛋白質磷酿化作用之有缺 ^ 、、二控制發出訊息係已牵連多種疾病盘广产態，包括例如發*虎 $夕禋层扃與疾病狀

病與症狀、中過敏反應/氣喘、免疫系統之疾 μ神經域_)之疾病與症狀、心病、皮膚病學及血管生成。疾規=白質激酶作為藥理學標的上之最初興趣係因以下發 η激，許多病毒致癌基因係使具有組成酶活性之梦構上經改質之細胞蛋白質激酶編碼。此等發因相關蛋白質激酶在人類增生性病症上之可能牵連二基失調之蛋白質激酶活性，由於多種較精巧機制所造成，已牵連許多重要人類病症之病理生理學，包括例如癌症、cns 症狀及免疫學上相關之疾病。可阻斷由於迷行蛋白質激酶活性所造成之疾病病理學及/或徵候之選擇性蛋白質抑制劑之發展，已因此產生極大興趣。癌症係由於會控制細胞分裂、分化及細胞周零死亡之正常過程之失調所造成。蛋白質激酶係在此調節過程中扮演 -項關鍵角色。此種激酶之部份非限制性清單包括abi、極光體-A、極光體-B、極光體_C、ATK、bcr_aW、則让、Brk、

Btk、c-kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRafl、 CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、鈿、 FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK 4、Fit i、 125686-1 200823214

Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、 MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tlel、1Tie2、 Trk、Yes及Zap70。於ΰ甫乳動物生物學上，此種蛋白質激酶包含有絲分裂原活化蛋白質激酶（ΜΑΡΚ)發出訊息途徑。 ΜΑΡΚ發出訊息途徑係不適當地被多種常見疾病有關聯之機制活化，譬如ras基因之突變與生長因子受體之失調 (Magnuson等人，癌症生物學討論會5 : 247-252 (1994))。因此，蛋白質激酶之抑制係為本發明之一項目的。極光體激酶（極光體-A、極光體-B、極光體-C)為絲胺酸/ 蘇胺酸蛋白質激酶，其係牽連人類癌症，譬如結腸、乳房及其他固態腫瘤。極光體-A (有時亦被稱為AIK)咸認係涉及會調節細胞循環之蛋白質磷醯化事件。明確言之，極光體 -A可在有絲分裂期間，於控制染色體之精確分離上扮演一項角色。細胞循環之錯誤調節可能會導致細胞增生及其他異常。於人類結腸癌組織中，已發現極光體-A、極光體-B 及極光體-C係被過度表現（參閱，Bischoff等人，EMBO J·，17 : 3052-3065 (1998) ; Schumacher 等人，J. Cell Biol· 143 : 1635-1646 (1998) ; Kimura 等人，J· Biol. Chem·，272 ·· 13766-13771 (1997))。有尋求新穎治療劑以治療人類疾病之持續需要。蛋白質激酶，明確言之但不限於極光體-A、極光體-B及極光體-C，係為關於發現新穎治療劑之格外吸引人標的，此係由於其在癌症、糖尿病、阿耳滋海默氏病及其他疾病上之重要角色所致。【發明内容】 125686-1 200823214 3明，關於具有抑制激酶活性之化合物。本發明亦提 ’、已3此等化合物之組合物、製造物件及套件。 ^項具體實施例中，係提供—種醫藥組合物，其包含，據本發明之激酶抑制劑作為活性成份。根據本發明之醫 2合物可視情況包含嶋％_麵—或多種本發明之激酶 :制劑。㈣醫藥組合物可藉由極多種途徑投藥或共同投 :’包括例如口服、非經腸、腹膜腔内、靜脈内、動脈内、

。皮舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、經由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、 ^下、脂肪内、關節内或鞘内方式。此等組合物亦可以緩釋出劑型投藥或共同投藥。本發明亦針對用於治療與激酶有關聯疾病狀態之套件及其他製造物件。於一項具體實施例中，係提供-種套件，其包含-種組口物’其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用說明曰口兒月曰可‘出右人被投予該組合物之疾病狀態、儲存資 A、服樂資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包褒材料可包含收容該組合物之容器。此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。/ 於另-項具體實施例中，係提供—種製造物件，其包含種組合物’其包含至少一種本發明之激酶抑制劑，且併用包裝材料。此包裝材料可包含收容該組合物之容器。該谷器可視情況包含標識，指出欲被投予該組合物之疾病狀 125686-1 200823214 悲、儲存貧訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指八此套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用射器此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。亦提供製備根據本發明化合物、組合物及套件之方法。例如’本文係提供數種合成圖式，用以合成根據本發明之化合物。

亦提供使用根據本發明化合物、組合物、套件及製造物件之方法。於一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造物件係用以抑制激酶。特定言之，該化合物、組合物、套件及製造物件係用α抑制極光體激酶。於另一項具體實施例中，該化合物、組合物、套件及製造物件係用以治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。於另一項具體實施例中，係對病患投予化合物，其中病患内之激酶活性係經改變，較佳為降低。於另-項具體實施例中，係對病患投予化合物之前體藥物’其係在活體内轉化成於其中抑制激酶之化合物。於另-項具體實施例中，係提供—種抑制激酶之方法，其包括使激酶與根據本發明之化合物接觸。复於另-項具體實施例中’係提供一種抑制激酶之方法，其包括造成根據本發明之化合物存在於病内抑制激酶。在活體於另一項具體實施例中，係提供一種抑制激酶之方法 ^5686-1 200823214 :包括對病患投予第—種化合物，其係在活體内轉化成第一：化合物’其中第二種化合物會在活體内抑制激酶。應注意的是’本發明化合物可為第一或第二種化合物。於另-項具體實施例中，係提供一種治療方法，其包括投予根據本發明之化合物。、於另-項具體實施例中，係提供—種抑制細胞增生之方法，其包括使細胞與有效量之根據本發明化合物接觸。 ^ ,於另-項具體實施例中，係提供—種在病患中抑制細胞 ^生之方法’其包括對病患投予治療上有效量之根據本發明化合物。〃於另-項具體實施例中，_種在病患中治療已知藉由激酶所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之症狀之方法，其包括對遠病患投予治療上有效量之根據本發明化合物。於另-項具體實施例中，係提供—種使用根據本發明化合物以製造藥劑之方法，該藥劑係用於治療已知藉由激酶 ί 所媒介或已知藉由激酶抑制劑治療之疾病狀態。於另一項具體實施财m㈣療㈣具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括丄造成根據本發明之化合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。於另—項具體實施例中，係提供—種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括.對病患投予第-種化合物，其係在活體内轉化成第二種化口物，以致使第二種化合物係以對該疾病狀態之治療 125686-1 -12- 200823214 ^有效量存在於病患中。應注意的是，本發明化合物第一種或第二種化合物。 ”、、於另-項具體實施例中，係提供—種治療激酶具有其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括^對病患投予根據本發明之化合物，以致使化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病唐、巾。 ’、

C i.. 關於所有上述具體實施例，應注意的是涵蓋化合物之所有藥學上可接受之離子化形式(例如V): :?合物，合物)，而不管此種離子化形式與溶：： ^被心疋’因為以離子化或溶劑化合形式投予藥劑，化與丨應注-的疋’除非指定特定立體 …子、σ物之列舉係意欲涵蓋所有可能立體異構物 (:如對掌異構物或非對映異構物，依對掌中心之 :)’無=於化合物係以個別異構物抑或異構物混合物存所有可==指明，否則化合物之列舉係意欲涵蓋斤有了此共振形式與互變異構物。關於請求項，語文"勺人該化學式之化合物"，係意欲涵蓋化合物二：子化形式及溶劑合物，所有可能之立體異:::：可月b之共振形式，及互變異構物另有明確地指定。 &在特疋晴求項中進-步應注意的是’亦可投予前體藥物被改變，且轡点栖始★ a ，、你在活體内之各種方法:=:!明之化合物。使用本發明化合物糸心奴涵盍前體藥物之投藥，里轉化成根據本發明之化合物，卜係於活體内疋否私疋前體藥物傳 !25686-1 -13· 200823214 輸。亦應注意的是，本發明之前於活體内改變，且因此太/ “物可在抑制激酶之物。另—種化二為另—種化合物之前體藥地具有激酶抑制活性。或可以不獨立定義 =另有述及，否則❹於本專利說明書與請求項下打語將具有下述意義’以達成本申請案之目的： / j旨環族，，係意謂包含㈣族環結構之部份錢。脂環族部伤基團可為飽和或部份不飽且会八有一或更多個雙環族部份基團亦可視情況包含雜原子，譬如氮、氧及硫。氮原子可視情況經四級化或氧化，且硫原子可視情況^氧化。脂環族部份基團之實例，包括但不限於具有 (c3-8)，之部份基團，譬如環丙基、環己燒、環戊烧、環戊稀、環t二婦、環己烧、環己稀、環己二婦、環庚烧、環庚烯、％庚二烯、環辛烷、環辛烯及環辛二烯。 ’’脂族”係意謂其特徵為碳原子組成之直鏈或分枝鏈排列之部份基團，且可為飽和或部份不飽和，具有一、二或更多個雙或參鍵。烯基，係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳_ 石反雙鍵（-CR=CR’_或-CR=CR，R”，其中R、R，及R”各獨立為氫或其他取代基）。烯基之實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚稀基、丨_丙烯基、2-丁烯基、2•甲基_2_ 丁烯基等。在特定具體實施例中，”烯基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（C22〇)烯基、（c2 i5)烯基、 125686-1 -14- 200823214 (Cno)烯基、（Cm)稀基或（C2·3)烯基。或者，”烯基，，，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（A)烯基、（A)稀基或（c4)烯基。 1 "次烯基"係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳雙鍵KR=CR，-，其中尺與尺，各獨立為氫或其他取代基）。次烯基之實例包括乙烯-U_二基、丙烯_u_二基、亞甲基Ί· 二基等。在特定具體實施例中，"次烯基”，無論是單獨或 (伴隨著另-種基團表示，可為（c2.2〇)次稀基、（C2 i5)次稀基、 (Cwo)次烯基、（C2_5)次烯基或（C2 3)次烯基。或者，"次烯基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為次烯基、（c3)次烯基或（c4)次烯基。烷氧基’’係意謂具有另一個烷基取代基之氧部份基團。本發明之烷氧基可視情況經取代。单獨表示之”烷基”，係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族基團，具有一個碳原子鏈，視情況具有一或多個碳原 t 子被氧（參閱”氧烷基”）、羰基（參閱基烷基”）、硫（參閱 ”硫基烧基”）或氮（參閱，，氮烧基”）置換。典型上係使用（Cx) 烧基與（CX.Y)炫基，#中χ與γ表示此鍵中之碳原子數。例如，Ci·6烷基包括具有丨與6個碳間之鏈之烷基（例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二·丁基、異丁基、第三_ 丁基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、卜丁烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基、2_甲烯丙基、乙炔基、丨_丙炔基、2_ 丙炔基等）。伴隨著另一種基團表示之烷基（例如在芳烷基雜芳烧基等），係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族 125686-1 -15· 200823214 二價基團，具有所指示之原子數，或當未指示任何原子時，係意謂一個鍵結（例如（Cho)芳基（c^)烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2_噻吩基甲基、2_吡啶基甲基等）。在特定具體實施例中，"烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Cl-2〇)烷基、（Ci 15)烷基、烧基、（Cu)烧基或（Cl-3)烷基。或者，”烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Ci)烷基、（c2)焼基或％) 烧基。块基係意謂直鏈或分枝狀碳鏈，其含有至少一個碳_ 石反麥鍵（-C三C_或-C3CR，其中R為氫或其他取代基）。炔基之實例包括乙炔基、炔丙基、3_甲基小戊炔基、2_庚炔基等。在特定具體實施例中，”炔基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（c2_20)炔基、（c2 i5)炔基、炔基、 (C2·5)炔基或（C2_3)炔基。或者，”炔基”，無論是單獨或伴隨著另種基團表示，可為（C2)炔基、（c3)炔基或（c4)快基。除非另有指明，否則，，次烷基”係意謂直鏈或分枝狀飽和或不飽和脂族二價基團。典型上係使用（Cx)次烷基與（CXY) 次烷基，其中X與γ表示此鏈中之碳原子數。例如，（C1_6) 次烷基包括亞甲基（·〇ί2·)、次乙基（_CH2CH2_)、三亞甲基 (-CWH2·)、四亞甲基（偶项呢艰）、2·次丁稀基 (偶版哪职、2_甲基四亞甲基（偶啊呢佩叫）、五亞甲基（偶吗呢叫⑶2-)等。在特定具體實施例中， ”次烷基"，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為 (Cho)次烧基、（Cl·〗5)次燒基、（Ci iG)次烷基、（CH)次烷基 125686-1 16 200823214 或（Ci _3 )次烷基。或者，”次烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Cl)次烷基、（CO次烷基或（C3)次烷基。次炔基係意謂直鏈或分枝狀二價碳鏈，具有一或多個碳-碳參鍵（-CRbcrl，其中尺與以，各獨立為氫或其他取代基）。次炔基之實例包括乙炔-1，2-二基、丙炔二基等。在特定具體實施例中，”次炔基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（(：2·20)次炔基、（(Vi5)次炔基、（c2 i〇)次炔基、（Q-5)次炔基或（C2_3)次炔基。或者，”次烯基"，無論 " 是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（C2)次炔基、（c3)次炔基或（c4)次炔基。亞烧基係思谓精由雙鍵連接至母分子之直鍵或分枝狀飽和或不飽和脂族基團。典型上係使用（cx)亞烷基與（CX Y) 亞烧基，其中X與Y表示此鏈中之碳原子數。例如，Ci 亞烷基包括亞甲基（=CH2)、亞乙基（=CHCH3) '亞異丙基 (-C(CH3 )2)、亞丙基（=CHCH2 CH3)、亞烯丙基（=CH-CH=CH2)等。 ^ 在特定具體實施例中，”亞烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表不’可為（Cuo)亞烷基、di5)亞烷基、（Cho) 亞烧基、（Ch)亞烧基或（u亞烧基。或者，”亞烧基，，，無淪是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（Ci)亞烷基、（C2) 亞烷基或（c3)亞烷基。胺基”係意謂具有兩個其他取代基之氮部份基團，其中例如氫或碳原子係連接至氮。例如，代表性胺基包括_胃2、 -NHCH3、-N(CH3 )2、-啊❿-i 〇)烷基）、_N((Ci _ i 〇)烷基)2、视(芳基）、-NH(雜芳基）、-N(芳基)2、雜芳基)2等。視情況，兩 125686-1 -17- 200823214 個取代基與氣—起亦可形成環。除非另有指明，否則含有胺基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之衍生物。對胺基部份基團之適當保護基，包括un 基、苄氧羰基等。一·《乳叛 "氣烧基”係意謂如上文定義之烧基，惟其中—或多個形成烧基鏈之碳原子係被經取代或未經取代之氮原子置換 (抓或概，’其中MR，各獨立為氫或其他取代基）。例如，、（Cl-10)氮燒基係指一個鏈，其包含_〇個間之碳，與一或多個氮原子。 "動物"包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、描、兔子、牛"，、、帛羊ώ羊、豬、鹿等)及非哺乳動物(例如鳥等）。 ”芳族”係意謂其中έ且忐g 1 r、，且成原子係構成不飽和環系統之部份基團，在此環系統中之所有原子均為sp2混執域，且"子總數專於4n+2。关游 jι /士 ^ 衣了為致使裱原子僅為碳原子，或可包含碳與非碳原子（參閱雜芳基）。二芳基”係意謂單環狀或多環狀環組合，其中各環為芳族，或^與-或多個環稠合時，係形成芳族環組合。若多個環原子不為碳（例如N、s)，則芳基為雜芳基。上二 :吏用⑸芳基與(Cx_Y)芳基，其中w表示環中之、碳原：數。在特定具體實施例中，” 另-種基團表示，可為(c3 )芳；，單獨或伴隨著基、m 基、U芳基、U芳或採Λ (C5·7)芳基。或者，"芳基，，，無論是單獨 :思者另一種基團表示，可為（c5)芳基、（c6)芳基方基、（Cs)芳基、（c9)芳基或（Ci〇)芳基。 7 125686-1 -18- 200823214 係意謂飽和或部份不飽和稠合雙環狀或橋接是二=::Γ定具體實施例中，"雙環燒基”，無論疋早獨或伴IW者另一種基團表示，可 (c4-10)雙環烧基、（c6 1G)雙環 :15又被燒基、 6-10 J又衣烷基或（Cl 1〇)雙環烷基。 "雙環烧基"，無衫單獨或伴隨著另—種基團表示，一可為 (C8)雙壤炫基、（C9)雙環烷基或（Ci〇)雙環烷基。 "雙環芳基"係意謂雙環狀環組合，其中環係藉由單 ::或經稠合，且包含該組合之至少一個環為芳族上係使用（cx)雙環芳基與（CXY)雙環芳基，其中x :一雙環狀環組合中之碳原子數，且直接連接至環。在特= 體實施例中’"雙環芳基，，，無論是單獨或伴隨著另—種基團表不’可為u雙環芳基、（C41G)雙環芳基土雙％方基或（c8_10)雙環芳基。或者，，，雙環烧基”，益认是 t獨或伴隨著另—種基團表示，可為⑹雙環芳基、:雙壞芳基或（c10)雙環芳基。於本文中使用之"橋接環”與"經橋接環，，，係指結合至另 -個環以形成具有雙環狀或多環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之兩個環原子並未直接互相結合。具有橋接環之常見化合物之非排外實例’包括福醇、正宿烷二氧雙環并[2.2.1]庚燒等。雙環狀系統之—或兩個環亦可包含雜原子。 y "胺甲醯基"係意謂基團_0C(0)NRR,，其中，各獨立為氫或其他取代基。 ’·碳環”係意謂包含碳原子之環。 125686-1 -19- 200823214 π碳環族_衍生物”係意謂碳環族衍生物，其中環含有 -co-部份基團。 π羰基η係意謂基團-C(o)-及/或-C(=0)R，其中R為氫或其他取代基。應注意的是，羰基可進一步被多種取代基取代，以形成不同羰基，包括酸類、鹵化醯類、醛類、醯胺類、酯類及酮類。竣基係思谓基團-C(=0)-0-及/或-C(=0)_0R，其中r為氣或其他取代基。應注意的是，含有羧基部份基團之本發明化合物可包括其經保護之衍生物，意即其中氧係被保護基取代。對羧基部份基團之適當保護基包括苄基、第三_丁基等。 ’’氰基”係意謂基團-CN。 π環烧基”係意謂非芳族飽和或部份不飽和單環狀、雙環狀或多環狀環組合。典型上係使用（Cx)環烷基與（Cx y)環烷基，其中x與γ表示環組合中之碳原子數。例如，（c3_10) 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、 2,5-環己二烯基、雙環并[2·2·2]辛基、金鋼烷小基、十氫莕基、酮基％己基、二酮基環己基、硫基環己基、2_酮基雙環并 [2.2.1]庚小基等。在特定具體實施例中，，，環烷基，，，無論是單獨或伴匕著另-種基團表示’可為❿^環烧基、％^ %烧基、（C3-7)環燒基、（C8 i〇)環烧基或^巧)環烧基。或者， %烷基，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為 %烷基烷基、（c：7)環烷基、（c8)環烷基、（C9)環烷基或（Cl 〇)環境基。 125686-1 •20· 200823214 -人環烷基係意謂二價飽和或部份不飽和單環狀、雙環狀或多環狀環組合。典型上係使用仏)次環燒基與u次 i衣烷基’其中X與γ表示在環組合中之碳原子數。在特定具體實施例中，”次環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示’可為υ次環烷基、（c3 i〇)次環烷基ϋ 環烷基、（C8-1G)次環烷基或（q-7)次環烷基。或者，，，次環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為（c5戌環 / 烧基、（C6)次環院基、（c?)次環烧基、（Q)次環烧基、（c9)次、環烷基或（c1())次環烷基。 ’’疾病"明確地包括動物或其部份之任何不健康症狀，且包括可能因施加至該動物之醫學或獸醫療法所造成或附帶之不健康症狀，意即此種療法之”副作用”。於本文中使用之”稠合環”，係指結合至另一個環以形成具有雙環狀結構之化合物之環，其中兩個環共用之環原子係直接互相結合。常見稠合環之非排外實例，包括十氫苯、 k 萘m嗓、吱喃、苯并吱喃、如林等。具有稠合環系統之化合物可為飽和、部份飽和碳環族、雜環族、芳族、雜芳族化合物等。鹵基係思謂氟基、氯基、溴基或蛾基。 ”鹵基取代之烷基"，譬如經隔離之基團或較大基團之一部份，係意謂被一或多個”鹵基”原子取代之"烷基，，，此等術語本身係定義於本申請案中。鹵基取代之烧基包括齒炫基、二鹵烷基、三鹵烷基、全_烷基等(例如，鹵基取代之 (Α_3)炫基包括氯基甲基、二氣甲基、二氟甲基、三氟甲基、 125686-1 200823214 ’’ 一氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-u-二氯乙基等）。 ’’雜原子’’係指不為碳原子之原子。雜原子之特定實例包括但不限於氮、氧及硫。 ’’雜原子部份基團"包括其中部份基團藉以連接之原子不為碳之部份基團。雜原子部份基團之實例，包括眷、视_、 #(0)=、-〇-、_8_或_8(〇)2…其中R為氫或其他取代基。 ’’雜烧基’’係意謂如本中請案中定義之烧基，其條件是烧基鏈内之一或多個原子為雜原子。在特定具體實施例中， ’’雜烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜 (Ci-20)燒基、雜（Ch5)烧基、雜（Ci iG)烧基、雜（CH)烧基、雜（C卜3)燒基或雜（C卜2)烧基。或者，"雜烧基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（Ci)烷基 '雜A)烧基或雜（C3)燒基。 π雜雙環烷基”係意謂如本申請案中定義之雙環烷基，其條件是環中之一或多個原子為雜原子。例如，當使用於本申清案中時’雜（CH2)雙環烷基包括但不限於3-氮-雙環并 [4.1.0]庚-3_基、2-氮-雙環并[3.1.〇]己_2-基、3_氮_雙環并[31〇]己 -3-基等。在特定具體實施例中，”雜雙環烷基，，，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（Ch j雙環烷基、雜 (C4-m)雙環烷基、雜（<：4_9)雙環烷基或雜（C5 9)雙環烷基。或者’”雜雙環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（Co雙環烷基、雜（eg)雙環烷基、雜雙環烷基、雜 (C8)雙環烷基或雜（C9)雙環烷基。 ’’次雜環烷基”係意謂如本申請案中定義之次環烷基，其 125686-1 -22- 200823214 條件疋一或多個環員碳原子係被雜原子置換。在特定具體實施例中，”次雜環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（Ch 3)次環烷基、雜（C卜9)次環烧基、雜（Cl _6) -人環烧基、雜（Cs -9 )次環烧基或雜（C2 _6)次環烧基。或者，，，次雜環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（C2)次環烷基、雜（C：3)次環烷基、雜（q)次環烷基、雜 f

次環烷基、雜（c0)次環烷基、雜（c：7)次環烷基、雜（Cs)次環烷基或雜（c9)次環烧基。 "雜芳基"係意謂單環狀、雙環狀或多環狀芳族基團，其中至少一個環原子為雜原子，而其餘環原子為碳。單環狀雜芳基包括但不限於環狀芳族錢，具有五或六個環原I，其中至少-個環原子為雜原+，而其餘環原子為碳。氮原子可視情況經四級化，且硫原子可視情況經氧化。本發明之雜芳基，包括但不限於衍生自呋喃、咪唑、里嘍唑、異吟唾、㈣"号唾、u，34二唾”"”比唾、… 咐咬m峨m⑽二唾、三唾及四峻者。"雜芳基"亦包括但不限於雙環狀或三環狀環，i中雜 _係稠合至一或兩個環’獨立選自包括芳基環:、烧基環、環稀基環，及另一個單環狀此等雙環狀或三環狀雜芳基，包括基環。咳味、笨并_吩、苯并味4、味嗤限^生自笨賴、， τ主开[4,5-c]吡啶、喹噻吩开[2,3-cM啶、，塞吩并[3,2_b]吡啶呼十坐并[糾比咬、如林、異开[2’3姊比咬叫| 唆，、心、異《吻:V::，、茶主一虱啕哚、笨并噚唑、 125686-1 -23- 200823214 =二，唾、味—比。定、州―、 ’二4 K开陶㈣、心并[U姻咳、味 ’ 定”比洛并[2,3懒咬”比„各并[2,蝴咬、㈣，咖匕咬、咐„各并[3,2-_咬、咐η各并[2,3,咬啼各并 [3.2-d]^ ^ # [2j3.b]p>b ^ ^ 〇ι # ^ ^ π^-b]^^ . ,b^#[lj2.c]〇t^ . [ij2_a]〇^^ ^ ^^^ f

㈣吡哜、疊氮基㈣吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、啡m井、啡十井、u二氯咐洛并阳山啊嗓”料、 ^咬并[1，2剩嗓及2(1啊咬酮者。雙環狀或三環狀雜芳基 %可經過無論是雜芳基本身，或其所稠合之芳基、環烷基、 %烯基或雜衩烷基，連接至母分子。本發明之雜芳基可經取代或未經取代。在特定具體實施例中，”雜芳基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（CM3)芳基、雜者，”雜芳基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（q)芳基、雜（Q)芳基、雜（Q)芳基、雜（C6)芳基、雜（〇7) 芳基、雜（C8)芳基或雜（C9)芳基。 ’’雜雙環芳基”係意謂如本申請案中定義之雙環芳基，其條件是環中之一或多個原子為雜原子。例如，當使用於本申請案中時，雜（Q-i2)雙環芳基包括但不限於2-胺基冰酮基 -3,4-一鼠蝶咬-6-基、四氣異p奎琳基等。在特定具體實施例中’”雜雙環芳基” ’無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（c1M4)雙環芳基、雜（c^4)雙環芳基、雜（C4 9)雙環芳基或雜（C、9)雙環芳基。或者，’’雜雙環芳基”，無論是單 125686-1 •24- 200823214 獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（CO雙環芳基、雜（c ) 雙環芳基、雜（〇7)雙環芳基、雜（C8)雙環芳基或雜（c9)雙環^ 基0 /

”雜環烷基”係意謂如本申請案中定義之環烷基，其條件是形成該環之一或多個原子為雜原子，獨立選自N、〇或s。雜環燒基之非排外實例，包括六氫吡啶基、4_菲二酚美、4 六氫吡畊基、四氫吡咯基、全氫吡咯畊基、i,4-二氮全气七圜基、1，3-二氧陸圜基、1，4_二氧陸圜基、四唑基等。在特定具體實施例中，”雜環烷基”，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（C^3)環烷基、雜（Ch)環烷基、雜（Ci6) 環烷基、雜（C5-9)環烷基或雜（(：2-ό)環烷基。或者，”雜環烷基，，，無論是單獨或伴隨著另一種基團表示，可為雜（c2)環烷基雜（C3)環烷基、雜（C4)環烷基、雜（c5)環烷基、雜（C6) 環烧基、雜（〇7)環烧基、雜（q)環烧基或雜（C9)環烷基。 π羥基”係意謂基團_〇H。係意謂產生標的酵素之5〇%抑制作用之抑制劑之莫耳濃度。亞胺基’’係意謂基團_CR(=NR，）及/或_c(=NR>，其中R與R，各獨立為氫或其他取代基。亞胺基_衍生物”係意謂包含部份基團之衍生物，其中R為氫或其他取代基。 /、構物係思謂具有相同分子式，但其原子鍵結之性質或順序或其原子於空間中之排列不同之任何化合物。差異在於其原子於空間中之排列之異構物，係被稱為，，立體異構 125686-1 -25- 200823214 物"。不為彼此鏡像之立體異構，而為不可會晶汉梆馬非對映異構物丨而為不了重宜鏡像之立體異，或有時為"光學異構物，，。結人至_為肖旱異構物” 原子係被稱為，，對掌中心，，^ . 取代基之石反有相反對掌性之兩種對掌化口物具式之-人物孫、、構物形式。兩種對掌異構物形广“勿係被稱為"外消旋混合物"。具有超過一個對掌之：有2、對掌異構物對，其中n為對掌中心非對映里構物1一個對掌中心之化合物可以無論是個別非對㈣映異構物线合物存在，稱為” 非對映異構物混合物、物之特徵可為該對掌中心二二對旱中心時’立體異構至該對掌中心之取二。絕對組態係指連接旱h之取代基在空間中之排歹徵為其對掌中心之㈣知〜 … 手/、傅初之特、、、、、、悲，且係藉由 Cahn、Ingold 及 prei〇g -J·排序規則描述。立體化學命名法之慣例、測定立 /化學與分離立體異構物之方法，係為此項技藝中所習知例如參閱"高等有機化學"，第4版，_与，⑽侧㈣

Sons，New Y〇rk，1992)。 "在兩個其他部份基團間之，，提供X原子分隔之連結基，，盘 k供X原子分隔之部份基團”，係意謂直接連結該兩個其他^伤基團之原子之鏈為x個原子長度。當X係以-範圍 (例如XpX2)給予時，則原子之鏈係為至少&，且不超過& 、原子長度。應明瞭的是，原子之鏈可由原子之組合所形、、处ι括例如碳、氮、硫及氧原子。再者，各原子可視情、、σ 口至或多個取代基，當價鍵允許時。此外，原子之 125686-1 -26- 200823214 =:形成％之一部份。因此，於一項具體實施例中，在兩個其他部份基團（R_之間提供乂原子分隔之部份基團可以-R’表示，其中各L係獨立選自包括cr"r"、―…、〇、 S、CO、CS、ONR，”，、so、s〇2等，其中任兩個或多個R"、 R"’"、R""AR可—起_ ’㈣成經取代或未經取代之環。 π硝基”係意謂基團-N02。 "氧院基"係意謂如上文定義之院基，惟其中形成烧基鍵之一或多個碳原子係被氧原子⑷·或_OR，其中尺為氯或其他取代基)置換。例如，(Cl，))氧烷基係指-個鏈，其包含 1與10個間之碳，與一或多個氧原子。酮基院基!’係意謂如上文定羞之产其巧又工乂疋我之烷基，惟其中形成烷基鏈之一或多個碳原子係被羰基(_c(=0)_或_C(=0)_R，其中R為氳或其他取代基）置換。羰基可為醛、酮、醋、醯胺、酸或鹵化醯。例如，酮基（Cii〇)烷基係指一個鏈，其包含！與忉個間之碳原子，與一或多個羰基。

I’氧基"係意謂基團-〇_或-OR，其中R為氫或其他取代基。因此，應注意的是，氧基可進一步被多種取代基取代，以形成不同氧基’包㈣基、絲基、芳氧基、雜芳基氧基或羰基氧基。 ”藥學上可接受”係意謂其可用於製備醫藥組合物，其大致上為安全、無毒性且既非於生物上亦非在其他方面是不期望的，且包括其對獸醫用途以及人類醫藥用途係為可接受的。藥學上可接受之鹽”係意謂本發明抑制劑之鹽，其係如 125686-1 •27- 200823214 上文定義為藥學上可接受，且其具有所要之藥理學活性。此種鹽包括與無機酸類形成之酸加成鹽，該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類形成者，有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、破珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰_(4_羥苯甲醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 1，2_乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸' 2-奈績酸、對_甲苯績酸、樟腦績酸、4_甲基雙環并[2 22]辛·2· 婦-1-叛酸、葡庚糖酸、4,4，-亞甲基雙（3-羥基-2-烯-1-羧酸）、3-苯基丙酸、三曱基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麵胺酸、莕酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。某本上可接受之鹽亦包括可在所存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應時所形成之鹼加成鹽。可接受之無機鹼，包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼，包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、Ν-甲基葡萄糖胺等。 Π多環狀環”包括雙環狀與多環狀環。包含多環狀環之個別環可為稠合、螺或橋接環。表别體藥物”係意謂可於活體内以代謝方式轉化成根據本發明抑制劑之化合物。前體藥物本身亦可以或可以不具有激酶抑制活性。例如，包含經基之抑制劑可以、其係於活體内藉由水解作用轉化餘基化合物。可於活體: 轉化成瘦基化合物之適當g旨類，包括_酸g旨、檸檬酸醋、 ^5686-1 -28- 200823214 礼i酉曰/酉石酉文酉曰、丙二酸g旨、草θ 、㈣酸6旨、反丁稀二酸醋、順丁稀二酸自旨、亞甲基·雙-b-經基茶甲酸i旨、龍膽酸m績酸酯、二务甲苯甲酿基酒石酉夂S曰甲院〜酉夂知、乙燒確酸酯、笨磺酸、對-甲苯確酸醋、環己基胺基續酸醋、金雞納酸醋、胺基酸之醋類等。同樣地’包含胺基之抑制劑可以醯胺投藥，其係於活體内藉由水解作用轉化成胺化合物。 f

"經保護之衍生物”係意謂抑制劑之衍生物，#中一或多個反應性位置係被保祕阻斷。經㈣之料物可用於彭備抑制劑’或本身可具作為抑制劑之活性。適當保護基: 概括性清[可參閱T.w_Greene，麵合成2之保護差，第3 版，John Wiley & Sons 公司，1999。 %與％組合"係意謂碳環族或雜環系統，且包括芳族與非芳族系統。此“可為單環狀、雙環狀或多環狀匕外’關於雙環狀與多環㈣、统，包含多環狀環之個別環可為稠合、螺或橋接環。 "病患”包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、猶、兔子 t馬、綿羊、山羊、豬、鹿等）及非哺乳動物二如： ’’於活體内可轉化成氫之取代基”係意謂任何基團，藉由酶學方式或化學方式，包括但不限於水解作用斑^ 作用’轉化成氫原子。實例包括可水解〜飞解 η 言如酿其具有氧基羰基之基團、胺基酸殘基、肽殘基：、硫基、三曱基矽烷基、四氫哌喃Α、— '"笨基瓜南基一本基次膦酸基等。 125686-1 -29- 200823214 醯基之實例包括甲酿基、乙醢基、三氟乙醯基等。具有氧基羰基之基團之實例，包括乙氧羰基、第三-丁氧羰基 [(CHAC-OCO-]、芊氧羰基、對_甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧基羰基、yS-(對-甲苯磺醯基）乙氧羰基等。適當胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基本身，與被保護基保護之胺基酸殘基。適當胺基酸殘基包括但不限於Gly (甘胺酸）、Ala (丙胺酸；CH3 CH(NH2 )CO-)、Arg (精胺酸）、Asn (天冬素）、Asp (天門冬胺酸）、Cys (半胱胺酸）、Glu (麩胺酸）、His (組胺酸）、 lie (異白胺酸）、Leu (白胺酸；（ch3)2CHCH2CH(NH2)CO)、Lys (離胺酸）、Met (甲硫胺酸）、phe (苯丙胺酸）、Pro (脯胺酸）、 Ser (絲胺酸）、Thr (蘇胺酸）、Trp (色胺酸）、Tyr (酪胺酸）、 Val (纈胺酸）、Nva (正纈胺酸）、Hse (高絲胺酸）、4-Hyp (4-羥脯胺酸）、5-Hyl (5-羥離胺酸）、〇m (鳥胺酸）及尽Aia之殘基。適當保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者，包括醯基（譬如曱醯基與乙醯基）、芳基甲氧基羰基（譬如苄氧羰基與對-硝基苄氧羰基）、第三-丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-] 等。適當肽殘基包括含有二至五個，及視情況二至三個前述胺基酸殘基之肽殘基。此種肽殘基之實例包括但不限於譬如 Ala-Ala [CH3 CH(NH2 )CO-NHCH(CH3 )CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、 Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met 及 Ala-Leu之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D·型、L-型或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之適當胺基酸殘基之實例，包括 Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、 125686-1 -30- 200823214

Lfyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括且有-或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基之肽殘基。適當胺基酸保護基之實例包括典型上於肽合成中所採用者’包括酿基（#如甲醯其愈r 基與乙醯基）、芳基甲氧基羰基 (譬如爷㈣基與對·石肖基爷氧幾基）、第三_丁氧幾基 [(〇13)3〇:彻.]等。”於活體心轉化錢，，之取代基之其他實例’包括以還原方式可脫除之可氫解基團。適當以還原方式可脫除之可氫解基團之實例，包括但不限於芳基磺醯基(譬如鄰-甲苯磺醯基);被苯基或苄氧基取代之甲基(譬如下基、二苯甲基及苄氧基甲基）；芳基甲氧羰基（譬如苄氧羰基與鄰-甲氧基彳氧羰基）；及_基乙氧基羰基（譬如反反 /5-二氯乙氧基羰基與尽碘基乙氧羰基）。、、、二取代戍未經取代係意謂特定部份基團可經過可取用之扣鍵僅包含氫取代基（未經取代），或可經過可取用之價鍵進步包含一或多個非氫取代基（經取代），其並未另外藉由特定部份基團之名稱所指定。例如，異丙基係為被_c玛取代之次乙基部份基團之實例。一般而言，非氫取代基可為任何取代基，其可結合至被指定為欲經取代之特定部份基團之原子。取代基之實例包括但不限於醛、脂環族、脂族、（Cl-1G)烷基、次烷基、亞烷基、醯胺、胺基、胺基烷基、芳族、芳基、雙環烷基、雙環芳基、胺曱醯基 '碳環基魏基、幾基、環烧基、次環烧基、酯、鹵基、雜雙環烧基、次雜環烷基、雜芳基、雜雙環芳基、雜環烷基、酮基.基、亞胺基酮、酮、确基、氧烧基及酮基燒基部份 125686-1 -31 - 200823214 基團，其每一個亦可視情況經取代或未經取代。在一項特定具體實施例中，取代基之實例包括但不限於氳、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（q ^ G)燒氧基、（Cm)芳氧基、雜（c^o)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(^-10)烷基、齒基（C卜10)烷基、羥基（ClM0) 烧基 '羰基（Cuo)烷基、硫代羰基（Chg)烷基、磺醯基（Ch〇) 烧基、亞磺醯基（Cho)烷基、（Cho)氮烷基、亞胺基（Cho) 烷基、（C3_12)環烷基（C^)烷基、雜（c3_12)環烷基（(^_10)烷基、芳基(Ch〇)烷基、雜（Cho)芳基(Ch)烧基、（C9_12)雙環芳基（C!·5)烧基、雜（C8_12)雙環芳基（Cu)烧基、（C3_12)環烷基、雜（Cm)環烷基、（C9M2)雙環烷基、雜（c3M2)雙環烷基、 (C4-12)芳基、雜（C^o)芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基。此外，取代基係本身視情況被其他取代基取代。在一項特定具體實施例中，其他取代基之實例包括但不限於氫、A基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、 (c卜10)烷氧基、（C4_12)芳氧基、雜（Cuo)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Chq)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch〇)烷基、鹵基（c11())烷基、每基（Cho)燒基、羰基(ChG)烷基、硫代羰基（c1M())烧基、磺醯基（Chq)烷基、亞磺醯基（ClMG)烷基、（Ci ig)氮烷基、亞胺基（Ch〇)烷基、（c3_12)環烷基（Cu)烷基、雜（c3_12)環烷基dw)烷基、芳基（Cuo)烷基、雜（cVio)芳基（u烷基、 ((V12)雙環芳基（(V5)燒基、雜（C8_12)雙環芳基（Cl_5)烧基、 125686-1 -32- 200823214 (C3-!2)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（C312) 雙環烧基、（C4 -1 2 )芳基、雜（Ci - i 〇 )芳基、（C：9 _ i 2 )雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基。 ”亞磺醯基”係意謂基團-SO-及/或-SO-R，其中R為氫或其他取代基。應注意的是，亞磺醯基可進一步被多種取代基取代’以形成不同亞磺醯基，包括亞續酸、亞磺醯基酸胺、亞石黃醯基酯類及亞鐵類。石貝基係思谓基團-S〇2 -及/或-S〇2 -R ’其中r為氣或呈他取代基。應注意的是，磺醯基可進一步被多種取代基取代’以形成不同磺醢基，包括續酸、續酸胺類、磺酸鹽酷類及颯類。 M治療上有效量’’係意謂當被投予動物以治療疾病時，足以達成對疾病之此種治療之量。 ”硫基π表示氧被硫之置換，且包括但不限於含有_SR、_s· 及=s之基團。 n硫基烷基”係意謂如上文定義之烷基，惟其中形成统基鏈之一或多個碳原子係被硫原子（-S-或_S_R，其中R為氯或其他取代基）置換。例如，硫基(C1-1G)烷基係指一個鏈，其包S 1與10個間之碳’與一或多個硫原子。 ’’硫代羰基"係意謂基團-C(=S)-及/或-C(=S)-R，其中R為氕或其他取代基。應注意的是，硫代羰基可進一步被多種取代基取代’以形成不同硫代鼓基，包括硫代酸、硫酿胺、硫酯及硫酮。 π治療法’’或”治療”，係意謂本發明化合物之任何投藥， 125686-1 •33 - 200823214 且包括 ⑴預防疾病在可能易罹患疾病但尚之病理學或徵候學之動物中發生， U不疾病 (2) 在正經歷或顯示疾病之病理學或制疾病㈣，遏制病理學及/或徵候學之進 (3) 在正經歷或顯示疾病之病理學或徵候學之善疾病（意即，逆轉病理學及/或徵候學）。？ f 關於本文中所提供之所有定義，應注意的是， = = =?端’其意義是可包含除了所指定者以外之 '、 "因此，Cl烷基表示有一個碳原子，但並未表不碳原子上之取代基為何。因此慧基包括甲基(意； :)以:中T,R ’其中R、R’及R，，可各獨立為氫或其他取 :土二、中連接至該碳之原子為雜原子或氰基。因如’％、CH2〇H及CH2CN均為（Ci成基。同樣地，術Η 如烧胺基及其類似基®，係包括二炫胺基等。 "結晶性，，’當此術語被制於本文中時，仙—種物質，其含有特定化合物’其可經水合及/或溶劑化合，且夠晶體含量，以藉由XRPD或其他繞射技術顯示可辨識射圖樣。通常’結晶性物質，其係藉由已溶於溶液中之I 合物之直接結晶化作用，或在不同結晶化條件下所獲得晶體之相互料而獲得，將具有晶體，其含有結晶化作用中所使用之洛劑’稱為結晶性溶劑合物。而且，盆中進行釺晶化作用之特定溶劑系統與物理具體實施例，總稱為結化條件，可造成結晶性物質，具有對該結晶化條件為獨特 125686-1 -34- 200823214 之物理與化學性皙，一軏而山你丄 M &而“糸由於化合物之化學部份美團相對於晶體内彼此之取向，及々丞口及/或化合物在結晶性物質中特定多晶形式之優勢所致。、 f 依組合物中所存在化合物之多晶形式μ，不同量之呈非晶質固態之化合物亦可存在，無論是作為最初結晶化作用之副產物，及/或包含結晶性物質之晶體之降解產物。因此，結曰曰“生，當此術語被使用於本文中時，係意欲涵蓋組合物可包含非晶質含量；在非晶質物質中結晶性物質之存在’於其他方法中可藉由具有可辨識繞射圖#之組合物偵測。、結晶性物質之非晶質含量可經由將該物f研磨或粉碎而增加，其係藉由相對於研磨前結晶性物質之繞射及其他光瑨線之變寬而証實。足夠研磨及/或粉碎可使相對於研磨前結晶性物質之線條變寬，達XRPD或其他晶體特定光譜可變得不可辨識之程度，使得物質實質上為非晶質或準非晶質。預期持續研磨會增加非晶質含量，且進一步使圖樣變寬’其中XRPD圖樣之範圍係經如此變寬，以致其不再能夠於噪聲上方被辨識。當XRPD圖樣被變寬至不可辨別之範圍時，該物質可被認為不再是結晶性物質，反而是完全非晶質。對於已增加非晶質含量之物質與完全非晶質物質，應不會發現吸收峰，這表示研磨會產生另一種形式。 ’’非晶質π，當此術語被使用於本文中時，係指組合物包含一種化合物，其含有太少化合物之晶體含量，以致無法藉由XRPD或其他繞射技術產生可辨識圖樣。玻璃態物質為 125686-1 -35- 200823214 非晶質物質之一種類型。非晶質物質未具有真實晶格，且因此為玻璃態而非真實固體，技術上類似極黏稠非結晶性液體。並非真實固體，玻璃可更良好地被描述為準固體非晶質物質。因此，非晶質物質係指準固體、玻璃態物質。 π寬廣’’或”變寬”，當此術語被使用於本文中以描述光譜線，包括XRPD、NMR及IR光譜學以及拉曼光譜學線條時，係為關於基線光譜之譜線寬度之相對術語。基線光譜經常為特定化合物之未經操控結晶形式，如直接得自物理與化學條件之特定組合者，包括溶劑組成與性質，譬如溫度與壓力。例如，、經變寬可用以描述包含結晶性化合物之經磨 =或經粉碎物質之XRPD光譜之光譜線，相對於研磨前之物質。在其中組成分子、離子或原子，當經溶劑化合或水合時，並未快速地翻轉之物質中，線條變寬係為在化人σ 學部份基團之取向上增加混亂度之表徵 σ=化皙入旦夕杜诚 ^ ^ u此疋增加非晶 2二之g。s在經㈣同結晶化條件所獲得結晶貝之間施行比較時，較寬廣光譜線表示會 ^ 光譜線之物質係具有較高含量之非晶質：質。相對較寬廣，約"，當此術語被使用於本文中時，、係落在所引述數值之±5%内。 ’、曰估计實際數值激酶抑制劑於一項具體實施例中，本發明之激發抑制劑係包含下式·· 125686-1 -36- 200823214

或其多晶型物、溶劑合物护 4 口物、自曰、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中、 1 &、Ζ4及Ζ5各獨立選自包括匚與ν ;

Ri為Y! R! 2，或當&為ν時，係不存在； ^ R2為_Y2_R13，或當Z^N時，化係不存在，或&與& 係一起採用以形成環； Υι、Y2及Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2 個原子分隔在與1、1或4所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫， I係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、烧氧基、羰基、胺基、（Ci 5)烧胺^、 (C卜5 )烧基、鹵基（C! - 5 )烧基、幾基(q _ 3 )燒基、磺酿基（Cl 3 ) 烧基、胺基（C〗·5)烷基、芳基（Cu)烷基、雜芳基（Ci5)烧基、（〇3_6)環烧基及雜（C3_6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r4係不存在· R5與化各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、魏基、胺基、（Cimo)烷胺基、磺龜胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醢基、((：卜1〇)烧基、鹵基（匚1-1〇)院基、魏基（013)烧基、 125686-1 -37- 200823214 石爪代％基（C卜3 )烧基、石黃醯基（C^ 3 )烧基、亞績醢基％ _ 3 ) 烧基、胺基（ci-io)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（c3_12)環烷基（心-5)烧基、雜（C3-12)環烷基(Cu)烷基、芳基(Cli〇)烷基、雜芳基（U烷基、（(V!2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (c8-i2)雙環芳基（U烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環燒基、（C9·!2)雙環烷基、雜（(Vu)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9M2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與&之每一個係不存在；汉7係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（c^ $) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri2與Ri3各獨立選自包括氫、鹵基、確基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C^G)烧胺基、績隨胺基、亞胺基、確酿基、亞 '、酉监基、（Cl - 1 0 )烧基、鹵基（Q - i 〇 )烧基、爹炭基（C卜3 )烧基、硫代幾基（Ci_3)烷基、磺醯基（Cl·3)烷基、亞磺醯基（C1_3) 烧基、胺基（C1-1G)烷基、亞胺基（c卜3)烷基、（c3-12)環燒基（Cu)烷基、雜（Cm)環烷基（u烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Cm)烧基、（C：9」2)雙環芳基（U烷基、雜 (Ch2)雙環芳基（Ch)烧基、（Cw2)環烷基、雜（C3_y環烧基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3Μ2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C^2)雙環芳基及雜（C㈠2)雙環芳基，各經取代或未經取代’或Ri2與R13係一起採用以形成環；且 125686-1 -38- 200823214

Ri4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、幾基、胺基、（Ci 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CHa) 烷基、鹵基（Cp10)烷基、羰基（Ci3)烷基、硫代羰基（Ci3) 烷基、磺醯基（Ch)烧基 '亞磺醯基（Ci 3膝基、胺基（Ci,) 烷基、亞胺基（U烷基、（Ch2)環烷基（(^5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Cm) 烧基、（cVn)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8 i2)雙環芳基％ 5) 烧基、（c3-12)環烧基、雜（c3.12)環烷基、（C912)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（CVi2)雙環芳基及雜 (Q -12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，當z、z、、 1 乙2、Z3 及 25 全為C時，々3-Rh不為H; R5為經取代之胺基；且^為甲氧基或R?為甲基或胺基。在上文具體實施例與變型之另一變型中，當與4各為N;心與心係不存在；Ζι、&、心及^全為 Y3 為 NH。 #、且下於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含式：

D

Ri 劑係包含於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制 125686-1 -39- 200823214 下式：

Ri Y3

κ\ -i R12 \ r4 於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

D

Υι R 12 本發明之激酶抑制劑係包含下於進一步具體實施例中式：

13 t 於又進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

D

於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包 125686-1 -40- 200823214 含下式：

在上文具體實施例之一種變型中，當Zi為N時，-l-Ru 係不存在’而當Z2為N時’ -Y2 -Ri 3係不存在。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： c ^^(Rl5)n / Y3 -1 > ^Z2 R6\ /Z3\ 1 /VR1 !ί， r> // R〆5、/ S’ \r4 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 η係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ;且心5係選自包括氫、lS基、硝基、氰基、硫基、氧基、 125686-1 -41 - 200823214 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl_1Q) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、 / 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（C^)烷基、硫代羰基（c^) 烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基-3)烷基、胺基（q.M) 烧基、亞胺基（q·3)烷基、（Cm)環烷基（q-5)烷基、雜 (匸3_12)環烧基（Ci·5)烧基、芳基（q_10)燒基、雜芳基（C15) 烷基、（C9·!2)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci5) 烧基、（Cm)環燒基、雜（Cm)環烧基、（CH2)雙環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、（C9 〗2)雙環芳基及雜 (q-u)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個&5係一起採用以形成環。在上文具體實施例之種變型中，當η為1時，Ri5不為3一氯基；Rl、R5、R^R7各為Η; Z#Z2各為N; r^R4係不存在，Z〗、z3、z4及z5全為c ;且為姻。於又另一項具體實施例巾，太恭0日十i Α ”本發明之激酶抑制劑係包含

或八夕日日型物、溶劑合物 tAM, 炎異構物、對掌異構物条予上可接文之鹽或前體藥物，其中下式· 11係選自包括0，1，2,3,4及5;且 125686-1 -42- 200823214 心5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q 4 J 烧基、鹵基（Cl - i 〇 )院基、魏基（C! _ 3 )烧基、硫代幾基（Cl _ 3 ) 烷基、磺醯基（Cbs)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基烷基、亞胺基（Ci—3)烷基、（Ch2)環烷基（C卜5)烷基、雜 (C3-12)環烷基（(^5)烷基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（Cm)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci 5) 烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (C4 - i 2 )雙環芳基’各經取代或未經取代，或任兩個R1 5係一起採用以形成環。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

對掌異構物、或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、Ai、A2、A3及A4各獨立選自包括CR25與N ;且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧美、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、土' 土 ^1-10. 125686-1 -43- 200823214 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q^d 烷基、鹵基（<：卜10)烷基、羰基(Ci_3)烷基、硫代羰基(Ci_3) 烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cud 烷基、亞胺基（(V3)烷基、（C3-12)環烷基（Ch)烷基、雜 (^3-12)環烧基（(^1-5)烧基、芳基（〇1_1〇)烧基、雜芳基(〇1_5) 烷基、（Ch2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（C8_12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3M2)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（(：9Μ2)雙環芳基及雜 (Q -12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個5係一起採用以形成環。在上文具體實施例之一種變型中，當A、八2、a3及〜各為CH時，4不為CC1; Ri、R5、心及心各為H; 2與&各為N; R2與R4係不存在；Zl、Z3、心及心全為c;且心為顺。於又進-步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物匕 — 4 口物、s日、互變異構物、對掌異藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、心、A2、A3及〜各獨立選自包括％與n;且 R2 5係選自包括氫、忐其占苴 — 風鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基 125686-1 -44- 200823214 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci_m、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c^ 1 α、烷基、鹵基（q，)烧基、羰基（Cl-3)烧基、硫代羰基（Cij、烧基、石頁基（q _3)烧基、亞磺醯基（q _ 3)烧基、胺基％丨〇、烧基、亞胺基（υ烷基、（c^2)環烷基（c!·5)烷基、雜 (c^2)環烷基（u烷基、芳基（c1-l〇)烷基、雜芳基（CH、烷基'(CVk)雙環芳基（q-5)烷基、雜（c8_12)雙環若基(Ci5: 烧基、（Cm)環燒基、雜（Cm)環烧基、（c9_i2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、Ai、A2、A3及A4各獨立選自包括〇1125與]^; R23係選自包括氫、羰基、（ClM〇)烷基、鹵基（(Vi〇) 烧基、幾基（Cl_3)烷基、硫代羰基（(V3)烷基、磺醯基(Ci-3) 烧基、亞績酸基（Cl_3)烧基、胺基（Ci iG)烧基、亞胺基(Ci-3) 125686-1 •45- 200823214 烧基、（C3-12)環垸基（Cl5腺基、雜（C312)環烷基烷基、芳基（Ci-io)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C312)環烷基雜（^3 - 1 2 )環烧基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri 2係一起採用以形成環；且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci_m) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch 〇烷基、鹵基（Cb1〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Ci_3) 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ci 3)烷基、胺基（Cl Μ) 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（CH2)環烷基（Ci-5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（(Vi0)烷基、雜芳基（(：1_5) 烷基、（C9」2)雙環芳基（Ci·5)烷基、雜（Cm)雙環芳基（Cl _5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（CH2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（CH2)雙環芳基^雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

對掌異構物、或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 125686-1 -46- 200823214 η係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ;且心5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci 烧胺基、績醯胺基、亞胺基、績st基、亞績酿基、1 ) 烷基、i基（Chg)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代幾基（Ci 3) 烷基、磺醯基（q·3)烷基、亞磺醯基（q—3)烷基、胺基（C1 烧基、亞胺基（c^3)烷基、（c^2)環烷基（u烷基、雜 (C3-12)環烷基（U烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基说^ 烧基、（C：9」2)雙環芳基（C卜5)烧基、雜（Ch 2)雙環芳基（Cl 5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9M2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（CVi2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成環。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、醋、互變異構物、對掌昱構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 n係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ;且〜Rl5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、搜基、燒氧基、芳氧基、雜芳基氧基、Μ基、胺基、（Cl_1〇 125686-1 -47- 200823214 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q 1 〇烧基 _基（Cl -1 〇 )烧基、幾基（C卜3 )烧基、硫代艘基（Cl 3 烧基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Cl_s)烷基、胺基Μ、烷基、亞胺基（Cl·3)烷基、（C3·〗2)環烷基（Cl^)烷基、雜 (q-u)環烷基（CV5)烷基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基％_5、烧基、（C9 - i2)雙環芳基（q -5)烧基、雜（eg _ i2)雙環芳基（q〆烧基、（Cm)環烷基、雜（Cm)環烷基、（C9]2)雙環燒基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C^2)雙環芳基及雜 (c^u)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個心5係一起採用以形成環。於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Μ系選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ;

Ri5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 · 1 0 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞碏醯美、 ’、土 ^1 -1 0 燒基、鹵基（q - i 0)烧基、羰基（q _3)烧基、硫代幾基(Ci 烧基、石黃醯基（q _3)烧基、亞石黃醯基（q _3)烧基、胺基％ 125686-1 •48- 200823214 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（Cm)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (匚3-12)環烧基（匸1-5)烧基、芳基（€卜10)烧基、雜芳基（(]1^ 烷基、（c9-12)雙環芳基（Ch)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Cl 5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3 - 1 2 )雙環燒基、芳基、雜芳基、（C9 -1 2 )雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個& 5係一起採用以形成環；且 R23係選自包括氫、羰基、（C^o)烷基、鹵基（Ch〇) 烧基、羰基（Cu)烧基、硫代羰基（Ci 3)烧基、磺醯基（Ci 3) 烧基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（c卜1〇)烷基、亞胺基（Ci 3) 烷基、（C^2)環烷基（q_5)烷基、雜（c3_12)環烷基（0：1_5)烷基、芳基(Α·10)烷基、雜芳基（Ci_5)烷基、（C312)環烷基、雜（C3·!2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri 2係一起採用以形成環。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中

Ri5係選自包括氫、鹵基 '硝基、氰基、硫基、氧基、 125686-1 •49· 200823214 羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci iq) 烧胺基、績蕴胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、j 0) 烧基、鹵基（c^o)烧基、羰基（c1-3)烧基、硫代羰基（u 烷基、磺醯基（q·3)烧基、亞磺醯基（c1-3)烧基、胺基（Ci_1〇) 烷基、亞胺基（c卜ο烷基、（(：3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（Cm)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci5) 烧基、（Ch2)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R23係選自包括氫、羰基、（Cho)烷基、鹵基（Chq) 烷基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ci 3成基、磺醯基((：1_3) 烧基、亞磺醯基（C卜3)烷基、胺基（Cl_1Q)烷基、亞胺基（Ci 〇烧基、（(V12)環烷基（c1-5)烧基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烧基 '芳基（Ch〇)烧基、雜芳基((：卜5)烧基、（c3]2)環烷基、雜（Cm)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與Ri2係一起採用以形成環。於又進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、 125686-1 -50· 200823214 藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 η係選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ; 心5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C110) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（<:卜10)烷基、羰基（c13)烷基、硫代羰基（C13) 烧基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基（C13)烷基、胺基烧基、亞胺基（Cu)烷基、（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (Cm)環烷基（c^)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（C9-!2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（c3_12)環燒基、雜（c3M2)環烷基、（C9 i2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9 i2)雙環芳基及雜 (C^2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個心5係一起採用以形成環；且 R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、（Cho)烷氧基、（C4 l2)芳氧基、雜（Cim〇) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Cii〇)烷基、羰基（(：1_1〇)烷基、硫代幾基（Chg)烷基、磺醯基（Ciig)烷基、亞磺醯基 (Ci-w)烷基、（c卜10)氮烷基、（Ci ig)氧烷基、（Ci ig)酮基烧基、亞胺基（Chg)烷基、（Ch2)環烷基（Ci5)烧基、雜 (c3-12)環烷基（c1M())烷基、芳基（Ci_i〇)烷基、雜（Ci i〇)芳基（CV5)烧基、（(^丨2)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜（C8 i2)雙環 125686-1 •51 - 200823214 方基（〇1-5)烧基'雜(^1-1〇)燒基、（(^3-12)環烧基、雜（(2；312、環烷基、（(Vu)雙環烷基、雜（cW2)雙環烷基、（<^12)芳基、雜（CiMo)芳基、（C9^2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、A〗、A2、A3及A4各獨立選自包括〇1125與]^;且 &5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci iq) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CH ^ 烧基、鹵基（CV10)烷基、羰基（Cl 3)烷基、硫代羰基（C1_3) 烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（c13)烷基、胺基（Ci i〇) 烧基、亞胺基（Ch)烷基、（C3M2)環烷基（Ch)烧基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（ClM〇)烷基、雜芳基（Ci5) 烷基、（CVi2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（C812)雙環芳基（Cu) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9M2)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個5係 125686-1 -52- 200823214 一起採用以形成環。 """""'工頁-目、/、_ Λ施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A Αι、A2、a3及A4各獨立選自包括cr2 5與n ;且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl_iQ) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci ^) 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基（Cl」）烧基、磺醯基（C^)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（c卜烧基、亞胺基（(V3)烷基、（Cm)環烷基（Cb5)烷基、雜 ❿-^環烧基⑥^烧基’芳基^卜^烧基〜雜芳基⑥^ 燒基、（C9]2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（Cm)雙環芳基((：卜5) 烧基、（C3 - 1 2 )壞烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基、（C9 - i 2 )雙環烧基、雜（C3-i2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜 (匸4 -12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個r2 5係一起採用以形成環。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125686-1 -53 - 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A、八丨、A2、A3及A4各獨立選自包括CR25與N ; 反2 3係選自包括氫、幾基、（C! _ i 〇 )烧基、鹵基（C! _ j 〇 ) 烷基、羰基（(^_3)烷基、硫代羰基（(^_3)烷基、磺醯基(q3) 烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基(Cl-1G)烧基、亞胺基(Ci 3) 烧基、（Cm)環烷基（c卜5)烧基、雜（Cm)環烷基（Cb5)燒基、芳基（Cno)烧基、雜芳基(c1-5)烧基、（c3_12)環烷基、雜（¾ -12)環烧基、芳基及雜芳基’各經取代或未經取代，或以2 3與Rl 2係*^起採用以形成環；且 R2 5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、績醯胺基、亞胺基' 確醯基、亞確酸基、（q i 0) 烷基、鹵基((ν10)烧基、羰基(c1-3)烧基、硫代羰基(Ci 烷基、磺醯基(Cu)烧基、亞磺醯基(c13戚基、胺基烷基、亞胺基（C卜3)烷基、（cs-12)環烷基（C〗·5)烷基、雜 (C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（Cho)烧基、雜芳基5) 烧基、（C9 · 1 2)雙環芳基（q 5)燒基、雜（eg -丨2)雙環芳基(q 5) 烷基、（Cm)環烷基、雜（C3]2)環烷基、（c：9·〗2)雙環烧基、雜（C3-!2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜 125686-1 -54- 200823214 或任兩個r25係 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，一起採用以形成環。

本發明之激酶抑制劑係包

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括CR25與N; %5係選自包括氫、鹵基、硕基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（qw) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烧基、鹵基（(V10)烧基、羰基(c1-3)烧基、硫代羰基(Ci 3) 烧基、磺醯基（υ燒基、亞磺醯基（c1-3)烧基、胺基（Ci i()) 烧基、亞胺基（U烷基、（Cw2)環烷基（Cu)烷基、雜 (c3-12)環烷基烷基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（CVu)雙環芳基(Cl-5)燒基、雜（c8-12)雙環芳基(cl 5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C3-u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙ί哀芳基，各經取代或未經取代，或任兩個5係一起採用以形成環；且 125686-1 -55- 200823214 r27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cho)烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（C1mq) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷胺基、磺酸胺基、亞胺基、績醯基、亞橫醯基、（Q - i Q ) 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Cho)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Cwo)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (。1-1〇)烧基、（(]卜1〇)氮烧基、（(1!1-10)氧烧基、（(111-1〇)1同基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜 (Cm)環烷基（CVw)烷基、芳基（Cwo)烷基、雜（ChM)芳基（Cl - 5 )烧基、（C9 - 1 2 )雙環芳基（<1!卜5 )烧基、雜（C8 -丨2 )雙環芳基（Cb5)烧基、雜（(^-10)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C3-12) 環燒基、（CVu)雙環烷基、雜（c3M2)雙環烷基、（C412)芳基、雜（Cimo)芳基、（C：9」2)雙環芳基及雜（c4_i2)雙環芳基，各經取代或未經取代。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式··

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括CR25與N; 125686-1 -56 - 200823214 R2 5係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci J 烧基、石黃醯基（Ci ·3 )烧基、亞石黃醯基（Ci -3 )烧基、胺基（Cw 烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、烧基（Ci-5)燒基、雜 (C3 - 1 2 )環烧基（Cl - 5 )烧基、芳基（Cl - 1 〇 )烧基、雜芳基（C: _ 5 ) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(C ) / 烧基、（C3 - 1 2 )環烧基、雜（C3 - 1 2 )環烧基、（C9 - 1 2 )雙環烧基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R25係一起採用以形成環；且 R2 7係選自包括氣、鹵基、瑣基、氮基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（c^o)烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（Ci.M) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^o)烷 # 胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基 '亞績醯基、（C][ _ i Q) 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Cho)烷基、羰基（(^-10)烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (。1-1〇)烧基、（(!；1_1())氮烧基、（(1：1_1())氧燒基、（(1：卜1〇)_基烧基、亞基（Cl · 1 Q )烧基、（C3 - 1 2 )環烧基（Cl - 5 )烧基、雜 (C3 - 1 2 )¾ 烧基（Cl - 1 〇 )烧基、方基（Cl - 1 〇 )烧基、雜（Cl -1 〇 )芳基（CV5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基((V5)烷基、雜（Cho)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12) 環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳 125686-1 -57- 200823214 基、雜(Cho)方基、（C912)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又進V /、體具；^例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括CR2 5與N ; R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基 '硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（qw) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci_ 1〇) 烷基、齒基（Chq)烷基、羰基(Ch)烧基、硫代羰基(Ci3) 烷基、磺醯基(Ci_3)烧基、亞磺醯基(U烧基、胺基(ClM0) 烧基、亞胺基（Ci·3)烧基、（Cm)環烷基（Ch)烧基、雜 (c3-12)環烧基（Cb5)燒基、芳基（CVi〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（c^2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C912)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9M2)雙環芳基及雜 (C4-i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個r25係一起採用以形成環；且 125686-1 -58· 200823214 R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cuo)烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Ci i〇) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cii())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci^ 烧基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Cii〇)烷基、羰基（Cii〇)烷基、硫代羰基（Chq)烷基、磺醯基（Ciig)烷基、亞磺醯基 (q-w)烷基、（c1MG)氮烷基、（c卜1〇)氧烷基、（Cl-1G)酮基烧基' 亞胺基（Chg)烧基、（c3-12)環烧基（(^_5)炫基、雜 (C3」2)環烷基（Cb10)烷基、芳基（Ci-i〇)烷基、雜（Ci-io)芳基（C卜5)烧基、（CV12)雙環芳基(Ch)烧基、雜（Ch2^^ 方基（C卜5 )烧基、雜（Cl _ 1 〇 )燒基、（C3 _ ^ 2 )環烧基、雜（C3 -1 2 ) 環烧基、（CVu)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（Cm)芳基、雜（Cho)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A2係選自包括cr25與N; !25686-1 -59- 200823214 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch α) 烧基〜南基心-^烧基〜羧基⑷㈠你基〜硫代幾基％」）烧基、磺醢基（Q _3)烧基、亞石黃醯基（q _ 3)烧基、胺基（c卜1 〇) 烧基、亞胺基（Cu)烧基、（c；3-12)環炫基（Cu)燒基、雜 (C3-12)環烷基（C〗-5)烷基、芳基（c^10)烷基、雜芳基（C15) 烧基、（C9 -丨2 )雙環方基（Cle 5 )烧基、雜（C8 -丨2 )雙環芳基（Ci _ 5 ) 烧基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（q-u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9M2)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R2 5係一起採用以形成環；且 R2 7與R:2 9各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cho)烷氧基、（C4M2)芳氧基、雜（C^o)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1 -1 G )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞石黃醯基、（(：卜10)烷基、鹵基（c1-10)烷基、羥基（c1-1〇)烷基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（Chq)烷基、磺醯基（ChJ烷基、亞磺醯基（CVw)烷基、（CVw)氮烷基、（Chq)氧烷基、 (Cho)酮基烷基、亞胺基（q_10)烷基、（C3_12)環烷基（Cl-5) 燒基、雜（C3-!2)環烷基（Cl_1())烧基、芳基（Cl_1〇)烧基、雜 (Cbio)芳基（Cu)烷基、（C9-12)雙環芳基（cle5)烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cbs)烷基、雜（Ci-io)烷基、（C3M2)環烷基、雜（C3」2)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷 125686-1 -60- 200823214 基、（C4-12)芳基、雜（(^_1〇)芳基、（C9_i2)雙環芳基及雜 (C4·12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R27與r29係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

Rl6係選自包括胺基、（Cho)烷胺基、（Cl-1〇)烷基、鹵基（Ci-10)烧基、羥基（C〗·5)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（Cl-3 )烧基、續醯基（Ci-3 )烧基、亞石黃醯基d 3)烧基、胺基（Ci-io)烧基、（Cm)?哀烧基（Cu)烧基、雜（c312)環炫基（Ci 5)烧基、芳基（Q -丨〇)烧基、雜芳基（cl e 5)烧基、（c3 _ 12) 環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125686-1 -61 - V/° 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 ^^係選自包括胺基^心“一烷胺基^心““烷基、. 基（Cb1G)烧基、羥基（Cl-5)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Ch)烧基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（Cho)烧基、（c3_12)環烷基（C1-5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Ci·5)烷基、芳基（CV10)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c3-12) 環燒基、雜（Cw2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，本發明之激醃抑制劑係包含下式： V,

Ri6係選自包括胺基、（ClM〇)烷胺基、（Cl-10)烷基、鹵 125686-1 -62- 200823214 基（Α-μ)烷基、羥基（(：丨-5)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Cu)烧基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基烷基、胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci·5)烷基、芳基（c1M0)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C312) 環烧基、雜（Ch2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 ^^係選自包括胺基^^”“烷胺基〜^^““烷基〜鹵基diG)燒基、^基％·5)烧基、羰基(Ch)烧基、硫代羰基（Cu)烧基、磺酿基(υ烧基、亞磺醯基（Ci 3)烧基、胺基（Cho)烧基、（C3_12)環烷基(c1-5)烧基、雜（C312)環烷基(U烧基、芳基（Ch〇)烧基、雜芳基(C15)烧基、（Cm) 環烷基、雜（C3_u)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於又進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125686-1 -63- 200823214

藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 ^ A係選自包括CR^與N; 尺^係選自包括胺基^匸^“烷胺基^心^“烷基、-基（Ci-10)烷基、羥基（Cu)烷基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基（Ci·3)烧基、磺醯基(Ci-3)烧基、亞磺醯基（U烧基、胺基（(^_10)烷基、（c3_12)環烷基（υ烷基、雜（c3_12)環烷基（Cb5)烧基 '芳基（Cno)烷基、雜芳基(Cu)烧基、（c>12) 環烷基、雜（C3 - i2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代； ( 化23與^4各獨立選自包括氫、羰基、（Cho)烷基、^ 基（Ci -1 〇)烧基、Ik基(Q _3)烧基、硫代幾基(c^ 3)烧基、石黃酸基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ci·3)烷基、胺基（(Vi〇)烷基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、雜（(：312)環烧基（〇丨-5)烧基、务基（c! 丨〇)烧基、雜芳基（q _ 5)烧基、 (C3 -12)環烧基、雜（Cs - i2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與R:2 4係一起採用以形成環丨且 R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci_m) 125686-1 -64- 200823214 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、、烧基、鹵基（Ci - i 〇 )烧基、幾基(Cl _ 3 )烧基、硫代幾基(Ci 3 ) 烧基、石黃酿基（C! _ 3 )烧基、亞石黃醯基（Ci - 3 )烧基、胺基（Ci _ i q ) 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（Cm)環烷基（Cy)烷基、雜 (C3-!2)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（(ν10)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Ci-5)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜Μ 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 A係選自包括CR2 5與N ; 汉16係選自包括胺基、（(：1_10)烷胺基、（(：1-1〇)烷基、鹵基（C卜1G)烧基、羥基（Ch)烧基、羰基（C卜3)烧基、硫代羰基（Cl·3)烧基、磺醯基(Cu)烧基、亞磺醯基（Cl3腺基、胺基（C卜1❶)烧基、（Cm)環烷基（C卜5)烧基、雜（c3_12)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cb1〇)烷基、雜芳基烷基、（C312) 125686-1 -65- 200823214 環烷基、雜（c3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代； R2 5係選自包括鼠、齒基、石肖基、鼠基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C^o) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基' 磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Cu) 烷基、磺醯基（C!-3)烷基、亞磺醯基-3)烷基、胺基（Cho) 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜 (。3-12)環烧基（。1-5)烧基、芳基（(^_1〇)烧基、雜芳基（(^1-5) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Ch燋基、雜（c8-12)雙環芳基(Ch) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3 · 1 2)雙環烧基、芳基、雜芳基、（C9 - i 2 )雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R26係選自包括氫、羰基、（Cho)烷基、鹵基（Cho) 烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（Cl-3)烷基、磺醯基（Ci-3) 烧基、亞磺醯基(Ch)烧基、胺基（ChG)烧基、亞胺基（Ci 3) 烧基、（c3-12)環烷基（υ烧基、雜（c3-i2)環烷基（Ci 5)烧基、芳基（Cho)烧基、雜芳基（Cu)烷基、（c3_12)環烷基、雜（Cw2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125686-1 66· 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Α係選自包括CR25與N;且 R2 5係選自包括氫、鹵基、確基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、確胺基、亞胺基、績醢基、亞績酸基、（q ^ ^ 烧基、鹵基（Q - i 〇 )烧基、幾基（Ci _ 3 )烧基、硫代幾基（q 3 ) 烷基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基（C卜3)烷基、胺基（Ci_iQ) 烧基、亞月女基（Cl · 3 )烧基、（C；3 - 1 2 )環烧基（Cl · 5 )燒基、雜 (。3-12)環烧基(^1-5)烧基、芳基（(^-1〇)烧基、雜芳基（(^15) 烷基、（Ch2)雙環芳基(U燒基、雜（Cm)雙環芳基烷基、（C3 · i 2)環烷基、雜（C3 -〗2)環烷基、（C9 · i2)雙環院基、雜（C3^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Chu)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙壞方基’各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： !25686-1 -67- 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。於又再另一項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： π

藥學上可接受之鹽或前體藥物。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式： 125686-1 -68- 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R22係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci ι〇)烧胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（C^o)烷基、羰基（(：卜3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（q—3)烷基、胺基（Cl_1()) 烧基、亞胺基（Cu)烷基、（c3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (Cm)環烷基（(V5)烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（Cu) 烧基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Cu) 烧基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9」2)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙環芳基’各經取代或未經取代；且 R23係選自包括氫、羰基、（Cho)烷基、鹵基（ChO 烧基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci_3)烷基、磺醯基（Cle3) 烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（c^e)烷基、亞胺基(Ch) 院基、（C3-12)環烷基（Ch)烧基、雜（C3-12)環烷基(Ch)燒基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（c3-12)環烷基、 125686-1 -69· 200823214 雜（A - 1 2 )環烷基、芳基及雜芳歹|及雜方基，各經取或心3與Hu係一起採用以形成環。 A未、、二取代，於又再進一步具體實施例中，含下式：卷月之激酶抑制劑係包

或其多晶型物、溶劑合物、_、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 R2 為-Y2-R13 ; Y2係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在 Ri3與Y2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；汉4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、烧氧基、魏基、胺基、（C卜5)烧胺基、 (Q·5)烷基、鹵基（C卜5)燒基、羰基(Cu)烧基、磺醯基(Cl_3) 烷基、胺基（Ci-5)烷基、芳基（c^)烷基、雜芳基（Cl_5)烷基、（C3-6)環烷基及雜（C3-6)環烷基，各經取代或未經取代； R5與Rg各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、戴基、胺基、（Cl - 1 〇 )烧胺基、橫醯胺基、亞胺基、績酿基、亞磺醯基、（(：1-1〇)烧基、鹵基（(^1-10)烧基、魏基（(^1-3)烧基、硫代羰基（q-3)炫基、磺醯基（Cl-3)烧基、亞績醯基（Cl·3) 125686-1 -70- 200823214 烧基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Cl_3)烧基、（Cm)環烷基（Ci-5)烧基、雜（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（cv5)烷基、（c9-12)雙環芳基（C卜5)烷基、雜 (<^8-12)雙環芳基（(：1_5)烷基、（(：3-12)環烷基、雜（(：3_12)環烷基、（C9-l2)雙環烷基、雜（C3-〗2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；反7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（C15) 烷基，各經取代或未經取代； R12與Ri3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl ]〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃酿基、（Ch〇)烷基、鹵基（C卜1〇)烷基、羰基烷基、硫代幾基（q-3)烷基、磺醯基（cl-3)烷基、亞磺醯基（C13) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl-3)烧基、（c3 12)環烷基（U烷基、雜（Cm)環烷基（Ci 5)烷基、芳基（(：1_1〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（c9_12)雙環芳基（c1-5)烧基、雜 ((：8-12)雙環芳基（(：1-5)烷基、（(：3_12)環烷基、雜（(^3-12)環烷基、（C9·!2)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (匸9 -12)雙環芳基及雜（C：4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代’或R!2與Ri3係一起採用以形成經取代或未經取代之玉衣，心6係選自包括胺基、（(：1-10)烷胺基、（CH〇)烷基、鹵基（Cb1G)烷基、羥基（C卜5)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰 125686-1 •71 - 200823214 基（Ci - 3 )烧基、石黃酿基（Ci - 3 )统基、亞石黃酸基（C] - 3 )烧基、胺基（Cho)烷基、（C3-12)環烷基（CV5)烷基、雜（C3-12)環烷基（Cl - 5 )烧基、芳基（Cl -1 〇 )烧基、雜芳基（Cl - 5 )烧基、（C3 -1 2 ) 環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代；且 R23係選自包括氫、羰基、（(νι〇)烷基、鹵基（Cho) 烧基、羰基（c^3)烷基、硫代羰基（Cl 3)烷基、磺醯基 f 烷基、亞磺醯基（q-3)烷基、胺基（Cl-iG)烷基、亞胺基（Ci 3) 烷基、（Cm)環烧基（Cl_5)烧基、雜（C312)環烧基（υ烷基、芳基Α-10)院基、雜芳基(c^)燒基、（c3 12)環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或以^與心2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又另-項具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、物、藥學上可接受之鹽或前體酯、互變異構物藥物。對掌異構於進一步具體實施例中式：本發明之激酶抑制劑係包含下 125686-1 -72- 200823214

HCi :學=:=藥:、互_物、對“構物 …，一少一部份化合物係以非晶質形式存在，苴特# A 6 τ u 飞仔* -特谜為包括下列-或多種之物理性質· f (a) 可經由使化合物88在ACN與水成；中之溶液凍乾而形 ⑼具有獅光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或〃 (c)使用離子層析，顯示有7·6重量％ π存在。於又再另一項具體實施例中，本菸明人、 J 不七明之激酶抑制劑係包含下式： A2^A1

R 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 Q係選自包括CRi與N ; A、\、A2、A3及A4各獨立選自包括（^^與^ 125686-1 -73- 200823214

Rl 為-Yi -Ri 2 ; 反2 為-Y2 -Ri 3 ;

Yi與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在1^2或R13與Υι或Υ2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； Y5係為不存在，或連結基，提供1，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個原子分隔在Ο與Y5所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rs與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基（Cl - 1 Q )烧胺基、績酿胺基、亞胺基、確酿基、亞石黃醯基、（Cb10)烷基、幽基（Cwo)烷基、羰基（(^_3)烷基、硫代魏基（C〗-3)烧基、石黃醯基（C〗· 3)烧基、亞石黃酿基（Cl3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（q-3)烷基、（Ch2)環烷基（c!·5)烷基、雜（c3-12)環烷基（(V5)烷基、芳基（ClM〇)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（(Vu)雙環芳基（U烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Ci-5)烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3M2)環烷基、（C9 -1 2 )雙環院基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、 (Cw2)雙環芳基及雜（C4-U)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及〇:卜5) 烷基，各經取代或未經取代；

Rl 2與R13各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基'羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、 125686-1 -74- 200823214 月女基、（Cl - 1 〇 )烧胺基、~酿胺基、亞胺基、續酿基、亞磺醯基、（Ch〇)烧基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Ch)燒基、硫代羰基（C^)烷基、磺醯基（(^·3)烷基、亞磺醯基（C^) 烧基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（Ci-3)烧基、（C3-12)環燒基（Cl-5)烧基、雜（C3-12)¾烧基（C!-5)烧基、芳基（Cho)燒基、雜芳基（C!-5)烧基、（C9M 2)雙環芳基（q ·5)烧基、雜 (Q-u)雙環芳基（C卜5)貌基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C”η)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙環芳基及雜（C4 - i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或R!2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R2 5係選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11Q) 烧月女基、崎酿胺基、亞胺基、績酿基、亞績酿基、（q _ i 0 ) 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（c1-3)烷基、胺基（Ci 烧基' 亞胺基（c^3)烷基、（(^丨2)環烷基（Ci-5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cw〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（Cm)雙環芳基(Cb5)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(ci 5) 烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9M2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 R3〇與Ru各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 125686-1 -75- 200823214 (Cho)烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（cwo)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞續醯基、（q · i 〇 )烷基、鹵基（q _ i 〇 )烷基、羥基 (。1-1〇)烧基、|^炭基((1!1_1())烧基、硫代魏基（(^1-1〇)烧基、績醯基（C^o)烧基、亞續醯基（C卜1G)烧基、氮（C1-1G)燒基、亞胺基（cwo)烷基、（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（c3 12) 環烷基（CV10)烷基、芳基（Cl_10)烷基、雜（Cl_l0)芳基（Ci 5)

烧基、（C9·!2)雙環芳基（Ch)烧基、雜（c8_12)雙環芳基（U 烷基、雜（ChG)烷基、（(：3·12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、（CVi2)芳基、雜 (q-w)芳基、（c—n)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或ho與r31係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或40與A係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中 125686-1 •76- 200823214 A1八2、八3及八4各獨立選自包括（^^與化 &為 _YrR12 ; 反2 為-Y2 -Rl 3，·

Yl與Y2各獨立為不存為，$、㊣# 个仔在或連結基，提供1或2個原子分隔在r12或R13#Y4Y2所連接m其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； Y5係為不存在’或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在0與丫5所連接Ν之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rs與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基~基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1 - 1 0 )烷胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（q_10)烷基、鹵基（C1]0)烷基、羰基（C13)烷基、硫代m基（Ci.s)燒基、磺醯基（Cl_3)烧基、亞磺醯基（Ci 3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cl·3)烧基、（CH2)環烷基（c卜5)烧基、雜（C3-12)環烷基（Cl-5)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（q·5)烷基、（CV〗2)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (C8 - 1 2 )雙環芳基（Ci _ 5 )烧基、（c3 -丨2 )環烧基、雜（C3 _丨2 )環燒基、（C9-U)雙環烷基、雜（C3M2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (CH2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代； RT係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Cp5) 烧基，各經取代或未經取代； R1 2與R1 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫 125686-1 -77- 200823214 基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C! _ ! 〇 )烧胺基、績g藍胺基、亞胺基、續隨基、亞確酸基、（Ch〇)烧基、鹵基(Ch〇)烧基、幾基（Ci3)烧基、硫代羰基（C!·3)烷基、磺醯基（(^_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 院基、fe基（Chq)烧基、亞胺基（Ch)燒基、（c312)環烧基（Cl·5)烧基、雜（C3-!2)環燒基（Cu)烧基、芳基（c1-1〇)烧基、雜芳基（U烧基、（Ch2)雙環芳基（c1-5)烧基、雜 (C8 -1 2 )雙環芳基（Ci _ 5 )烧基、（c3 -丨2 )環烧基、雜（C3 M 2 )環烧基、（Cm)雙環烷基、雜（Ch2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C；4 _ i2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或化^與心3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cii()) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci _ i 〇) 烷基、鹵基（Cuo)烧基、羰基（c1-3)烧基、硫代羰基（Ci_3) 烧基、石黃醯基（Ci·3)烧基、亞石黃醯基（c1-3)烧基、胺基烷基、亞胺基（Cu)烷基、（Ch2)環烷基（c卜5)烷基、雜 (Cm)環烷基（CV5)烷基、芳基（(：卜10)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（C9]2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（Chi2)環烷基、雜（C3”2)環烷基、（c942)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9M2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個R25係一起採用以形成經取代或未經取代之環·，且 125686-1 -78· 200823214 & 〇與Rsi各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cl -1 〇 )烧氧基、（C4 -丨2 )芳氧基、雜（Cl -丨〇 )芳氧基、魏基、氧基羰基、胺基、（Chg)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基' 石黃醯基、亞磺醯基、（C1_1G)烷基、鹵基（C11G)烷基、羥基 (Cp10)烧基、羰基（Cbio)烷基、硫代羰基（Cll〇)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Ci_iG)烷基、氮烷基、亞胺基（Cwo)烧基、（c3-i2)環烷基烷基、雜（C312) 環烧基（C^10)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（C1_5) 烧基、（cVu)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（C812)雙環芳基（Ci 5) 烧基、雜（Chg)烧基、（C3-12)環烷基、雜（C312)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（c3M2)雙環烷基、（C412)芳基、雜 (Cbio)芳基、（C9^2)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代’或汉3()與i係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或心^與心係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又進一步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包含下式：

R31 或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。 125686-1 -79- 200823214 於又再進一含下式·· 步具體實施例中，本發明之激酶抑制劑係包

或其多晶型物、溶劑合物、酯、藥學上可接受之鹽或前體藥物 R31 、酯、互變異構物、對掌異構物、藥物，其中

Rl6係選自包括胺基、（ClM〇)烷胺基、（Ci i〇)烷基、鹵基（ChG)烷基、羥基(Cl_5)烧基、羰基（Ci3)烧基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（Cho)烧基、（C3-12)環烷基（c1-5)烷基、雜（c3M2)環烷基(U烧基、芳基(Cho)烧基、雜芳基(Ci 5腺基、 %燒基、雜（C3 -12 )¼烧基、方基及雜芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中’本發明之激酶抑制劑係包含下

125686-1 -80- 200823214

或其多晶型物、溶劑合物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。在其另一方面中，本發明係關於製備本發明化合物之方法。於一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

r5

N〇2

N 與包含下式之化合物

Cl

125686-1 -81 - 200823214 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 1

γΝ〇2

r2 Ζ2 II zu

Ri R4 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下處理第種反應產物 R5 I Re\ ζζ3\ γΝΗ2

,r2 Ζ5、ν八 «Λ： Ζ2 II Ζι

Ri 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物

Rs

I R6\ /Z3、 II Z5, Ν

Χι 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

Ri 其中 125686-1 -82 - 200823214

Zi、Z2、Z3、Z4及z5各獨立選自包括c與N ;

Ri為-Yi -Ri 2，或當Zi為N時，係不存在； R2為-Y2_Ri3，或當Z2gN時，R2係不存在，或心與化係一起採用以形成環；

Yi與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在& 2或& 3與1或I所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；尺4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基 '羰基、胺基、（Ci 5)烷胺基、 (Ci_5)烧基、鹵基(c卜5)烧基、羰基(C卜3)烧基、石黃醯基(ci 3) 烷基、胺基（C!·5)烷基、芳基（c1-5)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（^3 -6)環烧基及雜（C；3 -6)環烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r4係不存在； &與心各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl· 10)燒胺基、績醯胺基、亞胺基、績醯基、亞石黃醯基、（Cb10)烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（ci-3)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烷基、胺基（q,)烧基、亞胺基（U烧基、（c3_12)環烷基（Ci·5)烧基、雜（Cm)環烧基（U统基、芳基（c1-1〇)烧基、雜务基（q-5)烧基、（Q-i2)雙環芳基（cle5)燒基、雜 ((^8]2)雙環芳基((：1-5)院基、（(：3_12)環烧基、雜（(^_12)環烷基、（Cm)雙環烷基、雜（C3-u)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙％方基及雜（C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取 125686-1 -83 - 200823214 代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，〜之每一個係不存在； /、

R7係選自包括氫、齒基、羥基、烧氧基、胺基及D 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；

Ri2與汉丨3各獨立選自包括氫、齒基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci-io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C卜ίο)烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代魏基（Cu)烷基、磺醯基烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烧基、胺基（C1-1G)烷基、亞胺基（U烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜（C3-12)環烷基（Cl-5)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（cVn)雙環芳基（Cu)烷基、雜 (C8 · 1 2 )雙環方基（Cl - 5 )烧基、（C3 - 1 2 )環烧基、雜（C3 - i 2 )環燒基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或r12與r13係一起採用以形成環；且

Xl係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、Μ基氧基、（Ci _ i 〇 )烧氧基、（C4 - 1 2 )芳氧基、雜（Ci _ i 〇) 芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho) 烷基、鹵基（Cho)烷基、羥基（Cho)烷基、羰基（Ch〇)烷基、硫代羰基（Chq)烷基、磺醯基（Chg)烧基、亞磺醯基 (Cb10)烷基、（C1M0)氮烷基、（〇：卜10)氧烷基、（Q-10)酮基 125686-1 -84 - 200823214 烧基、亞胺基（Cno)燒基、（Ch2)環烷基（CH)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ci-M)烷基、芳基（Ci-i〇)烷基、雜（(：1-1〇)芳基（Cu)烷基、（Cm)雙環芳基(Ci-5)烧基、雜（Cm)雙環芳基（Cu)烷基、雜（Cho)烷基、（C312)環烷基、雜（c3 環烷基、（cVu)雙環烷基、雜（C^12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Ci-io)芳基、（C^2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，此方法進一步包括：在會形成包含下式之化合物之條件下處理第四種反應產物

Y3係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在 Ri4與Y3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；且

Rh係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（qw) 烧胺基、續醯胺基、亞胺基、續醯基、亞績醯基、dl0) 烷基、鹵基（(：卜10)烷基、羰基（cl3)烷基、硫代羰基（c^) 烷基、磺醯基（Ci·3)烧基、亞磺醯基（C13)烧基、胺基％烧基、亞胺基（C!·3)燒基、（C3_12)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (Cm)環烷基（U烷基、芳基（c1M〇)烷基、雜芳基（Ci5) 125686-1 -85 - 200823214 烷基、（Qw)雙環芳基(U烧基、雜（c^2)雙環芳基扣1 5' 烧基、（c3-12)環烧基、雜（c3-12)環烷基、（C9 i2)雙^^ 雜（c^)雙環烧基、芳基、雜芳基、（CVi2)雙環芳基^雜 (C4 -12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，此方法包括·· 使包含下式之化合物

P

與包含下式之化合物 — Re

在會开》成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 r7

Br 使第一種反應產物與乙炔基三甲基矽烷，在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應

Re r3

TMS 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物 125686-1 • 86 - 200823214

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

四在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第種反應產物

Pl4 R ' 戶2 ° . 五在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下處理第種反應產物

六在會形成包含下式之第七種反應產物之條件下處理第種反應產物

125686-1 •87· 200823214 在會形成包含下式之第八種反應產物之條件下處理第七種反應產物

r7"Z5nn^n r4 Z2、z3、Z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為·Υ2_Κ13，或當Z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子分隔在Ri3或R!4與Y2或γ3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、％基氧基、燒氧基、魏基、胺基、（Ci_ 5)烧胺基、 (CV5)烷基、_ *(Cl·5)烷基、羰基（Ci 3)烷基、磺醯基（C1_3) 烧基、胺基（Ci·5)烷基、芳基（c1-5)烷基、雜芳基（ci 5)烷基、（q_6)環烷基及雜環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； Rs與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci-ig)烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞石黃酿基、（(V10)烷基、鹵基（(:卜“)烷基、羰基烷基、硫代幾基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cl-3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（c3_12)環烷基（ci-5)烷基、雜（C3_12)環烷基（C卜5)烷基、芳基烷 125686-1 -88- 200823214 基、雜芳基（Ch)烧基、（cm)雙環芳基（Ci 5)烷基、雜 (Cm)雙ί展芳基（Ci_5)烧基、（C3]2)環烷基、雜（Cm)環烷基、（C9”2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cm)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與心之每一個係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci i()) 烧Jk基、績酿胺基、亞胺基、確醯基、亞績醢基、（^ _ 1 〇) 烧基、_基（(：卜10)烷基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 烧基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（c^)烷基、胺基（(:卜1()) 烧基亞胺基（Ci )烧基、（C3 _丨2)環院基（c1-5)烧基、雜 (C3·!2)環烷基（C!-5)烷基、芳基（Cp1〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、（cVu)雙環芳基(Ch)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ch) 烧基、（C3 - i 2 )環烧基、雜（C3 · i 2 )環烧基、（C9 - i 2 )雙環烧基、雜（C3 · 1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、（C：9 _ i 2 )雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代；

Rl 4係選自包括氫、1¾基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11Q) 烧基、鹵基（Ci - i 〇 )烧基、幾基（q _ 3 )烧基、硫代羧基(Ci 3 ) 烷基、磺醯基(CV3)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基(Ci 1()) 烧基、亞胺基（C〗-3)烧基、（Cm)環烧基（Cb5)燒基、雜 (c3-12)環烷基（(V5)烧基、芳基（Cuo)烷基、雜芳基（Ci 5) 125686-1 -89- 200823214 烧基、（CVu)雙環芳基(Ci·5)烧基、雜（c8M2)雙環芳基(Ci5 烧基、（C3 - 1 2 衣烧基、雜（C3 -1 2 )環烧基、（c9 _ i 2 )雙環烧基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9_12)雙環芳基及雜 (C4-i2)雙環芳基，各經取代或未經取代； P為保護基；且 X2與X3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（C! _ ! 〇 )烷氧基、（C4 _ i 2 )芳氧基、雜（Cl-ίο)芳氧基、幾基、氧基羱基、胺基幾基、胺基、（Cl - i 〇 )烧胺基、續醯胺基、亞胺基、確醯基、亞石黃醯基、（Cb10)烧基、鹵基（(^_10)烧基、羥基（c1-1〇)烧基、羰基（Cho)烷基、硫代羰基（c11G)烷基、磺醯基（Cii〇)烷基、亞磺醯基（Chq)烷基、（C卜1〇)氮烷基、（C卜1G)氧烷基、 (c卜10)酮基烷基、亞胺基d1〇)烷基、（c3_12)環烷基d5) 烧基、雜（C3 - i 2 )環烧基（C^ i Q )烧基、芳基（Cle i 〇)烧基、雜 (Cb10)芳基（C^)烷基、（c9_12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜 ((^-12)雙環芳基（〇1_5)烧基、雜（〇1_10)烷基、（€3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9M2)雙環烷基、雜（c3M2)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Ci-iQ)芳基、（C9-I2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物 R t κ6、ζ:Ζ3^^Ι

R，Z5、N人 F 與包含下式之化合物 125686-1 •90- 200823214

應在^开y成包§下式之第一種反應產物之條件下 ?2 〇2N\^>Z2>

R，Z5、N^S N〇2 ；在會形AI含下式之第二種反應產物之條件下處理第種反應產物 ?2

H2N\^Z2^/CN R6\，/Z3、 R，Zs、N八 F NH2 ；在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物

ι 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

会下式之第五種反應產物之條件下處理第四在會形成包多 -91 - 125686-1 200823214 種反應產物

及在會形成包含下式之化合物之條件下處理第五種反應產物 / R 14 丫3 R2

其中 z2、Z3、z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為-Y2%3，或當2：2為]^時，r2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子为隔在R!3或R〗4與Y2或Y3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基 '硝基、氰基、硫基、氧基、經基、魏基氧基、烧氧基、羰基、胺基、.5)烧胺基、 (Cm)烧基、鹵基(Ch)烧基、羰基(Ci 3)烧基、磺醯基扣㈠）烷基、胺基（C〗·5)燒基、芳基（U燒基、雜芳基（CH)烧基、烷基及雜（Ch)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在； R5與心各獨立選自包括氳、處基、硝基、氰基、硫基、氣基、搜基、絲基、芳氧基、雜芳基氧基、魏基、胺 125686-1 -92- 200823214 基、（C1 -1 0 )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞石黃 ^&基、（(!!卜1〇)烧基、鹵基（(!：〗_〗〇)烧基、幾基（(^_3)烧基、硫代基（Ci - 3 )烧基、石頁酿基（Cl - 3 )烧基、亞石黃酿基（Ci _ 3 ) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（c3_12)環烷基（C!-5)燒基、雜（c3_12)環烷基(Cu)烧基、芳基(Cl_1〇)烷基、雜芳基（Ch)烧基、（CVu)雙環芳基（Ch)烷基、雜 (Cm)雙環芳基（C卜5)烧基、（Cm)環烷基、雜（c3]2)環烷基、（C9」2)雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C^2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與r6之每一個係不存在； &係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（。卜5) 烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基 '硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11J 烧胺基、㈣酿胺基、亞胺基、續酿基、亞續酿基、（Cl 1 α) 烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基(Cl_3)烧基、硫代羰基(Ci 3) 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基烧基、亞胺基（u烷基、（Cm)環烷基（u烷基、雜 (^-^環烧基^^烧基〜芳基^^烧基〜雜芳基％^ 烧基、（Ch2)雙環芳基(Ch)院基、雜（c8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（Ch 2)環烧基、雜（C3 _ i2)環烧基、（Cg · i2)雙環烧基、雜（C>12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9^ 2 )雙環芳基及雜 125686-1 -93 - 200823214 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且

Ri 4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（q-u)烷基、羰基（Cb3)烷基、硫代羰基（c^3) 烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基-3)烷基、胺基（Cho) 烷基、亞胺基（Cu)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3-12)環烷基（Cu)烷基、芳基（(^-10)烷基、雜芳基（Cu) 烷基、（C9-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci_5) 烷基、（<^3-12)環烷基、雜（(：3_12)環烷基、（(：9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物

〇_ · R4 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 125686-1 -94- 200823214

Rev Ϊ r CI\^Z2v^CF3 、r4 γζ5、Λ N。2 第在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下處理種反應產物 ^14 R2 丫3、j2、/CF3 T T Zo

R6\ z4 if R，Z5、N02 / N F R4 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物 ^14 ^2 丫3、/CF3

T ?5 R6、/Z3、 II4 R-z5 νη2 1 Ν 卜、r4 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

CF, Η 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物 125686-1 -95- 200823214 成

COOH 及使第五種反應產物與包含式脈之化合物，在會形包含下式之化合物之條件下反應

ζ、Ζ2、ζ3、ζ4及ζ5各獨立選自包括C與Ν; R2為-Y2-Ru，或當Ζ2為Ν時，r2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子分隔在尺^或！^4與A或Ys所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳 '氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、烷氧基、羰基、胺基、（(:15)燒胺基、 (C!·5)烧基、鹵基(C卜5)烧基、羰基(C13)炫基、磺醯基(〔Η) 烷基、胺基（C〗—5)烷基、芳基（Cl-5)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C3·6)環烷基及雜（C3 — 6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，係不存在；汉5與R6各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞碏 125686-1 -96 - 200823214 醯基、（C1-10)烷基、鹵基（CVw)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代幾基（Cu)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烧基、胺基（C1M())烷基、亞胺基烷基、（C3-12)環燒基（C卜5)烧基、雜（Ch2)環烧基（c卜5)院基 '芳基（Ci i〇)燒基、雜芳基（U烷基、（Cm)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (Cm)雙環芳基（C卜5)烧基、（c^2)環烧基、雜（CH2)環燒基、（Cm)雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cm)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，^與^之每一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（C15) 烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1_M) 烧fe基、增醯胺基、亞胺基、績贐基、亞磺醯基、（c ) 烧基、鹵基((V i 〇 )烧基、幾基d 3 )烧基、硫代幾基(Cl ) 烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（Cl·3)烷基、胺基（Cl 1〇) 烷基、亞胺基（Cm)烷基、（Cm)環烷基（U烷基、雜 (c3-12)環烷基（Ci_5)烷基、芳基（C卜1〇)烷基、雜芳基（(^ 5) 烧基、（c；9 - i2)雙環务基(c〗·5)烧基、雜（c：8 ] 2)雙環芳基(Ci ) 烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（c9M2)雙環烷基、雜（CVu)雙環烷基、芳基、雜芳基、（CH2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代； 125686-1 -97- 200823214

Rl4係選自包括氫、鹵基、確基、氰基、硫基、氧基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cl id 烷基、鹵基（(：卜1〇)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基（Cl-3) 烧基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（ChJ 烧基、亞胺基（U烷基、（c3_12)環烷基（Cm)烷基、雜 (Cm)環烧基（c卜5)烧基、芳基（c卜10)烷基、雜芳基（u 烧基、（Cm)雙環芳基（Cu)烧基、雜（c8_12)雙環芳基（Cb5) 烷基、（Cm)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R2 3與R2 4各獨立選自包括氫、幾基、（q ·丨〇)烧基、鹵基（ci-ίο)烧基、黢基（CV3)燒基、硫代羰基3)烧基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（C卜3)烷基、胺基（Ci ig)烷基、亞胺基（U烧基、（c：3·〗2)環烷基（Cl 5)烷基、雜（C3 i2)環烧基（Cl-5 )燒基、^基（Cp1〇)烧基、雜芳基（Cl _ 5)烧基、 (C3·^2)環烷基、雜（c^u)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與R24係一起採用以形成環。於另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物 125686-1 -98- 200823214

在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 ^2

Ra Re、z / II4 . r/Z-n^f Β「\^Ζ2、 OR27 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下處理第種反應產物

or27 rAn人一〇2 · R7 N 卜，在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第

種反應產物 R |2

R7 N r ，

Br\^Z2v^/NH2 OR27 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

125686-1 -99- 200823214 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

z2、Z3、z4及Z5各獨立選自包括C與N ; R2為-Y2-R13，或當Z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在Ri3或Ri 4與Υ2或γ3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R5與Re各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-10)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃酿基、（C^o)烷基、画基（(^-1〇)烷基、羰基（Ci 3)烧基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（CH、烧基、胺基烷基、亞胺基（C1-3)烷基、（C3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（Cm)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（U烷基、（Ch2)雙環芳基（U烷基、雜 (Q -12)雙環芳基(q _5)烧基、（C3 _ i2)環烧基、雜（Cm)環燒基、（Q-u)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C—u)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時各經取代或未經取為N時，r5與心之 125686-1 -100- 200823214 每一個係不存在；心係選自包括氫、鹵基、輕基、烧氧基、胺基及（Ci _ 5) 烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在； R13係選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧胺基、磺酸胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cpu) 烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Ci3) 烧基、石黃酿基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（CV3)烷基 '胺基（C卜1Q) 烧基' 亞胺基（U烷基、（c3_12)環烷基（Cl_5)烷基、雜 (c3-12)環烧基（Cu)烷基、芳基（Cl-1〇)烷基、雜芳基（Ci 5) 烧基、❿-丨2)雙環芳基（C卜5)院基、雜（c8_12)雙環芳基(Cb5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（C^o)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C1MG)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C11Q) 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（Ch〇)烷基、羰基（(^_10)烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基烷基、氮烷基、（C^M)氧烷基、（C卜1())酮基烷基、亞胺基（Ch〇)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (C3 - 1 2 )壞烧基（Cl - 1 〇 )烧基、方基（q -丨〇 )烧基、雜（Cl - 1 〇 )芳 125686-1 -101 - 200823214 基(Ci-5)烧基、（C9-12)雙環芳基d 5)烧基、雜（Qq 2)雙環芳基（(V5)烷基、雜（Ch〇)烷基、（C3_12)環烷基、雜（C3-12) 環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜（Ci-io)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4M2)雙環芳基，各經取代或未經取代。在上文具體實施例之一種變型中，此方法進一步包括在會形成包含下式之化合物之條件下處理第五種反應產物

其中 Υι係為不存在’或連結基，提供1或2個原子分隔在 Ri2與1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；且

Ri2係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C11(0 烧胺基、％醯胺基、亞胺基、績醯基、亞續隨基、（Cj ) 烧基、鹵基（C1MG)烷基、羰基（C卜3)烷基、硫代羰基(c^3) 烧基、磺醯基（c^)烷基、亞磺醯基（C1_3)烷基、胺基（c11()) 烧基、亞胺基（C〗·3)烷基、（C3-12)環烷基（Cl-5)烷基、雜 (Cm)環烷基（q·5)烷基、芳基（Cl-10)烷基、雜芳基（Ci 5) 烷基、（Cm)雙環芳基（c1-5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci 5) 125686-1 -102- 200823214 烧基、（C3 - 1 2 )環烧基、雜（c3 -〗2 )環烧基、（c …9-12)雙環烷基、雜（CVi2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（〇ν12)雙产# 辰芳基及雜 (c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物

應使第一種反應產物與包含下式之化合物 G5'^^xS〇2Et 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應

在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物 125686-1 200823214

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物

在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

使第五種反應產物與包含下式之化合物 / h2n 在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反應

其中 G!、G2、G3、G4及G5各獨立為脫離基。 125686-1 -104- 200823214 於又再另一項具體實施例中，此方法包括·· 使包含下式之化合物

N 與包含下式之化合物

CI CI

ο2ν γ cf3 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應

N F 使第一種反應產物與包含下式之化合物 (H0)2B^^S02Et 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應

N F

C 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第種反應產物

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物 125686-1 200823214 S〇2曰

在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第種反應產物

COOH :及使第五種反應產物與包含下式之化合物在會形成包含下式之第六種反應產物之條件下反應

於進一步具體實施例中，此方法包括使包含下式之化合物

OH ，R2 Ri 與包含下式之化合物 ΗΛΒη 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應 125686-1 -106- 200823214

r2 Ri 〇\γ.ΟΒη 使第-種反應產物與包含下式之化合物 R5 尺6\^^，G3

R? N nh2 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件

G3 /^v^R2

N N 了 Ά H 0 …OBn Y 5 下反應之第三種反應產物之條件下處理第在會形成包含下式種反應產物

0、，ΟΒη 丫5

C 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

使第四種反應產物與包含下式之化合物 X4一 G4 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下反應 125686-1 •107- 200823214

丫5 ' 使第五種反應產物與包含下式之化合物 /R30 G5 一N、在會形成包含下式之第六種反應產物之條件 R31

使第六種反應產物與包含下式之化合物下反應 G6 在會形成包含下式之第七種反應產物之條件下反應

其中 Υ5係為不存在，或連結基，提供U 3, 4, 5, 6, 7或8個原子分隔在〇與丫5所連接狀間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為; R2 為-Υ2 -心 3 ; 125686-1 200823214

Yl與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在心2*!^3與1或¥2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cwo)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(^·10)烷基、鹵基（c1-1〇)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（Ch)烧基、績醯基（Cu)烧基、亞續醯基（Ci3) 烧基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（U烧基、（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、雜（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（C^o)烧基、雜芳基（Cm)烧基、（C9_12)雙環芳基（(ν5)烧基、雜 (〔8]2)雙環芳基((：1_5)烧基、（(：3-12)環烷基、雜（(：3-12)環烷基、（C9-!2)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；心係選自包括氫、_基、羥基、烷氧基、胺基及（q _5) 烷基，各經取代或未經取代； R1 2與Rl3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl - 1 Q )烧胺基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞石黃酸基、（(^_1〇)烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（(^·3)烷基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cu)烧基、（c3_12)環烷基（Ci·5)烷基、雜（c3_12)環烷基（C卜5)烷基、芳基（Cbio)烷 125686-1 -109- 200823214 基、雜芳基（Cu)烷基、（C：9」2)雙環芳基（Cb5)燒基、雜 (Cs · 1 2 )雙％方基（Cl - 5 )烧基、（C3 - 1 2 )¾ 烧基、雜（C3 -1 2 )環燒基、（Cw2)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12 )雙方基及雜（C4 · 12)雙ί辰芳基，各經取代或未經取代’或心2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R2 5係選自包括氫、鹵基、石肖基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烧版基、續酿胺基、亞胺基、續酿基、亞確酿基、（q 10) 烷基、鹵基（C^10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（ci 3) 烷基、磺醯基（C!-3)烧基、亞磺醯基（q· 3)烧基、胺基(C1M J 烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（Cm)環烷基（u烷基、雜 (C3_12)環烷基（C!·5)烷基、芳基（C卜10)烷基、雜芳基（ci5) 烧基、（cVi2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci 烧基、（Cm)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（〇9·12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9M 2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或任兩個係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R3〇與1^1各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Chq)烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（c卜1〇)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（C^m)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（ChG)烷基、齒基（Cl_iG)烷基、羥基 (Cho)烷基、裁基（Chg)烷基、硫代羰基（CllG)烷基、磺醯基（Ch〇)烷基、亞磺醯基（c1M())烷基、氮（c1M())烷基、 125686-1 -110- 200823214 亞胺基（C1M0)烷基、（C3”2)環烷基（(：卜5)烷基、雜（c3_i2) 環烧基（CV10)烷基、芳基（c卜10)烷基、雜（c卜1〇)芳基（Ci 5) 烷基、（C^2)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci 5) 烧基、雜（ChG)烷基、（c3M2)環烷基、雜（〇3-12)環烷基、 (C9-12)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜芳基、（C9^2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或以^與^〗係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或汉”與心係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 X4、G〗、G2、G3、G4、G5& G6各獨立為脫離基。於又進一步具體實施例中，此方法包括：使包含下式之化合物 N〇2 令:： g7 與包含下式之化合物

HQ Y5-NR30R31 在會形成包S下式之第一種反應產物之條件下反應 HO?

R2 、Ri 0、/NR3〇R31 使第一種反應產物與包含下式之化合物 x5 一 g8 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應 125686-1 -111 - 200823214

r5 r6、使第二種反應產物與包含下式之化合物

G10 R7 N Gg 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下反應

R2 Ri 四在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第種反應產物

NR30R31 5 使第五種反應產物與包含下式之化合物 X6 - G” 應在會形A包含下式之第六種反應產物<條件下反 R7^m^ki/ \ /NR30R31 N K ；及 125686-1 -112- 200823214 式之化合物 R25 使第六種反應產物與包含下

應在會形成包含下式之第七種1應產物之條件下反

NR30R31 其中 Y5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在〇與丫5所連接Ν之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rl 為-Υ! -Rj 2 ; R2 為-Y〕-Ri 3 ; γι與I各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子分隔在&2或心3與1或4所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基（Cl -1G)烧胺基、績醯胺基、亞胺基、續醯基、亞磧醯基、（Ch〇)烷基、鹵基％,浪基、羰基（Ch成基、硫代羰基（C!-3)烧基、磺醯基（Ci-3)燒基、亞磺醯基（U 烷基 '胺基（C1M())烧基、亞胺基（Ci 3)烧基、（CVi2)環烷基（C卜5)燒基、雜（C^2)環燒基（U烧基、芳基 125686-1 -113 - 200823214 基、雜芳基（U烷基、（Cm)雙環芳基（c1-5)烷基、雜 (c8-12)雙環芳基（Ci_5)烧基、（Ch2)環烷基、雜（C312)環烷基、（q-u)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Ch2)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci 5) 烧基’各經取代或未經取代； R1 2與Rl 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃酿基、（Cb10)烷基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（c1-3)烷基、硫代羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烧基、胺基（Ch〇)烷基、亞胺基（Cu)烧基、（C3-12)環烷基(U烧基、雜（c3_12)環烷基（Cl-5)烧基、芳基（c^o)烷基、雜芳基（U烷基、（C9_12)雙環芳基（U烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（〇ν5)烧基、（c3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9」2)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cw2)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri 2與Ri 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R25係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（c11()) 烷胺基、績醯胺棊、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基（Cb10)烷基、羰基（Cl-3)烷基、硫代羰基（Ci 3) 125686-1 •114- 200823214 烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（Cl i〇) 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Cm)環烧基（c1-5)烧基、雜 (^3-12)環烧基（匸1-5)烧基、芳基（〇1-1〇)烧基、雜芳基((^1_5) 烷基、（cVu)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（(^_5) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基 '雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代； R3〇與hi各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (。1-10)烧氧基、（(^4_12)芳氧基、雜（(：1-1〇)芳氧基、羰基、氧基^基、fe基、（Cl - 1 Q )烧胺基、續酿胺基、亞胺基、磺酿基、亞磺醯基、（Q-m)烷基、鹵基（C^o)烷基、羥基 (CV10)烷基、羰基（(^_10)烷基、硫代羰基（q_10)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Cl-1G)烷基、氮（ClMG)烷基、亞胺基（Cwo)烷基、（c3_12)環烷基（Cb5)烷基、雜（c3_12) 環烧基（CV10)烷基、芳基（Cl_1〇)烷基、雜（Ci i〇)芳基（Ci 5) 烧基、（Cm)雙環芳基(Cl_5)烧基、雜（(：8-12)雙環芳基(Ci5) 烧基、雜（c1MG)烷基、（c3_12)環烷基、雜（c3M2)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (Q-io)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代’或R3 G與r3〗係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R3〇與γ5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 χ5、Χ6、G7、G8、G9、Gi 〇、Gi丨及G! 2各獨立為脫離基0 125686-1 -115· 200823214 在其又另一方面，本發明係關於可用於製備本發明化合物之化合物。於一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

Xl係選自包括氫 '鹵基、瑣基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（c^o)烷氧基、（c4-12)芳氧基、雜（c^o) 方氧基、幾基、氧基魏基 '胺基羰基、胺基、（Cl - 1 〇 )燒胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1MQ) 烷基、鹵基（Cho)烷基、羥基（c1M0)烷基、羰基（C^o)烷基、硫代羰基（Cho)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (。1-1〇)烧基、（。1_1〇)乳烧基、（(111_1〇)氧烧基、（(111-1())_基燒基、亞胺基（Cl _ 1〇)烧基、（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、雜 (C3-12)環烷基（Cbw)烷基、芳基（Cbio)烷基、雜（CVw)芳基（Cu)烧基、（C9-12)雙環芳基(Ch)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（(V5)烧基、雜（Cho)烧基、（c3-12)環烧基、雜（C3-12) 環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜（q-io)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。

Zi、z2、Z3、z4及Z5各獨立選自包括c與N ; 125686-1 -116- 200823214

Rl為-Y! -Ri 2，或當Zi為N時，心係不存在； R2為-Y2-R1S，或當Z2為N時，R2係不存在，或^與!^ 係一起採用以形成環； Υι與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在1^2或Ru與Υι或Y2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、翻·基、綠基氧基、烧氧基、魏基、胺基、（Ci 5)烧胺基、 (U烷基、-基(Cu)烧基、羰基(Ci 3)烧基、磺醯基(Cu) 烷基、胺基（Cu)烷基 '芳基（Ci 5)烧基、雜芳基（Ci 5)烷基、（C3_6)環烷基及雜（C3_6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在；係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C^ W) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（c! 1 烷基、iS基d i G)烧基、羰基(Ci · 3)烧基、硫代羰基(〔η) 烷基、磺醯基（C^3)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基（C1 1〇) 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Cm)環烷基（Ci_5)烷基、雜 (C3-12)環烷基（Ci-5)烧基、芳基(c1-1〇)烷基、雜芳基(Ch) 烷基、（cVk)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜（Cm)雙環芳基(Ci 5) 烷基、（Ch2)環院基、雜（Cn2)環烧基、（Ch2)雙環烷基、雜（Q-u)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9^2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R6係不存在； 125686-1 -117- 200823214 R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci _ 5 ) 烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；且 R1 2與R1 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基' (C1-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石男酿基' (Cbl〇)烷基、鹵基（C卜1〇)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羧基（q·3)烷基、磺醯基（Cl_3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 燒基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C3i2)環烷基（Ci-5)烧基、雜（c3-12)環烷基(Cu)烧基、芳基（Cii〇)烷基、雜芳基（q·5)烷基、（Cm)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜 (C8 - 1 2 )雙環芳基（C〗-5 )娱:基、（C3 _ i 2 )環烧基、雜（C3 -丨2 )環烧基、（C9」2)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙環务基及雜（C4 _ i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代’或Ri2與R〗3係一起採用以形成環。於另項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 z2、z3、z4及z5各獨立選自包括c與N ; R2為-Y2-R13，或當22為1^時，r2係不存在； Y2與A各獨立為不存在，或連結基，提供丨或2個原子分隔在Ri3或R!4與&或L所連接環之間，其中提供分 125686-1 -118- 200823214 隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；與化各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl - 1 Q )烧胺基、增酿胺基、亞胺基、績酿基、亞石黃醯基、（Cb10)烷基、鹵基（C^o)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci·3)烷基、亞磺醯基（c1-3) 烧基、胺基（Cho)烷基、胺基（Ch)烧基、（c3M2)環烷基 (匸1-5)烧基雜（(1；3-12)環烧基（(^1-5)烧基、芳基（([；卜1())烧基、雜芳基（CV5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（(Vl2) 雙環芳基（Ch)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、 (匸9-12)雙環烷基、雜（(：3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（(^9_12) 雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R5與R6之每一個係不存在； &係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（Cp 5) 烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ciiq) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CH〇) 烷基、鹵基（CV10)烷基、羰基（Ci-3)烧基、硫代羰基（Cm) 烷基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Ci 3)烧基、胺基（Ci i〇) 烧基' 亞胺基（Ch)烧基' (Cm)環烷基（Ci_s)烷基、雜 (Cm)環烧基（Cl_s)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（Ch) 125686-1 -119- 200823214 烷基、（C9-12)雙環芳基(cv5)烧基、雜（C8-12)雙環芳基(Cb5) 烷基、（C3-I2)環烷基、雜（CH2)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9-12)雙環芳基及雜 (c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代； & 4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（cWQ) 烷基、鹵基（Cp10)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（Ci_3) 烷基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（Ci.M) 烷基、亞胺基（u烷基、（c^2)環烷基（U烷基、雜 (c^2)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cuo)烷基、雜芳基（Cl 5) 烧基、（Ch2)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Cl 烧基、（Cm)環烧基、雜（Ch2)環烧基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c：9」2)雙環芳基及雜 (Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 P為保護基。於又另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 Z2、z3、Z4及z5各獨立選自包括c與n ; R2為_YrRl3，或當4為N時，R2係不存在； Υ2係為不存在，或連結基，提供“戈2個原子分隔在 125686-1 -120- 200823214

Ri3與Y2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧氮及硫； I係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氡基、羥基、羰基氧基、烧氧基、羰基、胺基、（c〗_ $ )烷胺基、 (Cl·5)烷基、_基（q·5)烷基、羰基（Ci 3)烷基、磺醯基烧基、胺基（U烧基、芳基（Ch)烧基、雜芳基(Ci5)烷基、（C3 — 6)環烷基及雜（cs_6)環烷基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R4係不存在；

Rs與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基'羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（CiMo)燒胺基、磺醯胺基' 亞胺基、磺醯基、亞石黃酉版基、（Chg)烷基、函基（c1MG)烷基、羰基（c卜3)烧基、硫代緩基（Cm)烧基、磺醯基（Ch悚基、亞磺醯基A」）烷基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（Ch)燒基、（Cm)環烷基（Ch)烷基、雜（CH2)環烷基(CH)烷基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（Cl_5)烧基、（c9-12)雙環芳基（Ci5)烧基、雜 (c8-12)雙環芳基(Ci.5)烧基、（C3_12)環烧基、雜U環烷基、（C9-u)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-U)雙環芳基及雜（C4-〗2)雙環芳基，各經取代或未紋取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，㈣之每一個係不存在； _ R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及(Ci5) 燒基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；且 125686-1 -121- 200823214

Ri3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Ci^} 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、

ν 1 -1 0 J 烷基、自基（Chg)烷基、羰基（c13)烧基、硫代羰基（Cu) 烷基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Cl_3膝基、胺基％烷基、亞胺基（C^3)烷基、（c^2)環烷基（c^5)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ch)烧基芳基（Ch〇)烷基、雜芳基（Ci5)燒基、（c9-12)雙環芳基（cv5)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Ci 5：) 烧基、（C3-i2)環烷基、雜（c：3.i2)環烷基、（c9-i2)雙環烷基、雜（C3^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 z、Z2、Z3、Z4及Z5各獨立選自包括c與N; R2為-Y2-R13，或當Z2為N時，R2係不存在； Y2與Y3各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在Ri3或Ri4與Y2或Y3所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； &係選自包括氫、鹵基、硝基 '氰基、硫基、氧基、 •基、魏基氧基、燒氧基、幾基、胺基、（(^卜5)烧胺基、 (Cu)燒基、i基(Cu)烧基、羰基(Ch)烷基、磺醯基(Ci 3) 125686-1 -122- 200823214 烧基、胺基（c^)烷基、芳基（Cy)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基（^3 ·6 )¼燒基及雜（C；3 -6)環烧基，各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r4係不存在； R5與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1 -10)燒胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（c卜10)烷基、鹵基（(ν10)烷基、羰基（Cu)烷基' 硫代Ik基（U烧基、石黃驢基（C1-3)烧基、亞石黃醯基（Ci_3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（(^_3)烷基、（c3_12)環烷基（c^5)烧基、雜（c3-12)環烷基（c卜5)烧基、芳基（Ci i〇)烷基、雜芳基（U烷基、（c9_12)雙環芳基（u烷基、雜 (^^雙環芳基丨^烷基〜❿-^環烷基〜雜^-^環烷基、（C9 - 1 2)雙環烷基、雜（C3 - i 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r5與R6之每一個係不存在；心係選自包括氫、函基、羥基、烷氧基、胺基及（(^_5) 烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，r7係不存在；

Ri3係選自包括氫、il基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-1〇) 烧胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（ClM〇) 烧基、鹵基（(：卜10)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基（Cl-3) 烧基、磺醯基（Ch)烧基、亞磺醯基（Cl-3)烧基、胺基（(^10) 125686-1 -123- 200823214 烧基、亞胺基（Ch)烧基、（Cm)環烷基（Ch)烷基、雜 (Cm)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（(：卜10)烷基、雜芳基（Cl 5) 烧基、（C9_12)雙環芳基(cv5)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(Cl_5) 烧基、（C3 - 1 2 )¼燒基、雜（C3 · 1 2 )環烧基、（C9 · 1 2 )雙環烧基、雜（Chi2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且

Ri4係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、％ 4 d 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C14d 烷基、_ SCChg)烷基、羰基(Ch)烧基、硫代羰基(Ci_3) 烧基、石黃醯基（Ci ·3 )烧基、亞石黃醯基（C! -3)烧基、胺基（C卜丨烷基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜 (c3-12)環烷基（Cm)烷基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（Cl 5) 烷基、（c9-12)雙環芳基(Cu)烧基、雜（c8-12)雙環芳基(Cl_5：) 烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜 (C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代。於另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 Z2、Z3、Z4及z5各獨立選自包括C與N ; R2為-Y2 -Ri 3，或當Z2為N時，R2係不存在； 125686-1 -124- 200823214 Y2係為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在 Rn與I所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；與R6各獨立選自包括氫、齒基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1 -1 G )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、石黃醯基、亞石备醯基、（CW〇)烷基、鹵基（Cl-ΙΟ)烷基、羰基（Ci-3)烷基、硫代羰基（C1·3)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（C13) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（c3M2)環烷基（C!·5)烷基、雜（cs]2)環烷基（Cu)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜务基（C! - 5 )烧基、（C；9 ·丨2 )雙環芳基d 5 )烧基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cl-5)烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9 -12)雙環芳基及雜（C4 · 12)雙環芳基，各經取代或未經取代’其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R5與心之母一個係不存在； R7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（q 5) 烧基’各經取代或未經取代，其附帶條件是當其所結合之原子為N時，R7係不存在；

Ri 3係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烧基〜鹵基^卜丨“烷基〜羰基^丨-^烷基〜硫代羰基^^) 烧基、磺醯基（C^)烷基、亞磺醯基（Ci-3)烷基、胺基（C卜1()) 125686-1 -125- 200823214 烧基、亞胺基（Cu)烧基、（Ch2)環烧基（U燒基、雜 (C3 · 1 2 )%烧基（C! - 5 )烧基、芳基（C! _ i 〇 )烧基、雜芳基（q $ ) 烧基、（Ch2)雙環芳基(Cl-5)烧基、雜（C8_12)雙環芳基(Ci 5) 烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（c9-12)雙環烷基、雜（Cm)雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9-K)雙環芳基及雜 (C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且 R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、羰基氧基、（c^o)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（c1M())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（qMd 烷基、鹵基（Ch〇)烷基、羥基（(^_10)烷基、羰基（C^o)烷基、硫代羰基（ChG)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基 (Q-io)烷基、（(：卜1())氮烷基、（C卜10)氧烷基、（(：!-!〇)酮基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（C3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜 (〇3_12)環烧基（(1：1_10)炫基、芳基（(1：1-10)烧基、雜（〇1-10)芳基（cv5)烷基、（c9_12)雙環芳基（Cl_5)烷基、雜（C8-12)雙環芳基（Ci-5)烷基、雜（Cho)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3-12) 環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Cho)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。於又另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式 125686-1 -126- 200823214

其中 g2為脫離基。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

其中 G2為脫離基。於進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式

於又進一步具體實施例中，此種化合物係包含下

COOH 於又再進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式 125686-1 •127· 200823214

其中 5糸為不存在，或連結基，提供1，2,3, 4, 5, 6,7或8個原子分隔在0與丫5所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為-Yi _Ri 2 ; R2 為-Y] -Rj 3 ; 與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供i或2個原子刀隔在R! 2或Ri 3與Υι或A所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R5與R6各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、乳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1-1G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺酿基、（ClM〇)燒基、鹵基（C卜10)烷基、羰基（Ci3)烧基、硫代羰基（C〗·3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烧基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C312)環烷基（C卜5)院基、雜（Cm)環烷基（Ci·5)烧基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（C!—5)烷基、（C：9-〗2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (Ch2)雙環芳基（U烷基、（C3]2)環烷基、雜（c3_l2)環烷基、（CH2)雙環烧基、雜（Cm)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C9·!2)雙環芳基及雜（Co!2)雙環芳基，各經取代或未經取代； 125686-1 -128- 200823214 r7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（q-5) 烧基，各經取代或未經取代；

Rl 2與R13各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、輕基 '烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、I炭基、胺基、（q _ i G)烧胺基、績醯胺基、亞胺基、績醯基、亞石頁醯基、（C^丨0 )烧基、鹵基（Cl -1 〇 )烧基、幾基（C卜3戚基、硫代幾基（Ci-3)烧基、績基（Ci-3)娱:基、亞續醯基（c1-3) 烧基、胺基（Ch〇)烷基、亞胺基（Ci·3)烷基、（c3-12)環烷基（Cl-5)烧基、雜（C3-12)環烧基(Cl-5)烧基、芳基（Ch〇)燒基、雜芳基^·5)烧基、（Cm)雙環芳基（(^_5)烧基、雜 (C8 -12)雙環方基(q _5)烧基、（C；3 ·丨2)環烧基、雜（c3 _丨2)環烧基、（Cm)雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cm)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或&2與心3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且

Gi與G4各獨立為脫離基。於另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

'係為不存在，或連結基，^ 原子分隔在0與γ5所連接N之間，之原子係選自包括碳、氧、氮及 ’提供U 3, 4, 5, 6, 7或8個其中提供分隔之連結基亂及硫； 125686-1 -129- 200823214

Ri 為％ -Ri 2 ; R〗為·"Y2 -Ri 3 ; 义與丫2各獨立為不存在，或連結基，提供個原子分隔在^或^料或^連接環之^其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；心與心各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、燒氧基、芳氧基、雜芳基氧基、戴基、胺基、（Gmo)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch〇)烷基、鹵基（CH〇)烷基、羰基（CH)烧基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Ci 3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烧基、胺基（ChG)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C3 i2)環烷基（Cu)烷基、雜（c：3·丨d環烷基（Ci 5)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、（C9]2)雙環芳基（Cl-5)烷基、雜 (C8 -1 2 )雙環芳基（Ci _ 5 )烷基、（C3 _丨2 )環烧基、雜（C3 M 2 )環烷基、（〇9·12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (Cm)雙環芳基及雜（Ch2)雙環芳基，各經取代或未經取代； R7係選自包括氫、鹵基、經基、烧氧基、胺基及（q _ 5) 烷基，各經取代或未經取代；

Ri2與R13各獨立選自包括氫、_基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch〇)烷基、鹵基（q_10)烷基、羰基（〇ν3)烷基、硫代羰基（C^)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（C^) 125686-1 -130- 200823214 烧基、胺基烷基、亞胺基（Ch)烧基、（(Vi2)環燒基（Q-5)烧基、雜（C3-12)環烷基(Cl_5)烧基、芳基(Ci i〇)燒基、雜芳基（Cu)烷基、（Ch2)雙環芳基（Cu)烷基、雜 ^-:^雙環方基^丨-^烧基〜❿-^環烧基〜雜仏-^環烧基、（Cm)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_12)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或Ri2與1^3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R3〇與化31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (4-10)烧氧基、（C4M2)芳氧基、雜（Cl_1〇)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1_1G)烷基、函基（C1-1G)烷基、羥基 (cv10)烧基、羰基（c1-10)烷基、硫代羰基（Ci i〇)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（Ci l())烷基、氮（Ci iG)烷基、亞胺基（<^-10)烷基、（c3-12)環烷基（q_5)烷基、雜（C312) 環烷基（(ν10)烷基、芳基（Cii〇)烷基、雜（Cii〇)芳基（Ci_y 烷基、（c^2)雙環芳基（c1-5)烷基、雜（c8-i2)雙環芳基(Ci-5) 烷基、雜（q-M)烷基、（C312)環烷基、雜（c3i2)環烷基、 (Cm)雙環燒基、雜（c3M2)雙環烧基' (C412)芳基、雜 (Cl-1G)芳基、（C9_12)雙環芳基及雜（c4M2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或化❽與^〗係一起採用以形成經取代或未經取代之環’或G與γ5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且 Gi為脫離基。 125686-1 -131· 200823214 於又另-項具體實^中，此種化合㈣ R I5 1°2 力承: 〇、Y^NR3〇R31 其中 5 Y5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在〇與丫5所連接NU巾提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為-Yj -Ri 2 ; R2 為-Y2 -Rj 3 ; γι與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供個原子分隔在尺^或％3與'或1所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Rs與R6各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-10)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞確基、（q-10)烷基、鹵基（c1M0)烷基、羰基（ci 3)烷基、硫代魏基（Ci_3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烧基、胺基（Cl-10)烧基、亞胺基（Cl·3 )烧基、（C3M 2)環烧基仏-5)烧基、雜（Ch2)環烷基（Ch)院基、芳基（CH〇)烷基、雜芳基（Ci-5)烷基、（C9_u)雙環芳基（C卜5)烷基、雜 (匸8 - 1 2 )雙環¥基(C! · 5 )院基、（C3 - i 2 )環烧基、雜（C3 ] 2 )環烧基、（C9 - 1 2 )雙環院基、雜（C3 · i 2)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙環芳基及雜（C4 -1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取 !25686-1 -132- 200823214 代；尺7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci 5) 烧基’各經取代或未經取代；

Ri2與Ri3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、 fe基、{Cl _ i Q )烧胺基、績酿胺基、亞胺基、績酿基、亞 ~ ®组基、（Cl - 1 0 )烧基、鹵基（q· i 〇 )烧基、罗炭基（q _ 3 )烧基、硫代羰基（<^·3)烷基、磺醯基（C^)烷基、亞磺醯基（Cl 3) 烷基、胺基（Cho)烧基、亞胺基（U烧基、（c3_12)環烧基（c卜5)燒基、雜（C3_12)環烷基（Ch)烷基、芳基（(：1-1())烷基、雜芳基d 5 )烷基、（c9· 12)雙環芳基（C!· 5)烷基、雜 (C8 -1 2 )雙環方基（C卜5 )烧基、（C3 _丨2 )環烧基、雜（c3 _ i 2 )環烧基、（Cy2)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_i2)雙環芳基及雜（C4M2)雙環芳基，各經取代或未經取代’或Ri2與心3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；

Rso與RS1各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Q-10)烧氧基、（C4_12)芳氧基、雜（(^-10)芳氧基、羰基、氧基魏基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、石黃醯基、亞磺醯基、（C1MG)烷基、鹵基（ChG)烷基、羥基 (Cho)烧基、羰基（c1MG)烷基、硫代羰基（C卜1G)烷基、磺酸基（c1MG)烷基、亞磺醯基（Ci-i())烷基、氮（Ci ig)烷基、亞胺基（c1M())烷基、（c3-l2)環烷基（c卜5)烷基、雜（C312) 環烷基（Cb10)烷基、芳基（c卜1〇)烷基、雜（c卜1〇)芳基（Ci5) 125686-1 -133 - 200823214 烧基、（C9]2)雙環芳基(¢^5)烧基、雜（C8_12)雙環芳基(Ci 5) 烷基、雜（Chg)烷基、（c312)環烷基、雜（c3M2)環烷基、 (Cm)雙環烷基、雜（C3_12)雙環烷基、（c4M2)芳基、雜 (Cl·10)芳基、（C9-l2)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或仏❹與化^係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或以3〇與Y5係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且

Gi 〇為脫離基。於又再另一項具體實施例中，此種化合物係包含下式

Ys係為不存在，或連結基，提供丨，2, 3, 4, 5, 6, 7或8個原子分隔在〇與Y5所連接N之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括破、氧、氮及硫；

Ri 為-Yi -Ri 2 ; R2 為 _Y) -Ri 3 ;

Yi與I各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在尺12或尺13與Υΐ或A所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R5與心各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、搜基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl-10)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃 125686-1 -134- 200823214 醯基、（Cp10)烷基、鹵基（〇ν10)烷基、羰基（c^)烷基、硫代羰基（Ci_3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Ci-3) 烷基、胺基烷基、亞胺基（Cu)烧基、（C3-12)環烷基（Cl-5)燒基、雜（C3-12)環烧基（Cl-5)烧基、芳基（C卜10)烧基、雜芳基（Cu)烷基、（c9_12)雙環芳基（Cu)烷基、雜 ((^8-12)雙環芳基（(：1_5)烷基、（〇：3-12)環烷基、雜（(：3-12)環烷基、（C9 - 1 2 )雙環烧基、雜（C3 -1 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代； R?係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Ci-5) 烷基，各經取代或未經取代； R1 2與Ri 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl - 1 Q )烧胺基、續龜胺基、亞胺基、續酿基、亞石黃醯基、（C卜10)烷基、鹵基（Cl-10)烷基、羰基（U烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci-3)烷基、亞磺醯基（Cl 3) 烧基、胺基（Ch〇)烷基、亞胺基（q-3)烷基、（c3_12)環烷基（Ci·5)烷基、雜（cs]2)環烷基（U烷基、芳基（〇卜10)烷基、雜芳基（Ci-5)烧基、（CVn)雙環芳基5)烧基、雜 (c8-12)雙環芳基(Cl_5)烧基、（c3-12)環烷基、雜（c3-i2)環垸基、（C9 -12)雙環烧基、雜（C：3 - i2)雙環烧基、芳基、雜芳基、 (〇9_12)雙環芳基及雜（C4-!2)雙環芳基，各經取代或未經取代’或以12與Ri3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； 125686-1 -135- 200823214 R3 0與R31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cb10)烷氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Cho)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（C1M())烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（CW())烷基、鹵基（Cho)烷基、羥基 (〇：卜10)烷基、羰基（(：〗·“)烷基、硫代羰基（Cl_10)烷基、磺醯基（Cho)烷基、亞磺醯基（CiiG)烷基、氮（Chg)烷基、亞胺基（q-M)烷基' (c3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（C3 i2) 環烧基（Ch〇)烧基、芳基（Cim〇)烷基、雜芳基（u

烧基、（Cm)雙環芳基（c卜5)烧基、雜（C812)雙環芳基(U 烧基、雜（Chq)烧基、（Cm)環烧基、雜说_12)環烷基、 (Ch2)雙環燒基、雜（CVi2)雙環烷基、（Cm)芳基、雜 (Cho)芳基、（cvu)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代，或^❹與汉^係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或&〇與A係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且

Gi 〇為脫離基。於進-步具體實施例二'種化合物係包含下式 R6xS^hRi r7八 n^n广Yy/NR30r31 Η 5 其中肩早八匕户一、，、。丞7狹供原子/刀隔在〇與'所連接 ^ ^ . A 耘供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；

Ri 為-Yi -Ri 2 ; 125686-1 -136 - 200823214 R2 為 _Y。-Rj 3 ;

Yi與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在1^2或1^3與1或¥2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； ^與心各獨立選自包括氫、鹵基 '硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（ci · 1 〇 )烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C卜1〇)烷基 '鹵基（(^_1〇)烷基、羰基烷基、硫代羰基（c^)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci 3) 烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（c1-3)烧基、（c3_12)環烷基（C!·5)燒基、雜（C3_12)環烷基（Ch)烧基、芳基（c卜10)烷基、雜芳基（U烷基、（C9-12)雙環芳基（C卜5)烷基、雜 (Cm)雙環芳基(Cu)烧基、（C3_12)環烧基、雜（c3_12)環烷基、（C9 -1 2 )雙環烧基、雜（C3 _ i 2 )雙環烧基、芳基、雜芳基、 (C9 -1 2 )雙環芳基及雜（C4 - 1 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代；化7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（(^-5) 烷基，各經取代或未經取代；尺12與Ri 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（Cl - i Q )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、績醯基、亞磺醯基、（Cho)烧基、鹵基(Ch〇)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（(^·3)烷基、亞磺醯基（Ci_3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烷 125686-1 -137- 200823214 基（C!-5)烧基、雜（C：3·!2)環烧基（U烧基、芳基（Ci i())烧基、雜芳基（C!-5)烧基、（C：9」2)雙環芳基烷基、雜 (Q-丨2)雙環芳基（Cu)烧基、（C3]2)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（Q-i2)雙環烷基、雜（c^2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9_12)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代’或Ri2與13係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R3〇與化31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Chio)烷氧基、（c4_12)芳氧基、雜（Cwo)芳氧基、羰基、乳基^基、胺基、（Ci - i 〇 )烧胺基、績醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（ChG)烷基、鹵基（ChG)烷基、羥基 ((ν10)烧基、羰基（Cuo)烷基、硫代羰基（ClM〇)烷基、磺醯基（C^o)烷基、亞磺醯基（C11G)烷基、氮（C11G)烷基、亞胺基（Cuo)烷基、（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（c3_i2) 環烷基（〇ν10)烷基、芳基（cii〇)烷基、雜（€卜1〇)芳基（Cu) 烧基、（Ch2)雙環芳基(Ch)烧基、雜（c8_12)雙環芳基(U 烧基、雜（Chg)烷基、（c3-l2)環烷基、雜（c3_l2)環烷基、 (c9-12)雙環烷基、雜（c3M2)雙環烷基、（c4_l2)芳基、雜 (Q-io)芳基、（C9_12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R3❹與R31係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R3 〇與Y5係一起採用以形成經取代或未經取代之環。於又進一步具體實施例中，此種化合物係包含下式 125686-1 -138- 200823214

其中 Υ5係為不存在，或連結基，提供1，2,3,4,5,6,7或8個原子分隔在0與丫5所連接Ν之間，其中提供分隔之連結其之原子係選自包括碳、氧、氮及硫；土 R!為 _Yl -Rj 2 ; R2為-Y2_Ri3 ; Υι與Y2各獨立為不存在，或連結基，提供1或2個原子分隔在尺12或&3與Υι或Υ2所連接環之間，其中提供分隔之連結基之原子係選自包括碳、氧、氮及硫； R5與Re各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1 -1 0 )燒胺基、續醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞石黃醯基、（(ν10)烷基、鹵基（C1M0)烷基、羰基（c13)烷基、硫代羰基（Ci-3)烷基、磺醯基（Ci_3)烷基、亞磺醯基（Cl_3) 烧基、胺基（Chg)烷基、亞胺基（q-3)烷基、（C3M2)環烷基（Cl · 5 )烧基 '雜（C3 -1 2 )¾炫•基（Cl - 5 )烧基、芳基（Cl -1 〇 )烧基、雜芳基（U烷基、（c9_12)雙環芳基（u烷基、雜 (C8-12)雙環芳基（Cu)烷基、（C3-12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9M 2)雙環烷基、雜（Cy 2)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9M 2)雙環芳基及雜（Cn 2)雙環芳基，各經取代或未經取代；以7係選自包括氫、鹵基、羥基、烷氧基、胺基及（Cl-5) 125686-1 -139- 200823214 烷基’各經取代或未經取代； R1 2與Ri 3各獨立選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、經基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、魏基、胺基、（C! 4 G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ch〇)烷基、鹵基(Ch〇)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代羰基（C卜3)烷基、磺醯基（C卜3)烷基、亞磺醯基（Cb3) 烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ch)烷基、（C3-12)環烷基(A-5)烷基、雜（c3_12)環烷基（Cu)烷基、芳基（Cp10)烷基、雜芳基（u烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜 ^-丨^雙環芳基^^烷基〜^-^環烷基〜雜^-^環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、 (C9-12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代’或R〗2與心3係一起採用以形成經取代或未經取代之環； R3 0與R31各獨立選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧基、 (Cl-10)烧氧基、（C4· 12)芳氧基、雜（Cl-10)芳氧基、Μ基' 氧基羰基、胺基、（Chg)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Clm)烷基、鹵基（Cho)烷基、羥基 (c^o)烷基、羰基（c1MQ)烷基、硫代羰基（c^o)烷基、磺醯基（Cho)烧基、亞續酿基烧基、氮（Cho)烧基、亞胺基（Ci-w)烷基、（c3-12)環烷基（Cu)烷基、雜（c3_12) 環烧基（Cho)烷基、芳基（Cho)烷基、雜（Cho)芳基（Ci-5) 烷基、（Ch2)雙環芳基(Cm)说基、雜（c8-12)雙環芳基(Ch) 烷基、雜（Cho)烷基、（C3_l2)環烷基、雜（c3_12)環烷基、 125686-1 -140- 200823214 (c9-12)雙環烧基、雜（C3-i2)雙環燒基、（c 、 (Ch〇)芳基、（C^2)雙環芳基及雜Aw)雙環芳基^各經弋或未取代’或R3。與R3丨係一起採用以形成經取代或未經取代之環，或R3g^係-起採用以形成經取代或未經取代之環；且 G! i為脫離基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之一種變型中A為CR2 5在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，\為0125。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，A2*CR25。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中’ As為CR2 5。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，A4為CR25。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，Υι係選自包括-CH2-、-NH·、-〇-及各。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種 ά:型中’ Yi係選自包括-〇、-(CR〗9 R2 〇 )m -、_nr2〗_、各及 -S-CH2- ; m係選自包括〇, 1，2, 3, 4及5 ; R19與R2〇係選自包括氫、鹵基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (Cl -1 Q )烧胺基、績隨胺基、亞胺基、績醯基、亞績醯基、（q ^ q ) 烷基、鹵基(Cho)烷基、羰基(Cu)烧基、硫代羰基(c1-3)燒基、^頁酿基（Cl · 3 )烧基、亞^頁酿基（Cl · 3 )烧基、胺基（Cl _ 1 Q )垸基、亞胺基（Cu)烷基、（C3_12)環烷基（Cu)烷基、雜（c3_12：) 125686-1 -141 - 200823214 環烷基（c卜ο烷基、芳基烷基、雜芳基^5)烷基、 (Ch2)雙環芳基（C卜5)烧基、雜（Ch2)雙環芳基（Ci5)烧基、 (C3_12)環烧基、雜（c3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜（C312) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（Cm)雙環芳基及雜（CH2)雙環芳基，各經取代或未經取代，或&9與&2係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且RS1係選自包括氫、羰基氧基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（q 10) 烧胺基、％醯胺基、亞胺基、續醯基、亞續醯基、（Ch 〇) 烷基、鹵基（C^o)烷基、羰基（c1-s)烧基、硫代羰基（Ci3)燒基、績醯基（q·3)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基(Cii〇)烷基、亞胺基（CV3)烷基、（c3_12)環烷基（Ci-5)烷基、雜（c3_12) 環烷基（Cu)烷基、芳基（c1-1〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (C^2)雙環芳基（Ci_5)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl-5)烷基、 (匸3-12)環烷基、雜（<：3_12)環烷基、（€9-12)雙環烷基、雜（(：3-12) 雙環烷基、芳基、雜芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代，或R21與R12係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種It型中’ Yi為-C(0)-NR2 3 -;且r2 3係選自包括氫、魏基、 (Cl-10)烧基、鹵基（Cbio)烧基、緵基（Ci-3)烧基、硫代幾基 (Α_3)烷基、磺醯基（c1-3)烧基、亞磺醯基（Ch)烷基、胺基 (Cho)烷基、亞胺基（Ch)烧基、（c3-12)環烷基（Cu)烧基、雜（Cm)環烷基（cv5)烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（U 烷基、（c3-12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、芳基及雜芳基，各 125686-1 •142- 200823214 經取代或未經取代，或尺^與％2係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，Yi 為-C(0)-0-。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，且r23係選自包括氫、羰基、（Ci i〇) 烷基、鹵基(C^G)烧基、羰基(Cu)烧基、硫代羰基(Ci3)烷基、續醯基（q·3)烧基、亞磺醯基（C1·3)烧基、胺基（C110)烷基、亞胺基（q-3)烧基、（C3_12)環烷基（c卜5)烧基 '雜（(Vi2) 環烧基（C〗-5)院基、芳基（c1-1〇)烷基、雜芳基（U烷基、 (C3-I2)環烷基、雜（Ch2)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與心2係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，Y2係選自包括·CH2-、__、·〇_及各。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中’ Y2係選自包括-0_、-(CR19R20)m-、-NR21-、各及 -S-CH2- ; m係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ; R19與R2〇係選自包括氫、_基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、 (C1 -1 0 )烧胺基、項醯胺基、亞胺基、績醯基、亞續醯基、（q M 〇 ) 烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Ci-3)烧基、硫代羰基（U烷基、磺醯基（CV3)烧基、亞磺醯基（Cu)烧基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Cu)烧基、（C3_12)環烷基（Cu)烧基、雜（c3-12) 環烷基（Ci-5)烷基、芳基（Cb1〇)烷基、雜芳基（Cu)烷基、 125686-1 -143- 200823214 (C9 - 1 2 )雙J衣方基（Cl · 5 )烧基、雜（Cn 2 )雙環芳基（C卜5 )烧基、 (C3_12)環烷基、雜（C3-12)環烷基、（C9_12)雙環烷基、雜（c3_12) 雙環烧基、芳基、雜芳基、（C9 · i 2 )雙環芳基及雜（C4 _ i 2 )雙環芳基，各經取代或未經取代，或& 9與Ri3係一起採用以形成經取代或未經取代之環；且R2丨係選自包括氫、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（Ci i〇) 烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci i〇) 烧基、鹵基烧基、羰基(Cu)烧基、硫代羰基(Cl_3)烷基、磺醯基（Cu)烧基、亞磺醯基（Ch)烧基、胺基(Cl_1〇腺基、亞胺基（Ch)烧基、（C3-12)環烷基（Ch)烷基、雜（C3-12) 環烷基（Cu)烷基、芳基（c1M〇)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (Ch2)雙環芳基（Cu)燒基、雜（c8-12)雙環芳基(Cu)烷基、 (^^環烧基〜雜^-^環烷基^^^雙環烷基〜雜^心) 雙環烧基、芳基、雜芳基、（c9_12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基’各經取代或未經取代，或R2〗與& 3係一起採用以形成經取代或未經取代之環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，Y3係選自包括_CH2-、_NH_、_〇_及各。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Y3係選自包括-0、_(CRl9R2〇)m-、_抓21_、_s_ 及-S_CH2 - ; m係選自包括0, 1，2, 3, 4及5 ; R19與R20係選自包括氫、鹵基、氰基、硫基、氧基、經基、幾基氧基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cl - i 〇 )烧胺基、績隨胺基、亞胺基、續醯基、亞石黃 125686-1 -144- 200823214 醯基、（Ch〇)烷基、鹵基（Cho)烷基、羰基（Cu)烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（Cu)烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（Ci-3)烷基、（C3-12)環烷基（Cu)烷基、雜（Cm)環烧基（Ci-s)烧基、芳基（Cho)烧基、雜芳基 (CV5)烧基、（C9_12)雙環芳基(Ch)烧基、雜（C8_12)雙環芳基 (Ch)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3M2)雙環烷基、芳基、雜芳基、（Ch2)雙環芳基及秦雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且r21係選自包括氫、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、氧基羰基、（Q _ i G)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cho)烷基、鹵基（Cl-1〇)烷基、羰基（Ci 3)烷基、硫代羰基（Ci·3)烷基、磺醯基（Cl-3)烷基、亞磺醯基（Ci3)烷基、胺基（Cho)烷基、亞胺基（CH)烧基、（c3_12)環烷基(C卜5) 烧基、雜（Ch2)環烷基（Cl·5)烷基、芳基（Ci_i〇)烷基、雜芳基（ci_5)烧基、（CVu)雙環芳基（c1-s)燒基、雜（c8-12)雙環芳 ( 基（Ch)烧基、（c3-12)環烷基、雜（C3-i2)環烷基、扣912)雙環烷基、雜（C^2)雙環烷基 '芳基、雜芳基、i雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，Y3係不存在。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，-Y3-RM係選自包括芳基、雜芳基、％ η)雙環芳基及雜（Cm)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一 125686-1 -145 - 200823214 步變型中，Z為N。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種^型中，Ζι為N。在各上述具體實施例與變里之化合物與方法之又另一種變型中，&為n。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中， 4為N。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進 v臺3L中，Z4為N。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進-步變型中，Z5_。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，Z、&、☆、 4及各為C。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，2、4、22、23、24及25各為。。、彳在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種支型中，Rl係選自包括氳、鹵基、胺基、院氧基、羰基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（A 、元土雜（cs _!2)環燒基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Ri為經取代或未經取代之六氫吡啶基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，&為經取代或未經取代之1-甲基（六氫吡啶_4•基）。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，R2係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、（Ci ι〇) 烷基、雜（C"2)環烷基及芳基，各經取代或未經取代。| 各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，R2為氫。 y 在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變 125686-1 -146 - 200823214 Π /、選自包括氯、幽基及經取代或未經取代之(CH) 二二广上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另 _夂里中’ R4為甲基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，〜為三氟甲基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進-步變型中，r4 為經取代或未經取代之氧燒基。在各上述具體實施例與變 4 31之化合物與方法之又進一步變型中，心為經取代或未經取代之燒氧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，心為經取代或未經取代之芳氧基。 \ 在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，R4為-Y^R27 ; Y4係為不存在，或連結基，提供個原子分隔在R27與Y4所連接環之間；且R27係選自包括氯、齒基、確基、氰基、硫基、氧基、經基1基氧基、 (C^o)院氧基、（Cm)芳氧基、雜（Ci_i〇)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、烷基、鹵基〇烷基、羥基（Chq)烷基、羰基（c1MG)烷基、硫代羰基（Ciig)烷基、磺醯基（<:卜1())烷基、亞磺醯基（Cl-l())烷基、氮烷基、 (。卜^氧烧基^^酮基烷基〜亞胺基说^烷基、％^ 環烷基（U烷基、雜（C3]2)環烷基（<：卜10)烷基、芳基（(：〗_〗〇) 烧基、雜（Cho)芳基(Ch)烧基、（c9-12)雙環芳基(Ch)烧基、雜（Cm)雙環芳基（C〗·5)烷基、雜（Cuo)烷基、（c3_12)環烷基、雜（C：3 - 1 2 )¼烧基、（C9 -1 2 )雙環烧基、雜（C3 -! 2 )雙環烧基、 (。4-12)芳基、雜0^1-10)芳基、（〇9-12)雙環芳基及雜(^4-12)雙 125686-1 -147- 200823214 環芳基，各經取代或未經取代。在一種變型中，γ4係選自包括-CH2 -、-ΝΗ-、-0-及_S-。在另一種變型中，γ4係不存在。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中’ R4為-OR2 7 ’且R2 7係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Chg)烷氧基、（c4_12) 芳氧基、雜（Ci _ i 〇 )芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（C^io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Cwo)烷基、鹵基（C1M0)烷基、羥基（cv10)烷基、羰基（Ci-io)烷基、硫代羰基（c^o)烷基、磺醯基（c1M0)烷基、亞磺酿基（cwo)烷基、（cwo)氮烷基、（(ν10)氧烷基、（q_10) _基烷基、亞胺基烷基、（c3_12)環烷基（Cu)烧基、雜（C3-12)環烧基（C^o)烧基、芳基（Ci-io)烧基、雜（(^-10)芳基（Cl·5)烷基、（c9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8_12)雙環芳基（Cl - 5 )烧基、雜（Cl -1 〇 )烧基、（C3 - 1 2 )¾院基、雜（C3 -1 2 )環烧基、（c9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4_12)芳基、雜 (Cl-ίο)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，R4為-SR27，且R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Chg)烷氧基、（c4_12) 芳氧基、雜（Cho)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（(V10)烷基、鹵基（(ν10)烷基、羥基（(：卜10)烷基、羰 -148- 125686-1 200823214 基（CbM)烷基、硫代羰基（Ci-io)烷基、磺醯基（cwo)烷基、亞磺醯基（Ci -丨〇)烧基、（Ci - i 〇)氮烧基、（Ci -丨〇)氧烧基、（Ci _ i Q) 酮基烷基、亞胺基（Cho)烷基、（c3-12)環烷基（Ci-5)烧基、雜（c3-12)環烷基（Ci-io)烷基、芳基（C^o)烷基、雜（Ci-M)芳基（Ci·5)烷基、（C9_12)雙環芳基(Ch)烷基、雜（C8_12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（Cho)烷基、（C3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（c3_12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (Qmo)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（c4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，R4為-NR28-R27 ; R27係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、氧基、羥基、羰基氧基、（Cho)烧氧基、（c4_12) 芳氧基、雜（C^g)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基羰基、胺基、（Ci-io)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（cv10)烷基、鹵基（c^o)烷基、羥基（Cho)烷基、羰基（Cbw)烷基、硫代羰基（Cbw)烷基、磺醯基（Cb1G)烷基、亞磺醯基（cwo)烷基、（Ci-io)氮烷基、（CV10)氧烷基、（cwo) 酮基烷基、亞胺基（ChG)烷基、（C3-12)環烷基（(^_5)烷基、雜（C3-12)環烷基（CVu)烷基、芳基（CbM)烷基、雜（CbM)芳基（Cu)烷基、（C9-12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（c8-12)雙環芳基（Ci-5)烧基 '雜（Chg)烷基、（C3_12)環烷基、雜（c3-12)環烷基、（C9-12)雙環烷基、雜（C3-12)雙環烷基、（c4-12)芳基、雜 (q-io)芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4-12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且R28係選自包括氫、氧基、羥基、羰基氧 125686-1 -149- 200823214 基、（Cho)烧氧基、（C4-12)芳氧基、雜（Cho)芳氧基、羰基、氧基羰基、胺基、（Cho)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基 '磺醯基、亞磺醯基、（C^o)烷基、鹵基（C^o)烷基、羥基（Cho) 烷基 '羰基（Cho)烷基、硫代羰基（c^g)烷基、磺醯基（ChJ 烧基、亞磺醯基（C^o)烷基、（C^o)氮烷基、亞胺基（ChJ 烧基、（C3_12)環烷基（C卜5)烷基、雜（C3-12)環烷基烷基、芳基（Ch〇)烷基、雜（C1M0)芳基（(：卜5)烧基、（C9_12)雙環芳基（Cu)烧基、雜（c8_12)雙環芳基（Cu)烷基、雜（(ν10)烷基、（c3-12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、（c9_12)雙環烷基、雜 (c3-12)雙環烷基、（C4-12)芳基、雜（Ci-M)芳基、（C9-12)雙環芳基及雜（C4_l2)雙環芳基，各經取代或未經取代。在一種變型中，R2 8係選自包括氫與經取代或未經取代之（C15)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中’ R5係選自包括氫、鹵基及經取代或未經取代之 (C卜5)烧基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，&為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，心為_基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，&為經取代或未經取代之（Cu)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，h係選自包括氫、齒基、胺基、羰基、烷氧基及（Ci5) 烷基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，心為經取代或未經取代 125686-1 •150- 200823214 之（Ci J )烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另種麦型中，以6為鹵基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，心係選自包括甲基、乙基、異丙基及環丙基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，R7係選自包括氫、羥基、胺基及（Ci _ $)烧基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，r7為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，Ri 2係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、羰基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（Ci i〇) 烧基、雜（Ch2)環烷基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，Ri3係選自包括氫、鹵基、胺基、烷氧基、羰基氧基、胺基羰基、磺醯基、羰基胺基、磺醯基胺基、（Ci_ig)烷基、雜（^3 -1 2 )環烧基及芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，1114係選自包括鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、（C1_1Q)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（C1-1())烷基、鹵基(c卜10)烷基、羰基（Cl_3)烷基、硫代羰基（Cl 3)烷基、磺酸基（Cr—)烷基、亞磺醯基（Cl_3)烷基、胺基（Cl_1())烷基、亞胺基（(V3)烧基、（C3_12)環烷基(Ch)烷基、雜（C3-12)環烷基 (Ch)烧基、芳基(Ch〇)烷基、雜芳基（Ch)烷基、（c9-12)雙 125686-1 -151 - 200823214 環芳基（C卜5)炫基、雜（Ch2)雙環芳基（Ci 5)烧基、A n)環烷基、雜（Cm)環烷基、（Ch2)雙環烷基、雜雙環烷基、芳基、雜芳基、（cvy雙環芳基及雜（CVi2)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變型中，Rm係選自包括（C312)環= 基、雜（Cm)環烷基、（CVu)雙環烷基、雜（C312)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c^2)雙環芳基及雜（C412)雙環芳基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，R14係選自包括芳基及雜芳基，各被取代基取代，取代基選自包括1¾基、羰基、（C15)烷基、烷氧基、胺基羰基、胺基及磺醯基，各經取代或未經取代。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，R15係選自包括（Cho)烷基、-OR22、_C(〇)-R22、 -NR23-C(0>R22 > -C(0>NR23-R22 ^ -S02-R22 > -NR23-S02-R22a -S〇2_NR23R24 ; R22係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳基氧基、羰基、胺基、 (Ci -! 〇)烷胺基、磺醯胺基、亞胺基、磺醯基、亞磺醯基、（Ci _ i 〇) 院基、鹵基（C^Q)烷基、羰基（Cl_3)烧基、硫代羰基（Ci_3)^ 基、磺醯基（u烧基、亞磺醯基（Cl-3)院基、胺基(Ci-io)燒基、亞胺基（c!·3)烷基、（c3-12)環烷基（Cl_5)烷基、雜（C312) 環烷基（Cu)烷基、芳基（Cl_10)烷基、雜芳基（Ci 5)烷基、 (Α-ΐ2)雙環芳基（m烧基、雜（c8_12)雙環芳基（Ci_5)烧基、 (〔3-12)環烷基、雜（(:3_12)環烷基、（(:9-12)雙環烷基、雜（(:3-12) 雙％燒基、方基、雜芳基、（C9 _丨2 )雙壤方基及雜（C4 _丨2 )雙環 125686-1 -152- 200823214 芳基’各經取代或未經取代；且& 3與R2 4各獨立選自包括氫、羰基、（Cho)烧基、鹵基（Ch〇)烷基、羰基（Ch)烧基、硫代#厌基（C! - 3 )烧基、石黃酷基（C! - 3 )烧基、亞石黃醯基（q · 3 )烧基、胺基（Ci · i 〇 )烧基、亞胺基（C卜3 )烧基、（C3 -丨2 )環烧基（q _ 5 ) 烷基、雜（Cm)環烷基（Cm)烧基、芳基（C1M0)烷基、雜芳基（Ch)烧基、（C3_12)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R2 3與R2 4係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，r16為_Nr23-C(〇)-r22 ; r22係選自包括氫、鹵基、硝基、氰基、硫基、羥基、烧氧基、芳氧基、雜芳基氧基、参厌基、胺基、（Cl · 1 Q )院胺基、續酿胺基、亞胺基、績酿基、亞石黃醯基、（Cl - 1 〇 )烧基、鹵基（Ci - i 〇 )烧基、幾基（C! - 3 )烧基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基（(^_3)烷基、胺基（c^o)烷基、亞胺基(CV3)烧基、（c3M2)環烷基(cv5) 烷基、雜（c3-12)環烷基（C卜5)烷基、芳基（Cho)烷基、雜芳基（Cl-5)烧基、（C9-12)雙環芳基（Cl-5)烧基、雜（C8-! 2)雙環芳基(^1-5)烧基、（〇3-12)環烧基、雜（。3-12)環烧基、（匸9-12)雙環烷基、雜（c3-12)雙環烷基、芳基、雜芳基、（c9-12)雙環芳基及雜（C4_12)雙環芳基，各經取代或未經取代；且R23係選自包括氫、羰基、（CV10)烷基、鹵基（Cwo)烷基、羰基（Cb3) 烷基、硫代羰基（Cu)烷基、磺醯基（Cu)烷基、亞磺醯基 (Cb3)烷基、胺基（Ci-io)烷基、亞胺基（U烷基、（c3_12)環烷基（CV5)烷基、雜（c3-12)環烷基（Ci-5)烷基、芳基（C卜10)烷 125686-1 -153- 200823214 基、雜芳基（Cm)烧基、（Cm)環烷基、雜（C3_12)環烷基、芳基及雜芳基，各經取代或未經取代，或R23與R24係一起採用以形成環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中’汉22為經取代或未經取代之（c^6)環烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型中，為經取代或未經取代之環丙基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變部φ , D ^ ’汉23與R24係一起採用以形成碳環狀或雜環狀 (C5-iG)環。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之進乂支型中，R23與R24係一起採用以形成經取代或未經取代之六氫p比井。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，R23為氫。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進一步變型中，r25為氫。，丨在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中、’ R27為經取代或未經取代之雜環院基（Ch)烧基。在 :上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種變型 :，心為經取代或未經取代之六氫咐咬基(C13)燒基。在型t述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一種變 1中’ R27為經取代啖夫奴抱 A 代次未絰取代之1-f基（六氫吡啶斗土）（ 1 -3)燒基。在各上彼s雜無从, 辻具體Λ施例與變型之化合物與方法進-步變型中，汉27為經取代或未經取代之μ甲基（六氫峨 125686-1 -154- 200823214 啶斗基）甲基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又進一步變型中，I?為經取代或未經取代之胺基％烷基在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再進步蜒型中，I7為經取代或未經取代之二甲胺基丙基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變型中，以3〇為經取代或未經取代之（Ci_5)烷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另—種變 /、

為甲基。 3G 在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又另一種戈型中’尺31為經取代或未經取代之炫基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另為甲基。 T i 在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之另一種變 i中’ P係選自包括爷基與對·甲氧基爷基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法餐:型中，G!為鹵基。在| θ m 鱼各上述具體只施例與變型之化合物 :方法之又再另一種變型中，g2為齒基。在方也例與變型之化合物盥、體貝 " ”方法之又另-種變型中，G3為齒基。在各上述具體實施例與變型之變型Φ，r达上* ，、刀成I又再另一種虚方法之谁4 :土 °在各上述具體實施例與變型之化合物 ^法之進一步變型中，〇5為-B(oh)2。插：各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又再另一、交型中，Ys為經取代或未經取 bti m m (L】· 5 )次统基。在各上具體實施例與變型之化合物與方法之進一步變型中，Y5 ^5686-1 -155- 200823214 為乙基。在各上述具體實施例與變型之化合物與方法之又运一步變型中，Υ5為丙基。根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5-溴基-9Η-Ρ比咬并[2,3-b]吲嗓； 5-演基·8_甲基-9H_p比唆并[2,3-b]S丨嗓； 5-溴基_3,8_二甲基-9H·吡啶并[2,3七]峭哚； 5-苯基-9Ηπ比咬并[2,3-b]4丨嗓； 5-(3-(甲磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]呻哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并p，3-bH哚； Ν-(3-(9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯基）乙烷磺醯胺； 5-間_甲苯基-9H-吡啶并卩，3七]啕哚； N-環丙基-3-(9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5·基）苯磺醯胺； 5·(3·甲氧苯基）_9Η·吡啶并[2,3-bH哚； 5-(3,8-二曱基-9Hw比唆并[2,3-b]M丨嗓-5-基）-2_甲氧基-N-甲苯磺醯胺； 3-(3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-N-甲苯石黃醯胺； 3-(3,8-二甲基-9Hw比咬并[2,3_b]吲嗓-5-基）-Ν，Ν·二甲苯石黃醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并(；2,3-1^?丨哚； Ν·(3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-5-基）苯基）丙醯胺； N-環丙基K3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5·基）苯甲醯胺； Ν-(4-(9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺； 125686-1 -156- 200823214 5-(苄硫基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚； 5-(苯硫基）-9H-吡啶并[2,3_b；K丨哚； 5-(卞硫基）-8-甲基-9H-P比ϋ定弁[2,3-b]112?丨嗓； 5-(苄硫基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 7- 苄基_5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7,二氫-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3，-d]吡咯-8-酮； 8- 氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； N45-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H·二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8·基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3·二胺； Ν45-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d] 17比-8-基]-(3·嗎福^林基-丙基）-胺， [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d] 口比洛-8-基]-(1-甲基-六鼠峨σ定-4-基）·胺， 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3Μ]吡咯-8-基胺基]-乙醇； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二吡啶并p，3-b ; 4\3’-d] p比-8-基]-(1-甲基-六鼠p比唆-4-基甲基）-胺， 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3,8-二甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-8-乙基-3-甲基-9H-二p比σ定弁[2,3-b， 4V3’-d]吡咯； 125686-1 -157- 200823214 5-(3_乙院石頁酿基-苯基）-3_甲基-9H- - 4 a、，r 土一吡 π疋开 P，3-b ; 4丨，3，-d] 外匕哈各甲赌； 5-(3-乙烧績醯基-苯基）-3-甲基·9Η__^吡啶并[2,3七；4,，3,_d] P比洛各竣酸醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8_乙氧基_3_甲基_91^二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； {3-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3_甲基_9H•二吡啶并[2,从； 4*，3*-d]吡咯-8-基氧基]-丙基二甲基_胺； 2- [5-(3-乙烷磺醯基苯基>3_甲基_阳_二吡啶并[2，从； 4*，3’-d]吡咯-8·基氧基]-乙醇； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3_甲基·8_(1_甲基_六氫吡啶冬基甲氧基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d>比嘻； 3- [5_(3-乙烷磺醯基-苯基>3_甲基·9H_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯冬基氧基]-丙+醇； (R) _2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基·9Η^吡啶并[2,3七； 4’，3’-〇1>比洛-8-基氧基甲基]_丙烧二醇； (S) -2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）·3·甲基_阳_二吡啶并[2,3七； 4*，3’-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷_13_二醇； H5-(3-乙烧磺酸基-苯基）_3_甲基_阳_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙_2-醇； 5-(3_乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基|苯氧基_9H•二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 5-(3-乙燒石頁醯基-本基）_3•甲基_8_(p塞唾_5_基甲氧基）_9h_二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 125686-1 -158- 200823214 5 (3-乙燒石黃醯基-苯基）-8_(ι_乙基·六氫p比咬冰基甲氧基）·3-甲基-9H_二 ρ比 σ定并[2,3-b ; 4’，3’-d]p比洛； (S)-l-[5-(3-乙烧石黃醯基·苯基）_3_曱基-9H-二咐1咬并[2,3-b ; 4、3’-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇； (R)-l_[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_9H_二吡啶并[2,3七； 4，3’_d]p比哈-8·基氧基]•丙-2-醇； L-顯胺酸_2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基呢-二说唆并 [2,3七；4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯； L-丙胺酸-(R)-2-[5-(3-乙燒石黃醯基·苯基）_3_甲基_9凡二p比咬并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基_乙酉旨； 3-(3-溴基-5-氯-吡啶-2-基胺基）-5_氣基小(4_甲氧基-爷基）-1Η-吡畊-2-酮； 3,8-二氯-5-(3-乙烷磺醯基苯基>9凡二吡啶并[2,3七；4,，3，_幻 3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_8_(1_甲基_六氫吡啶冰基曱氧基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； (R)-l-[3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基·苯基）_9H_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]p比洛各基氧基]-丙_2-醇； 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_9H-二吡啶并[2,3七； 4，3 -d]p比洛·8_基]甲胺； 2·[5_(3-乙烷磺醯基-苯基）j甲基_9Η_二吡啶并[2，从； 4、3f-d]吡咯-8-基]甲硫醇； 2-[5-(3·乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_姐_二吡啶并[2,3七，· 4’J-d]吡咯各基]乙硫醇； 125686-1 -159- 200823214 8- 氯基-5-[3-(環丙基羧醯胺）苯基]各甲基_他二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3，-d]吡咯； 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基>3_甲基_911_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]外1： 0各-8·基]乙石危醇； 9- (3·乙烷磺醯基-苯基）-5H-吡啼并[2,3七]蚓哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-7-(三氟甲基）-9H-吡啶并[2,3-bHl哚醋酸鹽； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8-二甲基·9ίϋ σ定并[2,3-b]i卜朵 -7-羧酸； N-(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9Η·ρ比唆并[2,3七]蚓哚·7·羧醯胺； Ν-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8-二甲基 -9Ιϋ咬并[2,3-b]^噪-7-叛醢胺； N-(2-(曱氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N-(2-(二甲胺基）乙基）-N-甲基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8· 二甲基·9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； N，N-二甲基-5-(3_(乙基績醯基）苯基）_3,8_二曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7·曱基羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚 -7-基）(4-甲基六氫叶卜井小基）甲酮； 5-(3-(乙基石頁酸基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-六氫p比啡小基）乙基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5·(3-(乙基石黃醢基）苯基）-3,8-二甲基_N_(3-(4-甲基六氫p比p井 125686-1 -160- 200823214 -1-基）丙基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚 -7-基）(嗎福淋基）甲酮；一氮四圜-1-基（5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_9H-吡啶并[2,3-bH哚-7_基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]峋哚 -7-基）(p塞嗤唆-3-基）甲酮； (R) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(2·羥丙基）-3,8-二曱基-9H- 吡啶并[2,3七]吲哚_7_羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-N-(2-羥丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺； N-(2,3-二羥基丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥基-2甲基丙基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-7-羧醯胺； N-(l-乙基六氫咐咬-4-基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）-3,8-二甲基-N-p塞σ生-2-基）-9Η-ρ比唆并[2,3七]啕哚-7·羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν-(2-(2,2,2-三氟乙氧 125686-1 -161- 200823214 基）乙基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基(六氫吡啶-4-基）-9H-吡淀并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基(六氫吡啶-3-基）-9Η· 吡啶并[2,3-b]^哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]峋哚-7_羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-吵5丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-N-((l-甲基六氫吡啶斗基）甲基）-9H-吡啶并[2,3-b]钊哚-7-羧醯胺； N_(3-(二甲胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二曱基-N-(2-(四氫吡咯小基）乙基）-9Η·吡啶并[2,3-b]吲哚-7_羧醯胺； (S)_5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-曱基六氫吡 °定-3-基）-9H-p比ϋ定并[2,3-b]p5丨嗓-7-叛酿胺， (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫咐啶_3·基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺.； 5-氣基-3,8_二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡咬并 125686-1 -162- 200823214 P，3-b；Hl哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-曱基-六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-氣-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-阶51 哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-N-(2-(二曱胺基）乙基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺； 5_胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-曱腈； 5-碘基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-甲腈； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基·9Η-吡啶并|；2,3七]啕哚-7-甲月青； 5-(3•乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚_7_羧酸醯胺； 5-胺基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧酸甲酯； 5-碘基各曱基·9Η-吡啶并[2,3七]喇哚-7-羧酸甲酯； 5<3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9Η-吡啶并卩，3七]吲哚-7-羧酸甲酯； [5<3-乙烷磺醯基-苯基>3-曱基-9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-基]-甲醇； [5·(3-乙烷磺醯基-苯基>3-甲基-9H-吡啶并P，3-b]吲哚-7-基甲基]-二曱基-胺； 5Ά乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基_7_嗎福啉-4-基甲基-9H-吡咬并[2,3-b]吲嗓； 5·(3-乙烧石黃醯基-笨基）·3_甲基_7-(4·曱基-六氫p比畊-1-基 125686-1 -163- 200823214 甲基）-9H_吡啶并ρ，3-1>]4ΐ哚； 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-四氫吡咯-1_基甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]蚓哚； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]⑷哚-7-基甲基]-乙基-胺； 5<3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧酸；乙烧石黃酿基苯基）-3-曱基σ定弁[2,3-b]p5丨嗓-7· 基]-(4-甲基-六氮峨哨· -1-基）-甲嗣， 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺； 5<3_乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H·吡啶并P，3_b]啕哚-7-羧酸（3-二甲胺基-丙基）-醯胺； 5K3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7_(2H，-四唑-5-基）-9H-吡啶并[2,3-冲5丨哚； ί (3-二甲胺基-四氫吡咯小基）-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-ρ)^ σ定并[2,3-b]p弓丨嗓-7_基]-甲嗣，队乙基_5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 啕哚-7-羧醯胺；卜溴基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚·7_羧酸甲酯；心溴基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并P，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；

卜氣基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]W ^5686-1 -164- 200823214 哚-7-羧酸甲酯； 8-氣基-5-(3-乙烧績S&基-苯基）-3-甲基-9H-P比症并PJ-b]17?丨哚-7-羧酸甲酯； 5_(罕硫基）-3-甲基-9Hw比咬并[2,3-b]W卜朵-7-狻酸； 5-(苄硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）_3_甲基-9H-吡啶并P，3_b] 啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(N-乙基胺磺醯基）苯基）_8_甲氧基-3-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）-9Η·吡啶并p，3-b]钊哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫外b唆 -4·基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-7-羧醯胺； 5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-醇； 8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(四氫峨洛小基石黃酿基）苯基比啶并[2,3-b]钊哚； (R)-8-曱氧基-3-曱基-5-(3-(四氫峨洛-3-基石黃醯基）苯基)·9Η_ 吡啶并[2,3-b]吲哚； N-環丙基斗(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲噪_5_基）曱基吡啶醯胺； N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]峋哚-5-基）苯基）乙醯胺； N-(3-(8-曱氧基_3_曱基-9H-P比。定并[2,3-b]4丨嗓-5-基）苯基）環 125686-1 -165- 200823214 丙烷羧醯胺； N-環丙基-3_(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]巧丨哚-5-基）苯甲醯胺； N，N-二乙基_3_(8_甲氧基_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚_5_ 基）苯甲醯胺； 5- (苯并[d][l,3]二氧伍圜浠-5-基）-8-甲氧基_3_甲基-9H_p比σ定并[2,3-bH丨哚； 6- (8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-5-基>4H-咣烯_4_ 酮； N-(2-羥乙基）-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚_5_ 基）苯甲醯胺； (3·(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-5-基）苯基）(四氫吡咯小基）甲酮； N-乙基-3-(8-曱氧基-3-甲基-9H-p比ϋ定并[2,3-b]4丨嗓-5-基）苯石黃酸胺， 8-乙氧基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基比咬并[2,3-b] 啕哚； 8-(二氟甲氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基·9Η-ρ比π定并[2,3七]吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(2又2_三氟乙氧基>9Η-ρ比咬并[2,3-b]4丨嗓； 5-(3-(乙基石黃隨基）苯基）-3-曱基-8-((1•甲基六氫p比咬基）甲氧基）-9H_吡啶并[2,3七]吲哚； N-環丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）曱氧基>9H_ 125686-1 -166- 200823214 咐σ定并[2,3_b]吲哚i基）苯甲醯胺；孓(3-(環丙基磺醯基）苯基>3_甲基各((μ甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]峭哚； Ν-甲基-3-(3-甲基-8-((1-曱基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-9Η•吡啶并[2,3-bH丨哚·5_基）苯磺醯胺； Ν，Ν-二甲基-3-(3-甲基-8-((1_甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）_ 9H-吡啶并[2,3_bH哚-5·基）苯磺醯胺； N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）_9H_吡啶并 [2,3-bH哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； 5-(3-(乙硫基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基六氫响。定冰基）甲氧基）-9Η-^ σ定弁[2,3-b]4| 嗓； 5-(3-乙氧苯基）-3-甲基各((1·曱基六氫峨咬_ζμ基）甲氧基）_ 9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3_甲基·8_(六氫峨咬-4-基曱氧基）_ 9Η-吡啶并[2,3七>?丨哚； (S)-5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）_3_甲基-8·((ΐ_甲基四氫p比嘻基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； (R) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基·8·((1•曱基四氫峨洛基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基_Η(1-曱基四氫峨0各_2_ 基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基各(四氫吡。各_3-基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基各(四氫吡u各各基甲氧 125686-1 -167- 200823214 基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3-(5-氯基-3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）-Ν，Ν·二甲基丙小胺； Ν-(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3_b]吲哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； N-環丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）_3·甲基-9H-吡啶并 [2,3七]啕哚-5-基）苯甲醯胺； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）-N-甲苯績醯胺； 3-(8-(3-(一甲胺基）丙氧基）-3·甲基比淀并[2,3-b]i卜朵-5-基）-N-N·二甲苯磺醯胺； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）各((1-甲基六氫吡啶4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚； 3-氣基-5-(3-(乙基石頁酿基）笨基）各(六氫峨咬_4_基甲氧基）-9Η_ρ比咬并[2,3-b]H丨噪； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_((1_甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-3-(三氟甲基）-9H-吡啶并[2,3_b]峭哚； 5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）各((1_曱基六氫峨咬_4_基）甲氧基）-9Η·吡啶并[2,3七]吲哚-3-甲腈； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-7_氟基士甲基_9Η•吡啶并阳七] 吲哚-8-基氧基）·Ν，Ν·二甲基乙胺； 3- (3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）冬氟基·9Η_吡啶并[2,3七] 蚓哚冬基氧基）_Ν，Ν-二甲基丙q •胺； 3-(5-(3-(乙基續醯基）苯基）_3_甲基_9Η-吡啶并[2,3_b]p?丨哚-8_ 125686-1 •168- 200823214 基氧基）-n，n-二甲基丙-1-胺； 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H·吡啶并[2,3_b]吲哚·8_ 基氧基）-Ν，Ν-二甲基乙胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-(2-甲氧基乙氧基）各甲基-9tK 啶并[2,3-b]啕哚； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基_9H_吡啶并[2,3-bH哚-8- 基氧基）乙腈； 3- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-8- 基氧基）丙腈； (R)-8-(l-第三-丁基二苯基矽烷基氧基）丙-2-基氧基)-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并卩，3七]啕哚； (R) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）丙-Ι-Sf·， (S) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚·8-基氧基）丙-1-醇； 1- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]蚓哚-8- 基氧基）丙-2-醇； (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）-2-甲基戍烧-2-醇， 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）乙醇； 3_(5-(3_(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9Η-Ρ比咬并[2,3-b]〃5卜朵-8-基氧基）丙小醇； 3- (3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基-9H-吡啶并 125686-1 -169- 200823214 [2,3-b]吲哚-8-醇； (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并卩，3七]吲哚各醇； 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-8_ 基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； 2-(3-氯基-5·(3-(乙基磺醯基）苯基）-9Η·吡啶并[2,3_阶?丨哚-8_ 基氧基）_Ν，Ν-二乙基乙胺； 2- (3·氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9Η-吡啶并[2,3七]蜊哚-8_ 基氧基）·Ν，Ν-二甲基乙胺； 3- 氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 2-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-8-基氧基）乙醇； 3·(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3七；^哚-8-基氧基）丙-1-醇； 2-胺基丙酸（S)-2_(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡咬并[2,3-bH哚各基氧基）乙酯； 2-胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H-吡唆并[2,3七]^哚_8_基氧基）丙酯； 2-胺基丙酸（S)-3-(3-氣基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）_9H-p比咬并[2,3-b]W丨嗓-8-基氧基）丙醋； (R)-8-((2,2_一甲基-1，3-一氧伍圜-4_基）甲氧基-5-(3-乙基石黃 125686-1 -170- 200823214 酿基）本基）-3-甲基·9Η-^ σ定并[2,3-b]㈤嗓； (S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基)苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙烷-1，2_二醇； (R)-3-(5-(3•(乙基石黃醯基）苯基）-3-曱基-9H-外b σ定并[2,3-b]H丨哚各基氧基）丙烷-1，2_二醇； (R)-l-(二曱胺基）·3·(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡 σ定弁[2,3-b]H丨嗓-8-基氧基）丙-2-醇； (R) -l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕嗓-8-基氧基）丙-2_醉； (S) -l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙·2_醇； 5-溴基各甲氧基-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-胺； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-胺； N-(3-(7-胺基-8-甲氧基各曱基-9H_吡啶并[2,3-b]啕哚-5-基）苯基）-環丙烷羧醯胺； 3-(二曱胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基各甲基 _9H_吡啶并[2,3-b]啕哚·7-基）丙醯胺； Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9Η-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-基）-環丙烷羧醯胺； 1-乙醯基-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-基）六氫吡啶斗羧醯胺； 3-(7-胺基各甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）-N-環丙基苯甲醯胺； 125686-1 -171 - 200823214 3<7-(環丙烷羧醯胺基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-5-基）-N_環丙基苯甲醯胺； 7-氯基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9ίϋ。定并[2,3七]吲哚； 7-氯基-5-(3•(乙基石黃醯基）苯基）-3•甲基-9Η^比咬并[2,3-b]吲哚各醇； 3-(7-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3•甲基_9H-吡啶并[2,3-b] 丨嗓-8·基氧基）丙_1-酉孚； N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]p5丨嗓-7_基）-N-甲基環丙烧魏醯胺； 3- (二甲胺基）-N-(5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）-8-甲氧基-3_甲基 -9Η-^ι σ定并[2,3-b]p5丨嗓_7·基）-N_甲基丙酿胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 4- (2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）乙基）嗎福啉； 3-(3-氣基-5-(3-(乙基績酿基）苯基比ϋ定并[2,3-b]K卜朵_8_ 基氧基）丙腈； 3-氯基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8-(1-甲基六氫ρ比淀-4-基氧基）-9H-吡啶并[2,3-13]吲哚； 3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3-(三氟曱基）-9H-p比唆并[2,3-b] 峋哚各基氧基）-N,N-二甲基丙小胺； (3-(8-曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]钊哚-5-基）苯基）(嗎福啉基）甲酮； 125686-1 -172- 200823214 N-甲氧基-3·(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚-5_基）苯甲醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8-(環丙基甲氧基）-3_甲基_9H_:峨啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； N-(2-(二乙胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）笨基）_3,8_二甲基 -9H-外t σ定并[2,3-b]啕噪-7-魏醯胺；及 5-(3-(乙基石頁醢基）苯基）-3,8-二甲基-N-(3_嗎福琳基丙基）一 9H-叶匕咬并[2,3，b]呻嗓-7-叛Si胺。根據本發明化合物之特定實例亦包括但不限於： 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-Ν-(1·甲基六氫吡啶斗基）-9Η‘ σ定并[2,3-b]4丨嗓-7-緩隨胺HC1鹽； 5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3•甲基_8-((1_甲基六氫吡啶·4_基）曱氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚HC1鹽； 3-氣基-5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）各((1-甲基六氫？比σ定冰基）曱氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚HC1鹽； 3-(5-(3-(乙基續醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚冬基氧基）_N，N-二甲基丙小胺HC1鹽； 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基pH-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 基氧基）-N，N-二甲基丙小胺HC1鹽；及 N-環丙基-3-(3-甲基各((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）_9H_ 吡啶并[2,3_b]吲哚基）苯甲醯胺hci鹽。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： N-(2-(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 125686-1 -173- 200823214 N-(2-(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 •9H-吡啶并[2,3-b]H丨哚_7·羧醯胺； N-(2-(二甲胺基）乙基）-N-甲基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺； N，N-—·甲基-5-(3-(乙基績酿基）苯基）-3,8-二甲基-9H-p比唆并[2,3-b]吲哚-7-曱基羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七>5丨哚 -7-基）(4-甲基六氫吡畊小基）甲酮； 5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）_3,8_二甲基-Ν-(2·六氯峨p井_1_基）乙基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基_Ν_(3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙基）-9Hw比咬并[2,3-b]H丨嗓-7-幾醯胺； 5-(3-(乙基石頁δ&基）本基）-3,8-二甲基-911-外匕σ定并[2,3-1^5丨嗓 -7-基）(嗎福琳基）甲酮；一氮四圜-1-基（5_(3_(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-基）甲酮； (5-(3-(乙基石κ酉监基）本基）-3,8_二甲基-9Η-Ϊ7比17定并[2,3-b]p5丨嗓 _7-基）(p塞嗤咬-3-基）甲酮； (R) -5-(M乙基磺醯基）苯基）-N-(2_羥丙基）_3,8_二甲基_9Η- 吡啶并[2,3-b]吲哚-7·羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·Ν_(2_羥丙基）·3,心二甲基^^吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）·ν_(2-經乙基）-3,8-二甲基-9Η-吡咬并[2,3-b]K丨嗓-7-緩醯胺； 125686-1 •174- 200823214 N_(2,3-二羥基丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二甲基 -9Η_吡啶并[2,3_b]吲哚·7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(2-羥基-2甲基丙基>3,8-二甲基 -9Η-吡啶并[2,3-b]W丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-Ν-(1-異丙基六鼠批咬-4-基）-3,8_ 二甲基-9H·吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N-(l-乙基^六氮p比淀-4-基）-5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3_b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N_嘧唑-2-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7·羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-Ν-(2·(2,2,2-三氟乙氧基）乙基-9Η-吡啶并[2,3-b]^哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基績酿基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氮说咬-4-基）-9H_ 吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3-基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基·9Η·吡啶并[2,3-b]嘀哚-7-羧醯胺； Ν-(2-(二曱胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 125686-1 -175- 200823214 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-((l-甲基六氫吡啶 -4-基）甲基）-9H-p比咬并[2,3-b]H丨嗓-7-鲮醯胺； N-(3-(二甲胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-(四氫吡咯小基）乙基）-9Η·吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-3-基）_9Η-吡啶并[2,3-bH丨哚-7_羧醯胺； (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-3-基）-9H-吡啶并p，3-bH哚-7-羧醯胺； 5-(3_(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基-Ν·(1-甲基-六氫吡啶-4-基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）·Ν-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧酸醯胺； 1>(3-乙烷磺醯基_苯基）-3_甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基H4-曱基-六氫吡畊-1-基)-甲酮； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-曱基-9H_吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧酸（2-二甲胺基-乙基）_醯胺； 5-〇乙烷磺醯基苯基）-3-曱基-9H·吡啶并[2,3-b] W哚-7-羧酸（3-二曱胺基-丙基）-醯胺； (3-二甲胺基-四氫吡咯小基）-[5-(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚-7_基]-曱酮； 125686-1 •176- 200823214 N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并[2,3七] 吲哚-7-羧醯胺； 5_(卞硫基）_N-(2仁甲胺基）乙基）_3_甲基观_吡啶并[2,3_b] 嗓-7-魏酸胺； 5-(3-(N_乙基胺石黃醯基）苯基）-8-甲氧基·3·甲基_n-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶 -4-基）-9Η-^ σ定并[2,3-b]4丨嗓-7-幾醯胺； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基_N_(1_甲基六氫吨啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚_7_羧醯胺； N-(2-(二乙胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-p比唆并[2,3-b]啕嗓-7-緩醯胺； 5_(3-(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二甲基-N-(3-嗎福啉基丙基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基胺曱醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(l-甲基六氫吨啶_4_基）-9H-吡啶并p，3_b]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶< 基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）_8_甲基-Ν-(1-甲基六氫吡啶_4_ 基）-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-氟基-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）_911_吡啶并[2,3-b]⑼哚；羧醯胺； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基-N_(l-甲基六氫吡啶_4_基）_9H-吡啶并[2,3-b；N哚-7-羧醯胺； 125686-1 -177- 200823214 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(1-(2-羥乙基）六氫吡咬·4· 基）-3,8-二曱基-9Η-吡啶并[2,3-b]^哚-7-羧醯胺；二鼠磷酸2-(4-(5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）-3,8-二甲基比唆并[2,3-b]e卜朵-7·叛隨胺基）六氫p比咬_1_基）乙g旨； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡咬 -4·基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-(4-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基甲基_9H_ 吡啶并[2,3-ΐ3]Η|哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶_1_基）乙酯； 5-(3-(¾丙基績酿基）苯基）-Ν-(1-(2·^乙基）六氯ρ比σ定冰基）-3,8-二曱基_9Hw比淀并[2,3_b]4卜朵-7-缓g龜胺；二氫磷酸2-(4-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H- 吡啶并P，3-bH哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-μ基）乙酯； 3-氣基·5_(3-(環丙基磺醯基）苯基）-N-(H2-羥乙基）六氫吡啶-4-基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7_羧醯胺； '一鼠碟酸2-(4-(3-氣基-5-(3-(環丙基續酿基）苯基）各甲基 _9H-吡咬并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）六氫p比啶·ι_基）乙酉旨； 5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-Ν·(2-((2-羥乙基）(曱基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]蚓哚；羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3,8-二甲基_9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·Ν·(2-((2-經乙基X甲基）胺基）乙基）-8·甲基-9Η-外b淀弁[2,3-b]H丨嗓-7-叛酿胺；一^氲鱗酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8-甲基-9H_ 125686-1 -178- 200823214 吨咬并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_N_(2_((2_羥乙基X甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H_吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7_羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； 3_氯基·5-(3·(環丙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(甲基）胺基）乙基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-((2-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基 -9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯； N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺酷基）苯基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并P，3-b]啕哚-7-羧醯胺基）丙基）胺基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-((2-羥乙基）（甲基）胺基）丙基）·3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]^哚-7-羧醯胺；二氫填酸2-((3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3,8_二甲基-9H-外匕淀并P，3-b]啕哚_7_羧醯胺基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-((lr，4r)-4_羥基環己基）-3,8-二甲基-9H·吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-：NK(ls，4sM-羥基環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺； 125686-1 -179- 200823214 5-(3-(乙基石黃隨基）苯基）-N-(4-(經甲基）環己基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基:)-Ν-(4-(2-羥乙基）環己基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]⑷哚 -7-基）(4-(羥甲基）六氫吡啶-1-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并p，3-b]钊哚 •7-基）(4-(2-羥乙基）六氫吡啶-1-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]糾哚 -7-基）(4-羥基六氫吡啶-1-基）曱酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8·二甲基·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚 -7-基）(2-(羥甲基）四氫吡咯-1-基）甲酮； (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并p，3-b]吲哚 •7-基）(2-(羥甲基）嗎福啉基）甲酮； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (R) -5-(3-(乙基石頁酿基）苯基）_N-(3-經丁基）-3,8-二甲基-9H- 吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥丁基）-3,8-二甲基-9H-吡咬并[2,3-b]W丨噪-7-致醢胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥基-3-甲基丁基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (S)-N_(3-t甲胺基）-2-經丙基)-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 125686-1 -180- 200823214 (S)_N-(2-t甲胺基）-3·輕丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8-二甲基_9H-p比淀并[2,3-b]吲嗓-7·繞醯胺； N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基確醯基）苯基）-N-(3-((2-羥乙基）（甲基）胺基）丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]峭哚-7-羧醯胺； Ν-(2·(乙基（2-羥乙基）胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚-7-羧醯胺；及 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_n_(2-((2-經乙基）（甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]峭哚-7-羧醯胺。此外’根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5_苯基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚； 3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）甲苯磺醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8二甲基观_吡啶并[2,3七]吲哚；心氣基_5<3_(乙基磺醯基）苯基]-3-甲基-9H-吡啶并[4，，3,： 4,5]P比咯并[2,3-b]吡啶； Ν’-[5·(3_乙燒磺醯基-苯基）_3·甲基-9H_二吡啶并[2,3-b ; 4 ’3 _印比洛I基]_N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺； 5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_8_乙氧基斗甲基_9h•二吡啶并 [2,3七；4，，3，-d]吡咯； 3-[5-(3_乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’3_d>比略_8_基氧基]丙_卜酵； (S>1_[5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3_b ; 125686-1 -181- 200823214 4’，3’-d]p比洛-8-基氧基]-丙_2-醇； 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）·3-甲基_9H-吡咬并[2,3-b>?j哚-7-羧酸； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基-8-甲氧基_3_甲基-9H-吡啶并[2,3_b] 沔I哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）士甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚-8-醇； N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； N-乙基-3-(8-甲氧基-3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_5-基）苯磺醯胺； 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-9H-吡啶并| [2,3_b] 吲哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_曱基各(2,2,2-三氟乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚； 3-(5-(3-(乙基續醯基）苯基）-3_甲基-9H_p比唆并[2,3-b]啕哚-8- 基乳基）丙-1-Sf*，及 (R)_3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基·9Η·吡啶并[2,3七]吲嗓_8_基氧基）丙烧·1，2-二醇。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-Ν-Ο甲基六氫吡啶冰基）-9H-p比咬并P，3-b]吲噪-7-叛醯胺； N-(2-(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_3,8_二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 125686-1 -182- 200823214 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(3-(4-甲基六氫吡畊小基）丙基）·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚·7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-Ν_(2-羥丙基)-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； N-(l-乙基六氫吡啶-4-基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]峭哚-7-羧醯胺； N-(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-((l-曱基六氫外1： 11 定 -4-基）甲基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； (S)-5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3,8-二曱基-N-(l-曱基六氫叶匕啶-3-基）_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）_3,8_二甲基-N-(l-甲基-六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺； 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3-甲基·9Η-ρ比咬并[2,3-b]H丨嗓-7-魏酸醯胺； 5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3·甲基_9H-p比咬并[2,3-b]吲嗓-7-魏酸（2-二甲胺基-乙基）_酿胺； 5·(3-(Ν-乙基胺磺醯基）笨基）各甲氧基曱基-N-(l-曱基六氫p比咬-4-基）·9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-魏醯胺；及 125686-1 -183- 200823214 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_N-(1_甲基六氫吡啶冰基）_9EMb啶并[2,3七]吲哚·7_羧醯胺。此外’根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： {3-[5_(3-乙烷磺醯基·苯基甲基-9H_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基;μ丙基卜二甲基-胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基各(μ甲基_六氫吡啶斗基甲氧基）-9Η·二吡啶并[2,3_b ; 4，，3，-d]吡咯； 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）各(1-乙基·六氫吡啶斗基曱氧基）-3·甲基-9H-二吡啶并[2 3_b ; 4，，3,青比咯； L-顯胺酸-2-[5_(3_乙烷磺醯基·苯基）_3_甲基_他二批唆并 [2,3七；4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]·乙酯； L-丙胺酸_(R)_2-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基甲基_9H二吡啶并[2,3-b，4，3 -d]外b洛各基氧基]-1-甲基_乙酉旨； 3-氣基_5-(3-乙烷績醯基-苯基甲基_六氫吡啶_4·基曱氧基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡略； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基甲基各((1_甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； N-環丙基-3-(3-甲基各(〇甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）_9Η· 吡啶并[2,3-b]吲哚基）苯曱醯胺； 5-(3-(環丙基續S藍基）苯基）-3-甲基冬((μ甲基六氫吨咬-4_ 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； N-曱基-3-(3•甲基-8-((1_甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）_阳_峨啶并[2,3-bH哚-5-基）苯磺醯胺； Ν，Ν·二甲基-3-(3-甲基-8-((1-曱基六氫吡啶斗基）甲氧 125686-1 -184- 200823214 基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-5_基）苯磺醯胺； Ν-(3·(3-甲基各((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并 [2,3-bH哚_5_基）苯基）環丙烷羧醯胺； 5-(3-(乙硫基）苯基>3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3-乙氧苯基）-3-曱基-8-((1-甲基六氫吡啶-4·基）甲氧基）-9Η·吡啶并[2,3七]啕哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基各(六氫吡啶冰基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3·曱基-8·((1-甲基四氫吡咯-3-基）甲氧基)-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； (R) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基_8_((μ曱基四氫吡咯_3_ 基）甲氧基）-9Hw比咬并[2,3-b]吲噪； (S) -5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基-8-((1-甲基四氫吡咯-2- 基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； (S)-5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）_3_甲基-8-(四氫p比洛-3-基甲氧基）_9H-吡啶并[2,3七]吲哚； (R)-5-(3-(乙基石買酿基）苯基）_3·甲基各(四氫p比洛-3-基甲氧基）-9H_吡啶并[2,3七]啕哚； 3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9Η-吡啶并[2,3七]蚓哚 -8-基氧基）-Ν，Ν-二曱基丙-1-胺； Ν-(3-(8·(3-(二甲胺基）丙氧基）_3_甲基-9Η•吡啶并[2,3七㈣嗓-5-基）苯基）環丙烧羧醯胺； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）甲基六氫吡啶4-基） 125686-1 -185- 200823214 甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 3-氯基-5-(3-(乙基績醯基）苯基）_8_(六氫！[T比咬_4·基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫u比淀-4-基）甲氧基）-3-(三乳甲基）_9H-p比咬并[2,3-b]p?丨嗓； 5-(3-(乙基績贐基）苯基）-8-((1-曱基六氫p比咬-4-基）甲氧基）_9H-吡啶并[2,3_1)]啕哚-3-甲腈； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-7-氟基-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 啕哚_8·基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3- (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_7_氟基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚·8-基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）-N，N_二甲基丙小胺； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8- 基氧基）-N,N-二甲基乙胺； 3- (3-氯基-5-(3-(乙基確醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]H丨嗓-8- 基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺； 2-(3-氣基-5-(3-(乙基續醯基）苯基）-9Η-^ σ定并[2,3_b]p5卜朵-8-基氧基）-N，N-二乙基乙胺； 2- (3-氣基-5-(3-(乙基績醢基）苯基）-9Η-ρ比咬并[2,3-b]4丨嗓-8- 基氧基）-N，N-二甲基乙胺； 3_氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-(2-(四氫ρ比哈-1-基）乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚； 3- 氣基-5-(3-(乙基績酿基）苯基）-8-(2-(4-甲基六氫咏？井小 125686-1 -186 - 200823214 基）乙氧基）-9H-外b咬并[2,3-b]W丨噪； 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）乙酯； 2- 胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚-8-基氧基）丙酯； (11)_1_(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3_甲基—9H-吡啶并[2,3-bH哚-8·基氧基）丙·2_醇； 4-(2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9Η-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）乙基）嗎福ρ林； 3- 氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基外⑴甲基六氫吡啶冬基氧基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚； 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_(三氟甲基）_9Β_吡啶并[2,3七] 啕哚-8-基氧基）-Ν，Ν-二甲基丙小胺； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3_甲基_911_吡啶并[2,3_b] 吲哚-8-基氧基）丙基)(乙基）胺基）乙醇；構酸二-第三-丁基_2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8_基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； N-環丙基-3-(8-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙氧基）-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3-bH哚-5_基）苯甲醯胺；磷酸二-第三-丁基-2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基_9H-吡啶并[2,3_bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺 125686-1 -187- 200823214 基）乙酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(4-氯基-6-甲基-9H-咔唑-1_基氧基）丙基）(乙基）胺基）_ 乙醇； 2- (乙基（3-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）·3·甲基-9H-吡啶并 [2,3-bh?丨哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙基磷酸二-第三_ 丁酯；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙酯； 3- (3-氣基-8-((1-甲基六鼠叶b σ定-4-基）曱氧基）-9Η_^ σ定并 [2,3-b]蚓哚-5_基）-Ν·環丙基苯甲醯胺； 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚； 5-(3-(乙基績醢基）苯基）-3·氟基-8-((1-甲基六氫p比σ定_4_基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚； 2- ((3-(3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-9Hw比咬并[2,3-b]W丨嗓-8-基氧基）丙基)(乙基）胺基）乙醇；二氫鱗酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基項醯基）苯基)-9H-^ σ定并 [2,3-b]e卜朵_8_基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙@旨； 3- (8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-5- 基）乙苯磺醯胺； 3-(8·(3·(二甲胺基）丙氧基)-3-甲基-9H_吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-N，N-二甲苯石黃酿胺； 125686-1 -188- 200823214 2-胺基丙酸（S)-3-(3-氣基·5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚·8·基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇； ^一氮填酸2-((3_(3-氣基-5-(3-(環丙基績酿基）苯基）-9Η-ρ比唆并[2,3-bH哚_8_基氧基）丙基)(乙基）胺基）乙酯； 1- (3-(5-(3_(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8_基氧基）丙基）六氫吡啶-4_醇； 8-(3-(1Η·味ϋ坐-1-基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚； 2- ((3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3-甲基-9Η-ρ比唆并[2,3-b]p弓丨哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙醇； 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3•甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基)(甲基）胺基）乙基磷酸二-第三-丁酯；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基-9H-吡啶并 [2,3七]峭哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯二鹽酸鹽，二氫構酸2-((3-(5-(3-(乙基績醯基）苯基)-3-甲基比唆并 [2,3七]钊哚各基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； (S)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] W哚-8-基氧基）-3-(二甲胺基）丙-2-醇；二氫填酸（S)-l-(5-(3-(環丙基績醢基）苯基）-3-甲基咬并[2,3七]巧丨哚各基氧基）-3-(二甲胺基）丙-2-基酯； 125686-1 -189- 200823214 一氫磷酸（R)小(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9凡吡啶并[2,3七]吲哚冬基氧基>3-(二甲胺基）丙基酯； 3-氯-N-(3-甲基冰(4-甲基六氫吡畊-丨-基）苯基）_8_((1_甲基六氫峨啶冰基）甲氧基）_9H_吡啶并[2,3_b]峭哚-5-胺； 5_(3-(環丙基磺醯基）苯基）各((μ甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9Η_吡啶并[2,3-b]⑼哚； 2K5-(3_(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] ㈣嗓_8_基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇； 2-((2-(3-氯基-5-(3-(環丙基確醯基）苯基）-9Η·峨咬并[2,3-b] 吲哚·8-基氧基）乙基)(甲基）胺基）乙醇； 2-((2_(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇； 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基_9H_吡啶并p，3-b] 吲哚-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇； 1- (2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲嗓-8-基氧基）乙基）六氫!7比σ定-4-醇； 2- ((2-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9Η-吡啶并[2,3-b] 啕哚-8_基氧基）乙基)(乙基）胺基）乙醇； 2-((2-(5-(3-(¾丙基績酿基）苯基）-9H-p比唆并[2,3-b] 4卜朵-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇； 1-(2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W p木-8-基氧基）乙基）六氮p比咬-4-Sf·; 1-(2-(5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]H丨嗓-8-基氧基）乙基）六氫峨咬-4-醇； 125686-1 •190· 200823214 1_(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）乙基）六鼠被唆-4-醇， 1-(2-(5-(3-(乙基橫酿基）苯基）-3-甲基比淀并[2,3-b]叫嗓 -8-基氧基）乙基）六鼠ρ比σ定-4-醇； 1-(2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚 -8-基氧基）乙基）六氮峨ϋ定-4-酵； Ν-環丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基_9Η·吡啶并 [2,3-b]啕哚-5-基）苯甲醯胺； 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-5-基）-N-甲苯磺醯胺； 8-(2-(111-^米嗤-1-基）乙氧基）-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(2-(1Η-咪唑-1·基）乙氧基）·3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]蚓哚； (1-(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）曱醇；二氫填酸（1-(3-(5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3-甲基-9H-P比唆并 [2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）曱酯； 8-(3-(4Η-1，2,4-三唑-4-基）丙氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]⑼哚； 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基）-5-(3_(乙基磺醯基）苯基）_3_ 甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； (1-(3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）-1Η·咪唑-4-基）甲醇； 125686-1 -191 - 200823214 二氫磷酸（1-(3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基)-9H-吡啶并 [2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲酯； 8·(3-(4Η-1，2,4-三唑冰基）丙氧基>3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基）-3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并p，3-b]吲哚； (1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各曱基_9H-吡啶并[2,3-b] p引哚-8·基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲醇；二氫磷酸（1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-毗啶并[2,3七]呻哚_8_基氧基）丙基）-1Η·咪唑-4-基）甲酯； 8-(3-(4Η-1，2,4-三唑-4-基）丙氧基）_5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚； 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基）-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η·ρ比淀并[2,3-b]4卜朵； (1-(3-(3-氣基-5_(3·(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚各基氧基）丙基）-1Η-咪唑-4-基）甲醇；二氫鱗酸（1-(3-(3-氯基-5-(3-(環丙基績酿基）苯基）_9H-吡咬并[2,3_b]吲哚-8-基氧基）丙基）_1H-咪唑基）甲醋； 8-(3-(4Η·1，2,4-三唑冰基）丙氧基）-3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基氣基-5_(3_(環丙基磺醯基）苯基）-9H_^：唆并[2,3_b]吲嗓； 2-((2,2-二氟乙基）(3-(5_(3·(乙基績醯基）笨基）_3_甲基观_峨咬并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙醇； 125686-1 -192- 200823214 二氫磷酸2-((2,2-二氟乙基）(3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3七丨嗓·8-基氧基）丙基）(2,2-二敦乙基）胺基）乙醇；二鼠麟酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基續基）苯基）-9Η·ρ比咬并 [2,3七]4丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2_二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b] Η丨嗓_8_基氧基）丙基）(2,2-二氣乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]嘀哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 蚓哚-8-基氧基）丙基)(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基續醯基）苯基比唆并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5_(3-(乙基石黃醯基）苯基>3-甲基比唆并[2,3_b]W丨嗓_8_基氧基）丙基）(2,2,2_三氟乙基）胺基）乙醇；二氫鱗酸2-((3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3_甲基咬并 [2,3_bH哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2_三氟乙基）胺基）乙酯； 125686-1 -193- 200823214 哚各基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基績酸基）苯基）-9H-^比°定并卩，3七]沔丨哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b] ⑹哚各基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氯基-5-(3·(環丙基磺醯基）苯基>9Η-吡啶并[2,3-b] ⑼哚各基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3_b]W哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯； 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]峭哚-8-基氧基）丙基）胺基）-2,2·二氟乙醇；二氫石粦酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9Η-ρ比 °定并[2,3七]11?卜朵-8-基氧基）丙基）胺基）-2,2-二敦乙酉旨； 2-((3·(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇；二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9Η-吡啶并 [2,3七]4丨哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3-b] 125686-1 -194- 200823214 Η丨嗓-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_2,2-二氟乙醇；二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3_甲基_9Η_ σ定并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基>2,2_二氣乙酯； 2-((3-(3-鼠基-5-(3-(環丙基確醯基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b] 啕嗓-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇；二氫構酸2_((3-(3_氯基-5-(3-(環丙基續酿基）苯基）_9h_p比σ定并[2,3-b]H卜朵-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）_2,2_二氣乙酯； 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基績醯基）苯基>3-甲基-9H-P比唆并 |；2,3七]吲哚-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3_甲基_9私吡 σ定并[2,3-b]p5卜朵-8-基氧基）-1，1-二氣丙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基_5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-9H-峨咬并[2,3-bp弓| 哚-8-基氧基）-1，1_二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫鱗酸2_((3-(3_氯基_5-(3_(乙基績酸基）苯基）-9H-吡咬并 [2,3-b]沔丨嗓-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）（乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(5-(3-(環丙基石黃龜基）苯基）-3-甲基比咬并[2,3-b] 蜊哚-8_基氧基）-1，1_二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫璘酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-甲基-9Η-ρ比咬并[2,3-b]M卜朵-8-基氧基)_1，1_二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 125686-1 -195- 200823214 θ丨嗓-8-基氧基二氣丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基)_9Η-ρ比σ定并P，3-b]i卜朵各基氧基)-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-（乙基（3-(5-(3-(乙基石頁&&基）本基）-3-甲基-9Η-ρ)^ °定并 [253-b]i卜朵-8-基氧基）·3,3·二氟丙基）胺基）乙醇；二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Hw比 σ定并[2,3-b]H卜朵-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃醢基）苯基）-9H-p比淀并[2,3-b]p弓丨哚_8_基氧基）_3,3_二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9Η·峨。定并 [2,3七]啕哚各基氧基）-3,3-二氟丙基）（乙基）胺基）乙酯； 2-((3_(5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-3_曱基-9Η-峨咬并[2,3-b] 蚓哚各基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；二氫填酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基视_吡啶并[2,3钟5卜朵_8·基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯； 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_9Η-吡啶并[2,3七] 啕哚各基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇；及二氫磷酸2-((3-(3-氯基_5_(3_(環丙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七]啕哚冬基氧基)-3,3_二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯。根據本發明化合物之特定實例亦包括但不限於·· 125686-1 -196- 200823214 {3·[5-(3-乙烧石黃酷基-苯基）-3-甲基-9H-二吨σ定并[2 3-b ; 4*，3Ld]p比洛-8-基氧基]-丙基卜二曱基_胺； 5-(3·乙烧石頁S產基-本基）-3-甲基-8-(1-甲基-六氫峨。定_4-基甲氧基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡略； 3-鼠基-5_(3-乙烧石兴基-本基）-8-(1-甲基-六氫峨σ定冰基甲氧基）-9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡洛； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基-8-((1-甲基六氫峨咬_4_基）甲氧基）_9H-吡啶并[2,3七]啕哚； N-環丙基-3-(3·甲基各(〇甲基六氫p比咬_4_基）甲氧基）_9H_ 吡啶并[2,3-b]吲哚-5_基）苯甲醯胺； 5分(環丙基磺醯基）苯基）各甲基各((1•甲基六氫咕咬冰基）甲氧基)-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）_阳_吡啶并 [2,3七]沔丨哚-5-基）苯基）環丙烷叛醯胺； 5-(3-(乙基石頁醯基）苯基）_3_甲基各(六氫峨咬冰基甲氧基）_9Η-ρ比咬并[2,3_b]M卜朵； 3K3-(環丙基確醯基）苯基）-3-甲基-9H-P比啶并[2,3七]旧p朵 -8-基氧基）-N，N-二甲基丙-1-胺；队(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）_3·甲基_91心吡啶并[2,3七]⑼ 哚-5-基）苯基）環丙烧羧醯胺； 3-氯基-5-(3·(乙基磺醯基）苯基）各((1_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9Η-吡啶并p，3-b]^哚； 3-氯基-5·(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_(六氫吡啶_4_基甲氧基）-9Ηπ比咬并[2,3-b>?丨嗓； 125686-1 -197- 200823214 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； 3-(3-氯基·5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）-N，N-二甲基丙小胺； (R) 小(二甲胺基）-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙-2-醇； 2- ((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3_甲基-9H_吡啶并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇；磷酸二-第三-丁基-2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·3·甲基_9Η-^ σ定并[2,3-b]4丨嗓-8_基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯；二氫填酸2-((3-(5-(3-(¾丙基績酿基）苯基）-3-甲基-9H·^。定并[2,3七]吲哚-8·基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯； 3- (3-氯基-8-((1-曱基六氫p比σ定-4-基）甲氧基）-9H-p比唆并 [2,3七]沔丨嗓-5-基）環丙基苯甲酿胺； 3-氯基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-8-((1-甲基六氳p比π定_4_ 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚； 3-(8_(3-(二甲胺基）丙氧基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-N-乙苯績臨胺；二氫填酸2-((3-(3-氯基_5-(3-(環丙基績醢基）苯基）-9H-p比咬并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯；二氫碟酸2-((3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-曱基_9Η-ρ比咬并 [2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙酯； (S) -l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 125686-1 -198- 200823214 峋哚各基氧基）_3_(二甲胺基）丙_2_醇；二氫磷酸⑻小(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基-9H_吡啶并[2,3-b]⑼嗓-8-基氧基）_3仁甲胺基）丙_2_基酯；及二氫磷酸（R)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基_911_吡啶并[2,3七>5丨哚_8_基氧基）_3_(二甲胺基）丙-2_基酯。此外，根據本發明化合物之特定實例包括但不限於： 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基-9H_吡啶并[2,3_b] 啕哚；與 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H_吡啶并[2,3_b]吲哚·& 醇0 根據本發明化合物之進一步特定實例包括但不限於： 5-溴基-9H·吡啶并[2,3七]啕哚； 5-苯基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-溴基-8-甲基_阳_吡啶并[2,3七]吲哚； 5-漠基-3,8-二甲基比σ定并[2,3-b]H丨嗓； 5-(3_(甲石黃醯基）苯基）_9Η_ρ比咬并[2,3-b]4卜朵； 5-(3_(乙基石黃醯基）苯基）-9Η-ρ比。定并[2,3七]口?丨嗓； Ν·(3-(9Η_吡啶并[2,3-bH哚-5-基）苯基）乙烷磺醯胺； 5_間-曱苯基-9H-P比17定弁[2,3-b]p引嗓； N-環丙基-3-(9ί·ϋ σ定并[2,3-b]H丨嗓_5_基）苯磺醯胺； 5-(3-甲氧苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚； 5-(3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-2-曱氧基曱苯磺醯胺； 3-(3,8_二甲基-9Η·^ σ定并[2,3-b]M丨噪-5-基）·Ν-甲苯石黃酸胺； 125686-1 •199- 200823214 3-(3,8-二甲基比咬并[2,3-b]e|嗓-5-基）-N，N-二甲苯石黃醢胺； 5-(3-(乙基績醯基）苯基）-8-甲基-9H_吡啶并[2,3七]啕哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基_9H-吡啶并[2,3七]沔1 噪； Ν_(3·(3,8·二甲基-9H-吡啶并(；2,3-bH哚-5-基）苯基）丙醯胺； N-環丙基各(3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]峋哚-5-基）苯甲醯胺； N-(4_(9H-吡啶并[2,3七]吲哚基硫基）苯基）乙醯胺； 5-(爷硫基）-9Η-ττ比咬并[2,3-b]W卜朵； 5-(苯硫基）-9Η-ρ比唆并[2,3-b]p?卜朵； 5-(芊硫基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 5-(苄硫基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bHl哚； 8-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-二吡啶并p，3-b ; 4’，3f-d]吡咯； 8-氯基-5-[3-(乙基磺醯基）苯基]-3_甲基_阳_吡啶并[4，，3,： 4,5]吡咯并[2,3七]吡啶；

Nf-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，3 -d]外匕嘻各基]-N，N-二甲基-丙烧-i，3-二胺； N’-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）_3_甲基-9H•二吡啶并[2,3七； 4，3 -d]p比嘻各基]-N，N_二甲基-乙烧-i，2-二胺； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d] 吡洛-8-基]_(3_嗎福啉_4_基_丙基）_胺； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二吡啶并p，3-b ; 4，，3，-d] 125686-1 -200- 200823214 吡咯各基；K1-甲基-六氫吡啶冰基）·胺；基_9Η-二吡啶并p，3_b ; 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲 4f，3’-d]外t σ各-8-基胺基]•乙醇 [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基_9H - a〜、,μ | 犯-吡啶开[2,3-b ; 4，，3，-d] 吡咯各基HI-甲基·六氫吡啶·4·基甲基胺； 5-(3-乙烧石頁酿基·本基）-3,8-二甲其, ’ 丫 & -9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯；基-9H-二P比σ定并 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_8-乙基甲 [2,3-b ; 4，，3，_d]吡咯； 5-(3-乙烧續醯基-苯基>3_甲基视二吡啶并[2,3_b ; 4，，3，_d] 外匕洛-8-甲腈； 5-(3-乙院績醯基-苯基)_3_甲基镇二咐咬并[2,3_b ; (Μ] 吡咯-8-羧酸醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_8_乙氧基！甲基_9H•二吡啶并 [2,3-b ; 4丨，3丨-d]吡咯； 2·[5-(3-乙烧磺醯基-苯基）_3_甲基册二吡啶并[2,3七； 4’，3*-d]吡咯各基氧基]-乙醇； 3-[5-(3-乙烷磺醯基_苯基）各甲基_9H_二吡啶并[2,3七； 4’，3’-d]峨洛-8-基氧基]-丙醇； (R) -2-[5-(3•乙烷磺醯基·苯基>3·甲基-9H_二吡啶并[2,3七； 4f，3^i>比洛-8-基氧基甲基丙烷^3-二醇； (S) -2-[5-(3-乙烷磺酿基-苯基奸甲基-9H_二吡啶并[2,3七； 4f，3Ld]峨洛-8-基氧基甲基 >丙烷β1，3_二醇； 1-[5-(3-乙烷磺酸基-苯基）_3_甲基_9凡二吡啶并[2,3七； 125686-1 -201 - 200823214 4，3’-d]p比洛-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-Sf* ; 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）·3-甲基各苯氧基-9H-二p比唆并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 5-(3-乙燒石黃醯基-苯基）-3-甲基各(碟°坐-5-基甲氧基）_阳-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3，-d]吡咯； (8)小[5-(3•乙烷磺醯基-苯基）冬甲基-9H-二吡啶并[2,3_b ; 4，3*-d]p比哈-8-基氧基]-丙-2-醇； (RM_[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3_b ; 4，3*-d]峨洛-8-基氧基]-丙_2-醇； 3 (3-漠基-5-氯比唆-2-基胺基）-5-氯基-1-(4-甲氧基基）-1Η-吡畊-2-酮； 5·氯基-3-(5-氯基-3-三甲基矽烷基乙炔基^比啶1基胺基）小(4-甲氧基-爷基）·1Η-π比啡-2-酮； 3’8·—氯-5-(3-乙烧磺醯基-苯基）-9Η_二叶匕咬并[2,3-b ; 4，，3，-d] 吨洛； ⑻七匕氯基-5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇； [(3·乙烧石頁酿基_本基）-3-曱基-9H-二p比σ定并[2,3_b ; 4，3’-d]p比洛-8-基]甲胺； 2Ά(3-乙烷磺醯基·苯基）_3_曱基_911_二吡啶并[2,3七； 4’，3^d]p比洛-8-基]甲硫醇； 2_[5、(3-乙烷磺醯基_苯基甲基_册_二吡啶并[2,3_b ; 4，3’-外比洛-8-基]乙硫醇； 5<3、(環丙基羧醯胺）苯基]_7^μ甲氧基芊基）_3_甲基_7,9_二 ^5686. 200823214 氫-8H-吡啶并[4’，3, ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-酮； 8- 氯基-5-[3-(環丙基羧醯胺）苯基]_3_甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯； 2-[5-(3_環丙基羰基胺基-苯基）_3_甲基-9H_二吡啶并[2,3七； f，3f-d]吡咯-8-基]乙硫醇； 9- (3-乙烷磺醯基-苯基）_5凡吡畊并[2,3七]啕哚； 5"*(3-(乙基石頁δ&基）本基）-3,8-二甲基-7-(二氣甲基）-9Η·ρ比σ定并[2,3七>?丨哚醋酸鹽； 5-(3-(乙基石頁酉监基）笨基）-3,8_二曱基-9Η-^ σ定弁[2,3-b]p弓丨1:1朵 -7-羧酸； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bHh朵-7-羧醯胺； 5-氯基-3,8-二甲基_N-(1-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并 [2,3七]峭哚-7-羧醯胺； 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二甲基·Ν·(1-曱基-六氫吡啶冰基）-9Η-吡啶并p，3-bH丨哚-7-羧醯胺； 5-氯-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺； 5-(3_(環丙基胺甲醯基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚-7-羧醯胺； 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-曱腈； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]，哚-7-羧酸甲酯； 125686-1 -203 - 200823214 [5-(3-乙烧績醯基-苯基甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚_7_ 基]-甲醇； [5-(3-乙烧磺驢基-苯基）-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-7-基甲基]-二甲基-胺； 5-(3-乙烷磺醜基-苯基）-3-甲基-7-嗎福啉-4-基甲基-9Η-吡啶并[2,3七]蚓哚； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-(4-甲基-六氫吡畊-1·基甲基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-四氫吡咯_1_基甲基-9H-外匕σ定并[2,3-b]H卜朵； [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚_7-基甲基]-乙基-胺； 5-(3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧酸； 5- (3-乙烧石黃酿基-苯基）-3-曱基-7-(2H，-四σ坐-5-基）-9Η-ρ比口定并[2,3-bH 哚； 6- 漠基-5-(3-乙烧磧酿基·苯基）-3-甲基-9H-外b σ定并[2,3-bp引哚-7·羧酸曱酯； 8-溴基-5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3-甲基-9H-吡啶并P，3-b]^ 哚-7-羧酸曱酯； 6·氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-阶弓| 哚-7-羧酸甲酯； 8-氣基-5-(3-乙烷磺醯基苯基）-3-甲基-9H-吡啶并卩，3七]吲哚-7-羧酸甲酯； 125686-1 -204- 200823214 5-(爷硫基）-3-甲基，9H-外I;咬弁[2,3-b]M丨嗓·了-竣酉复； 5_(芊硫基）-N-〇(二甲胺基）乙基）_3·甲基邻_吡啶并[2,3_b] ⑼哚-7-羧醯胺； 5-(3·(乙基磺酸基）苯基-8·甲氧基-3-甲基_9H_吡啶并[2,3_b] 旧哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-9H-吡啶并[2>bH嗓各醇； 8-甲乳基-3-甲基_5_(3-(四氫υ比口各-1-基石黃酸基）苯基）_9h-t7比啶并[2,3七]峭哚； (R)-8-曱氧基-3-甲基-5-(3-(四氫吡咯-3-基磺醯基）苯基)_9Η-叶1： σ定并[2,3-b]吲噪； N-環丙基-4-(8_甲氧基-3-曱基_9H-p比咬并[2,3-b]H卜朵-5-基）甲基外b咬S藍胺； N-(3-(8-曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5·基）苯基）乙醯胺； Ν-(3·(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺； Ν-環丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯曱醯胺； N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]W丨哚-5-基）苯曱醯胺； 5- (苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-基）各甲氧基-3-曱基_9H-吡啶并[2,3七]^哚； 6- (8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]⑷哚-5-基）4H_咣烯-4- 125686-1 -205 - 200823214 酮乙基）-3-(8-甲基）苯甲酸胺；氧基各甲基-9H-吡啶并[2,3姊5丨哚 (3-(8-甲氧基_3_甲基-9H_吡啶并[2,3_b]吲哚_5_基）苯基）(四氫吡咯-1-基）甲酮； N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚·5·基）苯磺醯胺； 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3-曱基比。定并[2 3-b] 啕哚； 8-(二氟甲氧基）-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）各甲基-9H-p比π定并[2,3-13]啕哚； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(2,2,2-三氟乙氧基）_9H- 吡啶并[2,3七]4丨哚； 5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-8-(2-甲氧基乙氧基）-3-甲基-9Η-ρ比啶并[2,3-bHl哚； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 基氧基）乙腈； 3- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8- 基氧基）丙腈； (R)-8-(l-第三-丁基二苯基矽烷基氧基）丙-2-基氧基）-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基·9Ιί-吡啶并p，3七>5丨哚； (R) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲嗓-8-基氧基）丙-1-醇， (S) -2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]蚓 125686-1 -206- 200823214 哚各基氧基）丙小醇； 1- (5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）丙-2-醇； ⑻-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基_9H-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）-2-甲基戊烷-2-醇； 2- (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8- 基氧基）乙醇； 3- (5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_3-甲基-9H-p比咬弁[2,3-b]叫嗓-8_ 基氧基）丙-1-醇； 3-(3•氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱氧基-9H-吡啶并 [2,3_b]⑼哚-8-醇； (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]H丨哚-8-醇； 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8_ 基氧基）乙醇； 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺； (R) -8-((2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜-4-基）甲氧基-5-(3-乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]㈤哚； (S) -3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并P，3-b]啕哚_8_基氧基）丙烷-1，2-二醇； (R)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚各基氧基）丙烷-1，2-二醇； (R)-l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3•甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲 125686-1 -207- 200823214 嗓_8_基氧基）丙-2_酵， (S)-l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨嗓-8-基氧基）丙-2-S手， (5-(3-(乙基績醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H- p比σ定并 [2,3-吵5丨哚-7-胺； 3-(二甲胺基）-Ν-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基_3_甲基 -9Hw比咬并[2,3-bH嗓-7-基）丙醯胺； N-(3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b]吲哚冰基）苯基）-環丙烷羧醯胺； N-(5-(3-(乙基績醯基）苯基）各甲氧基-3-甲基_9H-吡唆并 [2,3-b]沔丨嗓-7-基）·環丙烧魏醯胺； 1-乙醯基-Ν-(5·(3-(乙基磺醯基）苯基）-8_曱氧基-3-甲基-9H-外匕°定弁[2,3-1)]17?丨嗓-7-基）六氫咐>咬_4-魏酿胺； 3-(7-胺基-8-甲氧基-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）-Ν- 環丙基苯甲醯胺； 3-(7-(環丙烷羧醯胺基）-8-甲氧基各甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-5-基）-N-環丙基苯甲醯胺； 7_氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH| 哚； 7-鼠基-5-(3·(乙基石黃驢基）苯基）-3·甲基-9H-p比咬并[2,3_b]叫哚-8-醇； M7-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙-1-醇； 7-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8_ 125686-1 -208 - 200823214 甲氧基-3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚冬羧酸第三-丁酯； 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基-Ν3-二甲基-9Η-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-月安； N-(5-(3-(乙基績醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]沔丨嗓-7-基）-N-甲基環丙烧魏g藍胺； 3-(二甲胺基）-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲氧基_3-甲基 -9H-吡啶并[253七]啕哚-7-基）-N-甲基丙醯胺； 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9Η·吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙腈； (3-(8-曱氧基-3-甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-5_基）苯基）(嗎福琳基）甲酮； N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯甲醯胺； 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-8-(環丙基甲氧基）-3-曱基_9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯； 8-(3-(苄氧基）丙氧基）-3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-b]^哚； H3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚-8· 基氧基）丙-1-醇； 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各(3-碘基丙氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚； 8-(3-(1Η-咪唑-1-基）丙氧基）-3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]钏哚；及 125686-1 •209- 200823214 5K環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8·二甲基_Ν·屮甲基六氫响唆-4-基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺。應注意的是，本發明化合物可呈其藥學上可接受之鹽、生物可水解酯、生物可水解醯胺、生物可水解胺基甲酸酯、溶劑合物、水合物或前體藥物之形式。例如，化合物視情況包含取代基，其可於活體内轉化成不同取代基，譬如氫。在一種特定變型中，化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽 / 酸鹽、三氟醋酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽 '硫酸鹽、磷I鹽、苯甲酸鹽、雙_氯化氫鹽、雙-三氟醋酸鹽、甲苯磺酉文鹽、半反丁烯二酸鹽、乳酸鹽 '蘋果酸鹽、馬尿酸鹽及氫溴酸鹽。 1 在另一種特定變型中，化合物係呈鹽之形式，選自包括甲苯磧酸鹽、半反丁烯二酸鹽及馬尿酸鹽。於又另了種特定變型中，化合物係呈鹽酸鹽之形式。在一種特疋夂型中，鹽酸鹽係在乙腈中形成。於又再另一種特定變型中，化合物係呈半反了烯二酸鹽之形式。在—種特定變型中，半反丁烯二酸鹽係在甲醇中形成。，一步指出的是，本發明化合物可視情況在其活性狀態中單獨或主要地呈烯醇互變異構物。進—步指出的是，化口物可以立體異構物之混合物存在，或化合物可包立體異構物。本發明亦提供醫藥組合物與變型中任一項之化合物，，其包含根據上述具體實施例作為活性成份。此外，組合物 125686-1 -210. 200823214 可為適合供口服投藥之固體或液體配方。在進一步變型中，醫藥組合物可為片劑。於又再另一種變型中，醫藥組合物可為適合供非經腸投藥用之液體配方。於一項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包含根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，其中組合物係適合藉由以下途徑投藥，選自包括以經口方式、非經腸方式、腹膜腔内方式、靜脈内方式、動脈内方式、經皮方式、下方式、肌内方式、直腸方式、經面頻方式、鼻内方式、微脂粒方式、經由吸入、陰道方式、眼内方式、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、皮下方式、脂肪内方式、關節内方式及鞘内方式。於另一項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包含：具有下式之化合物

其中至少一部份化合物係以非晶質形式存在，其特徵為括下列一或多種之物理性質： ⑷可經由使化合物88在ACN與水中之溶液凍乾而形成； ()具有XRPD光譜’其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 (c) 使用離子層析，顯示有7·6重量％ cr存在。 125686-1 -211 - 200823214 於又再另一項具體實施例中，係提供醫藥組合物，其包含··

具有下式之化合物其中至少一部份化合物係以非晶質形式存在，其特徵為包括下列一或多種之物理性質： ⑻可經由使化合物88在ACN與水中之溶液凍乾而形成； (b) 具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 (c) 使用離子層析’顯示有7.6重量％ cr存在；與一或多種醫藥載劑。在上述具體實施例之一種變型中，於〇1%與1〇〇%間之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之進一步變型中，於〇·1%與99%間之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具體實施例之又另一種k型中，大於〇_1〇/〇之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又再另一種變型中，大於1%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之另一種變型中，大於5%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具 125686-1 -212- 200823214 體實施例之又另一種變型中，大於1〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又再另-種變型中，大於遍之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之進一步變型中，大於75%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具體實施例之又進一步變型中，大於9〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之又進一步變型中，大於99%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。在上述具體實施例之另 -種變型中，大於99%之化合物(重量比)係以非晶質形式存在於組合物中。於上述具體實施例與變型之進一步變型中，組合合供口服投藥之丸劑或膠囊。於上述具體實施例：變型之又進-步變型t，組合物係呈口服劑型，選自包括丸劑、片劑、膠囊、乳化液、懸浮液、微懸浮液、扁片、撒粉、口香糖、粉末、；東乾粉末、顆粒及錠劑。於上述具體㈣例與變型之又進一步變型中’組合物係呈非經腸劑型，選自包括懸浮液、微⑽、適合纽射之前供縣浮或乳化之固體形式及可植入裝置。在上述具體實施例鱼變型之另-種變型中，组合物係適合局部或經皮投藥。：上述具體實施例與變型之又另一種變裀夂玉中，組合物係呈局部或經皮劑型，選自包括懸浮液、微懸浮液、乳化液、乳貧、凝膠、軟膏、洗劑、酊劑、糊劑、粉 ^ 泡》末物、氣溶膠、灌注液、噴霧劑、栓劑、端帶及皮膚貼藥。於上述 125686-1 -213- 200823214 之又另一種變型中，組合物係呈肺劑氣溶膠、懸浮液、微懸浮液及乳化液。具體實施例與變型型，選自包括粉末、在上述具體貫施例與^ > j，、支型之又再另一種變型中，化合物之多晶形式係於投藥後至φ都、士 μ 士便主^部份被保存，歷經一段時間。本發明亦提供-種套件，其包含根據上述具體實施例與變型中任-項之化合物或組合物，與說明書，纟包括一或多種貪訊形式’選自包括# +兮儿人^ 匕枯扣不该化合物欲被投予之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥資訊及關於如何投予該化合物之指示。在一種變型中，套件係包含呈多重劑型之化合物或組合物。於另-項具體實施例中，本發明係提供一種製造物件，其包含根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物，與包裝材料。在一種變型中，包裝材料包括供收容該化合物或組合物之容器。容器視情況包含標籤，指示化合物或組合物欲被投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該化合物或組合物之指示。關於上述具體實施例與變型，製造物件視情況包含呈多重劑型之化2 物或组合物。於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療方法，其包括對病患投予根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物。於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種抑制激酶之方法，其包括使激酶與根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物接觸。 125686-1 -214- 200823214 ，丹另—項具體實施例中，係提供-種抑制激酶之方法’其包括造成根據上述具體實施例與變型中任—項之化合物或組合物存在於病患中’以在活體内抑制激酶：在其又另-方面，係提供—種治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括對病患投予上述具體實施例與變財任—項之化合物，1中化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患/中。本發明亦提供-種抑制激酶之方法，其包括對病患投予第一種化合物，其係在活體内被轉化成第二種化合物7其中第二種化合物會在活體内抑制激酶，該第二種化合物為根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物。 '' 於又另一項具體實施例中’係提供一種預防或治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，其包括造成根據上述具體實施例與變型中任一項之化人物或組合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。本發明亦提供一種預防或治療激酶具有助長其病理學及 /或徵候學之活性之疾病狀態之方法，其包括對病患投予第一種化合物，其係在活體内被轉化成根據上述具體實施例與變型中任—項之第二種化合物，其中第：種化合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。此外，係提供一種預防或治療激酶具有助長其病理學及/ 或徵候學之活性之疾病狀態之方法，其包括投予根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物或組合物，其中化合物或組合物係以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患 125686-1 -215- 200823214 中。各上述具體實施例與變型中，激酶係視情況為極光體 ' 在各上述具體實施例與變型之特定變型中，激酶為極光體-B激酶。 t於另-項具體實施例中，係提供—種治療癌症之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之本發月化口物或組合物。於一項具體實施例中，癌症係選自包 ’括4狀細胞癌、星細胞瘤、卡波西氏肉瘤、神經膠質母細 Μ非j、、、田胞肺癌、膀胱癌、頭部與頸部癌、黑色素瘤、印巢癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結 2直腸癌、生殖泌尿癌症、胃腸癌、甲狀腺癌、皮膚癌、月。臟癌ϋ腸癌、結腸癌、子宮頸癌、間皮瘤、胰癌、肝癌、子宮癌症、大腦腫瘤癌症、膀胱癌症及血癌，包括多發性骨髓瘤。在特定具體實施例中，該化合物或方法可用於抑制癌症之生長、摩抑癌症之轉移、壓抑細胞祠零等。 ί 於另一項具體實施例中，係提供-種治療發炎、炎性腸疾病、牛皮癣或移植排斥之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據本發明之化合物或組合物。於另—項具體實施例中，係提供—種預防或治療肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、D_氏徵候簇、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候箱、進行性核上麻痺、触氏病、Ni_nn-Pick氏病、中風、頭部損傷及其他慢 f生神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神分裂 U5686-1 -216- 200823214 症、認知病症、毛髮掉落及避孕藥療法之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任一項之化合物或組合物。於又另-項具體實施例中，係提供—種預防或治療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知力減弱及雄激素發生之充髮之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物，包括人類，投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任一項之化合物或組合物。於進一步具體實施例中，係提供—種預防或治療疲呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏病及與激酶有關聯症狀之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任一項之化合物或組合物。在一種特定變型中，癡呆症相關之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型、Guami巴金生癡呆症複徵、mv癡呆症、與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手癡呆症。於另一項具體實施例中，係提供一種治療關節炎之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之根據上述具體實施例中任一項之化合物或組合物。於又再另一項具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物，作為藥劑使用。 125686-1 -217- 200823214 於又另一項具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制激酶。於進一步具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態。、於又進一步具體實施例中，係提供根據上述具體實施例與變型中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症、發炎、炎性腸疾病、牛皮癖、移植排斥、肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、D〇wn氏徵候簇、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻瘁、Pick氏病、Niemann_pick氏病、中風、頭部損傷及其他忮性神經變性疾病、兩極疾病、情感病症、抑鬱、精神分裂症、認知病症、毛髮掉落、避孕、溫和認知力減弱、 ( 與年齡有關聯之纪憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、涊知力減弱而無癡呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱、認知力減弱、雄激素發生之禿髮、癡呆症相關之疾病及阿耳滋海默氏病。激酶抑制劑之鹽、水合物及前體藥物應明瞭的是’本發明化合物可以鹽、水合物及前體藥物形式存在及視情況投藥，其係於活體内轉化成本發明化合物。例如，在本發明範圍内，係根據此項技藝中所習知之私序’使本發明化合物轉化其衍生自各種有機與無機酸與 125686-1 -218- 200823214 驗之藥學上可接受鹽之形式，並使用之。當本發明化合物具有自由態鹼形式時，此等化合物可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應，而被製成藥學上可接受之酸加成鹽，例如氫鹵化物，言如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硬酸鹽；其他礦酸及其相應鹽，譬如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；及烷基與單芳基石買酸鹽，譬如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；以及 , 其他有機酸類及其相應鹽，譬如醋酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽及抗壞血酸鹽。本發明之其他酸加成鹽，包括但不限於··己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、酸性硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯基苯曱酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽（得自黏酸）、半乳糖醛酸鹽、〔葡萄糖庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫破酸鹽、2-羥基乙烧續酸鹽、磁化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、偏磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2·萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥荅酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二曱酸鹽。應明瞭的是，自由態鹼形式典型上係在物理性 125686-1 -219- 200823214 質上與其個別鹽形式稍微不链 J舌如在極性溶劑令之溶解度，但對本發明之目的而言，在，、他方面，此鹽類係相當於其個別自由態鹼形式。

當本發明化合物具有自由態酸形式時，藥學上可接受之驗加成鹽可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或有機驗反應而製成。此種驗之實例為鹼金屬氯氧化物，包括鉀、納及鐘氫氧化物；驗土金屬氫氧化物，譬如鋇與鮮氫氧化物；鹼金屬燒氧化物，例如乙醇化卸與丙醇化鈉；及各種有機鹼，譬如氫氧化銨、六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺。亦包括本發明化合物之鋁鹽。本發明之其他鹼鹽，包括但不限於··銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂' 錳、亞錳、鉀、鈉及辞鹽。有機鹼鹽包括但不限於以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，例如精fe酸、甜菜驗、咖π非驗、氣普魯卡因、膽驗、N，N，_二苄基乙二胺（苄星（benzathine))、二環己基胺、二乙胺、2_二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎福淋、 N-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、利多卡因、離胺酸、葡甲胺、N_曱基-；[> 葡萄糖胺、嗎福p林、六氫吡畊、六氫吡唆、聚胺樹脂、普魯卡因、嗓吟、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺及參-(經甲基 > 甲胺（丁三醇胺）。應明瞭的是，自由態酸形式典型上係在物理性質上與其個別鹽形式稍微不同，譬如在極性溶劑中之溶解度，但對本發明之目的而言，在其他 125686-1 -220- 200823214 万面，此鹽類係相當於其個別自由態酸形式。包含鹼性含氮基團之本發明化合紡朴辟，/ 观可以一些作用劑四、' ，言如（〇：卜4)烷基鹵化物，例如甲基、乙美、| | ^ ^ ^ ^ 基異丙基及 :二-丁基之氣化物、漠化物及硬化物；二(Ci 4)烧基硫酸鹽，例如二甲基、其；5 +么一基及一戊基硫酸鹽；（c10-18)炫基鹵 ^物’例如癸基、十二基、月桂基、肉豆€基及硬脂基之亂化物、演化物及蛾化物；及芳基（Ci 4)烧基由化物，例如氯化爷與溴化苯乙烧。此種鹽允許製備本發明之水溶性與油溶性化合物。根據本發明化合物之N-氧化物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如，N-氧化物可經由以氧化劑（例如三氟過醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間-氣過氧苯甲酸或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如_化烴，譬如二氣甲烷）中，於大約〇。(：下處理化合物之未氧化形式而製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質•氧化物。根據本發明化合物之前體藥物衍生物可經由改變本發明化合物之取代基而製成，其係接著在活體内轉化成不同取代基。應注意的是，在許多情況中，前體藥物本身亦落在根據本發明化合物範圍之領域内。例如，前體藥物可經由使化合物與胺甲醯基化劑（例如1，1_醯氧基烷基碳氯酸鹽、碳酸對-琐基苯酯或其類似物）或醯化劑反應而製成。製造前體藥物方法之其他實例，係描述於Saulnier等人（1994)， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第 4 卷，第 1985 頁中。 125686-1 -221 - 200823214 本發明化合物之經保護衍生物亦可製造。可應用於保護基生產及其移除之技術，其實例可參閱丁1 Greene，芳機么成上之获護差，第3版，John Wiley & Sons公司1999。本發明之化合物亦可在本發明方法期間合宜地製成或形成溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫呋嚼或甲醇，自水性/ 有機溶劑混合物，藉再結晶而合宜地製成。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽”，係意欲涵罢以立鹽形式利用之任何根據本發明化合物，尤其是當與化合物之自由態形式或化合物之不同鹽形式比較時，其中鹽係賦予化合物經改良之藥物動力學性質。藥學上可接受之睡带 :亦可首先賦予化合物先前未具有之所要藥物動力：性質，且甚至可正面地影響化合物之藥效學，關於其在身體 I之治療活性。可被有利地影響之藥物動力學性質實例係為其中化合物被輸送越過細胞膜之方式，其依次可直接並地影響化合物之吸收、分佈、生物轉變及排液。雖芦 Γ組合物之投藥途徑是很重要的，且各種解剖學、生理予及病理學因素可關鍵性地料生物利 ::::通常係依其所利用之特定鹽形式之特性而一定::： =㈣瞭’化合物之水溶液將提供化合物之最迅速吸至被I療病患之身財，“脂 ^型將造成化合物之較不迅速吸收。激酶抑制劑之製備各種方法可針對合成根據本發明化合物而發展。用於合 125686-1 -222- 200823214 於實例中。但是，應注他人可想出之其他合成成此等化合物之代表性方法係提供思的是’本發明化合物亦可藉由其途徑合成。容易明瞭的是，根據本發明之某些化合物具有原子，盆具有對賦予化合物特定立體化學(例如對掌中心)之其他原子之鏈結。應明瞭的是，根據本發明化合物之合成可能合造成不同立體異構物(對掌異構物，非對映異構物)之混： :之產生。除非指定特定立體化學，否則化合物之列舉係意欲涵蓋所有不同可能立體異構物。用於分離不同立體異構物之混合物之各種方法係為此項技藝中已知。例如，可使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成—對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離，以回收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析對掌異構物（例如結晶性非對映里構物鹽卜非對映異構物典型上具有充分獨特之物理性質 (例如炼點、沸點、溶解度、反應性等），其可容易地經由利用此等相異性分離。例如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術， :、更詳、、.田描述可參閱jean jacques Andre c〇1let，S如扣ei H別㈣對掌異構物，外消旋物及解析，John Wiley & Sons公司（1981)。包含激酶抑制劑之組合物極多種組合物與投藥方法可搭配本發明之激酶抑制劑使此種組&物除了本發明激酶抑制劑之外，可包含習用 125686-1 -223 - 200823214 醫藥賦形劑及其他習用藥學上不活性劑。此外，組合物可匕§除了本發明激酶抑制劑以外之活性劑。此等其他活性劑可包括其他根據本發明之化合物及/或一或多種其他醫藥活性劑。、組合物可呈氣體、液體、半液體或固體形式，以適合欲被使用之投藥途徑之方式調配。肖σ服投藥而言，典型上係使用膠囊與片劑。對非經腸投藥而言，典型上係使用如本文中所述製成之經凍乾粉末之重製。包合本發明激酶抑制劑之組合物可以經口、非經腸、腹膜腔内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌内、直腸、經面頰、鼻内、微脂粒、經由吸入、陰道、眼内、經由局部傳輸（例如藉由導管或支架）、皮下、脂肪内、關節内或鞘内方式投藥或共同投藥。根據本發明之化合物及/或組合物亦可以緩慢釋出劑型投藥或共同投藥。、激酶抑制劑與包含彼等之組合物可以任何習用劑型投藥或共同投藥。就本發明而言，共同投藥係意謂在協調治療過程中投予一種以上之治療劑，其中一種包括激酶抑制劑，以達成經改良之臨床結果。此種共同投藥亦可為同延伸性’意即，在搭接時期期間發生。用於非經腸、皮内、皮下或局部應用之溶液或懸浮液可視情況包含一或多種下列成份：無菌稀釋劑，譬如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗微生物劑，譬如；醇與對羥基苯甲酸甲醋類；抗氧化劑，譬如抗壞血酸與亞硫酸氫鈉；螯合劑，譬 125686-1 -224- 200823214 如乙二胺四醋酸(EDTA);緩衝劑’譬如醋酸鹽、檸檬構酸鹽·，調整滲透性之作用劑，譬如氯化鈉或右旋糖：調整組合物酸度或驗度之作用劑，譬如驗性或酸化劑緩衝劑，例如碳酸鹽、重碳酸鹽、碌酸鹽、鹽酸有機酸類’例如醋酸與棒檬酸。非經腸製劑可視情況被穷封在安瓶劑、用後即棄注射器或單一或多重劑量小破瓶中，盆係由玻璃、塑膠或其他適當材料製成。 a 當根據本發明之激酶抑制劑展示不充分溶解度時，可利用使化合物增溶之方法。此種方法係為熟諳此項技藝者所已知’且包括但不限於使用共溶劑，譬如二甲亞硪(刪〇)，使用界面活性劑’譬如TWEEN，或在碳酸氫鈉水溶液中溶解化合物之何生物，譬如化合物之前體藥物，亦可用於調配有效醫藥組合物。在將根據本發明之激酶抑制劑混合或添加至組合物中時，可形成溶液、懸浮液、乳化液或其類似物 =形式係依許多因素而定，包括意欲投藥之模式，及 =在所選擇_或媒射之溶料。改善被治療疾病斤兩要之有效濃度可以經驗方式測定。根據本發明之組合物係視情況以單位劑型提供，以投予 =與動物’該劑型譬如片劑、膠囊、丸劑、粉末、供吸、夜赤乾卷、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及口服溶特Π:以及油水乳化液，其含有適當量之化合物，活性之务Γ予上可接受之鹽，較佳為鋼鹽。具藥學上治療 5物及其衍生物’典型上係以單位劑型或多重劑 125686-1 -225- 200823214 尘周配及技藥。於本文中使用之單位劑型係指適用於人類與動物病患之物理上分立單位，且經個別包裝，正如此項技斉中所已知者。各單位劑量含有預定量之足以產生所要 /口療效果之具治療活性化合物，且伴隨著所需要之醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安親瓶與注射器， —個別匕衣之片劑或膠囊。單位劑型可以其分率或倍數投藥夕重片J型為許多相同單位劑型，被包裝在欲以分離單 d i技藥之單一谷器中。多重劑型之實例，包括小玻瓶、片片1或膠囊舰或品脫或加余瓶。因此，多重劑型為包裝上並未分離之多個單位劑量。 i 除了根據本發明之一或多種激酶抑制劑以外，此組合物 ΰ稀釋別，譬如乳糖、蔬糖、石舞酸二飼或叛甲基纖維素；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石；及黏合劑，譬如澱粉，天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、糖螢、聚乙烯基四氫吡咯、纖維素及其衍生物、波威酮 (pcmd_)、交聯波威酮（cr〇sp〇vid〇ne)，及熟諸此藝者已知之八他黏合劑。液體藥學上可投予之組合物可例如經由使如上文定義之活性化合物與選用之醫藥佐劑，在載劑中溶解、分散或以其他方式混合而製成，該載劑例如水、鹽水、右旋糖水減m類、乙料，以形成溶液或懸洋液。若需要，欲被投藥之醫藥組合物亦可含有少量輔助物質’譬如潤濕劑、乳化劑或促溶劑、PH緩衝劑及其類似物’例如醋酸鹽、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、單月桂酸花楸聚糖醋、三乙醇胺醋酸鈉、三乙醇胺油酸醋及其他此種 125686-1 •226· 200823214 藥劑。製備此種劑型之皆 w之貝際方法係為此項技藝中已知，或為熟6日此藝者所甚g目· l ，，多閱Remington氏醫華科學

Mack出版公司，East 面杲村予，，，第15版，19乃。欲被投藥之組合物或配方，無論如何將含有足量之本發明激酶抑制劑，以在活體内降低激酶活性，藉以治療病患之疾病狀態。劑型或組合物可視情況包含一或多種根據本發明激酶抑制劑，在_%至100%(重量/重量）之範圍内，其中差額包含譬如本文中所述之其他物質。胃口服投藥而言，藥學上可接又之組合物可視情％包含任一種或多種常用之賦形劑，例如醫藥級甘露醇、乳糖、殿粉、硬脂酸鎖、滑石粉、纖維素衍生物、交聯叛甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎮、糖精鈉、滑石粉。此種組合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末、吸入器用之乾粉及持續釋出配方，譬如但不限於植入物與微包膠傳輸系統，以及生物可降解之生物可相容聚合體，譬如膠原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。製備此等配方之方法係為熟諳此藝者所已知。此等組合物可視情況含有〇·〇1%-100% (重量/重量）一或多種激酶抑制劑，視情況為〇·1·95%，且視情況為L95%。在一種變型中，此組合物包含至少〇.1%，0.25〇/〇, 〇.5%，1%，5%， 10%，25%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97% 或 99% (重量比）之一或多種根據本發明激酶抑制劑。在特定變型中，大於0.1% 1%，5%，10%，25%，50%，75%，80%，85%，90%，95%，97% 或 99% (重量比）之一或多種根據本發明激酶抑制劑係以單晶或非晶 125686-1 -227- 200823214 2式存在於組合物中。組合物可視情況為醫藥組合物。酉藥、、且口物可視情況進一步包含一或多種醫藥載劑。激酶抑制劑之_ 、 ⑷心现較佳為鈉鹽，可與載劑一起製備，該載J係保羞化合物以防止快速自身體排除，譬如時出配方或塗層。此篝献士 ^ s此4配方可進一步包含其他活性化合物，以獲得所要性質之組合。供口服投藥之配方口服醫藥劑型可為固體、凝膠或液體。固體劑型之實例，包括但不限於片劑、膠囊、顆粒及膨鬆粉末。口服片劑之更特殊貝例，包括壓縮、可哏嚼錠劑及片劑，其可經腸溶劑塗覆、糖塗覆或薄獏塗覆。膠囊之實例包括硬或軟明膠膠囊顆粒與粉末可以非起泡或起泡形式提供。每一個可與热諳此藝者已知之其他成份合併。於某二/、體κ ^例中，根據本發明之激酶抑制劑係以固體劑型提供’較佳為膠囊或片劑。片齊丨、丸劑、膠囊、錠劑等可視情況含有一或多種下列成份或類似十生質之化合物·黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；增甜劑；及矯味劑。可使用之黏合劑實例，包括但不限於微晶性纖維素、西頁蓍樹膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠黏液、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。 ^ 可使用之潤滑劑實例，包括但不限於滑石、殿粉、硬脂酸鎂或鈣、石松及硬脂酸。可使用之稀釋劑實例，包括但不限於乳糖、嚴糖、澱粉、 125686-1 -228- 200823214 高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。可使用之助流劑實例，包括但不限於膠態二氧化石夕。了，用、=讀劑實例，包括但*限於交賴甲基纖維素鈉/殿私幾基乙酸納、海藻酸、玉米殿粉、馬鈴薯澱粉、、衫土、甲基纖維素、❼旨及羧甲基纖維素。使用之者色劑實例，包括但不限於任何經認可證明之水公性FD與C染料’其混合物；及水不溶性阳與匸染料，被懸浮在氧化鋁水合物上。可使用之增甜劑實例，4 貝例包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇，與人造增甜劑，譬如環己胺基績酸納與糖精，及任何數目之喷霧乾燥矯味劑。每可使用之矯味劑實例，包括但不限於萃取自植物譬如果 :之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻 5物，譬如但不限於薄荷與柳酸甲酯。可使用之潤濕劑實例，包括但不限於單硬脂酸丙二醇黯、單油酸花楸聚糖醋、單月桂酸二乙二醇醋及聚氧化乙缔月桂基謎。 ^可使用之止吐塗層“列’包括但不限於脂肪酸類、脂肪類、蠟類、蟲膠、氨化蟲膠及纖維素醋酸酞酸酯。、，可使用之薄膜塗層實例，包括但不限於輕乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及纖維素醋酸酞酸酯。若口服投藥為所想要的，則化合物之鹽可視情況在保護其隔離胃之酸性環境之組合物中提供。例如，可將組合物調配在腸溶性塗層中，以保持其在胃中之完整性，及在腸 ^5686-1 -229- 200823214 中釋m化。物。亦可將組合物併用抗酸藥或其他此種成份一起調配。 *田』里早位形式為膠囊時’其可視情況另外包含液體載劑’譬如脂肪油。此外，劑量單位形式可視情況另外包含會修改劑量單位物理形式之各種其他物質，例如糖及盆他腸溶劑之塗層。 ^ 根據本發明之化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、扁片、撒粉、口香糖或其類似物之成份投藥。糖漿除了活性化合物乂外可視f月况包合庶糖作為增甜劑，以及某些防腐劑、染料及著色劑與香料。本發明激酶抑制劑亦可與不會損害所要作用之其他活性物質，或與補充所要作用之物f混合，譬如抗㈣、_ 斷劑及利尿劑。例如，若化合物係用於治療氣喘或高血壓，則其可個別與其他枝氣管擴張藥及抗高血壓劑一起使用。可被加入包含本發明激酶抑制劑之片劑中之藥學上可接受之載劑’其實例包括但不限於黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、橋味劑及潤濕劑。經腸溶劑塗覆之片劑，由於該腸溶劑塗層’故會抵抗胃酸之作用，且溶解或崩解在中性或鹼性腸中。糖塗覆片劑可為其上塗敷數層不同藥學上可接受物質之壓縮片劑。薄膜塗覆之片劑可為已塗覆聚合體或其他適當塗層之壓縮片齊卜多重壓縮片劑可為利用：前所提及之藥學上可接受之物質，藉由超過一次壓縮循環所製成之壓縮片劑。著色劑亦可使用於片劑中。構味與增甜劑可使用於片财，且特別可用於可㈣片劑^ 125686-1 -230- 200823214 劑之形成。可使用之液體口服劑型實例，包括但不限於水溶液、乳化液、懸浮液、自非起泡顆粒重配之溶液及/或懸浮液及自起泡顆粒重配之起泡製劑。可使用之水溶液實例，包括但不限於酏劑與糖漿。於本文中使用之酿劑係指透明增甜氫醇性製劑。可使用於醜劑中之藥學上可接受載劑之實例，包括但不限於溶劑。可使用溶劑之特定實例，包括甘油、花楸醇、乙醇及糖漿。於本文中使用之糖聚係指》辰糖水溶液，例如嚴糖。糖漿可視情況進一步包含防腐劑。乳化液係指兩相系統，其中一種液體係以小球體形式被分散在整個另一種液體中。乳化液可視情況為油在水中型或水在油中型乳化液。可使用於乳化液中之藥學上可接受載劑實例，包括但不限於非水性液體、乳化劑及防腐劑。可使用於非起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥车上可接文之物質，其實例包括稀釋劑、增甜劑及潤濕劑。可使用於起泡顆粒中而欲被重配成液體口服劑型之藥學上可接受之物質，其實例包括有機添加物及二氧化碳之來源。者色與墙味劑可視情況使用於所有上述劑型中。可使用防腐劑之特定實例，包括甘油、對羥基苯甲酸甲酉曰與丙酉曰、本曱酸添加物、苯甲酸納及醇。可使用於乳化液中之非水性液體特定實例，包括礦油與棉籽油。 125686-1 -231 - 200823214 可心貫例，包括明勹便用孔化鍫抖皦 '膨+ 田 w π ^吵、阿拉伯膠、西黃耆Μ膠、私土及界面活性劑， ^ 聚糖醋。 β “化乙烯單油酸花椒可使用懸浮劑之特定竇、 L括叛甲基纖維素納、果取, 西黃箸樹膠、三角膠及阿加伯舰^ ▼納果膠伯膠。稀釋劑包括乳糖與蔗糖< 增甜劑包括蔗糖、糖漿、、、 …' /由及人造增甜劑，譬如環己腔基磺酸鈉與糖精。 < 可使用潤濕劑之特定每办 ,t 只例’包括單硬脂酸丙二醇酯、單油酸花楸聚糖酯、單月灶分早月桂酸二乙二醇酯及聚氧化乙烯月桂基醚。可使用有機酉夂類之特定實例，包括轉樣酸與酒石酸。 :使用於起泡組合物中之：氧化碳來源，包括碳酸氫納 /、反s文鈉著色劑包括任何經認可證明之水溶性FD與c染料，及其混合物。可使用矯味劑之特定實例，包括萃取自植物譬如果實之天然香料，與會產生令人愉快味覺之化合物之合成摻合物。對於口體㈢彳型’在例如碳酸丙稀醋、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液，較佳係被包覆在明膠膠囊中。此種溶液及其製備與包覆，係揭示於美國專利4,328,245; 4,409,239 ; 及4,410,545中。對於液體劑型，在例如聚乙二醇中之溶液，可以足量藥學上可接受之液體載劑例如水稀釋，以容易地被度量，以供投藥。或者’液體或半固體口服配方可經由使活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇類、甘油三酯、丙二醇酯類（例 125686-1 -232- 200823214 如碳酸丙烯醋）及其他此種載劑中，並將此等溶液或懸浮液包覆在硬或軟明膠膠囊殼中而製成。其他可使用之配方，包括美國專利Re 28,819與4,358,603中所提出者。可注射劑、溶液及乳化液本^月亦針對^4藉非經腸投藥而投^本發明激酶抑制劑之組合物，其-般特徵為注射，無論是皮下方式、肌内方式或靜脈内方式。可注射劑可被製成任何習用形式，例如作成液體溶液或懸浮液，在注射之前適合溶解或懸浮在液體中之固體形式，或作成乳化液。可搭配根據本發明可注射劑使用之賦形劑實例，包括# 不限於水、鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射組合物亦 :視情況包含少量之無毒性辅助物質，譬如濁濕或乳化 ^ PH㈣劑、安定劑、溶解度增強劑及其他此種藥劑， :列：醋酸納、單月桂酸花楸聚糖醋、三乙醇胺油酸醋及環糊精。緩慢釋出或持續釋出系統之植入’以致❹定含^ =11 皮ΓΓ(參閱’例如美國專利3,7卿），亦意欲被物之百Α二被包含在此種非經腸組合物中之活性化合刀比係向度地依其特定性質，病患之需求而定。以及化合物之活性及配方之非經腸投藥包括靜脈内、經腸投筚用之®旬 4 ^ 内投樂。供非燥可溶=」：1備供注射之無菌溶液，無菌乾使二:: 中所述之來乾粉末，預備在即將 1浮液，箱供— 皮下片劑，預備供注射之無菌 '、預備在即將使用之前與媒劑合併之無菌乾燥不溶 125686-1 -233 - 200823214 性產物’及無菌乳化液。此等溶液可為無論是水性或非水性0 當以靜脈内方式投㈣，適當_之實例包括但不限於生理食鹽水或磷酸鹽緩衝之鹽水(PBS)，及含有增铜與促溶劑譬如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物之溶液。

可視情況使用於非經腸製劑t之藥學上可接受載劑，其實例包括但不限於水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑:、等滲劑、、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮與分散劑、礼化劑、多價螯合或螯合劑及其他藥學上可接受之物質。可視情況使用之水性媒劑實 <列，包括氣化納注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖與乳酸化之林格氏注射液。可視情況使用之非水性非經腸媒劑實例，包括植物來源之不揮發油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。在制細菌或制真菌濃度下之抗微生物劑可添加至非經腸製劑中，特別是當製劑被包裝在多重劑量容器中，且因此經設計欲被儲存，且多重液份欲被移除時。可使用之抗微生物劑實例，包括酚或甲酚、汞化物、苄醇、氯丁醇、對_ 經苯甲酸甲醋與丙0旨、硫柳汞、氯化爷烷氧銨及氯化爷乙氧鈹。可使用之等滲劑實例，包括氣化鈉與右旋糖。可使用之緩衝劑實例，包括伽鹽與擰檬g曼鹽。可使用之抗氧化劑實例，包括酸性硫酸鈉。可使用之局部麻醉劑實例，包^ 鹽酸普魯卡因。可使用之懸浮與分散劑實例，包括魏甲基 125686-1 •234- 200823214 纖維素納、羥丙甲基纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮。可使用之乳化劑實例，包括聚花楸酸酯80 (TWEEN 80)。金屬離子之多價螯合或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦可視情況包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇，供水可溶混媒劑用，與氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸，供 pH調整用。激酶抑制劑在非經腸配方中之濃度可係投予足以產生所要藥理學效果之藥學上有效量。欲被使用之激酶抑制劑之正確濃度及/或劑量，最後將依病患或動物之年齡體重及症狀而定，正如此項技藝中所已知者。單位劑量非經腸製劑可被包裝在具有針頭之安瓿瓶玻瓶或注射器中。供非經腸投藥用之所有製劑應為無菌正如此項技藝中所已知與實施者。可注射劑可經設計，以供局部與系統投藥。典型上，治療上之有效劑量係經調配’卩包含濃度為至少祕_ ^達約娜W/W或更乡，較佳為超過1%W/W之激酶抑制 t至經治療之組織。激酶抑制劑可同時投藥，或可被區、“ 子間間隔下投藥。應明瞭的是，〜療之精確劑量與延續時間係為投予之位置、載劑及其他變數之2，，且&物以非經腸方式测試擬案或從活體内或活體外已知驗方式測得。應注意的是，據猎由外推法，以經，辰度與劑量值亦可隨荖祜、、Λ、敗個體之年齡而改變。更應明瞭的是，，特定劑量服用法可能需要隨著、^、疋病患而言， -者時間，根據個別需求與執行 125686-1 -235 - 200823214 或管理配方投藥人員之專業判斷作調整。因此，本文所提出之濃度範圍係意欲成為舉例，並不意欲限制所請求配方之範圍或實施。激酶抑制劑可視情況懸浮於微粉化或其他適當形式中，或可被衍化，以產生較可溶之活性產物，或產生前體藥物。所形成混合物之形式係依許多因素而定，包括音欲投藥之模式，及化合物在所選擇載劑或媒劑中之溶解有效濃度係足以改善疾病狀態之徵候，且可以經驗方式測定。凍乾粉末六本發明激酶抑制劑亦可被製成綠粉末，其可被重配成二液、乳化液及其他混合物，以供投藥。；東乾粉末亦可被調配成固體或凝膠。 ’、、、菌、東乾％末可經由使化合物溶於含有右旋糖之鱗酸 :緩衝溶液或其他適當賦形劑中而製成。此溶液在熟諳此 :者已知之標準條件下之隨後㈣過濾，接著為冷純 Z係提供所要之配方。簡言之，經柬乾粉末可視情況經使右旋糖、花楸醇、果糖、玉蜀黍糖衆、木糖醇、甘油、葡萄糖、薦糖或其他適當劑，約咖，較佳為約…州， :於適當緩衝劑中而製成，該緩衝劑譬如擰檬酸鹽、麟酸約t卸或^ °曰此藝者已知之其他此種緩衝劑，在典型上為 1/生阳值下。然後’將激酶抑制劑添加至所形成之混合物中’較佳係高於室溫，更佳係在約则rc下，並授拌直到其溶解為止。所带成曰斤形成之^物係藉由將更多緩衝劑添加要之漢度而被稀釋。所形成之混合物係經殺菌過遽或 125686-1 -236 - 200823214 、、二處理，以移除微粒子並確保無菌，且分配至凍乾用小玻觀中。各小玻瓶可含有單-劑量或多重劑量之激制劑。局部投藥本發明激酶抑制劑亦可以局部混合物投藥。局部混合物可用於局部與系統投藥。所形成之混合物可為溶液、懸浮液、乳化液或其類似物，並調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳㈣、溶液、馳劑、洗劑、懸浮液、g了劑、糊劑、泡床物、氣溶膠、灌注液、錢劑、栓劑、繃帶、皮膚貼藥，或任何其他適合局部投藥之配方。激酶抑制劑可被調配成氣溶膠，以供局部應用，譬如藉吸入（參閱美國專利4,〇44，126、4,414,209及4,364,923，其係描述氣溶膠，用於傳輸可用以治療炎性疾病特別是氣喘之^ 固，）。供投予啤吸道之此等配方可呈供霧化器用之氣溶膠或/合液形式，或作成吹入用之微細粉末，單獨或併用惰性載d言如乳糖。在此種情況中，配方之粒子典型上係具有直徑小於50微米，較佳係小於10微米。激酶抑制劑亦可經調配供區域或局部塗敷，譬如供局部塗敷至皮膚與黏膜，譬如在眼睛中，呈凝膠、1膏及洗劑形式，及供塗敷至眼睛，或供腦池内或椎管内塗敷。局部投樂係意欲涵蓋經皮傳輸，以及投予眼睛或黏膜，或供吸入療法用。激酶抑制劑單獨或併用其他藥學上可接受賦形劑之鼻溶液亦可投予。供其他投樂途捏用之配方依所治療之疾病狀態而定，其他投藥途徑，譬如局部塗 125686-1 -237- 200823214 敷、經皮貼藥及直腸投藥，亦可之醫藥劑型為直腸栓劑、膠囊使用。例如’供直腸投藥栓劑於本文中係用以意謂供^ ^ (、系統作用。直腸在體溫下料或軟化，#出f mm態物體’其係活性之成份。於直腸栓劑中廢 h ^丄、用之樂學上可接受之物質，為或媒劑’及提升炼點之作用劑。基料之實例包括可可豆脂（可可豆油）、甘油-明膠、碳壌（聚氧乙二醇）以及脂肪酸類之甘油單·、二.及三自旨之適當混合物。可使用不同驗之組合。提升栓劑熔點之作用劑包括《«。直腸栓劑可無論是藉由壓縮方法或藉由模製製成。直腸栓劑之典型重里為約2至3克。供直腸投藥用之片劑與膠囊可使用如同關於供口服投藥配方之相同藥學上可接受之物質，及藉由相同方法製造。配方之實例下述為口服、靜脈内及片劑配方之特定實例，其可視情況與本發明化合物一起使用。應注意的是，此等配方可依所使用之特定化合物，與該配方將對其使用之適應徵而改變。口月艮配方本發明化合物檸檬酸單水合物氫氧化納矯味劑水 10-100毫克 105毫克 18毫克足量至100毫升 125686-1 -238- 200823214 靜脈内配方本發明化合物 0.1-10毫克右旋糖單水合物足量以造成等滲擰檬酸單水合物 1·〇5毫克氫氧化鈉 0·18毫克注射用水足量至1·〇亳升片劑配方本發明化合物 1% 微晶性纖維素 73% 硬脂酸 25% 膠態二氧化矽 1% 包含激酶抑制劑之套件本發明亦針對用於治療與激酶有關聯之疾病之套件及其他製造物件。應注;I、的i，疾病係意欲涵蓋激酶具有助手其病理學及/或徵候學之活性之所有症狀。於一項具體實施例中，係提供一種套件，其包含組合物，包含至少一種本發明激酶抑制劑，且併用說明書。該說明指出該組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊:= 藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可包含包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。套件亦可視h况包合附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。本發明亦提供套件及其他製造物件，其包含組合物，其或夕種本發明化合物，其中一或多種本發明化合物 125686-1 -239- 200823214 係以單晶或非晶質形式存在。在一種變型中，此組合物包含至少 0.1%，〇·25%，〇·5%，1%，5%，10%，25%，50%，75%，80%，85%， 90%，95%，97%或99%之一或多種本發明化合物，其中大於 0.1%，1%，5%，1〇%，25%，50%，75%，80%，85%, 90%，95%，97% 或 99% 之一或多種本發明化合物（重量比）係以單晶或非晶質形式存在於組合物中。在套件與製造物件中之組合物可視情況為醫藥組合物。醫藥組合物可視情況進一步包含一或多種 ί 醫藥載劑。關於包含醫藥組合物之各上述具體實施例，醫藥組合物可視情況經調配，以致在對人類投予醫藥配方後，一或多種本發明化合物之一部份係以單晶或非晶質形式存在，歷經一段時間。於另一項具體實施例中，係提供製造物件，其包含組合物，其包含至少一種本發明激酶抑制劑，且併用包裝材料。包裝材料可包含收容組合物之容器。容器可視情況包含標識，指出組合物欲對其投予之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指示。套件亦可視情況包含附加成份，譬如組合物投藥用之注射器。此套件可包含呈單一或多重劑量形式之組合物。應注意的是，使用於根據本發明套件與製造物件中之勺 =料可形成多個分隔容器，譬如分隔瓶或分隔羯小包？谷益可呈正如此項技藝中已知之任何習用形狀或形式，立，學上可接受之材料製成，例如，紙或硬紙板箱、玻璃或塑膠瓶或廣口瓶、可再密封袋（例如，以保持片劑之" 再充填”，以安置至不同容器中)’或具有個別劑量之氣泡 125686-1 200823214 ^ ’以根據治療時間表壓出包裝。所採用之容器係依所涉及之正確劑|4 疋，例如習用硬紙板箱一般不會用以谷納液體懸浮液。一」仃的疋，一種以上容器可一起使用匕衣中’以銷售單_劑型。例如，片劑可被包含在瓶、^依次被包含在箱中。典型上，套件包含關於個別、某之扎示。當個別成份較佳係以不同劑型（例如口，局P 、、、二皮及非經腸）投藥，在不同劑量間隔下投藥時，或醫師需要組合之個別成份之調整時，套件形式別有利。々根據本發明套件之一項特定實例係為所謂之氣泡包裝。 f泡^係為包裝工業上所習知，且正被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型（片劑、膠囊等）。氣泡包裝-般包含以荡 l車乂仏為透明塑膠材料）覆蓋之相對較硬挺材料薄片。在包裝處理期Μ，凹槽係在塑膠箔中形成。凹槽具有欲被包裝之個別片劑或膠囊之大小與形狀，或可具有順應欲被包裴 =多個片劑及/或膠囊之大小與形狀。接著，據此將片劑或恥囊放置在凹槽中，並將相對較硬挺材料之薄片對著塑膠名，在與所形成凹槽之方向相反之箔表面處密封。因此，片4或膠囊係被個別地密封或集體地密封在塑膠箔與薄片間之凹槽中，按需要而定。薄片之強度較佳係致使片劑或膠囊可經由以手動方式施加壓力於凹槽上，因而在薄片上之凹槽位置處形成一個開口，而移離氣泡包裝。然後，片劑或膠囊可經由該開口移除。套件之另一項特殊具體實施例係為分配器，經設計以分 125686-1 -241 - 200823214 配日服劑量，依其所意欲使用之順序，-次-份。分配器車乂仏係$有,己憶輔助，以致能夠進_步有助於順從服用法。此種5己十思輔助之實例為機械計數器，其係顯示已被配藥之服二里數目。此種記憶輔助之另一項實例為電池供給動力之微晶片記憶體，與液晶示值讀數或可聽見提醒信號聯結：其例如會標示最後-次曰服劑量已被服用之曰期，及/ 或當欲服用下-劑量時會提醒該日期。劑量、宿主及安全性本發月化合物係為安定，且可安全地使用。特定古之， ^明化合物可對多種病患（例如人類、非人類哺㈣物及 ^礼動物）作為激酶抑制劑使用。最適宜劑量可依一必产況而改變，链‘产+ 二月使用特定化1 型、病患之體重、投藥途捏及所 σ匆之特定性質。一般而言，供口服投予成人 (體重為約60公片、+ 又卞成人真么斤）之曰服劑量為約1至1000毫克，約3至300 笔克’約10至20f>古士 ^ 〇笔克，約100至5〇〇毫克，約150至毫竞，約200至400毫岁，+ 王笔見，量可以…—或約200至300毫克。應明瞭的是，曰服劑組合療法I投藥或以多個（例如2或3個）部份給予。隨::據::明之激酶抑制劑而具有多種其他治療訇 W或夕種本發明化合物與一或夕德士 Ί之組合療法可例如被使用以：1)提古一 1 夕種本發明化人）徒同一或及或一或多種其他治療劑之、么旅你 ’ 2)降低猎由一或多種本發明化：：治療劑所顯示之心m Q或多種其他田乍用，及/或3)降低一或多種本發明化合 125686-1 -242- 200823214 。例如，此種治療以抑制不想要之細物及/或一或多種其他治療劑之有效劑量劑可加成或增效地與激酶抑制劑合併，胞生長，譬如不適當細胞生長，而造成不期望之良性症狀或腫瘤生長。於一項具體實施例中，係提供一種治療細胞增生疾病狀恶之方法’其包括以根據本發明之化合物且併用抗增生劑，治療細胞，其中係在以抗增生劑治療細胞之前、同時及/ 或之後，以根據本發明化合物治療細胞，其在本文中稱為組合療法。應注意的是，一種藥劑在另一種之前之治療，於本文中係稱為相繼療法，即使藥劑亦一起投藥亦然。靡注意的是’組合療法係意欲涵蓋當藥劑係於彼此之前或之後投藥（相繼療法）時，以及當藥劑係同時投藥時。可與激酶抑制劑合併使用之治療劑實例，包括但不限於抗癌劑、烷基化劑、抗菌劑、抗代謝劑、激素劑、植物衍生劑及生物劑。烷基化劑為多官能性化合物，其具有以烷基替代氫離子之能力。烧基化劑之實例包括但不限於雙氯乙基胺類（氮芥類，例如苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環麟醯胺、依發斯醢胺 (ifosfamide)、氮芥、苯丙胺酸氮芥、尿嘧啶芥）、氮丙啶類（例如p塞替喊（thiotepa))、烧基烧酮橫酸鹽（例如白血福恩 (busulfan))、亞硝基脲類（例如亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、鏈黴亞硝基素）、非古典烷基化劑（阿催塔胺（altretamine)、氮烯咪胺及曱基芊胼）、鉑化合物（碳氣胺鉑與順氯胺鉑）。此等化合物係與磷酸鹽、胺基、羥基、氫硫基、羧基及味唑 125686-1 -243 - 200823214 2團：應。在生理學條件下，此等藥物係離子化並產生帶么苛離子其會連接至容易感受之核酸與蛋白質，導致、、田胞循Ϊ衣遏制及/或細胞死亡。包含激酶抑制劑與燒基化劑之組合療法對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。、抗菌劑為一種藥物組群，以類似抗生素之方式產生，作 :、、、':產物之改貝物。抗菌劑之實例包括但不限於蒽環素、 1夕克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素 ^蒽二酮）、絲裂素素c、博來黴素、達克汀黴素、大側柏徽素。此等抗菌劑係經由以不同細胞成份作為標#，而干擾、、田I生長。例如，一般認為蒽環素係干擾DNA拓樸異構 -孝在轉錄上活性DNA之區域中之作用，其會導致股鏈切斷。一般認為博來黴素係螯合鐵，並形成經活化之複合物，其係接著結合至DNA之鹼基，造成股鏈切斷與細胞死亡。包含激酶抑制劑與抗菌劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。抗代谢劑為一種會干擾對癌細胞之生理學與增生為重要之代謝過程之藥物組群。活性地增生之癌細胞需要大量核酉文、蛋白質、脂質及其他重要細胞成份之連續合成。許多抗代謝物會抑制嘌呤或嘧啶核苷之合成，或抑制DNA複製之酵素。一些抗代謝物亦會干擾核糖核苷與RN A之合成，及/或胺基酸新陳代謝作用，以及蛋白質合成。藉由干擾必要細胞成份之合成，抗代謝物可延遲或遏制癌細胞之生 125686-1 •244- 200823214 長。抗代謝劑之實例包括但不限於氣尿η密咬（5-FlJ)、5-1脫氧尿替（5-FUdR)、胺曱嗓吟、甲酸四氫葉酸、經基脲、硫基鳥嘌呤（6-TG)、酼基嘌呤（6-MP)、阿糖胞苷、戊托制菌素 (pentostatin)、弗達拉賓（fludarabine)填酸鹽、克拉利賓（ciadribine) (2-CDA)、天冬醯胺酶及真西塔賓（gemcitabine)。包含激酶抑制劑與抗代謝劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。激素劑為一種會調節其標的器官之生長與發育之藥物組群。大部份激素劑為性類固醇及其衍生物與其類似物，譬如雌激素、雄激素及黃體製劑。此等激素劑可充作關於性類固醇之受體之拮抗劑，以向下調節重要基因之受體表現與轉錄。此種激素劑之實例為合成雌激素（例如二乙基己烯雌紛）、抗雌激素劑（例如他摩西吩（tamoxifen)、托里米吩 (toremifene)、氟經甲睪醇及瑞洛西吩(raloxifene))、抗雄激素劑 (二卡如醯胺（bicalutamide)、尼如酸胺（nilutamide)、弗如酿胺 (flutamide))、芳香酶抑制劑（例如胺基導眠能（aminoglutethimide)、安那史峻（anastrozole)及四嗤）、酮康峻（ketoconazole)、郭捨瑞林（goserelin)醋酸鹽、留普内g旨（leuprolide)、甲地孕酮醋酸鹽及米非普利史東（mifepristone)。包含激酶抑制劑與激素劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。植物衍生劑為一種藥物組群，其係衍生自植物，或以藥劑之分子結構為基礎經改質。植物衍生劑之實例包括但不限於長春花植物驗（例如長春新驗、長春花驗、長春花素、 125686-1 -245- 200823214 長春唑利啶（vinzolidine)及威諾賓（vinorelbine))、鬼臼脂素（例如衣托糖芬（etoposide)(VP-16)與天尼誓（teniposide)(VM-26))、紅豆杉烷類（例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel))。此等植物衍生劑一般係充作抗有絲分裂劑，其係結合至微管蛋白’並抑制有絲分裂。鬼臼脂素，譬如衣托糖甞（et〇p〇side)，咸認會經由與拓樸異構酶Π交互作用，而干擾DNA合成，導致DNA股鏈切斷。包含激酶抑制劑與植物衍生劑之組合 > 療法’對於癌症可具有治療增效作用，並減少與此等化學治療劑有關聯之副作用。生物劑為一種當單獨使用或併用化學療法及/或放射療法時會誘發癌症/腫瘤退化之生質分子組群。生物劑之實例包括但不限於免疫調制蛋白質，譬如細胞活素、抵抗腫瘤抗原之單株抗體、腫瘤抑制基因及癌症疫苗。包含激酶抑制劑與生物劑之組合療法，對於癌症可具有治療增效作用，提昇病患對生瘤訊息之免疫回應，及減少與此化學治 1. 療劑有關聯之可能副作用。細胞活素具有深遠免疫調制活性。一些細胞活素，譬如間白血球活素_2 (IL-2，阿迪斯白血球素（aldesleukin))，與干擾素’已証實抗腫瘤活性，且已被許可用於治療患有轉移性腎細胞癌與轉移性惡性黑色素瘤之病患。IL-2IT-細胞生長子-係對T-細胞所媒介之免疫回應為中樞。咸認正j對 -些病患之選擇性抗腫瘤作用係為細胞所媒介免疫回應之結果’其會在自身盘非白| 一自身之間區別。可搭配激酶抑制劑使用之間白球活| 言之貝例’包括但不限於間白血球活素2 125686-1 -246 - 200823214 (IL-2)與間白血球活素4 (IL-4)、間白血球活素12 (IL_12)。干擾素包括超過23種相關亞型，具有重疊活性，所有正n 亞型均在本發明之範圍内。IFN已証實抵抗許多固體與血液學惡性病症之活性，後者係呈現特別地敏感。可搭配激酶抑制劑使用之其他細胞活素，包括會對造血與免疫功能施加深遠作用之細胞活素。此種細胞活素之實例包括但不限於促紅血球生成素、粒性細胞-CSF (非葛拉亭寿 (fil§rastin))與粒性細胞、巨嗟細胞-CSF (沙葛拉莫斯亭 (sargramostim))。此等細胞活素可搭配激酶抑制劑使用，以降低化學療法所引致之骨髓系細胞生成毒性。細胞活素以外之其他免疫調制劑亦可搭配激酶抑制劑使用’以抑制異常細胞生長。此種免疫調制劑之實例包括但不限於芽孢桿菌屬Calmette-Guerin，左旋四。米嗤，及八瑞歐肽 (octreotide)，一種會模擬天然生成之激素生長激素釋放抑制因子作用之長效八肤。 ( 抵抗腫瘤抗原之單株抗體為抵抗藉由腫瘤所表現抗原 (較佳為腫瘤專一抗原）所誘發之抗體。例如，單株抗體 HERCEPTIN^Trastmzumab)係被培養以抵抗人類表皮生長因子受體2 (HER2)，其係被過度表現於一些乳房腫瘤中，包括轉移性乳癌。HER2蛋白質之過度表現係與較強勢疾病，及在臨床上之較不良預後有關聯。HERCEPTJN®係作為單一藥劑使用，以治療患有轉移性乳癌之病患，其腫瘤係過度表現HER2蛋白質。包含激酶抑制劑與herceptj^之組合療法，對於腫瘤，尤其是對轉移性癌症，可具有治療增效作 125686-1 -247- 200823214 用。抵抗腫瘤抗原之單株抗體之另一項實例為(利圖西馬伯（Rituximab))，其係被培養以抵抗淋巴瘤細胞上之 CD20，並選擇性地耗乏正常與惡性CD20+預_B與成熟b細胞。RITUXAN®係作為單一藥劑使用，以治療患有復發或反捣低專級或〉慮胞CD20+，B細胞非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤之病患。包含激酶抑制劑與RITUXAN®之組合療法不僅對於淋巴瘤，而且對於其他形式或類型之惡性腫瘤，可具有治療增效作用。腫瘤抑制基因係為會發揮功能以抑制細胞生長與分裂循環’因此防止腫瘤形成之發展之基因。在腫瘤抑制基因中之突變’會造成細胞忽視抑制訊息網絡之一或多種成份，克服細胞循環查核點，及造成較高速率之經控制細胞生長_ 癌症。腫瘤抑制基因之實例包括但不限於DpC-4、NF]、 NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1 及 BRCA2。 DPC-4係涉及胰癌，且參與會抑制細胞分裂之細胞質途徑。NF-1係對會抑制Ras之蛋白質，一種細胞質抑制性蛋白質，進行編碼。NF-1係涉及神經系統之神經纖維瘤與親鉻細胞瘤，及髓樣白血病。NF_2係使涉及神經系統之腦膜瘤、神經鞘瘤及室管膜瘤之核蛋白質編碼。係對pRB蛋白質，一種為細胞循環之主要抑制劑之核蛋白質，進行編碼。RB 係涉及視網膜胚細胞瘤，以及骨頭、膀胱、小細胞肺臟及乳癌。P53係對會調節細胞分裂且可引致細胞凋零之p53蛋白貝進行編碼。p53突變及/或無活動已被發現於寬廣範圍 125686-1 -248 - 200823214 之癌症中。WT1係涉及腎臟之Wilms腫瘤。BRCA1係涉及乳房與卵巢癌，而BRCA2係涉及乳癌。腫瘤抑制基因可被轉移至腫瘤細胞中，其係於此處施加其腫瘤抑制功能。包含激酶抑制劑與腫瘤抑制基因之組合療法，對於患有各種癌症形式之病患，可具有治療增效作用。癌症疫苗為一種會引致身體對腫瘤之專一免疫回應之藥 d組群在研究與發展及臨床试驗下之大部份癌症疫苗，為腫瘤有關聯之抗原（TAA)。TAA為存在於腫瘤細胞上，且在正常細胞上相對較不存在或減少之結構（意即蛋白質、酵素或碳水化合物）。由於對腫瘤細胞係為相當地獨特，故 ΤΑ A係提供關於免疫系統之標的，以辨識並造成其破壞。 TAA之貫例包括但不限於神經節嘗脂（〇Μ2)、前列腺專一抗原（PSA)、α-胎蛋白（AFP)、癌胚抗原（CEA)(藉由結腸癌及其他腺癌例如乳房、肺臟 '胃及騰腺癌製成）、黑色素瘤有關聯之抗原（MART-1、gpl〇〇、MAGE 1，3酪胺酸酶）、乳頭狀瘤病毒E6與E7片段、前類似腫瘤細胞與同種異基因腫瘤細胞之全細胞或部份/溶胞產物。佐劑可用以增進對TAA之免疫回應。佐劑之實例包括但不限於芽孢桿g屬Calmette-Guerin (BCG)、时素脂乡糖、鍵孔青貝血藍質(GKLH)、間白血球活素_2 (IL_2)、粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因子（GM_CSF) ’及環磷醯胺，—種化學治療劑，當以低劑量給予時，咸認其會降低遽瘤所引致之抑制。 125686-1 -249- 200823214 【實施方式】實例 1· 激酶抑制刺之製備各種方法可針對合成成此等化合物之代类“ 。物而發展。用於合物之代表性方法係提供於實意的是，本發明化人％★ 仁疋，應注途徑合成。5物亦可藉由其他人可想出之其他合成 f 容易明瞭的是，根據本發明之某純合物具有具有對賦予化合物拉h '、子 /、子之鏈"明广學(例如對掌中心)之其他原鏈、，，°。應明瞭的是，根據本發明化合物之合成可能合造成不同立體異構物b θ ㈣（對旱異構物，非對映異構物）之混合物之產生。除非指定特定☆科 …… 4特疋立體化學，否則化合物之列舉係 Μ奴涵盍所有不同可能立體異構物。 =於分離不同立體異構物之混合物之各種方法係為此項 h中已知。例如’可使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應’以形成一對非對映異構化合物。然後，可將非對映異構物分離，以回收光學上純對掌異構物。易解離複合物亦可用以解析對掌異構物（例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物典型上具有充分獨特之物理性質 (例如熔點、沸點、溶解度、反應性等），其可容易地經由利用此等相異性分離。例如，非對映異構物典型上可以溶解度上之差異為基礎，藉層析或藉由分離/解析技術分離。可用以自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細描述可參閱 Jean Jacques Andre C〇llet，Samuel H wilen， 125686-2 -250- 200823214 對掌異構物，外消旋物及解析，施Wiley & Sons公司（簡）。根據本發明之化合物亦可經由使化合物之自由態驗形式與藥學上可接受之無機或有機酸反應，製成藥學上可接受之酸加成鹽。或者，化合物之藥學上可接受之鹼加成鹽可經由使化合物之自由態酸形^與藥學上可接受之無機或有機鹼反應而製成。適用於製備化合物之藥學上可接受鹽之無機與有機酸及鹼，係敘述於本申請案之定義段落中。或者，化合物之鹽形式可使用起始物質或中間物之鹽製成。化合物之自由態酸或自由態鹼形式可製自其相應之鹼加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形式之化合物可經由以適當鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等）處理，而轉化成其相應之自由態鹼。呈鹼加成鹽形式之化合物可經由以適當酸（例如鹽酸等）處理，而轉化成其相應之自由態酸。根據本發明化合物之N-氧化物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。例如，N-氧化物可經由將化合物之未氧化形式，以氧化劑（例如過三氟醋酸、過順丁烯二酸、過苯甲酸、過醋酸、間-氯過氧苯甲酸或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如鹵化烴，譬如二氯甲烷）中，於大約下處理而製成。或者，化合物之N-氧化物可製自適當起始物質之队氧化物。呈未氧化形式之化合物可經由以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、㈣氫化鈉、S氯化磷、三溴化物或其類似物），在適當惰性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二 125686-2 -251 - 200823214 氧陸圜水溶液或其類似物）中，於❹至肋它下處理，製自化合物之N-氧化物。 < 化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成（例如，關於進一步細節，可參閱8如1也过等人（1994)，

Bioorgcmic and Medicinal Chemistry Letters,第 4 卷，第 ln5 頁例如’適當前體藥物可經由使未經衍化之化合物與適當胺; 醯基化劑（例如碳氯酸U_醯氧基烷醋、碳酸對-硝基I醋或其類似物）反應而製成。化合物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知之方法製成。可應用於保護基之產生及其移除之技術，其詳細說明可參閱T.W. G職e，Μ"上之㈣基，第3版，跑

Wiley & Sons 公司，1999。根據本發明之化合物可在本發明之方法期間，合宜地製成或形成溶劑合物（例如水合物卜本發明化合物之水合物可使用有機溶劑，譬如二氧陸圜烯、四氫味喃或甲醇，自水性/有機溶劑現合物’藉由再结晶而合宜地製成。根據本發明之化合物亦可經由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一對非對映異構化合物，分離該非對映異構物’並回收光學上純對掌異構物，而製成其個別立體異構物。耗對掌異構物之解析可使用化合 :之’、饧非對映異構物衍生物進行，但易解離複合物係為 =佳（例如結晶性非對映異構物鹽）。非對映異構物具有獨六物理性質（例如溶點、漭點、溶解度、反應性等），且可谷易地經由利用此等相異性分離。非對映異構物可以溶解 125686-2 -252- 200823214 度上之差異為基礎’藉層析分離’或較佳係藉由分離/解析技術。然後，藉由任何不會造成消旋作用之實用方式，伴隨著解析劑回收光學上純對掌異構物。可應用於自化合物之外消旋混合物解析立體異構物之技術，其更詳細說明可參閱 Jean Jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen，對掌異構物，外消方疋物及解析，John Wiley & Sons公司（1981)。 g (克）； L (升）； //L (微升）； Μ (莫耳濃度）； i.v·(靜脈内）； MHz (百萬赫茲）； mmol (毫莫耳）； min (分鐘）；h (小時）；於本文中使用時，在此等方法、圖式及實例中使用之符號與慣用&，係與當代科學文獻中所使用者一致，例如美國化學學會期子，j或生物化學_。標準單—料或三字母縮寫般係用以稱胺基酸殘基，其被假定為呈L_組態，除非另有指明。除非另有指日月，否則所有起始物質均得自市售供應冑，且使用之而無需進一步純化。明確言之，下列縮寫可使用於實例與整個本專利說明書中： mg (毫克）； mL (毫升）； psi (每平方英寸I碎數） mM (毫莫耳濃度）；

Hz (赫茲）； mol (莫耳）； RT(環境溫度）； mp (熔點）； Tr (滯留時間）； MeOH (甲醇）； TLC (薄層層析法）； RP (逆相）； i_PrOH (異丙醇）； 125686-2 -253 - 200823214 TEA (三乙胺）； TFAA (三氟醋酸酐）； DMSO (二甲亞砜）； DME (1，2·二甲氧基乙烷）； DCE (二氯乙烷）； DMPU (N，N’_二甲基次丙脲）； IBCF (氣甲酸異丁酯）； HOSu (N-羥基琥珀醯亞胺基）； Et2 Ο (乙醚）；酸鹽）； TFA (三氟醋酸）； THF (四氫呋喃）；

EtOAc (醋酸乙酯）； DCM (二氯甲烷）； DMF (N，N-二甲基甲醯胺）； CDI (1，1-羰基二咪唑）； HOAc (醋酸）； HOBT (1-羥基苯并三唑）； EDCI (乙基碳二亞胺基鹽 BOC (第三-丁氧羰基）； FMOC (9·第基甲氧羰基）； DCC (二環己基碳二亞胺基）； CBZ (苄氧羰基）；

Ac (乙醯基）， atm (大氣壓）； TMSE (2-(三甲基石夕烧基）乙基）；TMS (三甲基石夕烷基）； TIPS (三異丙基矽烷基）； TBS (第三-丁基二甲基矽烧基）；

Me (甲基）； Et (乙基）； tBu (第三·丁基）； DMAP (4-二甲胺基吡啶）； OMe (甲氧基）；

Et (乙基）； HPLC (高壓液相層析）； BOP (雙（2_酮基-3-四氫唠唑基）氣化次膦醯）； TBAF (氟化四-正-丁基銨）； mCPBA (間-氯過苯甲酸）。對醚或Et；2〇之所有指稱係指乙醚；鹽水係指NaCl之飽和 125686-2 -254- 200823214 水溶液。除非另有指出，否則所有温度均以°c (攝氏度數）表示。所有反應均在惰性大氣及室溫下進行，除非另有指明。 1H NMR光譜·係被記錄在Bruker Avance 400上。化學位移係以每百萬份之份數（ppm)表示。偶合常數係以赫茲（Hz)為單位。分裂圖樣係描述表觀多重性，並稱為s (單峰）、d (雙峰）、t(三重峰）、q(四重寺）、m(多重峰）、br (寬廣）。低解析質譜（MS)與化合物純度數據係在裝有電喷霧離子化作用（ESI)來源、UV偵測器（220與254毫微米）及蒸發性光散射偵測器（ELSD)之Waters ZQ LC/MS單一四極系統上獲得。薄層層析法係在0.25毫米E· Merck矽膠板（60F-254)上進行，以 UV光、5%含乙醇構鉬酸、寧海準或對-菌香酸溶液形象化。急驟式管柱層析係於矽膠（230-400網目，Merck)上施行。用於製備此等化合物之起始物質與試劑係無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司（(Milwaukee，WI))、Bachem (Torrance，CA)、Sigma (St. Louis，Mo)，或可藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照標準參考資料中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser氏才禮合成之試彦/，第1-17卷，John Wiley & Sons, New York，NY，1991 ; %必沃碳/6合#允學，第1-5卷與補充，Elsevier科學出版社，1989 ;有機反應，第1-40卷，John Wiley & Sons，New York，NY，1991; March J···高# 方譏/6 #，第 4 版，John Wiley & Sons, New York，NY ;及 Larock :嫁合亦滅 # 變，VCH 出版社，New York，1989。在整個本申請案中所引述之全部文件之整體揭示内容均 125686-2 -255 - 200823214 併於本文供參考。 2·本發明激酶抑制劑之合成囷式根據本發明之激酶抑制劑可根據士甘a 〇像下文所不之反應圖式合成〜、他反應圖式可容易地由熟諸此藝者設計出。亦應明瞭的是，多種不騎劑、温度及其他反應條件可以改變，以使反應物之產率達最佳化。在後文所述之反應中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或㈣，其中此等係為最後產物中所要，以避免其在反應中之不想要之參與。習用保護基可根據標準實務使用，例如參閱T w^沈加與？ G M Wuts在"有機化學中之保護基"J〇hn wney & s〇ns, i99 i中。實驗方法關於製造本發明化合物之一般合成途徑係示於圖式Μ 中〇

若X,為彘基參考圖式1，將化合物A與化合物B混合，並於多種條件下處理，以形成化合物C。例如，可使化合物A與化合物b

D

125686-2 -256- 200823214 之混合物接受微波照射，無論是不含溶劑或在適當溶劑中，於溫度範圍為_至·。c下。使化合㈣中之硝基藉由例如催化性氫化或金屬還原作用（例如使用SnCD進行還原，以形成化合物D。使用NaN〇2，在適當條件下（例如於Ac〇h 中）使化δ物D轉化成化合物E。將化合物E以酸（例如正構酸），或在閃蒸真空下，於15(rc至35(rc下處理，以獲得化合物F。若化合中之&為鹵基，則化合物f可進一步被轉化成化合物G，無論是經由以醇、胺、硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。圖式2 · ?3

參考圖式2，使化合物jj與化合物I，使用s〇n〇gashira類型偶合，進行反應而得化合物j。錢合物續乙炔基三甲基矽烷，在適當條件（例如pd所媒介，於鹼存在或不存在下） 125686-2 -257- 200823214 下反應，以提供化合物K。使化合物K在Diels-Alder反應條件（例如加熱至100°C與200°C間之溫度）下，轉變成化合物L。在化合物L中之TMS基團係被轉化成鹵基，而產生化合物 Μ。使化合物Μ進一步轉化成化合物N，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。化合物Ν之去除保護係提供化合物〇。以P〇X3處理化合物〇，獲得化合物P。使化合物P進一步轉化成化合物Q，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。圖式3 :

參考圖式3，化合物R與化合物S之UUmann偶合係提供化合物T。使化合物T中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物ϋ。化合物U係被環化，以形成化合物V。使化合物V接受Sandmeyer反應條件，以提供化合物W。使化合物W進一步轉化成化合物X，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。使化合物X之氰基水解，其方式是以鹼（例如KOH)處理化合物X，以獲得化合物Y。 125686-2 -258 - 200823214 圖式4 :

R Z AA AB

參考圖式4，化合物R與化合物Z之Ullmann偶合係提供化合物A A。使化合物A A進一步轉化成化合物AB，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。使化合物 AB中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物AC。化合物AC係被環化，以形成化合物AD。以酸處理化合物AD，而提供化合物AE。化合物AE與適當胺之肽偶合係提供化合物AF。圖式5 :

AJ

參考圖式5，化合物R與二羥基硼烷（化合物AG)，在Pd 所媒介之條件下（例如Pd(PPh3 )4，於鹼譬如Na2C03存在下，在適當溶劑中，於溫度範圍為50°C至200°C下）之Suzuki類型偶合，係提供化合物AH。使化合物AH接受硝化作用條件 125686-2 -259- 200823214 (例如HN〇3 /¾ SO4 )，以獲得化合物AI。使化合物AI中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物AJ。化合物AJ係被環化，以形成化合物Ακ。使化合物AK進一步轉化成化合物AL，無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由Suzuki類型偶合。化合物A1可藉由 Sandmeyers反應而被轉化成其相應之鹵基衍生物（其中& = 鹵基之化合物AM)，或藉由與適當酸類之肽偶合，轉化成其相應之醯胺類（其中Ri =NHCOR2 8之化合物AM)。囷式6 :

參考圖式6，化合物AN與化合物AO之Ullmann偶合係提供化合物AP。使化合物AP藉由Suzuki類型偶合進一步轉化成 125686-2 -260- 200823214 化合物AR。使化合物AR中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用Fe)，以形成化合物AS。化合物 AS係被環化，以形成化合物AT。使化合物AT以酸水解，以提供化合物AU。化合物AU與適當胺，例如AV之肽偶合，係提供化合物AW。圖式7 :

參考圖式7，使化合物AX無論是藉由Mitsunobu反應或與不同烧基鹵化物之驗所媒介親核性取代反應而被烧基化，以提供化合物AZ。芳族胺BA與化合物AZ之Buchwald反應，係形成化合物BB。分子内Heck反應係於化合物BB上進行，以提供化合物BC。藉由在化合物BC上之官能基操控，經保護羥基係經由化合物BD，被轉化成化合物BF中之適當脫 125686-2 -261 - 200823214 離基。化合物BF中之脫離基被適當胺BG之直接置換，係提供化合物BH。可進行化合物BH與化合物BI間之Suzuki類型偶合反應，以形成化合物Bj。圖式8 : NO〇

g7 ΒΚ r2 Ri HO、

丫5-抓3〇只31 BL

R2 R1

〇、Y;NR3〇R31 BM

X5-G8 BN

Re

N G9 BP

NR30R31

X6-G11 BT

NR3〇R31

參考圖式8，於化合物BK上，以BL之芳族親核性取代，係提供化合物BM。經由芳族親電子性取代反應，芳族環可適當地被_化，以獲得化合物BO。於化合物B〇上，與化 125686-2 -262- 200823214 合物BP之Buchwald反應，係提供化合物BQ。使化合物叫中之硝基還原（例如藉催化性氫化或金屬還原作用，譬如使用 Fe) ’以形成化合物BR。化合物BR係被環化，以形成化合物BS。化合物BS可藉由Sandmeyers反應而被轉化成其相應之鹵基衍生物（其中Gi!=鹵基之化合物BU)。使化合物BU進一步轉化成化合物BW ’無論是經由以醇、胺或硫醇處理，或藉由與化合物BV之Suzuki類型偶合。於各上述反應程序或圖式中，各種取代基可選自在其他情況下本文所陳述之各種取代基之中。以上述反應圖式為基礎之根據本發明特定化合物之合成描述，係於此處提出。 3· 激酶抑制劑之實例本發明係進一步藉由描述根據本發明特定化合物合成之下述實例舉例，但並非被其所限制。化合物1 : N_(3_^苯基）-3-石肖基p比咬-2-胺

使2-氣基-3-硝基吡啶(2.0克，12.6毫莫耳，1當量）與5-溴基苯胺（4·12毫升，37.8毫莫耳，3當量），於微波反應器中，在 180°C下反應20分鐘。使產物藉管柱層析單離，以提供標題 125686-2 -263 - 200823214 化合物，為紅色固體（4·9克）。之[M+H]計算值 293 ;實測值293. 化合物2 : N2-(3-演苯基㈣啶-2,3-二胺

使化合物1 (4.9克，16.6毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）中。添加氯化錫（II)二水合物（7.5克，33.3毫莫耳），並將溶液在7〇 °C下攪拌4小時，以提供標題化合物。產物係藉lC-MS確認。添加過量三乙胺，造成固體形成。過濾固體，及蒸發溶液，留下灰白色固體。固體係自乙醇再結晶，提供標題化合物 (3·8克，86〇/〇) 〇對 C"H10BrN3 之[M+H]計算值265;實測值265. 化合物3 : 3-(3-溴苯基）-3凡[1，2,3]三唑并[4,5七]吡啶

使化合物2 (3.8克，14·4毫莫耳）溶於醋酸（4毫升）、水（4 宅升）及一氣甲烧（4¾升）之混合物中。使混合物冷卻至，然後，慢慢添加硝酸鈉（L29克，18·7毫莫耳）。於硝酸鈉之添加完成時，使混合物升溫至室溫，並攪拌2〇分鐘。所意欲之產物係藉LC-MS確認。將反應混合物以二氣曱烧（3〇毫升）稀釋’並以水（3x30毫升）洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥’接著蒸發，提供標題化合物（2.9克，73%)。對q 之[M+H]計算值274 ;實測值274· 化合物4 ·· 5-溴基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 125686-2 -264- 200823214

使化合物3 (2.8克，10.2毫莫耳）溶於正磷酸(40毫升）中。將混合物加熱至150°C，歷經18小時，且所意欲之產物係藉 LC-MS確認。使混合物冷卻至〇°c，並以NaOH水溶液中和。將粗產物以二氯甲烷萃取，及藉預備之HPLC純化，提供化合物 4 (180 毫克，9%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 9.16 (d，J=7.8 / Hz，1H) 8.48 (s，1H) 7.62 (d，J=7.8 Hz，1H) 7.52 (d，J=6.8 Hz，1H) 7·44 (m， 2H)·對Q 7氏2N2之[M+H]計算值245 ;實測值245. 化合物5 · 5-苯基-9H-口比唆弁1(1 朵

將化合物4 (20毫克，0.081毫莫耳）與苯基二羥基硼烷（2〇毫克，〇_16毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(19毫克，0.016毫莫耳）在包含 ( 二氧陸圜（3毫升）與飽和K2C03溶液（1毫升）之溶液中混合。將混合物於微波反應器中，在150°C下加熱20分鐘。藉HPLC 純化，獲得標題化合物，為黃褐色固體（4毫克，22%)。iHNMR (400 MHz，CD3OD) 5 8·39 (s，1H) 8.10 (d，J=7.84 Hz，1H) 7·67 (m，2H) 7.60 (m，5H) 7.27 (m，2H).對 Ci 7% 2N2 之[M+H]計算值 245 ;實測值 245. 化合物6 : 5-溴基-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]㈤哚 125686-2 -265 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物4之製備中所述之程序合成，惟使用5-溴基-2-曱基苯胺作為起始物質。lH ⑻ MHz，CD3OD) 5 9·16 (d，J=7.8 Hz，1H) 8.48 (s，1H) 7.62 (d，J=7.8 Hz， 1H) 7.52 (d，J=6.8 Hz，1H) 7.44 (m，2H) 2.27 (s，3H)_ 對 c17H12N〆 [M+H]計算值257 ;實測值257. 化合物7 : 5-溴基-3,8_二曱基-9H〜比咬并[2,3-b]吲噪

標題化合物係使用類似化合物4之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.48 (s，3H) 2.52 (s，3H) 7 18 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.31 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.37 (d，J=2.02 Hz，1H) 8·65 (d， J=1.77 Hz，1H) 12.01 (s，1H)·對計算值 275, 277 ;實測值 275.2, 277.2. 化合物8 : 5-(3-(甲磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-甲磺醯基苯基二羥基硼烷合成。產率= 27%。iHNMR (400 MHz，DMSO) 5 8.40 (d，Μ)·〇76 Hz，1H) 8.15 (s，1H) 8.08 (d， 125686-2 -266- 200823214 J=8.56 Ηζ，1Η) 8·02 (d，J=7.6 Ηζ，1Η) 7·87 (t，1H) 7.68 (d，J=6.04, 1H) 7.59 (m，2H) 7.19 (d，J=8.6 Hz，1H) 7.03 (m，1H) 3.32 (s，3H).對

Ci8H14N2〇2S 之[M+H]計算值 323 ;實測值 323. 05(

化合物9 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-乙基石頁g藍基本基二經基棚烧合成。產率=48%。1 η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s5 1Η) 8.15 (s5 1H) 8.09 (t5 2H) 8.02 (d J=7.84 Hz, 1H) 7.88 (t，1H) 7_74 (m，2H) 7·35 (m，2H) 3.30 (s，2H) 1.28 (m，3H)·對 Ci 9 Hi 6N2 02 S 之[M+H]計算值 337 ;實測值 337. 化合物10 : N-(3_(9H-吡啶并[2,3七]啕哚-5_基）苯基）乙燒確醯胺

rr 標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3·(曱烷磺醯基胺基）苯基二羥基硼烷合成。產率=63%。 !H NMR (400 MHz? CD3OD) δ 8.42 (s5 1Η) 8.28 (d5 J=7.6 Hz5 1H) 7.70 (d，J=4.04 Hz，2H) 7.57 (t，1H) 7.52 (s，1H) 7.41 (m，1H) 7·32 (d，J=7.32 Hz，1H) 7.24 (d，J=8.6 Hz，1H) 7.31 (t，1H) 2.93 (s，3H)·對 Ci 8¾ 5N3 02 s 之[M+H]計算值 338 ;實測值 338. 125686-2 -267- 200823214 化合物11 : 5•間-甲苯基·9Η_吡啶并[2,3七]喇哚

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用間-甲苯基二羥基硼烷合成。產率=18〇/〇。ιΗ繼汉（4⑻ MHz, CD3OD) δ 8.35 (s5 1H) 8.01 (d5 J=7.84 Hz? 1H) 7.62 (d5 J=4.8 Hz5 2H) 7.45 (t，1H) 7.39 (m，3H) 7·21 (t，1H) 7.16 (mJH) 3.30 (m，3H)·對

Ci 8¾ 4N2之[M+H]計算值259 ;實測值259. 化合物12 : N-環丙基-3-(9Η·吡啶并[2,3七]啕哚-5-基）苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，、使用3-(N-環丙基胺續醯基）苯基二經基硼烧合成。產率= 19%。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.38 (s，1H) 8·12 (s，1H) 8.06 (d5 J=7.84 Hz，1H) 7.97 (d，JN8.6 Hz，1H) 7·90 (m，1H) 7·81 (t，1H) 7.68 (m， 2H) 7.28 (d，J=6.32 Hz，1H) 7.18 (t，1H) 2.26 (m，1H) 1·28 (s，2H) 0.53 (m， 2H).對 7N302S 之[M+H]計算值 364 ;實測值 364. 化合物13 : 5-(3-甲氧苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 125686-2 -268 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序，使用3-甲氧苯基二經基侧烧合成。產率=42%。1H NMR <400 MHz，CD3 OD) 5 8.02 (d，J=7.08 1Η) 7.60 (m，2Η) 7.48 (t，1Η) 7·22 (m， 1H) 7.17 (d，J=8.08 Hz，2H) 7.12 (m，1H) 7.10 (d，J=9.08 Hz，1H) 3.85 (s， 3H).對（：181114^0 之[M+H]計算值275;實測值 275. 化合物14 : 5-(3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]#丨哚-5-基）-2-曱氧基甲苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2·27 (s，3H) 2·53 (d，J=5.05 Hz，3H) 2.59 (s，3H) 4.01 (s，3H) 7·00 (d5 J=7.33 Hz, 1H) 7.18 (q，J=5.05 Hz，1H) 7·32 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.43 (d5 J=8_59 Hz，1H) 7.58 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.82 (dd，J=8.34, 2.27 Hz，1H) 7.92 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.27 (d， J=2.02 Hz，1H) 11.91 (s，1H).對(：2111211^3038之[]^+11]計算值 396 ;實測值 396.3. 化合物15 : 3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]e丨哚-5-基）-N-甲苯磺醯胺 125686-2 -269- 200823214

K 標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 ppm 2.26 (s，3Η) 2.48 (s，3Η) 2.61 (s，3H) 7.06 (d，J=7.33 Hz，1H) 7.36 (d，J=6.82 Hz，1H) 7.51 (d，J=2.02 Hz， 1H) 7·60 (q，J=5_05 Hz，1H) 7.82 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.86-7.93 (m，2H) 8.00 (t，J=l_52 Hz，1H) 8.27 (d5 J=2.02 Hz, 1H) 11.96 (s，1H)·對 C2 0味9N3 02 S之[M+H]計算值366 ;實測值366.3. 化合物16 : 3-(3,8-二甲基-9Hw比咬并[2,3七>?卜朵-5-基）_N，N-二甲苯績醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.27 (s，3H) 2.62 (s，3H) 2.70 (s? 6H) 7.08 (d5 J=7.58 Hz? 1H) 7.38 (d5 J=7.33 Hz? 1H) 7.51 (s? 1H)

7.86-7.96 (m，4H) 8.31 (寬廣 s” 1H) 12.11 (s，iH).對 C2 A AO〗S 之[M+H]計算值380 ;實測值380.3. 化合物17: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_曱基·9Η_吡啶并[2,3_b]十朵 125686-2 -270- 200823214

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。產率=51%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.41 (s，1H) 8.13 (s， 1H) 8.08 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.99 (t，2H) 7.86 (t，1H) 7.52 (d，J=8.08 Hz， 1H) 7.23 (m，2H) 2.70 (s，3H) 1.28 (m，3H).對8N2〇2 Si [M+H]計算值351 ;實測值351. 化合物18: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七] 啕哚

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.27 (s5 1H) 8.17 (t，J=3.83 Hz，1H) 8·07 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.92 (s，1H) 7.86 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.51 (d5 J=8.59 Hz，1H) 7.23 (d，J-7.58 Hz, 1H) 2.68 (s，3H) 2.38 (s，3H) 1_28 (t，J=7.33 Hz，3H).對 C21H2〇N202S 之[M+H]計算值；實測值364. 化合物19 : N-(3-(3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-5·基）苯基）丙醢胺 125686-2 -271 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ ppm 1.20 (t，J=7.58 Hz，3H) 1.93 (s， 2H) 2·41 (s，3H) 2·68 (s，3H) 7.21 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.31 (dt，J=7.07, 1.64 Hz，1H) 7.50 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.47 (s，1H) 7.54 (dd，J=3.41，1.64 Hz， 2H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.29 (寬廣 s·，1H)對 C22H21N3C^ [M+H]計算值344 ;實測值344. 化合物20 : N-環丙基-3-(3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物5之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.65 (dd，J=3.79, 2·02 Hz，2H) 0.82 (dd，J=7.20, 2.15 Hz，2H) 1·93 (s，1H) 2.37 (s，3H) 2.68 (s，3H) 2.88 (td，J=7.20, 4.04 Hz，1H) 7.22 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.50 (dd，J=7.58, 0.76 Hz， 1H) 7.53-7.59 (m，1H) 7.66 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.77 (dt，J=7.64, 1.48 Hz， 1H) 7.91 (d，J=0.76 Hz，1H) 7.95 (dt，J=7.64, 0.98 Hz, 1H) 8.05 (t，J=1.77 Ηζ，1Η)8·24(寬廣 s.，lH)對 C23H2iN30 之[M+H]計算值 355;實 125686-2 -272- 200823214 測值355. 化合物21 : N-(4-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基硫基）苯基）乙醯胺

標題化合物係以下述方式合成，將化合物4 (25毫克，〇1〇毫莫耳）、4-疏基-N-甲基苯甲醯胺（21微升，〇·2〇毫莫耳）、 082〇)3(33毫克，〇.1〇毫莫耳）及[1，1，_雙（二苯基膦基>二環戊二烯鐵]二氣鈀（II) (7毫克，0.01毫莫耳）在DMF中混合，並於微波反應器中，在170°C下加熱20分鐘。使產物藉HPLC純化 (產率=42〇/〇)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8·97 (d，J=7.84 1H) 8.41 (d，J=5.56 Ηζ，1Η) 7·55 (m，3Η) 7.50 (t，1Η) 7·40 (q，1Η) 7·36 (d，J=8.84 Hz，2H) 7.12 (d，J=7.36 Hz，1H) 2.11 (s，3H)·對 C19H15N3OS 之 [M+H]計算值334 ;實測值334. 化合物22 · 5-(爷硫基）·9Η-ρ比咬并[2,3-b]4丨嗓

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=39%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) ά 8.40 (s，1H) 8.15 (s， 1Η) 8·10 (d，J=7.84 Ηζ，1Η) 8.01 (d，J=8.56 Ηζ，2Η) 7·87 (t，1Η) 7·71 (t， 125686-2 -273 - 200823214 2H) 7·32 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.24 (q5 1H) 1.28 (t，2H).對 C18H14N2S 之[M+H]計算值291 ;實測值291. 化合物23 ·· 5-(苯硫基）-9H-吡啶并[2,3-吵?丨哚

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=18〇/〇。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.66 (d, J=7.84 Hz， 1H) 8.33 (s，1H) 7.56 (d，J=8.32 Hz，1H) 7.45 (t，1H) 7.25 (m，3H) 7.21 (d， J=7.93 Hz，2H) 7.14 (q, 1H) 1.30 (t，2H)·對 C17H12N2S 之[M+H]計算值277 ;實測值277. 化合物24 : 5-(芊硫基）各甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。產率=14%。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 8.88 (d，J=7.84 Hz， 1H) 8.34 (s，1H) 7·74 (s，1H) 7.19 (m，6H) 7·11 (d，J=7.56 Hz，1H) 6.89 (s， 1H) 2.28 (s，3H)·對 C! 9Hi 6N2 S 之[M+H]計算值 305 ;實測值 305. 化合物25 : 5-(芊硫基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]W哚 125686-2 -274- 200823214

標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 2.54 (s，4H) 2·59 (s，3H) 4.27 (s， 2H) 7.18 (dd，J=7.45, 1.39 Hz，1H) 7·16-7·19 (m，1H) 7·21 (dd，J=6.19, 1·39 Hz，2H) 7.25 (d，J=9_09 Hz，1H) 7.24 (s，1H) 7.87 (s，1H) 8.22 (寬廣 s_，1H) 8.91 (d，J=1.52 Hz，1H).對 C20H18N2S 之[M+H]計算值 319 ;實測值319. 化合物26 : 1-字基-3-(3-漠基-5_曱基峨咬-2-基胺基）-5-氣基-1H- 兑比口井-2-酉同

125686-2 -275 - 200823214

1. Ac20 2. H2/Pd(OH)2 (70%)

於室溫及氮氣下，將2-胺基-3-溴基-5-甲基4啶（1·〇克，5·35 毫莫耳）添加至氫化鈉（60%，321毫克，8 〇毫莫耳）在無水ΤΗρ (20毫升）中之溶液内。3〇分鐘後，添加丨_苄基-3,5•二氯_2(ih)· 外匕井酮（參閱 Vekemans 等人，』//eteroqyc/z.c 20，（1983)，919_ 923) (1.36克，5.35毫莫耳），並將反應物在72t：下攪拌4小時。在真空中濃縮溶液，且使殘留物溶於CH2Cl2中。將有機物質以H2〇與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。藉矽膠層析純化（2: 1: 1己烷/EtOAc/CH2Cl2)，提供標題化合物，為淡黃色固體（860 毫克，40%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 占 9.51 (s，1H)，8·27 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.43 (s，1H)，7.29-7.39 (m，5H)， 5·〇7 〇, 2H)，2.29 (s，3H)·對 q 7H! 4BrClN4 O 之 MS (ES) [M+H]計算值 405, 407 ;實測值 405, 407. 化合物27 : 1-苄基_5-氯基-3-(5-甲基各三甲基矽烷基乙炔基· 吡啶-2-基胺基>1H-吡畊-2-酮

於室溫及氮氣下，將化合物26 (2.0克，4.9毫莫耳）、三笨 -276- 125686-2 200823214 鱗（52晕克，〇·2毫莫耳）、二氣雙（三苯膦你⑼（173毫克，〇·25 宅莫耳）、三乙胺（1·〇3毫升，7.4毫莫耳）及TMS-乙炔（1.05毫升’ 7.4毫莫耳）在THF (20毫升）中合併。於擾拌1〇分鐘後，添加蛾化銅（4〇毫克），並將反應物攪拌8小時。將反應物以 EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（2 : 1 : 2己烷/EtOAc/CH2Cl2)，提供標題化合物，為淡黃色固體（2·〇克，96%)。對C21H23ClN4OSi 之 MS (ES) [M+H]計算值 423, 425 ;實測值 423, 425. 化合物28 : 7-苄基-3-甲基-5-三甲基矽烷基_7,9_二氫-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d>比洛-8-酮

使化合物27 (3.5克，8.29毫莫耳）溶於溴苯（15〇毫升）中。將溶液於N2及140°C下加熱7小時。蒸發溶液，並使殘留物藉急驟式層析純化（3%MeOH/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（2.5 克，83%)。1H NMR (400 MHz，CDC13): 6 8.22 (s，1H)，7.27-7.39 (m，6H)，5.40 (s，2H)，2·57 (s，3H).對 C2 OSi 之MS (ES) [M+H]計算值362 ;實測值362. 化合物29 : 7·爷基-5-碘基-3_甲基-7,9-二氫-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]p比口各

使化合物28 (2.5克，6·93毫莫耳）溶於無水乙醇（2〇〇毫升） 125686-2 -277- 200823214 中，並於氣氣及ere下擾掉。添加四氣賴銀（i45克，w 毫莫耳），並將溶液授拌10分鐘。添加破⑽克，7·3毫莫耳）’且當沉澱物開始形成時，將反應物授w小時。在塞發溶劑後’使《溶於⑶叫巾’並以水洗滌，其係造成不溶性沉澱物形成。藉過濾收集固體，及以醋酸乙酯洗滌，提供仏題化合物（2.5 克 ’ 87%)。1H (4〇〇 MHz，DMS〇 d6): (5 12.74 (s，1H)，8.69 (s，1H)，8.42 (s，1H)，7.9G (s, 1H)，7.25_7_36 (m，5H)， 5.26 (s，2H)，2.46 (s，3H).對 C! sH〗4沉3 〇之 MS (ES) [M+H]計算值 416 ;實測值416. 化合物30: 7-苄基-5-(3-乙烷磺醯基_苯基>3_曱基_7,9_二氫_二吡啶并[2,3七；4’，3’-d]吡咯-8_酮

於經氮滌氣之燒瓶中，將化合物29 (2.82克，6.79毫莫耳）、 3·乙磺醯基二羥基硼烷（L59克，7.46毫莫耳）及飽和碳酸鉀溶液(2毫升）在二氧陸圜（8毫升）中合併。添加肆（三苯膦）把（〇) (1.57克，1·36毫莫耳），並將反應物於微波中，在15〇°c下擾拌20分鐘。過濾、溶液’且將固體以水，接著以DCM洗務，以提供標題化合物，為灰白色固體（1.7克，55%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):占 12.73 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.92-7.99 (m，2H)，7.83 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.68 (s，1H)，7·54 (s，1H)，7.23-7.40 (m， 5H)，5.34 (s，2H)，3.39 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.27 (s，3H)，U5 (t，3H，J=7.2 125686-2 -278- 200823214 叫·對 C26H23N303S 之 MS(ES)[M+H]計算值 458;實測值 458· 化合物31 : 5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3_甲基_7,9_二氫-二吡咬并 [2,3-b ; 4，，3，_d>比咯-8-酮〇4」

將化合物30 (24毫克，0.053毫莫耳）於回流下在醋酸酐（2 毫升）中攪拌過夜。於真空中移除溶劑，並使殘留物以2〇% 氫氧化把/碳（25毫克）在醋酸（5毫升）中，於氫大氣及36。〇下，接受氫化4小時。使反應物經過石夕藻土過濾，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固

體(4·6 毫克，24%)。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4/CDCl3) : 5 mi (br s，1H)，8.12 (s，1H)，8.02 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.92 (d，1H，J=8.0 Hz)， 7·80 (t，1H，J=8.0 Hz)，7.67 (s，1H)，7.30 (br s，1H)，7.14 (s，1H)，3.25 (q， 2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C19H17N3〇3S 之MS (ES) [M+H]計算值368 ;實測值368. 化合物32 : 8-氣基-5-(3-乙烷磺醯基_苯基）甲基_9H_:吡啶并 [2,3-b ; 4，,3，-d]批咯。4」 Ν人Κ。丨於108°C及氮氣下，將化合物31 (5〇毫克，〇136毫莫耳）在 POCI3 (2宅升）中，與一甲苯胺（〇1毫升）一起擾拌16小時。濃 125686-2 -279- 200823214 縮溶液，並使殘留物溶於CH2 Cl2中。添加冰與飽和NaHC03 溶液，且將有機物質以CH2 Cl2萃取兩次，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（3% MeOH/CH2 Cl2 )，提供標題化合物，為淡黃色固體（36毫克，69%)。1H NMR (400 MHz，

MeOD-d4/CDCl3) ·· 6 8·46 (s，1H)，8·22 (s，1H)，8·14 (s，1H)，8·11 (d，1H， J=8.0 Hz)，8.01 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.89 (t，1H，J=8.0 Hz)，7.84 (s5 1H)，7.76 (s，1H)，3·28 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.38 (s，3H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 Cl 9¾ 6 C1N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 386，388 ;實測值 386, 或者，化合物32係按下述自化合物33合成。化合物33 : 2·Υ4_甲翁其言咬苴技ττπ

在適當圓底燒瓶中，首先使4_甲氧基苄基胺（5〇·57克， 368.66毫莫耳）懸浮於無水THF(8〇〇毫升）中以三乙胺（39〇5 克，385.89毫莫耳）處理，並在冰/水浴中冷卻。最後添加溴

125686-2 •280· 200823214 醋酸乙酯（500毫升）稀釋，及轉移至含有4〇〇毫升水之丨升分液漏斗。於分離兩層後，將水層以另外之醋酸乙酯（2χΐ〇〇毫升）洗滌。以鹽水（2x300毫升）洗滌合併之有機層，脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得混濁白色固體。於矽膠上使用醋酸乙酯/己烷（2/3)層析，獲得透明油（46·4克， 76%) ’其係藉iH-NMR與分析LCMS確認。在使透明油懸浮於乙醚中之後，添加1.4當量4N HC1/二氧陸圜（921毫升， 368.63毫莫耳），及使混合物在真空中濃縮，獲得白色固體，將其以本身繼續’無需進一步純化。1H NmrMH& DMSO-d6) (5 ppm 2.94 (t5 J=6.06 Hz5 1H) 3.54 (d5 J=7.07 Hz? 2H) 3.67 (d. J-5.56 Hz，2H) 3.73 (s，3H) 6.88 (d，J=8.59 Hz，2H) 7.23 (d，J=8.59 Hz 2H). ESI-MS ： m/z 177.3 (M+H)+. 化合物34 · 3,5·二氯小(4-甲氧基爷基风_ _2(1H)-酮

於含有2-(4_甲氧基苄胺基）乙腈_HC1 (55·6克，261.43毫莫耳）之1升圓底燒瓶中，在N2下，添加氯苯（414毫升），接著為氯化草醯（99.54克，784.27毫莫耳）。於環境溫度下攪拌3〇分鐘後，添加三乙胺-HC1 (179.9克，1307.13毫莫耳），並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，且使粗製物以DCM (700毫升）溶解，及轉移至2升分液漏斗。然後，將有機層以水（2x600毫升）與鹽水（2x500毫升）洗務。於脫水乾燥（MgS〇4)後，過濾有機層，及濃縮成透明褐色油。 125686-2 -281 · 200823214 於矽膠上使用醋酸乙酯/DCM (3/97)層析，獲得淡黃色結晶性固體（63.1克，84.6%)。所要之產物係藉1H-NMR與分析LCMS 確認。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 3.73 (s，3H) 5.02 (s，2H) 6.92 (d，J=8.59 Hz，2H) 7·36 (d，J=8.59 Hz, 2H) 8·24 (s，1H). ESI-MS : m/z 307.2 (M+Na)+. 化合物35 : 3-(3-溴基-5-甲基吡啶-2-基胺基）-5_氯基·1-(4-曱氧基苄基）吡畊-2(1Η)-酮

於經烘箱乾燥之2升三頸圓底燒瓶中，添加NaH (於油中之60%分散液，iL9克，298.11毫莫耳），懸浮於無水四氫呋喃（500宅升）中’並在冰浴中冷卻。於已冷卻之混合物中，添加2-胺基-3-漠基-5-甲基p比咬之溶液（39.4克，210.433毫莫耳，150毫升無水thf)。移除冰浴，且使反應物溫熱至室溫，歷經1小時期間。經由添液漏斗，以迅速、逐滴方式添加3,5_ 二氣小(4·甲氧基苄基风畊_2(1H)_g同之溶液（5〇〇克，Π5·36毫莫耳’ 150毫升無水四氫呋喃），連接回流冷凝管，並於油浴中攪拌’在72°C下加熱（放熱反應係於加熱時發生）。3小時後，將燒瓶自油浴移離，冷卻至室溫，以異丙醇（15毫升）與BHT (0.075克）使反應淬滅，及在真空中濃縮成暗色粗製物。於矽膠填充柱上使用醋酸乙酯層析，獲得所要之產物，為淡黃褐色固體。合併混合之溶離份，濃縮，亚使所要之產物在醋酸乙酯/乙醚中藉再結晶純化，且藉真 125686-2 -282- 200823214 空單離，過濾。合併兩份固體匯集物（43克，56%產率），及藉1 H-NMR 與分析 LCMS 確認。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.30 (s，3H) 3.74 (s，3H) 5.00 (s，2H) 6.93 (d，J=8.84 Hz，2H) 7.39 (s， 2H) 7.42 (s，1H) 8·01 (s，1H) 8.28 (s，1H) 9.50 (s，1H)· ESI-MS : m/z 437.2 (M+H)' 化合物36 . 5-氯基-1-(4-甲氧基爷基）-3-(5-甲基-3-((三曱基碎烧基）乙炔基）吡啶-2-基胺基）吡畊-2(1Η)-_

於1升圓底燒瓶中，合併3-(3-溴基-5-曱基吡啶-2-基胺基）-5-氯基-1-(4-甲氧基苄基）P比畊_2(ih)_酮（51.90克，119.12毫莫耳）、三苯膦（1.56 克，5.96 毫莫耳）、(Ph3P)PdCl2(4.18 克，5.96 毫莫耳），並懸浮於無水THF (450毫升）中。隨後添加三乙胺（18.08克， 178.68毫莫耳）與三甲基矽烷基乙炔（351〇克，35736毫莫耳），且將混合物於環境溫度及n2下攪拌1〇分鐘。最後添加碘化銅（觸媒），並將反應物於環境溫度下攪拌。反應係在一小時間隔下藉分析LCMS監測，並添加CuI，直到反應完成為止。使已το成之反應物在真空中濃縮，以醋酸乙酯（7〇〇毫升）與鹽水（300毫升）溶解，及濾出未溶解之固體，然後接受萃取。以另外之鹽水（4x300毫升）洗滌有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠填充柱上使用醋酸乙酉曰/己烧（1/9)層析，兩次嘗試，獲得所要之產物（4丄克， 125686-2 -283 - 200823214 81% 產率）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0_11 (s，9H) 2_26 (s， 3H) 3.73 (s? 3H) 5.00 (s? 2H) 6.91 (d5 J-8.59 Hz, 2H) 7.38 (d? J=8.59 Hz, 2H) 7·45 (s，1H) 7.74 (d，J=2_27 Hz，1H) 8.25 (d，J=2.27 Hz，1H) 9.51 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 453.3 (M+H)+. 化合物37 : 7-(4-曱氧基苄基）-3-甲基-5_三甲基矽烷基-7,9·二氫 -8H-吡啶并[4’，3’ ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-8·酮

於2升圓底燒瓶中，使5-氯基-H4-甲氧基苄基）-3-(5-曱基 -3-((二甲基碎烧基）乙快基）0比咬-2-基胺基比哨· _2(1H)-S同（35.2 克，77·85毫莫耳）以無水甲苯（880毫升）溶解，連接回流冷凝管，並轉移至已加熱至130°C之油浴。將反應物在油浴中攪拌94小時，及在真空中濃縮，而得褐色固體。使粗製物懸浮於醋酸乙酯（200毫升）中，並加熱至溫和煮沸。藉過濾收集固體，以另外之醋酸乙酯、乙醚洗滌，及在真空中乾燥，以提供標題化合物，為淡黃色粉末(27.4克，89%)。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) d ppm 0·43 (s，9Η) 2·56 (s，3Η) 3.80 (s，3Η) 5.30 (s，2Η) 6.89 (d，J=8.59 Ηζ，2Η) 7.11 (s，1Η) 7·35 (d，J=8.84 Ηζ，2Η) 8·22 (s，1Η) 8.52 (d，.52 Hz，1H)· ESI-MS ·· m/z 392.4 (M+H)+. 化合物38: 5-碘基-7-(4_甲氧基苄基）_3_曱基-7,9_二氫_8H•吡啶并 [4，3 · 4,5]p比洛弁[2,3七]口比咬-8-嗣 125686-2 -284- 200823214

於2升圓底燒瓶中，使7-(4-甲》其ά Α扣a V T乳I下基）_3_甲基_5•三曱基矽烧基-7,9-二氫-8H-卩比咬并[4’ 3’ ： 4 5¼卜吹並η。，Ί L，，冲比咯开[2,3-b]吡啶-8-酮（18.6 克，47.505毫莫耳）懸浮於乙醇㈣❻沈乂⑽毫升）中，然後在冰浴中冷卻於已冷卻之混合物中，添加四氟硼酸銀

(AgBF4，HU7克，52.3毫莫耳），且於攪拌丨5分鐘後，添加碘（18.08克，7L3毫莫耳）。將反應物在〇〇c下攪拌一小時，接著於環境溫度下五小時。藉過濾收集粗製黃色固體，懸浮於10重量％毫升）中，並攪拌1小時。藉過濾收集固體，且以10重量％ Na2 S2 〇3再一次洗滌。藉過濾收集產物（^ η色固體），以水與乙謎洗務，及在高真空下乾燥。將此物質繼縯採取，無需進一步純化。1H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) 5 ppm 2·59 (s，3Η) 3.81 (s5 3Η) 5·26 (s，2Η) 6.90 (d，J=8.84 Ηζ， 2H) 7.34 (d，J=8.59 Hz，2H) 7.44 (s，1Η) 8.51 (s，1H) 8.92 (s，1H)· ESI-MS ： m/z 446.2 (M+H)+. 基化合物39 : 5-[3-(乙基磺醯基）苯基]-7-(4-甲氧基苄基）_3_甲 -7,9-二氫-8H-吡啶并[4，，3, ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶各酮

於適當微波反應容器中，放置5-碘基-7-(4-甲氧基苄基）_3_ 125686-2 -285 - 200823214 甲基-7,9_一氲_8H-峨咬并[4’，3’ ·· 4,5]β比洛并[2,3_b]外1：咬-8-酉同（8.0 克，17.967毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷(4.62克， 21.6毫莫耳）及肆（王苯膦）p#0) (623克，5.4毫莫耳）。然後，使固體懸浮於二氧陸圜/飽和K2C03溶液（40·0毫升，4/1)中，並將混合物在大型CEM微波中，於150°C下加熱20分鐘。將反應混合物以DCM (400毫升）稀釋，然後滤出未溶解之固體。以鹽水（300毫升）洗滌有機層，以MgS04脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，獲得橘色固體。將粗製固體以熱醋酸乙酯/己烷溶液（400毫升，1/1)，接著以熱乙醇/DCM溶液 (400毫升，4/1)洗滌。藉過濾單離產物，以醚洗滌，及在真空下乾燥，獲得灰白色固體（6.83克，78%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.36 (t，J=7_45 Hz，3H) 2.44 (s，3H) 3.20 (q，J=7.33 Hz， 2H) 3.80 (s，3H) 5.37 (s，2H) 6.90 (d，J=8.59 Hz，2H) 7· 16 (s，1H) 7.37 (d， J=8.59 Hz，3H) 7_75 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.78-7.87 (m，2H) 8.03 (d，J=7.58 Hz, 1H) 8.12 (s，1H) 8.43 (s，1H)· ESI-MS : m/z 488.3 (M+H)+. 化合物40 : 8-氯基-5-[3-(乙基績醢基）苯基]_3_甲基_9Hw比咬并 [4’，3’ ： 4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶

於裝有N2入口管與回流冷凝管之500毫升圓底燒瓶中，添加5-[3-(乙基磺醯基）苯基]-7-(4-曱氧基芊基）_3•甲基-7,9_二氫 -8H-P比π定并[4’，3’ ·· 4,5>比洛并[2,3-b>比咬各酮（19.3克，39.6毫莫 125686*2 -286- 200823214 耳）、氣化四甲基銨（4.77克，43·542毫莫耳）及ρ〇α3 (249·5克， 1626.9毫莫耳），纟室溫下轉移至油浴，並在觸。c下加熱。反應係藉HPLC監測，且於2小時後，測定為完成。使混合物冷卻至環境溫度。將個別3頸3升燒瓶裝上冷溫度計與兩個添液漏斗。於此燒瓶中，添加33重量％Κ3ρ〇4水溶液（15〇〇毫升），在乾冰/丙酮浴中冷卻，接著逐滴添加芳基氯化物懸浮液。使内部溫度保持在5至2(rc之間，並小心地監測ρΗ， , 且^必要時，在使反應泮滅期間，使用緩慢添加之1〇Μ ΚΟΗ 保持在11.5下。在添加完成後，將此懸浮液在5它下攪拌1〇分鐘，及於環境溫度下2小時。將粗產物自水層以DCM (5χ 500毫升）萃取，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮至總體積為約500毫升。使溶液於環境溫度下靜置過夜。藉過濾收集沉澱物。以另外之DCM洗滌，並乾燥，獲得淡灰色固體（9.79克），其係藉分析LCMS與1 H-NMR確認，為自由態鹼。濃縮DCM母液，並以曱醇/dCM混合物（3〇〇毫升，15/85)

I 溶解。於淺綠色溶液中，慢慢添加3〇毫升二氧陸圜中之4N HC1，並將混合物於環境溫度下攪拌一小時。慢慢添加12〇〇宅升MTBE，且過濾所形成之懸浮液。於矽膠填充柱上使用甲醇/DCM (3/97)層析，獲得黃色固體。將固體以溫熱甲醇（3〇毫升）洗條，及藉過濾收集所形成之產物，並以乙醚洗滌，獲付另外1.7克之產物’為自由態驗（9 79 + ι·7 =： H.49克，75% 產率）。4 NMR (400 ΜΗΖ，DMSO-d6)占 ppm ι·ΐ8 (t，J=7.33 Ηζ，3Η) 2·32 (s，3H) 3·44 (q，J=7.33 Hz，2H) 7.70 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.93 (t，J=7.71 Hz，1H) 8·04_8·15 (m，2H) 8.21 (d，I=1G.61 Hz，2H) 8·53 (d，1=1.52 Hz， 125686-2 -287- 200823214 1H) 12.78 (寬廣 s·，1H). ESI-MS : m/z 386.3 (Μ+Η)+· 化合物41 : N’-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡略-8-基]-N，N-二甲基-丙烷-l，3-二胺

將化合物40 (16毫克，0.041毫莫耳）與3-二甲胺基-1-丙胺（1 毫升），於微波中，在206°C下一起加熱30分鐘。藉預備之 HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（10·2毫克， 55%)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) ·· 5 8.65 (br s，1Η)，8.17 (s，1Η)， 8.12 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.98 (d，1H，J=7·6 Hz)，7.91 (t，1H，J=7.6 Hz)，7·67 (s，1H)，7.66 (s，1H)，3·80 (t，2H, J=6.8 Hz)，3.28-3.43 (m，4H)，2.96 (s， 6H)，2.29-2.38 (m，5H)，1.28 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C24H29N502S 之 MS (ES) [M+H]計算值452 ;實測值452. 化合物42 : N，-[5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基_9沁二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用N，N_二甲基乙二胺，以77%產率製成。nmr (4〇〇 MHz，

MeOD-d4) : 6 8.53 (br s，1H)，8.15 (s，1H)，8.12 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.97 (d，1H，J=7.6 Hz)，7·88 (t，1H5 J=7.6 Hz)，7.73 (s，1H)，7.72 (s，1H)，4.11 (t， 125686-2 •288· 200823214 2H，J=5.6 Ηζ)，3·66 (t，2H，J=5.6 Hz)，3.32 (q，2H，J=7.2 Ηζ)，3·06 (s，6H)， 2.37(8,311)，1.29^311，：^7.6 1^).對(：231127沌028之]^_) [M+H]計算值438 ;實測值438. 化合物43 : [5_(3_乙烧績醯基-苯基）-3-甲基-9H-二u比咬并[2,3七； 4’，3’-d>比口各-8-基]-(3-嗎福淋-4-基-丙基）-胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用1-(3-胺基丙基）·嗎福琳，以81%產率製成。1 H NMR (400 MHz， MeOD-d4) : 5 8·52 (s，1H)，8.18 (s，1H)，8·14 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.99 (d， 1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7·66 (s，1H)，7.65 (s，1H)，3·82-4·03 (m，4H)，3·81 (t5 2H，J=6.4 Hz)，3.20-3.55 (m，8H)，2.32-2.40 (m5 5H)，1_29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 6 H3 i N5 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 494 ; 實測值494. 化合物44: [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-二吡啶并[2,3_b ; 4’，3’-d]吡咯_8_基]-(μ甲基·六氫吡啶斗基）胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用4_胺基-1-甲基-六氫吡啶，以31〇/〇產率製成。lfi (4〇〇 MHz，MeOD-d4) : 5 8.53 (br s，1H)，8·19 (s，1H)，8·13 (d5 1H，J=7.6 Hz)， 125686-2 -289- 200823214 8.01 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.72 (s，1H)，7·67 (s，1H)， 4.23-4.31 (m，1H)，3.69-3.77 (m，2H)，3.20-3.38 (m，4H)，2.97 (s，3H)， 2.46-2.54 (m? 2H)? 2.36 (s5 3H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J=7.2 Hz). 對 C25H29N502S 之 MS (ES) [M+H]計算值 464 ;實測值 464· 化合物45 : 2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b，4’，3’-外比σ各-8-基胺基]•乙醇

f 標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙醇胺，以 88% 產率製成。1HNMR (400 MHz，MeOD-d4): 5 8.51 (s? 1H)5 8.20 (s5 1H)5 8.13 (d5 1H, J-7.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J=7.6 Hz),

7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.64 (s5 1H)，7.63 (s，1H)，3.99 (t，2H，J=4.8 Hz)， 3.82 (t，2H，J=4.8 Hz)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)，1.29 (t5 3H J=7_2 Hz)·對 C2 丨 H22N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 411 ;實測值 411. 化合物46 : [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡唆并[2 3七· 4f，3’-d]吡咯·8-基]-(1-甲基-六氫吡啶冰基甲基）-胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之輕序用4-胺基甲基甲基_六氫吡啶，以55〇/〇產率製 ^ 使 ° Η κγλ/γγλ 125686-2 -290- 200823214 (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8.55 (s，1Η)，8·22 (s，1H)，8.16 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.94 (t5 1H，J=7.6 Hz)，7.69 (s，1H)，7·68 (s5 1H)，3.60-3.70 (m，4H)，3·33 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.03-3.12 (m，2H)，2.92 (s， 3H)，2.39 (s，3H)，2.21-2.30 (m，3H)，1.69-1.79 (m，2H)，1.31 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C26H3iN502S 之 MS(ES)[M+H]計算值 478;實測值 478. 化合物47 : 5-(3-乙烷磺醯基·苯基）-3,8-二甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

於氮氣下，在密封管中，將三甲基鋁（2·0Μ，70微升，0.14 毫莫耳）添加至化合物40 (9·0毫克，0.023毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼（13.3毫克，0.012毫莫耳）在二氧陸圜（1毫升）中之溶液内。將反應物於微波中，在120°C下加熱20分鐘，然後在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡

黃色固體（8.2 毫克，96%)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.68 (s，1Η)，8.43 (s，1Η)，8.32 (s，1Η)，8.21 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，8·11 (d，1Η， J=7.6 Hz)，7.97 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.81 (s，1H)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.14 (s，3H)，2.39 (s，3H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C20H19N3O2S 之 MS (ES) [M+H]計算值366 ;實測值366. 化合物48 ·· 5-(3-乙烧石黃醢基-苯基）-8-乙基-3-甲基-9H_二外t咬并 P，3-b ; 4，，3，-d]吡咯 125686-2 -291 - 200823214

標題化合物係以關於化合物47之製備所概述之程序，使用三乙基鋁，以68%產率製成。ιΗ (4〇〇 MHz，Me〇D_d4” 5 8.69 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8.31 (s，1Η)，8·21 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.12 (d， 1H，J=7.6 Hz)，7.98 (t5 1H，J=7.6 Hz)，7.80 (s5 1H)，3.51 (q，2H，J=7.6 Hz)， 3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.39 (s，3H)，1.57 (t，3H，J=7.6 Hz)，1.29 (t，3H， J=7.2Hz).對 C21H21N302S 之 MS(ES)[M+H]計算值 380;實測值 380. 化合物49 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4*，3’-d>比洛甲月會

於氮氣下，在密封管中，將氰化鋅（5·〇毫克，0 037毫莫耳）添加至化合物40 (12.0毫克，0.031毫莫耳）與肆（三苯膦）把⑼ (11毫克，0.009毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液内。將反應物於微波中，在160°C下加熱30分鐘，然後於真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（1〇毫克，86%)。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8.76 (bi* s，1H)，8.48 (s，1H)，8.26 (s，1H), 8.16 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.02 (d，1H，J=7.6 Hz)，7 91 125686-2 -292- 200823214 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.81 (s，1H)，3·29 (q，2H，J=7.2 Ηζ)，2·40 (s5 3H)5 1.35 (t， 3H，J=7·2 Hz)·對 C2 〇 6 & 〇2 S 之 MS ^S) [M+H]計算值 377 ;實測值377. 化合物50 ·· 5-(3-乙烧績醢基-苯基）-3-甲基-9H-二峨咬并ρ，3七； 4*，3’-d]p比略-8_緩酸酿胺

於化合物49 (10毫克，0.027毫莫耳）在THF(l毫升）中之經攪拌溶液内，添加KOH (25毫克，〇·44毫莫耳）與30% H2〇2(〇 5 毫升）之溶液。將反應物於室溫下攪拌3小時。藉預備之 HPLC純化，提供標題化合物，為灰白色固體（8 2毫克，77%)。 1H NMR (400 MHz5 MeOD-d4) ： 5 8.49 (br s5 1H)3 8.41 (S) 1H)5 8 26 (s 1H)，8_15 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.06 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.92 (t，1H，J=7 6 Hz) 7.85 (s，1H)，3·32 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.39 (s，3H)5 U1 (t，3H，J==7 6 Hz) 對 OzoH! 8N4〇3 s 之 MS (ES) [M+H]計算值 395 ;實測值 395 化合物51 · 5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）各乙氧基I甲基_阳一比一并[2,3七；4，，3，-d]吡咯

將化合物40 (4毫克，0.01毫莫耳）在乙醇鈉於、c^醇中之溶 125686-2 -293 · 200823214 液（21重量。/〇，〇·5毫升）内，於微波中，在200°C下加熱30分鐘。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體 (3.2**，78%：M1HNMR(400 MHz，MeOD-d4):(5 8.47(brs，lH)， 8.18 (s, 1H), 8.03 (d5 1H, J=7.6 Hz), 7.96 (d5 1H? J=7.6 Hz)? 7.81-7.89 (m5 3H)，4.63 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.26 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.38 (s，3H)，1.56 (t， 311，1=7.6 1^)，1.32〇，311，1=7.6抱).對€211121]^3038之]\/18田8) [M+H]計算值396 ;實測值396. 化合物52 : {3-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺

於氮氣下，將3-二曱胺基-1-丙醇（100毫升，0.84毫莫耳）添加至氫化鈉（60%，34毫克，0.84毫莫耳）在無水二氧陸圜 (1毫升）中之溶液内。在攪拌20分鐘後，添加化合物40 (30 毫克，0.11毫莫耳），並將反應物於微波中，在18〇。(：下攪拌 1小時。濃縮溶液，及藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（30毫克，69%)。NMR (400 MHz， MeOD-d4) : 5 8.42 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，8.10 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.89 (s，1H)，7.82 (s，1H)，4.75 (t， 2H，J=5.6 Hz)，3·46-3·54 (m5 2H)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.01 (s，6H)， 2.38-2.46 (m，2H)，2·38 (s，3H)，1·32 (t，3H，J=7.6 Hz)·對 C24H28N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 453 ;實測值 453. 125686-2 -294- 200823214 化合物53 : 2_[5<3-乙烷磺醯基·苯基>3_甲基_阳_二吡啶并 [2,3七；4’，3’-d]峨略各基氧基乙醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用乙一醇，以 18% 產率製成。1H NMR (400 MHz，Me〇D-d ) · 5 8·47 (br s，1H)，8·19 (s，1H)，8.02-8.09 (m，2H)，7.97 (d，1H，J==76 Hz) 7.94 (s，1H)，7.88 (t，1H，J=7.6 Hz)，4.68 (t，2H，J=4.8 Hz)，4.05 (t 2H J=4.8 Hz)，3.31 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.41 (s，3H)，1.29 (t，3H，Hz)對 C2 i H2 i N3 04 s 之 MS (ES) [M+H]計算值 412 ;實測值 412· 化合物54 : 5-(3_乙烷磺醯基·笨基）-3-甲基-8-(1-甲基_六气吡啶 -4·基甲氧基）-9H_二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用1-甲基-六氫吡啶-3-甲醇，以78%產率製成。nmr (4()() MHz, MeOD-d4) ·· 5 8.42 (br s，1H)，8·20 (s，1H)，8.06 (d5 1H，j=7 6 Hz) 7.99 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.81-7.89 (m，3H)，4·51 (d，2H，J=6 4 Hz) 3.57-3.63 (m，2H)，3.32 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.02-3.13 (m，2H)，2.90 (s 3H) 2.36 (s，3H)，2.24-2.32 (m，3H)，1.61-1.73 (m，2H)，1·29 (t，3H，J==72 Hz) 對 C26H3〇N403S 之 MS (ES) [M+H]計算值 479 ;實測值 479. 125686-2 -295 · 200823214 化合物55.3-〇(3-乙烧續醯基_苯基）·3_甲基-9H-二咐唆并[2,3-b; 4*，3Ld]p比17各-8-基氧基]-丙小醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用 1，3·丙二醇，以 30% 產率製成。iHNMR(400 MHz，MeOD-d4): δ 8.52 (br s，1H)，8·23 (s，1H)，8.09 (d，1H，JK7.6 Hz)，7.96-8.03 (m，2H)， 7.93 (s，1H)，7_89 (t，1H，J=7.6 Hz)，4·75 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.88 (t，2H， J=6.4 Hz)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.41 (s，3H)，2.16-2.22 (m，2H)，1.32 (t， 3H，J=7.2 Hz)·對 C2 2 H2 3 N3 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 426 ;實測值426. 化合物56 : (R)-2-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3_二醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜-4-甲醇’接著在tfa/H20/THF (1·· 1: 5)中去除保護3小時，以6S%產率製成。NMR (400 MHZ， DMSO-d6) : 5 12.37 (s，1H)，8.42 (s，1H)，8· 14 (s，1H)，7.96-8.04 (m，2H)， 7.80-7.88 (m，2H)，7.69 (s，1H)，4.40-4.90 (m，4H乂 3.91-3.99 (m，1H)， 3.52-3.60 (m，2H)，3.55 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.29 (s，3H)，U8 (t，3H，J=7.2 -296- 125686-2 200823214

Hz).對 CnHuNsC^S 之 MS(ES)[M+H]計算值 442;實測值 442· 化合物57 :⑻冬[5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3-甲基_姐_二峨唆并 [2,3_b ; 4’，3’_d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3_二醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（R)-2,2_一甲基_ι，3-二氧伍圜-4-甲醇，接著在jpa/h2〇/thf (1: 1: 5)中去除保護3小時，以65〇/。產率製成。lH nmr (4㈧MHz， DMSO-d6): 5 12.37 (s，1H)，8·42 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.96-8.04 (m，2H)， 7.80-7.88 (m5 2H)，7·69 (s, 1H)，4.40-4.90 (m，4H)，3.91-3.99 (m，1H)， 3.52-3.60 (m，2H)，3.55 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.29 (s，3H)5 1.18 (t，3H，J=7.2

Hz).對 CnHnNsC^S 之 MS(ES)[M+H]計算值442;實測值442. 化合物58 : l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3_甲基-9H_二喻咬并 [2,3-b ’ 4，3 -d]p比洛-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-酉莩

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用2-芊氧基-2-甲基-1-丙醇（參閱Fleming等人，CW J. c/2ew.，52, (1974)，888-892)，接著為爷基去除保護，其方式是，於1大氣壓下使用MeOH中之1〇〇/0 Pd/C氫化1小時，以16%產率製成。 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 12.40 (s，1H)，8·45 (s，1H)，8.15 (s. 125686-2 -297- 200823214 1H)? 7.98-8.05 (m? 2H)? 7.82-7.89 (m5 2H)? 7.71 (s5 1H)5 4.27 (s5 2H) 3 40 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)，1·30 (s，6H)，U7 (t5 3H，J=7.2 Hz)’ 對 A 3 Η:5 & 〇4 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 440 ;實測值 44〇化合物59 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基各笨氧基_9H_二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用酚，以 30% 產率製成。iHNMR(400 MHz，MeOD-d4): 5 84〇 (br s，1H)，8·18 (s，1H)，8·03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.92 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.77-7.85 (m，3H)，7.40-7.48 (m，2H)，7·21_7·29 (m，3H)，3.21 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.38 (s，3H)，1·31 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C25H2iN3〇3S 之 MS (ES) [M+H]計算值444 ;實測值444. 化合物60 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-8-(嘍唑-5-基甲氧基）-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用嘧唑-5·甲醇，以20%產率製成。1H NMR (400 MHz， MeOD-d4) : (5 8.98 (br s，1H)，8·34 (br s，1H)，8·19 (s，1H)，7.96-8.07 (m， 3H)，7.90 (s，1H)，7.80-7.87 (m，2H)，5.91 (s，2H)，3.26 (q，2H，J=7.2 Hz)， 125686-2 -298- 200823214 2-35(3,311)，1.32〇,311，】=7.2 114對(：23112〇]^40332之]^田8) [M+H]計算值465 ;實測值465. 化合物61 · 5-(3-乙烧石黃酿基-苯基）-8-(1-乙基-六氮p比π定-4-基甲氧基）-3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’,3’-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用1-乙基-六氫吡啶-3-甲醇，以24%產率製成。1H NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8.49 (br s，1Η)，8_20 (s，1Η)，8.03-8.10 (m，2Η)，7.99 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·95 (s，1H)，7.89 (t，1H，J=7.6 Hz)，4.56 (d，2H，J=6.4 Hz)，3·65-3·73 (m，2H)，3.21-3.36 (m，4H)，3.02-3.12 (m，2H)，2·43 (s，3H)， 2.24-2.40 (m，3H)，1.80-1.90 (m，2H)，1.43 (t，3H，J=7.2 Hz)，1.31 (t，3H， J=7.2 Hz).對 C2 7 H3 2 N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 493 ;實測值 493. 化合物62 : (S)_l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_曱基-911_二吡啶并 [2,3-b，4’，3’-d>比洛-8-基氧基]-丙-2-醇

才示題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)·2-苄氧基-1-丙醇（參閱Mislow等人，J c心w , 82, (1960)，5512-5513) ’接著為节基去除保護，其方式是，於丨大 125686-2 -299- 200823214 氣壓下使用MeOH中之1〇〇/0 Pd/C氫化1小時，以13%產率製成。1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4): 5 8.43 (br s，1H)，8.21 (s，1H)，8.09 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.02 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.82-7.90 (m，3H)，4.29-4.59 (m， 3H)，3.36 (q，2H, J=7.6 Hz)，2.39 (s，3H)，1.38 (d，3H，J=6_4 Hz)，1·3〇 (t， 3H，J=7.6 Hz)·對 C2 2 H2 3 N3 04 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 426 ;實測值426. 化合物63 : (R)_l-[5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-二吡啶并 [2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2_ 爷氧基-1-丙醇（參閱 Mulzer 等人，！24, (1983)，2843-2846)，接著為爷基去除保護，其方式是，於丨大氣壓下使用MeOH中之10% Pd/C氫化1小時，以56%產率製成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 12.40 (s，1H)，8.44 (s，1H)，8.16 (s，1H)，8.00-8.07 (m，2H)，7.85-7.92 (m，2H)，7.71 (s，1H)，4.30-4.40 (m， 2H)，4.08-4.15 (m，1H)，3·43 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)，1.26 (d，3H， J=6.4 Hz)，1 · 18 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 2 H2 3 N3 04 S 之 MS (ES) [M+H] 計算值426 ;實測值426. 化合物64 : L-纈胺酸-2·[5-(3-乙烷磺醯基-苯基>3-甲基-9H-二吡啶并[2,3-b ; 4’，3，-d]吡咯_8·基氧基]-乙酯 125686-2 •300 · 200823214

於室溫下，將BOC-L-纈胺酸（51毫克，0.23毫莫耳）與化合物53 (80毫克，0.19毫莫耳）在ch2C12 (6毫升）中攪拌，添加 DIEA (51微升，〇·29毫莫耳）與HATU (110毫克，〇·29毫莫耳），並將反應物攪拌6小時。將有機物質以〇·ιν HC1與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 S04)，及在真空中濃縮。將殘留物在33% TFA/ CH2C12(3毫升）中攪拌i小時，濃縮，及藉預備i^jpLc純化，提供標題化合物，為淡黃色粉末（68毫克，68%)。1H nmr (4〇〇 MHz，MeOD-d4) : 6 8.40 (br s，1Η)，8·19 (s，1Η)，8.06 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)， 7.97 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.81-7.88 (m，3H)，4.69-4.96 (m，4H)，3·97 (d，1H， J-4.8 Hz)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)，2.20-2.30 (m，1H)，1.29 (t， 3H，J=7.2 Hz)，0.93] _〇2 (m，6H).對 C2 6 H3 〇 N4 05 S 之 MS (ES) [M+H] 計算值511 ;實測值511. 化合物65 : L- 丙胺酸-(R)_2_[5-(3-乙烧石黃隨基-苯基）-3-甲基-9H- 二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯基氧基H-甲基·乙酯

標題化合物係以關於化合物64 用BOC_L-丙胺酸與化合物63，以7 MHz, MeOD-d4) · S SA6 (br s, R 1 从關π化合物64之製備所概述之程序，使與化合物63，以79%產率製成。丨Η ν· (4〇〇 3 8.46 (br s，1Η)，8.19 (s，1Η)，8.05 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)， 125686-2 -301. 200823214 7.98 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.79-7.88 (m，3H)，5·51-5.59 (m，1H)，4·60-4·85 (m， 2H)，4.12 (q，1H，J=7.2 Hz)，3.33 (q5 2H，J=7.2 Hz)，2·34 (s，3H)，1.55 (d， 3H，J=7.2 Hz)，1.51 (d，3H，J=6.4 Hz)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz).對 Q5 H2 s N4 〇5 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 497 ;實測值 497. 化合物66 : 3-(3-溴基-5-氯4啶冬基胺基）-5-氯基-l-(4_甲氧基-爷基）-1Η_ρ比呼-2-酉同

標題化合物係以類似關於製備化合物26之方式，以58〇/〇產率製自2-胺基-3-演基-5-氣p比唆與3,5-二氯-1-(4-甲氧基_爷基）-1Η-吡畊 _2_酮。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 9_58 (s，1H) 8.51 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.40 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.51 (s，1H)，7.36 (d，2H J=8.8 Hz)，6.92 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.00 (s，2H)，3·73 (s，3H).對 Q 7 % 3 BrCl2 N4 〇2 之 MS (ES) [M+H]計算值 455, 457, 459 ;實測值 455, 457, 459· 化合物67 : 5-氣基·3_(5·氯基_3_三曱基矽烷基乙炔基峭咬_2 基胺基）-H4·甲氧基-爷基）-1Η-吡畊-2-酮

標題化合物係根據關於化合物27之製備所概述之程序，以89%產率製自化合物66。lHNMR(4〇〇 mhz，dm 6；· ο 9.68 125686-2 200823214 (s，1H)，8.46 (d，1H，J=2.8 Hz)，8.07 (d，1H，J=2.8 Hz)，7.54 (s，1Η)，7·37 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.90 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.00 (s，2H)，3·72 (s，3H)，0·16 (s，9H)·對 C22H22Cl2N402Si 之 MS (ES) [M+H]計算值 473, 475 ; 實測值473, 475. 化合物68 : 3-氣基-7-(4-甲氧基-宇基）·5_三曱基矽烷基·7,9_二氫 σ定弁[2,3-b ; 4’，3’-d]p比洛-8-酉同

使化合物67 (5.8克，12.3毫莫耳）與DIEA (3.2毫升，18.4毫莫耳）溶於甲苯（600毫升）中，並使溶液於回流下，在下加熱四天。濃縮溶液，並藉急驟式層析純化(3〇%EtOAc/CH2Cl2)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（4.4克，87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 12.98 (s3 1Η)? 8.54 (d? 1Η5 J=2.4 Hz), 8.20 (d5 1H? J=2.4 Hz)，7.37 (s，1H)，7.32 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.90 (d，2H，J=8.8 Hz)， i 5·25 (S，2H)，3 71 (s，3H)，0 39 (s，9H)·對 C21H22ClN3〇2Si 之MS (ES) [M+H]計算值 412, 414 ;實測值 412, 414. 化合物69: 3-氯基-5-埃基-7-(4-甲氧基·爷基>7,9_二氫_二吡啶并 [2,3-b，4’，3’-d]p比洛-8-酮

標題化合物係根據關於化合物29之製備所概述之程序 125686-2 -303- 200823214 以定量產率製自化合物68。1H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6) : 5 13.12 (s，1H)，8.84 (d，1H，J=2.4 Ηζ)，8·59 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.94 (s，1H)， 7.34 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.89 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.19 (s，2H)，3_71 (s5 3H). 對 Ci8 H! 3 C1IN3 〇2 之 MS (ES) [M+H]計算值 466, 468 ;實測值 466, 468. 化合物70 : 3-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-7-(4-甲氧基-爷基 7,9-二氫·二吡啶并[2,3-b ; 4’，3’-d]吡咯各酮

標題化合物係根據關於化合物30之製備所概述之程序，以 48% 產率製自化合物 69。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6):占 13· 12 (s，1H)，8.52 (d，1H，J=2.4 Ηζ)，8·06 (d，1H，J=2.4 Hz)，7.80-7.99 (m， 3H)，7.73 (s，1H)，7·65 (s，1H)，7.39 (d5 2H，J=8.8 Hz)，6.89 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.27 (s5 2H), 3.70 (s5 3H)，3.39 (q，2H，J=7.2 Hz)，U5 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C26H22C1N304S 2MS (ES) [M+H]計算值 508, 510 ;實測值 508, 510. 化合物71 · 3,8-二氣-5-(3-乙烧續醯基-苯基）_9H_二u比σ定并[2,3_b; 4’J-d]吡咯

將氯化填醢（8毫升）添加至化合物7〇 (ι·〇5克，2.07毫莫耳） 125686-2 -304- 200823214 與氯化銨（380毫克，2.28毫莫耳）之混合物中，並將反應物在l〇8°C下加熱4小時。於真空中濃縮反應物，且以冰使反應泮滅。藉過濾收集沉澱物，並以H2 〇與冷Me〇H洗滌，提供標題化合物，為淡黃色固體（660毫克，79%)。iHNMR (400 MHz5 DMSO-d6) ： δ 13.12 (s5 1Η)3 8.69 (d5 1Η? J=2.4 Hz), 8.25 (s? 1H)5 8·20 (d，1H，J=2.4 Hz)，8.04-8.10 (m，2H)，7·93 (t5 1H，J=7.6 Hz)，7.80 (s， 1H)，3.42 (q，2H，J=7.2 Hz)，1.17 (t，3H，J=7.2 Hz).對 q 8 氏 3 C12N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 406, 4〇8 ;實測值 406, 408. 化合物72 : 3-氯基-5-(3-乙烷確醯基-苯基）-8-(1-甲基-六氳吡啶 -4-基甲氧基）_9Η-二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用化合物71與1-曱基-六氫吡啶-3-曱醇，以14%產率製成。ιΗ NMR (400 MHz，MeOD-d4) : 5 8·49 (s，1H)，8·17 (d，1H，J=L6 Hz)，8.08 (d，1H，J=7.6 Hz)5 7·99 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.82-7.90 (m，2H)，7.80 (s，1H)， 4·52 (d，2H，J=6.0 Hz), 3.56-3.62 (m，2H)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.02-3.11 (m，2H)，2.90 (s，3H)，2.25-2.33 (m，3H)，1.60-1.72 (m，2H), Ui (t，3H， J=7.2 Hz)·對 c2 5 h2 7 aN4 〇3 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 499, 5〇1 ; 實測值499, 501. 化合物73 : (RW-p-氣基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_911_二峨咬并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇 125686-2 -305 - 200823214

標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用（S)-2-苄氧基-1-丙醇（參閱Mulzer等人，及加心如^% (1983)，2843-2846)與化合物71，接著為爷基去除保護，其方式是，於1大氣壓下使用MeOH中之10% Pd/C氫化1小時，以15% 產率製成。iH NMR (400 MHz，MeOD-d4) ·· 5 8.49 (s，1H) 8 17 (s 1H)，8.06 (d5 1H，J=7_6 Hz)，7.97 (d，1H，J=7_6 Hz)，7.80-7.89 (m，3H)， 4.30-4.59 (m，3H)，3.32 (q，2H，JK7.2 Hz)，1.32-1.40 (m，6H).對

Cnl^ClNsC^S 之 MS (ES) [M+H]計算值 4你，私8;實測值 446, 448. 化合物74 · 2-[5-(3-乙烧石黃醯基-苯基）-3-甲基-9H-二p比唆并 [2,3-b ; 4，，3，-d>比洛-8-基]曱胺

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用甲胺製成。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.30 〇, 3H) 2.37 (s， 3H) 7.64 (s，1H) 7.66 (dd，J=2.02, 0·76 Hz，1H) 7.91 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.01-8.04 (m，J=7.71，1.14, 0.88, 0.88 Hz，1H) 8.15 (ddd，J=7.89, 1.83, U4 Hz，1H) 8.22 (t5 J=i.64 Hz，1H) 8.53 (s，1H)·對<：20112()凡〇28 之 125686-2 -306- 200823214 [M+H]計算值381 ;實測值381 化合物75 : 2·[5-(3•乙烷磺醯基·苯基）各甲基_9H•二吡 [2,3-b ; 4’，3’部比略各基]甲硫醇

才示通化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用曱硫醇製成。iH NMR (400 MHz，CD3OD) ά ppm 1.28-1.31 (m， 3H) 2.38 (s，3H) 2.85 (s，3H) 7·82 (s，1H) 7.92 (t，J=7.45 Hz，1H) 8.05-8.08 (m, J-7.71, 1·14, 0.88, 0.88 Hz，1H) 8·14 (ddd，1=7.64，1.20，1.01 Hz，1H) 8.27 (dd，J=3,66，0_63 Hz，1H) 8_30 (s，1H) 8.49 (s，iH)·對〔20% 9N302s2之[M+H]計算值 398 ;實測值 398. 化合物76 : 2-[5·(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9Η·二吡咬并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯 _8-基]乙硫醇

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙硫醇製成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 ppm 1.30 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.45 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.93 (s，3H) 2.37 (s，2H) 3.44 (d，J=7.33 Hz，2H) 7.82 (s，1H) 7.92 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.07 (dt，J=7.775 1·42 Hz，1H) 125686-2 -307 - 200823214 8.13 (dt，】=7·83, 1.52 Hz，1H) 8.27 (t，1=1.77 Hz，1H) 8_31 (s，1H) 8.50 (寬廣 s.，lH)·對 CnHnNsC^S2 之[M+H]計算值 4i2;實測值 412. 化合物77 · 5-[3-(環丙基羧醯胺）苯基]_7_(4_甲氧基芊基)_3_甲基 -7,9-二氳-8H4 啶并[4，，3, ： 4,5]峨咯并[2,3-b]吡啶-8-酮

標題化合物係使用關於化合物39之製備所概述之類似程序製成。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 0.63 (ddd，J=3.79, 1.77, 1.52 Hz，2H) 0.81 (dd，J=7.33, 2·02 Hz，2H) 2.31 (s，2H) 2·66 (s，3H) 3.76 (s，3H) 5.34 (s，2H) 6_89 (d5 J=8.84 Hz，2H) 7.35 (d，J=8.84 Hz，2H) 7.40 (s，1H) 7.64 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.60 (t，J=2.02 Hz，1H) 7.75 (d，J=2.78 Hz， 1H) 7.92 (dd，J=7.96, 1· 14 Hz，1H) 8.00 (t，J=1 ·64 Hz，1H) 8.34 (d，J=2.02 Hz，lH)·對 C29H26N4〇3 之[M+H]計算值479;實測值479. 化合物78: 8-氯基-5-[3_(環丙基羧醯胺）苯基]-3-甲基·9Η_二吡啶并[2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯

標題化合物係使用關於化合物40之製備所概述之類似程序，製自化合物77。對C21H17C1N40之[M+H]計算值377.1 ; 125686-2 -308 - 200823214 實測值377.2. 化合物79 : 2-[5-(3-環丙基羰基胺基-苯基）_3_甲基_9迅二吡啶并 [2,3-b ; 4，，3，-d]吡咯-8-基]乙硫醇

標題化合物係以關於化合物41之製備所概述之程序，使用乙硫醇製成。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 ppm 0.88 (d，JN7.83 Hz，2H) 0.97 (t，J=2_40 Hz，2H) 1.44 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.38 (s5 3H) 3.41 (d，J=7.33 Hz，2H) 7.39 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.56 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.66 (d， J=8.84 Hz，1H) 7.85 (s，1H) 8·26 (s，1H) 8.48 (寬廣 s” 1H) 1〇·26 (s，1H). 對C23H22N4OS之[M+H]計算值403 ;實測值403. 化合物80 · 1-乙酿基·4->臭基-1，2-二氮丨嗓-3-酉同

81 82 將4-溴基-1H-吲哚-3-羧甲醛（4.0克，17·8毫莫耳）在醋酸酐 (20毫升）中，於回流下攪拌4小時。使反應物冷卻，及在真空中濃縮。添加冷MeOH以使白色固體沉殺，將其藉過濾收 125686-2 -309- 200823214 集，提供標題化合物（3·5克，74%)。對CnH8BrN02之MS(ES) [M+H]計算值 266, 268 ;實測值 266, 268. 使乙酿基-4-漠基-1Η-Θ丨嗓-3-魏甲酸（3.5克，13.2毫莫耳）溶於（¾¾(50毫升）中。添加3-氯過苯甲酸（3.9克，15.8毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌16小時，將溶液以飽和 NaHC03與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，及濃縮。將殘留物與& COs (1〇〇毫克）在MeOH (50毫升）中一起攪拌2分鐘。濃縮溶液，並藉矽膠層析純化（1〇0% CH2Cl2)，以提供標題化合物，為微藍色固體（880毫克，26%)。對C10H8BrNO22MS (ES) [M+H]計算值 254, 256 ;實測值 254, 256. 化合物81 : 9•溴基-5H-吡畊并[2,3七]峋哚

使1-乙醯基-4-溴基-1，2-二氫-p?丨哚-3-酮（460毫克，1.81毫莫耳）溶於CH2Cl2(8毫升）中。慢慢添加溴（111微升，2·2毫莫耳），並將反應物攪拌20分鐘，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於THF (8毫升）中。添加乙二胺（244微升，3·6毫莫耳），並將反應物於室溫下攪拌16小時。添加三乙胺（2毫升）與 MeOH (4毫升），且將反應物攪拌，同時開放至空氣留置以 J時使，合液在真空中濃縮，並藉矽膠層析純化（8% MeOH/ ct^ci2)，以提供標題化合物，為紅色固體（248毫克，％%)。對q办臓3之MS (ES) [M+H]計算值，mo ;實測值⑽，25〇· 化。物82 · 9-(3-乙烧續醯基-苯基）_5H_峨畊并[2,3七]啕噪 125686-2 -310- 200823214

於氮氣下，在密封管中，將化合物81 (5〇毫克，〇·2毫莫耳）、3-乙燒石黃醯基·苯基二經基侧烧（65毫克，0.3毫莫耳）、肆（三苯膦）|巴⑼（116毫克，〇.1毫莫耳）及碳酸鉀（83毫克，〇 6 毫莫耳）在二氧陸圜（2毫升）與Η20 (0.2毫升）中合併。將反應物於微波中’在150°C下加熱20分鐘，然後在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5%MeOH/CH2Cl2)，提供標題化合物，為淡橘色固體（46 毫克，68%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 8.42 (t, 1H，J=2.8 Hz)，8·31 (d，1H，J=2.8 Hz)，8·24 (d，1H，J=2.8 Hz)，8.06 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.96 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.60-7.75 (m，3H)，7.31 (dd，1H，J=7.2, 1.2 Hz)，3.33 (q，2H，J=7.2 Hz)，1.37 (t，3H，J=7.2 Hz).對 Ci 8氏 5N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 338 ;實測值 338. 化合物83 ·· 3-(6-氯基-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基）-2-氟基 -5·甲基吡啶

125686-2 -311 - 200823214

之2-氟基-3-碟基 _間，逐滴添加於190°C下’將在NMP (20毫升）令作成溶液之2 -5-甲基说°定（15.0克，63毫莫耳），於2小時期間至3,4_二氯_2_硝基各(三氟甲基）-甲苯（5；U克，19〇毫莫耳）與銅（12.1克，190宅莫耳）在NMP (115毫升）中之經攪拌懸浮液内。於反應完成（2.5小時）後，使混合物冷卻至室溫，過濃，以NMP(3x5毫升），接著以EtOAc(lxl00毫升）沖洗。將濾液以 EtOAc (400毫升）稀釋，獲得混濁溶液。使有機層以飽和 NaHC〇3 (150耄升）進行分液處理，獲得懸浮液/乳化液。添加吆〇(50毫升）與MeOH(50毫升），以幫助溶解。將水層以 Et0Ac (5xl50毫升）洗滌。合併有機層，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（98 ·· 2甲苯： Et0Ac) ’以提供標題化合物，為黃褐色固體（11.4克，52%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.34 (s5 1Η)5 8.26 (s, 1Η)5 7.86-7.89 (111，111)，2.4(8，311)，2.34(85311).對(：14119(：正4^02之]^8阳) [Μ+Η]計算值349 ;實測值349.2. 化合物84: 3-(3，-(乙基磺醯基)_4_甲基_3-硝基冰(三氟甲基）聯苯 -2_基）-2-氟基_5_甲基吡啶

將化合物83 (6.0克，17.2毫莫耳）、3-乙基磺醯基苯基二羥 125686-2 -312· 200823214 基硼烷(4·79克，22·4毫莫耳）、雙（二苯亞甲基丙酮）Pd(0) (1·48 克，2.6毫莫耳）、三環己基膦（1·45克，5.2毫莫耳）、Cs2CO3(14.0 克，43毫莫耳）及二氧陸圜（60毫升）之混合物於回流下加熱 4.5小時。在完成後，使反應物冷卻至室温，過濾，以二氧陸圜沖洗，並於真空中濃縮。使所形成之油在EtOAc (75毫升）中重製，以Η2 Ο (1x30毫升）與鹽水（1x30毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化 (4 : 1己烷/EtOAc)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（6 5 克，78%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 8.15 (s，1H)，8.04 (s，1H)， 7.90-7.93 (m，1H)，7.80-7.82 (m，1H)，7.60-7.70 (m，3H)，3.1-3.2 (m，2H)， 2.49 (s，3H)，2.25 (s，3H)，0.85 (t，3H)·對8F4N204S 之 MS (ES) [M+H]計算值483 ;實測值483.3. 化合物85 : 3’-(乙基磺醯基）-2-(2-氟基-5-甲基吡啶_3-基）-4-曱基 -5-(三IL甲基）聯苯基-3-胺

將化合物84 (6.4克，13.3毫莫耳）、鐵（3.7克，66.3毫莫耳）、 HOAc (32毫升）及H2〇 (11毫升）之混合物在80°C下加熱2小時。於完成後，使反應物在真空中濃縮。使殘留物在二氯曱烷（100毫升）中重製，過濾，並以二氯甲烷（3x3〇毫升）沖洗。將有機相以飽和NaHC〇3 (1x100毫升）與鹽水（ιχ5〇毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（1 ·· 1己烷/EtOAc)，以提供標題化合物，為黃褐色固體（5.0 克，83%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 125686-2 -313- 200823214 7.93 (s, 1H), 7.67-7.7.71 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.85 (t，3H).對之 MS(ES)[M+H]計算值 453;實測值 453.3. 化合物86 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8•二甲基-7_(三氟甲基）_9Η·吡咬并[2,3-b]喇哚醋酸鹽

使化合物85 (4.9克，10.8毫莫耳）溶於HOAc (35毫升）中，並在回流下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，獲得結晶性產物。過濾所形成之懸浮液，以H0Ac (3χ5毫升），接著以玛0 (3x10毫升）沖洗，且使固體在真空中乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（3.73克，70%)。NMR分析確認產物係以單醋酸鹽單離。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 12.35 (s， 1H)，12.0 (s，1H)，8·39 (s，1H)，8·15 (s，1H)，8.04-8.09 (m，2H)，7·90 (t， 1H)，7.51 (s，1H)，7.42 (s，1H)，3.43 (q，2H)，2.76 (s，3H), 2.28 (s，3H)，1.91 (s，3H)，1.18 (t，3H)·對 C22H19F3N202S 之 MS (ES) [M+H]計算值 433 ;實測值 433.3. 化合物87: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 嗓-7-叛酸

125686-2 -314- 200823214 使化合物86 (3·6克，7.3毫莫耳）溶於濃h2 s〇4(30毫升）中，並在120°C下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，且傾倒於冰上，獲得白色沉澱物。過濾所形成之懸浮液，以％〇 (3χ3〇毫升），接著以ΙΡΑ (3x10毫升）沖洗，及在真空中乾燥，以提供標題化合物，為白色固體（3.2克，定量）。1 η NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) ： δ 12.20 (s5 1Η)? 8.36 (s5 1Η)? 8.12 (s? 1Η)? 8.02-8.07 (m5 2Η), 7.89 (t，1Η)，7·61 (s，1Η)，7.54 (s，1Η)，3·43 (q，2Η)，2·85 (s，3Η)，2.28 (s， 3H)，1.18 (t，3H).對 C22H20N2O4S 之 MS (ES) [M+H]計算值 409 ; 實測值409.3. 化合物88 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-冲?丨哚-7-羧醯胺

將化合物87 (11.3克，27·6毫莫耳）、1-曱基六氫吡啶-4-胺 (9.47 克，82·9 毫莫耳）、HATU (13.66 克，35.9 毫莫耳）、DIEA (17.88 克，138毫莫耳）、DMF (250毫升）及DCM (250毫升）之混合物於室溫下攪拌30分鐘。過濾所形成之懸浮液，以DMF (10毫升x4)沖洗，及在真空中濃縮。使殘留物溶於DMSO (77毫升）中，過濾，並使濾液藉預備之HPLC純化（ACN/H20，具有 TFA)。在HPLC純化之後，合併純溶離份，以碳酸氫鈉鹼化，及在真空中濃縮至一半體積。過濾所形成之懸浮液，以h2o (200毫升x5)沖洗，並在真空中乾燥，提供化合物88，為白 125686-2 -315- 200823214 色固體（11·41 克，81.8%)。化合物88之鹽酸鹽係按下述製成。於化合物88 (87克）在 ACN(175毫升）_2〇(175毫升）中 < 經擾拌懸浮液内，添加 INHddM毫升，L05當量），獲得黃色溶液。15分鐘後，使溶液在乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基_N-(1-甲基六氫吡啶斗基）_9H_吡啶并[2,3七]吲咪-7-羧醯胺鹽酸鹽，為黃色固體（9〇2克，967%)。上述方法提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_义(1_甲基六氫吡啶斗基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺鹽酸鹽，為非晶質物質（，，非曰日貝形式），其特彳玫可為具有一或多種下列物理特徵（應扎出的是，組合物並非必須顯示所有此等特徵，以顯示非晶質形式之存在）： (a) 可經由使化合物88在ACN、水及HC1中之溶液束乾而形成； (b) 具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 (0使用離子層析，顯示有7.6重量％ Cl·存在。化合物88之結晶性鹽酸鹽係按下述製成。於化合物⑽ (〇·55克）在ΙΡΑ (2·5毫升）與呒〇 (2·5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加12.1NHCl(1.05-U〇當量），獲得黃色溶液。在攪拌 45分鐘後，發生結晶化作用，並在室溫下添加另外之ιρΑ (Η 宅升）。將所形成之懸浮液攪拌過夜。藉過濾單離固體，並在真空中，於60°C下乾燥，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_ 二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶斗基）_9Η·吡啶并[μ七]吲哚冬羧醯 125686*2 -316- 200823214 胺鹽酸鹽，為黃褐色至金色固體（〇·51克，87%)。化合物88之二鹽酸鹽係按下述製成。於化合物88 (ι〇ι毫克）在ACN (2.5宅升）與Η2〇 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加12.1Ν HC1 (0.42毫升，2·1當量），獲得黃色溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶斗基）_9Η_吡啶并 [2,3七>?丨哚-7·羧醯胺二鹽酸鹽，為黃色固體（〇1〇8克）。化合物88之苯硫酸鹽係按下述製成。於化合物88 (兆毫克）在ACN (2_5毫升）與Η2 Ο (2.5毫升）中之經授拌懸浮液内，添加苯績酸（32毫克’ 1.05當量），獲得稍微混濁溶液，使其溫熱，以幫助溶解。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_Ν_(1_曱基六氫峨％ -4-基）-9Η-ρ比咬并[2,3-b]W丨嗓-7-叛·胺苯石黃酸鹽（ns毫克）。化合物88之甲烷磺酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇1 毫克）在ACN (2.5宅升）與$ Ο (2.5毫升）中之經擾拌懸浮液内’添加曱烷磺酸（0.014毫升，ΐ·〇5當量），獲得透明溶液。 5分鐘後’使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν-(1-曱基六氫吡啶斗基）·9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺甲烷磺酸鹽（116毫克）。化合物88之琥拍酸鹽係按下述製成。於化合物⑽（1〇〇毫克）在ACN (2.5毫升）與Η? Ο (2.5毫升）中之經擾拌懸浮液内，添加琥珀酸（25毫克’ 1.05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍’並凍乾，提供5_(3-(乙基磺醯基） 125686-2 -317· 200823214 苯基）·3,8_二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶_4-基）-9Η-吡啶并[2,3_bH 哚-7-羧醯胺琉珀酸鹽（119毫克）。化合物88之酒石酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇8毫克）在ACN (2.5毫升）與玛0 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加L_酒石酸（34毫克，1.05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫p比咬_4_基比咬并 [2,3-b]H丨哚·7_羧醯胺酒石酸鹽（137毫克）。化合物88之檸檬酸鹽係如下述。於化合物88 (104毫克）在 ACN (2.5毫升）與吒0 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加檸檬酸(42毫克，1·05當量），獲得透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν·(1-甲基六氫峨咬_4-基）_9Ιϋ唆并[2,3-b]4| 哚-7-羧醯胺擰檬酸鹽（142毫克）。化合物88之反丁烯二酸鹽係按下述製成。於化合物88 (104毫克）在ACN (2.5毫升）與％ Ο (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加反丁烯二酸（25毫克，1.05當量），獲得極輕微混濁溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8-二曱基·Ν_(1-甲基六氫吡啶-4-基）-9Η_吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺反丁烯二酸鹽（123毫克）。化合物88之硫酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇7毫克）在ACN (2.5毫升）與吆0 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加硫酸（0.012毫升，ι·〇5當量），獲得黃色溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基磺醯基） 125686-2 •318- 200823214 苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并p，3-b>?j 哚-7-羧醯胺硫酸鹽（125毫克）。化合物88之填酸鹽係按下述製成。於化合物88 (104毫克）在ACN (2.5毫升）與玛0 (2·5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加磷酸（0.015毫升，1.05當量），獲得稍微混濁溶液，使其溫熱，以幫助溶解。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷;東，並凍乾，提供5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N_(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9Η_吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺磷酸鹽（122毫克）。化合物88之苯曱酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇〇毫克）在ACN (2.5毫升）與Η2 Ο (2.5毫升）中之經揽拌懸浮液内，添加苯甲酸(25毫克，1.05當量），獲得含有極少量懸浮之苯甲酸結晶之透明溶液。5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷 /東’並束乾，提供5-(3-(乙基績酸基）苯基）_3,8_二甲基甲基六氣峨咬-4-基）-9H-p比唆并[2,3-b>?丨噪_7_竣醯胺苯甲酸鹽 (118毫克）。化合物88之雙-三氟醋酸鹽係按下述製成。在粗製化合物 88之HPLC純化（ACN/H2〇，具有TFA)之後，合併純溶離份，並凍乾，提供5·(3-(乙基磺醯基）苯基)_3,8_二甲基_N_(1•甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_7_羧醯胺雙（2,2,2_三氟醋酸鹽）’為黃色固體。化合物88之甲苯磺酸鹽係按下述製成。於化合物88 (1〇3 毫克）在ACN (2.5毫升）與吒〇 (2.5毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加對-甲苯磺酸（39毫克，丨奶當量），獲得透明溶液。 125686-2 -319- 200823214 5分鐘後，使溶液於乾冰/丙酮上冷凍，並凍乾，提供5_(3_(乙基續醯基）苯基>3,8_:甲基佩¥基六氫4 < _4_基)_9H_峨咬并[2,3七]啕哚_7_羧醯胺甲苯磺酸鹽〇3〇毫克）。化合物88之半反丁烯二酸鹽係按下述製成。於化合物沾 (360毫克）在Me0H中之經攪拌溶液内，在58。〇下，添加Me〇H 中之〇·5Μ反丁烯二酸（〇·53當量）。15分鐘後，發生結晶化作用，並使所形成之懸浮液冷卻至室溫，並將其再攪拌2小時。藉過濾單離固體，並在真空中乾燥，提供5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶_4_基pH-吡啶并[2,3七]峭哚-7-羧醯胺半反丁烯二酸鹽，為白色結晶性粉末（219·24毫克，50%)。化合物89: Ν-(2_(甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）_3,8_二甲基-9H_吡啶并[2,3_b]吲哚_7·羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (t5 J=5.31 Hz，3H) 2.67 (s，3H) 3.12 (ddd，>11.87, 6.32, 6.06 Hz，2H) 3·42 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.56 (q，J=6· 15 Hz，2H) 7·28 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.91 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (ddd，J=16.36, 7.77, 1.14 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (s，1H) 8.43 (寬廣 s” 1H) 8·57 (t，J=5.68 Hz，1H) 12.09 (s， 1H) ESI-MS ·· m/z 465 (M+H)+ 125686-2 -320- 200823214 化合物90: N-(2-(甲氧基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.29 (s，3H) 3.37-3.51 (m, 6H) 7.12 (s，1H) 7.53 (d， J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.06 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.31 (s5 1H) 8.43 (t? J=5.31 Hz5 1H) 12.05 (s5 1H) ESI-MS ： m/z 466 (M+H)+ 化合物91 : N-(2-(二曱胺基）乙基）-N-甲基-5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]㈤哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.20 Hz，3H) 2·26 (s，3H) 2·64 (寬廣 s·，3H) 2.86 (s，3H) 2·91 (s，3H) 3.35-3.45 (m，6H) 7·06 (s，1H) 7·47 (s，1H) 7·89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8·00-8·09 (m，3H) 8.31 (s，1H) 9.49 (寬廣 s” 1H) 12.11 (s，1H)· ESI-MS ·· m/z 493 (M+H)+ 化合物92 ·· N，N-二曱基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]⑷哚-7-甲基羧醯胺 125686-2 -321- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm U7 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.46 (寬廣 s·，3H) 2.84 (s，3H) 3.05 (寬廣 s” 3H) 3.33-3.50 (m， 2H) 6.97 (s，1H) 7.52 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.02 (t， J=7.33 Hz，2H) 8.10 (s，1H) 8.30 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.08 (s，1H)· ESI-MS ·· m/z 436 (M+H)+ 化合物93: 5-(3·(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] π弓卜朵-7-基）(4•甲基六氫外匕_小基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.57 (寬廣 s·，3H) 2.82-2.85 (br，3H) 3.10-3.68 (m，9H) 4.77 (m， 1H) 7.10 (寬廣 d.，1H) 7.51 (寬廣 d5 J=7.83 Hz, 1H) 7.90 (t，J=7.33 Hz， 1H) 7.99-8.13 (m，3H) 8·32 (s，1H) 9.96 (寬廣8”111)12.15(8，111)· ESI-MS ： m/z 491 (Μ+Η)+ 化合物94 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8-二甲基-N-(2-六氫吡畊小基）乙基>9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺 125686-2 -322- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2 27 (s，3H) 2.66 (s，3H) 3.17-3.45 (m，12H) 3.59 (q，J=5.64 Hz，2H) 7.20 (s， 1H) 7.52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (m，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (d， J=2.02 Hz，1H) 8·56 (t，J=5.68 Hz，1H) 8·99 (寬廣 s·，1H) 12.10 (s，1H)· ESI-MS ： m/z 520 (M+H)+ 化合物95 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(3-(4-甲基六氫吡畊-1-基）丙基）-9H-吡啶并[2,3-b]K丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1·17 (t，J=7.83 Hz，3H) 1.87 (寬廣 s·，2H) 2.27 (s，3H) 2·64 (s，3H) 2·82 (寬廣 s·，3H) 3.03 (寬廣 s·， 4H) 3.31-3.49 (m，8H) 7·15 (s，1H) 7.52 (s，1H) 7·90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00-8.07 (m，2H) 8.11 (s，1H) 8.32 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.49-8.53 (m，1H) 12.08 (s，1H) ESI-MS : m/z 548 (M+H)+ 化合物96: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 糾哚-7-基）(嗎福啉基）甲酮 125686-2 -323 - 200823214

Ο 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.38 (t，J=7.33 Ηζ，3Η) 2.37 (s，3H) 2.71 (s，3H) 3·23 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.39 (m，2H) 3·64 (d，J=13.14 Hz，1H) 3_64 (d，J=5.05 Hz，1H) 3.80-4.01 (m，4H) 7_04 (s，1H) 7.62 (s， 1H) 7.78 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93 (dt，J=7.77, 1.42 Hz，1H) 8·07 (ddd， J=7.71，1.64, 1.52 Hz，1H) 8.24 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.34 (d，J=1.77 Hz，1H) 10.97 (寬廣 s·，1H) ESI-MS : m/z 478 (M+H)+ 化合物97 ·· —氮四圜小基（5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·37 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.28-2.41 (m，5H) 2.75 (s，3H) 3·23 (q，J=7.58 Hz，2H) 4·03 (t，J=7.58 Hz， 2H) 4.30 (t，J=7.96 Hz，2H) 7.12 (s，1H) 7.61 (s，1H) 7.77 (t，J=7.96 Hz， 1H) 7.94 (ddd，J=7.89, 1.45, 1.26 Hz，1H) 8·06 (dd，J=8.21，1·39 Hz，1H) 8.22 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.33 (d，J=1.26 Hz, 1H) 10.25 (寬廣 s·，1H)· ESI-MS ： m/z 448 (M+H)+ 化合物98 : (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡咬并 [2,3-b；H丨哚-7-基）(嘧唑啶-3-基）曱酮 125686-2 -324- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz, 3H) 2.27 (s，3H) 2·56 (s，3H) 2.99 (m，1H) 3.12 (m，1H) 3.43-3.51 (m5 3H) 3.89 (m， 1H) 4.32 (s，1H) 4.71 (s，1H) 7.06 (d，JN3.03 Hz, 1H) 7.52 (寬廣 s” 1H) 7.88 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98-8.07 (m，2H) 8.12 (d，J=1 ·52 Hz，1H) 8·32 (d， J=1.77 Hz，1H) 12·11 (寬廣 s·，1H)· ESI-MS : m/z 480 (M+H)+ 化合物99: (R)-5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥丙基）-3,8-二甲基 -9H-#b σ定并[2,3-b]4丨嗓-7-致醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.13 (d，J=6.82 Hz，3H) 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 2.62 (s，3H) 3.30-3.45 (m，2H) 3.41 (q， J=7.33 Hz, 2H) 4.00-4.06 (m, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.51 (d, J=1.26 Hz? 1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.05 (m，2H) 8.11 (m，2H) 8.30 (s，1H) 12.04 (s， 1H) ESI-MS ： m/z 466 (M+H)+ 化合物100 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺 125686-2 -325 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.10 (d，J=6.32 Hz，3H) 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.64 (s，3H) 3·22 (t，J=6.06 Hz，2H) 3.42 (q， J=7.33 Hz，2H) 3.72-3.88 (m5 1H) 7.17 (s，1H) 7.55 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.89 (t，J=7_71 Hz，1H) 8.03 (m，2H) 8.13 (t，J=1.64 Hz，1H) 8_31 (d，J=1.52 Hz， 1H) 8.34 (t, J=5.94 Hz5 1H) 12.09 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 466 (M+H)+ 化合物101 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥乙基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3七>5丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s, 3H) 2.63 (s? 3H) 3.34 (q5 J=6.23 Hz5 2H) 3.42 (q? J=7.33 Hz, 2H) 3.53 (t，J=6.19 Hz，2H) 7.17 (s，1H) 7.53 (d，J=1.77 Hz, 1H) 7_89 (t，J=7.71 Hz， 1H) 8·03 (m5 2H) 8.13 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.34 (t，J=5.68 Hz，1H) 8.31 (d， J=1.52 Hz? 1H) 12.05 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 452 (M+H)+ 化合物102 : N-(2,3-二羥基丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H·吡啶并[2,3-b>5丨哚-7-羧醯胺 125686-2 -326- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.64 (s，3H) 3.22 (ddd, J=13.14, 6.44, 6·19 Hz，1H) 3.35-3.45 (m， 5H) 3·66 (qd，J=5.60, 5·43 Hz，1H) 7.18 (s，1H) 7.54 (s，1H) 7.89 (t，J=7.83

Hz, 1H) 8.03 (m5 2H) 8.13 (s5 1H) 8.29-8.35 (m5 2H) 12.09 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 482 (M+H)+ 化合物103 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-羥基-2甲基丙基)-3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]㈣哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά ppm 1.17-1.14 (m，9H) 2.27 (s， 3H) 2·64 (s，3H) 3.26 (d，J=6.32 Hz，2H) 3·41 (q5 J=7.33 Hz，2H) 7.16 (s， 1H) 7.54 (s5 1H) 7.89 (t? J=7.71 Hz, 1H) 8.04 (d5 J=7.58 Hz, 2H) 8.13 (t5 J=1.64 Hz，1H) 8.25 (t，J=5.94 Hz，1H) 8.31 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.07 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 480 (M+H)+ 化合物104 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_N-(1-異丙基六氫吡啶-4-基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺 125686-2 327- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d ppm 1.13-L27 (m，9H) 1.72-1.84 (m，2H) 2.05-2.17 (m，2H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.13 (m，3H) 3.42 (m， 4H) 4·08 (m，1H) 7.12 (s，1H) 7.53 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.89 (t5 J=7.71 Hz， 1H) 8.04 (m，2H) 8.09-8.14 (s，1H) 8.32 (d，J=l.52 Hz，1H) 8.55 (d，J=7.58 Hz，1H) 9.11 (寬廣 s·，1H) 12.11 (s，1H). ESI-MS : m/z 533 (M+H)+ 化合物105 : N-(l-乙基六氫吡啶-4-基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合 1 成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.14-1.25 (m，6H) 1.73 (m， 2H) 2·00-2·12 (m，2H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.00-3.17 (m，4H) 3.42 (q， J=7.33 Hz, 2H) 3.53 (m，2H) 7_12 (s，1H) 7.52 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.07 (m，2H) 8.11 (s，1H) 8.31 (s，1H) 8·53 (d，J=7.58 Hz，1H) 9.17 (寬廣 s·，1H) 12.08 (s，1H). ESI-MS : m/z 519 (M+H)+ 化合物106 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-p塞唑-2-基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺 125686-2 -328 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.30 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 3.42 (q, J=7.41 Hz5 2H) 7.30 (d5 J=3.54 Hz, 1H) 7.41 (s，1H) 7.56 (d，J=3.79 Hz, 1H) 7.63 (s，1H) 7.90 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (d，J=7.59 Hz，1H) 8.12 (d，J=7.58 Hz，1H) 8·21 (s，1H) 8.36 (s，1H) 12.25 (s，1H) 12.66 (寬廣 s·，1H). ESI-MS : m/z 491 (M+H)+ 化合物107 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(2-(2,2,2-三氟乙氧基）乙基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.47 (q，J=5.56 Hz，2H) 3.75 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.11 (q，J=9.52 Hz，2H) 7.14 (s, 1H) 7.56 (s，1H) 7.91 (t， J=7.83 Hz, 1H) 7.99-8.06 (m, 2H) 8.12 (s5 1H) 8.32 (s? 1H) 8.49 (t5 J=5.68 Hz，1H) 12.10 (s，1H)· ESI-MS ·· m/z 534 (M+H)+ 化合物108: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-N-(六氫吡啶-3-基）-9H-p比咬并[2,3-b]W 11 朵-7-魏醯胺 125686-2 -329 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.56-1.69 (m, 2H) 1.96-1.88 (m, 2H) 2.27 (s? 3H) 2.63 (s? 3H) 2.82 (m3 2H) 3.22 (m3 1H) 3.42 (m? 3H) 4.16 (m, 1H) 7.16 (s5 1H) 7.51 (s5 1H) 7.90 (t, J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.08 (m，2H) 8.11 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.32 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.51 (d，J=7_58 Hz，1H) 8.58-8.74 (m，2H) 12.09 (s，1H). ESI-MS ： m/z 491 (M+H)+ 化合物109: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶斗基）_9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺 V0

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.60-1.77 (m? 2H) 2.05-2.03 (m3 2H) 2.27 (s3 3H) 2.62 (s5 3H) 3.04 (q5 J=9.85 Hz? 2H) 3.33-3.29 (m5 2H) 3.42 (q? J=7.49 Hz? 2H) 4.10 (m, 1H) 7.12 (s，1H) 7.51 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99-8.08 (m， 2H) 8· 11 (s，1H) 8.32 (d，J=1 ·52 Hz，1H) 8.34-8.42 (m，1H) 8·51 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.60-8.66 (m，1H) 12.08 (s，1H). ESI-MS : m/z 491 (M+H)+ 化合物110: 5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(六氫吡啶-3- 125686-2 • 330 - 200823214 基）-9H-吡啶并[2,3-b]峋哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.57-1.69 (m5 2H) 1.83-2.01 (m, 2H) 2.27 (s? 3H) 2.63 (s5 3H) 2.74-2.90 (m? 2H) 3.21 (m，1H) 3.42 ((m，3H)) 4.17 (m，1H) 7.16 (s，1H) 7.51 (s，1H) 7.90 (t，J=7.58 Hz，1H) 8·03 (m，2H) 8.11 (s，1H) 8.32 (s5 1H) 8.50 (d， J=7.58 Hz, 1H) 8.58-8.71 (m? 2H) 12.09 (s, 1H). ESI-MS： m/z 491 (M+H)+ 化合物111: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-(2-羥乙氧基）乙基·3,8_ 二甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm U7 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 2.63 (s，3H) 3·37,3·58 (m，11H) 7.14 (s，1H) 7.55 (s，1H) 7.88 (t， J=7.83 Hz，1H) 8.04-8.03 (m5 2H) 8·12 (s，1H) 8.31 (s，1H) 8.41 (t，J=5.68 Hz? 1H) 12.08 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 496 (M+H)+ 化合物112 : 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺 125686-2 •331 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0_75-0·84 (m，4H) 1.80 (t， J=4.93 Hz, 1H) 2.27 (s, 3H) 2.64 (s? 3H) 2.87 (d? J=4.55 Hz, 6H) 3.29 (q, J=5.56 Hz，2H) 3.61 (q，J=5.64 Hz，2H) 7.16 (s，1H) 7.27 (d，J=7.33 Hz， 1H) 7.50 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.63 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.68 (s，1H) 7.99 (s， 1H) 8.29 (s，1H) 8.58 (t，J=5.43 Hz，1H) 9.39 (寬廣 s·，1H) 10.38 (s，1H) 11.99(s，lH); ESI-MS:對 C28H31N502 之 m/z 計算值 469.25;實測值 470.4 (M+H)+ 化合物113 : N-(2-(二甲胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]蜊哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 12.04 (s5 1H)，8.28-8.31 (m，2H)， 8.12 (s，1H)，8.01-8.05 (m，2H)，7·89 (t，1H)，7.52 (s，1H)，7·12 (s，1H)5 3.43 (q，2H)，2.63 (s，3H)，2.27 (s，3H)，2.20 (s，6H)，1.17 (t，3H)·對 C2 6 H3 q N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 479 ;實測值 479.4. 化合物114: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_N_(^曱基六氳吡唆-4-基）甲基）-9H-外b σ定并[2,3-b]^嗓-7-羧醢胺 125686-2 -332- 200823214

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.38 (d，J=10.86 Hz，2H) 1.78 (寬廣 s” 1H) 1.91 (d5 J=13.39 Hz，2H) 2.27 (s， 3H) 2.63 (s，3H) 2.75 (d5 J=4.80 Hz，3H) 2.86-2.97 (m，2H) 3_20 (t，J=6.19 Hz，2H) 3_42 (q，J=7.33 Hz，4H) 7.14 (s，1H) 7.51 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.89 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (dd，J=10.61，8·59 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.32 (d， J=1.52 Hz, 1H) 8.50 (q，J=6.06 Hz，1H) 9·18 (寬廣 s·，1H) 12.08 (s， 1H); ESI-MS:對 C29H34N403S 之m/z計算值 518.24;實測值 519.4 (M+H 疒化合物115 · N-(3-(二甲胺基）丙基）-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1_18 (t，J=7.33 Hz，3H)

1.85-1.95 (m，1H) 1.91 (d，J=7_83 Hz，1H) 2.27 (s，3H) 2.65 (s5 3H) 2_80 (d， J=4.80 Hz，6H) 3.13 (dt，J=10.36, 5.18 Hz，2H) 3.34 (q，J=6.32 Hz，2H) 3.42 (q，J=7.41 Hz，2H) 7.17 (s，1H) 7.52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (t? J=9.09 Hz5 2H) 8.12 (s5 1H) 8.32 (d3 J=1.52 Hz, 1H) 8.53 (t? J=5.81 Hz，1H) 9.35 (寬廣 s·，1H) 12.08 (s，1H) ; ESI-MS :對 C27H32N403S 125686-2 - 333 - 200823214 之m/z計算值492.22 ;實測值493.4 (M+H)+ 化合物116: 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-Ν-(2·(四氫吡咯 -1-基）乙基咬并[2,3-b>?h朵-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.87 (dd，J=7.20, 4·93 Hz，2H) 2.03 (t，J=6.82 Hz，2H) 2.27 (s，3H) 3.08 (dd， J=10.48? 7.45 Hz5 2H) 3.36 (q, J=5.89 Hz, 2H) 3.42 (q? J=7.33 Hz, 2H) 3.63 (td，J=12.88, 5·56 Hz，4H) 7.24 (s，1H) 7.52 (s，1H) 7.90 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.04 (dd，J=14.27, 7.71 Hz，2H) 8.12 (s，1H) 8.33 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.62 (t，J=5.68 Hz，1H) 9.53 (寬廣 s·，1H) 12.10 (s，1H); ESI-MS:對 c2 8 H3 2N4 03 S 之 m/z 計算值 504.22 ;實測值 505.4 (M+H)+ 化合物117: (S)-5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3,8-二甲基_n_(1-甲基六氫叶b咬-3-基）-9Η-^ σ定并[2,3-b]p?卜朵-7-緩酿胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.20-2.0 (m，6H) 2.27 (s，3H) 2.62 (s，3H) 2.70-4.4 (m，8H) 7· 12 (s，1H) 7·52 (s，1H) 7.91 (d，J=7.58 Hz，1H) 8·01 (d，J=8.84 Hz，1H) 8.06 (d， J=8.84 Hz，1H) 8.11 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.33 (s，1H) 8.62 (d，J=7.83 Hz， 125686-2 -334- 200823214 1H)·對 C2 8 H3 2 N2 02 S 之[M+H]計算值 505 ;實測值 505.4. 化合物118: (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基·Ν-(1-甲基六氫吡啶-3-基）-9Η-毗啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.18 (t，J=7.45 Hz，3H) L20-2.0 (m，6H) 2.27 (s5 3H) 2.62 (s，3H) 2.70-4.40 (m，8H) 7·13 (s，ih) 7.53 (d，J=1.01 Hz，1H) 7·90 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.04 (dd，J=17.43, 8.34 Hz， 2H) 8.11 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.33 (s，1H) 8.62 (d，J=7.83 Hz，1H) 12.11 (s， 1H).對 C28H32N202S之[M+H]計算值 505;實測值 505.4. 化合物119 : 5-氣基-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶斗基）_9乩外匕啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氣基-3,8·二甲基-9H-外I：唆并[2,3-b]Hl噪-7-緩酸與1·甲基六氫吡啶斗胺合成。1H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6，具有 TFD) δ ppm 1.70-2.2 (m，4H) 2·53 (寬廣 s·，3H) 2.58 (s，3H) 2.74-2.82 (m，3H)2.80- 125686-2 -335 - 200823214

4.10 (m，5H) 7·29 (s，1Η) 8·47 (s，1H) 8.70 (s，1H).對 C20H18N2O2S 之[M+H]計算值371 ;實測值371.4. 化合物120 : 5-(3-(環丙烷羧醯胺基）苯基）-3,8-二曱基-N_(l-甲基 -六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自化合物119與3_(環丙烷羧醯胺基）苯基二羥基硼烷合成。1Η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.77-0.82 (m，4Η) 1.53 (qd，J=11.66, 3·41 Hz，2H) 1.79-1.82 (m，3H) 1.95 (t，J=10.86 Hz，2H) 2·15 (s，3H) 2.27 (s，3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (d，J=11.12 Hz，2H) 3.75 (m，1H) 6.98 (s，1H) 7.27 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.96 Hz，1H) 7.69 (d，J=2.02 Hz，2H) 7.91 (s，1H) 8.25-8.30 (m，2H) 10.37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s·，1H);對 C3 〇H3 4N5 02 之[M+H]計算值 496.3.;實測值 496.4. 化合物121 : 5·氯-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3七]沔丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氯基-3,8·二甲基-9H-吡啶并p，3-b]^哚-7-羧酸與N，N-二甲基乙烷-1,2-二胺合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 2.20 125686-2 -336- 200823214 (s，6H) 2.42 (t，J=6.69 Hz，2H) 2·49 (寬廣 s·，3H) 2.55 (s，3H) 3·35 (d， J=6.57 Hz，2H) 7.18 (s，1H) 8.31 (t，J=5.56 Hz，1H) 8·40 (d，J=2.02 Hz， 1H) 8.53 (s，1H) 12.14 (s，1H)·對（：181121(：1>140之1>4+11]計算值 345 ;實測值 345.4. 化合物122 : 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）養(2-(二甲胺基）乙基）-3,8·一甲基-9Η·ρ比咬并[2,3-b]H丨嗓-7-魏醢胺

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自5-氯-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 -7-羧醯胺與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd? J=3.92? 2.40 Hz, 2H) 0.71 (dd，J=6.95, 2.40 Hz，2H) 1·23 (s，1H) 2.26 (s，3H) 2·65 (s5 3H) 2.87 (d5 J=5.05 Hz，6H) 3.29 (q，J=5.98 Hz，2H) 3.61 (q，J=6.15 Hz，2H) 7.20 (s， 1H) 7.50 (s，1H) 7.66 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.77 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (d， J=7.83 Hz5 1H) 8.08 (s, 1H) 8.31 (d? J=1.77 Hz? 1H) 8.57-8.61 (m? 1H) 8.59 (d，J=4.55 Hz, 1H) 12.05 (s，1H).對(：281131>^02之[1^+11]計算值 470 ;實測值 470.4. 化合物123 : 4-(2-氟基-5-甲基4啶-3-基）-3,5-二硝基，苯曱腈 125686-2 -337- 200823214

氣化吡錠二氧陸圜，180 °c (87%)

於經氮滌氣之密封管中，將4-氯基-3,5-二硝基-苯甲腈（200 毫克，0.88毫莫耳）、2-氟基-3-碘基-5-甲基吡啶酮（208毫克， 0.88毫莫耳）及銅（45微米粉末，168毫克，2.6毫莫耳）在DMF (2毫升）合併。將反應物於微波中，在150°C下加熱30分鐘。以丙酮稀釋反應物，並藉過濾移除固體。使溶液在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（80% CH2C12/己烷），以提供標題化合物，為微黃色固體（119毫克，45%)，其係緩慢結晶。1 H NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.50 (s，2H)，8.16 (d，1H，J=1.2 Hz)， 7.42 (dd，1H，J=8.8, 2·0 Hz)，2.38 (s，3H)·對 C13H7FN404 之 MS (ES) [M+H]計算值303 ;實測值303· 化合物124 ·· 3,5-二胺基-4-(2-氟基-5-甲基-吡啶-3-基）-苯甲腈 125686-2 - 338 - 200823214

议。N 將化合物123 (119毫克，〇·39毫莫耳）在11〇& (3毫升）中與 Η2〇 (0.5笔升）一起攪拌，並於76〇c下攪拌。添加鐵粉㈠25 、、’罔目88笔克，丨·56毫莫耳），並將反應物攪拌4小時。使溶液在真空中濃縮，以Et0Ac (30毫升）稀釋，且以飽和 NaHC〇3使呈鹼性。然後，使該物質經過矽藻土過濾，並分離有機物質，脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮，以提供標題化合物，為褐色油（148毫克，66%)。對Ci3H"FN42MS (ES) [M+H]計算值243 ;實測值243. 化合物125 : 5-胺基冬甲基-9H-吡啶并[2,3帅引哚尽甲腈

使化合物124 (148毫克，0.61毫莫耳）溶於二氧陸圜（2毫升） V 與氣化吡錠（80毫克）中，並將溶液於微波中，在i8〇〇c下加熱15分鐘。使溶液在真空中濃縮。藉急驟式層析純化（2〇0/〇丙酮/CH2 (¾)’以提供標題化合物，為灰白色固體（ns毫克， 87%)。對 Q 3 % GN4 之 MS (ES) [M+H]計算值 223 ;實測值 223. 化合物126 · 5-峨基-3-曱基-9Η<比唆并[2,3-b]p5卜朵·7-甲腈

使化合物125 (118毫克，0.53毫莫耳）溶於HO Ac (2毫升）與 125686-2 -339- 200823214 H2〇(l毫升）中’並將溶液在0°c下攪拌。添加H2〇(120毫升）中之濃HC1 (120微升），且將反應物攪拌5分鐘。逐滴添加％〇 (120微升）中之亞硝酸鈉（54毫克，〇·78毫莫耳），並將紅色溶液擾拌10分鐘。逐滴添加换（10毫克）與礙化钾（129毫克，0 78 宅莫耳）在％ Ο (300微升）之溶液，並將褐色起泡之溶液在〇 °C下攪拌30分鐘，然後30分鐘，同時溫熱至室溫，將反應物以Η? Ο (5宅升）稀釋’且以CHCI3卒取。使有機物質脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化，提供標題化合物，為微黃色固體（108毫克，61%)。對(：13118以3之]\48田8) [M+H]計算值334 ;實測值334· 化合物127 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3·甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-甲腈

標題化合物係根據化合物84之製備中所概述之程序，以 43% 產率製自化合物 126。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8·34 〇, 1Η)，8.21 (s，识)，8.13 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，8·00 (t，1Η，J=7.6 Ηζ)，7·89·7·98 (m，2Η)，7·59 (s，1Η)，7.49 (s，1Η)，3·35 (q，2Η，J=7.2 Ηζ)，2·33 (s，3Η)， 129 G，3H，>7·2 Hz).對 C2 丨味 7N3 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 376 ;實測值376· 化合物128 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b>?| 嗓-7-叛酸酿胺 125686-2 -340 - 200823214 〇、、夕

使化ά物127 (30毫克，008毫莫耳）溶於二氧陸圜（2毫升）中，並於室溫下攪拌，添加氫氧化鉀（25毫克，〇·44毫莫耳）在30% Η? 〇2溶液（1毫升）中之溶液，並將反應物攪拌18小時。使溶液以IN HC1中和，及在真空中濃縮。藉矽膠層析純化（5 至8% MeOH/CH^Cl2)，提供標題化合物，為白色固體（14.8毫克，47%)。咜 NMR (400 MHz，CD3〇D) 5 8_28 (s，1H)，8.22 (s，1H)， 8.12 (s，1H)，8·10 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，8·02 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·88 (t，1H， J=7.6 Hz)，7.68 (s，1H)，7.62 (s，1H)，3·34 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.31 (s，3H)， 1.29〇,311，】=7.2 1^).對(：211119^038之]\48阳）[]^+11]計算值 394 ;實測值394. 化合物129: 4-(2-氟基-5-甲基-峨啶-3-基)-3,5-二硝基-苯甲酸曱酯

標題化合物係根據關於化合物123之製備所概述之程序，以94%產率製自4-氯基-3,5-二硝基-苯甲酸甲酯。對 q 4呒 GFN3 06 之 MS (ES) [M+H]計算值 336 ;實測值 336. 化合物130· 3,5-二胺基-4-(2-氣基-5-甲基-p比咬-3-基)-苯甲酸甲酉旨 125686-2 -341 - 200823214

於氫大氣下，將化合物129 (2.02，6.03毫莫耳）在MeOH (150 毫升）中與10% Pd/C (200毫克）一起攪拌l_5小時。使反應物經過石夕藻土過濾，及濃縮，以提供標題化合物，為褐色固體 (1.64 克，99%)。對 q 4¾ 4FN3 02 之 MS (ES) [M+H]計算值 276 ; 實測值276. 化合物131 : 5-胺基；甲基-9H-p比咬并[2,3-b]峋嗓-7-竣酸甲酯

標題化合物係根據關於化合物125之製備所概述之程序，以88%產率製自實例化合物130。對C14H13N302之MS (ES) [M+H]計算值256 ;實測值256. 化合物132 ·· 碘基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧酸甲酯

標題化合物係根據關於化合物126之製備所概述之程序，以69%產率製成自化合物131。對之MS (ES)

哚-7-羧酸甲酯 5Ά乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并|；2,3七；^丨 125686-2 •342- 200823214

標題化合物係根據化合物 84之製備中所概述之程序，以 65%產率製自化合物丨32。對C^HmI^CUS之MS(ES)[M+H]計算值409 ;實測值409. 化ο物134 · [5-(3_乙烧石黃酸基-苯基）_3_曱基-9Η_ρ比咬并[2,3-b] 吲嗓-7-基]-甲醇

化合物133之LAH還原係提供標題化合物。iH NMR (400 MHz? MeOD) δ ppm 1.29 (t? J=7.45 Hz 5H) 2.40 (s? 4H) 7.34 (s? 1H) 7.74 (d，J=0.51 Hz，1H) 7·90 (t，J=7.83 Hz，2H) 7.99 (s5 1H) 8.03 (ddd，J=7.71， 1·39, 1·26 Hz，2H) 8.11 (d，J=7.07 Hz，1H) 8.22 (t，J=1.52 Hz，1H) 8·27 (寬廣s”lH)對C21H2GN203S之[M+H]計算值381;實測值381. 化合物135 : 〇(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-曱基-9H-吡啶并[2,3_b] W哚-7-基甲基]-二甲基-胺

125686-2 -343 - 200823214 於〇°C下，將氯化曱烷磺醯（18微升，0.24毫莫耳）添加至化合物134 (46毫克，0.12毫莫耳）與二異丙基乙胺（43微升，〇·25毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液内。在攪拌3小時後，添加二曱胺（2Μ，1毫升，2毫莫耳），並將反應物攪拌16小時。使溶液在真空中濃縮，及藉預備之HPLC純化，以提供標題化合物，為淡黃色油（32毫克，65%)。1H NMR (400 ΜΗζ， CD3OD) 5 8.36 (br s，1Η)，8.22 (s，1Η)，8.13 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，8·05 (d， 1H，J=7.6 Hz)，7·88-7_94 (m，2H)，7·85 (s，1H)，7.44 (s，1H)，4·57 (s，2H)， 333 (q，2¾ J=7.2 Hz)，2·94 (s，6H)，2.39 (s，3H)，1.30 (t，3H，J=7.2 Hz). 對 C23H25N302S 之 MS (ES) [M+H]計算值 408 ;實測值 408. 化合物136 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3-甲基-7-嗎福啉_4-基甲基 -9H-吡啶并[2,3七>?丨哚

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物 134 與嗎福啉。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 8.42 (br s，1H)，8.24 (s，1H)，8· 14 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.97 (s， 1H)，7·90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.87 (s，1H)，7.48 (s，1H)，4_62 (s，2H)， 4.00-4.09 (m，2H)，3.71-3.80 (m，2H)，3.41-3.50 (m，2H)，3.27-3.32 (m， 4H)，2.39 (s，3H)，1·29 (t, 3H，J=7.2 Hz)·對 C25H27N303S 之 MS (ES) [M+H]計算值450 ;實測值450. 125686-2 -344- 200823214 化合物137: 5-(3-乙烧石黃酸基-苯基）各甲基-7·(4-甲基-六氫外匕_ -1-基甲基）·9Η-吡啶并[2,3-13]旧哚

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物134與1-甲基六氫吡畊。1HNMR(400 MHz，CD3OD) 5 8.39 (br s，1H)，8.23 (s，1H)，8.12 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.05 (s，1H)，8.03 (d5 1H，J=7.6 Hz)，7·90 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.83 (s，1H)，7.49 (s，1H)，4.38 (s， 2H)，3.48-3.56 (m，2H)，3.26-3.40 (m，6H)，2.95 (s，3H)，2_41 (s，3H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C2 6 H3 〇 N4 02 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 463 ; 實測值463. 化合物138 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-7-四氫吡咯-1-基甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

標題化合物係根據關於化合物135之製備所概述之程序，製自化合物134與四氫吡咯。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 8.36 (br S，1Η)，8·23 (s，1Η)，8·13 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，8.04 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)， 7·96 (S，1H)，7·91 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.87 (s，1H)，7.47 (s，1H)，4.62 (s，2H)， 3.51-3.60 (m，2H)，3·2〇-3·36 (m，4H)，2.39 (s，3H)，2·15-2·23 (m，2H)， 125686-2 -345 - 200823214 1.99-2.07 (m，2H)，U9 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 C25H27N302S 之 MS (ES) [M+H]計算值434 ;實測值434· 化合物139 : [5_(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 蚓嗓-7-基甲基乙基_胺

標通化合物係根據關於化合物丨35之製備所概述之程序，製自化合物 134 與乙胺。iH NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.19 (s， 1H)，8.13 (s，1H)，8.04 (d，1H，J=7.6 Ηζ)，7·97 (d5 1H，J=7.6 Hz)，7_84 (t， 1H5 J=7.6 Hz)? 7.64 (s, 1H)? 7.54 (s, 1H)? 7.22 (s? 1H)? 4.25 (s? 2H)? 3.34 (q5 2H，J=7.2 Hz)，2.99-3.07 (m，2H)，2.25 (s，3H)，1.20-1.29 (m，6H).對 C23H25N3〇2S 之 MS (ES) [M+H]計算值 408 ;實測值 408. 化合物140 ·· 5-(3-乙院石黃酸基-苯基）_3_甲基_9H-u比σ定并[2,3七]4丨嗓-7-叛酸

使化合物133 (260毫克，0.64毫莫耳）溶於1N Na〇H (1毫升）與MeOH(2毫升）中’在60°C下，歷經2小時。使反應物冷卻，並以IN HC1酸化，且以CHCI3萃取。使有機物質脫水乾燥 (MgSOd，及濃縮，以提供標題化合物，為白色固體（228毫 125686-2 •346 - 200823214 克，90%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 8·34 (bi* s，1H)，8.29 (s，1H)， 8.21 (s，1H)，8.11 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.01 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H， J=7.6 Hz)，7.87 (s，1H)，7.79 (s，1H)，3.31 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.35 (s，3H)， 1.29仏311，>7.2出).對(：2111181^2048之1^田8)[1^+印計算值 395 ;實測值395. 化合物141 : [5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-7-基]-(4-甲基-六氫吡畊小基）-甲酮

於室溫下，使化合物140 (40毫克，0.1毫莫耳）與HOBT (17 宅克’ 0.11宅莫耳）溶於CH2 (¾ (2毫升）中。添加EDC (29毫克， 0.15宅莫耳）與1-甲基六氳外匕_ (45毫升，〇·4毫莫耳），並將反應物攪拌3小時。以鹽水洗滌有機物質，脫水乾燥(Na2 s〇4 )，及在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為淡黃色固體（32 毫克，67%)。WNMR (400 MHz，CD3〇D) 5 8.36 (s，1H)，8.22 (s，1H)，8.12 (d，1H，J=7.6 Hz), 8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.87-7.95 (m，2H)，7.80 (s，1H)，7.40 (s，1H)，3.39-3.62 (m，4H)，3.31 (q， 2H5 J=7.2 Hz)5 3.16-3.30 (m5 4H)5 2.95 (s? 3H)5 2.38 (s5 3H)? 1.29 (t5 3H? J=7.2HZ)·對 C26H28N4〇3S 之 MS(ES)[M+H]計算值 477;實測值化合物142 : 5-(3-乙烷磺醯基-苯基）-3-甲基-9H_吡咬并[2,3_阶弓丨哚-7-羧酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺 125686-2 -347- 200823214

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以 65〇/〇產率製成。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.38 (br s，1H) 8.23 (s? 1H)? 8.20 (s? 1H)5 8.12 (d5 1¾ J=7.6 Hz)3 8.04 (d5 1H5 J-7.6 Hz), 7.91 (t，1H，J=7.6 Hz), 7.84 (s，1H)，7.75 (s，1H)，3.80-3.86 (m，2H)，3.42 (t，2H，J=5.6 Hz)，3.34 (q，2H，J=7.2 Hz)，3.01 (s，6H)，2.38 (s，3H)，U〇 (t， 3H，J=7.2 Hz)·對 C2 5 H2 8 N4 03 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 465 ;實測值465. 化合物143 : 5_(3·乙烷磺醯基-苯基）-3_甲基-9H-吡啶并[2,3七>引嗓-7-羧酸（3-二甲胺基-丙基醯胺

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以 63% 產率製成。1h NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.39 (br s，1H)， 8.24 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.13 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.04 (d，1H，J=7.6 Hz)， 7.88-7.96 (m5 2H)，7.78 (s，1H)，3.56 (t，2H，J=6.4 Hz)，3.20-3.35 (m，4H)， 2.93 (s，6H)，2.39 (s，3H)，2.02-2.11 (m，2H)，1.30 (t, 3H，J=7.2 Hz)·對 C26H3〇N403 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 478 ;實測值 478. 125686-2 -348 - 200823214 化合物144: 5-(3-乙炫石黃醯基·苯基）-3-甲基-7-(2H_四嗤-5-基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚

使化合物127 (14毫克，0.037毫莫耳）、疊氮化鈉（9.7毫克， 0.15毫莫耳）及氯化銨（8.0毫克，〇·15毫莫耳）溶於DMF 〇毫升）中，並於微波中，在158°C下加熱1小時。藉預備之HPLC 純化，提供標題化合物，為白色固體（12毫克，77%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 12.35 (s，1Η)，8.35 (s，1Η)，8·26 (s，1Η)，8.20 (s， 1Η)，8.02-8.11 (m，2Η)，7.94 (t，1Η，J=5.6 Hz), 7·83 (s5 1Η)，7.54 (s，1Η)， 3.44 (q5 2H，J=7.2 Hz)，2.27 (s，3H)，1.17 (t，3H，J=72 Hz).對 C2 i Η! 8N602 S 之 MS (ES) [M+H]計算值 419 ;實測值 419. 化合物145 : (3-二甲胺基_四氫吡咯小基）·[5_(3_乙烷磺醯基_苯基）-3_甲基-9Η_吡啶并[2,3_bH哚_7_基]-甲酮

標題化合物係根據關於化合物141之製備所概述之程序，以 71% 產率製成。1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.33 (br s，1H)， 8·21 (s，1H)，8J1 (d，1H，J=7.6 Hz)，8.03 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.90 (t，1H， J=7_6 Hz)，7·81 (s，1H)，7.76 (s，1H)，7·40 (s5 1H)，3.71-4.16 (m，5H)，3.32 125686-2 -349- 200823214 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.85-3.05 (m，6H)，2.45-2.55 (m，1H)，2.35 (s，3H)， 2.16-2.24 (m，1H)，1.29 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C27H3〇N403S 之MS (ES) [M+H]計算值491 ;實測值491· 化合物146 : N-乙基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基_9H-吡啶并卩，3七]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物141之製備中所述之程序合成。iH NMR (400 MHz，MeOD) 3 ppm 1.28 (dt，J=10.29, 7·23 Hz， 7H) 2.37 (s，3H) 3.32-3.36 (m，2H) 3.48 (q5 J=7.33 Hz，2H) 7.71 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.85 (s，1H) 7.91 (t，J=7.83 Hz，1H) 8.06 (ddd，J=7.70, 1.39, 1.26 Hz，1H) 8.11-8.14 (m，1H) 8.12 (d，J=1.52 Hz，1H) 8.24 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.33(s，lH)對 C23H23N303S 之[M+H]計算值422;實測值 422. 化合物147 · 6->臭基-5-(3-乙烧績酸基-苯基）-3-甲基-9Η·ρ比咬并 [2,3七]吲哚-7-羧酸甲酯

於室溫下，將Ν-溴基琥珀醯亞胺（59毫克，〇·33毫莫耳）添加至化合物133 (128毫克，0.31毫莫耳）在CH2C12 (3毫升）中之溶液内。將反應物在30°C下攪拌18小時，然後在真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固體（36 125686-2 350- 200823214 毫克，24%)。1H NMR (400 MHZ，CDC13) J 12.28 (br s5 1H)，8.23 (s， 1H)，8.15-8.19 (m，2H)，7.98 (s，1H)，7.87 (t，1H，J=7.6 Hz)，7.72 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.08 (s，1H)，4·03 (s，3H)，3.22 (q，2H，J=7.2 Hz)，2·34 (s，3H)， 1.33 (t，3H，J=7.2 Hz).對 C22H19BrN204S 之 MS (ES) [M+H]計算值 487, 489 ;實測值 487, 489. 化合物148 : 8·溴基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基-9H-吡啶并 [2,3七]4丨嗓-7-叛酸甲西旨

在關於化合物147之製備期間，以8%產率單離標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 13.32 (br s，1H), 8.23 (s，1H)， 8.10-8.20 (m，3H)，7.94 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.79-7.88 (m，2H)，4_02 (s，3H)， 3.22 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.49 (s，3H)，1.35 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 A 2 巧 9 BrN2 〇4 s 之 MS (ES) [M+H]計算值佔7，489 ;實測值 487, 489. 化合物149 : 6-氣基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）各甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]i丨哚_7髮酸甲酯

於室溫下，將N-氯基琥珀醯亞胺（79毫克，0.59毫莫耳）添 125686-2 -351 - 200823214 加至化合物133 (220毫克，0.54毫莫耳）在CH2 Cl2 (3毫升）與 HOAc (1毫升）中之溶液内。將反應物在32°C下攪拌18小時，然後於真空中濃縮。藉預備之HPLC純化，提供標題化合物，為白色固體（88 毫克，37%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 14.20 (br s5 1H)? 8.23 (s5 1HX 8.11-8.19 (m5 2H)5 8.00 (s5 1H)? 7.87 (t, 1H? J=7.6 Hz)? 7.74 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.28 (s，1H)，4.01 (s，3H)，3.23 (q，2H，J=7.2 Hz)， 2.37(8,311)，1.34(^，311，：)-7.2 1^).對(：221119(：1]^2048之]^阳) [M+H]計算值 443, 445 ;實測值 443, 445. 化合物150 : 8-氯基-5-(3-乙烷磺醯基-苯基）_3_甲基_9H-吡啶并 [2,3七]吲哚-7-羧酸曱酯

在關於化合物M9之製備期間，以5%產率單離標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 13.70 (br s，1H)，8.30 (s，1H)， 8.11-8.26 (m，3Η)，7·94 (d，1Η，J=7.6 Ηζ)，7·80-7_88 (m，2Η)，4.03 (s，3Η)， 3.23 (q，2H，J=7.2 Hz)，2.50 (s，3H)，1.36 (t，3H，J=7.2 Hz)·對 (：221119(：1]^2048之^18田8)_+11]計算值 443,445;實測值443, 445. 化合物151 : 5-(爷硫基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七；^哚-7-羧酸 125686-2 •352 - 200823214

Η 標題化合物係使用類似化合物21之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 2.52 (s，3Η) 4.39 (s，2Η) 7.15-7.29 (m，3H) 7·34 (d，J=7.83 Hz，2H) 7.87 (s，2H) 7.92 (s，1H) 8.07 (s， 1H) 8.30 (s，1H) 8.75 (寬廣 s·，1H)·對 C2〇H16N202S 之[M+H]計算值349 ;實測值349· 化合物152 : 5-(苄硫基）-N-(2-(二甲胺基）乙基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚·7·羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物141之製備中所述之程序，自化合物 151 合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 2.53 (s，3Η) 3·02 (s，6H) 3.43 (t，J=5.81 Hz, 2H) 3.82 (t，J=5.81 Hz，2H) 4·42 (s，2H) 7.16-7.26 (m，3H) 7.31 (d，J=7.83 Hz，2H) 7.82 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.96 (s， 1H) 8.30 (s，1H) 8.80 (s，1H)對 C24H26N4OS 之[M+H]計算值 419 ; 實測值419. 化合物153 : 5-(3-(N-乙基胺磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-N-(l- 甲基六氣p比唆-4-基比ϋ定弁[2,3-b]p?l嗓-7-叛隨胺 125686-2 -353 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，

自化合物119與3-(N-乙基胺磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。lH 丽尺（400 MHz，曱醇-d4) 6 8.28 (s，1H) 8.13 (s，1H) 8.04 (m，1H) 7·88 (m，1Η) 7.75 (m，1Η) 7.81 (t，J=7.84 Ηζ，1Η) 7·24 (s，1Η) 4·22 (m，1Η) 3.62 (m，br，2H) 3.22 (m，2H) 3.01 (q5 J=7.32 Hz, 2H) 2.92 (s，3H) 2.72 (s， 3H) 2.36 (m，5H) 1.93 (m，2H) 1·11 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C28H34N503S 之[M+H]計算值 520 ;實測值 520· 化合物154 : 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]，哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物84之製備中所述之程序，自化合物119與3-(環丙基磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。ιΗ NMR (400 MHz，曱醇-d4) (5 8.32 (s，1H) 8·19 (s，1H) 8.11 (m，1H) 7.99 (m，1H) 7.89 (m，2H) 7.3 (s，1H) 4.22 (m，1H) 3.74 (m，1H) 3.65 (m，2H) 3.22 (m，2H) 2.93 (s，3H) 2·72 (s，3H) 2.36 (m，5H) 1.93 (m，2H) 1.28 (m， 2H) 1.14 (m，2H)·對 C29H3 3N403 S 之[M+H]計算值 517 ;實測值 517. 125686-2 •354 - 200823214 化合物155 : 3-溴-N-(5-氯基-2-甲氧苯基）-5-甲基吡啶-胺

?H

於經烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中，在室溫下相繼添加 4-氣基-2-碘基小甲氧基苯（1.13克，4.2毫莫耳）、3-溴基-5-甲基吡啶-2-胺（945毫克，5.05毫莫耳）、Pd2(dba)3(192毫克，0.21 毫莫耳）、黃填（xantphos) (146毫克，0.25毫莫耳）及NatBuO (605 毫克，6.3毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充填。將此方法重複三次，接著添加無水經脫氣之二氧陸圜（10毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著在100°C下1小時。最後，在反應完成時，將其以醚稀釋，並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。於真空中濃縮所有洗液與濾液，並使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化，提供標題化合物（1.16克，84%)。WNMR^OOMHz，氯仿-d) 5 ppm 2.26 (s，3H) 3.94 (s，3H) 6.81 (d，J=8.59 Hz，1H) 6.93 (dd， J=8_72, 2.65 Hz，1H) 7·65 (d，J=2.02 Hz, 1H) 7.77 (寬廣 s，1H) 8.07 (d， J=1.26 Hz，1H) 8.58 (d5 J=2.27 Hz，1H)·對 q 3 味 3 C1N2 O 之[M+H]計算值326.98 ;實測值327.2. 125686-2 - 355 - 200823214 化合物156 : 5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-bH嗓

於化合物155 (1.0克，3.05耄莫耳）在無水且經脫氣之DMp (ίο毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加Pd(〇Ac)2(69* 克，0.31毫莫耳）與DBU(1.37毫升，9·15毫莫耳）。於155〇Ct 攪拌6小時後，藉由添加水(20毫升）使反應淬滅。將沉澱析出之固體過渡，並以水充分洗務。使殘留物在真空下乾燥，並错急驟式層析純化’獲得標題化合物（488毫克，65%)。化合物157 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基-8_甲氧基斗甲基_9H_吡啶并[2,3-b]吲哚

( 於化合物156 (400毫克，1.62毫莫耳）與3_(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（694毫克，3·24毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（8毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(dba)2(14〇毫克，0.24毫莫耳）、pcys (0.68毫升，在甲苯中之20重量〇/〇溶液，0.49毫莫耳）及CS2C〇3(h32克，4〇5毫莫耳）。於回流（油浴溫度125°C )下攪拌6小時後，將反應物以Et〇Ac稀釋，並經過小矽藻土墊過濾。以Et〇Ac與CH2 c〗2中之1〇% 充分洗滌殘留物。在真空中濃縮所有洗液及濾液，並將粗製殘留物以醚’然後以MeOH研製。使粗製物質在真空下乾燥， 125686-2 -356- 200823214 而得標題化合物（493毫克，80%)，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm ι·ΐ7 (t，J=7.33 Hz，2H) 2·26 (s，3H) 3.41 (q，J=7J3 Hz，2H) 4.02 (s，3H) 7.06-7.18 (m，2H) 7·53 (寬廣 s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·98 (t， J=6.95 Hz5 1H) 8.05-8.10 (m? 1H) 8.26 (d5 J=2.02 Hz5 1H) 12.03 (s5 1H). 對 C21H2iN2〇3S 之[M+H]計算值 381.12 ;實測值 381.3· 化合物158 : 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基比σ定并[2,3_b] 吲哚-8-醇

在密封管中，使化合物157 (450毫克，1.18毫莫耳）與吡啶鹽酸鹽（2·73克，23·6毫莫耳）溶解，並於215T：下加熱12小時。使黑色物質溶於水中，並以CH2 Cl2中之5% EtOH萃取兩次。濃縮合併之有機萃液，且使殘留物質藉急驟式層析純化，提供標題化合物（259 毫克，60%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ ppm 1.17 (t? J=7.33 Hz? 3H) 2.25 (s5 3H) 3.40 (q3 J=7.49 Hz? 2H) 6.97 (s，2H) 7.54 (d，J=1 ·77 Hz，1H) 7.83 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.94-7.98 (m，2H) 8.06(t，J=1.64Hz，lH)8.24(d，J=1.77Hz，lH)10.08(s，lH)11.73(s，lH). 對 QoHi 8N203 S 之[M+H]計算值 367 ;實測值 367.1· 化合物159 : 8_甲氧基-3_甲基-5_(3-(四氫峨洛小基磺醢基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚 125686-2 -357 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm ι·72_ 1.68 (m5 4Η) 2.25 (s5 3H) 3.23-3.19 (m5 4H) 4.02 (s? 3H) 7.07 (d? J-8.4 Hz5 1H) 7.15 (d，J=8.0 Hz，1H) 7·47 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.83 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.90-7.94 (m，3H) 8.26 (d，J=1.77 Hz，1H) 12.03 (s，1H);對 C2 3 H2 4N3 03 S 之[M+H]計算值 422.2 ;實測值 422.3. 化合物160 : (R)-8·曱氧基-3-甲基-5-(3-(四氫吡咯-3-基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

H 〇CH3 標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.92-2.02 (m5 2H) 2.26 (s，3H) 2.74-2.87 (m，2H) 3.03 (dd，J=8.0, 8·1 Hz， 1H) 3.11 (dd，J=5.31，8.0 Hz，1H) 3.17 (d，J=5.31 Hz, 1H) 4.02 (s，3H) 7.09 (d，J=8.1 Hz，1H) 7.15 (d，J=8.0 Hz，1H) 7.51 (d，J=1.26 Hz, 1H) 7.85 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.97 (d，J=7.96 Hz，1H) 8.01 (d，J=8.0 Hz，1H) 8.07 (d， J=1.52 Hz，1H) 8.26 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.04 (s，1H);對 C23H23N303S 之[M+H]計算值422.2 ;實測值422.3. 125686-2 -358 - 200823214 化合物161: N-環丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚 -5-基）甲基峨。定酸胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 0.74 (寬廣 s·，2H) 0.88 (d，J=9.35 Hz，2H) 2.37 (s，3H) 4·11 (s，3H) 7·22 (s，2H) 7.82 (寬廣 s·，1H) 7·94 (s，1H) 8.26 (寬廣 s·，1H) 8.36 (寬廣 s.，1H) 8.76 (寬廣 s·，1H)·對 C22H2〇N402 之[M+H]計算值 373;實測值 373. 化合物162 : N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b；Hl哚-5-基）苯基）乙醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.24 (s， 1H) 8.18 (s，1H) 7.93 (s，1H) 7.56 (m，1H) 7·52 (t，J=7.56 Hz，1H) 7.34 (m， 1H) 7.22 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.18 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.11 (s，3H) 2.40 (s， 125686-2 -359- 200823214 3H)2.17(s，3H)·對（：21112(^302之[1^+11]計算值 346;實測值 346· 化合物163 : N-(3-(8-曱氧基-3-甲基-姐_吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）苯基）環丙烷羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.44 (s， 1H) 8·25 (s，1H) 8.00 (s，1H) 7.52 (m，2H) 7·27 (m，3H) 4.11 (s，3H) 2·43 (s，3H) 1·80 (m，1H) 0.95 (m，2H) 0.88 (m，2H).對 C23H22N302i [M+H]計算值372 ;實測值372. 化合物164: N-環丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]#丨哚 -5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.26 (s， 1H) 8·07 (s，1H) 7.91 (m5 2H) 7.77 (m，1H) 7·66 (t，J=7.56 Hz，1H) 7·24 125686-2 -360 - 200823214 (m，2H) 4.12 (s，3H) 2.80 (m，1Η) 2·38 (s，3H) 0·82 (m，2H) 0.66 (m，2H)· 對C23H22N302之[M+H]計算值372 ;實測值372. 化合物165 ·· Ν，Ν·二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-阳_吡啶并[2,3-b] ㈤哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.26 (s， 1H) 8.07 (s，1H) 7·91 (m，2H) 7.77 (m，1H) 7.66 (t，J=7.56 Hz，1H) 7.24 (m，2H) 4.12 (s，3H) 3.99 (q，J=7.52 Hz，4H) 2·38 (s，3H) 1·35 (t，J=7.52 Hz，6H)·對 C2 4 H2 5 N3 02 之[M+H]計算值 387 ;實測值 387.2 化合物166 : 5-(苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-基）各甲氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3-b；H丨哚

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8·14 (s， 1Η) 7.20 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.18 (d，J=8.36 Hz，1H) 7.04 (m，4H) 6.10 (s， 125686-2 -361 · 200823214 2H) 4·11 (s，3H) 2·42 (s，3H).對 C^oH! 7N2〇3 之[m+H]計算值 333 ; 實測值333. 化合物167 : 6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-5-基）-4H- 口克烯-4·酮

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1 H NMR (400 MHz，曱醇-d4) 5 8.37 (s， 1H) 8.29 (m5 2H) 8.07 (m5 2H) 7.84 (d, J=8.84 Hz, 1H) 7.31 (m5 2H) 6.48 (d，J=5.8 Hz，1H) 4.15 (s，3H) 2.40 (s5 3H)·對 C22H17N203 之[M+H] 計算值357 ;實測值357. 化合物168 : N-(2-羥乙基）-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H·吡啶并[2,3-b] 吲哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物156合成。NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.30 (s， 125686-2 -362- 200823214 1H) 8.12 (m, 2H) 8.00 (m5 1H) 7.72 (m5 1H) 7.70 (t5 J=7.84 Hz, 1H) 7.34 (m，2H) 4.14 (s，3H) 3.75 (t，J=5.8 Hz，2H) 3.56 (t，J=5.8 Hz，2H) 2.43 (s， 3H)·對 C22H22N3 03 之[M+H]計算值 376 ;實測值 376. 化合物169 : (3_(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚-5_基）苯基）(四氫吡咯-1-基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.27 (s， 1H) 8.03 (s5 1H) 7.70 (m5 4H) 7.26 (d5 J=8.32 Hz, 1H) 7.21 (d5 J=8.32 Hz, 1H) 4.12 (s，3H) 3.64 (t，J=6.84 Hz，2H) 3.58 (t，J=6.84 Hz，2H) 2.41 (s， 3H) 1.95 (m，4H)·對 C2 2 H2 2 N3 03 之[M+H]計算值 376;實測值 376. 化合物170: N-乙基-3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-5-基）苯績醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序，自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1_00 (t，J=7.20 Hz，3H) 2·26 (s，3H) 2.86 (dd，J=7.33, 5·81 Hz，2H) 4·02 (s，3H) 125686-2 - 363 - 200823214 7.07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.12-7.18 (m，1H) 7.52 (s，1Η) 7·69 (t，J=5.81 Hz， 1H) 7.79 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.84 (d，J=1.52 Hz, 1H) 7.89 (d，J=7.58 Hz， 1H) 8.00 (d，J=1 ·77 Hz，1H) 8.26 (d，J=1 ·77 Hz，1H) 12.06 (s，1H); ESI-MS ：對 C21H21N303S 之 m/z 計算值 395.13 ;實測值 396.3 (M+H)+ 化合物171 : 8-乙氧基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 P，3-bHI 哚

標題化合物係利用類似化合物157之製備中所概述之合成順序合成。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.48 (t，J=6.95 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 3.41 (q，J=7.49 Hz，2H) 4.31 (q，J=7.24 Hz，2H) 7.07-7.11 (m，1H) 7.09 (d，J=6.32 Hz，1H) 7.12-7.17 (m， 1H) 7·56 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (d，J=1 ·26 Hz，1H) 7.97 (dd， J=3.41，1.64 Hz，1H) 8·08 (s，1H) 8.28 (寬廣 s” 1H) 12.03 (寬廣 s.， 1H); ESI-MS:對 C22H22N203S 之 m/z 計算值 394.14;實測值 395.3 (M+H)+ 化合物172: 8-(二氟甲氧基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚 125686-2 -364- 200823214

0CF2H 標題化合物係利用類似化合物157之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz, 3H) 2.27 (s，3H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 7.17 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.40 (t? J=7.36 Hz, 1H) 7.42 (s5 1H) 7.50 (s? 1H) 7.89 (t5 J-7.71 Hz, 1H) 8.0-8.1 (m，2H) 8_11 (t5 J=1.77 Hz，1H) 8.33 (寬廣 s_，1H) 12·36 (s5 1H)·對 C2 i 8 F2N2 03 S 之[M+H]計算值 417 ;實測值 417.3. 化合物173 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(2,2,2-三氟乙氧基）-9H-吡啶并[2,3-b>?丨哚

標題化合物係利用類似化合物157之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.45

Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 5·03 (q，J=9.01 Hz，2H) 7·13 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.32 (d，J=8.34 Hz，1H) 7·54 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.87 (t， J=7.71 Hz，1H) 8.00 (td，J=8.72, 1.26 Hz，2H) 8.09 (t5 J=1.64 Hz，1H) 8.31 (d，J=1.77 Hz, 1H) 12.23 (s，1H).對(：221119?31^2038之[]\4+印計算值449 ;實測值449.3. 化合物174 ·· 4-((4-氯基-2-碘基苯氧基）甲基）-1-甲基六氫吡啶 125686-2 -365 - 200823214

OH

THF, 0-25°C,16h.

’2(dba}3,黃碟，Na〇/ Bu 二氧陸園，1〇〇〇C, 3h. 174

175

Pd(dba)2lPCy3,Cs2C〇3f 二氧陸園，1200C，3-5h_

177 於4-氯基-2-碘酚（1.72克，6.75毫莫耳）在無水THp (1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加（1-曱基六氫吡啶斗基）甲醇 (1.31克，10.14毫莫耳）與三苯膦（2.66克，10.14毫莫耳）。使反應混合物冷卻至o°c，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（1.96毫升，10.14毫莫耳）。於添加結束後，在〇°C下再持續擾拌0.5小時，然後於室溫下12小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供化合物 172 (1·85 克，75%)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1·60·1·63 (m， 2H) 1·63 (寬廣 s” 1H) 1.93-2.00 (m，3H) 2· 19 (t，J=11.24 Hz，2H) 2.42 (s， 3H) 3.07 (寬廣 d，J=11.62 Hz，2H) 3.84 (d5 J=6.32 Hz，2H) 6.69 (d， J=8.59 Hz，1H) 7.25 (dd，J=8.0, 3·6 Hz，1H) 7.73 (d5 J=2.53 Hz，1H)·對 q 3 8 C1INO 之[M+H]計算值 366.0 ;實測值 366.2. 化合物175 : 3-溴-N-(5-氯基-2-((1-甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）苯基）-5-甲基吡啶-2-胺 125686-2 -366 - 200823214

於經烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中，在室溫下，相繼添加化合物174 (620毫克， 1·69毫莫耳）、弘溴基_5_甲基吡啶·2· 胺（381毫克’ 2.03毫莫耳）、PA (dba)3 (77毫克，0.08毫莫耳）、百填（xantphos) (59 毫克，〇·ι〇毫莫耳）及 Nat]Bu〇 (244 毫克，2 53 耄莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充填。將此方法重複三次，接著添加無水經脫氣之二氧陸圜 (8毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後在1〇〇 C下2小時。最後，在反應完成時，將其以Et〇Ac稀釋，並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化，提供純化合物 175 (574 毫克，80°/。）。1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) (5 ppm 1·53 (寬廣 m，2H) 2·06 (寬廣 m，3H) 2.23 (s，3H) 2.77 (s，3H) 3·00 (寬廣 m，2H) 3·48 (寬廣 d，J=12.8 Hz，2H) 4·03 (寬廣 s_，2H) 6.94-7.01 (m，1H) 7·08 (d，J=8.84 Hz，1H) 7·86 (s5 1H) 7.93 (d，J=1.52 Hz, 1H) 8.14 (s，1H) 8.61 (d，J=2.53 Hz，1H) 9.07 (寬廣 s·，1H)·對 Q 9H24BrClN3 O 之[M+H]計算值 424.07 ;實測值 424.2. 化合物176 : 5-氯基-3-甲基-8-((1-甲基六氫π比σ定_4_基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

於化合物175 (450毫克，1.06毫莫耳）在無水且經脫氣之 125686-2 -367- 200823214 DMF (3毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(〇AcM59

毫克’ 0.26毫莫耳）與DBU (0·48毫升，3.18毫莫耳）。於155°C 下擾拌6小時後，藉由添加水（5毫升）使反應淬滅。將沉澱析出之固體過濾，並以水充分洗滌。使殘留物在真空下乾燥’並藉急驟式層析純化，獲得化合物176 (237毫克，65%)。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.44 (寬廣 m” 2H) 1.85-1.98 (m， 5H) 2.33 (寬廣 d，J=2.02 Hz，2H) 2·43 (s，3H) 2.97 (s，3H) 4·02 (d，J=6.57 Hz，2H) 7.02 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.14 (d，J=8.34 Hz，1H) 8·36 (s，1H)，8.49 (s，lH).對(^91123(：1>130 之[M+H]計算值 344.15;實測值 344.2. 化合物177 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-8-((l_甲基六氫毗啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

於化合物176 (170毫克，0.49毫莫耳）與3-(乙基磺醯基）苯基一 ·基硼烧（265毫克，1.24毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（5毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(dba)2(7〇毫克，0.12毫莫耳）、PCy3 (0.34毫升，在甲苯中之20重量％溶液，0·24毫莫耳）及Cs2C03(479毫克，L47毫莫耳）。於回流（油浴溫度125°C )下攪拌6小時後，將反應物以EtOAc稀釋’並經過小石夕藻土塾過濾。以Et〇Ac與CH2C12中之10〇/〇 Me〇H充分洗滌殘留物。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且將粗製殘留物以醚，然後以MeOH研製，接著經過預備之 125686-2 -368 - 200823214 HPLC純化’獲得化合物177，為黃色固體（176毫克，75%)。 NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t3 J=7.34 Hz, 3H) 1.50-1.61 (m5 2H) 2.13-2.20 (m5 1H) 2.23-2.31 (m? 5H) 2.82 (s? 3H) 2.98-3.09 (m? 2H) 3.39 (q，J=7.34 Hz，2H) 3.54 (d，J=10.60 Hz，2H) 4.12 (d，J=6.52 Hz， 2H) 7.06-7.17 (m，2H) 7.53 (s，1H) 7.85 (t，J=7.74 Hz，1H) 7.96 (d，J=7_66 Hz，1H) 8.00 (d，J=7.66 Hz，1H) 8.06 (s5 1H) 8.28 (d5 J=l_47 Hz，1H) 11.83 (l 廣 s·，1H)，對 C2 7H32N303 S 之[M+H]計算值 478.2 ;實測值 478·4 ;對 C29H33N305F3S 之[M+H+TFA]計算值 592.2 ;實測值 592.4. 化合物177之氯化氫鹽係利用製備化合物88之HC1鹽中所概述之類似程序製成。化合物177之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA 鹽中所概述之類似程序製成。化合物178 · Ν-ί辰丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基六氫p比π定冰基）曱氧基）·9Η^比唆并[2,3-b]吲嗓基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8·28 (s，1H) 8.07 (s，1H) 7·92 (m，3Η) 7·79 (m，1Η) 7.67 (t，J=7.56 Ηζ，1Η) 7.25 (d5 J=8.36 Ηζ，1Η) 7.21 (d，J=8.36 Hz，1H) 4.24 (d，J=6.08 Hz，2H) 3.65 (br，m5 2H) 3.14 (m， 2H) 2.94 (m5 4H) 2.38 (m5 6H) 1.75 (m5 2H) 0.83 (m5 2H) 0.66 (m? 2H). 125686-2 -369 - 200823214 對A 9 Ha 3 N4 〇2之[M+H]計算值469 ;實測值469. 化合物179 ·· 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基_8_((1_甲基六氫峨咬基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。iH NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 8.28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8.05 (m，2H) 7·93 (m，1H) 7_85 (t，>7·56 Hz，1H) 7.27 (m，2H) 4.21 (d， J=5.8 Hz, 2H) 3.65 (br5 m? 2H) 3.14 (m? 2H) 2.94 (s? 3H) 2.85 (m? 1H) 2.40 (m，6H) 1.75 (m，2H) 1.29 (m，2H) 1.14 (m, 2H).對 c28H32N303S 之 [M+H]計算值490 ;實測值490. 化合物180 : N_甲基-3-(3-甲基各((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-911-^比σ定弁[2,3-b]p?|嗓-5-基）苯績®篮胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8.05 (m，2H) 7.93 (m，1Η) 7·85 (t，J=7.56 Hz，1H) 7.27 (m5 2H) 4.21 (d， J=5.8 Hz，2H) 3.65 (br，m，2H) 3.14 (m，2H) 2.94 (s，3H) 2.85 (m，1H) 2.47 (d，J=6.2 Hz，3H) 1·75 (m，2H) L29 (m，2H) 1·14 (m，2H).對 125686-2 -370 - 200823214 C26H3()N403 s 之[M+H]計算值 479 ;實測值 479.2 化合物181 : N，N_二曱基-3-(3-曱基各(〇曱基六氫吡啶冬基）曱乳基）-9H-p比变并[2,3_b]W卜朵-5-基）苯績蕴胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8·28 (s，1H) 8.18 (s，1H) 8.05 (m，2Η) 7.93 (m，1Η) 7.85 (t，J=7.56 Ηζ，1Η) 7·27 (m，2Η) 4·21 (d， J=5.8 Hz，2H) 3·65 (br，m，2H) 3.14 (m，2H) 2.94 (s，3H) 2_85 (m，1H) 2.66 (s，3H) 1.75 (m，2H) 1_29 (m，2H) U4 (m，2H)·對 C27H32N403S2 [M+H]計算值493 ;實測值493.2 化合物182 : N-(3-(3-甲基冬((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3_bH哚基）苯基）環丙烷羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1l·! NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.78-0.80 (m，4H) 1.45-1.55 (m5 2H) 1.75-1.84 (m? 1H) 2.09-2.18 (m, 1H) 2.27 (s5 3H) 2.54 (s, 3H) 2.80 (d，J=4.80 Hz5 2H) 2.96-3.08 (m，2H) 3.53 (d，J=11.37 Hz，2H) 4.08 (d，J=6.82 Hz，2H) 6.98 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.09 (d，J=8.34 Hz，1H) 125686-2 -371 - 200823214 7·22 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.46 (t，J=7.83 Ηζ，1Η) 7·61 (d，J=8.08 Hz，1H) 7_72 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.91 (s，1H) 8·25 (d，J=1.77 Hz，1H) 9.23 (寬廣 s·，1H) 10.33 (s，1H) 11.89 (s，1H);對 C29H33N4022 [M+H]計算值 469_3 ;實測值 469.5 ;對 C31H34N404F3 之[M+H+TFA]計算值 583.3 ;實測值 583.5. 化合物183 : 5-(3-(乙硫基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基六氫吡啶+ 基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (t，J=7.20 Hz，3H) 1.48-1.56 (m，2H) 2·09·2·20 (m，1H) 2.25 (寬廣 s·，2H) 2·27 (s，3H) 2.80 (d，J=4.55 Hz，3H) 3.03 (q5 J=7.16 Hz，4H) 3.53 (d，J=11.37 Hz，2H) 4.08 (d，J=6.82 Hz，2H) 7.00 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·10 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.36-7.52 (m，4H) 7·59 (s，1H) 8·27 (s，1H) 9.41 (寬廣 s·，1H) 11.95 (s， _ ;對CnHn^OS之[M+H]計算值446.2 ;實測值446·4 ;對 C2 9 Η3 3 N3 03 F3 S 之[M+H+TFA]計算值 560.2 ;實測值 560.4. 化合物184 : 5-(3-乙氧苯基）各甲基-8-((1-甲基六氫吡啶冰基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚

125686-2 -372- 200823214 標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序合成。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (t，J=6.95 Hz，3H) 1.44-1.56 (m，2H) 2.10-2.18 (m，1H) 2·25 (寬廣 s·，5H) 2·80 (d，J=4.80 Hz，3H) 2.97-3.07 (m，2H) 3.52 (d，J=11.62 Hz，2H) 4.06-4.09 (m，4H) 6·98·7·14 (m，5H) 7.44 (t, J=7.71 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 8.25 (s，1H) 9.28 (寬廣 s.，1H) 11.87 (s，1H);對C27H32N302之[M+H]計算值430.2 ; 實測值 430.5 ;對 C29H33N304F3 之[M+H+TFA]計算值 544.2 ;實測值544.4. 化合物185 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3_甲基-8-(六氫吡啶-4-基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-冲引哚

K 標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.29 (t，J=7.33 Hz， 3H) 1.71 (d? J=11.37 Hz, 2H) 2.27-2.40 (m? 6H) 3.11 (t? J=12.25 Hz? 2H) 3·51 (d，J=12.88 Hz，2H) 4·20 (寬廣 s_，2H) 7.28 (寬廣 s” 2H) 7.86 (t， J=7.70 Hz，1H) 7.92-8.00 (m，1H) 8.00-8.08 (m，2H) 8.18 (寬廣 s.，1H) 8.29 (寬廣 s·，1H).對 C26H29N303 S 之[M+H]計算值 464 ;實測值 464. 化合物186 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基四氫吡咯；基）甲氧基）-姐_吡啶并[2,3-阶幻哚 125686-2 -373 - 200823214

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.31 (s，br，1H) 8.19 (s, 1H) 8·06 (m，1H) 8.00 (m，1H) 7.89 (m，2H) 7·27 (m，2H) 4.38 (m，2H) 3-91 (m，2H) 3.50 (m5 1H) 3.35 (t，J=7.32 Hz，2H) 3.19 (m，iH) 3 〇7 (s， 3H) 2.6-2.25 (m5 6H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C26H30N3 〇3S 之 [M+H]計算值464 ;實測值464_ 化合物187 : (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基各((1•甲基四氫吡咯-3-基）甲氧基）-9Η-吡啶并[2,3七]吲哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 8.31 〇, br，1Η) 8.19 (s，1H) 8·06 (m，1H) 8.00 (m，1H) 7·89 (m，2H) 7·27 (m5 2H) 4·38 (m，2H) 3.91 (m，2H) 3.50 (m，1H) 3.35 (t，J=7.32 Hz，2H) 3.19 (m，1H) 3.07 (s， 3H) 2.6-2.25 (m，6H) 1·31 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C26H30N3O3S2 [M+H]計算值464 ;實測值464. 125686-2 -374 - 200823214 化合物188 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-((1-甲基四氫吡咯-2-基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-b>5丨哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合〆成順序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U7 (t，J=7.33 \

Hz，3H) 1.71-1.77 (m，4H) 2.12 (m，1H) 2.26 (s，3H) 2.45 (s，3H) 2.78 (寬廣 s” 1H) 3.03 (m，1H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 4.07 (dd，J=9.60, 6·32 Hz， 1H) 4.28 (dd，J=9.85, 5.05 Hz，1H) 7.06 (d，J=8.01 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.08 Hz，1H) 7_54 (s，1H) 7.84 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (t，J=7.58 Hz，2H) 8.08 (s，1H) 8.28 (s，1H) 12.06 (s，1H);對 C26H30N3O3S 之[M+H]計算值 464.2.;實測值 464.4. 化合物189 : (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(四氫吡咯-3-( 基甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.29-8.21 (m，2H) 8.07 (m5 1H) 8.00-7.92 (m，2H) 7.86 (m，1H) 7.27 (m5 2H) 4.50-4.12 (m，4H) 125686-2 -375 - 200823214 3.70-3.48 (m5 1H) 3.35 (t5 J=7.32 Hz5 2H) 3.19 (m? 1H) 2.58 (m? 3H) 2.37 (s，3H) 1·31 (t，J=7.32 Hz，3H).對(：2511281^3038之[]^+11]計算值 450 ;實測值450· 化合物190 : (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-8-(四氫吡咯-3-基甲氧基）·9Η-吡啶并[2,3七]^哚

標題化合物係利用類似化合物177之製備中所概述之合成順序合成。1 H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4 ) 5 8·29_8·21 (m，2Η) 8.07 (m，1H) 8.00-7.92 (m，2H) 7.86 (m，1H) 7·27 (m，2H) 4.50-4.12 (m，4H) 3.70-3.48 (m，1H) 3·35 (t，J=7.32 Hz，2H) 3·19 (m，1H) 2.58 (m，3H) 2.37 (s，3H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H).對0：251128叫〇38之[]^+11]計算值 450 ;實測值450.

化合物191 : 3-(4-氯基-2·碘基苯氧基）-N，N-二曱基丙小胺

TPP/D1AD THF，0-25 0C.16h. | Pd2(dba)3,黃麟，NaC^-Bu ㈠ OH 二氧陸園，10〇oC,3h. 1

191

Pd(OAc)2, DBU DMF, 1550C,5h.

192 1 Pd(dba)2, PCy3· Cs2C03, 二氧陸圜，1200C,3-5h.

125686-2 -376- 193 200823214 標題化合物係以類似化合物174之製備中所概述之程序，使用4-氯基-2-碘酚與3-(二曱胺基）丙小醇合成。1]H nmr (4⑻ MHz，CDC13) 5 ppm 1.99-2.15 (m，2H) 2.38 (s，6H) 2.67 (t5 J=7.33 Hz， 2H) 4.07 (t，J=6.06 Hz，2H) 6·73 (d，J=8.84 Hz, 1H) 7.25 (d5 J=2.53 Hz， 1H) 7.74 (d，J=2.53 Hz，1H)·對 CnHwClINO 之[M+H]計算值 339.99;實測值 340.2. 化合物192 : 3-溴-N-(5-氣基-2-(3-(二甲胺基）丙氧基）苯基）_5_甲基峨咬-2-胺

標題化合物係利用類似如化合物175之製備中所概述之合成方法合成。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2_18 (m，2H) 2.23 (s，3H) 2.80 (s，6H) 3·19-3·28 (m，2H) 4.18 (t，J=5.81 Hz，2H) 6.96-7.02 (m? 1H) 7.04-7.09 (m5 1H) 7.82 (s5 1H) 7.93 (d? J=1.26 Hz, 1H) 8.13 (s，1H) 8.56 (d，J=2.78 Hz，1H).對 C17H22BrClN3〇2[M+Hpi* \ 算值398.06 ;實測值398.2· 化合物193 : 3-(5-氯基士甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）-N，N-二甲基丙_ι_胺

標題化合物係利用類似化合物176之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91-1.99 (m， 2H)，2·21 (s，6H)，2·47 (s，3H)，2.52-2.56 (m，2H)，4·19 (t，J=3.6 Hz，2H)， 125686-2 -377 - 200823214 7.03 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.14 (d，J=7.84 Hz，1H)，8.36 (s，1H)，8.49 (d，J=1.8 Hz，1H)，12.25 (s，ih);對 C17H21C1N30 之[M+H]計算值 318.13; 實測值318.2 化合物194 : 3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3七]峭哚-8-基氧基）_n，N-二甲基丙-1-胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.28 (m5 4H) 2.21-2.24 (m5 2H) 2.26 (m5 5H) 2.47 (s5 3H) 3.32 (q? J=7.2 Hz5 2H) 3.47-3.52 (m，2H) 4.29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7·05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d， J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz， 1H) 7·93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz， 1H) 9.60 (寬廣 s·，1H) 11.93 (s，1H);對 C26H29N303S 之[M+H]計算值464.6 ;實測值464.6. 化合物195 : N-(3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-曱基-9H-吡啶并 [2,3-b]H卜朵基）苯基）環丙烧緩醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程 125686-2 -378 - 200823214 序，自化合物 193 合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.75-0.81 (m，4H) 1.80 (m，1H) 2.22 (dd5 J=9.98, 5·43 Hz，2H) 2·27 (s，3H) 2·88 (s，3H) 2_89 (s，3H) 3.46-3.51 (m，2H) 4.28 (t，J=5.56 Hz，2H) 6.99 (d， J=8.08 Hz，1H) 7.10 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.46 (t， J=7.83 Hz，1H) 7.61 (d，J=9.09 Hz，1H) 7.74 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.92 (s， 1H) 8.27 (d，J=1.52 Hz，1H) 9.63 (寬廣 s·，1H) 10.34 (s，1H) 11.90 (s， 1H);對 C2 7H3 i N4 02 之[M+H]計算值 443.2 ;實測值 443.3. 化合物196 : 3f-(乙基磺醯基）聯苯基-4·醇 ?Η

使4-溴酚（10.0克，57.8毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷（13·6克，63.6毫莫耳）及Pd(PPh3)4(3.3克，0.05毫莫耳）溶於二氧陸圜與飽和碳酸鉀水溶液之混合物（3 : 1，280毫升）中，並於100°C下加熱5小時。在起始物質消失（當藉TLC 監控時）後，於真空中移除二氧陸圜，及以EtOAc萃取有機物質。將有機萃液以鹽水洗務，並以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，及藉急驟式層析純化，而產生化合物196 (12.8克，85%)。 125686-2 -379 - 200823214 〇、、々〇

化合物197: 3，-(乙基磺醯基>3_礙基聯苯基冰醇使化合物196 (1U克，42.3毫莫耳）溶於Me〇H (15〇毫升）中並於其中，相繼添加Nal (6.98克，46.5毫莫耳）與NaOH (1·95 克’ 48.6毫莫耳）。使混合物冷卻至叱，並在〇。[至5。[下，逐滴添加NaOCl水溶液（23·2毫升，在水中之13%溶液；在添加之莉’將23.2毫升稀釋至1〇〇毫升），歷經2.5小時期間。將所形成之漿液再攪拌1小時，且最後以1〇% Na〗s〇3水溶液使反應淬滅。以5% HC1水溶液將溶液之pH值調整至7。在真空中部份移除MeOH，並以EtOAc萃取殘留水層。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥s〇4)，濃縮，及以醚研製固體。使白色殘留物乾燥，提供化合物197 (11.4克，70%)。^NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (t? J=7.45 Hz, 3H) 6.99 (d? J=8.34 Hz, 1H) 7.62 (dd，J=8.59, 2_27 Hz，1H) 7.69 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.80 (寬廣 d， J=8.08 Hz? 1H) 7.97 (d5 J=7.83 Hz, 1H) 8.01-8.03 (m5 1H) 8.07 (d5 J=2.27 Hz，1H) 10.65 (s，1H)·對 q 4H! 5I03 S 之[M+H]計算值 388·96 ;實測值389.0. 化合物198 : 4-((3，-(乙基磺醯基）-3-埃基聯苯各基氧基）甲基）-1-甲基六氫外1：咬 125686-2 -380 - 200823214

於化合物197 (1.06克， 2·73宅莫耳）在無水苯（8 〇毫升）

合物冷卻至0°C，並於其中，以 J7克，4·09毫莫耳）。使反應混以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（0_79毫升，4·09毫莫耳）。於添加結束後，在〇c>c下再持續攪拌〇·5小時，然後於室溫下12小時。在真空中移除溶劑’並使殘留物藉石夕膠管柱層析純化，提供化合物198 (982 毫克，72%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (5 ppm 1.13 (t，ί=7·33 Ηζ， 3H) 1.42 (qd? 1=11.87, 3.54 Hz? 1H) 1.77-1.90 (m? 4H) 2.17 (s, 2H) 2.81 (d, J=11.12 Hz，2H) 3.40 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.96 (d，J=5.81 Hz，2H) 7.10 (d， J=8.0 Hz，1H) 7.71 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.75 (dd，J=8.59, 2.27 Hz，1H) 7.82 (d，J=7.83 Hz，1H) 8·01 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.05 (寬廣 m，1H) 8.16 (d， J=3.9 Hz，1H).對 C2 丨 H27IN03 S 之[M+H]計算值 500.07 ;實測值 500.2. 化合物199 : 3-溴基-5-氯-N-(3，-(乙基磺醯基）1((^甲基六氫叶匕啶-4-基）甲氧基）聯苯各基 >比啶-2-胺

125686-2 -381 - 200823214 於經烘箱乾燥之50毫升圓底燒瓶中，在室溫下，相繼添加化合物198 (L18克，2·36毫莫耳）、化合物3_漠基士氯基说啶丨胺⑼9耄克，2·83宅莫耳）、pi(dba)3(1〇8毫克，〇」2毫莫耳）、黃磷(xantphos) (208毫克，0.36毫莫耳）及NatBu〇 (34〇毫克， 3·51毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，然後以氮再充填。將此方法重複三次，接著添加無水經脫氣之二氧陸圜（ίο毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後在100°C下2小時。最後，在反應完成時，將其以扮“^稀釋，並經過小矽膠墊過濾，伴隨著數次洗滌。在真空中濃縮所有洗液及濾液，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化’提供純化合物199 (956毫克，70%)。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ^ ppm 1.14 (t5 J=7.33 Hz5 3H) 1.42-1.57 (m5 2H) 1.92 (d, J-13.89 Hz，2H) 1.98 (寬廣 m，3H) 2.60 (s·，3H) 2.67 (寬廣 m，2H) 3.38 (q5 J-7.58 Hz, 2H) 4.06 (d3 J=6.06 Hz, 2H) 7.22 (d5 J=8.59 Hz, 1H) 7.43 (dd，J=8.59, 2·27 Hz，1H) 7.74 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.84 (d5 J=7_83 Hz，1H) 7_99 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.04 (t，J=L64 Hz，1H) 8.05 (s，1H) 8.25 (s，1H) 8.63 (d，J=2.53 Hz，1H).對（：26113(^1〇^3038之1>1+11]計算值 578·08 ;實測值 578.2. 化合物200 ·· 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基丨各❸-曱基六氫吡 °定-4-基）甲氧基）-9H_p比唆并[2,3-b]啕嗓

125686-2 -382 - 200823214 於化合物199 (1.13克，1.95毫莫耳）在無水且經脫氣之DMF (8毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下，添加pd(〇Ac)2(44毫克，0.19毫莫耳）與DBU (0·88毫升，5.86毫莫耳）。於155°C下攪拌6小時後，藉由添加水（10毫升）使反應淬滅。將沉澱析出之固體過濾，並以水充分洗滌。使殘留物在真空下乾燥，及藉預備之HPLC純化，獲得化合物200 (388毫克，40%)。1Η NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t? J=7.33 Hz5 3H) 1.41 (qd? J=11.62，3.03 Hz，2H) 1.86-1.96 (m，5H) 2.19 (s，3H) 2.84 (寬廣 d， J=10.86 Hz，2H) 3.41 (q，J=7.49 Hz，2H) 4.09 (d，J=6.32 Hz，2H) 7.11-7.21 (m，2H) 7.62 (d，J=2.53 Hz，1H) 7.87 (t，J=7_71 Hz，1H) 8.00 (t，J=7.83 Hz， 2H) 8.05 (s，1H) 8.45 (d，J=2.53 Hz，1H) 12.45 (s，1H);對 C26H29ClN3〇3S 之[M+H]計算值 498.2 ;實測值 498.2 ;對 c2 8 H3 G C1N3 05 F3 s 之[M+H+TFA]計算值 612.2 ;實測值 612丄化合物200之氣化氫鹽係利用製備化合物88之HC1鹽中所概述之類似程序製成。化合物200之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之丁鹽中所概述之類似程序製成。化合物201 : 3-氯基_5_(3-(乙基磺醯基）苯基>8_(六氫吡啶斗基甲氧基）·9Η_吡啶并[2,3-b]啕哚

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之人 125686-2 -383- 200823214 成順序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) (5 ppm 1.32 (t，J=7.33 Hz， 3H) 1.60-1.72 (m，5H) 2.31 (d，J=13.89 Hz，2H) 3.11 (td，J=12.82, 2·40 Hz， 2H) 3·51 (d，J=12.63 Hz，2H) 4.19 (d，J=6.57 Hz，2H) 7.11-7.15 (m，1H) 7.16-7.20 (m，1H) 7·64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.95 (ddd，J=7.71，1.39, 1.26 Hz，1H) 8.05 (ddd，J=8.08, 1.52, 1.26 Hz，1H) 8.13 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.31 (s，1H) 化合物202 ·· 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）各(三氟曱基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.72 (s，1H) 8.15 (s， 1H) 8.10 (m，1H) 7.99 (m，1H) 7.93 (s，1H) 7·88 (t，J=7.6 Hz，1H) 7_28 (d， J=8.08 Hz，1H) 7·23 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.24 (d，J=6.32 Hz，2H) 3.65 (br， m，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.14 (br，m，2H) 2.95 (s，3H) 2.38 (br，m， 3H) 1.68 (m，br，2H) 1.31 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C27H29F3N303S2 [M+H]計算值532 ;實測值532. 化合物203 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基）-9H_吡啶并[2,3七]啕哚-3-甲腈

125686-2 -384- 200823214 標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.63 (s5 1H) 8_22 (s， 1H) 8.09 (m5 1H) 7.98 (m? 1H) 7.94 (m? 2H) 7.89 (t? J=7.84 Hz? 1H) 7.26 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.24 (d，J=6.28 Hz，2H) 3·65 (m，br，2H) 3·38 (q，J=7.32 Hz，2H) 3·15 (br，m，2H) 2_95 (s5 3H) 2.42 (br， m，3H) 1.72 (br，m，2H) 1.31 (t，J=7_32 Hz，3H).對 C27H29N403S2 [M+H]計算值489 ;實測值489. 化合物204 : 2-(5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-7-氟基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3_bH哚各基氧基）-N，N-二甲基乙胺

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.29 (t，J=7.45 Hz， I 3H) 2.32 (s，3H) 3·13 (s，6H) 3.74 (t，J=4.8 Hz，2H) 4·64 (t，J=4.80 Hz，2H) 7.11 (d，J=12.63 Hz，1H) 7·59 (s，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz, 1H) 7.98 (dd， J=6.82, 2.02 Hz，1H) 8.10 (dd，J=7.45, 1·64 Hz，1H) 8.16 (t5 J=1.64 Hz，1H) 8.26(s，lH).對 C24H26FN303S 之[M+H]計算值456;實測值 456· 化合物205 : 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-7-氟基-9H_吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）·Ν，Ν-二甲基丙小胺 °4〇

125686-2 -385 - 200823214 標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。4 NMR (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.31 (t，J=7.45 Hz， 3H) 2.34 (寬廣 s” 2H) 3.00 (s，6H) 3.54 (d，J=8.08 Hz，2H) 4.46 (t，J=6.19 Hz, 2H) 7.09 (d? J=12.63 Hz3 1H) 7.57 (d? J=2.27 Hz? 1H) 7.89 (d5 J=7.07 Hz，1H) 7·97 (d，J=9.35 Hz，1H) 8.09-8.14 (m，2H) 8.35 (s，1H).對 C2 4 H2 5 C1FN3 03 S 之[M+H]計算值 490 ;實測值 490. 化合物206 : 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基_9H-吡啶并[2,3-b] 嘀哚-8_基氧基）_n，N-二甲基丙-1-胺

於5毫升微波小玻瓶中，在氮大氣下，添加化合物158 (290 毫克，0.79毫莫耳）、3-(二甲胺基）丙基-4-苯磺酸甲酯（224毫克， 0.87毫莫耳）、碳酸鉀（218毫克，1.58毫莫耳）及2毫升無水 DMF。將反應混合物在2〇〇°C下，在具有高吸收之微波中加熱30分鐘。以添加水使反應淬滅，並將沉澱析出之固體藉過濾收集，且經過預備之HPLC純化，以提供標題化合物，為淡黃色固體（143 毫克，40%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1·99 (qd，J=6.61，6·44 Hz，2H) 2.20 (s，6H) 2.26 (s，3H) 2.53-2.56 (m，2H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 4·25 (t，J=6.19 Hz， 2H) 7.05-7.09 (m5 1H) 7.11-7.14 (m? 1H) 7.54 (d? J=1.52 Hz3 1H) 7.85 (t5 J=7.83 Hz? 1H) 7.98 (t5 J=6.95 Hz? 2H) 8.06-8.08 (m5 1H) 8.27 (d5 J=1.77 Hz，1H) 12.13 (s，1H);對 C2 5 H3 〇N3 03 S 之[M+H]計算值 452.2 ;實 125686-2 -386 - 200823214 測值452.4. 化合物206之氣化氫鹽係利用製備化合物⑽之Ηα鹽中所概述之類似程序製成。化合物206之雙-三氟醋酸鹽係利用製備化合物狀之丁伙鹽中所概述之類似程序製成。化合物207 : 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基)士甲基_9H_吡啶并[2,3_b] 吲哚-8-基氧基）-N，N-二甲基乙胺

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序’使用2-溴_N，N-二甲基乙胺，自化合物158合成。1 η / l (400 MHz，MeOD) 5 ppm 1.29 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.32 (s，3H) 2.91 (t J=5.31 Hz, 2H) 4.34 (t，J=5.43 Hz，2H) 7.07-7.14 (m，2H) 7.65 (d，J=2.02 Hz，1H) 7.82 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.94-7.98 (m，1H) 8.02 (dd，J=7.33, 1.52

Hz，1H) 8.15 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.20 (d，J=2.02 Hz，iH)對 C24H27N303S 之[M+H]計算值 438 ;實測值 438. 化合物208 : 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各(2-甲氧基乙氧基>3•甲基-9H-吡啶并[2,3-bHI哚

125686-2 -387- 200823214 標通化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，使用2-溴乙基甲基醚，自化合物158合成。1h NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s? 1H) 8.19 (s5 1H) 8.14 (m5 1H) 8.06 (m? 1H) 7.91 (m，1H) 7·81 (m，1H) 7.28 (d，J=8.32 Hz，1H) 7.22 (d5 J=8.32 Hz，1H) 4.44 (m，2H) 3.95 (m，2H) 3·58 (s，3H) 3·23 (q，J=7.32 Hz，2H) 2.49 (s，3H) 1.37 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C23H25N204S 之[M+H]計算值 425 ;實測值425. 化合物209 : 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七] 啕哚-8-基氧基）乙腈

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與2-溴基乙腈合成。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) 6 ppm 1.36 (t，J=7.33 Hz，3H) 2·32 (s，3H) 3.22 (q，J=7.33 Hz，2H) 5.14 (s，2H) 7.31-7.37 (m，2H) 7.82 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.91 (d，J=7_83 Hz, 1H) 8.09 (d，J=7.83 Hz，1H) 8·11_8·15 (m5 2H) 8·22 (s，1H) 14.04 (寬廣 s·，1H)·對 CuH! 9N3 03 S 之[M+H]計算值 406 ;實測值 406. 化合物210 : 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并P，3-b] 啕哚-8-基氧基）丙腈 125686-2 - 388 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與3-溴基丙腈合成。1 H NMR (400 MHz，MeOD) (5 ppm 1.28 (t? J=7.33 Hz? 3H) 2.30 (s, 3H) 3.10 (t? J=6.69 Hz5 2H) 5.12 (t? J=6.82 Hz, 2H) 7.00-7.05 (m，2H) 7.53 (dd，J=2.02, 0.76 Hz，1H) 7.81 (t， J=7.45 Hz，1H) 7.92 (ddd，J=7.89, 1.45, 1.26 Hz，1H) 8.02 (dt，J=7.83, 1.52 Hz，1H) 8·10 (t，J=1.89 Hz，1H) 8·26 (d，J=2.02 Hz，1H)·對 C^HnNsC^S 之[M+H]計算值 421 ;實測值 421. 化合物211 : (R>8-(1•第三-丁基二苯基矽烷基氧基）丙冬基氧基）-(5-(3-(乙基續醯基）苯基）各甲基吡啶并[2,3七]吲哚

於化合物158 (75毫克，0.204毫莫耳）在無水丁证（3〇毫升）中之經攪拌溶液内’相繼添加(R)_(第三_ 丁基二苯基矽烷基氧基）丙-2-醇（77毫克，〇.245毫莫耳）與三苯膦（81毫克，〇31 毫莫耳）。使反應混合物冷卻至(TC，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙醋(6〇微升，〇31毫莫耳)。於添加結束後，在叱下再持續攪拌叫時，接著於室溫下12小 125686-2 200823214 時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物（108毫克，80%)。化合物212 : (；R)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]p?丨嗓-8_基氧基）丙-1-醇

使化合物211 (100毫克，〇·15毫莫耳）溶於THF (3毫升）中，並在室温下與TBAF (0.19毫升，0.19毫莫耳，在THF中之1Μ 溶液）一起攪拌12小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以 NI^Cl水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，濃縮，及藉預備之HPLC純化，提供標題化合物（5〇毫克， 73%)。β NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.36 (d, J=6.06 Hz? 3H) 2.26 (s5 3H) 3.40 (q, J=7.41 Hz, 2H) 3.63-3.72 (m? 2H) 4.63 (m，1H) 4.90 (t，J=6.19 Hz，1H) 7.07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.56 (s5 1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97-7.99 (m，2H) 8.07-8.10 (m，1H) 8.27 (d，J=2.02 Hz，1H) 11.82 (s5 1H);對 C23H25N204S2 [M+H]計算值425.2.;實測值425-3. 化合物213 : (S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]啕哚各基氧基）丙-1-醇 125686-2 - 390 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) 5 ppm 1.17 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.36 (d，J=6.06 Hz，3H) 2·26 (s，3H) 3.40 (q，J=7.41 Hz， 2H) 3.63-3.72 (m，2H) 4.63 (m，1H) 4.90 (t，J=6.19 Hz，1H) 7·07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.56 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97-7.99 (m，2H) 8.07-8.10 (m，1H) 8.27 (d5 J=2.02 Hz，1H) 11.82 (s，1H);對 c23 H25N2 04 S 之[M+H]計算值 425.2·;實測值 425.3· 化合物214 : 1-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] K卜朵-8-基氧基）丙-2-醇

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158合成。iHNMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 8·28 (s， 1H) 8.19 (m，1H) 8·06 (m，1H) 8·00 (m，1H) 7.92 (s，1H) 7.87 (t，J=8.0 Hz， 1H) 7.26 (m，2H) 4.31 (m，2H) 4.10 (m，1H) 3.30 (q5 J=7.5 Hz，2H) 2.40 (s， 3H) 1.40 (d5 J=8 Hz，3H) 1.31 (t，J二7.5 Hz，3H).對 C23H25N204S2 [M+H]計算值425 ;實測值425. 125686-2 -391 - 200823214 化合物215 : (S)-4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9凡吡啶并 [2,3-b]吲嗓-8-基氧基）-2-甲基戊烧-2-醇

標題化合物係使用類似化合物212之製備中所概述之程序，自化合物 158 合成。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U6 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.17 (d，J=6.2 Hz，3H) 1.43 (s，3H) 1·46 (s5 3H) 1_93 (d， J=5.81 Hz，2H) 2.26 (s，3H) 3.41 (q，J=6.33 Hz，2H) 4.05 (m，1H) 7.07 (d， J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d5 J=8.08 Hz，1H) 7·53 (s5 1H) 7.86 (t，J=7.58 Hz， 1H) 8.00 (dd，J=7.71，1·64 Hz，2H) 8.09-8.11 (m，1H) 8.28 (s，1H) 11.95 (s， 1H);對 C26H31N2 04S2[M+H]計算值 467.2;實測值 467.3. 化合物216 ·· 2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚各基氧基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與2-溴基乙醇合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 3 8.30 (s，1H) 8.19 (m，1H) 8.06 (m，1H) 8.00 (m，2H) 7.87 (t， J=8.0 Hz，1H) 7.26 (m，2H) 4·38 (t，J=4 Hz，2H) 4·08 (t，J=4 Hz，2H) 3.30 (q，J=7.5 Hz，2H) 2.41 (s，3H) 1·31 (t5 J=7.5 Hz，3H)·對 C22H23N204S 125686-2 -392 - 200823214 之[M+H]計算值4U ;實測值411 化合物217 : 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕嗓-8·基氧基）丙小醇

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物158與3-溴基丙醇合成。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz? 3H) 2.01 (t5 J=6.19 Hz5 2H) 2.27 (s5 3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.72 (q，J=5.98 Hz，2H) 4.30 (t，J=6.19 Hz， 2H) 4.57 (t，J=5.18 Hz，1H) 7.06-7.17 (m，2H) 7·55 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (寬廣 s·，ih) 7.98 (d，J=5.05 Hz，2H) 8·08 (s，1H) 8·28 (s， 1H) 11.99 (s，1H);對 C23H25N204S 之[M+H]計算值 425.15 ;實測值 425.3 化合物218 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱氧基-9H·吡啶并[2,3七Η哚各醇

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U8 (t，J=7.45 Hz，3H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 4.05 (s，3H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.21-7.25 (m，1H) 7.62 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m，2H) 125686-2 -393 - 200823214 8.06 (t，J=1.64 Ηζ，1Η) 8·44 (d5 J=2.53 Ηζ，1Η) 12·47 (s，1H)·對 (：20呒 8C1N203 S 之[M+H]計算值 401 ;實測值 401.2. 化合物219 ·· (3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 哟哚-8-醇

標題化合物係利用類似化合物158之製備中所概述之程序，製自化合物218。iHNMRGOOMHz，甲醇-d4) 5 8.35(s，lH) 8·15 (m，1H) 8.07 (m5 1H) 7·97 (m，1H) 7.88 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.66 (s，1H) 7.23 (d3 J=8.36 Hz? 1H) 7.16 (d? J=8.36 Hz? 1H) 4.44 (t5 J=5.8 Hz5 2H) 3.72 (t，J=8.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.03 (s，6H) 2.41 (m，2H) 1.34 (t， J=7·32 Hz，3H)·對 c2 4 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 472 ;實測值 472. 化合物220 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七] Θ卜木I基氣基）-Ν，Ν-二甲基丙-1-胺

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序：製自化合物219。化合物220係以黃色固體單離。1H NMR (400 ΜΗΖ，甲醇 4) ό 8.35 (s，1Η) 8·15 (m，1Η) 8·07 (m，1Η) 7.97 (m, 1H) 7.88 (t? J-8.0 Hz5 1H) 7.66 (s? 1H) 7.23 (d? J=8.36 Hz5 1H) 7.i6 (d? 125686-2 -394- 200823214 J=8.36 Ηζ，1Η) 4·44 (t，J=5.8 Hz，2H) 3·72 (t，J=8.0 Hz，2H) 3·43 (q， J=7.32 Hz，2H) 3.03 (s，6H) 2.41 (m，2H) 1.34 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C24H27C1N3 Ο; S 之[M+H]計算值 472 ;實測值 472. 化合物220之三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA鹽中所概述之類似程序製成。化合物221 : 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3_b] 峋哚-8-基氧基）-N，N-二乙基乙胺

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8_37 (s, 1H) 8.15 (m? 1H) 8.07 (m5 1H) 7.97 (m5 1H) 7.88 (t? J=8.0 Hz, 1H) 7.67 (s5 1H) 7.30 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.67 (t，J=4.0 Hz，2H) 3.80 (t，J=4.0 Hz，2H) 3.51 (m，4H) 3.41 (q，J=8.0 Hz，2H) 1.45 (t，J=7.36 Hz， 6H) 1.33 (t，J=8.0 Hz，3H)·對 C25H29ClN3〇3S 之[M+H]計算值 486 ;實測值486. 化合物222 : 2-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）-N，N-二甲基乙胺

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程 125686-2 -395 - 200823214 序，製自化合物219與2-溴-N，N’-二甲基乙胺。化合物222係以淡黃色固體單離。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8.40 (s，1H) 8.14 (m，1H) 8·10 (m，1H) 8.00 (m，1H) 7.89 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.69 (s，1H) 7.28 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.68 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.80 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.13 (s，6H) 1.33 (t，J=7.32 Hz， 3H).對 C23H25ClN3〇3S 之[M+H]計算值 458;實測值 458. 化合物222之三氟醋酸鹽係利用製備化合物88之TFA鹽中所概述之類似程序製成。化合物223 : 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(四氫吡咯-1-基）乙氧基）_9H_吡啶并[2,3七河哚

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.40 (s，1H) 8·13 (m，1H) 8.10 (m，1H) 7.98 (m，1H) 7.90 (t，J=8.0 Hz，1H) 7·89 (s，1H) 7.28 (d5 J=8.32 Hz5 1H) 7.20 (d5 J=8.32 Hz5 1H) 4.65 (t5 J=5.0 Hz, 2H) 3.87 (t，J=5.0 Hz，2H) 3_40 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.25 (br，4H) 2.25 (br，4H) 1·33 (t，J=7.32 Hz，3H).對 C2 5 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 484 ;實測值 484. 化合物224: 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）乙氧基）-9H-毗啶并[2,3-b]啕哚 125686-2 -396 - 200823214

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 8.47 (s，1H) 7.90 (m，3H) 7.88 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.64 (s，1H) 7.28 (d，J=8.08 Hz，1H) 7_20 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.46 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.75-3.0 (m，br，1 OH) 2.80 (s，3H) 1.18 (t，J=7.6 Hz，3H).對 C26H3〇C1N403 S 之[M+H]計算值 513 ;實測值513. 化合物225 : 2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H_吡啶并p，3-b] ⑼哚-8-基氧基）乙醇

標題化合物係利用類似化合物216之製備中所概述之程序，製自化合物219。1HNMR(400 MHz，甲醇-d4) 5 8.39(s，1H) 8.14 (m，1H) 8·06 (m，1H) 8.00 (m，1H) 7·87 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.71 (d， J=4.0 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.0 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.0 Hz，1H) 4.36 (t，J=4 Hz，2H) 4.07 (t，J=4 Hz，2H) 3.30 (q，J=7.5 Hz，2H) 1.31 (t，J=7.5 Hz，3H). 對 C21H2GC1N204S 之[M+H]計算值 431 ;實測值 431. 化合物226 : 2-胺基丙酸（S)-2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3_甲基 -9H-吡啶并[2,3七]⑷哚-8-基氧基）乙酯 125686-2 -397- 200823214

ΙΝΠο 標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程序，製自化合物 216。iH NMR (400 MHz，DMSO) ά ppm 1.18 (t， J=7.33 Hz5 3H) 1.40 (d5 J=7.33 Hz? 3H) 2.27 (s5 3H) 3.42 (q? J=7.33 Hz? 2H) 4.20 (d? J=5.05 Hz5 1H) 4.53 (t5 J=4A2 Hz5 2H) 4.58-4.69 (m? 2H) 7.12 (d，J=8.08 Hz，1H) 7·23 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.55 (s5 1H) 7.87 (t，J=7.83 Hz， 1H) 8.00 (dd，J=12.63, 7·58 Hz，2H) 8.08 (s，1H) 8.29 (s，1H) 8.33 (寬廣 s·，2H) 11.95 (s5 1H)·對 C25H27N305S 之[M+H]計算值 482 ;實測值 482. 化合物227 : 2-胺基丙酸（S)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙酯

標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程序，製自化合物 217。1H NMR (400 MHz，DMSO_d6) 5 ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz? 3H) 1.39 (d3 J=7.07 Hz, 3H) 2.20-2.24 (m? 2H) 2.26 (s, 3H) 4.14 (m，1H) 4·32 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.54-4.58 (m·，2H) 7·08·7·11 (m，1H) 7.12-7.16 (m，1H) 7.55 (s5 1H) 7·85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98 (dd，J=10.23, 8.46 Hz，2H) 8.06 (s5 1H) 8.28 (寬廣 s.，3H) 12.07 (s，1H);對 c2 6 H3 〇 N3 05 S 之[M+H]計算值 496.2.;實測值 496.4. 125686-2 - 398 - 200823214 化合物228 ·· 5_(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫吡啶冰基）_9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氣基-3,8-二甲基-N-(l-甲基六氫p比唆-4-基）-9H-峨唆并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺與3-(環丙基胺曱醯基）苯基二羥基侧烧合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.77-0.82 (m，4H) 1.53 (qd5 J=11.665 3.41 Hz, 2H) 1.79-1.82 (m9 3H) 1.95 (t5 J=10.86 Hz, 2H) 2.15 (s，3H) 2·27 (s，3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (d，J=11.12 Hz，2H) 3.75 (m，1H) 6.98 (s，1H) 7.27 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.96 Hz，1H) 7.69 (d，J=2.02 Hz，2H) 7·91 (s，1H) 8.25-8.30 (m，2H) 10.37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s” 111);對〇：3〇1133>1502之[1^+11]計算值496.3;實測值496.4· 化合物229 : (R)-8-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基）曱氧基-5-(3-乙基石黃醯基）苯基>3-曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚

於化合物158 (160毫克，〇·44毫莫耳）在無水TKF (2.5毫升）中之經攪拌溶液内，相繼添加（R)-(2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲醇（82微升，0.66毫莫耳）與三苯膦（173毫克，〇·66毫莫 125686-2 • 399 - 200823214 耳）°使反應混合物冷卻至〇t，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（128微升，0.66毫莫耳）。於添加結束後，在0 C下再持續攪拌〇·5小時，然後於室溫下12小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物（148毫克，70%)。對C26H28N2〇5S之[M+H]計算值481.1 ;實測值481.3· 化合物230 : (S)-3-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）各甲基观_吡啶并 [2,3-b]吲哚冬基氧基）丙烷_1，2_二醇

使化合物229 (120毫克，〇_25毫莫耳）溶於THF-TFA-H20之混合物（3 : 1 : 1，5毫升）中，並在室溫下攪拌6小時。將反應混合物以二氣曱院稀釋，並以NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，濃縮，及純化，而得標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3.41 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.60 (t，J=5.81 Hz，2H) 3.96 (m，1H) 4.11 (dd，J=9.60, 6.06 Hz，1H) 4.27 (dd，J=9.60, 4.29 Hz，1H) 4.73 (t， J=5.68 Hz5 1H) 4.99 (d3 J=5.31 Hz, 1H) 7.07-7.15 (m5 2H) 7.57 (d5 J=1.77 Hz，1H) 7·85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 7.99 (m，1H) 8.09 (t，J=1.64 Hz, 1H) 8.28 (d，J=2.02 Hz，1H) 11.93 (s，1H);對 C23H25N205S 之[M+H]計算值441.1 ;實測值441.3. 125686-2 -400- 200823214 化合物231 : (R)-3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3七]沔丨哚-8-基氧基）丙烷-1，2-二醇

標題化合物係使用類似關於製備化合物230所述之程序，製自化合物 158。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3.41 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.60 (t，J=5.81 Hz， 2H) 3.96 (m，1H) 4.11 (dd，J=9.60, 6·06 Hz，1H) 4.27 (dd，J=9.60, 4.29 Hz， 1H) 4.73 (t，J=5.68 Hz，1H) 4.99 (d，J=5.31 Hz，1H) 7·07-7·15 (m，2H) 7.57 (d，J=1.77 Hz，1H) 7·85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97 (t，J=1.64 Hz，1H) 7.99 (m， 1H) 8·09 (t，J=1.64 Hz，1H) 8·28 (d，J=2.02 Hz，1H) 11.93 (s，1H);對 C23H25N2〇5S 之[M+H]計算值 441·1 ;實測值 441.4· 化合物232 : (R)-l-(二甲胺基）各(5-(3_(乙基石黃醯基）苯基）各甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]W哚-8-基氧基）丙-2-醇

於化合物231 (75毫克，〇·ι7毫莫耳）在DMF與^之混合

125686-3 -401 - 200823214 溶劑以NazSO4脫水乾燥，及在真空下移除。將殘留物質直接使用於下一步驟中。使粗製物質溶於1毫升MeOH中，並以0.5毫升二甲胺，在逾封管中’於80 C下處理6小時。移除溶劑，且直接使其接受預備HPLC純化，而得標題化合物（22毫克，27%，歷經兩個步驟）。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.45 Hz， 3H) 2.26 (s, 3H) 2.32 (s5 6H) 2.66-2.73 (m, 2H) 4.05-4.16 (m, 2H) 4.25 (dd J=9.09, 3·28 Hz，1H) 7.07-7.16 (m，2H) 7.57 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (dt，J=7.77, 1.80 Hz，2H) 8.09 (s，1H) 8.29 (d，J=1 ·77 Hz，1H) 12.02 (s，1H);對 C2 5 H3 〇N3 〇4 S 之[M+H]計算值 468.2 ;實測值 468.3. 化合物233 : (R)-l-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]4丨嗓-8-基氧基）丙-2·醇

H OH 158

Et3N，EtOH,微波 140QC.40 分鐘

於5毫升微波小玻瓶中，添加化合物158 (200毫克，0.545 毫莫耳）、（R)-2·甲基環氧乙烷（191微升，2.72毫莫耳）、三乙胺（8微升，0.054毫莫耳）及2毫升EtOH。將反應混合物在140 °C下，於微波中加熱40分鐘。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（46毫克，20%)。 !H NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t? J=7.33 Hz, 3H) 1.25 (d? J=6.06 Hz? 3H) 2.27 (s5 3H) 3.41 (q? J=7.33 Hz, 2H) 3.94 (m? 1H) 4.09-4.16 (m，2H) 4.97 (d，J=4.04 Hz，1H) 7.07-7.14 (m，2H) 7.57 (s，1H) 7.85 (t， 125686-3 -402- 200823214 J-7·71 Hz，1H) 7.96-8.00 (m，2H) 8·〇9 (s，1H) 8.28 (d，J=L52 Hz，1H) 11.94 (s，1H);對 c23H25N204S 之[M+H]計算值 425.2·;實測值 425.3. 化合物234 : (s)+(5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-曱基-9H-毗啶并 [2,3-bH嗓-8-基氧基）丙-2-醇

標題化合物係使用如關於化合物233之製備所述之類似程序，製自化合物 158。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm I·17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1·25 (d，J=6.06 Hz，3H) 2.27 (s，3H) 3·41 (q，J二7.33 Hz， 2H) 3.94 (m? 1H) 4.09-4.16 (m5 2H) 4.97 (d5 J=4.04 Hz, 1H) 7.07-7.14 (m? 2H) 7.57 (s，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96-8.00 (m，2H) 8·09 (s，1H) 8.28 (d5 J=1.52 Hz，1H) 11.94 (s，1H);對 C23H25N204St[M+Hpt 算值425.2.;實測值425.3.

化合物235 : 3-2 (-溴基-5-甲氧苯基）-2-氟基-5-曱基^比啶

濃 ΗΝ03，濃 H2S〇4 -20oC 至-50c,2h.

125686-3 -403 - 200823214

於2-氟基-3-蛾基-5-甲基峨唆（4.65克，19_6毫莫耳）與 Pd(PPh3 & (2.26克，1.96毫莫耳）在DME (200毫升）中之混合物内，添加2-溴基-5-甲氧苯基二羥基硼烷（屯99克，21.6毫莫耳）在EtOH (15毫升）中之溶液。於上述混合物中，添加Na2 c〇3 水溶液（3M，39·2毫升），並將混合物在回流下加熱16小時。使溶液經過矽藻土床過濾，濃縮，並將殘留水層以醚萃取，以水、5% NaOH水溶液、1〇% HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液及鹽水連續洗務。使有機層脫水乾燥（Na2 S04)，及濃縮，並藉急驟式層析純化，產生標題化合物（5.3克，91%)。1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) 5 ppm 2.34 (s? 3H) 3.78 (s5 3H) 6.99 (dd5 J=8.72? 3.16 Hz，1H) 7.02-7.04 (m，1H) 7.64 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.76 (dd，J=9.47, 1.89 Hz，1H) 8.11 (s，1H).對 C〗31^ 2BrFNO 之[M+H]計算值 296.0 ; 實測值296.2. 化合物236 ·· 3-(6-溴基-3-甲氧基-2,4-二硝基苯基）-2•氟基_5-曱基

於-20°C下，將化合物235 (2·0克，6J5毫莫耳）添加至濃 ΗΝ〇3(90%)與濃 H2S〇4(95-98%)之混合物（2〇毫升，2: 3)中。使反應物慢慢溫熱至_5它，並再攪拌h5小時。將粗製混合 125686-3 -404 - 200823214 物倒入冰水中，沉澱析出固體，及藉過濾收集，以水充分洗滌’且在真空下乾燥，提供標題化合物（2 〇8克，8〇%)。 1 H NMR (400 MHz? DMSO*d6) δ ppm 2.34 (s5 3H) 3.97 (s5 3H) 7.87 (dd5 J=9.22, 2·15 Hz，1H) 8.27 (s，1H) 8.78 (s，1H).對 C13H1()BrFN305 之 [M+H]計异值385.97 ;實測值386 2. 化合物237 : 5·4_(2-氟基·5_甲基吡啶-3-基）-甲氧基苯-1，3-二胺

於AcOH-H：2 Ο (8毫升，3 : 1)中之化合物236 (1.02克，2.65毫莫耳）内’在80°C下，添加鐵粉（1.48克，26.5毫莫耳），並攪拌2.0小時。在真空下移除溶劑，並使殘留物溶於cH2Ci2中，且以NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥 (Na2S〇4)，並濃縮，及藉急驟式層析純化，產生標題化合物 (830 毫克，96%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 2.30 (s，2H) 3.59 (s，2H) 4.46 (s，2H) 5.09 (s，2H) 6.34 (s，1H) 7.56 (dd，J=4.0, 12·0 Hz， 1H)，8.02 (s，1H)·對 q 3 ^ 4BrFN3 O 之[M+H]計算值 326.02 ;實測值 326.2. 化合物238 ·· 5-溴基各甲氧基各甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-胺

使化合物237 (5.0克，15.32毫莫耳）溶入二氧陸圜_η2 Ο之混合物（100毫升，1 : 4)中，並於其中添加HC1水溶液（9.6毫升， 1.6N，在水中）。將反應混合物加熱回流6小時。將反應物 125686-3 -405 - 200823214 以EtOAc稀釋，並以NaHC03水溶液與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2 S04)，並濃縮，及藉急驟式層析純化，產生標題化合物（4.2 克，89%)。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.41 (s，3H) 3·77 (s，3H) 5.36 (s，2H) 6.81 (s，1H) 8·12 (d，J=2.27 Hz，1H) 8·33 (d，J=2.02 Hz，1H) 11·65 (s，1H);對 q 3 氏 3 BrN3 O 之[M+H]計算值 306.02 ;實測值 306.2. 化合物239 : (5-(3-(乙基磺醯基）苯基）冬甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-胺

於15毫升微波小玻瓶中，添加化合物238 (500毫克，1.63 毫莫耳）、3-(乙基磺醯基）苯基二羥基侧烷（419毫克，1.96毫莫耳）及Pd(PPh3 )4(188毫克，0.16毫莫耳）。於混合物中，添加二氧陸圜（5毫升）與飽和K2C03水溶液（2.5毫升）。將反應混合物在140°C下，於微波中加熱20分鐘。以EtOAc稀釋反應物，並以水及鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2 S04)，並濃縮，及藉急驟式層析純化，產生標題化合物（528毫克， 82%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.20 (s，3H) 3.83 (s，3H) 5.29 (s，2H) 6.57 (s，1H) 7.27 (d，J=2.24 Hz，1H) 7.83 (t，J=7.58 Hz，1H) 7.94 (d，J=3.28 Hz，1H) 7.98 (d，J=7.33 Hz，1H) 8.02-8.05 (m，2H) 1L59 (s.，1H);對 C2 i H2 〗N3 04 S 之[M+H]計算值 396.2 ;實測值 396.3. 化合物240 : 3-(二曱胺基>N-(5_(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基 125686-3 -406 - 200823214 -3-甲基-9H-说啶并[2,3-bH哚-7_基）丙醯胺

\ Η OMe 於化合物239 (150毫克，〇·38毫莫耳）在吡啶（2·〇毫升）中之懸浮液内，添加氯化3-(二曱胺基）丙醯（71毫克，〇·38毫莫耳），並將反應混合物在l〇5°C下加熱5小時，且以NH4C1水溶液使反應淬滅。將有機物質以CH2 Cl2 (具有10% EtOH)萃取，並以鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2s〇4)，並濃縮，及藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（103毫克，55%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.16 (t5 J=7.33 Hz? 3H) 2.24 (s? 3H) 2.33 (s5 6H) 2.56 (t，J=5.81 Hz，2H) 2.62 (t，J=5.31 Hz，2H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.93 (s，3H) 7.41 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93-7.97 (m5 1H) 8.03 (d，J=8.84 Hz，1H) 8.06 (s，2H) 8.22 (d，J二2·02 Hz，1H) 10.99 (寬廣 s·，1H) 12.07 (s，1H);對 C26H31N404S 之[M+H]計算值 495·2·;實測值495.4. 化合物241: N-(3-(7-胺基各曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 -5-基）苯基）_環丙烷羧醯胺

標題化合物係利用類似化合物239之製備中所概述之程 125686-3 -407- 200823214 序，製自化合物 238。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.77-0.81 (m，4H) 1_79 (p，J=6.06 Hz，1H) 2.20 (s，3H) 3.82 (s，3H) 5·21 (s， 2H) 6.48 (s? 1H) 7.18 (d5 J=7.58 Hz5 1H) 7.45-7.41 (m5 2H) 7.63 (d? J=8.34 Hz，1H) 7.83 (s，1H) 8.00 (s，1H) 10.31 (s，1H) 11.47 (s，1H);對 c23H22N402 之[M+H]計算值 387.17 ;實測值 387.13. 化合物242 : N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-基）-環丙烷羧醯胺

標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 239。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.82 (寬廣 s·，4H) 1.16 (t，J=7.33 Hz，3H) 2·17 (m.，1H) 2.25 (s，3H) 3.95 (s， 3H) 7.44 (寬廣 s·，1H) 7.78 (寬廣 s·，1H) 7.87 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.96 (d，J=3.28 Hz，1H) 8_01 (d5 J=7.33 Hz，1H) 8.07 (寬廣 s·，1H) 8·23 (寬廣 s·，1H) 9.88 (寬廣 s·，1H) 12.07 (寬廣 s·，1H);對 C25h26N3〇4S 之[M+H]計算值464.2 ;實測值464.3. 化合物243 : 1-乙醯基-N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_8_甲氧基氺甲基-9H-p比咬并[2,3-b]H卜朵-7-基）六氫ρ比唆冰緩酿胺

125686-3 -408 - 200823214 標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 239。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t， J=7.33 Hz? 3H) 1.45 (qd? J=12.25? 3.92 Hz? 1H) 1.60 (qd? J=12.085 3.92 Hz5 1H) 1.86 (t，J=12.13 Hz，1H) 1·85 (d5 J=1.77 Hz，1H) 2.01 (s，3H) 2.25 (s， 3H) 2.57-2.65 (m，1H) 2.87 (m，1H) 3.08 (t，J=13.89 Hz，1H) 3.41 (q， J=7.33 Hz，2H) 3.88 (d，J=13.89 Hz，1H) 3.93 (s，3H) 4.42 (d，J=13.39 Hz， 1H) 7.44 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.70 (s，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·96 (d， J=7.83 Hz，1H) 8.02 (d，J=7_83 Hz，1H) 8.06 (d，J=1.52 Hz，1H) 824 (d， J=1.77 Hz，1H) 9.62 (s，1H) 12.09 (s，1H);對 C29H33N405S 之[M+H] 計算值549.2 ;實測值549.4.3. 化合物244 : 3_(7-胺基各曱氧基-3-甲基-9H-吡啶并ρ，3-ΐ3]^哚-5-基）-Ν-環丙基苯甲酿胺

標題化合物係利用類似化合物239之製備中所概述之程序，製自化合物 238。111丽11(400 以1^，0以80-〇16)5??111〇.77-0.80 (m? 4H) 1.79 (m? 1H) 2.20 (s5 3H) 3.82 (s5 3H) 5.21 (s5 2H) 6.48 (s? 1H) 7.18 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.41-7.45 (m，2H) 7·62 (d，J=8.0 Hz，1H) 7.83 (寬廣 s，1H) 8.00 (寬廣 s，1H) 10.31 (s，1H) 11.47 (s，1H);對 C23H22N4022 [M+H]計算值 387.2 ;實測值 387.4· 化合物245 ·· 3-(7-(環丙烷羧醯胺基）各甲氧基-3·曱基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-5-基）環丙基苯甲醯胺 125686-3 -409 - 200823214

H OCH3 標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程序，製自化合物 244。4 NMR (400 MHz，DMSOd6) 5 ppm 0.53-0.57 (m，2H) 0.68-0.71 (m，2H) 0.81 (寬廣 m，4H) 2.17 (m，1H) 2·23 (s，3H) 2.87 (m，1H) 3.94 (s，3H) 7.40 (s，1H) 7.63 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72-7.71 (m，2H) 7.94 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.01 (s，1H) 8.21 (d，J=1.77 Hz， 1H) 8.54 (d，J=4.04 Hz，1H) 9.84 (s，1H) 12.00 (s，1H);對 C27H27N403 之[M+H]計算值455.2 ;實測值455.4. 化合物246 · 7-氣基-5-(3-(乙基石黃臨基）苯基）-8-曱氧基-3-甲基 -911_吡啶并[2,3-b]啕哚

於化合物239 (19_0毫克，0.05毫莫耳）在CH3 CN (1毫升）中之懸浮液内，加入CuC12(9.7毫克，0.072毫莫耳）與LBuONO (12.6毫升，0·0%毫莫耳）。將反應混合物在65。。下力口熱3〇分鐘，並以NH4 C1水溶液使反應淬滅。將有機物質以EtOAc萃取，及以鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2 S04)，並濃縮，且藉預備之HPLC純化，產生標題化合物（4.2毫克，21%)。咜 NMR (400 MHz，丙酮）（5 ppm 1.16 (t5 J=7.33 Hz，3H) 2.26 (s，3H) 4.00 125686-3 -410- 200823214 (s，3H) 7.24 (s，1H) 7.45 (s, 1Η) 7·88 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.01 (dt，26 8.02 Hz，2H) 8.11 (s，1H) 8·31 (s，1H) 12.38 (s，1H);對 C21H2()ClN2〇3 之[M+H]計算值415.1 ;實測值415.3. 化合物247 : 7-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡咬并 [2,3-b]H卜朵-8-醇

標題化合物係利用類似化合物158之製備中所概述之程序，製自化合物 246。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 工 16 化 J=7.33 Hz，3H) 2.25 (s，3H) 3.41 (q，J=7.58 Hz，2H) 7.23 (s，1H) 7.46 (s， 1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8·03 (t，J=7.20 Hz，2H) 8.11 (s，ih) 8.31 (s， 1H) 12.27 (寬廣 s.，ih);對 C2GH17ClN2〇3S 之[M+H]計算值 401.1 ;實測值 401.3. 化合物248 : 3-(7-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶弁[2,3-b]p5丨嗓-8-基氧基）丙-1-醇

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物247與3-溴基丙小醇合成。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm U6 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.99-2.06 (m，2H) 2.25 (s，3H) 125686-3 -411 - 200823214 3.41 (q，J=7.58 Hz，2H) 3·71 (寬廣 s·，2H) 4·26 (t，J=6.44 Hz, 2H) 4·81 (寬廣 s·，1H) 7.23 (s，1H) 7.46 (s，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (t， J=7.20 Hz，2H) 8.11 (s，1H) 8.31 (s，1H) 12.27 (寬廣 s·，1H);對 C2 3 H24 C1N2 〇4 s 之[M+H]計算值 459.1 ;實測值 459.3. 化合物249 ·· 5-溴基-7-(第三-丁氧羰基胺基甲氧基各甲基 -9H-吡啶并[2,3-bH哚-9-羧酸第三-丁酯

(Boc)20, THF

NaH, Mel, DMF

250 NHBoc

於化合物238 (660毫克，2·15毫莫耳）在CH2 Cl2 -THF之混合物（4毫升，1 : 1)中之溶液内，添加（B〇c)2〇 (1·24毫升，5·38 毫莫耳），並將混合物於密封管中，在5〇°c之溫度下，加熱 24小時。於真空下移除溶劑，並使粗製殘留物藉急驟式層析純化，提供化合物249 (762毫克，70%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1.49 (s5 9H) 1.62 (s? 9H) 2.48 (s5 3H) 3.74 (s? 3H) 7.91 (s，1H) 3.74 (s，3H) 8.38 (dd，J=1.5, 4·0 Hz，1H)5 8.62 (dd，J=1.5, 4.0 Hz， 125686-3 -412- 200823214 1H)，8.99 (s，1H)·對 CuHwBrNsO5 之[M+H]計算值 506·12 ;實測值 506.3. 化合物250 : 5-溴基-7·(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）各甲氧基各甲基-9Η-吡啶并[2,3七>引哚冬羧酸第三-丁酯

在〇°C下，於化合物249 (610毫克，1.2毫莫耳）在無水DMF (3 f 毫升）中之溶液内，添加NaH (60毫克，1.51毫莫耳），並將混合物授拌20分鐘。於此冰冷反應混合物中，添加MeI (〇 72 毫升，1·44毫莫耳，2M溶液），並在0°C下再攪拌30分鐘。使溫度慢慢升高至室溫，並再攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以醚萃取，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及最後急驟式層析純化，獲得化合物250 (468毫克，75%)。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (s，9Η) 1.63 (s，9Η) 3·20 (s，3Η) 3.77 (s，3Η) 7.52 (s5 1H) 8·44 (s，1H) 8.68 (s，1H)·對 C24H31BrN3052[M+Hp+ ί 算值520.14;實測值520.3. 化合物251 : 7-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）-5_(3_(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]4哚冬羧酸第三-丁酯

一〇Me 1 於5毫升微波小玻瓶中，添加化合物250 (520毫克，1.0毫莫耳）、3-(乙基續醯基）苯基二羥基硼烧（321毫克，1.5毫莫耳） 125686-3 •413 - 200823214 及Pd(PPh3 )4(116宅克’ 0.10宅莫耳）。於混合物中，添加二氧陸圜（2毫升）與飽和K2C〇3水溶液（1毫升）。將反應混合物在 140°C下，於微波中加熱20分鐘。以EtOAc稀釋反應物，並以水與鹽水洗滌。使有機萃液脫水乾燥（Na2 s〇4)，及濃縮，並將粗製化合物251繼續採用於Boc去除保護作用。化合物252 · 5-(3-(乙基績酸基）苯基）各甲氧基_N，3_二甲基_9H_ 吡啶并[2,3-b]W丨哚-7-胺

使得自前一步驟之粗製殘留物（化合物251)溶於3毫升 CH2 CL中，且於其中，相繼添加〇·2毫升甲苯鱗與1毫升TFA。將混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶劑，並使殘留物以飽和NaHC〇3水溶液鹼化，及以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，且最後急驟式層析純化，獲得化合物252 (287毫克，70%，歷經2個步驟）。化合物253 : N-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲氧基各甲基-9H-吡 σ定并[2,3七]啕哚-7-基）-N-甲基環丙烷羧醯胺

在〇 C下，於化合物252 (150毫克，0.37毫莫耳）在無水thF 125686-3 -414- 200823214 (3毫升）中之溶液内，添加環丙基氯化碳醯（34微克，〇毫莫耳）。使溫度慢慢升高至室溫，並再攪拌丨小時。以NaHcq 水溶液使反應淬滅，並以Et0Ac萃取，以鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，及最後藉預備之hplc純化，提供化合物253 (132 毫克，75%)。iH NMR (400 MHz，DMSOd6) 5 ppm 〇.63 (寬廣 d， J二8.1 Hz，2H) 0.80 (寬廣 s，2H) U8 (t，J=7.45 Hz，3H) 1.48 (td，>8.02, 3.92 Hz5 1H) 2.27 (s? 3H) 3.26 (s, 3H) 3.41 (q? J=7.45 Hz? 2H) 3.98 (s? 3H) 7.17 (s5 1H) 7.54 (s5 1H) 7.88 (t5 1=7.71 Hz? 1H) 8.04 (d? 1=8.08 Hz, 2H) 8.14 (s，1H) 8.31 (d，J=L26 Hz，1H) 12.31 (s，1H);對 c26h28N3〇4S 之[M+H]計算值478.2 ;實測值478.3· 化合物254 : 3-(二曱胺基>N_(5-(3_(乙基磺醯基）苯基>8-甲氧基 _3_甲基-9H-吡啶并[2,3帅引哚_7_基）_N-甲基丙醯胺

標題化合物係利用類似化合物240之製備中所概述之程

序，製自化合物 252。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm U7 (t， J二7.33 Hz，3H) 2·02 (寬廣 s，6H) 2.19-2.33 (m，7H) 3.26 (s，3H) 3.96 (s， 3H) 7.14 (s，1H) 7.53 (s，1H) 7·88 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.03 (d，J=8.08 Hz， 2H) 8·12 (s，1H) 8.32 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.31 (s，1H);對 C27H33N4〇4S 之[M+H]計算值5〇9·2 ;實測值509.3. 化合物255 : 4-(2-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3-bH卜朵_8_基氧基）乙基）嗎福啉 125686-3 -415- 200823214

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8.12 (s，1H) 8.00 (m，1H) 7·92 (m，1H) 7.74 (t，J=7.84 Ηζ，Η) 7.64 (s5 1H) 7·09 (m，1H) 7.02 (m，1H) 6.84 (s，1H) 4.40 (t，J=5_0 Hz，2H) 4.11 (寬廣 m，4H) 3.80 (寬廣 m，4H) 3.55 (t，J=5.0 Hz，2H) 3.30 (q，J=7.32 Hz，2H) 1·27 (t，卜7·32 Hz，3H).對 c2 5 h2 7 C1N3 〇4 S 之[M+H]計算值 5〇〇 ;實測值 500. 化合物256 : 3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚各基氧基）丙腈

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。4 NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8·39 (d， J=2.24 Hz，1H) 8·08 (m，1H) 8·06 (m，1H) 7·92 (m，1H) 7.84 (t，】=7·56 Hz， 1H) 7.54 (d，J=2.24 Hz，1H) 7.08 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.06 (d，J=8.08 Hz, 1H) 5.13 (t，J=6.84 Hz，2H) 3.30 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.13 (t，J=6.84 Hz，2H) 1.27 (t，J=7.32 Hz，3H)·對 C2 2 吒 9 C1N3 03 S 之[M+H]計算值 440 ;實測值440. 125686-3 -416- 200823214 化合物257: 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各(1_甲基六氫吡啶 -4·基氧基比。定并[2,3-b]4丨嗓

標題化合物係利用類似化合物206之製備中所概述之程序，製自化合物 219。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4)占 8.44 (br，2H) 8.15 (s，1H) 8_05 (m，2H) 7·90 (t，J=7.84 Hz，1H) 7.70 (s，1H) 7.30 (s，1H) 4.76 (br5 1H) 3.56 (m? br5 2H) 3.33 (m5 4H) 3.12 (s5 3H) 2.80 (m? 2H) 1.30 (m，5H)·對 A5 H2 7 C1N3 03 S 之[M+H]計算值仆4 ;實測值 484. 化合物258· 3-(5-(3-(乙基績醢基）苯基）-3-(三氟甲基比σ定并 [2,3七]吲哚-8-基氧基）-Ν，Ν-二甲基丙小胺

標題化合物係利用類似化合物200之製備中所概述之合成順序合成。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-d4) 5 8.72 (s，1Η) 8.15 (s, 1H) 8.10 (m，1H) 7·99 (m，1H) 7·93 (s，1H) 7·88 (t，J二7·6 Hz，1H) 7.28 (d， J=8.08 Hz，1H) 7.23 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.44 (t, JN5.8 Hz，2H) 3.72 (t， J=8.0 Hz，2H) 3.43 (q，J=7.32 Hz，2H) 3.03 (s，6H) 2.41 (m，2H) 1.34 (t， J=7.32 Hz，3H)·對 C2 5 H2 7 F3 N3 03 S 之[M+H]計算值 506 ;實測值 506. 125686-3 •417- 200823214 化合物259 : (3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]峋哚-5-基）苯基X嗎福啉基）甲酮

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程 / 序，自化合物 156 合成。NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.30 (s 1H) 8·15 (s，1H) 7·73 (m，2H) 7.69 (m，2H) 7·34 (d，J=8.32 Hz，1H) 7·29 (d，J=8.32 Hz，1H) 4·14 (s，3H) 3·63-3·85 (m，8H) 2·44 (s，3H)·對 C24H24N3 03 之[M+H]計算值 402 ;實測值 402. 化合物260: N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-曱基-9H-吡啶并[2,3七>?丨噪 -5-基）苯甲醯胺

標題化合物係使用類似化合物157之製備中所概述之程序’自化合物 156 合成。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) 5 8.24 (s， 1H) 8·08 (m，1H) 8·03 (m，1H) 7_90 (m，1H) 7.84 (m，1H) 7.68 (t，㈣·08 Hz，1H) 7.21 (d，J=8.08 Hz, 1H) 7.18 (d，J=8.08 Hz，1H) 4.11 (s，3H) 3·85 (s，3H) 2·35 (s，3H).對 C2 丨 H2 〇N3 03 之[M+H]計算值 362 ;實測值 362. 125686-3 -418- 200823214 化合物261 : 5_(3_乙烷磺醯基_苯基>8_(環丙基甲氧基）各甲基 _911_二 P比啶并[2,3-b ; 4，,3'-d]吡咯

1-4 標題化合物係以關於化合物52之製備所概述之程序，使用環丙胺製成。iH NMR (400 MHz,甲醇·d4) δ 8 35 (s，1H) 8 2〇 (s, 1H) 8.02 (m, 2H) 7.83 (m, 3H) 3.43 (q, 1=7.32 Hz, 2H) 3.0 (m, iH) 2.37 (s, 3H) 1.31 (t，j=7.32 Hz，3H) ο·% (m，2H) 〇 67 扣，邱對 C22H：23N4〇2S 之[M+H]計算值 4〇7 ;實測值 407. 化合物262 ·· Ν-(2·(二乙胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_ 二甲基-9H-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序人成。€81-1^:對(^2811341^4038之111^計算值 506.2;實測值5〇74 化合物263 ·· 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基_Ν_ί3唯、佝褐Ρ林基丙基）-9H-々b σ定弁[2,3-b]p?|嗓-7-敌酸胺

125686-3 -419- 200823214 標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序合成。ESI-MS:對0：29%4^〇48 之 m/z 計算值 534.6;實測值 535·7 [Μ+Η]+ 化合物264 · 1-(3-(卞氧基）丙氧基）-4-氣基-2-峨苯

HO 产、^^OBn TPP/DIAD, THF 0〇至 250C, 16h.

ΟΒπ 264

Pd2(dba>3,二氧陸圜，N 黃磷，90oC, 2h.NaOf-Bu

Pd(0Ac)2, DBU^ DMF, 155°C,5h. 265

20% HC02H 在MeOH中 266

267 TPP,丨2,咪唑

HN^oh DMF, 50 °C,4h.

269 10% Pd-C, 室溫，36h. ch2ci2, 室溫，12h.

於4-氯基-2-碘酚（20.0克，78.6毫莫耳）在無水THF (300.0毫升）中之經攪:拌溶液内，相繼添加3-(爷氧基）丙-1-醇（18.75毫升，117.9毫莫耳）與三苯膦（30.92克，117.9毫莫耳）。使反應混合物冷卻至〇°C，並於其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二異丙酯（22.8毫升，117.9毫莫耳）。在添加結束後，於〇°C 下再持續攪拌〇·5小時，然後在室溫下12小時。於真空中移 125686-3 -420 - 200823214 除溶劑，並使殘留物藉矽膠管柱層析純化，提供標題化合物 264 (28.5 克，90%)。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 2·08 (p， J—5·2 Hz，2H) 3·69 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.06 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.49 (s，2H) 6.68 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.19-7.30 (m，6H) 7·69 (d，J=2.53 Hz，1H). 化合物265 ·· N-(2-(3-(苄氧基）丙氧基）-5_氯苯基）各溴基冬甲基吡啶-2-胺

在至溫下，於經烘箱乾燥之1·〇升圓底燒甑中，相繼添加化合物264 (31.0克，76.9毫莫耳）、3_溴基冰甲基吡啶冬胺 (15·84 克，84.69 ¾ 莫耳）、Pd2(dba)3(3.52 克，3.84 毫莫耳）、黃磷（xantph〇S)(6.67 克，11.53 毫莫耳）及]^ΒιιΟ(11·〇9 克，115.3 毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘。接著以氮再充填。將此方法重複二次，然後，添加無水經脫氣之二氧陸圜（3〇〇毫升）。將不均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著於9〇。〇下2小時。最後，在反應完成時，將其以醚稀釋，並經過小石夕膠充填柱過濾’伴隨著數次洗滌。合併所有洗液及濾液，並在真空中濃縮，且使粗製殘留物藉急驟式層析進一步純化’ k 供 b 通化合物 265 (26.6 克，75%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 2.07 (p，J=6.13 Hz，2H) 2.22 (s，3H) 3.66 (t，J=6.32 Hz， 2H) 4.18 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.48 (s，2H) 6.95 (dd，J=2.4, 8.59, Hz，1H) 7.06 (d，J-8·59 Hz，1H) 7.18-7.29 (m，5H) 7.82 (s，1H) 7.89 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.12(s，lH)8.60(d，J-2.53Hz，lH);ac22H23BrClN2O22[M+Hpf 125686-3 -421 - 200823214 异值461.1，實測值461.2, 化合物266 ·· 8-(3_(苄氧基）丙氧基）-5-氯基-3-甲基-9Η-吡啶并 [2,3-bH 哚

在氮氣下，於化合物265 (25.7克，55·65毫莫耳）在無水及已脫氣之DMF (200毫升）中之經攪拌溶液内，添加pd(〇A4 (1·25克’ 5.56耄莫耳）與DBU (24·9毫升，166.9毫莫耳）。於155 °C下攪拌6小時後，使反應物冷卻至環境溫度，並藉由添加水（250毫升）使反應淬滅。沉澱析出固體，過濾，並以水充为洗務。將殘留物以鍵研製’並過濾，在真空下乾燥，而得標題化合物266 (12.72克，60%)，且直接使用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.06 (p，J=6.25 Hz，2H) 2.47 (s，3H) 3.75 (t，J-6.32 Hz，2H) 4.25 (t，J=6.19 Hz，2H) 4.50 (s，2H) 7.03 (d， J-8.34 Hz，1H) 7.14 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.21-7.33 (m, 5H) 8.36 (d，J=2.02 Hz，1H) 8.50 (d，J=1.26 Hz，1H) 12.09 (s，1H);對 C22H22C1N202 之 [M+H]計算值381.1 ;實測值381.3. 化合物267 : 3-(5-氣基-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚各基氧基）丙小醇

CI

使化合物266 (6·5克，17.06毫莫耳）溶於25%甲酸在Me〇H (400毫升）中之溶液内’並於N2大氣下，以1〇% pd-c (1.5克） 125686-3 -422- 200823214 處理。在攪拌24小時後，使反應混合物經過小矽藻土充填柱過濾。將濾餅以THF洗滌數次。濃縮合併之濾液及洗液，並溶於最小體積之熱DMF中，且使溶液以3〇% NH3水溶液鹼化。沉澱析出固體，並藉過濾收集。將固體殘留物以水充为洗滌，在真空下乾燥，而得標題化合物267 (3.47克，7〇%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。i H NMR (4〇〇 MHz， DMSO^d6) 5 ppm 1.96 (p, J=6.13 Hz? 2H) 2.47 (s5 3H) 3.69 (q? 1=5.81 Hz? 2H) 4.23 (t，J=6.19 Hz，2H) 4.55 (t，J=5.18 Hz，1H) 7.03 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.14 (d，J=8.59 Hz，1H) 8.35 (s，1H) 8.49 (s，1H) 12.09 (s，1H);對 Q 5 H! 6 C1N2 02 之[M+H]計算值 290.1 ;實測值 291.3. 化合物268 : 5-氣基-8-(3-碘基丙氧基）各甲基·9Η_吡啶并[2,3_b]

在室溫及N2大氣下，於化合物267 (4.7克，16.16毫莫耳）在CH2C12(150毫升）中之懸浮液内，相繼添加三苯膦（6 36克， 24.2宅莫耳）、啼唾（1·54克，22 62毫莫耳）及碘（4·93克，19·39 笔莫耳）。在攪拌16小時後，直接過濾反應混合物，並將所獲得之固體以醚洗滌兩次，提供標題化合物268，為黃色固體，將其直接使用於下一步驟，無需進一步純化。化合物269 : 2-((3·(5_氯基-3-曱基-9Η-吡啶并[2,3七]巧哚-8-基氧基）丙基Η乙基）胺基）乙醇 125686-3 -423 - 200823214

〇^^n^〇h 使前一步驟中所獲得之粗產物268 (5·4克，16·72毫莫耳）溶於無水DMF (50毫升）中，並以2-(乙胺基）乙醇（4·89毫升， 50.16耄莫耳）在&大氣下處理。將反應混合物在5(^c下加熱 4小時，冷卻至室溫，並將水（1〇〇毫升）添加至其中。沉澱析出固體，過濾，並以水（3χ5〇毫升）洗滌。使殘留物在真空下乾燥，然後，使其接受;5夕膠管柱純化，提供標題化合物 269 (2.81 克，48%，在 2 個步驟後）。1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.94 (t? J=7.07 Hz5 3H) 1.90 (p? J=6.51 Hz5 2H) 2.47 (s? 3H) 2.48-2.53 (M，4H) 2.68 (t，J=6.82 Hz，2H) 3.44 (t，J=6.44 Hz，2H) 4.19 (t J=6.19 Hz，2H) 4.32 (寬廣 s，1H) 7.01 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.11 (d，J=8.34 Hz, 1H) 8·35 (d, J-2.〇2 Hz，1H) 8·49 (d，J=l·52 Hz，1H) IZI4 (寬廣 s 1H);對 q 9 Η:5 CIN3 〇2 之[M+H]計算值 362_2 ;實測值 362.2. 化合物27〇 . 2-((3-(5-(3_(環丙基續醯基）苯基）各曱基_犯^比σ定并 P，3-b]叫丨噪-8-基氧基）丙基）（乙基）胺基）乙醇

在氮氣下，於化合物269 (1.2克，3.32毫莫耳）與2_(3-(環丙基石頁酸基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛伍圜（2 55克，8 29 毫莫耳）在無水且經脫氣之二氧陸圜（5〇毫升）中之經擾摔 125686-3 -424 - 200823214 溶液内，添加Pd(dba)2(286毫克，0.5毫莫耳）、PCy3 (1·4毫升，在甲苯中之20重量％溶液，0.99毫莫耳）及Cs2C03(3.24克， 9.96毫莫耳）。於回流（油浴溫度120°C )下攪拌6小時後，將反應物以EtOAc稀釋，並經過小矽藻土墊過濾。將殘留物以 EtOAc與CH2C12中之10% MeOH充分洗滌。在真空中濃縮所有洗液及濾液，並使粗製殘留物經過預備之HPLC純化，而得標題化合物 270 (1.31 克，78%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.09 (td5 J=6.69? 3.28 Hz, 2H) 1.15 (dd5 J=4.80? 2.02 Hz, 2H) 1.29 (t5 J=7.20 Hz? 3H) 2.24-2.28 (m? 2H) 2.28 (s? 3H) 2.98-3.05 (m5 1H) 3.23-3.32 (m，4H) 3.54-3.51 (寬廣 m，2H) 3·80 (t5 J=5.18 Hz，2H) 4.33 (t， J=5.56 Hz, 2H) 7.10 (d? J=8.1 Hz5 1H) 7.16 (d5 J=8.1 Hz, 1H) 7.58 (s? 1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.01 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.09 (m，1H) 8.30 (s，1H) 9.28 (寬廣 s，1H) 12.03 (s，1H);對 C2 8 H3 4N3 04 S 之[M+H]計算值 508_2 ;實測值 508.2. 化合物271 :二-第三-丁基-2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-冲引哚-8-基氧基）丙基)(乙基）胺基鴻酸乙酯

0 OfBu 在室溫下，於化合物270 (1.53克，3.02毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之溶液内，相繼添加四唑（26.8毫升，12.08毫莫耳，在CH3 CN中之0.4M溶液）與二乙基石粦酿胺酸二_第三· 丁酉旨 (1.81毫升，6.05毫莫耳），並於n2大氣下攪拌3小時。然後， 125686-3 -425 - 200823214 使反應混合物冷卻至-6〇°C，並將單過氧鄰苯二曱酸鎂鹽 (896毫克，1·81毫莫耳）在DMF(1〇毫升）中之溶液慢慢添加至其中。將所形成之混合物在_60它下攪拌15小時，接著，將偏亞硫酸氫鈉（5.74克，30.2毫莫耳）在水（20毫升）中之溶液添加至其中。然後，使混合物慢慢溫熱至環境溫度。在真工下移除浴劑，並使殘留物藉石夕膠層析，接著為預備之 HPLC純化，提供標題化合物271 (ι·ι克，52%)。化合物272 :二氫磷酸2_((3-(5_(3_(環丙基磺醯基）苯基»甲基 -9H-p比啶并[2,3七]吲哚各基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯

使化合物271 (462毫克，0.66毫莫耳）溶於二氧陸圜（1〇毫升）中之4N HC1内，並在室溫下攪拌16小時。於真空中移除溶劑，且標題化合物272係以黃色二鹽酸鹽獲得（427毫克， 98%)。# NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.06-U1 (m，2H) 1.13-1.16 (m，2H) 1·32 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.29 (s，3H) 2.34-2.31 (m，2H)， 2.98-3.05 (m? 1H) 3.29 (q5 J=7.07 Hz, 2H) 3.47 (t5 J=4.67 Hz5 2H) 3.54 (寬廣 t，J=7.2 Hz，2H) 4.28-4.35 (m，4H) 7.11-7.14 (m，1H) 7.16-7.20 (m， 1H) 7.65 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96 (dt，J=7.77, 1.29 Hz，1H) 8.01 (dt，J=7.83, 1·39 Hz，1H) 8.09 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.31 (d， J=1.77 Hz，1H) 12.35 (寬廣 s，1H);對 C28H35N307PS 之[M+H]計算值588.2 ;實測值588.1. 125686-3 -426- 200823214 化合物272之自由怨驗係按下述製成毫克，笔克，1.105毫莫耳）在MeOH (丨5毫升）中之溶液内化％己烯（2.23笔升，22.1毫莫耳，2〇當量），並攪利分離出白色固體。以乙醚稀釋反應混合物，及過。於化合物272 (730 留物以乙醚充分洗滌， (15毫升）中之溶液内，添加氧毫莫耳，20當量），並攪拌48小時。 _稀釋反應混合物，及過濾。將殘並於高真空中乾燥24小時，提供自由態鹼（630毫克，97%)，為白色固體。化合物272之二鈉鹽係按下述製成。在〇t：下，於自由態；鹼形式之化合物272 (116毫克，〇·197毫莫耳）在MeOH (4毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加Na〇Me溶液（〇·87毫升，〇 434毫莫耳’在MeOH中之〇·5Μ溶液）。將所形成之混合物於〇r下攪拌1小時，及在室溫下1小時，於此段時間内，反應混合物轉變成均質，且於顏色上呈淡黃色。移除溶劑，並使殘留物在高真空中乾燥24小時，提供272之雙鈉鹽（122毫克， 98%)，為淡黃色固體。 125686-3 化合物273 : N-環丙基-3-(8-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙氧基）-3-(曱基观-吡啶并[2,3-bH哚-5-基）苯甲醯胺

標題化合物273 (188毫克，72%)係使用如化合物270之製備中所概述之類似程序，自化合物269 (195毫克，0.54毫莫耳）與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。1]H[ NMR (400 MHz? DMSO-d6) 5 ppm 0.53-0.59 (m? 2H) 0.68-0.71 (m5 2H) 1.29 (td? -427- 200823214 J=7.14, 2.91 Hz，3H) 2.22-2.26 (m，2H) 2·25 (s，3H) 2.87 (dd，J=7.45, 3.66 Hz，1H) 3.27 (寬廣 d，J=2.78 Hz，4H) 3.48-3.67 (寬廣 m，4H) 4.31 (寬廣 s，2H) 7·05 (dd，J=7.96, 3·41 Hz，1H) 7·12 (dd，J=3.28, 8.4 Hz，1H) 7.53 (寬廣 s，1H) 7.62 (td，J=7.71，3.28 Hz，1H) 7.71 (m，1H) 7.92 (寬廣 d， J=8.34 Hz，1H) 8·03 (寬廣 s，1H) 8.27 (寬廣 s5 1H) 8.55 (寬廣 s，1H) 9_21 (寬廣 s，1H) 11.96 (寬廣 s，1H);對C29H35N403 之[M+H]計算值487.3 ;實測值487.2. 化合物274 : 2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基)(乙基)胺基）乙基磷酸二-第三-丁酯

標題化合物係使用類似化合物271之製備中所述之程序，製自化合物273。 (: 化合物275 :二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯

標題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序，製自化合物 274。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.54-0.59 (m， 2H) 0.67^0.72 (m5 2H) 1.32 (t, J=7.20 Hz? 3H) 2.26 (s? 3H) 2.34 2.29 (m5 125686-3 -428- 200823214 2H) 2·87 (td，J=7.33, 4.04 Ηζ，1Η) 3·29 (q，J=7.07 Hz，2H) 3·48 (t，J=4_67 Hz，2H) 3.57 (寬廣 t，J=7.62 Hz，2H) 4.25-4.34 (m，4H) 7.07 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.15 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.58 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.73 (d5 J=7.83 Hz，1H) 7.93 (dd5 J=7.58, 1.26 Hz，1H) 8.04 (t， J=1.52 Hz，1H) 8.28 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.56 (d，J=4.29 Hz，1H) 12.22 (寬廣 s，1H);對 C29H36N406P 之[M+H]計算值 567.2 ;實測值 567.1. 化合物276· 2-((3-(4-氣基-6·甲基-911-叶吐-1-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-乙醇

標題化合物（U5克，55%)係使用如化合物270之製備中所概述之類似程序，自化合物269 (1.53克，4·24毫莫耳）與3-(乙基磺醯基）苯基二羥基硼烷合成。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.17 (t5 J=7.33 Hz, 3H) 1.29 (t? J=7.20 Hz5 3H) 2.2-2.27 (m? 2H) 2.27 (s5 3H) 3.24-3.32 (m5 4H) 3.41 (q5 J=7.33 Hz, 2H) 3.48-3.55 (m? 2H) 3·80 (t，J=5.05 Hz，2H) 4.32 (t，J=5.68 Hz，2H) 7.10 (d，J=8.4, Hz，1H) 7.15 (d，J=8.4, Hz, 1H) 7.56 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.86 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.96-8.02 (m，2H) 8.07 (t，J=1 ·64 Hz，1H) 8.30 (d，J=1 ·77 Hz，1H) 9.25 (寬廣 s，1H) 12.03 (s，1H);對 C27H33N304S 之[M+H]計算值 496.2 ;實測值 496.4. 化合物277 . 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-3-甲基-9H-p比π定并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙基磷酸二-第三-丁酯 125686-3 -429 - 200823214

標題化合物277係使用關於化合物272之製備所概述之類似程序，自化合物276 (124毫克，0.25毫莫耳）合成。iHNMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 0.98 (t5 J=7.07 Hz, 3H) 1.17 (t? J-7.33 Hz? 3H) L36 (s5 18H) 1.95 (m? 2H) 2.26 (s5 3H) 2.57 (q? J=7.33 Hz, 2H) 2.70 (t5 J=6.44 Hz，2H) 2.76 (t，J=6.82 Hz，2H) 3·40 (q，JN7.33 Hz，2H) 3.89 (q， J=7.33 Hz，2H) 4.26 (t，J=6.06 Hz，2H) 7.05 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.12 (d， J=8.4 Hz5 1H) 7.54 (s? 1H) 7.85 (t? J=7.71 Hz, 1H) 7.98 (dt? J=1.25 7.6 Hz5 2H) 8.07 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.27 (d，J=2.02 Hz，1H) 12.02 (s，lH);對 C35H51N307PS 之[M+H]計算值 688.3 ;實測值 688.6. 化合物278 :二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙酯

標題化合物278之二鹽酸鹽係使用關於化合物272之製備所概述之類似程序，自化合物277合成。1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 1·17 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.33 (t5 J=7.20 Hz，3H) 2·29 (s， 3H) 2.28-2.36 (m，2H) 3.29 (q，J=6.99 Hz，2H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3_48 (寬廣 m，2H) 3.57 (寬廣 t，J=7.6 Hz，2H) 4·29-4·36 (m，4H) 125686-3 -430 - 200823214 7.14-7.23 (m，2H) 7.70 (s，1Η) 7·86 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.99 (t，J=8.34 Hz， 2H) 8.09 (s，1H) 8_33 (s，1H) 10.86 (寬廣 s，1H) 12.59 (寬廣 s5 1H); 對 C27H35N307PS 之[M+H]計算值 576.2 ;實測值 576.1· 化合物279 : 1-甲基-4-((4-硝基苯氧基）甲基）六氳吡啶

DMSO, NaH 4〇GC 至 70DC (69.0%)

Pd2(dba)3,黃磷 NaOt-Bu,二氧陸園回流，2hr <62·0β/〇>

279 l2f Nal03 H2S04,室溫(56.0%)

1) NaN02, 6N HCI 0-10°C

Pd(OAc)2 (鄰-聯苯基）PCy2 DBU, DMAc 130°C, 24h (87.2%)

283

284 2} Kl水溶液，室溫 (78.7%)

285 在室溫&N2大氣下，於對-氯硝基苯（6.0克，38毫莫耳）與 -甲基斗六氫吡啶甲醇（4,91克，38毫莫耳）在無水DMSO (60 毫升）中之混合物内，以小量分次添加NaH (1.82克，45.6毫莫耳）。在添加完成後，使反應混合物於40°C下溫熱，並再攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取產物。將有機層以鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。使粗產物自醚再 125686-3 -431 - 200823214 結晶’產生6.6克（69%)標題化合物，為橘色固體。1 η NMR (400 MHz，氯仿-d) 5 ppm 1·59_1·72 (m，2H) 1.92 (d，J=11.37 Hz，3H) 2·19 (t5 J=11.49 Hz, 2H) 2.44 (s? 3H) 3.09 (d? J=11.12 Hz, 2H) 3.93 (d5 J=5.31

Hz，2H) 6.93 (d，J=9.2 Hz，2H) 8·20 (d，J=9.6 Hz，2H);對 C! 3叫 9N203 之[M+H]計算值251.2 ;實測值251.4. 化合物280 : 4-((2-峨基-4-硝基苯氧基）甲基甲基六氫吡啶

於經烘箱乾燥之200毫升圓底燒瓶中，添加化合物279 (6.0 克，23.9毫莫耳）與固體碘（3.03克，11.9毫莫耳）。於其中，慢添加濃H2 S04 (40毫升），接著分次添加NaI03 (2.36克，11.9 毫莫耳），保持反應溫度低於30°C。4小時後，將反應混合物倒入冷水（160毫升）中。添加10% Na2 S03水溶液（160毫升），並將混合物授拌1小時。分離出固體，並藉過濾收集。將濾液使用50% NaOH水溶液驗化，並以醚萃取。以鹽水洗滌醚層’以Na〗S04脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，而得第二份收取產物之碘化產物。使合併之固體藉矽膠管柱層析純化，獲得5.0克（56%)標題化合物。iHNMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 2.24 (寬廣 m，5H) 2.78-2.88 (m，2H) 2·89 (d，J=4.80 Hz，3H) 3.70 (d， J=11.87 Hz，2H) 4.07 (d，J=3.54 Hz, 2H) 6.84 (d，J=9.09 Hz, 1H) 8.26 (dd， >2.8, 8·8 Hz，1H) 8·68 (d5 J=2.78 Hz，1H);對 q 3 Hi 8IN2 03 之[M+H] 計算值377.0 ;實測值377.2. 化合物281: 3-溴基-5-氯-N-(2-((l-甲基六氫吡啶斗基）曱氧基）-5-硝基苯基）p比咬-2-胺 125686-3 -432 - 200823214

在室溫下，於經烘箱乾燥之200毫升圓底燒瓶中，相繼添加化合物280 (5.0克，丨3.3毫莫耳）、3_演基_5•氣基吡啶丨胺 (2.76 克，13_3 毫莫耳）、Pd2(dba)3(61〇毫克，0.66 毫莫耳）、黃磷（xantphos) (1.15 克，1.99 毫莫耳）及 NatBu0 (1·92 克，19 93 毫莫耳）。使固體物質在真空下保持5分鐘，接著以氮再充填。將此方法重複三次，然後，添加無水經脫氣之二氧陸圜（6〇 t升）°將不均勻混合物於室溫下授拌15分鐘，接著在1〇〇 °C下1小時。於完成後，以0¾¾稀釋混合物，並經過小矽膠充填柱過慮。在真空中濃縮濾液，並使粗製殘留物藉急驟式層析純化，提供3.76克（62%)標題化合物。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (dq5 J=3.65 12.0 Hz5 2H) 1.71-1.78 (m5 3H) 1.92 (t，J=11.37 Hz，2H) 2.18 (s5 3H) 2.81 (寬廣 d，J=10.86 Hz，2H) 4_11 (d，J-6.06 Hz，2H) 7.27 (d，J=9.09 Hz，1H) 7.96 (dd，J=8.97, 2.91 Hz，1H) 8.29 (d? J=2.0 Hz, 1H) 8.37 (d5 1=2.0 Hz, 1H) 9.23 (d? J=3.〇3 Hz? 1H)；對 ci 8 H2 丨 BrClN4 03 之[M+H]計算值 455.0 ;實測值 455.2. 化合物282· Nl_(3-溴基-5_氯基叶匕唆-2-基）-6-((1-甲基六氫峨淀冰基）甲氧基）苯-1，3-二胺

將化合物281、偏釩酸銨（〇·〇53克，0.45毫莫耳）、亞磷酸三苯酯（0.1毫升，0.4毫莫耳）及5% Pt/C (0.35克）之混合物在氫 125686-3 -433 - 200823214 氣下攪拌過夜。於完成後，使反應物經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮。將殘留物在二氣甲烷（5毫升）中重製，通過小石夕膠充填柱，並使適當溶離份在真空中乾燥。使粗產物自乙腈再結晶，產生1.75克（52.0%)標題化合物，為黃褐色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 ppm 1.25-1.44 (m，2H) 1.66-1.83 (m，3H) 1.93-2.12 (m，2H) 2.24 (s，3H) 2.87 (d，1=11.12 Hz，2H) 3.80 (d， J=5.81 Hz，2H) 4.70 (寬廣 s，2H) 6.20 (dd，J=8.59, 2·78 Hz，1H) 6.75 (d， J=8.84 Hz, 1H) 7.66 (d5 J=2.78 Hz3 1H) 7.91 (s5 1H) 8.18-8.20 (m5 1H) 8.20-8.21(111，111).對（：181122：61€1化〇之|>1+11]計算值 427;實測值 427·2· 化合物283 ·· 3-氣基-8-((1-甲基六氫吡啶_4_基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3-13]啕嗓-5-胺

將Pd(OAc)2(6.3毫克，5莫耳％)、2-(二環己基膦基）聯苯(9.9 毫克，5莫耳％)、DBU (0.17毫升，U2毫莫耳）及已脫氣之 DMAc (1毫升）之混合物在80°C下攪拌30分鐘。接著，添加化合物282 (0.24克，0.56毫莫耳），並將混合物於13〇它下攪拌過夜。於完成後’將1¾ Ο添加至混合物中，獲得懸浮液。過遽所形成之固體’以Η? Ο沖洗，並在真空中乾燥，產生 0.17克（87.2%)標題化合物’為深褐色固體。1 η NjyjR (4〇〇 mHz， DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.39 (m? 2H) 1.67-1.90 (m? 5H) 2.16 (s? 3H) 2.80 (d5 J=l〇.36 Hz5 2H) 3.87 (d5 J=6.32 Hz, 2H) 5.35 (s? 2H) 6.37 (d5 J=8.34 Hz5 1H) 6.85 (d? J=8.59 Hz5 1H) 8.31 (d5 J=2.53 Hz? 1H) 8.65 (d? J=2.27 125686-3 -434 - 200823214

Hz，1H) ll.84 (寬廣 s，1H).對 Ci 办丨 C1N40 之[M+H]計算值 345 ; 實測值345.3. 化合物284 · 3-氯基-5-蛾基-8-((1·甲基六氫外匕唆-4-基）甲氧基）·9Η-吡啶并[2,3七]啕哚

在〇°C下，於化合物283 (0.16克，0.47毫莫耳）與6Ν HC1 (3.3 宅升）之混合物中，在5分鐘期間，添加在H2 〇 (3毫升）中作成溶液之亞確酸鈉（0.035克，0.5毫莫耳）。於1小時期間，使此合物溫熱至室溫。接著在5分鐘期間，添加在％〇中作成溶液之碘化鉀（0.24克，1.44毫莫耳）。於完成後，將反應物以甲醇（1.0毫升）與10%亞硫酸鈉（6·6毫升），接著以5N Na〇H (3.3毫升）稀釋’獲得懸浮液。過濾所形成之固體，以咏〇沖洗，並在真空中乾燥，而產生0.17克（78 7%)標題化合物，為深褐色固體。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.29-1.44 (m， 2H) 1.60-2.20 (m，5H) 2·29 (寬廣 s，3H) 2.94 (m，2H) 4.02 (d，J=6.57 Hz, 2H) 6.94 (d，J=8.84 Hz，1H) 7·59 (d，J=8.34 Hz，1H) 8.56 (寬廣 s，1H) 9·00 (見廣 s5 1H) 12.49 (寬廣 S，1H).對 C〗8 H〗9 C1IN3 O 之[M+H]計算值456 ;實測值456.2. 化合物285 : 3-(3•氯基-8-((1-甲基六氫吡啶-4_基）甲氧基）_他吡啶并[2,3七>?丨哚-5-基）環丙基苯甲醯胺 125686-3 -435 - 200823214

將化合物284 ((U7克，0.37毫莫耳）、3_(環丙基胺甲醯基）本基'—每基侧烧（152宅克’ 〇·74毫莫耳）、p^pphg & (21 5毫克， 5莫耳％)、碳酸鉀（0_1克，0.74毫莫耳）、已脫氣2DMAc (4 毫升）及％0 (1.5毫升）之混合物’在室溫下攪拌3〇分鐘。接著，將混合物於90°C下加熱1小時。於完成後，過濾反應物，以甲醇沖洗’及在真空中濃縮。使粗產物藉預備之Hplc純化’而產生0.048克（26·5%)標題化合物，為灰白色固體。ir NMR (400 MHz? DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd5 J=3.795 2.27 Hz? 2H) 0.69 (dd? J=6.95, 2.40 Hz, 2H) 1.34-1.48 (m? 2H) 1.82-1.97 (m, 5H) 2.19 (s? 3H) 2.85 (m，3H) 4.08 (d，J=6.57 Hz，2H) 7.08 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.17 (d， J=8.34 Hz? 1H) 7.59 (d5 J=2.53 Hz, 1H) 7.64 (t? J=7.71 Hz, 1H) 7.74 (ddd5 J=7.71，1.39, 1·26 Hz，1H) 7.94 (dt，J=7.83, 1.39 Hz，1H) 8.03 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.43 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.54 (d，JM4.04 Hz，1H) 12.38 (s，1H)· 對 C2 8 H2 9 Ch N4 02 之[M+H]計算值 489 ;實測值 489.4. 化合物286 : 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-((1-甲基六氫吡啶-4-基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚 125686-3 -436 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物285之製備中所述之程序製成。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.08-1.21 (m，4H) 1.45-1.58 (m，2H) 1.90-2.35 (m，4H) 2.81 (d，J=4.80 Hz，3H) 2.97-3.10 (m， 3H) 3.55 (m，1H) 4.12 (d，J=7.07 Hz，2H) 7.13-7.17 (m，1H) 7.21-7.25 (m， 1H) 7.65 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.97 (ddd，J=7.71， 1.39, 1.26 Hz，1H) 8.02-8.07 (m5 2H) 8.47 (d，J=2.53 Hz，1H) 12.43 (s， 1H)·對 C27H28C1N303S之[M+H]計算值 510;實測值510.2. 化合物287 · 5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3-氣基-8-((1-甲基六氮叶匕啶-4-基）曱氧基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚

標題化合物係使用類似化合物285之製備中所述之程序製成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.16 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.42-1.61 (m? 2H) 1.80-2.35 (m5 5H) 2.81 (d5 J=4.55 Hz, 3H) 2.94-3.10 (m5 2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.54 (d，J=11.62 Hz，2H) 4.12 (d，J=7.07 Hz， 2H) 7.10-7.16 (m，1H) 7.19-7.24 (m，1H) 7.43 (dd，J=9.60, 2.78 Hz, 1H) 7·87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.95-8.06 (m，4H) 8.47 (dd，J=2.78，1.52 Hz，1H) 12.30(3，1«〇.對(^61128?>^〇38之[1^+11]計算值 482;實測值 125686-3 -437 - 200823214 482.4. 化合物288: 4-(3-(芊氧基）丙氧基>3’-(乙基磺醯基>3-碘基聯苯基

RwP

HO ^ ΌΒη OH 197

〇v^\^〇Bn 288

Rw〇

289 TPP.DIAD, 〇〇C-室溫，12hr (45.1%)

294 在0°C下，於化合物197 (9.79克，25.2毫莫耳）、3-苄氧基-1-丙醇（5.03克，30.3毫莫耳）及三苯膦（8.6克，33毫莫耳）在苯 (100毫升）中之經攪拌溶液内，在15分鐘期間，添加DIAD (6.35毫升，33毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經1 小時期間，並再攪拌12小時。於完成後，在真空中濃縮混合物。使殘留物溶於CH2C12(10毫升）中，及在矽膠上純化， 125686-3 -438 - 200823214 而產生 6·1 克（45.1%)標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.13 (t5 J=7.33 Hz? 3H) 2.01-2.09 (m? 2H) 3.39 (q5 J-7.16 Hz? 2H) 3.69 (t，J=6.32 Hz，2H) 4·19 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.51 (s，2H) 7.17 (d，J=7.83 Hz，1H) 7.13 (d，J=8_84 Hz，1H) 7.23-7.33 (m，5H) 7.69-7.85 (m，2H) 8·07 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.01 (dt，J=7.83, 1·39 Hz，1H)·對 C24H25I04SNai [M+Na]計算值559 ;實測值559.2. 化合物289 : N-(4-(3-(芊氧基）丙氧基）-3，-(乙基磺醯基）聯苯-3-基）-3-溴基-5-氯基吡啶-2-胺

將 Pd(OAc)2(0.124 克，5 莫耳％)、黃填(xantphos) (0.318 克，5 莫耳％)及已脫氣之甲苯（30毫升）之混合物於80°C下攪拌30 分鐘。將此混合物添加至裝有3-溴基-5-氯基吡啶-2-胺（2.51 克，12.1毫莫耳）、化合物288 (5.90克，11毫莫耳）、Cs2C03(7.17 克，22毫莫耳）及已脫氣之甲苯（30毫升）之反應燒瓶中。將混合物於回流下加熱5小時。在完成後，以EtOAc稀釋混合物’以H20 (100毫升χΐ)與鹽水（1〇〇毫升χΐ)洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮，而產生5.0克（73.8%)標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.15 (t，1=7.33 Hz， 3H) 2.01-2.10 (m，2H) 3.38 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.62 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.24 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.47 (s，2H) 7.20-7.33 (m，5H) 7.42 (dd，J=8.59, 2.27 Hz? 1H) 7.75 (t? J=7.83 Hz, 1H) 7.85 (t3 J=1.26 Hz, 1H) 7.83 (d5 J-1.26 Hz5 125686-3 -439 - 200823214 1H) 7.97-8.02 (m，2H) 8.05 (t，J=1.77 Ηζ，1Η) 8·22 (d，J=0.51 Hz，1H) 8.23-8.25 (m，1H) 8.62 (d，J=2.27 Hz，1H)·對 C2 9 H28BrClN204S 之 [M+H]計算值617 ;實測值617.0. 化合物290 : 8-(3-(苄氧基）丙氧基）_3_氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚

將化合物 289 (4.99 克，8.1 毫莫耳）、Pd(OAc)2(0.182 克，10 莫耳％)、DBU (3.63毫升，24.3毫莫耳）及DMF (40毫升）之混合物於155°C下攪拌過夜。於完成後，使混合物經過矽藻土過濾’並以CH2C12稀釋。以H20與鹽水洗滌有機層。使有機層脫水乾燥（MgS04)，及在真空中濃縮。使殘留物溶於 0¾ Cl2 (7毫升）中，及於矽膠上純化，而產生2·1克（48.1%)標題化合物。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t5 J=7.33 Ηζ， 3H) 2.11-2.19 (m，2H) 3.42 (q，J=7.41 Hz，2H) 3.78 (t，J=6.32 Hz，2H) 4.34 (t，J=6.06 Hz，2H) 4.53 (s，2H) 7.12-7.17 (m，1H) 7.20-7.35 (m，6H) 7.63 (d5 J=2.27 Hz5 1H) 7.87 (t5 J=7.71 Hz5 1H) 7.97-8.04 (m, 2H) 8.07 (t5 J=1.64 Hz，1H) 8·45 (d，J=2_27 Hz, 1H) 12.42 (s，1H)·對 C2 9H2 7 C1N2 04 S 之[M+H]計算值 535 ;實測值 535.4. 化合物291 : 3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙-1-醇 125686-3 -440- 200823214

在0C下，於化合物290 (1.862克，3.48毫莫耳）與ch2c12(35 宅升）之此合物中’添加在CH2 C〗2 (3.48毫升，3·48毫莫耳）中作成1Μ溶液之BBr*3。於完成後，以飽和NaHC〇3(125毫升）使混合物淬滅，並以CH2 (¾ (25毫升x3)萃取水層。合併有機萃液，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，及在真空中濃縮。使殘留物:谷於CH；2 C12中’且於碎膠上純化，而產生0.925克（6〇%) 標題化合物。if! NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33

Hz, 3H) 1.98-2.05 (m5 2H) 3.42 (q5 J=7.33 Hz, 2H) 3.72 (q5 J=6.06 Hz, 2H) 4.32 (t5 J=6.32 Hz? 2H) 4.58 (t5 1=5.05 Hz5 1H) 7.13-7.17 (m? 1H) 7.20-7.24 (m，1H) 7.63 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 8.00 (m，2H) 7.97-8.04 (m，1H) 8.06 (t，J=1 ·64 Hz，1H) 8.45 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.42 (s， 1H)·對 C2 2H2 丨 C1N2 04 S 之[M+H]計算值 445 ;實測值 445.3. 此外’標題化合物係利用類似化合物216之製備中所概述之程序，製自化合物219。1H NMR (400 MHz,甲醇-d4) 5 8.45 (s， 1H) 8.06 (m，1H) 8·01 (m，2H) 7.87 (t，J=8.0 Hz，1H) 7.63 (s，1H) 7·23 (d， J=8.32 Hz，1H) 7.16 (d，J=8.32 Hz，1H) 4.34 (t，J=6.32 Hz，2H) 3.72 (t， 1=6.32 Hz? 2H) 3.43 (q5 J=7.32 Hz, 2H) 2.02 (m? 2H) 1.18 (t5 1=7.32 Hz? 3H).對 C22H22C1N204S 之[M+H]計算值 445;實測值445· 化合物292 : 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-(3-碘基丙氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚 125686-3 -441 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物268之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.29-2.37 (m，2H) 3.42 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.70 (t，J=6.95 Hz，2H) 4.27 (t， J=5.68 Hz, 2H) 7.15 (d, J=8.08 Hz, 1H) 7.21-7.25 (m? 1H) 7.64 (d5 1=2.53

Hz，1H) 7.88 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m，2H) 8.07 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.46 (d，J=2,27 Hz，1H) 12.47 (s，1H).對 C2 2 H2 〇 C1N2 03 S 之[M+H]計算值555.0 ;實測值555.3. 化合物293 · 2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基績酸基）苯基比σ定并 [2,3七]吲嗓-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物269之製備中所述之程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.08 (m，2Η) 1.18 (t， J=7.33 Hz? 3H) 1.95-2.05 (m? 2H) 2.55-2.68 (m? 3H) 2.70-2.88 (m? 2H) 3.42 (q5 J=7.33 Hz? 3H) 3.50 (m5 2H) 4.29 (t9 J-6.06 Hz5 2H) 7.13-7.17 (m5 1H) 7.19-7.24 (m，1H) 7.63 (d，J=2.53 Hz, 1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.03 (m，2H) 8·06 (t，J=l.64 Hz，1H) 8.45 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.43 (寬廣 s，1H).對 C26H30ClN3O4S 之[M+H]計算值516.0;實測值 516.3. 125686-3 -442- 200823214 化合物294 ·•二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9Η_ 吡啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯

標題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序合成。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.18 (t，J=7.33 Hz，3H) 1.32 (t，J=7.20 Hz，3H) 2.25-2.34 (m，2H) 3.30 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.42 (q， J=7.33 Hz? 2H) 3.46-3.50 (m? 2H) 3.50-3.57 (m? 2H) 4.25-4.30 (m? 2H) 4.35 (t，J=5.43 Hz，2H) 7.15-7.19 (m，1H) 7.21-7.25 (m，1H) 7.64 (d， J=2.53 Hz，1H) 7.88 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.98-8.04 (m，2H) 8.06 (t，J=1.64 Hz，1H) 8.47 (s5 1H) 12.50 (s，1H)·對 C26H31ClN307PS2[M+HHi· 算值596 ;實測值596.3. 化合物295 : 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）各曱基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-5-基）-N-乙苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。iHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.02 (t，J=7.2 Hz，3H) 2.21-2.24 (m，2H) 2·26 (m，5H) 2.47 (s，3H) 3_32 (q， J=7.2 Hz5 2H) 3.47-3.52 (m, 2H) 4.29 (t? J=5.43 Hz? 2H) 7.05 (d? J=8.08 125686-3 -443 - 200823214

Hz，1H) 7.13 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7·72 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s5 1H) 8.28 (s，1H) 8·55 (d5 J=4.04 Hz，1H) 9.60 (寬廣 s，1H) 11.93 (s，1H);對 C25H3〇N403 S 之[M+H]計算值467.2 ;實測值467.2. 化合物296 ·· 3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）_3_甲基_9沁吡啶并[2,3七] W哚-5-基）-N，N-二甲苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。111]^01(40〇]\4也，0^180-(16)5??1112.21-2.24 (m? 2H) 2.26 (s? 3H) 2.66 (s? 6H) 2.88 (s? 3H) 2.89 (s? 3H) 3.47-3.52 (m，2H) 4.29 (t5 J=5.43 Hz，2H) 7.05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d，J=8.08 Hz， 1H) 7·54 (s，1H) 7·62 (t5 J二7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz，1H) 7.93 (d， J=7,83 Hz，1H) 8.03 (s5 1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz，1H) 9·60 (寬廣 s，1H) 11.93 (s，1H);對 C25H3()N403S 之[M+H]計算值 467.2 ;實測值467.2. 化合物297 : 2-胺基丙酸（s)-3-(3-氣基各(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙酯

標題化合物係利用類似化合物65之製備中所概述之程 125686-3 -444- 200823214 序，製自化合物 291。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) (5 8.36 (s，Ijj) 8.12 (s，1H) 8.08 (m，1H) 7.97 (m，1H) 7.88 (t，J=7.84 Hz, 1H) 7.69 (s，iH) 7.21 (d，J=8.32 Hz，1H) 7.16 (d5 J=8.32 Hz，1H) 4.65 (m，2H) 4.42 (t， J=6.08 Hz，2H) 4.14 (q，J=7.32 Hz，1H) 3.36 (q，J=7.6 Hz，2H) 2.39 (m， 2H) 1.55 (d，J=7.32 Hz，3H) 1.33 (t，J=7.6 Hz，3H).對 C2 5H27C1N3〇5s 之[M+H]計算值516 ;實測值516. 化合物298 : 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3七>?丨哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙醇

合成。4 NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 0·85 (寬廣 s，2H) 0.97-1.20 (m，8Η) 1.23 (s，1Η) 1.86-2.09 (m，2Η) 2.94-3.08 (m，1Η) 3.47 (寬廣 s，2H) 4.30 (寬廣 s，2H) 7.10-7.18 (m，1H) 7.18-7.26 (m，1H) 7.64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93-8.00 (m，1H) 8.06 (s，1H) 8.03 (d5 J=7.83 Hz5 1H) 8.46 (d? J=2.02 Hz, 1H). ESI-MS ： m/z 528.3 (M+H)' 標題化合物係使用類似化合物269之製備中所述之程序化合物299 :二氫磷酸2_((3_(3_氯基-5_(3K環丙基磺醯基）苯基）-9tM定并[2,3仲引哚_8_基氧基）丙基）(乙基）胺基）乙酯 125686-3 -445 - 200823214

N K 0 才不題化合物係使用類似化合物272之製備中所述之程序合成。對C27H3lciN3〇7ps之[Μ+Η]計算值 608.5，實測值 608.3. 化合物300 ·· 1(1(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3•甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）六氫吡啶冬醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。4 NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 3 ppm 0.85 (寬廣 s，2H) 0.97-1.20 (m，8H) 1.23 (s，1H) 1.86-2.09 (m，2H) 2.94-3.08 (m，1H) 3.47 (寬廣 s，2H) 4.30 (寬廣 s，2H) 7.10-7.18 (m，1H) 717.26 (m，1H) 7·64 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.87 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.93-8.00 (m，1H) 8.06 (s，1H) 8·03 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.46 (d，J=2.02 Hz，1H)· ESI-MS ·· m/z 520.1 (M+H)+ · 化合物301 : 8-(3-(lH^米。坐小基）丙氧基）各氯-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-9H-p比唆并[2,3-b]1卜朵 125686-3 -446 - 200823214

標題化合物係以化合物293製備中之副產物單離。1 H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t5 ]=7A5 Hz, 3H) 2.28-2.37 (m? 2H) 3.40 (q，J=7.58 Hz，2H) 4.16 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.46 (t，J=6.95 Hz，2H) 7.06-7.22 (m，3H) 7.40 (寬廣 s，1H) 7.65 (d，J=2.27 Hz，1H) 7.88 (t， J=7.71 Hz，1H) 7.98-8.09 (m，4H) 8_48 (d，J=2.27 Hz，1H) 12.50 (s，1H). 對 C2 5 H2 3 C1N4 〇3 S 之[M+H]計算值 495.0 ;實測值 495.3. 化合物302 : 3^(乙基石黃酸基）-3-埃基-4-(3-破基丙氧基）聯本

125686-3 -447 - 306 200823214

標題化合物302係按照如前文關於化合物ι98所述之方法，經由Mitsunobu反應，使用1-碘基丙醇與197合成。！ η NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.32 (t5 J=7.33 Hz，3H) 2.35 (p，J=6.06 Hz， 2H) 3.17 (q5 J=7.49 Hz5 2H) 3.51 (t5 J=6.57 Hz? 2H) 4.16 (t? J=5.68 Hz5 2H) 6.92 (d，J=8.4 Hz，1H) 7.56 (dd，J二2.4, 8.8 Hz，1H) 7.63 (t，J=8.0 Hz，1H) 7·8〇 (寬廣 d，J=8.1 Hz，1H) 7.86 (寬廣 d，J=8.1 Hz，1H) 8.03-8.05 (m， 2H). 化合物303 : 2-((3-(3，-(乙基磺醯基）-3·碘基聯苯-4-基氧基）丙基）(曱基）胺基）-乙醇

標題化合物係按照如合成化合物269中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.32 (t，J=7.45 Hz，3H) 2.06 (t，J=6.82 Hz，2H) 2·33 (s，3H) 2.60 (t5 J=5.2 Hz，2H) 2.73 (t，J=7.07 Hz， 2H) 3.17 (q，J=7.58 Hz，2H) 3·62 (t，J=5.56 Hz，2H) 4.14 (t，J=6.06 Hz，2H) 6.89 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.55 (dd，J=8.59, 2·27 Hz，1H) 7.63 (t，J=7.83 Hz， 1H) 7_81 (ddd，J=7.83, 1.89, U4 Hz，1H) 7.85 (ddd，J=7.83, 1.77, 1.01 Hz， 125686-3 -448 · 200823214

1H) 8.04 (d，J=2.27 Hz，1H) 8.05 (t，J=1.64 Hz，1H).對 C2〇H27IN04S 之[M+H]計算值504.06 ;實測值504.1. 化合物304: 2-((3-(3-(3-漠基-5-甲基吡啶-2-基胺基>3，-(乙基磺酸基）聯苯-4-基氧基）丙基）(曱基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物265中所述之相同程序合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.15 (td，JN7.33, 1.52 Hz, 3H) 1.95 (t，J=6.57 Hz，2H) 2.21 (s，3H) 2.22 (s，3H) 2.42 (t，J=6.19 Hz， 2H) 2.57 (t，J=6.95 Hz，2H) 3.38 (dd，J=7.45, 1.39 Hz，2H) 3.46 (q，J=6.6 Hz，1H) 4.20 (t，J=5.68 Hz，2H) 4.36 (寬廣 s，1H) 7.18 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.34 (d，J=8.59 Hz，1H) 7.75 (t，J=7.07 Hz，1H) 7.84 (dd，J=7.6, 1.01 Hz， 1H) 7.89 (d，J=11.37 Hz，2H) 7.98 (dd，>7.71，1·14 Hz，1H) 8·08 (s，1H) 8.04 (d，J=1.26 Hz，1H) 8.86 (d，J=1.77 Hz，1H)·對 C26H33BrN304S 之 [M+H]計算值562.13 ;實測值562.2. 化合物305 : 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3帅5丨嗓-8-基氧基）丙基)(曱基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物266中所述之相同程序 125686-3 •449- 200823214 合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.27 (m，5H) 2.89 (d，J二5·05 Hz，3H) 3.15-3.20 (m，2H) 3.41 (q，二7.33 Hz， 2H) 3.44-3.57 (m，2H) 3.80 (t，J=5.31 Hz，2H) 4.31 (t，J=6.1 Hz，2H) 7.09-7.12 (m，1H) 7.14-7.17 (m，1H) 7.56 (d，J=1.52 Hz，1H) 7.86 (t， J=7.71 Hz，1H) 7_99 (dd，J=12.38, 7.83 Hz，1H) 7.99 (dd，J=9.47, 7·71 Hz， 1H) 8.07 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.30 (d，J=2.02 Hz，1H) 9.35 (寬廣 s，1H) 11·99 (s，1H).對C26H32N304S 之[M+H]計算值48Z2;實測值 482.2. 化合物306 : 2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并卩，3七]沔丨哚-8·基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙基石粦酸二-第三-丁酯

標題化合物係按照如合成化合物271中所述之相同程序合成。化合物307 :二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H- 峨唆并[2,3-b]吲哚|基氧基）丙基X甲基）胺基）乙酯二鹽酸鹽

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序 125686-3 -450 - 200823214 合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t，J=7.33 Hz，3H) 2.28 (m5 5H) 2.91 (s，3H) 3.41 (q，J=7.33 Hz，2H) 3.48 (寬廣 m，2H) 3.56 (寬廣 m，2H) 4.27 (ddd，J=7.20, 5.18, 5.05 Hz，2H) 4.32 (t，J=5.43 Hz，2H) 7.10-7.13 (m，1H) 7.15-7.19 (m，1H) 7·59 (d，J=1.77 Hz，1H) 7.86 (t， J=7.83 Hz，1H) 8·01 (t，J=1.52 Hz，1H) 8.08 (t，J=1.77 Hz，1H) 8.30 (d， J=1.77 Hz，1H) 12.18 (寬廣 s，1H)·對 C26H33N307PS 之[M+H]計算值562.2 ;實測值562.2. 化合物308 :二氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-口比σ定并[2,3-b]p?l p朵-8-基氧基）丙基）(甲基）胺基）乙西旨

中，並在室溫下以氧化環己烯（0.57毫升，5.7毫莫耳）處理。將溶液於環境溫度下攪拌48小時，在此段時間内，白色固體沉殿。以醚（5毫升）稀釋反應混合物，並藉過濾回收固體。以醚洗滌，並於真空中乾燥，而得標題化合物，為白色固體（150 毫克，94%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (t， J=7.33 Hz，3H) 2.20-2.29 (m，2H) 2.26 (s，3H) 2·78 (s，3H) 3.25 (寬廣 m，2H) 3.34-3.44 (m，4H) 4.03 (dd，J=13.26, 6·95 Hz，2H) 4·31 (t，J=5.68 Hz，2H) 7.07-7.16 (m，2H) 7.55 (d，J=1.26 Hz，1H) 7.85 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.98 (ddd，J=7.14, 5.62, 1.64 Hz，2H) 8.06-8.11 (m，1H) 8·28 (d，J=2.02 Hz， 125686-3 -451 - 200823214 1H) 12.35 (寬廣 s5 1H).對 C26H33N307PS 之[M+H]計算值 562.2 ; 實測值562.2. 化合物309 : (S)-2-((4-氯基-2-碘基苯氧基）甲基）環氧乙烷 /

OH

PPh3, DIAD，苯 00C至室溫，12h.

b(oh)2 Pd(dba)2, PCy3, Cs2C03,二氧陸圜, 120 °C, 3-5h.

標題化合物309係按照如前文關於化合物198所述之方法，經由Mitsunobu反應，使用（R)-(+)-縮水甘油與4-氯基-2-埃酚合成。1 H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 2.88 (dd，J=2.8, 5·2 Hz， 1H) 2_91 (dd，J=4.8, 5.2 Hz，1H) 3.38-3.41 (m，1H) 4.02 (dd，J二 11.24, 5.18 Hz，1H) 4.30 (dd，J=1U2, 2·78 Hz，1H) 6.77 (d，J=8.84 Hz，1H) 7.27 (dd， J=8.59, 2.53 Hz，1H) 7·76 (d，J=2.53 Hz, 1H).對 C9H9C1I02 之[M+H] 計算值310.9 ;實測值310.9. 化合物310 : (S)-3-溴-N-(5-氯基-2-(環氧乙烷-2-基甲氧基）苯基）-5-甲基p比σ定-2-胺 125686-3 -452 - 200823214

標題化合物係按照如合成化合物265中所述之相同程序合成。4 NMR (4〇〇 MHz，氣仿-d) 5 ppm 2.26 (s，3H) 2·85 (dd， J=4.93, 2.65 Hz，1H) 2.95 (t，J=4.55 Hz，1H) 3.43 (ddd，J=3.85, 3.03, 2.72 Hz，1H) 4·06 (dd，J=l〇.86, 5·56 Hz，1H) 4.35 (dd，J=10.99, 2.91 Hz，1H) 6.79-6.83 (m5 1H) 6.87 (d5 J=2.53 Hz? 1H) 7.63 (d? J=2.02 Hz? 1H) 7.83 (s5 1H) 8.07 (d，J=1.77 Hz，1H) 8_73 (d，J=2.53 Hz，1H).對 q 5 H! 5 BrClN2 02 之[M+H]計算值 368.99 ;實測值 369.2. 化合物311 : (S)-l-(2-(3-溪基-5-甲基吡啶-2-基胺基）-4-氯苯氧基）-3_(二甲胺基）丙-2-醇

於化合物310 (708毫克，1.92毫莫耳）在EtOH (8毫升）中之懸浮液内，添加二甲胺（2.87毫升，5.75毫莫耳，在THF中之 2M溶液），並將所形成之混合物在密封管中，於6(TC下加熱 4小時。於反應完成後，在真空中移除溶劑，並使粗製物質藉急驟式層析純化，提供化合物311 (583毫克，91%)。1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s5 6H) 2.22 (s? 3H) 2.38 (dd? J=12.15 6.57 Hz，1H) 2.47 (d，J=5.81 Hz，1H) 3.94-4.03 (m，2H) 4.08 (dd，J=3.54, 9·6 Hz，1H) 4.94 (d，J=4.29 Hz，1H) 6.95 (dd，J=8.34, 2·27 Hz，1H) 7·05 (d， J=8.59 Hz，1H) 7.91 (d，J=2.02 Hz，1H) 7.94 (s，1H) 8·13 (d，J二2.02 Hz， 1H) 8.57 (d，J=2.78 Hz，1H)·對(：171123冗沉302之[]^+11]計算值 125686-3 -453 - 200823214 414.1 ;實測值 414.2. 化合物312 : (S)-l-(5_氯基-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b]^哚各基氧基）-3-(二曱胺基）丙-2-醇

標題化合物係按照如合成化合物266中所述之相同程序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.22 (s，6H) 2.39 (dd， J=12.25? 5.94 Hz? 1H) 2.48 (s5 3H) 2.55 (dd? J=12.45 6.4 Hz, 1H) 3.96-4.08 (m，2H) 4.15-4.22 (m，1H) 4.88 (寬廣 s，1H) 7.03 (d，J=8.34 Hz，1H) 7.14 (d，J=8.34 Hz，1H) 8.36 (d，J=1.77 Hz，1H) 8.50 (s，1H) 12.12 (s，1H).對 C! 丨 CIN3 〇2 之[M+H]計算值 334.1 ;實測值 334.4. 化合物313 ·· (S>4-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_3_甲基·9Η_吡啶并 [2,3帅5卜呆_8_基氧基）·3仁曱胺基）丙_2_醇

標題化合物係按照如合成化合物27〇中所述之相同程序合成。H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.06-1.1 (m，2H) 1.13-1.18 (m，2H) 2·24 (s，6H) 2.28 (s，3H) 2.45 (m，1H) 2.56 (m，1H) 3.02 (dd， J=12.88, 3·03 Hz，1H) 4.02-4.12 (m，2H) 4.25 (寬廣 d，J=6.06 Hz, 1H) 4.93 (d，J=4.55 Hz，1H) 7.06-7.10 (m，1H) 7.11-7.16 (m，1H) 7.59 (s，1H) 7.84 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.94-8.01 (m，2H) 8.09 (t，J=1.64 Hz, 1H) 8.29 (d， 125686-3 -454 - 200823214 J=2.〇2 Hz，1H) 12·〇2 (S，1H)·對(^玛❹叫^之阶印計算值 480.2 ;實測值 480.1. 化合物314 :二氫磷酸（S)-l-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）_3仁甲胺基）丙基酯 η

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序，以二鹽酸鹽獲得。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.06-U9 l (m，4Η) 2·28 (s，3Η) 2·97 (s，6Η) 3·00 (dd，J=8.84, 3·79 Ηζ，1Η) 3.63 (d， J=13.64 Hz，2H) 3.97 (dd，J=13.64, 9.60 Hz，1H) 4.39 (dd，JM10.4, 3.2 Hz， 1H) 4.53 (dd，J=l〇_4, 4.8 Hz，1H) 4.96 (寬廣 m，1H) 7·09-7.19 (m，2H) 7.58 (s，1H) 7.85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.02 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8·31 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.01 (s，1H).對 c2 6 H3 i N3 〇7 PS 之[M+H]計算值 560.2 ;實測值 560.2. 化合物315 :二氫磷酸環丙基磺醯基）苯基）甲基 -9H4。定并[2,3-bH哚-8·基氧基）_3-(二甲胺基）丙-2-基酯

標題化合物係按照如合成化合物272中所述之相同程序，以二鹽酸鹽獲得。1 H NMR (400 MHz，DMSad6)占 ppm i 〇61 19 125686-3 -455 - 200823214 (m，4H) 2.28 (s，3H) 2.97 (s，6H) 3.00 (dd，J=8.84, 3.79 Ηζ，1Η) 3·63 (d， J=13.64 Hz，2H) 3.97 (dd，J=13.64, 9.60 Hz，1H) 4.39 (dd，J=10.4, 3.2 Hz， 1H) 4·53 (dd，J=10.4, 4·8 Hz，1H) 4.96 (寬廣 m，1H) 7.09-7.19 (m，2H) 7.58 (s，1H) 7.85 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.96 (d，J=7.58 Hz，1H) 8.02 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.08 (s，1H) 8.31 (d，J=1.52 Hz，1H) 12.01 (s5 1H)_ 對 C26H3 丨 N3 07 PS 之[M+H]計算值 560.2 ;實測值 560.2. 化合物316· 3_氯-N-(3-甲基-4-(4-甲基六氫p比p井-i-基）苯基）各((；μ 甲基六氫p比σ定-4-基）甲氧基）-9Η·峨唆并[2,3-b]4卜朵-5-胺

於15宅升螺帽小玻瓶中，添加曱苯（2毫升）中之氣美j ( 織-8-((1-甲基六氫吡啶斗基）甲氧基>9Η_吡啶并[2,3·咖丨哚（π 毫克，〇·168毫莫耳）、3·甲基-4-(4-甲基六氫吡畊-丨_基）苯胺（42 毫克，0.203毫莫耳）、醋酸鈀(Π) (2·〇毫克，〇〇〇8毫莫耳）、黃磷（xantphos) (5.0毫克，0.008毫莫耳）及碳酸鉋（11〇毫克， 0.338毫莫耳）。將反應物於115。(：下攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，過濾，並藉預備之HPLC-MS純化，而得標題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm L00 (d，J=6 32 Hz，1H) 1.19 (d5 J=6.06 Hz，1H)，1.50 (寬廣 s，2H)，2.17 (s，3H)5 2·23 (d，

Hz，1H)，2.72-2.92 (m，6H)，2.92-3.03 (m，2H)，3.03-3.12 (m，2H) 125686-3 -456 - 200823214 3.12 3.28 (m，3H)，3.41-3.60 (m，4H)，4.02 (d，2H)，6.60-6.75 (m，1H)， 6.75-6.84 (m，1H)，6.91 (s，1H)，7.G1-7.G9 (m，1H)，7·88 (寬廣 s，1H)，8.04 (d, J 2.02 Hz, 1H)5 8.38 (d? J=2.27 Hz, 1H)? 12.11 (s? 1H). ESI-MS ： m/z 533.4 (M+H)' 化口物317 · 5_(3_(環丙基績醯基）苯基甲基六氫吡啶-4- 基）甲氧基）·9Η-吡啶并[2,3-b>?丨哚

標題化合物係以化合物286製備中之副產物單離。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.19 (m5 4H)? 1.40 (dd? J=11.875 3.03

Hz，2H)，1.86-1.99 (m，4H)，2.18 (s，3H)，2·83 (d，J=11.87 Hz，2H)，3.01 (dd，J=12.63, 2.78 Hz，1H)，4.08 (d，J=6.57 Hz，2H)，7.04 (dd，J=7.83, 4.80 Hz，1H)，7.06-7.11 (m，1H)，7.12-7.17 (m，1H)，7.71 (dd，J=7.96, 1.39 Hz， 1H)，7.84 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.98 (dd，J=13.26, 7_71 Hz，2H)，8.02-8.07 (m， 1H)，8.42 (dd，J=4.67, 1·39 Hz，1H)，12.20 (s，1H). ESI-MS : m/z 510.3 (M+H)+· 化合物318 : 2-((2-(5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）各甲基_9H-吡啶并 P，3-b]吲哚-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇

125686-3 -457 - 200823214 標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6) d ppm 0.98-1.20 (m，4H)，1.29 (t， J=7.20 Hz，3H)，2.49 (s，3H)，3.31-3.50 (m，4H)，3.62-3.76 (m，2H)，3.80 (t， J=5.05 Hz，2H)，4.54 (d，J=4.04 Hz，2H)，7.08-7.17 (m，1H)，7.22 (t，J=4.04 Hz，1H)，7.61 (d，J=7.58 Hz，1H)，7.82-8.05 (m，2H)，8.10 (d，J=8.84 Hz， 1H)，8.31 (d，J=2.02 Hz，1H)，8.39 (d，J=2.27 Hz，1H)，8.53 (d，J=1.52 Hz， 1H)，9·15 (寬廣 s，ih)，12.09 (s，1H). ESI-MS : m/z 494.4 (M+H)+. 化合物319 : 2-((2-(3-氯基·5·(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3仲?1嗓-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.11 (m，2H)，1.17 (d J=2.59 Hz，2H)，2.89-2.95 (m，1H)，2.99-3.05 (m，4H)，3.04 (s，3H) 3.74-3.80 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)，7.17-7.25 (m，1H)，7·28 (s，1H)，7.69 (d，J=0.19 Hz，1H)，7.82-7.92 (m，1H)，7.96-8.01 (m，1H)，8·04 (d，Μ·45 Hz，1H)，8.07 (dt，J=1.23, 0·58 Hz，1H)，8.50 (dd，J=2.40, 0.13 HZ，1H) 12.35 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 500.2 (M+H)+. 化合物320 : 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9沁吡啶并[2,3_b] 钊哚-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇 125686-3 - 458 - 200823214

標題化合物係以化合物319製備中之副產物單離。 ESI-MS ： m/z 466.3 (M+H)+ 化合物321 : 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基啶并 [2,3卻?卜朵-8-基氧基）乙基）(甲基）胺基）乙醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。咜 NMR (400 MHz，DMS(M6) 5 ppm L02-L12 (m，1H)，U2_ U9 (m，1H)，1.44-1.58 (m，2H)，2.28 (s，3H)，3.03 (s，3H)，3.22-3.28 (m， 2H)，3.29-3.37 (m，2H)，3.75-3.81 (m，2H)，3.80-3.86 (m，2H)，4.53-4.67 (m，1H)，7·14 (d5 J=8.08 Hz，1H)，7.22 (d，J=8.34 Hz，1H)，7.61 (s5 1H)， 7.76 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.86 (t，J=7.71 Hz，1H), 8.00-8.07 (m，1H)，8·08 (t， J=1.77 Hz，1H)，8·31 (d，J=1.52 Hz，1H)，11.98 (s，1H)· ESI-MS : m/z 480.3 (M+H)+. 化合物322 : 1-(2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶冰醇 125686-3 -459- 200823214

α0Η 標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.09 (dd，J=7.83, 2.27 Ηζ， 2H)，U5 (ddd，J=4.99, 2.78, 2·59 Hz，2H)，1.57-1.72 (m，1H)，1.78-1.87 (m，1H)，1.99-2.09 (m，1H)，2·28 (s，3H)，3.02 (dd，J=12.63, 3·03 Hz，1H)， 3.12-3.25 (m，1H)，3·38 (d，J=12.88 Hz，1H)，3.48-3.56 (m，1H)，3.69 (dd， J=14.65, 4.29 Hz，3H)，4.58 (d，J=4.80 Hz，2H)，7.11-7.17 (m，1H)， 7.20-7.25 (m，1H)，7.61 (s，1H)，7.86 (t，J=7.71 Hz，1H)，7.96 (d，J=1.26 Hz，1H)，8·02 (d，J=7.83 Hz，1H)，8.08 (s，1H)，8.30-8.35 (m，1H)，11.99 (d， J=9.09 Hz, 1H). ESI-MS ' m/z 506.4 (M+H)+. 化合物323 : 2-((2-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 P，3-b]吲噪-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.09 (ddd，J=15.92, 7.96, 2.15 Hz，2H)，1· 17 (d，J=5.05 Hz，2H)，1.31 (t，J=7.20 Hz，3H)，3.00 (ddd， J=12.69，9.66，4·93 Hz，1H)，3.31 (寬廣 s，1H)，3.40-3.50 (m，1H)， 125686-3 -460- 200823214 3.61-3.79 (m5 2H)5 3.82 (t5 J-5.05 Hz5 2H)5 4.46 (t5 J=4.80 Hz? 2H)5 4.62 (d? J=4.29 Hz，2H)，6.99 (d，J=8.84 Hz，1H)，7.17-7.26 (m，1H)，7.30 (d，J=8.08 Hz，1H)，7.65-7.78 (m，2H)，7.68-7.70 (m，1H)，7.98 (d，J=7.58 Hz，1H)， 8.05 (d? 1=9.09 Hz, 1H)? 8.45 (d? J=2.53 Hz, 1H), 8.50 (d? J=2.27 Hz? 1H)? 12.38 (s，1H)· ESI-MS : m/z 506.5 (M+H)+. 化合物324 : 2-((2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H—吡啶并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）乙基）(乙基）胺基）乙醇

標題化合物係以化合物323製備中之副產物單離。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03-1.13 (m5 1H)? 1.13-1.20 (m? 2H)5 1.33 (t，3H)，1·46-1·58 (m，1H)，1.59-1.71 (m，1H)，2·90-2·96 (m，1H)，2.96-3.06 (m，1H)，3.16-3.29 (m，1H)，3.31-3.41 (m，1H)，3·42-3·59 (m，1H)， 3.70-3.79 (m，1H)，3.83 (s，2H)，4.46-4.52 (m，1H)，4.56-4.67 (m，2H)， 7.07-7.12 (m，1H)，7.18 (d，Μ)·13 Hz，1H)，7.24 (d，1H)，7.74 (s，1H)，7.87 (d，J=0.44 Hz，1H)，7.97 (寬廣 s，1H)，8.05 (dd，J=2.49, 0.35 Hz，2H)， 8.43-8.49 (m? 1H)? 12.17 (s5 1H). ESI-MS ： m/z 480.4 (M+H)+. 化合物325 ·· l_(2-(3-氯基-5-(3-(環丙基石黃酸基）苯基）-9Ιϋ σ定并 [2,3-bH哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇 125686-3 -461 - 200823214

標題化合物係使用類似化合物293之製備中所述之程序合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 1.01-1.22 (m，4H)，1.84 (m，4H)，2.93-3.09 (m，1H)，3.11-3.32 (m，1H)，3.32-3.44 (m，1H)， 3.44-3.58 (m，1H)，3·58·3·76 (m，2H)，4.60 (d，J=4.55 Hz，2H)，7.20 (d， JN8.08 Hz，1H)，7.26-7.31 (m，1H)，7.63-7.76 (m，2H)，7.88 (t，J=7·% Hz， 2H)5 7.97 (d? J=7.83 Hz, 2H)? 8.05 (d? J=1.26 Hz? 1H)? 8.49 (t? J-2.15 Hz? 1H)，12.36 (d，J=l〇.86 Hz，1H). ESI-MS : m/z 526.4 (M+H)+· 化合物326 : l_(2-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇

標題化合物係以化合物325製備中之副產物單離。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 6 ppm 1.06-1.20 (m，4Η)，1.57-1.74 (m，2Η)， 1.79-2.01 (m，2H)，2.96-3.05 (m，1H)，3.25 (t，J=6.95 Hz，1H)，3.33 (t， J=6.69 Hz，1H)，3.55 (d，J=9.35 Hz，1H)，3.47 (t，J=5.68 Hz，1H)，3.72 (寬廣 s，2H)，4.60 (d5 J=3.79 Hz，2H)，7.03-7.19 (m，2H)，7.20-7.33 (m，1H)， 7.75 (d? J=7.07 Hz? 1H)5 7.86 (t5 J=7.71 Hz? 1H)5 7.97 (d5 J=7.58 Hz? 1H)5 125686-3 -462- 200823214 8.00-8.08 (m，2H)，8.46 (d，J=4_80 Hz，1H)，12.13 (d，J=9.35 Hz 1H) ESI-MS : m/z 494.4 (M+H)' 化合物327 : 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]P?1嗓各基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇

標題化合物係以化合物329製備中之副產物單離。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.58-1.73 (m? 1H)? 1.80-1.90 (m，1H)，1.90-1.99 (m，1H)，1.99-2.10 (m，1H)，2.28 (s，3H)， 3.08-3.29 (m，1H)，3.41 (q，J=7.16 Hz，2H)，3·35-3_46 (m，1H)，3.46-3.61 (m，1H)，3.61-3.76 (m，3H)，4.59 (d，J=4.55 Hz，2H)，7.09-7.17 (m，1H)， 7.18-7.25 (m，1H)，7.57 (s，1H)，7·88 (d，J=7.58 Hz，1H)，7.99 (dd，J=15.16, 7.83 Hz，2H)，8.08 (s，1H)，8.31 (s5 1H)，11.96 (d，J=8.34 Hz，1H). ESI-MS ' m/z 494.4 (M+H)+. 化合物328 : 1-(2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并 [2,34)>51 j -8-基氧基）乙基）六氫吡啶_4_醇

標題化合物係按照如合成化合物270中所述之相同程序 125686-3 -463 - 200823214 合成。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm U7 (t，J=7.33 Hz，3H)， 1.65 (t，J=9.73 Hz，1H)，1.79-1.90 (m，1H)，1.90-2.02 (m，2H)，3.04-3.32 (m，1H)，3.33-3.40 (m，2H)，3.40 (q，J=7.83 Hz，2H)，3.46-3.56 (m，1H)， 3.61-3.76 (m，2H)，4.37-4.45 (m，1H)，4.60 (d，J=4.80 Hz，2H)5 7.02-7.20 (m，2H)，7.66-7.79 (m，2H)，7.86 (t，J=7.83 Hz，1H)，7.92-8.11 (m，3H)， 8.45 (d，J=4.55 Hz，1H)，12.10 (d，JN9.09 Hz，1H). ESI-MS ·· m/z 480.4 (M+H)+ _ 化合物329 : 1-(2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并 [2,3七]吲哚-8-基氧基）乙基）六氫吡啶-4-醇

標題化合物係按照如合成化合物293中所述之相同程序合成。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (t，J=7.45 Hz，3H)， 1.52-1.73 (m5 1H)，1.88-2.01 (m，1H)，3.13-3.29 (m，1H)，3.31-3.45 (m， 3H)，3·51-3·57 (m，3H)，3.60-3.78 (m5 2H)，4.42-4.49 (m，1H)，4.61 (d， J=4.80 Hz，2H)，7.12-7.34 (m，2H)，7.58-7.80 (m，2H)，7.80-7.93 (m，2H)， 7.93-8.11 (m5 2H)，8·48 (t，J=1.77 Hz，1H)，12.33 (d，J=10.61 Hz，1H)· ESI-MS ： m/z 514.3 (M+H)+. 化合物330 · N-壞丙基-3-(8-(3-(二甲胺基）丙氧基）-3-曱基-9H-p比 σ定并[2,3-b]叫嗓-5-基）苯曱醢胺 125686-3 -464- 200823214

A 標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 0.54-0.58 (m，2H) 0.66-0.73 (m，2H) 2.21-2.24 (m，2H) 2.26 (s，3H) 2.85 (m，1H) 2.88 (s，3H) 2·89 (s，3H) 3.47-3.52 (m，2H) 4_29 (t，J=5.43 Hz，2H) 7.05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71

Hz5 1H) 7.72 (d? J=7.58 Hz? 1H) 7.93 (d5 J=7.83 Hz, 1H) 8.03 (s5 1H) 8.28 (s，1H) 8.55 (d5 J二4.04 Hz，1H) 9·60 (寬廣 s5 1H) 11.93 (s，1H);對 C2 7H3 丨 N4 02 之[M+H]計算值 443.2 ;實測值 443.3. 化合物331 : 3-(8-(3-(二曱胺基）丙氧基）·3-甲基-9Η·吡啶并[2,3-b] ⑼哚-5-基）-N-甲苯磺醯胺

標題化合物係使用類似化合物177之製備中所概述之程序，自化合物 191 合成。β NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 2.21-2.24 (m? 2H) 2.26 (s5 3H) 2.47 (s5 3H) 2.88 (s? 3H) 2.89 (s5 3H) 3.47-3.52 (m，2H) 4.29 (t5 J=5.43 Hz，2H) 7.05 (d，J=8.08 Hz，1H) 7.13 (d， J=8.08 Hz，1H) 7·54 (s，1H) 7.62 (t，J=7.71 Hz，1H) 7.72 (d，J=7.58 Hz， 1H) 7.93 (d，J=7.83 Hz，1H) 8.03 (s，1H) 8·28 (s，1H) 8.55 (d，J=4.04 Hz， 1H) 9.60 (寬廣 s，1H) 11.93 (s，1H);對 C24H28N403 S 之[M+H]計算 125686-3 -465 - 200823214

值453.2 ;實測值453 A 化合物332 : 5-(3-(環丙基胺甲醯基）苯基）-3,8-二甲基_Ν·(1·甲基六氫吨啶-4·基）-9Η-吡啶并[2,3-bH哚·7-羧醯胺

標題化合物係使用類似化合物88之製備中所述之程序，自5-氯基-3,8-二甲基甲基六氫吡啶-4-基）-9Η-吡啶并 [2,3-b：H丨哚-7-羧醯胺與3-(環丙基胺甲醯基）苯基二羥基硼烷合成。iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d，J=5.81 Hz，4H) 1.53 (qd，J=11.62, 3.03 Hz，2H) 1.82 (寬廣 s，1H) 1.79 (d，J=5.56 Hz，2H) 1.95 (t，J=10.86 Hz，2H) 2.15 (s，3H) 2.27 (s5 3H) 2.59 (s，3H) 2.74 (寬廣 d，J=10,86 Hz，2H) 3.75 (dt，J=7.33, 3·66 Hz，1H) 6·98 (s，1H) 7.27 (d， J=7.58 Hz，1H) 7.49 (t，J=7.83 Hz，1H) 7.69 (寬廣 s，2H) 7.91 (s，1H) 8.24-8.31 (m，2H) 10.37 (s，1H) 11.92 (寬廣 s，1H)對 C3〇h34N5022 [M+H]計算值496.3.;實測值496.4. 化合物333 : 8_(2·(1Η-味唾-1-基）乙氧基）-5-(3-(乙基續隨基）苯基）各曱基-9H-吡啶并[2,3七>?丨哚

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程 125686-3 -466 - 200823214 序，自化合物 158 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm 1·15 (t，J=7.33 Hz，3H)，2.27 (s，3H)，3.40 (q，J=7.24 Hz，2H)，4.53-4.63 (m， 2H)，4.68-4.79 (m，2H)，7.06-7.16 (m，1H)，7.25 (d，J=8.59 Hz，1H)， 7.69-7.75 (m，1H)，7.75-7.82 (m，2H)，7.82-7.91 (m，1H)，7.92-8.08 (m， 1H)，8·17 (dd，J=13.39, 2.02 Hz，2H)，8.50 (s，1H)，9.16 (s，1H)，12.03 (s， 1H). ESI-MS ： m/z 461.2 (M+H)+. 化合物334 : 8-(2-(lH-咪唑-1-基）乙氧基）-3-氣-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3-b]印哚

標題化合物係使用類似化合物206之製備中所概述之程序，自化合物 219 合成。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d，J=7.49 Ηζ，3Η)，3·37 (q5 J=7.49 Ηζ，2Η)，4·49 (t，J=4.93 Ηζ，2Η)，4·67 ( (t，J=4.80 Hz，2H)，7.00 (d，J=8.84 Hz，1H)，7.16 (d，J=8.59 Hz，1H)，7.38 (dd，J=10.48, 1.89 Hz，1H)，7.59-7.72 (m，1H)，7.66 (dd，J=8.97, 2.65 Hz， 1H)，7.74 (五重峰，J=3.92 Hz，1H)，7·80_7·90 (m，1H)，8.02 (t，J=1.77 Hz，1H)，8·12 (d，J=2.53 Hz，1H)，8.30 (s，1H)，8.41 (d，J=2.27 Hz，1H)， 9.15 (s，1H). ESI-MS ·· m/z 481.2 (M+H)+. 125686-3 -467- 200823214 化合物335-353 9' / 9'

化合物名稱結構 335 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-((lr，4r)-4-羥基環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺 \ τΚΖ}.,όη ΧΧ>Λ 0 336 5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-N-((ls，4s)-4-經基環己基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]"丨哚-7-羧醯胺、人κ 337 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(4-(羥甲基）環己基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]㈤哚-7-羧醯胺 0\\」 Q:，」 ΧΧΜ^0 Η 125686-3 468 - 200823214

化合物名稱結構 338 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(4-(2-羥乙基）環己基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚-7-羧醯胺 N N N Η 339 (5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H-P比啶并[2,3七]啕哚-7-基） (4-(羥甲基）六氫吡啶-1-基）甲酮〇4-/ HO 340 (5-(3-(乙基績醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b；N 哚-7-基）(4-(2-經乙基）六凰i p比°定-1-基）甲酮 V人κ 341 (5-(3-(乙基績S&基）本基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-基）(4-羥基六氫吡啶-1-基）甲酮 4-7 PH N N 342 (5-(3-(乙基磺酸基）苯基）-3,8-二甲基·9Η-吡啶并[2,3-b]^哚-7-基） (2-(^至曱基）四鼠π比洛-1-基）甲酮 oV N N N H 125686-3 -469 - 200823214 化合物名稱結構 343 (5-(3-(乙基磺驢基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-基)(2-(羥甲基）嗎福啉基）甲酮 txR"〇 Ν Η 344 5-(3-(乙基績酸基）苯基）-N-(3_羥丙基）-3,8·二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 嗓-7-魏酸胺 345 (R)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-^ 丁基）_3,8_二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚-7-羧醯胺 V人κ 346 (S)-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥丁基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] p引嗓-7-魏酸胺 4-/ Η 347 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(3-羥基-3-曱基丁基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺 125686-3 - 470 - 200823214 化合物名稱結構 348 (S)-N-(3-(二甲胺基）-2-羥丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺 °\\」 0二S」 τχΡ^ο Η 349 (S)-N-(2-(二甲胺基）-3-羥丙基）-5-(3-(乙基石黃酸基）苯基）-3,8-二甲基_9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-7-羧醯胺备」 Ν κ 350 N-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基續醯基）苯基）-3,8-二甲基 -9H-吡啶并[2,3-b]蚓哚 -7-羧醯胺〇4-^ / Ν Η 351 5-(3-(乙基磺龜基）苯基）-N-(3-((2_羥乙基）(甲基）胺基）丙基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-bH丨哚-7-羧醯胺 V人Κ 352 N-(2-(乙基（2-羥乙基）胺基）乙基）-5-(3-(乙基磺醯基）笨基）-3,8-二曱基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚 -7-羧醯胺 Ν Ν Η 125686-3 -471 - 200823214 化合物名稱結構 5-(3-(乙基磺醯基）苯 ° V — —— o^s—7 基）-Ν_(2·((2.乙基）(甲 /Κ /〇h 353 基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]4丨哚-7-羧醯胺 Η 化合物335-353可按下述製備。將粗製5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚冬羧酸（化合物87 ;例如 124.3克，0.244莫耳）與NMP —起加熱，而得稀漿液（例如，將1.0升NMP加熱至7(TC，歷經39分鐘）。移除熱，並使混合物冷卻（例如至16。(：，藉助於冷水浴）。分次添加適當胺（2〇當ΐ )，接著為HBTU (92·6克，1.0當量），歷經約26分鐘。歷經隨後之2.5小時後，可添加另外之册见（例如4 7與4 65 克），並將混合物授拌（例如過夜），直到反應進行至完成為止（例如>99%轉化率，如藉HPLC分析所指示）。然後，過濾混合物（例如經過矽藻土浸潰墊，將其以ΝΜΡ (27與％克）沖洗兩次）。於濾液中，添加ΚΟΗ (27.7克，1.7當量，於85%下，以理論5-(3-(乙基磺醯基）苯基）·3芥二甲基_9Η-吡啶并阳仲弓丨木-7-緩酸為基準）在水（25〇毫升）中之溶液，而得具有η .? 之溶液。於固體開始形成（例如約15分鐘）後，添加水（5〇〇毛升）（例如歷經30分鐘，在28-29 C下）。在室溫下約3小時後精過’慮移除固體’並將濕濾餅以水（例如1150毫升，以數份）沖洗，並在真空烘箱（45_55。〇中乾燥，而得所要之產物。HPLC分析可用以顯示純度（AUC，於215毫微米下）。 125686-3 -472- 200823214 根據本發明之化合物亦可被製成藥學上可接受之鹽。此外，對於上述之鹽，本發明化合物之鹽可使用例如下述酸類形成：苯甲酸、反丁烯二酸、HBr、HC1、馬尿酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、MSA、磷酸、p_TSA、琥珀酸、硫酸、酒石酸等。上述酸類之鹽可藉由添加〇·5至2 〇當量之適當酸，以多種溶劑（譬如 MeCN、EtOH、MeOH、DMA、THF、 AcOH等，或其混合物）之任一種，在約與乃。〇間之溫度下製成。例如，5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-bH哚-7-羧醯胺（化合物113)之單HC1 鹽係按下述製成。於5-(3-(乙基磺醯基）苯基）_3,8_二甲基_N_(1_ 甲基六氫吡啶-4-基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺（2·ΐ〇5克）在MeOH (20毫升）中之溶液内，添加4.38毫升in HC1水溶液。將混合物於25°C下攪拌15-30分鐘。移除溶劑至接近乾涸，並過濾所形成之白色固體，及乾燥，提供2·23克標題化合物。下列化合物之單HC1鹽亦使用類似程序製成： 5-(3-(乙基績醯基）苯基）各甲基各((1_甲基六氫吡啶冰基）甲氧基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚（化合物177與18习； 3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基>8_((1_甲基六氫吡啶基）曱氧基）-9Η·吡啶并[2,3七]啕哚（化合物2〇〇); 3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）各甲基·9Η-吡啶并[2,3帅?丨嗓-8_ 基氧基）-Ν，Ν-一甲基丙小胺（化合物2Q6); 3-(3-氣基-5-(3-(乙基績酿基）苯基）-9Η·吡啶并[2,3帅?丨噪各基氧基）-Ν，Ν-一甲基丙]_胺（化合物220);及 125686-3 -473 - 200823214 N-環丙基-3-(3•甲基-8-((1-甲基六氫吡啶4-基）甲氧基）-9H-峨ϋ定并[2,3-b]H卜朵-5-基）苯甲酿胺（化合物178)。除了前述以外，上述反應圖式及其變型可用以製備下列化合物： Q:戶J r0H kN^N Ο" (1-(3-(5-(3-(乙基績S篮基）苯基）-3-甲基-9Η-ρ比 σ定并[2,3-b]p?l 嗓-8-基氧基）丙基）-111-17米唾-4_ 基）甲醇 o=s j ΤΤΜ^ Ν Η 0 一氮填酸（1-(3-(5-(3-(乙基績酸基）苯基）-3-甲基-犯-叶匕σ定并[2,3-b]H| 哚-8-基氧基）丙基）-1Η-咪唑冬基）甲醋 o:s j ?V J o-s-7 N fj 0 8-(3-(4H，-l，2,4-三唑斗基）丙氧基）-5-(3-(乙基績醯基）苯基)-3_ 甲基-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚 N K ° 8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基）-5-(3-(乙基續酿基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 '、」〇:，」 C) r0H clT^CM kN K 〇 (1-(3-(3-氯基-5-(3-(乙基石黃酉ι 基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]P弓丨嗓-8-基氧基）丙基）-1Η-味唾-4-基）甲醇〇:戸」〇 r°-r〇H ί °h N K 0 二氫磷酸（1-(3-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基σ定弁[2,3-b]p弓丨哚-8-基氧基）丙基）·1Η·咪唑-4-基）甲酯 % 125686-3 -474- 200823214

8-(3-(4Η，-1，2,4-三唾冰基）丙氧 $ )-3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）吡啶并[2,3七]沔丨哚

8-(3-(1Η-1，2,3-三唑小基）丙氧基>3-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七]啕哚

OH 二氫磷酸（1-(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9Η·ρ比口定并[2,3-b] 喇哚-8-基氧基）丙基）·ιη-咪唑I 基）甲酯

0(3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯 ^ )各甲基-9H-吡啶并[2,3-bH 嗓-8-基氧基）丙基）-1H•咪唑冰基）甲醇

8^(411，2,4_三唑斗基）丙氧 ^ 環丙基磺醯基）苯

暴甲基、9H-吡啶并[2,3钟弓丨哚 8-(3-(1Η-1，2,3-三嗤-1-基）丙氧基）_5<3-(環丙基磺醯基）苯基>3· 甲基-9Η-吡啶并[2,3-b]吲哚 125686-3 -475 - 200823214

Cl

13*i3-氣基_5_(3-(環丙基石黃酿基）笨基）-9H-P比咬并「2 3七1吲哚-8-基氧基）丙基乂讯咪唑冰 _ 基）甲醇二氫磷酸（1-(3-(3-氯基i(3-(環丙基石只S&基）苯基）-9H-p比σ定并[2 3七] p弓丨嗓-8-基氧基）丙基）-lH-咪n坐冰基）甲酯

N K 〇 8-(3_(4Η，-1，2,4-三嗤冰基）丙氧基）各氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9Ηπ比咬并[2,3七] p引噪 8-(3-(1Η-1，2,3-三 4 -1-基）丙氧基）_3-氯基-5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚

2-((2,2-二氟乙基）(3-(5-(3-(乙基石頁酿基）本基）-3-曱基-9H-外匕啶并[2,3-bH哚-8-基氧基）丙基）胺基）乙醇二氫磷酸2-((2,2-二氟乙基） (3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基 -9H-吡啶并[2,3七]吲哚各基氧基）丙基）胺基）乙酯 125686-3 -476- 200823214 9\ / 0 / o=s—/ 〇:戶」 2-((3-(3-氟基-5-(3-(乙基石黃酉盘基）苯基）-9Η-ρ比咬并[2,3-b]p?丨哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇㈣ ο γι ^ / \ \ Χ-0-Ρ-0Η 6h N κ 0 二氫磷酸2_((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH 哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯〇^s-〇〇y-<] 2-((3-(5-(3-(環丙基績醢基）苯基）各曱基-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇 cf2h 只、A /\ \ fO-p-OH - Ν Μ 0 二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯 Λ2η C，T^M _^^〇H 2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-p比唆并[2,3-b]啕嗓-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙醇 Μλ rc- ^ 喊少-Γ: N Η 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9Η-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2-二氟乙基）胺基）乙酯 125686-3 -477- 200823214 各」 n==K ?、/ o-s-7 2-((3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]4丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇士 / K 0 ^氫磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺醯基） $基）_3_甲基-9H-吡啶并[2,3七]啕噪-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯各」 Μ o^s--7 /=( Η 2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇 j’士 h Ν κ ° 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚各基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙酯 2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并[2,3_b>?丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2_三氟乙基）胺基）乙醇、八广、 \ Χ~0~Ρ-〇Η ώΗ Ν Κ 〇二氮鱗酸2-((3-(5-(3-(環丙基石黃酿基）苯基）各甲基·9Η-吡啶并[2,3七] 吲哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2·三氟乙基）胺基）乙酯 125686-3 -478- 200823214

2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3七>?丨嗓-8-基氧基）丙基）(2,2,2-三氟乙基）胺基）乙醇 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基績醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并p，3-b] 吲哚-8-基氧基）丙基）胺基）-2,2-二氟乙醇二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-8-基氧基）丙基）(2,2,2_三^乙基）胺基）乙酉旨

二氫鱗酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3七Η哚各基氧基）丙基）胺基）-2,2-二氟乙酯

2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]啕哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇

〇 II χ-0-ρ-Ο ΟΗ Η 二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]啕 /哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）·2,2-二氟乙酯 125686-3 -479 - 200823214 基）-2,2-二氟乙醇 -------

2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH 哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙醇

二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）各甲基-9H-吡啶并[2,3七] 吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二敗乙酯 j-((3-(5e(3K環丙基磺醯基）苯基）各甲基姻4咬并[2,3七]吲嗓-8-基氧基）丙基）(乙基）胺〇 /-0-Ρ-0Η 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）丙基）(乙基）胺基）-2,2-二氟乙酯 (

二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并 [2,3-bH哚-8-基氧基）-1，1_二氟丙基）胺基）乙酯 2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 丨嗓-8-基乳基）-l，l-二亂丙基）胺基）乙醇 125686-3 -480 - 200823214

2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基石黃酿基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]^ 嗓-8-基氧基）-1,1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇

Ο-ρ-ΟΗ ΟΗ 二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚-8-基氧基二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯

二氫磷酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）-l，l-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯 2-((3-(5-(3-(環丙基績醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲嗓-8-基氧基）-1，1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇

2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基石黃酸基）苯基）-9H-吡啶并[2,3七]j 嗓-8-基氧基）-1，1-二氣丙基）(乙基）胺基）乙醇二氫磷酸2-((3-(3-氣基-5-(3-(環丙基石頁ii&基）苯基）-9Η-々1ι σ定并[2,3七1 吲哚-8-基氧基）-1,1-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酯 125686-3 481 . 200823214 〇 / o=s—^ °、\」〇=戸」 N-^H H F’ F 2-(乙基（3-(5-(3_(乙基磺醯基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并p，3-b] 卜朵-8-基氧基）·3,3-二氟丙基）胺基）乙醇二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基>3-甲基-9H-吡啶并 P，3-b：N哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）胺基）乙醋 Q、\」 c^s-7 rz^^\ 〇 / ciTYm C ,, / Λ \ /—〇一 Ρ-〇Η 2-((3-(3-氣基-5-(3-(乙基績酸基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-bH 哚各基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇二氫磷酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-9H-吡啶并[2,3-b]W 哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酉旨 As_< kN 入 jj ο-f H F 2-((3-(5-(3-(環丙基石黃酸基）苯基）-3-甲基-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇 Ν Κ 一鼠填酸2-((3-(5-(3-(環丙基磺酿基）苯基）各甲基_9Η·吡啶并[2,3-b] 吲哚-8-基氧基）·3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙酷 125686-3 -482- 200823214 N Of 2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）_9H-吡啶并[2,3-bH 哚-8-基氧基）-3,3-二氟丙基）(乙基）胺基）乙醇〇7s-<l N K 〇/f 一氫鱗酸2-((3-(3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基>9H-吡啶并[2,3_b] β哚-8-基氧基）_3,3_二氟丙基^乙基）胺基）乙酯 Η 5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）_8-曱基-N-(l-甲基六氫p比唆_4_ 基）-9H-吡啶并[2,3七]吲哚-7-羧醯胺 oV Η 5-(3-(乙基磺酷基）苯基）各氟基冬甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）_ 9Hw比啶并[2,3七]啕哚_7_羧醯胺 oV 丨、Η 3-氯基-5-(3-(乙基石黃醯基）苯基）-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶冰基）-9Η·吡啶并[2,3七]啕哚 -7-羧醯胺 9,. Η 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）_8_曱基也(1_曱基六氫吡啶_4·基ΜΗ-吡 σ定并[2,3_b]4哚-7-羧醯胺 125686-3 -483 - 200823214 Η 5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-3-氟基-8-甲基·Ν-(1-甲基六氫吡啶冰基）-9Η-吡啶并[2,3-b]啕哚-7-羧醯胺 9' Η 3-氯基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-8-甲基-N-(l-甲基六氫吡啶-4_基）-9H-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺厂Λ 厂OH \^v HN—( Η 5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(l-(2-|^i乙基）六鼠p比σ定 -4-基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并 [2,3-b]啕哚_7_羧醯胺 ~\ /~〇-P-〇H oh Η 二氫磷酸2-(4-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶小基）乙醋 /—\ /~°H Η 3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(l-(2-羥乙基）六氫吡啶 -4-基）-8-甲基-9H-吡啶并[2,3七] ^丨哚-7-羧醯胺 A」 0, ^ Cl 七N 〇H Η 二氫磷酸2-(4-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-曱基-9H-吡啶并 [2,3-b]口弓j嗓-7邊酿胺基）六氫p比口定 -1-基）乙酉旨 125686-3 484- 200823214

5-(3_(環丙基磺醯基）苯基）-Ν-(1-(2-羥乙基）六氫吡啶 -4-基）_3,8_二曱基-9Η-吡啶并 [2,3-b]吲哚_7_羧醯胺

二氫磷酸2-(4-(5-(3-(環丙基磺酹基）苯基）_3,8-二甲基_9H-吡。定^ [2,3-bH哚-7-羧醯胺基）六氫吨σ定 -1-基）乙酉旨

3-氯基-5-(3-(環丙基石黃醯基）苯基）-Ν-(1_(2-經乙基）六氫峨咬-4-基）各甲基-9H·^比咬并 [2,3-b]吲噪-7-羧醯胺二氫磷酸2-(4-(3-氯基-5-(3-(環丙基石頁驗基）苯基）-8-甲基-9H-P比σ定并[2,3-bH哚-7-羧醯胺基）六氫吡啶-1-基）乙酯

5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基唆并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺二氫磷酸2-((2-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 糾哚-7-羧醯胺基）乙基）(曱基）胺基）乙酯 125686-3 -485 - 200823214

丨-氣基-5-(3-(乙基石黃酸·基）苯基）-N-(2-((2-羥乙基）(甲基）胺基）乙基）-8-甲基-9Η-ρ比咬弁 P，3七丨哚·7-羧醯胺

二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-8-甲基-9H-吡啶并 [2,3七]啕哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯

5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）·Ν-(2-((2-經乙基）(甲基）胺基）乙基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,3七]啕哚-7-羧醯胺

-—氮填酸2-((2-(5-(3-(環丙基績酸基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并 [2,3-b]吲哚-7-羧醯胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯

3-氣基-5-(3-(環丙基磺醯基）苯基）-N-(2-((2-經乙基）(甲基）胺基）乙基）-8-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]K卜朵-7-魏醯胺

二氫磷酸2-((2-(3-氯基-5_(3·(環丙基，醯基）苯基）冬甲基比唆并[2,3-b]4卜朵_7_缓酿胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酯 125686-3 -486- 200823214 Η Ν-(3-(乙基（2-羥乙基）胺基）丙基）-5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9Η-Ϊ7比π定弁 [2,3-b]i卜朵-7-綾酸胺 / Μ Ν' i? / ^-o-p-oh HN-^ 〇H H 二氫磷酸2-(乙基（3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二曱基-9H-吡啶并 P，3-b]沔丨哚-7-羧醯胺基）丙基）胺基）乙酯〇為-/ \ Η 5-(3-(乙基磺酸基）苯基）·Ν-(3-((2-羥乙基）(甲基）胺基）丙基）-3,8-二甲基-9Η-吡啶并[2,34]吲哚_7_羧醯胺 o-s—/ /^\ N—V Μ ^/ X-〇-p.〇H 一hn-^ oh N N ,N H 二氫磷酸2_((3-(5-(3-(乙基磺醯基）苯基）-3,8-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 啕哚-7-羧醯胺基）丙基）(甲基）胺基）乙酯化合物88之非晶質形式之特徵鐾定化合物88之非晶質形式係藉xrpd與離子層析作特徵鑒定。 1· X_射線粉末繞射（XRPD) X-射線粉末繞射（XRPD)分析係使用shimadzu XRD-6000繞射計進行。即時數據係使用Cu_K〇;輻射，在大約3。20下，於 2 /分鐘之掃描速率下，以〇〇4。之步階大小開始，進行收集。管件電壓與安培度係個別被設定為4〇 kv與4〇 mA。圖樣係從2.5顯示至45。20。製備試樣供分析，其方式是將其放置在Si零回復超微量試樣保持器上。 125686-3 -487 - 200823214 化合物88之非晶質形式之所形成XRPD光譜，係顯示未具有可辨識吸收峰之擴散光暈，其係確認該物質為非晶質。 2·離子層析（1C) 離子層析（1C)係使用Dionex DX600離子層析儀，使用Dionex IonPac AS17, 250x4 毫米管柱與 Dionex IonPac AS17, 50x4 毫米防護管柱進行。柱溫為35±2t。偵測器係以壓抑導電率模式，使用Dionex ASRS Ultra 4毫米壓抑器與壓抑器電流220 mA操作。流動相A為純水，而流動相B為氫氧化鉀（KOH)，其係使用溶離劑發生器傳輸。使用1.5毫升/分鐘之流率與10微升之注射體積。使用下列梯度液條件：時間（分鐘）流動相A KOH之濃度（mM) 0.0 100% 5 3.0 100% 5 10.0 100% 15 20.0 100% 60 20.1 100% 5 30.0 100% 5 化合物88之非晶質形式之1C分析顯示7.6重量％ CT存在，其係為1.0重量％高於對單-HC1鹽所預期者。生物學測試化合物作為蛋白質激酶抑制劑之活性可在活體外、活體内或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定經活化蛋白質激酶之無論是磷醯化作用活性或ATPase活性之抑制之檢測。替代之活體外檢測係定量抑制劑結合至蛋白質激酶之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前將抑制劑進行放射性 125686-3 -488 - 200823214 標識，單離抑制劑/蛋白質激酶複合物，及測定經結合之放射性標識量，進行度量。或者，抑制劑結合可藉由操作競爭實驗而測得，其中係將新穎抑制劑與經結合至已知放射配位體之蛋白質激酶一起培養。 Α· AIK抑制之測定化合物相對於極光體B/INCENP之抑制性質可藉由直接螢光極化偵測方法（FP)，使用Greiner小體積黑色384-井-板格式，在下述反應條件下測定：50 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2，10 mM NaCl，1 mM DTT，0.01% Brij35，5FAM-GRTGRRNSI-NH2 (由 Anaspec 提供），5% DMSO，10 //M ATP 及 0.8 nM 極光體 B/INCENP。反應產物之偵測係藉由添加漸進IMAP結合試劑 (分子裝置公司）進行。反應產物可藉由FP，使用Analyst HT 板讀取器（分子裝置公司），以激發波長在485毫微米下與發射在530毫微米下，並使用螢光素505分色鏡定量地測定。檢測反應可按下述引發：將2微升（3x) 300 nM F1-肽/30 //M ATP添加至板之各井中，接著添加含有15% DMSO之2微升 (3x)抑制劑（2倍連續稀釋液，對各抑制劑提供11個數據點）。可添加兩微升（3χ) 2.4 nM極光體B/INCENP溶液，以引發反應（關於極光體B/INCENP之最後酵素濃度為0.8 nM)。然後，可將反應混合物在室溫下培養45分鐘，並使反應淬滅，及藉由添加20微升1對400稀釋之漸進IMAP結合試劑在lx 專賣漸進IMAP結合緩衝劑A中發展。所形成反應混合物之螢光極化讀數可在室溫下，於60-分鐘培養後度量。 IC5 〇值可藉由化合物濃度與螢光極化值之非線性曲線吻 125686-3 -489 - 200823214 合至標準ic5〇方程式計算而得。作為關於此項檢測之參考點，星形孢素顯示IC5〇<10 nM。本發明之選擇化合物抵抗AIK B之IC5〇值係示於表1中。表1 :舉例化合物抵抗AIK B之IC50 化合物 ICso(nM) 5 >11 15 <5 18 6-10 40 <5 41 6-10 51 6-10 52 6-10 54 6- 10 55 <5 62 <5 72 <5 88 6-10 90 6-10 95 >11 100 <5 101 <5 105 >11 112 >11 113 6- 10 114 >11 117 >11 120 6-10 128 <5 140 <5 125686-3 -490- 200823214 142 6-10 153 >11 154 6-10 157 <5 158 <5 163 >11 170 <5 171 6-10 173 >11 177 6-10 178 >11 179 6-10 182 6-10 185 <5 194 <5 195 >11 200 <5 201 <5 206 <5 217 <5 220 <5 231 <5 232 6-10 270 <5 271 <5 272 6-10 285 6-10 286 6-10 295 6-10 299 <5 308 <5 125686-3 -491 - 200823214 313 <5 314 <5 315 <5 Β· c-KIT抑制之測定化合物相對於c-Kit之抑制性質可藉由時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)方法，使用小體積黑色384-井-板（Greiner)格式，在下述反應條件下測定：50 mM Hepes，pH 7.3, 10 mM MgC12, 10 mM NaCl，1 mM DTT，0.01% Brij35，250 nM 生物素 -EGPWLEEEEEAYGWMDF 肽（由 SYNPEP 提供），5% DMSO，lOOuM ATP。反應產物之偵測可藉由添加鏈黴胺基酸-APC (Prozyme) 與Eu-抗-構酸酷胺酸抗體（Perkin Elmer)進行。反應產物可藉由 TR-FRET讀取，使用Analyst HT板讀取器（分子裝置公司），以激發波長在330毫微米下與發射在615毫微米（銪）下，相較於330毫微米激發（銪）與發射665毫微米（APC)，並使用銪400 分色鏡定量地測定。檢測反應可按下述引發：將4微升（2.5x) 625 nM生物素-肽 /250 //Μ ATP添加至板之各井中，接著添加含有25% DMSO之 2微升（5x)抑制劑（2.5倍連續稀釋液，對各抑制劑提供11個數據點）。可添加4微升（2.5x) c-Kit溶液，以引發反應（關於C-Kit 之最後酵素濃度為〇·13 nM)。然後，可將反應混合物在室溫下培養30分鐘，並使反應淬滅，及藉由添加1〇微升（2χ) 3.2 nM Eu-抗體與25毫微米鏈黴胺基酸-APC在50 mM Hepes，pH 7.3, 30 mM EDTA，0.1% Triton X-100緩衝劑中發展。所形成反應混合物之TR-FRET讀數可於60-分鐘培養後，在室溫下，於Analyst 125686-3 -492 - 200823214 HT上度量。 iQo值可藉由化人你、曲— “入物虞度與比例計Eu : APC值之非後村油線吻合至標準IC5 〇方程之非線！生曲參考點，星來气#异而仔。作為關於此項檢測之生形孢素顯示ic50<5nM。已使用下列縮寫： ATP 腺苷三磷酸酶 BSA 牛血清白蛋白 EDTA 乙二胺四醋酸 GSK3 糖原合成酶激酶 MOPS 嗎福琳丙统石黃酸 SPA 閃爍親近檢測熟諸此藝者將顯W見的是，各種修正與變型可在本發明之化合物、組合物、套件及方法中，於未偏離本發明: 精神或範圍下施行。因此，本發明係意欲涵蓋本發明 f與變型，條件是其係在隨輯附請求項及其等效事物二範圍内。【圖式簡單說明】圖1為化合物88之非晶質形式之特徵性光罐 125686-3.doc 493 -

Claims

200823214 十、申請專利範圍： 1· 一種包含下式之化合物：

或其多晶型物、溶劑合物匕合刎口物、酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物。 2. 如請求項！之化合物，其中化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽酸鹽、三氟醋酸鹽、甲笨績酸鹽、苯續酸鹽、甲院石黃酸鹽、琥拍酸鹽、酒石酸鹽、棒樣酸鹽、反丁稀二酸鹽、琉酸鹽、填酸鹽、苯甲酸鹽、雙-氯化氫鹽、雙-三氟醋酸鹽、甲笨磺酸鹽鹽、半反丁稀二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬尿酸鹽及氫溴酸鹽。 3. 如請求们之化合物，其中化合物係呈鹽之形式，選自包括鹽酸鹽、甲苯確酸鹽、半反丁稀二酸鹽及馬尿酸鹽。 5·如請求項4之化合物 6·如請求項1之化合物形式。 7·如請求項6之化合物成。 8· 種方法，其包括：使包含下式之化合物 4. 如明未項丨之化合物，其中化合物係呈鹽酸鹽之形式。其中鹽酸鹽係在乙腈中形成。其中化合物係呈半其中半反丁烯二酸鹽係在曱醇中形 125686-3 200823214 與包含下式之化合物 cf3 在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反鹿

Ν〇2 物使第一種反應產物與包含下式之化合 S02Et 在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反廡 S02Et

CF3 N〇2 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物

在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第三種反應產物 02Et

CF3 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

COOH :及使弟五種反應產物與包含下式之化合物 125686-3 200823214 在會形戍包含 XT 下式之第六種反應產物之條件下

反應其中 Gi，g2，g3，g‘ 9·如請求項8之 10·如請求項8之，g4及g5各獨立為脫離基。之方法，其中Gi為鹵基。之方法，其中G2g鹵基。如請求項8之方法，其中G3為鹵基。 12·如請求項8之方法，其中&為鹵基。 13·如請求項8之方法，其中G5為-B(OH)2。 14. 一種方法，其包括：使包含下式之化合物

與包含下式之化合物

在會形成包含下式之第一種反應產物之條件下反應

使第/種反應產物與包含下式之化合物在會形成包含下式之第二種反應產物之條件下反應 125686-3 200823214

cf3 在會形成包含下式之第三種反應產物之條件下處理第二種反應產物

cf3 在會形成包含下式之第四種反應產物之條件下處理第種反應產物

CF3 在會形成包含下式之第五種反應產物之條件下處理第四種反應產物

COOH :及使第五種反應產物與包含下式之化合物 XT 在會形成包含下式之第種反應產物之條件下反應

15.—種化合物，其包含下式

cf3 125686-3 200823214 其中 g2為脫離基。 16. —種化合物，其包含下式

CF, NH2 其中 G2為脫離基。 17. 種化合物，其包含下式

18.—種化合物，其包含下式

19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物，作為活性成份。 20. 如請求項19之醫藥組合物，其中組合物為適合供口服投藥之固體配方。 21. 如請求項19之醫藥組合物，其中組合物為片劑。 22. 如請求項19之醫藥組合物，其中組合物為適合供口服投藥之液體配方。 23. 如請求項19之醫藥組合物，其中組合物為適合供非經腸投藥之液體配方。 24. 如請求項19之醫藥組合物，其中組合物係適合藉由以下途 125686-3 200823214 徑投藥，選自包括以經口方式、非經腸方、腹膜腔内方式、靜脈内方式、動脈内方式、經皮方式、舌下方式、肌内方式、直腸方式、經面頰方式、鼻内方式、微脂粒方式、經由吸入、陰道方式、眼内方式、經由局部傳輸、皮下方式、脂肪内方式、關節内方及鞘内方式。 25· —種套件，其包含：如晴求項1之化合物；與祝明書，其包含一或多種資訊形式，選自包括指示該化合物欲被投予之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥資訊及關於如何投予該化合物之指示。 26· —種製造物件，其包含：如請求項1之化合物；與包裝材料。 27. —種治療方法，其包括：對病患投予如請求項1之化合物。【 28· —種抑制激酶之方法，其包括：

31· —種抑制激酶之方法，其包括. 其包括：其中激為極光體激酶。其中極光體激酶為極光體-B激酶。造成如請求項1之化合物存在於病制激酶。患中，以在活體内抑 32· —種抑制激酶之方法，其包括：對病患投予第一種化合物，其係在活體内被轉化成第 125686-3 200823214 一種化合物，其中二第二種化合广物會在活體内抑制激酶，該口物為如凊求項丨之化合物。 33· —種預防或治療激酶具力長A病理學及/或徵候學之、、$ 泣之:疾病狀態之方法，此方法包括： … 4成如請求項1之化合效量存在於病患中。 · Μ病狀態之治療上有性、防或/ϋ療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活性之疾病狀態之方法，此方法包括：予之活對病患投予第一種化合物，i 諸电 /、係於活體内被轉化成如、之第二種化合物，J:中箆—插#人％ > 痛壯〜 /、中弟一種化合物係以對該疾 —恶之治療上有效量存在於病患中。 =預防或治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活之疾病狀態之方法，此方法包括：能ΓΓ如請求項1之化合物’其中化合物係以對該疾病狀心之治療上有效量存在於病患中。 6·種治療癌症之方法，其包括對有需要之哺乳動物 37::療上有效量之如請求項〗之化合物。 # 2項31之方法’其中癌症係選自包括鱗狀細胞癌、星 ^胞瘤、卡波西氏肉冑、神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺 =膀耽癌、頭部與頸部癌、！色素瘤、印巢癌、前列腺癌礼癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、生殖 2尿癌症、胃腸癌、f狀腺癌及皮膚癌。苴種冶療發炎、炎性腸疾病、牛皮癬或移植排斥之方法， /、對有茜要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如 125686-3 200823214 請求項1之化合物。 39. -種預防或治療肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、〇_氏徵候蘿、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痺、触氏病、说鳴n_piek氏病、中風、頭部損傷及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情 f病症、抑鬱、精神分裂症、認知病症、毛髮掉落及避孕樂療法之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項1之化合物。 4〇· -種預防或治療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關聯之認知力衰退、認知力減弱而無療呆症、溫和認知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知力減弱及雄法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動= 人類，投予治療上有效量之如請求項丨之化合物。 41. -種預防或治療癡呆症相關之疾病、阿耳滋海默氏病及與 \ 激酶有關聯症狀之方法，其包括對需要此種預防及/或^ 療之哺乳動物’包括人類’投予治療上有效量之如請求項 1之化合物。 42. 如請求項36之方法中癡呆症相關之疾病係選自包括額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型、0職之巴金生癡呆症複徵、 HIV癡呆症、與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、預癡呆狀態、血管癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症、額骨與顳骨癡呆症及拳擊手癡呆症。 43. -種治療關節炎之方法’其包括對有需要之哺乳動物物種 125686-3 200823214 44. 投予治療上有效量之如請求項j 一種組合物，其包含·· 具有下式之化合物之化合物〇

• HCI 或其多晶型物、溶劑合物筚與卜叮拔〃知、互變異構物、對掌異構物、耒予上可接受之鹽或前體藥以#曰+ γ + , /、中至夕一部份化合物係 Μ #日日貝形式存在，其特 ^ 吁倣為包括下列一或多種之物理性貝· 之溶液凍乾而形 ⑻可經由使化合物113在ACN與水中成； (b) 具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 (c) 使用離子層析，顯示有7·6重量％ cr存在。 45·如請求項44之組合物，其中在〇1%與99%間之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 46. 如凊求項44之組合物，其中大於5%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 47. 如請求項44之組合物，其中大於1〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 48. 如請求項44之組合物，其中大於5〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 49·如請求項44之組合物，其中大於75%之化合物（重量比）係 125686-3 200823214 以非晶質形式存在於組合物中。 50. 如請求項44之組合物，其中大於9〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 51. 如凊求項44之組合物，其中大於99%之化合物（重量比η系以非晶質形式存在於組合物中。 52·如請求項44之組合物，其中大於99%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。，53· —種醫藥組合物，其包含：具有下式之化合物

酯、互變異構物、對掌異構物、藥學上可接受之鹽或前體藥物，至少一部份化合物係以非曰曰貝形式存在，其特徵為包括下列一或多種之物理性質： ⑻可經由使化合物113在ACN與水中之溶液凍乾而形㈨具有XRPD光譜，其特徵為未具有可辨識吸收峰之擴散光暈；及/或 5 (C)使用離子層析，顯示有7.6重量％ Cr存在。 54.如請求項53之醫藥組合物，其中在〇1%與1〇〇%間 (重量比X糸以非晶皙形.4六+ Λ A . 其中在0.1%與100〇/〇間之化合物 )係以非晶質形式存在於組合物 P在於組合物中。

比）係以非晶質形式存在於組合物合物（重量組合物中。 ^5686-3 -10- 200823214 5 6 士口言奎 $ • 永項53之醫藥組合物，其中大於1%之化合物（重量匕）係以非晶質形式存在於組合物中。 57·如明求項53之醫藥組合物，其中大於5%之化合物（重量匕）係以非晶質形式存在於組合物中。女明求項53之醫藥組合物，其中大於ι〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 ξ 月求項53之醫藥組合物，其中大於5〇〇/。之化合物（重量比）係1^非晶質形式存在於組合物中。 6〇·如明求項53之醫藥組合物，其中大於乃％之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 61·如叫求項53之醫藥組合物，其中大於9〇%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 62·如，求項53之醫藥組合物，其中大於99%之化合物（重量比）係以非晶質形式存在於組合物中。 63·如明求項53之醫藥組合物，其中組合物為適合供口服投藥之丸劑或膠囊。 64. 如請求項53之醫藥組合物，其中組合物係呈口服劑型，〗自包括丸劑、片劑、膠囊、乳化液、懸浮液、微懸浮液扁片、撒粉、口香糖、粉末、康乾粉末、顆粒及鍵劑。 65. 如請求項53之醫藥組合物，其中組合物係呈非經腸劑型選自包括懸浮液、微懸浮液、乳化液、適合在注射之^ 懸浮或乳化用之固體形式及可植入裝置。 66. 如請求項53之醫藥組合物，其中組合物係適投藥。 / π 125686-3 200823214 ，月=員53之w藥組合物，其中組合物係呈局部或經皮劑 * &自包括懸浮液、微懸浮液、乳化液、乳膏、凝膠、权月洗剤、酊劑、糊劑、粉末、泡沫物、氣溶膠、灌注液、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼藥。 68·如請求項53之醫藥組合物，其中組合物係呈肺劑型，選自包括粉末、氣溶膠、懸浮液、微懸浮液及乳化液。 69·:請求項53之醫藥組合物，其中化合物之多晶形式係於投 f 藥後至少部份被保存，歷經一段時間。 70· —種套件，其包含：如請求項53之醫藥組合物；與說明書’其包括一或多種資訊形式，選自包括指示欲被投予 °亥化合物之疾病狀態、化合物之儲存資訊、服藥資訊及關於如何投予該化合物之指示。 71.如請求項7〇之套件，其中組合物係呈多重劑型。 72· —種製造物件，其包含： ί 如請求項53之組合物；與包裝材料。 . 73.如請求項71之製造物件，其中包裝材料包括用於收容組合物之容器。 74·如請求項72之製造物件，其中容器包含標籤，指示包括欲被投予該組合物之疾病狀態、儲存資訊、服藥資訊及/或關於如何投予該組合物之指系之一或多個成員。 75·如請求項71之製造物件，其中組合物係呈多重劑型。 76· 一種治療方法，其包括： 125686-3 -12- 200823214 對病患投予如請求項44之化合物。 •種抑制激酶之方法，其包括：使激酶與如請求項44之化合物接觸。士明求項77之方法，其中激酶為極光體激酶。 79·如明求項78之方法，其中極光體激酶為極光體_B激酶。 80· 一種抑制激酶之方法，其包括： ^成如晴求項44之化合物存在於病患中，以在活體内抑制激酶。 81· 一種抑制激酶之方法，其包括：對病患杈予第一種化合物，其係在活體内被轉化成第二種化口物，其中第二種化合物會在活體内抑制激酶，該第二種化合物為如請求項44之化合物。 82.種預防或治療激酶具有助長其病理學及/或徵候學之活随之疾病狀態之方法，此方法包括·· 造成如請求項44之化合物以對該疾病狀態之治療上有效量存在於病患中。 83· 一種預防或治療激酶具有助長盆仅头届理学及/或徵候學之活 I4生之疾病狀態之方法，此方法包括· j對病患投予第-種化合物，其係在活體内被轉請求項44之第二種化合物，苴中第一 ° ，、中弟一種化合物係以對誃病狀態之治療上有效量存在於病患中。 Λ /、 84· 一種預防或治療激酶具有助長1 贡，、病理學及/或徵候性之疾病狀態之方法，此方法包括· 4 投予如請求項44之化合物，1中 ”中化合物係以對該疾病 125686-3 200823214 狀態之治療上有效量存在於病患中。 85·一種治療癌症之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項44之化合物。 86. 如請求項85之方法’其中癌症係選自包括鱗狀細胞癌、星細胞瘤、卡波西氏肉瘤、神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭部與頸部癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、生殖泌尿癌症、胃腸癌、甲狀腺癌及皮膚癌。 87. -種㈣發炎、炎性腸疾病、牛皮癖或移植排斥之方法，〃匕括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項44之化合物。 88· 一種預防或治療肌萎縮性側索硬化、腎上腺基底變性、 Down氏徵候簇、亨丁頓氏病、巴金生氏病、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上麻痒、pick氏病、Niemann_pick氏病、中風、頭部損傷及其他慢性神經變性疾病、兩極疾病、情 ^病症、抑鬱、精神分裂症、認知病症、毛髮掉落及避：樂療法之方法，其包括對有需要之哺乳動物物種投予治療上有效量之如請求項44之化合物。、種預防或冶療溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱、與年齡有關冑之認知力I退、認知力減弱而無癡呆症/JDL和δ忍知力衰退、溫和神經認知力衰退、生命晚期失憶症、記憶力減弱與認知力減弱及雄激素發生之禿髮之方法，其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物，包括人類’投予治療上有效量之如請求項44之化合物。 125686-3 -14- 200823214 90. -種預或治療癡呆症相激酶有關聯症狀之方法，t A病、阿耳滋海默氏病及與療之哺乳動物，包括Μ其包括對需要此種預防及/或治 44之化合物。 *、’投予治療上有效量之如請求項 91·如請求項90之方法，复由骨與顯骨癡呆症巴金1氏::相關之疾病係選自包括額 HIV^ . ,. 匕生、Guam之巴金生癡呆症複徵、二’正#神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、預癡呆狀態、血管癍半、 ”症、/、有Lewy氏體之癡呆症、額骨顳月癡呆症及拳擊手癡呆症。 92· —種治療關節炎、法，，、包括對有需要之哺乳動物物種又予/口療上有效量之如請求項44之化合物。 125686-3 -15 -