CN113209112B - 基于ace2与s蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用 - Google Patents

基于ace2与s蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用。本发明抗新型冠状病毒药物包括单宁酸，单宁酸用于阻断人体ACE2与新型冠状病毒S蛋白的结合，能够防止新型冠状病毒的感染，具有重要的医学研究价值。

Description

基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用。
背景技术
2019年12月以来，2019新型冠状病毒COVID-19肆虐全球，到目前为止，针对新冠病毒仍然没有特效药物。因此寻找和开发针对病毒的治疗手段就十分迫切。
新型冠状病毒SARS-CoV-2和2003年的SARS冠状病毒以及2012年的MERS冠状病毒同属于冠状病毒科β属，它的单链RNA被衣壳蛋白包被，组成核衣壳，核衣壳外有脂质双层包膜，包膜由4个蛋白组成：E蛋白、M蛋白、HE蛋白及S蛋白。S蛋白胞外区有两个独特的功能结构域，即S1(近N端)和S2(近C端)。S1中的受体结合结构域RBD负责病毒和受体的结合，S2负责病毒和宿主细胞的融合。而新型冠状病毒感染人体，需要依靠其表面的S蛋白与呼吸道上皮细胞表面的ACE2结合，这是病毒进入细胞的关键。刘晓瑜在“SARS-CoV-2蛋白：研究进展与挑战”中阐述道：利用S蛋白开发抗病毒药物途径有：①蛋白酶抑制剂抑制剪切酶活性，阻止S蛋白的剪切；②阻断S蛋白与受体结合；③阻断S蛋白介导的膜融合。因此，如果能够阻断S蛋白与ACE2的结合，就可以阻止病毒感染人体细胞。而从理论上讲，S蛋白以及受体ACE2均可作为治疗性靶点对病毒感染进行有效的干预。
在目前的技术手段中，可溶性Spike蛋白或阻断抗体都可以用来封闭ACE2，从而防止病毒感染。同样的，可溶的ACE2-Fc融合蛋白可用于封闭病毒体上的S1蛋白，从而达到相同的效果。同时，中国专利CN111012736A也公开了一种阻断新型冠状病毒2019-nCov的无菌喷剂敷料的应用，包括生物活性肽LHT添加量、辅料含有增稠剂、防腐剂、柠檬酸、氯化钠、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠和纯化水，其主要作用方式是通过无菌喷剂敷料主要成分生物活性肽LHT与人体表皮细胞膜上的血管紧张素转换酶ACE及ACE2蛋白酶裸露外部的部位结合，使得新型冠状病毒入侵细胞的途径被阻断。因而，探究如何阻断S蛋白与受体结合在目前的研究中具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物及其应用，本发明的单宁酸能够用于人体ACE2与新型冠状病毒S蛋白的结合，从而防止新型冠状病毒的感染。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物，所述抗新型冠状病毒药物包括单宁酸，所述单宁酸用于阻断人体ACE2与新型冠状病毒S蛋白的结合。
进一步改进在于，所述抗新型冠状病毒药物还包括化合物A，所述化合物A的结构式为
Figure GDA0003014020800000021
进一步改进在于，所述单宁酸和化合物A的质量比为1：(0.2～0.5)。
进一步改进在于，包括上述抗新型冠状病毒药物和药学上可接受的辅料。
进一步改进在于，所述制剂的剂型包括吸入制剂、口服制剂和注射制剂。
本发明另一目的是提供一种抗新型冠状病毒吸入制剂，所述抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：抗新型冠状病毒药物0.5～10g、枸杞多糖2～12g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.01～3g和甘露醇65～78g。
进一步改进在于，所述抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：抗新型冠状病毒药物7g、枸杞多糖5g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g和甘露醇70g。
进一步改进在于，所述抗新型冠状病毒吸入制剂的制备方法包括以下步骤：
S1)按配方称取并过100目筛，再将抗新型冠状病毒药物、枸杞多糖、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和甘露醇溶解于水中，加至2000ml，超声混匀，得到混合液；
S2)将步骤S2的混合液分装到玻璃注射用瓶中，真空冻干，得到固体粉末，密封，即得。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明建立了高通能量筛选方法，经实验一表明，单宁酸能够基于ACE2与S蛋白结合靶点以防止新型冠状病毒的感染，具有重要的医学研究价值。
(2)本发明将单宁酸与化合物A混合制得吸入制剂，经实验二表明，化合物A能够加强单宁酸对新型冠状病毒的抑制率，抑制率高达88.5％；同时，经实验三表明，吸入制剂具有较好的稳定性。
附图说明
图1为本发明阳性药物测试的结果图。
图2为本发明Z因子检测的结果图。
图3为本发明单宁酸验证的结果图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：
抗新型冠状病毒药物5g、枸杞多糖3g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g和甘露醇78g。
抗新型冠状病毒药物为单宁酸。
抗新型冠状病毒吸入制剂的制备方法包括以下步骤：
S1)按配方称取并过100目筛，再将抗新型冠状病毒药物、枸杞多糖、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和甘露醇溶解于水中，加至2000ml，超声混匀，得到混合液；
S2)将步骤S2的混合液分装到玻璃注射用瓶中，每瓶2ml，真空冻干，得到固体粉末，密封，即得。
实施例2、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：
抗新型冠状病毒药物7g、枸杞多糖5g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g和甘露醇70g。
抗新型冠状病毒药物为单宁酸。
抗新型冠状病毒吸入制剂的制备方法包括以下步骤：
S1)按配方称取并过100目筛，再将抗新型冠状病毒药物、枸杞多糖、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和甘露醇溶解于水中，加至2000ml，超声混匀，得到混合液；
S2)将步骤S2的混合液分装到玻璃注射用瓶中，每瓶2ml，真空冻干，得到固体粉末，密封，即得。
实施例3、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：
抗新型冠状病毒药物10g、枸杞多糖8g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1.5g和甘露醇70g。
抗新型冠状病毒药物为单宁酸。
抗新型冠状病毒吸入制剂的制备方法包括以下步骤：
S1)按配方称取并过100目筛，再将抗新型冠状病毒药物、枸杞多糖、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和甘露醇溶解于水中，加至2000ml，超声混匀，得到混合液；
S2)将步骤S2的混合液分装到玻璃注射用瓶中，每瓶2ml，真空冻干，得到固体粉末，密封，即得。
对比例1、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
与实施例2类似，区别在于，所述抗新型冠状病毒药物为化合物A。
对比例2、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
与实施例2类似，区别在于，抗新型冠状病毒药物由单宁酸和化合物A按照1：1的质量比组成。
对比例3、一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒吸入制剂
与实施例2类似，区别在于，不加入枸杞多糖。
实验一、高通能量筛选方法
实验方法：
S1、高通能量筛选方法学建立
A1.交叉滴定实验优化ACE2与S-RBD的反应浓度。
采用考察两个蛋白在96半孔板中的最适反应浓度。配置含BSA(0.1％)的PBS缓冲液，将SRBD-His蛋白(购自novoprotein)从900ng/ml起梯度稀释8个浓度(900,450,225,112.5,56.3,28.2,14.1,0ng/ml)，ACE2-Fc蛋白(购自novoprotein)从1200ng/ml起梯度稀释8个浓度(1200,600,300,150,75,37.5,18.8,0ng/ml)，加入标签抗体Anti6His-Tbcryptate Gold与AntiHumanIgG-d2(购自CISBIO)。实验体系为20μl。
表1
组分 体积
S1RBD-His 5μL
ACE2-Fc 5μL
Anti6His-TbcryptateGold(供体) 5μL
AntiHumanIgG-d2(受体) 5μL
37℃下振摇孵育1h,加入检测试剂后室温避光孵育0.5h,扫板并记录荧光数值，设置激发波长340nm，在发射波长620nm和665nm处读取荧光值。读取荧光值后，用软件进行分析。
A2.阳性对照测试及高通量方法
选取阳性对照药物甲磺酸萘莫司他，浓度选择在100μM。
使用如下体系进行阳性药物测试，Z因子检测以及后续化合物筛选实验。
Z-因子是评估测试方法质量的主要参数,为了评价所构建HTRF方法测试ACE2-Fc/S1RBD蛋白-蛋白相互作用抑制剂活性的稳定性,本研究计算了该方法的Z因子，Z因子的计算公式如下：
Figure GDA0003014020800000061
经测试Z＝0.63，0.5＜Z＜1显示该高通量方法较好。
表2
空白对照 阴性对照 阳性对照 待测化合物
S1RBD-His —— 5μL 5μL 5μL
ACE2-Fc —— 5μL 5μL 5μL
缓冲液 10μL —— —— ——
化合物 —— 2μL 2μL 2μL
Anti6His-TbcryptateGold 5μL 5μL 5μL 5μL
AntiHumanIgG-d2 5μL 5μL 5μL 5μL
注：阴性对照药物Emodin。
S2、筛选
S3、验证
将单宁酸按照以上方法学进行验证，设置药物梯度浓度(800，400,200,100,50,25,12.5,6.25,3.125,1.563μM)，计算药物EC50＝40.21μM。
实验结果：当由于生物分子相互作用导致两个荧光基团接近时，在激发时被穴状化合物捕获的部分能量释放，发射波长为620nm；另一部分能量转移到受体上，发射波长为665nm；665nm的发射光仅仅由供体引起的FRET产生。所以，当生物分子相互作用时，有两个激发光620nm和665nm；当不存在相互作用时，只有620nm一个激发光。
由于SARS-CoV-2病毒感染人类主要是通过Spike protein的S1亚基RBD区域与ACE2受体结合，因此，选择了Fc标记的ACE-2和His标记的S-RBD，并分别用检测试剂anti-human IgG-XL665和anti-6his-tb gold进行标记，构建ACE2和S-RBD结合复合体模型。当单宁酸阻断ACE2和S-RBD结合时，荧光消失，结合图1～3可以看出，验证出单宁酸能够有效的阻断ACE2和S-RBD结合。
实验二、体外抗SARS-CoV-2病毒实验
实验方法：细胞铺板：将Vero E6细胞以3×105个细胞/孔接种到12孔板中，加入10％FBS的DMEM培养基，并置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。药物作用：去除12孔板中Vero细胞的培养基，用PBS缓冲液清洗VeroE6细胞；加到50μL/孔细胞固定液中，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育1小时，设置50μL/孔培养基作为对照。病毒感染细胞：用SARS-CoV-2病毒感染细胞2小时，去除感染的病毒、药物混合液，加入10％FBS的DMEM培养基，置于37℃、5％CO2培养箱中培养2～3天。PCR测定：收集培养基的上清液，置于56℃培养箱保留30min，用HPRNA提取试剂盒(Roche)抽提病毒RNA，用病毒核酸检测试剂盒按照说明书进行PCR反应，通过PCR仪器显示的CT值计算2-ΔCT值。
病毒复制抑制率的计算公式为：(1-2-ΔCT)×100％，其中，2-ΔCT值为药物组与对照组的相对病毒复制率。
表3试验结果
Figure GDA0003014020800000081
从表1可以看出，实施例2的抑制率最高，达到88.5％。与实施例2相比，对比例1和对比例2的抑制率降低，说明由单宁酸和化合物A按照特定比例组成抗新型冠状病毒药物后，能够增强单宁酸对新型冠状病毒的抑制率。
实验三、加速稳定性测试
实验方法：将实施例/对比例置于温度为40℃、湿度为RH75％及温度为25℃、湿度为RH65％的恒温恒湿箱内，在第0、1、2、3和6个月内考察实施例/对比例的性能，包括杂质和含量。
表4在温度为40℃、湿度为RH75％条件下的试验结果
Figure GDA0003014020800000082
Figure GDA0003014020800000091
表5在温度为25℃、湿度为RH65％条件下的试验结果
Figure GDA0003014020800000092
Figure GDA0003014020800000101
从表4和表5可以看出，在温度为40℃、湿度为RH75％的条件下，实施例1～3在加速稳定性试验中，杂质和含量增加幅度小，具有较高的稳定性。而对比例3在6个月后的稳定性变差，其原因有可能是枸杞多糖的加入有助于提高单宁酸或化合物A在加速条件下的稳定性。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (7)

1.一种基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物，其特征在于，所述抗新型冠状病毒药物由单宁酸和化合物A组成，所述单宁酸用于阻断人体ACE2与新型冠状病毒S蛋白的结合，所述化合物A的结构式为
Figure FDA0003342349850000011
2.根据权利要求1所述基于ACE2与S蛋白结合靶点的抗新型冠状病毒药物，其特征在于，所述单宁酸和化合物A的质量比为1：(0.2～0.5)。
3.一种抗新型冠状病毒制剂，其特征在于，包括权利要求1～2任一所述抗新型冠状病毒药物和药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述抗新型冠状病毒制剂，其特征在于，所述制剂的剂型包括吸入制剂、口服制剂和注射制剂。
5.一种抗新型冠状病毒吸入制剂，其特征在于，所述抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：权利要求1～2任一所述抗新型冠状病毒药物0.5～10g、枸杞多糖2～12g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.01～3g和甘露醇65～78g。
6.根据权利要求5所述抗新型冠状病毒吸入制剂，其特征在于，所述抗新型冠状病毒吸入制剂包括以下质量份数的组分：权利要求1～2任一所述抗新型冠状病毒药物7g、枸杞多糖5g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯1g和甘露醇70g。
7.根据权利要求5或6所述抗新型冠状病毒吸入制剂，其特征在于，所述抗新型冠状病毒吸入制剂的制备方法包括以下步骤：
S1)按配方称取并过100目筛，再将抗新型冠状病毒药物、枸杞多糖、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和甘露醇溶解于水中，加至2000ml，超声混匀，得到混合液；
S2)将步骤S2的混合液分装到玻璃注射用瓶中，真空冻干，得到固体粉末，密封，即得。
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