TW200814998A

TW200814998A - Therapy using cytokine inhibitors

Info

Publication number: TW200814998A
Application number: TW096120764A
Authority: TW
Inventors: Constance A Crowley; Nancy G J Delaet; Justin Ernst; Carrie Gail Grove; Bonnie Hepburn; Bernard King; Christopher J Larson; Stephen Miller; Kent Pryor; Lewis J Shuster
Original assignee: Kemia Inc
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2008-04-01
Also published as: PE20080935A1; CL2007001670A1; EP2035005A2; WO2007146712A2; AU2007257959A1; CA2691214A1; WO2007146712A3; EP2035005A4; AR061273A1

Description

200814998 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於治療、預防、修正及處理細胞激素所媒介 1 病症或相關病症之方法，其包括化合物譬如細胞激素抑制劑之投樂’早獨或併用已知治療劑。本發明亦關於醫藥組合物，及使用所揭示化合物之服藥使用法。特定言之，本發明係關於如本文中所揭示之化合物，視情況搭配其他療法，供治療自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病及癌症 _ 之用途。【先前技術】免疫糸統之發揮功能係精密地藉由預發炎與消炎介體或細胞激素之活性達成平衡。一些細胞激素會促進發炎，且係被稱為預發炎細胞激素，然而其他細胞激素會壓抑預發炎細胞激素之活性，且係被稱為消炎細胞激素。例如， IL-4、IL-10及IL-13為B淋巴細胞之有效活化劑，但亦為有效 _ 消炎劑。由於其壓抑關於預發炎細胞激素譬如IL_1、TNF及化學細胞激素之基因之能力，故其係為消炎細胞激素（C A.

Dinarello, Chest· 2000, 118, 503-508)。此等介體之未經調節活性可導致嚴重炎性症狀之發展。例如’當免疫系統細胞（淋巴細胞、巨嗤細胞）針對"自體" fc得敏化時，自身免疫疾病係發生。淋巴細胞以及巨噬細胞於此系統中通常係在控制之下。但是，此系統針對身體自有組織之方向錯誤可發生，以回應仍未經解釋之觸發。一項假說是淋巴細胞會辨識模擬"自體，，之抗原，且免疫系 121640 200814998 統不同成份之活化作用之階式反應會發生，最後導致組織破壞。遺傳傾向亦已被假設為負責自身免疫病症。腫瘤壞死因子-a(TNF-a)與間白血球活素-1 (IL-1)係為預發炎細胞激素，其會媒介與感染劑及其他細胞壓力有關聯之炎性回應。咸認細胞激素譬如IL-1與TNF- α之過度生產係成為許多炎性疾病進展之基礎，其中特別是包括風濕性關節炎（RA)、克隆氏病、炎性腸疾病、多發性硬化、内毒素休克、骨質疏鬆症、阿耳滋海默氏病、鬱血性心衰竭及牛皮癬（Dinarello，C.A·等人，Rev· Infect. Diseases 1984，6，51 ; Salituro 等人，Curr. Med Chem. 1999，6，807 ; Henry 等人，Drugs Fut. 1999, 24, 1345)。得自臨床試驗之最近數據係支持使用細胞激素之蛋白質拮抗劑，例如可溶性TNF-α受體融合蛋白質（恩塔臬西伯（etanercept)) (Moreland 等人，Ann. Intern· Med· 1999, 130, 478)或單株TNFa抗體（因弗利西馬（infliximab))，以治療風濕性關節炎、克隆氏病、幼年慢性關節炎及牛皮癬關節炎（Rankin等人，Br· J· Rheumatol. 1995, 34, 334 ; Galadari 等人，Int J Dermatol· 2003, 42, 231 ; Reimold，Am J Med Sci. 2003, 325(2)，75)。因此，預發炎細胞激素譬如TNF- α(亦稱為TNFa)與間白血球活素-1 /^IL-lb) 之降低，對於在此等症狀中之可能藥物介入，已變成一種所接受之治療途徑。【發明内容】於本發明之一方面，係提供一種治療藉由一或多種細胞激素所媒介病症之方法，其包括對需此種治療之病患投予治療上有效量之如本文中所述之化合物，例如細胞激素抑 121640 200814998 制劑。在一些具體實施例中，細胞激素係選自a、^、 IL-6、IL-8、GM-CSF及IFN- 7 ’或其任兩種或多種之組人。於其他具體實施例中，細胞激素為TNFa或iLq。在本發明之一些具體實施例中，該方法係進一步包括投予如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份A)。在本發明之一些具體實施例中，病症係為以下或由於其所造成，異常出血、膿腫、光化網狀徵候簇、急性混亂偏頭痛、急性混亂老年癡呆症、急性肝細胞損傷、急性管狀壞死、垂體腺性部疾病、腺病毒感染、黏連子宮附件炎、無”一正、過敏反應、先：連化肺胞炎、澱粉樣變性病、血管造形術、狹心症、抗磷脂徵候簇、動脈硬化癡呆症、顳動脈炎、節肢動物先天性腦炎、窒息、異位過敏性、心房纖維顫動、海裡熱、膽硬化、骨質耗損、細枝氣管炎、内分泌腺癌、喉癌、念珠菌病、小細胞肺癌、心臟肥大、心臟手術、心臟擴大、心臟炎、頸動脈血管造形術、頸動脈内膜切除術、頸動脈支架、頸動脈潰瘍、腹腔疾病、肝硬變、結腸炎、結腸炎肉芽腫、冠狀動脈分流移植、冠狀動脈分流手術、皮質白内障、皮質類固醇抗藥性氣喘、變性關、义性關即疾病、皮膚炎、腹瀉、勃起神經病、勃起脈管病(特別是糖尿病勃起神經病與脈管眼乾H症障礙（包括血脂肪過多（增加之脂南膽固醇血症（增知夕睡m 、之膽固醇）、高胺基乙酸血症（增加之甘油醋)：血三酸甘油醋過多(增加之三酸甘油酯)、血脂蛋白過多（增加之脂蛋白）、血中乳糜微粒過多（增加之乳靡微 121640 200814998 粒）、合併之血脂肪過多（增加之LDL與三酸甘油酯）、家族性高膽固醇血症（由於染色體19 (19ρ13·Μ3·3)上之缺陷所致之高膽固醇血症）、血脂蛋白過低（降低之脂蛋白）、低膽固醇血（降低之膽固醇）、脂蛋白血缺乏症（降低之石脂蛋白）及Tangier氏病（降低之高密度脂蛋白））、呼吸困難、水腫、

末期腎病、愛氏噸-巴爾（epstein_baiT)病毒感染、發熱、濾胞甲狀腺癌瘤、胃腸炎、心臟病發作、心臟分流手術、心臟手術、心臟移植、A型肝炎、B型肝炎、c型肝炎、慢性肝炎、胰島素抗藥性、腎力衰竭、腎臟移植、成人慢性白血病、肝硬化、肝臟移植、腦膜炎、細菌腦膜炎、骨髓增生病症、肌病、肌炎、新生兒展開之多系統炎性疾病、腎炎、神經肌肉病症、神經病、閉塞性細枝氣管炎、口腔癌、經皮冠狀介入、齒周膜骨質耗損、末梢神經病症、神：病：腹膜滲析、胸膜疾病、肺炎、多肌炎、後囊混濁、搔癢病（包括眼睛、皮膚及一般搔癢病)、肺纖維變性、腎癌、腎滲析、硬皮病、敗血性關節炎、㈣⑽氏徵候蔟、關節黏連脊椎炎：still氏疾病、交感性眼炎、毒血症、結核病、蓴麻疹、病毒肝炎或Wegener氏肉芽腫病。明之另-方面’係提供在病患中降低細胞激素含量=方法。此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予— 數^之化合物’譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物琢之含量，其係有效降低細胞激素之含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶: 合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在-些具體實施例 121640 200814998 中。’於細胞激素含量上之降低為至少職，至少娜，至少〇〇或至J 90%。在一些具體實施例中，病患係患有或處於如本文令所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在一些具體實施例中，細胞激素係選自TOFa、U、IL_6、IL_8 ^ GM-CSF、雖r或其任兩種或多種之組合。在其他具體實細例中’細胞激素為XNPa或以。在一些具體實施例中，細胞激素含量係在病患或得自病患之試樣中度量，例如組織或體液’譬如病患之血液。在其他具體實施例中，細胞激素含量係在病患之滑財度量。於又其他具體實施例中’細胞激素含量係在病患之皮膚中度量。在本發明之一些具體實施例中’此方法係進一步包括投予如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份A)。《本lx月之又另一方面’係提供降低細胞回應預發炎刺 !所釋出之細胞激素含量之方法。此等方法包括使細胞曝數里之化口物，譬如細胞激素抑制劑，相對於使细胞與化合物接觸前所釋出細胞激素之含量，其係有效降低細胞回應預發炎刺激所釋出之細胞激素含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物:溶^ 合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，於細胞激素含量上之降低為至少10%，至少3〇%，至少 50%，或至少90%。在一此且辦途：& 二具體例中，預發炎刺激係由 ;TNFa IL 1 IL-6、IL-8、GM_CSF、聰· r、Lps 或其任兩種或多種之組合之存在所造成。在其他具體實施例中，細胞激素含量為蕭a、IL]、IL_6、U、⑽谓、聰/或 121640 200814998 其任兩種或多種之組合之含量。在本發明之一些具體實施例中，此方法係進一步包括使細胞曝露至如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份A)。於本發明之又另一方面，係提供抑制p38活性之方法。此等方法包括使P38與有效抑制P38活性、p38之磷醯化作用或兩者之量之化合物接觸，譬如細胞激素抑制劑，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶 • 劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，P38活性或p38之磷醯化作用之抑制為至少1〇%，至少 30% ’至少50% ’或至少90%。在—些其他具體實施例中， P3 8係於病患中。在-些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在本發明之一些具體實施财，其中p38係於病患中，該方法係進一步包括對病患投予如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份A)。 • 於本發明之另―方面，係提供降低預發炎介體活性之方法。此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予一數量之化合物，譬如細胞激素抑制劑’相對於投予該化合物前之活性，其係有效降低預發炎介體之活性，其中該化合物係如本文中所述’或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，於預發炎介體活性上之降低為至少10%’至少3〇%，至少5〇%，或至少90%。在某些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在一些具體 121640 -11 - 200814998 實㈣中’於活性上之降低係由於相對於投予該化合物前之循％含量，降低預發炎介體之循環含 & i k戚。在一些此種具體實施例中，於循環預發炎介二人；丨體合1上之降低為至少祕，至少概’至少鄕，或至少9〇%。在—些此種且體實施例中，預發炎介體為前列腺素或白三烯素，或其p 種或多種之組合。在一些其他具體實施例中，於活二上：降低係由於抑制預發炎介體之生產所造成。在_；些此種2 體實施例中，於預發炎介體生產上之抑制為至少·，：少30% ’至少50%，或至少90%。在—些此種具體實施例中，預發炎介體為前列腺素、白三稀素、c〇x_2、N〇_合成酶或其任兩種或多種之組合。在本發明之—些具體實施例中，該方法係進一步包括投予如本文中所述之其他治療成份 (後文稱為成份A)。於本發明之另一方面，係提供降低c_反應性蛋白質或類風濕因子或兩者之循環含量之方法。&等方法包括對病患譬如有需要之病患投予-數量之化合物’譬如細胞激物制劑，相對於投予該化合物前之含量，錢有效降低病患血液中之C-反應性蛋白質或類風濕因子或兩者之循環含里其中邊化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，於投藥前之循環c_反應性蛋白質含量係呵於約2.87耄克/升。在一些具體實施例中，於循環含量上之降低為至少1〇%，至少30%，至少5〇%，或至少9〇0/〇。在一些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之 121640 -12- 200814998 、、、田胞激素所媒介病症之危險下。在本發明之某些具體實施例^ 4方法係進—步包括投予如本文中所述之其他治療成知（後文稱為成份A),例如該方法進一步包括胺投藥。於本發明$ 7 Η + 又另一方面，係提供降低風濕性關節炎之至、種軚忑之方法。此等方法包括對顯示風濕性關節炎之或多種標記之病患’投予有效降低至少—種標記至低於才又予4化合物珂所存在含量之量之化合物，譬如細胞激素抑制劑’且其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽，其中該標記係選自紅血球沉降速率（ESR)、疼痛與觸痛關節之數目、關節疼痛之程度、Ritchie關節指數、早晨僵硬之延續時間、關節不動性、關節腫脹及/或循環c_反應性蛋白質含量。在本發明之一些具體實施例中，該方法係進一步包括投予如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份 A) 〇亦提供降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之方法。此等方法包括對顯示牛皮癬之一或多種臨床跡象之病患，投予一數量之化合物，譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前存在於病患中者，其係有效降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性，其中牛皮癖之臨床跡象為受牛皮癖所影響之全身表面積（BSA)之百分比、牛皮癖斑點厚度、在牛皮癖損害内之淋巴細胞之含量、表皮厚度、τ_細胞浸潤、病理學表皮增生、細胞所媒介之免疫反應、破傷風抗體回應、 121640 -13- 200814998 :巴細胞亞個體群或其任兩種或多種，且其中該細胞激辛抑制劑係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在本發明之_ 些具體實施例中’該方法係進—步包括投予如本文中所述之其他治療成份（後文稱為成份A)。

在本發明方法中’與其他治療成份A之組合療法，係提供有利之治療作用，㈣是相加或超過相加作用或療法副作用之整體降低。此種有利治療作用係為在治療細胞激素所媒介之病症及如本文中所述之其他方法上所期望。因此’於-方面’本發明係提供一些方法，其進一步包括對病患投予一或多種，典型上兔—插L i 人^裡八生上馮種如本文中所述之化合物，例如細胞激素抑制劑，伴隨著一或多種，典型上為一種本文中所述之成份A。在-些具體實施例中，該方法係用於治療細胞激素所媒介之病症或症狀。在一些具體實施例中，任兩種或多種成份A之組合係與如本文中所述之化合物一起投予。當與單獨本發明個別化合物或單獨成份A比較時，根據本發明之醫藥組合之相加或超過相加（例如增效）作用，係提供劑量降低、副作用降低及/或間隔延長。S上文所提及之作用係當兩種物質於單一配方中同時投予時，及當其在個別配方中連續投予時被發現。在成份A為可注射尤其是生物劑之情況中，可發現添加如本文中所述化合物例如細胞激素抑制劑之其他利益，例如藉由間隔及/或劑量降低之成本降低。多種成份A係意欲供使用於本發明之組合中。例如，可 121640 -14- 200814998 使用非類固醇消炎藥物（NSAID)，其係被廣泛地使用於治療發炎、疼痛及發熱。此種NSAID包括乙醯胺吩（acetaminophen)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、膽鹼柳酸鎂、柳酸膽驗、二可吩拿克（diclofenac)、二氟苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、菲諾丙吩（fenopmfen) i弓、I雙丙吩、4丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩（ketoprofen)、卡丙吩、p?丨嗓丙吩（indoprofen)、酮洛拉克（ketorolac) 丁三醇胺、柳酸鎂、甲氣滅酸鈉、甲滅酸、嘮普羅辛（oxaprozin)、峨氧胺（piroxicam)、柳酸納、沙林達克 (sulindac)、四苯醯外I;洛乙酸(tolmetin)、美氧胺（meloxicam)、羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（^16〇〇义化）、依托庫西比 (etoricoxib)、維德庫西比（valdecox^))、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、羅莫氧胺（lomoxicam)、尼美沙利得 (nimesulide)、4丨嗓丙吩（indoprofen)、瑞米吩宗（remifenzone)、沙沙雷特（salsalate)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)、弗蘇利得 (flosulide)等，或其兩種或多種之組合。

企管生成抑制劑可充作成份A，譬如VEGF抑制劑、紅豆杉醇、己酮可可豆鹼及/或酞胺哌啶酮。應明瞭生物劑係意謂如此項技藝中已知之任何天然或人工/合成生物分子或其片段，譬如抗體、蛋白質、融合蛋白質、受體、核酸、脂質、碳水化合物等。因此，成份A包括生物劑，譬如恩塔臬西伯（etanercept)、因弗利西馬 (infliximab)、阿列發謝特（alefacept)、阿達利母馬（adalimumab)、也發利祖馬（efalizumab)、安那金拉（anakinra)、IL-1RA、α-干擾素、干擾素沒1-Β、CTLA-4，及針對 TNFa、IL1-6、LFA-1 或 C5 121640 •15- 200814998 之其他抗體或受體構造物。亦在關於成份A之本發明範圍内者為類固醇，譬如類皮質糖，與維生素D3及其類似物（膽骨化醇），單獨（後者大部份係用於牛皮癖）或併用。類固醇包括布蝶松化物、地塞米松、氟西諾奈得、氫基可體松、/3-美塞松、鹵貝他索（halobetasol) (優洛貝塔松（ulobetasol))、曱基氫化潑尼松、氫化潑尼松、潑尼松、氯氣美松酮、地弗雜可（deflazacort)、二經去二氫可體酮丙酿、福路替卡松（fluticasone)、丙酮化篆輕脫氫皮甾醇、莫美塔松（mometasone)及二氟皮酮四醇。在維生素D3衍生物中者為鈣波三醇（calcipotriol)、塔可洛西妥（tacalcitol)、美沙鈣醇（maxacalcitol)與塔可利妥（tacalitol)、向鈣性激素、1 α，2,5-二羥維生素D3及曱狀旁腺激素相關之肽。許多類型之免疫調制、免疫壓抑或細胞抑制藥物可與如本文中所述之細胞激素抑制劑合併使用。舉例之藥劑包括經氯ρ奎、D-青黴胺、硫酸沙_ (sulfasalazine)、歐蘭諾吩 (auranofm)、硫基蘋果酸金鈉、二甲胺四環素、達普松 (dapsone)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、酼基嘌呤、塔可利馬斯 (tacrolimus)、喜洛利莫斯（sirolimus)、皮美洛利馬（pimecrolimus)、分枝紛酸莫非替（mycophenolate mofetil)、環孢素、列弗諾醯胺 (lefhmomide)、胺甲喋呤、硝基脒唑硫嘌呤、環填醯胺、大環内酯類、阿斯可黴素（ascomycin)、經基脲、6-硫基鳥嘌呤 (Orfanos C E·，1999, Cutis 64(5)，347);阿列發謝特（alefacept)、列弗諾醯胺（leflunomide)、因弗利西馬（infliximab)、恩塔臬西伯 (etanercept)、也發利祖馬（efalizumab)、抗-CD4、抗-CD25、肽 T、 121640 -16- 200814998 LFA3TIP、阿利卡弗先（alicaforsen)、DAB3 8 9、CTLA-4Ig，抗 -CD80，例如 IDEC-114 或 ABX-IL8，DAB-IL-2、IL-10、抗-TAC、巴西利馬伯（basiliximab)及達可利諸伯（daclizumab)。此外，作用於其他標的或免疫所媒介產物之藥劑或療法，係適合作為成份A。其包括例如蛋白質酪胺酸激酶（PTK)譬如表皮生長因子受體（EGFR)之抑制劑，E-選擇素抑制劑，及廣泛地使用於牛皮癣之療法，譬如蒽林、煤焦油，光療法，包括紫外光B (UVB)或補骨脂内脂紫外光A (PUVA)、光動態療法及雷射療法。類視色素療法亦可作為成份A使用。因此，例如貝克沙羅汀（bexarotene)、亞西催汀（acitretin)、也催亭那特（etretinate)、塔雜若汀（tazarotene)、經基腺、6-硫基鳥嘌呤及光療法均為適當之其他成份（Orfanos C E·，1999, Cutis 64(5)，347;亦參閱 Saurat J H·，1999, J_ Am. Acad. Derm. 41(3 Pt 2)，S2)。可使用於本發明之成份A係進一步包括針對涉及訊息轉導途徑之酵素或細胞黏連分子例如LFA-1或ICAM-1之小分子抑制劑。制菌素與HMG-CoA還原酶抑制劑亦可被採用作為成份 A，包括例如阿托瓦制菌素（atorvastatin) (LIPITOR，TORVAST)、弗伐制菌素（fluvastatin) (LESCOL)、洛伐制菌素（lovastatin) (MEVACOR，ALTOCOR)、美伐制菌素（mevastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin) (LIVALO，PITAVA)、普拉伐制菌素（pravastatin) (PRAVACHOL，SELEKTINE, LIPOSTAT)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin) (CRESTOR)或辛伐制菌素（simvastatin) (ZOCOR， 121640 -17- 200814998 LIPEX)。意欲使用於本發明方法中之其他成份A包括纖維酸酯，譬如苯雜纖酸酯（bezafibrate)(例如BEZALIP)、西普纖酸酯（ciprofibrate)(例如 MODALIM)、氯苯丁醋（clofibrate)、可利諾纖酸醋（clinofibrate)、傑非布洛吉（gemfibrozil)(例如L0PID)或非諾纖酸酯（fenofibrate);膽固醇吸收抑制劑，譬如也吉提麥伯 (ezetimibe)(例如ZETIA);菸鹼酸；膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺（cholestyramine) (QUESTRAN)與可列斯替保（colestipol) (COLESTID);及/或含植物固醇之產物，以及〇3-脂肪酸類。亦意欲涵蓋在内者為上述兩種或多種之組合，例如也吉提麥伯（ezetimibe)/ 辛伐制菌素（simvastatin) (VYTORIN 或 INEGY)之組合。具有上述成份A之組合療法係意欲使用於本發明之任何方法中，包括細胞激素所媒介病症與症狀之治療，以及在相關申請案中所描述之方法内，美國專利申請案號 10/939,324、國際申請案PCT/US2006/042679、國際申請案 PCT/US2006/048803 及國際申請案 PCT/US2006/006682，其每一件係以其全文併於本文供參考。於另一方面，係提供上文所提及之組合，其包含如本文中所述之成份A與一或多種化合物，例如細胞激素抑制劑，典型上以治療上有效量，供作為具有抗細胞激素活性之醫樂組合物使用。再者’包含成份A與如本文中所述化合物之組合可用於製備醫藥組合物，供治療及/或預防細胞激素所媒介之病症或症狀。此醫藥製劑，其含有包含如本文中所述之成份A與化合物之一或多種化合物組合作為活性物質，係進一步包括其藥學上可接受之衍生物，且可視 121640 -18 - 200814998 情況與習用賦形劑、载劑或其組合合併。在牛皮癖中，已知之組合治士 Λ M ^ . 蜃已為有效，且係被使用作為叙轉療法，供緩解之維 M ^ 次右病患對一般系統產物反拗時。大部份組合係使用人 4^ + 用核式，無論是為改善功效或糟由劑量之減少以降低下用參閱 Van de Kerkhof，P. 97皮膚病學上之臨診，15 831，i你a虫，1其係证實局部類固醇或維

與系統劑之作用。兩種被廣泛接受之組合包括紫外 ^陶)或補骨脂内脂紫外光a(puva)，各視情況與類視色素、胺f喋呤或環孢素與類視色素之組合一起投予。 ^用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之典型組合，係=括本文中所述之化合物，且併用免疫療法藥物，其包括裱孢素、皮美洛利馬恤⑽limus)、塔可_、阿斯可黴素（_mycin)、抗_CD4、抗_cm5、肽T、lfa避、 dab3 8 9、CTLA_4Ig、E_選擇素抑制齊j、阿列發謝特(祕㈣、因弗利西馬_iximab)、恩塔臬西伯(et峨ept)、也發利祖馬 (falizumab)，及在 Griffiths，Christopher Ε· M·，1998 醫院醫藥，59 第7期中所揭不者，以及其變型。用於降低牛皮癣臨床跡象之數目或嚴重性之另-種典型組合，係為如本文中所述之化合物與胺甲喋呤（MTX)。預期若緩解之維持係伴隨著良好生命品質而獲得，則由於Μτχ在短期内之良好耐藥性，及由於可接受性，故此組合係為有效。用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物與環孢素，尤其是由於環孢素對於引致缓解之效率。本發明之另一項具體實施例係包括以下列順序之投 121640 •19· 200814998 藥··以本文中所述之化合物與環孢素誘發，接著於減少服藥及停止環孢素後，持續使用該化合物。用於治療牛皮癣之另種典型組合，係為本文中所述之化合物，且併用類視色素。類視色素係提供最低功效，伴隨著潛在之p45〇交互作用與畸形發生性之危險，而其將經由以該化合物之連續治療而被減輕。用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之又另一種典型組合，係為本文中所述之化合物，且併用成份A，選自類固醇，譬如皮質糖類固醇、維生素D 類似物、類視色素及二史蘭醇（dithran〇1)。在一些此種組合治療中，類固醇與類視色素可以局部方式投藥。用於降低牛皮癖床跡象之數目或嚴重性之一種較典型組合，係為如本文中所述之化合物與維生素D衍生物，最典型上為飼波三醇（calcipotriol)或塔可洛西妥（tacalcit〇1)。用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之另一種典型組合，係為本文中所述之化合物，且併用大環内酯類，最典型上為阿斯可黴素（ascomydn)類似物，以局部方式投藥，而又更典型上為可以經口方式取用者，譬如皮美洛利馬（pimecr〇limus)。用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之另一種典型組合，係為本文中所述之化合物，且併用細胞黏連分子抑制劑，譬如抗LFA3及/或抗LFA1。這包括黏連分子阻斷，藉由重組融合蛋白質，例如阿列發謝特（alefacept)、抗LFA3_IgC1，或藉由抗-CD11單株抗體、也發利袓馬（efaiizumab)及其顯著變型。細胞黏連分子抑制劑顯示會提供可接受之回應率，具有有限之财藥性問題。與本文中所述化合物之組合可避免其可 121640 -20- 200814998 注射形式之缺點，其中CAM抑制劑係被間歇性地使用。本發明之另一項具體實施例係包括以下列順序之投藥：以如本文中所述之化合物與CAM抑制劑誘發，接著單獨以該化合物維持治療，而若顯著復發則以CAM抑制劑再治療。用於降低牛皮癬臨床跡象之數目或嚴重性之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物與另一種抗-TNFa成份。典型具體實施例為其中另一種抗-TNFa成份係選自因弗利西馬（infliximab)或恩塔臬西伯Otanercept)，典型上為因弗利西 _ 馬（infliximab)者。咸認因弗利西馬（inmximab)對於緩解之誘發具有較高回應率’其敢近被建義應長期保持。在本發明之範圍内者為TNFa之局部或一般反有意義抑制劑之使用，譬如阿利卡弗先（alicaforsen)與細胞激素抑制劑化合物合併。用於降低牛皮癖臨床跡象之數目或嚴重性之另一種典型組合，係為本文中所述之化合物與抗_CD4、抗-CD80 (IDEC-114 或 ABX-IL8)、DAB-IL-2、DAB3 89-IL-2、CTLA4-Ig、IL10，IL-2 受體抑制劑，譬如達可利諸伯（daclizumab)(抗_TAC)或巴西利鲁馬伯（basiliximab)(參閱Tutrone，”關於牛皮癖之生物學療法，簡略歷史，I，"關於牛皮廯之生物學療法，2001，68，331 ; Ben-Bassat，π酪胺酸激酶抑制劑之生物學活性：關於牛皮癣療法之新穎藥劑”，在研究藥物上之現行見解，2001, 2(11)， 1539; Salim等人，"以間白血球活素-2作為治療牛皮癬之標的 "，在研究藥物上之現行見解，2001，2(U)，1546)。在本發明範圍内之任何上文所提及之組合’可藉由此項技藝中已知之動物模式測試。關於此點可參考：Schon，Michael 121640 •21- 200814998 Ρ· 1999牛皮癬之動物模式-吾人可從彼等學習到什麼，研究皮膚病學學會—回顧，112.第4期，405。在風濕性關節炎中，免疫壓抑或免疫調制劑之組合係為長期且良好建立之治療範例。組合配對物可選自各種治療實體。其確認係無論是以藉由展開關於其從屬機制之知識所支持之經驗資料為基礎，或以明確定義之作用模式為基礎。此等藥劑係一般性地被稱為改善疾病之抗風濕藥物 (DMARD)或緩慢作用抗風濕藥物（SAARD)。除了下文所列示組合之外，細胞激素抑制劑，與被分類為DMARD/SAARD或 NSAID及/或類固醇之一或多種藥劑之組合，係意欲被涵蓋在本發明内。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之典型組合，係為如本文中所述之化合物，與一或多種下列免疫壓抑、免疫調制或細胞抑制藥物合併，例如經氯峻、D-青黴胺、硫酸沙_ (sulfasalazine)、歐蘭語吩（auranofin)、硫基蘋果酸金鈉、二曱胺四環素、達普松（dapsone)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、魏基嗓呤、塔可利馬斯（tacrolimus)、喜洛利莫斯（sirolimus)、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil)、環孢素、列弗諾酿胺 (leflunomide)、胺甲蝶呤、石貞基脒唆硫嗓呤或環填醯胺。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物，與血管生成抑制劑合併，譬如針對VEGF之化合物、紅豆杉醇、己酮可可豆鹼、酞胺哌啶酮、干擾素尽1B及α-干擾素。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之又另一種典型組合，係為如本文中所述之化 121640 -22- 200814998 合物，且併用細胞黏連之抑制劑，譬如LFA-l抑制劑或 ICAM-1抑制劑。

用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物，且併用抗-TNFa抗體或 TNFa-受體拮抗劑，譬如恩塔臬西伯（etanercept)、因弗利西馬 (infliximab)、阿達利母馬（adalimumab) (D2E7)，或生物劑，譬如 CTLA-4，或針對標的譬如 CD-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5 或IL-1受體之生物劑。在另一項具體實施例中，如本文中所述之化合物係與單獨因之弗利西馬（infliximab)或因弗利西馬與胺甲喋呤合併。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物，且併用IL-1受體拮抗劑，譬如安那金拉（anakinra) (KINERET)。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之又另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物，與NSAID合併，包括乙醯胺吩（acetaminophen)、阿斯匹靈、異丁苯丙酸（ibuprofen)、膽驗柳酸鎂、柳酸膽驗、二可吩拿克（diclofenac)、二敗苯柳酸、依托多拉克（etodolac)、菲諾丙吩（fenoprofen)飼、氟雙丙吩、吲嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩(ketoprofen) '卡丙吩、4丨嗓丙吩（indoprofen)、酮洛拉克（ketorolac) 丁三醇胺、柳酸鎂、甲氣滅酸鈉、甲滅酸、崎普羅辛（oxaprozin)、峨氧胺（piroxicam)、柳酸鈉、沙林達克（sulindac)、四苯醯？比117各乙酸（tolmetin)、美氧胺（meloxicam)、羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比 (celecoxib)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、那布美東（nabumetone)、那丙新（naproxen)、羅莫氧胺 121640 -23- 200814998 (lomoxicam)、尼美沙利得（nimesulide)、Η丨噪丙吩（indoprofen)、瑞米吩宗（remifenzone)、沙沙雷特（salsalate)、提普若吩克酸 (tiaprofenic acid)、弗蘇利得（flosulide)等。用於降低風濕性關節炎之至少一種標記之另一種典型組合，係為如本文中所述之化合物，與類固醇合併，譬如皮質糖類固醇，例如分美塞松、地塞米松、曱基氫化潑尼松、氫化潑尼松及地弗雜可（deflazacort) 〇在本發明範圍内之任何上文所提及之組合，可藉由此項技藝中已知之動物模式測試（參閱Wooley，P. H· 1998，關節炎之動物模式，Klippel J· H·，Dieppe，Ρ· A·(編著）Rheumatology，第二版，5.8_1，Mosby，London，Philadelphia，St. Louis，Sydney，Tokio)。在克隆氏病中，與如本文中所述之化合物合併之下列藥物組群可為有效：.類固醇，譬如布蝶松化物，5-ASA藥物，例如美沙胺（mesalamine)、免疫壓抑劑、生物劑及黏連分子抑制劑。用於治療克隆氏病之典型組合，係為如本文中所述之化合物與下列之一或多種：類固醇，包括所有此處所列示者，5-ASA，胺甲喋呤及硝基脒唑硫嘌呤。用於治療克隆氏病之另一種典型組合，係為本文中所述之化合物，與IL_1 受體拮抗劑合併，譬如安那金拉（anakinra) (KINERET)。用於治療克隆氏病之又另一種典型組合，係為本文中所述之化合物與抗-TNFa抗體或TNFa-受體拮抗劑，譬如恩塔臬西伯 (etanercept)、因弗利西馬（infliximab)、阿達利母馬（adalimumab) (D2E7)，或生物劑，譬如CTLA-4，或針對標的譬如CD-4、 LFA-1、IL-6、ICAM-1或C5之生物劑。在另一項具體實施例 121640 -24- 200814998 二：文中所述之化合物係與因弗利西馬(―) 嗓4合併。該化合物更疲更，、1上為、、、田胞激素抑制劑，且盥因弗利西馬(infliximab)合併。用於治療克隆氏病之另一種：型組合’係為本文中所述之化合物，與㈣、阿利卡弗先 (ahCaf_)(抗職〇或安替葛連劑）合併。、於本發明之另—方面，係提供增加病患之亂_含量之方籲法在匕等方法包括對病患投予一數量之化合物，譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前之含量，其係有效增加該病患之HDL_含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，化合物為p38抑制劑。在某些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在一些具體實施例中，於投藥前之HDL含量係低於約70毫克/公合，低於約幻毫克/ φ 宅升’低於約60毫克/公合，低於約55毫克/公合，低於約 50毫克/公合，低於約45毫克/公合，或低於約4〇毫克/公合。例如，於投藥前之HDL含量係低於約55毫克/公合。在一些具體實施例中，HDL為HDL2，然而在其他具體實施例中，其為HDL3。在其他具體實施例中，病患具有LDL含量低於約150毫克/毫升。在病患中增加HDL-含量之方法之一些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之 121640 -25- 200814998 血栓形成再閉塞及/或其中至少一個主冠狀動脈顯示大於 50%狹窄之病症之一或多種。在一些此種具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦血管事件。在一些具體實施例中，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予該化合物之病患，jk管事件之發生或嚴重性之降低係存在。於又其他具體實施例中，病患正患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。在一些具體實施例中，於病患中增加HDL-含量之方法係另外包括投予制菌素或HMG-CoA還原酶抑制劑，譬如阿托瓦制菌素（atorvastatin) (LIPITOR，TORVAST)、弗伐制菌素 (fluvastatin) (LESCOL)、洛伐制菌素（lovastatin) (MEVACOR， ALTOCOR)、美伐制菌素(mevastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin) (LIVALO, PITAVA)、普拉伐制菌素（pravastatin) (PRAVACHOL， SELEKT腿，LIPOSTAT)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin) (CRESTOR) 或辛伐制菌素（simvastatin) (ZOCOR，LIPEX);纖維酸酯，譬如傑非布洛吉（gemfibrozil)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、苯雜纖酸酯 (bezafibrate)、西普纖酸酉旨问01'〇册瓜16)、氣苯丁1|(〇1〇他瓜16)或可利諾纖酸酯（clinofibrate);膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺 (cholestyramine) (QUESTRAN);膽固醇吸收抑制劑，譬如可列斯替保（colestipol) (COLESTID)或也吉提麥伯（ezetimibe) (ZETIA);於鹼酸；含植物固醇之產物；ω 3-脂肪酸類；或其兩種或多種之組合，例如也吉提麥伯（ezetimibe)/辛伐制菌素（simvastatin) (VYTORIN或INEGY)。在一些具體實施例中，病患之HDL含量係被增加達至少約5%，達至少約7%，達至少約10%，或 121640 -26- 200814998 病患之HDL含量係被增加達至少約達至少約15%。例如， 12% 〇 =方©，係提供增加,病患之Αρ〇-Αι_含量之方法。此、、包括對病患投予_數量之化合物，譬如細胞激

相對於❹該化合物前之含量，其財效增加該病 Apo A1·含！ ’其中該化合物係如本文中所述，或其立體-構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接：之鹽。在-些具體實施例中，Αρο-Al-含量係被增加達至夕約5% ’或達至少約10%。在-些其他具體實施例中，則又藥刚之病患HDL含量係低於約7〇毫克/公合，低於約仍耄克/公合，低於約60毫克/公合，低於約55毫克/公合，低於約5〇耄克/公合，低於約45毫克/公合，或低於約4〇毫克/ A 口。在其他具體實施例中，於投藥前之含量係低於 ^ 55笔克/公合；或於投藥前之病患LDL含量係低於約15〇耄克/耄升在一些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絶血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及其中至少一個主冠狀動脈顯示大於5〇%狹窄之病症之一或多種。例如，血管事件可為心血管事件或腦血管事件。在一些具體實施例中，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予細胞激素抑制劑之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。在其他具體實施例中，病患正患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。在一些具體實施例中’病患之HDL含量係被增加達至少約5%，達 121640 -27- 200814998 。例如，病患之至少約7%，達至少約·，或達至少約15% HDL含量係被增加達至少約12%。〇於另一方面，係提供降低或 $叙9加有需要病患之收縮或舒張血壓之方法。此等方法人〇從對病患投予一數量之化 S ㈣㈣之血屋’其係有效降低或防 ^冒加該病患之收縮或舒張血麼’其中該化合物係如本文 “所述’或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體

樂物或藥學上可接受之鹽。在—些具體實施例中，企壓為收縮血壓。在其他具體實施例中，血壓為舒張血壓。在一

Hg ’而於投予化合物前之舒張血壓係高於9〇毫米埯。在其他具體實施例中，於投予化合物前之舒張血㈣高於㈣米Hg°在—些具體實施例中，收縮或舒張血壓或兩者之降低係為至少約5毫米Hg，至少約3毫求Hg，或至少約2毫米 Hg。在一些其他具體實施例中，於投藥前之病患roL含量係低於約70毫克/公合，低於約65毫克/公合，低於約⑼毫些具體實施例中，於投藥前之病患收縮血壓係高於⑽毫米

克/公合，低於約55毫克/公合，低於約5〇毫克/公合，低於約45毫克/公合或低於約4〇毫克/公合。在其他具體實施例中，於投藥前之HDL含量係低於約55毫克/公合；或於投藥前之病患LDL含量係低於約150毫克/毫升。在一些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及其中至少一個主冠狀動脈顯示大於50%狹乍之病症之一或多種。例如，血管事件可為心血 121640 •28- 200814998

管事件或腦企管事件。在一些具體實施例中，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予本文中所述化合物之病患，本發明方法係在病患中產生血管事件之發生或嚴重性之降低。在其他具體實施例中，病患正患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。在一些具體實施例中，病患之HDL含量可被增加達至少約5%，達至少約7%，達至少約10%，或達至少約15%。例如，病患之HDL 含量係被增加達至少約12%。在其他具體實施例中，病患之HDL含量可被增加達約5%至約20%。於本文中所揭示之化合物，譬如細胞激素抑制劑，可於組合療法中併用一或多種抗高血壓劑，例如ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑、醛固酮拮抗劑、血管收縮素II拮抗劑、利尿劑、苯并硫氮七圜烯衍生物、/5阻斷劑、二氫p比。定衍生物、鉀節制劑、泌尿科學劑、磺醯胺類或嘧唑化物。實例包括貝那皆普利（benazepril)、安那拉普利（enalapril)、利辛諾普利（lisinopril)、奎那普利（quinapril)、卡普脫普利（captopril)、瑞米普利（ramipril)、螺甾内酯、队美沙坦（olmesartan)、法沙坦 (valsartan)、貼米沙坦（telmisartan)、法沙坦（valsartan)、若沙坦 (losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、迪耳替阿簡（diltiazem)、異博停（verapamil)、特蘭多普利（trandolapril)、胺驢心安（atenolol)、必梭普羅（bisoprolol)、美多心安（metoprolol)、托普洛（toprol)、填諾瑞提（tenoretic)、胺若地平（amlodipine)、硝苯吡啶 (nifedipine)、非若地平（felodipine)、尼索地平（nisoldipine)、胺笨喋啶、利尿磺胺、速尿劑（lasix)、哌唑畊（Prazosin)、丙喏羅 121640 -29- 200814998 (propanolol)、氫氯嘧畊或其兩種或多種之組合。於另一方面，係提供降低PAM含量或防止其升高之方法。此等方》包括對處於增加鮮！含量危險下之病患（例如在患有或處於肥胖、代謝徵候蔟或炎性症狀危險下之病患中）投予一數量之化合物，相對於未經治療病患中之含量，其係有效降低該病患之pAI-1_含量或防止其升高，其中化合物係如本文中所述’或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 • 力另-方面’係提供降低VEGF-含量或防止其升高之方法。此等方法包括對處於增加呢征含量危險下之病患（例如在患有或處於癌症或發炎危險下之病患中）投予一數量之化合物，相對於未經治療病患中之含量，其係有效降低該病患之VEGF-含量或防止其升高，其中化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 • 於本發明之又另—方面，係提供降低病患之三酸甘油醋含量之方法。此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予一數重之化合物，譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前之含量，其係有效降低該病患之三酸甘油酉旨含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變里構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之魄。在一些具體實施例中，純藥前之三酸甘油醋含量係高於働毫^ /公合，高於細毫克/公合’或高於15〇毫克/公合。例如，於投藥前之三酸甘油醋含量係高於2〇〇毫克/公入。在某些 121640 -30- 200814998 具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在其他具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及其中至少一個主冠狀動脈顯示大於50%狹窄之病症之一或多種。在一些此種具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦血管事件。在一些具體實施例中，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予化、合物之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。在本發明之一些具體實施例中，該方法另外包括投予制菌素或HMG-CoA還原酶抑制劑，譬如阿托瓦制菌素（atorvastatin) (LIPITOR，TORVAST)、弗伐制菌素（fluvastatin) (LESCOL)、洛伐制菌素（lovastatin) (MEVACOR，ALTOCOR)、美伐制菌素（mevastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin) (LIVALO，KTAVA)、普拉伐制菌素（pravastatin) (PRAVACHOL，SELEKTINE，LIPOSTAT)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin) (CRESTOR)或辛伐制菌素（simvastatin) (ZOCOR， LIPEX);纖維酸酯，譬如傑非布洛吉（gemfibrozil)、非諾纖酸酯（fenofibrate)、苯雜纖酸S旨（bezafibrate)、西普纖酸酯 (ciprofibrate)、氯苯丁酯（clofibrate)或可利諾纖酸酯（clinofibrate); 膽汁酸多價螯合劑，譬如消膽胺（cholestyramine) (QUESTRAN); 膽固醇吸收抑制劑，譬如可列斯替保（colestipol) (COLESTID) 或也吉提麥伯（ezetimibe) (ZETIA);於驗酸；含植物固醇之產物；ω3-脂肪酸類；或其兩種或多種之組合，例如也吉提麥伯（ezetimibe)/ 辛伐制菌素（8丨3!1^81&1111)(¥¥1[€«^1>1或1>1£0丫）。在其 121640 -31 - 200814998 他具體實施例中，抗筚性m 有或處於患有糖尿病、胰島素才几梁性或代謝徵候 ^ Λ ^ ίι ,、險在一些具體實施例中，病 w马筮長類動物，牲、疋人頦。在本發明之一些具體實施例中’病患之二酸廿、一1甘油知含1係被降低達至少約10%。在其他具體實施例Φ，广虫> ^ 例巾，#患、之三酸甘^旨含量係被降低達至少約20%。 ^ ^月之又另一方面，係提供在病患中降低斷食葡萄 _ 1 s方《此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予-數置之化合物，譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前之含量，其係有效降低病患中之斷食葡萄糖含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，於投藥前之葡萄糖含量係高於約13〇毫克/ 公合。在其他具體實施例中，葡萄糖含量係被降低達約，約10%，约20%或約30%。在某些具體實施例中，病患係患 φ 有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在其他具體實施例中，病患係患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。在一些具體實施例中，該方法係進一步包括投予甲苯石黃丁脲、醋石黃環己脲、甲石黃氮革脉、氯磺丙膽、葛利皮再得（glipizide)、葛來布賴得 (glyburide) ' 葛利美皮利得(glimepiride)、葛利可拉再（giiclazide)、瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)、二甲雙脈 (metformin)、米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)、乙先素 (exendin)、普拉林太（pramlintide)、胰島素或其兩種或多種之 121640 -32- 200814998 口在本^明之—些具體實施財，病患係處於血管事牛之危險下’例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於沿处八於讀，丨入程序後之血栓形成再閉塞及/ 5至少一個主冠狀動脈顯示大於50。/。狹窄之病症之一或多種。在-些此種具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦血管事件。在—些具體實施例中，相對於處於血管事件=危險下，尚未被投予化合物之病患，血管事件之發

生或嚴重性之降低係存在。於本發明之另一方面，係提供在病患中降低HbAlc值之方法。此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予一數量之化口物，譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前之含量\其係有效降低病患中之則e值，其中該細胞激素抑制劑係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些此種具體 κ施例中，病患係具有HbAlc值高於約8%，高於約7·5%，或高於約7%。在其他具體實施例中，册八“含量係被降至約4%與約6.5%之間。在某些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在其他具體灵施例中，病患係患有或處於患有糖尿病' 胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。在一些具體實施例中，該方法係進一步包括投予曱苯磺丁脲、_磺環己脲、曱磧氮革脲、氯績丙脲、葛利皮再得（glipizide)、葛來布賴得 (glybwide)、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利可拉再（glidazide)、瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)、二甲雙胍 121640 -33- 200814998 (metfomiin)、米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarb〇se)、乙先素 (exendin)、普拉林太（pramiintide)、胰島素或其兩種或多種之組合。在本發明之一些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介人程序後之血栓形成再閉塞及/ 或其中至少一個主冠狀動脈顯示大於5〇%狹窄之病症之一或多種。在-些此種具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦血管事件。在-些具體實_巾，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予化合物之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。日於本發明之又另-方®，係提供在病患巾降低胰島素含量之方法°此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予一數量之化合物’譬如細胞激素抑制劑，相對於投予該化合物前之含量’其係有效降低病患中之胰島素含量，其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一些此種具體實施例中，病患係具有在投筚前仅采則之畊食胰島素含量高於約100微微莫耳/升，高於約150微一文倣冥耳/升，咼於約200微微莫耳/升，高於約250微微旲斗/升，向於約300微微莫耳/ 升，高於約350微微莫耳/弁，古认1 _ 、升 n於約4〇〇微微莫耳/升，或高於約500微微莫耳/升。在並八，、體實施例中，病患係具有4後胰島素含量高於約4〇〇微微攸旲耳/升，咼於約500微微莫耳/升，高於約600微微莫耳/升，古 ^ _ 开阿於約700微微莫耳/升，或尚於約800微微莫耳/升。在一此 ~ 體實施例中，胰島素 121640 -34- 200814998 含量係被降低達約10%，約20%，約30%，或約40%。在某些具體實施例中，病患係患有或處於如本文中所述之細胞激素所媒介病症之危險下。在又其他具體實施例中，病患係患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候蔟之危險下。在本發明之一些具體實施例中，該方法係進一步包括投予甲苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺氮萆脲、氯石黃丙脲、葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利得（glimepiride)、葛利可拉再（gHdazide)、瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)、二甲雙胍（metformin)、米葛利妥 (miglitol)、阿卡糖（acarb〇se)、乙先素（exen(jin)、普拉林太 (pramhntide) '胰島素或其兩種或多種之組合。在本發明之一些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及/或其中至少一個主冠狀動脈顯示大於篇狹窄之病症之一或多種。在一些此種具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦血管；件。在-些具體實施例中，相祕處於血管事件之危險下，尚未被技予化合物之病患’血管事件之發生或低係存在。 I降去^心之另—方面，係提供在病患中降低HOMA胰島素抗樂性指數之方法。病患投予-數量之化人物Γ 患譬如有需要之投予該化合物前之物胞激素抑制劑，相對於島素抗藥性指數中之刪Α姨其中该化合物係如本文中所述，或其立 121640 • 35 · 200814998 體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在-些此種具體實施例中，騰島素抗藥性指數係被降至低於约2.5，低於約2.〇，或低於約“。在一些具體實施例中，胰島素抗藥性指數係被降低達約·，約鄕，或約30%。在某些具體實施例中，病患係需要降低之贿a 騰島素抗藥性指數，因為例如病患係患有或處於如本文中所述細胞激素所媒介病症之危險下。在其他具體實施例中，病患係患有或處於患有糖尿病、騰島素抗藥性或代謝徵候鎮之危險下。在本發明之_些具體實施財，該方法係進步包括技予甲苯㉟丁脉、醋;環己脲、甲續氮萆脉、氯磺丙脲、葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得㈣Uride)、葛利美皮利得（glimepiride)、葛利可拉再（glidazide)、瑞巴葛奈 (哪aglinide)、拿貼葛奈（nategUnide)、二甲雙胍（metf〇rmin)、: 葛利女（rmghtol)、阿卡糖(acarb〇se)、乙先素（_din)、普拉林太(Pmmlintide)、胰島素或其兩種或多種之組合。在本發明之 -些具體實施例中，病患係處於血管事件之危險下，例如血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及/或其中至少一個主訄狀動脈顯示大於5〇%狹窄之病症之一或多種。在一些此種具體實施财，血管事件為心#事件或腦血管事件·; 在-些具體實施例中’相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予化合物之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。於本發明之又另一方面，係提供在病患中增加間接膽紅 121640 -36- 200814998 :含㈡方法：此等方法包括對病患譬如有需要之病患投予數里之化合物’譬如細胞激素抑制劑，相對於

化合物前之含量，其係有效增加病患中之間接膽紅/含量: 其中該化合物係如本文中所述，或其立體異構物、互變里構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。在一：具體實施例中，間接膽紅素含量係被増加至約μ毫克^ 合，至約0.5毫克/公合’至約〇·6毫克/公合，或至約克 "々合。在其他具體實施例中，間接膽紅素含量係被增：達約腦，約20%，或約遍。在其他具體實施例中，膽么工素含量係被增加，而不會造成黃疫。在某些具體實施例中，，、病患係需要增加之間接膽紅素含量，因為例如病患係患有或處於如本文中所述細胞激素所媒介病症之危險下。在本發明此方面之一些具體實施例中’病患係處於血管事件之危險下，例如血管事件為血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕Α性發作、於冠狀介人程序後之血栓形成再閉塞及其中至少-個主冠狀動脈顯示大於寫狹窄之病症之一或多#。在其他具體實施例中，血管事件為心血管事件或腦Μ事件。在__些具體實施財，相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予化合物之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。在-些具體實施例中，I文中所述之化合物對於人類毒血症期間之促凝與原分解纖維蛋白回應具有抑制作用。因 =，於另一方面，本發明亦提供抗凝血劑與分解纖維蛋白療之方法，用於有關血液凝固或血纖維蛋白溶酶作用之 121640 -37- 200814998 j病或症狀，此方法包括對有需要之病患投Η學上有效 f之如本文中所述之化合物，例如細胞激素抑制劑。此投藥可有利地無論是以預防方式給予處於危險下之病患，或以治療方式給予已發展出有關此等途徑之併發症之病患。於本文中所揭示之化合物’譬如細胞激素抑制劑，可與 -或多種其他抗凝血劑或纖維蛋白溶解#卜域用於組合療法中。其包括重組組織血纖維蛋白溶酶原活化劑(魏）、鏈激酶（sk)、尿激酶㈣、pr〇UK、肝素、内嗣肝素 (en〇x〇parin)、達嗓肝素（dakeparin)、香豆素抗凝血劑、阿斯匹靈、二嘧達莫（diPyrimidamole)、阿葛瑞諾斯（aggrenn〇x)、替克、.隹匹疋（ticlopidine)、克羅匹多葛瑞（d〇pid〇grel)(恤咖）、亞伯西瑪伯（abciximab)、处_〇、因替葛利林、阿葛瑞斯特（aggrestat)等。抗凝血劑與纖維蛋白溶解劑之特定劑量、配方及才又藥方法係為此項技藝中已知。冑於本發明揭示内谷，對於供特定應用之本發明化合物與抗凝血劑或纖維蛋 φ自溶解劑之組合，測定適#劑量、配方及投藥方法，係在此項技藝之技術範圍内。於本發明之另一方面，係提供一種方法，其包括對病患才又予如本文中所述之化合物，例如細胞激素抑制劑，及一或夕種成份Α之組合，其量可在有需要之病患中，有效控制、治療或預防肥胖或肥胖相關症狀或病症，其中成份A 係選自可用於治療肥胖或肥胖相關症狀或病症之藥劑。在一些此種具體實施例中，肥胖相關病症係選自過食、狂吃、貪食、糖尿病、提高之血漿胰島素濃度、胰島素抗藥性、 121640 -38 - 200814998 代謝徵候簇、脂血症障礙、血脂肪過多、脂肪代謝障礙、月關節火、k形性關節炎、腰痛、月經病、阻塞性睡眠窒息、膽石$、膽結石、非酒精性皮脂腺肝炎、心臟疾病、異常心動節律與異常^臟節律不齊、錢梗塞、血性心衰竭甩狀〜臟疾病、冠狀動脈疾病、心、狡痛、高企壓、猝死中風大腦梗基、大腦血栓开)成、短暫絕血性發作、多囊印巢疾病、顱咽管瘤、Piekwiekian徵候簇、脂肪肝、 Pmder-Willi徵候簇、弗留立什氏徵候蔟、册_不足、正常變型短身高、Tu-氏徵候簇、兒科急性淋巴胚細胞白血病、不孕症1性中之性腺機能減退、女性中之婦女多毛症、胃腸能動性病症、呼吸病症、心血管病症、發炎、動脈硬化、高膽固醇企症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、子宮内膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌或腎臟癌。在本發明之其他具體實施例中，相對於 ^ 了於^予该組合前之病患體重，病患想要減輕體重。在一此且 —、體實^例中，該方法係另外包括以脂造形、胃分流、腹腔鏡轉換或垂直帶狀胃造形術治療病患。月、、。口膽膜在本發明此方面之—些具體實施例中，如本文中所述之化合物與成份A兩者均以口服方式例中，化合物與成份A兩者均以靜其他具體實施藉吸入投藥。於又其他且體=内方式、皮下方式或式投藥，而成份A係、以靜脈内方式物係以口服方藉吸入投藥。或者’化合物可以靜脈内方式式或藉吸入杈而成份Α可以口服方式投藥藥 ^ Λ ^ ...... 方式或 121640 -39- 200814998 可作為成份A使用於治療肥胖或肥胖相關症狀或病症之藥劑之實例，係包括胰島素敏化劑、胰島素或胰島素擬似物、磺醯脲、α-葡萄糖甞酶抑制劑、膽固醇降低劑、PPAR 5催動劑、CB受體配位體、5-羥色胺能劑、腎上腺素受體催動劑、胰脂肪酶抑制劑、ΑροΒ/ΜΤΡ抑制劑、MCH受體拮抗劑、糊精及/或降血鈣素受體催動劑、ΝΡΥ拮抗劑、奥瑞辛（orexin)拮抗劑、GLP_1催動劑、MC催動劑、葛瑞林(ghrelin) 拮抗劑、勒帕茄鹼催動劑、CCK催動劑、PYY催動劑、CNTF、 _ GH促分泌素、GH促分泌素受體調制劑、DP-IV抑制劑、H3 拮抗劑或逆催動劑、5HT催動劑、血清素輸送或再攝取抑制劑、多巴胺催動劑、NE輸送抑制劑、DAG抑制劑、葡萄糖輸送子抑制劑、尽HSD-1抑制劑、CETP抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、類皮質糖拮抗劑、PDE抑制劑、破壞血小板劑、ACE抑制劑、All受體拮抗劑、UCP_1，-2或-3活化劑、甲狀腺激素占催動劑、COX-2抑制劑、單胺再攝取抑制劑、 mGlu5受體拮抗劑、醯基-雌激素、FAS抑制劑、ACC2抑制劑、促腎上腺皮質激素-釋放激素催動劑、高良薑黃素拮抗劑、 BRS3催動劑、PTP-1B抑制劑、脂肪酸輸送子抑制劑、二羧酸鹽輸送子抑制劑、磷酸鹽輸送子抑制劑、尿可體素結合蛋白質拮抗劑、尿可體素配位體、人類刺鼠相關蛋白質、神經激素U受體催動劑、托皮拉美（topiramat)、催產調制素、搭格糠、CP741952、坐尼斯醯胺（zonisamide)、ID1101、BDC03、 S2367、AOD9604、弗史特隆（fluastercne)、GT389255、QCBT16、 MK0916、MK0493、MK0364、PD6735、c2735、脂結合素或其 121640 -40- 200814998 兩種或多種之組合。在一些此種具體實施例中，成份A為胰島素敏化劑、胰島素或胰島素擬似物、石黃醯脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑或葡萄糖輸送子抑制劑。在其他具體實施例中，成份Α為膽固醇降低劑或PPAR5催動劑。於又其他具體實施例中，成份A為CB受體配位體、5-羥色胺能劑、腎上腺素受體催動劑、胰脂肪酶抑制劑、ApoB/MTP抑制劑、 DP-IV抑制劑、H3拮抗劑或逆催動劑、5HT催動劑、血清素輸送或再攝取抑制劑、多巴胺催動劑、NE輸送抑制劑、CETP 抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、PDE抑制劑或醯基-雌激素。在其他具體實施例中，成份A為MCH受體拮抗劑、NPY拮抗劑、奥瑞辛（orexin)拮抗劑、GLP-1催動劑、MC催動劑、葛瑞林（ghrelin)拮抗劑、勒帕茄鹼催動劑、€：0^催動劑、1>¥¥催動劑、CNTF、GH促分泌素或GH促分泌素受體調制劑。在一些具體實施例中，成份A為利夢那班（rimonabant)、希布拉胺（sibutramine)、I 西、;丁（fluoxetine)、吩特明（phentermine)、丁胺苯丙酮、拉違發辛（radafaxine)、奥麗斯特（orlistat)、些替麗斯特（cetilistat)、催產調制素或油醯基-雌酮。可與本文中所述之化合物合併以治療或預防肥胖、糖尿病及/或肥胖相關病症，無論是個別地或在相同醫藥組合物中投藥之成份A及其任兩種或多種之組合，其典型實例包括但不限於： (a)胰島素敏化劑，包括（i)過氧化物酶體增生物活化受體 (PPAR) 7催動劑，譬如葛塔宗類（glitazones)(例如愛沙葛塔宗 (isaglitazone);皮歐葛塔宗（pioglitazone);若西葛塔宗（rosiglitazone); 121640 -41 - 200814998 利弗葛塔宗（rivoglitazone)、臬托葛塔宗（netoglitazone))、那維葛塔札（naveglitazar)、發葛利塔札（farglitazar)、間葛達山 (metaglidasen)、GW6779542、CS038、MBX2044、AZD6610、 PLX204、LBM642、AMG131、AVE0847、AVE5376、0N05129、 TAK654、CLX0921 等）；（ii)雙縮胍類，譬如二曱雙胍（metformin) 與苯乙雙胍(phenformin); (b) 胰島素或胰島素擬似物，譬如胰島素阿斯帕特 (aspart)、胰島素葡利新（glulisine)、胰島素葛拉金(glargine)、胰島素利思普羅（lispro)、胰島素迪特摩（detemir)、NN5401、 NN9101、NN344、AT1391、DTY001、/SRx、胰島素鋅懸浮液（連提（lente)與超連提(ultralente));親胰島素（所謂"胰島素”係意指可用於調節企糠含量之多肽或其相當物。此種騰島素之一般描述係提供於Goodman與Gilman氏治療學之藥理學基礎，第8版，Pergamon出版社（1990)中。此種胰島素可為快速作用、中間期作用或長期作用。胰島素之不同衍生物係存在，且可使用於本發明中。此種組合物可藉任何標準途徑投藥，包括口服、鼻、肺或經皮投藥）； (c) 磺醯基脲類，譬如醋磺環己脲；氯磺丙脲；優降糖 (glibenclamide);葛利皮再得（glipizide);葛來布賴得（glyburide); 葛利美皮利得（glimepiride);葛利可拉再（gliclazide);葛來片太得（glipentide);葛利奎東（gliquidone);葛來索酿胺（glisolamide); 甲磺氮革脲；及曱苯磺丁脲； ⑷α-葡萄糖替酶抑制劑，譬如阿葡萄糠菩酶(alglucosidase) α、沃葛利糖（voglibose)、謝果西維（celgosivir)、米葛利妥 121640 -42- 200814998 (miglitol)、P可卡糖（acarbose)等； (e) 膽固醇降低劑，譬如（丨）3-羥基-3-甲基戊二醯基-辅酶八 (HMG-CoA)還原酶抑制劑（阿托瓦制菌素（atorvastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)及其他制菌素）；（ii)膽汁酸吸收劑/多價螯合劑，譬如可列西威蘭（colesevelam)、可列斯替保（colestipol)、消膾胺（cholestyramine)、交聯葡聚St之二烧胺基脂環基衍生物等；（ii)菸鹼基醇、菸鹼酸或其鹽；（出）？?八11 α催動劑，譬如非諾纖酸衍生物（西普纖酸S旨（ciprofibrate)、傑非布洛吉（gemfibrozil)、氯苯丁醋（clofibrate)、非諾纖酸酯 (fenofibrate)及苯雜纖酸酯（benzafibrate))、GW677954、CS038、 ABT335、LY674、GFT14、PLX204、Kill、那維葛塔札 (naveglitazar)、LBM642、GW590735、NS220、AVE5376、AVE8134、 DRF10945、0N05129、KRP101、GW641597 及 DRF4832; (iv)膽固醇吸收之抑制劑，譬如史坦醇（stanol)酯類，尽谷留醇，固醇糖嘗’譬如提奎糖答（tiqueside);與一氮四圜酮，譬如也吉提麥伯（ezetimibe)等，及醯基CoA膽固醇醯基轉移酶（ACAT) 抑制劑，譬如SMP797、K604及SR-45023A，（v)抗氧化劑，譬如普洛布可（probucol)，（vi)維生素E，及（vii)甲狀腺擬似物； (f) PPAR5 催動劑，譬如 GW677954、CS068、RWJ800025、 GW501516 及 CKD501 ;及 (g) 其他治療劑，包括抗肥胖與抗糖尿病劑，譬如 ' (1)類大蔴苷（CB)受體配位體，譬如CB-1受體拮抗劑或逆 121640 -43- 200814998 催動劑，例如利夢那班（rimonabant)、速利那班（surinabant)、 AVE1625、CP945598 及 SLV_319，以及在美國專利 6,344,474, 6,028,084，5,747,524，5,596，106，5,532,237，4,973,587，5,013,837, 5,081，122, 5，112,820, 5,292,736, 5,624,941，PCT 申請案號 WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061，WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079,

WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949 及 WO 03/007887, WO 02/076949;以及 EPO 申請案號 EP-658546, EP-656354, EP_576357 中所揭示者； (2) 抗肥胖5-經色胺能劑，譬如芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、吩特明（phentermine)、DOV102677、吉美定（zimeldine)及希布拉胺（sibutramine); (3) 腎上腺素受體催動劑，包括炽_腎上腺素受體催動劑，譬如索拉卜瑞剛（solabregon)、YM178、安米卜瑞剛（amibregon)、提索吩辛（tesofensince)、芬弗拉胺（fenfluramine)、安非他命、菲曼 p井（phenmetrazine)、吩特明（phentermine)及 N5984 ; (4) 胰脂肪酶抑制劑，譬如奥麗斯特（orlistat)、些替麗斯特 (cetilistat)及 GT389255 ; (5)載脂蛋白-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質 (Apo-B/MTP)抑制劑，譬如ISIS301012、ISIS301012、JTT130及 SLX4090 ；

(6)黑色素聚集激素（MCH)受體拮抗劑，包括MCH1R與 MCH2R拮抗劑，例如856464與AMG076，及在美國專利申請案公報 2005/0009815, 2005/0026915, 2004/0152742, 2004/0209865; PCT 121640 • 44 - 200814998 專利申請案公報 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433及WO 02/51809 ;以及日本專利申請案號JP 13226269中所述者； (7)神經肽Y (NPY)拮抗劑，譬如NPY1拮抗劑，例如 BIBP3226、J115814、BEBO3304、LY357897、CP671906、GI264879A，

及在美國專利6,001，836與PCT申請案號WO 96/14307，WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 及 WO01/89528中所揭示者；NPY5拮抗劑，例如S2367、FMS586、 GW569180A、GW594884A、GW587081、GW548118、FR226928、 FR240662、FR252384、1229U91、GI264879A、CGP71683A、 LY377897、PD160170、SR120562A、SR120819A 及JCF104，以及在美國專利 6，124,331，6，140,354，6，191，160，6,214,853，6,258,837, 6,313,298, 6,337,332, 6,329,395, 6,326,375, 6,335,345 及 6,340,683，歐洲專利 EP-01010691 與 EP-01044970，及 PCT 申請案號 WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821，WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201，WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 以及 WO 02/49648 中所揭示者； (8)肽YY (PYY)催動劑，譬如PYY、PYY 3-36、肽YY類似物及 PYY 催動劑，例如 AC162352、N-乙醯基[Leu(28,31)]NPY24-36 與 PYY(3-36)NH2、環-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY 、 TASP-V、胰肽（PP)、122U91，及在美國專利公報2002/0141985 與 PCT 申請案公報 WO 2005/077094, WO 03/026591，WO 03/057235 121640 • 45- 200814998 及WO 03/027637中所揭示者； (9) 奥瑞辛（orexin)拮抗劑，譬如奥瑞辛（orexin)-l受體拮抗劑，例如 SB334867-A，及在 PCT 申請案號 WO 01/96302，WO 01/68609, WO 02/51232 以及 WO 02/51838 中所揭示者； (10) 似胰高血糖素肽（GLP)-l催動劑，包括GLP-1、GLP-1類似物及衍生物，譬如約辛那太得（exenatide)、約辛那太得 (exenatide)-LAR、利拉葡肽（liraglutide)、CJC1134PC、LY548806、 716155 及 AVE0010 ; (11) 褪黑激素（MC)催動劑，包括MC4催動部與MC4R催動劑，譬如曬黑素II、PT15、BL3020、AP1030，或在PCT申請案號 WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 02/12166, WO 02/11715, WO 02/12178, WO 03/007949, WO 02/068388, WO 02/068387，WO 02/067869, WO 03/040117, WO 03/066587, WO 03/068738, WO 03/094918 及 WO 03/031410 中所述者； (12) 葛瑞林（ghrelin)受體拮抗劑，譬如 NOXBn、CYT009GhrQb 、TZP300、EP01492，及在 PCT 申請案號 WO 01/87335 與 WO 02/08250中所揭示者；

(13) 勒帕蘇驗催動劑，包括重組人類勒帕祐驗與重組甲硫丁胺醯基人類勒帕茄鹼，及勒帕茄鹼衍生物，譬如OB 3，及在美國專利 5,552,524, 5,552,523, 5,552,522, 5,521，283, 6,777,388 及 6,936,439，與 PCT 申請案號 WO 96/23513，WO 96/23514，WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519, WO 96/23520, WO 96/05309, WO 96/40912; WO 97/06816, WO 00/20872, WO 97/18833, WO 97/38014, WO 98/08512, WO 98/284427，美國專利公 121640 -46- 200814998 報 2004/0072219，2003/049693，2003/0166847 及 2003/0092126 中所揭不者， (14) 縮膽囊肽（CCK)催動劑，譬如 ARR15849、GI181771、 JMV180、A71378、A71623、SR146131、UCL2000 及 A71378，以及在美國專利5,739，106中所述者； (15) 睫狀神經營養因子（CNTF)，包括CNTF、CNTF調制劑及CNTF衍生物，譬如約克索活素（Axokine)與NT501，及在美國專利6,680,291與6,767,894，以及在PCT申請案號1〇 94/09134, WO 98/22128 及 WO 99/43813 中所揭示者； (16) 生長激素（GH)促分泌素、生長激素促分泌素受體調制劑，譬如 SUN11031、RC1291、提沙莫瑞林(tesamorelin)、色莫瑞林（sermorelin)、約沙莫瑞林（examorelin)、NN703、六釋放素、 MK677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429 及 L-163,255;

(17) 二肽基肽酶IV (DP-IV或DPP-IV)抑制劑，譬如登那葛菌素（denagliptin)、西塔葛菌素（sitagliptin)、SYR322、RO0730699、 TS021、ALS20426、維達葛利亭（vidagliptin)、GRC8200、MP513、 PHX1149、PSN9301、TA6666、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、 SSR162369、R1438、KRP104、825964，及在 PCT 申請案號 WO 03/004498 ； WO 03/004496 ； EP 1 258 476 ； WO 02/083128 ； WO 02/062764 ； WO 03/000250 ； WO 03/002530 ； WO 03/002531 ； WO 03/002553 ; WO 03/002593 ; WO 03/000180 ;以及 WO 03/000181 中所揭示之化合物； (18)組織胺受體-3 (H3)拮抗劑/逆催動劑，譬如 GSK189254A、A331440、ABT239、ABT834、BP294、硫伯醯胺 121640 -47- 200814998 (thioperamide)、3-(1Η_咪唑-4-基）丙基N-(4-戊烯基）胺基甲酸酯、氯苯丙比特（clobenpropit)、蛾苯丙比特（iodophenpropit)、愛莫丙氧凡（imoproxifan)、GT2394，及在 PCT 申請案號 WO 02/15905 中所述與所揭示者； (19) 5-羥色胺（5HT)催動劑，例如5HT2C (血清素受體2C)催動劑，譬如洛卡色林（lorcaserin)、威比卡色林（vabicaserin)、 APD356，及在美國專利3,914,250與PCT申請案號WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456及WO 02/40457中所揭示者；與5HT6催動劑，譬如 PRX07034 ;

(20)血清素輸送或血清素再攝取抑制劑，譬如那發坐酮 (nefazodone)、西塔洛蘭（citalopram)、達波西汀（dapoxetine)、杜奥西、;丁（duloxetine)、脫文拉發辛（desvenlafaxine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、約西塔洛蘭（escitalopram)、希布拉胺（sibutramine)、溫拉發辛（venlafaxine)、維拉左酮（¥如2〇(1〇]16)、00\^21947、 LUAA21004、BGC201259、NS2359、UK416244、DOV102677、 SEP225289、OPC14523、SLV314、WL1011、WL1017、吉美定 (zimeldine)、氣西汀（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、芬弗拉胺 (fenfluramine)、丙味_及色他林（8€111^1^)，以及在美國專利 6,365,633 與 PCT 申請案號 WO 01/27060 及 WO 01/162341 中所揭示者； (21)多巴胺催動劑，例如多巴胺D2催動劑，譬如羅賓尼羅（ropinirole)、雙非普蘭（bifepmnox)、阿利峨拉 11 坐(aripiprazole)、伯郭内醋（pergolide)、塔利佩嗤(talipexole)、ACP104、奎那葛來 121640 -48- 200814998 (quinagolide)、言若羅米洛（nolomirole)、NH001、SLV308、皮利貝迪（piribedil)、利蘇來得（lisuride)、溴麥角環肽、阿普林多 (aplindore)、提索吩辛扣8(^118丨1^)及普瑞可拉莫（9戊(^111〇1); (22) 正腎上腺素（NE)輸送抑制劑，譬如利迭非塔胺 (lisdexamfetamine)、阿托莫西、;丁（atomoxetine)、杜奥西汀 (duloxetine)、SLE381、脫文拉發辛（desvenlafaxine)、安非布塔蒙 (amfebutamone)、希布拉胺（sibutramine)、溫拉發辛（venlafaxine)、 DOC21947 ' 拉達發辛（radafaxine)、丁胺苯丙酮、DOV216303、瑞玻西汀（reboxetine)、AD337、NS2359、DOV102677、SEP225289、 Xen2174、因達吟 _ (indeloxazine)、丙替林(protriptyline)及 S33005 ; (23) 二醯基甘油醯基轉移酶(DAG)抑制劑，譬如BAY744113; (24) 葡萄糖輸送子抑制劑，例如鈉葡萄糖共輸送子（SGLT) 抑制劑，譬如KGT1251、189075、AVE2268 及 SGL0010; (25) 11 /3-羥基類固醇脫氫酶-1 (/3-HSD-1)抑制劑，譬如 INCB13739 與 AMG221 ; (26) 膽固醇酯轉移蛋白質（CETP)抑制劑，譬如妥西卓比 (torcetrapib)、CETil、JTT705、BAY605521 及 JTT302 ; (27) 角黨烯合成酶抑制劑，例如拉巴奎斯特（lapaquistat); (28) 類皮質糖拮抗劑，例如米非普利史東（mifepristone)、

Org34517 及 Org34850 ; (29) 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，包括磷酸二酯酶-3B (PDE3B) 抑制劑，例如帖妥米拉特（tetomilast)、塔達拉費（tadalafil)、阿托皮克（atopik)、閥墊那費（vardenafil)、提佩利卡特(tipelikast)、 HT0712、QAD171A、SK3530、歐列米拉特（〇glemilast)、阿肯那 121640 -49- 200814998 非（acanafil)、西洛史塔唾（cilostazol)、洛弗拉斯特（roflumilast)、巴洛葛瑞利（parogrelil)、烏墊那費（udenafil)、EHT0202、達山塔非（dasantafil)、MEM1414、SLx2101、CC10004、256066、西若米拉斯特（cilomilast)、長春波西亭（vinpocetine)、艾布迪拉特 (ibudilast)、皮莫苯丹（pimobendan)、ND7001、LAS37779、K123、 UK357903、ND1251、托非米拉斯特（tofimilast)、UK169003、山那左單（senazodan)、卓匹迪（trapidil)、阿洛非林（arofylline)、茶驗、多索非林（doxofylline)、歐普林酮（olprinone)、己S同可可豆驗、札普那斯特（zaprinast)、席塾那費（sildenafil)、安利農 (amrinone)、米爾利農（milrinone)、席若塔醯胺（cilostamide)、羅利普蘭（rolipram)及西若米拉斯特（cilomilast); (30)破壞血小板劑，譬如林馬普斯特（limaprost)、克羅匹多葛瑞（clopidogrel)、非賓拿克（felbinac)、約伯提菲巴太 (eptifibatide)、NCX4016、提卡瑞洛（11〇&81^1〇1：)、提洛飛邦 (tirofiban)、阿西馬伯（abcixmab)、沙普瑞拉迪（sarpogrelade)、 DA697B、阿革搓汴（argatroban)、SCH530348、西洛史塔唑 (cilostazol)、YSPSL、巴洛葛瑞利（parogrelil)、阿沙山亭 (asasantin)、DG041 、普拉蘇葛瑞（prasugrel)、雷馬脫扁 (ramatroban)、肯葛瑞樂（cangrelor)、衣波普提諾（epoprostenol)、貝拉洛斯特（beraprost)、阿斯匹靈、K134、三弗沙（triflusal)、 YY280、克些米洛飛邦（xemilofiban)、歐札葛瑞爾（ozagrel)、阿普史達阿發迪（alprostadil alfadex)、TP9201、普魯卡因醯胺、 AT1015、Z335、BGC728、葛來洛芳（glyrofam)、EF5077、SH529 及 ME3229 ; 121640 -50- 200814998 (31) 血管收縮素轉化酶（ACE)抑制劑，譬如培利多利 (peridopril)、安那拉普利（enalapril)、瑞米普利（ramipril)、弗新諾普利（fosinopril)、奎那普利（quinapril)、利辛諾普利（lisinopril)、衣米達普利（imidapril)、貝那皆普利（benazepril)、愛列巴利 (ilepatril)、卡普脫普利（captopril)、特蘭多普利（trandolapril)、天卡普利（temcapil)、席拉札普利（cilazapril)、MC4232、CHF1521、歐馬巴列特（omapatrilat)、史外b拉普利（spirapril)、莫約克西普利（moexipril)、坐非諾普利（zofenopril)、迪拉普利（delapril)、阿拉謝普利（alacepril)、S5590 及法多三爾（fasidotril);

(32) 血管收縮素II (All)受體拮抗劑，例如若沙坦（losartan)、坎地沙坦（candesartan)、天米沙坦（temisartan)、可阿普洛維 (coaprovel)、衣米達普利（imidapril)、阿吉沙坦（azilsartan)、法沙坦（valsartan)、愛貝沙坦（irbesartan)、队美沙坦（olmesartan)、 CYT006AngQb、TAK491、伊普洛沙坦（eprosartan)、VNP489、 CGP63170、非美沙坦（fimesartan)、普拉托沙坦（pratosartan)及沙拉拉辛（saralasin); (33) 解偶聯蛋白質（UCP)-l，2或3活化劑，譬如植烷酸、 4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四曱基-2-莕）-1-丙烯基]苯甲酸 (TTNPB)、視黃酸，及在PCT專利申請案號WO 99/00123中所揭示者； (34) 甲狀腺激素石催動劑，譬如甲狀腺激素、左旋甲狀腺素、KB2115、3,5-二碘基曱狀腺丙酸、親油曱腺原胺酸、甲硫咪唑，及在PCT專利申請案號WO 02/15845與日本專利申請案號JP 2000256190中所揭示者； 121640 -51 - 200814998 (35)環氧化酶（COX)_2抑制劑，譬如依托庫西比（etoricoxib)、 GW406381、美氧胺（meloxicam)、魯米庫西比（lumiracoxib)、二可吩拿克（diclofenac)、維德庫西比（valdecoxib)、培瑞庫西比 (parecoxib)、PMI001、6444784、SVT2016、尼美沙發（nimesulflde)、 CS706、西米庫西比（cimicoxib)、LR3001、LAS34475、P54、羅費庫西比（rofecoxib)、塞拉庫西比（celecoxib)及阿可西亞 (arcoxia)； (36) 單胺再吸收抑制劑，譬如在PCT申請案號WO 01/27068 與WO 01/62341中所揭示者； (37) 代謝移變麩胺酸酯5 (mGlu5)受體拮抗劑，譬如 ADX10059、AFQ-056、2-甲基-6-(苯基乙炔基）-峨啶（MPEP)、（3-[(2-曱基-1，3-碟峻冬基）乙快基]说唆）（MTEP)，及在Anderson等人 (2003) J· Eur. J. Pharmacol. 473: 35-40; Cosford 等人（2003) Bioorg· Med· Chem. Lett· 13(3) : 351-4 ;以及 Anderson 等人（2002) J· Pharmacol· Exp. Ther. 303 : 1044-1051中所述之化合物； (38) 醯基-雌激素，譬如油醯基-雌酮，於del Mar-Grasa，M.等人，肥胖研究，9 : 202-9 (2001)中所揭示； (39) 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，譬如淺藍菌素與〇75; (40) 乙醯基-CoA羧化酶_2 (ACC2)抑制劑； (41) 促腎上腺皮質激素-釋放激素催動劑； (42) 高良薑黃素拮抗劑； (43) 朋貝辛（bombesin)受體亞型3 (BRS3)催動劑； (44) 蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (PTP-1B)抑制劑； (45) 脂肪酸輸送子抑制劑； 121640 -52- 200814998 (46) 二羧酸鹽輸送子抑制劑； (47) 磷酸鹽輸送子抑制劑； (48) 尿可體素結合蛋白質拮抗劑與尿可體素配位體，譬如尿可體素II ; (49) 人類刺鼠相關蛋白質（AGRP); (50) 神經激素U受體催動劑； (51) 托皮拉美（topiramat)、催產調制素、褡格糖、CP741952、坐尼斯醯胺（zonisamide)、ID1101、BDC03、S2367、AOD9604、 ⑩ 弗史特隆（fluasterone)、GT389255、QCBT16、MK0916、MK0493、 MK0364、PD6735、c2735 及脂結合素。可與本文中所述之化合物合併採用之其他抗肥胖劑之實例，係揭示於π對於新穎抗肥胖劑之專利聚焦M，Exp.Opin· Ther· Patents，10 : 819-831 (2000); ” 新穎抗肥胖藥物，’，Exp· Opin· Invest. Drugs，9 : 1317-1326 (2000);及’’進食壓抑劑之最近進展：關於治療肥胖之可能治療策略，Exp· Opin· Then Patents，11 : φ 1677-1692 (2001)中。神經肽Υ在肥胖中之角色係討論於Exp· Opin· Invest· Drugs，9 : 1327-1346 (2000)中。類大蔴每受體配位體係討論於 Exp· Opin_ Invest· Drugs，9 : 1553-1571 (2000)中。肥胖與體重減輕治療亦包括手術。典型上，體重減輕手術程序為抽脂或脂造形。手術肥胖治療係包括胃分流、腹腔鏡可調整胃結合、膽胰轉換或垂直帶狀胃造形術。於另一方面，係提供一種方法，其包括對有需要之病患投予化合物，譬如細胞激素抑制劑，及一或多種成份A，以有效增加或增強成份A單獨使用時之有效性之量，其中 121640 -53- 200814998 2份a係選自可用於治療肥胖或肥胖相關症m症之藥劑，且其中化合物係如本文中所述，或為其任兩種或多種之混合物及/或其立體異構物、互變異構物、體藥物或藥學上可接受…在一些具體實施例中物相;; 於早獨使用任一種藥劑，有效性增強係藉由允許投予組合中所使用之一或多種成份A之較低劑量獲得。，本發明之另一方面，係提供一種方法，其包括對病患 ^予如本文中所述之化合物，例如細胞激素抑制劑，與成伤A相對於投予該化合物與成份a前之病患危險，其量可

在有需要之病患中有效降低代謝病症之危險，纟中成份A 係k自可用於治療肥胖或肥胖相關症狀或病症之藥劑。在

一些具體實施例中，相對於投予細胞激素抑制劑與成份A 之組合前之病患體重，代謝病症危險之降低係藉由減少病患之體重而獲得。關於治療用途，成份A與本文中所述化合物之醫藥組合可以任何習用劑型’以任何習用方式投予’包括任何本文中所述之途徑。因此，投藥途徑包括但不限於靜脈内、肌内二皮下、滑膜内、藉由灌注、舌下、經皮、口服、局部及錯及入典型技藥模式為口服、局部或靜脈内。成份A與如本文牛所述化合物之醫藥組合可個別地，或在具有其他成份或佐劑之組合配方中投予，該其他成份或佐劑：增強抑制劑之安定性’幫助含有彼等之醫藥組合物之投藥，提供增加之溶解或分散’增加抑制活性，提供附加療法，或提供類似_益。此種組合療法典型上係利用較 121640 -54- 200814998 低劑量之習用治療劑’且避免當此等藥劑作為單—療法使用時所招致之可能毒性衫制作用。因&，成份A與化合物之醫藥組合可以物理方式與習用治療劑或其他佐劑合併成單-醫藥組合物。成份八及/或化合物可以鹽、溶劑合物、互變異構物及/或前體藥物，及以單—立體異構物或立體異構物之混合物，包括外消旋物，使用於組合中。

其中可被使用於根據本發明組合中之兩種成份，成份A 與如本文中所述之化合物，#比例可以改變。成份A與化合物係視情況以其溶劑合物或水合物之形式存在。依成份 A與如本文中所述化合物之選擇而^ ’可被使用於本發明範圍内之重量比，係以各種化合物之不同分子量及其不同功效為基礎而改變。以重量計之比例之敎係依特定成份 A與化合物而定，且係在此項技藝之技術範圍内。可用於本發明之一些化合物係以式认'冚、1〇：及11為例，且被描述於2004年9月10日提出申請之美國專利申請案 10/939,324與2006年2月23曰提出申請之國際申請案號 K^US200_親中’其係各以其全文併於本文供參考： ΧΝ^ΧχΑΓ—L—Q ^

環—Ar-IC H G、X，N\a I η λ Ar—L——Q f

IB

IA

121640 -55- 200814998 定義其中變數QX，Ar,L，Q，環及X，均如發明詳述中之可用於本發明中之其他化合物包括：靶。(Μλ；基團’ TM ’包合至少一個具有醯胺朋之醯胺基，此目苗乾部份基團能夠與標的蛋白質形成-或多個氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，聰，直接連接至猫乾部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部

份基團之平面狀部份基團’該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，ΟΜ，包含平面狀疏水性部份基團，且連接至晦乾部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能_該標的蛋白f形成冗或邊緣务表面芳族交互作用；其中該化合物係視情況為細胞激素抑制劑。意欲涵蓋在本發明方法中之其他化合物係被描述於屬年u月1曰提出申請之國際申請案號PCT/us2〇〇6細79中 (^、王文係併於本文供參考），且以式ιπ為例： ^lVylvl\

式III 、、/、中Q L，L2, Ar，L3,卩及八均如發明詳述中關於式皿所述。可用於本發明方法中之又其他化合物包括：目田無部份基團，TM，包含具有醯胺NH與羰基之醯胺基， 121640 •56- 200814998 此瞄靶部份基團能夠與標的蛋白質形成—。袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至—r或多^氫鍵；此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非二二份基團’ 份基團之平面狀部份基團，纟中非平面狀大疏水性部與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；々土團係能夠

扣同邵份基團，0Μ，包含吡啶基環，且基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，#中=料團係能夠與該標的蛋白f形成疏水性交互作用=部份基錫定部份基團，AM，藉由連結基部份基團l，’例如醯胺或㈣基醯胺，間接地連接至指向部份基團，且其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之伽結合袋一起成至少一個氫鍵交互作用； ^ 7 其中該化合物係視情況為細胞激素抑制劑。於本發明之此方面，化合物係具有結構PEM-TM-OM心AM。意欲涵蓋在本發明方法中之又其他化合物係被描述於 _ 2006年12月20曰提出申請之國際申請案號pCT/US2〇〇6/_8〇3 中（其全文係併於本文供參考），且以式IV為例：

其中G，L1，B，D，E，L2, Q，X，Y及A均如發明詳述中關於式 IV所述。可用於本發明中之其他化合物包括·· 121640 -57- 200814998 瞄靶部份基團，™，包含醯胺nh與羰基，此瞄靶部份基團能夠與標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；扣向部份基團，0M，包含6_員芳基或雜芳基環，且連接籲至㈣份基團之其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；立連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與瞄靶 2份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含5-員雜芳基邛伤基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子；及錯定部份基團，AM，藉由連結基部份基團_(L)連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 _ ATP•結合袋形成至少一個氫鍵交互作用；其中化合物係視情況為細胞激素抑制劑。於本發明之此方面，該化合物係具有結構pEM_TM_〇M心AM。意欲涵蓋在本發明方法中之化合物，係包括式i、ii、m 及IV之代表性實例，如清單J中所列示者。清單I:式I、II、111及汊化合物之實例 1H，唾；缓酸（5_第三-丁基·2_對_甲苯基_2H4唾冰基胺； 3-第三-丁基-5-苯基小對·甲苯基·l56_二氫砩唑并⑷5叫吡 !2164〇 -58- 200814998 唑； N (5弟一 -丁基-2-對-曱苯基-2H-外b °坐-3-基）_2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_莕小基]_2_酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-曱氧基苯基）-2-[冬(2-嗎福啉冰基-哺啶_4_基氧基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5-第三丁基-2-羥基-3-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕小基]_2,基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-羥基-3-甲基_苯基）-2·[4-(2-嗎福啉冬基-乙氧基）-奈-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2_曱氧基_3_甲基-苯基）-2_[4-(2-嗎福啉-4-基_ 乙氧基）-荅_1_基]基-乙酸胺； Ν-(5-第三-丁基士氯基-2·曱氧基-苯基）-2-[冬(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-萘小基]-2-顚|基-乙醯胺； Ν-(5·第三-丁基_2_曱氧基；三氟甲基-苯基）_2_[4_(2_嗎福啉 •4·基·乙氧基）-莕-1·基]酮基_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基_2Η_吡唑_3_基>2—[7_氯基冬(2_嗎福琳-4-基-乙氧基）_莕q基]·2__基·乙醯胺； 5-第三-丁基》Ν-環丙基·2_甲氧基·3-{2-[4·(2_嗎福啉冰基_乙氧基）·奈小基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯曱醯胺； Ν·[5_第二丁基-2-甲氧基各(六氫吡啶小羰基）苯基]_2_[4_(2_ 嗎福Κ基-乙氧基）_莕_丨_基设酮基-乙醯胺； 5_第三-丁基-2_羥基净{2-[4-(2_嗎福啉斗基-乙氧基）_蓁+ 121640 -59- 200814998 基酮基-乙醯胺基}•苯曱酸； Ν-(2-苯磺醯基-5-第三-丁基-2Η-吡唑各基）-2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）·奈-1_基]-2-綱基乙酿胺； 2-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-Ν-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 1-雙環并[2.2.1]庚-2ϋ苯基胺基-3-對_甲苯基-1，3_二氫-咪唑并[4,5-b]吡唆-2-酮； 3對-甲本基_5_對-甲本基胺基-i，3-二氮-味。坐并[4,5-b]p比σ定·2_ 酮； 1- 雙環并[2.2.1]庚_2_基-3-對-甲苯基-5-對-甲苯基胺基_1，3_二氫-Π米唾并[4,5-b]p比咬·2-酉同； Ν-(5-第三·丁基冬對-曱苯基-2Η-吡唑_3-基）·2,2_二氟-2-[4-(2- 嗎福淋冰基-乙氧基）-蕃-1-基]乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2_對-甲苯基_211_吡唑各基）抓蕃小基-草醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2-對-曱苯基_2Η_吡唑-3-基）-2-[(Ζ)-羥亞胺基]-2_[4_(2-嗎福啉_4·基-乙氧基）_莕小基]-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2•對·曱苯基·2Η_吡唑_3_基）_2·[(ζ)_甲氧亞胺基]-2-[4·(2-嗎福啉冰基-乙氧基）·莕+基]_乙醯胺； 2- (5-第三-丁基_2_對甲苯基·2Η_吡唑·3·基胺基）小[冬(2•嗎福琳冰基-乙氧基）-萘-1-基]·乙醇；第三-丁基-苯基Μ-[4-(2·嗎福啉冰基-乙氧基）-蓁+ 基]·[1，2,4]三唑啶 _3,5-二酮； 4-(3_第二-丁基-苯基）+[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）_莕+ 121640 -60- 200814998 基Hl，2,4]三唾咬-3,5-二酮； (E)_3-(5-第三-丁基各甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯胺甲醯基）-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_苯小基]-丙烯酸甲酯； N-(5_第三-丁基_2_甲氧基嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕 _1_基]-2,5-二酮基·2,5_二氫-p比咯小基卜苯基）_甲烷磺醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{3_[4-(2_嗎福啉冬基-乙氧基）-莕 -1-基]·2,5-二酮基-四氫吡咯小基卜苯基甲烷磺醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基·2_甲氧基-苯基）_2_[4-(2-嗎福ρ林·4_基-乙氧基）_：!：小基]_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基；甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2-g同基 -2-[4-(2-六氫吡啶小基-嘧啶斗基氧基）·莕小基]_乙醯胺； 3-第二•丁基小對_曱苯基_5_(3·三氟甲基-苯基）_ι,6_二氫』米唑并[4,5-c]吡唑； 1-(2-嗎福琳-4-基-乙基丨峻-3-魏酸（5-第三-丁基-3-曱燒磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基）-醯胺； N-[4_(2-嗎福p林-4-基-乙氧基）-荅-1-基]·2-_基-2-(2,4,6-三曱基_ 苯基）-乙醯胺； 1-苯基-環丙烧缓酸（5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-p比唑-3-基）-醯胺； N-|>第三-丁基-2_(2,5-二氟-苯基）-2H-吡唑 _3_基]_2_[4_(2_嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕小基]-2·酮基·乙醯胺； Ν-(5·弟二·丁基-2-甲氧基-苯基)-2-[4-(2·嗎福淋-4-基-乙氧基)_ 莕-1-基]-2,基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基·苯基）1(4-甲 121640 -61 - 200814998 氧基-茶-1-基）_2_酮基-乙酿胺； N-[5-第三-丁基-2-(3-氯_苯甲醯基）_2H-吡唑-3-基]-2-[4_(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕_1-基]_2_酮基_乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(3-曱烷磺醯基-苯基pH·吡唑各基]-2_[4_(2_ 嗎福琳_4·基-乙氧基）-莕_1_基>2-酮基-乙醯胺； 4-[(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基胺曱醯基）-曱基]_ 六氫吡啶小羧酸第三-丁酯； N-[3-(苯磺醯基-胺甲醯基甲基_胺基）_5_第三_丁基甲氧基 -苯基]-2-莕-1-基-2-酮基·乙醯胺； N-(3-第三_丁基·異嘮唑净基）·2_[4-(2_嗎福啉冰基_乙氧基）·莕 -1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-乙烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1·基]-醢胺丁酸甲g旨； 2-(2-苄基-5·第三·丁基-2Η_吡唑-3-基）·Ν-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-μ基]-2-酮基-乙醯胺；队(5-第三-丁基_2_對-曱苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉基·喷σ定-4-基胺基）茶-1-基]·2_酮基乙酿胺； 5_弟二-丁基-2-(3·氯苯基）-2Η-ρ比吐-3-魏酸[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）·莕·1·基]-醯胺； 2-(3·溴基斗甲氧基-苯基）-Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑冬基）-乙醯胺； Ν-(5-弟二-丁基-2-對-甲苯基唾-3-基）-2-[3-敦基-4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯基]-乙醯胺； (5-第三·丁基冬對-甲苯基-2H·吡唑-3-基H2,2-二曱基-丙基）- 121640 -62- 200814998 胺； 2-(4-苄氧基-苯基>N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3- 基）_乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-對-曱苯基々Η-吡唑-3-基）-2-羥基-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-蓁-l_基]-乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(4-胺磧醯基-苯基）-2H-p比嗤-3·基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-荅-1-基]·2·嗣基-乙醯胺； _ 5-弟二-丁基-2-甲氧基_3-(1-茶-1-基_3,5_二嗣基-[1，2,4]三〇坐σ定 -4-基）-苯甲醯胺； 2-(4-溴-莕小基）-Ν·(5-第三丁基-2-甲基_2Η·吡唑_3_基）-2-g同基 -乙醯胺； 5-第三-丁基-2-羥基-3-{2-[4-(2·嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； Ν_(5_弟二-丁基_2_對·甲苯基-2Η-ρ比吐-3-基）-2-經基-2-(4_甲氧基·秦-1-基）-乙醯胺；鲁 Ν·(5·第三-丁基-3·甲烷磺醯基胺基各甲氧基-苯基）-2-[4-(6-嗎福啉-4-基甲基^比啶各基）·莕4-基]-2·酮基-乙醯胺； Ν (5弟一 -丁基-2-甲氧基苯基）-2-[4-(2-甲胺基_口密唆_4_基胺基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三_丁基_2_甲氧基苯基）-2-[4普二甲胺基，啶-4·基胺基)-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺；乂(5_第三叮基-2-對·曱苯基-2Η_吡唑-3-基）-2-酮基-2-{4-[2-(1-酮基-1又4_硫代嗎福啉-4·基）·乙氧基]-莕-1-基卜乙醯胺； 5-第三-丁基·3·{2_[(ζ)_經亞胺基]_2_[4-(2•嗎福啉斗基乙氧 121640 •63- 200814998 基）·莕·ι_基]-乙酿胺基嘍吩冬羧酸甲酯； Ν-[5-第二-丁基1(3-甲烷磺醯基_苯基吡唑基]1羥基-2_[4-(2-嗎福淋+基·乙氧基）_莕基]-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基 _2Η-吡唑-3_基）_2_{4_[2_((211，61^ 2,6-二甲基·嗎福Κ基）·乙氧基碎小基卜2-_基-乙醯胺； Ν·(5·第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(6-嗎福啉·4_基甲基巧比。定-3-基）_蓁-1_基]_2,基_乙醯胺； Ν_(5-第三-丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_2_[7_氣基-4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_蓁小基]_2_酮基_乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_2-[(Z)-羥亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉_4-基_乙氧基)-萘小基]-乙醯胺； N-(5-弟一丁基-2_曱氧基-苯基）·2·[4-(6-嗎福淋-4-基甲基比咬-3-基）寨-1_基]-2-酮基-乙醢胺； 5-弟二-丁基-N_J衣丙基_2_曱氧基_3-[2-(4-甲氧基-茶-1-基）-2_ 酮基-乙醯胺基]-苯甲醯胺； 4- 第三-丁基-N-[4-(2_六氫吡啶小基-乙氧基）_莕-μ基]•苯甲醯胺； Ν-(2·乙酸基-5-第三-丁基比唾-3-基）-2-[4-(2-嗎福琳-4-基_ 乙氧基）-奈-1-基]-2-嗣基-乙酿胺； 5- 第二-丁基-Ν·ί哀丙基-3-{2-亞耕基-2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕小基]-乙醯胺基}-2-甲氧基-苯曱醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2·甲氧基·苯基)-2-經基-2-(4-曱氧基-寨-1-基)_ 丙醯胺； N-(5-第二丁基-2·對-曱苯基-2Η-ρ比ϋ坐-3-基）-2-酉同基-2-苯基_ 121640 -64- 200814998 乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基>2-亞肼基·2-[4-(2-嗎福啉—4-基-乙氧基）·荅-μ基]-乙醯胺； 2,3-二氫丨哚小羧酸（5-第三-丁基冬對-甲苯基·2Η·吡唑-3-基）-醯胺； Ν-(3,4-二甲基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕_1·基]_2_ 酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三丁基-2-環己基-2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-奈-1-基]-2_S同基-乙酿胺； N-(5-第三-丁基-2·對·甲苯基-2H-吡唑-3-基）·2-(3,5-二氟-笨基）-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）-2-酮基-2-(4-吡啶-3-基-莕-1-基）-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-異嘮唑基）-2-[(Z)-羥亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉 -4-基-乙氧基）-莕-1-基]•乙龜胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）-2_[4-(2_ 二乙胺基·乙氧基）-茬-1-基]酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2·對-甲苯基-211_吡唑_3_基）_2_酮基·2_{4私(3_ 酉同基-[1，4]二氮七圜烷-1-基乙基p蕃·基卜乙醯胺； 5_第三-丁基-Ν_乙基·2_甲氧基_3_ρ-(4-甲氧基-莕-1-基）-2-酮基-乙醯胺基]-苯甲醯胺； Ν_(5·第三-丁基-2-甲氧基-苯基>2_酮基_2_{4-[6-(四氫-哌喃-4-基胺基）-吡啶-3·基]-莕4-基卜乙醯胺； 5-第三-丁基-3-乙烷磺醯基胺基_2_甲氧基-Ν_[4-(2-嗎福啉-4- 121640 -65- 200814998 基-乙氧基）-莕-1-基]-苯甲醯胺； 2-(5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）·2-酮基-N-間-甲苯基_ 乙醯胺； Ν-(2,5·二甲基-苯基）·2-[4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）_莕-1-基]_2_ 酮基-乙醯胺；四氫吡咯小羧酸（5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-茶-1-基]-2-酮基-乙酸胺基}-苯基）_醯胺； 2-(4-溴苯基）-Ν-(5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）_乙醯胺； • Ν-(3-胺基：5_第三-丁基甲氧基：苯基）_2·酮基-2-{4-[2_((S)-l- 苯基·乙胺基）-哺咬-4_基胺基]-莕-1_基卜乙酸胺； 5-第三-丁基-3-[1-(2,3_二甲基-苯基）·3,5-二酮基_[1，2,4]三嗤口定 _4_基]-2-甲氧基-苯甲醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對_甲苯基-2Η-吡唑各基>2-莕-2-基_乙醯胺； 5-弟二-丁基-2-甲氧基·3-{2-[4-(2_嗎福琳-4-基-乙氧基）·莕小 φ 基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-曱苯基-211-?比唆-3-基）_2_甲氧基-2-(4-甲氧基-奈-1-基）-丙酿胺； 5-弟二-丁基-2-甲乳基-N-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）·莫小某甲基]-3-硝基-苯甲醯胺；弟二-丁基-2-甲氧基-3-{2·[4·(2·嗎福淋_4_基-乙氧基）_其 -1-基]-2-酮基-乙醯胺基}•苯基）·苯甲醯胺； Ν-(5_第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-(2,5-二氣-苯基）-乙醯胺； 121640 -66- 200814998 N-(3,5-二-第三-丁基-2_甲氧基-苯基>2_[(2>羥亞胺基]_2_[4_(2_ 嗎福啉-4-基-乙氧基）U-基]-乙醯胺； N4H5-第三-丁基-2_甲基-2H-吡唑-3-基胺甲醯基香嗎福啉冬基-乙氧基）-莕_1·基]亞甲（E)-基]•肼羧醯胺； N-〇(4-胺基·苯基）_5_第三-丁基_2Η-ρ比嗤·3-基]-2-經基-2-[4-(2- 嗎福淋-4-基-乙氧基）-茶-1-基]-乙醯胺； 5-弟二丁基-3-{2-[(Z)_曱氧亞胺基]-2-[4-(2•嗎福p林冰基-乙氧基）-莕-1-基]-乙酸胺基塞吩-2-魏酸醯胺； φ 烧石頁酸（5-弟二-丁基：2·甲氧基-3-{3-[4-(2-嗎福p林冬基-乙氧基）-蕃-1-基]-2,5-二酮基-2,5-二氫比略-1-基卜苯基）_醯胺； 5-第三-丁基-N-環丙基曱基丨甲氧基·3-{2_[4_(2_嗎福啉斗基-乙氧基）-蓁-1-基]-2-酮基-乙酿胺基}-苯甲酿胺； 5-氟基-1Η-吲唑-3-羧酸（5-第三·丁基-2_對-曱苯基-2Η-吡唑-3-基）-醯胺； -Ν-[5-第三-丁基-2-曱氧基-3-(2-曱氧基-乙醯胺基）_苯基]_2_[4· 鲁嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-S同基-乙醯胺； 7-雙環并[2·2·1]庚-2-基-9-對-甲苯基-2-對-甲苯基胺基_7,9_二氫-σ票呤-8-酮；弟二-丁基-2-異丙氧基-3-甲烧石黃酿基胺基-苯基）_2-[4_ (2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）-蓁-1-基]-2-酮基-乙醢胺；化[5-第三-丁基_2-(3,4-二甲基-苯基）_211_吡唑_3-基]_2_[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_莕-1-基]-2-g同基-乙醯胺； 3-第三-丁基-l-(3,4-二氯-苯基）-5-苯基-i，6-二氫-味唑并[4,5-c] P比嗤； 121640 -67- 200814998 N-(5-第三·丁基-2-對-曱苯基-2Η·^比唆-3-基>2-酮基-2-[4·(2-硫代嗎福琳-4-基-乙氧基）-奈-1-基]-乙酿胺； 5-硝基-1Η-Ρ比嗤-3-叛酸（5-第三-丁基-2-對-曱苯基-2Η-ρ比嗤-3· 基）-醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2>_[4_(2_ 二甲胺基-嘧啶-4-基胺基）_莕-1-基]_2·酮基_乙醯胺； 1- (2-胺基_4_第三-丁基-6·{2·[4-(2·嗎福4木-4-基_乙氧基）_蕃_1_ 基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯基）_吡錠； Ν-(5-第三-丁基_2_異丙氧基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-备小基]-2-酮基-乙醢胺； Ν-[4-(2-嗎福淋冰基-乙氧基）·莕冬基]_2,5_雙·三氟甲基·苯甲醯胺； 2- (第二丁基_二甲基_石夕烧基氧基）抓(5_第三_丁基對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-(4-甲氧基-苯基）_乙醯胺； N-(5-第二-丁基_2-間_曱苯基-2H-吡唑-3·基）-2-[(Z)-經亞胺 φ 基卜2_[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）_莕小基]-乙醯胺； 5·第二-丁基I甲氧基各1>(4-甲氧基-蕃-1-基）-2-g同基-乙醯胺基]-苯甲醯胺； N-(5-第三-丁基_2_對_甲苯基_2H-吡唑_3_基）_2_酮基_2_苯基_ 乙醯胺； 5-第二-丁基·2_甲氧基_N_(2_甲氧基-乙基）_3_{2_[4_(2_嗎福啉 •4-基-乙氧基）_蕃+基]-2,基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； (E) 3-(5-第二_丁基|乙烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯胺甲醯基）-3-[4-(2·嗎福啉斗基_乙氧基）·莕小基]-丙烯酸甲酯； 121640 -68- 200814998 1- 異丙基_3-苯基-5·苯基胺基-1，3-二氫-咪唾并[4,5七]p比咬_2_ 酮； N-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉_4ϋ淀|基胺基）·奈-1-基]-2-晒基-乙酿胺； 2- (2-芊基-5-第三-丁基-2Η-吡唑-3-基）-2_[(ζ)_羥亞胺基]-N-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-蕃-1-基]-乙醯胺； 2- (5-第三-丁基-2·甲氧基-苯基）-N-[4-(2-嗎福p林《4-基-乙氧基）_ 奈-1-基]-2-嗣基-乙酿胺； N-(5-第三-丁基-2-對·甲苯基-2Η-ρ比唾-3-基）-2-(2,4-二甲氧基_ 苯基）-乙醯胺； (5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_莕+ 基]-2-酮基-乙醯胺基}-苯基）-胺曱基酸甲酯； 3- 第三·丁基·5-{2-[4·(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_茶_丨_基]_2』同基· 乙酸胺基}-p比吐-1-魏酸金剛烧-1-基隨胺； 3·第三-丁基-5-苯基-1-(4-三|t曱基-苯基）-1，6-二氫-口米xj坐并書 [4,5-。>比。坐； N-(5_第三-丁基-2-甲氧基-3·{3-[4-(2-嗎福p林基-乙氧基）_莕 -1·基]-2,4,5-三酮基-四敦ρ米峻-l-基}•苯基）-甲烧石黃酿胺； 3-第三-丁基-1-(3-氯苯基)-5-苯基·1，6·二氫·咪唾并[4,5_φ比嗤； 5-第三-丁基-3-{2-[4-(2-嗎福淋-4_基-乙氧基）茶小基]_2-酉同基乙醯胺基}-嘧吩-2-羧酸醯胺； 2-(5-第三-丁基-2-對·曱苯基-2H-吡唑-3-基)-2-羥基-N_[4-<2-嗎福p林-4-基-乙乳基）-奈-1-基]-乙酿胺； N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基·2Η_ρ比嗤-3-基）_2-{4_[2_(2,6-二甲 121640 -69- 200814998 基-嗎福琳-4-基）-乙基]-奈-l-基 }-2-嗣基-乙酿胺； N-(5-第三丁基-2H-峨唑-3-基）-2-[4-(2_嗎福啉-4-基-乙氧基）一茬·1_基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-曱氧基-3-(丙烷-1-磺醯基胺基）-苯基]-2-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-奈-1-基]-乙酸胺； 3-弟二-丁基-5-{2-[4-(2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）-茶-1-基]-2-嗣基· 乙醯胺基}-吡唑-1-羧酸第三-丁基醯胺； 1- (5-第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）·3-(2,3-二氯苯基）-3，-(胺曱基酸乙酯）-脲； 2- (3,5-二氟·苯基）-Ν-[4·(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙酿胺； 3·弟二-丁基-5-{2-[4-(2-嗎福琳-4-基·乙氧基）-蓁-1-基]酮基_ 乙醯胺基卜吡唑-1-羧酸醯胺； Ν-烯丙基-5-第三·丁基-2_甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）-莕_1_基]-2_酮基-乙醯胺基}-苯甲醯胺； Ν-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-2-[(Ζ)-甲氧亞胺基]-2·[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； 3- (5-第三-丁基-2-甲基_2Η-吡唑l基）-1_[4-(2_嗎福啉冰基·乙氧基）-莕-1-基]-吡咯-2,5-二酮； 2·〇弟二-丁基甲基-；211-外1：唾各基）_2·[(ζ)·經亞胺基]_ν-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-奈-1-基]乙酸胺； 3-弟二-丁基-5-鄰-甲本基小對-甲苯基·ι，6_二氫-咪σ坐并 [4,5_咖匕口坐； Ν-(5-第三· 丁基_2_對-甲苯基·2Η-吡唑-3_基）-2-[(Ε)-經亞胺 121640 -70- 200814998 基]-2-苯基-乙醯胺； Ν-(5·第三-丁基-2-甲氧基-苯基）_2_經基-2-苯基-乙醯胺； Ν-(3-乙醯胺基-5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）-2-[4-(2·嗎福啉 -4-基·乙氧基）-莕-1-基]-2-ig基乙酿胺； 1H-啕唑-3-羧酸（5·第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-醯胺； 5-第三-丁基_2_甲氧基-N-[4-(2_嗎福啉-4·基-乙氧基）-莕-1- 基]·3-琐基-苯曱醯胺； • ^ 5_第二-丁基-3_{2-[(Ζ)-經亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-哺啶-4-基氧基）-莕-1-基]乙醯胺基ρ塞吩魏酸醯胺； Ν-[3-(4-乙醯基·六氫吡畊小羰基）第三_丁基_2_曱氧基_苯基]-2_[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_莕小基]_2屬基-乙醯胺； 2-(5-第三_丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）-N-[4-(2_嗎福啉_4_基-口密唆-4-基氧基）-莕-1-基]_2_酮基_乙醯胺； N-(5-第三-丁基-4-甲基-2-對-曱苯基-2H·吡唑-3-基）-2-[(Z)-羥 _ 亞胺基]_2_[4-(2_嗎福啉斗基-乙氧基）-莕小基]-乙醯胺； 2-[4-(2-嗎福淋冰基-乙氧基莕-丨·基]_2_酮基_N_(2-苯基_環丙基）-乙醯胺； Ν·(5-第三-丁基-異呤唑冰基>2_[4_(6_嗎福啉_4·基甲基4啶 -3-基）-莕-μ基]-2-1同基-乙醯胺； Ν_(5·第二 β丁基 _2,3_二甲氧基-苯基）-2-[(Ζ)-經亞胺基]·2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基 > 蓁+基]-乙醯胺； Ν-(5·"第三·丁基1對-曱苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-(2-氯苯基）-乙醯胺； 121640 -71 - 200814998 N-(5_第三-丁基_2·對-甲苯基_2只_吡唑！基）_2_{4_[2普甲基_六氫吡畊小基）-乙基]-莕_1_基}-2-g同基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基_苯基）_2_(1H_啕哚-3-基）·2·酮基-乙醯胺；* Ν·(5·第三-丁基-2-甲氧基-苯基>2-[4-(2-嗎福啉-4-基-峨啶-4-基胺基）-萘-1-基]基-乙醯胺； Ν-(4-第三-丁基_6_三氟甲基^密啶_2_基）_2-[4-(2-嗎福啉-4-基- 乙氧基）-莕_1·基]_2-_基-乙醯胺； Ν-(5』第三-丁基j對·甲苯基_2凡吡唑；基）1鄰_曱苯基_乙醯胺； 5-弟二-丁基-3-{2-[(Ζ)-經亞胺基]·2-[4_(2-嗎福ρ林冬基乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺基}-嘧吩-2-羧酸甲基醯胺； Ν-[5-第二-丁基-2-(3,5-二氯-苯基）_2Η-吡唑 _3_基]_2·[4-(2_嗎福淋_4·基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第二-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2_{4-[2-((2R，6S)_ φ 2,6_二甲基·嗎福琳冰基）·乙氧基]•萘小基}-2-酮基-乙醯胺； 3-第二-丁基-1，5-二苯基-1,6-二氫·味唑并[4,5斗比唑； N-(5-第二·丁基-2-對-甲苯基·2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(2-咪唑-1-基_ 乙基）-秦-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 3-第一 -丁基-5-(3-氯苯基）-1-對-甲苯基巧，6_二氫_味唑并 [4,5-φ比口坐； Ν-(5_第三·丁基_2_甲氧基冬苯基甲烷磺醯基胺基-苯基）ι[4-(2·嗎福啉冰基-乙氧基）省-1-基基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2·對-甲苯基_2Η_吡唑_3_基）_2_酮基冬[冬〇比 121640 •72- 200814998 °疋-4-基-乙乳基）-奈小基]_乙酿胺； 1-(5-第三-丁基-2-曱氧基_苯基>3-(4·{2_[(吡啶1基甲基）_胺基]’咬_4_基氧基}•莕_1_基）_四氫咪唑_2,4,5-三酮； Ν-[5·第二-丁基-2-(3-氯苯基）_2Η-吡唑·3-基]-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-蓁-1-基]-2,基-乙酿胺； 5-曱氧基-1H-W唾；羧酸（5-第三_丁基冬對_曱苯基-2Η-吡唑 -3-基）-醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-(6-氯·嗒畊_3•基）-2Η-吡唑-3-基]-2-[4-(2·嗎福琳冬基-乙氧基）-莕-1-基]_2,基_乙醯胺； Ν-(5-第三_丁基-2-間·甲苯基·2Η-吡唑_3_基）_2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-莕-1-基]-2-giq基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基_2Η·吡唑-3-基）-2-(2-甲氧基-笨基）-乙酿胺； 5-第三-丁基·Ν_環丙基冬甲氧基·3-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基，啶 -4-基胺基）-莕小基]-2_酮基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； [(5-第三·丁基-2-甲氧基_3-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-μ 基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯基甲烷磺醯基_胺基]_醋酸乙酯； N-(5-第三-丁基_4•甲基_2_間-曱苯基-2H-吡唑-3-基）_2·[(Ζ)-經亞胺基]-2·[4_〇嗎福淋_4_基_乙氧基y莕小基]-乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(2,5-二氯-苯基）-2H-吡唑各基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-蓁-1-基]酮基-乙醯胺； N-(5_第三-丁基-2·對-曱苯基-2H-吡唑-3-基）-2-[4-(2-[1，4]氧氮七圜-4-基-乙氧基）-莕-1-基]_2_酮基-乙醯胺； 1-(5-第三·丁基-2-甲氧基-3-苯甲醯胺）-3-(4-曱氧基-苯 121640 •73- 200814998 基）-3’-(胺曱基酸乙酯）J尿； N-[5-第三-丁基-2-(4-甲氧基-苯基）-2H-p比峻-3-基]-2-(4-曱氧基 -奈-1-基）_乙酿胺； N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）冰氯-苯甲醯胺； N-(2-溴基-5-三氟甲基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）_莕 -1-基]-2-酮基-乙醯胺； 3·異丙基-5-苯基-1-對-甲苯基-1，6-二氫-11 米唾并[4,5-c]外b。坐； 3,5-— -弟二-丁基小對-曱苯基-1,6-二氫-咪σ坐并[4,5-。]?比σ坐； 5*·弟二-丁基-Ν-環戊基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺基}-苯曱醯胺； 2-[5_弟二 _丁基-2-(3-氟基-4-甲基苯基）-2Η-ρ比唾-3·基]_Ν-[4-(2_ 嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕小基]_2__基_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑冰基>2_(4_甲氧基-苯基）-2-酮基-乙隨胺； 1，3-二_第三-丁基-5-苯基-1，6-二氫-咪唑并[4,5<]吡唑；

并[4,5-e]峨a坐；

基氧基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺；

甲苯基_1，3-二氫-咪唑并[4,5七]吡啶么酉同，· 1- 121640 -74- 200814998 2·[5-第三-丁基-2·(3·氟苯基）-2H-吡唑各基]-2-[(Z)-羥亞胺基]-N-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕-1-基]•乙酸胺； 5-第三-丁基-2-對·甲苯基-2H-咐峻-3-緩酸[4-(2-嗎福琳-4-基· 乙氧基）-莕+基甲基]-醯胺； 2-[5-第三_丁基-2-(3-氟苯基）-2H-吡唑-3·基；μΝ-[4·(2-嗎福啉-4- 基-乙氧基）-審-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 5-第三-丁基-Ν-環丙基甲基-2-甲氧基-3-[2_(4-甲氧基-萘-1-基）-2-酮基-乙醯胺基]-苯甲醯胺； • Ν·[5·第三·丁基-3-(3,3-二乙基-脲基）-2-甲氧基-苯基]-2Κ2- 嗎福啉_4·基-乙氧基）基]_2,基-乙醯胺； N-[5-第三_丁基-2·(4-氟苯基）-2Η-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-蓁-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν·(2-苄基-5_第三_丁基_2H_吡唑-3-基）-2-[4-(2·嗎福啉斗基-乙氧基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基_3_甲烷磺醯基胺基1甲氧基-苯基）_2•酮基 φ _2-[4_(2-六氫吡畊基乙氧基）莕小基]_乙醯胺； N-(5-第三-丁基_3_甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）_2_[4_(2一嗎福淋-4_基4啶斗基胺基）·莕小基]_2,基_乙醯胺； (5_第三-丁基_2_甲氧基_3·{2·[4-(2-嗎福啉斗基乙氧基）_蓁小基]-2-_基-乙醯胺基}_苯基）_胺曱基酸異丙酯； 1 (5弟一 -丁基_2_甲氧基_苯基）_3·[4_(2_二甲胺基密咬冰基氧基）-莕_1_基]-四氫咪唑'Μ·三酮； N_(5_第三·丁基_3·曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基苯基>2_[4_(2· 嗎福啉斗基-嘧啶斗基胺基）-莕小基]-2-_基_乙醯胺； 121640 -75- 200814998 4- (3-第三-丁基-1-對-甲苯基_i，6_二氫·咪唑并[4,5_c]吡唑基)-2-甲氧基·酚； N-(5-第三-丁基-2·對·甲苯基-2H·吡唑-3-基）-2-(3,4_二氯-苯基）-乙酿胺； Ν_[3-(3-烯丙基-脲基）-5-第三丁基·2-曱氧基-苯基]_2_[4-(2_嗎福淋-4-基-乙氧基）_荅·1·基]基-乙醯胺； 5- 第三丁基_Ν，Ν_二乙基-2-甲氧基·3-{2-[4_(2_嗎福啉_4_基-乙 _ 氧基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺基}-苯甲醯胺； Ν-(5-第三丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2_[4-(2-[Μ]氧氮七圜-4_基-乙氧基）-蓁小基]_2-酮基-乙醯胺； Ν-(3-第三-丁基-苯基）·2·[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）·蓁心基]-2-酮基-乙醯胺； 5-第三·丁基-Ν·乙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙酷胺基}-苯甲醯胺； N-O第三_丁基-2-(6-甲基4比啶-3-基）-2H_吡唑各基]_2-[4-(2-嗎 φ 福琳-4-基-乙氧基）_莕基]_2，基_乙醯胺； N-[5_第三·丁基-2-(4·脲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉 -4-基-乙氧基)_荅基]·2,基_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2_間-甲苯基坐_3_基）_2_[4-(2_二曱胺基_ 乙氧基）-秦-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5_第三丁基_2_曱氧基_苯基）_2-酮基_2_[4_(2-六氫吡啶+ 基-哺啶-4-基氧基）_莕-基]_乙醯胺； Ν_[5-第三-丁基·2-(3-氟基冰甲基-苯基）_2Η-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福淋+基-乙氧基）-審_1-基]-2-酮基·乙醯胺； 121640 -76- 200814998 β嗤+羧酸（5_第三-丁基冬對-甲笨基-2H_吡唑-3-基）-醯胺； N-[3,5-雙-(U_二曱基_丙基）_2_甲氧基苯基]_2_[4分嗎福啉| 基-乙氧基>•萘+基]_2-酮基-乙醯胺； 1- 爷基-3-第三-丁基_5•苯基，卜二氫_味唑并[4,5响吡唑； 2- (5_第三-丁基-2-曱氧基-3-硝基-苯基）_N-[4_(2-嗎福啉-4·基_ 乙氧基）-蓁-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 4-{2-[4-(5-第三-丁基·3·曱烧石黃酸基胺基-2_甲氧基·苯基胺基 I 草醯基）-茶+基氧基]-乙基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 2-經基-Ν-(5-異丙基-2-對-曱苯基-2Η-吡唑各基）-2-[4-(2-嗎福 4木-4-基·乙氧基）_蓁小基]_乙醯胺； 1-雙環并[2.2.1]庚-2-基-3-苯基-5·苯基胺基-1，3-二氫-π米唾并 [4,5-b]吡啶 _2-酮； N-(3-fe基-5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）-2-[4-(2-嗎福淋-4-基_ 嘧啶·4-基胺基）_莕-1-基]_2_酮基_乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-3-(2-二曱胺基-乙醯胺基）·2_曱氧基-苯參基峰[4_(2_嗎福淋冰基_乙氧基莕-l-基]_2_酮基-乙醯胺； Ν-(5·第三-丁基-2_甲氧基各《6_[4_(2·嗎福啉_4_基_乙氧基）_莕小基]_3,5_二酮基_2,5_二氫·3_，2,4]三啡斗基卜苯基）_甲烷磺醯胺； Ν·(5-第二-丁基-2_曱基-2Η_外1：嗤-3-基）-2-[4-(2-嗎福淋冰基_乙乳基）-奈-1-基]-2-酮基-乙醯胺； (R)-N-(5-第三· 丁基！對-曱苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-經基苯基-乙醯胺； Ν-(5-第三丁基各曱烷磺醯基胺基·2_曱氧基_苯基 121640 •77- 200814998 二甲胺基-乙氧基）-荅-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 2-(5-第三-丁基甲基_2H•吡唑斗基）况[4-(2_嗎福啉斗基-乙氧基）-茶4-基]-2屬基-乙醯胺； N-[2-(3_胺基-苯基）-5·第三丁基-2H-p比唾各基]-2-經基-2-[4-(2- 嗎福啉-4-基-乙氧基•基]-乙醯胺； 2·[5-第三-丁基-2-(3-氯苯基>2H-吡唑-3·基]_N-[4-(2-嗎福啉-4- 基·乙氧基奈小基]-2-酮基-乙酿胺； 1，5-一苯基-1，6·二氫-味嗤并[4,5-c]峨峻； N-(5-第三-丁基-叩州噻二唑_2-基^[(分羥亞胺基]_2_[冬(2_ 嗎福啉冰基-乙氧基）-蓁-1-基]-乙醯胺； N (5-弟二-丁基-3-{2-經基-2-[4-(2-嗎福琳·4-基密σ定-4-基氧基）-茬-1-基]-乙胺基}-2-曱氧基-苯基）-甲烷磺醯胺； Ν-(5·第三-丁基冬對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-4-氯-苯曱醯胺； N-(5-第三-丁基-2-乙氧基苯基）-2·[4-(2-嗎福啉-4·基-乙氧基）-莕·1-基]-2-酮基·乙酸胺； (5_弟二-丁基·2-甲氧基·3·{2-[4·(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_審·ι_ 基]-2_酮基_乙醯胺基}_苯基胺甲基酸甲氧基_乙酯； (R)-N-(5-第三·丁基·2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-甲氧基-2-苯基-乙醯胺； 2-(5_弟二_丁基-2-間-甲苯基-2H-p比峻-3_基）_2-經基-N-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； 2·胺基-N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）_2_莕小基- 乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基·苯基）-2-[4-(2- 121640 -78- 200814998 嗎福啉斗基·乙氧基）-莕小基]-丙烯醯胺； N-(5-第三-丁基_2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-2-[4-(2·咪唑-1_基_ 乙氧基）_茶-1·基]-2-酮基·乙酸胺； N-(4-溴基_3_三氟甲基-苯基>244-(2_嗎福啉_4_基-乙氧基）_蕃 -1-基]_2_酮基-乙醯胺； 4、(4·苄氧基-苯基）-1-(3-第三-丁基-苯基）-^,4]三唑啶_3,5-二 ϊ同；

I φ Ν-(5·第三·丁基各甲烷磺醯基胺基·2_甲氧基-苯基）_2_[8_氯基-4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_萘小基]_2_酮基_乙醯胺； N_(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基ϊ甲氧基·苯基>2-[ζμ(2_ 氯-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； $弟一丁基嗎福p林-4-基-乙氧基）-蕃-1-基]-2-鋼基_ 乙醯胺基}-p塞吩-2-羧酸二甲基醯胺； 1-(5-第三-丁基-異呤唑；基）_3_㈣2_嗎福啉斗基_乙氧基）莕 +基]-四氫咪唑-2,4,5-三酮； % 队(4_氯基各三氟甲基-苯基）_2-[4-(2·嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕 -1-基]_2·酮基-乙醯胺； 1- 苯甲醯基-3-(5-第三-丁基冬甲氧基_苯基）·脲； Ν’##-第三-丁基氺乙基胺曱醯基冬曱氧基_苯胺曱醯基H-[4_(2-嗎福啉_4_基_乙氧基）·莕小基]_亞曱_(z)_基]-肼羧酸乙醋； 3-第三-丁基-5·(3-氟苯基^對_甲苯基]，6_二氫-味唑并 [4,5_c]p比嗤； 2- [3-溴基-4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基 >苯基]-Ν_(5_第三-丁基-2-121640 -79- 200814998 對-甲苯基-2H_吡唑-3-基）-乙醯胺； 2-(2-氯基-5-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕 -1·基]-2-嗣基-乙驢胺； N-[5-第三-丁基-2-(3-氯-苯績醯基）·2Η·^比唾-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； (5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基 >胺甲基酸對-曱苯基酯； N-(5-第三-丁基-2-二乙胺基_3-曱烷磺醯基胺基-苯基）_2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕小基]-2-酮基-乙醯胺； Ν·(5-第三·丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-曱氧基-3-(丙院-1-磧ϋ基胺基）_苯基]-2-(4-曱氧基-蓁-1·基）-2-酮基乙醯胺；丙烷-1-績酸（5-第三·丁基-2-甲氧基-3-{4-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-3,5-二酮基-[1，2,4]三嗤咬-l-基}-苯基）_醯胺； 3·胺基-5-第三-丁基-2-曱氧基-Ν-[4-(2·嗎福啉冰基-乙氧基）_ 萘-1·基甲基]_苯甲醯胺； 2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）·莕-1-基]-2_嗣基·Ν-(3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺； 4-(5-弟二-丁基_2_曱基_211_^1比11坐_3-基）-6-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-211-[1，2,4]三 ρ井-3,5-二酮； Ν-[5-弟二-丁基-2-(4-三氟曱基-苯基）-2Η-ρ比ϋ坐-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-莕小基]_2_酮基-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基_2_甲氧基各（丙烷-1·磺醯基胺基）·苯 121640 -80- 200814998 基]-2-[4-(2-二甲胺基-嘧啶-4_基胺基）-莕·ι_基]酮基_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2_對-甲苯基-2Η-吡唑_3_基>2-苯基-乙醯胺； Ν·[5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺醯基胺基）_苯基]冬[4_ (2-嗎福啉冰基-嘧啶-4_基氧基）-荅-1_基]_2_酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基1甲烷磺醯基胺基氧基_苯基）_2_{4_[2_ (2,6-一甲基嗎福琳-4-基）-乙氧基]_茶+基}_2__基·乙醯胺； N_(5-弟二-丁基-2-對-曱苯基·2Η-ρ比唾-3-基）-2-(4-甲氧基-莕-1_ 基）-乙醯胺； 3-第二-丁基-1_環己基-5-苯基-i，6-二氫-味唾并[4,5_φ比β坐； 3-第三-丁基-5-(4-氟苯基）·1_對-甲苯基β1，6_二氫_味唑并 [4,5-φ比口坐； Ν-(5-苐二-丁基-2-甲氧基-3_{4_[4-(2-嗎福琳冰基-乙氧基）-莕 -1-基]-3,5-二酮基-[1，2,4]三唑啶小基}_苯基）_甲烷磺醯胺； Ν-(5-弟二-丁基-2_對-甲苯基-2Η-ρ比嗤-3·基）-2-_ 基-2-{4·[2-(3_ 酮基-六氫吡畊小基）-乙基]U-基}_乙醯胺； Ν·(5_第二-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-酮基-2_[4-(3-吡唆-4-基·丙氧基）-莕基]-乙酸胺； Ν-(5-第三-丁基各甲烷磺醯基胺基冬曱氧基·苯基）·2_[(ζ)_經亞胺基]-2-[4-(2·嗎福淋_4-基_乙氧基）·5,6,7,8_四氫-莕-1-基]-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-(4-甲烷磺醯基苯基>2Η-吡唑-3-基]-2-[4·(2- 嗎福淋·4-基-乙氧基）-莕-μ基]酮基·乙醯胺； 2-(5-第二-丁基-2-對-甲苯基·2Η-吡唑-3-基胺曱醯基）-2,5-二氫^比洛-1-竣酸第三-丁酯； 121640 81 - 200814998 N_(5-第二-丁基-3-甲烧石黃醯基胺基-2-曱氧基·苯基）-2-[4-(2- 口米峻-1-基-乙氧基）_莕-1-基]酮基·乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(3,5-二甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]·2-[4_(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2·[4-(2-嗎福啉基-峨啶斗基胺基）-蓁小基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-{5-第三-丁基-3-[胺甲醯基曱基·(丙烷-1-磺醯基）·胺基]_2_ 曱乳基-本基}-2-奈-1-基-2-1同基-乙酿胺；第三-丁基·2-曱基-2Η-吡唑-3-基胺曱醯基）小[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-萘小基]-亞曱基]_肼羧酸乙酯； 5-第三_丁基環丙基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2·嗎福琳-4-基-乙氧基）-荅-1-基]-乙醯胺基}-苯甲醯胺； Ν-[5-弟二丁基-2-(3-石肖基-苯基）-2Η-ρ比吐-3-基]-2-[4-(2·嗎福ρ林基-乙氧基）-奈-1_基]-2-3同基乙酸胺； Ν-(5_第三-丁基-2·對-甲苯基-2Η·吡唑-3·基）-2·[3-氯基-4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-苯基]基-乙酸胺； N-(3-苯磺醯胺基-5-第三-丁基_2_甲氧基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉4-基-乙氧基）_茶小基]_2_酮基·乙醯胺； 3-第三-丁基-5-{2_[4-(2-嗎福啉-4_基-乙氧基）_莕小基]·2_酮基-乙醯胺基}-吡唑小羧酸環己基醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-甲氧基_3-(2,2,2-三氟-乙烷磺醯基胺基）_苯基]·2-[4-(2·嗎福啉·4_基·乙氧基）莕_1_基]_2_酮基-乙醯胺； Ν41-(5-第三-丁基_3_胺曱醯基-2-曱氧基-苯胺甲醯基）]_[4· (2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-亞甲（Ε)_基]_肼羧酸乙酯； 121640 -82- 200814998 5_第三-丁基·2_甲氧基-N-[4-(2-嗎福琳冰基-乙氧基）_蓁+ 基]-3-(丙烧-1-石黃酿基胺基）-苯甲酸胺； N-(5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）·2_羥基_2-(4·甲氧基莕小基y 乙醯胺； (5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕+ 基]-2-g同基-乙醯胺基}-苯基）_胺甲基酸2-二甲胺基_乙酯； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2-[7-氟 • 基·4·(2-嗎福啉-4-基·乙氧基）：!： -1-基]·2-酮基-乙醯胺； Ν-〇第三-丁基-異$ ϋ坐·3_基）-2-[4·(2-嗎福琳_4·基-ρ比咬_4_基胺基）-莕-1-基]-2-酮基-乙贐胺； 3-弟二-丁基·1-(4-氯苯基）-5-苯基-1，6-二氫-口米唾并[4,5-c]p比唑； N-(5-第三·丁基-2-甲基_2H-峨嗤基）-2-(4-甲氧基-莕-1-基）ι 酮基-乙醯胺； 2-[5_第三-丁基_2-(3,4-二曱基·苯基）-2Η·吡唑-3-基]_2-[(Z)·羥亞鲁胺基]-N-[4-(2-嗎福淋-4··基-乙氧基）_茶-1-基]乙酿胺； Ν_(5·第三-丁基-異嘮唑·3_基）·2-(4—甲氧基_萘+基>2·酮基_乙醯胺； N-[5-(l，l-二甲基-丙基）_2_對-甲苯基_2Η_吡唑各基]_2_經基 -2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； Ν-[5·弟二-丁基-2-(3-甲氧基-苯基）-2Η·外b 唾-3_基]-2-[4-(2-二曱胺基-嘧啶·4·基胺基）-茶小基]-2·酮基-乙醯胺； Ν-(2-氣基-5-三氟甲基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_萘 -1-基]·2,基乙醯胺； 121640 83 - 200814998 N_(5-第三-丁基斗甲烷磺醯基胺基_2_曱氧基·苯基）_2_[2,3_二氣-4-(2-嗎福p林-4-基-乙氧基）_苯基]-2-嗣基-乙酿胺； N-(3-甲烷磺醯基胺基_2-甲氧基-5-甲基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉 -4-基乙氧基）-奈-1-基]-2-S同基-乙酿胺； 4-{2-[4-(5_第三-丁基冬對-甲苯基-2H-吡唑-3·基胺基草醯基）-莕-1-基]-乙基}-六氫吡畊_1_羧酸乙酯； (1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基）-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基·2Η-吡唑-3-基）-胺； Ν-(3,5·二-第三-丁基_2_羥基-苯基>2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-嗣基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-莕4-基-2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-奈-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-哺啶冰基胺基）·荅小基]_2,基·乙醯胺； 4- {2-[4-(5-第三-丁基冬對-曱苯基_2Η_吡唑-3-基胺基草醯基）_ • 莕小基氧基l·乙基卜六氫吡畊-1-羧酸乙酯； 5- 第三-丁基-2-甲氧基·3_{2-[4-(2_嗎福啉-4-基-嘧啶冰基胺基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺基^苯曱醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基甲氧基_苯基）-2_(1_甲基-1Η·吲嗓_3_基）-2-酮基-乙酸胺； 4- 苯基-六氫峨咬冰羧酸（5•第三_丁基冬甲氧基-苯基）_醯胺； 5- 第三-丁基-2-甲氧基_3_{2_[4_(2_嗎福啉斗基乙氧基）_茶小基]-乙醯胺基}-苯曱醯胺； 121640 -84 - 200814998 N-[2-(4-乙醯基-笨基）_5_第三_丁基_2H_吡唑各基]_2屮必嗎福淋-4-基-乙氧基）-蓁基]·2·酮基-乙醯胺； 1_(5_弟二-丁基-2-對-甲苯基-2Η-ρ比^坐·3-基）-3-[4-(2-嗎福ρ林-4-基-乙氧基）-茬-1·基]-四氫咪嗤-2,4,5-三酮； Ν-(5-第三-丁基冬對·甲苯基—2Η-吡唑-3-基）-2-(2,3-二氟苯基）-乙醯胺； Ν-[5_第三·丁基-3-(胺甲醯基甲基·甲烷磺醯基·胺基）_2_甲氧基-苯基]-2·莕-1-基-2-酮基-乙醯胺； • ，_ N-(5-第三·丁基冬甲基-2H-吡唑冬基）-2-[2-甲基斗(2-嗎福啉 -4-基-乙氧基）_苯基]酮基-乙醯胺； N-[2-(4-胺基·苯基）-5_第三-丁基_2H_吡唑士基]_2_[4_(2_嗎福啉 -4-基-乙氧基）-荅-1·基]j-iq基·乙醯胺； (5-第三-丁基冬甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福琳·4·基-乙氧基 >苯心· 基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯基）_胺甲基酸苯酯； Ν-(5-第三-丁基_2_甲基_2如比唾-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）-奈-1_基]-乙酿胺； >Η>第三·丁基_2_異丁氧基-苯基）_2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-蓁小基]_2_酮基·乙醯胺； Ν(4-弟二-丁基-本基）_2·[4-(2-嗎福淋冰基_乙氧基）_茶_ι_ 基]-2-酮基-乙醯胺； NT-第三-丁基_2-(3-甲基-苯曱醯基）-2Η-吡唑_3_基]_2·[4·(2·嗎福琳·4-基-乙氧基）_蓁小基]_2_酮基-乙醯胺； 5_第三·丁基-3-{2-[(Ζ)·羥亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉冰基_乙氧基）-奈·1-基]-乙酸胺基}·Ρ塞吩_2_魏酸醯胺； 121640 -85 - 200814998 1- (5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）_3-[4-(2-氯“密唆·4-基氧基）_莕 -1-基]_四氫咪唑-2,4,5-三酮； (S)_N-(5-第三-丁基-2-對·甲苯基-2Η-吡唑-3-基>2-羥基-2-苯基 -乙醯胺； N-[5_第三·丁基-2_(2,3·二甲基-苯基）-2H-吡唑基]-2-[4-(2-嗎福淋-4·基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(4·硝基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福琳 -4-基-乙氧基）-荅-1·基]-2-酮基·乙醯胺； 2- (5-第三-丁基-2-間-甲苯基_2H-p比口圭-3-基）-N-[4-(2_嗎福琳-4- 基-乙氧基）-莕·1-基]·2-酮基-乙醯胺； 2-[(Ζ)-羥亞胺基]善(3-甲烷磺醯基胺基·2-曱氧基_5_甲基_苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-萘-1·基]-乙醯胺； Ν-[5-弟二-丁基-2-(嗎福p林-4-魏基）-ρ塞吩-3-基]-2-[(Ζ)·經亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； Ν-(5-第三丁基-2-苯基-2Η-吡唑-3-基）-2·[4-(2-嗎福ρ林-4_基-乙氧基）-恭-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν41_(5·第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基胺甲醯基）_ι·[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕_1_基]-亞甲⑹-基]_胼羧酸乙酯； N-[l-(5-弟二-丁基-2-曱基-2Η-Ρ比嗤-3-基胺甲醯基）-ΐ-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕小基]-亞甲-(ζ)_基]_肼羧醯胺； Ν-[5-第三-丁基·2_(3·甲氧基-苯基）·2Η-吡唑-3_基]-2·[4-(2·嗎福啉-4-基-乙氧基）·莕+基]_2·酮基·乙醯胺； 5·第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4·(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）-莕-μ 基]-2-酮基乙醯胺基卜Ν_吡啶_2·基-苯甲醯胺； 121640 -86 - 200814998 N-[5-弟二-丁基·3-(3,3-一甲基-腺基）-2-曱氧基·苯基]_2_[4-(2- 嗎福#冰基-乙氧基）-莕-1-基]·2·酮基-乙醯胺； 5_第二-丁基-3-{2-[7-氯基-4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_莕+ 基]-2-酮基-乙醯胺基卜2_甲氧基-苯甲醯胺； N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基_2H-吡唑_3·基）-2-間-曱苯基·乙醯胺； 1- (5-弟二丁基-2·甲氧基-苯基）-3-[4-(2-四氫p比嘻-1-基-口密咬 -4-基氧基）-奈-1-基]-四氫味嗤-2,4,5-三嗣； N-(5-弟二丁基-2-對-甲苯基-2H-峨嗤-3-基）-2-經基-2-苯基讎丙隨胺； 2- [4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_蓁-1-基]_2-酮基奎琳-3·基-乙醯胺； 1-(5-第二-丁基-2-間-甲苯基比唾-3-基）-3-[4-(2-嗎福琳_4- 基-乙氣基）-恭-1-基]-四氮嗦峻·2,4,5-三銅； (5-第二·丁基_2_對-曱苯基_2凡外1：唾-3-基）-(3-三氟甲基-爷基)_胺； N-[5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(嗎福啉冬羰基）苯基]·2·[4-(2•嗎福p林-4-基_乙乳基）·奈小基]_2-_基-乙酸胺； Ν-[5-第三-丁基_3_(3_異丙基-脲基）-2-曱氧基_苯基>2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-蕃_ι_基]·2·酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基_2_對·曱苯基_2Η-ρ比唾-3-基）-2-甲氧基-2-(4-曱氧基-蕃-1-基）-乙醯胺； N-(3-胺基-5-三氟甲基-苯基）-2-[4·(2-嗎福啉_4_基-乙氧基 >莕 -1-基]-2-朗基-乙醯胺； 121640 -87 - 200814998 Ν-(5-第三-丁基-2_甲基-2H-吡唑-3-基）-2·[4-(2-嗎福啉-4·基-。密 °定-4-基氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙酿胺； 3-曱基·1，5·二苯基-1，6-二氫-咪。坐并[4,5-c>比唾； N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-2-羥基·2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-奈-1-基]-乙酿胺； Ν-[4-(2-嗎福啉_4·基-乙氧基）_莕小基]_2-酮基-2-(2•苯基-環丙基）-乙醯胺； 2-{4-[2-(4_乙酿基-六氫吡畊-；[_基）_乙氧基]_莕+基}_队(5-第 _ 三丁基各甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基·苯基）-2-酮基-乙醯胺； 2-(m-W嗓_3·基）-Ν_[4·(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-[5-第三·丁基-2·(3-氟苯基）-2Η-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 2-(3-胺基-5-第三-丁基冬甲氧基-苯基）-Ν-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）省-1-基]-2-酮基-乙醯胺； _ 1^-[5-弟二-丁基-2-(3,4-二氯-苯基）-211-峨嗤-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_萘―丨—基]-2_酮基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基·異崎唑_3基）_2_[4_(2_嗎福啉冬基_癌啶_4基氧基)U-基]-2-酮基-乙醯胺； N-[5-第三-丁基·2·(2,5·二甲基苯基）·2Η·吡唑-3-基]·2-[4·(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕小基]_2_酮基-乙醯胺； Ν-(5_第三·丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2·[4-(2-嗎福淋-4_基-乙氧基）_5,6,7,8_四氫_莕小基]_2_酮基_乙醯胺； 1Η-啕唾-3-羧酸（5-第三-丁基-2-吡啶_2_基-2Η-吡唑-3-基）-醯 121640 -88- 200814998 胺； N-(4-氯基各三氟曱基-苯基）_2_(4·甲氧基_萘小基）_2_酮基_乙醯胺； Ν-[5·(1，1·二曱基_丁基）_2_對-甲苯基_2H-吡唑_3_基峰㈣2_嗎福琳-Φ·基-乙氧基）_莕+基降酮基_乙醯胺；嗤、3_羧酸[5-第三_丁基-2_(4_甲氧基·苯基）_況_吡唑各基]-醯胺； 1H’唾1羧酸[5-第三-丁基-2-(4-羥基-苯基）-2H-吡唑各基]-_醯胺； N4H5-第三·丁基甲烷磺醯基胺基_2•甲氧基_苯胺甲醯基）-1·[4-(2-嗎福啉冰基·乙氧基 >莕小基 >亞甲（E>基]_肼羧醯胺； N-(5_第三·丁基_2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基>Ν，·[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基莕-1-基]-草醯胺； Ν-(5-第三-丁基_3·甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）_2_[4_(2_ • 甲胺基’啶基胺基 >莕-1·基;|-2-g同基-乙醯胺； Ν-(5-第二-丁基·2_間·甲苯基-2Η-吡唑冬基）·2_[(ζ)_甲氧亞胺基]_2-[4_(2·嗎福啉冰基_乙氧基）莕+基]-乙醯胺； 5-第二_丁基-Ν-環丙基-3_[2_[(Ε)-羥亞胺基]_2-(4-甲氧基-莕一1-基）-乙醯胺基]-2-甲氧基-苯甲醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對_曱苯基_2Η吡唑各基y+jw·二甲基-嗎福琳_4_基）乙氧基]_審小基}·2_酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基_3_曱烷磺醯基胺基·2_甲氧基_苯基）_2_[8_氟基·4-(2_嗎福Κ基-乙氧基）-萘-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 121640 • 89 - 200814998 Ν·(5-第三-丁基_2_對_甲苯基_2凡吡唑各基）_2分氣苯基）·乙醯胺； 5-第三-丁基-Ν-呋喃-2·基甲基冬曱氧基净{2_[4-(2_嗎福啉斗基-乙氧基）-莕-1-基]_2-酮基-乙醯胺基}•苯甲醯胺； Ν-[5-第二-丁基_2_(3-三氟甲基_苯曱醯基）-2Η_吡唑_3_基][冬 (2_嗎福4 -4-基乙氧基）_蓁小基]-2_酮基-乙醯胺； Ν-[5_第三-丁基1甲氧基_3_(丙烷小磺醯基胺基）_苯基]_2_[4_ 鲁（2·嗎福琳_4_基·喊啶_4_基胺基 >莕小基]_2•酮基-乙醯胺； 1-(5-第三-丁基-異呤唑_3_基）各[4_(2_嗎福啉冰基-嘧啶斗基氧基）·莕-1-基]-四氫咪唾-2,4,5-三酮； 1- (5-第二-丁基_2_甲基-2H-吡唑-3_基）_3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-茬·1-基]_3’-(胺甲基酸乙酯）_脲； Ν-(5·第三-丁基_3_甲烷磺醯基胺基-2-甲氧基苯基）-2-酮基 -2-{4-[2-(3-酮基-六氫吡畊小基）_乙氧基]_萘小基}_乙醯胺； 2- {4-[2-(4_乙醯基-六氫吡畊-μ基）_乙基]_莕·μ基卜N_(5_第三_ φ 丁基_2_對-甲苯基-2H-吡唑_3_基p-酮基-乙醯胺； Ν·(5-第三-丁基-2-苯乙醯基-2H·吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉-4- 基-乙氧基）_荅·1_基]-2-酮基·乙醯胺； Ν-(5-第二·丁基-2-對-甲苯基·2Η^比嗤·3-基）-2-酮基-2-{4-[2-(3_ 酮基-六氫吡畊-1-基）-乙氧基]-莕-μ基卜乙醯胺； 2-(5-第三-丁基-2-間·曱苯基_2Η-吡唑-3-基）-2-[(Ζ)-經亞胺基]_Ν-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-蕃-1-基]-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-(3-脲基·苯基）-2Η-吡嗤-3-基]-2-[4-(2·嗎福ρ林 -4-基-乙氧基）-莕小基]-2-酮基-乙醯胺； 121640 -90· 200814998 N-(5-第二-丁基冰甲烷磺醯基胺基么甲氧基_苯基）_2_[(z)_甲氧亞fe基]-2-[4-(2-嗎福啉冰基_嘧啶冬基氧基）_莕_丨_基]_乙醯胺； N-[5-第三-丁基-2-甲氧基各(3_酮基·六氫吡畊巧·羰基）·苯基]_2-[4_(2-嗎福淋冰基_乙氧基）_莕]_基峰酮基—乙醯胺； 3-第三-丁基-5-{2·[4·(2-嗎福啉-4-基_乙氧基）-蓁-μ基]-2,基_ 乙醯胺基}-吡唑小緩酸丙基醯胺； 5-第三-丁基-Ν-環丙基_2_甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉斗基-密啶 •4-基氧基）-蓁-1-基]-2,基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； Ν-(5-弟二-丁基-2-對_甲苯基-2Η-ρ比嗤_3-基）-2-{4-[2·(4-甲基-六氫吡畊-1_基）-乙氧基]-莕巧_基}_2_酮基-乙醯胺； Ν-(3-胺基-5-第三-丁基-2-甲氧基·苯基）冬[4-(2·嗎福啉_4·基· 嘧啶-4-基氧基）-莕-1-基]_2_酮基乙醯胺； 5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉—4-基-乙氧基）n 基]-2-酮基乙醯胺基丙基-苯曱醯胺； Ν-(5·第三-丁基_2·對·甲苯基-2Η-吡嗤基）_2_經基-2-(4_甲氧基-苯基）-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-曱基-2Η-吡唑-3-基）-2-[(Ζ)-羥亞胺基]-2-[4- (2-嗎福琳_4_基-乙氧基）-莕-ΐ·基]-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-峨唾-3-基）-2-(3-苯氧基-苯基）-乙醯胺； N-(5-異丙基-2-曱基·苯基）-2-[4·(2-嗎福淋冰基_乙氧基）·莕_ι_ 基]-2-酮基·乙醯胺； 7-異丙基-9-苯基-2-苯基胺基-7,9-二氯-嗓吟綱； 121640 -91 - 200814998 (5·第三-丁基曱氧基；{2-[4-(2_嗎福淋-4-基-乙氧基）_莕小基]-2-酮基-乙酿胺基}-苯基）_胺甲基酸p比咬各基曱酉旨； N-(5-第三-丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基>2-[4-(2- 乙胺基·乙氧基）-莕-1-基]-2_g同基乙酸胺； N-(3,5-二-第三-丁基-苯基）-2-14-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_蓁小基]-2-酮基-乙醯胺； 2- 胺基-N-(5-第三-丁基冬對·甲苯基-2H_吡唑-3-基）_2_茶-2-基- 乙醯胺； N-[5-第三·丁基-2-(3·氟基-4-曱基-苯基）-2H-p比哇-3-基]-2·經基 _2-[4-(2-嗎福啉-4·基-乙氧基）-莕小基]-乙醯胺； 2_[5_第三·丁基-2-(3,4·二氟-苯基）·2Η-吡唑 _3_基]-N-[4-(2-嗎福啉斗基·乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； N-(3_胺基-5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）-2-[4-(2-曱胺基-嘧咬 -4-基胺基）-莕-1·基]-2-_基_乙醯胺； N-(5-弟二-丁基-2-對-曱苯基-2H-p比峻-3-基）-2-[4-(2-嗎福琳-4-鲁基-嘴变·4·基氧基寨-l-基 ]_2_S同基-乙酿胺； N-[5-第三-丁基-2-(2,3-二氯-苯基）_2H-吡唑-3-基]_2-[4·(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]_2_酮基乙醯胺； Ν-[3,5-雙-(1，1-二甲基-丙基）_2_羥基-苯基]-2-14-(2-嗎福啉冰基 -乙氧基）-奈-1-基]-2-S同基-乙酿胺； 4-{2-[4-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯基胺基草醯基）-莕-1-基氧基]-乙基}•六氫吡嗜小羧酸第三_丁酯； 3- 第三-丁基小萘-2-基-5_苯基-1，6·二氫·味唾并[4,5-c]吡唑； 2_聯苯冰基-N-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-乙 121640 -92- 200814998 醯胺； 5-第三-丁基-N-異丙基-2-甲氧基_3_{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-審-1-基]酮基乙醯胺基卜苯甲醯胺； N-(5-第三-丁基二乙胺基甲基-2-羥基-苯基）-2·[4-(2·嗎福琳冰基-乙氧基）-蕃_1_基]_2__基·乙醯胺； 6.基-於驗酸3-[5-第三-丁基_2_甲氧基各(丙烷小績醯基胺基）-苯胺甲醯基]-1Η-片卜坐-5-基g旨； N-(5-第三-丁基-2-間-甲苯基-2H4唑-3-基）_2_[4-(2-嗎福啉-4-基-喊啶_4_基胺基）·蓁-1-基]_2·酮基-乙醯胺； N-O第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑_3_基）_2-[4_(2-嗎福啉_4_基-口密唆-4-基胺基）-莕-1-基]-2,基-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基_苯基）·2_[4_(4_ 嗎福啉-4-基峋啶-2-基胺基）-莕小基]_2_酮基-乙醯胺； Ν-(3-胺基-5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基嗎福啉冰基_ 乙氧基）莕小基]基·乙酸胺； 1，3,5-三苯基_1，6-二氫-咪唑并[4,5-c]吡唑； N_(5-第三-丁基-2-對-甲苯基_2H-吡唑-3-基）-2-環己基-乙醯胺； 2-[5-第二-丁基-2-0氯苯基）-2Η·吡唑_3_基；μΝ-[4-(2-嗎福琳·4_ 基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 7·環己基甲基-9-苯基-2-苯基胺基·7,9-二氫-嗓呤各g同； 5-第三-丁基-3-{2·[4-(2_嗎福啉冰基_乙氧基）_寨七基]_2_嗣基_ 乙醯胺基}-嘧吩-2-羧酸曱基醯胺； 5-第三-丁基-Ν-環丙基甲基_2_甲氧基_3_{2_[4_(2_嗎福啉斗基_ 121640 -93- 200814998 乙氧基萘+基]-乙醯胺基}_苯甲醯胺； N-[5-第三-丁基-2-(3-曱氧基-苯基>2H-吡唑各基]-2-[4-(2-嗎福琳冰基-喷啶+基胺基）-莕小基]-2-酮基-乙醯胺； N’-[1-(5-第三-丁基-3-胺甲醯基_2_甲氧基_苯胺甲醯基）-144-(2·嗎福琳+基-乙氧基）-莕小基]-亞甲-(Z)-基]-肼羧酸乙酯； 4-(5-第三·丁基冬甲基-2H•吡唑斗基）小(2,3_二甲基-苯基）_[1，2,4]三唑啶 _3,5_二酮； Ν-(4-氟基j三氟甲基_苯基）_2_[4_(2_嗎福啉冰基·乙氧基分莕 -1-基]-2,基-乙醯胺； 1- +基-3-苯基-5-苯基胺基-1，3-二氫-咪嗤并[4,5-b]p比唆-2-酮； N-(5-第三-丁基_2_曱氧基·苯基）_2u_基-乙醯胺； 2- [4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）·莕小基胺曱蕴基]^比洛小叛酸第三-丁酯； N-(2,5-二-第三-丁基-苯基）_2-[4·(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）_茶+ 基]_2_酮基乙醯胺； 2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-g同基-N-((lS，2R)-2-苯基-環丙基）-乙醯胺； 2-酮基-2,3-二氫-苯并味嗤小叛酸（5-第三-丁基_2_對_甲苯基 -2H-吡唑-3-基）-醯胺； N-(2-甲氧基-5-二氟甲基·苯基）-2-[4_(2_嗎福淋_4_基·乙氧基）_ 茬-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-[2-(4·溴苯基）-5·第三-丁基-2H-H3-基]_2_丨4-(2-嗎福啉-4· 基-乙氧基）_莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 1-(5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）-3-[4-(2-嗎福啉_4-基m 121640 -94- 200814998 基氧基）-莕-1-基]-四氫咪唑_2,4,5·三酮； 5-第三-丁基-2-甲氧基-Ν-甲基-3-{2-[4-(2·嗎福啉-4-基-乙氧基）-茬-1-基]-2-酮基-乙醯胺基}-苯甲醯胺； Ν-(5-第三·丁基-2-甲氧基-3-六氫吡啶小基甲基-苯基）-2-[4_ (2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-μ基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5-第三_丁基-2-甲氧基-苯基）-2-莕-1-基-2-酮基-乙醯胺； N-(2,5-一 ·苐二-丁基-2Η_ρ比嗤-3-基）-2-[4-(2-嗎福淋-4_基-乙氧基）-茬-1-基]-2-酮基-乙醯胺； (5-弟二-丁基-2-對-甲苯基-211^比吐-3_基）-胺甲基酸4-甲氧基 -苯酯； Ν-(3-胺基-5-第三-丁基-2·甲氧基-苯基）-2-莕-1-基-2-酮基-乙醯胺； 5·弟二-丁基-N-乙基-3-{2-[(Z)-經亞胺基]-2-[4-(2-嗎福淋-4-基_ 乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺基卜2-曱氧基-苯甲醯胺； 4- {2-[4-(5-第三-丁基-2-對-曱苯基-2H-吡唑-3-基胺基草醯基）_ 莕小基]-乙基}-六氫吡畊小羧酸第三-丁酯； 5- 第三·丁基_N-乙基-2-羥基-3·{2-[4-(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-奈_1_基]-2-酮基-乙酸胺基}•苯曱醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-對-曱苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-莕小基乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-乙氧基-3-曱烷磺醯基胺基-苯基）-2-[4-(2-嗎福淋·4-基-乙氧基）-蕃-1-基]-2-嗣基·乙酿胺； Ν4Η5-第三-丁基-3-乙基胺甲醯基_2_甲氧基-苯胺甲醯基）小[4-(2_嗎福琳-4-基-乙氧基）_莕-1-基]亞曱（Ε)-基]-耕敌醯 121640 -95- 200814998 胺； 2-{4-[2-(4-乙醯基-六氫吡啡小基）_乙氧基]_莕·μ基卜n_(5j 三-丁基-2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基>2.基-乙醯胺； 5-第二-丁基-N-乙基-2-曱氧基-3-{2-[4-(2-嗎福淋·4_基-乙氧基）-莕-1-基]-2-g同基-乙醯胺基}苯甲酿胺； 5弟一^ 丁基甲氧基-3-{2-[4·(2_嗎福淋_4_基_乙氧基）_茶·ι_ 基]-2-酮基-乙醯胺基}_苯甲酸； Ν-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2-甲氧基_苯基）_2•經基 -2-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-5,6,7,8-四氫-莕-1-基]_乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-異哼唑_3_基>2_[4分二曱胺基峋啶斗基胺基）·荅-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 5-弟二·丁基-3-{2-[4-(2-嗎福琳-4-基-p比淀-4-基胺基）_茶小基]-2-嗣基《乙胺基}-ρ塞吩-2-竣酸酸胺； 2-[4_(2-嗎福啉《4-基-乙氧基）_莕基]-2_酮基抓間_甲苯基乙醯胺； 5-第三-丁基-3-{2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）_荅-1-基]_2_酮基一乙酉1&胺基}-p塞吩-2-竣酸甲酉旨； N4H5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯胺甲醯基）小[4_(2_嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕小基 >亞甲切-基]_肼羧醯胺； Ν-[5·第三-丁基-2-(3_甲氧基-苯基pH-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-峨啶-4-基胺基）-蓁_1_基]_2.基·乙醯胺； Ν-(5·異丙基-2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉冰基_ 乙乳基）-奈-1-基]-2-酮基-乙酿胺； 121640 -96- 200814998 N-(5-第三-丁基-異噚唑_3_基）_2_[4_(2•嗎福啉_4_基_乙氧基)_莕 -1-基]-2-酮基-乙酿胺；苯曱蕴基第三-丁基-2H-吡唑-3-基）-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-莕-1-基;|_2_酮基-乙醯胺； 6-漠基-1H-4丨唾-3-羧酸（5_第三_丁基各對_甲苯基_2H_吡唑各基）-S篮胺； 5-第三-丁基-N-乙基-3-{2-亞肼基-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-荅·1-基]-乙醯胺基}-2-甲氧基-苯甲醯胺； Ν-(5-第三-丁基-3-乙烷磺醯基胺基_2_曱氧基-苯基）-2-[(Ζ)-羥亞胺基]_2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕-μ基]-乙醯胺； Ν-(3-胺基-5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）-2-[4-(2-二曱胺基-嘧咬-4-基胺基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-隹吩-3-基）-2-[4_(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯]· 基]-2-酮基-乙醯胺； Ν·[5·弟二-丁基-2_(4-氣本基）·2Η·^ °坐-3-基]-2-[4-(2-嗎福琳-4_ 基-乙氧基）-審-1·基]-2-酮基-乙酿胺； N’-[l-(5-第三-丁基-3-胺曱醯基-2-甲氧基-苯胺曱醯基）-1-[4_ (2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-萘-1-基]-亞甲（Ε)_基]-肼魏醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-(4-甲氧基苯基）-2Hw比嗤_3_基]-2-[4-(2_嗎福 p林-4-基-乙氧基）-奈-1-基]-2-綱基-乙酿胺； 5-第三-丁基-3-{2-[7·氯基-4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-蕃-1-基]-2-酮基-乙醯胺基}-N-環丙基-2-甲氧基-苯甲酸胺； Ν-(5·第三-丁基-3-曱烧磺醯基胺基-2-甲氧基-苯基）-2-{4·[2_ (4-曱基-六氫吡畊小基）-乙氧基]-萘-l-基}_2_酮基-乙醯胺； 121640 -97- 200814998 1-(5-弟二-丁基-2-對-曱苯基-2^>比哇·3-基）-3-[4-(2-嗎福p林冰基-乙氧基）_蓁小基]-四氫u米唾-2-酮； N-(5-第三-丁基-遠吩—3-基）-2-[(Z)-羥亞胺基]-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙酸胺； 5_第三-丁基-N-環丙基-3-[2-[(Z)-羥亞胺基]·2-(4·曱氧基-莕-基）-乙醯胺基]-2-甲氧基-苯曱醯胺； Ν-(5-第三-丁基·2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-2-[4-(4-嗎福啉_4-基-嘧 I 咬-2-基胺基）-莕_1_基]-2-酮基乙醯胺； Ν·[5-第三-丁基-2-(3-甲氧基-苯基）-211-吡唑斗基]_2·[(ζ)_羥亞月女基]·2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）_蓁小基]_乙醯胺； Ν-[2-甲氧基_5-(1-甲基-1-苯基-乙基）·苯基]_2_[4-(2_嗎福啉·木基-乙氧基）-荅-1-基]-2-_基-乙蕴胺； 2 [5 弟一 -丁基-2-(3，4-一曱基苯基）-2H_口比 °坐 _3_基]-Ν-[4_(2-嗎福“基·乙氧基）_莕小基]_2銅基乙醯胺； 5_第二-丁基-3-{2-[4-(2-嗎福淋-4-基-哺啶_4_基胺基）_萘+ φ 基]_2-酮基·乙醯胺基}_喧吩-2-羧酸醯胺； 5-第三-丁基·Ν·異丁基么甲氧基_3·{2-[4-(2嗎福啉斗基七氧基）-奈-1-基]-2-酮基-乙醯胺基卜苯甲醯胺； 2_(5·第三-丁基冬對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2-[(Ζ)-羥亞胺基]-Ν_[4-〇嗎福啉冬基·乙氧基）·莕小基]乙醯胺；弟丁基1 (2,3-一氣-本基）-5-苯基-1，6_二氫·咪n坐并[4,5-c] 峨唾； N-(3,5_二-第三_丁基各曱氧基苯基）_2_[4-(2·嗎福啉+基乙氧基）-奈-1-基]-2-g同基-乙酿胺； 121640 -98- 200814998 5-第三-丁基_3-{2-[(ZH呈亞胺基]-2-[4-(2_嗎福啉斗基-乙氧基）-奈_1·基]-乙酿胺基}-p塞吩-2·叛酸二甲基酿胺； N-(5·第三-丁基甲氧基-3-曱基-苯基）-2-[(Z)-經亞胺基]-2-[4-(2·嗎福琳-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-乙酿胺； 1^-[1-(5-第三-丁基-3-環丙基胺曱醯基_2_曱氧基-苯胺曱酉藍基）小[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-亞曱（Ε)-基]-肼叛酸乙酯； N·鼠印·5-基-2-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-萘-1-基]_2_酮基-乙醯胺； N-[5-第三-丁基·2·(3-氣基-4-氟苯基）·2Η·ρ比嗤-3-基]-2-[4-(2-嗎福p林-4-基·乙氧基）-莕-1-基]-2-i同基·乙酷胺； N-[5-第三-丁基-3-(咪唑·1-羰基）_2_甲氧基-苯基]_2_[4_(2_嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]_2_酮基-乙醯胺； 2_(2,5-雙-三氟曱基-苯基）-Ν-[4_(2_嗎福淋_4_基_乙氧基）莕基]-2-酮基《乙醯胺； Ν-[5-第二-丁基 _2-(2,4-二氟-苯基）-2Η-吡唑-3-基]-2-[4-(2-嗎福琳冬基-乙氧基）_莕-1-基]-2,基-乙醯胺； 1Η-引唑-3-羧酸（5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）_醯胺； Ν-(5-第三-丁基_2_對甲苯基·2凡吡唑冬基>2_嗣基_2_{4·[2_(5_ 酮基-[1，4]二氮七圜烷小基）_乙氧基]_莕小基}_乙醯胺； 3·第三-丁基小對-甲苯基_5_(4-三氟曱基苯基>1，6·二氫·味唑并[4,5-c]吡唑； N-(5-第二-丁基各乙烷磺醯基胺基_2_甲氧基·苯基嗎福琳冰基·乙氧基）ϋ基]_2_酮基-乙醯胺； 121640 •99- 200814998 3-第三-丁基-5-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-茶_ι_基]_2_酮基_ 乙醯胺基}-吡唑-1-羧酸異丙基醯胺； N-(5-第三丁基_[1，3，仆塞二唑_2_基）_2_羥基-2-[4-(2-嗎福啉冰基-乙氧基）-莕-1-基]-乙醯胺； N-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基_2·甲氧基·苯基）-2-[(Z)-羥亞胺基]-2-[4-(2-嗎福琳-4-基-ti密淀-4-基氧基）-莕-1-基]-乙醯胺·， Ν-[2·(3-胺基-苯基）_5_第三-丁基_2迅吡唑各基]-2_[4-(2_嗎福琳 -4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺；鲁第三-丁基·5]2·[4-〇嗎福啉冬基-乙氧基：)-萘-1_基]_2_酮基_ 乙醯胺基}-吡唑-1-羧酸苯基醯胺； 2-(5-第三-丁基-2-甲基-唉喃-3-基）-Ν-[4-(2-嗎福啉冰基乙氧基）-苯-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-鄰-甲苯基-2Η-吡唑各基）-2-[4·(2-嗎福啉斗基-乙氧基）-蓁-1-基]-2-酮基-乙醯胺； Ν_(5·第三-丁基-異崎唑_3_基）_2-[4-(2肩福啉冰基_乙氧基蕃 -1-基]-乙酿胺； Ν-(5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基)_2_(3·甲氧基_苯基）_乙醯胺； 5_弟二-丁基-3·{2-[4-(2-嗎福琳·4·基-哺σ定_4_基氧基）_其+ 基]-2-酮基-乙醯胺基}-ρ塞吩叛酸酸胺； Ν-(5-第三-丁基-3-曱烷磺醯基胺基-2—曱氧基_苯基）_2_經基 -2-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）_莕-1-基]-乙醯胺； Ν-[5-弟二-丁基-2-(2,4-二氯-苯基）-2H^比嗤-3_基]-2-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）-茶小基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5-第二-丁基-異嘮唑_3_基）·2-[4_(3-羥基-丙氧基）_蓁小 121640 -100- 200814998 基]-2-嗣基-乙酿胺； N-(3-第二_丁基-異噚唑_5_基）_2_[(z)_羥亞胺基]_2_[4_(2_嗎福啉 -4-基-乙氧基）-蓁-1-基]-乙醯胺； 1H-蜊哚-3-羧酸（5-第三-丁基-2-甲氧基-苯基）_醯胺； N-[5-第三·丁基-2-甲氧基-3-(丙烷-1-磺醯基胺基苯基>2_ [4-(2-嗎福琳冬基-乙氧基）基>2-酮基-乙酸胺； 7·雙環并Ρ.2.1]庚-2-基_9·苯基-2-苯基胺基_7,9_二氫-噪呤各酮； Ν-(5-第三-丁基-2-對-甲苯基-2Η-吡唑-3-基）-2_(2,4-二氯-苯基）-乙醯胺； 5-弟二-丁基-2-曱氧基-Ν-[4-(2-嗎福淋-4-基·乙氧基）_寨_ι_基]_ 苯曱醯胺； Ν-(5-第三·丁基-2-甲基-2Η-吡唑·3-基）-2过2,3-二曱基-‘(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）·苯基;|_2_酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-曱氧基-苯基）-2-(3_氟苯基）_乙醯胺·， 1-(5-第三-丁基-2-曱氧基_3_苯甲醯胺）_3_(2,3_二甲基苯基）-3’-(胺曱基酸乙酯脲； 2_(5_第三-丁基_2_曱基·2Η-吡唑-3-基）·2-酮基-Ν·(3-三氣甲基-苯基）-乙醯胺； 7-苄基-9·苯基-2-苯基胺基-7,9-二氫·漂呤-8_酮； 2,5-二氫-111_吡咯-2_羧酸（5-第三-丁基-2-對·甲苯基·2Η·吡唑 -3-基）-酿胺； Ν-(5-第三-丁基_3_曱烷磺醯基胺基_2_曱氧基-苯基）—2_酮基 -2-{4-[2-(5-酮基-[1，4]二氮七圜烷4-基）·乙氧基]_莕-μ基卜乙醯 121640 -101- 200814998 胺； N-[5-第三-丁基冬(3_氰基·苯基>2H•吡唑；基]_2_[4_(2_嗎福啉 4-基-乙氧基）-莕-1-基]·2_酮基乙醯胺； Ν-(5·第二-丁基_2_甲氧基_3-苯乙醯基胺基_笨基）_2_[4_(2_嗎福琳-4·基-乙氧基）_莕+基]_2_酮基_乙醯胺； 2-(2-氯基-5-三氟曱基-苯基）_从[4普嗎福啉_4•基_。密啶冰基氧基）-秦-1-基]-2,基-乙醯胺； H5-第三-丁基-2-曱氧基·苯基）各[4_(2_六氫吡唆小基_哺啶 -4-基氧基）_蓁_1_基]•四氫咪唑-2,4,5•三酮； 2·(2-芊基-5-第三-丁基-2H-吡唑-3-基>2-羥基-N-[4-(2-嗎福啉 -4-基-乙氧基）_莕小基]•乙醯胺； 5-第二-丁基-3-{2-[4-(2-二曱胺基“密。定-4-基胺基）-莕·ι·基]_2一酮基-乙醯胺基}-遠吩羧酸酸胺； Ν41-(5-第三-丁基冬乙基胺曱醯基_2_甲氧基-苯胺甲醯基Η-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-荅-μ基]-亞甲⑹_基]_肼羧酸乙酉旨； N-(3-甲烷磺醯基胺基_5_三氟曱基-苯基）_2_[4普嗎福啉_4·基 •乙氧基）-秦小基]-2-酮基-乙醯胺； N-(5_弟二丁基經基-3-六氫峨。定-1·基甲基苯基）-2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕·ι_基]_2·酮基·乙醯胺； 2-(1-甲基_1Η·吲哚-3-基）-Ν·[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）·莕-1- 基]-2-酮基-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基曱氧基-苯基）-2-酮基_2-{4_[2-((8)小苯基-乙胺基）-嘧啶-4_基胺基]-荔小基}-乙醯胺； 121640 -102- 200814998 N [5弟二-丁基-2-(4-氰基-苯基）·2Η·ρ比吐-3-基]-2·[4-(2-嗎福琳 -4-基-乙氧基）_莕]•基]·2·酮基乙醯胺； N’-[l-(5-第三-丁基-3-甲烷磺醯基胺基·2_甲氧基-苯胺甲醯基）-1·[4-(2_嗎福啉-4-基-乙氧基）_莕小基]-亞甲⑻_基]-肼羧酸乙酯； Ν-[5-第三-丁基_2_(3_甲氧基_苯基）_2Η^唑-3_基]_2•羥基 -2-[4-(2-嗎福淋·4-基-乙氧基）_蓁-1-基]-乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-{2-[4-(2_嗎福琳冰基-乙氧基）-萘小基]-2-酮基-乙醯胺基}_苯基）·異丁醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2-(4-曱基-苯甲醯基）-2Η-吡唑_3·基]-2-[4-(2•嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕·ι_基]_2·酮基-乙醯胺； Ν-[5-第三-丁基-2·(2-氯苯基）-2Η_吡唑-3-基;μ2-[4-(2-嗎福啉+ 基-乙氧基）-奈-1·基]-2-酮基-乙酿胺； Ν_[5_弟二-丁基-2-(3-氯基-4-曱基-苯基）-2Η_ρ比唾-3-基]-2·[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-2-酮基-乙醯胺； 2-(4-溴苯基）-Ν·(5-第三-丁基-2-對-甲苯基_2Η-吡唑-3-基）·乙醯胺； 2-(5-第三-丁基-2-曱基-吱喃士基）·Ν-[4·(6-嗎福啉-4-基甲基_ 峨咬·3·基）-奈-1-基]-2-嗣基-乙酿胺； 4- (4_{4-[2-(5-第三丁基-2-甲基-吱喃|基）-2_酮基_乙醯胺基]_ 莕-1-基胺基}-苯氧基X唆-2-叛酸甲基醯胺； Ν-〇第三-丁基-2-曱氧基-3-(丙烷小磺醯基胺基 >苯基]_2_ [4_(2·嗎福啉·4_基-峨啶斗基胺基）-蓁-1-基]_2_酮基_乙醯胺； 5- 第三-丁基環丙基-2-曱氧基-3-{2-[4-(2-嗎福啉冰基-说啶 121640 -103 - 200814998 -4-基胺基 >莕-ΐ·基]嗣基·乙醯胺基卜苯甲醯胺； Ν-(5-第二叮基甲烷磺醯基胺基·2_曱氧基-苯基闕基 •2-{4_[6_(四氫·哌喃斗基胺基）_吡啶氺基茶小基卜乙醯胺； 3- [2-(冬溴-莕小基）_2_酮基-乙醯胺基]_5_第三_丁基_Ν_環丙基 -2-甲氧基-苯甲醯胺； Ν-(5-第二-丁基各甲烷磺醯基胺基_2_甲氧基-苯基）-2_[4_(6_ 嗎福啉-4-基-吡啶|基）_審+基]_2_酮基_乙醯胺； N-(5-第二-丁基_2_對-甲苯基_211_吡唑·3_基）_2朴(6_嗎福啉冬基甲基-吡啶-3-基）-茬_1_基]_2__基-乙醯胺； N-(5-第二-丁基-3-甲烷磺醯基胺基1甲氧基_苯基）_2，基 -2-(4-吡啶_3_基-莕-l-基 > 乙醯胺； N-(5-第二-丁基-2-甲基-2H·吡唑_3-基）-2-酮基-2-(4-吡啶_3_基- 奈-1-基）-乙酿胺； 2-(4-氯基-3-三氟曱基_苯基）_乂[4-(2_嗎福啉冬基_乙氧基）·莕 •1-基]-2-酮基-乙酿胺； 4- {4-[2-(4-氯基-3-三氟甲基·苯基）j酮基-乙醯胺基]•苯氧基}-吡啶_2_羧酸甲基醯胺； N-(5-第三-丁基I甲氧基甲基磺醯胺基）苯基）·2务(2-(5_ 甲氧基-1H-吲哚基）乙胺基）蕃基）同基乙醯胺； N-(3-(N-(2-胺基H同基乙基）甲基磺醯胺基）_5_第三-丁基_2_ 甲氧苯基）-2-(4-(2-嗎福啉基乙氧基）答+基）-2_酮基乙醯胺； Ν·(5_第三-丁基-2-曱氧基-3-(甲基磺醯胺基）苯基）-2_(4-(6-(二曱胺基Η啶-3_基）莕]_基）_2,基乙醯胺； Ν-(5-第三-丁基-2-甲氧基各(甲基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(6-(甲 121640 -104· 200814998 胺基 >比17定-3-基）蓁小基）-2-S同基乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-曱氧基-3-(丙基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(2-(二甲胺基Η啶-4·基胺基）莕·1_基）—2_酮基乙醯胺； Ν·(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(曱基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(2-(二甲胺基Η啶-4-基胺基）審—1-基）-2-酮基乙醯胺； 5-第三·丁基-N-環丙基-3-(2-(4-(2-(二甲胺基）吡啶-4-基胺基）莕-1-基）-2-酮基乙醯胺基）-2-曱氧基苯甲醯胺； Ν·(5-第三-丁基-2-甲氧苯基）-2-(4-(2-(二甲胺基）吡啶-4-基胺基）奈-1-基）-2-8同基乙酷胺； 5-第三·丁基_3-(2_(4-(2-(二曱胺基）吡啶-4-基胺基)莕-1-基）-2-酮基乙醯胺基）喳吩-2-羧醯胺； N-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(曱基石黃醯胺基）苯基）-2-(4-(3•乙基異嘮唑-5-基）莕-1-基）-2-酮基乙醯胺； N-(5-第三瞻丁基瞧2-甲氧苯基）-2-(4-(6-（甲胺基)吡口定·3·基）莕-1-基）-2-酮基乙醯胺； 5-第三-丁基-2·曱氧基-3-(2-(4-(6-(甲胺基）吡啶-3-基）莕-1-基）-2·酮基乙醯胺基）苯曱醯胺； 5-第三-丁基乙基-2-曱氧基-3-(2-(4-(6-(曱胺基）吡啶-3_基）莕-1-基）-2-酮基乙醯胺基）苯甲醯胺； 5-第三-丁基-N-環丙基-2-甲氧基-3-(2-(4-(6-(甲胺基）吡啶-3-基）審-1-基）-2-酮基乙醯胺基）苯甲醯胺； (S)-N-(5-第三-丁基·2-甲氧基·3-(丙基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(2,3-一經基丙氧基）奈-1-基）-2-嗣基乙酿胺； 2-(5-第三-丁基冬甲基呋喃-3-基）-Ν-(4-(2·氯基嘧啶冰基胺 121640 -105- 200814998 基）莕-1-基）_2_酮基乙醯胺； 2 (5-第二·«丁基_2_曱基呋喃基）•酮基_N_(4_(嘧啶冬基胺基）莕-1-基）乙醯胺； N-(5_第三-丁基異噚唑_3_基>2_(4_(2,3_二羥基丙氧基搭+ 基）-2-酮基乙醯胺； 2-(5-第三-丁基_2_甲基呋喃氺基）-2-酮基專(4-(嘧啶-2-基胺基）莕-1-基）乙醯胺； 2_(5-第三-丁基甲基呋喃斗基）-N-(4-(2-嗎福啉基嘧啶斗基氧基）莕-1·基）-2-酮基乙醯胺； 2-(5-第三-丁基冬甲基呋喃基）_N_(4_(2_嗎福啉基嘧啶斗基胺基）萘小基）_2_酮基乙醯胺； 2-(5-第二-丁基各甲基呋喃-2-基）-N-(4-(2-嗎福啉基乙氧基）蓁-1-基）-2-g同基乙醯胺； 2-(5-(4-氯苯基）-2-(三氟曱基）呋喃-3-基）-N-(4-(2-嗎福啉基乙氧基）奈·1-基）-2-酮基乙酿胺； _ N_(5_第二-丁基甲氧基_3-(甲基磺醯胺基）苯基）_2酮基 -2-(4-(2-(四氫吡咯-1-基）嘧啶斗基胺基）茶-丨·基）乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(4-嗎福啉基苯基）莕-1-基）-2-酮基乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基）苯基）-2-(4-(6-甲氧基卩比°疋_3·基)奈-1-基）_2·晒基乙酸胺； 2-(4-(2•胺基嘧啶-4-基胺基）寨-1-基）-N-(5-第三-丁基冬甲氣基-3-(甲基磺醯胺基）苯基）-2-酮基乙醯胺； N-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(曱基磺醯胺基）苯基）-2-酮基 121640 -106- 200814998 ι(4_(嘧啶冰基胺基）莕_ι-基）乙醯胺； N-(5-第二-丁基-2_甲氧基(甲基磺醯胺基）苯基）_2_酮基一2-(4七比啶I基胺基）莕-1-基）乙醯胺； 5-(5-第三-丁基_2_甲氧基各(曱基磺醯胺基）苯甲醯胺基）-2-甲基_N-(4-d定·4-基甲氧基）苯基）終驗醯胺； 5-(5-第二-丁基_2_甲氧基各(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）_2_ 曱基-N-(4-(2_嗎福p林基乙氧基）苯基）於驗醯胺； 5-(3-氟基-5-嗎福淋基苯甲醯胺基）_2_曱基_N_(4_(2_嗎福淋基乙氧基）苯基）菸鹼醯胺； 5-(5-第三·丁基_2-甲氧基_3_(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）-N-(4-甲氧苯基）-2-曱基終酿胺； 5-(3_氟基-5-嗎福淋基苯甲醯胺基(冬甲氧苯基)_2_甲基於醯胺； 5-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基）_2_甲基_N-(4-(吡啶-2_ 基曱氧基)苯基）菸鹼醯胺； 5-(3-氟基-5-嗎福淋基苯甲醯胺基）_2_曱基養(4七比唆_2_基曱氧基）苯基）於驗醯胺； 5-(5-第三·丁基-2-曱氧基-3-硝基苯甲醯胺基）_2·曱基 -N-(4_〇比啶-2-基曱氧基）苯基）菸鹼醯胺； 5-(3-乙醯胺基-5-第三-丁基-2-甲氧基苯曱醯胺基）_2·甲基 -N-(4十比淀基甲氧基）苯基）終驗醯胺； 5-(3-(二甲胺基）苯曱醯胺基）_2_曱基-N_(4七比啶1基曱氧基）苯基）於驗酸胺； 5-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）_2_ 121640 -107· 200814998 甲基-N_(4七比啶_2·基甲氧基）苯基）於鹼醯胺；弟二-丁基甲基_5·(4七比唆_2·基甲氧基）苯胺甲酸基）吡啶-3-基胺甲醯基）苯甲酸甲酯； 5_第三-丁基-Ν1 -(6_甲基·5_(4_(吡啶冬基甲氧基）苯胺甲醯基）叶b °定-3-基）間苯二甲醯胺； 5-第三丁基-N1 -甲基-N3 -(6-甲基-5-(4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺曱醯基 >比唆·3_基）間苯二甲驢胺； _ Ν_(6-(環丙基甲胺基）吡啶-3-基）-5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-(三氟甲基）菸鹼醯胺； 5-(3-氟基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）_N_(6_(異丁基胺基）峨σ定-3-基）-2-甲基終酿胺； 5-(3-氟基_5·(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）_N_(卜(異丁基胺基）说咬-3_基）-N-甲氧基-2-曱基菸醯胺； 5-(3-第三-丁基_5_氰基苯甲醯胺基）_Ν·(卜(異丁基胺基风啶 -3-基>2-甲基於醯胺； φ Ν -(5-(3_第二-丁基苯胺甲醯基）_2甲基吡啶·3_基）_ν4·(四氫 -2Η-哌喃冬基）對苯二曱醯胺； Ν5-(5·第三·丁基；氰基_2_甲氧苯基）-2-甲基-Ν3-(4_(吡啶-2-基甲氡基）苯基）吡啶_3,5-二羧醯胺； 5-(5-第二-丁基甲氧基士(甲基磺醯胺基）苯曱醯胺基）_2_ 甲基-N-(4七比咬_3_基甲氧基）苯基）菸鹼醯胺； 5-(5-第二-丁基_2_甲氧基_3•(曱基磺醯胺基）苯甲醯胺基）N (6-甲氧基吡啶_3_基）_2_甲基菸醯胺； 5 (5第二·丁基_2-甲氧基_3_(甲基磺酸胺基）苯甲醯胺 121640 200814998 基）-Ν·(4_(5-氟基-2_嗎福啉基嘧啶-4-基氧基）苯基>2·甲基菸醯胺； 5-(3-第三-丁基-5-氰基苯甲醯胺基）_2_甲基_Ν-(4七比啶基甲氧基）苯基)菸鹼醯胺； 5-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）-N-(4-fe甲^&基本基）-2-曱基於酿胺； 5·第三-丁基-N1 甲基-N3-(6_甲基-5-(4-(吡啶-4-基甲氧基）苯胺甲醯基）吡啶-3·基）間苯二曱醯胺； 5-(3-溴基-5-第三-丁基-2-曱氧基苯曱醯胺基）·2-甲基-Ν·(4·(2-嗎福淋基乙乳基）苯基）於驗酿胺； 5-(3-第三-丁基_5-氰基苯甲醯胺基）_2_甲基·Ν_(4-〇比啶-4-基曱氧基）苯基）菸鹼醯胺； 5-(3-溴基-5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-曱基 1(4七比°定_4·基甲氧基）苯基）終驗醯胺； 5-第三-丁基-N1 -甲基-N3-(6_T基-5-(4-(四氫-2H-略喃-4-基胺曱醯基）苯胺甲醯基）吡啶-3-基）間苯二曱醯胺； 5-(5·第三-丁基-3·氰基-2-曱氧基苯曱醯胺基）-2•甲基 -N-(4七比唆-4-基曱氧基）苯基）終驗醯胺； N5 -(5-第三-丁基-2-甲氧苯基）_2曱基-N3 -(4-(吡啶·2·基甲氧基）苯基）吡啶-3,5-二羧醯胺； Ν5-(5-第三-丁基-3-胺甲醯基-2-曱氧苯基）·2_曱基冰_(4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基）峨啶·3,5_二羧醯胺； Ν5-(5-第三-丁基-2-甲氧基_3·(甲基磺醯胺基）苯基）-2-甲基 -N3 -(4七比喘：-4-基甲氧基）苯基 >比淀-3,5-二紱醯胺； 121640 -109- 200814998 N5-(5-第三-丁基甲氧基·3_(甲基磺醯胺基）苯基）_2•甲基 -N3 -(4七比咬_2_基甲氧基）苯基 >比啶_3,5_二羧醯胺； 5-(5-第三-丁基·3_氰基-2_甲氧基苯甲醯胺基)·2_甲基 -Ν-(4七比ϋ基甲氧基）苯基）菸鹼醯胺； 5 (3弟一 -丁基-5-氰基苯甲酸胺基）·2_甲基-Ν·(4-(峻琳冰基甲氧基）苯基）於驗酸胺； 5-(5·第三-丁基各氰基-2-甲氧基苯曱醯胺基>2-甲基 Ν (4 (ρ奎琳-4-基甲氧基）苯基）於驗醯胺； 5-(5-第三·丁基_2_曱氧基_3_(曱基磺醯胺基）苯曱醯胺基）_2_ 曱基-N-(4-〇奎啉-4-基甲氧基）苯基）菸鹼醯胺； N-(4-(亨氧基）苯基第三-丁基_3_氰基4甲氧基苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺； N-(4-(苄氧基）苯基）-5-(3-第三·丁基-5-氰基苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺； 5·(3·第三-丁基-5-氰基苯甲醯胺基甲氧苯基）-2-甲基菸醯胺； 2-曱基-5-(3-嗎福琳基-5·(三I甲基）苯甲醯胺基）谷(4七比唆 -2-基甲氧基）苯基）於驗醢胺； 2-曱基-5-(3-(六氫吡啶小基）_5_(三氟曱基）苯甲醯胺基yN_(4_ (峨唆_2_基甲氧基）苯基）終驗醯胺； 2-甲基-N-(4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基）_5_(3_(四氫吡咯小基）-5-(三氟曱基）苯甲醢胺基）於驗醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶小基）苯曱醯胺基）_2_曱基_n-(4-(吡啶 -2-基甲氧基）苯基）菸鹼醯胺； 121640 -110- 200814998 5-0氟基-5-(四氫吡咯-1-基）苯曱醯胺基）-2-甲基-N-(4-(吡啶 -2-基甲氧基）苯基）終驗醯胺； 5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基-N_(6-((四氫呋喃 _2_基）甲胺基 >比啶-3-基）於鹼醯胺； N-(6-(環己基曱胺基）峨啶-3·基）-5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基_5_嗎福啉基苯甲醯胺基)-N-(6-(2-曱氧基乙胺基）峨啶-3_基>2-甲基菸醯胺；队(6·(環丙基曱胺基）吡啶_3_基）-5_(3_氟基净嗎福啉基苯甲驢胺基）-2-甲基菸醯胺； 3-((4-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-甲基菸醯胺基）苯氧基）曱基）苯曱酸甲酯； 5-(5•第三-丁基-3-氰基-2·甲氧基苯甲醯胺基）-Ν-(4-(3,5·二甲氧基芊氧基）苯基）-2-甲基菸醯胺； 5 (5-弟二·丁基-3-氟基-2-甲氧基苯甲醯胺基）_n_(4-甲氧苯 φ 基甲基菸醯胺； 5_(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_甲基_N_(4七比啶各基甲氧基）笨基）於驗酿胺； N-(4-(3,5-二甲氧基苄氧基）苯基）士(3_氟基_5_嗎福啉基苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺；氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2_甲基_N_(4_(4_(甲磺醯基）+氧基）苯基）於驗驢胺； 5_(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_N_(4七比啶_2_基甲氧基）苯基）-2-(三氟甲基）菸鹼醯胺； 121640 -111- 200814998 5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-Ν-(6_((四氫呋喃基）甲胺基：Ν：啶-3-基）·2-(三氟甲基）菸鹼醯胺； Ν-(6-(環丙胺基）吡啶-3-基）-2-甲基-5-(3-嗎福啉基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）菸鹼醯胺； N-(6-(環丙基甲胺基）吡啶基）-2_甲基_5_(3_嗎福啉基_5_(三氟甲基）苯甲醯胺基）菸鹼醯胺； 2-曱基-5-(3-嗎福啉基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）·Ν_(6_((四氫籲吱喃基）曱胺基咬各基}於驗醯胺； 2-甲基-5-(3-嗎福琳基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基）_ν_(6-(四氫 -2Η-哌喃斗基胺基 >比啶-3-基）菸鹼醯胺； Ν-(6-(環己基甲胺基）吡啶_3_基峰曱基咎(3_嗎福啉基冰(三氟曱基）苯曱醯胺基）菸鹼醯胺； 2_曱基·5-(3-嗎福啉基-5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）_Ν_(6_((四氫 -2Η-喊喃冰基）甲胺基风。定各基）於驗醯胺； 5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）_2_甲基 _ -N_(4七比17定基甲氧基）苯基）於驗酷胺； 5-(3-氟基各嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_曱基_N_(6_(四氫-2私哌鳴冰基胺基）吡啶-3-基）菸鹼醯胺； N<6-(環丙胺基）峨啶-3-基）-5-(3-氟基-5_嗎福啉基苯甲醯胺基）·2-甲基菸醯胺；5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_曱基- NK(四氫-2Η·哌喃斗基）甲胺基）峨0定各基）於鹼醯胺； 5_(3-氟基_5_嗎福啉基苯甲醯胺基）_Ν_(6_(異丙基胺基）吡啶基>2-甲基菸醯胺； 5K3-氟基-5-嗎福淋基苯甲醯胺基）_ν-(6-(異丁基胺基）π比淀 121640 -112 - 200814998 -3-基）-2-甲基終醯胺； 5-(3•氟基-5-(四氫吡咯小基）苯曱醯胺基）_N_(6_(異丙基胺基）峨啶-3-基）-2-甲基終醯胺； N-(6-(環丙胺基）吡啶_3_基）_5_(3-氟基-5-(四氫峨π各_1_基）苯甲龜胺基）-2-甲基於醢胺； N (6 (ί衣丙基甲胺基y比咬基）氣基(四氯p比洛-i_基）苯甲醯胺基）-2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(四氫吡咯-1·基）苯曱醯胺基）_2_甲基-N-(6-(四氫 -2H4喃冰基胺基 >比啶-3-基）於鹼醯胺； 5-(3•氟基_5-(四氫吡咯-1-基）苯曱醯胺基）_2_甲基·Ν-(6-((四氫 _2Η4喃·4_基）甲胺基Η啶-3-基）於鹼醯胺； 5-(3•氟基_5·(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）_2_甲基_Ν_(6_《四氫吱°南-2_基）甲胺基）峨啶-3-基）於鹼醯胺； Ν-(6-(環己基甲胺基）吡啶·3·基）_5-(3_氟基_5_(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-Ν-(6-(異丙基胺基）吡啶 -3-基）-Ν·甲氧基-2-甲基菸醯胺； 5_(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_Ν-(6-(異丁基胺基）吡啶 -3-基）-Ν·甲氧基冬甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基異丙基胺基）峨咬-3-基）-N-曱氧基-2-曱基菸醯胺； N_(6-(環丙基甲胺基）吡啶·3-基）-5-(3-氟基-5-(四氫吡咯-1-基）苯甲醯胺基）-Ν·甲氧基冬曱基菸醯胺； 5Κ3-氟基-5-(四氫吡咯-1-基）苯甲醯胺基）-Ν_甲氧基_2_甲基 121640 -113- 200814998 -N-(6-(四氫-2H-哌喃斗基胺基）吡啶-3-基）菸鹼醯胺； 5-(3-氟基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）_N_甲氧基_2_甲基 -N-(6_((四氫_2H-哌喃·4_基）甲胺基风啶-3-基）於鹼醯胺； 5·(3-氟基-5-(四氫吡咯_1_基）苯甲醯胺基甲氧基冬曱基 -Ν-(6-((四氫呋喃_2_基）甲胺基）吨啶_3_基）於鹼醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶-1-基）苯甲醯胺基）-Ν-(6-(異丙基胺基）吡啶-3-基>2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶-1-基）苯甲醯胺基）-Ν-(6-(異丁基胺基）叶匕σ定-3-基）-2-甲基於醯胺； N-(6-(環丙胺基）吡啶-3·基）-5-(3-氟基-5-(六氫吡啶小基）苯甲醯胺基>2-甲基菸醯胺； N-(6-(環丙基甲胺基）吡啶各基）-5-(3-氟基-5-(六氫吡啶-1-基）苯曱醯胺基）-2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶-1-基）苯甲醯胺基）-2-甲基-N-(6-(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基）吡啶-3·基）菸鹼醯胺； 5_(3-默基-5-(六氫叶t淀_1_基）苯甲醯胺基）-2•甲基-N-(6-((四氫底响-4_基）曱胺基 >比咬-3-基）終驗酸胺； 5-(3-氣基-5-(六氮叶b σ定-1-基）苯甲酿胺基）-2-甲基-N-(6-((四氮呋喃-2-基）甲胺基）吡啶_3_基）菸鹼醯胺； N-(6-(環己基甲胺基）吡啶-3-基）-5-(3-氟基-5-(六氫吡啶_1_基）苯甲醯胺基）-2-甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡唆-1-基）苯曱醯胺基）-N-(6-(異丙基胺基）吡啶-3-基）曱氧基-2_甲基菸醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶小基）苯甲醯胺基）-N-(6-(異丁基胺基） 121640 -114- 200814998 叶匕咬-3-基）-N-甲氧基冬甲基菸醯胺；队(6-(環丙基曱胺基）吡啶_3_基）_5_(3_氟基_5_(六氫吡啶小基）苯曱醯胺基）-N-甲氧基-2_甲基菸醯胺； 5-(3-敦基-5-(六氫吡啶4-基）苯甲醯胺基）甲氧基_2_甲基 -N-(6_(四氫-2H-哌喃-4-基胺基风啶|基）於鹼醯胺； 5-(3-氟基-5-(六氫吡啶+基）苯甲醯胺基甲氧基_2_曱基 -N-(6-((ra氫-2H-喊喃·4·基）甲胺基 >比淀_3_基）於驗醯胺； 5_(3_^基-5-(六氳吡啶小基）苯甲醯胺基）·Ν_甲氧基-2_甲基 -Ν-(6-((四氫呋喃_2_基）甲胺基 >比啶_3_基）於鹼醯胺； 5·第三-丁基Α1 _(5·(6-(異丙基胺基）吡啶_3_基胺曱醯基>6_甲基批啶-3-基）-Ν3 -曱基間苯二甲醯胺； 5-第三-丁基-Ν1 -(5-(6-(異丁基胺基）吡啶_3_基胺甲醯基）-6-甲基叶b咬-3-基）-N3 -甲基間苯二曱醯胺； 5-第三-丁基-N1 -(5-(6-(環丙胺基）吡啶_3_基胺甲醯基）-6·曱基峨啶-3-基）-N3 -甲基間苯二甲醯胺； 5_第三-丁基-Νι _(5_(6_(環丙基甲胺基）吡啶_3_基胺甲醯基）_6_ 甲基喻唆-3-基）-N3 -甲基間苯二甲酸胺； 5-第三-丁基_Νι·甲基_N3-(6_曱基·5(卜((四氫呋喃冬基）甲胺基Η啶-3-基胺甲醯基）峨啶各基）間苯二甲醯胺； 5·(3-第三-丁基氰基苯曱醯胺基異丙基胺基风啶 -3-基>2-甲基菸醯胺； 5-(3-第三-丁基-5_氰基苯曱醯胺基气環丙胺基 >比啶_3_ 基）-2-甲基菸醯胺； 5-(3-第三-丁基·5_氰基苯曱醯胺基>Ν_(6•(環丙基甲胺基风 121640 -115- 200814998 啶各基>2-甲基菸醯胺； 5-(3-第三-丁基-5-氰基苯曱醯胺基）-2-曱基-N-(6-(四氳-2H-哌喃斗基胺基）吡啶-3-基）菸鹼醯胺； 5-(3-第三-丁基-5-氰基苯曱醯胺基）-2-曱基-N-(6-((四氫呋喃 -2-基）甲胺基）吡啶_3_基）菸鹼醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）·2-曱基苯基）-Ν-(ρ比啶-3-基甲基）異崎唑_5_羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基-3-(曱基磺醯胺基）苯曱醯胺基）甲基苯基）新戊基異崎唑-5-羧醯胺； 5-第三-丁基-N1-甲基-N3-(4-曱基-3-(5-(新戊基胺甲醯基）異呤唑-3-基）苯基）間苯二甲醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-氰基苯曱醯胺基）_2·甲基苯基）新戊基異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-乙醯胺基-5-第三-丁基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異4哇-5-叛醯胺； 3-第三-丁基-5-(4-甲基各(5-(新戊基胺甲醯基）異嘮唑-3-基）本甲酿基）苯基胺基甲酸甲醋； 5-(3-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基）苯基）_队(吡啶-3-基甲基）異嘮唑-3-羧醯胺； 5-(3-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基）苯基）·Ν_(吡啶·2_基甲基)異呤唑-3-羧醯胺； (3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基曱基苯基）異噚唑-5·基）甲基胺基甲酸第三_丁酯； 5-第三-丁基_2_甲氧基-N-(4-曱基-3-(5·(三甲基乙醯胺基甲 121640 • 116 - 200814998 基）異噚唑-3-基）苯基）苯甲醯胺； 5-第三-丁基-N-(3-(5-((3,3-二曱基丁醯胺基）甲基）異崎唑-3-基H-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲醯胺； N-(3-(5-(苯甲醯胺基甲基）異噚唑_3_基）_4_甲基苯基）-5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺； N-((3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）異噚唑基）甲基）吱喃-2-羧醯胺； N-((3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）異 P号嗤-5-基）甲基）甲基峨咬酸胺； N-((3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）異口亏ϋ坐·5_基）甲基）終驗醯胺； Ν-((3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）異嘮唑-5-基）甲基）異菸鹼醯胺； 5-第三·丁基-2-曱氧基-Ν·(4-甲基各(5-(嗎福啉斗羰基）-1Η-吡唑-3-基）苯基）苯甲醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基·2-曱氧基苯曱醯胺基>2-甲基苯基）-N-(四氫-2H-喊喃-4-基比嗤_5·羧酿胺； 3-(5-(3-第三-丁基·5-氰基苯甲醯胺基）·2-甲基苯基）-Ν·新戊基-1Η-吡唑-5_羧醯胺； 5-(3-(3-第三-丁基-5-氰基笨甲醯胺基）苯基）小曱基-Ν·新戍基-ΙΗ-说唾-3-魏醯胺； 5-(3-(3-氟基嗎福啉基苯甲醯胺基）苯基）-ΐ·異丙基_ν·新戊基-1Η·吡唑-3-羧醯胺； 5-0(5-第三·丁基各氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）苯基）-1-甲 121640 -117- 200814998 基-N-新戊基-1Η·吡唑-3·羧醯胺； 5-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_甲基吡啶-3-基）-Ν-新戊基-1，3,4·噚二唑-2-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基吡啶-3-基）-Ν-新戊基-IH-p比嗤-5-緩醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_曱基吡啶-3-基）-1-甲基-N-新戊基-1H-P比唾-5-緩醯胺； 5-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基曱基吡啶-3-基）小甲基-N-新戊基-IH-p比唾-3-叛酿胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_甲基吡啶_3_基）善新戊基異崎唾-5-魏醯胺； N-芊基-3-(5-(3-氟基-5·嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-甲基吡啶-3-基）異4唑-5-羧醯胺； N·芊基-3-(5-(5-第三-丁基·2-甲氧基_3<曱基磺醯胺基）苯甲酉藍胺基）-2_曱基苯基）異ρ号唾-5-艘酿胺； 3-(5-(5_第三-丁基冬甲氧基·3_(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-0比啶-2-基甲基）異噚唑_5•羧醯胺； 3_(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基κ甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基)-N-0比啶_3_基甲基）異哼唑_5•羧醯胺； 3-(5-(5-第二-丁基-2-甲氧基_3_(甲基磺醯胺基）苯甲醯胺基）·2-甲基苯基）-N-0比啶-4·基甲基）異噚唑-5_羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基笨甲醯胺基）-2_甲基苯基）_Ν_新戊基異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基笨曱醯胺基）_2_曱基苯基）_Ν_(2_ 121640 -118- 200814998 嗎福p林基乙基）異号σ坐-5-魏酿胺； 3-(5-(5-第三-丁基曱氧基苯甲醢胺基）-2-甲基苯基）-Ν-(2-01比唆-4-基）乙基）異今嗤_5·叛酷胺； 3-(5-(5-第三-丁基甲氧基苯甲酸胺基）-2-曱基苯基）-Ν-(2-(峨啶-3-基）乙基）異吟唑羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福淋基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν_新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氣基-5-嗎福淋基苯甲酸胺基）-2-甲基苯基）-Ν_(2七比咬-4-基）乙基）異ρ号嗤-5-魏龜胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-(吡啶 -3-基甲基）異号唾—5-魏醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(四氫-2H-哌喃冰基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5_(六氫吡啶-1-基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-((4-曱基六氫吡畊-1-基）甲基）苯曱醯胺基）-2-曱基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）曱基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(六氫吡畊-1-基曱基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(吡啶-3-基曱基）異嘮唑；羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-(2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基） 121640 -119- 200814998 苯曱醯胺基）-2_曱基苯基）-N-新戊基異噚唑-5-羧醯胺； 5-第三-丁基-3-氰基-2_甲氧基·Ν-(4-甲基-3_(5_(3-苯丙醯基）異呤唑-3-基)苯基）苯甲醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(吡啶-3-基曱基）異噚唑-4·羧醯胺； 3-(5-(5-第三·丁基-2-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基-1H-峨唾-5-魏醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基>Ν-新戊基 -lH-p比唾-5-幾醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2_甲基苯基）新戊基異4。坐_5_魏醢胺； 3-(5-(5-第三·丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫-2H-哌喃冬基）曱基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基_5_嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫 -2H-哌喃冰基）甲基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(四氫 -2H-哌喃-4-基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(2-(四氳吡咯-1-基）乙基）異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基·2_甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基）異噚唑_5_羧醯胺； 3_(5·(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫吱喃基）甲基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5_(3·第三·丁基_5_氰基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(吡啶 121640 -120- 200814998 -3-基甲基）異号唾-5—叛醯胺； 3-(2-曱基-5-(3-嗎福啉基苯甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異喝唑-5-羧醯胺； 3-(2-曱基-5-(3-嗎福啉基苯甲醯胺基）苯基）-N-〇比啶-3-基甲基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-N-新戊基異崎唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲醯胺基）冬甲基苯基）-N-(環己基甲基）異号唑-5-羧醯胺； 3_[5-(5-第三-丁基-2-甲氧基-苯甲醯胺基）-2-甲基-苯基]-異嘮唑-5-羧酸（金剛烷小基甲基）-醯胺； 3-(5·(5-第三-丁基-2-甲氧基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫-2H-哌喃冰基）甲基）-iH-吡唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-甲氧基苯甲酸胺基）-2-曱基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基>1H-吡唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-2-曱氧基苯甲隨胺基）-2-甲基苯基）-N-(環己基曱基）-1Η-ρ比嗤-5-羧醯胺； 5-[5-(5-第三-丁基-2-甲氧基-苯甲醯胺基）-2-甲基-苯基]-2H-吡唑_3_羧酸（金剛烷-1-基-甲基）-醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫 -2H_哌喃_4·基）甲基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺； 3-(2-曱基-5-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異嘮唑-5-叛醯胺； 3-(5-(3-甲氧基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）新戊基異呤唑-5- 121640 -121 - 200814998 羧醯胺； 3_(5-(3-氯基苯甲醯胺基）_2_曱基苯基）-N-新戊基異哼唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-新戊基異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-氟基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基)-N-新戊基異呤唑-5-羧醯胺； I 氣基-5-嗎福淋基苯甲酿胺基）-2-甲基苯基）-N-((四鼠呋喃·2·基）甲基）_ih-吡唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-(2-(四氫吡咯-1-基）乙基）-1Η-吡唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(四氫 -2H-t痕喃-4-基）-1Η-ρ比唾-5-叛醯胺； N-(環己基甲基）-3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2·甲基苯基）-1Η-ρ比嗤-5-叛S篮胺； 5-[5-(3-亂基-5-嗎福淋-4·基·苯曱酿胺基）-2-甲基-苯基]-2Η-Ρ比唑-3-羧酸(金剛烧小基曱基）屬胺； N-(環己基甲基）-3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）異4唾-5-魏醯胺； 3_[5_(3_亂基-5-嗎福琳_4_基-苯甲驢胺基）-2-曱基-苯基]-異崎唑-5-羧酸（金剛烷小基甲基醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-(四氫吡咯+基）苯甲醯胺基）_2-甲基苯基）-N-新戊基異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-(六氫吡啶+基）苯甲醯胺基）_2-甲基苯基）-N- 121640 -122- 200814998 新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； N-苄基-3-(5-(3-第三-丁基_5_氰基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-甲基異4唾-5-魏酿胺； N-芊基-3-(5-(5-第三·丁基；氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-N-甲基異崎吐-5-竣酿胺； N-苄基-3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基>2·甲基苯基）-N-甲基異噚唑-5-羧醯胺； • 3-(5_(3_氟基-5-(六氫吡啶_ι_基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）比啶-3-基曱基）異啰唑_5_羧醯胺； M2•曱基-5-(3-嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異0号嗤-5-魏醢胺； 3-(2-甲基-5-(3-嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N七比啶-3-基曱基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異哼唾-5-羧醯胺； φ 3_(5-(3-第三-丁基苯甲醯胺基）_2_曱基苯基）-N-(吡啶-3-基甲基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(3-嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N-(四氫-2H-哌喃_4·基）異噚唑-5·羧醯胺； 3-〇甲基_5_(3_嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基)苯基）善 ((四氫呋喃-2-基）曱基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(4-第三-丁基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； 3·(2-甲基-5-(3-(六氫吡啶小基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）苯 121640 -123- 200814998 基）-N-〇比唆-3-基甲基）異吟唑_5_羧醯胺； 3·(2-甲基-5-(3-(四氫吡咯小基）_5_(二龜，、一鼠甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N十比啶-3-基甲基）異喝唑-5_羧醯胺； H2-曱基-:5-(3-(六氫吡啶小基）_5_(二氯，、一亂甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異崎唾_5_羧酸胺； 3-(2-甲基-5-(3-(四氫吡咯-i_基）_5_(二龜、一亂甲基）本甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異$ β坐_5_叛龜胺； 3-(2-甲基-5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四盏笑？姑，虱奈士羧醯胺基）苯基）-N-新戊基異崎tT坐-5-緩醯胺； N-(3,4-二曱氧基苄基）-3-(5_(3_氟基巧知啉基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）_N-甲基異嘮唑j羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-(四氫吡咯4-基）苯甲醯胺基）^甲基笨基）-N七比咬-3-基曱基）異吟吐-5-緩醯胺； 3-(2-甲基-5-(3-(4•甲基六氫吡畊+基>5_(二土乂 Μ—鼠甲基）苯甲醯胺基）苯基）-N-新戊基異4唾-5-叛酿胺； 3-(5-(3•氟基-5-(4-甲基六氫吡畊小基）苯甲醯胺基甲基苯基）-N-新戊基異吟峻-5-魏醯胺； 3-(5-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并味淹_5_繞酸胺基冷曱基苯基）新戊基異崎唑-5-羧醯胺； ι 3-(2-甲基-5-(3-(六氫峨咬小基>5-(三氣甲基）苯甲醯胺基）苯基氫-2H·旅喃-4-基）異气唾-5-羧酿胺； 3-(2甲基-5·(3·(四氫外t11 各-1-基）-5_(三氯^甲其、贫 7 、弗L T暴）本甲醯胺基）苯基）氫—2H-哌喃-4-基）異吟唑-5-羧醯胺； 3_(2_甲基-5-(3-(六氫吡啶-1-基>5-(三氟甲其 v肌T I)本曱醯胺基）苯 121640 •124- 200814998 基）-N-((四氫吱嚼_2·基）甲基）異噚唑_5_羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(3-(四氫吡咯+基）_5_(三氟曱基）苯甲醯胺基）苯基）-Ν-((Ε9氫吱喃_2_基）甲基）異咩唑净羧醯胺； 3-(5-聯苯-3-基羧醯胺基冬曱基苯基）_Ν-新戊基異噚唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2_甲基苯基）甲基異唠唑-5-羧醯胺； Ν-乙基-3-(5-(3•氟基-5_嗎福ρ林基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）異号°坐-5-魏醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基>2-甲基苯基）-N-丙基異号嗤-5-緩酸胺； 3-(5-(3-氟基·5_嗎福啉基苯曱醯胺基）-2_甲基苯基）-Ν·(2,2,3,3,3-五氟基丙基）異ρ号n坐-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5_嗎福啉基苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）-Ν-(2,2,2-三氟乙基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-Ν-(3,3,3-三氟丙基）異吟唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5-苯基菸醯胺基）苯基）新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(2-曱基-5_(5-(六氫吡啶-1-基）菸醯胺基）苯基）-N-新戊基異噚唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5-(四氫吡咯-1-基）菸醯胺基）苯基）-N-新戊基異呤唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5_嗎福啉基菸醯胺基）苯基）-N-新戊基異噚唑-5- 121640 -125- 200814998 羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5-(四氫p比τι各-1-基）於贐胺基）苯基）-N-((四氫吱喃-2-基）甲基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5-(六氫吡啶-1-基）於醯胺基）苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基）異唠唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(5-(四氫吡咯-1-基）菸醯胺基）苯基）_N-(四氫-2H-旅喃-4-基）異号嗤-5-緩Sf胺； 3-(2-甲基-5_(5-(六氫吡啶-1-基）菸醯胺基)苯基）-Ν·(四氫-2H-哌喃-4-基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(2-曱基-5_(5-嗎福啉基菸醯胺基）苯基）-Ν-((四氫呋喃-2-基）甲基）異噚唑羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基>2-甲基苯基）-N-(2,3-二曱氧基辛基）-N-曱基異4也-5-羧酸胺； 3-(5-(3-異丙基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）·Ν·新戊基異崎唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(2-甲氧基芊基）-N-甲基異号。坐-5-叛醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-曱氧基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）_Ν·(3-甲氧基苄基)_N-甲基異嘮唑-5-鲮醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3·氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）_2·甲基苯基)->1_(3,5-二甲氧基苄基）_N-甲基異号唾_5_叛胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基)_2_甲基苯基）-Ν_((1·乙基四氫吡咯_2_基）曱基）異呤唑·5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基各氰基-2-甲氡基苯甲醯胺基）_2_曱基苯 121640 -126- 200814998 基）_Ν·((四氫呋喃_2-基）甲基）異噚唑_5_羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基；氰基冬甲氧基苯甲醯胺基）冬甲基苯基）-N-(3·甲氧基卞基）異p号唾·5_緩酸胺； 3-(5-(5-第三-丁基_3_氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-〇比啶-3-基曱基）異噚唑·5_羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2-曱基苯基）_Ν-(3-甲氧基芊基)異崎唆-5-羧醯胺； Ν-(2,3-二曱氧基苄基）_3-(5_(3_氟基嗎福啉基苯甲醯胺基)-2-曱基苯基）異$峻_5_羧醯胺； N-((l-乙基四氫吡咯_2_基）甲基）-3-(5-(3•氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-曱基苯基）異嘮唑-5-羧醯胺； N-苄基-3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）異吟唾-5-魏醯胺； N-(3,5- -甲氧基卞基）-3-(5-(3-敗基-5-嗎福淋基苯曱酿胺基）·2-甲基苯基）異吟唑_5_羧醯胺； Ν-(苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-基甲基）-3-(5-(3-氟基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(2,3-二甲氧基苄基）異哼唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-(2-羥丙-2_基）苯曱醯胺基）-2-曱基苯基）-N-新戊基異崎峻-5-魏醯胺； 3-(5-(3-乙醯基笨甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-新戊基異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基)-N-(3-曱氧 121640 -127- 200814998 基苄基）異噚唑-5_羧醯胺； 3-(5-(3-(2-甲氧基丙_2_基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異吟吐-5-叛醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-氰基苯甲醯胺基）-2·曱基苯基）乙基四氫吡咯-2-基）甲基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）乙基四氫吡咯-2-基）曱基)異崎唑-5-羧醯胺； N-((l-乙基四鼠ρ比洛-2-基）甲基）-3-(2-甲基-5-(3-嗎福p林基 ® -5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）苯基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-(2-乙氧基丙-2-基）苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戍基異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三·丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-O曱基六氫吡啶-4-基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-N-(l-曱基六氫吡啶-4-基）異哼唑-5-羧醯胺； φ M2·曱基-5-(3·嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯曱醯胺基）苯基）-N- (1-曱基六氫吡啶冰基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(2-曱基_5-(3-嗎福啉基-5-(三氟甲基）苯甲醯胺基）苯基）·Ν-((1-曱基六氫吡啶-4-基）甲基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-((l-甲基六氫吡啶-4-基）曱基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(5-第三-丁基_3_氰基甲氧基苯曱醯胺基）-2_曱基苯基）-N-((l_甲基六氫吡啶斗基）甲基）異噚唑-5_羧醯胺； 3-0(3-氰基-5-嗎福啉基苯曱醯胺基）-2-曱基苯基）-N-((四氫 121640 -128- 200814998 呋喃-2_基）甲基）異嘮唑冰羧醯胺； M5-(3-氰基-5-(六氫吡啶基）苯曱醯胺基）甲基苯基）况((四氫呋喃I基）甲基）異啰唑咎羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）冬甲基苯基）1((四氫呋喃_2_基）甲基）異咩唑-5·羧醯胺； 3_第三-丁基_5-(4-甲基-3-(5-(新戊基胺甲醯基）異啰唑_3_基）本胺甲醯基）苯基胺基甲酸2_甲氧基乙酯； φ 3·第二-丁基_5-(4-甲基新戊基胺甲醯基）異噚唑各基）苯胺曱醯基）苯甲酸甲酯； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(2-曱基嘧唑-4-基）笨甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異p号峻-5-叛醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-硫代嗎福啉基苯甲醯胺基）_2-甲基苯基)_N七比啶-3-基甲基)異嘮唑·5-羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5_硫代嗎福啉基苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）_N_新戊基異吟°坐-5-羧醯胺； _ 3-(5-(3-(2,6-.一甲基嗎福琳基）-5-氣基苯甲酿胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異哼唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3·氟基-5·(1，4-氧氮七圜-4_基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異吟ti坐-5-魏醯胺； 3_(5-(3-(1-羥基-2,2-二曱基丙基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異咩唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-胺基-5-第二-丁基苯甲酸胺基）-2-甲基本基）-N-新戍基異崎峻_5_羧醯胺； 3-(5-(3-異丁基苯甲醯胺基）-2·甲基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基） 121640 -129- 200814998 甲基）異π号唾_5-緩醯胺； 3-(2-甲基-5-(3-新戊基苯甲醯胺基）苯基）_N_((四氫呋喃冬基）甲基）異号°坐-5_魏酸胺； 3-(5-(3-(2,6-二甲基嗎福啉基）_5_氟基苯甲醯胺基）_2-甲基苯基）·Ν-〇比咬_3_基甲基）異吟唑士叛醯胺； 3-(5-(3•氟基-5-(1，4-氧氮七圜冰基）苯甲醯胺基）_2-甲基苯基）-Ν+比啶-3-基甲基）異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-硫代嗎福啉基苯甲醯胺基）_2-甲基苯基）-N-((四氫呋喃_2_基）甲基）異噚唑_5_羧醯胺； 3_(5-(3-(2,6_二甲基嗎福啉基）_5_氟基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）善((四氫呋喃-2-基)甲基）異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-(l，4-氧氮七圜-4_基）苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）-N-((四氫咬喃·2-基）甲基）異崎峻_5_羧醯胺； 3-(5_(3-第三-丁基_5_氰基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-((四氫吱喃_2·基）甲基）異巧唑·5_羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5_(羥甲基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基^^^新戊基異4嗤-5-幾酿胺； 3-(2-甲基-5-(3-新戊基苯甲醯胺基）苯基）_N_新戊基異呤唑羧醯胺； 3 (2-甲基-5-(2-嗎福琳基異於驗醯胺基）苯基新戊基異吟唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(2-(四氫吡咯—1-基）異菸鹼醯胺基）苯基）_N_新戊基異p号嗤叛酸胺； 3-(2-甲基-5-(2-(六氫吡啶小基）異菸鹼醯胺基）苯基）·Ν•新戊 121640 -130- 200814998 基異4唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(吡啶 -3-基曱基）異号嗅-5-魏醢胺； 3-(5-(3-氰基-5·(六氫吡啶小基）苯甲醯胺基）·2·甲基苯基）-Ν-(吡啶-3-基曱基）異噚唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基_5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-(吡啶-3-基甲基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-氰基苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-N-(吡啶 • -2-基曱基）異吟唾-5-魏醯胺； 3-(5-(3-氟基-5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）_Ν·〇比啶-2-基甲基）異崎唑-5-羧醯胺； 3-(2-甲基-5-(3-(四氫吡咯-ΐ_基）-5-(三氟曱基）苯曱醯胺基）苯基）-N-(吡啶-2-基甲基）異嘮唑-5-羧醯胺； 3_(2_甲基-5-(3-(吡啶-2-基）苯甲醯胺基）苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基）異4峻-5-魏醯胺； φ 3-(5_(3·氰基嗎福啉基苯甲醯胺基）-2-曱基苯基）-N-(吡啶 -2-基甲基）異吟嗤羧醯胺； 3_(5_(3_氰基-5-(六氫吡啶小基）苯曱醯胺基甲基苯基）·Ν-〇比唆-2-基曱基）異口号嗤魏醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-(四氫吡咯-μ基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）比啶_2_基甲基）異呤唑_5·羧醯胺； 3-{5-[3-氟基·5-(1-酮基-；[乂夂硫代嗎福淋冬基）_苯曱醯胺基]-2-曱基-苯基}-異呤唑_5•羧酸〇二甲基-丙基）_醯胺； N_((l-曱基_1，2,5,6_四氫吡啶各基）甲基）_3_(2_曱基四氫 121640 -131- 200814998 峨洛_1-基）-5-(三氟曱基）苯甲醯胺基）苯基）異噚唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-((4-甲基六氫吡畊_ι_基）甲基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-新戊基異噚唑羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(嗎福啉基甲基）苯甲醯胺基）冬甲基苯基）新戊基異崎哇-5-魏醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(四氫吡咯-μ基甲基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）-N-新戊基異吟哇-5-魏醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基_5_(六氫吡啶小基甲基）苯甲醯胺基）甲基苯基）·Ν«•新戊基異4 ϋ坐_5_魏醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(嗎福啉基甲基）苯甲醯胺基）·2-甲基苯基）-Ν-(〇氫呋喃基）甲基）異嘮唑士羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5_((二曱胺基）甲基）苯甲醯胺基）冬甲基苯基）-N-新戊基異p号嗤-5-缓醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(六氫吡畊-l基甲基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）-N_新戊基異吟ϋ圭-5-緩酸胺； 3-(5-(3-第二-丁基-5-(四氫吡咯-μ基曱基）苯曱醯胺基）_2_甲基苯基>N-((四氫呋喃_2_基）甲基）異嘮唑_5·羧醯胺； 3-(5-(3-第二-丁基·5-(六氫吡啶基甲基）苯曱醯胺基）_2•曱基苯基）-Ν-((Ε9氫呋喃-2-基）甲基）異呤唑士羧醯胺； 3-(5-(3-第二-丁基_5-((二甲胺基）甲基）苯甲醯胺基)_2_曱基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基）異啰唑士羧醯胺； 3-(5_(3-第二-丁基-5-(六氫吡畊+基甲基）苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）-Ν-((四氫呋喃冬基）甲基）異嘮唑-5_羧醯胺； 3-第二-丁基-5-(4-曱基-3-(5-(新戊基胺曱醯基）異嘮唑各基） 121640 -132· 200814998 苯胺曱醯基）苯甲酸； 5-第三-丁基-Ni-(2仁甲胺基）乙基)_N3 _(4_曱基邻侦戊基胺甲醯基）異哼唑-3-基）苯基）間苯二甲醯胺；土 3-(5-(3-第三-丁基-5-(六氫吡啶+基甲基）苯曱醯胺基）_2_甲基苯基）-N-(吡啶-3-基甲基）異嘮唑_5_羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基·5-((4-甲基六氫吡畊·μ基）甲基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-0比啶-3·基甲基）異嘮唑羧醯胺；

3-(5-(3-第三-丁基-5-(嗎福啉基甲基）苯甲醯胺基）·2_甲基苯基）4〇比啶-3-基甲基）異呤唑-5-羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-((4-(2-羥乙基）六氫吡畊小基）甲基）苯甲醯胺基）_2_曱基笨基）-N-((四氫吱喃-2-基）甲基）異吟唑_5_叛醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-(((3S，5R)-3,5-二曱基六氫峨啡-1-基）曱基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫呋喃-2-基）甲基）異嘮唑_5_ 羧醯胺； 3_(5-(3·((4-乙醯基六氫吡畊-1-基）甲基）_5_第三-丁基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-((四氫咬鳴-2-基）甲基）異崎峻-5-緩酸胺； 3_(5-(3·第三·丁基-5_((3-甲基六氫吡畊小基）甲基）苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）-N-((四氫咬喃-2-基）甲基）異ρ号唾-5-象酿胺； 3-(5-(3·第三·丁基-5-氰基苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-環己基異噚唑_5-羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5_(四氫吡咯-1-基）苯曱醯胺基）-2-甲基苯基）·Ν-環己基異崎峻_5_魏醯胺； 3-(5-(3-第三_丁基-5-氰基苯甲醯胺基>2-曱基苯基）-Ν-(六氫 121640 -133 - 200814998 峨咬基）異吟ϋ坐-5-魏醯胺； 3-(5-(3_氰基·5-(四氫吡咯小基）苯甲醯胺基）_2-甲基笨基）-Ν-(六氫峨咬·ι·基）異吟唾_5_敌醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-氰基苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）-Ν-嗎福啉基異嘮唑-5_羧醯胺； 3-(5-(3-氰基-5-(四氫吡咯_1_基）苯甲醯胺基）_2_甲基苯基）嗎福琳基異$唾_5_魏酸胺； 3-(5-(3-(8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_基>5_氟基苯甲醯胺基）-2-曱基本基）新戊基異崎σ坐-5-缓驢胺； Ν-(3-(5-(8-氧-3_氮-雙環并[3.2.1]辛烷冬羰基）異嘮唑-3-基）冬甲基苯基）-3-第三·丁基—5_氰基苯甲醯胺； N_(3_(5-(8-氧-3_氮·雙環并[3·2·1]辛烷_3_羰基）異噚唑_3_基）_4_ 甲基苯基）-5-第三-丁基-3-氰基-2-甲氧基苯甲醯胺； 3-第三-丁基-5-氰基-N-(4-曱基_3_(5-(2,2,6,6-四甲基嗎福啉斗羰基）異噚唑_3_基）苯基）苯甲醯胺； 5-第三-丁基_3_氰基_2_甲氧基_N_(4_甲基_w2,2,6,6，甲基嗎福啉冰羰基）異嘮唑各基)苯基）苯曱醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基_5_((4_甲基六氫吡啡·^基）甲基）苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）環己基異吟唑缓酸胺； 3-(5-(3-第三·丁基_5_((4•曱基六氫吡畊小基）甲基）苯甲醯胺基)-2-甲基苯基）-N-((6-g氟曱基 >比啶_3-基）甲基）異吟唑_5_羧醯胺； 3-第二-丁基-N-(4-甲基-3-(5-(六氫吡啶小羰基）異唠唑_3_基）苯基）-5-((4-甲基六氫吡畊基）甲基）苯甲醯胺； 121640 -134- 200814998 3-(5-(3-第三-丁基_5·((4_甲基六氫吡畊4•基）甲基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）-Ν-(六氫吡啶+基）異呤唑冰羧醯胺； 3-(5-(3_第三-丁基_5_((4_甲基六氫吡畊+基）曱基）苯曱醯胺基）-2-甲基苯基>Ν_⑽啶斗基甲基）異嘮唑·5_羧醯胺； 3-(5-(3-第三-丁基-5-((4-甲基六氫吡畊小基）甲基）苯甲醯胺基）-2-甲基苯基）環戊基異，嗤-5-魏g龜胺；及其藥學上可接受之鹽。 | 發明詳述下列術語係按下文定義，使用於全文中。 :般而言，對某-it素譬如氫或，係意謂包括該几素之所有同位素。例如，若尺基團係經定義以包含氫或Η，則其亦包括氘與氚。因此，以同位素方式標識之化合物係在本發明之範圍内。一般而言，”經取代”係指如下文定義之有機基團（例如烷基），其中被包含於其中之一或多個對氫原子之鍵結係被對 • 非氫或非碳原子之鍵結所置換。經取代之基團亦包括其中對碳或氫原子之一或多個鍵結係被對雜原子之一或多個鍵、、、。（包括雙或參鍵）所置換之基團。因此，經取代之基團將被一或多個取代基取代，除非另有指明。在一些具體實施例中’經取代之基團係被〗，2, 3, 4, 5或6個取代基取代。取代基之實例包括鹵素（意即F、Cl、Br及I);羥基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環基氧基及雜環基燒氧基；羰基類（酮基）；羧基類；酯類；聚胺基甲酸酯類；肪類；羥基胺類；烷氧基胺類；芳烷氧基胺類；硫醇 121640 •135- 200814998 類；硫化物；亞颯類；砜類；磺醯基類；磺醯胺類；胺類； N-氧化物肼類，·醯肼類；腙類；疊氮化物；醯胺類；膽類；脒類；胍类員；烯胺類；醯亞胺類；異氰酸酯類；異硫氰I S曰頜，氰酸鹽；硫氰酸鹽；亞胺類；腈類（意即cn)等。經取代之環基團，譬如經取代之環烷基、芳基、雜環基及雜芳基’亦包括環與稍合環系統，丨中對氫原子之鍵結係被對妷原子之鍵結置換。因此，經取代之環烷基、芳基、

雜環基及雜芳基亦可被如下文定義之經取代或未經取代之烧基、烯基及快基取代。烷基包括直鏈與分枝狀烷基，具有〗至約2〇個碳原子，且典型上為1至12個碳，或在一些具體實施例中，為丨至8 個，1至6個，或1至4個碳原子。烷基進一步包括如下文定義之環烷基。直鏈烷基之實例包括具有i至8個碳原子者，譬如甲基、乙基、正-丙基、正·丁基、正·戊基、正-己基、正-庚基及正-辛基。分枝狀烷基之實例包括但不限於異丙

基、異丁基、第二_丁基、第三丁基、新戊基、異戊基及H 二甲基丙基。代表性經取代之烷基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。環烷基為環狀烷基，譬如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一些具體實施例中，環烷基具有3至10個，或3至8個環員，然而在其他具體實施例中’環碳原子數目之範圍為3至5個，3至6個，或3至7 個。環烷基進一步包括單_、雙環狀及多環狀環系統，例如下文所述之橋接環烧基’與稠合環，譬如但不限於十氫蓁 121640 -136 - 200814998 基等。在一些具體實施例中，多環狀環烷基具有三個環。經取代之環烷基可被如上文定義之非氫與非碳基團取代一或多次。但是，經取代之環烷基亦包括被如上文定義之直鏈或分枝鏈烧基取代之環。代表性經取代之環燒基可被單取代或取代超過一次，譬如但不限於2,2_，2,3_,2,4_，2,5_或2,6_ 二取代之環己基，其可被譬如上文列示之取代基取代。橋接環烷基為環烷基，其中兩個或多個氫原子係被次烷基橋基置換，其中若兩個氫原子係位在相同碳原子上，則橋基可含有2至6個碳原子，或若兩個氫原子係位在相鄰碳原子上，則可含有1至5個碳原子，或若兩個氫原子係位在被1或2個碳原子分隔之碳原子上，則可含有2至4個碳原子。橋接環烷基可為雙環狀，例如雙環并[2丄U己烷，或三環狀，例如金剛烷基。代表性橋接環烷基包括雙環并p丄” 己基、雙環并[2·2·1]庚基、雙環并[3·21]辛基、雙環并[2 2.2] 辛基、雙環并[3·2·2]壬基、雙環并[m]壬基、雙環并[3.3.2] 癸基、金剛烷基、去曱金剛烷基、宿基或正搐基。經取代之橋接環烷基可被如上文定義之非氫與非碳基團取代一或多次。代表性經取代之橋接環烷基可被單取代或取代超過一次，譬如但不限於單_、二-或三_取代之金剛烷基，其可被譬如上文列示之取代基取代。環烷基烷基為如上文定義之烷基，其中烷基之氫或碳鍵係被對如上文定義之環烷基之鍵結置換。在一些具體實施例中，環烷基烷基具有4至2〇個碳原子，4至16個碳原子，且典型上為4至1〇個碳原子。經取代之環烷基烷基可在該基 121640 -137- 200814998 團之烷基、環烷基或烷基與環烷基兩部份上經取代。代表性經取代之環烷基烷基可被單取代或取代超過一次，譬如但不限於被譬如上文列示之取代基單·、二_或三-取代。烯基包括如上文定義之直鏈與分枝鏈及環烷基，惟至少一個雙鍵存在於兩個碳原子之間。因此，烯基具有2至約2〇個石反原子且典型上為2至12個碳，或在一些具體實施例中’為2至8個，2至6個，或2至4個碳原子。在一些具體實 φ 施例中，烯基包括環烯基，具有4至20個碳原子，5至20個碳原子，5至10個碳原子，或甚至5,6,7或8個碳原子。實例包括但不限於其中特別是乙烯基、烯丙基、_CH=CH(CH3)、 _CH-C(CH3 )2、-C(CH3 )=CH2、_C(CH3 )=CH(CH3)、_c(ch2 CH3 )=ch2、壞己烯基、環戊烯基、環己二烯基、丁二烯基、戍二稀基及己二烯基。代表性經取代之烯基可被單取代或取代超過一次，譬如但不限於被譬如上文列示之取代基單_、二或三-取代。 • 環烯基烧基為如上文定義之烧基，其中燒基之氫或碳鍵係被對如上文疋義之環稀基之鍵結置換。經取代之環稀基烧基可在該基團之燒基、環烯基或烧基與環烯基兩部份上經取代。代表性經取代之環烯基烷基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。快土匕括直鏈肖分枝鏈烧I，惟至少一個參鍵存在於兩個碳原子之間。因此，炔基具有2至約20個碳原子，且典型上為2至12個碳，或在一些具體實施例中，為2至8個，2至 6個’或2至4個碳原子。實例包括但不限於其中特別是 121640 -138- 200814998 -C^CH ^ -C^C(CH3)，-C^C(CH2CH3) > -ch2c^ch^ -ch2c^ c(ch3)及ch2c—C(CH2CH3)。代表性經取代之炔基可被單取代或取代超過-次，譬如但不限於被譬如上文列示之取代基單-、二-或三《•取代。芳基為未3有雜原子之環狀芳族烴類。芳基包括單環狀、雙環狀及多環狀環系統。因此，芳基包括但不限於苯基、奠基、蔑宽基、次聯苯基、雖莘基、第基、菲基、三苯基烯基、蒎基、莕莘基、鏘基、聯苯基、蒽基、茚基、響氮葬基、雙伍圜基及莕基。在一些具體實施例中，芳基含有6-14個碳，而在其他具體實施例中為6至12個，或甚至6 至10個奴原子，在該基團之環部份中。雖然”芳基，，措辭包括含有稠合環之基團，譬如稠合芳族_脂族環系統（例如氫印基四氣奈基專），但其不包括具有經結合至環員之一之其他基團（譬如烷基或_基）之芳基。而是，一些基團，譬如甲笨基，係被稱為經取代之芳基。代表性經取代之芳基 Φ 叮被單取代或取代超過一次。例如，經單取代之芳基包括但不限於2-，3-，4-，5-或6-取代之苯基或萘基，其可被譬如上文列示之取代基取代。芳烷基為如上文定義之烷基，其中烷基之氫或碳鍵係被才上文疋義之芳基之鍵結置換。在一些具體實施例中，方烷基含有7至20個碳原子，7至14個碳原子，或7至1〇個碳原子。經取代之芳烷基可在該基團之烷基、芳基或烧基與芳基兩部份上經取代。代表性芳烷基包括但不限於芊基與苯乙基及稠合(環烷基芳基)烧基，譬如‘乙基_氫雜基。代 121640 -139- 200814998 之取代基取代一或表性經取代之芳烷基可被譬如上文列示多次。雜衣基匕括方為（亦被稱為雜芳基 ^ ^, ) /、非方族環化合物，各有3或多個環員，其中一或多 χτ 夕1U马雜原子，譬如但不限於 N、0及S 〇在一此且I#眚絲仓j忐。體例中’雜環基包含3至2〇個環貝，然而其他此種基團具有3至6個，3至1〇個，3至12個，或3至15個&貝。雜環基係涵蓋不飽和、部份飽和及飽和環

系統’例如㈣基、二氫咪嗅基及四氯㈣基。"雜環基: 措辭包括稠合環物種，包括含有稠合芳族與非芳族基團者，例如苯并三唑基、2,3_二氫苯并[154]二氧陸圜烯基及苯并[13] 二氧伍圜烯基。該措辭亦包括含有雜原子之橋接多環狀環系統，譬如但不限於嗝啶基。但是，該措辭不包括具有經結合至環員之一之其他基團（譬如烷基、酮基或_基）之雜環基。而是，此等係被稱為”經取代之雜環基”。雜環基包括但不限於氮丙啶基、一氮四圜基、四氫吡咯基、四氫味口坐基、四氣卩比σ坐基、達σ坐唆基、四氫硫苯基、四氫吱喃基、一氧伍圜烯基、吱嚼基、硫苯基、ΐτ比π各基、二氫峨p各基、咪。坐基、二氫咪唑基、吡唑基、二氫峨唑基、三唑基、四唾基、嘮唑基、異嘮唑基、嘧唑基、噻唑啉基、異嘧唑基、 4二唑基、吟二唑基、六氫吡唆基、六氫吡畊基、嗎福啦基、硫代嗎福淋基、四氫旅喃基、四氫硫代旅喃基、氧硫陸圜、二氧基、二硫陸圜基、旅喃基、p比唆基、ϋ基、嗒畊基、吡畊基、三啡基、二氫吡啶基、二氫二硫陸圜烯基、二氫二硫酮基、高六氫吡畊基、嗝啶基、蚓哚基、二 121640 -140- 200814998 氫啕哚基、異吲哚基、氮吲哚基（吡咯并吡啶基卜吲唑基、十井基、苯并三録、苯㈣哇基、苯并吱喃基、苯并土硫苯基、苯并嘧唑基、苯并噚二唑、苯并啰畊基、苯并二硫陸圜烯基、苯并氧硫陸圜烯基、苯并嘧畊基、苯并呤唾基、苯并嘧唑基、苯并嘧二唑基、苯并[^3]二氧伍圜烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（氮苯并咪唑基）、三唑并吡啶基、異噚唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤、鳥嘌呤、 4啉基 '異喹啉基、喳畊基、喳喏啉基、喳唑啉基、唓啉基、呔畊基、喑啶基、喋啶基、硫萘基、二氫苯并嘧畊基、一氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧陸圜烯基、四氫啕哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可被單取代或取代超過一次，譬如但不限於吡鳴基或嗎福淋基，其係被譬如上文列示之各種取代基2_，3_， 4·，5-或6-取代或二取代。雜芳基為含有5或更多個環員之芳族環化合物，其中一或多個為雜原子，譬如但不限於N、〇及S。雜芳基包括但不限於一些基團，譬如p比洛基、峨唾基、味嗤基、三唾基、四唾基、嘮唑基、異噚唑基、噻唑基、吡啶基、嗒畊基、吻σ定基、吡畊基、硫苯基、苯并硫苯基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮啕哚基（吡咯并吡啶基）、⑼唑基、苯并口米嗤基、咪唑并吡啶基（氮苯并咪唑基）、吡唑并吡啶基、一并峨咬基、苯并三嗤基、苯并崎嗤基、苯并遠嗤基、 121640 -141- 200814998 苯并嘧二唾基、咪唑并吡啶基、異崎唑并吡啶基、硫茶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤、鳥嘌呤、喳啉基、異喹啉基、四氫ΪΤ奎淋基、4 T7若啦基及峻峻琳基。雖然”雜芳基"措辭包括稠合環化合物，譬如吲哚基與2,3-二氫吲哚基，但該措辭不包括具有經結合至環員之一之其他基團（譬如烷基）之雜芳基。而是，具有此種取代之雜芳基係被稱為”經取代之雜芳基"。代表性之經取代雜芳基可被譬如上文列示之各種取代基取代一或多次。雜環基烷基為如上文定義之烷基，其中烷基之氫或碳鍵係被對如上文定義之雜環基之鍵結置換。經取代之雜環基烧基可在該基團之烧基、雜環基或烧基與雜環基兩部份上經取代。代表性雜環基烷基包括但不限於4_乙基-嗎福啉基、4-丙基嗎福淋基、吱喃-2-基甲基、咬喃_3_基甲基、吡咬 -3-基甲基、四氫呋喃_2_基乙基及啕哚冬基丙基。代表性經取代之雜環基烷基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。雜芳烷基為如上文定義之烷基，其中烷基之氫或碳鍵係被對如上文疋義之雜芳基之鍵結置換。經取代之雜芳烧基可在該基團之烷基、雜芳基或烷基與雜芳基兩部份上經取代。代表性經取代之雜芳烷基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。烧氧基為羥基（-OH)，其中對氫原子之鍵結係被對如上文定義之經取代或未經取代烷基之碳原子之鍵結置換。線性烷氧基之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁 121640 -142- 200814998 氧基、戊氧基、己氧基等。分枝狀烷氧基之實例包括但不限於異丙氧基、第二·丁氧基、第三_ 丁氧基、異戊氧基、異己氧基等。環烷氧基之實例包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。代表性經取代之烷氧基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。 "芳氧基”與"芳基烷氧基"術語係個別指經結合至氧原子之經取代或未經取代之芳基，與在烷基上經結合至氧原子之經取代或未經取代之芳烷基。實例包括但不限於苯氧基、莕氧基及苄氧基。代表性經取代之芳氧基與芳基烷氧基可被譬如上文列示之取代基取代一或多次。烷基、烯基及炔基可為二價以及單價。烷基、烯基或炔基之價鍵將為熟諳此藝者容易地自内文而明瞭。例如，在芳烷基中之烷基為二價。在一些具體實施例中，二價鍵係明確地藉由附加字尾，，ene"或”ylene，，至本文中所定義之術語而顯示。因此，例如”次烷基”係指二價烷基，而次烯基係指二價烯烴基團。於本文中使用之”羧酸基，，一詞係指_C〇〇H基團。於本文中使用之"羧酸酯”一詞係指-C〇〇R3〇基團。R3〇為如本文定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基'芳基、芳烷基、雜環基烷基或雜環基。 ’’醯胺"（或’’醯胺基”）一詞包括與N_醯胺基團，意即個別為-C(〇)NR31R32 與 _NR3lc(〇)R32 基團。r31 與 R32係獨立為氫，或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基或雜環基。因此， 121640 -143- 200814998 醯胺基包括但不限於胺歹醯基(_c(〇)NH2)與尹醯 (-NHC(O)H), 胺基甲酸醋基包括N與〇·胺基甲酸醋基，意即個

-NR”⑽d〇C(0)NR”R34基團。R33與 r34係獨立為氨，、'、，或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔其、環烧基、芳基、芳炫基、雜環基貌基或雜環基。、土於本文中使用之"胺"（或"胺基")一詞，係指概”鱼视外”基團，其中R35，R36及R37係獨立為氫，或如本文；義之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烧基、雜環基烧基或雜環基。在—些具體實施例中，胺為NH2、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、異丙基胺基、苯基胺基或芊胺基。 ’’磺醯胺基” 一詞包括S_與N_磺醯胺基團，意即個別為 -S02NR R與-^^叫^基團^^心與心係獨立為氫責或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基烷基或雜環基。因此，磺醯胺基包括但不限於胺磺醯基（_s〇2NH2)。石瓜醇凋係指-SH基團，然而硫化物包括_SR4 〇基團，亞義包括部㈣基團，颯類包括·s〇2R42基團，及磺酿基類包括-S〇2〇R43。^'^、化^及圮^各獨立為如本文定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環基或雜環基烷基。 ’’脲’’ 一詞係指 ^^44/(())^^45^6基團。係獨立為氫’或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、 121640 -144- 200814998 烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基0 ”脒”一詞係指-(^(ΝΚ47)^^8!^9 與-NR^CCNR48)!^9，其中 R47, R48及R49各獨立為氫，或如本文定義之經取代或未經取代之烧基、環烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環基或雜環基烷基。 ”胍’’一詞係指-：^50(：(]^51)见1521153，其中1^〇，1^1，1152及 R53各獨立為氫，或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環基或雜環基燒基° 浠胺一巧係指-C(R5 4 )=C(R5 5 )NR5 6 R5 7 與 4 c(R5 5 )= C(R56)R57,其中R54，R55，R56及R57各獨立為氫，如本文定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基芳燒基、雜環基或雜環基烷基。 ”醯亞胺"一詞係指_C(〇)NR58c(〇)r59，其中r58與r59各獨立為氫，或如本文定義之經取代或未經取代之烷基、環烷基、稀基、炔基、芳基芳烷基、雜環基或雜環基烷基。 "亞胺”一詞係指-CR6〇(NR61)與-N(CR6〇R6i)基團，其中R6〇與R1各獨立為氫’或如本文定義之經取代或未經取代之烧基、環烧基、烯基、块基、芳基芳燒基、雜環基或雜環基烷基，其附帶條件是妒〇與兩者不同時為氲。關於經基、胺基、叛基及氮硫基之，，經保護π一詞，係指此等官能基之藉由保護基保護而免於不想要反應之形式。曰保護基係為熟諳此藝者所已知，且可使用習知程序添加或 121640 -145- 200814998 移除，言如在有機合成之保護基，Greene，τ· W·; Wuts，rgm·，麻 ey & Sons，New York，财（第3版，i999)中所提出者。經保護經基之實例包括但不限於錢基關，譬如藉由經基與試劑之反應所獲得者，該試㈣如但不限 4基料.、三甲基氯基錢、三異丙基氯切烧、氯基夕院，、、、二取代之甲基與乙基鱗類，譬如但不限於甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、芊氧基甲基醚、第三_丁氧基甲基醚2甲氧基乙氧基甲基醚、四氫旅喃基醚類、卜乙氧基乙基鍵婦丙基謎、芊基醚；酯類，譬如但不限於苯甲醯基甲1 S曰甲酸酯、醋酸酯、三氯醋酸酯及三氟醋酸酯。 N-保護基包括醯基，譬如曱醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙基、第三_丁基乙醯基、&氯基乙醯基、孓溴基乙醯基、二氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰-硝基苯氧基乙醯基、a-氯基丁醯基、苯甲醯基、4-氯基苯甲醯基、 4-溴基苯甲醯基、4_硝基苯甲醯基等；磺醯基，譬如苯磺醯基、對-甲笨續醯基等；可形成胺基甲酸酯之基團，譬如苄氧羰基、對、氯苄基氧基羰基、對_甲氧基苄氧羰基、對, 基爷氧羧基、2_硝基苄基氧基羰基、對-溪基苄氧羰基、3,4_ 二甲氧基节氧羰基、3,5_二甲氧基苄氧羰基、2,4_二甲氧基苄氧Μ基、4-甲氧基芊氧羰基、2-硝基_4,5_二甲氧基芊氧羰基、 3,4,5·三甲氧基苄氧羰基、Κ對-聯苯基)小曱基乙氧羰基、α， α-二曱基-3,5-二曱氧基苄氧羰基、二苯曱基氧基羰基、第三 -丁氧幾基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基 121640 -146- 200814998 魏基、4-硝基苯氧基羰基、苐基冬甲氧羰基、環戊氧基羰基、金剛烧基氧基羰基、環己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烧基’譬如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；及矽烷基，譬如三甲基矽烷基等。典型呆護基為甲醯基、乙醯基、苯甲酸基、三甲基乙醯基、第三-丁基乙醯基、苯磺醯基、卞基、9-苐基甲基氧基羰基(Fm〇c)、第三·丁氧羰基(B〇c)及苄氧羰基（Cbz)。馨經保護氫硫基之實例包括但不限於硫醚類，譬如S-苄基硫鱗、S-第三-丁基硫醚及S-4-甲基吡啶硫醚；經取代之S-甲基衍生物，譬如半硫基、二硫基及胺基硫基縮醛；及其他。代表性羧基保護基為C〗至C8烷基（例如曱基、乙基或第三丁基等）；鹵烷基；烯基；環烷基及其經取代之衍生物，譬如環己基 '環戊基等；環烷基烷基及其經取代之衍生物，譬如環己基甲基、環戊基甲基等；芳烷基，例如苯乙基或苄基及其經取代之衍生物，譬如烷氧基苄基或硝基芊基 φ 等；芳烯基，例如苯基乙烯基等；芳基及其經取代之衍生物’例如5-氫茚基等；二烷胺基烷基（例如二甲胺基乙基等），烷醯氧基烷基，譬如乙醯氧基甲基、丁醯基氧基甲基、戊醯氧基甲基、異丁醯基氧基曱基、異戊醯基氧基甲基、 1-(丙醯氧基）小乙基、1-(三甲基乙醯基氧基）·μ乙基、μ甲基 -1·(丙醯氧基）-1-乙基、三甲基乙醯基氧基甲基、丙醯氧基甲基等；環烷醯基氧基烷基，譬如環丙基羰基氧基甲基、環丁基羰基氧基甲基、環戊基羰基氧基曱基、環己羰基氧基甲基等；芳醯基氧基烷基，譬如笨甲醯氧基甲基、苯甲醯 121640 -147· 200814998 氧基乙基等；芳烷基羰基氧基烷基，譬如芊基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷氧羰基烷基，譬如甲氧幾基甲基、環己基氧基羰基甲基、1-甲氧羰基小乙基等；烷氧羰基氧基烷基，譬如甲氧羰基氧基甲基、第三-丁氧羰基氧基曱基、1-乙氧羰基氧基-1-乙基、丨_環己基氧基羰基氧基+ 乙基等；烷氧羰基胺基烷基，譬如第三-丁氧羰基胺基甲基等；烷胺基羰基胺基烷基，譬如甲胺基羰基胺基甲基等；籲烷醯胺基烷基，譬如乙醯胺基甲基等；雜環族羰基氧基烷基，譬如4-甲基六氳吡畊基羰基氧基甲基等；二烷胺基羰基烷基，譬如二甲胺基羰基甲基、二乙胺基羰基甲基等； (5_(烷基）-2·酮基-1，3_二氧伍圜烯冰基）烧基，譬如（5_第三_丁基 _2•酮基-1，3-二氧伍圜烯斗基）曱基等；及（5_苯基冬酮基-^•二氧伍圜烯冰基）烷基，譬如（5_苯基冬酮基+3·二氧伍圜烯-4_ 基）甲基等。热諳此藝者將明瞭，本發明化合物可顯示互變異構現 φ象、構形異構現象、幾何異構現象及/或旋光異構現象等現象。因在I專利說明書與請求項内之化學式㈣僅可表示可能互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式之一，故應明瞭的是，本發明係涵蓋具有本文中所述之一或多種利用性之化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/ 或幾何異構形式，以及此等各種不同形式之混合物。」’互變異構物"係指化合物之異構形式，其係彼此呈平衡。異構形式之濃度係依复φ 中發現该化合物之環境而定，且可為不同，依例如化合物 W疋否為固體或係在有機或水溶 121640 •148· 200814998 可顯示下列異構形液中而定。例如，在水溶液中，三唑式，其係被稱為彼此之互變異構物·· I、 N4 / ⑪構可1 為'“此藝者所明瞭者，極多種官能基及其他、“籌了顯不互變異構現象，且如本文中所述化合物之所有互變異構物係在本發明之範圍内。所有之:=Γ異構物(亦稱為光學異構物)包括-種結構 —，非對映異構及料旋形心除非明確地指不特疋立體化學。闲士士饮 b本發明巾所❹之彳b合物係包括 : 解析之㈣或所有不對㈣子處之光學異構物，八°自描、曰而明瞭。外消旋與非對映異構混合物兩者，以及個別光學異構物可經單離或合成，以致能夠實質上不含其對掌異構或非對映異構配對物，且此等均在本發明之範圍内。在式 ΙΑ、IB、τ「、ττ ττχ 、III及IV範圍内之某些化合物係為被稱為”前體藥物”之料4此 lt、，物之何生物。"珂體藥物”措辭表示已知直接作用藥物之街生物’例如酉旨類與醯胺類，當與藥物比較時’該衍生物具有増強之傳輸特徵與治療價值，且藉由酵素或化子方法轉k成活性藥物；參閱胸ari，R E.，"前體藥物

動力學之理論與實務”，料才抑L323 (1985); Bodor，N "前體藥物設計之新穎㈣，，，射：i65_i82(i98i);及

Bundgaard, H.’ w冑藥物之設計··關於各種官能基與化學實體之生物可逆衍生物"，在顧㈣之时(H. Bundgaard編 121640 -149- 200814998 著），Elsevier，New York (1985)中，Goodman 與 Gilmans，浴# 學之 #理學差禮，第8版，McGraw-Hill，Int. Ed· 1992。前述參考資料及此處所列示之所有參考資料，均據此以其全文併於本文供參考。本發明化合物之藥學上可接受鹽係被認為是在本發明之範圍内。當本發明化合物具有鹼性基團例如胺基時，藥學上可接文之鹽可以無機酸類（譬如鹽酸、氫领酸、硝酸、硫酸及磷酸）、有機酸類（例如甲酸、醋酸、三氟醋酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷磺酸、苯磺酸及對_甲苯磺酸）或酸性胺基酸（譬如天門冬胺酸與麩胺酸)形成。當本發明化合物具有酸性基團例如羧酸基時，其可以金屬，譬如鹼金屬與土鹼金屬（例如 Na+、Li+、K+、Ca2+、Mg2+、Zn2 + )、氨、有機胺類（例如三甲胺、三乙胺、吡啶、曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺）或鹼性胺基酸（例如精胺酸、離胺酸及鳥胺酸）形成鹽。 C-反應性蛋白質（CRp)為血漿蛋白質，及藉由肝臟所產生之急性期蛋白質。CRP為急性期反應物種類之一員，因其含量會在發生於身體中之炎性過程期間急驟地上升。CRp 係主要作為發炎之標記物使用。度量c_反應性蛋白質值並將其記入表内，可証實可用於測定疾病進展或治療之有效性。經常被收集在血清分離管中之血液，係於醫學實驗室中或在測試點上分析。各種分析方法可用於CRp測定，鐾如ELISA、免疫比濁法、快速免疫擴散及目視凝集作用。研 121640 200814998 究指出具有CRP之高基底含量之病患係處於糖尿病、高血壓及心血管疾病之增加危險下。一般認為CRp含量 <丨毫克/ 升係表示低心血管危險，而含量>3毫克/升係表示高危險。 /血管内皮生長因子（VEGF)係為涉及脈管發生（胚胎循環系統之全程形成）與血管生成（得自先前存在之血管分佈之血管之生長）兩者之重要發出訊息蛋白質。正如其名稱所意謂’ VEGF活性係主要受限於血f内皮之細胞，惟其對有^ φ數目之其他細胞類型（例如刺激單細胞/巨噬細胞潛移）確實具有作用。在活體外，VEGF已被証實會刺激内皮細胞有絲分裂發生與細胞潛移。VEGF亦會增強微血管滲透性，且有時被稱為血管滲透因子。一旦經釋出，可誘出數種回應。其可造成細胞存活、移動或進一步分化。因此係為治療癌症之潛在標的。VEGF亦於風濕性關節炎中被釋出，以回應TNF-a’增加内皮滲透性與膨脹，且亦刺激血管生成（微血管之形成）。 • 脂蛋白為含有脂質與蛋白質兩者之複合物。在血漿中之大部份脂質係以脂蛋白存在，並以本身被輸送。脂蛋白之特徵為其漂浮常數（例如密度）。不同種類之脂蛋白係存在，且包括高密度脂蛋白（HDL)與低密度脂蛋白（LDLPHDL 離知包3兩種主要離份，意即HD、（大的，漂浮，密度 •063 U25克/毫升）與刚^ (小的，稠密刚^，密度^⑵丄以克/笔升）。LDL係特別富含膽固醇酯類。傳統上，高含量 L及/或低含里HDL係與冠狀動脈疾病有關聯。流行病學研究已証實高濃度mL (超過6〇毫克/公合）具有抵抗心血 121640 -151 - 200814998 管疾病之保護價值。低濃度之狐（對於男性低於如毫克/ A 口 ’對於女性低於5〇毫克/公合）係為動脈粥瘤硬化性疾病之一正危險因子。LDL之接近最適宜含量係被認為在⑽至 129先克/公合之間，其中低於1〇〇毫克/公合之含量被認為是最適宜，而極高LDL含量（高於19〇毫克/公合）係相應於心臟疾病之最高增加危險。此等含量之評估係與評估心血管及/或腦血管疾病之危魯險有關聯。脂蛋白含量與三酸甘油醋含量係使用此項技藝中已知之例行方法度量與評估。市購可得之套件與檢測可 ^評估病患、中之hdL_c、ldl_c之含量，及三酸甘油醋之 3里。典型上，膽固醇分析係藉由兩種方法進行，意即 t基礎之方法與超離心分離方法。第一種方法係以脂質環境之:NMR分析為基礎’以測定大小種類，且利用去旋以測定各種類中之粒子數。第二種方法，以密度梯度超離心分離為基礎，係度量跨越一範圍密度之膽固醇量。且利用去 •旋以測定各離份中之膽固醇量（HDL，包括^1^2與1©1^， LDL > IDL > VLDL) 〇載脂蛋白A-I (ApoA-I)為血漿中hdl之主要蛋白質成份。此蛋白質會促進從組織至肝臟之膽固醇流出以供排泄，且幫助從動脈清除膽固醇。葡萄糖或，，血糖，，通常係於約8〇_12〇毫克/公合之濃度下存在於人類中’且為人類及許多其他生物體之碳水化合物能 1之主要來源。過量葡萄糖係被儲存於身體中（尤其是在肝臟與肌肉中）作為糖原，一種似澱粉物質，其基本上為經聚 121640 •152- 200814998 合之葡萄糖。糖原係按需要被生物代謝成為葡萄糖，以滿足身體需要。 3葡萄糖通常會刺激胰島素之分泌與生物合成兩者。但是，除了此葡萄糖刺激之胰島素分泌以外，係存在基底胰島素分泌，意即生物學過程，胰島素係在藉由葡萄糖含量或會促進胰島素分泌之其他藥劑之刺激不存在下，藉此過私被釋入循ί衣中，其係被提高，高於其,，斷食”或未進食含 _ *。關於斷食與正餐後（用餐後）胰島素之數值，在健康人們中，係個別為約14至145微微莫耳/升與1〇〇至3〇〇微微莫耳/升，在胰島素抗藥性人們中具有可能3_至4•倍較高含量。經糖基化（或經糖原化）之血紅素（血紅素乂〇、ημ。、 HbAlc或HgAlc)為一種主要用以確認隨著時間之血漿葡萄糖濃度之血紅素形式。正常範圍（其已被發現於健康被實驗者中）為4%至5·9%。患有糖尿病之人們經常具有較高含量之 HbAlc。雖然糖尿病患者治療目標會改變，但許多目標係包 •括协八10值之標的範圍。具有良好葡萄糖控制之糖尿病患者，係具有接近或在參考範圍内之HbAk含量。國際糖尿病聯盟與美國内分泌學學院建議励八化值低於6·5%，然而美國糖尿病協會所建議之範圍係擴大至7%。極高HbAlc表示不良葡萄糖控制。胰島素抗藥性係為其中正常量之胰島素不足以從脂肪、肌肉及肝臟細胞產生正常胰島素回應之症狀。在脂肪細胞中之騰島素抗藥性會造成儲存之三酸甘油酯之水解作用，其會k咼jk漿中之自由態脂肪酸。在肌肉中之胰島素抗藥 121640 -153- 200814998 性會降低葡萄糖吸收，然而在肝臟中之胰島素抗藥性會降低葡萄糖儲存，其中兩種作用均用以提高血糖。歸因於胰島素抗藥性之胰島素與葡萄糖之高血漿含量，經常會導致代谢徵候簇與第2型糖尿病。代謝徵候簇，亦稱為徵候簇 X、代谢徵候簇X、胰島素抗藥性徵候簇，係為醫學病症之組合，具有至少三種下列徵候與特徵：斷食高血糖（包括第 2型糖尿病或減弱之斷食葡萄糖、減弱之葡萄糖容許度或胰素抗某)咼血壓、中樞肥胖（亦稱為内臟肥胖病）、降低之HDL膽固醇及提高之三酸甘油酯。，胰島素抗藥性可藉由下列適應徵偵測··以血液胰島素之 i曰加含里’葡萄糖之增加血液含量，卩回應口服葡萄糖容，度試驗(OGTT)，經㈣基化蛋白f激酶B(AKT)之降低含里：以回應胰島素投藥等。胰島素抗藥性可因細胞中騰島素又體相關發出訊息系統之降低敏感性，及/或因胰臟中召細，經過細胞〉周零之損失而造成。亦有註據指出，胰島素抗=性可被特徵鑑定為具有從屬之炎性成份。血球蛋白時，膽紅素係被形成

無論是呈經共軛形式（亦稱為血球死亡及其血紅紊在巨噬細胞内破碎成血基質與膽綠素，淮_此攸. 葡萄糖苷酸係移動至肝臟之。膽紅素係被發現於血液中，直接膽紅素）或呈未經共軛形 121640 •154· 200814998 式（亦稱為間接膽紅素）。總膽紅素之參考範圍為〇·3_ι·〇毫克 Β對於直接膽紅素，其係為〇. 1-0.3毫克/公合，然而對門接膽、、、工素，其係為〇·2_〇·7毫克/公合。在其中過多血紅素被皮碎或膽紅素之移除未能適當地發揮功能之疾病中，在身體中之累積膽紅素會造成黃疸。血液中之總膽紅素之濃度，通常必須超過2_3毫克/公合，以提供容易見及之呈色0 血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑_丨為組織血纖維蛋白溶酉母原活化劑（tPA)與尿激酶（uPA)之主要抑制劑，血纖維蛋白溶酶原及因此是A纖維蛋白溶酶作用（血凝塊之生理學降解）之活化劑。购係以增加之含量存在於各種疾病狀: 中，例如在肥胖與代謝徵㈣中。其已在患有此等症狀之病患中，被連結至增加之血栓形成事件。在其中纖維蛋白係被沉積在組織内之炎性症狀中’勝丨係顯示在進展至纖維變性（結締組織之病理學形成）上扮演一項重要角色。假定上’較低PAI含量會導致血纖維蛋白溶酶作用之較低^ 制’而反之’為纖維蛋白之較快速降解。在本發明内文中之”細胞激素抑制劑”係為一種化人物，其在Π)-之濃度下會抑制所引致之細胞激素自細胞。釋出’，達約50%或大於50%。例如，TNFa釋出之引致可藉由但不限於細胞或細胞系以脂多糖（LPS)或之声饰二土 <蛟理而達成，且可藉由本文中所述之化合物抑制。病症與特定細胞激素含量上平衡缺失之結合係為此項技藝中所習知，如藉由清單艸之參考資料所記载。 121640 -155 - 200814998

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病症參考資料腹腔疾病 L Palova-Jelinkova 等人，J Immunol 2005 175(10) ： 7038-45 肝硬化 YP Zhang 等人，World J Gastroenterol 2006 12(9) ： 1392-6 結腸炎 E Hollenbach 等人，FASEB J 2004 18(13)： 1550-2 結腸炎肉芽腫的 D Talmor等人，胃腸病學，2003 122(1) : 7-14 冠狀動脈分流移植 D Talmor等人，Circ Res 2000 86(9): 1004-7 冠狀動脈分流手術 D Talmor 等人，Circ Res 2000 86(9): 1004-7 皮質白内障 J Zhou 等人，Invest Opthalmol Vis Sci 2004 45(7) ： 2314-23 皮質類固醇抗藥性氣喘 HT Holgate 等人，Lancet 2006 368: 780-93 變性關節疾病 PH Marks 等人，Arthroscopy 2005 21(11)： 1342-7 皮膚炎 J Hildesheim 等人，J Invest Dermatol. 2004 122(2) : 497-502 ; Y Takanami-Ohnishi 等人，J Biol Chem 2002 277(40) : 37896-903 糖尿病患者勃起神經病 MR Nangle 等人，Int J Impotence Res· 2006 18 ： 258-263 糖尿病患者勃起脈管病 MR Nangle 等人，Int J Impotence Res· 2006 18 : 258-263 腹瀉 MA Khan 等人，免疫學 2004 112(4): 651-60 眼乾 SC Pflugfelder 等人，Curr Eye Res 1999 19(3) : 201-11 呼吸困難 H Lou 等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005 288(4) ： H1925-30 121640 -159- 200814998 病症參考資料水腫 K Issbmcker 等人，FASEB J 2003 17(2): 262-4 末期腎病 SR Khan, Clin Exp Nephrol 2004 8(2) * 75-88 愛氏噸-巴爾 (Epstein-Barr)病毒感染 U Dirmeier 等人，Cancer Res 2003 63(11)： 2982-9 發熱 BL Fiebich 等人，J Neurochem 2000 75(5) ： 2020-8 濾胞甲狀腺癌瘤 M Pomerance 等人，J Pathol 2006 209 : 298-306 胃腸炎 JM Kim等人，Eur J Immunol 2005 35(9) ： 2648-57 心臟病發作 YH Liu 等人，J Card Fail 2005 11(1): 74-81 心臟分流手術 TA Khan等人，J Thorac Cardiovasc Surg 2004 127(3) : 806-11 ; N Koike 等人，移植，2004 77(2) : 286-92 心臟手術 ΤΑ Khan 等人，J Thorac Cardiovasc Surg 2004 127(3) : 806-11 ; N Koike 等人，移植 2004 77(2) : 286-92 心臟移植 ΤΑ Khan 等人，J Thorac Cardiovasc Surg 2004 127(3) : 806-11 ; N Koike 等人，移植 2004 77(2) : 286-92 肝炎 JP Moorman 等人，Respir Res 2005 6 : 105 ; C Tam 等人，J Virol 2002 76(19): 9763-72 ; A Dolganiuc 等人，胃腸病學， 2004 127(5) ： 1513-24 A型肝炎 JP Moorman 等人，Respir Res 2005 6 : 105 ; C Tam 等人，J Virol 2002 76(19): 9763-72 ; A Dolganiuc 等人，胃腸病學， 2004 127(5) ： 1513-24 121640 -160- 200814998 病症參考資料 B型肝炎 JP Moorman 等人，Respir Res 2005 6 : 105 ; C Tam 等人，J Virol 2002 76(19): 9763-72 ; A Dolganiuc 等人，胃腸病學， 2004 127(5) ： 1513-24 C型肝炎 JP Moorman 等人，Respir Res 2005 6 : 105 ; C Tam 等人，J Virol 2002 76(19) ·· 9763-72 ; A Dolganiuc 等人，胃腸病學， 2004 127(5) ： 1513-24 肝炎慢性 C Bureau 等人，J Biol Chem 2001 276(25) ： 23077-83 胰島素抗藥性 YH Shen 等人，J Biol Chem 2006 281(12) : 7727-36 ; A Bloch-Damti 等人， Antioxid Redox Signal 2005 7(11-12): 1553-67 ; A Kushiyama 等人，J Biol Chem 2005 280(51) ： 42016-25 腎力衰竭 T Kita 等人，Shock 2004 21(6) : 532-42 腎臟移植 K Furuichi 等人，Nephrol Dial Transplant 2002 17(3): 399-407; A Djamali 等人，移植 2005 79(12) : 1645-57 成人慢性白金病 A Sainz-Perez 等人，白血病 2006 20(3)： 498-504 肝硬化 HS Lee 等人，J Biomed Sci 2003 10(6 Pt 2) : 757-65 肝臟移植 T Liang 等人，Liver Transpl 2005 11(12) ·· 1527-32 腦膜炎 D Constantin 等人，J Neurochem 2004 89(5) ： 1166-74 腦膜炎細菌 D Constantin 等人，J Neurochem 2004 89(5) ： 1166-74 骨魏增生病症 E Katsoulidis 等人，Cancer Res 2005 65(19) ： 9029-37 121640 -161 - 200814998 病症參考資料肌病 A Migliore 等人，Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005 9(6): 373-8 ; DL Lefkowitz 等人， Med Hypotheses 2005 65(4) ： 716-21 ； Le Gosselin 等人，Med Sci Sprots Exerc 2004 36(1) : 44-51 ; IE Lundberg 等人，Rheum Dis Clin North Am 2002 28(4) ： 799-822 肌炎 GJ Hengstman 等人，Eur Neurol 2003 50(1) : 10-5，H Sprott 等人，Rheumatology (Oxford) 2004 43(4) ： 524-6 新生兒展開之多系統炎性疾病 R Goldbach-Mansky 等人，New Eng J Med 355(6) : 581 腎炎 JR Timoshanko 等人，Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005 4(3) : 353-62 神經肌肉病症 K Kaneyama 等人，Oral Surg Oral Med Pathol Oral Radiol Endod 2005 99(3)： 276-84 ; N Ogura 等人，J Oral Pathol Med 2005 34(6) ·· 657-63 ; DL Lefkowitz 等人， Med Hypotheses 2005 65(4) ： 716-21 神經病 JM Gonzalez-Clemente 等人，Clin Endocrinol (Oxf) 2005 63(5) · 525-9 閉塞性細枝氣管炎 AS Farivar 等人，J. 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本發明化合物可被使用於本發明之方法與組合物中，無論是單獨或伴隨著其他治療法或活性成份或其組合。1他活性劑可與本發明化合物相加地，或更典型上為增效地發生作用°在—項實例中，本發明化合物係與-或多種第二種活性劑在相同醫藥組合物中同時投予。在另—項實例中，本务明化合物係與—或多種第二種活性劑在個別醫藥组合物中同時投予。在又另一項實例中，本發明化合物係在： :弟二種活性狀前或之後投予。本發明係意欲涵蓋本發 :广合物與第二種活性劑藉由相同或不同投藥途徑之投 X例如口服與非經腸。在某些具體實施财，當本發明 α物與可能產生不利副作用（包括但不限於毒性）之第二種活性劑同時投予時， f弟一種活性劑可有利地在降至低於不利副作用被誘出之閥值之劑量下投予。如本文中所述化合物或化合物與其他活性劑之組合之特 121640 -166- 200814998 定劑量，可依病患之症狀，疾病，病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食，劑量間隔，投藥途徑，排泄速率及藥物之組合而調整。含有有效量之任何下文所述劑型係良好地在例行實驗術之範圍内，因此良好地在本發明範圍内。本發明亦提供醫藥組合物與藥劑，其可藉由混合一戋多種式IA、IB、IC、„、ΠΙ及/或1¥化合物與視情況選用之其他活性成份、其前體藥物、其藥學上可接受之鹽、其立體異構物、其互變異構物或其溶劑合物，伴隨著藥學上可接又之載劑、賦形劑、黏合劑、稀釋劑或其類似物而製成，以預防和治療與過量細胞激素生產有關聯之病症。本發明之化合物與組合物可用以製備配方與藥劑，其係預防或治療如本文中所揭示與過量細胞激素生產有關聯之多種病症，例如涉及發炎之疾病與病理學症狀，代謝疾病、疼痛、癌症等。此種組合物可呈例如顆粒、粉末、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、㈣液、乳化液、酏劑、懸浮液或溶液之形式。本發明組合物可經調配，供各種投藥途徑用，例如藉由口腔、非經腸、局部、直腸、鼻、陰道投藥，或經由植入儲Is。非經腸或系統投藥包括但不限於皮下、靜脈内、腹膜腔内、肌内、關節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及顱内注射。下述劑型係以實例方式給予，而不應被解釋為限制本發明。，對於口腔、面頻及舌下投藥’粉末、懸浮液、顆粒、片 d丸4、膠囊、政膠蓋狀物及小藥囊係可接受作為固體 121640 -167- 200814998 劑型。此等可例如經由將本發明所使用之或其藥學上可接或多種化合物 ^ ^ 鹽或互變異構物，與至絲、長言如澱粉或其他添加劑混合而製一種添加劑乳糖、纖維素播、甘露酿、决—添加劑為嚴糖、脂、海藻酸鹽、幾丁、糖醇1聚醣'澱粉、瓊、貝、脫乙醯殼多糖、果賑亦廿— 膠、阿拉伯膠、明膠 ♦、西頁耆樹合成聚合體或甘㈣、乡，、、路蛋白、白蛋白 '合成或半幫助投举，疑如不Γ 口服劑型可視情況含有其他成份以或防腐劑二如=稀釋劑，㈣譬如抗壞血酸、母酯或花楸酸，或抗氧化劑， ,BtI . 月酚或半胱胺酸，崩解劑、黏合劑、捭稠刎、緩衝劑、增甜劑、曰以此項技藝巾已知、，㈣。㈣與丸劑可食 σ之適當塗覆物質進一步處理。將供口服投藥之液體劑型可呈藥學上可接受之乳化液、糖 ;:劑二浮液及溶液之形式，其可含有不活性稀釋劑，、5水。醫樂配方與藥劑可使用無菌液體，譬如但不限於油:水、醇及此等之組合’製成液體懸浮液或溶液。可添加樂學上適當之界面活性劑、懸浮劑、乳化劑，供口服或非經腸投藥。如上述’懸浮液可包括油類。此種油類包括但不限於花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油及撤檀油。懸浮液製劑亦 :含有脂肪酸之醋類’譬如油酸乙酯、肉豆謹酸異丙酯、脂《甘油醋及乙醯化月旨肪酸甘油醋。懸浮液配方可包括醇類，譬如但不限於乙醇、異丙醇、十六醇、甘油及丙二醇。醚類’譬如但不限於聚(乙二醇），石油烴類，譬如礦 121640 200814998 油與石蠛油’·及水，亦可使用於懸浮液配方中。可注射劑型-般包括含水懸浮液或油料液，置適當分散劑或濁濕劑與懸浮劑製成。可注射形切呈溶液相或呈懸浮液形式，其係以溶劑或稀釋劑製成。可接受I :劑劑包括經滅菌之水、林格氏溶液或等渗鹽水溶液。或者’可採用無菌油類作為溶劑或懸浮劑。业型上，或脂肪.酸為非揮發性’包括天然或合成油類，脂肪酸類，早·、一-或三-甘油酯。，關於注射，醫藥配方及/或藥劑可為適合以如上述之適當溶液重配之粉束。盆每為丨—α /末-“列包括但不限於經來乾、旋轉乾燥或贺務乾燥之粉末’非晶質粉末，顆粒，沉殿物或微粒子。對於注射，配方可視情況含有安定劑、PH改變劑、界面活性劑、生物利用率改變劑及此等之組合。關於直腸投藥’醫藥配方與藥劑可呈检劑、軟膏、灌腸劑、片劑或乳膏之形式，供化合物在腸、8形彎曲及/或直腸中釋出。直腸栓劑’係經由將本發明中所使用之一或多種化合物，或該化合物之藥學上可接受鹽或互變異構物，與可接受之媒劑例如可可豆脂或聚乙二醇混合而製成，其係在正常儲存溫度下以固相存在，而於適合身體内部譬如在直腸中釋出藥物之溫度下以液相存在。油類亦可被採用於製備軟明膠類型與检劑之配方。水、鹽水、右旋糖水溶液及相關糖/谷液，以及甘油，可被採用於製備懸浮液配方，其亦可含有懸浮劑，譬如果膠、碳聚體（earbomer)、甲基纖維素Ik丙基纖維素或叛甲基纖維素，以及緩衝劑與防腐 121640 200814998

本發明t所使用之化合物可經過鼻子或口藉吸人投予肺臟。供吸入之適當醫藥配方包括溶液、喷霧劑、乾粉或含有任何適當溶劑與選用之其他化合物之氣溶膠，該其他化合物譬如但不限於安定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、阳改變劑、界面活性劑、生物利用率改質劑及此等之組合。供吸入投藥之配方係含有賦形劑，例如乳糖、聚氧化乙烯冬

月桂㈣、甘胺膽酸鹽及去氧膽酸鹽。含水與未含水氣溶膠係典型上用於藉吸入傳輸本發明化合物。通常’含水氣溶膠係經由將化合物之水溶液或懸浮液，與習用藥學上可接受之載劑與安定劑一起調配而製成。載劑與安定劑賴著特定化合物之要求條件而改變，但典型上^非離子性界面活性劑(Τ_、pi_ies或聚乙二醇），無毒蛋白質’例如血清白蛋白，花楸聚糖酯類、油酸、即磷脂，胺基酸，譬如甘胺酸，緩衝劑、鹽、糖類或糖醇類。一般而言，氣溶膠係製自等滲溶液。非水性懸浮液（例如在敦碳推進射）亦可用以傳輸本發財所使用之化合物。含有供使用之根據本發明化合物之氣溶膠，係合宜地使用吸入器、霧化器、加壓包裝或霧化器及適當推進劑傳輸，例如但不限於經加壓之二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氮、空氣或二氧化碳。在加壓氣溶膠之情況中，其Μ畺單位可藉由提供閥加以控制，以傳輸經計量之量。供使用於吸入器或吹入器中之膠囊與藥筒，例如明膠，可經調配而含有化合物與適當粉末基料譬如乳糖或澱粉之粉 121640 -170- 200814998 罐之傳輪係為有末混合物。本發明之氣溶膠使用音波霧化剪利的，因為霧化罐會使藥劑對剪切之曝露降至最低，上切可能會造成化合物之降解。

關於鼻投藥，醫藥配方與_可為噴㈣、鼻滴劑或含 1適當溶劑與選用之其他化合物之氣溶膠，該其他化合物譬如但不限於安定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、阳改變劑、界面活性劑、生物利用率改質劑及此等之組合。對於^鼻滴劑形式之投藥，化合物可在油性溶液中或以凝膠調配：成。對於鼻氣溶膠之投藥，可使用任何適當推進劑，包括壓縮空氣、氮、二氧化碳或烴為基料之低彿點溶劑。

供本發日月中所使用&合物之局部（包括面頰與舌下）或經皮投藥之劑型，係包括粉末、喷霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、 =劑、凝膠、溶液及貼藥。活性成份可於無菌條件下^藥學上可接受之载劑或賦形劑，且與可能需要之任何防腐劑或緩衝劑混合。粉末與喷霧劑可以賦形劑製成，譬如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，譬如動物與植物脂肪類、油類、蠟類、石蠟、澱粉、西黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。綞皮貼藥具有提供本發明化合物之受控傳輸至身體之附加利益。此種劑型可藉由溶解或分散藥劑於適當媒質中而製成。吸收增強劑亦可用以增加本發明化合物越過皮膚之通里。此種通I之速率可藉由無論是提供速率控制薄膜或 121640 -171- 200814998 使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。眼用配方、眼用軟貧、粉末、溶液等亦意欲被涵蓋在本發明之範圍内。本發明中所使用之化合物可被摻入各種類型之眼用配方中，供傳輸至眼睛（例如以局部方式、眼房内或經由植入）。化合物典型上係被摻入局部眼用配方中，供傳輸至眼睛。化合物可與一或多種眼科學上可接受之防腐劑、黏度增強劑、浸透增強劑、緩衝劑、氯化鈉及水合併，以形成含水、無菌眼用懸浮液或溶液。眼用溶液配方可經 * 由使化合物溶解於生理學上可接受之等滲緩衝水溶液中而製成。再者，眼用溶液可包含眼科學上可接受之界面活性劑，以幫助溶解化合物。又再者，眼用溶液可含有一種藥劑以增加黏度，譬如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙曱基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮或其類似物，以改善配方在結合膜袋中之留存。亦可使用膠凝劑，包括但不限膠侖（gellan)與二仙膠(xanthan gum)。為製備無菌 φ 眼用軟貧配方，係將本發明化合物與防腐劑在適當媒劑中合併，譬如礦油、液體羊毛脂或白蠟油。無菌眼用凝膠配方可根據關於類似眼用製劑之已發表配方，經由使本發明化合物懸浮於製自例如以此〇1)〇1_974或其類似物之組合之親水性鹼中而製成。可視情況摻入防腐劑與滲透劑。鞘内投藥，經由大丸劑之劑量或恒定灌注，係允許化合物之局部投予脊髓之區域，譬如背側角區域，直接傳輸化 ά物至含有CSF (腦脊髓液）之換蛛膜下間隙。中樞傳輸至脊髓區域，亦可藉由硬膜外注射至蜘蛛膜外 121640 •172- 200814998 π之脊髓區域進行。活性化合物經過腦膜之增強渗透，可 :用：增加腦膜滲透性之高滲性服用溶液’或藉由添加滲二強劑譬如但不限於微脂粒包覆、界面活性劑或離子配對劑而達成。除了上述代表性劑型之外，藥學上可接受之賦形劑係-般性地為熟諸此藝者所已知，且因此被包含在树明，中。此種賦形劑與載劑係被描述於例如”如如嗯咖醫藥科學’’Mack出版公司，New Jersey (蘭）中，其係併於本文供參本毛月之配方可經設計為短期作用、快速釋出、長期作用及持續釋出，如下文所述。因此，醫藥配方亦可經調配，供受控釋出或供緩慢釋出。本發明組合物亦可包括例如微胞或微絲或-些其他經包覆形式’或可以長期釋出形式投予，以提供延長 4/或傳輸作f因此，醫藥配方與藥劑可被壓縮成丸粒或圓柱體，及作為積貯注射劑或作為植入物譬如血管支架，以肌内方式或皮下方式植人。此種植人物可採用已知:性物貝，4如聚石夕氧與生物可降解之聚合體。本文中所述化合物與其他活性劑對病患之投藥，可藉由相同或不同投藥途徑，同時或相繼地發生。對於特定^性劑所採用之特定投藥途徑之適合性，係依活性劑本身（例如其是否可以經口方式投藥，而不會在進入血流之前分解）與被治療之疾病而定。對於本文中所述化合物之典型投藥途徑係為口服或局部。關於本發明之其他活性劑或成份2 121640 -173- 200814998 典型投藥途徑，係為一般熟諳此項技藝者所已知[參閱，例如醫師之桌上參考資料（Physicians，Desk Reference)(第57版， 2003)]。或者，化合物與其他活性劑係藉由共同配方同時投予。其他活性劑可以經口方式、靜脈内方式、肌内方式、皮下方式、黏膜方式或經皮方式投予，且每日一次、兩次或更多次，其量為約1至約3,500毫克，約5至約2,5〇〇毫克，約 10至約5〇〇毫克，或約25至約250毫克。在本發明之一些具體實施例中，一或多種如本文中所述之化合物及另一種活性劑係以一種順序且在時間間隔内投予病患，譬如哺乳動物，更典型上為人類，以致化合物可與其他藥劑一起發生作用，相對於若其係以其他方式投予所獲得之利益，以提供增強之利益。例如，其他活性劑可藉由共同配方而共同投予，同時投藥，或以任何順序，在不同時點下相繼投藥；但是，若非同時投藥，則其應在時 •間上足夠接近時投藥，以提供所要之治療或預防作用。在一些具體實施例中，如本文中所述之化合物與其他活性劑係在重璺之時間下施加其作用。每一種其他活性劑可以任何適當形式，且藉任何適當途徑，個別地投予。在其他具體實施例中，化合物係在其他活性劑投藥之前、同時或之後投予。在各種實例中，如本文中所述之化合物與其他活性劑係在小於約1小時間隔，在約丨小時間隔，在約〗小時至約2小時間隔，在約2小時至約3小時間隔，在約3小時至約*小時 121640 -174- 200814998 間隔，在約4小時至約5小時間隔，在約5小時至約6小時間隔，在約6小時至約7小時間隔，在約7小時至約8小時間隔，在約8小時至約9小時間隔，在約9小時至約1〇小時間隔在、力1〇小時至約11小時間隔，在約11小時至約12小時間隔不起過24小時間隔，或不超過48小時間隔下投予: 在其他實例中，如本文中所述之化合物與其他活性劑係同

時地杈予。在又其他實例中，如本文中所述之化合物與其他活性劑係藉由共同配方同時地投予。 ^ 在其他實例中，如本文中所述之化合物與其他活性劑係在約2至4天間隔，在約4至6天間隔，在約i週間隔，在約工至2週間隔，或超過2週間隔下投予。在某些實財，如本文巾所述之化合物與視情況選用之其他活性劑係、循環地投予病患’譬如哺乳動物。猶環療法 :涉及投予第-種藥劑，I經—段時間，接著投予第 J劑二或第三種藥劑，歷經-段時間，並重複此相繼投提供多種利益’例如降低對-或多種療法 =!:避免或降低一或多種療法之副作用，及/ 或改善治療之功效。在其他實例中，如本文中所述之化合物與視情況選用之八他活性劑係以小於約3週之循 4 母兩週約--, 10天約一次，或每週約一一 ' 予如太令+ 循％可包括藉由灌注投本文中所述之化合物與視情況選每循環歷經約90分鐘，每循環^ ^—種活性劑，每循環約30分鐘，或每循環約15分鐘、。各=環約45分鐘，可包括至少1 121640 -175- 200814998 週休息，至少2週休自，$ /K，心至夕3週休息。投予之循環數目為 J 1至β 12個循’更典型上為約2至約削固循玉袁，而更典型上為約2至約8個循環。在-他灵例中，本文中所述之化合物係以節拍式服藥使用法技予，無論是藉由連續灌注或經常投藥，而無延長之休息期間。此種節拍★、机μ 可即拍式奴樂可涉及在固定間隔下服藥，而無休息期間。典型上，如本文中所述之化合物係在較低 _ d里下使用此種服藥使用法係涵蓋慢性每日投予相對較低』里’歷經長時期。在典型實例中，較低劑量之使用可如本文中所述之化合物係藉由慢性低劑量或連續灌注傳輸，其範圍為約24小時至約2天，至約丄週，至約2週，至約3週’至約1月’至約2個月，至約3個月，至約4個月，至約5個月’至約6個月。此種劑量服用法之安排可由熟練技師達最佳化。 # ’Π療之過权可以共同方式投予病患，意即其他活性劑之個別劑量係個別地投予，而係在一段時間間隔内，以致如本文中所述之化合物可與其他活性劑_起發生作用。例如，一種成份可每週投予一次，且併用其他成份，其可每兩週-次或每三週一次投予。換言之，服藥使用法係共同地進仃，即使治療劑並未同時或在同一天期間投予。本發明揭示内容亦提供摻入本文中所述化合物之醫療裝 4。-種代表性裝置包括以本文中所述之化合物塗=或浸潰之血管支架。該裝置可經設計以被插入血管中，其可於 121640 -176- 200814998 此處釋出如本文中所述之化合物，以幫助降低或防止血管發炎。其他具體實施例包括醫療裝置，其包含如本文中所述之化合物’或本文中所述化合物與其他成份A之組合，如本文中所述。本文中所述之化合物可被塗覆於醫療裝置之表面上，或該裝置可以化合物飽和，以致使化合物自裝置釋出，例如歷經一段時間。包含本文中所揭示化合物之舉例醫療裝置’包括但不限於血管醫療裝置，譬如血管支架。血管支架及製造與使用以治療劑塗覆或浸潰之血管支架之方法，係為此項技藝中所習知：參閱，例如美國專利申請案號US20050181977與美國專利申請案號US2〇〇5〇129729。本發明中所使用化合物之實例係描述於下文。化合物之第一個組群係以式IA表示 G\ /x\

N Ar—L—Q

H

其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽，其中變數 r，，5 R^r25R35R4,R5,R6,R7,R85R9)ri〇,riijRi2 r135r14)R15) R16’ R17’ w”’ r21’ r22’ r23, r24, R25, R26 及 r27 均如清單11中之定義。清單II:關於式ΙΑ化合物第一個組群之變數之定義 wc3_10碳環基、5-8員單環狀雜環基或M1員雙環狀雜環基，含有一或多個選自Ο、N或S之雜原子；其中〇係被一 121640 •177- 200814998 或多個R1，R2或R3取代； X 為 c(o)、C(S)或 CH2 ;

Ar為吲峻基、吲嗓基、異啕哚基、咪唾基、苯并咪峻基、吡唑基、二氫吡唑基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、嗒畊基、p奎淋基、異p奎淋基、吹畊基、二氫吲嗓基、苯并異嘮唑基、二氫苯并異噚唑基、二氫異嘀哚基、苯并異嘧唑基、苯并異噻唑基二氧化物、C6-10芳基、-(Ch烷基xc6-10 芳基）、-(Y)-(C0 - 3 烷基）-(C6 _! 〇芳基）或-⑺_(C0 - 3 烷基）-(5-10 員雜芳基），其每一個係視情況被一或多個R4或R5取代；各 Y 係獨立為-CHZ-、-CZ】-、-CHR·、-〇-、-C(=CHR)_ 或 -c(=c-co2r)-; 各 Z 係獨立為 F、Cl、-OR、-NR2、-SR、-NHCONHR 或-NHCOR ; L為共價鍵或飽和或不飽和、分枝或未分枝cli()碳鏈，其中一或多個亞甲基係視情況獨立地被選自〇、；^或8(〇^之雜原子置換；且其中L係視情況被1-2個酮基及一或多個F、 Cl、Br或I取代；各m係獨立為〇、1或2 ; Q為氫、-NRR’、環烧基、芳基、雜環基、cl 6烧氧基、q 6 烧基-s(o)m或苯基_s(0)m，其中環烷基、芳基、雜環基、烷氧基、C】·6烷基_s(0)m或苯基_s(0)m係各視情況被一或多個 R27取代； - 各R係獨立為氫或經取代或未經取代之q _ 6烧基；各R’係獨立為氫、經取代或未經取代之。8烷基、經取代或未I取代之（c〇·4烷基）_(C6-i〇芳基）或經取代或未經取代之 121640 •178· 200814998 (C0_4烷基）-(5-10員雜環基），· 各11”係獨立為經取代或未經取代之。&烷基、經取代或未經取代之（Co·4烧基Q芳基或經取代或未經取代之（c〇_4 燒基）-(5-10員雜環基）；各 R1 係獨立為 F、Cl、Br、I、氰基、_c(〇)R、_c(〇)NR2、-C(〇pR、 -OK、_NR’R；、-SiR3、-S(〇)mR、經取代或未經取代之c卜1〇烷基、經取代或未經取代之C2 ig烯基、經取代或未經取代之 C2MG炔基、經取代或未經取代之c3 iG環烷基、經取代或未經取代之C5_8環烯基、經取代或未經取代之^^芳烷基、經取代或未經取代之飽和或不飽和341員雜環基或雜環基烷基’含有1，2, 3或4個獨立選自n、〇或S(0)m之雜原子；各R、R4及R5係獨立為F、Cl、Br、I、氰基、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀Q —烷基、經取代或未經取代之 Ce -! 〇芳基、經取代或未經取代之5-1〇員雜芳基、_〇R，、一〇R6、 -C(0)R、-C(0)0R’、-C(0)NR’2、_NR’2、_n〇2、-S(0)mR”、·ΝΕ^02Κ；，、 -NR’C(0)NR’R’、-NR’C(S)NR’R’、-NR，c(0)OR，或-S02NR*2 ; 各R3係獨立為經取代或未經取代之C0 _ i G芳基、經取代或未經取代之飽和或不飽和3-11員雜環基或雜環基烷基，含有l 2, 3或4個獨立選自N、Ο或S(0)m2雜原子，經取代或未經取代之C3 ·丨2環烷基、經取代或未經取代之c5 _〗2環稀基、經取代或未經取代之C7 - 2 Q方烧基、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀 Ch 烷基、R2gC(0)N(R21)·、R22〇-、R23R24nc(〇)… R26(CH2)mC(0)N(R21)-、R26C(0)(CH2)mN(R21)-、經取代或未經取代之C2 ·8烯基或經取代或未經取代之c：2 _8炔基，其中q 8 121640 -179- 200814998 烧基、c2_8烯基或c2-8炔基之一或多個亞甲基係視情況被〇、NH 或 S(0)m 置換；各R6為C! - 6分枝或未分枝之烷基，視情況經部份或完全鹵化且視情況被R26取代；各！17，118，119，{110，1112，1113，1114，1115,5117，1119及1125係獨立為氰基、嗎福淋基、六氫吡啶基、六氫吡啡基、咪唑基、苯基、峨咬基、四唾基或單或二_(CH烷基）胺基，其中cG_4烷基係視情況經部份或完全鹵化；各R1 1與R1 6係獨立為氫或視情況經部份或完全鹵化之C卜4 分枝或未分枝烷基；且 R係獨立為氫或q _4分枝或未分枝烷基，視情況獨立地被酉同基或R2 5取代。 R為經取代或未經取代之Ci · i❹烷基、經取代或未經取代之 C〇-6烷基-苯基、經取代或未經取代之仏巧烷基-雜環基、〇Rf 或 NR’2 ; R21為氫或視情況經部份或完全_化之c i - 4分枝或未分枝烷基；各R-，妒及R-係獨立為氫、經取代或未經取代之^〇烧基其中C!-1〇烷基係視情況被一或多個〇、N*s插入，經取代或未經取代之烷基-苯基、經取代或未經取代之 0 6、’ 土雜ί衣基，或R 3與R24 一起採用視情況形成雜環族或雜芳基環；各心係獨立為氰基、嗎福淋基、六氫峨咬基、六綱基、味唾基、苯基、❹基、四唾基或單或二％‘基)胺基， 121640 200814998 其中c〇_4烷基係視情況經部份或完全_化；各 R27 係獨立為 F、Cl、Br、I、氰基、-C(0)R，、-C(0)NR,2、 •C(0)〇R’、-〇R’、撕R，、撕3、_s(〇)mR，、經取代或未經取代之Ci-io烷基、經取代或未經取代之C2_1G烯基、經取代或未經取代之C2_1()炔基、經取代或未經取代環烷基、經取代或未經取代之A-8環烯基、經取代或未經取代之芳烷基、經取代或未經取代之3-11員雜環基或雜環基烷基’含有1，2,3或4個獨立選自ν、〇或S(0)m之雜原子；但是，其條件是，當ArA_(Y)_(QiG芳基），且(3為]^•(經取代或未經取代之苯基）-吡唑基時，吡唑基係另外被一或多個 R1、R2或R3取代；而IA不為Ν·(5-第三-丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基）-2-(4-氣苯基）-乙酿胺。在式IA之第一個組群之某些具體實施例中，於濃度下之化合物係抑制所引致自細胞之七釋出，達約5〇%或大於50%。在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，G為苯基、奈基、苯并環丁基、二氫莕基、四氫荅基、苯并環庚烷基、苯并環庚烯基、氫茚基、茚基、苯并呋喃士酮；吡唑基、吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、嘧唑基 '噚唑基、異吟唑基、唉喃基、p塞吩基、吡啶基、吡啶酮基、4琳基、二氫喳啉基、四氫喹啉醯基、異喹啉基、四氫異喹啉醯基、哈畊基、呀啶基、吡畊基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并嘮唑基、苯并呋喻基、苯并硫苯基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、一氫苯并硫苯基、苯并，唑酮基、4H_苯并[14] 121640 -181 - 200814998 噚啡-3-酮基、苯并二氧伍圜烯基、苯并[1，3]二氧伍圜烯_2-酮基、四氫苯并旅喃基、吲哚基、二氫4丨哚基、⑷哚酮基、二氫啕哚酮基、鄰苯二甲醯亞胺基；四氫峨σ各基、四氫咬喃基、四氫硫苯基、六氫p比咬基、六氫卩比畊基、嗎福琳基、四氫喊喃基、二氧陸圜基、四亞甲基磺醯基、四亞曱基亞颯基、二氫崎唑基、嘧唑啉基、二氫咪峻基、四氫峨唆基、高六氫峨σ定基、二氫外b17各基、四氫嘴ϋ定基、十氫4琳基、十氫異p奎淋基、硫代嗎福淋基、嘧唑啶基、二氫嘮畊基、二氳哌喃基、氧八圜基、庚八圜基、硫氧陸圜基或二硫陸圜基。在式ΙΑ化合物之第一個組群之其他具體實施例中，G為苯基、莕基、苯并環丁基、二氫莕基、四氫莕基、苯并環庚烷基、苯并環庚烯基、氫茚基、茚基或苯并呋喃-3-酮。在又其他具體實施例中，G為吡唑基、吡啶基、吡啶酮基、 Ρ奎琳基、二氫Ρ奎淋基、四氫Ρ奎琳醯基、異Ρ查淋基、四氫異 Ρ奎琳醯基、塔ρ井基、嘴σ定基、峨ρ井基、苯并11 米σ坐基、苯并嘧唑基、苯并崎唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并吡唑基、二氫苯并吱喃基、二氫苯并硫苯基、苯并嘮唑酮基、苯并[1，4]崎畊-3-酮基、苯并二氧伍圜烯基、苯并[1，3]二氧伍圜烯-2-酮基、四氫苯并喊喃基、吲噪基、二氫啕嗓基、啕哚酮基、二氫吲哚酮基或鄰苯二甲醯亞胺基。或者，G為四氫卩比洛基、四氫吃喃基、四氫硫苯基、六氫峨唆基、六氫吡畊基、嗎福琳基、四氫喊喃基、二氧陸圜基、四亞甲基石黃醯基、四亞曱基亞ί風基、二氫4 σ坐基、異二氫崎峻基、 121640 -182 - 200814998 嘧唑啉基、一氫咪唑基、四氫吡啶基、高六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫嘧啶基、十氫喹啉基、十氫異喳啉基、硫代嗎福啉基、嘍唑啶基、二氫崎畊基、二氫哌喃基、氧八圜基、庚八圜基、硫氧陸圜基或二硫陸圜基。在其他具體貫施例中，G為苯基、蓁基、吡唑基、吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、咪唑酮基、嘍唑基、嘮唑基、異嘮唑基、呋喃基、隹吩基或P比Π定基。在式IA化合物之第一個組群之某些具體實施例中，Ar為 4丨嗤基、㈤p朵基、異吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、嗒畊基、喹啉基、異喹啉基、呔畊基、二氫啕哚基、苯并異噚唑基、二氫苯并異噚唑基、二氫異啕哚基、苯并異噻唑基、苯并異達吐基二氧化物或C6 i❾芳基。在一些此種具體實施例中，Ar係被至少一個圮或仏5取代。或者，炝為啕唑基、異㈤嗓基、说唾基、二氫吡咯基、苯基、荅基、二氫萘基、四氫奈基、氫茚基、茚基或咪唑基。在又其他此種具體實施例中，Ar為啕唑基、苯基、四氫莕基或莕基。在具有式IA之化合物之某些具體實施例中，Ar為_3 烧基HC6-10芳基）、-(YKC〇-3烷基HC6_1〇芳基）或-(YKQ^烷基M5-10員雜芳基）。在一些此種具體實施例中，々係被至少一個R4或R5取代。在一些此種具體實施例中，γ為-CZ2-，且各Z係獨立為ρ、_0R或_CHR。例如，γ為_CFy。在其他具體實施例中，Y為-CHR或-CHZ·，且Z為-OR。因此，例如， Y為-CHOH·。或者’ Y為-〇·或-CH2…在又其他此種具體實 121640 -183- 200814998 施例中’ C6-10芳基為苯基或莕基，及/或5-10員雜芳基為喹淋基、異喹啉基、呔畊基或喳唑啉基。在又其他此種具體實施例中，Ar為-(Cu烷基)-(C6_10芳基）。在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，l之一或多個亞甲基係獨立被選自〇、NR或S(0)m之雜原子置換。在其他具體實施例中，L為共價鍵、C! -C9烷氧基、 -C(0)0-、-NH-或 _〇- 0 鲁如上述，-H或-NRfR’以外之Q係視情況被R2 7取代。在式IA 化合物之第一個組群之某些具體實施例中，Q為氫、苯基、莕基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、吡咯基、四氳峨17各基、苯并咪嗤基、吱喃基、p塞吩基、旅喃基、蓁基外匕 σ定基、峨畊基、p比嗤基、P塞唑基、三ϋ坐基、四ϋ坐基、咐σ坐并[3,4七]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[3,4七] 吡啶基、殺結核菌素基、噚唑并[4,5-b]吡啶基或咪唑并[4,5七] 吡啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、1，3_二氧伍圜酮、1，3-φ 二氧陸圜酮、1，4_二氧陸圜基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基亞諷、硫代嗎福P林基楓、六鼠P比啡基、六氮p比淀基、六氣口比啶酮基、四氫嘧啶酮基、環己酮、環己醇、五亞甲基硫化物、五亞曱基亞讽、五亞甲基颯、四亞甲基硫化物、四亞甲基亞颯或四亞甲基臟、（：卜6烧氧基、二級或三級胺，其中胺基氮係共價結合至^」烷基或cle5烷氧烷基、苯基胺基，Ci - 6烧基_s(o)m或苯基_s(o)m。在式IA化合物之第一個組群之其他具體實施例中，Q為苯基、蓁基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、哺唑基、吡咯基、 121640 -184 - 200814998 四氫吡咯基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧吩基、哌喃基、苯基吡啶基、吡畊基、吡唑基、嘍唑基、三唑基、四唑基、吡唑并[3,4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2,3七]吡啶基、吡唑并 [3,4-b]吡啶基、殺結核菌素基、噚唑并[4,5七]吡啶基或咪唑并 [4,5-b>比啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、二氧伍圜酮、 1，3-—氧陸圜酮、1，4-二氧陸圜基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基亞颯、硫代嗎福啉基砜、六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫 _ 吡啶酮基、四氫嘧啶酮基、環己酮、環己醇、五亞甲基硫化物、五亞曱基亞颯、五亞甲基砜、四亞甲基硫化物、四亞曱基亞颯或四亞甲基砜、C卜6烷氧基、二級或三級胺，其中胺基氮係共價結合至Cl_3烷基或Ci5烷氧烷基、苯基胺基；q 烷基-s(0)m或苯基_s(0)m。在一些此種具體實施例中，烷基、q—6烷氧基、羥胺基、經取代或未經取代之5-10員雜環基、單·或二烷基）胺基、單-或二乂苯基-Ch烷基）胺基、Cl-6烷基名(0)m、苯基烷氧基或苯 φ 基胺基，其中苯環係視情況被一至二個鹵素、Cu烷基或 Cl-6烷氧基取代。在式IA化合物之第一個組群之一些其他具體實施例中， Q為鼠、本基、硫代嗎福淋基亞颯、硫代嗎福p林基颯、六氫吡畊酮基、氧氮七圜烯基、二氮七圜酮基、咪唑基、吡欠基或嗎福淋基。在其他具體實施例中，Q為嗎福啉基、六氫吡畊基、嘧啶基或吡啶基。在一些此種具體實施例中， R27為-C(0)0R|、_NR’R’、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀 ci-ίο烧基、經取代或未經取代之Chw芳烷基或經取代或未 121640 -185- 200814998 經取代之飽和或不飽和3_11員雜環基或雜環基烷基，含有ι 2, 3或4個獨立選自Ν、Ο或S(0)m2雜原子。或者，q為喷咬基，且R27為-NE/Rf或經取代或未經取代之飽和或不飽和員雜環基，含有1，2, 3或4個獨立選自N、〇或S(0)m之雜原子。在又其他此種具體實施例中，Q為吡啶基，且R27為 -NR；Rf、經取代或未經取代之q·6烷基或經取代或未經取代之飽和或不飽和3-11員雜環基或雜環基烷基，含有丨，2 3或 _ 4個獨立選自N、0、S(0)m之雜原子。在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，當R4 與R5不存在時，-L-Q不為-Η。在式ΙΑ化合物之第一個組群之一些具體實施例中，各Rl 係獨立為 C^o分枝或未分枝烷基，視情況經部份或完全_化，且視情況被一至三個C：3_1G環烷基、羥苯基、莕基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧 •吩基、呋喃基、異嘮唑基或異嘍唑基，其每一個係視情況被1至5個_素取代，視情況經部份或完全鹵化之分枝或未为枝之烧基、C3_8環烧基、cs·8環烯基、羥基、氰基、視情況經部份或完全齒化之C1_3烷氧基及^^⑻）或單·或二'(Cu烷基）胺基羰基取代；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烧基、雙環己基或雙環庚烧基，其係視情況經部份或完全齒化’且視情況被一至三個視情況經部份或完全鹵化之Ci-3烷基、氰基、經基Cm烧基或芳基取代，或環丙基、環丁基、環戍 121640 -186- 200814998 基、壞己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基或雙環庚烷基之類似物，其中一至三個環亞甲基係獨立地被〇、s(〇)m、 CHOH、C=0、OS 或 NH 置換； C^o分枝或未分枝烯基，視情況經部份或完全_化，且視情況被一至三個Cl4分枝或未分枝烷基、苯基、蓁基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧吩基、呋喃基、異呤唑基、異噻唑基，前述之每 φ 一個係視情況經部份或完全_化，視情況經部份或完全_ 化之Cl·6分枝或未分枝烷基、環丙基、環丁基、環戊基、壤己基、環庚燒基、雙環戊基、雙環戊基、雙環己基或雙裒庚烧基^^基、氰基、視情況經部份或完全幽化之^ $ 烷氧基丽2 C(〇)或單-或二_(Ci 烷基）胺基羧基取代，·且其中C3_10分枝或未分枝烯基係視情況被一或多個〇、N或 S(P)m插入；環戊烯基、環己烯基、環己二稀基、環庚烯基、環庚二 φ歸基、雙環己埽基或雙環庚稀基，各視情況被—至三個Ch 烷基取代；氰基、F、Cl、Br 或 I ; 甲氧Μ基、乙氧羰基或丙氧羰基；夕烷基έ有二個視情況經部份或完全_化之獨立q j 分枝或未分枝烷基； C2·6分枝或未分枝烷基_c(0)、C2·6分枝或未分枝_s、6 刀枝或未77枝_S(〇)、C：2·6分枝或未分枝_S(〇)2 ; 視情況經部份或完全A化之c2 6分枝或未分枝炔基，其 121640 •187· 200814998 中或夕個亞甲基係視情況被〇、nh及s(o)m置換，且其中炔基係視h况獨立地被〇_2個酮基、四氫吡咯基、吡咯基、視情況被-或多個齒原子取代之一或多個U枝或未分枝之絲、腈、嗎福«、六氫㈣基、六氫t井基、味嗤基、苯基”比π定基、四嗤基，或視情況被—或多個齒原子取代之Ci-4分枝或未分枝烷胺基取代。在式IA化合物之第一個組群之其他具體實施例中，各參係獨立為Cs-i◦分枝或未分枝烷基，視情況經部份或完全鹵化，且視情況被一至三個C3,環烷基、羥苯基、蓁基、吡疋基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧吩基、呋喃基、異嘮唑基或異噻唑基，其每一個係視情況被1至5個_素取代，視情況經部份或完全_化之 Cl_6刀枝或未分枝烧基、〇3_8環烧基、C5_8環烯基、經基、氰基、視情況經部份或完全鹵化之C^3烷氧基及或單-或一 -(C! ·3燒基）胺基魏基取代。例如，各Ri係獨立為 _ C3 M 〇分枝或未分枝烧基。在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，各R2 係獨立為-OR，、-OR6、-C(0)R，、-C(0)0R，、-C(0)NR，2、_概,2、 -N02、_S(0)mR”、-腦02尺”、-NR，C(〇)NR，r，、撕c⑻爾尺、 -NR’C(0)0R’ 或 _S02NR’2。或者，各 R2 係獨立為、_N〇2、 ((〇)避2、视，S02Rm、-爾。(0)蕭R，、_NR丨C(S)NR，R，、-NR，C(0)0r，或-so2nr*2〇在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，各R3 係獨立為 121640 -188- 200814998 笨基奈基或雜環基，其每一個係視情況經部份或完全鹵化，且視情況被個苯基、莕基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基”比咯基、四氫，比咯基、2,5_四氫峨嘻_二綱、咪唑基、峨唑基、，塞吩基、呋喃基、四氣咬喃基、異号唾基”塞唾基"号唾基、三唾基、四吐基、異遠^坐基、心林基、異喳啉基、蚓哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噚唑基、苯并異噚唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、籲唓啉基、喋啶基、呔畊基、莕基吡啶基、喳喏啉基、喳唑啉基、嘌呤基、吲唑基、視情況經部份或完全_化之分枝或未分枝烷基、環丙基、環丁基、環戍基、環己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚烷基、苯基5 烷基、莕基(^_5烷基、羥基、酮基、氰基、視情況經部份或完全螽化之Ci·3烷氧基、苯基氧基、審氧基、雜環基氧基、硝基、胺基、單-或二-(C^3烷基）胺基、苯基胺基、寨基胺基、雜環基胺基、NH2C(0)、單_或二-(Cl_3烷基）胺基羰 Φ 基、Ci-5烷基_C(〇Kh烷基、胺基-Cu烷基、單-或二_(Cl-3 烷基）胺基-C卜5烷基、胺基-S(0)2、二-(Ch烷基）胺基-S(0)2、 R'Ch烧基、R8_Cb5烧氧基、r9-C(0)-C卜5烧基、Rio_Ci 5烧基(Rn)N、羧基·單-或二-(Cu烷基）胺基取代；稠合芳基，選自苯并環丁基、氫茚基、茚基、二氫荅基、四氫莕基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基，或稠合雜環，選自環戊烯并吡啶、環己烷并吡啶、環戊烷并嘧啶、環己烷并嘧啶、環戊烷并吡畊、環己烷并吡畊、環戊烷并嗒畊、環戊烧并吲嗓、環己烧并吲嗓、環苯并味唾、環戊燒并口米 121640 •189· 200814998 唑、環己烷并咪唑、環戊烷并嘍吩及環己烷并噻吩；其中稠合务基或稠合雜環係視情況獨立地被1至3個基團取代’取代基選自苯基、莕基、p比咬基、嘴σ定基、峨喷基、口合p井基、卩比洛基、四氫吡咯基、2,5_四氫吡嘻-二酮、咪唑基、峨唆基、違吩基、呋喃基、四氫呋喃基、異嘮唑基、遠唾基、哼唑基、三唑基、異嘍唑基、視情況經部份或完全鹵化之Ci -6为枝或未分枝烧基、篆基、視情況經部份或完全鹵化之q —烷氧基、苯基氧基、莕氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、硝基、胺基、單-或二-(Ci-3烷基）胺基、苯基胺基、莕基胺基、雜環族或雜芳基胺基、nh2c(o)、單_或二 -(Ci -3烧基）胺基Μ基、C! ·4烧基-C(O)、C! 5烧胺基_s(o)2、單 -或二-(Ch烧基）胺基-Cu烧基、rU-Cu烧基、r13_c1-5烧氧基、RM-CXCO-Ch 烷基、R15-c 卜 5 烷基(r16)n; 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基或雙環庚烷基，其係視情況經部份或完全鹵化，且視情況被一至三個視情況經部份或完全鹵化之C1 _3 烧基、氰基、經基C!·3烧基或芳基取代；或環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基或雙環庚烷基之類似物，其中一至三個環亞曱基係獨立地被 0、S(0)m、CHOH、C=0、C=s 或 NH 置換；環戍烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、雙環己烯基、雙環庚烯基，各視情況被一至三個Ci -3 烷基取代； q _4烷基或次烷基-苯基-C(0)-CG_4烷基或次烷基、q -4烷 121640 -190- 200814998 基或次烷基-C(0>CG_4烷基或次烷基、c!-4烷基或次烷基-苯基-S(0)m -C〇 _ 4烧基或次烧基；

Cl ·6烧基或C! - 6烧氧基’各視情況經部份或完全鹵化，或視情況被R17、胺基、OR18或視情況被R1 9取代之Ci _5單-或二-烷胺基取代；環丙基氧基、環丁基氧基、環戊氧基、環己基氧基、環庚基氧基，其係視情況經部份或完全鹵化，且視情況被一 _ 至三個視情況經部份或完全鹵化之Ci -3烷基取代，其中一至三個環亞甲基係獨立地被〇、s(0)m、CHOH、00、OS 或NH置換； R2 0 C(0)N(R2 1)- > R2 2 0- > R2 3 R2 4 NC(O)- - R2 6 (CH2 )m C(0)N(R2 1)-或 R2 6 C(0)(CH2 )mN(R21)-; 被R23R24NC(0)-取代之C2_6烯基；視情況經部份或完全鹵化之c2_6炔基分枝或未分枝碳鏈’其中一或多個亞甲基係視情況被〇、NH或S(〇)m置換， _ 且其中該炔基係視情況獨立地被0-2個酮基、四氫吡咯基、峨洛基，視情況被一或多個鹵原子取代之一或多個心一分枝或未分枝烧基、腈、嗎福琳基、六氫p比咬基、六氫吡畊基、咪唾基、苯基、吡啶基、四唑基或視情況被一或多個 ΐ原子取代之Ci-4分枝或未分枝之烷胺基取代；或笨甲醯基或莕曱醯基；且其中氣基、嗎福啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗜基、咪唑基、苯基、峨唆基、四唑基或單或二_(Cg_4烷基）胺基，其中(^^烷 121640 200814998 基係視情;兄經部份或完全鹵化；各R舁R係獨立為氫或視情況 h分枝或未分枝且自化之

R係獨立為氫或C /V -L> L V 飞H刀枝或未分枝烷基，視情況獨立地被酮基或R25取代。胃

j 一些此種具體實施例中，各R3係獨立為苯基、萘基或雜環基，其每-㈣視情況經部份或完全_化，且視情況被1 3個苯基、奈基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、四氫吡咯基、2,5-四氫吡咯_二酮、咪唑基、吡唑基、嚜吩基、呋喃基、四氫呋喃基、異呤唑基、嘧唑基、噚唑基、三唑基、四唑基、異嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并嘮唑基、苯并異嘮唑基、苯并吡唑基、苯并硫代呋喃基、唓啉基、喋啶基、吹啡基、奈基P比。定基、P奎喏琳基、4嗤淋基、嘌呤基、吲唑基、視情況經部份或完全鹵化之Cl-6分枝或未分枝之烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烧基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚烷基、苯基Cl_5烷基、茶基Ci5 烷基、羥基、酮基、氰基、視情況經部份或完全鹵化之Ci _3 烷氧基、苯基氧基、莕氧基、雜環基氧基、硝基、胺基、單-或二-((V3烷基）胺基、苯基胺基、萘基胺基、雜環基胺基、ΝΉ2 C(O)、早或二-(C! - 3烧基）胺基幾基、C! · 5烧基 -0:(0)4 _ 4烷基、胺基_ 5烷基、單-或二_ 3烷基）胺基A _ 5 烷基、胺基-S(0)2、二_(C卜3烷基）胺基-S(0)2、R'CVs烷基、 RS-Ch烷氧基、RQ-CXOKh烷基、RW-Cu烷基(Rn)N或羧 121640 -192· 200814998 基-單-或二-(q_5烷基）胺基取代。在其他具體實施例中，各 R3係獨立為苯基、Μ基或^基，其每_個係視情況經部份或完全_化，且視情況被視情況經部份或完全齒化之 C!·6分枝或未分枝烷基、羥基、酮基、氰基、視情況經部份或完全i化之q-3烷氧基、硝基、胺基、單_或二$ 烷基）胺基取代；Cl_6烷基或Cl_6烷氧基，各視情況經部份或完全i化，或視情況被R17、胺基、ORi8、視情況被^9 取代之C卜5單-或二-烷胺基取代；R20C(〇)n(r21)_、r22〇-、 R23R24NC(0)-、R26(CH2)mC(0)N(R21)^R26C(〇XCH2)mN(R21p

例如，R3可為苯基或甲苯基D 在式IA化合物之第一個組群之一些具體實施例中，χ為 c=o。根據本發明之另一方面，係提供具有式〗八化合物之第二個組群，其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽，其中變數G，X，Ar，γ，L，m， Q> R, R\ R\ R1, R25 R3, R\ R5? R65 R75 R85 R95 R10? Rll5 R125 ri 3 ^ R14, R15, R16, R17, Rl8 , R19 , R2〇 , r21，r22 , R2 3 , R24 , R2 5 , R26 及 R2 7均如清單III中之定義。清單III :關於式IA化合物第二個組群之變數之定義 Q L，m，Q，R，R’，R”，R1，R2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9, Rl。，Rll， R，R1 3，R1 4，R1 5，R1 6，Rl 7，Rl 8，Rl 9，r2 0，r2 1，r2 2，r2 3，R2 4 R2 5，R2 6及R2 7均如清單II中之定義； X 為 c(o)或 c(s);

Ar為-(Y)_(CV3燒基）(雙環狀芳基)或-(Y)_(C() 3烷基 >(雙環狀 121640 -193 - 200814998 雜芳基），其中雙環狀雜芳基為w唑基、異吲哚基、喳啉基、異淋基、吹畊基、二氫^丨嗓基、苯并吱喃基、苯并p号。坐基、苯并異噚唑基、二氫苯并異呤唑基、二氫異吲哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、苯并嘧唑基、苯并異嘧唑基或苯并異嘧唑基二氧化物，且其中Ar係視情況被一或多個R4 或R5取代； Y 為-C(O)·、-C(N(NRC(0)或）)-、-C(N(NRR))-、-C(N(NC(0)NRR))-或-C(N(或 OR))-; 但是，其條件是，若R4與R5不存在，則-L-Q不為-Η，而當 Ar為-(Υ)-(雙環狀芳基），且G為Ν-(經取代或未經取代之苯基）_吡唑基時，吡唑基係另外被一或多個R1、R2或R3取代。關於在式IA化合物之第一個與第二個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式IA化合物之第二個組群，提供化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式IA化合物之第一個與第二個組群之間為不同之程度。在式IA化合物之第二個組群之一些具體實施例中，Ar為 -(YKCo-3烷基Μ雙環狀芳基），且雙環狀芳基為莕基、四氫莕基、二氫莕基、茚基、氫茚基或奠基。在一些此種具體實施例中，Ar係被至少一個R4或R5取代。在其他具體實施例中，Y 為-C(O)-、-C(N(NRC(0)0R))-或-C(N(OR))-。或者，Ar 為-c(o)-(雙環狀芳基）或-C(NORH雙環狀芳基），且雙環狀芳基可為莕基、二氫蓁基、四氫莕基、氫茚基、茚基或奠基。在其他具體實施例中，Ar為-(YHC〇_3烷基）_(雙環狀雜芳 121640 -194- 200814998 基）。在一些此種具體實施例中，Ar係被至少一個以或^ 取代。在其他具體實施例中，γ為-C(〇)·、⑼叫或C(N(OR))在又其他具體實施例中，心為七叫(雙環狀雜芳基）或-C(N〇RH雙環狀雜芳基）。例如，雙環狀雜芳基為峻啉基、異喹啉基、呔畊基或喹唑啉基。在式IA化合物之第二個組群之某些具體實施例中，^為 -⑺-奈基-’ Y為-C(〇)k(=n〇h)·，且G係選自苯基”比啶 φ基”比唾基”比略基、咪唾基"号唾基、異号唾基”夫喃基或嘍吩基。在其他具體實施例中，Ar為_(γ)_蕃基_，Y為 -C(O)-或-C(=NOH)…且G為苯基或叶卜定基。在_些此種具體實施例巾，各R1係各蜀立為經取代或未經取代之直鍵或分枝狀 Cp i 0 烷基，且各 R3 可獨立為 R2 3 R2 4 N_c(〇>、r2 〇 ^(〇)_服2 1 _ 或OR 。在一些此種具體實施例中，各R2係獨立為 -nr’so2r”、-c卜-Br、F、_c(〇)视,2、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀C! _6燒基、或-〇R,。 • 在式1A化合物之第二個組群之其他具體實施例中，&為 -(Y)-奈基_，Y為-C(〇)-或-C(=N0H)_，且G為吡唑基、嘍吩基或異3唑基。在一些此種具體實施例中，各Rl係獨立為經取代或未經取代之直鏈或分枝狀CiiQ烷基，各R3可獨立為苯基或吡啶基，視情況被一、二或三個_F、，經取代或未經取代之q ·6分枝或未分枝之烷基或經取代或未經取= 之Ci-4烧氧基取代。根據本發明之另一方面，係提供具有式J A之化合物之第三個組群，其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、 121640 -195- 200814998 可接受之鹽，其中變數Q X，Ar，γ，L， m, Q5 R5 K\ rh5 ri? R25 r3j R45 R55 r6^ r7^ r8^ r9^ r1〇^ r11^ r12j R，R 4, R15, R16, R”，ri8, r19, r2。，r21，r22, r23, r24, r25, R及R2 7均如清單j V中之定義。清單IV ·關於式IA化合物第三個組群之變數之定義

R13, R145 R1^ R165 R175 R185 r19? r2〇^ r21^ r22^ r23^ r24^ r25^

R2 6及R2 7均如清單π中之定義；

其前體藥物及其藥學上 U m5 Q5 R5 R1 ? R\ R35 R4 R55 R65 r7? R83 R95 Rl〇5 ri i g為Cm環烷基、吡唑基、嘧唑基、噚唑基、異嘧唑基、嘧坐基亏一唾基、一鼠峨σ各基、°荅p井基、P比嘻基、口米峻基、咪唑酮基、異呤唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶酮基、奈基、二氫莕基、四氫莕基、氫茚基、茚基、喹啉基、二氫4：淋基、四虱峻琳醯基、異？奎p林基、四氫異p奎琳醯基、唯' 啶基、吡畊基、苯并咪唑基、苯并嘍唑基、苯并唠唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并吡嗤基、二氫苯并呋喃基、一氣本并硫本基、苯并崎唾gjg基、4H-苯并[1，4]吟p井-3-酮基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧伍圜烯酮基、四氫笨并喊喃基、啕哚基、二氫峭哚基、啕哚酮基、二氫吲哚酮基、鄰苯二甲醯亞胺基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎福啉基、四氫哌喃基、二氧陸圜基、四亞甲基磺醯基、四亞甲基亞颯基、二气号唑基、噻唑啉基、二氫咪唑基、四氫吡啶基、高六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫嘧啶基、十氫喹啉基、十氫異喳啉基、硫代嗎福啉基、嘧唑啶基、二氫呤喷基、二氫嗓嚼基、 121640 -196- 200814998 氧八圜基、庚八圜基、硫氧陸圜基或二硫陸圜基；其中G 係被一或多個R1、R2或R3取代； X 為 C(O)或 C(S);

Ar為-⑺-(CG_3烷基）-(苯基）或-⑺-(C〇-3烷基）_(單環狀雜芳基），其中Ar係視情況被一或多個R4或r5取代； Y 為-C(O)-、-C(N(NRC(0)0R))-、-C(N(NRR))-、_c(N(NC(0)NRR))- 或-C(N(OR))_，但是’其條件是’若R4與R5不存在，則心q不為_H ;而當 Ar為苯基，且G為N-(經取代或未經取代之苯基）·吡唑基時， p比吐基係另外被一或多個Ri、R2或R3取代。如前述，關於在式IA化合物之第一個與第三個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式认化合物之第三個組群，提供化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式认化合物之第一個與第三個組群之間為不同之程度。在式IA化合物之第三個組群之某些具體實施例中，g為環丙基、環丁基或環戊基。在其他具體實施例中，G為環丙基、吡唑基、吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、咪唑嗣基、嘧唑基、％唑基、異嘮唑基、呋喃基或嘧吩基。在式IA化合物之第三個組群之一些具體實施例中，沦為 -(YMQ-3烧基Η苯基），且γ為<(〇)C(N(職(〇w -C(N(OR))-。在一些此種具體實施例中，心係被至少一個圮或^取代。在其他具體實施例中，Ar為-C(0>(苯基）。在又其他具%例中’ Ar為·⑺《μ烧基)_(單環狀雜芳基）， 121640 -197- 200814998 且單％狀雜芳基為吡唑基、咪唑基、二氫吡唑基、吡咯基、二氫吡咯基、吡啶基、嘧啶基或嗒畊基。在一些此種具體貫施例中，Ar係被至少一個R4或R5取代。或者，γ為_c(0)_、 <(N(NRC(〇)〇R))_或<(N(OR))-。在又其他具體實施例中，心為-C(0)-(單環狀雜芳基）4-C(N(〇R)M單環狀雜芳基）。例如，單％狀雜芳基可為吡唑基、咪唑基、二氫吡唑基、吡咯基、二氫说洛基、吡啶基、嘧啶基或嗒畊基。在式IA化合物之第三個組群之某些具體實施例中，心為 00-苯基-’ Y為<(0)_或-C(=NOH)-，且G係選自吡唑基、吡咯基、咪唑基、啰唑基、異嘮唑基、呋喃基或嘧吩基。在其他具體實施例中，Ar為_(γ)-苯基_，γ為_c(〇)_或_c(=N〇H)_，且G為p比唾基、遠吩基或異$。坐基。在一些此種具體實施例中’各R1係獨立為經取代或未經取代之直鏈或分枝狀

Cl - i 〇燒基。在此等具體實施例中，各R3可獨立為苯基或吡啶基，視情況被一、二或三個_F、_C1，經取代或未經取代之^_6分枝或未分枝之烷基或經取代或未經取代之〇14烷氧基取代。於本發明之另一方面，係提供具有式IB化合物之第一個組群之化合物·· Η G\x/N\

A Ar—L—Q

IB 其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽，其中變數 121640 200814998 R' R1，R2，R3，R4，r5，R6，R7 r8，r9，Rl。，Rl i，Rl 2，Rl 3，Rl 4，y 5 R' Rl' R"，Rl' p，R21，圮2,，，圮5,圮㈣均如清單V中之定義。清單V ··關於式IB化合物第一個組群之變數之定義 G，X，Ar，Y，L，m5 Q，R，R，，R"，Rl，r2 , r3 , r4 , R5 , r6 , r7 , r8 , r9 , r1〇 R11, R12, R13? R14? R15? R16? R17? R185 R195 r2 〇 ? R2 1 ? r2 2 ? r2 3 R24，R25，R26及R27均如清單11中之定義，其條件是，若R4與R5不存在，則心Q不為_H。如前述，關於在式IA與式化合物之第一個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式^化合物之第一個組群，提供式IA化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式IA與式IB化合物之第一個組群之間為不同之程度。在式IB化合物之第—個組群之—些具體實施例中，^為 -(CV3 烧基）-(c6_10 芳基）' _(Y)_(c〇-3 燒基）_(C6 i〇芳基）或 •〇O-(c0 -3烷基Μ5·10員雜芳基）。在一些此種具體實施例中， AM系被至少-個mR5取代。在其他具體實施例中，^ -CHR或-CHZ- ’且Z為_〇R。例如，γ為偶-。在又其他此種具體實施例中’ cv1G芳基為苯基或荅基，或5_1G員雜芳基為料基、異料基、㈣基或心㈣基”、A -(Cm烷基HC6-10芳基）。根據本發明之另-方面，係提供具有式IB化合物之第二個組群，其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、: 前體藥物及其㈣上可接受之鹽，其中變數认义认: 121640 200814998 Q，R，R’，R"，Rl，r2，R3，R4，r5，r6 R14，R15，r16，r17，r18，r19，r20, R27均如清單贝中之定義。 R7，R8，R9，R1〇，r11，R12，R13, R21，R22, R2\ r24, R25, R26 及清單VI:關於式IB化合物第二個組群之變數之定義 L，m，Q，R，Ri，R，’，Rl，R2，R3，R4，R5，R6

Rl3，R14，R15，ni6，Rl'Rl8 Rl9 R2G β21 ，R，R， R26 及 r27仏“ u ，，R，R21，R22，r23，r24，R2: R及R均如清皁II中之定義；

G為G’_(Y)_，其中G，為吲哚基卢此„四 3_10碳環基、5-8員，衣狀雜環基或8-11員雙環狀雜環艾衣狀雜％基，含有1或多個選自0、 N4S之雜原子，其中G’係被-或多個RLR2或R3取代； X 為 c(0)或 C(s) ·

Ar為雙環狀芳基或8_ιι員等淨壯雜# 々土人〇 u貝雙％狀雜方基，含有ι或多個選自〇、N或S之雜原子，其中Ar係視情況被一或多個化4或化5取代； Y 係獨立為 _c(0)- 、：C(N(NRC⑼0R)> ' _C(N(NRR))、 ((n(nc(o)nrr))或-C(N(〇R)> ; 其條件是，若R4與R5不存在，則_L_Q不為_H。如前述，關於在式IA化合物之第一個組群與式Ιβ化合物之第二個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式ffi化合物之第二個組群，提供式IA化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式认化合物之第一個組群與式IB化合物之第二個組群之間為不同之程度。在式IB化合物之第二個組群之一些具體實施例中，G，為 121640 -200- 200814998 苯基、莕基、環丙基、苯并環丁基、二氫莕基、四氫莕基、苯并環庚烷基、苯并環庚烯基、氫茚基、茚基、苯并吱喃-3-酮；外匕嗤基、说嘻基、味基、味嗤酮基、遠嗤基、4嗤基、異0号。坐基、吱喃基、P塞吩基、p比σ定基、峨σ定酮基、T7奎P林基、二氫。奎ρ林基、四氫峻琳醯基、異卩奎淋基、四氫異Ρ奎淋酸基、塔ρ井基、。密σ定基、被啡基、苯并味17坐基、苯并碟σ坐基、苯并呤唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并吡唑基、二氫 ® 苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、苯并嘮唑酮基、4Η-苯并[1，4] 噚畊-3-酮基、苯并二氧伍圜烯基、苯并[1，3]二氧伍圜烯-2-酮基、四氫苯并喊喃基、巧丨嗓基、二氫4丨嗓基、吲嗓酮基、二氳吲哚酮基、鄰苯二甲醯亞胺基；四氫ρ比洛基、四氫吱喃基、四氫硫苯基、六氫桃σ定基、六氫卩比ρ井基、嗎福ρ林基、四氫喊ϋ南基、二氧陸圜基、四亞甲基磺醯基、四亞甲基亞颯基、二氫吟唑基、嘧唑啉基、 ^ 二氫味σ圭基、四氫？比。定基、高六氫ρ比12定基、二氫p比嘻基、四氫嘴σ定基、十氫4 ρ林基、十氫異峻淋基、硫代嗎福琳基、魂。坐σ定基、二氫吟ρ井基、二氫喊喃基、氧八圜基、庚八圜基、硫氧陸圜基或二硫陸圜基。在式ΙΒ化合物之第二個組群之其他具體實施例中，G’為苯基、莕基、環丙基、苯并環丁基、二氫莕基、四氫莕基、苯并環庚烷基、苯并環庚烯基、氫茚基、茚基或苯并呋喃 -3_酮。在其他具體實施例中，G’為吡唑基、吡啶基、此啶酮基、4琳基、二氫峻ρ林基、四氫邊ρ林驢基、異4淋基、 121640 •201 - 200814998 四氫異峻p林酸基、塔畊基、σ密咬基、咕p井基、苯并咪嗤基、苯并嘍唑基、苯并嘮唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并硫苯基、苯并噚唑酮基、苯并[1，4]崎畊-3-酮基、苯并二氧伍圜烯基、苯并[1，3] 二氧伍圜細-2-S同基、四氮苯弁喊喃基、㈤p朵基、二氮丨嗓基、啕哚酮基、二氫⑼哚酮基或鄰苯二甲醯亞胺基。或者， G*為四氮卩比洛基、四氮p失喃基、四氮硫苯基、六氮卩比σ定基、六氫卩比畊基、嗎福琳基、四氫旅喃基、二氧陸圜基、四亞甲基磺醯基、四亞甲基亞颯基、二氫4吐基、異二氫崎唑基、ρ塞σ坐琳基、二氯味σ坐基、四氮ρ比σ定基、南六氮p比σ定基、二氫峨u各基、四氫鳴ϋ定基、十氫0奎ρ林基、十氫異Ρ奎琳基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、二氫哼畊基、二氫哌喃基、氧八圜基、庚八圜基、硫氧陸圜基或二硫陸圜基。在又其他具體實施例中，G’為苯基、蓁基、吡唑基、環丙基、吡咯基、四氫Ρ比洛基、味唾基、味吐酮基、遠嗤基、今嗤基、異$唆基、咬喃基、ρ塞吩基或被唆基。在式ΙΒ化合物之第二個組群之某些具體實施例中，Υ為 -C(O)-、-C(N(NRC(0)0R))-或-C(N(OR))-。在式ffi化合物之第二個組群之某些具體實施例中，Ar為茶基、二氫荅基、四氫荅基、茚基或奠基。或者，Ar為吲嗤基、異，嗓基、峻p林基、異4 p林基、吹p井基、W丨嗓基、二氫蚓哚基、苯并呋喃基、苯并哼唑基、苯并異崎唑基、二氫苯并異哼唑基、二氫異啕哚基、苯并咪唑基、苯并嘧吩基、苯并p塞嗤基、苯并異遠吐基或苯并異遽嗤基二氧化 121640 -202- 200814998 物。在式IB化合物之第二個組群之某些具體實施例中，Ar為莕基，G為G’-(Y)-，Υ為-c(0)-或-C(=NOH)_，且G，係選自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噚唑基、異唠唑基、呋喃基或嘧吩基。在其他具體實施例中，Ar為莕基，G為 GHY)-，Y為-C(O)-或_c(=NOH)-，且G，為苯基或吡啶基，被一或多個R1、R2或R3取代。在一些此種具體實施例中，各 R1係獨立為經取代或未經取代之直鏈或分枝狀烷基。在此等具體實施例中，各R3可獨立為r23r24n_c(〇)-、 R2G-C(0)-NR21-或OR22。在其他此種具體實施例中，各R2係獨立為-NR’S〇2R”、-C1、_Br、_F、_c⑼视，2、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀C1-6烷基、。在式IB化合物之第二個組群之其他具體實施例中，&為_ 荅基-，且G為G，傅，其中γ係選自_c(〇)k(=n〇h)_，而 G為吡唑基、異噚唑基或呋喃基，被一或多個r1、r2或圮取代。在-些此種具體實施例中，各r1係獨立為經取代或未左取代之直鏈或分枝狀Ci iQ烷基。在此等具體實施例中二各R可獨立為經取代或未經取代之。卜6烷基、吡啶基 ’奸土視t月况被一至二個_F、_ci，經取代或未經取代之

Cw刀枝或未分枝之院基或經取代或未經取代之〔Η燒氧基取代。一象本毛日月之另一方面，係提供具有式IB之化合物之第 :::群’其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、 ^體藥物及其藥學上可接受之鹽，其中變數G，X，Ar，Y，L， 121640 200814998 rn，Q，R，R’，R”，R1，R2, r3, R4, r5, r6, r7, r8, r9, Rl0, Rll，Rl2, R13, R14, R15, R' Ri7, r18, r19, r2〇, r21，r22, r23, r24, r25, R26及R27均如清單VII中之定義。清單VII :關於式IB化合物第三個組群之變數之定義 L，m, Q，R，R’，R”，Rl，r2，R3，r4，r5，R6，r7，r8，反9，汉1 〇 Ri i Ri 2 R ，R、R1 5，Rl 6，Rl 7，8，尺1 9，R2 0，反2 1，p2 2，汉2 3 R2 4 r2 5 R26及R27均如清單Π中之定義； g為GHY>，其中σ為c3_10環烷基、苯基、蓁基，u，炒四曱基-1，2,3,4-四氫蕃基以外之四氫莕基，吡唑基、嘧唑基、吡啶基、噚唑基、異噚唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、噚二唑基、嗒畊基、咪唑基，呋喃冬基以外之呋喃基，嘧吩_2_ 基以外之噻吩基，二氫莕基、氫茚基、茚基、喹啉基、異喳啉基、嘧啶基、吡畊基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、笨并噚唑基、苯并吡唑基或高六氫吡啶基；其中G，係被一或多個Ri'R2或R3取代； X 為 C(O)或 C(S);

Ar為本基、吻咬基、峨ϋ坐基、遠唾基、遠二峻基、吟吐基、異3唑基、π二唑基、異嘍唑基、二氫吡咯基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、嘍吩基、嘧啶基、吡畊基，·其中Ar係視情況被一或多個r4或R5取代； Y 係獨立為-C(O)- 、_c(N(NRC：⑼OR^_ 、_C(N(NRR» 、 •C(N(NC(0)NRR))，或-C(N(0R))_ ; 但是，其條件是，若R4與R5不存在，則-L_q不為·H，而當 Ar_L-Q為-N-(經取代或未經取代之苯基）_吡唑基，且〇為苯 121640 -204 - 200814998 基、莕基、氫茚或四氫莕基時，吡唑基係另外被一或多個 R4或R 5取代。如前述，關於在式IA化合物之第一個組群與式ffi化合物之第二個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式ro化合物之第二個組群，提供式IA化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式IA化合物之第一個組群與式ro化合物之第二個組群之間為不同之程度。在式ffi化合物之第三個組群之一些具體實施例中，G’為苯基、莕基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫莕基、p比唾基、p塞σ坐基、p比σ定基、p号σ坐基、異崎峻基、異P塞嗤基、遠二唾基、崎二峻基、塔畊基、味嗤基、吱喃基、 17塞吩基、二氫答基、氫萍基、雖基、峻ρ林基、異峻淋基、嘧啶基或吡畊基。在其他具體實施例中，G’為苯基、莕基、峨σ坐基、環丙基、味吐基、遽σ坐基、崎吐基、異崎°坐基、吱喃基、遽吩基或吡咬基。在式ΙΒ化合物之第三個組群之某些具體實施例中，Υ為 -C(O)-、-C(N(NRC(0)0R))-或-C(N(OR))-。在式IB化合物之第三個組群之一些具體實施例中，At*為苯基、峨嗤、味峻基、二氫说σ坐基、峨洛基、二氫p比11各基、外匕σ定基或ϋ密σ定基。在式ffi化合物之第三個組群之一些具體實施例中，Ar為苯基，G為G’-(Y)·，Y為-C(O)-或-C(=NOH)·，且G’係選自苯基、 p比u定基、p比嗤基、味σ坐基、4嗤基、異4 σ坐基、咬喃基或 121640 -205- 200814998 塞为基在其他具體實施例中，Ar為苯基，G為G，-(Y)-，γ 為-C(0)_或·〇χ=ΝΟΗ)-，且（}，為苯基或吡啶基，被一或多個 R1、R2或R3取代。在一些此種具體實施例中，各Rl係獨立為經取代或未經取代之直鏈或分枝狀〇11〇烷基。在此等具體實施例中，各r3可獨立為圮3^4^^^-、圮0<(〇)_服21_ 或0R 。或者，各R2係獨立為视，s〇2R”、α、F、 c(o>nr2、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀q _6烷基、视，2 或-OR，。在式IB化合物之第三個組群之其他具體實施例中，心為苯基，且WGHY>，其中γ係選自_c(〇)K(=n〇h)_，而g，為吡唑基、異嘮唑基或呋喃基，被一或多個Rl、r2或R3取代。在一些此種具體實施例中，各R1係獨立為經取代或未經取代之直鏈或分枝狀Cl-1G烷基。在此等具體實施例中，各R3可獨立為經取代或未經取代之Ci 6烧基”比咬基或苯基，視情況被一至三個孑' _α，經取代或未經取代之鲁刀枝或未分枝烷基或經取代或未經取代之Ch烷氧基取代。根據本發明之另一方面，係提供具有SIC之化合物： G—環

L—Q

1C 其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽’其中變數G，環，Ar，Y，L，m，Q,R， R，> ^ R1, R2, R3, R4, R5, r6} r7> r8) r9> r10) rII j r12> r13 rJ45

Rl5, Μ R”，Ri W。，r21，r22, r23, r24, r25, r、r27. 121640 -206- 200814998 均如清單VIII中之定義。清單VIII :關於式IC化合物之變數之定義

Ar，Y，L’m，Q，R，R，，R"，Rl，r2 , r3 , r4 , r5 , r6 , r7 , r8 , r9 , Ri。，^ ^ R12, R13, R1' R' R' Ri' Ru，r19, r2。，r21，r22, r23:r24: R25，R26及R27均如清單Π中之定義；裒係為順丁烯二醯亞胺、琥珀醯亞胺、四氫咪唑酮、四氫咪唑-二酮、四氫咪唑-三酮、三唑啶-二酮或三畊-二酮； φ G為C3-1G碳環基、Cm碳環基烷基、5_8員單環狀雜環基或雜裱基烷基、8_U員雙環狀雜環基或雜環基烷基，其中雜環基環係含有i或多個選自〇、N5ls之雜原子；且〇係被’一或多個R1、R2或R3取代；如則述，關於在式IA化合物與式IC化合物之第—個組群之間以相同方式定義之變數，亦對式忙化合物’提供式认化合物之第-個組群之所有具體實施例。提供下述盆他且體實施例，以達變數在式认化合物與式職合物之第一個 _ 組群之間為不同之程度。四在式1C化合物之其他具體實施例中，g為苯基、萘基、二、，本开％丁基、二虱恭基、四氫莕基、笨并環庚烧基、本开環庚烯基、以基、_基或苯料喃·3_1例如， G為苯基、茶基、環丙基”比嗤基”比略基、四氫吨嘻基、米唾基ϋ酮基”塞唾基、唾基、異十圭基噻吩基或吡啶基。夭南基' 在式化口物之某些具體實施例中，環係為順丁歸二酿亞胺、琥轴醯亞胺或三二鲷。在其他具體實施例中τ環 121640 -207- 200814998 係為琥珀醯亞胺-1，4-二基、順丁烯二醯亞胺+二基、四氫咪唑-2-酮-1，3-二基、四氫咪唑_2,4,5_三酮·丨，^二基、[丨二^三唑淀-3,5_二 _ -i，4-二基或 2H-[1，2,4]三畊 _3,5_二酮-4,6-二基。於本發明之另一方面，/系提供具有式u之化合物：

Ar—L—Q

II • 其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物及其藥學上可接艾之鹽，其中變數 Q X，，Αγ，γ，，L，m，Q，R，R，，RI,，Rl，R2，R3， R，R5, R6, R7, R8, R9, Rio, Rli，Rl' R13, Rl' R15, R16, r17, r18, 汉19，以2(^21，於2，^^25，尺26及尺27均如清單汉中之定義。清單IX:關於式II化合物之變數之定義 G? L, m, Q? R, R\ R»5 Rl5 R2? r4? r5j r6? R75 R85 r9 ? R1 〇 ^ r1 j ^ r1 2 ^ R13, R14, R15, R16, R”，R18, r19, r2〇, R21，r22, r23, r24, r25, 馨 R2 6及R2 7均如清單H中之定義·， X 為 CR’=CR’、CR’=N、NR’、CRf2、O 或 S ;

Ar為苯基、蓁基”奎啉、異喹淋、四氫茶基、吡啶基、口答畊基、喹啉基、異喳啉基、呔畊基、四氫喹啉、四氫異喳林苯并米唾、笨并吱喃、氯莽基、莽基、⑼嗓或結構 -(YfMc0_3烷基）-(C6-10芳基），各係視情況被一或多個R4基團取代； γ為不存在’或為或; 各R3係獨立為Η、經取代或未經取代之C6_1G芳基、經取代 121640 -208- 200814998 或未經取代之飽和或不飽和3-11員雜環基或雜環基烧基，含有1，2, 3或4個獨立選自N、〇或S(0)mi雜原子，經取代或未經取代之C3 _ i 2環烧基、經取代或未經取代之c5_ i 2環稀基、經取代或未經取代之ChM芳烷基、經取代或未經取代之直鏈或分枝狀Cb8烷基、r2〇c(0)N(R21>>、r22〇·、 R23R24NC(0> ^ R26(CH2)mC(〇)N(R2i> . R26C(0)(CH2)mN(R2 1 > ^ 經取代或未經取代之C；2 -8細基或經取代或未經取代之c2 8 快基’其中C! _ 8烧基、C2 - 8浠基或C2 - 8炔基之一或多個亞甲基係碼情況被Ο、NH或8(0^置換。如箣述’關於在式IA化合物之第一個組群與式η化合物之間以相同方式定義之變數，亦對式Π化合物，提供式IA 化合物之第一個組群之所有具體實施例。提供下述其他具體實施例，以達變數在式IA化合物之第一個組群與式η化合物之間為不同之程度。在式11化合物之某些具體實施例中，Ar為吲唑基、異蚓哚基、吡唑基、咪唑基或咪唑酮基。在一些此種具體實施例中，Ar係被至少一個R4取代。或者，Ar為吲嗤基，視情況被一或多個R4取代。在又其他具體實施例中，&為苯基或奈基。在一些此種具體實施例中，Ar係被至少一個R4取代。在式Π化合物之又其他具體實施例中，&為·(丫，)#"烷基）-(C6_ 1 〇芳基）。在一些此種具體實施例中，&係被至少一個R4取代。在其他具體實施例中，C卜10芳基為苯基或莕基。或者，Y，為-NH-。 121640 -209 - 200814998 在式II化合物之某些具體實施例中，各R3係獨立為

氣或苯基、蕃基或雜環基，其每一個係視情況經部份或完全鹵化，且視情況被μ3個苯基、莕基、吡啶基、嘧啶基、吡嗜基、嗒啩基、吡咯基、四氫吡咯基、2,5_四氫吡咯二二、㈣基”比嗤基、嘍吩基、呋喃基、四氫呋喃基、異吟唾基”塞。坐基、十坐基、三嗤基、四錄、異喧嗤基、峻淋基、異喳啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并十坐基、苯并異Κ基、苯并❹基、苯并硫代吱喃基、唓啉基、喋啶基、呔啡基、莕基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吲唑基、視情況經部份或完全鹵化之分枝或未分枝烧基、％丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烧基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚烷基、苯基Ci 5 烷基、莕基Ci 烷基、羥基、酮基、氰基、視情況經部份或完全鹵化之Ci-3烷氧基、苯基氧基、莕氧基、雜環基氧基、硝基、胺基、單-或二-(Ci-3烷基）胺基、苯基胺基、莕基胺基、雜環基胺基、NH2C(0)、單-或二-(Ch烷基）胺基羰基、C卜5烷基-(：(0)_(：卜4烷基、胺基-C卜5烷基、單-或二-(Cu 烷基）胺基-Cm烷基、胺基-s(0)2、二-(Ch烷基）胺基-S(0)2、 R7-C卜5烷基、R8-C卜5烷氧基、R9-C(0)-(V5烷基、R1G-C卜5烷基(Rn)N、羧基-單·或二-(Cu烷基）胺基取代；稠合芳基，選自苯并環丁基、氫茚基、茚基、二氫莕基、四氫莕基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基，或稠合雜環’ 選自環戊烯并吡啶、環己烷并吡啶、環戊烷并嘧啶、環己烷并嘧啶、環戊烷并吡畊、環己烷并吡畊、環戊烷并嗒畊、 121640 -210- 200814998 環戊燒并心、環己烧并㈣、環苯并㈣、環戊烧并味唑、裱己烷并咪唑、環戊烷并噻吩及環己烷并嘧吩；其中稠合芳基或稠合雜環係視情況獨立地被i至3個基團取代取代基選自苯基、荅基、吡啶基、u密咬基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、四氫吡咯基、2,5_四氫吡咯·二酮、咪唑基、吡唑基、嘧吩基、呋喃基、四氫呋喃基、異嘮唑基、噻唑基、仿唑基、三唑基、異嘧唑基、視情況經部份或完全鹵化之Cl ·6分枝或未分枝烷基、氰基、視情況經部份或完全鹵化之c〗-3烧氧基、苯基氧基、茬氧基、雜環基氧基、雜芳基氧基、硝基、胺基、單_或二_(Ci-3烷基）胺基、苯基胺基、蓁基胺基、雜環族或雜芳基胺基、、單-或二 -(A-3烷基）胺基羰基、cw烷基-c(0)、Cu烷胺基-s(0)2、單 -或二-(Ci-3烧基）胺基-Cu烧基、RU-Cu炫基、rB-Cu烧氧基、烷基、rB-Ch 烷基(r16)n; 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基或雙環庚烷基，其係視情況經部份或完全鹵化，且視情況被一至三個視情況經部份或完全_化之Ci _ 3 烷基、氰基、羥基Cid烷基或芳基取代；或環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚烷基、雙環戊基、雙環己基或雙環庚烷基之類似物，其中一至三個環亞甲基係獨立地被 Ο、S(0)m、CHOH、C=0、C=S 或 NH 置換；環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、雙環己浠基、雙環庚烯基，各視情況被一至三個C! _ 3 烷基取代； 121640 -211- 200814998 c^4分枝或未分枝烷基-苯基-c(〇kv4分枝或未分枝烷基、C1-4分枝或未分枝烷基-C(0)-CG-4分枝或未分枝烷基、 Q-4分枝或未分枝烷基-苯基_s(0)m_CG4分枝或未分枝烷基； ci_6分枝或未分枝烷基或(^_6分枝或未分枝烷氧基，各係視h況經部份或完全鹵化，或視情況被Rl 7取代； C1 -6分枝或未分枝烷基，視情況被OR1 8取代；胺基或Cl _C5 分枝或未分枝之單-或二-烷胺基，視情況被R19取代；環丙基氧基、環丁基氧基、環戊氧基、環己基氧基、環庚基氧基，其係視情況經部份或完全A化，且視情況被一至三個視情況經部份或完全_化之0:1-3烷基取代，其中一至二個環亞甲基係獨立地被0、S(0)m、CHOH、C=0、OS 或NH置換； R2 〇 C(〇)N(R2 1 )-、R2 2 -、R2 3 R2 4 NC(〇)_、r2 6 (CH2)m c(〇)n(r2 i )一 SR^CXOXCH^NCR21)-; 被R23R24NC(0)-取代之C2-6烯基；視情況經部份或完全鹵化之c2 · 6炔基分枝或未分枝之碳鏈’其中一或多個亞甲基係視情況經部份或完全鹵化，其中一或多個亞甲基係視情況被〇、NH及S(0)m或S置換，且其中該炔基係視情況獨立地被〇-2個酮基、四氫tr比洛基、吡咯基、視情況被一或多個鹵原子取代之一或多個Ci 4分枝或未分枝烧基、腈、嗎福琳基、六氫峨咬基、六氫吨畊基、口米唾基、本基、峨σ定基、四嗤基或視情況被一或多個鹵原子取代之心-4分枝或未分枝之烷胺基取代；或苯曱醯基或荅甲醯基。 121640 -212- 200814998 在式II化合物之某些具體實施例中，X’為NR’、CR’=N或 CR，=CR，。

在化合物以Markush基團或替代物之其他基團群為觀點描述之情況下，熟諳此藝者將明瞭的是，化合物於是亦以 Markush基團或其他基團成員之任何個別成員或亞組為觀點作描述。以下述作為說明而非限制，表1係列示得自如本文中所述式IA化合物之第一個組群與式ffi化合物之第一個組群之取代基之各種組合。因此，例如組合1004係描述其中 Ar為吲哚基，且G為苯基之具體實施例。表1 -關於式IA與IB化合物之第一個組群之Ar與G之舉例組合

Ar 環基 00 雜員環單基環狀狀一 tS, 壤雙基環苯基萘基 p比口坐基 p比咯基四氫 p比咯基咪嗤基咪口坐酮基啕哚基 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 異吲哚基 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 咪唑基 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 苯并咪嗤基 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 吡唑基 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 二氫吡唑基 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 吡咯基 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 二氫吡咯基 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 吡啶基 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 嗒畊基 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 峻淋基 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 異喹啉基 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 呔畊基 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 二氫啕哚基 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 苯并異哼唑基 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 二氫苯并-異噚唑基 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 -213- 121640 200814998

«ρ i 環基 00 雜員環單基環狀狀2! 雜5 環雙基環苯基莕基 p比口坐基 p比咯基四氫 P比咯基咪口坐基咪口坐酮基二氫異吲哚基 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 苯并異喳唑基 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 苯并異嘧唑基二氧化物 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 匸6_1()芳基 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 •((:^烷基)-(C6_10 芳基） 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 -(ΥΚ(ν3 烷基)-(^6-10 芳基） 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 -(YMC〇_3 烷基)-(5-10員雜芳基） 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 莕基 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 表1 -續

Ar 噻口坐基嗤基異口圭基呋喃基噻吩基吡啶基峭哚基 1241 1242 1243 1244 1245 1246 異啕哚基 1247 1248 1249 1250 1251 1252 咪唑基 1253 1254 1255 1256 1257 1258 苯并咪唑基 1259 1260 1261 1262 1263 1264 吡唑基 1265 1266 1267 1268 1269 1270 二氫吡唑基 1271 1272 1273 1274 1275 1276 吡咯基 1277 1278 1279 1280 1281 1282 二氩吡洛基 1283 1284 1285 1286 1287 1288 吡啶基 1289 1290 1291 1292 1293 1294 塔啡基 1295 1296 1297 1298 1299 1300 p奎淋基 1301 1302 1303 1304 1305 1306 異P奎淋基 1307 1308 1309 1310 1311 1312 吹喷基 1313 1314 1315 1316 1317 1318 二氫啕哚基 1319 1320 1321 1322 1323 1324 121640 -214- 200814998

Ar 嘧基口坐基異口坐基呋喃基嘧吩基 p比啶基苯并異噚唑基 1325 1326 1327 1328 1329 1330 二氫苯并異嘮唑基 1331 1332 1333 1334 1335 1336 二氫異丨嗓基 1337 1338 1339 1340 1341 1342 苯并異嘧唑基 1343 1344 1345 1346 1347 1348 苯并異嘧唑基二氧化物 1349 1350 1351 1352 1353 1354 C6 _ i 〇芳基 1355 1356 1357 1358 1359 1360 -((^3烷基）-(C6_1()芳基） 1361 1362 1363 1364 1365 1366 •(Y)-(CV3 烷基）-(c6-1()芳基） 1367 1368 1369 1370 1371 1372 -(Y)-(CV3 烷基）-(5-10員雜芳基） 1373 1374 1375 1376 1377 1378 萘基 1379 1380 1381 1382 1383 1384 表2係列示得自式ΙΑ、ro、1C及II化合物之所有組群之取代基之各種組合。因此，例如組合1477係描述其中L為-Ο-，且Q為雜環基之具體實施例。再者，熟諳此藝者將明瞭取代基或變數之組合’只有在此種組合會造成化學上安定之化合物下才允許，且得自描述Ar與G之表1之任何組合可與得自描述L與Q之表2之任何組合合併。例如，得自表1之組合1045與得自表2之組合1509係描述其中Ar為吡唑基，G 為寨基，L為-CKCH2)2-，且Q為雜環基之式IA具體實施例。應明瞭表中之各Ar、G、L及Q基團係如本文中所述視情況經取代。再者，X (C(O)、C(S)、CH2)之各意義可與得自表1 或表2之任何組合或得自該兩個表之任何組合對合併。因此，例如應明瞭的是，組合1004係描述其中X為C(O)，Ar 121640 -215- 200814998 為蚓哚基，且G為苯基之具體實施例，以及其中X為CH2， Ar為峭哚基，且G為苯基者，等等。表2 -關於式IA、IB、1C及II化合物之所有基團之L與Q之舉例組合

\ 氫 Z ?d 環基芳基雜環基 η 1 〇\ 烧氧基 η 1 〇\ 烷基 5 3 苯基〇鍵結 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 -CH2. 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 -(ch2)2- 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 -(ch2)3. 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 -(CH2)4- 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 (ch2)5- 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 -(CH2)6. 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 •(ch2)7- 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 -(CH2)8- 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 -(ch2)9. 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 -(ch2)10. 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 -o- 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 -S(〇)m- 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 -NR. 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 -o-ch2 - 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 _o(ch2)2- 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 -N(R)-CH2- 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 -n(r)-(ch2)2- 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 -S(0)m-CH2- 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 _S(0)m:(CH2)2- 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 類似上文表1，表3係說明關於具有式IA化合物之第二個組群，其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其 216- 121640 200814998 可被採用於具有式ΙΑ化合物之第二個組群。得自表3之任何組合可與得自表2之任何組合合併，因所有此種組合均在本發明之範圍内。

表3 -關於式IΑ化合物之第二個組群之Ar與G之舉例組合，其中Ar為-(Y)-(C〇-3烷基Η雙環狀芳基） _ \ 1 〇碳環基 γι 00 員單環狀雜環基 00 Μ 雙環狀雜環基苯基莕基吡口坐基吡咯基四氫吡咯基咪唆基咪嗤酮基吲唾基 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 異吲哚基 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 4：琳基 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 異喳啉基 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 呔畊基 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 二氫吲哚基 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 苯并呋喃基 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 苯并噚唑基 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 苯并異噚唑基 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 二氫苯并-異二唑基 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 二氫異吲哚基 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 苯并咪嗤基 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 苯并ρ塞吩基 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 苯并喳唆基 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 苯并異噻唑基 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 苯并異嘧唑基二氧化物 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 蓁基 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 121640 -217- 200814998 G Ar ?塞吐基基異嗤基呋喃基嘍吩基 p比啶基巧1唾基 1715 1716 1717 1718 1719 1720 異啕哚基 1721 1722 1723 1724 1725 1726 〃奎淋基 1727 1728 1729 1730 1731 1732 異喳啉基 1733 1734 1735 1736 1737 1738 吹畊基 1739 1740 1741 1742 1743 1744 二氫啕哚基 1745 1746 1747 1748 1749 1750 苯并呋喃基 1751 1752 1753 1754 1755 1756 苯并哼唑基 1757 1758 1759 1760 1761 1762 苯并異噚唑基 1763 1764 1765 1766 1767 1768 二氫苯并異哼唑基 1769 1770 1771 1772 1773 1774 二氫異啕哚基 1775 1776 1777 1778 1779 1780 苯并咪唑基 1781 1782 1783 1784 1785 1786 苯并嘧吩基 1787 1788 1789 1790 1791 1792 苯并嘧嗤基 1793 1794 1795 1796 1797 1798 苯并異噻唑基 1799 1800 1801 1802 1803 1804 苯并異噻唑基二氧化物 1805 1806 1807 1808 1809 1810 荅基 1811 1812 1813 1814 1815 1816

類似上文表1與3，表4係說明關於具有式ΙΑ化合物之第三個組群，其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其可被採用於具有式IA化合物之第三個組群。 218- 121640 200814998 表4 -關於式ΙΑ化合物第三個組群之Ar與G之舉例組合 \ 環烧基吡口坐基口塞基噚嗤基異噻基嘧 τιφ 基基氫 ρ比咯基嗒畊基吡咯基咪口坐基 -(Y)-(C0 · 3 烧基Μ苯基） 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 -〇〇-(€〇· 3 烧基）-(吡唑基） 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 -(Y)-(C0_3 烷基）-(咪唑基） 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 -(YHC〇。烷基）-(二氫吡唑基） 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 -(YKC0-3 烷基）-(吡咯基） 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 -(yMC〇-3 烷基）-(二氫吡洛基） 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 _(yHC〇-3 烷基）十比咬基） 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 -(Y)_(C0-3 烷基）-(嘧啶基） 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 -(yHC〇_3 烷基）-(σ荅喷基） 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 表4 -續 V Ar X 咪口坐酮基異口坐呋喃基吩基口比啶酮基 % 基氫萘基四氫 % 基氫基基 4 Ρ林基 -(Y)-(C〇.3^ 基）-(苯基） 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604 -(ΥΗ€〇·3 烷基）-(峨嗤基） 2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 得(。〇-3烷基）-(咪嗅基） 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 121640 -219- 200814998

咪唑酮基異哼口坐呋喃基噻吩基 p比啶酮基荅基氫莕基四氫莕基氫印基基 P奎淋基 -(YHCo。烷基)-(二氮峨唑基） 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 -(yHC〇_3 烷基）-(吡咯基） 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 (yhc0.3 烷基）-(二氫吡咯基） 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 -(YKC〇_3 烷基Μ峨啶基） 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 (Y)-(C〇_3 烷基）-(嘧啶基） 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 -(Y)-(c0_3 烷基)-(嗒畊基） 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 表4-續 \ G ί 喹淋基四氫 :奎淋基異喳淋基四氫異喹淋基嘧唆基 ρ比畊基苯并咪口坐基苯并口塞嗤基苯并嘮口坐基苯并呋喃基苯并硫苯基 -(Y)_(c0-3 烷基Μ苯基） 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 -(y)-(cg_3 烷基）-(吡唑基） 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 -(y)-(c0_3 烷基）-(咪嗅基） 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 0>(<=〇_3烷基)_(二政吡唑基） 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 -00-(€〇-3烷基）·(吡咯基） 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 -(丫)-(€0_3烷基）-(二氫吡咯基） 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 121640 -220- 200814998 \ G Ar ί 喹淋基四氫 :奎淋基異峻淋基四氫異琳基啶基 ρ比畊基苯并咪口坐基苯并口坐基苯并口坐基苯并呋喃基苯并硫苯基 •(YKC0.3 烷基）-(吡啶基） 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 -(YKC0_3 烷基）_(嘧啶基） 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780 -(Y)_(c0-3 烷基）-(嗒畊基） 2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 表4 -續 \ 苯并吡口坐基；苯并呋喃基 ΐ 苯并硫苯基苯并哼唑酮 δίΐ 基s 苯并曝氧伍圜稀基伍苯圜并烯？酮二基氧四 fk 喃“ 基ί 1 g?I 嗓基 Ϊ 吲哚基巧1 嗓酮基 -(Y)-(c0-3 烷基）-(苯基） 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802 -(Y)-(c〇-3 烷基）十比唑基） 2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809 2810 2811 2812 2813 -(YHC0-3 烷基）-(味唑基） 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 -(YHC〇_3 烷基）-(二氮外k 唑基） 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 _(YWC〇-3 烷基）-(峨洛基） 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 -(YKC〇-3 烷基）-(二氮p比咯基） 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 -(Y)-(C0 · 3 烧基）-(吡啶基） 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 -(Y)-(C〇 _ 3 烧基）-(0¾咬基） 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 -(yHC〇-3 烷基）-(塔畊基） 2880 2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890 121640 -221 - 200814998 表4 -續 \ Ϊ 巧1 嗓 m 基鄰亞苯胺二基曱醯四氫 p比咯基四 k :夫喃基四 k 硫苯基六氫咬基六氫基嗎福 p林基四 k 喃基氧陸圜基四亞曱基磺酿基 -(Y)-(C0 · 3 烧基）-(苯基） 2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900 2901 -(Y)-(C〇 _ 3 烧基）-(吡唑基） 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 -(yhc〇_3 烷基）-(咪吐基） 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 -(YHC〇_3 烷基）-(二氫P比唑基） 2924 2925 2926 2927 2928 2929 2930 2931 2932 2933 2934 -(YHC0_3 烷基）-(吡咯基） 2935 2936 2937 2938 2939 2940 2941 2942 2943 2944 2945 -(y)-(c〇_3 烷基）-(二氮外匕咯基） 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956 -(YKC0_3 烷基）-(吡啶基） 2957 2958 2959 2960 2961 2962 2963 2964 2965 2966 2967 •(y)_(c0_3 烷基）-(嘧啶基） 2968 2969 2970 2971 2972 2973 2974 2975 2976 2977 2978 -(YHCo.3 烷基）-(嗒畊基） 2979 2980 2981 2982 2983 2984 2985 2986 2987 2988 2989

表4 -續 \G 四亞曱基亞砜基 ί 哼基 Ϊ 嘧嗤基 Ϊ 咪唾基四 k 吡淀基高六氫 p比啶基 p比咯基四氫啶基十氫喹淋基十氫異淋基硫代嗎福淋基 -(Y)_(c0-3 烷基）_(苯基） 2990 2991 2992 2993 2994 2995 2996 2997 2998 2999 3000 -(YHC0-3 烷基）·(峨嗤基） 3001 3002 3003 3004 3005 3006 3007 3008 3009 3010 3011 -222. 121640 200814998

\G 四亞甲基亞颯基氫噚唑基氫唾基氫咪唑基四 k 吡啶基六氫 p比啶基吡咯基四氫咬基十氫喹啉基十氫異 P奎 P林基硫代嗎福淋基 -(YKC0_3 烷基Η咪唑基） 3012 3013 3014 3015 3016 3017 3018 3019 3020 3021 3022 -(YKC0_3 烷基）-(二氫吡唑基） 3023 3024 3025 3026 3027 3028 3029 3030 3031 3032 3033 -(YHC0-3 烷基）-(吡咯基） 3034 3035 3036 3037 3038 3039 3040 3041 3042 3043 3044 得(C〇-3烷基)-(二氩吡咯基） 3045 3046 3047 3048 3049 3050 3051 3052 3053 3054 3055 ⑺-心一烷基）-(吡啶基） 3056 3057 3058 3059 3060 3061 3062 3063 3064 3065 3066 -(Y)-(c〇-3 烷基）_(,咬基） 3067 3068 3069 3070 3071 3072 3073 3074 3075 3076 3077 -(Y)-(ca_3 烷基)-(嗒峤基） 3078 3079 3080 3081 3082 3083 3084 3085 3086 3087 3088 表4-續嗤啶基氫 1 畊基 έ 旅喃基氧八圜基庚八圜基硫氧陸圜基硫陸圜基 -(Υ)-(<ν3 烷基）_ (苯基） 3089 3090 3091 3092 3093 3094 3095 -(Y)-(CG.3 烷基）-㈣嗤基） 3096 3097 3098 3099 3100 3101 3102 -(YMC〇.3 烷基）-(味唑基） 3103 3104 3105 3106 3107 3108 3109 -(YKCo.3 烷基）· (二氩吡唑基） 3110 3111 3112 3113 3114 3115 3116 -(γ)_(<ν3 烷基）-(峨咯基） 3117 3118 3119 3120 3121 3122 3123 121640 • 223 - 200814998

Ar Nv 贫塞〇坐啶基 Ϊ 1 畊基 Ϊ 旅喃基氧八圜基庚八圜基硫氧陸圜基硫陸圜基 -(YHC〇.3 烷基）-(二氫吡咯基） 3124 3125 3126 3127 3128 3129 3130 -(YKC〇_3 烷基）-(p比咬基） 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137 -⑺-(Ca.3烷基）-(喊咬基） 3138 3139 3140 3141 3142 3143 3144 -(YHCg.3 烷基）-卜荅畊基） 3145 3146 3147 3148 3149 3150 3151

類似上文表1、3及4，表5係說明關於具有式ffi化合物之第二個組群，其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其亦可被採用於具有式ffi化合物之第二個組群。表5 -關於式ffi化合物第二個組群之Ar與G之舉例組合 \ G' 1 〇碳環基 γι 00 員單環狀雜環基吲嗓環f 雜ί 環i 基員雙苯基蓁基吡吐基吡咯基四氫 p比咯基咪嗤基咪酮基雙環狀芳基 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 8-11員雙環狀雜芳基 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 吲哚基 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 異吲哚基 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 咪唆基 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 苯并咪嗤基 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 吡唑基 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 二氫吡唑基 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 峨洛基 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 二氩吡咯基 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 -224- 121640 200814998

\ C’ 1 — 〇碳環基 ψ 00 員單環狀雜環基嗓環基雜外環5 基C 員雙苯基莕基 P比嗤基口比咯基四氫外匕咯基咪口坐基咪唑酮基吡啶基 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 嗒呼基 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 p奎淋基 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 異TT奎T*林基 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 吹喷基 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 二氫吲哚基 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 苯并異噚唑基 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 二氫苯并-異噚唑基 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 二氫異丨哚基 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 苯并異，塞唑基 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 苯并異嘍唑基二氧化物 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 莕基 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 表5-續 Ar **塞 TT坐基嗤基異嘮嗤基呋喃基口塞吩基吡啶基雙環狀芳基 2203 2204 2205 2206 2207 2208 8-11員雙環狀雜芳基 2209 2210 2211 2212 2213 2214 啕哚基 2215 2216 2217 2218 2219 2220 異峋哚基 2221 2222 2223 2224 2225 2226 咪唑基 2227 2228 2229 2230 2231 2232 苯并咪嗤基 2233 2234 2235 2236 2237 2238 叶匕吐基 2239 2240 2241 2242 2243 2244 二氫吡唑基 2245 2246 2247 2248 2249 2250 ?比洛基 2251 2252 2253 2254 2255 2256 121640 .225· 200814998

p塞基口坐基異口坐基呋喃基魂吩基吡唆基二氫吡咯基 2257 2258 2259 2260 2261 2262 外匕咬基 2263 2264 2265 2266 2267 2268 嗒畊基 2269 2270 2271 2272 2273 2274 4琳基 2275 2276 2277 2278 2279 2280 異喹啉基 2281 2282 2283 2284 2285 2286 呔哜基 2287 2288 2289 2290 2291 2292 二氩，噪基 2293 2294 2295 2296 2297 2298 苯并異噚唑基 2299 2300 2301 2302 2303 2304 二氫苯并異嘮唑基 2305 2306 2307 2308 2309 2310 二氩異丨嗓基 2311 2312 2313 2314 2315 2316 苯并異噻唑基 2317 2318 2319 2320 2321 2322 苯并異嘍唑基二氧化物 2323 2324 2325 2326 2327 2328 莕基 2329 2330 2331 2332 2333 2334 類似上文表1及3-5，表6係說明關於具有式IB化合物之第三個組群，其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其可被採用於具有式IB化合物之第三個組群。籲表6 -關於式IB化合物第三個組群之Ar與G之舉例組合 \ 1 〇環烧基苯基 % 基 p比基嘧口坐基吡唆基口坐基異哼基異这塞口坐基嘧口圭基哼基苯基 3152 3153 3154 3155 3156 3157 3158 3159 3160 3161 3162 嘧啶基 3163 3164 3165 3166 3167 3168 3169 3170 3171 3172 3173 吡唑基 3174 3175 3176 3177 3178 3179 3180 3181 3182 3183 3184 嘍唑基 3185 3186 3187 3188 3189 3190 3191 3192 3193 3194 3195 噻二唑基 3196 3197 3198 3199 3200 3201 3202 3203 3204 3205 3206 嘮唑基 3207 3208 3209 3210 3211 3212 3213 3214 3215 3216 3217 121640 -226- 200814998 \ 1 〇環烷基苯基萘基吡 «Γ坐基口塞 tr坐基啶基嗤基異口坐基異口塞口坐基噻 tr坐基嘮〇坐基異噚唑基 3218 3219 3220 3221 3222 3223 3224 3225 3226 3227 3228 噚二唑基 3229 3230 3231 3232 3233 3234 3235 3236 3237 3238 3239 異4唑基 3240 3241 3242 3243 3244 3245 3246 3247 3248 3249 3250 二氫吡咯基 3251 3252 3253 3254 3255 3256 3257 3258 3259 3260 3261 嗒畊基 3262 3263 3264 3265 3266 3267 3268 3269 3270 3271 3272 吡咯基 3273 3274 3275 3276 3277 3278 3279 3280 3281 3282 3283 咪唑基 3284 3285 3286 3287 3288 3289 3290 3291 3292 3293 3294 呋喃基 3295 3296 3297 3298 3299 3300 3301 3302 3303 3304 3305 ρ塞吩基 3306 3307 3308 3309 3310 3311 3312 3313 3314 3315 3316 嘧啶基 3317 3318 3319 3320 3321 3322 3323 3324 3325 3326 3327 吡畊基 3328 3329 3330 3331 3332 3333 3334 3335 3336 3337 3338

表6 -續 \ 四氫莕基嗒畊基咪基呋喃基吩基 ί 萘基氫基基碎奎 ρ林基異喳啉基啶基苯基 3339 3340 3341 3342 3343 3344 3345 3346 3347 3348 3349 嘧啶基 3350 3351 3352 3353 3354 3355 3356 3357 3358 3359 3360 吡唑基 3361 3362 3363 3364 3365 3366 3367 3368 3369 3370 3371 嘍唑基 3372 3373 3374 3375 3376 3377 3378 3379 3380 3381 3382 嘍二唑基 3383 3384 3385 3386 3387 3388 3389 3390 3391 3392 3393 嘮唑基 3394 3395 3396 3397 3398 3399 3400 3401 3402 3403 3404 異噚唑基 3405 3406 3407 3408 3409 3410 3411 3412 3413 3414 3415 嘮二唑基 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 異嘧σ坐基 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 二氫吡咯基 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447 3448 塔〃井基 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 吡咯基 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 咪唑基 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 -227- 121640 200814998 \ 四氫蓁基嗒畊基咪口坐基呋喃基嘧吩基 Ϊ 萘基氫印基印基 TT奎口林基異 TT奎淋基啶基呋喃基 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 p塞吩基 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499 3500 3501 3502 3503 嘧啶基 3504 3505 3506 3507 3508 3509 3510 3511 3512 3513 3514 吡畊基 3515 3516 3517 3518 3519 3520 3521 3522 3523 3524 3525 表6-續 \ 吡畊基苯并咪唑基苯并这塞嗤基苯并口圭基苯并唑基南六 A 吡啶基苯基 3526 3527 3528 3529 3530 3531 嘧啶基 3532 3533 3534 3535 3536 3537 吡唑基 3538 3539 ’3540 3541 3542 3543 嘧唑基 3544 3545 3546 3547 3548 3549 遷二唑基 3550 3551 3552 3553 3554 3555 3556 3557 3558 3559 3560 3561 異噚唑基 3562 3563 3564 3565 3566 3567 噚二唑基 3568 3569 3570 3571 3572 3573 異嘧唑基 3574 3575 3576 3577 3578 3579 二氫吡咯基 3580 3581 3582 3583 3584 3585 嗒畊基 3586 3587 3588 3589 3590 3591 峨洛基 3592 3593 3594 3595 3596 3597 咪唑基 3598 3599 3600 3601 3602 3603 呋喃基 3604 3605 3606 3607 3608 3609 嘍吩基 3610 3611 3612 3613 3614 3615 3616 3617 3618 3619 3620 3621 吡啡基 3622 3623 3624 3625 3626 3627

類似上文表1及3-6，表7係說明關於具有式1C之化合物，其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其可被採 -228- 121640 200814998 用於具有式ic之化合物。表7 -關於式1C化合物之Αι·與G之舉例組合

\ 1 — 〇碳環基 p 1 — 碳環基烷基 Cil 00 員單基環狀雜環 00 口 1 環i 基識狀雜 ψ όο 員基單烷環基狀雜環 00 口 τ疲 t雙 ?環暴狀雜苯基莕基環丙基口坐基巧l·坐基 3628 3629 3630 3631 3632 3633 3634 3635 3636 3637 吲哚基 3638 3639 3640 3641 3642 3643 3644 3645 3646 3647 異吲嗓基 3648 3649 3650 3651 3652 3653 3654 3655 3656 3657 咪唑基 3658 3659 3660 3661 3662 3663 3664 3665 3666 3667 苯并咪唑基 3668 3669 3670 3671 3672 3673 3674 3675 3676 3677 吡唑基 3678 3679 3680 3681 3682 3683 3684 3685 3686 3687 二氫P比嗤基 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3695 3696 3697 吡咯基 3698 3699 3700 3701 3702 3703 3704 3705 3706 3707 一氮峨洛基 ----- 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 吡啶基 3718 3719 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726 3727 嗒啩基 — 3728 3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 峻琳基 3738 3739 3740 3741 3742 3743 3744 3745 3746 3747 異p奎淋基 3748 3749 3750 3751 3752 3753 3754 3755 3756 3757 呔畊基 3758 3759 3760 3761 3762 3763 3764 3765 3766 3767 ^氫吲哚基 3768 3769 3770 3771 3772 3773 3774 3775 3776 3777 本并咬痛基 --—- 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 3787 苯并嘮唑基 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 3796 3797 1并異噚唑基 3798 3799 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 二氫苯并-異呤唑基 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 i氫異啕哚基 3818 3819 3820 3821 3822 3823 3824 3825 3826 3827 1 并異嘧唑基 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 笨并異噻唑基一氧化物 — 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 i 〇芳基 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 Ά _ 3统基)-(〇6-10 芳基） 3858 3859 3860 3861 3862 3863 3864 3865 3866 3867 121640 -229- 200814998

表7-續

"V Ar \ 吡咯基四氫 p比咯基咪嗤基咪口坐酮基口坐基噚口坐基異 w坐基呋喃基噻吩基外匕啶基巧丨唾基 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 啕哚基 3888 3889 3890 3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 異吲哚基 3898 3899 3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 咪唑基 3908 3909 3910 3911 3912 3913 3914 3915 3916 3917 苯并咪唑基 3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 吡唑基 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 二氫吡唑基 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 吡洛基 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3957 二氫吡咯基 3958 3959 3960 3961 3962 3963 3964 3965 3966 3967 峨唆基 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 嗒畊基 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 峻淋基 3988 3989 3990 3991 3992 3993 3994 3995 3996 3997 異喳啉基 3998 3999 4000 4001 4002 4003 4004 4005 4006 4007 呔畊基 4008 4009 4010 4011 4012 4013 4014 4015 4016 4017 二氫啕哚基 4018 4019 4020 4021 4022 4023 4024 4025 4026 4027 苯并咬味基 4028 4029 4030 4031 4032 4033 4034 4035 4036 4037 苯并噚唑基 4038 4039 4040 4041 4042 4043 4044 4045 4046 4047 苯并異噚唑基 4048 4049 4050 4051 4052 4053 4054 4055 4056 4057 二氫苯并異噚唑基 4058 4059 4060 4061 4062 4063 4064 4065 4066 4067 二氫異吲哚基 4068 4069 4070 4071 4072 4073 4074 4075 4076 4077 苯并異嘍唑基 4078 4079 4080 4081 4082 4083 4084 4085 4086 4087 121640 -230 - 200814998 X 咯基四氫 p比咯基咪口坐基咪口坐酮基嘧基〇坐基異口坐基呋喃基吩基叶匕啶基苯并異嘧唑基二氧化物 4088 4089 4090 4091 4092 4093 4094 4095 4096 4097 c6 _ i 0芳基 4098 4099 4100 4101 4102 4103 4104 4105 4106 4107 •(CV3 烷基)-((V10芳基） 4108 4109 4110 4111 4112 4113 4114 4115 4116 4117 莕基 4118 4119 4120 4121 4122 4123 4124 4125 4126 4127 類似上文表1及3-7，表8係說明關於具有式II之化合物， • 其Ar與G之組合。上文表2係說明L與Q之組合，其可被採用於具有式II之化合物。表8 -關於式II化合物之Ar與G之舉例組合 \ 1 — 〇碳環基 γι 00 員單環狀雜環基 00 5 雙基1 狀雜環苯基吡口坐基吡咯基四氫咯基咪嗤基咪〇坐酮基嘧 tr坐基 4127 4128 4129 4130 4131 4132 4133 4134 4135 4136 苯基 4137 4138 4139 4140 4141 4142 4143 4144 4145 4146 莕基 4147 4148 4149 4150 4151 4152 4153 4154 4155 4156 口奎琳 4157 4158 4159 4160 4161 4162 4163 4164 4165 4166 異P奎琳 4167 4168 4169 4170 4171 4172 4173 4174 4175 4176 四氫茶基 4177 4178 4179 4180 4181 4182 4183 4184 4185 4186 吡啶基 4187 4188 4189 4190 4191 4192 4193 4194 4195 4196 嗒畊基 4197 4198 4199 4200 4201 4202 4203 4204 4205 4206 喹啉基 4207 4208 4209 4210 4211 4212 4213 4214 4215 4216 異碴啉基 4217 4218 4219 4220 4221 4222 4223 4224 4225 4226 吹，井基 4227 4228 4229 4230 4231 4232 4233 4234 4235 4236 四氫峻淋 4237 4238 4239 4240 4241 4242 4243 4244 4245 4246 四氩異〃奎p林 4247 4248 4249 4250 4251 4252 4253 4254 4255 4256

-231- 121640 200814998 苯并咪唑 4257 4258 4259 4260 4261 4262 4263 4264 4265 4266 苯并呋喃 4267 4268 4269 4270 4271 4272 4273 4274 4275 4276 氫茚基 4277 4278 4279 4280 4281 4282 4283 4284 4285 4286 印基 4287 4288 4289 4290 4291 4292 4293 4294 4295 4296 KY，MC0_3 烷基)-(C6_ 1 〇芳基） 4297 4298 4299 4300 4301 4302 4303 4304 4305 4306 於又另一方面，係提供可用於本發明之化合物，其包含：瞄靶部份基團，T M，包含至少一個具有醯胺NH之醯胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個 φ 氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成7Γ -7Γ或邊緣-對-表 _面芳族交互作肖；其中該化合物係視情況為細胞激素抑制劑。於本發明之此方面，化合物係具有結構PEM-TM-OM。在 10 /ZM之濃度下，此種化合物典型上係抑制自細胞所引致之 TNFa-釋出，達約50%或大於50%。瞄靶部份基團可氫鍵結合至標的蛋白質之結合位置上之殘基，且可進一步包含亦會形成對標的蛋白質之氫鍵之其他氫鍵供體或受體基團。瞄靶部份基團包括醯胺與硫醯胺 121640 -232 · 200814998 基團甲基西避胺與硫醯胺基團、胺基甲酸醋類、經甲基酿胺類、α·酮醯胺類、二酸胺類等。環狀目心部份基團亦意欲被涵盍在Θ f如咪唾琳酮、=氯味口坐二酉同與三酮。袋形擴大部份基團係具有足夠大小，以在標的蛋白質中、使構开^改變’而於其中造成擴大結合袋。此種部份基團包括例如吡唑基、唠唑基 '苯基或其類似基團，各被龐大部份基團取代。在與例如甲基比較下，龐大部份基團係充填大體積之空間，且包括一些基團，譬如第三-丁基、正宿基等。指向部份基團，藉由結合至標的蛋白質上之疏水性袋，提供瞄靶部份基團與袋形擴大部份基團之適當取向，供化合物結合至其標的蛋白質。構成指向部份基團之平面狀疏水性部份基團，具有無論是數個或無極性基團。此種部份基團包括例如苯基、萘基、峭唑基等。在其他具體實施例中，化合物進一步包括具有至少一個官能基之親水性部份基團，選自包括氫鍵供體、氫鍵受體、鹼性雜原子或酸性雜原子，纟中親水性部份基團係間接地連接至疏水性指向部份基團，且能夠與蛋白質之主鏈形成氫鍵。典型上，親水性部份基團係藉由約2至約1〇埃長度之原子之連結基鏈連接至指向部份基團。親水性部份基團係結合在標的蛋白質上之ATP_結合袋中或與其接近，與Ατρ· 結合袋之殘基形成至少一個氫鍵。親水性部份基團包括其中特別是嗎福啉基、六氫吡呼基及嘧啶基。此種部份基團可藉由例如氧基、:欠乙基、亞甲基氧基及次乙氧基鏈，連 121640 -233 - 200814998 接至指向部份基團。在本發明化合物之某些具體實施例中， 4 τ 右化合物為 PEM-CHR”C(0)NH-0M，其中R”為Η或視情況經部份或完全画化之Q ·6烷基，則袋形擴大部份基團不為經取将 1、<3·貝雜環基環。在其他具體實施例中，瞄靶部份基團$ i+斤叫卜两旲有氮原子環員之經取代三環狀雜環基環，該氮原子環員係結合至瞄靶部份基團之醯胺羰基。本發明此方面之化合物可容易地藉由熟諳此藝者所習知之技術合成，如在2004年9月10日提出申請之美國專利申請案號10/939,324與2006年2月23曰提出申請之國際申請案^ PCT/US2006/006682 中所述。根據另一方面 III之化合物：係k供可用於本發明之方法中而具有式

式III 其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽；其中變數A， R2, R3，R，Rf，R”及m均如清單X中之定義。清單X:關於式Ιπ化合物之變數之定義 Α為F、C1、Br、1、胤2或〇卜3烧基或-〇(Ch烷基），其中烷基係視情況經部份或完全鹵化；

Ar為經取代或未經取代之芳基或雜芳基； G為芳基或雜芳基，其中〇係被一或多個Rl、R2或R3取代； 121640 -234 - 200814998 L1 為-C(0)NH_ ; L 為-C(0)NR-或-C(0)N0R-; 其條件是，若L1與L2之一係經由氮連接至吡啶環，則£1與 L2之另一個不會經由氮連接至吡啶環； L3為共價鍵、〇、nr、c(〇)、c(〇)NR4經取代或未經取代之烷基、c2-5烯基、c2_5炔基、烷基）或〇(Ci 5烷基）； Q為氫或經取代或未經取代之烷基、芳基或雜環基；各R1係獨立為F、Cl、Br、I、-ΝΑ、-CN或經取代或未經取 _代之烧基、烯基、炔基、環燒基、環稀基、芳基、雜環基或雜環基烷基；各R2係獨立為F、Cl、Br、I、-CN、_N02、經取代或未經取代之燒基…OR，、-C(0)R，、_c(〇)〇R,、_c(〇)NR，2、 -NRC(〇)Rtf ^ -NR!C(0)0Rf - -NRfS02R,f > -NRfC(0)NR!t2 - -nr’c(s)nr"2、·8(0)πιίι，，或 _s〇2NR，2 ; 各R係獨立為經取代或未經取代之烷基、烯基或炔基或 φ -〇(Cl_4燒基），其中烷基係視情況經部份或完全鹵化；各R係獨立為氫或經取代或未經取代之q _6烷基；各R’係獨立為氫或經取代或未經取代之烷基、芳烷基、雜環基或雜環基烷基；各R"係獨立為經取代或未經取代之烷基、芳基、雜環基、芳燒基或雜環基烷基；且各m係獨立為〇、1或2。所有下列化合物係意欲被式III涵蓋在内： 121640 -235 · 200814998

ΙΙΙΑ

^Αγ-L^Q

ΠΙΒ Ar-L3-Q

如熟諳此藝者所明瞭，除非另有指明，否則二價鍵結, 如L1，L2及L3之所有取向係意欲供使用於本發明之化合本

中。口在一些具體實施例中，式ΙΠ化合物為

ΠΙΑ

.Ar-L^Q

在式III化合物之一些具體實施例中，Α為F、_(^3或_邙3。在其他具體實施例中，G為苯基、嘧啶基或吡啶基，例如G 可為

在式III化合物之一些具體實施例中，Αι:為經取代或未經取代之苯基、吡啶基或嘧啶基。例如，Ar可為

在式III化合物之一些其他具體實施例中，L3為共價鍵、〇、NR、C(0)NH或經取代或未經取代之〇(Α _3次烷基）或 121640 -236 - 200814998 NR(Ci -3 次烷基），例如 L3 為共價鍵、Ο、NH、C(0)NH、OCH2、 OCH2CH2、顺〇12或丽0^2〇12。在又其他具體實施例中，Q為H或經取代或未經取代之烷基、環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎福啉基、硫代嗎福#基、四氫吱喃基、四氫喊喃基、4琳基、四氫卩比洛基、六氫吡啶基或六氫吡畊基。例如，Q為經取代或未經取代之曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第二 -丁基、第三-丁基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、2-ρ比唆基、3-批σ定基、4-ρ比11定基、四氫咬喃基、四氫旅喃基或嗎福琳基。在式III化合物之一些具體實施例中，R1為F、-CN、-NR2 或經取代或未經取代之（^_4烷基、C3_9環烷基、雜環基或雜環基烷基。例如，R1為F、-CN、-Ν((^_3烷基)2，其中各C卜3 烷基係獨立地經取代或未經取代，或經取代或未經取代之異丙基、第三-丁基、異丁基、第二-丁基、環己基、嘍唑基、 CH2 -隹峻基、CH2 CH2 -遠嗤基、四氫卩比洛基、CH2 -四氫峨口各基、CH2 CH2 -四氮p比嘻基、六鼠？比σ定基、CH〗-六鼠0比11定基、 ch2ch2-六氫吡啶基、嗎福啉基、ch2-嗎福啉基、ch2ch2-嗎福淋基、硫代嗎福琳基、CH2 -硫代嗎福淋基、CH2 CH2 -硫代嗎福啉基、六氫吡畊基、CH2·六氫吡畊基、CH2CH2-六氫吡畊基、氧氮七圜基、ch2·氧氮七圜基或CH2CH2-氧氮七圜基。在其他具體實施例中，R2為經取代或未經取代之q_4烷基、F、Br、cn、-CN、·Ν02、-C(0)0R，、-C(0)NR，2、-NRCXCOR”、 121640 -237 - 200814998 -NRC(0)0R”、-NR，S02R"、-NR，C(0)NR，2 或-S02NR，2。例如，R2 為 F、-CF3、-CN、-N02、烷基）、-C(0)0(C卜6烷基）、 -C(0)NH2、<(0)ΝΗ((ν6烷基）、-C(0)NH(芳基）、-C(0)NH(芳烷基）、-NHC^OXC! _6 烷基）、_瀬(：(0)(芳基）、_丽(：(0)(芳烷基）、 -ΝΗ802((^·6 烧基）、-NHS02(芳基）、_nhS02(芳烧基）、，S02NH(CV6烷基）、-S02NH(芳基)或_s〇2NH(芳烷基），其中各 q -6烧基、芳基或芳烧基係為經取代或未經取代。在又其他具體實施例中，R3為經取代或未經取代之c卜4 烷基或-CKq _4烷基），或為經部份或完全_化之_0((：! _2烷基）。在式III化合物之一些具體實施例中，G為苯基，且R1為 F、-CN、-Ν% ·3烷基h，其中各q 烧基係獨立地經取代或未經取代，或經取代或未經取代之嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、氧氮七圜基、異丙基、第三-丁基、異丁基、第二-丁基或環己基。在一些此種具體實施例中’ R2為經取代或未經取代之Ci 4烷基、F、Br、_CN、 -no2、-o(Ch烷基）、-qpxxq_6烷基）、（⑼丽]、6 烧基）、-C(0)NH(芳基）、-C(0)NH(芳烷基）、烧基）、 NHC(O)(芳基）、-NHC(0)(芳烷基）、-丽8〇2((：：1-6 烷基）、 -NHS02(芳基）、·ΝΗ8〇2(芳烷基）、·8〇2ΝΗ((：ι 6 烷基）、 -S〇2NH(芳基）或-S〇2NH(芳烷基），其中各Ci _ 6烷基、芳基或方烧基為經取代或未經取代。例如，r2可為F、_cf3、-CN、 -C(0)NH2、-C(0)NH(C卜6 烷基）、-NHS〇2(Ci-6 烷基）或 -SC^NHCC^6烷基），其中各(^_6烷基為經取代或未經取代。 121640 -238- 200814998 R3為經取代或未經取代之C卜4 經部份或完全鹵化之_〇(C卜2烧在某些此等具體實施例中，烷基或-0((^_4烷基），或為基）。在式III化合物之一些氣髀者、體貝施例中，-L3 -Q為-H、-〇Me、 -c(o)nh2、

在一些此種具體實施例中，G為苯基。在化σ物以Markush基團或替代物之其他基團群為觀點描述之t月況下’熟諳此藝者將明瞭的是，化合物於是亦以籲Markush基團或其他基團群之成員之任何個別成員或亞組為觀』作描述卩下述作為說明而非限制，表9係列示得自本文中所述化學式之取代基之各種組合。因此，例如組合ι〇3ΐ 係名述其中G為笨基，且Ar為峨咬基之式πι具體實施例。 121640 -239- 200814998 表9 -關於式III之G與Ar之舉例組合 Ar X. 芳基雜芳基苯基口密啶· 基 ρ比啶基 ρ比 σ定么 k 吡啶 1 K) k 芳基 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 雜芳基 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 苯基 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 嘧啶基 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 叶匕σ定基 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 吡啶-2,5-二基 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 表10係列示式III之取代基L3與Q之各種組合。因此，例如組合1766係描述其中L3為OCH2，且Q為2-吡啶基之具體實施例。再者，熟諳此藝者將明瞭的是，只有會造成化學上安定化合物之取代基之組合為可能，且將明瞭如何選擇此種組合。熟諳此藝者將進一步明瞭，得自描述G與Ar之表9 之任何組合可與得自描述L3與Q之表10之任何組合合併。例如，得自表9之組合1038與得自表10之組合1766係描述其中G為苯基，Ar為吡啶-2,5-二基，L3為OCH2，且Q為2-吡啶基之式III具體實施例。應明瞭表中之各Ar，G，L3及Q係如本文中所述視情況經取代。再者，A (F、Cl、Br、I、NR2或 C^3烷基或-0(Ch烷基），其中烷基係視情況經部份或完全鹵化）之各意義，可與得自表9或表10之任何組合或得自該兩個表之任何組合對合併。因此，例如應明瞭的是，組合 1038係描述其中A為Br，G為苯基，且Ar為吡啶-2,5-二基之具體實施例，以及其中A為NR2，G為苯基，且Ar為^:唆-2,5-二基者，等等。 121640 -240- 200814998 表10 -關於式III之L3與Q之舉例組合

\ 共 S 鍵〇〇〇 η 穴〇 1 烷基 1 KJ\ 烯基 1 Ui 炔基 η 二烧基 Η 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 烷基 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 芳基 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 雜環基 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 環烷基 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 苯基 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 吡啶基 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 13密咬基 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 嗎福淋基 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 硫代嗎福淋基 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 四氫吱喃基 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 四氫喊喃基 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 ρ奎淋基 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 四氫ρ比洛基 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 六氫咐咬基 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 六氫欢ρ井基 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 曱基 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 乙基 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 正-丙基 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 異丙基 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 正-丁基 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 異丁基 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 第二-丁基 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 第三-丁基 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 新戊基 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 環丙基 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 環丁基 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 環戊基 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 121640 -241 - 200814998 \ 共 S 鍵〇〇〇 I 穴 η 1 Ln 焼基〇 κ> 1 Ui 烯基 1 炔基 2 支 η 1 烧基環己基 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 2-ρ比咬基 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 3-说σ定基 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 4-峨。定基 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796

於一項具體實施例中，在10 /Μ濃度下之式III化合物係抑制自細胞所引致之TNFa-釋出，達約50%或大於50%。可用於本發明方法中之其他化合物包括：瞄靶部份基團，TM，包含醯胺NH與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，OM，包含吡啶基環，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團L間接地連接至指向部份基團，且其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋形成至少一個氫鍵交互作用；其中該化合物係視情況為細胞激素抑制劑。於本發明之此方面，化合物係具有結構PEM-TM_OM-L-AM。 121640 -242- 200814998 在ΐ〇/Μ之濃度下，此種化合物典型上係抑制自細胞所引致之TNFa-釋出，達約50%或大於50%。目田邰伤基團可氲鍵結合至標的蛋白質之結合位置上之殘基。瞄靶部份基團包括醯胺與硫醯胺基團、甲基醯胺與硫醯胺基團等。標的蛋白質為化合物以特定方式結合之蛋白質。袋形擴大部份基團係具有足夠大小，以在標的蛋白質中迫使構形改變，而於其中造成擴大結合袋。此種部份基團包括6-員芳基與雜芳基部份基團，例如苯基、吡啶基或其類似基團，被龐大部份基團取代。在與例如甲基比較下了龐大部份基團係充填大體積之空間，且包括一些基團，譬如經取代或未經取代之C2_4烷基，例如經取代或未經取^ 之異丙基、第二-丁基、異丁基或第二_丁基；經取代或未經取代之（：3.9環烧基，例如經取代或未經取代之環己基或正伯基；t經取代或未經取代之雜環&，譬^經取代或未經取代之嗎福«、四氫料基、六氫㈣基或硫代嗎福琳基。指向部份基團，藉由結合至標的蛋白質上之疏水性袋，係提供料部份基團與袋形擴大部份基團之適當取向，供化合物結合至其標的蛋白f。此種部份基團包括例如峨咬基，被小的疏水性部份基團取代，實例為齒素、甲基、三氟曱基等。連結基部份基團L可自合盥柄, 匕3興4示的蛋白質形成氫鍵之氫鍵供體、氫鍵受體或氫鍵供體與受體兩者。例如，連結基部 121640 -243 - 200814998 ::圓可包，醯胺NH與幾基。連結基部含平面狀芳族環，譬如次芳基或次雜芳基。因Γ例；遠結基部份基團可為苯甲酿胺或❹基酿胺。例如連之=ΤΓ包!0 _原子，其可形成對標的蛋白質 t具體實施例中，錯定部份基®包含喊氧或胺ΝΗ’而在其他具體實施例中，其包含縣氧。^

在其他具體實施例中，化合物係進一步包含具有至少一個官能基之親水性部份基團，選自氫鍵供體、氫鍵受體、 :性雜原子或酸性雜原子1中親水性部份基團係間接地連接至錨定部份基團，4夠與蛋白質之主鏈形成氯鍵。典型上，親水性部份基團係藉由約2至約1〇埃長度之原子鏈’連接至錯定部份基團。親水性部份基團係結合在標的蛋白質上之ΑΤΡ_結合袋中或與其接近，與在Ατρ.結合袋中或與其接近之殘基形成至少一個氫鍵。親水性部份基團包括 ^中特別是嗎福琳基”比咬基及嘴唆基。此種部份基團可藉由例如一個鍵結、Cl·5次烷基或其類似基團，連接至錨定部份基團。胃 121640 可用於本發明方法中之化合物之另一個組群，係為式以化合物：

其立體異構物、其互變異構物、其溶劑合物、其前體藥 •244- 200814998 物及其藥學上可接受之鹽；其中變數x，Y，A，B，D，E，G，L1，L2， Q，R1，R2，R3，R，R1，R”，m，n及p均如清單XI中所定義。清單XI :關於式IV化合物之變數之定義 X與Y各獨立為CH或N; A為F、Cl、Br、I、NR^Ch烷基或-〇(c卜3烷基），其中烷基係視情況經部份或完全鹵化； B、D及E各獨立為N、NR、〇、S或CR ;其中B、D及E係經選擇，以致使含有Β、D及Ε之環為芳族； G為芳基或雜芳基，其中g係被一或多個Ri、R2或R3取代； L1為-C⑼丽-; L2 為-(CR，2 )n -C⑼-(CR，2 )p -、-(CR，2 )n -NR-(CR，2 )p -、-(CR，2 )n -C(0)NR-(CR’2)P-、_(CR’2)n-C(0)NRm-(CR’2)p-或-(CR’2)n-o-c(o)嫌 Q為氫或經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基；各R1係獨立為F、Cl、Br、I、-NR2、-CN或經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜環基或雜環基烷基；各R2係獨立為F、Cl、Br、I、-CN、-N02、經取代或未經取代之烧基或雜環基烷基、·〇Κ，、-C(〇)R，、_c(〇)〇R，、、 -NR’2、-NRC(0)R"、-NR，C(0)0R"、-NR*S02R"、-NR，C(0)NRf2、 -nr’c(s)nr’2、_s(o)mR” 或 _s〇2nr，2 ; 各R係獨立為經取代或未經取代之q 烷基、烯基或炔基或-〇(C卜4燒基）’其中烷基係視情況經部份或完全鹵化；各R係獨立為氫或經取代或未經取代之Ci 6烷基；各R係獨立為氫或經取代或未經取代之烷基、芳烷基、雜 121640 -245 - 200814998 環基或雜環基炫基；各R”係獨立為經取代或未經取代之烷基、芳基、雜環爲芳烷基或雜環基烷基；、土、各m係獨立為〇, 1或2 ;且 11與卩各獨立為〇，1，2或3。因此，在一些具體實施例中，式IV化合物亦為具 PEM-TM-OM-L-AM之細胞激素抑制劑。例如，在—些具體二施例中’ G為麵’ L、TM，6-員環為〇M，5_員雜芳— 基為^ 且七為AM。

所有下列化合物係意欲被式IV涵蓋在内·· 〜^一9 Ν——NR

IVA-2 G〜ι\

Ν-S

IVA-3 G—Ll IVA-1

IVA-4

G-L Ν人 L2-q G-L

IVA-8

Y、A IVA-6 rsTV-Q g-u

IVA-9 G一

G—LI

121640 -246- 200814998

R

R G—ll l

L2-Q

Y-Q

l2-q G—L1、 G—L1'

s l2-q G—L1、 X、 IVB-10 IVB-11 Q—N RN— | g~lI k. R X、R A Y \ IVC-1 IVC-2 、l2-q IVB-12 G—Ll

l2-q IVC-3 G—L1、

IVC-4 IVC-5 G 一 L1'

N L2-Q

R

R 〇- G 一 Ll

N L2-Q RN- G—L1、

N L2-Q Y A

TVC-6 G-L

IVC-7 IVC-8 IVC-9 yR yR 〇—if RN—/ s g—lwV^l2-q g_l1yVy < R X、人R X、人 R A Y A Y A IVC-10 IVC-11 IVC-12 、l2-q G—L1、如熟諳此藝者所明瞭，於本發明之此方面，二價鏈結譬如L1與L2之所有取向係意欲供使用於此等化合物中。因此，在一些具體實施例中，式IV化合物係為式IVD化合物： -247 - 121640 200814998

式IVD 在其他具體實施例中，式IV化合物係具有結構IVE或IVF:

在式IV化合物之一些具體實施例中，b為N。在其他具體實施例中，D為NH、〇或S。於又再其他具體實施例中，E 為CH或Ο。在式I化合物之一些其他具體實施例中，a為F、 -CH3 或-CF3。在本發明化合物之一些具體實施例中，包括式IV或IVD 化合物，G為苯基、嘧啶基或吡啶基。在其他具體實施例中，G為苯基或吡啶基。例如，G為

在本發明化合物之一些具體實施例中，包括式IV或IVD 化合物，L2為-C(0)-(CR，2)p-、-(CH2)n-C(0)NR-(CH2)p-或-(CH2)n-C(0)NRNR-(CH2 )p -。例如，L2 為-c(o)-、-c(o)ch2 -、-c(o)ch2 CH2 -、 -C(0)CH2CH2CH2- 、 -C(0)NHNH- 、 -C(0)N(CH3 )NH-、 -C(0)N(CH3)NH-CH2---C(0)N(CH3 )NH-CH2 CH2---C(0)N(CH3)NH- ch2ch2ch2- 、-c(o)nhnh-ch2· 、-c(o)nhnh-ch2ch2-或 121640 -248 - 200814998 •c(o)nhnh-ch2ch2ch2-、C(〇)NH-、-C(0)N(CH3)-、-c(o)n(ch3)-ch2 -、-c(o)n(ch3 )-ch2 ch2 -、-c(o)n(ch3 )-ch2 ch2 ch2 -、 -c(o)nh-ch2-、-c(o)nh-ch2ch2-*-c(o)nh-ch2ch2ch2-。在其他具體實施例中，化合物為

於又再其他具體實施例中，化合物為

且Q為經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基或雜環基。. 在本發明化合物之其他具體實施例中，包括式IV或IVD 化合物，Q為Η或經取代或未經取代之烷基、環烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、8-氧-3-氮-雙 φ 環并[3.2.1]辛烧基、四氫喊喃基、四氫吱喃基、四氫被洛基、六氫吡啶基或六氫吡畊基。例如，Q為經取代或未經取代之苯基、2-ρ比咬基、3-卩比唆基、4-?比σ定基、四氫吱喃基、四氫旅喃基、四氫4 0各基、六氫被11定基、嗎福ρ林基、8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、乙基、正-丙基、異丙基、正·丁基、第二-丁基、第三-丁基、異丁基或新戊基。在本發明化合物之又其他具體實施例中，包括式IV或 121640 -249 - 200814998 IVD化合物，R1為F、-CN、-NR2或經取代或未經取代之C卜4 烷基、C3-9環烷基、芳基、雜環基或雜環基烷基。在一些此種具體實施例中，R1為F、-CN、-NCCy烷基）2，其中各 CP3烷基係獨立地經取代或未經取代，或經取代或未經取代之異丙基、第三-丁基、異丁基、第二-丁基、環己基、苯基、8-氧-3_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基、嘧唑基、CH2-嘧唑基、 CH2CH2-嘧唑基、四氫吡咯基、CH2-四氫吡咯基、CH2CH2-四氫p比嘻基、六氫p比咬基、ch2 -六氫峨°定基、ch2 ch2 ·六氫 P比咬基、嗎福P林基、CH2 -嗎福p林基、CH2 CH2 -嗎福p林基、硫代嗎福琳基、CH2 -硫代嗎福淋基、CH2 CH2 -硫代嗎福淋基、六氫吡畊基、CH2_六氫吡畊基、CH2CH2-六氫吡畊基、氧氮七圜基、CH2-氧氮七圜基或CH2CH2-氧氮七圜基。亦意欲涵蓋在内者為本發明之化合物，包括式IV或IVD 化合物，其中R2為經取代或未經取代之心“烷基或雜環基烷基、F、a、-CN、-N02、-OR，、-C(0)0R’、-C(0)NR，2、-NRC(0)R"、 -NRC(0)0R”、-NR，S02R，，、-NR，C(0)NR，2*-S02NR，2 〇在一些此 # 種具體實施例中，烷基係被NRR取代。在其他具體實施例中，雜環基烷基為經取代或未經取代之-(C! _3烷基）-四氫吡 11各基、-(C卜3烧基）-六氫被σ定基、-(C! - 3烧基）-六氫p比喷基或 -(CV3烧基）-嗎福琳基。於又其他具體實施例中，R2為F、 -CF3、-CN、-N02、-0(Cb6烷基）、_C(0)0(C^-6烷基）、-C(0)NH2、 -C(0)NH(C卜6 烷基）、_C(0)NH(芳基）、-C(0)NH(芳烷基）、 -NHqOXCu 烷基）、-NHC(0)(芳基）、-NHC(0)(芳烷基）、 -NHSOdCu 烷基）、-NHS02(芳基）、-NHS02(芳烷基）、 121640 -250- 200814998 -S〇2NH(C卜6院基）、-S〇2NH(芳基）或初2丽(芳烷基），其中各 q·6烷基、芳基或芳烷基為經取代或未經取代。於本發明化合物之又其他具體實施例中，包括式IV或 IVD化合物，R3為經取代或未經取代之。#烷基或_〇(Cij烷基）’或為經部份或完全鹵化之_〇(Ci ·2烧基）。在本發明化合物之一些具體實施例中，包括式IV或IVD 化合物，G為苯基，且R1為F、C1、-CN、_N(C卜3烷基)2，其中各Q _3烷基係獨立地經取代或未經取代，或經取代或未經取代之嗎福啉基、硫代嗎福啉基、8_氧各氮_雙環并[3·21] 辛-3-基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、氧氮七圜基、異丙基、第三-丁基、異丁基、第二·丁基或環己基。例如，Rl為F、 ci、經取代或未經取代之嗎福啉基、心氧各氮-雙環并[3·21] 辛-3·基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、氧氮七圜基、第三叮基或環己基。在一些此種具體實施例中，R2為經取代或未經取代之q_4烷基或雜環基烷基、ρ、-CN、-N02、-0(C卜6 烷基）、-(：(0)〇((：1-6烷基）、-〇；0)见12、-(：(0)]^1((：卜6烷基）、 -C(0)NH(芳基）、_c(0)NH(芳烷基）' ·丽c(0)(Ch 烷基）、 -NHC(0)(芳基）、-NHC(0)(芳烷基）、-nhsc^Ch 烷基）、 -nhso2(芳基）、-nhS〇2(芳烷基）、_s〇2NH(Ci 6 烷基）、 -S〇2NH(芳基）或-S〇2NH(芳烷基），其中各Cl_6烷基、芳基或芳烷基為經取代或未經取代。在一些此種具體實施例中，烷基係被NRR取代。在其他具體實施例中，雜環基烷基為經取代或未經取代之-(Ci ·3烷基）-四氫吡咯基、-(C卜3烷基）_ 六氫吡啶基、-(C! -3烷基）-六氫吡畊基或-(q 烷基）_嗎福啉 121640 -251 - 200814998 基。典型上 ’ R2 為 F、-CF3、_CN、-C(0)NH2、-C(0)NH(Ch 烧基)、-NHS〇2(q6烷基）4_s〇2NH(Ci6烷基），其中各eh 烷基為經取代或未經取代。在一些此種具體實施例中，r3 為經取代或未經取代之(^_4烷基或_〇((^_4烷基），或為級部份或完全鹵化之-〇0^-2烷基）。在本發明化合物之一些具體實施例中，-L2 -Q為

121640 -252- 200814998 在一些此種具體實施例中，G為苯基或吡啶基。在本發明化合物之一些具體實施例中，譬如式IV化合物，化合物為

在化合物以Markush基團或替代物之其他基團群為觀點描述之情況下，熟諳此藝者將明瞭的是，化合物於是亦以 Markush基團或其他基團群之成員之任何個別成員或亞組為觀點作描述。以下述作為說明而非限制，表11係列示如本文中所述式IV與IVD之取代基之各種組合。因此，例如組合1047係描述其中含有5-員B、D、E.之芳族環為吡唑-3,二基，且G為苯基之具體實施例。表11 -關於式IV之含有B、D、E之芳族環與G之舉例組合芳基雜 · 芳基苯基口密啶基外匕啶基 p比啶外匕 0定 k 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 121640 -253 - 200814998 芳基雜芳基苯基口密啶基 ρ比啶基叶匕啶 k 口比啶 k 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 ν^ν 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069

表12係列示式1¥之取代基1^與（）之各種組合。因此，例如組合1692係描述其中L2為-C(O)-，且Q為第三-丁基之具體實施例。再者，熟諳此藝者將明瞭的是，取代基之組合只有在此種組合會造成化學上安定之化合物下才允許，且得自描述含有B、D、E之環與G之表11之任何組合可與得自描述L2與Q之表12之任何組合合併。例如，得自表11之組合1047與得自表12之組合1692係描述其中含有5-員B、D、E -254- 121640 200814998 之芳族環為吡唑-3,5-二基，G為苯基，L2為-C(〇)-，且q為第三-丁基之式IV與IVD之具體實施例。應明瞭表中之各G與q 係如本文中所述視情況經取代。再者，A奸、C1、扮、；[ NR2或C〗_3烧基或-0(C) ·3)烧基）之各意義可與得自表I!戍表 12之任何組合或得自該兩個表之任何組合對合併。因此，例如，應明瞭的是，組合廳係描述其中八為^，^為册，且Q為第三-丁基之具體實施例，以及其中八為偶， L2為-C(0)- ’且Q為第三叮基者，等等。

121640 -255 - 200814998 -ΗΝ( εΗ3)Μ(〇)3- m r-H· (N t-H ON Ό (M T—H Ο Os <Ν >Τϊ (Ν m m un m r—H r-H 00 m g 寸 t1 A 卜 ζϊ ι—Η κη τ-Η -ΗΝΗΝ(〇)〇- (N ^Η (N t-H o 1—H 〇〇 VD (N ΟΝ (Ν r-H m (M m r-H § m r—t 00 O t—H Ό τ— s 寸 1—Η -ZUD ZUD zH〇(〇)3- r-H csi On (N r-^ 卜 VO (N r-H σ\ (Ν r-H m <Ν cn τ—Η m On t—H 卜 o m vo 寸 -ZRD zKD(〇)D- 〇 H <N H OO r-H v〇 VO (N 芸 (Ν (Ν (Ν m t ^ m r-H 00 寸寸 ζ} ϊ-Η (N v〇寸 zBD(〇)D- s (N i-H 卜 m CS i—H VO (N cn ON (Ν ^-Ηί ι—Η <Ν m ^Η； ON m H m r—t S 寸 τ-*Η m τ— r-H -(〇)〇- OO 宕 r-H Ό m 04 r-H s (N f-H (Ν Ον (Ν m r-H m t—H VO t—H g <Ν ι-Η s -d( ^HD)-^NHN(〇)3- u( zUD> (N m (N CO VO (N t-H τ—Η Ον (Ν r-H ON t m $ m vn m s 寸 τ—Η Q\ 寸 T—H -d( 3HD)-^N(〇)D- u( zR〇y vo 寸 m <N CN Ό CN ▼-H Ο ΟΝ <Ν r-H 00 r-H m m m s 寸 Ο 〇〇 r^4 -d( r,^3)-(0)0- i—H m m (N r-H T-H VO (N Ον 〇〇 (Ν 卜 H m m C^J cn r-H 〇 ΟΝ ζ； τ—Η 卜 -d( z^〇)-HN(〇)〇-〇- u( Z^D> s Cs| (N cn <N T-H； s CM 〇〇 οο Γ<1 vo m t—H 5 m cn o o οο < i \〇 -d( ϋ,Ή3)-ΉΜΗΜ(〇)3- u( Z^D> s C<l ν·Η T—H m CN r-H On wn (N SS τ-Η vn 1—K m 5 r—^ 卜 m r 丨·" < On On m t-H 寸 *r^ tri 寸 r-H -d( rrao)谓(〇)〇-u( s (N o m (N r-H 00 in (N t-H Ό 00 <Ν ▼—Η 寸 r-H m r-H m r-H 〇 m OO ON m r-H νο τ-Ή 寸 r—t -d( ^〇)-^n-u( z^〇y ON CM (N r- ir> (N r-H 00 (Ν ^Η m r—( 1—H 寸 cn H On v〇 m r-H m r-H ^Η cn r—< -d( ^3)-(0)3- u( ^3)- 〇 04 〇〇 (N (N VO (N S <Ν (N 1 1 H m 〇 OO VO m i—( v〇 σ\ cn f—t 寸 oj ι—Η (N 寸 / # / )f / 讀替〇 i / ffi 耩丨械 φ ¥ 琳〇 > 1

fS 121640 -256- 200814998

-HN( eHD)N(〇)D* On r-H r-H (N On r-H vn t-Ή S v〇 m m v〇 1—t r-H VD VO r-H ON OO VO 卜 1—H l> i—H κη 卜 r—H g -HNHM(〇)3- (N 〇\ 寸 i-H r—H 00 VO t—H s Ό H (N m VO r-^ § VO t—H OO 00 v〇 1 < v〇 r-H l> 寸 r—H (N l> ^—4 〇 00 r-H -ZHD 3HD(〇)〇~ r-H On t—H ζ； IQ m § r-H m vo ON v〇 t—1 卜 00 vo iri r*H ΓΛ H C^ r-H Os -zno zrd(o)d- O σ\ ^Η oo T-H s VO 〇 m vo 1 < OO Ό VO oo VO 寸 τ—Ή 卜 (N r-H o 1—^ 00 ON r-H zH〇(〇)3- Os 穿卜 in tr> 1 < T—H § T-H ON (N VO T—^ t- in v〇 i—H oo VO t-H m 卜 r-H i—H 1—H Q\ VO 卜 t-H 卜 ON r-H (0)3- 00 00 v〇 r-H in i—H 寸 ?： τ-*4 〇 Ό r-H oo VO VO trv Ό r-H S VO 1 < (N T-H r—H o r-^ oo V〇卜 1-H VO -d( 3ho)-^khm(o)d- u( zhd)- 卜 T—( uo r-H t—H ζ) r-H i-H ON 〇\ r—1 卜 (N Ό vo m oo vo r-H r—H 卜 r-H ON cn 卜 ON i—H • d( rH3)-HN(0)0- u( zU〇y VO 00 寸寸 r-H t-H 〇 00 Ov wo r—H VO CN VO 寸 in VO T < CN 00 VO T—( O 卜 oo rn VO 卜 r-H 卜 r-^ •Λ 43)-(0)3- in i-H Os VO ON r-H! (N VO r*-4 m 的 v〇 y—H: oo VO § 卜 T-H 卜 CO f—HI tn v〇 ON 卜 1-^ -d( ζ^〇)^κ(6)〇-〇- u( z^〇y 寸 y < CM r-H H O 艺 oo Ό ^H On t-«H VO r-H CN yr^ VO t—H § VO oo 0 1 < cn 卜 (N ON 卜 -d( ^Ή〇)-ΉΜΗΝ(〇)〇- u( Z^D> m oo 寸 1 < f-H Os m VO m i—H (N v〇 1—H r—4 un v〇 r-H Os VO T··^ 卜 o T-H cn m vo ， K On -d( ^0)-ΉΚ(0)3- u( Z^D- CN 00 2 o un 00 m VO Ό ir> r-H CN (N v〇 T—( O un vo r—4 oo VO 卜 r-H 寸 rn r—4 CN Ό 〇 t—^ 〇 On 1-^ -d( Z^3)-UN- u( Z^D> 吞 H g o m wn Ό t—H m Os irv τ*Ηί r^H (N v〇 τ-Ή Os S f—H! 卜 VO 1-H in 〇 m C^J r-H VO f-H ON OO 卜 r*H -d( z^iDH〇)D- u( ^3)- § 寸 τ-Η r-H VO 1—H s (N Os *r> 〇 <N VD r—1 00 s T-H VO VO g 卜 (N P H s 卜 T—H 00 00 卜 / 皆 *έ£ o tO 0 s B 4ί 4C Cl (N & rn & 龄 121640 •257 - 200814998

ΉΜ( eH0)M(0)3- Os CN oo 00 Ύ—i 00 oo r—4 m t-H ON r-H r—^ 苳 T-H ON v〇 α\ τ-Η m S (N cn ΉΝΗΝ(〇)〇- 00 <N OO VO in 00 s oo (N r-H 〇\ 〇 ON oo Ό ON Ό Ον ΟΝ 04 -zUDzUDzUD(〇)D- 00 t-H 00 m oo oo H T-H On Os m On VO 〇\ T-H Ον Ον r-H cn S CN i 1 i κη ο CN -zno zud(o)d- vo (N 00 ?； 00 H CM OO 00 r-H 〇 r-H On 00 m Os v〇 Ό Os 寸 ON Os (N s CN S zkd(o)d- <N 00 m 00 r-H 00 00 r-H g On i—H 卜 m r-H tn \o ON ▼—H m ON Os r-H t—4 S (N Ον -(0)3- 艺 oo t-H <N oo t-H g oo oo T—H VO m ON ^-H s ON ^H! (N ON ON 1 ^ o s (N OO o <N -d( 3ho)-hmhn(o)d- u( zUD> m (N OO H i-H OO r-H ON OO Os H m 〇\ r-H m v〇 On 1 < ON On ^-H On r-H 宕卜 (N -d( 3ηο)-ήν(ο)ο- u( ZUD> <N (N OO O ir> 00 r^H oo oo g ON 寸 m On t-H <N Ό ON 1—H o ON ON OO 1—» Ό g (N -d(1 ^3)-(0)0- r—* (N OO σ\ s 1—H oo H 窆 i—4 m m ON 1—4 t < Os τ-Ηί ON OO ON 卜 S s (M -d( Z^D)-^N(〇)〇-〇- u( z^D)~ 〇 (N 00 oo s r—H v〇 oo g OS i—I <N cn os s ON oo oo Os VD ^H： s -d( ^Ή〇)-1ΙΝΗΝ(〇)3- u( z^〇y On 00 卜 z T—^ JQ 00 s ON cn Cs ON vn ON r—^ ε； ON r-H m g (N -d( ζ^3)^Η(〇)〇- u( oo T—^ 00 r—^ VO s i—H oo t-H S On t-H 〇 m Os r-H 00 a\ VO oo Os 寸 1 < <N (N -d( r^0)-^N- u( r,7iD)- 卜 ss T-H un s r-H oo T-H 冢 r-H ON (N ON r-H 卜 in ON T—H 00 〇\ t—H m f-H 污 g (N -d( z^dHo)d- u( ^0)- VO oo 5 00 cs 00 v—H O Os r-H 00 (N ON v〇 T—t s ON (N 〇金剛烷基正-丙基異丙基正-丁基第三-丁基第二-丁基異丁基新戊基 121640 -258 - 200814998 於-些具體實施例中’在10⑽濃度下之式IV化合物係抑制自細胞所引致之-釋出，達約50%或大於5〇〇/0。亦提供者為可用於本發明之化合物，包括·· 瞒乾部份基團，ΤΜ，包含醯胺·與幾基，此瞒乾部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵； α袋形擴大部份基團，ΡΕΜ，直接連接至瞄靶部份基團之幾基，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏卩性基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與一種標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，ΟΜ，包含6·員芳基或雜芳基環，且經連 f至瞒乾部份基團之ΝΗ，其中指向部份基團係能夠與一種標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與目味料基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含&員雜芳基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原 i 子；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團⑹連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP-結合袋形成至少一個氫鍵交互作用，其中該化合物係視情況為細胞激素抑制劑。於本發明之此方面，化合物係具有結構。在10⑽之濃度下，此種化合物典型上係4制自細胞所引致之TNFa-釋出，達約50%或大於50〇/〇。

Bfe乾。卩伤基圓可氫鍵結合至標的蛋白質之結合位置上之 121640 -259- 200814998 殘基。典型上’猫乾部份基團為醯胺基。袋形擴大部份基團係具有足夠大小，以在標的蛋白質中迫使構形改變，而於其中造成擴大結合袋。此種部份基團包括6員芳基與雜芳基，例如苯基”比。定基或其類似基團，被龐大部份基團取代。名M L m + ^在與例如甲基比較下，龐大部份基團係充填大體積之空間’且包括—些基團，譬如經取代或 ^經取代之44基，例如經取代或未經取代之異丙基、第丁基異丁基或第一丁基；經取代或未經取代之& 9 環烧基，例如經取代或未經取代之環己基或正福基；或躲取代或未經取狀雜«，譬如絲代絲經取代之嗎福啉基、=氫峨洛基、六氫咐唆基、8_氧_3_氮-雙環并阳]辛 -3-基、氧氮七圜基、嘧唑基或硫代嗎福啉基。指向部份基團，藉由結合至標的蛋白質上之疏水性袋，係提供瞄靶部份基團與袋形擴大部份基團之適當取向，供化合物結合至其標的蛋白質。此種部份基團包括例如苯基、ρ比咬基或塔呼基’被小疏水性部份基團取代，實例為齒素、甲基、三氟甲基等。典型上，連結基部份基團L包括呤唑基、異哼唑基、吡嗤基、咪。坐基、+坐基、異❹基、$二唾基、三唾基或嘧二唑基。在一些具體實施例中，錨定部份基團為氫鍵受體。在其他具體實施财，駭鍵結料基團包括氫鍵供體與受體兩者。例如，錨定部份基團可包括經取代或未經取代之醯

且可進一步包括經取代或未經 121640 -260- 200814998 取代之烧基、環烷基、芳基或雜環基，譬如經取代或未經取代之苯基、H定基、3-_基、4+定基、四氫旅喃基、嗎福琳基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金岡^基、乙基、正-丙基、異丙基、正·丁基、第二_ 丁基、第三-丁基、異丁基或新戊基。在本專利說明書中所引述之所有公報、專利申請案、已頒予之專利及其他文件，均併於本文供參考，猶如各個別公報、專利申請案、已頒予之專利或其他文件係被明確且個別地顯示以其全文併於本文供參考一般。被包含在併入供參考之原文中之定義係被排除在外，至其與本揭示内容中之定義矛盾之程度。例如，各下列優先權文件之全部内容均以其全文併於本文供參考：2〇〇6年6月9日提出申請之美國臨時申請案號60/812,268，2006年7月24曰提出申請之美國臨時申請案號60/833,078，及2006年8月3曰提出申請之美國臨時申請案號60/835,270。因此，一般性地描述之本發明，將參考下述實例而更容易地明瞭’其係以說明方式提供，並非意欲成為本發明之限制。【實施方式】實例實例1 :在THP細胞中TNFa生產之抑制細胞激素生產之抑制可藉由度量胃⑦在脂多糖刺激之 THP-1細胞中之抑制而發現（參閱prichett等人j 1995, 45, 97)。在 37°C，5% C02 下，將 THP-1 細胞（ATCC TIB 202 121640 -261 - 200814998 美國培養物類型收集處，Rockville，MD)保持於具有10%牛胎兒血清、10 mM Hepes、1 mM丙酮酸鈉、4.5克/升葡萄糖及0.05 mM 2-M基乙醇之RPMI 1640培養基中，如ATCC所建議。關於此項檢測，係將細胞與化合物在上文培養基中稀釋，惟使用1%牛胎兒血清（檢測培養基）。將DMSO中之待測化合物儲備液於檢測培養基中稀釋至6x最後檢測濃度，在該檢測中具有最後DMSO濃度低於0.3%。將THP-1細胞在1 X 105/井下，覆蓋於96井組織培養板中。添加經稀釋之化合物（或 _ DMSO對照組），並在添加LPS (Sigma)達最後濃度為1微克/ 毫升之前，使其在37°C，5% C02下，以細胞預培養30分鐘。然後，將細胞在37°C下/5%C02下培養18-20小時。經由將板在室溫下離心10分鐘，使檢測停止。移除上層清液，以清洗培養板，並移除液份，藉由市購可得之ELISA套件（R&D 系統#DY210, Minneapolis，MN)分析TNFa。數據係藉由非線性回歸，使用得自Graphpad軟體（San Diego, CA)之PRISM 4軟體分 ^ 析。經計算之IC5G係為會造成最大TNFa生產之50%降低之待測化合物濃度。在清單1中之各化合物係在TNFa ELISA檢測中測試，且發現其中具有活性，其中大部份化合物在此項檢測中具有 IC5〇低於 10 //M。實例2 :發炎模式在容易感染之老鼠中用於測試系統性紅斑狼瘡（SLE)之方法係為此項技藝中已知（Knight等人，J. Exp. Med.，1978, 147, 1653 ; Reinersten 等人，New Eng. J· Med·，1978, 299, 515)。重症肌 121640 -262- 200814998 無力（MG)係經由以得自另一物種之可溶性AchR蛋白質引致疾病，在SJL/J雌性老鼠中測試（Lindstrom等人，Adv. Immunol.， 1988, 42, 233)。關節炎係在容易感染之老鼠品種中，藉由注射類型 II 膠原而引致（Stuart 等人，Ann. Rev. Immunol·，1984，42, 233)。在容易感染之大白鼠中，藉由注射分枝桿菌熱震蛋白質引致佐劑關節炎之模式已被描述（Van Eden等人，Nature， 1988, 331，171)。甲狀腺炎係在老鼠中藉由投予如所述之甲狀腺球蛋白而引致（Maron 等人，J· Exp. Med·，1980，152，1115)。胰 • 島素依賴性糖尿病（IDDM)係自然地發生，或可在某些老鼠品種中引致，譬如由 Kanasawa 等人，Diabetologia，1984, 27, 113 所述者。在老鼠與大白鼠中之EAE係充作人類中之MS模式。在此模式中，髓鞘脫失病係藉由投予髓磷脂鹼性蛋白質而引致（參閱Paterson，Immuopathology之教科書，Mischer等人編著， Grnne 與 Strattori，New York，1986，第 179-213 頁；McFarlin 等人， Science，1973, 179, 478 :及 Satoh 等人，J· Immunol·，1987, 138, 179)。 ^ 實例係更詳細地描述於下文。在老鼠中之膠原所引致之關節炎模式· 例如，DBA/1老鼠以老鼠類型II膠原之免疫作用，會引致慢性復發多關節炎，其係提供一種關於人類自身免疫關節炎之強模式。此模式係由例如 Courtenay 等人，Nature，1980，282，666 ; Kato 等人， Ann. Rheum. Dis·，1996，55，535 ;及 Myers 等人，Life Sci·，1997，61， 186M878描述，其每一件均併於本文供參考。簡言之，係將老鼠檢疫至少三天。於第〇天，將老鼠稱重，並分隔成多個治療組。未患病之對照組動物並未接受佐劑（1〇隻老 121640 -263 - 200814998 鼠），與患病老鼠（2〇隻老鼠/治療組）對照。使老鼠麻醉，在尾巴之底部刮毛，並以佐劑注射（皮内）（5〇微升/老鼠； 100微克/老鼠膠原；100微克/老鼠結核分枝桿菌H37Ra)，使用裝有26G針頭之i毫升注射器。於第21天，佐劑係經由使膠原與結核分枝桿菌H37Ra21: i組合乳化（在均化器中）而製成。佐劑係使用裝有26G針頭之丨毫升注射器注射（皮内）(50微升/老鼠；1〇〇微克/老鼠膠原；1〇〇微克/老鼠結核分枝杯菌H37Ra)。於第22-27天，將關節炎之巨觀跡象每曰評分。各足掌係接受評分：〇 =無可見之關節炎作用；1=一個足趾之水腫及/或發紅；2 =兩個關節之水腫及/或發紅；3 = 超過兩個關節之水腫及/或發紅，·或4 =全部足掌與足趾之嚴重關即火。關節炎指數係藉由所有個別足掌評分之相加计异而付，亚記錄（最高關節炎指數=⑹。於第Μ天，記錄老既體重並將關節炎之巨觀跡象評分。將老鼠以其關節 M曰數為基礎’分類成多個治療組（1〇隻老鼠/組）。各治療組係=没计，以具有同樣平均關節炎指數與同樣關節炎指數之範圍。起始藉由口腔途徑之服藥使用法。於第胸天，使老鼠服藥，並記錄試驗藥劑投藥之任何不利作用。關於各足掌之關節炎之巨觀跡象’係每曰評分。於第43天，將關節炎之巨觀跡象評分，將老鼠除A，並將其血液收集在肝鱗脂化試管中。蔣銘扯、，將後肢及/或丽肢移除，並浸沒在四體積之m經緩衝福馬林中。評估關於足掌之簡作用與組織學。移除肝臟，並記錄其重量。在大白鼠中之膠原所引致之關節炎模式·㈣性路易 121640 -264- 200814998 士大白鼠（查理士河（Charles River)參考#7218419)，於抵達時體重為125-150克（8隻/組供關節炎用，4隻/組供正常對照組用），以4隻/籠子收容，並於抵達後使其適應環境天。

使經適應環境之動物以異弗烧（Isof]urane)麻醉，並給予膠原注射（D0)。於第6天，使其再一次麻醉，以供第二次膠原注射。製備膠原，其方式是在0·01Ν醋酸中製成4毫克/毫升溶液。使等體積之膠原與Freund氏不完全佐劑以手混合而乳化，直到此物質之珠粒當被置於水中時，仍保持其形式為止。每隻動物每次係接受3〇〇微升混合物，擴展於其背部之 3個皮下位置。於第9天，收集正常（患病前）右與左腳踝關節之直徑度量值。於第_天，關節炎之展開係發生，並將大白鼠隨機分成多個治療組。將欲被給予媒劑或化合物里之動物且Z ’並起始每天㈣(24小時間隔）服藥，歷經第16天使用5笔升’公斤之體積用於口服溶液。將大白气於關節炎之第1-7天猶番·益工& π ^ ^ 冉重，母天取付腳踝之直徑度量值。關節炎之第7天收隼是接辦击外、、收术取後體重。於第7天，使動物麻醉供血液抽出’以除灰（血清可 ^ J用於^床化學），然後使其安举死。將兩隻後足堂盘陡加# A ^ ^ 晉w* 稱重後足掌，然後（與膝部） …’亚處理以用於顯微鏡術及在脫鈣劑中4_5壬尨^ 疋d T 1-2天將膝邻η 後，將腳踝關節以縱向方式切成兩半，編在别沿平面中切成兩半，處理，包甲苯胺藍染色。f+關^火π 刀片及以及骨質耗損，給予χ血官翳形成予〇 (正常）-5 (嚴重作用）之坪分。量與AUC之抑制孑刀足旱重日刀比係使用下式計算： 121640 -265· 200814998 % 抑制=A - B/A x 100 其中A=(平均疾病對照組_平均正常組），與 B =(平均經治療組_平均正常組）圖1顯示如本文中所述之化合物，於每曰一次投予該化合物7天後，對大白鼠中膠原所引致關節炎之腳踝直用。 . 炎性腸與克隆氏病模式·為評估待測化合物在克隆氏病中之有效性，故使用克隆氏病之tnjMare轉基因老鼠模式（最初由K_yiannis等人，Immunity，1999, 1〇,挪描述X亦可以類似方式使用DSS模式）。此等動物會發展出與克隆氏病具有類似性之㈣表現型，在4與8週大之間開始。待測化合物係在無論是3週大（以測試疾病之預防）或6週大（以測試疾病徵候之安定化作用，防止進展或逆轉）時投予，並將動物藉由體重及如本文中所述以組織學方式評分。待測組合物係無論是每週或每週兩次投予，或可例如使用滲透泵連續地投予。或者，亦可施用口服傳輸配方。研究一旦起始，即持續至高7週或更久。動物可根據如K〇nt〇yiannis等人， 2002，同前文出處中所述之標準尺度監控腸疾病。迴腸之石蠟包埋腸組織切片，係以盲目方式根據下列尺度進行組織學上評估：急性與慢性發炎係按下述在最少8種高功率場 (hpf)中個別地評估—急性炎性評分：〇 =每hpf (〇_〗）多形核 (PMN)細胞（PMN/hpf);丨=在黏膜内（孓1〇) pMN/hpf ; 2 =在黏膜内（11-20) PMN/hpf ; 3 =在黏膜内（21-30) PMN/hpf，或（11-20) PMN/hpf ’具有低於肌層黏膜之延伸；及4 =在黏膜内>3〇 121640 -266- 200814998 PMN/hpf，或>20 PMN/hpf，具有低於肌層黏膜之延伸。’慢性炎性評分：0 =在黏膜内每hpf (040)單核白血球(]^) (ML/hp〇 ; 1 =在黏膜内（11-20) ML/hpf; 2 =在黏膜内（21_3〇) ML/hpf，或 (11-20) ML/hpf，具有低於肌層黏膜之延伸；3 =在黏膜内（3丨_4〇) ML/hpf，或（21-30) ML/hpf，具有低於肌層黏膜或毛囊增生之延伸；及4=在黏膜内>4〇ML/hpf，或>30ML/hpf，具有低於肌層黏膜或毛囊增生之延伸。每隻老鼠之總疾病評分係藉由對每隻老鼠之急性炎性或慢性炎性評分之合計計算而得〇隹見隆氏病之ΤΝΡΔ 一、㈧、彳曰f <，江一項註實：i)當在3週大開始對動物投藥時，不會發展疾病徵候；ϋ)當在3週大開始投藥時’相對於對照動物，出現減輕之疾病被候嚴重性；當在6週大開始投藥時，相對於對照動物’不會進展成較嚴重疾病，或在較低速率下進展；叫當在6週大開始對動物投藥時，於任何^瓜^或 14週時之徵候逆轉。特定言之’若平均組織病理學評分在經1合療之動物中（藉由統計學上有意義之量）比媒劑對照組平刀低則冶療係被認為是有效。若相對於只對照組，平均组續症裡與β \ / 呆^之織病理學评分係較低達至少0.5單位，至少 1.0單位，至少15單位， 3.〇單位，或達至少35單位\ ’至少2·5單位，至少 —工仏夕3·5早位，則治療亦被認為是有效。或者，右平均組織病理學評分在整個治療服持於或降到。至〇.5,則治療係為有效。中保持在邮之其他模式包括例如在ΒΑ既老鼠中之慢性結腸炎 121640 -267- 200814998 之DSS (葡聚醣硫酸鈉）模式。DSS模式最初係由Okayasu等人，胃腸病學，1990，98，694 描述，而由 Kojouharoff 等人，Clin Exp_ Immunol. 1997, 107, 353 修改（亦參閱 WO 2004/041862，併於本文供參考）。將體重21-22克之BALB/c老鼠處理以引致慢性結腸炎，其方式是在其飲用水中，於5% w/v下投予DSS，在7天治療與12天未使用DSS之恢復間隔之循環中。第4個恢復期間可自12天延伸至21天，以表示慢性發炎狀態，

較短恢復所塑造之急性狀態。於最後恢復期間後，係起始以本發明化合物之治療。首先建議每週投藥，但可由熟諳此藝者按需要調整。在治療期間之間隔下，將動物殺死，解剖腸，並評估組織病理學評分，如本文中所述或如 Kojouharoff等人，1997，同前文出處中所述。炎性腸疾病之其他動物板式包括藉由2,4,6-三硝基苯磺酸之直腸滴注法所引致之慢性腸發炎（TNBS ;由Neurath等人，L Εχρ Med·，ΐ995, Μ】 1281所述之方法；亦參閱美國專利6,764,838，併於本文供參考）。組織病理學記分可使用上述相同標準進行。 ’ 實例3 ·臨床炎性疾病評估 ’體外LPS激發内毒血症模式·得自以消炎化合物治療 ’以内毒素之活體外處理，係代表—種在人類=急性發炎之安全、定義明確之模式。纟 =内助長炎性回應機制之一項優越工具。在炎=

炎：==平衡之重要性’及炎性疾病譬如風濕性關節人^、見隆氏病之病因學中之A 在人類LPS模式中之料〃〇素下’細胞激素抑制劑、平估，可註實有利於闡明消炎化合物在 121640 200814998 / 人類炎性過程中之潛在作用。本文中所述之化合物係在不同劑量下以經口方式投予人矢員志願者。於1至24小時後，血液試樣係經由靜脈穿刺收集至真空谷斋管件中，並使其肝燐脂化。在刺激檢測之前，係針對各個別之未經稀釋、肝燐脂化之全血液試樣（Cdl Dyn 3500 SL)進行單細胞計數。對此項目的而言，係將小體積 (100-200微升）自全血液試樣直接抽吸至分析器中。關於各試 _ 樣’係對各病患進行下列刺激檢測·· a·未經刺激之對照組 (只有媒劑）與b·經刺激：1〇毫微克/毫升LPS (最後濃度）。刺激檢測係於抽取全血液試樣後一小時内進行。刺激檢測程序係如下述。將全血液試樣1+1以RPMU640培養基稀釋；藉由倒置溫和地混合。

將經稀釋之全血液以吸量管吸取至兩個各別無菌管件之每一個中（對各條件各一個管件）。對各管件添加200微升適當〇>8儲備液（或空白試驗）’以產生上文列示之最後LPS濃度。藉由倒置溫和地混合。 4·自各管件，以每井0·5毫升，溫和地添加至多個（例如八個）母板塊井中。 5·任何空井應以〇·5毫升PBS緩衝劑充填。 6·以其特定覆蓋物覆蓋母板塊。 7·於37°C與5% C02下培養24小時。 8·於培養期結束時，將板塊在室溫下，於1〇〇〇χ克下離 121640 200814998 心ίο分鐘。 9. 10. 收集上層清液’並將適當井匯集至其適當聚丙烯管件中(在1+1全血液稀釋下之預期產率：4〇_6〇%體積)。混合’並分成數液份至個別管件中；對於欲被分析之各細胞激素各- 4固管件(每液份之標_上層清液體積：〇·5毫升)。 11·將試樣在-70°c下儲存，直到分析為止。

蕭-a、IL部、几_6或其他細胞激素係使用經確認有效之 ELISA方法分析。於π服如本文中所述之化合物後，對於淋巴細胞對活體外LPS激發之IL部回應之個別與平均組群作用，係示於圖2 中。此等作用係以對於各劑量組之治療後對治療前之回應表示，反映出口服如本文中所述之化合物後，於循環白^ 球中細胞激素之抑制（*統計學上有意義之作用（ρ<〇〇ι))。風濕性關節炎疾病評估·風濕性關節炎係以數種臨床籲上所接受之尺度為基準，卩臨床方式評分，#如在美國專利5,698，195 (其係併於本文供參考）與Aietaha等人，⑶化 Rheumatd· 2005,23 (補充39)，s 1〇〇中所述者。疾病活性及以治療所達成之改變可使用疾病活性評分（DAS)及/或慢性關節炎系統指數（CASI)評估，參閱Car〇tti等人，2〇〇2,杨.Di& 61 · 877_882 與 Salaffi 等人，2〇〇〇, Rheumat〇i〇gy 39 ·· 9〇_96。簡言之，臨床回應研究可評估下列參數·· Α ·觸痛關節之數目；B ·腫脹關節之數目（對各關節個別地評估觸痛與腫脹兩者及 C.視覺類比疼痛尺度（〇_1〇公分）。臨床回應係使用主觀報告 121640 -270- 200814998 系統評估，如下述：毫無任何困難，有一些困難，有許多困難，或無法進行。關於疼痛之視覺類比尺度為一直線，其中該線之左端表示沒有疼痛，而該線之右端表示最差之疼痛。病患被要求在其認為其疼痛所在之線上作記號。此外，血液化學分析係測定CRP之含量、類風濕因子、細胞激素及其他生物標記物。克隆氏病評估：克隆氏病活性指數· CDAI為納入客觀與主觀兩訊息之病患評估形式。醫師係使用經建立之標準計 ⑩ 算CDAI評分。CDAI評分>150係表示具有比評分<150較差預後之活性疾病（參閱 Best WR，Becktel JM，Singleton JW，Kem F Jr· 克隆氏病活性指數之發展，國家共同克隆氏病研究.胃腸病學，1976 ; 70 : 439-444 ; Winship DH，Summers RW，Singleton JW 等人，國家共同克隆氏病研究:研究設計與研究進行·胃腸病學，1979 ; 77 : 829-842)。牛皮癬疾病評估· 牛皮癬治療之功效可藉由疾病之臨床跡象與徵候之變化進行監控，包括病患之牛皮癬面積與嚴重性指數、（PASI)評分、醫師之總體評估（PGA)，與基線症狀比較。於PASI評分上之降低係表示治療作用。牛皮癣疾病活性亦可以整體損害嚴重性（OLS)尺度、被牛皮癖所影響之全身表面積（BSA)之百分比及牛皮癣斑點厚度為基礎進行測定。研究皮膚生物檢體，關於藥物對牛皮癬損害内之淋巴細胞之作用。可進行皮膚生物檢體之組織學分析，以尋找表皮厚度與T-細胞浸潤之降低及病理學表皮增生之逆轉。免疫學活性可藉由測試治療對於細胞所媒介之免疫 121640 -271 - 200814998 巴細胞亞個體群反應（遲發過敏性）、破傷風抗體回應及淋 (流動細胞計數法）之作用進行監控。實例4:心血管與代謝疾病模式月曰質測定·化合物之抗動脈粥瘤硬化活性可藉由測定改變某些動物血漿中之血漿脂質含量，例如HDL膽固醇含量、LDL膽固醇含量、VLDL膽固醇含量或三酸甘油酯，所需要藥劑之里而証實，該動物例如狨（Cr〇〇k等人，動脈硬化

1〇, 625, 199〇)或金色敘利亞大頰鼠（Goulinet 等人，J· Lipid Res·, 34, 943, 1993)及具有類似人類之血漿脂蛋白分佈形態之其他動物。在狨中之血液化學評估·將成年狨指定至治療組，以致使各組具有總計、HDL及/或LDL血漿膽固醇濃度之類似平均+/-SD。於組別指定後，使狨每日服用化合物，作成食物混合物或藉由胃内插管法，歷經一至八天。對照狨僅接受服藥媒劑。血漿總計、LDL、VLDL及HDL膽固醇值可在研 φ 究期間之任何時點，以下述方式測定，自肘前靜脈獲得血液，並藉由密度梯度離心，將血漿脂蛋白分離至其個別亞、且中且如别文所述度量膽固醇濃度（Crook等人，動脈硬化 10, 625, 1990)。在猶狼屬猴子中之血液化學評估·將十六隻公與16隻母獮猴屬猴子指定至四個劑量組。化合物係在適當媒劑於低中及鬲濃度下調配。三種劑量之化合物及單獨某七丨係藉由口腔灌食法，每日一次投予相應劑量組中之所 :狼子歷經連績90天。血液試樣（4至6晕升）係在 121640 -272- 200814998 第0, 28及90天收集自股血管。將血液試樣處理以提供血清，且臨床化學值，包括例如HDL膽固肖、三酸甘油酉旨及總膽紅素含ϊ ’係藉由標準方法測定。圖3顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物90天後，對獮猴屬猴子之膽固醇含量之作用。圖4顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物90天後，對獮猴屬猴子之三酸甘油酯含量之作用。在Wistar大白鼠中之血液化學評估·將八十隻雄性與8〇隻雌性Wistar大白鼠指定至四個劑量組。化合物係在適當媒劑中，於低、中及高濃度下調配。三種劑量之化合物及單獨媒劑係藉由π腔灌食法，#日一次投予相應劑量組中之所有雄性與雌性大白鼠，歷經連續9〇天。血液試樣卩至）晕升）係在第G，28及9G天，經由眶f收集。將血液試樣處理以提供血清，且臨床化學值，包括例如膽固醇含量，係藉由標準方法測定。圖5顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物90天後，對Wistar大白鼠之肋乙膽固醇含量之作用。在金色敘利亞大頰鼠中之血液化學評估·將雌性金色敘利亞大頰鼠（6-8週大）檢疫72小時，然後指定至治療組。血液試樣係在服藥之前，於第〇天藉由後眶採血取得，並在預冷部之EDTA處理過之管件中處理成丨毫升血清。將各血清試樣分成數液份至0.5毫升與〇·3毫升體積，並儲存於_2〇 C下，直到運輸為止。接著，將待測化合物或媒劑以經口方式技予（對30耄克/公斤之劑量，典型上為5毫升/公斤）。 121640 -273 - 200814998 於弟1-13天’持續在此等劑量下之每日一次服藥。於第2 天、弟6或13天’末採血係於乘後口服劑量後數小時取得，並處理血清，分成數液份，且以前述方式儲存。脂質分析與臨床化學试驗名单分析係在所有企液試樣上進行。圖6A與6B顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物14天後’對粒子大小分佈及對敘利亞金色大頰鼠之HDL2與HDL3含量之作用（當個別藉NMR與超離心分離方法測定時）。鲁兔子動脈粥瘤硬化檢測·化合物之抗動脈粥瘤硬化作用可藉由降低兔子主動脈中之脂質沉積所需要之化合物量測定。雄性紐西蘭白兔係被餵食含有〇·2%膽固醇與1〇%椰子油之膳食，歷經4天（每天一次餐飲餵食）。將兔子從邊緣耳木靜脈採血，且總血襞膽固醇值係測定自此等試樣。然後，將兔子指定至治療組，以致使各組具有總血漿膽固醇濃度、HDL膽固醇濃度、三酸甘油酯濃度及/或膽固醇酯轉移 φ 蛋白質活性之類似平均+/-SD。於組別指定後，使兔子每曰服用化合物，以食物混合物或以小片之明膠為基料之糖劑給予。對照兔子僅接受服藥媒劑，其為食物或明膠糖劑。 _固醇/椰子油膳食，在整個研究中，㈣著化合物投藥。赢漿膽固醇值可在研究期間之任何時點下，藉由從邊緣耳朵靜脈獲得血液進行測定。於3_5個月後，使兔子犧牲，並移除主動脈，從胸廓弓至路動脈之分枝。將主動脈清除動脈外膜，以縱向方式打開，然後未經染色或以Sudan IV ^ έ, it ^ ^ ^ Holman f A (Lab. Invest 1958. 42-47) 121640 • 274 - 200814998 所述。經損害表面積之百分比係藉由光密度度量法，使用 Optimas影像分析系統（影像處理系統）定量。在與對照兔子比較下，經降低之脂質沉積係藉由接受化合物組群中之經損害表面積百分比上之降低顯示。環帶所引致之加速動脈粥瘤硬化· 化合物係在老鼠模式中測試再狹窄與加速動脈粥瘤硬化，以ApoE3 Leiden老鼠中環繞股動脈之環帶安置為基礎（Lardenoye等人，（^〇1^8· 2000, 87(3): 248-53)。此模式係藉由炎性因子高度地調節（Pires 鲁等人，Cardiovasc Res，68(2005) 415-424)，包括 TNFa (Monraats 等人 FASEB J 2005 ; 19 : 1998-2004)與 MCP-1，如已被 Egashira 等人（Circ Res 2002 ; 90 : 1167-72)所註實者。在接受溫和企膽固醇過多膳食之ApoE3 Leiden老鼠中之環帶安置，會造成單細胞之快速黏連與浸潤’接著為新血管内膜形成之快速誘發，且會在加環帶血管節段内造成泡沫細胞蓄積之誘發。簡言之’在手術環帶安置之前，將雄性Ap〇E3 Leiden老鼠 _ (年齡12週）餵食溫和血膽固醇過多膳食，歷經3週。於3週後’將老鼠區分成3個組群，配合血漿膽固醇含量。老鼠無論是每曰（從第1天開始）接受對照灌食法溶液或含有待測化合物之灌食法溶液（典型上在3 〇毫克/公斤之濃度下）。於弟0天’進行手術，意即將非挾縮性環帶（2-3毫米長度）環繞老鼠之兩條股動脈放置。於2天後，使老鼠犧牲，以供分析單細胞黏連與浸潤，並於2週後，使其他老鼠犧牲，以供組織形態測定分析，以定量經加速動脈粥瘤硬化性損傷與新血管内膜形成（之抑制）。 121640 -275 - 200814998 圖7顯示血管壁中經加速動脈粥瘤硬化之定量，以在14 天時間點之橫截面之染色定量為基礎，使用單細胞/巨嗟細胞標記物助1240。其面積係以AIA3124〇正面積（上方板面）之總面積，以及顯示細1240確定性（下方板面）之總面積之百分比表示。實例5 ·臨床心金管與代謝疾病評估抗肥胖檢測·化合物造成體重減輕之能力可在具有身籲體質量指數30公斤/平方米之肥胖人類病患中評估。抑·之劑㈣經投^，其足以造成祗膽固醇含量上2 15%之增加。BMI與體脂肪分佈，被定義為腰部對髖部（H)比例（WHR)，係在3_6個月研究過程期間監測，且將治療組之結果與接受安慰劑者比較。關於葡萄糖與胰島素病症之診斷方法葡萄糖容許度測試(GTT)·纟葡萄糖容許度試驗期間，其可用以診斷糖尿病，經斷食之病患係服用75克口服劑量之葡萄糖。然後， • 在接著2小時内度量血糖含量。說明係以who指引為基礎，但在2小時下血糖過多係大於或等於丨丨丨毫莫耳/升，或大於或等於7.0毫莫耳/升斷食，係被診斷為糖尿病。〇gtt 在單純胰島素抗藥性中可為正常或溫和異常。在早期度量中經常有升南之葡萄糖含量，反映出在胰島素生產中之餐後（用餐後）尖峰之損失。測試之延長（歷經再數小時）可顯現出血糖過少之”急降後上升”，錢為生理學餐後騰島素回應失敗後’於胰島素生產中之過調之結果。胰島素過多血糖正常之夾持·關於研究與定量胰島素 121640 • 276 - 200814998 抗藥性之標準係為"胰島素過多血糖正常之夾持，，，如此稱呼係口，、係度里補償增加之胰島素含量而不會造成低金糖斤必θ之葡萄糖s。此程序係花費約2小時。經過末梢靜脈’將胰島素在每平方米每分鐘1(M2G mU下灌注。為補償胰島素灌注，係灌注葡萄糖2〇%以保持血糖含量在5與w 毫莫耳/升之間。葡萄糖灌注之速率係藉由每分鐘確認血糖含量而測得。低劑量騰島素灌注係較可用於評估肝臟之回應’然而高劑量胰島素灌注可用於評估末梢(意即肌肉與脂肪）胰島素作用。在試驗之最後騎鐘期間，葡萄糖灌注之速率係測定騰島素敏感性。若需要高含量（75毫克/分鐘或較高），則病患為胰島素敏感性。極低含量（4〇毫克/ 分鐘或較低)係表示身體對胰島素作用具抗藥性。在與 :·5毫克/分鐘間之含量並不明確，且暗示”減弱之葡萄糖容許度，其為胰島素抗藥性之早期跡象。在"夾持，，技術之複雜性質（與在一些病患中低血糖之潛 :危險)下，已尋找替代方式，以簡化胰島素抗藥性之度量。弟一種為等穩模式評估（H0MA) [Matthews DK Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. # # # ^ =得自人類中之斷食血蒙葡萄糖與騰島素濃度之胰島素几樂性與尽細胞功能.Diabet〇1〇gia 1985 ; 2 而夕而較最近之方法為QUICKI (定量胰島素敏感性確認用斷食胰島素與葡萄糖含量，以#管 A均才木以彳异胰島素抗藥性，且兩者均與夾持研究之結果合理地產生關聯。使用斷食金液試樣，胰島素抗藥性係利用下式定量： 121640 -277- 200814998 IR =葡萄糖（毫克/公合））x胰島素（撕/毫升）/ 405 在此方程式中，若葡萄糖以毫莫耳/升作報告，則吾人應使用常數22·5代替405。此模式係與使用血糖正常夾持方法之估計值良好地關聯。在1·7與2.5間之HOMAIR值係在具有正常葡萄糠容許度之病患中被發現[Tripathy D，Carlsson M，Almgren P，Isomaa Βο, Taskinen MR，Tuomi T，Groop LC:關於葡萄糖容許度之胰島素分泌與胰島素敏感性：來自Botnia研究之課程·糖尿病49: ® 975-980, 2000 ; Bonora E，Kiechl S，Willeit J，Oberhollenzer F，Egger G，

Targher G，Alberiche M，Bonadonna RC，Muggeo M :胰島素抗藥性在代謝病症中之普及：Brnneck研究·糖尿病47: 1643-1649, 1998 ; Juan F. Ascaso，MD，Susana Pardo，MD，Jose T· Real，MD，Rosario I· Lorente，MD，Antonia Priego, MD 及 Rafael Carmena，MD 藉由簡易定量方法在具有正常葡萄糖新陳代謝作用之病患中診斷胰島素抗藥性，Diabetes Care 26 : 3320-3325, 2003]。實例6 :臨床試樣中之生物標記物之分析具有低HDL-C與高TG含量之病患，使用或未使用共存降低脂質療法（例如制菌素、膽汁酸多價螯合劑或膽固醇吸收抑制劑），係以如本文中所述之化合物治療，每日一次以經口方式投藥，歷經6週。斷食脂質試驗名單（總膽固醇、 HDL-C、LDL-C、TG)、CRP及一般實驗室參數（CBC、一般化學試驗名單）係在基線下、服藥期間之每兩週及服藥結束後之4週評估。在第1週，病患具有經評估之一般化學試驗名單。體重及腰部與髖部圓周係在第1週以外之每次探訪時評 121640 -278- 200814998 估鈿貝/代°射、炎性及血拴形成前生物標記物係在基線下、第2週、第4週、第6週及追蹤評估。尿分析法與凝企參數係在基線下與服藥結束時評估。圖8顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後’具有起始CRp含量>〇3毫克/公合之人類病患之平均CRP·含量之作用’與安慰劑比較（*产⑽$對基線㈤對t-試驗））。圖9顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均含量之作用。圖10顯示如本文中所述之化合物’於每日—次投予該化合物且併用制菌素6週後，對人類病患之平均含量^作用（衍生自WilC0X0n排列總和試驗之值）。圖11顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均^^乙粒子大小之作用（使用腿所測定之粒子大小;以篇coxon排列'總和試驗為基準之p-值）。圖12顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予$化

合物ό週後，對人類病患之平均Ap〇A1含量之作用。X 圖13顯示如本文中所述之化合物，於每日一 a -人ί又予該化合物6週後，對人類病患之平均間接膽紅素含量之作用。圖14顯示如本文中所述之化合物，於每日—a -入仅予該化合物6週後，對人類病患之平均含量之作用。圖15顯示如本文中所述之化合物，於每 a Λ 夂投予該化合物6週後，對人類病患之舒張與收縮血壓 < 1下用（水平線 121640 -279- 200814998 表不平均值，P-值係以Wilc〇x〇n排列_總和試驗為基準）。圖16顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均VEGF含量之作用（平均個別絕對改變，從基線至第6週）。實例7 :癌症模式增生檢測·人類非小細胞肺癌細胞A549 (ΑΤ(Χ#(：ίΧ-185) 係於37°C +/_0.5°C與5% C〇2下，在經補充1〇% FBS、2 mM麩醯

胺、1%青黴素及1%鏈黴素2DMEM中生長。抗增生檢測係籲在384-井板中進行。將66微升1〇χ儲備化合物溶液，添加至檢測井中之40微升培養基内。腫瘤細胞係使用〇·25%胰蛋白酶之溶液自培養燒瓶釋出。將細胞在培養基中稀釋，以致使3000或6000個細胞在2〇微升培養基中釋放至各檢測井中。將檢測板在37°C +A0.5°C與5% C〇2下培養72-80小時。在培養期之後，將已溫熱至3η：+/_〇π：之二十微升2〇%…咖挪 Blue添加至各檢測井中。Aiamar Blue新陳代謝作用係於添加 φ 後3·5—5·0小時，藉由螢光強度之量定量。使用ULAnalystAD 讀取器（LJL Bi〇systems)之定量，係在井之中間取得，使用高衰減，100毫秒讀取時間，在530毫微米下之激發濾光鏡，及在575毫微米下之發射濾光鏡。對於一些實驗，定量係使用Wallac Victoi2讀取器進行。度量值係在井之頂部取得，使用經安定化之能量燈控制；1〇〇毫秒讀取時間，在53〇毫微米下之激發濾光鏡及在5 9 〇毫微米下之發射濾光鏡。在板讀取器之間，未度量出顯著差異。關於各井之抑制百分比（％1)係使用下式計算： 121640 -280- 200814998 %i =[(平均未經處理之井-經處理之井)/(平均未經處理之井)】χ 1〇〇平均未經處理之井值（平均未經處理之井）係為得自單獨以媒劑處理之相同檢測板之40個井之算術平均。當與未經處理之井比較時，負抑制值係由於經處理井中之局部偏差所造成。

可以本文所指之腫瘤細胞系証實之抗癌作用，可以類似方式使用其他癌細胞系註實’例如NSC肺癌、MCF7乳房腺癌、ΡΑ-1卵巢畸胎癌、ΗΤ29結腸直腸腺癌、Η1299大細胞癌、 • U-2 OS成骨質肉瘤、U-373 MG神經膠質母細胞瘤、u-118 MG 神經膠質母細胞瘤、U-138 MG神經膠質母細胞瘤、LN-229 神經膠質瘤、Hep-3B肝細胞癌、BT-549乳房癌、T-24膀胱癌、 C-33A子宮頸癌、HT-3轉移性子宮頸癌、SiHa鱗狀子宮頸癌、 CaSki表皮樣子宮頸癌、NCI-H292黏膜表皮樣肺癌、 NCI-2030、非小細胞肺癌、HeLa、子宮頸腺癌、KB上皮口癌、HT1080上皮纖維肉瘤、Saos-2上皮成骨質肉瘤、PC3上皮前列腺腺癌、SW480結腸直腸癌、CCL-228、MS-751表皮 ® 樣子宮頸癌、LOX IMVI黑色素瘤、MALME-3M黑色素瘤、 M14黑色素瘤、SK-MEL-2黑色素瘤、SK-MEL-28黑色素瘤、 SK-MEL-5黑色素瘤、UACC-257黑色素瘤或UACC-62黑色素瘤細胞系。專一性可利用細胞測試，譬如NHLF肺臟纖維母細胞、NHDF皮膚纖維母細胞、HMEC乳房上皮細胞、PrEC前列腺上皮細胞、HRE腎上皮細胞、NHBE枝氣管上皮細胞、 CoSmC結腸平滑肌細胞、CoEC結腸内皮細胞、NHEK表皮角質細胞及骨髓細胞作為對照細胞。 121640 •281 200814998 正如熟諳此藝者所明瞭，更多種癌細胞系，譬如可得自美國培養物類型收集處（ATCC)(郵政信箱1549 Manassas VA 2〇1〇8，USA)者，可以類似方式使用。本發明化合物可藉-或多種上述方法檢測，且在一或多種上述檢測中具有或預期具有活性。正如熟諳此藝者所明瞭，對於任何與所有目的而言，特別疋以提供經書寫說明文觀之，於本文中所揭示之所有範圍亦涵蓋任何與所有可能之亞範圍及其亞範圍之組合。任何列示之範圍可容易地被認為是充分地描述，且使得相同範圍能夠被分解成至少相等二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作為非限制性實例，本文中所討論之各範圍可容易地被分解成較低三分之一、中間三分之一及較高三分之一等。正如熟諳此藝者所明瞭，所有語文，譬如 "至高"、”至少大於”、"小於"等，係包括所敘述之數目，且係扣可接著被分解成如上文所討論亞範圍之範圍。最後，正如熟諳此藝者所明瞭，一範圍係包括各個別成員。因此，例如，具有〗_3個原子之基團係指具有丨，2或3個原子之基團。同樣地，具有M個原子之基團係指具有〗，2, 3, 4 或5個原子之基團，等等。化合物係《標iMUPAC命名法，使用自動命名應用 AUt_m 2000 _L資訊系統，如Leandr〇, ca)或丽— (CambridgeSofl，Cambrige，ΜΑ)中所提供之自動名稱產生工具命名，其會針對化學結構產生系統名稱，具有關於立體化學之 Cahn-Ingold-Prelog 規則之支持。 121640 -282- 200814998 雖然某些具體實施例已被說明與描述，但應明瞭的是，在未偏離如下述請求項中所定義之本發明下，在其較廣義方面内，可根據此項技藝之一般技術，於其中施行改變與修正。【圖式簡單說明】圖1顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物7天後’對大白鼠中膠原所引致關節炎之腳踝直徑之作用。 Φ圖2顯示在口服本文中所述化合物後，對於淋巴細胞對活體外⑽激發之正邻回應之個別與平均組群作用。此等作用係以對於各劑量組之治療後對治療前之回應表示，反映出以如本文中所述之化合物口服後，循環白血球中細胞激素之抑制（*統計學上有意義之作用（p<〇〇1))。圖3顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物9〇天後，對獮猴屬猴子之HDL膽固醇含量之作用。 • 圖4顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化。物90天後，璧子獮猴屬猴子之三酸甘油醋含量之作用。圖5顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物9〇天後，對Wistar大白鼠之HDL膽固醇含量之作用。圖6A與6B顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予心化口物14天後，對粒子大小分佈及對敘利亞金色大頰鼠之HDL2與HDL3含量之作用（當個別藉^^與超離心分離方法測定時）。圖7顯示血管壁中經加速動脈粥瘤硬化之定量，以在14 121640 200814998 天時間點下之橫截面之染色定量為基礎，使用單細胞/巨噬細胞標記物AIA31240。其面積係以AIA31施正面積之總面積板面），以及顯示AIA31240確定性之總面積之百分比 (下方板面）表示。圖8顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對具有開始CRP含量>〇·3毫克/公合之人類病患之平均CRP-含量之作用，與安慰劑作比較（* p<〇〇5對基線 (配對試驗））。 .圖9顯示如本文中所述之化合物，於每日-次投予該化合物6週後，對人類病患之平均HDL含量之作用。圖10顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物且併用制菌素6週後，對人類病患之平均]9〇1^含量之作用（衍生自Wilcoxon排列-總和試驗之p—值）。圖11顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均HDL粒子大小之作用（使用 _ Μ所測定之粒子大小；以Wilcoxon排列-總和試驗為基準之p-值）。圖12顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均Ap〇A1含量之作用。圖13顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均間接膽紅素含量之作用。圖14顯示如本文中所述之化合物，於每日一次投予該化合物6週後，對人類病患之平均含量之作用。(從基線至第6週之平均個別絕對變化；相對於安慰劑，以 121640 -284- 200814998

Wicoxon排列總和試驗為基準之p值）。圖15顯示如本文中所述之化合物，於每 a -人投予該化合物6週後，對人類病患之舒張與收縮血壓之作 > y 千線表示平均值，p-值係以Wilc〇x〇n排列·總和試驗為義、、圖16顯示如本文中所+、 ^ 个又T所述之化合物，於每日一合物6週後，對人雜—& 大技予該化〜子人類病患之平均VEGF含量之作弟6週之平均袖用（從基線至十杓個別絕對變化）。

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Claims

200814998 、申請專利範圍：一種治療藉由一或多種細胞激素所媒介病症之方法，其勺括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之化合物^匕中化合物係選自： " G\ /X、 N I Η a)式 IA Ar—L—Q 其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單η、或中所定義 b)式 ΓΒ Η 、Ar—L——Q G\ γΝ、 X’ 其中變數QX，Ar，L及Q均如清單v、VI*VII中所定義 C)式 IC G-環〜Ar— L- Q 其中變數G，環，Ar，L及Q均如清單vm中所定義； d) 式 II QC q 其中變數G，X’，Ar，L及Q均如清單Ιχ中所定義； e) 式 III

其中變數(3，1^，1^1^，人&及(^均如清單又中所定義； f)式 IV ^1640 200814998

/、中又數G’ X，Y, L1，L2, A，B，D，E及Q均如清單χι中所定義； g) —種化合物，其包含：瞄乾部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺姻之隨胺基’此料部份基團能夠與—種標的蛋白質形成-或多個氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 :份基團之平面狀部份基團’該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質一起形成冗a 或邊緣-對-表面芳族交互作用； h) —種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含具有醯胺％之醯胺基與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用； 121640 200814998 指向部份基團，〇M，包含吡啶基環，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及麵定部份基團，am，藉由連結基部份基團L間接地連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋一起形成至少一個氫鍵交互作用； 0 —種化合物，其包含：

瞄靶部份基團，™，包含醯胺NH與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之幾基，此_擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水!·生礼基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0Μ，包含6.員芳基或雜芳基環’且連接至瞒輕部份基團之阳，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與㈣ —知基團不同之原子’其中連結基部份基團係包含5·員杂 :基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為子；及錯定部份基團，AM，藉由連結基部份基團l連接至 ^伤基團’其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白賀 P-結合袋形成至少一個氫鍵交互作用· 或⑷-①之任-項或多項之立體異構物、互變異構物 121640 200814998 /谷劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 2·如明求項1之方法，其中細胞激素係選自TNFa、IL-l、IL-6、 GM-CSF及IFN- y或其任兩種或多種之組合。 3·如請求項2之方法，其中細胞激素為。 4.如明求項1之方法，其中病症係為以下或由於其所造成，異常出血、膿腫、光化網狀徵候簇、急性混亂偏頭痛、急 f生此亂老年癡呆症、急性肝細胞損傷、急性管狀壞死、垂 _ 體腺性部疾病、腺病毒感染、黏連物、黏連囊炎、子宮附件炎、無7球蛋白企症、過敏反應、禿髮、纖維化肺胞炎、版籾樣變性病、血管造形術、狹心症、抗鱗脂徵候簇、動脈硬化癡呆症、顳動脈炎、節肢動物先天性腦炎、窒息、異位過敏性、心房纖維顫動、海狸熱、膽硬化、骨質耗損、細枝氣官炎、内分泌腺癌、喉癌、念珠菌病、小細胞肺癌、心臟肥大、心臟手術、心臟擴大、心臟炎、頸動脈血管造形術、頸動脈内膜切除術、頸動脈支架、頸動脈潰瘍、腹 _ 腔疾病、肝硬化、結腸炎、結腸炎肉芽腫、冠狀動脈分流移植、冠狀動脈分流手術、皮質白内障、皮質類固醇_抗藥性氣喘、變性關節疾病、皮膚炎、腹瀉、勃起神經病、勃起脈管病、眼乾、脂血症障礙、呼吸困難、水腫、末期腎病、愛氏噸-巴爾（EpStein-Barr)病毒感染、發熱、濾胞曱狀腺癌瘤、胃腸炎、心臟病發作、心臟分流手術、心臟手術、心臟移植、A型肝炎、b型肝炎、c型肝炎、慢性肝炎、騰島素抗藥性、腎力衰竭、腎臟移植、成人慢性白血病、肝硬化、肝臟移植、腦膜炎、細菌腦膜炎、骨髓增生病症、 121640 200814998 病肌X新生兒展開之多系統炎性疾病、腎炎、神經肌：病症神經病、閉塞性細枝氣管炎、口腔癌、經皮冠 ^周膜月質耗損、末梢神經病症、神經病、腹膜滲析、胸膜疾病、、、火、夕肌炎、後囊不透明化、搔癢病、肺纖維變性、腎痗、跃氏徵候簇、關皮病、敗血性關節炎，_ 主^ 15黏連脊椎炎、Still氏疾病、交感神經眼炎、毋血症、結核病、望产士人 5. 一種方法寻麻疹、病毒肝炎或Wegener氏肉芽腫病。予該化合病=-數量之化合物，相對於投中該 3里其係有效降低細胞激素之含量，其 ^ s物係選自： a)式 IA G\ /X、、Ar—L—Q Η 其中變數G，Χ Α τ 的式茁，，r，L&Q均如清單II、III或IV中所定義； 1 GYN\ Λ Ar—1—Q 其中變數G x Δ 5 ，r，L及Q均如清單V、VI或VII中所定義 c)式1€ 其中變數G， d)式 II G—環〜Ar—L_Q 椒’ Ar，L及Q岣如清單vm中所定義；

121640 200814998 其中變數G，X’，Ar，L及Q均如清單汉中所定義 e)式 III

其中變數G，L1，L2, L3, A，Ar及Q均如清單又中所定義； f)式 IV

其中變數（^^^^，。，八^川^及^句如清單沿中所定義； g) —種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺_之醯胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 1份基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成冗4或邊緣β對-表面芳族交互作用； h) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含具有醯胺nh之醯胺基與羰 121640 200814998 基，此瞄靶部份基團能夠與氫鍵；一種標的蛋白質形成一或多個袋形擴大部份基團，聰，直接連接至瞎乾部份基團，，袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；

指向部份基團，0M，其包含切基環，且經連接至瞒乾部份基目中與袋形擴大部份基團不同之原子，i中#向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用:及錨定部份基團，施，藉由連結基部份基團㈣接地連接至心向部份基團，其中缺部份基團係能夠與該標的蛋白質之ΑΤΊ>-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； 0 一種化合物，其包含：瞒乾部份基團，ΤΜ，並蘭 U 3 與羰基，此瞄靶部份基團能夠與-種標的蛋白質形成-或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，刪，直接連接至料部份基困之犬基’此袋形擴大部份基團包含料接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團， ^ 仫处机t w τ非千面狀部份基團係此夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，ΟΜ，包含卜g菩| + Μ ^ M s 匕3 &貝方基或雜芳基環，且連接至瞄靶部份基團 ^ 八中扣向部份基團係能夠與該心的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，其經連接5 靶邻々、“ 連接至扣向部份基團中與瞄祀口P份基團不同之原子，1中i拿紝 /、宁連…基部份基團係包含5·員 121640 200814998 雜务基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團L連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用；或（a>(i)之任一項或多項之立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 6 ·如請求項5之方法，其中細胞激素係選自胃&、IL1、K、 8 6M-CSF、IFN- 7或其任兩種或多種之組合。 7·如巧求項5之方法，其中細胞激素為TNFa或11^_1。 8. 如請求項5之方法，其中細胞激素含量係在病患之血液中度量。 9. 如請求項5之方&，其中細胞激素含量係在病患之度量。 10.如請求項5之方法’其中細胞激素含量係在病患之皮膚中度量。月 11· 一種方法’其包括使細胞曝露至—數量之化合物，相對於使細胞與該化合物接觸前所釋出之細胞激素含量，其係有效降低細胞回應預發炎刺激所釋出之細胞激素含量，其中該化合物係選自： ’、 a)式 IA G\ /x\ 丫L—Q Η 其中變數QX，Ar，L及Q均如清單n、nutiv中所定義； 121640 200814998 Ar—l—Q 清單v、VI或VII中所 3. Λ 定義其中變數G，X，Ar，L及Q均如 c)式 IC G—環 sAr—L-Q 其令變數G，環，Ar’L及Q均如清單谓中所定義； d)式 II

QC>-a—Q 其中變數G，X，，Ar，L及Q均如清單汉中所定義；匀式III g’Vy1*2、' 、人A /、中變數G，L1，L2, L3, A，Ar及Q均如清單χ中所定義； f)式 IV

其中變數<^又乂1^1^，八^，〇，£及〇均如清單又1中所定義； g) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM,包含至少一個具有醯胺仰之醯胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氧鍵’且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團， 121640 200814998 此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 :份基團之平面狀部份基團’該非平面狀部份基團係與該私的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，0M，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至料部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子^該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成Η或邊緣-對-表面芳族交互作用； h) 一種化合物，其包含：田Ifc 口 P伤基團，TM，包含具有酸胺丽之酿胺基與幾基，此料部份基團能夠與—種標的蛋白質形成-或多個氫袋形擴大部份基團，聰，直接連接至晦輕部份基團， =形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 =基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；

才曰向部份基團，OM，包含,比咬基環，且經連接至晦乾部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部份基：係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及 HIM”基團’ AM ’藉由連結基部份基團l間接地連向。卩A基團’其切定部份基團係能夠與該標的蛋貝之ATP-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用，· 0 一種化合物，其包含·· 啤粑邵份基團，TM，職肢與7,人必^ 基團能夠與-種標的蛋白質形成-或多個氫鍵 121640 -10- 200814998 袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之羰基，袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係月b夠與该標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，OM，包含6-員芳基或雜芳基環，且連接至瞄靶部份基團之NH，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，^，經連接至指向部份基團中與瞄靶部份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含5_員雜芳基邛伤基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團L連接至指向。P伤基團’其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP_結合袋形成至少1個氫鍵交互作用；或（a)-(i)之任一項或多項之立體異構物、互變異構物、 φ 溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 12.如請求項n之方法，其中預發炎刺激係由於_&、I]、 IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-r、LPS或其任兩種或多種之組合之存在所造成。 13·如請求項η之方法，其中細胞激素含量係為、IL i、 IL-6、IL-8、GM-CSF、IFN-γ或其任兩種或多種之組合之含量。 14· 一種方法，其包括使p38與一數量之化合物接觸，其係有效抑制p38活性、p38之磷醯化作用或兩者，其中化合物係 121640 11 200814998 選自： a) 式 ΙΑ G\ /Χ、 N Ar—L—Q I H 其中變數G，X，Ar*，L及Q均如清單II、III或IV中所定義； b) 式 IB Η I G\ /Ν\ X Ar—L—Q

其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單V、VI或VII中所定義； c) 式10 G—環一Ar— L— Q 其中變數G，環，Ar, L及Q均如清單VIII中所定義； d) 式 II

Ar--L-Q 其中變數G，X’，Ar，L及Q均如清單IX中所定義； e) 式111 、人A 其中變數〇，1^，1^，1^，八，八1*及(）均如清單又中所定義； f) 式 IV

其中變數0^，丫，1^，1^，八，：8,〇，£及(5均如清單11中所定義； 121640 -12· 200814998 g) 一種化合物，其包含：目田靶邛份基團，TM，包含至少一個具有醯胺丽之醯胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個風鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團， =袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性邛伤基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及才曰向邛伤基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且 I連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成冗1或邊緣-對-表面芳族交互作用； h) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含具有醯胺NH之醯胺基與羰基，此瞒靶部份基團㊣夠與一種標的}白質开》成一或多個氮鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性知基團之平面狀部份基團，《中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0M，包含吡啶基環，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部伤基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團[間接地連 121640 -13- 200814998 接=指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之Ατρ-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； i) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含醯胺^與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之碳基，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏鲁水，部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係忐夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0M，包含6_員芳基或雜芳基環，且連 ^至瞄靶部份基團之姻，其中指向部份基團係能夠與該心的蛋白質形成疏水性交互作用；立連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與瞄靶部份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含5_員雜芳基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原 φ 子；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團[連接至指向部份基團，其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP-結合袋形成至少丨個氫鍵交互作用； ' 或⑷-⑴之任一項或多項之立體異構物、互變異構物、溶劑合物 '前體藥物或藥學上可接受之鹽。 15·如請求項14之方法，其中p38係於病患中。 16.-種方法，其包括對病患投予—數量之化合物，相對於投予該化合物前之含量，其係有效降低病患血液中之c·反應 121640 -14· 200814998 性蛋白質或類風濕因子或係選自：循環含量，其中該化合物 a)式 IA

單Ή、III或IV中所定義其中變數G，X，Ar，L及Q均如清 b)式ffi A 卜 L—Q VI或VII中所定義其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單¥、 e)式 1C G—環卜L—Q 其中變數G，環，Air，L及Q均如清單¥11][中所定義； Φ式II

Ar-L-Q 其中變數G，X，，Ar，L及Q均如清單Ιχ中所定義； e)式 III G

其中變數<3，1^，1?，1^，人八1*及(）均如清單父中所定義； f)式 IV

L2—Q 121640 -15- 200814998 其中變數〇，又，丫，^，1；，八，氐1);及(5均如清單幻中所定義； g) —種化合物，其包含：目味部份基團，TM，包含至少一個具有酿胺畑之酿胺基，此猫靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵’且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 # 部份基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成πι或邊緣·對-表面芳族交互作用； h) —種化合物，其包含：猫靶部份基團，TM，包含具有醯胺NH之醯胺基與羰 • 基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，OM，包含吡啶基環，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子’其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及 121640 -16- 200814998 錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團1間接地連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白貝之ATP_結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； i) 一、種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含醯胺NH與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之羰基，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，〇M，其包含6_員芳基或雜芳基環，且連接至瞄靶部份基團之畑’其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與瞄靶部份基團不同之原子，纟中連結基部份基團係包含5·員雜芳基部份基團’且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子；及錨定部份基團，AM，藉由連結基部份基團[連接至指向部份基團，其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； ,/戈（aHi)之任—項或多項之立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。種方法’其包括對病患投予一數量之化合物，相對於投予該化合物前之含量，其係有效增加該病患之HDL-含量， 121640 -17- - X、 200814998 其中該化合物係選自： a)式 IA G、 Η 、Ar—L——Q 其中變數Q X，Ar，L及Q岣&、圭抑 ^ ^ J如凊單II、III或IV中所定義 b)式 IB Η GYN、 ❿ Ar~—L—Q 其中變數G，X，ML及Q均如清單v、vi5tvn中所定義 C)式 1C G-環 Ar— L— Q 其中變數G，環，Ar，L及Q均如清單νιπ中所定義； d)式 II

Ar-L-Q 其中變數G，X，，Ar，L及Q均如清單汉中所定義； e)式 III 丄其中變數0^1，1^，1^，八，八1：及(5均如清單又中所定義； f)式 IV

Q 121640 •18- 200814998 g) —種化合物，其包含·· 目田靶部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺之醯胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氯鍵’且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，0M，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成π 1或邊緣-對-表面芳族交互作用； h) —種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含具有醯胺nh之醯胺基與羰基’此料部份基團能夠與-種標的蛋白f形成—或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接域大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0M，包含峨唆基環，且經連接至猫乾部份基圏中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及銷定部份基團’施，藉由連結基部份基團L間接地連 121640 -19. 200814998 2私向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白貝之Ατρ•結合袋形成至少1個氫鍵交互作用；〇一種化合物，其包含：耙邛伤基團，TM，包含醯胺nh與羰基，此瞄靶部份基團能夠與-種標的蛋白質形成-或多個氫鍵；

^浚形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之級基’此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水：部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係忐夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用； ‘向部份基團，OM，包|6_員芳基或雜芳基環，且埂 ^至料部份基團之，其中指向部份基團係能夠與該不的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與瞒乾團不同之原子’纟中連結基部份基團係包含^員雜 :基團’且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原千，及 _疋邵份基團猎由連結基部份基團L連接至指 °指基圏，其巾錯定部份基®絲夠與該標的蛋白f之嫌結合_成至少1個氫鍵交互作用； ★或_之任-項或多項之立體異構物、互變異構物、洛劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 ^如請求項17之方法’其中化合物為P38;劑。毫^項人17^方法’其中在投藥前之^含量係低於約70 5，低於約65毫克/公合，低於約60毫克/公^ 121640 -20 - 200814998 低於約55毫克/公合，低於約50毫克/公合，低於約45毫克 /公合，或低於約40毫克/公合。 2〇·如.月求項π之方法，其中在投藥前之狐含量係低於約％毫克/公合。 21·如明求項π之方法，其中為。 22·如請求項17之方法，其中HDL為HDL3。 23·如晴求項17之方法，其中病患係具有胤含量低於約⑽ 毫克/毫升。 _ 24_如請求項17之方法，其中病患係處於血管事件之危險下。 25.如明求項24之方法，其中血管事件為血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、短暫絕血性發作、於冠狀介入程序後之血栓形成再閉塞及其中至少一個主冠狀動脈顯示大於 50%狹窄之病症之一或多種。 26·如請求項24之方法，其中金管事件為心金管事件或腦企管事件。籲27.如請求項24之方法中相肖於處於灰管事件之危險下，尚未被投予細胞激素抑制劑之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。 28. 如請求項17之方法，其中病患正患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險不。 29. 如請求項17之方法’此方法另外包括投予阿托瓦制菌素 (atorvastatin) ^ ^ φ] i ^ (fluvastatin) ^ ^ fiJ g ^ ^ 美伐制菌素（mevastatin)、皮塔伐制菌素⑼也仰伽如）、普拉伐制菌素(pmvasMin)、洛蘇伐制菌素(r〇suvastatin)、辛伐制菌素 121640 -2K 200814998 (simvastatin)、傑非布洛吉（gemfibrozil)、非諾纖酸自旨（fenofibrate)、苯雜纖酸S旨（bezafibrate)、西普纖酸S旨（ciprofibrate)、氯苯丁酉旨 (clofibrate)、可利諾纖酸醋（clinoftbrate)、消膽胺（cholestyramine)、可列斯替保（colestipol)、也吉提麥伯（ezetimibe)、終驗酸或其兩種或多種之組合。 30·如請求項17之方法，其中病患之HDL含量係被增加達至少約5%，達至少約7%，達至少約10%，或達至少約15%。 31·如請求項17之方法，其中病患之HDL含量係被增加達至少約 12%。 32. —種方法，其包括對顯示風濕性關節炎之一或多種標記之病患投予一數量之化合物，其係有效降低至少一種該標記至低於投予該化合物前所存在之含量，其中該化合物係選 a)式 IA

其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單Π、III或IV中所定義； b)式 IB 其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單V、VI或VII中所定義； c)式 1C G—環一Ar— L— Q 其中變數G，環，Ar，L及Q均如清單VIII中所定義； 121640 -22- 200814998 d)式 II

其中變數G，X，，Ar，L及Q均如清單汉中所定義 e)式111 G/LSfYLVL\ 其中變數<^1^，1^，1^，八，&及(^均如清單又中所定義

f)式 IV

其中變數05又义1^，1^，八，民〇』及(）均如清單沿中所定義； g) —種化合物，其包含：

料部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺顺之酿胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵’且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，趣，直接連接至猫乾部份基團，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團’該非平面狀部份基團係與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及 7向部份基團’⑽’其包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至料部份基團中與㈣擴大部份基團不同之原子’該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形“-π或 121640 -23- 200814998 邊緣H表面芳族交互作用； h)種化合物，其包含：目田靶邛份基團，TM，包含具有醯胺顺之醯胺基與羰基’此晦靶部份基團能夠與-種標的蛋白質形成-或多個

衣形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，，袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團’其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；才、曰向部份基H，〇Μ，包含峨録環，且經連接至瞒革巴 W基團中與袋形擴大部份基團不@之原子，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及錨定部份基團，ΑΜ，藉由連結基部份基團q接地連接至指向部份基團，其巾財部份基團係賴與該標的蛋白貝之ATP-結合袋形成至少丨個氫鍵交互作用； i) 一種化合物，其包含：猫無部份基團，TM，包含醯胺而與幾基，此猫㈣份基團能夠肖一種帛的蛋白質开> 成一或多個氫鍵；性部份基團之平面狀部份基團’其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；袋形擴大部份基團，歷，直接連接至料部份基團之幾基’此㈣擴大部份基團包含連接至龐大非平面狀疏水指向部份基團，〇M，接至瞄靶部份基團之Npj 包含6-員芳基或雜芳基環，且連 ’其中指向部份基團係能夠與該 121640 •24- 200814998 標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中愈晦乾部份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含&員雜芳基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子，及錨定部份基團，趟，藉由連結基部份基團L連接至指向部份基團，其中銷定部份基團係能夠與該標的蛋白質^ ATP_結合袋形成至少1個氫鍵交互作用；、或_之任一項或多項之立體異構物、互變異構物、各劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 33·如凊求項32之方法，i ίΕ /、私δ己係、自紅血球沉降速率 (ESR)、疼痛與觸痛關節數關節指數、早晨僵硬之延U疼痛之程度、麵e 1 % m — ，只夺間、關節不動性、關節腫脹或循環C-反應性蛋白質含量。 0即腫脹 34·-種方法，其包括對病患投予予該化合物前之含量，其係有效^之化&物’相對於投其中該化合物係選自：…σ病患之Apo-Al-含量， a)式 IA ^ Ar-L—Q Η Η 、Ar—L〜Q G\ J、 X’ 121640 -25- 200814998 其中變數QX，Ar，L及Q均如清單V、¥1或¥11中所定義； c)式 1C G-環 sAr—L-Q 其中變數Q環，Ar，L及Q均如清單篇中所定義； d)式 II

Ar-L-Q 其中k數G，X’，Ar，L及Q均如清單Ιχ中所定義；

e) 式 ΠΙ q/LVvlvl\ 、人A 其中變數扣此匕人&及㈣如清單乂中所定義； f) 式 IV

❿-巾，數G，X，Y，L1，L2，A，B，D，E及Q均如清* XI巾所定義； g) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺之醯胺基’此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵’且其中瞄靶部份基團不為脲基；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團， ^袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性土團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該 121640 -26- 200814998 才示的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，0M，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至瞄靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，遠指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成冗q或邊緣·對-表面芳族交互作用； h) 一種化合物，其包含：目田乾邛份基團，TM，包含具有醯胺之醯胺基與羰基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵； ‘形擴大邻伤基團，PEM，直接連接至瞄輕部份基團， ::形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 P伤基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；立指向部份基團，0M，包含吡啶基環，且經連接至瞄靶 P伤基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及 1田定邛伤基團，AM，藉由連結基部份基團L間接地連扣向邛伤基團’其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋形成至少丨個氫鍵交互作用； D —種化合物，其包含：瞒無部份基團，TM，包含醯胺腿與羰基，此瞒輕部份基團能夠與-種標的蛋白質形成-或多個氫鍵； ,袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至料部份基團之 &土此衣形擴大部份基圏包含經連接至魔大非平面狀疏 121640 -27- 200814998 水性部份基團之平面狀部份基團’其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用，· 指向部份基團，0M，包含6_員芳基或雜芳基環，且連接至猫乾部份基團之NH，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中鱼瞎輕部份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含5-員雜芳基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原鈿疋°卩伤基團，AM，藉由連結基部份基團L·連接至指向部份基團，其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP-結合袋形成至少丨個氫鍵交互作用；或⑻-①之任一項或多項之立體異構物、互變異構物、溶劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。如明求項34之方法’其中病患之Ap〇_Ai•含量係被增加達至 φ 少約5% ’或達至少約10%。 36. 如請求項34之方法，其中病患之狐含量係被增加達至少約5%，達至少約7%，達至少約·，或達至少約η%。 37. -種方法，其包括對病患投予一數量之化合物，相對於投物A之血壓，其係有效降低或防止增加病患之收縮或舒張血壓，其中該化合物係選自： a)式 IA 121640 -28- 200814998 ,、中父數G，X，Ar，L及Q岣如清單n、ΙΠ或IV中所定義； b)式 IB Η GYN、 Ar—L—Q 其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單v、％或vn中所定義； c)式 IC G—環〜Ar— L— Q 其中變數G，環，Ar，L及Q均如清單vm中所定義；

d) 式 II

Ar-L--Q 其中變數G，X*，Ar，L及Q均如清單ix中所定義； e) 式 III /χχΆ 其中變數(3，1；，1^，1^3，八，八1'及(5均如清單又中所定義； f) 式 IV

其中變數G，X，Y，L1，L2，A，B，D，E及Q均如清單XI中所定義； g) —種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，包含至少一個具有醯胺nh之醯胺基’此瞄輕部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基； 121640 -29- 200814998 2形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團， =形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性 # 土團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該払的蛋白質形成疏水性交互作用；及才曰向邛份基團，OM，包含平面狀疏水性部份基團，且經連接至猫乾部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，該指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成Η或邊 _ 緣-對-表面芳族交互作用； ^ 一種化合物，其包含：革邛伤基團，TM，包含具有醯胺nh之醯胺基與幾基’此晦乾部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團， ^袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能 _ 夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；心向部份基團’ OM ’其包含批咬基環，且經連接至瞎靶部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子，其中指向邛伤基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及錨定部份基團，AM，其藉由連結基部份基團Ε間接地連接至指向部份基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋形成至少i個氫鍵交互作用； i) 一種化合物，其包含：瞄靶部份基團，TM，其包含醯胺njj與羰基，此瞄靶部 121640 -30 - 200814998 份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氳鍵；袋形擴大部份基團，聰，直接連接至瞒乾部份基團之幾基，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0M，包含6_員芳基或雜芳基環，且連

接至料部份基團之阳，其中指向部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指向部份基團中與猫乾部份基團不同之原子’其中連結基部份基團係包含5-員雜芳基部份基團’且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原子；及匕4田疋口P伤基團，AM，其藉由連結基部份基團L連接至指向部份基團，其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； φ 、㈣⑴之任-項或多項之立體異構物、互變異構物、 /合诏&物、鈾體藥物或藥學上可接受之鹽。 3&如請求項37之方法，其中血壓為收縮血壓。 39·如^求項37之方法’其中在投藥前之病患收縮血壓係高於 14〇毫米Hg，而在投藥前之病患舒張血壓係高於 Hg 〇胃求員37之方法，其中在投予化合物前之舒張血壓係高於85毫米Hg。月求項37之方法，其中收縮或舒張血壓或兩者之降低係 121640 -31 > 200814998 為至少約5毫米Hg，至少約3赛卓H > 主/力3笔未％，或至少約2毫米Hg。 42·如凊求項37之方法，直八中病心係處於血管事件之危險下。 43·如請求項42之方、本 ^ ^ 之方法其中血管事件係為血栓形成病症、心肌梗塞、絞痛、中風、矩靳 ^ 短皙鈀血性發作、於冠狀介入程序後之血拴形成再閉塞及並、— 中至/ 一個主魅狀動脈顯示大於50%狹窄之病症之一或多種。从如請求項42之方法，其中血管事件為心血管事件或腦血管事件。

45·如凊求項42之方法，其中相對於處於血管事件之危險下，尚未被投予化合物之病患，血管事件之發生或嚴重性之降低係存在。 46.如請求項42之方法，其中病患正患有或處於患有糖尿病、胰島素抗藥性或代謝徵候簇之危險下。 47·種方法，其包括對處於增加pau含量危險下之病患投予一數I之化合物，相對於未經治療病患中之含量，其係有 • 效降低病患之ΡΑΙ+含量或防止其升高，其中該化合物係選 a)式 ΙΑ G\k«/X\ ^ Ar—L—Q Η 其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單π、冚或IV中所定義 b)式迅 G X Η I Ν Ar——L—Q 121640 -32 - 200814998 其中變數G，X，Ar，L及Q均如清單v、MW中所定義 C)式 1C G-環〜&一卜Q 其中變數G，環，Ar,L及㈣如清單νιπ中所定義； d) 式 II

-X， Ar-L-Q 其中變數（^^^[及卩均如清單汉中所定義；

e) 式 III 6乂\"丫 LVL\ 丄、人A 中’交數G，L1，L2, L3, A，Ar及Q均如清單X中所定義； f) 式 IV

籲’、中交數以切疋人氏⑽及卩均如清單对所定義； g) —種化合物，其包含：瞒乾部份基團，TM，包含至少一個具有蕴胺仰之酿胺基，此瞄靶部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵，且其中瞄靶部份基團不為脲基； 2形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團，立衣升/擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，該非平面狀部份基團係與該 121640 •33- 200814998 標的蛋白質形成疏水性交互作用；及指向部份基團，〇M，句合匕3干面狀疏水性部份基團，且經連接至㈣部份基團中與袋形擴大部份基團不同之原子1指向部份基團能夠與該標的蛋白質形成η或邊緣_對-表面芳族交互作用； h) —種化合物，其包含：目田靶邠伤基團，TM，包含具有醯胺nh之醯胺基與羰

基，此瞒靶部份基團能夠盥一籀 ^ b 禋铋的蛋白質形成一或多個氫鍵；袋形擴大部份基團，醜，直接連接至瞒乾部份基團，，袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏水性部份基團之平面狀部份基團，其中非平面狀部份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；指向部份基團，0M，包含㈣基環，且經連接至目苗革巴部份基團中肖袋形擴大部份基團不同之原？，其中指㈣ _ 份基團係能夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用；及金田疋部份基團，AM，藉由連結基部份基團l間接地連接“向。刀基圈，其中錯定部份基團係能夠與該標的蛋白質之ATP-結合袋形成至少1個氫鍵交互作用； i) 一種化合物，其包含·· ㈣部份基團，TM，包含酸胺NH與幾基，此瞒乾部份基團能夠與一種標的蛋白質形成一或多個氫鍵； …袋形擴大部份基團，PEM，直接連接至瞄靶部份基團之碳基，此袋形擴大部份基團包含經連接至龐大非平面狀疏 121640 -34- 200814998 水性部份基團之平面狀部份基團，扁&夕A t τ非千面狀部份基團係月b夠與該標的蛋白質形成疏水性交互作用. 指向部份基團，〇M，包含6_員若其貝方基或雜芳基環，且連接至瞄靶部份基團之Njj，其中指向分基團係能夠與該 ;^的蛋白質形成疏水性交互作用；連結基部份基團，L，經連接至指& 史俊主知向部份基團中與部份基團不同之原子，其中連結基部份基團係包含^員雜 2基部份基團，且於該雜芳基部份基團上之連接點為碳原于，及銷定部份基團，AM，藉由連姓美基邛伤基團L連接至指 p伤基團，其中錨定部份基團係能夠與該標的蛋白質之 ATP_結合袋形成至少i個氫鍵交互作用；或（a)-(i)之任一項或多項之^s 4装仏 ^ 貝4夕唄之立體異構物、互變異構物、，谷劑合物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 48·如請求項1-47中任一頂之方本甘+ n人丁 1負之方去，其中化合物係選自清單^。 121640 -35-