TW200526656A - Pyrazolopyridines and analogs thereof - Google Patents

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TW200526656A
TW200526656A TW93129933A TW93129933A TW200526656A TW 200526656 A TW200526656 A TW 200526656A TW 93129933 A TW93129933 A TW 93129933A TW 93129933 A TW93129933 A TW 93129933A TW 200526656 A TW200526656 A TW 200526656A
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David Scott Hays
Michael Edwin Danielson
John Franklin Gerster
Shri Niwas
Ryan Benjamin Prince
Tushar Ashok Kshirsagar
Philip Dale Heppner
Matthew Ronald Radmer
Maureen Ann Kavanagh
Sarah Ann Strong
Jason Daniel Bonk
William Harold Moser
Joan Theresa Moseman
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Description

200526656 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡唑并吡啶斗胺類、吡唑并喳啉斗胺類、 吡唑并喑啶斗胺類及6,7,8,9_四氫吡唑并喹啉斗胺類，含有此 等化合物之醫藥組合物，中間物，以及使用此等化合物作 為免疫調制劑之方法，以在動物中及在包括病毒與贅瘤疾 • 病之疾病治療上，引致或抑制細胞活素生物合成。 【先前技術】 在1950年代已發展1H_咪唑并[4,5-c]喹啉環系統，並合成 H6-甲氧基各喳啉基）冬甲基]沁咪唑并[4,5<|喹啉，供作為抗 瘧藥劑之可能用途。接著，各種經取代之1H_咪唑并[4,5_c] 喹啉類之合成係經報告。例如，六氫吡啶基）乙基]_出_ 咪唑并[4,5-c]喹啉係被合成，作為可能抗搐搦藥與心血管 劑。數種2-酮基咪唑并[4,5_c]喹啉類亦已被報告。 某些1H-咪唑并[4,5-c]喹啉斗胺類及其丨-與厶取代之衍生 物，後來被發現可作為抗病毒劑、枝氣管擴張藥及免疫調 制別使用。隨後，某些經取代之1H-咪唑并[4,5_φ比啶-4-胺、 喳啉斗胺、四氫喹啉斗胺、喑啶斗胺及四氫嘧啶斗胺化合 物，以及某些類似嘍唑并與嘮唑并化合物係被合成，且發 現可作為免疫回應改變劑（IRM)使用，使得彼等可用於治療 多種病症。 但姑且不論在尋求免疫調制化合物之努力上之重要進 展’對於具有藉由引致或抑制細胞活素生物合成或其他機 制以调制免疫回應能力之化合物，仍有科學與醫學需要。 96522 200526656 【發明内容】 目前已發現一種可用於調制細胞活素生物合成之新穎化 合物類別。於一方面，本發明係提供此種化合物，其具有 式I與la :
I
la 且更明確&之’為下列式II、m、iv、V、VI、VII、VIII 及IX化合物：
NH.
m 96522 200526656
IX 其中 ^鳥，!^’’，!^，‘，!^，!^，^，^^^，—^，^ m均如下文定義；及其藥學上可接受之鹽。 式 I、la、II、III、IV、V、VI、νπ、VIII 及 IX 化合物可 作為免疫回應改變劑（IRM)使用，此係由於當對動物投藥 時，其會調制細胞活素生物合成（例如引致或抑制一或多種 細胞活素之生物合成或產生），而在其他情況下調制免疫回 應之能力所致。化合物可根據實例段落中所述之試驗程序 進行測試。可經由使人類末梢血液單核細胞（pBMC)在具有 30至0.014 濃度範圍下之化合物之培養物中培養並分析 培養物上層清液中之干擾素（α)或腫瘤壞死因子（α)，測試 化合物對細胞活素生物合成之引致。可經由使老鼠巨噬細 96522 200526656 胞系原始物264.7在具有例如5 —單—濃度下之化合物之 α養物中心養，並分析培養物上層清液中之遁瘤壞死因子 (匀，測試化合物對細胞活素生物合成之抑制 。調制細胞活 素生物合成，例如，引致一或多種細胞活素生物合成之能 力，使得此等化合物可用於治療各種症狀，#如病毒疾病 與贅瘤疾病，其係對免疫回應上之此種改變具回應性。 :另方面，本發明係提供包含免疫回應改變劑化合物 之醫樂組合物，及在動物中調制（例如引致或抑制）細胞活
素生物3 $纟動物中治療病毒疾病，以及在動物中治療 贅瘤疾病之方法，其方式是對該動物投予有效量之一或多 種式卜^心^^谓及/或汉化合物 及/或其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供合成式 v、VI、vii、νπΐΛΙΧ化合物及可用於合成此等化合物之 中間物之方法。
於本文中使用之’’ 一種”、” 一個 一或多種’’係可交換使用。 該 至少一種”及 、”包含，，及其變型之術語，在此等術語出現於說明文與請 求項中之處，並未具有限制意義。 上述發明内容並非意欲描述本發明之各所揭示具體實施 例或每項施行。下文說明係更特定地列舉說明性具體實施 例。本文亦經過實例清單提供指引，其可用於各種組合中。 於各情況中，所列舉之清單❹以作為代表性組群，而不 應被解釋為排外清單。 96522 200526656 本發明說明性具體實施例之詳細說明 於一方面，本發明係提供式①化合物：
其中：
Ra與Rb各獨立選自包括： •氫， 鹵素， 烧基， 烯基， 烷氧基， 烧硫基，及 -N(R9)2 ; 基 芳 視 • Ε或當一起採用時，〜與^係形成稠合芳基環或雜芳 環，其含有一個選自包括賴8之雜原子，其中芳基或: 基環為未經取代或被一或多個尺”，基團取代； 或田起抓用時，心與心係形成稠合5至7員飽和環， h况含有一個選自包括Ν與s之雜原子，且未經取代或被 或多個R基團取代； R係選自包括： 鹵素， 羥基， 96522 200526656 烷基， 烯基， 鹵烷基， 烷氧基， 烧硫基，及 -n(r9)2 ; R與Rn係獨立選自 、目a栝虱與無干擾性
R,”為無干擾性取代基；* 代基’ ^係選自包括氫與烷基； 其附帶條件是’ Ra、Rb、⑺奸中至少-個不為氫；且 其另附V條件是，當ra與RB係形成未經取代或被氯基取 代之苯環，且R’為氫時，則R”不為苯基或被甲基、甲氧基、 氯基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 於一項具體實施例中，本發明係提供式（II)化合物：
Π 其中：
Ra 1與Rb 1各獨立選自包括： 氫， 鹵素， 烷基， 96522 •11- 200526656 稀基， 烷氧基’ 烷硫基，及 姆9)2 ; 或當一起採用時，以^與化旧係形成稠合芳基環或雜芳基
環，其含有/個選自包括N與S之雜原子，其中芳基或雜芳 基環為未經取代或被一或多個R基團取代，或被一個仏基 團取代，或被一個R3基團與一個R基團取代； 或當一起採用時，RA1與RB1係形成稠 w "工,只钯矛口環， 況含有一個選自包括N與s 一 心雊原千，且未經取代或祐 一或多個R基團取代； R係選自包括： 鹵素， 羥基， 燒基， 細基， 鹵烷基， 燒氧基， 燒硫基，及 -N(R9)2 ;
Ri係選自包括： 也4， _X_R4， 不Y-R4， 96522 -12- 200526656 _X-Y-X-Y-R4，及 -x-r5 ; R2係選自包括： -R4 5 -X-R4， -X-Y-R4，及 -X-R5 ; R3係選自包括· -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -z-x-r5 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-， -S(〇)0 - 2 -, -s(o)2-n(r8)-， -C(R6)-， -c(r6)-o-， -o-c(r6)-， 96522 -13- 200526656 -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q_， -C(R6)-N(R8)_， -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9>， -0-N(Rg )*"Q· J -ON=C(R4)-， -C(=N-0-R8)-， -ch(-n(-o_r8)-q-r4)-，
—n— r7~n-q—
' "10 ，及
z為一個鍵結或-0-; r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 96522 -14- 200526656 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、_素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烧基、烯基、快基及雜環基之情況中，被酮基取代； 以5係選自包括 -N-C(R6) -N-S(〇)2 _Vj(CH2)a、 。―N=r(CH2)a、 W，V， WJ， \(CH2)y 及
Re係選自包括=0與=S ; R7為C2 - 7次燒基；
Rs係選自包括氫、烷基、烧氧次烧基、羥基次烷基、芳 基次烧基及雜芳基次院基； R9係選自包括氫與烷基；
Rl 0為c3 - 8次燒基； A 係逵自包括 _〇_、-C(O)-、-S(O)0 _ 2 -及-N(R4)-; A1係選自包括-〇-、-S(O)0-2_、-N(-Q-R4)_及 _CH2-; Q係選自包括一個鍵結、、-C^ReKXRe)-、-S(0)2-、 C(R6)-N(R8)-W-、·3(0)2-Ν(Ι18)…-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6>N(OR9> ； V 係選自包括-C(R6)-、-〇-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; W係選自包括一個鍵結、_c(0)-及-s(0)2-;及 96522 -15- 200526656 U係獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7; 其附帶條株e 〇 盆 代件疋，RAi、RB1、&或112中至少一個不為氫； 美/、、附Y條件是，當rai與Rbi係形成未經取代或被氯 土片代之稠合苯環，且R1為氫時，則心不為苯基或被甲基、 甲氧基、氯基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（ΠΙ)化合物：
m 其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 鹵烷基， 燒氧基， 燒1硫基，及 娜9)2 ; R1係選自包括： 'R4 , ， 96522 -16- 200526656 -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5， 化係選自包括： -R4 5 -X-R4， -X-Y-R4，及 -X-R5， r3係選自包括： -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -z-x-r5 ; n為0至4 ; m為0或1 ;其附帶條件是，當m為1時，則η為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Υ係選自包括： -0-， -S(〇)0 - 2 -， S(〇)2 ~N(Rg)- 5 96522 -17- 200526656 -c(r6>， -c(r6)-o-， -o-c(r6)-， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q-， -C(R6)-N(R8)-， -0-C(R6)-N(R8> ^ -C(R6)-N(OR9)-，
z為一個鍵結或-0-; r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 96522 -18- 200526656
代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、！g烷基、鹵烷 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烧胺基、二烷胺基、（二烧胺基）次烧氧基， 且在烧基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； 係選自包括 ，(CH2)a、 -N-C(Re) -N-S(0)2 、 W，V， WJ 厂(CH2)a、f yc(R6)l A V rJ \(CH2)b-^ Re係選自包括=〇與=S ; R7為c2_7次烷基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； Ri 〇為c3 - 8次燒基； A係選自包括-α、-C⑼…_8(〇^2_及_專4)_; A*係選自包括 _〇_、-S(O)0_2_、-N(_Q-r4)kH2_; Q係選自包括一個鍵結、_c(R6)…、 -C(R6)-N(R8)-W-、-s(o)2-n(r8)…C(R6>0-、_C(R6)各及 _C(R6)-N(OR9)_ ; V係選自包括_C(R6)_、-o-c%)·、_N(R8)_c(R6)u⑼〆 W係選自包括一個鍵結、七(〇)_及_s(〇h_;及 a與b獨立為之整數，其附帶條件是a + b為 —〇-N= 广 (CH2)a 、(CH2)b- 及 96522 -19- 200526656 其附帶條件是，當心為氫，m為0，且R為氯基時，則R2 不為苯基或被甲基、甲氧基、氯基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。
在其他具體實施例中，本發明係提供下式（IV、V、VI及 VII)化合物：
其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烧基， 烯基， 9 鹵烧基， 烧氧基， 院硫基，及 谭9)2 ; &係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 96522 -20- 200526656 -x-r5 ; R2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; R3係選自包括： -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -z-x-r5 ; n為0或1 ; m為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Υ係選自包括： -0-， -S(〇)0-2- ’ -S(0)2 -N(R8)_ > 佩)-， -C(R6)-〇-， 96522 -21 - 200526656 -o-c(r6)-， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)-， -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， -0-N=C(R4)-， -c(=n-o-r8)-， -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-，
z為一個鍵結或-0-; r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 96522 -22- 200526656 基雜芳基、雜芳基次烧基、雜芳氧基次烧基、烧基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、_烷基、鹵烷 氧基、_素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烧基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代；
R5係選自包括 -N-C(Re) -N-S(0)2 _v 一!^ (CH2)a
A —〇-N=’ (CH2)a 、(CH2)b A· 2/b" 及
广(CH2)a、 N-C(R6)-N \ \CH2)b R 10 l係選自包括=o與=s; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烧基、烷氧次烧基、羥基次烧基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基；
Rl 0為C3 - 8次烧基； A係選自包括-0-、-C(O)-、^(0)0.2-及-N(R4)-; A，係選自包括-Ο-、-S(0)〇_2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q係選自包括一個鍵結、<(%)-、-C(R6、-S(0)2-、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6>N(OR9)-; V係選自包括-C(R6)-、-〇-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; 96522 -23- 200526656 w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（VIII)化合物：
vm 其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烧基， 烯基， 鹵烧基， • 烷氧基， 烷硫基，及 -N(R9)2 ;
Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ; 96522 -24- 200526656 r2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; n為0至4 ; X係選自包括次烷基' 次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Υ係選自包括： -0-， "S(〇)〇 - 2 ~ 5 -s(o)2-n(r8)-， -c(r6)'， -c(r6)-o-， -0-C(R6)-， -o-c(o)_o-， -N(R8)-Q-， _C(R6)-N(R8)-， -o-c(r6)-n(r8)·， -C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )-Q- ’ -0-N=C(R4)-， 96522 -25- 200526656
-c(=n-o-r8)-， -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-， N-Q — TR ^ K10 ,
R4係選自包括氫、烧基、烯基、炔基、芳基、芳基次燒
基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 乳基、函素、确基、經基、魏基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基以m芳基、雜芳基氧基、雜芳基线氧基、
雜環基、胺基、烧胺基、-P 一燒基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烧基、稀基、炔基及雜s 土久雜％基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 96522
'N-CiRe)V
-n-s(o)2V V-产、\ ， '(ch2)〆 ^(CH2)a ~〇-N= 丨2化· 及 -26· 200526656
R6係選自包括=〇與=s ; R7為C2 - 7次烧基， r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； r9係選自包括氫與烷基；
Rl 〇為C3 - 8次烧基， A係選自包括 _0-、-C(O)-、-S(O)0_2-及 _N(R4)-;
Af係選自包括 _0-、-S(O)0_2-、-N(-Q-R4)-及 _CH2_; q係選自包括一個鍵結、、-s(o)2-、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6)-N(OR9)-; V係選自包括-C(R6)-、_OC(R6)_、-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7 ; 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（IX)化合物： NH.
IX 其中：
Ra 2與Rb 2各獨立選自包括· 96522 -27- 200526656 氫， 鹵素， 烧基， 浠基， 烧氧基， 烧硫基，及 _n(r9)2 ;
Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ; R2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： 96522 -28- -0-， 200526656 -S(〇)0_2-， -s(o)2-n(r8)_， -C(R6)-， -c(r6)-o-， -o-c(r6)·， -o-c(o)-o-，
-N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)_， -o-c(r6)-n(r8)-，
-C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )~Q· J -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)-， -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-， -L· N-Q — TR / K10 , —i^c(Fg^i-w-—N——R7~N~Q— ，
'〜0 ，及
r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 96522 -29- 200526656
基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、_烷基、鹵烷 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 -N-C(Re) -N-S(0)2 _v_ 广(CH2)a
A —〇-N=^ (CH2)a 2/b· V(CH2)b-^ 及
N - C(R6)—\ A Vh2)丨 R 10 (CH2)a 2/b
R6係選自包括=0與=s ; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； R! 〇為C3 - 8次燒基； A係選自包括_〇_、-c(0)-、-S(O)0_2-及-N(R4)-; A’係選自包括-〇_、-S(〇V2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; q係選自包括一個鍵結、…、-S(p)2-、 96522 -30- 200526656 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-c(r6)-s-及 -C(R6)-N(OR9> ; V係選自包括-C(R6)-、-〇-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-及-S(0)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(0)-及-s(0)2 -;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7 ; 其附f條件是，RA 2、RB 2、R!或R2中至少一個不為氫； 或其藥學上可接受之鹽。 於另一項具體實施例中，本發明係提供式（Ia)化合物：
其中： 心3與RB3各獨立選自包括： 氫， 鹵素， 烷基， 細基， 烷氧基 炫*破基，及 佩)2 ;
起採用時，心3與知3形成含有一 雜芳基環，或視情況含有一個雜 中雜原子係選自包括N與S，且:t —個雜原子之稠合 個雜原子之5至7員飽 且其中芳基、雜芳基 96522 -31 - 200526656 或視情況含有—彳 姑 ，、原子之5至7員飽和環為未經取代1 被：或多個無干擾性取代基取代； 取代或 二R係獨立選自包括氫與無干擾性取代基；而 R9係選自包括氫與烷基；
且^附▼條件是，RA3、RB3、R，或R”中至少-個不為氫； 且其另一附帶條件是，當rA3與rB3 係形成未經取代或被氯 基取代之笨環’且Rf為氫時，則R，，不為苯基或被曱基、甲 氧基、氯基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 於另一方面，本發明係提供下式（LXXX)化合物：
其中：
R係選自包括： 鹵素， 烷基， 細基， 二氣甲基，及 一燒胺基；
Ri係選自包括： -R4， 96522 -32- 200526656 -x-r4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -x-r5 ; R*2係選自包括· R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; n為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-， -S(〇)0-2-， -s(o)2-n(r8)-， -C(R6)-， -C(R6>0-， -〇傳6)-， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)-， 96522 -33- 200526656 -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)-， -ch(_n(-o_r8)-q-r4)-，
r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烧基、烧氧基、經烧基、鹵烧基、鹵烧 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 96522 -34- 200526656 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括 -N—〇(%) -n-S(〇)2 _，
(CH2)b-^ 及
Re係選自包括=〇與=S ; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基；
Ri 〇為C3 - 8次燒基； A係選自包括 _〇_、_c(〇)— _s(〇)hJ-N(R4)-; A1係選自包括-〇_、_s(〇)〇 2…哥妙^及-碑一； Q係選自包括一個鍵結、_C(R^)__s(〇)2_、 -C(R6)-N(R8)專、_S(0)2_N⑹…·、谭6)各及 -C(R6)-N(OR9> ;
W係選自包括一個鍵結、_c(〇)_及_s(〇)2_ ;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7·, 或其藥學上可接受之鹽。式Lxxx化合物可例如於式ι、仏、 II、III及VIII化合物之製備中作為中間物使用。 本文”無干擾性”係意謂包含無干擾性取代基之化合物或 96522 -35- 200526656 鹽調制（例如引致或抑制）一或多種細胞活素之生物合成之 能力不會被該無干擾性取代基破壞。無干擾性R，基團之說 明例包括本文中關於Rl所述者。無干擾性R”基團之說明例 包括本文中關於心所述者。當r』Rb(在式艸）或^與& (在式la中）一起採用時所形成之經取代稠合芳基或雜芳基 環’其無干擾性取代基說明例(例如R，")係包括本文中關二 R與R3所述者。當(在式…或Ra3與Rb3(在式Ia中; 一起採用時所形成之視情況含有—個雜原子之經取代稠合 5至7員飽和環，其無干擾性取代基之說明例係包 關於R所述者。 於本文中使用之術語”烧基"、”烯基"、，，炔基"及字首 "烧包含直鏈與分枝鏈基圈兩者及環狀基團，意即環烧 基與％烯基。除非另有指明，否則此等基團含有!至則固碳 =子’其中稀基含有2至碳原子，而炔基含有2錢個 在—些具體實施财，此等基團具有總共至高10 原子，至高8個碳原子，至高6個碳原子或至“個碳 原子。環狀基團可為單環狀或多環狀，且㈣ ^碳原：。舉例之環狀基團包括環丙基、環丙基甲基、 二衣己基、金鋼烷基及經取代與未經取代之宿基、 正伯基以及正宿烯基。 :非另有私明’否則"次烷基"、"次烯基"及"次炔基"係 文所定義之"院基，·、·，稀基"及，，块基||之二價形式。當 尸二次烯”及"次炔"個別被取代時，係使用術語"次 "_欠婦基"及π次炔基"。例如，芳基次烧基係包含 96522 •36- 200526656 方基所連接之次烧基部份基團。 ’’鹵烷基”一詞係包含被一或多個鹵原子取代之基團，包 括全氟化基團。此對於其他包含字首"鹵基”之基團亦為真 實。適當_烷基之實例為氯基甲基、三氟甲基等。 於本文中使用之”芳基”一詞包括碳環狀芳族環或環系 統。芳基之實例包括苯基、莕基、聯苯基、第基及茚基。 除非另有指出，否則"雜原子"一詞係指原子〇、s或N 0 Μ雜芳基"-詞包括芳族環或環系統，其包含至少一個環 雜原子(例如0、S、N)。適當雜芳基包括呋喃基”塞吩基： 咐咬基、—林基、異料基”㈣基、異㈣基、三唾美、 峨嘻基、四吐基、喃嗤基”比唾基、十坐基”塞唾基、土笨 开咬喃基、苯并硫苯基、基、苯^基、喊咬基、 苯并咪嗤基”奎心林基m坐基κ基、異、 異口塞〇坐基、嘌呤基、p奎唾说A ^ 堂坐林基、吡畊基、；U氧化吡啶基、 °答:井基、三4基、四呼基u坐基、噻二唾基等等。 "雜環基”-詞包括非芳族環或環系統，其包含至少一個 =原子（例如0、S、N)，且包括上文所提及雜芳基之所 =全飽和與料残和料物。舉狀雜賴基團包括 Γ^σ各基、四氫以基、嗎福«、硫代嗎料基、六 虱吡啶基、六氫吡畊基、峻地一I 卜 — ^ 塞坐疋基、四虱咪唑基、異，塞唑 疋I、四氫嗓喃基、口昆σ定其 古 # Α、 ^ " 基网，、虱吡啶基（一氮七圜烷 土）、南六氫外匕口井基（二氮士團 … 卜 (1七圜烷基）、U-二氧伍圜基、氮 ^疋基、二鼠異料娜基、人氫異料娜基、二氮邊 株-(2H)-基、八氫P奎琳_(2办基、一气 一虱-1H-咪唑基等。當，，雜環 96522 ' 37 - 200526656 基”包含氮原子時’雜環基之連接點可為氮原子。 術語，，次芳基”、"次雜芳基”及，，次雜環基”係為上文所定 義之”芳基"、"雜芳基"及”雜環基"之二價形式。當"次芳 "、”次雜芳"及"次雜環”個別被取代時，係使用術語"次芳 基-人雜芳基及”次雜環基"。例如，烷基次芳基包含 烧基所連接之次芳基部份基團。 當基團（或取代基或變數）在本文所述之任何化學式中存 在超過一次時，各基團（或取代基或變數）係獨立經選擇， 無論明確陳述與否。例如，對於式娜8>C(R6)罐8)_而言， 各R8係獨立經選擇。在另一項實例中，當心與心基團均包 含R4基團時，各R4基團係獨立經選擇。在又另一項實例中， 當有一個以上之Y基團存在（意即心與^均包含γ基團），且 各Y基團包含-或多個Rs基團時，則各γ基團係、獨立經選 擇’且各Rs基團係獨立經選擇。 本發明係包含本文中所述之化合物及其鹽，呈任何其藥 學上可接受形式，包括異構物（例如非對映異構物與對掌異 2物）、溶劑合物、多晶型物等。特定言之，若化合物為光 學活性，則本發明係特別地包括化合物對掌異構物之每一 個，以及對掌異構物之外消旋混合物。應明瞭的是，，，化合 物”一詞或，，一些化合物，，一詞，係包括任何或所有此種形 式’無論明確陳述與否（惟有時係明確陳述，，鹽”）。 在些具體實施例中，本發明之化合物（例如式Ia與HX 化合物，包括本文中所述之其具體實施例）會引致一或多種 細胞活素之生物合成，例如IFN-α及/或TNF-α。 96522 -38- 200526656 在-些具體實施例中，本發明之化合物（例如式仏與瓜 化合物’包括本文中所述之其具體實施例）會抑制一或多種 細胞活素之生物合成，例如TNF-α。 對於本文所提出之任何化合物，下列變數（例如r，r,，r” 1^’心，匕’113，11，111，人又丫，2等等）之每一個，在任何其具體實 妓1J中彳與在任何其具體實施例中之任-個或多個其他 變數併用’如熟諳此藝者所明瞭。各所形成之變數組合係 為本發明之具體實施例。 對於某些具體實施例’各R、R,、R,m獨立為無干 擾性取代基。對於某些具體實施例，各咖”係獨立選自 包括氫與無干擾性取代基。 产在式I之一些具體實施例中，、與知係各獨立選自包括 氫_素、烷基、烯基、烷氧基、烷硫基及_N(R9)2 ;或當 起採用呀’ RA與rb係形成含有一個選自包括n與$之雜原 子之稍合芳基環或雜芳基環，其中芳基或雜芳基環為未經 =代或被一或多個無干擾性取代基取代；或當一起採用 蚪’ ra與rb係形成視情況含有一個選自包括N與s之雜原子 之稠合5至7員飽和環’且未經取代或被—或多個取代基取 代:取代基選自包括鹵素、經基、烧基、稀基、函烧基、 燒氧基、烧硫基及。 在式1之一些具體實施例中，ra及rb係各獨立選自包括 虱、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷硫基及_N(R9)2;或當 -起採用時，R』Rb係形成含有一個選自包括之雜: 子之稠合芳基環或雜芳基環，其中芳基或雜芳基環為未經 96522 -39- 2〇〇526656 取代或被一或多個R，〃基團取代；或當一起採用時，心與心 係形成視情況含有一個選自包括N與s之雜原子之稠合5至 7員飽和環，未經取代或被一或多個R基團取代；其中各r 係獨立選自包括鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵烷基、烷氧 基、烷硫基及-N(R9)2。 在式I之一些具體實施例中，、與^係各獨立選自包括 氫、li素、烷基、烯基、烷氧基、烷硫基及-N(R9)2。 在式I之一些具體實施例中，、與知係形成稠合芳基或 雜方基環。 在式I之一些具體實施例中，、與知係形成稠合5至7員 飽和環。 在式II之一些具體實施例中，Rai與Rb丨係各獨立選自包 括氳、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、烷硫基及_N(R9)2;或 當一起採用時，ra1與RB1係形成含有一個選自包括1^與3 之雜原子之稠合芳基環或雜芳基環，其中芳基或雜芳基環 為未經取代或被一或多個R基團取代，或被一個R3基團取 代，或被一個R3基團與一個R基團取代；或當一起採用時， Ra 1與RB i係形成視情況含有一個選自包括N與s之雜原子 之稠口5至7員飽和環，且未經取代，或被一或多個尺基團 取代；其中R係選自包括鹵素、羥基、烷基、烯基、鹵烷 土燒氧基、院硫基及-N(R9 )2 ;而R3係選自包括石仏、 m4、·Ζ_Χ·Υ-Κ4、名mY R4 及 X 。 在式II之一些具體實施例中，Rai與Rbi係形成未經取代 之稠合笨環。 96522 200526656 在式π之-些具體實施例中，心與心係形成未經取代 之稠合P比σ定環。 在式Π之-些具體實施例中，心與〜係形成視情況含 有個選自包括N與S之雜原子之稠合5至7員飽和環，其 中該環為未經取代。 在式IX之-些具體貫施例十，^與&係各獨立選自包 括風、_素、烧基、烯基、烧氧基、烧硫基及娜9 )2。在 • 某些此等具體實施例中，RA2與各獨立為烷基。在某些 此等具體實施例中，RA：2與Rb2各為甲基。 在式la之一些具體實施例中，心3與知3係各獨立選自包 括風、幽素、烷基、烯基、烷氧基、烷硫基及_N(R^ ;或 备起抓用時，ra3與化3係形成含有一個雜原子之稠合芳 基裱或雜芳基環或含有一個雜原子之5至7員飽和環，其中 雜原子係選自包括N與S，且其中芳基、雜芳基或5至7員 飽和環為未經取代或被一或多個無干擾性取代基取代。 •在一些具體實施例（例如式I至VIII)中，R係選自包括鹵 素、羥基、烷基、烯基、_烷基、烷氧基、烷硫基及-。 在一些具體實施例（例如式III)中，R係選自包括羥基與甲 氧基。在某些此等具體實施例中，m為0。在某些此等具體 實施例中，m為〇，且η為1。 在一些具體實施例（例如式LXXX)中，R係選自包括卣 素、烷基、烯基、三氟曱基及二烷胺基。 在式I與la之一些具體實施例中，R，係選自包括义、 -X-R4、-X-Y-R4、-X-Y-X-Y-R4 及-X-R5 ;其中： 96522 -41 - 200526656 χ係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y 係選自包括-〇-，-s(o)〇 - 2 -，_S(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R6 )-0-， -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-，-N(R8 )-Q-，-C(R6 )-N(R8 )·，-0-C(R6 )-N(R8 )-， -C(R6 )-N(OR9)-, -0-N(R8 )-Q-? -0-N=C(R4 )-5 -C(=N-0-R8 )-5
R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、烷基、鹵烷 氧基、齒素、硝基、經基、魏基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括 96522 -42- 200526656
—N—C(Re) —N—S(0)2 一 V-
W V
n-c(r6) —
R6係選自包括與=s ; R7為C2-7次烷基；
Rs係選自包括氫、烧基、烧氧次烧基、經基次炫基、芳 基次烷基及雜芳基次烧基； R9係選自包括氫與燒基；
Rl〇為C3- 8次烧基’ A係選自包括-0-、-C(0)-、—S(0)〇-2-及-N(R4)-; A1 係選自包括-Ο-、-S(〇)〇_2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q係選自包括一個鍵結、-C^)-…、-S(〇)r、 -CXR^-NCRshW-、-S(〇)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 ((R^ORJ ; v係選自包括-c(R6)-、_〇-c(r6)-、-N(R8)-C(R6)-及-S(〇)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7 ° 在式I與la之某些此等具體實施例中，Y係選自包括 -s(o)0.2 -，-s(o)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-c(R6 )-〇, -o-c(r6 )-，-o-c(o)-〇-， -N(R8 )-Q-，-C(R6 )-N(R8 )-，-0-C(R6 )-N(R8 )-，-C(R6 )-n(or9 )-，
N-Q— 一Γ _W— —Γ ~Q一
96522 -43- 200526656
’ R5係選自包括 —V 一
^(CH2)a
严)a) N-C(R6)-N a \ R J \(CH2)b」 而&係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及芳 基次烧基。在某些此等具體實施例中，γ係選自包括 -S(0)〇 - 2 -，-s(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R6 )-〇, -0-C(R6 )-，-〇-c(o)-o-，
-N(R8 )-Q-，-C(R6 )-N(R8 )-，-0-C(R6 )-N(R8 )，-C(Rg )-N(OR9 )-，
n-c(r6) -
;R5係選自包括 一N一C(Rg) 一N —S(〇)2 V v ^(CH2)a N 广(CH2)a^ -v-N 、A 千 N-C(R6)-N a \(CH2)b-^ 及 V R1(/ \(CH2)b」
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基；而Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、 、-S(0)2-N(R8)-、及-C(R6)-N(OR9)-。 在式I與la之一些具體實施例中，R，係選自包括而、 -X-R4、-XH4、-X-Y-X1 -Y1 _R4 及-X-R5 ;其中： X為視情況被次雜環基插入或封端且視情況被一個 插入之次烧基； Y 係選自包括-0-、-S(0)2 -、-S(0)2 -N(R8)-、-c(〇)-、-C(0)-0-、 96522 -44 - 200526656 N-Q — —|M一 R7—fy_Q— R, -0-C(〇)-、-N(R8)_Q_、_C(0)-N(R8)-、 -10 及 X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1 係選自包括-S-、-C(0)-、-C(0)-〇-、-c(〇)_N〇R8；)_ 及-n(r8)-c(o)-;
R4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烧基、炔基、务基次烧基及芳基次稀基，其中烧基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烧基、燒氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、鹵素、羥基、氰基、 方基、方氧基、雜方基、雜壤基、胺基、二烧胺基，且在 院基與雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括： —N—C(O) —N—S(0)2 W，V及 ,(CH2)a、 一 n(r8)-c(o) - n a \ch2)〆· y R6係選自包括=0與=s ; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基；
Ri 〇為c3 _ 8次烧基； A 係選自包括·〇-、-c(0)-及-N(R4)-; Q 係選自包括一個鍵結、_C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W… -s(o)2-n(r8)-、及-C⑼各； w係選自包括一個鍵結與_c(0)_ ;及 96522 •45- 200526656 a與b係獨立為㈤之整數，其附帶條件是㈣為7。 二式_之某些此等具體實施例中，^視情況被次雜 1衣土 #入或封端之次烷基；Y係選自包括-s(o)2_、_c(0>、
R io ' -N(R8).Q. ^ -C(〇)-N(R8). N-Q — 及
;R4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、 雜芳基、雜芳基次烷基、炔基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為未經取代或被 或夕個取代基取代，取代基獨立選自包括烧基'烷氧基、 鹵烷基、鹵烷氧基、_素、羥基、氰基、芳基、芳氧基、 雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在烷基與雜環基之 情況中，被_基取代；而Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次 烧基、經基次烷基及芳基次烷基。 在式I與la之一些具體實施例中，R，係選自包括烷基、芳 基次烧基、雜環基次烷基，其中雜環基為未經取代或被一 或兩個酮基、芳氧基次烷基、羥基次烷基、胺基次烷基、 鹵次烧基、烷基磺醯基次烷基、-取代；其中 X 為次烷基；Y 為-N(R8)-C(0)-、-N(R8)-S(0)2-、-N(R8)-C(0)-N(R8)-
、-N(R8)-C(S)-N(R8)-、-N(R8)-S(0)2-N(R8)4 R4為烷基、芳基或雜芳基；而心為 1 一 C(Re) -N-S(0)2 广(CH2)a、
一 N(R8)-C(〇)一 N A 或 \(CH2)b»^ · 在式I與la之一些具體實施例中，r»係選自包括c1-5烷 96522 -46- 200526656 基、C2_5炔基、芳基Ci-4次烷基、環烷基<^-4次烷基、 烷基-S(0)2-Ch次烷基、芳基-S(0)2-Ch次烷基、Ch烷基 -S(0)2 -C卜4次烷基_〇-。卜4次烷基、Ch烷基-S(0)2 -NH-Q - 4次烷 基、羥基Ci-4次烷基、i基(^_4次烷基、胺基Ci-4次烷基、 (V4烷基-CCOHMV4次烷基、Ci-6烷基-c(o)-nh-(V4次烷基、 芳基-CCCO-NH-C^次烷基，其中芳基為未經取代或被一或兩 個鹵素基團、雜芳基^(0)-ΜΚν4次烷基、二（Ci-4烷基）胺基 -SPh-NH-Ciq次烷基、芳基-SCOh-NH-Cii次烷基、芳基 -NH-C(0)-NH-C卜4次烷基、雜芳基_4次烷基、二 (C! _ 4 烷基）胺基-QCO-NH-Ci - 4 次烷基、q - 4 烷胺基-CCCO-NH-q _ 4 次烷基、二（Ch烷基）胺基-SCOh-Cw次烷基、Ch烷胺基 次烷基、胺基-SCOh-CH次烷基、雜芳基(^_4次烷 基取代，其中雜芳基為未經取代或被取代，取代基選自包 括芳基、雜芳基及烷基，以及雜環基(^_4次烷基，其中雜 環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳基與_基之取 代基取代。 在式I與la之一些具體實施例中，R，係選自包括甲基、乙 基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二曱基丙基、丁基、戊_4-炔基、 2-苯基乙基、2-經基-2-曱基丙基、4-羥丁基、2-胺基-2-甲基丙 基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2_甲烷磺醯基乙基、厶(丙基 磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3_(苯磺醯基）丙基、厶甲基 -2·[2-(曱磺醯基）乙氧基]丙基、‘乙醯氧基丁基、4•曱烷磺醯 基胺基丁基、2-曱基_2_[(曱磺醯基）胺基丙基、2-(2_丙烷磺醯 基胺基）乙基、2-(苯磺醯胺基）乙基、2_(二甲胺基磺醯基胺基） 96522 -47- 200526656 乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(甲胺基）磺醯基]丁基、4-[(二 曱胺基）磺醯基]丁基、2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(環 丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基、 2-曱基-2-(丙酿基胺基）丙基、2-曱基-2-[(π比σ定-3-基幾基）胺基] 丙基、2-甲基-2-[(吡啶斗基羰基）胺基]丙基、2-(乙醯胺基>2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯甲醯胺基）-2-甲基丙 基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(3,4-二氟苯甲醯 基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]乙基、2-(異丁 醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基]-2-曱基丙基、 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉-4-基羰基）胺基] 丁基、4-(4-吡啶-2-基六氫吡畊小基）丁基、3_(3_甲基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-異丙基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-苯基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-吡啶-3-基異吟唑-5-基）丙基、4-(3,5,5_三甲基-1，2,4-呤二唑-4(5H)_基）丁基、4-(3-甲基小氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基、2-{[(吡啶-3-基胺基)碳硫羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二 甲胺基）羰基]胺基}乙基及2-{[(苯基胺基）羰基]胺基}乙基。 在式I與la之一些具體實施例中，R’係選自包括曱基、乙 基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-(丙基磺醯基）乙基、2·甲烷磺醯基乙基、2-曱基 -2-[(甲磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基）胺基]-2_曱基丙基、 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉-4-基羰基）胺基] 丁基、2-(苯曱醯胺基）乙基及4-曱烷磺醯基胺基丁基。 在式I與la之一些具體實施例中，R”係選自包括_r4、 -X-R4、-X-Y-R4&-X-R5 ;其中： 96522 -48- 200526656 χ係選自包括次烧基、次烯基、次快基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-〇-基團插入； Y 係選自包括·Ό-，^(Ο)0-2-，^(Ο)2-Ν(Ι18)-，π(Ι16)-，·€(Ι16)-Ο-， -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8 )-Q-, -C(R5 )-N(R8)-, -0-C(R6 )-N(R8)-,
-c(r6 )-n(〇r9 y, -o-n(r8 )-q-5 -o-n=c(r4 )-, -c(=n-o-r8 y, -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-，
r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、_烷基、鹵烷 氧基、函素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烧胺基、二烧胺基、（二烧胺基）次烧氧基’ 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 96522 -49- 200526656 、广(CH2)a、 A 一㈣= A. 及 ，(CH2)a -N-C(Re) — N—S(0)2 一 v- C R/ R77 \〇H2)b-
厂(CH2)a、 N-C(R6)™N 入 \CH2)b ^ R10 r6係選自包括=〇與=s ; r7Sc2-7次烷基；
r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； r9係選自包括氫與烷基；
Rl 〇為C3 - 8次烧基， A係選自包括-0-、-C(O)-、-S(0)〇_2-及-N(R4)-;
Af 係選自包括-Ο-、-S(0)〇 · 2 -、-N(-Q-R4)-及 _CH2 -; Q係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、、-S(〇)2-、 -。(〜)-N(Rg )_W-、-S(0)2 _N(Rg)塞、-C(R6 )_0麵、㈣C(R^ )-S-及 V係選自包括-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)_ 及-S(0)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(0)-及-s(o)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7。 在式I與la之某些此等具體實施例中，Y係選自包栝 -S(O)0 - 2 -，-S(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R6 )-0-，-0-C(R6 )-，-0-C(0)-CK -n(r8 )-q-5 -c(r6 )-n(r8 )-5 -o-c(r6 )-n(r8 y, -c(r6 )-n(〇r9 )-,
96522 -50- 200526656
;且 (CH2)3n 厂^ 广(CH2)a、
A -f N-C(R6)1 A (CfU^ 及、 而R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及 芳基次烷基。在式I與la之某些此等具體實施例中，Y係選
R5係選自包括 —N—0((¾) —N—S(0)2 V V 5 ΛΙ· 自包括-s(o)〇 _ 2 -，-S(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )、-C(R6 )-〇-，-o-c(r6 )-， -0-C(0)-0-，-N(R8 >Q-，-C(R^ )-N(R8 )-，-O-C% )-N(R8 )、-C(R6 )-N(OR9 >，
;r5係選自包括 -N-qR,) Cr/ —N—S(〇)2 Cr/ -Ί 一 (CH2)a
广(CH2)a、 N-C(R6)-N a \CH2)b ^
R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基；而 Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-C(R6 )-C(R6)-、-S(0)2 -、 _C(R6 )-N(R8 )-W-、-S(0)2 -N(R8)-、-C(R6 )-〇-及-C(R6 )-N(OR9)-。 在式I與la之一些具體實施例中，Rn係選自包括-R4、-x-^4 及-X-Y-R4 ;其中： X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次院基； Y 係選自包括-s(0)2-、-C(0)-、-C(0)-0-、-N(R8)-Q- -c(o)-n(r8)-及 —IM一 R7—N~Q— 96522 -51 · 200526656 &係選自包括氫、烷基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次 烧基、雜環基及雜芳基，其中烷基、芳基、芳氧基次烷基 及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、_烷基、_烷氧基、 鹵素、硝基、羥基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； h係選自包括=0與=S ; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及芳 基次烷基；及 Q 係選自包括一個鍵結、·C(0)·、_s(0)2·、-C(R6)_N(R8)-及 -S(0)2 -N(R8 )一。 在式I與la之一些具體實施例中，R”係選自包括氫、烷 基、芳基次烷基、烷氧次烷基及羥基次烷基。在某些具體 實施例中’ R”係選自包括氫、烷基、芳基次烷基及烷氧次 烧基。在某些具體實施例中，R”係選自包括氫、烷基及烷 氧次烷基。 在式I與la之一些具體實施例中，R”係選自包括氫、A」 烧基、烷氧基Ci 4次烷基、羥基Cw次烷基及芳基Ci 4 次烧基’其中芳基為未經取代或被一或多個取代基取代， 取代基選自包括氣基、氟基、甲氧基、甲基、氰基及甲氧 幾基。在某些具體實施例中，R”係選自包括氫、Ci 5烷基、 Cl·4院氧基Cl-4次烷基及芳基Ci-4次烷基，其中芳基為未經 取代或被一或多個取代基取代，取代基選自包括氣基、氟 96522 -52- 200526656 基、甲氧基、甲基、氰基及甲氧羰基。在某些具體實施例 中，R’’係選自包括氫、Cl_4烷基及Ci 4烷氧基Ci_4次烷基。 在式I與la之一些具體實施例中，R”係選自包括氫、甲 基、乙基、丙基、丁基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基及苄基。 在某些具體實施例中，R”係選自包括氫、甲基、乙基、丙 基、丁基、2-甲氧基乙基及苄基。在某些具體實施例中， R"係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基及芊基。在某 _ 些具體實施例中，R，’係選自包括甲基、乙基、丙基及丁基。 在式I之一些具體實施例中，有一或多個R，"基團存在。 在某些此等具體實施例中，R”’為一或多個R基團，或一個 R基團與一個r3基團，或一個化3基團。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括-R4、-X-R4、-X-Y-R4、-X-Y-X-Y-R4&-X-R5 ;其中： X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 _ 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個基團插入； Y 係選自包括-CK-SCOL.n-SCOh-NCRsK-qRgK-CXRd-O·， -0-C(R6 )-5 -0-C(0)-0-5 -N(R8 ).Q.5 -C(R6 )-N(R8)-, -〇-C(R6 )-N(R8)-? -C(R6 )-N(0R9)-? -0-N(R8 )-Q., -0-N=C(R4)-, -C(=N-0-R8)-, -CH(-N(-0-R8)-Q-R4)-5
96522 -53 200526656
R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次燒 基、芳氧基次烧基、烧基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烧基、烧基次雜芳基及雜環基，其中烧基、歸 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基 '羥烷基、鹵烷基、鹵燒 氧基、鹵素、硝基、羥基、酼基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代；
R5係選自包括 -N-C(Re) -N-S(0)2 _^{CHz)a 、(CH2)b 、a _〇—N/(CH2)a、 A u i A' /， \(CH2)b^ 及
N-C(R6)—N R 10 广(CH2)a
A hch2), 2/b R6係選自包括=〇與=S ; R7為C2 - 7次垸基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； %係選自包括氫與烷基； 96522 -54- 200526656
Rl 〇為C3 - 8次烧基’ A 係選自包括-Ο-、-C(0)-、-S(O)0 · 2 -及-N(R4 )-; A’係選自包括-Ο-、Α(Ο)0-2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-C(R6 )-C(R5)-、-S(0)2 -、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(〇)2-N(R8)-、-C(R6)-a、-C(R6)-S-及 -C(R6)_N(OR9)-;
V 係選自包括-C(R*6)-、·〇<(Κό)-、-N(R8 )-C(R6)-及-S(0)2 -; w係選自包括〆個鍵結、-c(〇)-及-s(o)2 -;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7。
在某些此等具體實施例（例如式Η至IX及LXXX)中，Y係 選自包括-S(〇)〇 - 2、-S(〇)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R5 )-0-，-0-(11(心)-， -0-0(0)-0-, -N(R8 )-Q-, -C(R6 )-N(R8)., -0-CCR5 )-N(R8 )-, )-N(0R9 K
-N-CCF^) -N-S(0)2 V，v —v-t^T (CH2)a A 广(CH2)a、 )-义 A 、(CH2)b 及
、(CH2)b 而Rg係選自包括風、烧基、烧乳次烧基、經基次烧基及芳 基次烷基。在某些此等具體實施例中，Y係選自包括 -S(0)〇 - 2 -S(0)2 -N(R8)-, -C(R6 )-5 -C(R6 )-0-5 -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8 )-Q-5 -C(R6 )-N(R8 y, -o-c(R6 )-n(r8 )-, -c(r6 )-n(〇r9 )-?
96522 -55- 200526656
;心係選自包括 —V一 (CH2); 2/a
A 及 P Λ(〇Η2)3Λ -A n-c(r6)-n a ^ rJ \(CH2)b«^· r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基；而Q 係選自包括一個鍵結、<(化)_、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、 -C(R6)-N(R8)-W-、-s(o)2-n(r8)-、-C(R6)-0-及-C(R6)-N(OR9)-。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri係選自 包括-R4、-X-R4、-XH4、H-X1 -Y1 -R4 及-X-R5 ;其中： X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個-〇-插入之次烧基； Y 係選自包括-0---s(0)2-、-S(0)2-N(R8)-、-C(O)---C(0)-0-、 -O-C(O)-、-N(R8)-Q-、-C(0)-N(R8)-、
X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1 係選自包括-S-、-C(0)-、-C(0)-0-、_c(o)-n(r8)-、-s(o)2-n(r8)-及-n(r8)-c(o)-; R4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基'炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷基、烷氧基、i烷基、鹵烷氧基、齒素、羥基、氰基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在 96522 -56- 200526656 烷基與雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括 —N—C(0) —N—S(〇)2 W，V及 厂(CH2)a、 -N(R8) - C(〇)一 N a \(ch2)〆· R6係選自包括=0與=S ; R7為c2_7次烷基；
R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烧基及雜芳基次烧基；
Rl 〇為C3 - 8次烧基， A 係選自包括-〇-、-C(O)-及-N(R4)-; Q 係選自包括一個鍵結、_C(R6)-、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、 -S(0)2-N(R8)-、-C(0：H> 及-C(0)-S-; w係選自包括一個鍵結與-c(0)-;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7。 在某些此等具體實施例中，X為視情況被次雜環基插入
或封端之次烷基；Y係選自包括-S(0)2-、-C(O)·、-C(0)-0-、
-O-C(O)-、-N(R8)-Q-、-C(0)-N(R8)-、 —~^N-Q— —N— R7-)—Q— 包括氫、烷基、芳基、
Rl0 及 R7 ; R4係選自 雜環基、雜芳基、雜芳基次烷基、炔基及芳基次烯基，其 中院基、芳基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為未經 取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷 基、烷氧基、ii烷基、_烷氧基、_素、羥基、氰基、芳 基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在烷 96522 -57- 200526656 基與雜環基之情況中，被酮基取代；而^係選自包括氫、 烧基、烧氧次烷基、羥基次烷基及芳基次烷基。 在一些具體實施例（例如式π至IX及LXXX)中，心係選自 包括烧基、芳基次烷基、雜環基次烷基，其中雜環基為未 經取代或被一或兩個酮基、芳氧基次烧基、經基次烧基、 胺基次烷基、_次烷基、烷基磺醯基次烷基、-x_R5 取代；其中 X為次烷基；γ為-n(r8)-c(o)-、-n(r8)-s(o)2-、 Φ -n(r8)-c(o)-n(r8)_、-N(R8)-C⑻-N(R8)-、-n(r8)-s(0)2-n(r8)-或 —ZL N-Q — TR ^ 10 ; r4為烷基、芳基或雜芳基；而R5為 广(CH2)a、 -N-CtRe) -N-S(0)2 -N(R8)-C(0)-N \ 、/ ， 或 \(ch2)〆· 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括烷基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、羥烷基、烷基磺 醯基次烷基、-X-Y-R4及-X-R5 ;其中X為次烷基；γ為
-n(r8)-c(o)…-n(r8)-s(o)2-、-n(r8)_c(o)-n^^
;R4為院基、芳基或雜芳基；而R5為 广(CH2)a、
-N- s(〇)2 -N(R8 卜 c(o) - n A 、R7y 或 \(CH2)b^。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，^為^。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri為。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中’心為 -X-Y-R4 0 96522 -58- 200526656 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri為-X-R5。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心為 -X-Y-X1 -Y1 -R4 ° 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，為-X-R5。
在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括(^-5烷基、C2_5炔基、芳基次烷基、環烷基C^4次 烷基、Ch烷基-scoh-CH次烷基、芳基-sccOrCH次烷基、 Ch烷基-SCOkCH次烷基-O-Ch次烷基、cw烷基 -8(〇)2^11-(111-4次烧基、經基(111-4次烧基、鹵基。1-4次烧基、 胺基Ch次烷基、Ch烷基次烷基、Ci.6烷基 -CCC^NH-q - 4次烷基、芳基-CXCO-NH-Ci _4次烷基，其中芳基 為未經取代或被一或兩個_素基團、雜芳基-CCCO-NH-Ci _4 次烷基、二（Ch烷基）胺基次烷基、芳基 -S(0)2 -NH-Ci _ 4次烷基、芳基-NH-CCCO-NH-Q _ 4次烷基、雜芳基 --(:⑸-丽心·4次烷基、二（q ·4烷基）胺基-CCCO-NH-C! · 4次烷 基、C卜4烷胺基-CCCO-NH-Cij次碎基、二（(^·4烷基）胺基 4(0)2-(^-4次院基、C1-4烧胺基-S(0)2_Cb4次烧基、胺基 -8(0)2-(^-4次烧基、雜芳基(^_4次烧基取代，其中雜芳基為 未經取代或被取代基取代，取代基選自包括芳基、雜芳基 及烷基，以及雜環基(^-4次烷基，其中雜環基為未經取代 或被一或兩個選自包括雜芳基與酮基之取代基取代。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri係選自 包括Ci-5烷基、芳基Ci-4次烷基、環烷基(^-4次烷基、Cw 烷基4(0)2-0^4次烷基、C卜4烷基^(Oh-NH-CH次烷基、羥 96522 -59· 200526656 基心-4次烷基、齒基心-4次烷基、胺基Ci-4次烷基、烷 基<(0)-ΝΗ-(ν4次烷基、芳基-CCCO-NH-C^次烷基、雜芳基 -CCCO-NH-Ci ·4 次烷基、二（Ch 烷基）胺基-SCOh-NH-q-4 次烷 基、芳基-SCOh-NH-Ci ·4次烷基、芳基-NH-qCO-NH-Ci - 4次烷 基、雜芳基-NH-Q^NH-Ci-4次烧基、二（Ch烷基）胺基 -CCCO-NH-C^次烷基、Ch烷胺基-QPVNH-C^次烷基、雜芳 基<^-4次烷基，其中雜芳基為未經取代或被取代基取代， 取代基選自包括芳基、雜芳基及烧基，以及雜環基C! _4次 烧基，其中雜環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳 基與酮基之取代基取代。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括Q·4烷基、C!-4烷基-SCOh-CiM次烷基、Ci-4烷基 次烧基、經基Ch次烧基、胺基Ch次烧基、 Ci_6烷基-CCCO-NH-C^次烷基、芳基-CXCO-NH-C^次烷基、雜 芳基-CCCO-NH-Ci _4 次烷基、二（q ·4 烷基）胺基-S(0)2 -NH-Ct ·4 次 烷基、芳基-S(0)2-NH-q ·4次烷基、芳基-NH-C(0)_NH-C卜4次烷 基、雜芳基-NH-Q^-NH-CV4次烧基及二（c1-4烧基）胺基 -CCCO-NH-Qi次烷基，以及雜環基cle4次烷基，其中雜環基 為未經取代或被一或兩個_基取代。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri係選自 包括曱基、乙基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁 基、戊-4-炔基、2-笨基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、4-羥丁基、 2-胺基-2-甲基丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-甲烷磺醯基 乙基、2-(丙基磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3-(苯磺醯基） 96522 -60- 200526656
丙基、2-甲基甲磺醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、 4-曱烷磺醯基胺基丁基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基、2-(苯磺醯胺基）乙基、2-(二甲胺基磺 醯基胺基）乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(甲胺基)磺醯基]丁 基、4-[(二甲胺基)績醯基]丁基、2_[(環己羰基）胺基]_2_甲基丙 基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基、2-甲基-2-(丙醯基胺基）丙基、2-甲基-2-[〇比啶-3-基 麥炭基）胺基]丙基、2_甲基-2-[(^比°定-4-基魏基）胺基]丙基、2-(乙 醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯曱醯胺基）-2-甲基丙基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(3,4-二氟 苯曱醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]乙基、 2-(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基]-2-甲基丙 基、2-{[(異丙基胺基豫基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉-4-基羰基） 胺基]丁基、4-(4-吡啶-2-基六氫吡畊-1-基）丁基、3-(3-甲基異哼 唑-5-基）丙基、3-(3_異丙基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-苯基異呤唑 -5-基）丙基、3-(3-?比°定-3-基異$唾-5-基）丙基' 4_(3,5,5-三曱基 -1，2,4-0亏二唾-4(5H)-基）丁基、4-(3-甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基、2-{[(吡啶-3-基胺基）碳硫羥醯基]胺基}乙基、 2-{[(二曱胺基豫基]胺基}乙基及2-{[(苯基胺基）幾基]胺基}乙 基。 在一些具體實施例（例如式VIII)中，&係選自包括曱基、 乙基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊冰炔 基、2-環己基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、4-羥丁基、2-胺基-2-甲基丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-甲烷磺醯基乙基、 96522 -61 - 200526656 2-(丙基磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3-(苯磺醯基）丙基、 2-甲基-2-[2-(甲磺醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、4-甲 烷磺醯基胺基丁基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙 烷績醯基胺基）乙基、2-(苯績醯胺基）乙基、2-(二甲胺基磺醯 基胺基）乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(曱胺基）續醯基]丁 基、4_[(二曱胺基)績醯基]丁基、2_[(環己羰基）胺基]-2-曱基丙 基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基、2-甲基·2-(丙醯基胺基）丙基、2-甲基-2-[(吡啶-3-基 羰基）胺基]丙基、2_甲基-2-[(吡啶-4-基羰基）胺基]丙基、2-(乙 醯胺基）-2-曱基丙基、2-(苯曱醯胺基）乙基、2_(苯甲醯胺基)-2-甲基丙基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(3,4-二氟 苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[〇比啶-3-基羰基）胺基]乙基、 2-(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基]-2-甲基丙 基、2_{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、4_[(嗎福啉-4-基羰基） 胺基]丁基、4-(4-吡啶-2-基六氫吡啡-1-基）丁基、3-(3-甲基異嘮 唑-5-基）丙基、3-(3-異丙基異嘮唑-5-基）丙基、3-(3-苯基異噚唑 -5-基）丙基、3-(3-吡啶各基異嘮唑-5-基）丙基、4-(3,5,5-三曱基 -1，2,4-噚二唑 _4(5H)_基）丁基、4-(3-甲基小氧-2,4-二氮螺[4.4]壬·2-烯-4-基）丁基、2-{[(吡啶-3-基胺基）碳硫羥醯基]胺基}乙基、 2-{[(二甲胺基）魏基]胺基}乙基及2-{[(苯基胺基）魏基]胺基}乙 基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括甲基、乙基、2-曱基丙基、2,2-二甲基丙基、2-苯基乙基、 2-羥基-2-曱基丙基、4-羥丁基、2-胺基-2-甲基丙基、2-胺基乙 96522 -62- 200526656 基、2-甲烧石黃酸基乙基、2-(丙基石黃酿基）乙基、4-甲烧石黃酿基 胺基丁基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙烷磺醯基 胺基）乙基、2-(苯磺醯胺基）乙基、2-(二甲胺基磺醯基胺基） 乙基、2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺基）-2-曱基丙基、2-曱基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基、2-(乙醯胺 基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯甲醯胺基）-2-甲基 丙基、2-[〇比啶-3-基羰基）胺基]乙基、2-(異丁醯基胺基）乙基、 2-{[(異丙基胺基）魏基]胺基]-2-甲基丙基、2_{[(異丙基胺基）魏 基]胺基}乙基、4-(4•吡啶-2_基六氫吡畊-1-基）丁基3-(3-吡啶-3-基異'^亏唾-5-基）丙基、2-{[(峨°定-3-基胺基）碳硫經酿基]胺基} 乙基、2-{[(二甲胺基）羰基]胺基}乙基及2_{[(苯基胺基）幾基] 胺基}乙基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙 基、2-經基-2-甲基丙基、2-(丙基石頁S篮基）乙基、2-甲烧石黃酿基 乙基、2-甲基-2-[(曱績酸基）胺基]丙基、2-[(環己幾基）胺基]_2_ 曱基丙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉斗 基羰基）胺基]丁基、2-(苯曱醯胺基）乙基及4-甲烷磺醯基胺基 丁基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙 基、2-經基-2-曱基丙基、2-(丙基績醯基）乙基、2-甲烧石黃基 乙基、2-甲基-2-[(甲石黃酸基)胺基]丙基、2-[(環己羰基）胺基>2_ 甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）綠基]胺基}乙基、2-(笨曱醯胺基） 96522 -63- 200526656 乙基及4-甲烷磺醯基胺基丁基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R!係選自 包括甲基、2-環己基乙基、2,2-二甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙 基、2-(丙基磺醯基）乙基、2-曱烷磺醯基乙基、2-甲基-2-[(甲 磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-{[(異 丙基胺基）羰基]胺基}乙基、2_(苯曱醯胺基）乙基、4-甲烷石黃 醯基胺基丁基及2-甲基丙基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2-甲烷磺醯基 乙基及4-曱烷磺醯基胺基丁基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括2_曱基丙基、2,2-二甲基丙基、乙基及4-[(嗎福啉-4-基羰 基）胺基]丁基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括2-曱基丙基、2,2-二甲基丙基及乙基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括曱基與2-曱基丙基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，&為2-甲基 丙基。 在一些具體實施例中，：^為心“烷基。在某些具體實施 例中，Ri為直鏈Q _4烷基。在某些具體實施例中，心為分 枝狀(^胃4烷基。 在一些具體實施例中，&係選自包括曱基、乙基、丙基、 2-曱基丙基、2,2-二甲基丙基及丁基。 96522 -64- 200526656 在一些具體實施例中，Rl係選自包括戊斗炔基與2_苯基乙 基。在某些具體實施例中，Ri為2-苯基乙基。 在一些具體實施例中，Rl係選自包括孓羥基1甲基丙基與 2-胺基-2-甲基丙基。在某些具體實施例中，心為孓羥基_2_甲 基丙基。在某些具體實施例中，&為厶胺基_2_曱基丙基。 在一些具體實施例中，Rl係選自包括4-羥丁基、厶胺基乙 基、4-胺基丁基、4、氯基丁基及本乙醯氧基丁基。 • 在一些具體實施例中，RigCw烧基-3(0)2Α·4次烷基。 在-些具體實知例中，Ri為苯基4次烧基。 I 1具體貝施例中，Ri係選自包括2-甲烷磺醯基乙 基2-(丙基石尹、基）乙基、4乂甲石黃酿基）丁基及苯績酿基) 丙基。 在—些具胃#施例巾’ Ri為Ch録_S(H4次烧氧基 Ci-4次烷基。 在一些具體實施例中，h為2_甲基_2_[2_(甲磺醯基）乙氧基] 修 丙基。 在一些具體貫施例中，Ri為CH烧基卻)2-NH-Ch次烧 基。 在一些具體貫施例中，Ri為芳基卻^NH-Ch次烷基。 在一些具體貫施例中，Ri為二烷基次 烧基。 在一些具體貫施例中，心係選自包括4_甲烷磺醯基胺基 丁基、2_(苯續酿胺基）乙基、2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基及2-(二 甲胺基石頁基胺基）乙基。在某些具體實施例中，&為4-甲 96522 -65 - 200526656 烷磺醯基胺基丁基。 在一些具體貫施例中，Rl為q ·4烷基4次烷基。 在一些具體實施财，為芳基-C(〇)-nh-Ci—4次烧基。 在一些具體實施例中，心為雜芳基_c(〇yNH_Ci _4次烷基。 在一些具體實施例中，K係選自包括2-(苯甲醯胺基）乙 基、2-[〇比啶-3-基羰基）胺基]乙基及2_(異丁醯基胺基）乙基。 在一些具體貫施例中，&為Ci 6烷基次烷 • 基。 在一些具體實施例中，&為N(Ci 4烷基）2_c(〇)-NH_Ci _4次烷 基。 在一些具體實施例中，心為芳基_ΝΗ^(〇)_ΝΗ-(：：ι _4次烷基。 在一些具體實施例中，心為雜芳基⑼-NH-Ci _4次烷 基。 在一些具體實施例中，&為雜環基_4次烷基。 在一些具體實施例中，Ri係選自包括4-[(嗎福啉-4-基羰基） Φ 胺基]丁基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、2-{[(吡啶_3_ _ 基胺基）碳硫羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二曱胺基）幾基]胺基} 乙基及2-{[(苯基胺基）魏基]胺基}乙基。 在一些具體實施例中，&為2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基丙 基。 在一些具體實施例中，心係選自包括2-[(環己羰基）胺 基]-2-甲基丙基、2-[(環丙基羰基）胺基]_2_甲基丙基、2-(異丁 酿基胺基）-2-曱基丙基、2-甲基-2-(丙酸基胺基）丙基、2-曱基 -2-[〇比。定-3-基羰基）胺基]丙基、2-甲基-2-[〇比咬-4-基幾基）胺基] 96522 -66- 200526656 丙基、2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）-2-甲基丙 基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2·甲基丙基及2_[(3,4_二氟苯曱醯 基）胺基]-2-甲基丙基。 在一些具體實施例中，Ri為2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基]-2-曱基丙基。 在一些具體實施例中，心係選自包括4-(胺基磺醯基）丁 基、4-[(曱胺基）績醯基]丁基及4_[(二甲胺基）石黃醯基]丁基。 在一些具體實施例中，&為雜芳基(^-4次烷基，其中雜 p 芳基為未經取代或被選自包括芳基、雜芳基及烷基之取代 基取代。 在一些具體實施例中，心係選自包括3-(3-甲基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-異丙基異嘮唑-5-基）丙基、3-(3-苯基異嘮唑-5-基）丙基、3-(3-吡啶各基異嘮唑-5-基）丙基、4-(3,5,5-三甲基·1，2,4-5二唾-4(5Η)-基）丁基及4分甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4·4]壬-2-烯 -4-基）丁基。 在一些具體實施例中，Ri為4-(4-吡啶-2-基六氫吡畊-1-基）_ 丁基。 上述關於Rq之各具體實施例可與一或多個下文所述關於 汉2之具體實施例併用。各所形成之組合係為一項具體實施 例0 在一些具體實施例（例如式Π至IX及LXXX)中，r2係選自 包括-R4、-X-R4、-X-Y-R4 及 _x_Rs ;其中： x係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 96522 •67· 200526656 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個基團插入； Y 係選自包括
-0-。私)-，-0-C(0)-0-，-N(R8 )-Q-，_C(R6 )-N(R8 )-，-0-C(R6 )-n(r8 )、 C(R6 )-N(OR9 )-5 -0-N(R8 )-Q-5 -〇»n=c(R4 )-, -C(=N-0-R8 )-5 -CH(-N(-0-R8)-Q-R4>,
R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜
芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、函素、确基、經基、疏基、氰基、芳基、芳氧基、 方基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜％基胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、料、炔基及雜環基之情況中，被g同基取代； r5係選自包括
—N—CiRg) —N—S(0)2V，V 广(CH2)a、 V - Ν λ \ HCH2)b^ -O-N产h \ ^ X(CH2)b^ 及 96522 -68- 200526656 ^(CH2)a^ -A N-C(R6)-N a ^ rJ \(CH2)b·^· R6係選自包括=〇與=s ; R7為C2 - 7次炫》基’ r8係選自包括氫、烧基、烧氧次烧基、經基次烧基、芳 基次烷基及雜芳基次炫基； r9係選自包括氫與院基；
Ri 〇為C3 - 8次烧基； A 係選自包括-〇、-C(〇)-、-S(0)〇-2-及-Nd)-; A’ 係選自包括-〇、-S(〇)〇 - 2 -、-N(-Q-R4)-及-CH2 - ’ Q係選自包括一個鍵結、-C(R6 )、-。(以)七(心)-、-S(〇)2-、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(〇)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6)-N(OR9)-; V 係選自包括-C(R6)-、-〇_C(R6)_、-N(Rs )-C(R6)-及-S(0)2 - ’ w係選自包括一^固鍵結、-C(0)-及-S(0)2 -，及 a與b係獨立為1至6之整數’其附帶條件是a + b為7。 在某些此等具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Y係 選自包括-S(0)〇 - 2 -，-S(0)2 -N(Rs )-，-C(R6 )，-C(R6 )-0-，-0-C(R6 )-， -0-0(0)-0-, -N(R8 )-Q-? -C(R6 )-N(R8)-, -0-C(R6 )-N(R8)., .C(R^ )-N(0R9 >5
96522 -69- 200526656 ^(CH2)a v —I A \ch2)〆及
-N—S(〇)2 V 严)a) -/ N-C(R6)-N a \ R ^ \〇H2)5 ^ 而尺8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及 芳基次烷基。在某些此等具體實施例（例如式π至IX及 LXXX)中，Y係選自包括-S(0)〇 - 2 -，-s(o)2 -N(R8 )-，-C% )-，-C% )-0-， -0-C(R6 )-5 -0-C(0)-0-? -N(Rg )-Q-, -ccr, )-N(R8 h -〇-C(R6 )-N(R8 h -C(R6)-N(OR9)-，
R N-Q— —N-CiRQj-N-W— —ν_Ν
R 10 及 10
R7-
N—c(R6)—r R / 义 fV Γ\ιη ;r5係選自包括 _ 广(CH2)a、 —N—C(Rg) —N —S(〇)2 _v 一 6 、λ sl-C(R6) — β a R/
A
、(CH2)b R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基；而Q 係選自包括一個鍵結、-c(R6)-、-ccr6)-c(r6)-、-sc〇)2-、
-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-及 _c(r6)-n(or9)-。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括-R4、-X-R4 及-X-Y_R4 ;其中： X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次烷基； Y 係選自包括-S(0)2-、-c(0)-、-c(0)_0_、 一N— R7一N-Q— •C(0)-N(R8)-及 R4係選自包括氫、烧基、芳基、芳基次烧基、芳氧基次 烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、芳基、芳氧基次烧基 96522 -70- 200526656 及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、齒烷氧基、 鹵素、确基、經基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； R6係選自包括=0與=S ; R7為C2 - 7次烧基；
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及芳 基次烧基，及 Q係選自包括一個鍵結、-C(O)-、-s(0)2_、-C(R6)-N(R8)-及 -S(0)2_N(R8)- 〇 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2為。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2為-X-R4。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2為 -x-y-r4 〇 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括氫、烧基、芳基次烧基、烧氧次烧基及經基次院基。 在某些具體實施例中，r2係選自包括氫、烷基、芳基次 烷基及烷氧次烷基。在某些具體實施例中，r2係選自包括 氫、烧基及烧氧次烧基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括氫、Ci-5烷基、Q-4烷氧基(^_4次烷基、羥基次烷 基及方基Cl _4次烧基’其中方基為未經取代或被一或多個 取代基取代，取代基選自包括氣基、氟基、甲氧基、甲基、 氰基及曱氧羰基。 96522 -71 - 200526656 在一些具體實施例中，r2係選自包括氫、Ci_5烷基、c^4 烷氧基Ci_4次烷基及芳基c^4次烷基，其中芳基為未經取代 或被一或多個取代基取代，取代基選自包括氣基、氟基、 甲氧基、甲基、氰基及甲氧羰基。 在一些具體實施例中，R2係選自包括氫、Ci-4烷基及Cl 4 烷氧基Ci-4次烷基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括氩、甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲氧基乙基、2-羥乙 基及芊基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲氧基乙基及苄基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括氳、甲基、乙基、丙基、丁基及苄基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基及芊基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，R2係選自 包括甲基、乙基、丙基及丁基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，112為甲基。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，Ri係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙 基、2-羥基-2-曱基丙基、2-(丙基磺醯基）乙基、2-甲烷磺醯基 乙基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基)胺基]_2_ 甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉斗 基羰基)胺基]丁基、2-(苯甲醯胺基）乙基及4-甲烷磺醯基胺基 96522 -72- 200526656 丁基；而R2係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、2_ 甲氧基乙基、2-羥乙基及芊基。在某些此等具體實施例中， m與η為0。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二曱基丙 基、2-羥基-2-甲基丙基、2-(丙基磺醯基）乙基、2_甲烷磺醯基 乙基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基）胺基>2-甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、2-(苯甲醯胺基） 乙基及4-甲烷磺醯基胺基丁基；而112係選自包括氫、甲基、 乙基、丙基、丁基、2-甲氧基乙基及爷基。在某些此等具 體實施例中，m與η為0。 在一些具體實施例（例如式II至IX及LXXX)中，心係選自 包括2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、乙基及4-[(嗎福啉冰基羰 基）胺基]丁基；而R2係選自包括甲基、乙基、丙基、丁基及 苄基。在某些此等具體實施例中，m與η為0。在某些此等 具體實施例中，心係選自包括2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基 及乙基。 在一些具體實施例（例如式III至VII)中，&係選自包括甲 基、乙基、丙基、丁基、2-曱基丙基、2-甲烷磺醯基乙基及 4-曱烷磺醯基胺基丁基；而化2係選自包括氫、曱基、乙基、 丙基、丁基及芊基。在某些此等具體實施例中，m與η為0。 在一些具體實施例（例如式III至VII)中，心為2-甲基丙 基；而R2係選自包括曱基、乙基、丙基及丁基。在某些此 寺具體實施例中，m與η為〇。 96522 •73- 200526656 在式VIII之一些具體實施例中，Ri係選自包括甲基、乙 基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-環己基乙 基、2-經基-2-甲基丙基、2-(丙基石黃酸基）乙基、2-甲烧石黃醯基 乙基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基;]丙基、2#環己羰基）胺基 甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉冰 基羰基）胺基]丁基、2-(苯甲醯胺基）乙基及4-甲烷磺醯基胺基 丁基；而Rz係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、2_ 甲氧基乙基及2-羥乙基。在某些此等具體實施例中，η為〇。 在式VIII之一些具體實施例中，Rl係選自包括甲基、厶環 己基乙基、2,2-二甲基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-(丙基磺 酸基）乙基、2-曱烷石黃醯基乙基、2-甲基-2-[(甲續醯基）胺基] 丙基、2-[(環己羰基）胺基]_2_甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）羧基] 胺基}乙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、4-甲烷石黃醯基胺基丁基及 2-甲基丙基；而R2係選自包括甲基、乙基、丙基及丁基。 在某些此等具體實施例中，η為0。 在式VIII之一些具體實施例中，Rl係選自包括甲基與2_甲 基丙基；&為甲基。在某些此等具體實施例中，η為〇。 在式IX之一些具體實施例中，Rl係選自包括甲基與2_甲 基丙基；而&為曱基。在某些此等具體實施例中，Ra2與Rb2 各為甲基。 在一些具體實施例（例如式II至VII)中，R3係選自包括 Z-R4、-Z-X-R4、-Z-X-Y-R4、-Z-X-Y-X-Y-R4 及-Z-X-R5，其中： X係遠自包括次烧基、次稀基、次快基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 96522 -74- 200526656 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-〇-基團插入； Y 係選自包括-0-，-S(O)0 _ 2、-S(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R6 )-0-， -0-C(R6 )-，-0-C(0)-CK -N(R8 )-Q-，-C(R6 )-N(R8 )-，-OC(R6 )-N(R8 )-， -C(R6 )-N(OR9 )-，-0-N(R8 )-Q-，-o-n=c(r4 )-，-c(=n-o-r8 )， -CH(-N(-0-R8)-Q-R4>5 —N-C(R6)-N-W— —N—R7—N-Q— —
Ri〇y ， 、， 、r/ ， 、Ri◦及
Z為一個鍵結或; R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烧基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基找基、雜芳氧基线基、烧基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被—或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、函烷基、函烷 ，基、函素、石肖基、經基、翰基、氛基、芳基、芳氧基、 方基-人烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、院胺H絲、d胺基）线氧基， 且在院基、縣、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 96522 -75- 200526656
l-CW —N— S(0)2 ,(CH2)a V-N V〇H2)b-
A —〇-N= 广 (CH2)a 、(CH2)b- 及
广(CH2)a、 N-C(R6)-N a
Re係選自包括=〇與=S ; R7為C2-7次烷基；
R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基、芳 基次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基；
Rl 〇為C3 - 8次烧基， A係還自包括-0、-C(O)-、-S(O)0.2-及-N(R4)-; A’ 係選自包括 _0-、-S(0)〇 - 2 -、-N(-Q-R4 )及-CH2 -; Q係選自包括一個鍵結、<(1^)-、-C(R6)-C(R6)-、-S(0)2-、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6)-N(OR9)-; V係選自包括-Cd)-、-OC(R6)-、-N(R8)-C(R6)-及-S(0)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 a與b獨立為1至6之整數，其附帶條件是a + b為7。 在某些此等具體實施例（例如式II至VII)中，Y係選自包栝 _s(o)〇 - 2 -，_S(0)2 -N(R8 )-，-C(R6 )-，-C(R6 )-0-，)-，_0-C(0)-0-， -N(R8 ).Q.5 -C(R6 )-N(R8)-, -0-C(R6 )-N(R8 )-5 -C(R6 )-N(OR9 )-5
96522 -76- 10 200526656
N-C(R6)-N R10
R ;r5係選自包括
-N-C(Fg -N-S(0)2V V (CH2)a
A
N
广(CH2)a、 -c(r6)-\ A V(CH2)b
、仰丄^及 、R10‘ ， 而RS係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥基次烷基及芳 基次烧基。在某些此等具體實施例（例如式^至νπ)中，γ 係選自包括-s(o)0-S(0)2 -N(Rs K -C(R6 h _C(R6 >α，办C(R6 )_， -0-C(0)-0-, -N(R8 ).Q., )-N(R8 )-5 -0-C(R6 )-N(R8)., -C(R6 )-N(OR9 K N-Q — 又c(Re^i-w-
~V-N
R k10 及
N-C(R6)-N R 10
R 10 -N-C(Re) -N-S(〇)2
;r5係選自包括 ^(CH2)a —V—N R/ R/ ,(CH2)a、 n-c(R6)-n A Rj \(CH2)b-^
A
Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基；而q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-COE^KXR^、_SCC〇2-、 -c(R6)-N(R8)-w…-s(o)2-n(r8)·、-C(R6)-a 及-C(R6>N(OR9>。 在一些具體實施例（例如式II至VII)中，r3係在吡唑并4 啉或吡唑并喑啶之7-位置處。 在一些具體實施例（例如式Π至VII)中，r3係選自包括芳 基、芳基次烧氧基及雜芳基，其中芳基與芳基次烷氧基為 未經取代或被一或多個選自包括烷基與鹵素之取代基取 代。在某些此等具體實施例中，111為1，且η為〇。在某些 此等具體實施例中，&係在吡唑并喳啉或吡唑并峰σ定之7_ 96522 -77- 200526656 位置處。 在一些具體實施例（例如式II至VII)中，R3係選自包括苯 基、苄氧基、3-呋喃基、吡啶-3-基、對-甲苯醯基、（4-氯苄 基）氧基及（4-甲芊基）氧基。在某些此等具體實施例中，m為 1，且η為0。在某些此等具體實施例中，R3係在吡唑并喹 p林或p比唆并鳴σ定之7-位置處。 在一些具體實施例中，R4係選自包括氫、烷基、烯基、 快基、芳基、芳基次烧基、芳氧基次烧基、燒基次芳基、 雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基 及雜環基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷基、 芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜 芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基可為未經取代或被 一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烷氧基、 經烧基、鹵烧基、ii烧氧基、鹵素、梢基、經基、魏基、 氰基、芳基、芳氧基、芳基次烧氧基、雜芳基、雜芳基氧 基、雜芳基次烷氧基、雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 (二烷胺基）次烷氧基，且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情 況中，被酮基取代。在某些此等具體實施例中，R4為烷基、 芳基或雜芳基。 在一些具體實施例中，R4係選自包括氫、烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、雜芳基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳 基次烯基，其中烷基、芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳 基及雜芳基次烷基可為未經取代或被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自包括烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧 96522 -78- 200526656 基、鹵素、羥基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、 胺基、一烧胺基’且在烧基與雜環基之情況中，被_基取 代。
在一些具體實施例中，R4係選自包括氫、烷基、芳基、 雜環基、雜芳基、雜芳基次烷基、炔基及芳基次烯基，其 中烧基、芳基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為未經 取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括烷 基、烧氧基、鹵烧基、_烧氧基、_素、經基、氰基、芳 基、芳氧基、雜务基、雜環基、胺基、二烧胺基，且在烧 基與雜環基之情況中，被酮基取代。 在一些具體實施例中，心係選自包括氫、烷基、芳基、 务基次烧基、方氧基次烧基、雜環基及雜芳基，其中烧基、 芳基、芳氧基次烧基及雜環基可為未經取代或被一或多個 取代基取代，取代基獨立選自包括烷基、烧氧基、羥烧基、 鹵烷基、鹵烷氧基、_素、硝基、羥基、氰基、芳基、芳 氧基、雜芳基、雜環基，且在雜環基之情況中，被酮基取 代0 在一些具體實施例中，心為烷基、芳基或雜芳基。在某 些具體實施例中，R4為烷基。在某些具體實施例中，心為 芳基。在某些具體實施例中，R4為雜芳基。 在一些具體實施例中，R5係選自包括 N_c(Re) —N-S(0)2 —7_广)。_N=r(CH2)a、 及 v，v， W w 96522 •79- 200526656
R 10 ^(CH2)a^
、N-C(R6)-彳 A \CH2)b 在一些具體實施例中，R5係選自包括 -N—C(Re) -N-S(0)2 、(CH2)b 及
广(CH2)a、 N-C(R6)-N \ R 10 、(CH2)丨 2/b 在一些具體實施例中，R5係選自包括
—N—C(O)Cr/ —N—S(O)
及 广(CIU、 一 N(R8)-C(0) - N μ\cH2)b^ 在一些具體實施例中，心係選自包括==〇與。在某些具 體實施例中，心為=0。’在某些具體實施例中，化為=s。 在一些具體貫施例中R<7為C2·7次烧基。在某些具體實施 例中，心為c3_4次烷基。 在一些具體實施例中，R8係選自包括氫、烷基、烷氧次 烧基、經基次烷基、芳基次烷基及雜芳基次烷基。在某些 具體實施例中，RS係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥 基次烧基及芳基次烷基。在某些具體實施例中，Rs係選自 包括氫、烷基、烷氧次烷基及芳基次烷基。在某些具體實 施例中，Rs為氫、烷基或羥基次烷基。在某些具體實施例 中，R8為氫。在某些具體實施例中，118為烷基。 在一些具體實施例中’ R9係選自包括氫與烧基。在某此 具體實施例中，R9為烷基。在某些具體實施例中，化為氣。 在一些具體實施例中，R1〇為C3_8次烷基。在某些具體實 施例中，R10為C4_5次烷基。 96522 -80- 200526656 在一些具體實施例中，A係選自包括-Ο、-C(O)-、-S(0)〇-2-及-N(R4)-。在某些具體實施例中，A係選自包括-Ο-、-C(0)-及-n(r4)-。在某些具體實施例中，a為·α。 在一些具體實施例中，Af係選自包括-0-、-S(O)0-2-、 -N(-Q-R4)-及-CH2-。
在一些具體實施例中，Q係選自包括一個鍵結、-c(r6)-、 、-S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、 -C(R6)-〇-、-C(R6)各及七(化)^(0化)-。在某些具體實施例中， Q 係選自包括一個鍵結、_C(R6)-、-C(R6 )-C(R5)-、-S(0)2 -、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(〇)2-N(R8)-、-C(R6)-0-及-〇^)领0119)-。在 某些具體實施例中，Q係選自包括一個鍵結、-。(心)-、 -S(0)2 -、)-N(Rg 、-S(0)2 _N(R8)_、-C(0)-0_ 及-C(0)-S- 〇 在某些具體實施例中，Q係選自包括一個鍵結、-c(0)-、 -S(0)2-、-C(R6)-N(R8)-及-S(0)2-N(R8)-。在某些具體實施例中， Q 係選自包括一個鍵結、<(&)-、-S(0)2_ 及。 在某些具體實施例中，Q係選自包括一個鍵結、-c(〇)-、 -S(0)2-及-C(〇)-N(R8)-。 在一些具體實施例中，V係選自包括-C(R6)-、-OC(R6)-、 -N(R8)-C(R6)-及-S(0)2-。在某些具體實施例中，V為-C(R6)-。 在某些具體實施例中，V為-N(R8)-C(R6)-。 在一些具體實施例中，w係選自包括一個鍵結、-C(o)-及-S(〇)2-。在某些具體實施例中，w係選自包括一個鍵結 與-C(〇)-。在某些具體實施例中，w為一個鍵結。 在一些具體實施例中，X係選自包括次烷基、次烯基、 96522 -81- 200526656 次炔基、次芳基、次雜芳基及次雜環基，其中次烷基、次 烯基及次炔基可視情況被次芳基、次雜芳基或次雜環基插 入或封端’且視情況被一或多個基團插入。在一些具體 實施例中，X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況 被一個-〇-插入之次烧基。 在一些具體實施例中，X為視情況被次雜環基插入或封 端之次烧基。 在一些具體實施例中，X為次烷基。在某些具體實施例 中，X為Ci_4次烷基。 在一些具體實施例中，X1係選自包括次烷基與次芳基。 在某些具體實施例中，X1為次烷基。在某些具體實施例中， 乂1為<：1_4次烷基。在某些具體實施例中，X1為次芳基。 在一些具體實施例中，γ係選自包括-a，-s(o)〇_2·， -S(0)2 -N(R8 )-，-C(R^ )-，-C(Rg )-0，-0-C(R5 )-，-0_C(0)-0_，-N(Rg )-Q-， -C(R6 )-N(Rs )-，-〇_C(R6 )_N(R8 )_，（(〜 )-N(OR9 )-，-〇-N(R8 )-Q-， -0-N=C(R4 )_，-C(=N-0-R8 )·，-CH(-N(-0-R8 )_Q-R4 )-，
在一些具體實施例中，Y係選自包括-S(〇)o-2-，S(〇)2_N(H8h -c(r6 y, -c(r6 -o-c(r6 )-5 -〇-〇(〇)-〇-, -n(r8 )-Q-, )-n(r8 )-,
-0-C(R6 )-N(R8 )-，-C(R6 )-N(OR9 )-， 96522 -82- 200526656
一 C(R6)_ TR J *^10
在一些具體實施例中，Y係選自包括-S(0)〇-2-，-S(0)2-N(R8)-， -CCRg)-, -0-C(R6>5 -〇-〇(0)-0-, -N(R8)-Q-? -C(R6)-N(R8)-5
-o-c(r6 )-n(r8 )-，-c(r6 )-n(or9 )、
在一些具體實施例中，Y係選自包括-s(o)2-，-s(o)2-n(r8)-， -c(o)-，-c(o)-o-，-o-c(o)-，-n(r8)-q-，-c(o)-n(r8)-，
在一些具體實施例中，y係選自包括-s(o)2-，-c(o)-， X：7 •Q— -C(0)-0-，-N(R8 )-Q-，-C(0)-N(R8)-及
在一些具體實施例中，Y 為-n(r8)_c(o)-，-n(r8)-s(o)2_， -n(r8 )-c(o)-n(r8 )-，-n(r8 )-c(s)-n(r8 ) ^
N-Q — R 10 在一些具體實施例中，Y 為-N(R8 )-C(0)-，-N(R8 )-s(o)2 -， —^N-Q — -N(R8 )-c(o)-n(r8 )-或 R1〇 。 在一些具體實施例中，Y 為-N(R8)-C(〇h -N(R8)-S(0)2-， -s(o)2-n(r8)-或-n(r8)-c(o)-n(r8)-。在某些具體實施例中，Y 為-N(R8)-C(0)-。在某些具體實施例中，Υ為-n(r8)-s(o)2-。在 96522 -83- 200526656 某些具體實施例中，Y為-S(0)2-N(R8)_。在某些具體實施例 中，Y 為-N(R8 )-C(0)-N(R8)-。 在一些具體實施例中，Y1係選自包括各、-(：(0)-、<(0)-0-、-C(0)-N(R8 )、-S(0)2 -N(R8 )·及-N(R8 )-C(0)-。在 _ 些具體實施 例中，Y1係選自包括、-C(O)-及-C(0)-0-。 在一些具體實施例中’ Z為一個鍵結或-〇-。在某些具體 實施例中，Z為一個鍵結。在某些具體實施例中，z為-〇-。 春在一些具體實施例中，a與b係獨立為1至6之整數，其附 帶條件是a + b為7。在一些具體實施例中，a與b各為整數2。 在一些具體實施例（例如式III-VII)中，η為0，或111為〇。 在一些具體實施例（例如式III-VII)中，m與η為〇。 在一些具體實施例（例如式III_VII)中，m為〇，且η為1。 在一些具體實施例（例如式III-VII)中，m為1，且η為〇。 在一些具體實施例（例如式VIII)中，η為0。 化合物之製備 # 本發明化合物可根據反應圖式I製成，其中r ' Ri、％及 η均如上文定義。在反應圖式I中之式X酮酯類及其鈉鹽係 為已知’且可使用習用方法，譬如Claisen縮合，ciaisen，L.， 心，59 (1909)，製自多種酮類。 可作為Claisen縮合起始物質使用之許多官能基化酮類係 為市購可得；其他可藉已知方法製備。例如丨,^二曱基嗣 基丁基胺基甲酸第三-丁酯，亦稱為（1，1_二甲基_3_酮基丁基） 月女甲基酸第三-丁酯’已經報告，peschke，β·等人，五狀/ C/zem” 3免第363-380頁，（1999)。在另一項實例中，4_(丙基硫基） 96522 -84- 200526656 丁 -2-酮可藉由在環境溫度下，於氫化鈉存在下，在譬如四 氫吱喃（THF)之適當溶劑中合併丨·丙硫醇與4_氣基冬丁酮，並 使用習用方法單離產物而製成。在第三個實例中，可以苯 基乙烯基砜及產生自乙醯醋酸甲酯與甲醇鈉之碳陰離子， 進行Michael加成。可於酸性條件下，例如甲醇中之鹽酸， 使所形成之Michael加成物脫羧基化，以提供(苯磺醯基）戊 烧-2-酮。 ❿ 於反應圖式I之步驟⑴中，式X化合物之鈉鹽係與式 ΚΝΗΝΗ2肼反應，以提供式χι吡唑羧酸酯。此反應係合宜 地藉由在譬如醋酸之適當溶劑中，將肼慢慢添加至式χ化 合物之鹽溶液中進行。反應可於環境溫度下進行，並可使 用習用方法單離產物。 若步驟（1)係使用肼進行，則所形成之式沿吡唑羧酸酯， 其中&為氫，可使用已知合成方法烷基化，Auwers，Kv.， Hollman，Η”价59, 606 (1926),以提供式XI之吡唑羧酸酯， 籲#中心係如上文定義。此烷基化作用係合宜地藉由將式沿 吡唑羧酸酯之溶液，其中&為氫，以譬如乙醇鈉之鹼，接 著，以式I-鹵化物之烷基化劑處理而進行。反應係在譬如 乙醇之適當溶劑中操作，且可於高溫例如溶劑之回流溫度 或環境溫度下進行。許多式&蝻化物試劑係為市購可得； 其他可使用已知合成方法製備。可使用習用方法，將式沿 吡唑羧酸酯自反應物單離，並自其異構物分離。 於反應圖式Z之步驟（2)中，係將式沿峨唾緩酸醋之醋基 轉化成Si胺。胺化作用係合宜地藉由將^氧化錄添加至適 96522 -85· 200526656 當溶劑譬如甲醇中之式xi吡唑羧酸酯内，並於高溫譬如100 °c下加熱而進行。反應可於壓力容器中進行。可使用習用 方法單離所形成之式XII吡唑羧醯胺。 或者’步驟（2)可藉由首先使式XI吡唑羧酸酯水解成缓 酸’然後，使羧酸轉化成醯胺而進行。酯水解作用可於驗 性條件下，藉由將式XI吡唑羧酸酯與氫氧化鋰或氫氧化 納’在水中及在譬如甲醇或乙醇之適當溶劑中合併而進 行。反應可於環境溫度下進行，並可使用習用方法單離叛 酸產物。羧酸之轉化成式XII吡唑羧醯胺，可藉由以下方式 進行，首先於環境溫度下，在譬如二氣曱烷之適當溶劑中， 將緩酸以氣化草醯處理，以產生氣化醯，接著，可將其在 亞％境溫度，譬如〇它下，以氫氧化銨處理。或者，羧酸之 轉化成式XII吡唑羧醯胺，可於偶合條件下進行，其方式 是，於環境溫度下，將1-羥基苯并三唑與1-(3_二曱胺基丙 基）3乙基奴化二亞胺鹽酸鹽，添加至叛酸在適當溶劑孽如 N，N-二甲基甲醯胺（DMF)中之溶液内，然後，添加濃氫氧化 銨。可使用習用方法單離產物。 於反應圖式I之步驟⑶中，係使式ΧΙΙ吡唑羧醯胺脫水成 式XIII吡唑甲腈。適當脫水劑包括二氣化亞硫醯、三氟醋酸 酐及氣化磷醯。反應可合宜地藉由將式χπ吡唑羧醯胺以氣 化M S&處理，並於而溫譬如9〇它下加熱反應物而進行。反 應亦可藉由將式XIIΡ比唑羧醯胺於鹼譬如三乙胺存在下，並 於適當溶劑譬如二氯甲烷中，與三氟醋酸酐合併而進行。 反應可於環境溫度下或於亞環境溫度譬如0°C下進行。可使 96522 -86- 200526656 用習用方法單離產物。 於反應圖式I之步驟⑷中，係使式χιπ吡唑甲腈溴化，以 提供式XIV經溴取代之吡唑甲腈。溴化作用可合宜地藉由 將溴添加至式XIII吡唑甲腈與醋酸鉀在醋酸中之溶液内而 進行。反應可於環境溫度下進行，並可使用習用方法單離 產物。 於反應圖式I之步驟（5)中，式XIV經溴取代之吡唑甲腈係 • 經歷與式xv試劑之過渡金屬催化交叉偶合反應，以形成式 XVI吡唑取代之笨胺。已知式χν試劑，其中Μ為例如 -Β(ΟΗ)2、-Β(0-烷基）2、-Sn(烷基）3及-Ζη-鹵化物，係經歷偶合 反應。數種式XV試劑係為市購可得；其他可使用已知合成 方法衣備。例如，第二-丁氧羰基（B0C)_保護之苯胺係於丁基 鐘試劑存在下，進行經導引之鄰位金屬化作用。所形成之 有機鋰中間物係與譬如B(0_烷基)3及clsn(烷基）3之親電子劑 反應，在移除Boc保護基後，提供式χγ化合物，其中M個 ® 別為B(〇-烷基）2或-B(〇H)2與-Sn(烷基）3。 於步驟（5)中，Suzuki偶合反應係合宜地藉由將式χιν經溴 取代之吡唑甲腈、醋酸鈀（11)、三苯膦及式^硼試劑之混 合物，於鹼譬如碳酸鈉存在下加熱而進行，其中…為_β(〇η)2 或-Β(〇-烷基L。反應係於適當溶劑或溶劑混合物譬如正-丙 醇·水中進行，並可在高溫譬如1〇〇。〇下加熱。可使用習用 方法單離產物。 於反應圖式I之步驟⑹中，式XVJ2經吡唑取代苯胺之胺 與腈官能基係在酸性條件下反應，以形成式χνπ吡唑并 96522 •87- 200526656 [3,4-c]喹啉，為式I、Π、in及Ia之亞屬。分子内加成係合宜 地籍由將氯化乙醯在乙醇中攪拌，並將所形成之酸性溶液 添加至式XVI之吡唑取代苯胺中而進行。然後，將反應物 於回流下加熱，以提供式XVII吡唑并[3,4-C]喳啉。可使用習 用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 或者，於反應圖式I之步驟（5)與⑹中，式χΐν經漠取代之 吡唑甲腈係經歷與式XLII試劑之Suzuki偶合。
NH
^B(OH)2 (R)n XLII 一些式XLII化合物係為已知或可藉已知合成方法製備； 參閱 Rocca，P·等人，士训，49,第 49-64 頁（1993)。Suzuki 偶合 反應可根據上述方法進行。所形成之三甲基乙醯基胺基取 代之化合物係進行反應圖式Ϊ步驟⑹中之鹼促進分子内環 化作用，並接著進行三甲基乙醯基之分裂，以提供式χνπ 吡唑并[3,4-c]喹啉。反應係合宜地藉由將三甲基乙醯基胺基 取代之偶合產物，於高溫下，譬如溶劑之回流溫度，在適 當溶劑譬如乙醇中，與第三_丁醇鉀一起加熱而進行。可使 用習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 對於一些具體實施例，在反應圖式j中之化合物可進一步 使用習用合成方法精巧地製成。例如，若使用二甲基 酮基丁基胺基甲酸第三-丁酯作為起始酮使用，以製造式X 酮酯，則Ri可為2_[(第三-丁氧羰基）胺基]-2_甲基丙基。第三_ 96522 •88· 200526656
丁氧羰基係於步驟⑹中所述之酸性環化作用條件下移 除’以提供2-胺基-2-曱基丙基，可使用下文於反應圖式VII 步驟（11)中所述之方法，使其轉化成醯胺、磺醯胺、磺醯胺 或月尿。
在另一項實例中，可使含烯烴之&藉習用方法氧化成環 氧化物。此氧化作用係合宜地於反應圖式I步驟⑷之前，藉 由將3-氣基過氧笨曱酸，添加至含有烯烴取代基之式χιπ吡 唑甲腈在適當溶劑譬如二氯曱烷中之溶液内而進行。反應 可於環境溫度下進行，並可藉習用方法單離產物。可將環 氧化物於步驟（4)之溴化作用期間，經由將含有環氧化物取 代基之式XIII化合物與醋酸中之二當量溴在環境溫度下合 併而被打開，以提供式XIV化合物，其係於&處被毗溴醇取 代。然後，可使溴醇於自由基條件下還原，以提供被羥烷 基取代之式XIV化合物。還原作用可藉由將氫化三丁基錫 /、禺氮又/、丁如，於環境溫度下，在譬如甲苯之適當溶劑 中’添加至經漠醇取代之式XIV化合物中而進行。可藉習 用方法單離產⑯，接著，{吏其接受反應圖式I之步驟（5)與 ()使用此等方法，R12_甲基丙烯基可被轉化成孓羥基1 σ、：根據上述方法於R1位置處引進之羥基以氫化鈉肩 ^ ’以形成燒氧化物，使其與_2==CH_S(0)2A乙烯基職万 一以提供化合物，其中RHYA,其中丫為為…及 =由，已分散於礦油中之催化用氯化納，添… σ匆（其中R1具有經基）與乙烯基减在適當溶劑譬如 96522 -89- 200526656 。反應可於環境溫度下 DMF或四氫呋喃中之溶液内而進行 進行。可藉習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽，然 後’使其接受反應圖U之步驟（5)與⑹。許多乙稀基戚類 係為市購可得或可使用已知合成方法製備。此等方法可用 以提供式XVII化合物，其中&為2-甲基_2_[2_(甲磺醯基）乙氧 基]丙基。 在另一項實例中，Rl可為-X-Y-R4，其中γ為各。可使硫 • 醚基團於反應圖式I步驟（2)之前氧化成颯，以提供化合物， 其中心為-X-Y-R4，且γ為_S〇2_。此氧化作用係合宜地藉由 將3-氣基過氧苯曱酸添加至式χι吡唑羧酸酯在適當溶劑譬 如二氯甲烧或氣仿中之溶液内而進行。可藉習用方法單離 產物，然後，使其接受反應圖式I之步驟（2)至⑹。
反應圖式I
本發明之吡唑并[3,4-c]喑啶可根據反應圖式II製成，其中 R、h、R2及η均如上文定義。於反應圖式II之步驟（1)中， 式XIV經溴取代之吡唑曱腈係進行與式XVIII試劑或其位置 異構物之過渡金屬催化交叉偶合反應，其中Μ係如上文定 96522 -90- 200526656 義，以形成式XIX吡唑取代之胺基吡啶。式XVIII試劑及其 異構物可使用已知方法製成，例如，藉由Boo保護胺基峨 。定類之引導鄰位金屬化作用，及隨後之親電子性取代。或 者，對於一些異構物，可使用函素-鋰交換及隨後之親電子 性取代。例如，鹵素-鋰交換可於2-溴基吡啶上進行，其在 3-位置上具有經保護之胺基；接著，以氣化三丁基錫之親 電子性取代，及胺基之去除保護，提供胺基_2_三·正-丁基 錫烷基吡啶，此為一種可用於反應圖式π步驟⑴之試劑。 於反應圖式II步驟⑴中之偶合反應可按反應圖式j步驟（5) 中所述進行。 於反應圖式II之步驟（2)中，式χιχ吡唑取代之胺基吡啶之 胺與恥S旎基係在酸性條件下反應，以形成式XX吡唑并 [3,4_c]嗜啶，為式1、11、VI及la之亞屬，或其異構物。反應 圖式II之步驟（2)可按反應圖式J之步驟⑹所述進行，並可藉 習用方法單離產物。 曰
Ri XIV
反應圖式II
_化合物亦可根據反應圖式m製成，其中n係如』 文疋義叫、Rla及R2a為如上文定義之R、RAR2之子集 /、並未已括热5曰此藝者所明瞭係為容易接受步驟(5)中之 96522 -91 - 200526656 氧化作用之取代基。此等易感受之取代基包括-s-或雜芳 基。 式XXI縮酸係報告於文獻中，並可使用已知合成方法 製 ’ Royals，Ε· E” Robinson，A. G. III，/·叙 CA飢 6bc·，7S，4161 (1956)。 例如’可使式CH3C(〇)Ria酮於Claisen縮合條件下，與二乙氧 基自曰S文乙酯縮合，以提供式XXZ縮醛。反應係合宜地藉由 將第二-丁醇鈉添加至二乙氧基醋酸乙酯與式CH3C(0)Rla_ • 在乙醇中之溶液内，並於回流下加熱反應物而進行。許多 式CH3C(〇)Rla酮類係為市購可得。其他可容易地使用已知合 成方法製備。醯胺基酮類可根據文獻程序Ritter，J_ J·與 Mimeri，Ρ· P·，/· /m· % 4〇45,（1948)，藉由將式 κΝ 腈 於酸性條件下，添加至α，分不飽和酮中而製成。 於反應圖式III之步驟（1)中，係使式XXJ縮醛與式 k-NH-NH2肼反應，以提供式χχπ吡唑。反應係合宜地藉由 將肼慢慢添加至式：Όα縮醛在適當溶劑譬如乙醇中之溶液 籲 内進行。反應可於環境溫度下進行，並可使用習用方法單 離產物。 於反應圖式III之步驟（2)中，係使式XXII吡唑中之縮醛在 酉欠性條件下轉化成駿。反應係合宜地藉由將式縮膝取 代之吡唑，以鹽酸，在譬如四氫呋喃之適當溶劑中處理而 進行。反應可於環境溫度下進行，以提供式:^丨立醛取代之 响唑。可使用習用方法單離產物。 於反應圖式III之步驟（3)中，係使式χχπ吡唑溴化，以提 供式XXIV經溴取代之吡唑。反應可按反應圖式z之步驟⑷ 96522 -92- 200526656 中所述進行。 於反應圖式III之步驟（4)中，式XXIV經溴取代之吡唑係經 歷與式XV試劑之過渡金屬催化交叉偶合反應，其中Μ係如 上文定義。反應係合宜地使用反應圖式I之步驟（5)中所述之 Suzuki反應條件進行。於此等反應條件下，進行胺與醛基之 分子内縮合作用，以形成式XXV吡唑并[3,4_c]喹啉。可使用 習用方法單離產物。 於反應圖式III之步驟（5)中，係使用能夠形成怵氧化物之 習用氧化劑，使式XXV吡唑并[3,4-c]喹啉氧化，以提供式 XXVI吡唑并[3,4-c]喹啉_5N-氧化物。反應係合宜地藉由將 3-氣基過氧苯曱酸添加至式χχν化合物在溶劑譬如二氯甲 烷或氯仿中之溶液内進行。反應可於環境溫度下進行，並 可使用習用方法單離產物。 於反應圖式III之步驟⑹中，係使式XXV〗吡唑并[3,4_c]喹啉 -5N-氧化物胺化，以提供式xvna吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺，為 式I、Π、III及la之亞屬。步驟⑹可藉由式灯％之氧化物 之活化作用進行，其方式是轉化成自旨，接著使該目旨與胺化 劑適當活化劑包括烧基.或芳基㈣氣化物，譬如氣 化本㈣、氣化甲烧俩或氯化對·甲苯俩。適當胺化劑 包括乳，例如呈氫氧化銨形式，與録鹽，譬如碳酸錢、碳 酸氫録及填酸銨。反應係合宜地藉由將氫氧化錢添加至式 職之N·氧化物在適當溶㈣如：氯甲烧或氣仿中之溶液 内’然後’添加氣化對_甲苯續醯進行。反應可於環境溫产 下進行。可使用習用方法單離產物或其藥學上可接受之二 96522 -93- 200526656 或者:步驟⑹可藉由使式職吨嗤并阳姊奎琳撒氧化 物’、異狀二虱乙醯酯反應，接著為所形成中間物之鹼促 進水解而進行，以提供請IIa❹并[Μ.林领。反應 ，合宜地在兩步驟中進行，其方式是①將異氰酸三氯乙醯 -、、.力至式XXVI之N_氧化物在溶劑譬如二氯甲烷中之溶液 内，並於環境溫度下攪拌，以提供可單離之醯胺中間物。
於y驟⑻中，係將此中間物在甲醇中之溶液以鹼譬如甲醇 鈉，於裱境溫度下處理。可使用習用方法單離產物或其藥 學上可接受之鹽。
反應圖式III
本發明之吡唑并[3,4-c]喑啶可根據反應圖式IV製成，其中 \、Rl a、R2 a及η均如上文定義。於反應圖式IV之步驟（1) 中’式XXIV經溴取代之吡唑係經歷與式XVIII試劑之過渡金 屬催化交又偶合反應，其中Μ係如上文定義或為其異構物 之一。反應圖式IV之步驟⑴可按反應圖式I之步驟（5)所述 進行，且於此等反 應條件下，可進行分子内加成’以提供 96522 -94- 200526656 式XXVII吡唑并[3,4-c]嗉啶。 於反應圖式IV之步驟（2)中，係使式双¥11吡唑并[3,4_c]4 咬氧化成式XXVIn峨。坐并[3,4-cH咬·5N_氧㈣，使其在步驟 ⑶中胺化，以提供式XXa吡唑并[3,4_c]嗉啶斗胺，為式ι、π、 …及以之亞屬或其異構物。反應圖式IV之步驟⑺與⑶可個 別按反應圖式III之步驟（5)與⑹所述進行。
反應圖式IV
(3)
νη2 13
Ria XXa
本發明之四氫喹啉類可根據反應圖式V製成，其中n係如 上文定義，且Rb、Rlb及lb為如上文定義之R、心及&之子 集，其並未包含熟諳此藝者所明瞭在反應之酸性氫化條件 下容易接受還原作用之取代基。此等易感受基團包括例如 烯基块基及芳基，以及帶有硝基取代基之基團。但是， 例如在Rl處帶有芳基取代基之式XVII化合物可在反應中作 為受質使用，以提供式XXIX化合物，其中芳基係被還原。 依此方式，可使於R1處之苯基乙基轉化成環己基乙基。 如在反應圖式V中所示者，可使式xvilb吡唑并[3,4-c]喹啉 96522 -95- 200526656 -4-胺還原成式χχιχ之6,7,8,9-四氫唆并[3,4-φ奎4木-4-胺，為式I、II、VIII及la之亞屬。反應可於非均相氫化條件 下，藉由將氧化鉑（IV)添加至式XVIIb化合物在適當溶劑譬 如三氟醋酸中之溶液或懸浮液内，並將反應物放置於氫壓 力下進行。可藉習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。
反應圖式V
本發明之吡唑并[3，4-c]吡啶類可根據反應圖式Vi製成，其 中Ri、&、RA2&RB2均如上文定義。於反應圖式VI之步驟 ⑴中，係使式XIV經溴取代之吡唑甲腈經歷與（三曱基矽烷 基）乙炔之Sonogashira偶合反應，以提供式XXX吡唑甲腈。反 應可根據文獻程序 SonogashirAK.iTohdamagilwW Leii·，4467 (1975)進行。 或者，對於反應圖式VI，可使用式XIVa經碘取代之吡唑 甲腈作為起始物質。式XIYa化合物係如在反應圖式〗中所 不，製自式XIII吡唑曱腈。此碘化作用係合宜地藉由將式 XIII吡唑甲腈於鹼譬如碳酸鉀存在下，以單氯化蛾在嬖如一 氣甲烷之適當溶劑中處理而進行。反應可於環境溫度下進 行’並可藉習用方法單離產物。 於反應圖式VI之步驟（2)中，係將式XXX三甲基矽烷美比 唑移除，以提供式χχχϊ吡唑。曱醇中之碳酸鉀或四 96522 -96- 200526656 中之氟化四丁基銨可用以進行此轉變。 於反應圖式VI之步驟（3)中，係使用習用合成方法jac〇bs， T.L.亦禮·及肩，5，1，（1949)，使式XXXI吡唑之乙炔烷基化，以 提供式XXXII吡唑。反應可經由以鹼使式XXXj化合物去質 子化，並使所形成之碳陰離子與式Rb2_鹵化物親電子劑例 如碘甲烷反應而進行。當rb 2為氫時，可省略步驟⑶。
〇 對於一些具體實施例，反應圖式VI之步驟⑴至⑶可使用 Sonogashim偶合反應，自XIVa化合物，以單步驟取代。此偶 合係合宜地藉由將式Rb2_CsC_h炔類、碘化銅①、二氣雙（三 苯膦）把（II)及三乙胺，在適當溶劑譬如乙腈中合併，然後， 於问/皿S如/谷劑之回流溫度下加熱而進行。可使用習用方 法單離式XXXII產物。 於反應圖式VI之步驟(4)中’係使式孤^卜坐與氨反應
4-胺，為式I、Π、IX及 中之溶液添加至式XXXII ，以提供式XXXIII吡唑并[3,4_c]p比啶 la之亞屬。反應可藉由將氨在甲醇
Γΐ内、’並於高溫譬如15Gt下加熱而進行。反應可於壓； 進仃可藉省用方法單離產物或其藥學上可接受: 鹽。 進仃步驟（5)與⑹ Μ 择 凡丨八巧认化合物，其中RA2不為 虱。於反應圖式VI之步驟⑸中 1 )中仏使式XXXIII吡唑并[3,4-c] 吡啶斗胺於習用溴化條件 七 昊化’以提供式xxxiv經溴取 代之吡唑开[3,4-c]吡啶斗胺， 雇可按反ρ^τ 為式1、11、IX及la之亞屬。反 心按反應圖式I之步驟（4)中所述進行。 於反應圖式VI之步驟⑹ 係使式XXXIV經溴取代之吡 96522 -97- 200526656 唑并[3,4-C]吡啶斗胺經歷與式、2_Μ試劑之過渡金屬催化偶 合反應’其中RA2為烯基、院氧基及-零9)2，以提供式以吡 唑并[3,4-印比啶斗胺。式RArM試劑，其中M為例如_B(〇H)2、 -B(0-烷基h、-Sn(烷基h及化物，已知其係經歷偶合反 應。此轉變可以下述方式進行，首先保護式化合物 之胺基，將經保護之化合物於過渡金屬觸媒存在下，使用 反應圖式I之步驟（5)中所述之條件，以式Ra2-M試劑處理， 及使胺去除保護，以提供式IX p比唾并[3,4_小比咬_4_胺。或 〇 者，步驟⑹可經由使式XXXIV化合物於按此反應圖式步驟 ⑴中所述之S㈣gashira條件下，與炔類偶合而進行。可使所 形成之炔類於習用氫化條件下還原，以提供式Ιχ化合物， 其中RA2為烯基或烷基。步驟⑹亦可以下述方式進行，⑴ 以例如Boc基團保護式χχχΐνκ合物之胺基；⑼進行鋰-鹵 素父換，（iii)以式RA 2 -鹵化物之親電子劑例如蛾甲燒處理； 及（iv)使胺去除保護，以提供式][Χ化合物。可藉習用方法單 離產物或其藥學上可接受之鹽。 麄 96522 98- 200526656
反應圖式νι
對於一些具體實施例，本發明之化合物係根據反應圖式 VII製成，其中R、R2、R4、R8、Q、Μ及η均如上文定義。 於反應圖式VII之步驟（1)中，得自文獻程序Eriks等人，/ C/zem·, 35, 3239-3246,（1992)之 4-鄰苯二甲醯亞胺基-2-丁酮，係於 習用條件下經歷與草酸二乙酯之Claisen縮合作用，而產生式 XXXV化合物。
於反應圖式VII之步驟（2)中，係使式XXXV化合物與式 R2NHNH2肼反應，以提供式XXXVI吡唑羧酸酯。反應係合宜 地按反應圖式I之步驟（1)中所述進行。 於反應圖式VII之步驟（3)與（4)中，係使式XXXVI吡唑羧酸 酯轉化成吡唑羧醯胺。於步驟（3)中，係首先使式XXXVI吡 唑羧酸酯在酸性條件下水解，以提供式XXXVII羧酸。反應 係合宜地藉由將式XXXVI羧酸酯在鹽酸與醋酸混合物中之 混合物，在高溫譬如100-120°c下加熱而進行。可藉習用方 法單離產物。於步驟（4)中，係接著使式XXXVII羧酸轉化成 96522 -99- 200526656 其氣化醯。反應係合宜地藉由將式XXXVH羧酸與二氯化亞 硫醯，在譬如甲苯之適當溶劑中一起加熱（115〇c )而進行。 可藉習用方法單離氯化醯，然後，使其轉化成式峨 唑羧醯胺。成為醯胺之轉化作用，係合宜地藉由將濃氫氧 化銨添加至氯化醯在適當溶劑譬如二氯甲烷中之溶液内進 行。反應可於環境溫度下進行，並可使用習用方法單離產 物。 ❿ 於反應圖式Vn之步驟（5)中，係使式χχχνίΠ吡唑羧醯胺 脫水成式XXXIX吡唑甲腈。適當脫水劑包括二氯化亞硫 醯、二氟醋酸酐及氣化磷醯。反應係合宜地藉由將式 XXXVIII吡唑羧醯胺以過量之二氣化亞硫醯，在譬如甲苯之 適當溶劑中處理而進行。反應可於高溫，例如在溶劑之回 流溫度下進行，並可使用習用方法單離產物。 於反應圖式VII之步驟⑹中，係使式吡唑甲腈根據 反應圖式I步驟（4)中所述之方法溴化，以提供式XL經溴取 Φ 代之吡唑甲腈。 於反應圖式VII之步驟⑺中，係移除式XL吡唑之鄰苯二 甲醯亞胺保護基，以顯現胺，然後，其係被第三·丁氧羰基 (Boc)保濩。去除保護係合宜地藉由將式XL化合物以肼在譬 如乙醇之適當溶劑中處理而進行。反應可於高溫譬如溶劑 之回流溫度下進行，並可使用習用方法單離胺。接著，Boc 保護係合宜地藉由將胺以二碳酸二瑺三汀酯，在譬如丨_甲 基-2-四氫吡咯綢（nMP)之適當溶劑中處理而進行。反應可於 環境溫度下進行，並可藉習用方法單離式乂以產物。 96522 -100- 200526656 於反應圖式VII之步驟⑼ώ . 鄉⑻與（9a)中，式XLI經溴取代之毗唑 甲腈係經歷與式XV試劑之過渡金屬催化交又偶合反應，以 幵/成式XLIII峨唾取代之苯胺，使其在酸性條件下，於步驟 ⑽中’經歷分子内環化作用與⑽基團之移除，以提供式 1、π、III及la之亞屬。反應圖 應圖式I之步驟（5)與⑹中所述 XLV吡唑并[3,4-印奎琳，為式 式VII之步驟⑻與（9a)可按反 進行。
或者’於反應圖式ΥΠ之步驟⑻中，係使式犯經漠取代厂 之峨唾甲月青經歷與式則試劑之偶合。 v> 点_)2
(R)n XLII 於反應圖式VII之步驟（9)中，所形成之三甲基乙醢基胺基 取代之化合物係經歷鹼促進分子内環化作用，與隨後之三 甲基乙醯基分裂’以提供式XLIV峨峻并[3,4-c>奎淋，為式！、 π、III及la之亞>|。與XLII之反應及驗促進環化作用係按反參 應圖式丨之步驟（5)與⑹中所述進行。可使用習用方法單離 產物或其藥學上可接受之鹽。 於反應圖式VII之步驟（10)中，係移除式xuv吡唑并[3,4_c] 喹啉上之Boc保護基，以提供式XLV胺基乙基吡唑并[3,4_幻 喳啉，為式I、II、III及la之亞屬。去除保護係合宜地於酸 性條件下，藉由將乙醇中之氣化氫添加至適當溶劑譬如乙 醇中之式XLIV吡唑并[3,4-c>奎啉内進行。反應可於環境溫度 96522 -101 - 200526656 下進行，並可使用習用方法單離產物或其藥學上可接受之 鹽° 於反應圖式VII之步驟（11)中，係使式XLV胺基乙基-2H-吡 唑并P，4-c]喹啉或其藥學上可接受之鹽，使用習用方法轉化 成式XLVI醯胺、磺醯胺、磺醯胺或脲。式XLVI係代表式I、 II、III及la之亞屬。於步驟（11)中，可使式XLV胺基乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉與式R4C(0)C1氣化醯反應，以提供式XLVI 化合物，其中-Q-為_C(0)_。此外，可使式XLV胺基乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉與式R4 S(0)2 C1磺醯氣或式（R4 S(0)2 )2 Ο磺酸 酐反應，以提供式XLVI化合物，其中-Q-為-S(0)2-。許多式 R4C(0)C1氣化醯類、式R4S(0)2C1氯化磺醯類及式（R4S(0)2)20 磺酸酐類係為市購可得；其他可容易地使用已知合成方法 製備。反應係合宜地藉由將式R4C(0)C1氯化醯、式R4S(0)2C1 磺醯氯或式（R4S(0)2)20磺酸酐，添加至式XLV胺基乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉在適當溶劑譬如氯仿、二氯甲烷或DMF中 之溶液内進行。可視情況添加鹼，譬如三乙胺或N，N-二異參 丙基乙胺。反應可於環境溫度或亞環境溫度譬如0°C下進 行。可使用習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 式XLVI脲類，其中-Q-為-C(0)-N(R8)-，且118係如上文定義， 可經由使式XLV胺基乙基-2Ηπ比唑并[3,4-c]喹啉或其藥學上 可接受之鹽與式R4N=C=0異氰酸酯，或與式R4N-(R8)-C(0)C1 胺甲醯基氯化物反應而製成。許多式R4N=C=0異氰酸酯與 式R4N-(R8)-C(0)C1胺甲醯基氣化物係為市購可得；其他可容 易地使用已知合成方法製備。反應係合宜地藉由將式 96522 -102- 200526656 R4N=C=0異氰酸酯或式R4N-(R8)-C(0)C1胺甲醯基氯化物，添 加至式XLV胺基乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉在適當溶劑譬如 DMF或氣仿中之溶液内進行。可視情況添加鹼，譬如三乙 胺或N，N-二異丙基乙胺。反應可於環境溫度或亞環境溫度 譬如0°C下進行。或者，可將式XLV化合物以式R4(C0)N=C=0 異氰酸酯、式R4N=C=S硫代異氰酸酯或式R4S(0)2N=00磺醯 基異氰酸酯處理，以提供式XLVI化合物，其中-Q-個別為 -C(0)-N(R8HC0)-、-C⑸-N(R8)-或-c(o)-n(r8)-s(o)2-。可使用習 用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 式XLVI磺醯胺，其中-Q-為-S(0)2-N(R8)-，可經由使式XLV 化合物或鹽與二氣化硫醯反應而製成，以當場產生氯化胺 磺醯，然後，使氣化胺磺醯與式HN(R8)R4胺反應。或者， 式XLVI磺醯胺可經由使式XLV化合物與式R4(R8)N-S(0)2C1胺 磺醯基氯化物反應而製成。可使用習用方法單離產物或其 藥學上可接受之鹽。許多式HN(R8)R4胺類及一些式 R4(R8)N-S(0)2C1胺磺醯基氯化物係為市購可得；其他可使用 · 已知合成方法製備。可使用習用方法單離產物或其藥學上 可接受之鹽。 96522 103- 200526656
反應圖式VII
(R)n XLVI N(Rq)Q-R4 (R)n XLV 對於一些具體實施例，本發明之化合物係根據反應圖式 νΠΙ製成；其中11、112、&4、118、（^、]^、丫及11均如上文定 義，Xa為視情況被一或多個·〇·基團插入之次烷基，其中有 至少四個原子在連結鏈中；而R4a為雜環基，其係按上文在 仏中所定義，為未經取代或經取代，纟中雜環基係被連接 於氮原子處。於反應圖式Vin之步驟⑴中，係使式乂圓經 氯取代之酮自旨與式¥_2肼反應，以提供式XLvm吡唑羧 96522 -104- 200526656 酸酷。式XLVII化合物係容易地經由使草酸二乙酯於Claisen 縮合條件下’與式CH3 -C(0)-Xa -Cl gig類反應而製成。一些式 CH3 -C(0)_Xa -C1酮類係為市購可得；其他可藉已知合成方法 製備。於步驟⑴中之反應係合宜地按反應圖式I之步驟⑴ 中所述進行。 於反應圖式VIII之步驟（2)中，係使式XLVIII經氣取代之吡 ϋ坐叛酸酯轉化成式XLIX經醋酸酯取代之p比嗤羧酸酯。反應 係合宜地藉由將式XLVIII經氣取代之峨σ坐緩酸酯以醋酸卸 與碘化鈉，在譬如DMF之適當溶劑中處理而進行。反應可 於高溫譬如90°C下進行，並可使用習用方法單離產物。 於反應圖式VIII之步驟（3)中，係使式xlix吡唑羧酸酯之 醋基，根據反應圖式I步驟（2)中所述之反應條件，轉化成醯 胺。於反應條件下，使式XLIX化合物之醋酸根基團轉化成 經基，以提供式L化合物，可使用習用方法單離之。 於反應圖式VIII之步驟（4)中，係使式L吡唑羧醯胺根據反 應圖式I步驟（3)中所述之反應條件，脫水成吡唑甲腈。於此 等反應條件下，使式L化合物之羥基轉化成氯基，以提供 式LI化合物，可使用習用方法單離之。 於反應圖式VIII之步驟（5)與⑹中，係首先使式LI吡唑甲 腈溴化，以提供式LII吡唑曱腈，然後，使其經歷過渡金屬 催化交叉偶合反應，以提供式LIII經吡唑取代之苯胺。反應 圖式VIII之步驟（5)與⑹係合宜地按反應圖式I之步驟⑷與 (5)中所述進行。 於反應圖式VIII之步驟⑺中，式LIII經吡唑取代苯胺之胺 96522 -105 - 200526656 與腈官能基係在酸性條株τ ^ * ^ 1 . x T反應’以形成式LIV吡唑养 [3,4_c]喹啉，其係為式I、n 开 ^ ^ ΠΙ及1a之亞屬。分子内加成俜 合宜地猎由在回流下，於素 风係 — ^ 於虱化虱存在下，將式Lm吡唑取代 之本胺在s如乙醇之適當溶劑中加熱而進行。反應亦可 反應圖式！之步驟⑹中所述進行。可藉習用方 其藥學上可接受之鹽。 ^
醯胺在譬如DMF之適當溶劑中合併，然後，添加式—化合 物與碘化鈉進行。反應可於高溫譬如8〇_9〇t：下進行。可藉 於反應圖式vm之步驟⑻或附，係使式LIV經氯取代 之?比哇并[3和射與親核劑反應，以提供式LW比唾 开[3,4-〇查琳’為式！、π、職以之亞種屬。例如，式w 化合物可與甲烷磺醯胺反應，以提供式Lv化合物，其中 -Y-R4為-刪(〇)2偶。反應係合宜地藉由使氫化納與甲烧續 習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 而且，於反應圖式VIII之步驟⑻中，在式uv吡唑并[3,4_c] 喹啉上之氯基可於鹼性條件下被硫醇置換，以提供式以化 合物，其中-Y-為-S-。反應係合宜地藉由將硫醇於鹼譬如第 三-丁醇鉀存在下，在譬如DMF之適當溶劑中，添加至式LIV 批唾并[3,4-c]喹啉溶液内進行。可藉習用方法單離產物或其 藥學上可接受之鹽。然後，可使式LV化合物，其中_γ_為各 ，使用習用氧化劑氧化成式LV化合物，其中-γ_為_s(〇)2-。 反應係合宜地藉由將過醋酸在適當溶劑中，添加至式以化 合物内進行，其中_γ_為各。式LIV化合物之轉化成式LV化 合物，其中-Υ-為-S(0)2-，可合宜地在單鍋中進行，而無需 96522 -106- 200526656 自反應混合物單離硫峻。可雜羽 』糟白用方法單離產物或其藥學 上可接受之鹽。
或者S LIV比坐并[3，‘。]喳啉之氯基可被硫代醋酸鉀置 換。反應係合宜地於環境溫度下，藉由將硫代醋酸卸添加 至式LIV峨嗤并[3,4♦奎啦在適當溶劑譬如卿中之溶液内 進行。然後’可使硫代醋酸根基團於驗性條件下，在環境 溫度下’#由添加甲醇鈉在甲醇中之溶液而分裂，以提供 式LV化合物，其中_Y_nSH。接著，可使式^經硫醇取 代之吡唑并[3,4-c]喹啉經由以氣處理而被氧化，於適當溶劑 譬如二氯Μ中’在(TC下，t場製自爷基三丁基氣化錄與 三氣基異三聚氰酸’以提供氣化續醯，然後，將其以式 (R^RdNH.HCl胺鹽酸鹽，接著以適當溶劑譬如二氣甲烷中 之碳酸鉀水溶液處理，以提供式LV化合物，其中·=為 -S(0)2-N(R8)-。與胺鹽酸鹽之反應可於環境溫度下進行，並 可使用習用方法單離產物。 X：7 嗤并[3,4_c]喳啉上之氣基亦可被式 胺置換，其中數種係為市購可得。此式之其 他胺類可藉習用方法製備。反應係合宜地藉由使式uv吡: 并[3,4-(：>奎啉與胺，於鹼譬如碳酸鉀存在下，並在譬 之適當溶劑中合併而進行。可視情況添加催化用峨化納。 反應可於高溫譬如50°C或90-100t下進行，並可藉習用方法 單離產物。亦可使用此等反應條件，採用多種三級胺類， 以提供式LV化合物，其中γ為·N(Rs)…採用多種酚，以提 96522 -107- 200526656 且^4為未經取代或經取代之 市購可得之環狀胺類，以提 供式LV化合物，其中γ為， 苯基，或於步驟（8a)中採用多種 供式LVa化合物。
於反應圖式vm之步驟（9)中，式LIV吨唾并[从物林之氣 基係被鄰苯二曱醯亞胺鉀置換，以提供式Lyi峨嗤并[He] 喳啉。反應係合宜地藉由使鄰苯二曱醯亞胺鉀、碘化鈉及 式LIV吡唑并[3,4_c]喹啉在譬如DMF之適當溶劑中合併，並 於高溫譬如90-KKTC下加熱而進行。可藉習用方法單離產物 或其藥學上可接受之鹽。 於反應圖式VIII之步驟（1〇)中，係移除式LVI吡唑并p，4_c] 喳淋之鄰苯二曱醯亞胺保護基，以顯現式LVII胺，為式I、 II、III及la之亞屬。去除保護係合宜地藉由將式LVI化合物 以月井在譬如乙醇之適當溶劑中處理而進行。反應可於高溫 譬如溶劑之回流溫度下進行，並可使用習用方法單離產物 或其藥學上可接受之鹽。 於反應圖式VIII之步驟（11)中，係使式LVII胺基烷基吡唑 并[3,4-c]喹啉或其藥學上可接受之鹽轉化成式LVIII之醯 胺、磺醯胺、磺醯胺或脲，其係為式I、II、III及la之亞屬。 反應圖式VIII之步驟（11)可使用反應圖式VII之步驟（11)所述 之程序進行。可使用習用方法單離產物或其藥學上可接受 之鹽。 96522 -108- 200526656
本發明化合物亦藉由反應圖式K製成，其中R2c為-R4: c 4及Xc-Y-R4 , Xc為視情況被次芳基封端之次烷基；而 1 Y心及n均如上文定義。於反應圖式IX之步驟（1) 中，係使式LIX吡唑并[3,4·ς],奎啉之苄基分裂，以提供式LX 比坐并[3,4-c>|： 4木，其係為式I、η、及Ia之亞屬。式[π 苄基吡唑并[3,4-C]喳啉類可得自反應圖式I、m、νιι&νηι 中所示之反應’個別使用+基肼二鹽酸鹽於步驟（1)、（1)、 (2)及⑴中。步驟（1)係合宜地藉由將式LIX苄基吡唑并[3，“] 96522 -109. 200526656 4p林於漠化氫與適當溶劑譬如醋酸存在下，在高溫譬如15〇 C下加熱而進行。或者，反應可在氫解作用條件下，經由 使式LIX苄基吡唑并[3,4-c>奎啉於觸媒譬如鈀/碳存在下，在 譬如甲醇之適當溶劑中，曝露至氫壓力而進行。反應係合 且地於帕爾谷器中，在環境溫度下或在高溫譬如％。C下進 行。可使用習用方法單離式LX產物或其藥學上可接受之 鹽。 鲁 除了式LIX之2_芊基吡唑并[3,4斗奎啉類以外，2-第三-丁基 叶匕β坐并[3，4-c>奎琳類亦為反應圖式lx之合宜起始物質。第三 -丁基之分裂係合宜地使用鹽酸水溶液，於高溫譬如1〇(rc下 進行，並可藉習用方法單離sLX產物。 於反應圖式IX之步驟（2)中，係使式LX吡唑并[3,4_c]峻啉 烷基化，以提供式LXI吡唑并[3,4_c]4啉，為式！、π、ΙΠ及 la之亞屬。反應係合宜地藉由將式.化物％、鹵化物 或齒化物-Xc-Y-R4之烷基鹵化物，於鹼譬如碳酸鉀存在下， _ 在譬如DMF之適當溶劑中，添加至式LX峨嗤并[3,4姊奎淋中 進行。反應可於環境溫度下進行。數種式虐化物^、函化 物-Xc-R4及函化物-Xc-Y-R4之垸基齒化物為市購可得，包括 許多經取代之烧基峨化物與漠化物及經取代之宇基蛾化物 與溴化物。其他烷基_化物可藉已知合成方法製備。可使 用習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 各種官能基可於反應圖式IX之步驟(2)中被引進，且進一 步合成之精巧完成係為可行。例如，式α_次烧基]之烧基 幽化物可被使用於步驟(2)中，以提供式lxi化合物，其中 96522 -110- 200526656
Rk為氯基次烷基。然後，可使用反應圖式νιπ之步驟⑻或 (8a)中所述多種方法之一置換氯基。在另一項實例中，4_溴 基丁基鄰苯二甲醯亞胺可於步驟（2)中作為烷基鹵化物使 用，且可將所形成帶有鄰苯二甲醯亞胺保護胺基之式LXI 化合物，以肼單水合物處理，以移除鄰苯二甲醯亞胺。去 除保護係合宜地於適當溶劑譬如乙醇中，在高溫譬如回流 溫度下進行。接著，可將所形成之式LXI胺基烷基取代之吡 _ 唑并[3,4-c]喹啉，根據反應圖式VII之步驟（11)處理，以提供 式LXI化合物，其中！^為_次烷基，且心、^及q 均如上文定義。 對於一些較佳具體實施例，係將式LXI化合物，其中心。
為乙氧基-或甲氧基次烷基，以三溴化硼處理，以提供式LXI 化3物，其中R2c為羥基次烷基。反應係合宜地藉由將三溴 哪溶液，添加至其中&。為院氧次烧基之式LXI化合物， 在S如一氣曱烷之適當溶劑中之内進行。反應可於亞環境 ’皿度言如〇 C下進行，並可使用習用方法單離產物或其藥學 上可接觉之鹽。
反應圖式IX
:於一些具體實施例，本發明之四氫喳啉類可根據反應 Θ製成，其中Rb、R2b及n均如上文定義，而xb為視情 96522 -111 - 200526656 況被次雜環基插入或封端，且視情況被一或多個-〇_基團插 入之次烧基。式LXII胺基取代之吡唑并[3,4刈喹啉類或其藥 學上可接受之鹽，可使用反應圖式I、νπ及VIII中所示之任 何方法製成。 於反應圖式X之步驟（1)中，係使式LXII胺基取代之吡唑 并[3,4-c]4：啉根據反應圖式v中所述之方法，還原成式LXm
之四氫峨嗤并[3,4-c]喳啉。可使用習用方法單離產物或其藥 學上可接受之鹽。 於反應圖式X之步驟（2)中，係使式LXIII胺基取代之四氫 外匕嗤并[3,4-c>查啉轉化成式LXIV之醯胺、磺醯胺、磺醯胺或 脲’其係為式I、II、VIII及la之亞屬。反應圖式X之步驟（2) 可使用反應圖式VII之步驟（11)所述之程序進行。可使用習 用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。
反應圖式X
對於一些具體實施例，本發明之化合物可根據反應圖式 XI製成，其中η係如上文定義；&對於吡唑并[3,4-c]喳啉類 為R或對於四氫吡唑并[3,4-c]喹啉類為Rb ; R2d對於吡唑并 [3,4<1 口奎琳類為R2或對於四氮口比嗤并P，4-c]口奎口林類為R2b ; R4s 為如上文定義之r4,其附帶條件是，於烷基、烯基、炔基、 务基次烧基、芳氧基次烧基、烧基次芳基、雜芳基、雜芳 96522 -112- 200526656 基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基或雜環基上之 取代基不為胺基或烧胺基，或者在相同分子中之兩個hs 基團可接合而形成視情況含有一或多個雜原子之飽和環或 部份飽和環系統；Xd為次貌基，視情況被一或多個基團 插入，其中有至少三個原子在連結鏈中；B0C為第三-丁氧 罗炭基；而以破折號線表示之鍵結可為存在或不存在。
於反應圖式XI之步驟（1)中，式LIVa p比嗤并[3,4_c]4 #木或四 氫峨峻并[3,4-c]喹啉之胺基係被兩個b〇c基團保護，以提供 式LXV化合物。式LIVa吡唑并[3,4-c]喹啉類可根據反應圖式 VIII之步驟⑴至⑺製成。式LIVa四氫吡唑并[3,4_c]喹啉類可 藉由使式LIVa吡唑并[3,4-c]喹啉根據反應圖式v中所述之方 法還原而製成。保護反應係合宜地藉由使吡唑并[3,4_c]喹啉 或式LIVa四氫吡唑并[3,4-c]喳啉與二碳酸二_第三·丁酯於鹼 存在下合併而進行，該鹼譬如三乙胺與催化用伞二曱胺基 吡啶（DMAP)之組合。反應可於環境溫度下，在譬如曱苯之 適當溶劑中進行。可藉習用方法單離產物。 於反應圖式XI之步驟（2)中，係使式LXV經氯取代之化合 物，根據反應圖式vm步驟（2)中所述之方法，轉化成式[题 醋酸醋取代之峨嗤并[3,4_c]4啉或四氫吡唑并[3,4_斤奎啉。 於反應圖式XI之步驟（3)中，係移除式Lxyi化合物之醋酸 醋保護基，以提供式LXVII經基取代之心坐并[3,4_物林或四 氫，比。坐并[3,4-〇奎淋。反應係合宜地藉由使式遞化合物與 碳酸舒在譬如甲醇之適當溶劑中，於環境溫度下合併而進 行。可藉習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 96522 -113- 200526656 於反應圖式XI之步驟（4)中，係使用習用方法，例如Swem 氧化條件，使式LXVII醇氧化成式LXVIII醛取代之吡唑并 [3,4-c]口奎琳或四氫叶匕峻并p，4-c]峻琳。Swem氧化作用係合宜地 藉由將式LXVII化合物，接著將三乙胺添加至氯化草醯與二 甲亞颯在適當溶劑譬如二氯甲烷中之混合物内進行。反應 可於亞環境溫度譬如-78t下進行，並可使用習用方法單離 產物。 於反應圖式XI之步驟（5)中，係使式LXVIII醛取代之化合 φ 物轉化成式LXIX經烯基或炔基取代之化合物。對炔基取代 化合物之轉化作用，係合宜地藉由將1-重氮基-2-g同基丙基膦 酸二乙酯於弱鹼譬如碳酸鉀存在下，添加至式LXVIII醛取 代之化合物中進行。反應係於適當溶劑譬如二氣甲烷或甲 醇中，在環境溫度下進行。可使式LXVIII醛取代之化合物， 利用熟諳此藝者所習知之合成方法，轉化成式LXIX烯基取 代之化合物；此種方法包括Wittig反應。可使用習用方法單 離產物。 _ 於反應圖式XI之步驟⑹中，式LXIX烯或炔類親偶極劑係 經歷與式LXX氮氧化物或製自式LXXI α-氯基醛肘之腈氧化 物之環加成反應，以提供式LXXII之異嘮唑、異呤唑啉或異 π号嗤。定取代之ρ比n坐并[3,4-c]+ ρ林或四氫峨σ坐并[3,4-c]峻琳。式 LXX氮氧化物係為已知，且可藉已知方法製備。參閱，例如 Dicken，C. M.與 DeShong，P.，J· Org· aem.，47,第 2047-2051 頁（1982)。 式LXX氮氧化物，其中兩個毗R4S基團係接合而形成飽和碳 環，可根據文獻程序製成：Thesing，J· ; Sirrenberg，W·，C7^m· 96522 -114- 200526656 92,弟 1748 頁，（1959)及 Iwashita，Τ·等人，/· (9rg· C々em·，47,第 230 頁， (1982)。於步驟⑹t所示之環加成反應可藉由將式Εχχ氮氧 化物與式LXIX化合物在適當溶劑譬如甲苯中合併，並於高 溫例如溶劑之回流溫度下加熱而進行。式LXX氮氧化物亦 可當場經由使式R4S-NH-OH羥胺或其鹽酸鹽及式（υ2(>〇 酸或酮，於鹼譬如碳酸氳鈉與氧化銘存在下，與式化 合物合併而製成。反應可於高溫下，在適當溶劑譬如甲苯 φ 中進行。可使用習用方法單離產物。 式LXXI α-氣基醛肟可經由將式υΗ)〇=Ν_〇Η醛肟以n-氣 基琥珀醯亞胺，於環境溫度或於亞環境溫度譬如〇£>c下，在 適當溶劑譬如DMF或THF中處理而製成。使所形成之式 LXXI α·氣基㈣彳於鹼譬如三〔胺存在下mXK化合物 合併，當場產生腈氧化物，並達成環加成反應。反應可於 % ^脈度下，在適當溶劑譬如二氣甲烷或thf中進行。可 使用習用方法單離產物。當式[獄快基取代之化合物係與 春式LXXI义氯基搭月亏於此等條件下合併日夺，產物為式LXXII 異α号嗤。 於反應圖式XI步驟⑺中，係將B〇c保護基根據反應圖式 W㈣⑽中所述之方法’移離式LXXH峨嗤并[3,4-C>奎琳或 四氫峨坐并[3’4-e>|： ^反應可於環境溫度或於高溫譬如6〇 C下進仃’亚可藉習用方法單離式LXXIII產物或其藥學上 可接受之鹽。 可將Boc基團移離反應圖式χι中所示之其他化合物，以提 仏本I月之吡唑并[3,4<]p奎啉類或四氫吡唑并卩，4_小奎啉 96522 -115-
氫吱味或獅中之溶液内，’然後，慢慢添加偶氮二叛酸二 異丙醋進行。反應可於環境溫度或於譬如④。c之高溫下進 行。接著，可經由將鄰苯二甲醯亞胺於環境溫度下，在譬 200526656 類。例如，於步驟⑺令所 LX胃或LXDC化合物，以顯現_午了用以處理式乙_、 t, Ptb ^ # r3 4 Cl ^ ^ a ' 并[3,4-c]喹啉-4-胺類或四 虱吡主开[3,4-c]喹啉斗胺類，1 或快烴。 /、在心處具有經基、駿、稀煙 反應圖式XI中所示之_4b化 r; ^ ^ # ―化口物係為有用之起始物質， 製備』本發明之化合物。例如，可將式咖經烧基取 代之峨唾开[科查，林或四氫峨唾并[3场奎淋，以n_經基鄰 本-甲ϋ亞胺’於嫌咖bu反應條件τ處理，以提勝鄰苯 二甲醯亞胺保護之羥胺。反應係合宜地藉由將三苯膦與Ν-經基鄰苯二甲醢亞胺添加至式Lxy轉在適#溶劑孽如四 如乙醇之適當溶劑中以肼處理，而移離所形成之n_鄰苯二 甲醯亞胺保護之羥胺。然後，可將所形成之羥胺以許多市 購可得之醛類或酮類之一，在適當溶劑譬如甲醇中處理， 以提供肟。接著，可按反應圖式X][步驟⑺中所述移除所形 成化合物之Boc保護基，以提供本發明之化合物，其中心為 -X-Y-R4或-X-R5，其中X為上文所定義之^，γ為_aN=c(R4)· /^(CH2)a ' —〇-N= ' R5為 、(CH2)丨 2/b' ，而R4、a、b及A’均如上文定義。或 者，可將肼去除保護後所製成之羥胺按反應圖式VII之步驟 (11)中所述，以多種氣化醯類、氯化磺醯類、異氰酸酯類、 胺曱醯基氣化物或胺績醢基氣化物之一處理，以在移除B〇c 96522 -116- 200526656 保濩基後，提供本發明之化合物，其中Ri為-χ-γ-ΐ，其中 X為Xd，Υ為-0-NH-Q·，而Q與心均如上文定義。 在另一項實例中，可視情況將式LXVIII醛取代之吡唑并 [3,4-c]峻啉或四氫吡唑并[3,4-cM啉，於習用Grignard條件下， 以式IVMg-X之Grignard試劑處理，以提供二級醇。於此反應 之前，可能必須移除Boc基團，並安裝熟諳此藝者所已知對 Grignard試劑較不具反應性之不同胺保護基。然後，可使二 級醇於Swem條件下，按反應圖式χι步驟⑷中所述被氧化， 接著可移除保護基’以提供酮，為本發明之化合物，其中 &為-X-Y-R4 ,其中X為Xd，γ為-C(〇)-，而心係如上文定義。 然後，可使該酮藉由將式NH2〇r8 · HC1羥胺鹽水溶液添加至 該酮在適當溶劑譬如甲醇或乙醇中之溶液内，接著，添加 驗’譬如氫氧化鈉，及於高溫下加熱而轉化成肟，以提供 本發明之化合物，其中&為_x_y_r4，其中χ為Xd，γ為 -C(=N-OR8)- ’而心與r8均如上文定義。可使如此製成之肟以 氰基删氫化鈉，於乙醇或曱醇在醋酸中之混合物内還原， 以提供羥胺，可將其按反應圖式VII之步驟（u)中所述，以 多種氣化隨類、氣化磺醯類、異氰酸酯類、胺甲醯基氣化 物或胺磺醯基氣化物之一處理，以提供本發明之化合物， 其中心為-X-Y-R4，其中X為Xd，γ為，而 Q、R4及Rg均如上文定義。 96522 •117· 200526656 反應圖式χι
本發明化合物亦可根據反應圖式XII製成，其中Re、R2d、
Boc、R4 s、Xa及η均如上文定義，而以虛線表示之鍵結可為鲁 存在或不存在。於反應圖式XII之步驟⑴與（2)中，係使根據 反應圖式XI步驟⑴中所述方法製成之式LXVa 1-氣基烷基取 代之外1：唾并[3,4-c>奎淋或四氫外I：唾并[3,4-c]4 0林轉化成式 LXXV之1-胺基烷基取代之化合物。步驟（1)係合宜地藉由將 疊氮化鈉與碘化鈉，在適當溶劑譬如DMF中，添加至式LXVa 之1-氯基烷基取代之化合物中進行。反應可於高溫譬如90 °C下進行，並可藉習用方法單離式LXXIV疊氮化物，然後， 在步驟（2)中還原。步驟（2)係合宜地藉由將三苯膦在適當溶 96522 -118- 200526656 劑或溶劑混合物譬如四氫呋喃/水中，添加至式LXXIV疊氮 化物取代之吡唑并[3,4-c]喹啉或四氫吡唑并[3,4-c]峻琳中進 行。反應可於環境溫度下進行，並可使用習用方法單離產 物。式LXXV胺基烧基取代之p比唾并[3,4-c]p奎淋類或四氫？比嗤 并[3,4-c]喹啉類亦可使用反應圖式VIII中所示之方法製成。 於反應圖式XII之步驟（3)中，係使式LXXV胺基烷基取代 之吡唑并[3,4_〇>奎琳或四氫峨唑并[3,4-小奎P林，經由與式 參 （R4s)2C=0酮或醛反應，並接著以式LXXIa-氣基醛肟處理而 _ 被轉化成亞胺。反應係合宜地藉由將式Lxxv胺基烷基取代 之化合物於環境溫度下，在譬如二氯甲烷之適當溶劑中， 與式（R4s)2C=0酮或醛合併而進行。反應可視情況於硫酸鎂 存在下進行。然後，將所形成之亞胺根據反應圖式χι步驟 ⑹中所述之程序，與式LXXI&氣基醛肟合併。可使用習用 方法單離式LXXVI產物。 於反應圖式ΧΠ之步驟（4)中，係將B〇c保護基根據反應圖 • ^ΧΙ步驟⑺中所述之方法，移離式LXXVI峨唾并[3,4-c]峻,林· 或四氫❹并[3,4_eMf可藉f用方法單離式Lxxvn產物 或其藥學上可接受之鹽。 96522 -119- 200526656
反應圖式XII
R4s (3)
R4s lxxvii
B〇C\ ^Boc N
對於一些具體實施例，本發明之化合物係根據反應圖式 XIII製成，其中&、R2及η係如上文定義；R係選自包括鹵 素、烧基、烯基、三氟甲基及二烧胺基；而R3 a與R3b係定 義於下文。於反應圖式χπι之步驟⑴中，係使式χιν經漠取 代之吡唑甲腈經歷與式XLIIa試劑之過渡金屬催化交叉偶
合反應。一些式XLIIa化合物係為已知；參閱，Ada
/ i/e如Oqyd/c C/zem.，32,第1171頁，（1995)。其他可藉已知合成方 法製備，參閱Rocca，P·等人，及的心办⑽，49,第49-64頁（1993)。
Suzuki偶合反應可按反應圖步驟⑺中所述進行，以提供 式LXXVIII化合物，並可藉習用方法單離產物。 於反應圖式XIII之步驟（2)中，係使式匕咖瓜三甲基乙 基胺基取代之化合物經歷較進分㈣環化㈣，㈣ 之三甲基乙醯基分裂，以提供式XVIIa—并[3，4他林。 應可按反應圖式1中所述進行，並可藉習用方法單離產物 96522 -120- 200526656 其藥學上可接受之鹽。 於反應圖式xm之步驟（3)中，係使式χν細卜坐并[3,4_印奎 琳之甲氧基去甲基化’以提供式狀1113減取代之峨。坐并 [3,4-c]4淋。脫甲基作用係合宜地藉由將式π瓜化合物在譬 如二氣甲烷之適當溶劑中，以三溴化硼溶液處理進行 應可於亞環境溫度譬如(TC下進行，並可使用習用方法單離 產物或其藥學上可接受之鹽。或者，脫甲基作用係經由將 • <剔1&化合物’於高溫譬如職下，與無水氣化,比錠-起 加熱而進行。可藉習用方法單離產物或其藥學上可接受之 鹽0 於反應圖式XIII之步驟（4)中，係使式XVIIb吡唑并[3,4-印奎 啉之羥基經由轉化成三氟甲烷磺酸酯（三氟甲烷磺酸）基團 而被活化。反應係合宜地藉由將式經基取代之p比唾并 [3,4-c>奎淋’於三級胺譬如三乙胺存在下，以N_苯基_雙（三敗 甲烷磺酿亞胺）處理而進行。反應可於環境溫度下，在適當 鲁 溶劑譬如DMF中進行，並可使用習用方法單離式LXXX三氟 甲烷磺酸酯。於步驟（4)中之活化作用亦可經由使經基轉化 成另一種良好脫離基而達成。 反應圖式ΧΠΙ之步驟（5)可使用已知飽催化偶合反應，孽 如Suzuki偶合、Heck反應、Stille偶合及Sonogashira偶合進行。 例如，式LXXX三氟曱烧確酸酯取代之峨唾并[3,4-c]ii奎淋係經 歷與式R3a-B(OH)2二羥基硼烷、其酐或式R3a_B(〇_烷基)2二羥 基侧烧酯之Suzuki偶合；其中R3a為或 -Xf-Rg，其中Xe為次;fcip基，Xf為被次方基或次雜芳基插入或 96522 -121 - 200526656 封端之次芳基、次雜芳基及次稀基；‘為芳基或雜芳基， 其中芳基或雜芳基可如上文在〜中所定義，為未經取代或 、、工取代’而R4、r5及Y均如上文定義。偶合作用係經由將 式LXXX化合物於醋酸鈀⑼、三苯膦及鹼譬如碳酸鈉水溶 液存在下，在適當溶劑譬如正_丙醇中，與二羥基硼烷或酯 或其酐合併而進行。反應可於高溫，例如在回流溫度下進 行。多種式R3a-B(〇H)2二羥基硼烷、其酐類及式&&七(〇_烷
基）2二羥基硼烷酯係為市購可得；其他可容易地使用已知 合成方法製備。可藉習用方法單離式^11(：產物或其藥學上 可接受之鹽。 或者，Heck反應可被使用於反應圖式xm之步驟⑺中， 以提供式XVIIc化合物，其中為-或-Xe_Y_R4，其中 xe、Y、R4及均如上文定義。Heck反應係經由將式Lxxx 化合物與式H2〇=C(H>R4b或化合物偶合而進 行。數種此等乙烯基取代之化合物係為市購可得；其他可 藉已知方法製備。反應係合宜地藉由將式化合物於醋 酉文把（II)、二本膦或二-鄰-甲苯基膦及驗譬如三乙胺存在 下’在適當溶劑譬如乙腈或甲笨中，與乙烯基取代之化合 物合併而進行。反應可於高溫譬如1〇〇_12(rc及惰性大氣下 進行。可使用習用方法單離式XVIIc產物或其藥學上可接受 之鹽。 式XVIIc化合物，其中％ a為_xg-R4，xg為次炔基，且^係 如上文定義，亦可藉由鈀催化偶合反應，譬如Stine偶合或 Sonogashira偶合而製成。此等反應係經由使式LXXX化合物與 96522 -122· 200526656 式（烷基）3 Sn-C= C-R4、（烷基）3 Si_Cs⑻或h_Ce⑽化合物 偶合而進行。 按上述藉由鈀所媒介之偶合反應製成之式化合 物，其中 R3a 為-Xe-R4、、·Χη_γ_]^、_Χη_& 或 _Xg_R4， 其中Xf 2為被次芳基或次雜芳基插入或封端之次烯基，而 xe、xg、Y、R4及心均如上文定義，可經歷所存在次烯基 或次炔基之還原作用，以提供式XVHc化合物，其中為 # -XirR4、_Xh-Y-R4、或-XrR5，其中 Xh 為次烷基；& 為被次芳基或次雜芳基插入或封端之次烷基；而心、^及 Y均如上文疋義。還原作用可使用習用非均相氫化觸媒譬 如鈀/碳，藉由氫化作用進行。反應係合宜地於帕爾裝置 上，在適當溶劑譬如乙醇、甲醇或其混合物中進行。可使 用習用方法單離產物或其藥學上可接受之鹽。 於反應圖式XIII之步驟（4a)中，係使式xvilb羥基取代之吡 唑并[3,4-c]喹淋轉化成式xviid化合物，其中為办&、 _ -o-x-l、-〇-x_Y-R4 或-0-X-R5，而 X、y、R4 及 r5 均如上文定 義，使用Williamson型醚合成。反應係經由將式xvnb羥基取 代之说唾并[3,4_c]喹啉，於鹼存在下，以式_化物义、函化 物-次烷基-R4、鹵化物-次烷基或鹵化物_次烷基之芳 基、院基或方基烧基_化物處理而達成。許多此等化與^ 式之院基、芳基次烧基及芳基||化物係為市構可得，包括 經取代之苄基溴化物與氯化物、經取代或未經取代之燒義 或芳基次烷基溴化物與氯化物、溴取代之酮類、醋類及雜 環，以及經取代之氟基苯類。其他此等化學式之_化物可 96522 -123- 200526656 使用習用合成方法製備。反應係合宜地藉由將烷基、芳基 次烧基或芳基鹵化物在溶劑譬如DMF或N，N-二甲基乙酿胺 中，於適當鹼譬如碳酸鉋存在下，與式XVIIb羥基取代之化 合物合併而進行。可視情況添加催化用之四丁基溴化銨。 反應可於環境溫度下或於高溫例如50°C或85°C下進行，依鹵 化物試劑之反應性而定。
或者，步驟（4a)可使用Ullmann _合成進行，其中係使製自 式XVIIb羥基取代之化合物之鹼金屬芳基氧化物，於銅鹽存 在下，與芳基鹵化物反應，以提供sXVIId化合物，其中 為-o-R4b、-axrR4或一〇今叫，其令巧為次芳基或次雜芳 基’而R4b係如上文定義。許多經取代與未經取代之芳基函 化物係為市購可得；其他可使用 ^ 白用方法製成。可使用習 用方法單離藉由任一種此箄方 甘1 4方切製成之式xviid產物或 其樂學上可接受之鹽。
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反應圖式xiii
本發明之化合物亦可使用反應圖式I至XIΠ中所示之合成 途徑之變型製成，其對熟諳此藝者係為顯而易見。例如， ，反應圖式νπ或vm中所示，用於製料琳類之合成途 仏可用以製備嗉啶，利用式xvin化合物或其位置異構物 代替式XV化合物。本發明之化合物亦可使用下文實例中所 述之合成途徑製成。 醫藥組合物與生物學活性 本發明之醫藥組合物包含治療上有效量之如前文所述之 本發明化合物或鹽，與藥學上可接受之載劑併用。 術語"治療上有效量"與"有效量”係意謂足以引致治療 或預防作狀化合物或鹽之量，該作料如細胞活素弓! 96522 -125- 200526656 致、免疫調制、抗腫瘤活性及/或抗病毒活性。雖然被使用 於本發明醫藥組合物中之活性化合物或鹽之正確量將根據 熟諳此藝者已知之因素而改變，譬如化合物或鹽之物理與 化學性質、載劑之性質及所意欲之服藥使用法，但預期本 發明之組合物將含有足夠之活性成份，以對病患提供劑量 為每千克約100毫微克（毫微克/公斤）至每千克約50毫克 (毫克/公斤），較佳為每千克約10微克（微克/公斤）至約5毫 φ 克/公斤之化合物或鹽。可使用多種劑型，譬如片劑、錠劑、 膠囊、非經腸配方、糖漿、乳膏、軟膏、氣溶膠配方、經 皮貼藥、經黏膜貼藥等。 本發明化合物或鹽可在治療服用法中，以單一治療劑投 藥，或本發明化合物或鹽可與彼此或與其他活性劑合併投 藥，包括其他免疫回應改變劑、抗病毒劑、抗生素' 抗體、 蛋白質、肽、募核苷酸等。 本發明化合物或鹽已在根據下文提出之試驗所進行之實 鲁 驗中，証實會引致或抑制某些細胞活素之產生。此等結果 顯示該化合物或鹽可作為免疫回應改變劑使用，其可以多 種不同方式調制免疫回應，使得彼等可用於治療多種病症。 可藉由本發明化合物或鹽之投藥而引致其產生之細胞活 素，一般而言係包括干擾素-a(IFN-a)及/或腫瘤壞死因子… (TNF-α)，以及某些間白血球活素（IL)。可藉由本發明化合物 或孤引致其生物合成之細胞活素，係包括qα、 IL 1 IL_6、UO及IL-12 ,以及多種其他細胞活素。在其他 作用中，必b等及其他細胞活素可特別抑制病毒產生及腫瘤 96522 -126- 200526656
生長使侍β亥化合物或鹽可用於治療病毒疾病與贅瘤 疾病。nut，本發明係提供_種在動物中引致細胞活素生 物合成之方法’其包括對該動物投予有效量之本發明化合 物或鹽或組合物。對其投予化合物或鹽或組合物以引致細 胞活素生物合成之動物’可具有如下文所述之疾病，例如 病毒疾病或贅瘤疾病，且該化合物或鹽之投藥可提供治療 處理。或纟’可在動物染上疾病之前對動物投予化合物或 鹽，以致使化合物或鹽之投藥可提供預防治療。 除了引致細胞活素生產之能力以外，本發明化合物或鹽 可影響先天免疫回應之其他方面。例如，天然殺傷細胞活 性可受刺激，此為一種可歸因於細胞活素引致之作用。化 合物或鹽亦可活化巨噬細胞，其依次會刺激氧化氮之分泌 與其他細胞活素之產生H該化合物或鹽可造成B-淋 巴細胞之增生與分化。 本發明化合物或鹽對後天免疫回應亦可具有作用。例 如，在化合物或鹽投藥時，T辅助類型1(Th1)細胞活素1?1^_ T之產生可間接地被引致，而T輔助類型2 (τΗ 2)細胞活素 IL-4、IL-5及IL-13之產生可被抑制。 可藉由本發明化合物或鹽之投藥抑制其產生之其他細胞 活素’係包括腫瘤壞死因子(TNF-α)。在其他作用中，特 別是TNF-α生產之抑制可在動物中提供讯匕以所媒介疾病 之預防或治療處理，使得該化合物或鹽可用於治療例如自 身免疫疾病。因此’本發明係提供一種在動物中抑制tnf_ α生物合成之方法’其包括對該動物投予有效量之本發明 96522 -127- 200526656 化合物或鹽或組合物。對其投予化合物或鹽或組合物以抑 制TNF-α生物合成之動物，可具有如下文所述之疾病，例 如自身免疫疾病，且化合物或鹽之投藥可提供治療處理。 或者，可在動物柒上疾病之前對動物投予化合物或鹽，以 致使化合物或鹽之投藥可提供預防治療。 無論是對於疾病之預防或治療處理，且無論是達成先天 或後天免疫性’該化合物或鹽或組合物可單獨或併用一或 多種活性成份投藥，如在例如疫苗佐劑中。當與其他成份 一起投藥時，該化合物或鹽及其他一或多種成份可分開投 藥；一起但獨立地投藥，譬如在溶液中；或一起且互相締 合地投藥，譬如⑻以共價方式連結，或⑼以非共價方式締 合，例如在膠態懸浮液中。 本文所確認1™可對其作為治療藥品使用之症狀，包括 但不限於： ⑻病毒疾病，例如由於下述感染所造成之疾病，該感染 係藉由腺病毒、疱疹病毒（例如HSVq、HSV_n、CMv或vzv)、 痘病毒（例如正痘病毒，譬如天花或牛痘，或人傳染性軟 =)、細小核糖核酸病毒（例如鼻病毒或腸道病毒）、正黏病 毋（例如流感病毒）、副黏病毒（例如副流感病毒、流行性腮 腺炎病毒、麻疹病毒及呼吸融合細胞病毒(RSV))、冠狀病毒 (例如SARS)、乳多空病毒（例如乳頭狀瘤病毒，譬如會造成 =殖态疣、一般疣或掌疣者卜肝DNA病毒（例如B型肝炎病 毋*)汽病毒（例如C型肝炎病毒或登革熱病毒）或反轉錄酶 病毒（例如慢病毒，譬如HIV); 96522 -128- 200526656 ⑻細菌疾病’例如因以τ細菌種制染所造成 例如埃希氏菌屬、腸# ，N pa ^ S 、病， 料干囷屬沙門桿菌屬、葡萄球菌屬、 二囷-利斯特氏菌屬、產氧桿菌屬、螺旋桿菌屬、 田4氏菌屬交形菌屬、假單胞菌屬、鍵球菌屬、衣 ?屬枝原體屬、肺炎球菌屬、奈瑟氏球菌屬、梭菌屬:、 牙孢桿囷屬、棒桿菌屬、分枝桿菌屬、彎曲桿菌屬、弧菌
屬"雷氏囷屬、普羅威登斯菌屬、色桿菌屬、布魯氏菌 屬、耶爾森氏菌屬、嗜血桿菌屬或博德特氏菌屬，· ⑹其他傳染性疾病，譬如衣原體屬、真菌疾病，包括但 不限於念珠菌，病、麴菌病、組織漿菌病、腦膜炎隱球菌， 或寄生疾病，包括但不限於癌疾、肺囊肉肺炎、利什曼病、 隱胞子蟲病、毒漿體病及錐蟲感染； ⑼贅瘤疾病，譬如上皮内腫瘤形成、子宮頸發育異常、 光化角化/病、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、腎細胞癌、卡波 西氏肉瘤、黑色素瘤’白血病，包括但不限於骨髓性白血 病、慢性淋巴球白血病、多發性骨髓瘤、非霍奇金（H〇dgkin) 氏淋巴瘤、、皮膚Τ·細胞淋巴瘤、B'細胞淋巴瘤及有毛細胞 白血病，以及其他癌症； (e)TH2所媒介之異位疾病，譬如異位性皮炎或濕疹、嗜 伊紅血球過多、氣喘、過敏反應、過敏性鼻炎及〇臟喊 徵候簇； (f) 某些自身免疫疾病，譬如系統紅斑狼瘡、自發性血小 板增多症、多發性硬化、碟狀狼瘡、簇狀禿髮；及 (g) 與傷α修復有關聯之疾$，例&抑制瘢瘤$成及其他 96522 -129- 200526656 類型之傷疤（例如增強傷口癒合，包括慢性創傷）。 此外，本發明之IRM化合物或鹽可作為疫苗佐劑使用， 以供與會提升體液及/或細胞之任一個所媒介之免疫回應 之任何物質搭配使用，該物質例如活病毒、細菌或寄生免 疫原；失活病毒、腫瘤所衍生、原生動物、生物體所衍生、 真菌或細菌之免疫原、類毒素、毒素；自體抗原；多醣； 蛋白質；糖蛋白；肽；細胞疫苗；DNA疫苗；自體疫苗； _ 重、、且蛋白貝等’供與以下物質合併使用，例如BCG、霍亂、 鼠疫、類傷寒、A型肝炎、b型肝炎、c型肝炎、a型流感、 '副流感 '灰f炎 '狂犬病、麻療、流行性月思腺 火、風療、更熱病、破傷風、白喉、血桿菌屬b型流感、結 核病、腦膜炎球菌邀脑杰雒设絲古# a i & _____ 瘤病毒、黃執症月
瘤病f、黃熱病及阿耳滋海默氏疾病。 某些本發明之IRM化合物或鹽可能特別有 害免疫功能之個人。例如，某些化合物或鹽 96522 -130 - 200526656 巨噬細胞、樹突細胞及B_細胞，產生一數量一或多種細胞 活素，例如IFN-α、TNF_a、u、α_6、正⑴及^，其 對於此種細胞活素之背景含量係為增加（引致）或減少（抑 制）。精確量將根據此項技藝中已知之因素而改變，但期望 係為約100毫微克/公斤至約50毫克/公斤，較佳為約1〇微克 /公斤至約5毫克/公斤之劑量。本發明亦提供一種在動物中 治療病毒感染之方法，及在動物中治療贅瘤疾病之方法， φ 其包括對該動物投予有效量之本發明化合物或鹽或組合 物。有效治療或抑制病毒感染之量，係為當與未經處理之 對照物動物比較時，會造成減少一或多種病毒感染表象之 量，該表象譬如病毒損害、病毒負載、病毒生產之速率及 死亡率。對此種治療有效之精確量，將根據此項技藝中已 知之因素而改變，但期望係為約1〇〇毫微克/公斤至約5〇毫 克/公斤，較佳為約10微克/公斤至約5毫克/公斤之劑量。 有效治療贅瘤症狀之化合物或鹽之量，係為會造成腫瘤大 • ,j、或腫瘤病灶數目降低之量。再一次，精確量將根據此項 技藝中已知之因素而改變，但期望係為約100毫微克/公斤 至約50毫克/公斤，較佳為約1〇微克/公斤至約5毫克/公斤 之劑量。 本發明之目的與優點係進一步藉下述實例說明，但在此 等實例中敘述之特定物質及其量，以及其他條件與細節， 不應不適當地被解釋為限制本發明。 【實施方式】 實例 96522 -131- 200526656 層析純化係於無論是HORIZONHPFC系統（自動化基準高 性能急驟式純化產品，可得自Biotage公司，Charlottesville， Virginia，USA)或 Analogix INTELLIFLASH 急驟式層析系統（IFC) 上，藉急驟式層析進行。用於各純化之溶離劑係示於實例 中。在一些層析分離中，係使用溶劑混合物80 : 18 : 2氯仿 /甲醇/濃氫氧化銨（CMA)作為溶離劑之極性成份。在此等分 離中，係將CMA以所指示之比例與氯仿混合。對於實例1 至6，層析純化係於HORIZONHPFC系統上，使用無論是 _ FLASH 40+M 藥筒、FLASH 25+M 或 FLASH 051 矽膠藥筒進行。 實例1-4
部份A 6-甲基-2,4-二酮基庚酸乙酯鈉鹽係可得自文獻程序 (Claisen，L·，1909,42, 59)或可藉下述方法製成。將草酸 二乙酯（1當量）與3-甲基-2-丁酮（1當量）之溶液，逐滴添加至 第三-丁醇鈉（1當量）在乙醇中之溶液内，並激烈擾拌。於添 加後，將反應物攪拌一小時；形成沉澱物。藉過濾分離沉 _ 澱物，以乙醇及乙醚洗滌，並乾燥，提供6-甲基-2,4-二酮基 庚酸乙自旨納鹽。
部份B 將無水肼（3.58克，112毫莫耳）逐滴添加至6-曱基-2,4-二酮 基庚酸乙酯鈉鹽（24.8克，112毫莫耳）在醋酸（160毫升）中之 溶液内，歷經30分鐘期間。於環境溫度下，將反應物攪拌 過夜，然後，在減壓下移除溶劑。使殘留物溶於乙醚與水 之混合物中，並添加固態碳酸氫鈉與碳酸鈉，以調整混合 96522 -132- 200526656 物至pH 8。將水層以乙醚萃取兩次；將合併之有機離份以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓了濃縮。 使殘留物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（FLASH 651藥 筒，以50: 50醋酸乙酯/己烷溶離），提供21.〇克5_(2-甲基丙 基）-1Η·吡唑-3-羧酸乙酯，為固體。
部份C 將得自下表之烷基化劑（1.5當量）與乙醇鈉在乙醇中之溶 液（21°/。，U當量），添加至5-(2-甲基丙基）·1Η-吡唑-3-羧酸乙 醋（1當量）在乙醇中之溶液（1M)内，並將反應物於回流及氮 大氣下加熱90分鐘至兩小時。藉由高性能液相層析法 (HPLC)之分析顯示有起始物質存在。添加另外之乙醇鈉溶 液（0·1-0·3當量），並於回流下，將反應物再加熱3〇分鐘至兩 小時。對於實例3，係將反應物於環境溫度下擾拌過夜，代 替於回流下加熱。於減壓下移除溶劑，並使殘留物在氯化 鈉水溶液與乙鱗之間作分液處理。將水層以乙鱗萃取兩 次’並使合併之有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。使殘留物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化 (FLASH 651藥筒，以己烷/醋酸乙酯在8〇 : 2〇至5〇 : 5〇之比例 範圍中溶離），提供經烷基化之吡唑，為黃色油。
部份D 將過量之30%氫氧化銨添加至帕爾容器中，其含有得自 部份C之物質與曱醇（丨_2 M)。密封該容器，並將反應物於1〇〇 C下加熱12小時，使其冷卻至環境溫度，歷經三小時期間， 然後’冷卻至〇°C。形成固體，並藉過濾分離，以水與己烷 96522 •133- 200526656 洗膝，及風乾，提供列示於下文之魏醯胺。 實例1 ··獲得5-(2-甲基丙基）+丙基彳^吡唑羧醯胺，為白 色結晶，熔點141-142.5°C。 對 之分析計算值：c，6313; Η，915; Ν，2〇·〇8·實測 值：C，62.93 ; Η，8·89 ; Ν，20·01· 實例2 :獲得1-乙基-5-(2-甲基丙基）-ΐΗ-吡唑-3-羧醯胺，為白 色結晶，熔點125-126°C。 對 C10H17N3O之分析計算值·· c，61.51; Η，8·78; Ν，21.52·實測 值：C，61.50 ; Η，8·86; Ν，21.58. 貝例3 ·反應元成時’於減屢下移除溶劑。使殘留物於 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（FlaSH 651藥筒，以醋酸乙 酯/甲醇，在97 ·· 3至95 : 5之比例範圍中溶離），且隨後自 第三-丁基甲基醚再結晶，提供1-甲基-5-(2-甲基丙基）-1Η-吡唑 -3-羧醯胺，為白色結晶，熔點ii85-119.5°C。 對 CgHnNsO之分析計算值：c，59.65; Η，8.34; Ν，23·18·實測值： C，59.66 ; Η，8.66 ; Ν，23.25. 實例4 :反應完成時，添加水，以使產物ι_丁基_5_(2_甲基丙 基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺沉澱，使其單離，為白色結晶，熔點 122.5-124〇C。 對匸丨2!^!^…之分析計算值：C，64.54; H，9.48; N，18.82·實測 值：C，64.65 ; h9.52 ; Ν，18·77· 部份Ε 將得自部份D之緩醯胺（5-10克，28-45毫莫耳）與氣化磷酿 (21-38毫升）之混合物，於90°C下加熱90分鐘。然後，將溶液 96522 -134- 200526656 倒入冰水（250-500毫升）中，並添加濃氫氧化銨，以調整混合 物至pH 7-8。將混合物以^一氣甲烧卒取（4 X)，並使合併之萃
液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供油。 部份F 將醋酸鉀（1.5當量）與溴（L1當量）添加至得自部份e之甲 腈在醋酸中之溶液（〇·6 M)内，並將反應物攪拌15_24小時。 添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液（1毫升），並攪拌混合物，直到 泰其變成無色為止。於減壓下移除醋酸，並將2 μ碳酸納水溶 液添加至殘留物中。以二氣甲烷萃取所形成之溶液（4χ)。 使合併之萃液以硫酸鎮脫水乾燥，過濾、，及在減壓下濃縮。 使所形成之油於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（FLASH 651藥茼，以己烧/醋酸乙酯，在·· 2至仍·· ％之比例範圍 中溶離），提供油。在實例2中，使4-溴基小乙基-5-(2-甲基丙 基）-1Η-吡唑-3-甲腈於真空下結晶，獲得白色固體，熔點5〇_51 〇C。 •對 Cl()Hl4N3Br 之分析計算值：C，46.89; Η，5·51 ; Ν，16·40·實測 值：C，46.95; Η，5.64; Ν，16.75.
部份G 將二苯膦（24毫克，〇·09毫莫耳）與醋酸鈀（1以7毫克，〇·〇3 耄莫耳），添加至得自部份F之甲腈（1〇 〇毫莫耳）、2-胺基苯 基二毯基硼烷（12.0毫莫耳，實例2與3)或2•胺基苯基二羥基 硼烧鹽酸鹽（12.0毫莫耳，實例1與句、碳酸鈉水溶液（6毫 升，2 Μ，實例2與3，或12毫升，2 M，實例i與4)、丙醇（17·5 笔升）及水（3.5冤升）之混合物中。於氮大氣及i〇〇(>c下，將反 96522 -135 - 200526656 應物加熱12至33小時；在實例3與4中，添加另外之三苯 膦、醋酸鈀（II)及二羥基硼烷，以驅動反應至完全。使反應 混合物冷卻至環境溫度，然後，於水與氣仿之間作分液處 理。以氯仿卒取水層（3 X)。使合併之有機離份以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使得自實例2之殘留物於 HORIZON HPFC糸統上藉層析純化（4〇+M藥筒，以二氣甲烧/ 酷酸乙S旨’在100 : 〇至85 : 15之比例範圍中溶離）。使得自 實例3之殘留物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（40+M藥 筒，以氣仿/CMA，在99: 1至95: 5之比例範圍中溶離）。 部份Η 將氣化乙醯（1.5當量）在乙醇中之溶液（〇·3 Μ)攪拌15分 鐘，並添加至得自部份G之物質中，及於回流及氮大氣下， 將反應物加熱3.5至14小時。於減壓下移除溶劑，並使殘留 物於氯仿與2 Μ碳酸鈉水溶液之間作分液處理。將水層以氣 仿萃取兩次，並使合併之有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於H〇RJZ〇N HpFC系統上藉 層析純化（40+M藥筒，以氣仿/CMA，在100 : 〇至75 : 25之比 例範圍中溶離），且隨後自乙腈再結晶。使結晶於6.65pa及 98°C下乾燥過夜，提供列示於下文之產物。 實例1 ··獲得1-(2-甲基丙基）_2_丙基-2H-吡唑并[3,4-c]峻啉-4-胺 ’為白色針狀物’溶點丨99_200。〇。 對^氏2：^之分析計算值·· c，7231; Η，7·85; Ν，19·84•實測值·· C，72.13 ; Η，8·03 ; Ν，19.78. 實例2 ··獲得2-乙基- 基丙基）·2Η_吡唑并[3,4·4奎啉斗胺 96522 -136- 200526656 ’為白色針狀物，熔點208-209°C。 對 Q 6H2〇N4 之分析計算值：C，71·61; H，7.51; N，20.88·實測值： C，71.38 ; Η，7·83 ; Ν，20.79. 實例3 :獲得2-甲基_1-(2-曱基丙基）-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉_4_胺 ’為淡粉紅色結晶，溶點213-214°C。 對 CuH^N4 之分析計算值：c，70.84; Η，7·13; N，22.03.實測值： C，70.59 ; H，7.19 ; N，22.05. 實例4 :獲得2-丁基小(2_甲基丙基）-2H-吡唑并[3,4·φ奎啉-4-胺 ’為白色針狀物，熔點165-166°C。 對CuHwN4之分析計算值：c，7294; Η，816; Ν，18·9〇•實測值··
實例5 ’甲基2知比唾并[3,4斗奎琳冰胺鹽酸鹽 C，72.89 ; Η，7.99; Ν，19·〇8· 96522 -137- 200526656
部份A 1，5-二甲基-lH-p比嗤-3-羧酸乙®曰可得自文獻程序（fjUppatz， J丄·，也对· J· C/zem.，1983, 36135-147)。使用實例1至4部份D中所 述之一般方法，使1，5-二甲基-1H-吡唑羧酸乙酯轉化成it 二甲基-1H-P比嗤-3-竣醯胺。
部份B 使用實例1至4部份E中所述之方法，將1，5-二甲基-1H-外匕 唑-3-羧醯胺（5·〇克，36毫莫耳）以氯化磷醯（20毫升）處理，獲 得3.9克1，5-二甲基-1Η-外b嗤各甲腈。使少部份自己烧再結 晶，提供下列數據。 對QH#3之分析計算值：C，59.49; Η，5·82; N，34.69.實測值： C，59.31 ; H，5.75 ; N，34.48.
部份C 將溴（5·1克，32毫莫耳）在醋酸（10毫升）中之溶液，逐滴 添加至醋酸鉀（3.9克，40毫莫耳）與1,5-二曱基-1Η-吡唑各甲 腈在醋酸（50毫升）中之溶液内。添加後，將反應物攪拌3〇 分鐘。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，並攪拌混合物，直到 其變成無色為止。於減壓下移除揮發性物質，並將殘留物 與水一起攪拌’以形成固體。將固體藉過濾分離，以水洗 條’並自乙醇，然後自己烷再結晶，提供2 5克4_溴基4,5-二曱基-1Η-吡唑-3-曱腈，為無色針狀物，熔點92-94°C。 96522 -138- 200526656 對C6H6BrN3之分析計算值·· C，36.03 ; H，3.02; N，21.01·實測 值：C，36.04 ; H，2·86 ; N，20.99.
部份D 將三苯膦（2·4毫克，〇·〇9毫莫耳）與醋酸鈀毫克，〇 〇3 毫莫耳），添加至4-溴基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲腈（0.600克， 3·00毫莫耳）、2_胺基苯基二羥基硼烷(0.719克，5.25毫莫耳）、 碳酸納水溶液（1.8毫升，2 M)、丙醇（5.25毫升）及水（1.1毫升） 之混合物中。於氮大氣及1〇〇t下，將反應物加熱三小時， 然後’使其冷卻至環境溫度。接著，進行實例Μ部份G中 所述之處理程序。使所形成之橘色油於h〇riz〇nhpfc系統 上藉層析純化（25+M藥筒，以醋酸乙酯/己烷，在5〇: 50至75 ·· 25之比例範圍中溶離），提供371毫克4-(2_胺基苯基二曱 基-1H-吡唑各甲腈，為淡黃色固體。
部份E 將氣化乙醯（0.150克，1.9毫莫耳）在乙醇（6·4毫升）中之溶 液攪拌15分鐘。添加4-(2-胺基苯基）-1，5-二甲基-1Η-吡唑-3-曱 腈（0.270克，1.27毫莫耳），並於回流及氮大氣下，將反應物 加熱兩小時。形成沉澱物。使混合物冷卻至環境溫度，然 後，冷卻至0°C。將固體藉過濾分離，以乙醚洗滌，及乾燥， 提供285毫克1，2-二甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4_胺鹽酸鹽，為 白色固體，熔點>250°C。 對 C! 2Hi 2N4 · HC1 之分析計算值·· C，57·95 ; Η，5·27 ; N，22.53. 實測值：C，57.78 ; Η，5·23 ; Ν，22.34. 96522 -139- 200526656 實例6 N-[2-(4-胺基-2-甲基-2H-p比哇并[3,4-c]峻淋-1-基）-l，l-二甲基乙 基]苯甲醯胺
部份A 4_甲基冬本甲酿胺基-2-戊0¾可得自文獻程序（Scheuer，P.J·等 人，t/· j/w. (7心所· 1957,674-676)或下述方法。使4-甲基戊 烯酮（19.6克，0.200莫耳）與苯甲腈（22.〇克，〇21〇莫耳）之混 合物冷卻至0°C ;以2毫升增量添加濃硫酸（2〇毫升），歷經 十分鐘期間。將反應物加熱至35t，並使反應溫度迅速上 升至55 C。使反應溫度保持在50與55°C之間，歷經一小時。 將黏稠液體倒入冰水（800毫升）中，並將混合物授拌9〇分 鐘。形成固體，並藉過濾分離，以水洗滌，以2]^碳酸鈉水 溶液（100毫升）洗滌，以水再一次洗滌，直到濾液呈pH中性 為止，及在氮氣下乾燥過夜。然後，使固體自第三_丁基甲 基醚（150毫升）再結晶，提供ι9·〇克4_甲基斗苯甲醯胺基_2_ 戊嗣，為米黃色針狀物。 部份Β 將第二-丁醇鈉（5.98克，62.2毫莫耳）添加至4_甲基_4_苯甲 醯胺基-2-戊酮（12.4克，56.5毫莫耳）與二乙氧基醋酸乙醋 (11.0克，62.2毫莫耳）在乙醇（40毫升）中之溶液内，並於回 96522 -140- 200526656 流及氮大氣下，將反應物加熱3.5小時。於減壓下移除溶 劑，並使殘留物在飽和氯化銨水溶液與第三_丁基甲基驗之 間作分液處理。將水溶液以第三-丁基甲基醚萃取兩次，並 使合併之有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓丁 ?辰細’挺供17·5克Ν-(6,6-一乙乳基_1，1_二甲基-3,5-二基己基） 苯甲醯胺，為褐色油。
部份C 將甲基肼（2.60克，56.5毫莫耳）添加至得自部份β之物質 在乙醇（56毫升）中之溶液内，歷經十分鐘期間，並於環境 溫度下，將反應物攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使殘 留物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（FLASH 651藥筒，以 醋酸乙酯/己燒’在50 : 50至90 ·· 10之比例範圍中溶離），提 供8·74克N-[l_(5:乙氧基甲基_2_甲基_2H_吡唑_3_基）-1，1_二甲 基乙基]苯甲醯胺，為黏稠黃色油。
部份D 將鹽酸（40毫升，1M)添加至泎[1-(5-二乙氧基曱基_2•甲基 -2Η-峨唑-3-基）_1，1_二曱基乙基]苯甲醯胺（8·7克，24毫莫耳） 在四氫呋喃（40毫升）中之溶液内，並將反應物攪拌十分 鐘。添加第二-丁基甲基醚與2 Μ碳酸鈉水溶液(2〇毫升卜將 水層以第三-丁基甲基醚萃取兩次，並使合併之有機離份以 硫酸鎮脫水乾燥，及過渡。添加己烧，並將混濁混合物於 冷藏室中儲存過夜。形成結晶，並在二份收取產物中，藉 過濾單離，提供5.24克Ν-|>(5-甲醯基冬甲基_2Η_吡唑冰基 一曱基乙基]笨甲醯胺，為白色粉末，熔點15〇_151艺。 96522 -141 - 200526656 對c16H19N3〇2之分析計算值：c，6735; H，671; N，隐實測 值· C，67.22，H，6.89 ; N，14.73
部份E 將實例M部份F中料之方法用則吏N-[l-(5-曱醯基·2_甲 基-2Η-吡唑各基）_ΐ，ι_二曱基乙基]苯甲醯胺（4 87克，i7 i毫莫 耳）/臭化。使粗產物自5〇 : 5〇己烷/醋酸乙酯〇4〇毫升）再結 曰日並將、、、σ日日以己烧洗滌，及於氮氣下乾燥兩小時，提供 _ 4·91克Ν-[1-㈣基-5-曱醯基-2-甲基-2Η-吡唾-3-基）-l，i-二甲基 乙基]苯甲酿胺，為白色結晶，熔點150-1511。 之分析計算值：C，52J6; Η，4·98; Ν，ιΐ54·實 測值：C，52.85 ; Η，5·33; Ν，11 ·54· ’
部份F 使用實例1_4部份G中所述之方法，以偶合1^仰溴基_5· 甲醯基-2·甲基孤比唾_3-基似二甲基乙基]苯甲醯胺⑽ 克，1〇·0毫莫耳）與厶胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（2.08克，
籲12·〇笔莫耳）。將反應物加熱4小時。使產物於HORIZONHPFC 系統上藉層析純化（4〇+Μ藥筒，以醋酸乙酯與99 :丨醋酸乙 醋/甲醇相繼溶離），提供L81克N_[u_二甲基冬(2·甲基_2η_ 比坐并[3,4-c]峻琳-1-基）乙基]苯甲醯胺，為橘色固體。
部份G 將3-乳基過氧笨甲酸（212克，可以77%純混合物取得） (mCPBA)添加至柯丨山二甲基-2_(2_甲基_2H-吡唑并[3,4-幻喹啦 -1-基）乙基]笨甲醯胺（2·28克，6·36毫莫耳）在氣仿（25毫升）中 之/合液内，並於環境溫度下，將反應物攪拌45分鐘。添加 96522 -142- 200526656 鹽水與2 Μ碳酸鈉水溶液，並將水層分離，及以氣仿萃取 (6 X)。使合併之有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。 部份Η 於氮大氣下，將異氰酸三氯乙醯酯（7·63毫莫耳）添加至得 自部份G之物質在無水二氯甲烷（3〇毫升）中之溶液内，並將 反應物於環境溫度下攪拌90分鐘。於減壓下移除溶劑。使 • 殘留物溶於甲醇（15毫升）中，並添加甲醇鈉溶液（1·5毫升，· 甲醇中之25%)。將反應物授拌兩小時，然後，於減壓下移 除溶劑。使所形成之油於二氣甲烷與氣化鈉水溶液之間作 分液處理。以二氣甲烷將水層萃取（5χ)，並使合併之有機 層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成 之黃色固體於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（4〇+Μ藥 筒’以氯仿/CMA，在1〇0: 〇至70: 3〇之比例範圍中溶離）， 並自乙猜（23愛升/克與14毫升/克）再結晶兩次。使結晶於 春 6·65 Pa及98 C下乾燥過夜，提供687毫克Ν-[2-(4_胺基-2-甲基籲 比嗤开[3场奎琳+基⑷一二甲基乙基]苯甲酿胺，為米 黃色針狀物，熔點194-196。(：。 :22Η23Ν50之刀析汁异值：c，7〇·76 ;m ;凡a·乃實測 值· C，70_54 ; h6.09 ; N，18.85· 實例7 2-丁基小甲基_2H_吡唑并[3,4_c]4啉斗胺 96522 •143· 200526656
部份A
濾移除不溶性固體。於 在減壓下濃縮。添加己烷，並藉過 於減壓下移除己烷；使殘留物於 HORIZONHPFC系統上藉層析純化（651藥筒，以己烷/醋酸乙 酯，在80: 20至45: 55之梯度液中溶離），提供181克^丁基 -5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為淡黃色油。
部份B 將1_丁基-5_甲基-1H·吡唑-3-羧酸乙酯（18·1克，86.1毫莫耳） 在甲醇（25毫升）中之溶液，根據實例μ部份d中所述方法 之修正，以氲氧化録（25毫升）處理。反應完成時，於減壓 下移除甲醇，並使殘留之溶液在冷藏室中冷卻。形成沉殿 物，藉過濾分離，並以水洗滌。使固體（9克）自己烷（3〇〇毫 升）與醋酸乙酯（30毫升）再結晶，藉過濾單離，以己燒洗 滌，及風乾，提供6·95克1-丁基-5-甲基-1Η-吡唑各羧醯胺， 為無色板狀物，熔點113.5-114.5t：。 對 CgHulS^O 之分析計算值：c，59·65; Η，8·34; Ν，23.18·實測值： C, 59.79 ； H,8.21 ； N5 23.28.
部份C 96522 -144- 200526656 將1-丁基-5-甲基比。坐-3-緩醯胺（6.9克，38毫莫耳）與氣 化磷醯（34.0毫升）之混合物，於9〇〇c及氮大氣下加熱兩小 然後’使其冷卻至環境溫度過夜。將反應物倒入冰水 (300毫升）中；添加濃氫氧化銨（115毫升）。將混合物以氯仿 萃取（3 X)，並使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，提供6·58克！·丁基-5_甲基4H•吡唑I甲腈， 為淡黃色油。
部份D
1P 將1-丁基-5-甲基_1H-吡唑·3-甲腈（6.58克，38毫莫耳），根據 實例Μ部份F中所述方法之修正，以醋酸鉀（57.2毫莫耳）與 溴（41.9毫莫耳）’在醋酸（5〇毫升）中處理。此反應係提供9 3 克4-溴基-1-丁基-5-甲基_ιη-吡唑-3-甲腈，為無色油，其係在 靜置時結晶。使用此結晶而無需純化。 部份Ε 使用實例1-4部份G中所述方法之修正，以偶合4_溴基β1_ 丁基-5-甲基-1Η-吡唑冬甲腈（2·42克，1〇.〇毫莫耳）與2-胺基苯籲 基二羥基硼烷鹽酸鹽（2.43克，14.0毫莫耳）。將醋酸鈀⑼以 在甲苯（1.3毫升）中之5毫克/毫升溶液添加。於氮氣下，將 反應物加熱17小時，並與得自另一次操作之產物混合物合 併’然後’使其接受處理程序。使粗使產物於H〇RIZ〇N HpFC 糸統上藉層析純化（40+M藥筒，以氣仿：CMA，在100 : 〇至 80: 20之梯度液中溶離），提供117克4<2_胺基苯基）4•丁基净 甲基-1H-吡唑-3-甲腈，為橘色油。亦獲得少量（〇·21克）2•丁基 -1-甲基-2Η-吡唑并[3,4-c]4琳_4_胺，為米黃色粉末。 96522 -145- 200526656
部份F 根據實例1-4部份Η中所述之方法，將氯化乙醯（15毫莫 耳）與乙醇（50毫升）合併，並添加至4-(2-胺基苯基丁基一5_ 甲基-1H-吡唑-3-曱腈（3.17克）中。將反應物加熱16小時。在 處理程序之後，層析純化，並自乙腈（195毫升/克）再結晶， 獲得873毫克2-丁基小甲基-2H-吡唑并[3,4-办奎啉斗胺，為白色 針狀物，熔點220-222°C。 MS (APCI) m/z 255 (M+H)+ ； 對 CbHuN4 之分析計算值：C，70.84; Η，7·13; Ν，22·03·實測值： C，70.64 ; Η，6.94 ; Ν，22· 14· 實例8 2_芊基-1-(2-甲基丙基）_2Η-吡唑并[3,4姊奎淋-4-胺
部份A _ 將醋酸鉀（49·1克，0.500莫耳）添加至按實例M部份a中所 述製成之6-甲基-2,4-二酮基庚酸乙酯鈉鹽（44·4克，〇·2〇〇莫耳） 在醋酸(280毫升）中之溶液内，並攪拌。使溶液冷卻至⑴它， 並分次添加苄基肼二鹽酸鹽（39.0克，〇·2〇〇莫耳），歷經十分 鐘期間，同時，使反應溫度保持在之間。將反 應物在6 C與13.6 C之間攪拌90分鐘，使其溫熱至環境溫 度，攪拌過仪，及在減壓下濃縮。使殘留物於2 Μ碳酸鈉水 96522 -146- 200526656 溶液（900毫升）與第三-丁基甲基醚（6〇〇毫升）之間作分液處 理。以第三-丁基甲基醚（2x300毫升）萃取水層，並使合併之 有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提 供56.6克1-苄基-5-(2-甲基丙基）-ih-吡唑_3_羧酸乙酯，為橘色 油狀物。此產物含有10莫耳％ 2_苄基净(2-甲基丙基>2沁吡唑 •3-羧酸乙酯。 部份Β 將1-芊基·5-(2-甲基丙基）-ΐΗ·吡唑斗羧酸乙酯（3〇克）在甲醇 (60耄升）中之溶液，根據實例ι_4部份D中所述方法之修 正，以氫氧化銨（60毫升）處理。將反應物加熱14小時。反 應完成時，於減壓下移除甲醇，並將殘留之溶液以第三_ 丁基曱基醚萃取（3 X)。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥， 過渡’及在減壓下濃縮。添加甲苯兩次，並於減壓下移除， 以移除殘留之水。將己烧添加至殘留物中；形成結晶，並 藉過渡單離，以己烧洗務，及風乾過夜，提供6 93克1-爷基 -5-(2-甲基丙基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺，為小的灰白色結晶。
部份C 將1-苄基-5-(2-曱基丙基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺（6.77克，26.3毫 莫耳）與氣化磷醯（19毫升）之混合物，於9〇°c及氮大氣下加 熱90分鐘，然後，使其冷卻至環境溫度。將反應物倒入冰 水（250毫升）中；添加濃氫氧化鈹（64毫升）。以第三_ 丁基甲 基醚（3x150毫升）萃取混合物，並使合併之萃液以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供^以克^苄基_5_(2_甲 基丙基）-1Η-ρ比。坐-3-甲腈，為淡橘色油。 96522 -147- 200526656
部份D 將1-苄基-5-(2-曱基丙基）-1Η-吡唑-3_甲腈（6.28克，26·2毫莫 耳）’根據實例1_4部份F中所述之方法，以醋酸鉀（3.9克， 39毫莫耳）與溴（4·61克，28·8毫莫耳）在醋酸（52毫升）中處 理。接著’層析純化（以己烧/醋酸乙酯，在95 : 5至70 : 30 之梯度液中溶離），獲得7.8克4-溴基-1-芊基-5-(2-甲基丙 基）-1H_吡唑冬曱腈，為無色油，其含有11莫耳％起始物質。
部份E 使用實例1_4部份G中所述之方法，以偶合4-溴基-l-爷基 -5-(2-曱基丙基）比唑！甲腈（318克，1〇 〇毫莫耳）與2_胺基 苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（2.60克，15.0毫莫耳），於醋酸鈀(π) (22·5毫克）、三笨膦（79毫克）及2Μ碳酸鈉水溶液（15毫升）存 在下。使用產物4-2 (-胺基苯基）-1-苄基-5-(2-甲基丙基>1Η_Ρ比 °坐冬曱腈，無需純化。
部份F 將得自部份Ε之物質根據實例1-4部份Η中所述之方法處-書 理。在處理程序與層析純化（以氯仿/ CMA，在97 : 3至87 : 13之梯度液中溶離）後，獲得1別克產物，為米黃色固體。 使一部份（0.63克）自乙腈（28.6毫升/克）再結晶，藉過渡單 離，以乙腈洗滌，及於真空烘箱中，在65°c下，乾燥36小 日可，k供559耄克2_宇基小(2-曱基丙基）_2H-外b唾并[3,4-c]p奎琳 -4-胺，為大的米黃色針狀物，熔點194_19yc。 MS (APCI) m/z 331 (M+H)+ ； 對CuHnN4之分析計算值：C，76.33; Η，6·71; n，16%•實測值： 96522 -148- 200526656 C，76.03 ; Η，6·84 ; N，16.97. 實例9 1-(2-甲基丙基）-2H-峨唾并[3,4-c]p奎淋-4-胺
將溴化氫（10毫升，30重量0/〇,在醋酸中）與2-苄基-1-(2-甲 基丙基）-2H_吡唑并[3,4-小奎啉-4-胺（〇·75克，2.27毫莫耳）在 _ TEFLON内襯之帕爾容器中合併，並於150°c下加熱24小時， 然後，使其冷卻至ί辰境溫度，歷經五小時。過渡反應物， 以移除固體，並將濾液調整至pH 7，及添加50%氫氧化鈉與 2M碳酸鈉水溶液。形成沉澱物，並藉過濾單離，以水洗滌， 及風乾。使固體於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（25+]y[藥 商，以乳仿/ CMA，在80 : 20至40 : 60之梯度液中溶離），接 著，自乙腈（19毫升/克）與少量甲醇再結晶。使結晶藉過濾 單離’以乙腈洗滌，及於真空烘箱中，在65〇c下，乾燥％ _ 小時，提供139毫克1-(2-甲基丙基pH-吡唑并[3,4-C]喳啉斗 胺’為小的淡橘色針狀物，熔點248-249°C。 MS (APCI) m/z 241 (Μ+Η)+ ； 對 C14H16N4.0.17CH3OH.0.16H2O 之分析計算值：C 6845; Η，6·89，N，22.53.實測值：c，68·43 ; H，6.87 ; N，22.53· 實例10 1-乙基-2-曱基比唑并[3,4-(¾淋冰胺 96522 -149- 200526656
部份A 於氮大氣下，蔣贫二 ^ 肘弟二β丁醇鈉（66.64克，0.693莫耳）添加至 :醇(5〇笔升)中’歷經20分鐘期間。當所有固體已溶解 寸’』、力草酉夂—乙酯（101·28克，〇·693莫耳）與2-丁酮（50.0克， 莫耳）之此合物，歷經12分鐘期間。將反應物於環境溫 度下㈣1·5小時’然後’使用於下一步驟。 部份Β
將知自部份Α之溶液，以冰醋酸（115毫升）處理，然後， 冷卻至o°c。慢慢添加甲基肼(36·5毫升，〇·693毫莫耳），歷 經20分鐘期間。使反應物溫熱至環境溫度，攪拌兩小時， 及在減壓下濃縮。藉由添加2 μ碳酸鈉水溶液使殘留物呈鹼 性，並以第三·丁基甲基醚（3 X 4〇〇毫升）萃取。使合併之萃液 以硫SiL納脫水乾燦’過濾、，及在減壓下濃縮，提供1〇〇克紅 色油。使一半油於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（以己 烷：醋酸乙酯，在100: 0至0: 100之梯度液中溶離），提供 6.53克5-乙基-1-甲基-ΙΗ-ρ比17坐-3-竣酸乙酯，為黃色油。
部份C 將5-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（5.03克，27.6毫莫耳） 與氫氧化銨(28毫升，30%)之混合物，於環境溫度下擾拌18 小時。形成沉澱物，藉過濾、單離’及以冷己烧洗務，提供 2.60克5-乙基小甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺，為白色固體，熔點 96522 -150- 200526656 170-172〇C 〇 對 C7Hl lN3〇 之分析計算值：C，54.89; H，7.24; N，27.43.實測值： C，54.87 ; H，7·56 ; N，27.58. 將產物與得自另一次操作之物質混合。
部份D 將5-乙基+曱基]H_吡唑冰羧醯胺（3·8克，25毫莫耳），根 據實例8部份c中所述之方法，以氯化磷醯（18毫升，〇·19莫 耳）處理’提供2.68克5_乙基小甲基-1Η-吡唑-3-曱腈，為黃色 油。 部份Ε 將乙基+甲基·1Η-吡唑_3_甲腈（2.68克，19.8毫莫耳），根 據實例1-4部份F中所述方法之修正，以醋酸鉀（2 91克，29 7 毫莫耳）與溴（3.16克，19.8毫莫耳），在醋酸（25毫升）中處 理。以第三-丁基曱基醚萃取，並使合併之萃液以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，提供3·8克白色固體。使 少部份固體自乙醇再結晶，提供4-溴基-5-乙基小曱基-1Η-吡 嗤I甲腈，為長的白色針狀物，熔點72-74°C。 對 C^HsBrN3 之分析計算值：c，39·28 ; Η，3·77 ; N，19.63.實測值： C5 39.26； Η, 3.55； Ν, 19.63.
部份F 使用實例1-4部份g中所述方法之修正，以偶合4_溴基_5_ 乙基-1-甲基-1H-吡唑_3_甲腈（ι·65克，7.7毫莫耳）與2·胺基苯基 二經基硼烷鹽酸鹽（2·〇ι克，11.6毫莫耳），於醋酸鈀（ηχρ』 毫克’ 0_077毫莫耳）、三苯膦（6〇_6毫克，〇·23毫莫耳）及2 Μ 96522 -151- 200526656 碳酸鈉水溶液（11·6毫升）存在下。反應完成時，添加第三· 丁基甲基ϋ。分離水相，並以第三_丁基甲基鍵萃取㈣； 使合併之有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮，提供4-(2-胺基苯基）-5_乙基+甲基•吡唑冰曱腈與^ 乙基-2-甲基-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺之混合物。
部份G 使乙醇（12毫升）冷卻至〇c，並添加氣化乙醯（〇91克， • 宅莫耳）。使溶液溫熱至環境溫度，並攪拌30分鐘。添加得 自部份F之物質在乙醇(5毫升)中之懸浮液，並將混合物於 回流下加熱四小時。使反應物冷卻至環境溫度。有沉澱物 存在，藉過濾單離，與得自另一次操作之物質合併。添加 亂仿（4毫升）與2M碳酸納水溶液，並將混合物授拌六小 時。形成沉殿物，並藉過渡單離，以冷水與冷己烧相繼洗 滌，及在真空中烘箱中，於6(TC下乾燥，提供〇85克丨-乙基 -2-甲基·2Η-,比唾并[3,4_印奎P林领，為白色固體，溶點π· • °C。 對 Q3 Hl 4 N4 · 0·2 H2 〇 之分析計算值：c，67災；H，6 j 丨；ν，24·37· 實測值·· C，67.69 ; Η，6.40 ; Ν，24.76. 實例11
1，2_二乙基-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉冬胺
部份A 96522 -152- 200526656 使按實例10部份A中所述製成之2,4-二酮基己酸乙酯 (〜0.345莫耳）在冰醋酸（350毫升）中之溶液冷卻至〇°C。添加 乙基肼草酸鹽（41.43克，0.276莫耳），歷經20分鐘期間。使 反應物溫熱至環境溫度，攪拌20小時，及在減壓下濃縮。 藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液將殘留物調整至pH 10，並添加 氯仿。過濾混合物，以移除固體。將含水濾液以氯仿萃取 (3 X)，並使合併之有機離份以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮，提供29.4克1，5-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，_ 為橘色油，使用之而無需純化。
部份B 將1，5-二乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（29.4克，0.150莫耳）與氫 氧化錄（150毫升，30%)之混合物，於環境溫度下攪拌過夜。 藉薄層層析法（TLC)之分析顯示反應為不完全。然後，將反 應物於125°C下，在壓力容器中加熱η小時，使其冷卻至環 境溫度，並冷卻至〇°C。形成沉澱物，藉過濾單離，及以冷 己烧洗滌，提供8.3克1，5-二乙基-1H-吡唑-3_羧醯胺，為白色.籲 固體，熔點129-131。(：。 對 C8H13N30之分析計算值：Q 57.47; Η，7·84; N，25.13·實測值： C，57.37 ; Η，8·04 ; Ν，25.43.
部份C 將1，5-一乙基-1Η-Ρ比唾-3-叛醯胺（8.3克，0.050莫耳）根據實 例7部份C中所述之方法，以氣化磷醯（35毫升）處理。將反 應物加熱2·5小時，提供7·6克丨义二乙基]Η_吡唑冰甲赌，為 黃色油’使用之而無需純化。 96522 -153- 200526656
部份D 將得自部份C之物質，根據實例M部份F中所述方法之 修正，以醋酸鉀（7.30克，7_44毫莫耳）與溴（7·92克，49.6毫莫 耳）在醋酸(60毫升）中處理。於添加溴期間，使反應物在冰 浴中冷卻。添加後，將反應物於環境溫度下攪拌三天。以 氣仿（3x100毫升）進行萃取，並使合併之萃液以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供9·4克本溴基心，二乙基 -1H-峨唑-3-甲腈，為橘色油，使其結晶成橘色固體。使用此 產物而無需純化。
部份E 根據實例10部份F中所述之方法，使‘溴基丄5_二乙基-1Η· 吡唑-3-甲腈（4.56克’ 20.0毫莫耳）於醋酸鈀（η)(45毫克，〇 2〇 毫莫耳）、三苯膦（157毫克，〇·599毫莫耳）及2Μ碳酸鈉水溶 液（30毫升）存在下’與2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（5·2〇 克’ 30.0毫莫耳）偶合。使用產物4-(2-胺基苯基）-ΐ，5-二乙基_ιη_ 吡唑-3-甲腈，無需純化。
部份F 將得自部份Ε之物質根據實例1〇部份g中所述方法之修 正，添加至氣化乙醯（2.36克，30.0毫莫耳）在乙醇（3〇毫升） 中之溶液内。於回流下，將反應物加熱六小時，然後，在 81°C下加熱過夜。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析 純化（以氣仿/ CMA之梯度液溶離），接著，自乙腈再結晶。 將結晶在乙腈中，於活性炭存在下，第二次加熱，將其藉 由熱過濾移除，及再結晶，提供〇·440克1，2-二乙基-2Ηπ比唑 96522 -154- 200526656 并[’ C]奎味_4_胺，為灰白色結晶性固體，熔點⑽_236ι。 對Q 6乂之分析計算值·· c，69·97; η，6·7ι; Ν，23扎實測值 Q 69.93 ； Η, 7.03 ； Ν, 23.61. 實例12 2-乙基+(2-甲烷磺醯基乙基）-2沁吡唑并[3,4_c]喹啉斗胺
部份A 將草酸二乙醋（19·8克，135毫莫耳）與4·甲硫基冬丁酮（16 克，135毫莫耳），根據實例1〇部份Α中所述之方法，添加 至第三-丁醇鉀（13克，135毫莫耳）在乙醇（97毫升）中之溶液 内0
部份B
將醋酸（38毫升）與醋酸鉀（20克，200毫莫耳），相繼添加 至得自部份A之溶液中。使所形成之懸浮液冷卻至〇ac，並 添加乙基肼草酸鹽（20.3克，135毫莫耳），及激烈挽拌，歷 經十分鐘期間。將反應物於0°C下攪拌15分鐘，並於環境溫 度下授拌一小日^* ’然後’在減壓下濃縮。添加飽和水溶液 碳酸鈉，以調整殘留物至pH9，並添加水。以二氣甲烧 (2 X 100毫升）萃取混合物，並將合併之萃液以鹽水（1〇〇毫升） 洗蘇’以硫酸鈉脫水乾燥’過渡，及在減壓下濃縮。使所 形成之暗色油於矽膠上藉管柱層析純化（以1 :丨醋酸乙酯/ 96522 -155- 200526656 己烷溶離），提供8.8克ι_乙基_5_(2_甲硫基乙基）_ih-吡唑-3-羧 酸乙S旨，為橘色油。
部份C 將mCPBA (17·9克，72.6毫莫耳，〜70%純），分次添加至1-乙基-5-(2-甲硫基乙基）·ιη-吡唑-3-羧酸乙酯（8.8克，36毫莫耳） 之溶液中’歷經15分鐘期間。然後，將反應物於環境溫度 下攪拌20分鐘，並在氯仿（100毫升）與飽和碳酸鈉水溶液 (100毫升）之間作分液處理。分離有機層，並以鹽水（1〇〇毫 升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗產物於矽膠上藉管柱層析純化（以醋酸乙酯溶離），提供 4·6克1-乙基-5-(2-甲烧績醯基乙基）_ΐΗ-吡唑-3-羧酸乙酯，為白 色固體。
部份D 使用實例10部份C中所述之方法，將1-乙基-5-(2-甲烷磺醯 基乙基）-1Η-吡唑-3-羧酸乙酯（4.6克，17毫莫耳）以氳氧化銨 (100毫升）處理。藉過濾單離固體，並以水洗滌，提供3 〇克 1_乙基-5-(2-曱烷磺醯基乙基）_1H-吡唑-3-羧醯胺，為白色粉 末’將其與得自另一次操作之物質混合。
部份E 使用實例1-4部份E中所述方法之修正，將1_乙基-5-(2-甲燒 確醯基乙基）-1Η-吡唑·3-羧醯胺（3.46克，14.1毫莫耳）以氯化 磷醯（10毫升）處理。將反應物加熱2.5小時。添加氫氧化錄 (35毫升，28%)後，形成沉澱物。將混合物攪拌30分鐘，並 藉過濾單離沉澱物，及以水洗滌，提供3.1克1_乙基_5_(2_甲 96522 -156- 200526656 烧磺酸基乙基HH-吡唑-3-甲腈，為白色粉末。
部份F 使用實例Μ部份F中所述方法之修正，將1-乙基-5-(2-甲烧 石頁醯基乙基）-1Η-吡唑各甲腈（3·1克，14毫莫耳）在醋酸（27毫 升）中之溶液，以醋酸鉀（2克，20毫莫耳）與溴（2·2克，14毫 莫耳）處理。於添加亞硫酸氫鈉水溶液（1毫升）之前，將反 應物攪拌20分鐘。添加飽和碳酸鈉水溶液後，形成沉澱物， 使其藉過濾單離，及以水洗滌，提供2.4克4-溴基_丨_乙基-5-(2-甲烷磺醯基乙基Hh_吡唑-3-甲腈與丨·乙基_5_(2_甲烷磺醯基
乙基）-1Η-吡唑—3-甲腈之2: 1混合物，使用之而無需純化。 部份G 將一本料（6.1宅克，0 023宅莫耳）與醋酸把（ιι)(ι·乃毫克， 0.0018毫莫耳），根據實例中所述方法之修正，添 加至得自部份F之物質、2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（2〇3 克，11.8毫莫耳）、2M碳酸鈉水溶液（23毫升）、水（3毫升） 及正-丙醇（H毫升）之混合物中。藉由二氣甲烷（ι〇〇毫升）與 飽和碳酸鈉水溶液（50毫升）間之分液處理，進行處理程 序，並以二氯甲烷（50毫升）萃取。在處理程序之後，以醋 酸乙醋研製粗產物混合物，並藉過渡移除白色固體。使據 液於減壓下濃縮，並在矽膠上藉管柱層析純化（以9〇: 1〇: 氣甲院/甲醇溶離），接著，自乙腈再結晶。使結晶藉過渡 單離，以乙腈洗滌，並於6Gt及真空下乾燥2G小時，提供 _克2-乙基小(2-甲院續醢基乙基）孤比嗤并[3神查心· 胺，為淡黃色針狀物，熔點22〇-222。(：。 96522 -157, 200526656 對 C15H18N4〇2S.0.25H2O 之分析計算值：C，55.80; Η，5·77; Ν，17·35·實測值：C，55.71 ; Η，5·6〇 ; Ν，17·4ΐ. 實例13 2-曱基-1-(2-甲基丙基）-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉-4_胺 三氟醋酸鹽
將按實例3中所述製成之2-甲基小(2-甲基丙基）-2Η-吡唑并 [3,4-c]峻啉冰胺（〇·6克，2毫莫耳）在三氟醋酸（1〇毫升）中之溶 液，以氧化鉑（IV)(0.5克）處理，並於氫壓力（5〇psi , 3.4xl〇5Pa) 下振盪24小時。以氣仿（20毫升）稀釋反應混合物，並經過 CELITE渡劑層過濾。在減壓下濃縮濾液，並溶於氣仿（5〇毫 升）中。藉由添加氫氧化鈹將溶液調整至pH 12，並授拌20 分鐘。分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使所形成之固體自乙腈再結晶，提供〇·3克&甲基 甲基丙基）-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4_c]4:琳-4-胺三氟醋 酸鹽，為白色粉末，熔點2〇4_2〇6。(：。 對(^151122凡.〇.760&0)0^1 之分析計算值：C，5751; H 665; N，16.24.實測值：C，咒丨丨；H，7 〇4 ; Ν，16·23· 實例14 12- — 甲基·6,7,8,9,氫-2Η-峨唾并[3,4-c]tO林 _4-胺 96522 -158- 200526656
N- 使用實例13巾所述方法之修正，以還原按實例5中所述 製成之I，2-二曱基视吡唑并[3,4·φ奎啉⑽（1〇克，a毫莫 耳）。在處理程序期間’使得自滤液之殘留物懸浮於⑽鹽 酸中，並授拌30分鐘。藉由添加5〇%氫氧化納，將此懸浮 液調整至ρΗ13。將所形成之固體藉過渡單離，以水洗務， 風乾’及自乙腈再結晶，提供〇.74克二甲基_6,7,8,9-四氮 -2H-吡嗤并[3,4-〇奎琳斗胺’為灰白色固體，熔點258_2机。 對 Q 2 印 Λ · 0.1 Η: Ο 之分析計算值：c，邰 〇9; H，7 49; n，25 69 貫測值：C，65.87; Η，7·52; N，25.51. 實例15 2-甲基-1-(2甲基丙基>2H_吡唑并[3,4-c][i，8]嗜啶—4-胺
部份A N-(2-吡啶基）胺基甲酸第三-丁酯可得自文獻程序 (Moraczewski，A· L·等人 v &g· c/^，1998，哒 7258)或可藉下述 方法製成。於氮大氣下，將鈉雙（三甲基矽烷基）胺（225毫 升，四氫呋喃中之L0 M溶液）添加至2-胺基吡啶（10.61克， 108.0毫莫耳）在無水四氫呋喃（THF)(15〇毫升）中之溶液内， 歷經20分鐘期間。將溶液攪拌15分鐘，然後，冷卻至〇°c。 96522 -159- 200526656 慢慢添加二碳酸二-第三-丁酯（24.60克，112.7毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液，並使反應物慢慢溫熱至環境溫度，及 攪拌過夜。於減壓下移除THF，並使殘留物在醋酸乙酯（500 毫升）與〇·1 Μ鹽酸（250毫升）之間作分液處理。分離有機 層；以0·1 Μ鹽酸（250毫升）、水（250毫升）及鹽水（250毫升） 相繼洗滌；以硫酸鎂脫水乾燥；過濾；及在減壓下濃縮。 使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（651藥筒，以 80: 20己烷/醋酸乙酯溶離，提供17·43克Ν-(2-吡啶基）胺基甲 酸第三-丁酯，為白色固體。 部份Β 於氮大氣下，使Ν-(2-吡啶基）胺基曱酸第三-丁酯（15·71克， 80·9 毫莫耳）與 ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基乙二胺（TMEDA，25.3 克，218 毫莫耳）在THF (400毫升）中之溶液，冷卻至_78°C。逐滴添加 正-丁基鐘（81毫升，己烷中之2.5M溶液），歷經20分鐘期 間。將溶液攪拌十分鐘，然後，以另外之THF (2〇毫升）沖洗 添液漏斗。使溶液溫熱至-6°C，攪拌兩小時，及再一次冷 卻至-78°C。添加硼酸三異丙酯（57.7克，307毫莫耳），歷經 十分鐘期間。使所形成之溶液溫熱至〇°C，接著，倒入飽和 氣化錢水溶液（50〇毫升）中。形成黃色固體，並與乙醚（300 毫升）一起授拌，藉過濾單離，以乙醚與水洗滌，及風乾過 夜’提供2-第三-丁氧羰基胺基冬吡啶基二羥基硼烷，為黃 色固體。
部份C 將第二-丁氧羰基胺基-3-吡啶基二羥基硼烷（7·2克）與氯 96522 -160· 200526656 化氫(4M ’在乙醇中)之溶液’於回流下加熱2〇分鐘。添加 甲苯(50毫升），並藉蒸餾移除溶劑。使所形成之油溶於水 中，亚藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液調整至pH 8。於減壓下， 使所形成之溶液濃縮至20毫升體積。
部份D 將按實例3中所述製成之4_溴基小甲基净(2_甲基丙基）_ih_ 吡唑各甲腈（2·42克，10·0毫莫耳）、固體碳酸鈉（ι·6克，15毫 • 莫耳）、丨_丙醇（25毫升）、醋酸鈀（Π)(22毫克，αΐ毫莫耳）及 二笨膦（79毫克，〇·3毫莫耳），添加至得自部份c之溶液中， 並於ioo°c及氮大氣下，將反應物加熱6·5小時。添加另外之 醋酸鈀（11)(22毫克，〇·ι毫莫耳）與三苯膦（79毫克，〇·3毫莫 耳），並將反應物於l〇〇°C下加熱過夜。按照實例Μ部份α 中所述之處理程序。獲得粗產物，為半固體，並與第三· 丁基甲基醚一起攪拌，以形成固體，將其藉過濾單離。使 固體於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（4〇+Μ藥筒，以丙酮 _ /曱醇，在99 : 1至85 : 1之梯度液中溶離）。將所形成之固 體（450毫克）以熱乙腈（1〇毫升）研製，冷卻至〇它，藉過濾單 離’及風乾’提供365毫克2-甲基-1-(2-甲基丙基）_2H-吡唑并 [3,4-c][l，8]4。定 胺，為白色粉末，熔點〉25〇^。MS(Apa)m/z 256(M+H)+ ;對（：141117^*0.4 H20之分析計算值：C，64.〇5; H，6.83 ; N，26.68.實測值：c，64.04 ; Η，7·27 ; N，26.70· 實例16 2-乙基-1-(2-甲基丙基吡唑并[3,4-c][l，8]嗉啶-4-胺 96522 -161 · 200526656
將鹽酸（15毫升，1M)添加至按實例15部份八與3中所述製 成之2-第三-丁氧羰基胺基各吡啶基二羥基硼烷（3·3ι克，I” 毫莫耳）在丨-丙醇（15毫升）中之溶液内，並將所形成之混合 物於8(TC下加熱-小時，及使其冷卻至環境溫度。添加固 體碳酸鈉（2.69克，25.4毫莫耳），並攪拌，接著，添加按實 例2中所述製成之4-溴基小乙基彳(2-甲基丙基H沁吡唑·3_曱 月月（1·78克，6.95耄莫耳）在1-丙醇（4毫升）中之溶液。添加三 苯膦（109毫克，〇_42毫莫耳），並將反應物抽氣，且以氮逆 充填二次，及攪拌五分鐘。添加醋酸鈀⑼(31毫克，毫 莫耳）在溫熱甲苯（〇·5毫升）中之溶液。將反應物抽氣兩次， 並以氮逆充填，然後，於1〇〇它下加熱過夜。藉HpLC之分析 顯示反應為不完全，並添加另外之三苯膦（1〇9毫克，〇·42毫 莫耳）與醋酸鈀（11)(31毫克，〇·14毫莫耳）。將反應物抽氣兩 次’並以氮逆充填，於回流下加熱三天。於減壓下移除^ 丙醇，並使殘留物溶於氯仿（1〇〇毫升）中。將所形成之溶液 以水洗務’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 按實例15中所述，使粗產物於H〇RIZ〇NHpFC系統上藉層析 純化。熱過濾後，使所形成之固體（200毫克）自乙腈（20毫升） 再結晶’藉過濾單離，以冷乙腈洗滌，及在真空烘箱中， 於60°C下乾燥過夜，提供0.17克2-乙基小(2-甲基丙基）-21吨 96522 -162- 200526656
w 〜丨开m.、66 89;H，711; C, 66.77 ； H, 6.94 ； N5 26.34. 十狀物，熔點273-276°C。 H，7.11; N，26.00·實測值： 實例17 H2-甲基丙基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c][l，8]喑啶-4_胺
使用實例16中所述方法之修正，將μ丙醇（1〇毫升）中之2· 第二-丁氧羰基胺基_3-吡啶基二羥基硼烷⑴·33毫莫耳），以 鹽酸（12毫升，1 Μ)，接著以碳酸鈉（1.99克，18.8毫莫耳）、 1_丙醇（5耄升）中之4-溴基-5-(2-甲基丙基）小丙基-1Η-吡唑-3-甲月a (1.53克’ 5.66毫莫耳，按實例1中所述製成）、三苯膦（44.5 笔克’ 0.17毫莫耳）及甲苯（〇·25毫升）中之醋酸鈀⑼(13毫 克，0.057毫莫耳）處理。加熱過夜後，反應已完成。在處理 程序與純化作用之後，獲得〇18克^仏甲基丙基>2_丙基-2Η-叶匕唾并[3,4-c][l，8]峰啶_4_胺，為灰白色針狀物，熔點257-260°C。 對 C16H21N5 之分析計算值：c，67.82; H，7.47; N，24.71.實測值： C，67.77 ; Η，7·59 ; N，24.52. 實例18 2-丁基小(2-甲基丙基）_2H-吡唑并[3,4-c][l，8]喑啶_4_胺 96522 -163- 200526656
使用實例16中所述方法之修正，將^丙醇（15毫升）中之： 第二-丁氧幾基胺基_3-吡啶基二羥基硼烷（2.98克，12.5毫莫 耳）以鹽酸（15毫升，1 Μ)，接著以碳酸鈉（2.66克，25.1毫莫 耳）、丨_丙醇毫升）中之4-溴基-1-丁基-5-(2-甲基丙基）-1Η-吡 唑-3-甲腈（1·91克，6.72毫莫耳，按實例4中所述製成）、三苯 膦（1〇5毫克，0.400毫莫耳）及醋酸鈀⑼(3〇毫克，〇13毫莫耳） 處理。加熱兩夜後’反應已完成，並未添加另外之試劑。 在處理程序與純化作用之後，使粗製固體於H〇RIZ〇NHpFC 系統上藉層析純化（以氣仿/CMA，在1〇〇: 〇至75: 25之梯度 液中溶離），提供0_48克淡黃色固體，使其按實例16中所述 再結晶並單離，提供0.29克2-丁基-1-(2-甲基丙基>2H_吡唑并 [3,4-c][l，8]峰咬-4-胺’為灰白色針狀物，炼點219胃222。(3。 對（^7¾3^ 之分析計算值：C，66_86; H，7_80; N，23.55·實測值·· C，68.56 ; Η，8·05 ; N，23.88. 實例19 1-(4-氯基丁基）-2-乙基-2Η-吡唑并[3,4，c]p奎淋+胺
部份A 96522 -164- 200526656 於氮大氣下，將第三-丁醇納（39.0克，0.406莫耳）與乙醇 (135毫升）之混合_拌3()分鐘；溶解大部份固體。添加草 酸二乙酉旨（25.6毫升，〇·189莫耳）與卜氯基1己酮（25·6毫升， 0.189莫耳）在乙醇（2〇毫升）中之溶液，歷經2〇分鐘期間。將 反應物於環境溫度下攪拌一小時，並相繼添加醋酸鉀_ 克，283毫莫耳）與醋酸（95毫升，2Μ)。使反應物冷卻至〇 °c，並以一份添加乙基肼草酸鹽（31〇克，2〇8毫莫耳）。使 反應物溫熱至環境溫度，攪拌兩小時，然後，於減壓下濃 縮。添加水，並藉由添加2M碳酸鈉水溶液，將所形成之溶 液調整至pHll。以氣仿萃取混合物；使合併之萃液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供5_…氣基丁基）
乙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為黃色油，使用之而無需純化。 部份B 將醋酸鉀（92.6克，943毫莫耳）、碘化鈉（7 〇克，47毫莫耳） 及N，N-二曱基曱醯胺（DMF)(943毫升），添加至得自部份八之 物質中，並於90 C及氮大氣下’將反應物加熱四小時，及 使其冷卻至環境溫度。添加水，並以乙喊萃取所形成之混 合物。將合併之萃液以水洗條（3 X)，以硫酸鎮脫水乾燥， 過渡’及在減壓下濃縮’提供5-(4-乙酿氧基丁基乙基 吡唑-3-羧酸乙酯，使用之而無需純化。
部份C 將得自部份B之物質在甲醇（150宅升）中之溶液，根據實 例1_4部份d中所述方法之修正，以氫氧化銨（15〇毫升）處 理。於125°C下，將反應物加熱過夜，並使其冷卻至環境溫 96522 -165- 200526656 度。於減壓下移除甲醇與一些水，並以氯仿萃取殘留之溶 液。使合併之萃液以硫酸納脫水乾燥，過濾、，及在減壓下 濃縮，提供18.0克1-乙基-5-(4-羥丁基）-iH-吡唑-3-羧醯胺，為 暗色油，使用之而無需純化。
部份D 使用實例1-4部份E中所述方法之修正，將μ乙基_5-(4_羥丁 基）-1Η_吡唑-3-羧醯胺（18.2克，86.1毫莫耳）以氣化磷醯（60毫 升）處理。將反應物加熱三小時，然後，冷卻至，並倒籲 入冰水中。藉由添加2 Ν碳酸鈉水溶液將混合物調整至pH 12，並以氯仿萃取。使合併之萃液通過一層矽膠（首先以氣 仿，接著以1 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），提供10·8克5-(4-氣基 丁基）小乙基-1H-吡唑-3-甲腈，為暗色油。
部份E 將5-(4-氯基丁基）小乙基-iH_吡唑_3-甲腈（10·8克，51·〇毫莫 耳），以醋酸鉀（10·0克，102毫莫耳）與溴（2.9毫升，56毫莫 耳），在醋酸（102毫升）中處理，並於環境溫度下，將反應物 _ 攪拌過夜。於減壓下移除醋酸，並使殘留物於水與氣仿之 間作分液處理。藉由添加2 Ν碳酸鈉水溶液將混合物調整至 pH 10。以氣仿萃取水層，並使合併之有機層以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之黃色油於 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（以己院/醋酸乙醋，在 95: 5至50: 50之梯度液中溶離），提供4-溴基-5-(4-氣基丁基）小 乙基-1H-吡唑-3-甲腈。
部份F 96522 -166- 200526656 將2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（ι·88克，10.8毫莫耳）、 磷酸鉀（6.9克，32毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼氣仿 加成物（186毫克，0.18毫莫耳）及雙.二苯基膦基）苯基]键 (116毫克，0.217毫莫耳），添加至4-溴基-5-(4-氯基丁基）-i-乙 基-1H-吡唑-3-甲腈（2.1克，7·2毫莫耳）在甲苯(45毫升）中之溶 液内。使氮起泡經過反應混合物，然後，將反應物於 下加熱48小時。經過一層矽膠（以3 : 2氣仿/甲醇溶離）過遽 混合物。在減壓下濃縮濾液，並溶於乙醇（36毫升）中。將 氯化氫（5.4毫升，4M溶液，在乙醇中）添加至所形成之溶液 中，並於回流下，將反應物加熱兩小時，及使其冷卻至環 境溫度。於減壓下移除溶劑，並藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液 將殘留物調整至pH 11。將混合物以鹽水稀釋，並以氯仿萃 取。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（40+M藥 筒，以氣仿/CMA，在100: 〇至70: 30之梯度液中溶離）。使 所形成之暗色半固體自乙腈再結晶，提供175毫克1<4_氣基 丁基）-2•乙基-2H-吡唑并[3,4-c]峻啉-4-胺，為黃褐色固體。 對1^6：^9。^之分析計算值：C，63.47; Η，6·32; N，18.50.實測 值：C，63.80 ; H，6.58 ; N，18.38. 實例20 N_[4-(4•胺基-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）丁基]甲烷磺醯胺 96522 -167- 200526656
Ο 將曱烷磺醯胺（1·14克，12·0毫莫耳）添加至氫化鈉（礦油中 之60%分散液，480毫克，12·0毫莫耳）在DMF (5毫升）中之懸 浮液内；將反應物攪拌五分鐘。相繼添加DMF (2毫升）中之 1-(4-氯基丁基）-2•乙基比唾并[3,4·φ奎淋_4_胺（0.70克，2.4 耄莫耳’按實例19中所述製成）與填化納（9〇毫克，〇.6毫莫 耳）。將反應物於80°C下加熱一小時，並於9〇。〇下加熱三小 時，使其冷卻至環境溫度，及倒入冰水（7〇毫升）中。藉過 滤移除沉澱物，並以乙驗洗務濾液。在水層中形成沉澱物， 歷經24小時期間，並藉過濾單離，及以水洗務，提供2〇〇毫 克Ν-[4·(4-胺基-2-乙基-2H_吡唑并[3,4-c]峻淋_1_基）丁基]甲烷磺 醯胺，為黃褐色結晶，熔點192-194。(：。 MS (APCI) m/z 362 (M+H)+ ； 對(^71123：^5〇28之分析計算值：（^56.49;11，6.41;凡19.37.實 測值：C，56.40 ; H，6.56 ;Ν，19·24· 實例21 4-(4-胺基_2-乙基比嗤并[3,4-c]峻淋小基）丁小醇 96522 •168· 200526656
部份A 將醋酸鉀（1·69克，17·2毫莫耳）、碘化鈉（255毫克，1.7毫 莫耳）及DMF (17毫升），添加至4-溴基-5-(4-氣基丁基）-1-乙基 -1H<比唾-3-甲腈（1.0克，3·4毫莫耳，按實例19部份Α·Ε中所 述製成）中，並於100°C及氮大氣下，將反應物加熱兩小時，_ 及使其冷卻至環境溫度。添加水，並以乙醚萃取所形成之 混合物。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於HORIZONHPFC系統上 藉層析純化（40+M藥筒，以己烷/醋酸乙酯，在90 : 1〇至60 : 40 之梯度液中溶離），提供0.86克4-(4-溴基-5-氰基_2-乙基_2H-吡 唑-3-基）醋酸丁酯。
部份B 將三苯膦（21毫克，〇_〇82毫莫耳）、2-胺基苯基二羥基硼烷· 鹽酸鹽（710毫克，4·1毫莫耳）、2M碳酸鈉水溶液(4.1毫升）、 正-丙醇（4·8毫升）及水（1毫升），添加至4-(4-溴基-5-氰基-2_乙 基-2H4嗤-3_基）醋酸丁酯（〇·86毫克，2·7毫莫耳）中，並將燒 瓶抽氣’及於添加醋酸鈀（Πχ6 〇克，〇 〇27毫莫耳）之前，以 氮逆充填五次。將反應物抽氣，並以氮逆再充填三次，然 後’於loo c下加熱過夜。藉HPLC之分析顯示反應不完全。 於％境溫度下’添加另外之三苯膦（1〇毫克，〇 〇38毫莫耳）、 96522 -169- 200526656 2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（3〇〇毫克，173毫莫耳）、固體 碳酸鈉（500毫克）及醋酸鈀⑼(3 〇克，〇 〇13毫莫耳），並將反 應物於回流下加熱三小時，及使其冷卻至環境溫度。將反 應物以鹽水稀釋，並以氯仿萃取。使合併之萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將甲醇（10毫升）與甲 醇鈉（2.2毫升，甲醇中之47%溶液）添加至所形成之暗色油 中。於回流下，將反應物加熱三小時，使其冷卻至環境溫 度’及在減壓下濃縮。以水稀釋殘留物，並以氣仿萃取。 使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使粗產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（40+M藥筒，以 氯仿/CMA，在1〇〇 : 〇至75 : 25之梯度液中溶離），提供油。 使油自乙腈結晶，並自乙腈再結晶，提供25〇毫克4_(4_胺基 冬乙基-2H-吡唑并[3,4-c]峻啉小基）丁小醇，為金色結晶，熔 點 159-160〇C 0 MS (APCI) m/z 285 (M+H)+ ； 對心私^…之分析計算值：c，67.58; Η，7·09; N，19.70.實測 值：C，67.32 ; Η，7·41 ; N，19.80. 實例22 2-[4·(4-胺基冬乙基_2H-吡唑并[3,4-c]喹啉小基）丁基]異吲哚 -1，3·二 _ 96522 -170- 200526656
部份A 將鄰苯二甲酿亞胺鉀（954毫克，515毫莫耳）、碘化鈉（13〇 毫克，0.86毫莫耳）及DMF (5毫升），添加至4-溴基-5-(4-氣基書 丁基）小乙基-1H-吡唑-3-曱腈（1·〇克，3·4毫莫耳，按實例19部 份Α-Ε中所述製成）中，並於1〇(rc及氮大氣下，將反應物加 熱45分鐘’及使其冷卻至環境溫度。添加水（5()毫升），並 於〇 C下攪拌所形成之混合物。形成沉澱物，藉過濾單離， 並溶於氣仿中。使所形成之溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。藉由核共振光譜學_R)之分析顯示有起 始物質存在。將固體以鄰苯二甲醯亞胺鉀（1·27克，6·88毫莫 耳）、碘化鈉（130毫克，〇·86毫莫耳）及DMF (5毫升）處理，並 _ 於90°C下加熱三小時。添加水（5〇毫升），並藉過濾單離所形 成之固體，提供0.97克4-溴基-1-乙基-5-(4-鄰苯二甲醯亞胺基 丁基）-1Η-峨嗤-3-曱腈，為灰色結晶性固體。
部份B 將4-溴基-1-乙基-5-(4-鄰苯二曱醯亞胺基丁基）-iH-吡唑-3-曱腈（0.97克，2.4毫莫耳）根據實例19部份F中所述之方法， 以2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（839毫克，4·84毫莫耳）、麟 酸鉀（2.56克，12.1毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼氣仿 96522 -171 - 200526656 加成物（124毫克，0.12毫莫耳）及雙[(2_二苯基膦基）苯基]醚 (75毫克，0.14毫莫耳）處理。將反應物加熱24小時。於純化 與再結晶作用之後，獲得〇157克2-[4-(4_胺基乙基_2私吡唑 并[3,4-印奎啉小基）丁基]異吲哚义3_二酮，為褐色結晶，熔點 216-217〇C。 對 C24H23N5〇2之分析計算值·· c，6972; η，5·61; Ν，16·94•實測 值：C，69.47 ; Η，5·89 ; N，16.94.
實例23 1-(2-胺基乙基）_2-乙基_2Η_吡唑并[3,4-c]嗜啉斗胺二鹽酸鹽
部份A 4-鄰苯二甲醯亞胺基-2-丁酮係得自文獻程序，Eriks等人， / Med CTzem·，1992, 35, 3239-3246。於氮大氣下，將第三 _丁醇鈉 (20.75克，0.216莫耳）添加至乙醇（16〇毫升）中，歷經12分鐘 期間。當所有固體已溶解時，相繼添加草酸二乙酯（31.55 克，0.216莫耳）與4-鄰苯二曱醯亞胺基1丁酮之懸浮液（46.9 克’ 0.216莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌2·5小時。有 沉澱物存在，並藉過濾單離，提供37·4克乙基2，‘二酮基·& 鄰苯二曱醯亞胺基己酸酯鈉鹽，為淡橘色固體。 部份Β 按照實例11部份Α中所述方法之修正。使2,4-二酮基-6-鄰 96522 -172· 200526656 本二曱醯亞胺基己酸乙g旨納鹽（37.64克，0.110莫耳）在冰醋 酸（160升）中之溶液，冷卻至1〇1，然後，添加乙基肼草酸 鹽（16.52克，0.110莫耳）。於添加期間，使反應溫度保持在9 與11°C之間。反應係在兩小時内完成。將粗產物，為紅橘 色油’以乙醚（150毫升）處理，形成固體，將其藉過濾單離， 提供26.5克1-乙基-5-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基）-1Η-吡唑_3遍 酸乙酯，為黃褐色固體。
部份C 將1-乙基-5-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基）-iH-吡唑-3-緩酸乙 酉曰（10·0克’ 29·3宅莫耳）在鹽酸(20毫升，1 M)與醋酸(60毫升） 中之溶液，於l〇5°C下加熱14.5小時。藉HPLC之分析顯示有 起始物質存在；將反應物於115。(：下加熱三小時，並冷卻至 環境溫度。將反應物倒入冰水(2〇〇毫升）中。形成沉澱物， 並藉過濾單離，以水洗滌，及在過濾漏斗中乾燥15小時， 提供7.64克白色固體。將曱苯（4〇毫升）與二氣化亞硫醯（2〇 宅升）添加至該白色固體中，並於115°C下，將混合物加熱4〇 分鐘’冷卻至環境溫度，及在減壓下濃縮。添加甲苯，並 於減壓下移除。將二氣甲烧（6〇毫升）添加至殘留物中，並 使所形成之溶液冷卻至〇°C。添加濃氫氧化銨（2〇毫升），形 成沉澱物，並將反應物攪拌五分鐘。於減壓下濃縮混合物， 並將所形成之固體以水洗滌兩次，及在過濾漏斗上乾燥。 將固體與得自另一次操作之物質合併，並自乙醇（45毫升/ 克）再結晶，提供8.5克1-乙基-5-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基）· 1H-吡唑-3-羧醯胺。 96522 -173- 200526656
部份D 將1-乙基-5-(2-鄰本·一甲酸亞胺基乙基比嗤_3-緩醯胺 (8.5克’ 27.2宅莫耳）與二氯化亞硫酿（2〇毫升）在甲苯(4〇毫 升）中之》谷液’於回流下加熱五小時’使其冷卻至環境溫 度，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於氯仿中，並藉由添加 2M碳酸鈉，使其呈鹼性。將水層分離，並以氣仿萃取（4χ)， 及以鹽水洗滌合併之有機離份。將鹽水以氣仿萃取（4χ)。 使合併之有機離份以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在減壓下 濃縮。使粗產物（8.08克）於HORIZONHPFC系統上藉層析純化 (651藥筒，以氣仿/CMA，在100: 〇至8〇: 2〇之梯度液中溶離）， 提供7.73克1-乙基-5-(2-鄰苯二甲醯亞胺基乙基）-1Η_吡唑；曱 腈，為白色固體。 部份Ε 將醋酸鉀（3.9克，39·5毫莫耳）添加至μ乙基_5-(2_鄰苯二甲 酿亞胺基乙基）-1Η-吡唑-3-曱腈（7.73克，26.3毫莫耳）在醋酸 (37_5宅升）與二氣甲烷⑺毫升）中之溶液内。添加溴（5 88 克’ 36.8毫莫耳），並將反應物攪拌14小時。有沉澱物存在。 添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，並於減壓下移除二氣曱烷。 添加水（500毫升），並攪拌，且將所形成之固體藉過濾單 離，以水洗條’及在過濾漏斗上乾燥，提供4-溴基小乙基_5-(2· 鄰苯二曱醯亞胺基乙基）_1Η_吡唑曱腈。
部份F 將肼水合物（4.26克，85.1毫莫耳）添加至4-溴基-1-乙基-5_(2-郴苯一曱醯亞胺基乙基）-1Η-吡唑-3-甲腈（6·35克，17·0毫莫 96522 •174· 200526656 耳）在乙龄中之〉谷液内’並於回流下’將該溶液加熱一小 時，及冷卻至環境溫度。形成沉澱物，並藉過濾單離，及 以冷乙醇洗滌。於減壓下濃縮濾液，並將所形成之白色固 體以曱苯處理兩次，及在減壓下濃縮。使合併之固體溶於 卜甲基-2-四氫p比嘻g同（NMP)(30毫升）中，並添加二碳酸二-第 三-丁酯（4·37克，20.0毫莫耳）。將反應物攪拌過夜，並添加 另外之二碳酸二-第三_丁酯（0·50克，2·3毫莫耳）。將反應物 擾拌25分鐘，並冷卻至〇°c。添加水（350毫升），以形成沉殿 _ 物，並將混合物攪拌30分鐘。使固體藉過濾單離，以水洗 滌，及在HORIZONHPFC系統上藉層析純化（651藥筒，以己烷 /醋酸乙酯，在60 : 40至40 ·· 60之梯度液中溶離），提供5.73 克[2-(4-溴基-5-氰基-2-乙基-2H-p比唑-3-基）乙基]第三-丁基胺基 甲酸酯，為白色固體。
部份G 2_[(2,2_二甲基丙醯基）胺基]苯基二羥基硼烷（亦稱為2_三 甲基乙醯基胺基苯）二羥基硼烷），係使用R0cca，P·等人，馨 1993,矽，49-64之文獻程序製成。使用實例Μ部份 G中所述之方法，以使[2-(4-溴基-5-氰基-2-乙基-2Η-吡唑_3_基） 乙基]胺基甲酸第三-丁酯（5.50克，16.0毫莫耳）與（2-三甲基乙 醯基胺基苯）二羥基硼烷（5.3克，24毫莫耳），於醋酸鈀（Π)(72 毫克，0_32毫莫耳）、三苯膦（252毫克，0.96毫莫耳）及2 Μ碳 酸鈉水溶液（12毫升）存在下偶合。將反應物加熱九小時 後，添加另外之醋酸鈀（11)(72毫克，0.32毫莫耳）、三苯膦（252 毫克，0.96毫莫耳）及2-[(2,2-二曱基丙醯基）胺基]苯基二羥基 96522 -175- 200526656 硼烷（1.8克，8.1毫莫耳），並將反應物再加熱15小時。使粗 產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（651藥筒，以己烧/ 醋酸乙酯，在70 : 30至35 : 65之梯度液中溶離），提供4 35 克2-(3-氰基-4-{2-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]苯基卜丨-乙基·1H_峨 嗤-5-基）乙基胺基甲酸第三-丁酯，其含有少量之[2_(4_丨臭基士 氰基-2-乙基-2H-吡唑-3-基）乙基]胺基甲酸第三_丁酯與[2分氰 基-2-乙基-2H-P比峻_3_基）乙基]胺基甲酸第三_丁酯。 部份Η 將得自部份G之物質在乙醇（5〇毫升）中之溶液，以第三_ 丁醇鈉（2毫莫耳）處理，並於10(rc及氮大氣下加熱3·5小 時。使反應物冷卻至環境溫度，並於減壓下移除乙醇。使 殘留物於氯仿與鹽水之間作分液處理。分離水層，並以氯 仿萃取(4X)。使合併之有機離份以硫酸鎂脫水乾燥，過遽， 及在減壓下濃縮。使粗產物於H〇RIZ〇NHpFC系統上藉層析 純化（40+M藥筒，以氣仿/CMA ,在95: 5至6〇:恥之梯度液 中/合離），k供1.71克2-(4-胺基-2-乙基-2H-峨唾并[3,4姊奎淋小
基）乙基胺基曱酸第三-丁酯，為白色固體，其含有少量己烷。 部份I 將氣化氫（5毫升，4M溶液，在乙醇中）添加至2_(4_胺基丨 乙基2H外I;唾并[3,4_c]峻ρ林-1-基）乙基胺基甲酸第三·丁酉旨（1.71 克）在乙醇（10毫升）中之懸浮液内，並於回流下，將反應物 加熱一小時，及冷卻至環境溫度。形成沉澱物，並使反應 /% a物冷卻至〇 c。藉過濾單離固體，並以乙醚洗滌，提供 1,521克丨分胺基乙基）-2_乙基-2H4唑并[3,4-c]喹啉斗胺二鹽 96522 -176- 200526656 酸鹽。 實例23-33
將得自下表之試劑（〇·11毫莫耳，U當量）添加至試管中， 其含有在氯仿（1毫升）中之1-(2-胺基乙基）-2•乙基-2Η^比。坐并 [3,4-c]喳啉-4-胺二鹽酸鹽(32毫克，0.10毫莫耳）與N，N_二異丙 基乙胺（0.068毫升，0.4毫莫耳）。將試管加蓋，於環境溫度 下振盪四小時，並使其靜置過夜。將兩滴水添加至各試管 中，並藉真空離心分離移除溶劑。 · 使化合物藉由預備之高性能液相層析法（預備之HPLC)， 使用Waters FractionLynx自動純化系統純化。使用Micromass LC/ TOF-MS分析預備之HPLC溶離份，並將適當溶離份合併，及 離心機蒸發，提供所要化合物之三氟醋酸鹽。管柱：z〇rbax B_sRP，21·2 X 50毫米（mm)，5微米粒子大小；非線性梯度溶 離’從5至95% B，其中A為0·05〇/。三氟醋酸/水，而B為0.05%
二氣醋酸/乙腈；經由質量選擇性觸發收集溶離份。下表顯 不被添加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於 _ 經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 實例23-33
96522 -177- 200526656
24 環丙烷氣化碳醯 t 324.1846 25 氯化苯甲醯 360.1835 26 氯化菸鹼醯鹽酸鹽 361.1784 27 氯化異丙基續醯 -SVCH3 0^ch3 362.1665 28 氯化二甲基胺磺醯 、歹、N，CH3 0 CH3 363.1611 29 氣化苯磺醯 το 396.1493 30 異氰酸異丙酯 Y ch3 % 341.2103 31 異氰酸苯酯 Ύ° HNX) 375.1952 32 異硫氰酸3-吡啶酯 芩N 392.1692 33 氣化N，N-二曱基胺曱醯 327.1965 實例34 1，2-二甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺 96522 -178- 200526656
將三苯膦（0·10克，〇·45毫莫耳）、2-胺基苯基二羥基硼烷 鹽酸鹽（3.89克，22.0毫莫耳）及4-溴基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-曱腈（按實例5部份A-C中所述製成，3.00克，15.0毫莫耳）置 於燒瓶中。添加1-丙醇（22毫升）後，將燒瓶置於真空下，並 以氮逆充填三次。添加醋酸鈀（11)(30毫克，0.15毫莫耳），接 _ 著，添加碳酸鈉水溶液(22·5毫升，2M)與水(4.4毫升）。於氮 大氣及100°C下，將反應物加熱過夜。添加另外之2-胺基苯 基二羥基硼烷鹽酸鹽（1.0克）、醋酸鈀（11)(大約1〇毫克）、碳 酸鈉水溶液（10毫升，2M)及水（5毫升）。將反應物於i〇〇°c下 加熱8小時，然後，使其冷卻至環境溫度。使反應混合物於 二氣曱烷與水之間作分液處理。於減壓下濃縮有機層，並 使粗產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以氣仿 中之0-30% CMA梯度溶離）。將適當溶離份合併，並於減壓 _ 下濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷中，並在減壓下濃縮，其 係造成固體之形成。添加己烷至固體中，藉過濾單離，及 自乙腊結晶’產生0.637克1，2-二甲基_2H-p比嗤并[3,4-c]^淋·4_ 胺，為白色針狀物，熔點>250°C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d5 J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1
Hz，1H)，7.32 (t，J=7.2 Hz，1H)，7·18 (t，J=7.6 Hz，1H)，6.60 (br s，2H)，4.07 (s，3H)，2·80 (s，3H); MS (APCI) m/z 213 (M+H)+ ; 96522 •179- 200526656 對C12H12N4 ·0·19Η2Ο之分析計算值：c，66.83; Η，5·79; N，25.98. 實測值：C，66·47 ; H，5·64 ; N，26.02. 實例35 2-乙基-1-甲基-211-?比ϋ坐弁[3,4_c]p奎琳_4_胺
部份A 將乙基肼草酸鹽（23.7克，158毫莫耳）慢慢添加至乙醯丙 酉同酸乙醋（50.0克，316毫莫耳）在乙醇中之ui溶液内，以致 使内部溫度不超過Kc。使反應物溫熱至環境溫度，並攪 掉過夜。於減壓下濃縮反應物，並添加2M碳酸鈉，以調整 混合物至pH9。將混合物轉移至分液漏斗中。以甲基第三· 丁基驗（3x600毫升）萃取水相。將有機層合併，以硫酸鎂脫 水乾燥’過據’及在減壓下濃縮，產生28.94克1-乙基-5-甲基 1H吡唑-3-鲮酸乙酯，為橘色油，將其使用於下一反應中， 而無需純化。
部份B 將部份A中所製成之物質（28.94克）與濃氫氧化銨（275毫 升）之/❿a物，於125〇c下，在壓力容器中加熱2天。形成沉 贏物’並藉過濾單離，4旦已發現其係包含混合物質。將濾 液於0C下攪拌3〇分鐘，並形成白色固體。單離固體，以水 洗條，及齡、區 ^ . &你，產生10.22克1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺， 為白色固體。 96522 200526656 部份c 將1-乙基甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺（ι〇·2克，66.7毫莫耳）根 據實例8部份C中所述之方法，以氣化磷醯(41毫升）處理。 使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（矽膠，以 1-21%醋酸乙酯/己烷，接著，以氯仿中之2_25%CMA梯度溶 離）。合併適當溶離份，並於減壓下濃縮，產生817克丨-乙 基-5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈，為透明無色結晶。
部份D 將1-乙基-5-曱基-1H-吡唑-3·曱腈（2.98克，22.0毫莫耳）根據 實例1-4部份F中所述之一般方法，以醋酸鉀（4·93克，31〇毫 莫耳）與溴（3.87克’ 24.0毫莫耳）在冰醋酸(43毫升）中處理。 在處理期間，使用甲基第三-丁基醚代替二氣曱烷於萃取 中。合併有機層，並於減壓下濃縮，產生‘溴基小乙基-5_ 甲基-1Η-吡唑-3-甲腈，為白色固體。 對 C^HsBrN3 之分析計算值：C，39.28; Η，3·77; Ν，19.63.實測值： C, 39.30 ； Η, 3.60 ； Ν, 19.77. 部份Ε 根據實例34中所述之一般程序，將4-溴基小乙基_5_甲基 -1Η‘嗤各甲腈（3.00克’ 14·0毫莫耳）以三苯膦（〇1〇克，〇.42 毫莫耳）、2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（3·64克，21.0毫莫 耳）、1-丙醇（22毫升）、醋酸鈀(11)(30毫克，〇·ΐ4毫莫耳）、2 Μ 碳酸鈉水溶液(22·5毫升，45毫莫耳）及水(4·4毫升）處理。反 應時間為大約18小時’並未添加另外之試劑。將粗產物混 合物使用於下一步驟，無需純化。 96522 -181 - 200526656
部份F 根據實例10部份G中所述方法之修正，將經由氣化乙醯 (1.65克，21.0毫莫耳）之添加至乙醇（21毫升）中所產生之含 乙醇HC1溶液，添加至得自部份e之物質中。於回流下，將 反應物加熱，然後，在src下加熱過夜。使反應混合物冷 卻至環境溫度，並藉過濾單離白色固體，及在2 μ碳酸鈉水 溶液中擾拌。將混合物轉移至分液漏斗中，以氣仿於其中 萃取兩次。將有機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 _ 在減壓下濃縮。使所形成之淡褐色固體自乙腈再結晶，並 單離，產生0.564克2-乙基-1-甲基-2Η_吡唑并[3,4-c]喳啉斗胺， 為灰白色粉末，熔點217.0-218.01。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (dd, J=7.85 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd5 J=8.1，U Hz，1H)，7.34 (td，J=7.6, 1.5 Hz，1H)，7.21 (td，J=7.5, 1·3 Hz，1H)， 6.65 (br s，2H)，4.43 (q，J=7.2 Hz，2H)，2.82 (s，3H)，1.43 (t，J=7.2 Hz，3H); MS (APCI) m/z 227 (M+H)+ ； 對Q34凡之分析計算值：C，69.00; H，6·24; N，24.76·實測值：春 C，68.69 ; H，6_21 ; Ν，24·81. 實例36 2-宇基小甲基比唾并[3,4-c]p奎淋-4-胺 nh2
部份A 將苄基肼二鹽酸鹽（123.3克，0.632莫耳），分批添加至乙 96522 -182- 200526656
醯丙酮酸乙酯（100_0克，0·632莫耳）與醋酸鉀（155.1克，1.58 莫耳）在冰醋酸（1·〇44升）中之12°C溶液内，以致使内部溫度 不超過16°C。移除冷卻浴，並於環境溫度下，將反應物擾 拌過夜。過濾混合物，並於減壓下濃縮濾液，產生橘色油， 在其中添加2 Μ碳酸鈉水溶液，直到達成PH 9為止。以甲基 弟二-丁基鱗（3 X 1升）萃取混合物。使合併之有機層以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生102.5克稍微不純之μ苄 基-5-甲基比唾-3-緩酸乙S旨。
部份B 將1_苄基-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（57.57克，0.236莫 耳）、濃氫氧化銨（114毫升）及甲醇（114毫升）之混合物，於125 °C下’在壓力容器中，加熱39小時。冷卻至環境溫度後， 將容器放置於冰浴中，並將反應溶液攪拌30分鐘，直到形 成沉澱物為止。藉過濾單離沉澱物，並以水洗滌，產生28.22 克1-苄基-5-曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺。
部份C 將1-苄基-5-甲基_1H-吡唑-3-羧醯胺（28.22克，0.131莫耳）根 據實例8部份C中所述之一般方法，以氣化磷醯（112毫升） 處理。於90°C下，將混合物加熱3小時。使粗產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以己烷中之丨-25%醋酸乙酯 梯度溶離）。將適當溶離份合併，以硫酸鎂脫水乾燥，及在 減壓下濃縮，產生3.38克1-芊基-5-甲基-1H-吡唑-3-曱腈，為 白色固體。
部份D 96522 -183- 200526656 將1-爷基-5-甲基-ΙΗ-峨嗤-3-甲腈（3_38克，17.1毫莫耳）根據 實例1-4部份F中所述之方法，以醋酸鉀（2.35克，24.0毫莫耳） 與溴（3·01克，18.9毫莫耳）在冰醋酸(48毫升）中處理。在處 理中添加2 Μ碳酸鈉水溶液後，藉過濾單離白色固體，並以 水洗滌，產生4.49克1-苄基斗溴基-5-甲基-1Η_吡唑_3_甲腈。 對心丨叫斤办;之分析計算值：c，52.20; Η，3·65; Ν，15.22.實測 值：C，51.98 ; Η，3·45 ; Ν, 15·27· φ 部份Ε φ 將1-卞基_4-漠、基-5-曱基_1Η-ρ比嗤-3-甲赌（3.00克，1〇·9毫莫 耳）根據實例34中所述之一般程序，以三苯膦（85毫克，0.32 毫莫耳）、2-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]苯基二羥基硼烷（按實 例23部份G中所述製成，2.15克，16.3毫莫耳）、1-丙醇（22毫 升）、醋酸鈀（11)(24毫克，〇·11毫莫耳）、碳酸鈉水溶液（6·5毫 升’ 2Μ，13毫莫耳）及水(4.4毫升）處理。反應時間為大約 16小時，並未添加另外之試劑。使反應物冷卻至環境溫度， • 並添加甲基第三-丁基醚（25毫升）。將混合物攪拌約1〇分鐘鲁 後’分離液層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃 縮，產生褐色油。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析 純化（矽膠，以己烷中之1-30%醋酸乙酯梯度溶離）。將適當 溶離份合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生24〇 克N-P-G-芊基_3_氰基-5-甲基-1Η-吡唑斗基）苯基]·2,2-二甲基丙 醯胺，為油狀物，其係於環境溫度下靜置時固化。
部份F 將N-[2-(l•苄基-3-氰基-5-甲基-lHw比唑-4-基）苯基]-2,2_二甲 96522 -184- 200526656 基丙醯胺（2.40克，6.44毫莫耳）與第三_ 丁醇鈉（〇743克，773 毫莫耳）在乙醇（28毫升）中之溶液，於回流下加熱丨天，然 後’使其冷卻至環境溫度。形成沉殿物，藉過渡單離，並 以水，接著，以水/乙醇（8: 1)洗滌，提供133克苄基小甲 基-2H-峨唑并[3,4-〇奎啉冰胺，為白色粉末，熔點>25(rc。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.00 (dd? J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J-8.1，1·1 Hz，1H)，7.38-7.28 (m，4H)，7.21-7.15 (m，3H)，6.70 (br s，2H)， 5.70 (brs，2H)，2.77 (s，3H); 馨 MS (APCI) m/z 289 (M+H)+ ； 對 CisH^N4之分析計算值：Q 74.98; H，5·59; N，19.43.實測值： C, 74.80 ； H, 5.65 ； N, 19.55. 實例37-39
部份A 將卓酸一乙S曰與4,4-二曱基-2-戍嗣根據實例1-4部份A中 所述之程序，以乙醇中之第三-丁醇鈉處理。分離產物，以 乙醇洗滌，及在真空下乾燥，提供4-羥基·6,6-二曱基冬酮基 馨 庚-3-烯酸乙酯鈉鹽，為白色固體。 部份Β 將得自下表之肼試劑（1當量）慢慢添加至4-羥基-6,6-二曱 基-2-酮基庚-3-烯酸乙酯鈉鹽（1當量）在冰醋酸中之ire經授 拌0.65 Μ溶液内，以致使内部溫度不超過14°C。在實例38 中，醋酸溶液亦含有醋酸卸（L5當量）。添加完成時，移除 冰浴，並使反應物於環境溫度下攪拌過夜。於減壓下濃縮 溶液。於所形成之油中，添加2 Μ碳酸鈉水溶液，混合物達 96522 185- 200526656 到PH9。將混合物以甲基第三-丁基醚萃取三次。使合併之
有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生油狀物。 部份C
將得自部份B之物質（37·8-45·4克，169-190毫莫耳），在濃 氫氧化銨/甲醇之1 : 1混合物（150-200毫升）中，於12yc下， 在壓力容器内加熱24小時。冷卻至環境溫度後，將容器放 置於冰浴中。將反應混合物攪拌30分鐘，並形成沉澱物。 藉過濾單離沉澱物，並以水洗滌，產生敌醒胺。
部份D 將叛醯胺（7.05-13.27克’ 29·7_63·5毫莫耳）與氣化磷醯（28-52 毫升）之混合物，於90°C下加熱3小時。使混合物冷卻至環 境溫度’並倒在冰水（360-680毫升）上。添加另外之冰。添加 濃氫氧化銨，以調整混合物至pH 8-9。以甲基第三_丁基驗 萃取混合物。將有機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽， 及在減壓下濃縮，提供油。
部份E 將醋酸鉀（1.4當量），接著，將溴（U當量）添加至得自部 份D之物質在醋酸中之0·4 Μ溶液内。於環境溫度下，將反 應物授拌18-72小時。添加飽和亞硫酸氫納水溶液，以還原 殘留之溴。於減壓下濃縮混合物，並添加2 Μ碳酸氫納水溶 液，以調整混合物至pH 9。形成白色固體，並藉過渡單離， 及以水洗滌，提供1-炫基-4-漠基-5-(2,2-二曱基丙基）_1^^比唾 -3-甲腈。 實例38 :獲得4-漠基·1-乙基-5-(2,2-二甲基丙基比嗤-3-甲 96522 -186- 200526656 腈，為白色固體。 對 Cui^BrN3之分析計算值·· c，48.90; Η，5·97; Ν，15·55·實測 值·· C5 48.88 ; Η，6·26 ; Ν，15.52· 實例39 ··獲得4-溴基_1_丁基-5-(2,2-二甲基丙基）-1Η-吡唑_3·曱 腈，為白色固體。 對^吒^叫之分析計算值：c，52.36 ; Η，6.76; Ν，14.09.實測 值：C，52.06 ; Η，7.02 ; Ν，13.78·
部份F 將三苯膦（〇.〇3當量）、2-胺基笨基二羥基硼烷鹽酸鹽 (1.5-2.0當量）及得自部份Ε之物質（1當量）放置於燒瓶中。添 加1-丙醇後（以致使得自部份Ε物質之濃度為〇·55 Μ)，將燒瓶 置於真空下，並以氮逆充填三次。添加醋酸飽（η)(〇 〇1當 量），接著，添加2Μ碳酸鈉水溶液（3當量）與水丙醇之1/5 畺）。於氮大氣及100。(：下，將反應物加熱過夜。使反應物 冷卻至環境溫度’並添加甲基第三_丁基醚。將混合物擾拌 約10分鐘後，分離液層。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及濃縮，產生褐色油。在實例37與38中，該油係直接 使用於下一步驟中。在實例39中，使粗產物於H〇RIZ〇N HpFC 系統上藉層析純化（石夕膝，以己烧中之〇_2〇〇/。g皆酸乙酯梯度 溶離）。將適當溶離份合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽，及 沒’產生油狀物。
部份G 使用實例Μ部份Η中所述之一般程序，使部份F中製成 之油轉化成2-烧基-l-(2,2-二甲基丙基比α坐并[3,4-c]p奎琳_4_ 96522 -187- 200526656 胺。 實例37 ··單離2-甲基-1·(2,2·二甲基丙基）-2H-吡唑并[3,4-c]p奎琳 冰胺，為灰白色粉末，熔點254.0-255.0t：。 !ΗΝΜΚ(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J=7.95 1.1 Hz, 1H), 7.5〇 (dd5 J=8.1，1.2 Hz，1H)，7.31 (td，J=7.1，1.3 Hz，1H)，7.17 (td，J=8.1，1·4Ηζ，1H) 6.67 (br s, IB), 4.10 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)； MS (APCI) m/z 269 (M+H)+ ；
對心6!^]^4之分析計算值：c，71.61; Η，7·51; Ν，20·88·實測值： C，71.37 ; Η，7·50 ; N，21.04. 實例38 :無層析純化之必要。自乙腈結晶後，單離出2·乙基 -1-(2,2-.一甲基丙基）-2Η-ρ比σ坐弁[3,4-印奎p林-4-胺，為灰白色針狀 物，熔點 239.8-240.2°C。 iHNMRpOOMHz’DMSOA) 5 8.15(dd，J=8.0，1.2HZ，lH)，7.48(dd， J=8.1, 1·3 Hz，1H)，7.30 (dt，J=7.1，1.4 Hz，1H)，7.16 (dt，J=8.0, 1.4 Hz，1H)， 6.61 (br s, 2H), 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.26 (br s, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.01 (s，9H)· 對 C17H22N4 之分析計算值：c，72.31; Η，7·85; Ν，19·84·實測值： C, 71.94 ； H, 8.01 ； N, 19.80. 實例39 :無層析或結晶化步驟之必要。單離出2-丁基-1-(2} 二甲基丙基）-2H^比唑并[3,4_c>奎淋-4-胺，為白色粉末，溶點 163.0-164.0〇C。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.15 (dd? J=7.95 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dd5 J-8.1，1·0 Hz，1H)，7.30 (td，J=8.1，1.1 Hz，1H)，7.16 (td，J=8.0, U Hz，1H)， 6.62 (br s，2H)，4.39 (t，J=6.9 Hz，2H)，3.27 (br s，2H)，1·87 (五重峰， 96522 -188- 200526656 7.2 Hz, 2H), 1.28 ( ^ i ^ J==7.5 Hz5 2H), LOO (s5 9H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H)； MS (APCI) m/z 311 (M+H)+ ； 對 C19H26N4之分析計算值：C，73.51; Η，8·44; Ν，18·05·實測值： C，73.34 ; Η，8·21 ; N，18.19. 實例37-39 nh2 實例 在部份B中之肼試劑 R 37 甲基肼 -ch3 38 乙基肼草酸鹽 -ch2ch3 39 丁基肼草酸鹽 -ch2ch2ch2ch3
實例40-42
部份A 將草酸二乙酯與苄基丙酮，根據實例1-4部份A中所述之 程序，以第三-丁醇鈉在乙醇中處理。將反應溶液攪拌90分 鐘’並形成沉澱物。單離沉澱物，提供4-羥基-2-酮基-6-苯基 六_3_烯酸乙酯鈉鹽，為白色固體。
部份B 將得自下表之肼試劑（1當量）根據實例37-39部份B中所 述之程序，添加至4-羥基-2-酮基-6-苯基六-3-烯酸乙酯鈉鹽（1 當量）在冰醋酸中之溶液内。分離產物，為油狀物。
部份C 將得自部份B之物質根據實例37-39部份C中所述之程 96522 200526656 序，以濃氫氧化銨/甲醇之1 ·· 1混合物（150-200毫升）處理， 產生羧醯胺。將實例40加熱2天，實例41加熱18小時，及將 實例42加熱1天。
部份D 將得自部份C之羧醯胺根據部份D實例37-39中所述之程 序，以氯化磷醯處理，產生腈，為油狀物。
部份E • 使得自部份D之物質，根據實例37-39部份E中所述之程序 漠化。在實例41與42中之處理期間，將pH9之混合物以甲 基第二-丁基鍵卒取兩次。將有機層合併，以硫酸鎮脫水乾 燥’及?農縮，而得褐色油。
部份F 將得自部份E之物質（3.00克）根據實例37-39中所述之一 般程序，以三苯膦（〇·〇3當量）、2-[(2,2_二甲基丙醯基）胺基] 笨基二經基蝴烧（按實例23部份G中所述製成，ι·5當量）、 _ ^丙醇（22毫升）、醋酸鈀⑼(0·01當量）、2Μ碳酸鈉水溶液（1.2 當量）及水（4.4毫升）處理。使粗產物於HORIZON HPFC系統上 藉層析純化（矽膠，以己烷中之0-25%醋酸乙酯梯度溶離）， 產生油狀物。
部份G 於得自部份F之物質在乙醇中之〇·2 Μ溶液内，添加第三_ 丁醇鈉（1.2當置）。將溶液於回流下加熱1天，然後，使其冷 卻至環境溫度。形成沉澱物，藉過濾單離，並以少量水與 乙醇洗務。使固體於7〇t下，在真空烘箱中乾燥過夜，提 96522 .190· 200526656 供列示於下文之產物。 實例40 ··單離出2-甲基小(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4姊奎啉-4· 胺’為淡黃色粉末，熔點210.5-212.5°C。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 7.97 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H)5 7.53 (dd, J= 8.1，1.0 Hz，1H)，7.37-7.15 (m，7H)，6.67 (br s，2H)，3.77 (s，3H)，3·51 (t，J= 7.5 Hz? 2H), 3.01 (t, J=7.5 Hz, 2H)； MS (APCI) m/z 303 (M+H)+ ； 對 C19H18N4 ·0·17Η2Ο之分析計算值：C，74.71; Η，6·05; N，18.34. φ 實測值：C，74.40 ; H，5·83 ; N，18.31. 實例41 :單離出2-乙基_1_(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點179.(M81.0°C。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) 5 7.97 (dd，J=7.8,1 · 1 Hz, 1H)，7.53 (dd，J= 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 7H), 6.65 (br s, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)； 對 C2〇H2qN4之分析計算值：c，75.92; H，6·37; N，17.71.實測值·· C，75.71 ; Η，6·75 ; N，17.82. _ 實例42 :單離出1-(2-苯基乙基）-2-丙基_2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺，為白色粉末，熔點175.0-176.0°C。 ^NMRCSOOMH^DMSO-^) δ 7.97 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd,J= 8.1，1.2 Hz，1H)，7.37-7.20 (m，7H)，6·65 (br s，2H)，4.07 (t，J=7.2 Hz，2H)， 3.53 (t，J=7.4 Hz，2H)，3.03 (t，J=7.7 Hz，2H)，1.75 (六重峰，J=7.3 Hz，2H)， 0.85 (t，J=7.3 Hz，3H); 對 C21H22N4之分析計算值：C，76.33; Η，6·71; Ν，16·96·實測值： C，76.10 ; H，6.69 ; N，16.90. 96522 -191 - 200526656 實例40·42 nh2 V Γ N-R 實例 __^部份B中之月井試齋丨 R 40 ^_甲基肼 _ch3 41 ___^秦胼草酸鹽 -ch9 ch. 42 L__^萎胼草酸鹽 JL 〇 -ch2ch2ch3 實例43 丁基2-第二_丁基_2Η-ρ比唾并[3,4_c]p奎淋_4·胺
部份A 將草，二乙酯與2•己_根據實例Μ部份A中所述之程 序’以第二·丁醇鈉在乙醇中處理。將反應溶液攪拌％分 鐘，並形成沉殿物。單離沉殿物，提供1-乙1基4,2-二酮基 辛-3-烯_4_醇化物鈉鹽，為白色固體。
部份B 將1-乙氧基-1，2-二酮基辛_3烯斗醇化物鈉鹽（332·8克，15〇 莫耳）根據實例37-39部份Β中所述之程序，以第三叮基肼鹽 酸鹽（186.6克，i.50莫耳）處理，產生5•丁基小第三·丁基_m_ 吡唑-3-羧酸乙酯，為褐色油。 96522 -192· 200526656 部份c 將濃氫氧化銨/甲醇1 : 1混合物（238毫升）中之丁基小第 三-丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（60克，0.24莫耳），於125。(：下， 在壓力容器中，加熱37小時。冷卻至環境溫度後，將容器 置於冰浴中。將反應混合物攪:拌30分鐘，然後，於減壓下 濃縮成褐色油。使此油溶於二氯甲烧中，並以水及鹽水洗 務溶液。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及在減壓下 濃縮，而得潮濕褐色固體。添加己烧，授拌混合物，及藉 過渡單離18.67克5-丁基-1-第三-丁基-lH-p比唾_3_紱醯胺，為灰 白色固體。
部份D 將三氟醋酸酐（13.5毫升，95.4毫莫耳）在二氣曱烷（84毫 升）中之 >谷液’添加至5-丁基-1-第三-丁基°坐-3-緩酿胺
(18.7克，86.7毫莫耳）與三乙胺（36.3毫升，260毫莫耳）在二 氣甲烷（167毫升）中之〇°c溶液内，歷經15分鐘。將反應物攪 拌10分鐘’然後，移除冰浴。於環境溫度下，將反應物攪 拌1小時，接著，添加2M碳酸鈉水溶液。將混合物轉移至 分液漏斗中，並以二氣甲烷萃取三次。使合併之有機層以 硫酸鎖脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於H0RIZ0NHPFC 系統上藉層析純化（矽膠，以己烷中之20〇/〇醋酸乙酯溶離）。 將適當溶離份合併，以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮， 產生11.00克5-丁基第三·丁基_1H-吡唑甲腈，為橘色油。 部份E 使5-丁基+第三_丁基吡唑冰甲腈⑴·〇〇克，53·6毫莫 96522 -193- 200526656 耳），使用實例37-39部份E中所述之程序，轉化成4-溴基-5-丁基-1-第三-丁基-1H-吡唑-3-甲腈。
部份F 根據實例37-39中所述之一般程序，將4-溴基-5-丁基小第 三-丁基-1H-吡唑-3-甲腈（3.0克，10.6毫莫耳）以三苯膦（0 085 克，0.32毫莫耳）、2_[(2,2_二甲基丙醯基）胺基]苯基二羥基硼 烧（按實例23部份G中所述製成，2.41克，15.8毫莫耳）、1_ 丙醇（22毫升）、g酱酸把（11)(0.024克，〇·1ΐ毫莫耳）、2 ]y[碳酸 鈉水溶液（6·5毫升，13.0毫莫耳）及水(4.4毫升）處理。使粗產 物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（矽膠，以己烧中之 0-25%醋酸乙酯梯度溶離），產生ι·63克丁基小第三_ 丁基-3-氰基-1Η-吡唑-4-基）苯基]-2,2-二甲基丙醯胺，為油狀 物0
部份G 於Ν-[2-(5-丁基-1-第二-丁基-3_氰基-1Η·ρ比嗤-4-基）苯基]_2,2_ 二曱基丙醯胺（1.63克，4.28毫莫耳）在乙醇中之溶液内，添 加第三-丁醇鈉（0.494克，5.14毫莫耳）。將溶液於回流下加熱 1天，然後，使其冷卻至環境溫度。形成沉澱物，藉過濾單 離，並以少量水（24毫升）與乙醇（3毫升）洗滌，產生〇.4667 克1-丁基-2-第三-丁基·2Η-吡唑并[3,4_印奎啉斗胺，為灰白色結 晶，熔點 222.0-223.0°C。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6 在 WC 下 W 7·83 (dd，jo i Λ Hz，1H)， 7·50 (dd，J=8.1，1.3 Hz，1H)，7.34 (td，J=7.2, 1·4 Hz，1H)，7·23 (td，J=7.9, ι·4
Hz, 1H), 6.52 (br s, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H)51.76 (s, 9H), 1.72-1.56 (m, 4H), 96522 -194- 200526656 1.01(t，J=7.1Hz，3H); MS (APCI) m/z 297 (M+H)+ ； 對 C1SH24N4之分析計算值：C，72·94; H，8.16; N，18.90.實測值 C，72.67 ; H，8·29 ; N，19·01· 實例44
1·乙基-2-丙基σ坐并[3,4_c]p奎啦_4-胺
部份A 使按實例10部份A中所述製成之2,4-二酮基己酸乙醋溶液 (〜0.464莫耳），在冰醋酸（3〇〇毫升）中冷卻至叱。逐滴添加 月井（8.91克，0.278莫耳）。使反應物溫熱至環境溫度，擾拌過 仪’及在減壓下濃縮。藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液將殘留物 調整至pH 10。以氣仿（3 x250毫升）萃取混合物。使合併之有 機層以硫酸納脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供巧〇 克5-乙基-lH-p比嗤-3-緩酸乙S旨，使用之而無需純化。
部份B 將碘丙烷（0.43毫升，4.46毫莫耳）與乙醇鈉在乙醇（21%， 〇·95克’ 3.27毫莫耳）中之溶液，於環境溫度下，添加至^ 乙基-1H-吡唑各羧酸乙酯（0·5克，2·97毫莫耳）在乙醇（5毫升） 中之溶液内。將反應物攪拌過夜，並添加另外之碘丙烷（〇〇5 毫升）與乙醇中之乙醇鈉（21%，0.1克）。3小時後，於減壓 下移除溶劑，並使殘留物在氯化鈉水溶液與甲基第二·丁美 96522 -195- 200526656 _之間作分液處理。將水相以甲基第三_丁基醚萃取兩次。 合併有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 產生不純之5-乙基小丙基·1Η·ρ比嗤-3-緩酸乙酯。
部份C 將濃氫氧化銨/甲醇4 : 1混合物（5〇毫升）中之5-乙基小丙 基-1Η_吡唑-3-魏酸乙酯（13.0克，62毫莫耳），於125°C下，在 壓力容器中，加熱18小時。冷卻至環境溫度後，將容器之 内含物倒入燒瓶中，並立即形成沉澱物。藉過濾單離沉澱 _ 物，產生5.02克分析上純之5_乙基小丙基-1H-吡唑-3-羧醯 胺，為灰白色結晶，熔點 105-106。(：。MS (APCI)m/zl82.1 (M+H)+ ; 對C9H15N30之分析計算值：c，59.64; Η，8·34; Ν，23·19·實測值： C，59·59 ; Η，8.54 ; Ν，23.39.於得自濾液之第二份收取產物中， 獲得另外0.50克產物。
部份D 將5_乙基小丙基-1Η-吡唑-3-羧醯胺（5.50克，30.35毫莫耳） 根據實例37-39部份D中所述之程序，以氯化磷醯（20毫升）_ 處理，產生4.89克5-乙基-1-丙基-1Η-吡唑-3-甲腈，為油狀物。 部份Ε 使5-乙基小丙基-1Η-吡唑-3_甲腈（4.89克，30.0毫莫耳）溶於 冰醋酸（30毫升）中，並以醋酸鉀（4·41克，44.9毫莫耳）與溴 (4.79克，30.0毫莫耳）處理。在緩慢添加溴期間，發生放熱， 並使用冰浴，以冷卻反應物。於溴之添加完成後，使反應 物溫熱至環境溫度，並攪拌5小時。添加飽和亞硫酸氫鈉水 溶液，以還原殘留之演。於減壓下濃縮混合物，並添加2 Μ 96522 •196- 200526656 碳酸納水溶液’以調整混合物至pH 9。以氯仿（3 χ loo毫升） 萃取混合物。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮’產生6.12克4-漠基-5-乙基-1_丙基比唾-3-甲腈，為黃 色油。
部份F 將4-溴基-5-乙基-1-丙基-1H-吡唑-3-甲腈（4·〇〇克，16.5毫莫 耳）、2-胺基苯基二羥基硼烧鹽酸鹽（4.30克，24.8毫莫耳）、 二笨膦（0.26克’ 0.99 t莫耳）、醋酸纪（π)(〇·〇74克，〇·33毫莫 耳）、2 Μ碳酸鈉水溶液（24.8毫升，49_5毫莫耳）、μ丙醇（35 毫升）及水（5毫升）之混合物，於回流下加熱18小時。添加 另外之二本鱗（0.26克）與醋酸把（Π)(〇·〇74克），並於回流下， 將混合物加熱22小時。使混合物冷卻至環境溫度，並添加 曱基第三-丁基醚（100毫升）。將混合物轉移至分液漏斗中， 並使有機層單離，及以水與鹽水洗滌。將水層合併，並以 甲基第三-丁基醚（2 χ40毫升）逆萃取。使合併之有機層以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供紅色油，將其使用於 下一步驟，無需純化。
部份G 使部份F中製成之油，使用實例ι_4部份Η中所述之一般 权序，轉化成1-乙基-2-丙基_2Η^比唑并[3,4-印奎4 -4-胺。單離 出1-乙基_2·丙基-2H-吡唑并[3,4斗奎啉冰胺（〇_34克），為灰白色 固體，熔點219-220°C。 ^-NMROOOMHz^DMSO^) 5 7.91 (dcU^T.S, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J-8.1，U Hz，1H)，7.37-7.27 (m，1H)，7.25-7.15 (m，1H)，6·64 (br s，2H)， 96522 •197- 200526656 4·34 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.25 (q，J=7.5 Hz，2H)，1·92 (六重峰，J=7.3 Hz，2H)， 1.29 (t，J=7.5 Hz，3H)，0·92 (t，J=7.4 Hz，3H); 13 C-NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 150.5, 143.7, 139.0, 135.5, 125.5, 121.6, 119.6, 116.0, 50.7, 23.6, 18.2, 13.1，10.9. MS (APCI)m/z 255.2 (M+H)+ ； 對〇15：«18^之分析計算值：（：，70.84;11，7.13;1\[，22.03.實測值： C，70.49 ; H，7·38 ; N，22.12. • 實例45 2-丁基小乙基-2H-外b e坐并[3,4-c]vr奎淋胺
部份A
使按貫例10部份A中所述製成之2,4-二酮基己酸乙酯（大 約60%純’ 45.0克’ 〇·232莫耳）在冰醋酸（15〇毫升）中之溶液， 冷卻至〇 c。慢杈添加丁基肼草酸鹽（25 〇克，〇139莫耳）。 使反應物溫熱至環境溫度，㈣過夜，及在減壓下濃縮。 藉由添加2M碳酸鈉水溶液將殘留物調整至pHi〇。以氣仿 萃取w σ #7 ’ JE形成含有固體物質之乳化液。藉過滤單離 固體’並將渡液轉移至公、、右 刀，夜漏斗中。分離有機層。將水層 以氯仿萃取三次。佶人彳丑4丄 口 1开之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，並於減壓下濃縮，裎 致供油，使其在H〇RIZ〇NHPFC系統 上藉層析純化（矽膠，以氣 I仿中之CMA梯度溶離），產生13.27 克5-乙基-1-丁基1 坐j竣酸乙酯，為黃色油。 96522 -198- 200526656
部份B 將濃氫氧化銨（50毫升）中之5-乙基小丁基·1H_吡唑各綾酸 乙酯（13.27克，59.2毫莫耳），於i25°C下，在壓力容器中，加 熱14小時。使容器冷卻至環境溫度後，添加甲醇(4()毫升）， 並將容器於125°C下加熱1天。冷卻至環境溫度後，使容器 在冰浴中冷卻，並使產物開始自反應混合物結晶。單離出 二份收取產物結晶，提供5·50克5_乙基小丁基_丨沁吡嗤·3_緩 酿胺，為灰白色結晶，溶點6〇-61。(：。 MS(APCI)m/zl96.1(M+H)+ ;對 C1()H17N30 之分析計算值： C，61.51; Η，8·78; N21.52·實測值：C，61.32; Η，9·04; N，21.71·
部份C 將5·乙基-1-丁基σ坐-3_竣醯胺（5.44克，27.9毫莫耳）根 據實例37-39部份D中所述之程序，以氣化磷醯（2〇毫升）處 理，產生5.20克油。在處理中，使用氣仿代替甲基第三·丁 基喊。
部份D 將醋酸鉀（4.11克，41.9毫莫耳），接著，將溴（4·46克，27·9 毫莫耳）添加至得自部份C之物質在醋酸（35毫升）中之經冷 卻溶液内。於環境溫度下，將反應物攪拌48小時。於減壓 下濃縮溶液，並添加2 Μ碳酸氫納水溶液，以調整混合物至 pH 9·10。以曱基第三-丁基醚（250毫升）萃取混合物。使有機 層以硫酸納脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮，產生 克4-溴基-1-丁基-5-乙基-1Η-吡唑-3-曱腈，為黃色油，將其使 用於下一步驟，無需純化。 96522 -199- 200526656
部份E 將含有4-溴基小丁基-5-乙基-1H-吡唑-3-甲腈（2.56克，10毫 莫耳）、2-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]苯基二羥基硼烷(2.87克， 15毫莫耳）、三苯膦（0.079克，0.30毫莫耳）、2 Μ碳酸鈉水溶 液（15毫升，30毫莫耳）、水（3毫升）及1-丙醇（20毫升）混合物 之燒瓶，置於真空下，並以氮逆充填三次。添加醋酸鈀（II) (0.023克，0.10毫莫耳）。再一次將燒瓶置於真空下，並以氮 逆充填。於氮大氣及l〇〇°C下，將混合物加熱過夜。使反應 物冷卻至環境溫度，並添加曱基第三-丁基醚。將混合物攪 拌約10分鐘後，分離液層。使有機層以硫酸鎮脫水乾燥， 過濾，及濃縮，產生褐色油。將己烷添加至該褐色油中， 造成黃褐色固體之形成，將其藉過濾單離。使濾液濃縮成 油，於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕膠，以醋酸乙酯 /己烷溶離），提供0.45克N-[2-(5-乙基小丁基-3-氰基-1H-吡唑-4- 基）本基]一甲基丙酿胺’將其使用於下'步驟，無需進 一步純化。
部份F 於N-〇(5_乙基·1_丁基-3-氰基-1H-吡唑-4_基）苯基]-2,2-二甲 基丙酿胺（0.45克，1.28毫莫耳）在乙醇（8毫升）中之溶液内， 添加乙醇中之乙醇鈉（乙醇中之21重量％溶液，1〇3克，319 毫莫耳）。將溶液於回流下加熱過夜，然後，使其冷卻至環 境溫度。於減壓下移除溶劑，並以水研製殘留物。形成沉 氣物’藉過濾單離，並以水洗滌，接著，於H〇RIZ〇N HPFc 系統上藉層析純化（矽膠，以氯仿中之0_35〇/〇 CMA梯度溶 96522 -200- 200526656 離）’產生〇·14克1-乙基-2_ 丁基-2H-P比σ坐弁[3,4-c]^淋_4_胺，為 白色結晶性固體，熔點215-216°C。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=7.83 1.2 Hz5 1H)5 7.49 (dd5 J=8.1，1·1 Hz，1H)，7·37·7·27 (m，1H)，7.24-7.16 (m，1H)，6·63 (br s，2H)， 4.37 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.25 (q，J=7.5 Hz，2H)，1.93-1.80 (m，2H)，1.43-1.30 (m，2H)，1·29 (t，J=7.5 Hz，3H)，0.93 (t，J=7.3 Hz，3H); 13 C-NMR (75 MHz，DMSO-d6) (5 150.5, 143.7, 138.8, 135.4,125.5,121.6, 119.6, 116.0, 49.0, 32.3, 19.3, 18.3,13_5, 13.1 ; MS (APCI) m/z 269.3 (M+H)+ ； 對(：16112(^4 之分析計算值：c，71.61; Η，7·51; N，20.88.實測值： C，71 ·5 ; Η，7·54 ; N，20.94. 實例46 K4-氣基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉-4-胺
部份A 使用實例19部份A中所述程序之修正，製備5-(4-氣基丁 基丙基-1H-吡唑各羧酸乙酯。使用丙基肼草酸鹽代替乙 基肼草酸鹽。添加所有試劑後，將反應混合物攪拌過夜， 而非兩小時。單離出粗製5-(4-氣基丁基）-1-丙基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為不純褐色油，MS (APCI) m/z 273.1 (M+H)+ ·
部份B 96522 -201- 200526656 於付自部份A之物質（祕克’咖莫耳）在乙醇（獅毫 升）中之溶液内，添加6M氫氧化納水溶液⑽毫升，嶋 莫耳）。將溶液於環境溫度下騎2小時。於龍下移除乙 醇，並添加水(200毫升）1水溶液轉移至分液漏斗中，並
以乙__毫升）洗務。以6M鹽酸水溶液使水層酸化至阳 3，造成錢物形成。1G分鐘後，藉過濾單離沉㈣，以水 洗務，並於真空及贼下乾燥過夜，產生571克褐色油，將 其使用於下一步驟中，而無需純化。
部份C 於得自部份B之物質（57.丨克，〇·233毫莫耳）在二氯甲烷 (600毫升）中之溶液内，在(TC下慢慢添加氣化草醯（61〇毫 升，0.700毫莫耳）在二氯甲烷(20毫升）中之溶液。將反應物 於0°c下攪拌10分鐘，然後，於環境溫度下攪拌4小時。使 溶液於減壓下濃縮，接著，自二氣甲烷濃縮兩次。使殘留 物溶於二氣甲烷（15毫升）中，並逐滴添加至燒瓶中，其含 有已在冰浴中冷卻之濃氫氧化銨（25〇毫升）。於環境溫度 下，將反應物攪拌過夜。以二氯曱烷（600毫升，然後，2 χ 1〇〇 毫升）萃取混合物。將有機層合併，以水及鹽水洗條，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生褐色固體， 藉由以乙醚/己烷之研製，使其純化。藉過濾單離黃褐色固 體，提供30.98克5-(4-氯基丁基）-1•丙基-1Η·吡唑-3-羧醯胺。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6.70 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 3.99 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 6H)，0.94 (t，J=7.4 Hz，3H). 96522 -202- 200526656
部份D 將甲苯（250毫升）中之5-(4-氣基丁基）-i-丙基·1H_咐唑_3_緩 胺（30.95克’ 0.127宅莫耳）’以氯化礙酿（24·86毫升，0.267 莫耳）處理。於回流下，將溶液加熱40分鐘。將反應物按實 例37-39部份D中所述處理，惟使用氯仿代替甲基第三·丁基 驗’產生5·20克5-(4-氣基丁基）_1_丙基·1Η-Ρ比嗤_3_甲腈，為油 狀物。1H-NMR (300 MHz，CDC13) 5 6.43 (s，1H)，4.04 (t，J=7.3 Hz，2H)， 3.62-3.53 (m, 2H), 2.70-2.58 (m5 2H), 1.94-1.76 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).
部份E 使5-(4-氣基丁基）-1-丙基-1H-外b σ坐-3-甲腈（14.00克，62.0毫莫 耳）根據實例1-4部份F中所述之程序，轉化成4-溴基-5-(4-氯 基丁基丙基-1H-吡唑-3-甲腈。於處理期間，在萃取步驟 中，使用氯仿代替二氣甲烷。使粗產物於HORIZONHPFC系 統上藉層析純化（矽膠，以己烷中之10-25%醋酸乙酯梯度溶 離），提供14·80克4-溴基-5-(4-氣基丁基）小丙基-1H-吡唑-3-甲 腈，為黃色油。iH-NMRpOOMH^CDCld δ 4.07(t，J=7.3Hz，2H)， 3.59 (ζ J=6.1 Hz, 2H)? 2.79-2.69 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 6H), 0.95 (t, J=7.4 Hz，3H).
部份F 於4-溴基-5-(4-氣基丁基）-1-丙基-1H-吡唑-3-曱腈（8.25克， 27.1毫莫耳）與粉末狀分子篩（1克）在曱苯（170毫升）中之混 合物内，添加2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（9.40克，54.2毫 莫耳）、磷酸鉀（28.62克，135毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮） 96522 -203 - 200526656 二鈀（0)-氣仿加成物（〇·701克，0.677毫莫耳）及雙化二苯基鱗 基苯基）醚（0.437克，0.812毫莫耳）。使氮氣起泡經過混合物， 歷經5分鐘。將混合物於110°C下加熱22小時。冷卻至環境 溫度後，使混合物經過CELITE濾劑之填充柱，以3 : 2氯仿/ 甲醇過濾。於減壓下濃縮濾液，產生殘留物，將其使用於 下一步驟。
部份G φ 於0°C下，將氣化乙醯（6.38克，81.3毫莫耳）添加至乙醇（2〇 · 毫升）中。將所形成之溶液添加至得自部份F之殘留物中。 於回流下，將溶液加熱過夜。冷卻至環境溫度後，使溶液 於減壓下濃縮。使殘留物於氣仿與2 Μ碳酸鈉水溶液之間作 分液處理。將水層以氣仿萃取兩次，並使合·併之有機層以 硫酸鈉脫水乾無’過滤，及在減壓下濃縮。使粗產物於 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕膠，以氣仿中之0-30% CMA梯度溶離），接著，自乙腈再結晶，獲得4.31克1-(4-氣 Φ 基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4啉-4-胺，為灰白色結晶， 馨 熔點 172-173°C。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (dd5 J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.1，1.2 Hz，1H)，7.36-7.27 (m, 1H)，7·24-7·15 (m，1H)，6.62 (br s，2H)， 4.35 (t, J=7.2 Hz? 2H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.0M.86 (m，4H)，1.84-1.72 (m，2H)，0.92 (t，J=7.4 Hz，3H); 13 C-NMR (75 MHz，DMSOd6) 5 150.5,143.7, 137.3, 135.5, 125.60， 125.55, 121.7, 121.5, 119.5, 116.3, 50.7, 44·9, 31.3, 25.7, 23.9, 23.5, 10.9 ; MS (APCI) m/z 317.1 (M+H)+ ； 96522 -204- 200526656 對C17ίΪ2 1 C1N4之分析計算值： 值：C，64.44 ; Η，6·88 ; N，17.79· C，64.45 ; Η，6·68 ; Ν，17·68·實測 實例47 1-0甲基丙基）_2-丙基_6,7,8,9-四氳 -2Η-吡唑并[3,4-(^奎啉 _4_胺
將按實例1中所述製成之bp甲基丙基>2-丙基_2η_吡唑并_ [3,4<|喹啉斗胺（0.8克，3毫莫耳）在三氟醋酸（1〇毫升）中之溶 液，以氧化鉑（IVX0.5克）處理，並於氫壓力（5〇細，3·4 χ 1〇5叫 下，在帕爾裝置上，振盪24小時。以氣仿（2〇毫升）與甲醇（1() 耄升）將反應混合物稀釋，並經過一層CEUTE濾劑過濾。於 減壓下濃縮濾液。使殘留物懸浮於6 M鹽酸水溶液毫升） 中’攪拌30分鐘，並以50%氫氧化鈉水溶液處理，以調整 混合物至pH 13。形成沉澱物，並藉過濾單離，以水洗滌， 及乾燥。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（矽籲 膠，以氣仿中之〇-35%CMA梯度溶離），產生(^巧克丨#·甲基 丙基）·2-丙基-6,7,8,9-四氫_2Η-ρ比嗤并[3,4-c]p奎琳-4-胺，為灰白色 粉末，熔點167-168°C。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 5.02 (br s5 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 2.94- 2.83 (m，4H)，2.79-2.69 (m，2H)，2.05-1.92 (m，3H)，1.89-1.76 (m，4H)，0.97 (d，J=6.7 Hz，6H)，0.95 (t，J=7.5 Hz，3H) ; 13 C-NMR (75 MHz，CDC13) 5 148.3,141.2, 135.3, 134·9, 123.1，112.1，51.9, 34.2, 32.0, 30.7, 25.5, 23.9， 96522 -205 - 200526656 23.3, 23.0, 22.3, 11-2 ; MS (APCI) m/z 287.2 (M+H)+ ； 對匸171126乂.〇.〇1〇?3〇3〇11 之分析計算值：c，71〇9; H，912; N，19.48 ; F，0·20·實測值：C，70.77 ; H，9·37 ; N，19.27 ; F 0.22. 實例48 2-乙基-1_(2-甲基丙基）-6,7,8,9-四氫-2H-峨唑并[3,4_c]喹啉斗胺
使按實例2中所述製成之2-乙基小(2-甲基丙基）_2H_吡唑并 [3,4-c]4 p林-4-胺（0.700克，1.61毫莫耳），使用實例47中所述之 程序還原。層析純化後，使產物自乙腈結晶，產生〇·39克2-乙基-1-(2-甲基丙基）-6,7,8,9-四氫-2Η-峨嗤并[3,4-c]p奎淋-4-胺，為 白色結晶性固體，熔點206-207°C。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 14.58 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H)? 6.21 (br s，1H)，4.33 (q，J=7.3 Hz, 2H)，2.88 (d，J=7.6 Hz，2H)，2.86-2.71 (m，4H)， 1·95 (七重峰，J=6.9 Hz，1H)，1·88_1·76 (m，4H)，1.56 (t，J=7.3 Hz，3H)， 0.99 (d，J=6.7 Hz，6H); 13C-NMR(75MHz，CDC13) 5 149.2, 137.0, 133.2, 131-6, 122.7, 112.2， 45.9, 33.9, 30.5, 26.5, 24.4, 22.3, 22.0, 21.6, 15.4 ; MS (APCI) m/z 273.2 (M+H)+ ； 對 C16H24N4.1.02CF3COOH 之分析計算值：C，55.74; Η，6·49; N，14.41 ; F，14.96.實測值：C，55.41 ; H，6·90 ; N，14.38 ; F，14·68· 96522 -206- 200526656 實例49 1-(2-環己基乙基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫-2H_吡唑并[3,4-c]喹淋-4-胺
使按實例40中所述製成之2-曱基小(2·苯基乙基）-2H-吡唑 并[3,4-c>奎淋-4-胺（0.79克，2.6毫莫耳），使用實例47中所述 之程序還原。層析純化後，使產物自乙腈結晶，產生〇·44 克1-(2-¾己基乙基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫-2H_外b β坐并[3,4-c]p奎淋 -4-胺，為白色粉末，熔點230-231°C。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4.96 (br s3 2H), 4.02 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 2H)，2_91_2·81 (m，2H)，2.78-2.68 (m，2H)，1.91-1.61 (m，9H)，1.54-UO (m， 6H), 1.08-0.89 (m? 2H)； 13 C-NMR (75 MHz，CDC13) δ 148.0, 141.3, 136.4, 135·2, 122.8, 112.0， 38·2, 37.8, 37.3, 33.1，31·9, 26.5, 26.2, 25.1，23.3, 22.9 ; MS (APCI)m/z 313.2 (Μ+Η)+ ； 對 C19H28N4 ·0·12Η2Ο 之分析計算值：C，72.53; Η，9·05;Ν，17·81· 實測值：C72.27; Η，9·16; Ν，17·41. 實例50 Η2-胺基乙基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫_211-吡唑并[3,4<1喹啉冰胺 96522 -207- 200526656
部份A 按照貫例Η部份A中所述方法之修正。使2,4•二酮基冬鄰 苯二甲醯亞胺基己酸乙酯、鈉鹽（按實例23部份A中所述製 成，100克，295 ¾莫耳）在冰醋酸(〇·3升）中之混合物，冷卻 至9 C ’然後添加甲基耕（16.0毫升，300毫莫耳）。於添加期 間’反應溫度不超過16°C。以醋酸（50毫升）將固體自燒瓶壁 内部沖洗至混合物中，並使混合物溫熱至環境溫度，及擾 拌過夜。將水添加至混合物中，並使另外之固體沉澱。藉 過濾單離固體，乾燥，及自乙醇再結晶。單離固體，並乾 燥，產生75.2克5-[2-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙 基H-甲基-lH-p比唑_3_敌酸乙酯。
部份B 使5-〇(1，3-二酮基_1，3·二氩-2H-異⑼哚-2_基）乙基]小甲基 _1Η-ρ比唾各魏酸乙酯（75.2克，230毫莫耳）在1 Μ鹽酸水溶液 (450毫升）與醋酸（45〇毫升）中之溶液，於1〇〇。〇 (内部溫度） 下加熱5.2小時，冷卻至環境溫度，及攪拌約12小時。使白 色固體藉過濾單離，以水洗滌，及乾燥，提供52.6克5-[2-(1，3- 二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙基]小甲基-1Η-吡唑-3-羧 酸。
部份C 96522 -208- 200526656 將曱苯（250毫升）與二氯化亞硫醯（3〇·4毫升，418毫莫 耳）’添加至5-Ρ-(1，3-二酮基_1，3-二氫_2Η-異啕哚-2-基）乙基]小 甲基-1Η-吡唑-3-羧酸（50·0克，167毫莫耳）中。將混合物於回 流下加熱2小時，冷卻至環境溫度，及傾倒在冰上。使固體
藉過濾單離，以水洗滌，及乾燥，獲得47 5克白色固體。 部份D 於二氣甲烷（250毫升）中之得自部份c固體（25.0克）内，在 〇°C下，以一份添加濃氫氧化銨（5〇毫升）。將混合物攪拌5 分鐘’然後，添加己烧（200毫升），並過濾混合物，以水洗 條，接著乾燥，以提供13.07克5-[2_(1，3-二酮基-1，3-二氫·2Η-異 吲嗓-2-基）乙基]小甲基-1Η-吡唑-3-羧醯胺，為白色粉末。 部份Ε 於5-[2_(1，3-二酮基-1,3-二氫-2Η-異㈤嗓-2-基）乙基]-1-曱基 -1Η-吡唑-3-羧醯胺（10.5克，35.2毫莫耳）與吡啶（5·69毫升，70·4 毫莫耳）在二氯甲烷（200毫升）中之混合物内，於〇。〇下添加 三氟醋酸酐（5_47毫升，38.7毫莫耳），歷經兩分鐘。將溶液 於〇 C下攪拌約20分鐘，然後，使其溫熱至環境溫度。2小 時後’添加更多说咬（2.8毫升）與三氟醋酸酐（ι·5毫升）。藉 由添加2 Μ碳酸納（200毫升）使反應物淬滅。以氣仿萃取混 合物。將有機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過滤，及在減 壓下濃縮至體積為約50毫升。有白色固體存在。添加庚烧 (150毫升），並將混合物濃縮至體積為約25毫升，接著，添 加己烷，及藉過濾收集固體。將白色固體以己烷洗務，並 乾燥’提供8.50克5-[2·(1，3-二酮基_1，3-二氫-2Η-異…嗓-2-基）乙 96522 -209- 200526656 基]小甲基-lHw比唾-3-甲腈，其含有少量不純物。
部份F 於5-[2-(1，3_ 一酮基-1，3_二氫-2H-異嗓-2-基）乙基]-1-甲基 -1H-吡唑-3-甲腈（8.50克，30.3毫莫耳）與醋酸鉀（4.5〇克，45.5 毫莫耳）在醋酸（40毫升）與二氣曱烷（12〇毫升）中之混合物 内，慢忮添加溴（6.79克，42.5毫莫耳）。將混合物攪拌過夜。 添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到混合物變成無色為止， 然後’使混合物於減壓下濃縮，以形成漿液。將水（2〇〇毫 升）添加至漿液中，並藉過濾單離白色固體，以水洗滌，及 乾燥’獲知9.15克4-溴基-5-[2-(l，3-二_基-1，3-二氫-2H-異4卜朵 -2-基）乙基]-1-曱基-1H-吡唑-3-曱腈，為白色固體。
部份G 將肼水合物（6.40克，127毫莫耳）與4_溴基-5_[2-(ι，3-二酮基 -1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]-1-曱基·1H_吡唑|曱腈（915 克’ 25.5耄莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）中之混合物，於回流下加 熱80分鐘，然後，使其在水浴中冷卻至環境溫度。形成沉 澱物，並藉過濾單離，及以冷乙醇洗滌。使濾液於減壓下 濃縮’並將所形成之白色固體以曱苯處理兩次，及在減壓 下濃縮，接著，於真空下乾燥，提供174克5_(2_胺基乙基）<4-溴基-1-曱基·1Η-峨峻-3-曱腈，為灰白色固體。 部份Η 將一石反酸二-第三-丁自旨（13.3克，60·9毫莫耳），於〇。〇下， 添加至5-(2-胺基乙基）-4-溴基-1-甲基-1H-吡唑_3_甲腈（11.62 克’ 50.7耄莫耳）在卜甲基-2-四氫p比洛_中之混合物内。使 96522 -210- 200526656 混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2〇分鐘；溶液形成。將水 添加至經攪拌溶液中，造成固體形成。使混合物冷卻，並 使固體藉過濾單離，以水洗滌，及乾燥。使粗產物於 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以己燒中之 醋酸乙酯梯度溶離）。將適當溶離份合併，並於減壓下濃 細’ &供12.0克2-(4-演基-3-氰基-1-甲基-lH-p比嗤-5-基）乙基胺 基甲酸第三-丁酯，為白色固體。
部份I 將2-(4-溴基_3_氰基小甲基_1H-吡唑_5-基）乙基胺基甲酸第 二-丁酯（19.1克，58.0毫莫耳）、2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸 鹽（15.09克’ 87.03毫莫耳）、三苯膦（ι·37克，5.22毫莫耳）、 醋酸(11)(390毫克，ι·74毫莫耳）、2 Μ碳酸鈉水溶液（87毫 升’ 174毫莫耳）、1-丙醇（100毫升）及水（2〇毫升）之混合物， 於100 C及氮大氣下加熱4小時。添加另外之μ丙醇（1〇〇毫升） 與水（20毫升），並將混合物於1〇(rc下加熱過夜。使混合物 冷卻至環境溫度，並添加氯仿（2〇〇毫升）。1〇分鐘後，將混 合物轉移至分液漏斗中，並單離有機層，及以水(2〇〇毫升） 與鹽水（200毫升）洗滌。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮，提供油，使其藉急驟式層析純化（矽膠， 以氣仿、氣仿中之1〇〇/0 CMA及最後為氣仿中之4〇〇/0 CMA相繼 溶離）’產生油狀物，將其使用於下一步驟。
部份J 於〇°C下，將氯化乙醯（7.8克，1〇〇毫莫耳）添加至乙醇（1〇〇 毫升）中。將所形成之溶液添加至得自部份I之油中。於回 96522 -211- 200526656 流下，將溶液加熱過夜。冷卻至環境溫度後，形成沉澱物， 將其藉過濾單離，以少量冷乙醇洗滌，及在真空及乃。c下 乾燥4小時，而得7·34克μ(2_胺基乙基>2_甲基比唑并 P，4-c>|： p林-4-胺二鹽酸鹽，為白色固體。
部份K 將1-(2-胺基乙基）-2-甲基-2Η-ρ比嗤并[3,4-c]峻琳_4_胺二鹽酸 鹽（7.20克，22.9毫莫耳）在三氟醋酸（75毫升）中之溶液，以 氧化翻（IV)(7.0克）處理，並於氫壓力（50psi，34xl〇5pa)下，馨 在帕爾裝置上，振盪24小時。將反應混合物以氯仿（5〇毫升） 與甲醇（25毫升）稀釋，並經過一層CELITE濾劑過濾。於減 壓下濃縮濾液。使殘留物懸浮於濃鹽酸（5毫升）中，攪拌2 小時’以50%氫氧化鈉水溶液處理，以調整ρΗ至η，及在 環境溫度下授拌過夜。將混合物以水（1〇〇毫升）稀釋，並以 氯仿（5 X 150毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及在減壓下濃縮，產生5.10克1·(2-胺基乙基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫-：2H_吡唑并[3,4<>奎p林冰胺，為灰白色泡沫 春 物。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.12-3.20 (br abs, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.21-3.10 (m，2H)，2.91-2.76 (m，4H)，2.61-2.52 (m，2H)，1.80-1.67 (m，4H); MS (APCI) m/z 246.3 (M+H)+. 實例51 1-(2-胺基乙基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H-峨嗤并[3,4-c]p奎琳-4-胺 96522 -212- 200526656
部份A 按照實例11部份A中所述方法之修正。使2,4-二酮基_6_鄰 苯二甲醯亞胺基己酸乙酯鈉鹽（按實例23部份A中所述製 成’ 67.9克’ 200宅莫耳）在冰醋酸（〇_2升）中之混合物，冷卻 •至9°C，然後，添加丙基肼草酸鹽（32·8克，200毫莫耳）。於 添加期間，反應溫度不超過17°C。使混合物溫熱至環境溫 度’並擾拌四小時。將水（6〇〇毫升）添加至混合物中，並使 另外之固體沉澱。使固體藉過濾單離，以水洗滌，及乾燥， 產生67.4克黃色固體。在丨M醋酸鉀水溶液（311毫升）中攪拌 固體，藉過濾單離，以水洗滌，乾燥，及自乙醇/庚烷再結 晶。單離最後固體，以2 ·· 1庚烷/醋酸乙酯洗滌，及乾燥， φ 產生45·2克5_[2-(1，3-二酮基-13-二氫-2Η-異吲哚-2-基）乙基; 丙基-1Η-ρ比唾-3-緩酸乙酯。 部份Β 將5-[2-(1，3_二酮基_i，3_二氫-2私異啕哚_2_基）乙基丙基 -1Η_吡唑劣羧酸乙_(45·1克，127毫莫耳）在11^鹽酸水溶液 (157宅升)與醋酸(157毫升)中之經攪拌溶液，於95。。(内部溫 度）下加熱10小時，然後，冷卻至赃。添加水（3〇〇毫升）， 並將白色固體藉過遽單離，以水與乙峻洗務，及乾燥。將 固體以甲苯（150宅升）處理，並於回流下，使用以㈣贼集 96522 -213- 200526656 氣瓶加熱3小時。使混合物於冰浴中冷卻至1〇艺，並藉過濾 單離固體’及乾燥，提供28.85克5-[2-(1，3-二酮基-1，3·二氫-2H_ 異4卜朵-2-基）乙基]小丙基_ιη-ϊι比cr坐-3-叛酸。
部份C 將甲苯（70毫升）與二氣化亞硫醯（70毫升）添加至孓[2-(1，孓 一酮基-1，3-—氫-2H-異4丨哚_2_基）乙基]小丙基-iH-p比唾-3-緩酸 (28.8克，87.8毫莫耳）中，並將混合物於回流下加熱丨小時， 冷卻至環境溫度，及在減壓下濃縮，產生黃色固體。使固 參 體溶於二氣甲烷（200毫升）中。使溶液冷卻至，然後，以 一份添加濃氫氧化銨（125毫升）。於〇°C下，將所形成之混合 物攪拌1小時。於減壓下移除二氣甲烷。使固體藉過濾單 離，以水洗滌，及乾燥，獲得28.70克5-[2-(1，3_二酮基-l，3-二 氫·2Η-異喇哚-2-基）乙基]-1-丙基-1H-吡唑-3-羧醯胺。
部份D 於5-[2_(1，3-二酮基-1，3-二氫_2Η-異吲哚冬基）乙基]小丙基 -1Η-吡唑-3-緩醯胺（16.3克，50.0毫莫耳）與π比唆（2〇·9毫升，150 _ 毫莫耳）在二氣甲烧（100毫升）中之混合物内，於下添加 三氟醋酸酐（9_89毫升，70.0毫莫耳）在二氯曱烷（100毫升）中 之溶液，歷經十分鐘。將溶液於〇°C下攪拌約15分鐘，然後， 使其溫熱至環境溫度。45分鐘後，添加飽和碳酸氫鈉水溶 液(200毫升），並於減壓下移除二氯甲烷。藉過濾單離白色 固體’以水洗務’及乾燥。使固體自1 : 1庚烧/醋酸乙|旨再 結晶，產生5-[2-(1，3-二酮基·1，3-二氫-2H·異吲哚-2-基）乙基]小 丙基-1H-?比嗤-3·甲腊。 96522 -214- 200526656
部份E 於5_[2_(1，3_二酮基_1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）乙基]_1-丙基 -1H-吡唑-3-甲腈（14.1克，45·7毫莫耳）與醋酸鉀（6·73克，68·6 毫莫耳）在醋酸（91毫升）與二氣甲烷(46毫升）中之溶液内， 慢慢添加溴（3.28克，64·0毫莫耳）。將混合物攪拌一天。添 加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到混合物變成無色為止，然 後，使混合物於減壓下濃縮，以形成漿液。將水(45〇毫升） 添加至漿液中’並藉過濾單離白色固體，以水洗務，及乾 _ 燥’獲得17.24克4·溴基_5·[2-(1，3-二酮基-ΐ，3-二氫-2Η-異啕嗓-2-基）乙基]-1-丙基-1Η-叶1： °坐-3-甲腈，為白色固體。
部份F 將肼水合物（11.1克，222毫莫耳）與4·溴基-5-[2-(1，3-二酮基 -1，3-二氫·2Η-異吲嗓-2·基）乙基]-1-丙基-iH-p比嗤_3•甲腈（17.2 克’ 44.4毫莫耳）在乙醇（570毫升）中之混合物，於回流下加 熱90分鐘，然後，使其冷卻至環境溫度。將沉澱物藉過濾 單離，並以冷乙醇洗滌。使濾液於減壓下濃縮，以產生灰 參 白色固體，使其懸浮於二氣甲烷（133毫升）中。將二碳酸二 -第三-丁酯（11.6克，53.3毫莫耳）添加至混合物中，接著，將 其搜拌過夜。過濾混合物，並使濾液於減壓下濃縮，產生 黃色油。使粗產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕 膠，以己烷中之40-60%醋酸乙酯梯度溶離）。將適當溶離份 合併，並於減壓下濃縮，提供15.8克2-(4-溴基各氰基小丙基 -m-口比唑-5-基）乙基胺基甲酸第三-丁酯，為無色油。
部份G 96522 -215- 200526656 將含有2-(4-溴基-3-氰基-1-丙基比嗤-5-基）乙基胺基曱 酸第三-丁酯（15·8克，44·2毫莫耳）、2-胺基苯基二羥基硼烷 鹽酸鹽（11.5克，66.3毫莫耳）、三苯膦（丨〇4克，3.98毫莫耳）、 醋酸鈀（11)(299毫克，1.33毫莫耳）、2 Μ碳酸鈉水溶液（67毫 升，133毫莫耳）、1-丙醇（77.4毫升）及水（15.5毫升）混合物之 燒瓶’於亂大氣下’在100 c油浴中加熱過夜。使反應物冷 卻至環境溫度，並添加水（300毫升）。將混合物以氣仿萃取 ，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供油，使其藉急 驟式層析純化兩次（矽膠，第一個管柱：以氣仿中之〇4〇% CMA，然後，以氯仿中之25%CMA相繼溶離；第二個管柱： 以己烷中之50-60%醋酸乙酯梯度溶離），產生7·3克2-(4_胺基 2-丙基-2ΙΚ 11 坐并[3,4-c]p奎淋小基）乙基胺基甲酸第三_丁酉旨， 為黃色樹脂。 部份Η 於〇°C下，將氣化乙醯（7.i毫升’ 1〇〇毫莫耳）添加至乙醇 (100毫升）中。將所形成之溶液添加至得自部份〇之2_(4-胺基 2丙基2H-p比°坐并[3,4-c]p奎琳-1-基）乙基胺基甲酸第三-丁酯 中。於回流下，將溶液加熱9·5小時。冷卻至環境溫度後， 形成沉澱物，於兩天後，使其藉過濾單離，以少量冷乙醇 洗滌，及乾燥，產生5.78克丨_(2_胺基乙基）_2_丙基_2Η_吡唑并 [3,4-c]峻啉-4·胺二鹽酸鹽，為白色固體。
部份I 使1-(2-胺基乙基）-2_丙基·2H_吡唑并[3,4_c]喹啉斗胺二鹽酸 鹽(2.50克，7.30毫莫耳），使用實例47中所述之程序還原。 96522 •216- 200526656 將反應物過濾並濃縮後，以乙醚研製殘留物，以沉澱固體， 使其藉過濾單離，以乙醚洗滌，及在真空下乾燥。層析純 化後，使產物自乙腈結晶，產生0.44克1-(2-胺基乙基）-2-丙基 -6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]峻啉-4-胺之雙-三氟醋酸鹽，為白 色粉末，228-230°C。 1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 13.13 (s，1H)，9.30-6.50 (br 吸收峰， 5H), 4.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H)5 3.11-2.92 (m, 2H)? 2.87-2.75 (m，2H)，2.68-2.57 (m，2H)，1.99-1.86 (m，2H) 1.86-1.68 (m，4H); MS (APCI) m/z 274.3 (M+H)' 實例52-55 將N-(2-吡啶基）胺基甲酸第三-丁酯（按實例15部份a中所 述製成，1·9當量）在1-丙醇（15毫升）與1MHC1水溶液（15毫 升）中之混合物’於80 C下加熱1小時。使反應物冷卻至環 境溫度，並添加固體碳酸鈉（1.5當量），及攪拌。添加丁表 中所示之4-溴基-1，5-二取代-lH-p比嗤_3_甲腈（1.51-2.07克，6.63-7.80毫莫耳，1當量）在1-丙醇(4-5毫升）中之溶液，接著添加 籲 二本鱗（0·06當ϊ )與醋酸把（ΙΙ)(〇·〇2當量）。在實例55中，使 用肆（三苯膦）|£⑼(0·05當量）代替三苯膦與醋酸鈀贝）。於燒 瓶上安裝回流冷凝管與氮氣入口管線，然後，置於真空下， 並以氮逆充填三次。將淡黃色溶液於氮大氣及l〇〇°C下加熱 18-21小時。於減壓下蒸發1-丙醇。使殘留之液體溶於氣仿 (100毫升）中，以水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉 層析純化（矽膠，使用氯仿中之0—30% CMA梯度溶離）。在實 96522 -217- 200526656 例55中’係使用以〇-25%CMA在氣仿中之梯度溶離。將適當 溶離份合併’並濃縮，產生淡黃色固體，使其自沸騰乙腈 再結晶。使白色結晶單離，以冷乙腈洗滌，並於6(rc下， 在真空烘箱中乾燥過夜，提供產物。 實例52 ·•經單離之〇·18克丨，2_二乙基_21^吡唑并[以斗丨芥喑啶 -4-胺，為灰白色針狀物，熔點286-288。〇。 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) 5 8.46 (dd, J=4.7, 1.9, 1H), 8.24 (dd, J=
7.8, 1.9, 1H)，7.16 (dd，J=7.8, 4.7, 1H)，7·05 (s，2H)，4.42 (q，J=7.1，2H)，3.24 (q，J=7.5, 2H)，1.47 (t，J=7.1，3H)，1·24 (t，J=7.5, 3H); 13 CNMR (75 MHz，d6-DMSO) 5 154.6, 153.0, 146.9, 139.8, 135.2, 129.8, 117.0, 115.8, 114.2, 44.5, 18.2, 15.9, 13.1 ; 對^3%5^之分析計算值：c，64.71; H，6.27; N，29.02·實測值： C，64.49 ; H，6.31 ; N，29.19. 貝例53 ·經早離之90宅克1-乙基-2-丙基-2H-p比嗤弁[3,4-c]-l，8_ 嗉啶-4-胺，為灰白色針狀物，熔點3〇3-305°C。 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) δ 8.46 (dd? J=4.7, 1.9, 1H), 8.24 (dd, J= 7.8,1.9,1H)，7.16 (dd，J=7.8, 4.7, 1H)，7·06 (s，2H)，4.34 (q5 J=6.9, 2H)，3.24 (q，J=7.5, 2H), 1.90 (六重峰，J=7.1，2H)，1.26 (t，J=7.8, 3H)，0.91 (t，J=7.5, 3H)； 13 C NMR (75 MHz，d6-DMSO) 5 153.0, 149.5, 146.9, 140·3, 135.2, 129.8, 117.0, 115.7, 114.2, 50.9, 23.6,18.2, 13.1，10.9 ; 對 C14H17N5 之分析計算值：c，65.86; Η，6·71; Ν，27·43·實測值： C5 65.80 ； Η, 6.67 ； N, 27.50. 實例54 :經單離之0.156克2-曱基-l-(2,2-二曱基丙基）-2H-吡唑 96522 -218- 200526656 并[3,4-〇]-1，8-喑啶-4-胺，為灰白色針狀物，熔點323-326。(：。 1H NMR (300 MHz，d6 -DMSO) (5 8_49 (dd，J=7.9, 1·9, 1H)，8·44 (dd，J= 4.6, 1.6,1H)? 7.12 (dd5 J=7.8, 4.7, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.23 (s5 2H), 0.99 (s，9H); 13CNMR(75MHz,d6-DMSO) δ 154.8, 153.0, 147.0, 137.5, 135.0, 130.5, 117.5, 116.4, 114.4, 38·4, 37·0, 35.3, 29.4 ;
之分析計算值：c，66.89; Η，7·11; Ν，26·00·實測值： C, 66.95 ； Η, 6.95 ； Ν, 26.08. 實例55 :經單離之〇·24克2-苄基-1-(2-甲基丙基）-2Η-说唑并 [3,4-c]-l，8-喑啶-4-胺，為灰白色針狀物，溶點232-235°C。 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) 5 8.46 (dd, J=4.4, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J= 7.8, 1.9,1H)，7.36-7.27 (m，3H)，7.19-7.13 (m，5H)，5_70 (s，2H)，3.12 (d，J= 8.5, 2H)，1.95 (七重峰，J=6.9, 1H)，0.92 (d，J=6.6, 6H); 13CNMR(75 MHz, d6-DMSO) δ 154.8,153.1, 147.1, 138.9, 136.9,135.6, 130.2.128.6.127.6, 126.7,116.9,114.1，53·3, 33·2, 28.6, 21.8 ; 對 C2GH21N5 之分析計算值：c，72.48; H，6.39; Ν，21·13·實測值： C, 72.24 ； Η, 6.56 ； Ν, 21.18. 實例52-55 νη2 實例 起始物質 Ri r2 52 4-溴基-1，5-二乙基-1Η-吡唑·3-甲腈 (在實例11中製成） -ch2 ch3 -ch2ch3 96522 -219- 200526656
實例56 2-丁基-1_(2-甲基丙基）-2Η-ρ比嗤并[3,4-c]-l，6-嗜咬-4-胺
53 4-溴基-5-乙基小丙基-1H-吡 唑各甲腈（在實例44中製成） -ch2ch3 -ch2ch2ch3 54 4-溴基小曱基_5_(2,2_二甲基 丙基HH-吡唑-3-甲腈 (在實例37中製成） -ch2c(ch3)3 -ch3 55 4-溪基-l-爷基-5-(2-甲基丙 基）-1Η-吡唑；甲腈 (在實例8中製成） -ch2ch(ch3)2 -ch2c6h5
部份A 將正-丁基鋰在己烷（100毫升，250毫莫耳）中之2.5 Μ溶 液，於-78°C下，添加至吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯（19.4克 ，1〇〇毫莫耳）與N，N，Nf，Nf-四甲基乙二胺（31.4克，270毫莫耳） 在THF (500毫升）中之經攪拌溶液内，歷經2〇分鐘。吡啶-4-基胺基曱酸第三-丁酯可得自文獻程序（Spivey, A. C.等人， Org· aem· 1999,科，9430-9443)。出現白色固體，並將混合物 於-78°C下攪拌10分鐘，然後，使其慢慢溫熱至_4°C，接著， 再一次冷卻至-78°C。添加硼酸三甲酯（39_5克，380毫莫耳）， 歷經15分鐘。使該溶液溫熱至〇它，然後，倒入飽和氣化銨 水溶液（500毫升）中。將混合物攪拌2分鐘。於環境溫度下 靜置過夜後，使混合物在乙醚與鹽水之間作分液處理。分 96522 •220- 200526656 離有機層，並以鹽水洗滌。在有機層中形成白色固體，並 藉過濾單離。將固體以乙醚、水及乙醚相繼洗滌，接著乾 燥，提供17.1克4-[(第三-丁氧羰基）胺基]吡啶-3-基二羥基硼 烷，為白色固體。
部份B 2-丁基小(2-甲基丙基）-2Η-ρ比唾并[3,4-c]-l，6-哈唆-4-胺係根據 實例52-54中所述之反應條件，自4-[(第三-丁氧羰基）胺基]吡 啶-3-基二羥基硼烷（2.48克，10.4毫莫耳）與4-溴基小丁基-5-(2-曱基丙基MH-吡唑-3-甲腈（按實例4部份A-F中所述製成， 1.56克，5.49毫莫耳）合成。已將反應物加熱23小時後，添 加另外之醋酸鈀（11)(50毫克）與三苯膦（170毫克）。添加後， 將燒瓶置於真空下，並以氮逆充填兩次。於l〇〇°C下，將溶 液再加熱29小時。按實例54中所述處理並純化反應物，但 並未自乙腈再結晶，提供25毫克2-丁基-1-(2-甲基丙基）-2H-吡唑并[3,4-c]-l，6_喑啶-4-胺，為灰白色固體。 1H NMR (300 MHz, d6 -DMSO) (5 9.10 (s5 1H), 8.31 (d, J=5.45 1H), 7.30 (d，J=5.4，lH)，7.25(s，2H)，4.37(t，J=7.2,2H)，3.17(d，J=7.5,2H)，2.10-1.86 (m，3H)，1.39-1.32 (m，2H)，0·99 (d，J=6.6, 6H)，0·92 (t，J=7.6, 3H); HRMS 度量之質量（M+H)+298.2023. 實例57 2-丙基-l-[3-(3_p比。定-3_基異p号嗤基）丙基]_2H_p比嗤并[3,4〇 口奎淋_4-胺 96522 -221 - 200526656
部份A 將1-(4-氯基丁基）-2-丙基-2H-峨唾并[3,4_c]p奎淋-4-胺（按實例 _ 46中所述製成，5.00克，15.8毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶(〇.〇4 克’ 0.316毫莫耳）、一石反酸二-第三-丁 g旨（ΐ3·8克，63.12毫莫 耳）及三乙胺（5·50毫升，39.5毫莫耳）之混合物，於9〇°C下加 熱20分鐘，並形成溶液。使溫度降至6〇°C，並將溶液加熱1 小時。使溶液冷卻至環境溫度，並於減壓下濃縮。使所形 成之油於二氣甲烷與1Μ氫氧化鉀水溶液之間作分液處 理。將有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾、， 並濃縮，以產生油狀物，使其在真空下乾燥。將該油以大 鲁 約1: 1乙醚/己烷溶液研製，而造成固體之形成，使其藉過 濾單離，並乾燥，提供5.68克1-(4-氣基丁基）-2-丙基-2Η-吡唑 弁[3,4-c]^ p林-4-基酿亞胺基·一碳酸一（第二·丁基）S旨’為黃褐 色固體。
部份B 將醋酸鉀（0.83克，8.432毫莫耳）與碘化鈉（16克，ΐ·〇5毫莫 耳）添加至1-(4-氯基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉冬基醯 亞胺基二碳酸二（第三-丁基）S旨（2.18克，4.22毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。將反應混合物於90°C及氮大氣下加熱 96522 -222- 200526656 4.5小4。使反應物冷卻至環境溫度，並於減壓下移除揮發 性物質。使所形成之油於醋酸乙酯與水之間作分液處理。 將有機層單離，並以水(2χ25毫升）與鹽水(3χ2()毫升）洗 滌，以硫酸鎮脫水乾燥，關，並於減壓下濃縮，以產生 油狀物，將其在真空下乾燥，提供U6克醋酸乍卜[雙（第三一 丁氧羰基）胺基]_2-丙基_2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-i—基} 丁酯。
部份C 將碳酸鉀（6毫克，0.041毫莫耳）添加至醋酸本泱[雙（第三_ 丁氧羰基）胺基]-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉小基} 丁 _ (0.8823克，1.632毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内。將混合 物於％境溫度下攪拌1·3小時。於減壓下移除揮發性物質。 使所形成之油藉急驟式層析純化（矽膠，以1〇〇%醋酸乙酯溶 離），產生0.1466克1-(4-羥丁基）-2-丙基-2Η-吡唑并[3,4_c]喹啉斗 基醯亞胺基二碳酸二（第三叮基）g旨，約87%純度。
部份D 於二氣甲烷（5毫升）中，在-Me下，添加二甲亞砜（〇12毫 φ 升’ 1.6毫莫耳）與氣化草醯(on毫升，ι·2毫莫耳）。數分鐘 後，將1_(4_羥丁基）-2-丙基_2H-峨唑并[3,4_c]峻啉-4-基醯亞胺基 二碳酸二（第三-丁基）S旨（0.5449克，1.093毫莫耳）與三乙胺 (0.46毫升，3.3毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液，逐滴 添加至該-78°C溶液中。15分鐘後，移除冷卻浴，並使溶液 溫熱至環境溫度，於此段時間内，添加更多二氣甲烧（2〇毫 升）。將溶液轉移至分液漏斗中，並以碳酸奸水溶液、水及 鹽水洗滌。以硫酸鈉使溶液脫水乾燥，過濾，及在減壓下 96522 •223 - 200526656 濃縮。使所形成之油於真空下乾燥，產生〇·5845克1-(4-酮基 丁基）-2-丙基-2Η4唾并[3,4-c]峻琳_4_基醯亞胺基二碳酸二（第 三-丁基）S旨，其含有少量二甲亞砜，但係被使用，而無需進 一步純化。
部份E 藉由Bestmann，H· J.等人，办w故，1996, (5, 521-522之方法製備1-重氮基-2-酮基丙基膦酸二乙酯（〇·28克，1.3毫莫耳），並於環 境溫度下，添加至1-(4-酮基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉 -4-基醯亞胺基二碳酸二（第三_丁基）g旨（〇·543克，1〇9毫莫耳） 與碳酸鉀（0.31克，2.2毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之經攪拌混 合物内。4小時後，使反應物於減壓下濃縮。使此油溶於二 氯曱烷中，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（矽膠，以二 氯曱烷中之5%醋酸乙酯溶離），產生0.2498克白色固體，將 其使用於下一步驟中，無需進一步純化。
部份F 將Ν-氣基號拍酿亞胺（〇15克’ 1·〇毫莫耳）添加至3-p比u定駿 月亏（0·13克，1.0毫莫耳）在THF(5毫升）中之溶液内。將溶液於 環境溫度下攪拌1天。添加得自部份E之物質（〇·2498克， 0.5071毫莫耳）與無水三乙胺（0·16毫升，u毫莫耳），並將溶 液於60°C下加熱20小時。於減壓下移除揮發性物質，產生 褐色油’使其藉急驟式層析純化（矽膠，以己烷中之40。/〇醋 酸乙酯、二氣曱烷中之40%醋酸乙酯及最後以100。/〇醋酸乙 酉旨相繼溶離），產生0.1105克物質，將其使用於下一步驟中， 96522 -224- 200526656 而無需進一步純化。
部份G
將得自部份F之物質（〇·ιι〇5克）在1 ·· 1乙醇/濃鹽酸溶液中 之溶液’於60。(：及氮大氣下加熱2小時。於減壓下移除揮發 性物質。使所形成之油溶於水中，並添加1滴5〇%氫氧化鈉 水溶液，以調整pH至14。以二氯甲烷將混合物萃取數次。 將有機層合併，以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾’及在減壓下濃縮，產生油狀物。使該油於真空下乾燥， 然後，以己烷研製，產生固體，使其藉過濾單離。使固體 於70°C及真空下乾燥，產生0.0376克2-丙基小[3_(3_吡啶-3-基異 p号嗤-5-基）丙基]-2H-p比唾并[3,4_c]4：淋_4_胺，為白色粉末，溶 點 192.(M93.0°C。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.99 (dm, J=1.5 Hz3 1H), 8.68 (dm, J=3.2 Hz, 1H)，8.11 (dm，J=8.0 Hz，1H)，7.81 (d，J=6.7 Hz，1H)，7.70 (d，J=7.1 Hz， 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.23-7.28 (m5 1H), 6.38 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.29 (t5 J=7.4 Hz, 2H), 3.47 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.9 Hz，2H)，1.98 (q，J=7.3 Hz，2H)，0.99 (t，J=7.4 Hz，3H); MS(APCI)m/z412(M+H)+ ； 對(：2411241^60.0.2(：21160之分析計算值：（：，69.50;11，6.02; N，19.93.實測值：C，69.15 ;Η，5·75;Ν，20·09· 實例58 1-(2-環己基乙基）-2-乙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉_4-胺 96522 -225 - 200526656
使2-乙基小(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉冬胺（按實例 41中所述製成，575毫克，1.81毫莫耳）與氧化鉑（Ιγ)(29〇毫克） 在三氟醋酸（8毫升）中之混合物，於氫壓力（5〇 psi，3·4 X 1〇5Pa) 下’在帕爾裝置上’振盪22.5小時。經過聚（四敦乙烯）薄膜 過濾反應混合物’以移除觸媒。於減壓下濃縮濾液。使粗 產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕膠，使用氣仿中 之0-30% CMA梯度溶離）’並濃縮適當溶離份，產生固體， 使其在熱乙腈中配成漿液。使混合物冷卻至環境溫度，並 擾拌，然後’單離318毫克1-(2·環己基乙基）_2·乙基-6,7,8,9-四 氫-2H-吡唑并[3,4_c>奎啉_4_胺，為白色粉末，熔點177 〇_179 〇 〇C。 MS (APCI) m/z 327 (M+H)+ ； 對QoHwN4之分析計算值：c，7158; Η，9·26; Ν，17·16.實測值： C，73.48 ; Η，9·01 ; Ν，17.16. 實例59 Η2_環己基乙基）丙基·6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4<]喹啉斗胺 96522 -226- 200526656
使1-(2-苯基乙基）-2-丙基-2H_p比嗤并[3,4_c>奎琳-4-胺（按實例 42中所述製成，400毫克，1.21毫莫耳）與氧化鉑（IV)(2〇〇毫克） 在二氟醋酸（8毫升）中之混合物，於氫壓力（5〇 psi，3.4 X 1〇5 Pa) 下，在帕爾裝置上振盪18小時，並使用實例58中所述之方 法處理’獲得217耄克1-(2-環己基乙基）_2_丙基-6,7,8,9-四氫-2H· 吡唑并[3,4-c>奎淋-4-胺，為白色粉末，熔點173-174.5°C。 MS (APCI) m/z 341 (M+H)+ ； 對 CnHwN4之分析計算值：C，74.07; Η，9·47; Ν，16·45·實測值： C, 73.77 ； Η, 9.73 ； Ν, 16.49. 實例60 2-丁基小[2-(丙基石黃醯基）乙基]-2Η-ρ比嗤并[3,4-c]p奎琳-4-胺
部份A 將固體氫化鈉（於油中之60%分散液，2·90克，72.3毫莫耳） 分次添加至1-丙烷硫醇（6.00克，78.8毫莫耳）在四氫呋喃（262 毫升）中之經攪拌溶液内，歷經5分鐘。15分鐘後，已形成 96522 -227- 200526656 濃稠白色懸浮液。於此懸浮液中，添加^氯基_3_ 丁酮（7 〇〇 克’ 65.7毫莫耳），其造成反應混合物溫熱，並形成混濁溶 液。30分鐘後，使混濁溶液於醋酸乙酯（1〇〇毫升）與水（ι〇〇 笔升）之間作分液處理。分離液層，並將有機層以飽和碳酸 氯納水溶液（100毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，獲得淡褐色油。使粗產物 藉急驟式層析純化（矽膠，以己烷中之2〇〇/0醋酸乙酯溶離）， 提供9.0克4-(丙基硫基）丁 酮，為透明液體。
部份B 將4-(丙基硫基）丁-2-酮（9.00克，61.5毫莫耳）與草酸二乙酯 (9.00克，61.5毫莫耳）之純混合物，於環境溫度下，逐滴添 加至第三-丁醇鈉（5.90克，61.5毫莫耳）在乙醇（44毫升）中之 經搜拌溶液内。於添加之後，將反應物攪拌兩小時。添加 醋酸（35毫升），接著添加醋酸鉀（7.24克，73.8毫莫耳）。使 混合物在冷水浴中冷卻。分次添加丁基肼（11〇克，61.5毫莫 耳）。15分鐘後，使混合物溫熱至環境溫度，並攪拌2小時。 _ 於減壓下移除揮發性物質，產生油狀物。將飽和碳酸鈉水 溶液添加至油中，直到達成ρΗ1〇為止。以二氣甲烷（3Χ5〇 毫升）萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使橘色油藉急驟式層 析純化（矽膠，以己烷中之2〇%醋酸乙酯溶離），提供1〇·6克 1-丁基-5-[2-(丙基硫基）乙基]-1Η-吡唑_3_羧酸乙酯，為橘色油。
部份C 於5-[2-(丙基硫基）乙基]4Η_吡唑-3-羧酸1-丁酯（10.6克，35.5 96522 -228 - 200526656 毫莫耳）在氯仿（355毫升）中之經攪拌溶液内，分次添加111〇>8八 (20.4克，71.0毫莫耳），歷經15分鐘。1小時後，使混合物於 氣仿與飽和碳酸鈉水溶液（100毫升）之間作分液處理。分離 液層，並將有機層以飽和碳酸鈉水溶液（100毫升）與鹽水 (100毫升）洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾、，及在減壓 下濃縮，獲得油。使粗產物藉急驟式層析純化（石夕膠，以己 烷中之20%醋酸乙酯溶離），獲得5.65克1-丁基_5_[2_(丙基績醯 基）乙基]-1H-吡唑_3_羧酸乙酯。
部份D 於1·丁基-5-[2-(丙基石黃醯基）乙基]比嗤-3-緩酸乙酯（5.00 克’ 15.1毫莫耳）在乙醇（76毫升）中之溶液内，於環境溫度 下添加6 Μ氫氧化鈉水溶液（5.0毫升，30毫莫耳）。將溶液授 拌2小時’然後，在減壓下移除揮發性物質，並使所形成之 油溶於水（100毫升）中。將水溶液以二氣甲烷（5〇毫升）洗 滌’接著’以1 Μ鹽酸將pH值調整至pH 4。形成沉澱物，並 將混合物攪拌1小時。使固體藉過濾單離，以水洗滌，及乾 燥’提供4.6克1-丁基-5-[2-(丙基磺醯基）乙基]-1Η-吡唑-3_緩 酸，為白色粉末。 部份Ε 於1-丁基-5-〇(丙基績醯基）乙基]吡唑羧酸（4·〇〇克， 13.22耄莫耳）在二氣甲烷（66毫升）中之溶液内，添加氣化草 醯（3.5毫升，39.7毫莫耳）與一滴DMF。溶液激烈起泡，並於 環境溫度下攪拌30分鐘。於減壓下濃縮溶液。使殘留物溶 於二氣甲烧（66毫升）中，並使所形成之溶液在冰浴中冷 96522 -229- 200526656 卻，然後，逐滴添加濃氫氧化銨（66毫升）。添加完成後， 移除冰浴，並將混合物於環境溫度下攪拌2小時。於減壓下 移除揮發1±物貪，獲得衆液，將其以氣仿（2 X励毫升）萃 取。將有機層合併，並於減壓下濃縮，獲得4·0克1-丁基 5 〇(丙基磺醯基）乙基]-丨私吡唑羧醯胺，為白色固體。
部份F 將甲苯（66毫升）中之μ丁基(丙基磺醯基）乙基]_1Η_吡 • 唑I羧醯胺(4·00克，13·27毫莫耳），以氣化磷醯(2·5〇毫升，籲 26.5莫耳）處理。於回流下，將溶液加熱i小時。使反應混 曰物冷卻至環i兄溫度’並於減壓下移除揮發性物質。將所 形成之油以水（5〇毫升）與飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。以二 氣甲烷（2 X 50毫升）萃取混合物。將有機層合併，以飽和碳 酸氫鈉水溶液（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮，提供3.8克丨·丁基_5_[2_(丙基磺醯基）乙 基]_1H-吡唑-3-甲腈，為褐色油。 • 部份G . φ 將溴（0.8毫升，14.7毫莫耳）逐滴添加至醋酸鉀（2.00克，20.1 毫莫耳）與1-丁基-5-[2_(丙基磺醯基）乙基]-1H-吡唑-3-甲腈 (3·80克’ 13.4毫莫耳）在醋酸（27毫升）中之經攪拌溶液内。 於環境溫度下攪拌反應物，然後，在減壓下濃縮，獲得固 體。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至固體中，直到混合物呈 pH 9為止。以二氣甲烷（2 X 50毫升）萃取混合物。將有機層 合併’並於減壓下濃縮，獲得褐色油。使粗產物藉急驟式 層析純化（矽膠，以己烷中之40%醋酸乙酯溶離），產生2.85 96522 -230- 200526656 克4-溴基-1-丁基-5-[2-(丙基磺醯基）乙基]-1Η-吡唑-3-甲腈，為 白色固體。 部份Η 於臭基-1-丁基-5-[2-(丙基績酿基）乙基]-1Η·ρ比嗤·3·甲月膏 (2.35克，6.49毫莫耳）與粉末狀分子篩（1克）在甲笨(41毫升） 中之混合物内，添加2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（2·25克， 12.97毫莫耳）、磷酸鉀（6·90克，32.5毫莫耳）、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀⑼(0.148克，0.162毫莫耳）及雙（2-二苯基膦基笨 基）輕（0.105克，0.195毫莫耳）。使氮氣起泡經過混合物，歷 經5分鐘。將混合物於n(rc下加熱20小時。冷卻至環境溫 度後，經過CELITE濾劑之填充柱過濾混合物，將其以二氯 甲烷與甲醇溶液沖洗，直到透明為止。使濾液於減壓下濃 縮，產生殘留物，將其使用於下一步驟。
部份I 使得自部份Η之物質溶於乙醇（24毫升）中，並添加氯化氫 在乙醇(2.7Μ，7.0毫升，19毫莫耳)中之溶液。於回流下， 將溶液加熱2.5小^冷卻至環境溫度冑，於減壓下濃縮溶 液。使所形成之油溶於水中，1以飽和碳酸鈉水溶液將阳 值调整至pH 10。氣甲烧(3 χ5〇毫升）萃取溶液。將有機 層合併’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下漢縮。使 粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，以二氣甲烷中之5%曱醇 溶離），產生灰白色泡珠物㈣克），使其自乙醇(2〇毫升） 結晶。使結晶藉過據單離1乙醇洗務，及在真空及机 下乾燥1G小時’產生2·Τ基_卜[2·(丙基俩基）乙基]-2Η-峨吐 96522 •231 - 200526656 并[3,4-c]喹啉-4-胺，為黃褐色結晶性板，熔點169-171X：。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H)5 7.51 (d5 J=8.1 Hz，1H)，7.35 (t，J=8.1 Hz，1H)，7.21 (t，J=8.1 Hz，1H)，6·69 (bs，2H)，4.42 (t，J=7.5 Hz，2H)，3.70-3.66 (m，2H)，3.51-3.46 (m，2H)，3.23-3.18 (m，2H)， 1.90 (五重峰，J=7_5 Hz，2H)，1.74 (六重峰，J=7.5 Hz，2H)，1.37 (六重 峰，J=7.5 Hz，2H)，0·99 (t，J=7.5 Hz，3H)，0.95 (t，J=7.5 Hz，3H); MS(ESI)m/z375 (M+H)+ ； 對(^91126：^4023 之分析計算值：C，60.94; H，7_00; Ν，14·96·實 測值：C，60.85 ; H，6·92 ; N，14·90· 實例61 2-丁基丙基石黃酿基）乙基]-6,7,8,9-四氫_2H4b ϋ坐并[3,4-c] 峻琳-4-胺
將2-丁基-1-[2-(丙基績醯基）乙基]-2H4b σ坐并[3,4-c]p奎琳-4-胺 (按實例60中所述製成，0.50克，1.3毫莫耳）在三氟醋酸(6 毫升）中之溶液，以氧化鉑（IV)(0.5克）處理，並於氫壓力 (50 psi，3·4 X 105Pa)下，在帕爾裝置上，振盪20小時。經過 一層CELITE濾劑過濾反應混合物，並將CELITE渡劑以二氣 曱烷（100毫升）沖洗，直到沖洗液呈透明為止。於減壓下濃 縮濾液。使油懸浮於水（20毫升）中，並以50%氫氧化鈉水溶 96522 -232- 200526656 液處理，以調整混合物至pH 14，造成沉澱物形成。將混合 物攪拌1小時，然後，藉過濾單離沉澱物，並以水洗滌。使 白色粉末自乙腈（5毫升）再結晶。使結晶藉過濾單離，以乙 腈洗滌，及在真空及65°C下乾燥，獲得0.40克2-丁基小[2-(丙 基磺醯基）乙基]-6,7,8,9-四氫-2H_吡唑并[3,4-c]喹啉_4-胺，為白 色結晶，熔點173-175°C。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.02 (bs, 2Η)5 4.28 (t5 J=7.5 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m，4H)，3.19-3.14 (m，2H)，2.85(bs，2H)，2.56 (bs，2H)，1·85 (五 重峰，J=7.5 Hz，2H)，1·77·1·70 (m，6H)，1.33 (六重峰，J=7.5 Hz，2H)， 1.00 (t，J=7.5 Hz，3H)，0·93 (t, J=7.5 Hz，3H); MS (ESI) m/z 379 (M+H)+ ； 對。19113〇]^4023之分析計算值：c，60.29; Η，7·99: N14.80·實測 值：C，59.98 ; Η，8·34 ; Ν，15·11· 實例62 1-(4-胺基-2-乙基-2Η-吡唑并[3,4<μ奎琳+基>2_甲基丙_2_醇
部份A 將4-甲基戊烯酮_毫升’262毫莫耳）與草酸二乙醋⑽ 毫升’ 262毫莫耳）之溶液’㈣境溫度下，根據實例⑼部 份B中所述之程序，逐滴添加至第二 ^ 主弟一-丁醇鈉（54.1克，563毫 莫耳）在乙醇（187耄升）中之經擔挑：六 、見拌/合液内。根據實例60部份 96522 -233 - 200526656 B中所述之程序，將反應物攪拌丨小時，然後，以醋酸（131 毫升）、醋酸鉀（38.6克，393毫莫耳）及乙基肼草酸鹽（43·2克， 288.2宅莫耳）處理。於環境溫度下，將混合物攪拌過夜。於 減壓下移除揮發性物質，並將殘留物以水與氯仿稀釋。添 加2Μ碳酸鈉水溶液，直到阳丨丨達成為止。以氣仿萃取混 合物。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮，產生黑色油，將其使用於下一步驟中，無需純 化。 部份Β 將得自部份Α之物質、濃氫氧化銨（5〇〇毫升）及甲醇（2〇〇 耄升）之混合物’於環境溫度下攪拌16小時。藉過濾使白色 固體自混合物單離。使更多固體自濾液單離，產生總計13.9 克1-乙基-5-(2-甲基丙小烯基吡唑-3_羧醯胺。
部份C 將1-乙基-5-(2_甲基丙小烯基）-1Η_吡唑净羧醯胺（5 〇克，25·9 毫莫耳）與氣化磷醯（18.5毫升）之混合物，於9〇。(：下加熱20 分鐘。使反應容器於冰浴中冷卻，並將反應混合物傾倒在 冰（100毫升）上。以2 μ碳酸鈉水溶液使已經淬滅之反應混 合物呈驗性’並以氣仿萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮，提供1-乙基-5-(2-甲基丙小烯基）-ΐΗ- 吡唑-3-曱腈，將其全部使用於下一步驟中。
部份D 將得自部份C之物質與mCPBA (11.7克，34.0毫莫耳）在二氣 曱烷（115耄升）中之溶液，於環境溫度下攪拌過夜。將所形 96522 -234- 200526656 成之混合物以水稀釋，並以2M碳酸鈉水溶液使阳值呈鹼 性。以氯仿萃取此溶液。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生5_(3,3·二曱基環氧乙烷冬
基）小乙基-1H-吡唑-3-曱腈，將其全部使用於下一步驟中。 部份E 於〇 C下，將溴（1.7耄升，33.0毫莫耳）添加至得自部份D 之物貝在氯仿中之溶液内。將紅色溶液於環境溫度下授拌2 小時，然後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，並使混合物在 減壓下濃縮。將殘留物以氣仿（1〇〇毫升）稀釋，並以2]^碳 酸鈉水溶液將pH值調整至pH U。將混濁混合物以水（5〇毫 升）稀釋，並以氣仿（3x75毫升）萃取。使合併之有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生4·4克混濁油， 將其使用於下一步驟中，無需純化。
部份F 於得自部份Ε之物質在甲苯（62毫升）中之混合物内，於環 境溫度下，添加偶氮雙異丁腈(ΑΙΒΝ，512毫克，312毫莫耳） 與氫化二丁基錫（4·〇毫升，15 〇毫莫耳）。發現泡狀物，歷經 紐期時間。將淡黃色溶液於9(rc下加熱丨小時。使該溶液冷 部至環境溫度，並使其於H〇RIZ〇NHpFC系統上接受層析（矽 膠’以己烧中之0-50%醋酸乙酯梯度溶離），獲得u克咎溴 基小乙基-5-(2•羥基-2-甲基丙基）-iH-吡唑_3_曱腈，為無色油。 部份G ' 於臭基-1-乙基_5-(2_羥基-2-甲基丙基）-iH-吡唑士甲腈（1.0 克’ 3·7毫莫耳）與粉末狀分子篩（1克）在甲苯(23毫升）中之 96522 -235 - 200526656 混合物内’添加2-胺基苯基二經基獨院鹽酸鹽（1.28克，7·4 宅莫耳）、填酸鉀（3.92克’ 18·5毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙 酮）二鈀⑼氯仿加成物（96毫克，0.093毫莫耳）及雙（2-二苯基 膦基苯基）鱗（60毫克’ 0.111毫莫耳）。使氮氣起泡經過混合 物’歷經5分鐘。將混合物於110°C下加熱1天。冷卻至環境 溫度後’經過碎膠充填柱過渡混合物，將其以3 ·· 2氣仿/
曱醇溶液沖洗。於減壓下濃縮濾液，產生殘留物，將其使 用於下一步驟。 部份Η 使得自部份G之物質溶於乙醇（20毫升）中，並添加氣化氫 在乙醇（4 Μ ’ 2.8毫升，11毫莫耳）中之溶液。於回流下，將 溶液加熱2小時。冷卻至環境溫度後，於減壓下濃縮溶液。 於所形成之油中，添加2 Μ碳酸鈉水溶液，直到pH值呈驗 性為止，然後，添加鹽水，並以氣仿萃取混合物。將有機 層合併’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 粗產物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕膠，以氣仿中 _ 之0-30%CMA梯度溶離），接著，自乙腈再結晶，產生〇·2克 Η4-胺基·2-乙基-2Η-吡唑并[3,4-印奎琳-1·基)-2-曱基丙_2_醇，為 淡黃褐色結晶，熔點223-225X：。 MS (APCI) m/z 285 (M+H)+ ； 對 Ci 6h2〇n4o 之分析計算值：c，67·58; H，7 09; Ν，19·7〇•實測 值：C，67.38 ; Η，7.39 ; Ν，19.94. 實例63 96522 -236- 200526656 2-乙基小[4-(4•峨啶_2-基六氫吡畊]_基）丁基]·2Η-吡唑并[3,4-c] p奎淋-4-胺
Q 將1-(4•氣基丁基）冬乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹淋-4-胺（按實例 19中所述製成，ι·〇克，3·3毫莫耳）、^(2^比啶基）六氫吡畊 (0.752毫升，4.95毫莫耳）、碳酸鉀（1.8克，13·2毫莫耳）及碘 化鈉（123毫克，0.825毫莫耳）在DMF (6毫升）中之混合物，於 60°C下加熱1小時，然後，在90°C下加熱2小時。使反應物 冷卻至環境溫度，並形成白色固體。將水（1〇〇毫升）添加至 混合物中。將混合物攪拌30分鐘，並藉過濾單離固體，及 乾燥，產生1·4克2-乙基小[4-(4·吡啶-2-基六氫吡畊小基）丁 基]·2Η-吡唑并[3,4-c]峻啉-4-胺單水合物，為白色固體，熔點 183-184〇C 0 MS (APCI) m/z 430 (M+H)+ ； 對〇25Η31Ν7·Η20之分析計算值：c，67.09; Η，7·43; Ν，21·91· 實測值·· C，66.86; Η，7.66; Ν，22.11. 實例64 1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-丙基·2Η-ρ比嗤并[3,4-(：]峻啦_4-胺 96522 -237- 200526656
部份A 將1，1-二甲基-3-酮基丁基胺基甲酸第三-丁酯（按B.peschke 等人，/ C/zem.，1999, 363-380 中所述製成，14 〇 克，
65.0毫莫耳）與草酸二乙酯（9·50克，65〇毫莫耳）之純混合 物，以一份添加至第三-丁醇鈉（6.25克，65.0毫莫耳）在乙醇 _ (46毫升）中之經攪拌溶液内，接著以乙醇（2〇毫升）沖洗。立 即形成沉澱物。將混合物攪拌2小時，然後，添加醋酸（664 毫升）。使所形成之溶液冷卻至l〇°C，並以一份添加丙基耕 草酸鹽（10.7克，65_0毫莫耳）。將反應物攪拌45分鐘，且内 部溫度達到19°C。於減壓下移除揮發性物質，並添加水。 攪拌混合物，同時添加2 Μ碳酸鈉水溶液，直到停止釋出二 氧化碳為止。以第三-丁基甲基醚將混合物萃取三次。將有 機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生179 # 克黃色固體，使其自己烷（130毫升）再結晶。使結晶藉過渡 單離，以冷己烷洗滌，及乾燥，產生11·68克5-{2-[(第三-丁氧 幾基）胺基]-2-甲基丙基}-1·丙基_1Η·^比唾-3-魏酸乙醋，為白色 固體，溶點 l〇9-lll°C。MS(APCI)m/z354(M+H)+ ;對 C18H31N304 之分析計算值：C，61.17 ; Η，8·84; Ν，11·89·實測值：C，61.18; Η, 9.17 ； Ν, 11.97. 部份Β 96522 -238 - 200526656
於500毫升圓底燒瓶中，將甲醇（39·9毫升）、氫氧化鋰（5.06 克’ 121耄莫耳）及水（13.3毫升），添加至5-{2-[(第三-丁氧幾 基）胺基]-2-甲基丙基}小丙基-1Η·ρ比峻-3_羧酸乙酯（ι〇·65克， 30.1毫莫耳）内。將混合物激烈攪拌5·5小時。添加醋酸（8 〇 宅升）與水（200毫升）。形成白色固體，並添加更多醋酸（61 毫升）。藉過濾使固體單離，以水洗滌，及乾燥。使第二份 收取固體產物自遽液單離。合併收取產物，產生8·77克 5-{2_[(第三·丁氧羰基）胺基]-2-甲基丙基}小丙基·1Η-吡唑冬緩 酸，為白色固體，熔點 151-152°C。MS(APCI)m/z326(M+H)+ ; 對Ci 6H27N3〇4之分析計算值：C，59.06 ; Η，8·36; N，12.91.實測 值·· C，58·93 ; Η，8·59 ; N，12.94·
部份C 於環境溫度下’將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（5·68克，29.6毫莫耳）添加至5-{2-[(第三-丁氧羰基）胺 基>2-甲基丙基}-ΐ-丙基-1Η-吡唑-3-羧酸（8.77克，27.0毫莫耳） 與1-羥基苯并三唑(4.00克，29.6毫莫耳）在DMF (44毫升）中之 /谷液内。將混合物授拌5.5小時，直到形成溶液為止，然後， 在冰浴中冷卻。添加濃氫氧化銨（5·5毫升），並將混濁溶液 攪拌10分鐘，接著，使其溫熱至環境溫度，並攪拌過夜。 添加水（150毫升），並以氣仿（4 X 75毫升）萃取混合物。將有 機層合併，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物於減壓下自二曱苯濃縮兩次，獲得油，使其在 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以醋酸乙酯溶 離）’產生8.21克2-[3-(胺基幾基）-1-丙基-iH-p比嗤_5_基]-1，1-二甲 96522 •239- 200526656 基乙基胺基甲酸第三-丁酯，為白色固體。
部份D
將三氟醋酸酐（3.93毫升，27·8毫莫耳）在二氣甲烷（51毫 升）中之溶液，慢慢添加至2-[3-(胺基羰基Η-丙基-1Η-吡唾_5_ 基]-1，1-二甲基乙基胺基曱酸第三-丁酯（8·21克，25.3毫莫耳） 與三乙胺（10.6毫升，75.9毫莫耳）在二氯甲烷（51毫升）中之〇 °C溶液内。添加完成後，移除冷卻浴，並將溶液攪拌9〇分 鐘。將此溶液轉移至分液漏斗中，並以2 Μ碳酸鈉水溶液 (200毫升）洗滌。以氣仿將水層萃取兩次。將有機層合併， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生灰白色 固體，使其自己烷中之1〇〇/0醋酸乙酯再結晶，藉過濾單離， 及乾燥，產生6.77克2-(3-氰基-1-丙基-1H-?比嗤-5-基）-1，1-二甲基 乙基胺基甲酸第三-丁酯，為白色結晶，熔點115_1160C。 MS(ESI)m/z307(M+H)+ ;對 C16H26N402 之分析計算值： C，62·72 ; Η，8·55 ; N，18.28.實測值：C，62.61 ; H，8.46 ; N，18.52. 部份Ε 使2-(3-氰基-1-丙基-此吡唑净基•二甲基乙基胺基曱酸 第三-丁 S旨（5.15克，16.8毫莫耳），使用實例μ部份F中所述 方法之經修正版本進行溴化。於反應中，係使用1.4當量代 替U當量之漠’在處理中，使用氯仿代替二氣甲烷，並未 進行任何層析純化。單離產物2_士漠基冰氰基+丙基-1Η_吡 嗤-5-基)-1，1-二曱基乙基胺基甲酸第三_丁酯（6·97克），為透明 無色油’其可含有一部份氣仿。
部份F 96522 -240- 200526656 使得自部份E之物質（大約16.8毫莫耳）溶於卜丙醇中，並 於減壓下濃縮兩次，然後，以大約29毫升之1-丙醇稀釋。 於所形成之溶液中，添加2 Μ碳酸納水溶液（25.2毫升，50.4 毫莫耳），接著，添加水（5.88毫升）、三苯膦（397毫克，1.51 毫莫耳）、醋酸鈀（11)(113毫克，0.504毫莫耳）及2_胺基苯基二 經基棚烧鹽酸鹽（4.37克，25.2毫莫耳）。燒瓶係裝有具氮氣 入口管之回流冷凝管，並置於真空下，及以氮逆充填四次。 將反應物於氮大氣及100°C下加熱8小時。使反應物冷卻至 環境溫度’並添加肆（三苯膦）飽⑼(388毫克）、2 Μ碳酸鈉水 >谷液（25.2 升）及2-胺基苯基二經基侧烧鹽酸鹽（437克）。於 1〇〇 C下，將混合物加熱η小時。使反應物冷卻至環境溫 度，接著，以氣仿萃取四次。將有機層合併，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及濃縮，產生褐色油。使粗產物於h〇riz〇n HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以己烷中之4〇_5〇%醋酸乙 酯，接著，氯仿中之20% CMA梯度溶離）。合併適當溶離份， 並濃縮，產生油狀物，使其在H〇RIZ〇NHpFC系統上藉層析 再一次純化（矽膠，以己烷中之35_4〇%醋酸乙酯梯度溶 離），獲得2.65克淡褐色油。
部份G 將知自部份F之物質在乙醇（5〇毫升）中之1 Μ Ηα内之溶 液於回流下加熱3小時，然後，使其在環境溫度下靜置過 夜，接著，在減壓下漢縮，產生懸浮於乙醇（大約5毫升） 中之固體。使此懸浮液在冰浴中冷卻，並添加乙鍵（乃毫 升）將固體藉過渡收集，以乙峻洗條，及乾燥，產生2·3 96522 -241 - 200526656 克白色固體。使固體溶於水中，並添加2 Μ碳酸鈉水溶液。 以氣仿將混合物萃取五次。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮，產生白色使固體，使其於H〇RIZ〇N HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以氯仿中之20-30% CMA梯度 溶離）。將適當溶離份合併，並濃縮成數毫升之體積，以己 烧使固體沉澱，並藉過濾單離，及乾燥。使白色粉末自乙 月月再結aa ’產生1.17克1-(2-胺基-2-甲基丙基）·2-丙基-2Ιϋ σ坐 并[3,4-c]喹啉-4-胺，為白色粒狀結晶，熔點^3-195^。 MS (APCI) m/z 298 (M+H)+ ； 對 C! 之分析計算值：c，68.66; H，7.80; N，23.55.實測值： C，68.59 ; H，7.50 ; N，23.30. 實例65 N-[2-(4-胺基-2-丙基-2H_p比唑并[3,4-c]p奎琳-1-基二甲基乙 基]乙醯胺
將氣化乙醯（221微升，3·14毫莫耳）添加至胺基-2-甲基 丙基)-2-丙基-2Η4 »坐并[3,4_φ奎„林_4·胺（按實例64中所述製 成，840毫克，2.82毫莫耳）與三乙胺（591微升，4 24毫莫耳） 在二氣甲&(25.2毫升）中之(TC經授拌溶液内。於環境溫度 下’將溶液㈣祀小時，•然後，在減壓下濃縮，產生泡沐 物，使其溶於甲醇中。於此溶液中，添加濃鹽酸(2毫升）。 96522 -242- 200526656 將溶液於環境溫度下攪拌90分鐘，接著，於回流下加熱4〇 为鐘。冷卻至環境溫度後，使溶液於減壓下漢縮，並添加 2M碳酸鈉水溶液，直到pH值呈鹼性為止。以氣仿萃取溶 液。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 使殘留物溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，然後，添加三乙胺（786 毫升）與氣化乙醯（300毫升）。以前述方式處理此反應物，接 著’添加甲醇（20毫升）與濃鹽酸（2毫升）。於回流下，將溶 液加熱30分鐘，在環境溫度下留置過夜，然後，於回流下 鲁 再一次加熱’歷經30分鐘。冷卻至環境溫度後，使溶液於 減壓下濃縮，並添加2 Μ碳酸納水溶液，直到將pjj值調整 至pH 10-11為止。將溶液以氣仿萃取三次。使有機層以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於H0RIZ0N HPFC系 統上，使粗產物藉層析純化兩次（矽膠，對於第一個管柱， 以氣仿中之20-30% CMA梯度溶離；對於第二個管柱，以氣 仿中之4-10%甲醇梯度溶離）。將適當溶離份合併，並於減 壓下漠縮’產生無色泡沫物，使其自醋酸乙酯/己烷結晶。 _ 單離白色固體，並於真空及高溫下乾燥，產生698毫克 N-[2-(4-胺基_2_丙基-2H-吡唑并[3,4-φ奎啉小基二曱基乙 基]乙醯胺，為白色固體，炼點182-183°C。 MS (APCI) m/z 340 (M+H)+ ； 對 Ci9H25N5〇.〇.25H20之分析計算值：C，66.35; Η，7·47; Ν，20.36.實測值·· C66.29 ; Η, 7·68 ; Ν，20·09· 實例66 96522 -243 - 200526656 N-[2-(4-胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉小基M，卜二甲基乙 基]甲烷磺醯胺
將氯化甲烧績醯（232微升，3.00毫莫耳）添加至μ(2_胺基 曱基丙基）_2丙基-2Η-Ρ比嗤并[3,4-c]4:淋_4_胺（按實例64中所 述製成，892毫克，3.00毫莫耳）與三乙胺（627微升，4.5毫莫 _ 耳）在二氣甲烷(26.7毫升）中之〇°C經攪拌溶液内。於〇°c下3 小時後’將此溶液在環境溫度下攪拌2天。於此溶液中添加 2 Μ碳酸鈉水溶液。將混合物以氣仿萃取四次。將有機層合 併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，產生白 色固體。使粗產物藉由IFC純化（矽膠，以氣仿中之1〇% CMA 溶離）。將適當溶離份合併，並於減壓下濃縮，提供白色泡 沫物’使其自乙腈結晶，藉過渡單離，及乾燥，產生6〇〇毫 克N-[2-(4-胺基-2-丙基ϋ坐并[3,4_c]p奎淋-1-基）-1，1-二甲基乙 基]甲烷磺醯胺，為白色固體，熔點130-139。(：。 MS (APCI) m/z 376 (M+H)+ ； 對 C18H25N5O2S.0.25H2O 之分析計算值：C，56.89; Η，6·76; Ν，18.43.實測值：C，56·85 ; Η，7·09 ; Ν，18.40. 實例67 Ν-[2-(4-胺基_2-丙基-2Η_叶1: °坐并[3,4-c]p奎淋_1-基）-1，1-二甲基乙 基]環己烷羧醯胺 96522 -244- 200526656
將氣化環己碳醯(401微升，3.00毫莫耳）添加至卜&胺基 甲基丙基）-2-丙基-2Η-峨唑并[3,4-〇>奎琳_4_胺（按實例64中所 述製成’ 892毫克’ 3.00毫莫耳）與三乙胺（627微升，4_5毫莫 耳）在二氯甲烧(26.7毫升）中之〇°c經攪拌溶液内。於〇艺下3 小時後’將此溶液在環境溫度下挽拌2天。添加更多三乙胺 (697微升）與氯化環己碳醯（6〇2微升）。3〇分鐘後，將2 Μ碳 酸鈉水溶液添加至溶液中。將混合物以氯仿萃取四次。將 有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 添加甲醇（20毫升）與濃鹽酸（2毫升）。於回流下，將溶液加 熱4小時，然後，在環境溫度下留置過夜，接著，於回流下， 在隨後2天期間，再一次加熱短暫時間。總計而言，係將溶 液於回流下加熱總共7小時。冷卻至環境溫度後，添加2 μ φ 碳酸鈉水溶液，以調整混合物至pH ΐ〇_ιι。於減壓下濃縮混 合物，以移除甲醇。添加水，並使固體藉過濾自混合物單 離。以水洗滌固體。將氣仿添加至固體中，並過渡混合物。 使濾液於減壓下濃縮，並藉由IFC純化。將適當溶離份合 併，並濃縮成白色固體，使其自50%醋酸乙酯/己烷再結晶。 使結晶藉過濾單離，並乾燥，產生896毫克N-[2-(4-胺基-2-丙 基-2H-吡峻并[3,4-c]喹啉-1-基）4}二曱基乙基]環己烷羧醯 胺，為白色固體，熔點19(Μ9Γ(：。 96522 -245 - 200526656 MS (APCI) m/z 408 (M+H)+ ； H，8.16 ; N，17.18·實測 對C24H33N50之分析計算值：c，7〇73. 值：C，70.58 ; H，8.30 ; N，16.91. 實例68 N-[2-(4-胺基-2-丙基孤比4并[3,4_印奎淋+基)-^二甲基乙 基]终鹼醯胺
將氯化菸鹼醯鹽酸鹽（1·62克，9·08毫莫耳）添加至丨·^胺基 冬甲基丙基）-2-丙基H坐并[3场奎琳冰胺（按實例糾中 所述製成，1.08克，3.63毫莫耳）與三乙胺（2·8毫升，2〇毫莫 耳）在二氣甲烷（32·4毫升）中之經攪拌溶液内。2小時後，於 減壓下濃縮溶液。使殘留物溶於甲醇（2〇毫升）中。添加濃 鹽酸(4毫升），並將溶液於回流下加熱3〇分鐘，然後，使其 冷卻至環境溫度。於此溶液中添加2Μ碳酸鈉水溶液，直到 pH值呈鹼性為止，接著添加水。將混合物以氣仿萃取四 次。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 產生褐色油，使其藉由IFC純化（矽膠，以氣仿中之CMA溶 離）。合併適當溶離份，並濃縮，以產生黃色泡沫物，使其 自醋酸乙酯/己烷結晶。藉過濾單離固體，並乾燥，產生418 毫克N-[2-(4-胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c>奎琳-1-基）4，1_二甲芙 乙基]菸鹼醯胺，為淡黃色固體，熔點2〇3-205。(：。 96522 -246- 200526656 MS (APCI) m/z 403 (M+H)+ ； 對 C2 3 H2 6 N6 O · 1 ·5 H2 O 之分析計算值：C，64·3 丨；H，6 8〇; N，丨9 57 實測值：C，64.06 ; H，6_56 ; N，19.64. 實例69 N-[2-(4-胺基-2_丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉小基）_Ue甲基乙 基]-2-甲基丙醯胺
將氣化2-甲基丙醯（786微升，7·50毫莫耳）添加至胺基 _2_甲基丙基）-2-丙基_2Η-吡唑并[3,4-c]喳啉斗胺（按實例料中 所述製成，892毫克，3.00毫莫耳）與三乙胺（132毫升，％ 耄莫耳）在二氯甲烷（26.7毫升）中之〇°c經攪拌溶液内。於〇 它下10分鐘後，將此溶液在環境溫度下攪拌2小時。使溶液 濃縮，而得白色固體，使其溶於甲醇（2〇毫升）與濃鹽酸(4 毫升）中。將溶液於回流下加熱3·5小時，然後，在環境溫籲 度下留置過伙。於此溶液中添加2 μ碳酸鈉水溶液，直到ρΗ 值呈鹼性為止。於減壓下濃縮混合物，以移除曱醇。將混 合物以氣仿萃取四次。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮，產生灰白色固體，使其藉由IFC純化（矽膠， 以氣仿中之CMA溶離）。合併適當溶離份，並於減壓下濃 縮，產生白色泡沫物，使其自己烷中之5〇%醋酸乙酯結晶。 使固體藉過濾單離，以己烷中之5〇%醋酸乙酯洗滌，及乾 96522 -247- 200526656 燥，產生815毫克N-[2-(4-胺基_2_丙基_2H_吡唑并[3,4_c]喹啉^ 基)-U-二甲基乙基]-2-甲基丙醯胺’為白色固體，熔點177 178.5〇C。 MS (APCI) m/z 368 (M+H)+ ； 對之分析計算值：C，6864; H，795; N，i9〇6實測 值：C，68.49 ; Η，8·23 ; N，18.97. 實例70 N-[2-(4-胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉小基^丨上二曱基乙 基]-Ν’-異丙基脲
將異氰酸異丙酯（255毫克，3.00毫莫耳）添加至丨—⑺胺基丨 曱基丙基）-2-丙基-2Η-吡唑并[3,4-c]喳啉胺（按實例64中所 述製成，892毫克，3.00毫莫耳）在二氣甲烷(26·7毫升）中之〇 C經攪拌溶液内。於〇°c下4小時後，將此溶液在環境溫度 下攪拌過夜。濃縮溶液，獲得無色樹脂，使其藉由IFC純化 (石夕膠，以氣仿中之CMA溶離）。合併適當溶離份，並濃縮， 產生固體’使其自己院中之醋酸乙酯再結晶。使固體藉過 渡單離，以醋酸乙酯/己烧洗務，及乾燥，產生毫克N_[2_(4_ 胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4：啉小基）]，ι_二甲基乙基]_N，-異 丙基脲，為白色固體，熔點190-191。(：。 MS (APCI) m/z 383 (M+H)+ ； 96522 -248- 200526656 對。2 1113(^6〇*0.25112〇之分析計算值：€：，65.17;11，7.94; N，21.72.實測值·· C，65.15 ; Η，8·03; Ν，21·76· 實例71-85 將得自下表之試劑（0·11毫莫耳，1·1當量）添加至含有丨_(2 曱基丙基）-2Η-吡唑并[3,4-c]4啉-4-胺（按實例9中所述製成， 23 ¢:克’ 〇.1〇毫莫耳）與碳酸鉀（大約4〇毫克，〇·29毫莫耳） 在DMF (1毫升）中之之試管内。將攪拌棒添加至各試管中。
將試管加蓋，並於環境溫度下攪拌過夜。藉真空離心分離 移除溶劑。 使化合物藉由預備之高性能液相層析法（預備之， 使用Waters FractionLynx自動純化系統純化。預備之HpLC溶離 份係使用WatersLC/T0F_MS分析，並使適當溶離份經離心機 蒸發’提供所要化合物之三氟醋酸鹽。逆相預備之液相層 析法係以5·95%Β之非線性梯度溶離進行，其中α^·〇5%^
氣醋酸/水’而Β為0.05%三氟醋酸/乙腈。藉由質量選擇性 觸發收集溶離份。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所 形成化合物之結構及經單離三敗醋酸鹽所發現之精確質 量0 96522 -249- 200526656
實例71-85 nh2 0sCH3 ch3 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 71 無 —Η 241.1455 72 溴化芊 331.1935 73 1-溴丙烷 _y-cH3 283.1894 74 1-溴基戊烧 ^_/-ch3 311.2221 75 5-溴基戊腈 / /~ΞΝ 322.2037 76 2-碘基丁烷 _^-ch3 ch3 297.2060 77 溴化4-甲芊 CH, P 345.2080 78 >臭化4-氰基节 ί 356.1867 79 1-埃基-3-甲基丁院 CH. ^CH3 311.2220 80 3-曱氧基溴化芊 _p-〇CH3 361.2035 96522 -250· 200526656 81 /3-溴基苯乙醚 ------ P 361.2040 82 漠化4-氯爷 ,CI 365.1545 83 4-(溴基甲基）苯甲酸甲酯 V CH3 389.1986 84 4_(三氟甲基）漠化苄 --.— F F ---—--— 399.1820 85 二氣漠化爷 399.1148 —-- 實例86-197 一1 _ 將得自下表之試劑（au毫莫耳，u當量）添加至含有^2 胺基乙基）-2-甲基-2沁吡唑并[3,4_〇]喹啉斗胺二鹽酸鹽（按實 例50部份Α-J中所述製成，31毫克，〇1〇毫莫耳）與n，n-二異 丙基乙胺（0.069毫升，〇.4〇毫莫耳）在DMF (1毫升）中之試管 内。將試管加蓋，於環境溫度下振盪四小時。藉真空離心 为離移除溶劑。使化合物按實例71_85中所述純化。下表顯 示被添加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於 經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 96522 -251. 200526656 實例86-197 nh2 ΛΛ :n-ch3 u 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 86 無 242.1400 87 氣化乙醯 ch3 284.1511 88 氯甲酸甲酉旨 〇-ch3 300.1460 89 環丙烷氣化碳醯 t 310.1672 90 氯化丁醯 乂 ch3 312.1812 91 氣曱酸乙酯 ^t° 314.1607 92 曱氧基氣化乙醯 乂 CH3 314.1599 93 環丁烷氣化碳醯 324.1807 94 氯化三甲基乙醯 h3c CH3H3 326.1982 96522 -252- 200526656
95 氣化2-呋喃甲醯 336.1455 96 氯化3-呋喃甲醯 336.1483 97 氣化苯甲醯 346.1654 98 環戊基氣化乙醯 352.2130 99 環己氣化碳醯 352.2140 100 氣化間-曱苯甲醯 7； 360.1840 101 氣化對-甲苯甲醯 ch3 360.1839 102 氣化苯乙醯 360.1836 103 氣化鄰-甲苯甲醯 360.1823 104 氣化4-氰基苯曱醯 \ N 371.1636 96522 -253 - 200526656
105 氯化3-氰基苯甲醯 371.1608 106 氯化桂皮醯 \ 372.1824 107 氣化氫化桂皮醯 \ 374.1956 108 氣化3-甲氧苯甲醯 ch3 376.1795 109 氣化對-菌香醯 $ 〇-ch3 376.1804 110 氣化2-氣基苯甲醯 l·。1 380.1255 111 氣化3-氯基苯曱醯 380.1294 112 氣化4-氣基苯曱醯 〇 Cl 380.1310 113 氯化異菸鹼醯鹽酸鹽 347.1617 96522 -254- 200526656
114 氯化菸鹼醯鹽酸鹽 347.1597 115 氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽 〇 347.1585 116 反式-2-苯基-1_ 環丙烷氣化碳醯 386.1975 117 氯化4-二甲胺基苯甲醯 h/， 389.2125 118 氣化3-二甲胺基苯甲醯 389.2104 119 (苯硫基）氣化乙醯 弋 6 392.1530 120 氣化2-萘醯 % 396.1837 121 氣化2,4-二甲氧苯曱醯 〇，ch3 406.1906 96522 -255 - 200526656
122 氣化3-(三氟甲基）苯甲醯 F 414.1536 123 氯化3,4-二氯苯曱醯 CI 414.0906 124 氣化2,4-二氯苯曱醯 ΐ。1 Cl 414.0908 125 氣化2,6-二氯苯曱醯 。各 414.0900 126 氯化3,5-二氣苯曱醯 Cl 414.0910 127 4-聯苯基氯化碳醯 ί 422.2006 128 氣化甲烷磺醯 \ς*·〇 铲η3 320.1184 129 氣化乙烧磧驢 4-0 ^ch3 334.1332 130 氣化1-丙烷磺醯 气 ch3 348.1492 96522 -256 - 200526656
131 氯化異丙基磺醯 4'0 h3c、CH3 348.1521 132 氯化二甲基胺磺醯 η/， 349.1465 133 氯化1-丁烷磺醯 ^-ch3 362.1653 134 氯化三氟甲烷磺醯 9w〇 〜s fV 374.0889 135 氯化苯磺醯 4'p 6 382.1341 136 氣化2,2,2-三氟乙烷磺醯 4〜0 Vp 388.1060 137 氣化2-魂吩績酿 388.0883 138 氣化3-甲苯磺醯 -9sp 6 h3c 396.1499 139 氣化α-甲苯磺醯 396.1493 140 氣化鄰-甲苯磺醯 h3c心 396.1525 96522 -257- 200526656
141 氯化對-甲苯磺醯 ch3 396.1475 142 氯化2-氟基苯磺醯 Fb 400.1256 143 氣化3-氟基苯磺醯 4P 6 F 400.1277 144 氣化4-氟基苯磺醯 4,0 F 400.1235 145 氣化3-氰基苯磺醯 4-p P N 407.1299 146 氣化4-氰基苯磺醯 N 407.1327 147 氯化/3-苯乙烯磺醯 "b 408.1498 96522 -258 - 200526656
148 氯化3-甲氧基苯磺醯 4P 〇 ch3 412.1471 149 氯化4-甲氧基苯磺醯 h3c/〇 412.1478 150 氣化2-氣苯續酿 CI七 416.0967 151 氣化3-氣苯磺醯 4P Cl 416.0960 152 氣化4-氯苯橫醯 4〜0 h Cl 416.0978 153 氯化1-莕磺醯 、%,〇 432.1494 154 氣化2-莕磺醯 δ 432.1490 96522 -259 - 200526656
155 氯化2,5-二甲氧基苯磺醯 ^〇-〇η3 & 〇 CH3 442.1533 156 氯化3,4-二甲氧基苯磺醯 4,0 Η3〇'°^〇-〇η3 442.1549 157 氣化3-(三氟曱基）苯磺醯 450.1183 158 氯化2-(三氟甲基）苯磺醯 450.1194 159 氣化4-(三氟甲基）苯磺醯 fV 450.1187 160 氣化2,3-二氣苯磺醯 °ί) Cl 450.0583 161 氣化2,4-二氣苯磺醯 Cl 450.0587 96522 •260- 200526656
162 氣化2,5-> —氣本叾黃酿 4'p Cl 450.0571 163 氣化2,6-二氣苯磺醯 。毛。1 450.0598 164 氯化3,4-二氯苯磺醯 4-p c, Cl 450.0583 165 氯化10-樟腦磺醯 H.C 、··产 〇 456.2094 166 氯化4-(三氟甲氧基）苯磺醯 〇 466.1161 167 異氰酸曱酯 K、ch3 299.1630 168 異氰酸乙酯 313.1789 169 異氰酸異丙酯 ^N° ch3 “CH3 327.1940 170 異氰酸戊酯 、ch3 355.2246 96522 -261 - 200526656
171 異氰酸苯酉旨 361.1775 172 異氰酸環己酯 367.2263 173 異氰酸苄酯 ^t° 375.1959 174 異氰酸間-甲苯酯 ch3 375.1939 175 異氰酸鄰-甲苯酯 〇 h3c 375.1937 176 異氰酸對-甲苯酯 375.1939 177 異硫氰酸3-吡啶酯 378.1530 178 異氰酸4-氰基苯酯 386.1752 179 異氰酸苯曱醯酯 iL〇 Hb 389.1724 96522 -262- 200526656
180 異氰酸(RH+)- ☆甲基芊酯 Chiral 飞0 ch3 Hb 389.2057 181 乙基異氰酸2-苯酯 ^t° Ν' 389.2061 182 異氰酸2-甲氧苯酯 〇 ch3 391.1881 183 異氰酸3-甲氧苯酯 °-ch3 391.1856 184 異氰酸4-甲氧苯酯 ch3 391.1888 185 異氰酸2-氣苯酯 Cl 395.1394 186 異氰酸3-氣苯酯 Cl 395.1395 187 異氰酸4-氯苯酯 〇 395.1357 188 異氰酸3,4-二氟苯酯 F 397.1572 96522 -263 - 200526656
189 反式異氰酸-2-苯基環丙酯 iW 401.2105 190 苯基異氰酸3-乙醯酯 h3c 403.1882 191 異氰酸1-蓁酯 % 411.1963 192 異硫氰酸2-嗎福淋基乙酉旨 Ο 414.2108 193 異氰酸3-甲氧羰基苯酯 〇V〇CH3 419.1846 194 異硫氰酸4-(二甲胺基）酉旨 IS ch3 420.1989 195 異氰酸3,4-二甲氧基苯酯 K^Q^ch3 h3cP 421.1974 196 異氰酸3,5-二甲氧基苯酯 γ % °*CH3 421.1998 96522 -264- 200526656 197 4-甲基-1- 六氫咐p井氯化碳醯
CK 368.2194 實例 198-270 胺基乙基)_2_甲基_6,7,8,9·四氫々Η·吡唑并[3,4_c]4 κ胺（按實 例5〇中所述製《’ 25M ’ 0·10毫莫耳）與取-二異丙基乙
將得自下表之試劑（0.11毫莫耳 胺_35毫升，0.20毫莫耳）在氣仿（1毫升）中之試管内。將 试官加蓋，於環境溫度下振盪四小時 u, . ^ ^ 了然後，振盪過夜。 將兩滴水添加至各試管中，並藉真 使化人铷始每 離〜分離移除溶劑。 管中之下表顯示被添加至各試 &甲之忒剤、所形成化合物之結構及 鹽所發現之精確質量。 、、④早離三I醋酸
96522 -265 - 200526656
201 環丙烷氯化碳醯 t 314.1982 202 氯化丁醯 ch3 316.2153 203 甲氧基氣化乙醯 CH3 318.1920 204 氯基硫代曱酸甲酯， S、CH3 320.1528 205 環戊基氣化乙醯 356.2448 206 氣化間-曱苯曱醯 A 364.2139 207 氯化對-甲苯甲醯 ch3 364.2139 208 氣化苯乙醯 364.2135 209 氣化3-氟苯甲醯 368.1854 210 氯化4-氟苯曱醯 F 368.1859 96522 -266- 200526656
211 氣化3-氰基苯甲醯 375.1942 212 氣化氫化桂皮醯 378.2286 213 氣化2-甲氧苯甲醯 380.2076 214 氣化3-甲氧苯甲醯 ch3 380.2078 215 氯化對香醯 $ 〇.ch3 380.2050 216 氯化2-氣基苯甲醯 384.1574 217 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 351.1942 218 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 l· 351.1934 219 氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽 351.1912 96522 -267- 200526656
220 反式-2-苯基-1_ 環丙烷氯化碳醯 390.2289 221 氯化3,4-二甲氧苯甲醯 h3c,0 410.2179 222 氯化3-(三氟甲基）苯甲醯 418.1834 223 氯化2,4-二氣苯甲醯 Cl 418.1243 224 氯化甲烷磺醯 324.1476 225 氣化乙烧績醯 4-0 ^CH3 338.1645 226 氣化1-丙烧續醯 气 ch3 352.1780 227 氣化二曱基胺磺醯 ?,〇 η/、％ 353.1751 228 氣化1-丁烷磺醯 4'p ^-ch3 366.1972 96522 -268 - 200526656
229 氯化三氟甲烷磺醯 4.0 Vf F F 378.1198 230 氯化1-曱基咪唑-4-磺醯 4'p ^Nch3 390.1730 231 氣化2,2,2_三氟乙烷磺醯 4.p Vp 392.1344 232 氯化3-甲苯磺醯 4P 6 h3c 400.1787 233 氣化☆甲苯磺醯 、%P 400.1801 234 氣化2-氣基苯績酿 4'p 么 404.1536 235 氯化3-氟基苯磺醯 4'p 6 F 404.1560 236 氣化4-氟基苯磺醯 4'p F 404.1543 4P 237 氣化3-氰基苯磺醯 N 411.1613 96522 -269 - 200526656
238 氯化4-氰基苯磺醯 N 411.1631 239 氯化/3-苯乙烯磺醯 ·4Ρ 412.1797 240 氣化3-甲氧基苯磺醯 4-p ά 〇 CH3 416.1752 241 氣化4-甲氧基苯磺醯 4'p h3c,0 416.1774 242 氣化2-氯苯磺醯 4-p c七 420.1244 243 氣化3-氣苯磺醯 4P Cl 420.1227 244 氣化2-萘磺醯 4'p 6 436.1782 96522 -270- 200526656
245 氣化N-乙醯基對胺苯磺醯 、%° NH 443.1829 246 氯化3,4-二甲氧基苯磺醯 4'ρ 446.1832 247 氣化3-(三氟甲基）苯磺醯 454.1510 248 氯化3,4-二氯苯磺醯 、%ρ 力 。丨CI 454.0905 249 氣化3,5-二氣苯磺醯 CI 454.0891 250 異氰酸甲酯 N、ch Η υπ3 303.1942 251 異氰酸乙酯 317.2078 252 異氰酸異丙醋 ^Ν° ch3 H^ch3 33L2234 253 異硫氰酸環丙酯 Is 345.1847 96522 -271 - 200526656
254 異硫氰酸環丙甲酯 359.2050 255 異氰酸苯酯 365.2102 256 異氰酸芊酯 379.2238 257 異氰酸間-甲苯酯 ch3 379.2245 258 異氰酸對-甲苯酯 ^t° 379.2234 259 異硫氰酸苯酯 381.1844 260 異硫氰酸3-吡啶酯 382.1807 261 異氰酸3-曱氧苯酯 〇 °-ch3 395.2202 262 異氰酸4-曱氧苯酯 ch3 395.2234 96522 -272- 200526656
263 異氰酸3-氯苯酯 ^t° Cl 399.1696 264 異氰酸1-莕酯 % 415.2243 265 異硫亂酸2_ 嗎福β林基乙醋 Is Ν' AO 418.2388 266 氣化N，N-二甲基胺甲醯 H3CN'CH3 317.2071 267 1-六氫吡啶氣化碳醯 -t° 0 357.2418 268 4-嗎福淋基氣化碳酿 -t° — 0 359.2209 269 4-曱基-1 ~ 六氫毗啡氣化碳醯 0 ch3 372.2527 270 氯化N-甲基-N-苯胺曱醯 h/^Q 379.2267 實例 271-306
將得自下表之试劑（〇·14耄莫耳，ι·ι當量）添加至含有i_(2 甲基丙基）-2H-毗唑并[3,4-c]4啉冰胺（按實例9中所述製成， 32毫克，0.13毫莫耳）與碳酸鉀（大約55毫克，〇.4〇毫莫耳） 96522 -273 - 200526656 在DMF (1毫升）中之試管内。將攪拌棒添加至各試管中。將 試管加蓋，並於環境溫度下攪拌過夜（大約18小時）。過濾 反應混合物，並藉真空離心分離將溶劑自濾液移除。使化 合物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中 之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所 發現之精確質量。
實例 271-306 nh2 CJ^CH3 ch3 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 271 2-溴乙基曱基醚 CH, _yd 299.1857 272 碘甲烷 —ch3 255.1599 273 環丁基溴化甲烷 309.2067 274 2-溴基丙醯胺 ch3 312.1841 275 溴醋酸甲酯 0 CH, 313.1661 276 碳化乙烧 jCH3 269.1758 277 2-碘基乙醇 厂〇H 285.1724 278 2-溴基-4-羥戊酸尸内月旨 ch3 339.1794 96522 -274- 200526656 279 1-蛾基丁烧 CH, 297.2073 280 (1-溴基乙基）苯 -Ρ ch3 345.2084 281 α-溴-間·二甲苯 345.2065 282 α-溴-鄰-二甲苯 _p 」CH3 345.2049 283 碘乙酸 HO 299.1503 284 2-環己基溴乙烷 _^o 351.2532 285 CK-演-間·甲苯甲腊 356.1871 286 >臭化2-氣卞 365.1530 287 溴化3-氯苄 365.1534 288 2,3-二氟漠化宇 367.1741 289 2,4_二氟漠化苄 A 367.1734 96522 -275 - 200526656
290 2,6-二氟溴化爷 367.1718 291 3,4-二氟漠化爷 多 367.1704 292 〉臭化4-麟基爷 376.1784 293 2-(溴基甲基）茶 381.2071 294 1-蛾基-3,3,3-二亂丙烧 337.1628 295 4_(第二丁基）>臭化卞 H3C CH, 387.2564 296 3-(溴基甲基）苯甲酸甲酯 389.1986 297 2-(三氟甲基）澳化苄 F F 399.1796 298 3-(三氟甲基）漠化苄 399.1790 299 2,6-二氣溴化苄 A 399.1157 96522 -276- 200526656 300 4-溴基甲基聯苯 407.2252 301 溴基二苯甲烷 407.2248 302 3-(三氟甲氧基）漠化苄 F F 415.1747 303 4-(三氟甲氧基）漠化芊 F O-i-F 415.1759 304 1-金鋼烷基溴基甲基酮 417.2643 305 4-(>臭基曱基）二苯甲綱 435.2195 306 2-(溴基乙醯基） 吡啶氫溴酸鹽 __ΡΝ 332.1870 實例 307-348
將1-(2-胺基乙基）·2·乙基_2H^比唑并[3,4-φ奎淋_4-胺二鹽酸 鹽（按實例23中所述製成，33毫克，〇.1〇毫莫耳）與n，N-二異 丙基乙胺（0.070毫升，〇·4〇毫莫耳）在氣仿（1毫升）中之溶液 以得自下表之試劑（〇11耄莫耳，L1當量），使用實例Μα 中所述之序處理。將試管加蓋，並於環境溫度下振盪過 96522 277- 200526656 夜，然後，按實例23-33中所述處理並純化。下表顯示被添 加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離 三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 實例 307-348 nh2 / π 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 307 氯化乙酸 ch3 298.1668 308 氣化丙醯 、ch3 312.1841 309 氯甲酸甲酯 °'CH3 314.1601 310 氯化丁醯 ch3 326.1995 311 環丁烷氯化碳醯 338.1966 312 環戊基氯化乙醯 366.2291 313 氣化間-甲苯甲醯 7； 374.2002 314 氣化3-氰基苯曱醯 〇 385.1764 96522 -278 - 200526656
315 氯化氫化桂皮醯 \ 388.2147 316 氣化3-甲氧苯甲醯 ch3 390.1935 317 氯化3-氯基苯甲醯 394.1436 318 氯化4-氯基苯甲醯 CI 394.1441 319 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 % 361.1778 320 氣化甲基吡啶醯鹽酸鹽 〇 361.1762 321 氯化3-二甲胺基苯甲醯 403.2254 322 氣化曱烷磺醯 .0 、轳h3 334.1329 323 氣化乙烷磺醯 、η3 348.1497 324 氣化1-丙烧續酷 气 ch3 362.1642 325 氯化1-丁烷磺醯 ^-ch3 376.1806 96522 -279- 200526656
326 氯化三氟甲烷磺醯 4.0 Vf F F 388.1048 327 氯化1-甲基咪唑斗磺醯 N、 1 ^Nch3 400.1549 4P \ 328 氯化3-甲苯磺酸 6 h3c 410.1651 329 氯化α-甲苯磺醯 4P 410.1644 4'p 330 氯化3-氰基苯磺醯 N 421.1447 4'p 331 氣化3-曱氧基苯磺醯 〇 ch3 426.1591 \ 332 氣化3-氣本績酿 i) Cl 430.1097 333 異氰酸曱酯 10 K'CH3 313.1771 334 異氰酸乙酯 ^CH3 327.1921 335 異硫氰酸甲酯 K、ch3 329.1542 96522 -280- 200526656
336 異硫氰酸環丙酯 355.1706 337 異氰酸戊酯 ^t〇 、ch3 369.2397 338 異硫氰酸環丙甲酯 369.1848 339 異氰酸環己酯 〇 381.2404 340 異氰酸节西旨 ^t〇 ab 389.2104 341 異氰酸間-甲苯酯 ch3 389.2086 342 異硫氰酸苯酯 Is 391.1704 343 異硫氰酸環己酯 397.2166 345 異氰酸3-甲氧苯酯 〇，ch3 405.2052 346 反式-異氰酸-2-苯基環丙酉旨 -t° ,0 415.2250 347 4-嗎福淋基氣化碳醯 0 369.2028 96522 -281 - 200526656
部份A 將2-[4-(4•胺基-2-乙基_2H-吡唑并[3,4外奎淋-1·基）丁基]異w 嗓-1，3-二酮（按實例22中所述製成，7·10克，17.2毫莫耳）、 肼水合物（4.20毫升，85·9毫莫耳）及乙醇（213毫升）合併，並 鲁 於回流下加熱3〇分鐘。使溶液冷卻至環境溫度，然後，冷 卻至0°C。使白色固體自溶液沉澱，並藉過濾單離，及以乙 醇洗滌。於HORIZONHPFC系統上，使粗產物藉層析純化（矽 膠，以氣仿中之10%-75%CMA梯度溶離）。將適當溶離份合 併，並於減壓下濃縮，獲得《25克丨_沙胺基丁基）-2_乙基_2Η· 峨唑并[3,4-c]峻啉斗胺。
部份B 將得自下表之試劑价丨丨毫莫耳，u當量）添加至含有H4-_ 胺基丁基乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉冰胺（28毫克，0·10毫 莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇 〇26毫升，〇 15毫莫耳）在氯仿Q 升）中之武管内。將试管加蓋，並使試管於室溫下振蘯過 仗，然後，將兩滴水添加至各試管中。藉真空離心分離移 '、岭刮使化合物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添 至各忒g中之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離 二氟醋酸鹽所發現之精確質量。 96522 -282- 200526656
實例 349-453 nh2 作、n」ch3 fj-R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 349 無 284.1877 350 氯化乙醯 CH, 326.1978 351 氯化丙酿 ^CH3 340.2140 352 氯甲酸甲S旨 °-ch3 342.1937 353 環丙烧氯化碳醯 t 352.2149 354 氯化丁醯 乂 ch3 354.2276 355 甲氧基氣化乙醯 、〇 ch3 356.2112 356 環丁烷氯化碳醯 366.2305 357 氯化三甲基乙醯 H々3 368.2444 96522 -283 - 200526656
358 氯化3-呋喃曱醯 378.1927 359 氯化己醯 ch3 382.2627 360 氣化苯甲醯 388.2150 361 環己氣化碳醯 394.2607 362 氯化間-曱苯曱醯 7； V^ch3 402.2298 363 氣化對-甲苯甲醯 $ ch3 402.2291 364 氯化苯乙醯 402.2286 365 氯化4-氰基苯曱醯 N 413.2110 366 氣化3-氰基苯甲醯 413.2065 96522 -284- 200526656
367 氯化桂皮醯 414.2303 368 氣化氫化桂皮醯 416.2462 369 氯化2-甲氧苯甲醯 418.2260 370 氯化3-甲氧苯甲醯 ch3 418.2227 371 氣甲酸芊酯 °b 418.2251 372 氣化對香醢 $ °'CH3 418.2253 373 氣化2-氣基苯甲醯 422.1730 374 氯化3-氣基苯曱醯 422.1746 375 氣化4-氯基苯曱醯 Cl 422.1752 96522 -285 - 200526656
376 氯化異菸鹼醯鹽酸鹽 389.2069 377 氯化菸鹼醯鹽酸鹽 389.2081 378 氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽 〇 389.2097 379 反式-2-苯基-1_ 環丙烷氯化碳醯 428.2440 380 氯化3-二甲胺基苯甲醯 431.2560 381 氯化2-莕醯 4 438.2295 382 氯化3,4-二甲氧苯曱醯 h3c，〇 448.2343 383 氣化3-(三氟甲基）苯甲醯 456.2019 96522 -286 - 200526656
384 4-聯苯基氯化碳醯 464.2492 385 氣化3-(三氟甲氧基)苯甲醯 fV 472.1953 386 氣化甲烷磺醯 .0 、tCH3 362.1651 387 氣化乙烷磺醯 ^CH3 376.1832 388 氣化1-丙烧績醯 气 ch3 390.1955 389 氣化異丙基磺醯 4'p H3C^CH3 390.1954 390 氣化二甲基胺磺醯 9.P 、s H3C^CH3 391.1898 391 氣化1-丁烧磺酿 -9SP ^-ch3 404.2154 392 氯化三氟曱烷磺醯 4.0 fVF 416.1362 96522 -287- 200526656
393 氯化苯磺醯 6 424.1826 394 氯化1-甲基咪唑-4-磺醯 4，ρ ^Ν〇η3 428.1883 395 氯化2,2,2-三氟乙烷磺醯 9,0 HFf 430.1515 396 氯化3-甲苯磺醯 6 h3c 438.1981 397 氣化α-甲苯磺醯 4P 438.1944 398 氯化對-甲苯磺醯 ch3 438.2003 399 氣化3-敗基苯確酸 b F 442.1712 400 氣化4-氣基苯績酿 F 442.1740 96522 -288 - 200526656
401 氯化3-氰基苯磺醯 4P P N 449.1736 402 氯化4-氰基苯磺醯 N 449.1800 403 氣化分苯乙烯磺醯 450.1969 404 氣化3-甲氧基苯磺醯 4"。 〇 CH3 454.1942 405 氯化4-曱氧基苯磺醯 4P h3c/〇 454.1910 406 氣化2-氣苯磺醯 4P Cl七 458.1417 407 氣化3-氣苯磺醯 4-p b Cl 458.1423 96522 -289 - 200526656 408 氯化4-氯苯磺醯 4-p Cl 458.1418 409 氯化2-萘磺醯 4'p 6 474.1969 410 氣化3,4-二氣苯磺醯 4。0 U Cl 492.1036 411 氣化10_樟腦磺醯 H3Cv CH3 1。 498.2510 412 氯化3-(三氟甲氧基） 苯石黃醯 -9SP b 〇 fVF 508.1635 413 異氰酸曱酯 K'CH3 341.2076 414 異氰酸乙酯 10 〜3 355.2278 415 異硫氰酸甲酯 Is n、ch H un3 357.1883 416 異氰酸異丙酯 飞。ch3 N-v 3 H1h3 369.2388 96522 -290- 200526656
417 異硫氰酸乙酯 371.2035 418 異硫氰酸環丙酯 383.2018 419 異硫氰酸異丙酉旨 1 ch3 385.2171 420 異氰酸戊酯 ^t〇 Ν' 、ch3 397.2738 421 異硫氰酸環丙酯 I 397.2174 422 異硫氰酸異丁酯 !>h3 399.2336 423 異氰酸苯酉旨 I。 403.2256 424 異氰酸環己酯 T〇 409.2725 425 異氰酸苄酯 Kb 417.2388 426 異氰酸間-甲苯酯 ch3 417.2409 96522 -291 - 200526656 427 異氰酸鄰·甲苯酯 〇 h3c 417.2403 428 異氰酸對-甲苯酯 K>ch3 417.2428 429 異硫氰酸苯酯 419.2035 430 異硫氰酸3-吡啶酯 420.1951 431 異氰酸苯甲醯酯 Ν^° Hb 431.2180 432 異氰酸2-苯乙醋 ^1° % 431.2529 433 異氰酸2-曱氧苯酯 〇 ch3 433.2350 434 異氰酸3-甲氧苯酯 °'CH3 433.2338 435 異氰酸4-甲氧苯酯 ίί仏 ch3 433.2359 96522 • 292- 200526656
436 異氣酸2七塞吩-2_基）乙西旨 〇 437.2132 437 異氰酸2-氯苯酯 CI 437.1870 438 異氰酸3-氣苯酯 Cl 437.1870 439 異氰酸4-氣苯酯 〇 H^^CI 437.1896 440 異氰酸3,4-二氟苯酯 Nh々f F 439.2064 441 反式-異亂酸-2-苯基環丙酯 -t° ,0 443.2563 442 異硫氰酸3-氰基苯酯 N 444.1997 443 異氰酸3-乙醯苯酯 h3c 445.2336 444 異硫亂酸2-嗎福4基乙酯 〇 456.2535 96522 -293 - 200526656 445 異氰酸3-甲氧羰基苯酯 〇Η3 461.2263 446 異氰酸4-(二甲胺基）苯酯 ch3 462.2433 447 氣化N，N_二甲基胺甲醯 H3CN'CH3 355.2226 448 氯化二甲基胺硫甲醯 Is ,Ν-〇μ h3〇 3 371.2020 449 1-六氫峨ϋ定氯化碳酿 0 395.2556 450 2-嗣基-1- 四氫咪唑氣化碳醯 396.2154 451 4-甲基-1- 六氫吡啡氣化碳醯 0 ch3 410.2647 452 氣化Ν-甲基-Ν-苯胺甲醯 417.2386 453 氣化Ν-甲基-Ν-苯基胺硫甲醯 h/O 433.2192 實例 454-488
部份A 96522 • 294· 200526656 5-(4-氣基丁基）-1-甲基-1H-峨唾-3_鲮酸乙酯係根據實例i9 部份A中所述之程序，使用甲基肼（19〇毫升，357毫莫耳） 取代乙基肼草酸鹽，製自6-氯基-2-己酿1 (50.0克，357毫莫耳） 與草酸二乙醋（48.4毫升，357毫莫耳）。單離5_(4_氣基丁基)小 甲基-1H-峨唑-3-羧酸乙酯，為暗色油，將其使用於下一步驟 中，無需純化。
部份B φ 使得自部份A之物質根據使用於實例19部份B _之程 序，轉化成5-[4-(乙醯氧基）丁基]+甲基-1H•吡唑冬羧酸乙 酯。將粗產物使用於下一步驟中，無需純化。
部份C 將得自部份B之物質在甲醇（175毫升）中之溶液根據實例 1-4部份D中所述方法之修正，以氫氧化銨（25〇毫升）處理。 將反應物於125°C下加熱過夜，並使其冷卻至環境溫度。於 減壓下移除甲醇與水。添加乙腈，並經過石夕膠充填柱過遽 • 混合物（以氣仿中之20%甲醇溶離）。濃縮濾液，產生5-(4-羥 丁基>1-甲基-1H_吡唑_3_羧醯胺，將其使用於下一步驟，無 需進一步純化。
部份D 使用實例Μ部份E中所述方法之修正，將5_(4•羥丁基）小 曱土 1Η吡唑_3_羧醯胺（42·9克，218毫莫耳）以氣化磷醯 )处理將反應物在90°C下加熱兩小時，然後冷卻至〇 C並倒入冰水中。藉由添加2 N碳酸鈉水溶液與5〇〇/0氫氧 化鈉水溶液將混合物調整至PH12。以氯仿萃取混合物。使 96522 200526656 合併之萃液通過一層矽膠（首先以氣仿，然後以醋酸乙酯溶 離），提供23.0克5-(4_氯基丁基）-1-甲基-1H-吡唑-3-曱腈，為暗 色油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
部份E
使用實例19部份E中所述方法之修正，以使得自部份D之 物質（23.0克）轉化成4-溴基-5·(4-氣基丁基）小甲基-1H-吡唑-3-甲腈。將反應物攪拌一天，然後，添加亞硫酸氫鈉水溶液， 以使過量之溴淬滅。按實例19部份Ε所述處理此反應物， 惟使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥後，使其通過矽膠充 填柱（以1 : 1醋酸乙酯/己烷溶離）。濃縮濾液，並使粗產物 於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（矽膠，以10-50%醋酸乙 酯/己烷梯度溶離）。合併適當溶離份，並濃縮，產生7.3克 4-漠基-5-(4-氣基丁基）-1-甲基-1H-峨嗤-3-甲赌，為透明油。 部份F 將2-胺基本基一經基棚烧鹽酸鹽（9.20克，53.0毫莫耳）、 磷酸鉀（28.0克，133毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼ 氣仿加成物（685毫克，0.662毫莫耳）及雙[(2-二苯基膦基）苯 基]醚(428毫克，0.795毫莫耳），添加至4-溴基-5-(4-氣基丁基）-1-曱基-1H^比唑-3-甲腈（7.30克，26.5毫莫耳）與粉末狀分子篩 (1克）在甲苯（165毫升）中之混合物内。使氮起泡經過反應混 合物，然後，於110°C下，將反應物加熱24小時。經過一層 石夕膠過遽混合物（以3 ·· 2氣仿/曱醇溶離）。使渡液於減壓下 濃縮，並溶於乙醇（130毫升）中。將氣化氫（2〇毫升，乙醇中 之4M溶液）添加至該溶液中，並於回流下，將反應物加熱 96522 -296- 200526656 兩小時，及使其冷卻至環境溫度。按實例19部份F中所述 處理此反應物。於HORIZONHPFC系統上藉層析純化後，將 固體在乙腈中攪拌，並過濾，提供L0克丨_(4_氯基丁基)-2-甲 基-2H-吡唑并[3,4-c>奎啉冬胺，將其使用於下一步驟。濃縮濾 液’提供另外4.0克產物。
部份G 將得自下表之試劑（〇·15毫莫耳，1.5當量）添加至含有1-(4-氯基丁基）-2-甲基比嗤并[3,4-c]4淋_4_胺（29毫克，〇.1〇毫 莫耳）與碳酸鉀（大約55毫克，0·40毫莫耳）在DMF(1毫升）中 之試管内。將試管加蓋，並於10(TC下加熱大約22小時。過 濾反應混合物，並藉真空離心分離將溶劑自濾液移除。使 化合物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管 甲之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽 所發現之精確質量。
實例 454-488 nh2 R 實例 試劑 R 經度量質量 (Μ+Η) 454 無 \ CI 289.1205 455 六氫^: °定 6 338.2332 96522 -297- 200526656 456 基四氮卩比嘻 對掌性 HO 340.2130 457 嗎福淋 6 340.2120 458 嘧唑啶 0 342.1721 459 1-甲基六氫吡畊 6 CH3 353.2425 460 4-經基六氫峨°定 \ Q OH 354.2310 461 3-經基六氫被唆 \ νλ W^0H 354.2268 462 硫代嗎福琳 6 356.1884 463 N-甲基呋喃曱基胺 \ d 364.2134 464 N，N’-二甲基-3-胺基四氫吡咯 ch3 367.2619 465 2,6-二甲基嗎福啉 h3c 368.2448 96522 -298- 200526656
466 2-六氫叶I：唆甲醇 CT0H 368.2426 467 3-(經甲基）六氫峨°定 368.2443 468 4-(經甲基）六氫叶(：淀 ^OH 368.2437 469 3-氮雙環并[3.2.2]壬烷 \N 378.2622 470 1-乙醯基六氫吡啡 6 Η3^0 381.2406 471 六氫異於驗醯胺 A。 η2ν 381.2375 472 六氫於驗醯胺 381.2426 473 1-甲基-4-(甲胺基） 六氫被°定 H>〇ch3 381.2733 474 六氫於驗酸 \Ν、 ^〇〇Η 382.2213 96522 -299- 200526656
475 N-(2-經乙基）六氫峨畊 6、 OH 383.2571 476 1，2,3,4-四氫異峻口林 386.2333 477 2-(2-甲胺基乙基风啶 389.2438 478 N-(2-六氫吡啶基甲基） 二甲胺 \ .CH3 O CH3 395.2915 479 4_(1_四氫p比洛基)-六氫卩比咬 Q 0 407.2894 480 1-(2-乙氧基乙基)六氫吡啡 6s 411.2862 481 1-苯基六氫吡畊 6 6 415.2572 96522 -300- 200526656
482 1-(2-吡啶基）六氫吡畊 6 Ni> 416.2568 483 4-苄基六氫吡啶 % 428.2816 484 1-(2-咬喃曱酿基)六氮ρ比啡 6 433.2371 485 2_六氮？比。定-1-基甲基· 六氫峨°定 cr° 435.3229 486 N，N-二乙基六氫終驗酿胺 \ O-t0 CcH3 437.3021 487 N-異丙基-1-六氮p比17井 乙醯胺 6〇 438.3000 488 1-桂皮基六氫吡畊 6 455.2915 96522 -301 - 200526656 實例 489-518
部份A 將鄰苯二甲龜亞胺卸（4.90毫克，26·4毫莫耳）、礙化納（495 毫克’ 3·30毫莫耳）及DMF (22毫升）添加至1-(4-氣基丁基）_2_ 曱基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺（4.00克，13.2毫莫耳，按實例 454_489部份A-F中所述製成）内，並將反應物於9〇°C及氮大 氣下加熱兩小時，及使其冷卻至環境溫度。添加水（1〇〇毫 升），並形成沉澱物，及藉過濾單離，產生3·7克2-[4-(4-胺基 籲 -2_曱基-2Η-ρ比唾并[3,4-c>奎琳小基）丁基]·1Η_異4丨嗓-ΐ，3(2Η)-二 酮，將其使用於下一步驟。 部份Β 將得自部份Α之物質（3.7克，8·9毫莫耳）與肼水合物（2.15 毫升，44.5毫莫耳）在乙醇（111毫升）中之溶液，於回流下加 熱30分鐘，然後，冷卻至〇°C，並形成白色固體。使固體單 離，並以乙醇洗滌。將固體與得自另一次實驗之一些物質 合併，並於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（矽膠，以氣仿 _ 中之5-50% CMA梯度溶離）。將適當溶離份合併，濃縮，及 以乙腈研製，獲得固體，使其藉過濾單離，產生880毫克1-(4-胺基丁基）-2-曱基-2Ηπ比嗤并[3,4-c>奎琳-4_胺，為黃褐色粉末。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.23 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.6,1·2 Hz，1H)，7.31 (td，J=7.2,1.5 Hz，1H)，7.19 (td，J=8.1，1.4 Hz，1H)， 6.62 (br s, 2H)3 4.10 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 6·9 Hz，2H)，1.71 (m，2H)，1.49 (m，2H); MS (APCI) m/z 270 (M+H)+. 96522 -302- 200526656 部份c /得自下表之試劑_毫莫耳，u當量）添加至含有1<4-—土丁基）2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉冰胺（27毫克，〇1〇毫 ，耳）與N，队二異丙基乙胺_3毫升，_毫莫耳）在氣㈣ 芜升）中之5式官内。將試管加蓋，並於室溫下振盪過夜，鈇 後，將兩滴水添加至各試管中。藉真空離心分離移除溶劑。 按實例71_85中所述純化。下表顯示被添加至各試 狄 式*丨所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸 鹽所發現之精確質量。
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494 環丁烷氯化碳醯 352.2128 495 氣化3-氯基苯甲醯 ^0. 408.1593 496 氯化4-氯基苯甲醯 CI 408.1610 497 氯化異菸鹼醯鹽酸鹽 375.1924 498 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 375.1945 499 氣化甲烧續醯 、昏h3 348.1503 500 氯化乙烷磺醯 4'0 ^CH3 362.1656 501 氣化1-丙烧績醯 4〜0 376.1838 502 氣化1-丁烷磺醯 390.1973 503 氣化三氟甲烷磺醯 4.·0 fVF 402.1238 96522 -304- 200526656
504 氯化苯績酷 4-p 6 410.1693 505 氯化3-氟基苯磺醯 6 F 428.1566 506 氯化3-氰基苯磺醯 N 435.1588 507 氣化3-氯苯磺醯 Cl 444.1227 508 異氰酸甲酯 K'CH3 327.1951 509 異氰酸乙酯 341.2088 510 異氰酸異丙酯 ch3 H1h3 355.2279 511 異氰酸戊酯 ^t° 、ch3 383.2570 512 異氰酸苯酯 389.2083 96522 - 305 - 200526656
三氟醋酸鹽（50毫克，〇·1〇毫莫耳，按實例51中所述製成）與 N，N-二異丙基乙胺（0.070毫升，0.40毫莫耳）在氣仿（1毫升）中 之試管内。將试管加蓋’並於室溫下振盈過夜，然後，將 兩滴水添加至各試管中。藉真空離心分離移除溶劑。使化 合物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中 之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所 96522 -306 - 200526656 發現之精確質量。 實例 519-572 nh2 K*R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 519 無 Η 274.2038 520 氯化乙醯 ch3 316.2154 521 氣化丙醯 330.2310 522 環丙烷氣化碳醯 t 342.2291 523 氣化丁醯 ch3 344.2472 524 氯化苯曱醯 % 378.2303 525 環戊基氣化乙醯 384.2774 526 環己氣化碳醯 384.2748 527 氯化苯乙醯 392.2445 96522 -307- 200526656
528 氯化3-氟苯甲醯 396.2219 529 氯化4-氟苯甲醯 F 396.2224 530 氯化4-氰基苯曱醯 \ N 403.2255 531 氣化3-氰基苯甲醯 403.2243 532 氣化3-甲氧苯甲醯 ch3 408.2416 533 氯化3-氯基苯曱醯 412.1931 534 氣化4-氣基苯甲醯 Cl 412.1929 535 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 379.2278 536 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 379.2258 96522 -308 - 200526656
537 氣化甲基吡啶醯鹽酸鹽 379.2265 538 氣化甲烷磺醯 .〇 、铲η3 352.1819 539 氣化乙烧項醯 4〜0 ^ch3 366.1990 540 氯化1-丙烧石黃醯 气 ch3 380.2133 541 氣化異丙基磺醯 4'p H3C^CH3 380.2134 542 氣化二甲基胺磺醯 H3c'N'CH3 381.2080 543 氣化1-丁烷磺醯 4。0 ^-ch3 394.2316 544 氣化三氟甲烷磺醯 4.，0 fV 406.1540 545 氣化苯磺醯 4P 6 414.1985 546 氣化1-甲基咪唑斗磺醯 nS 彡V 418.2029 96522 -309- 200526656
96522 -310- 200526656
556 異氰酸戊酉旨 、ch3 387.2903 557 異氰酸苯酯 393.2431 558 異氰酸環己酯 HO 399.2892 559 異氰酸苄酯 ^t〇 407.2554 560 異氰酸間-曱苯酯 % ch3 407.2596 561 異硫氰酸3-吡啶酯 410.2142 562 異氰酸2-苯乙酯 HXo 421.2730 563 異氰酸2-甲氧基苯酯 I0 〇 ch3 423.2517 564 異氰酸3-甲氧苯酯 ^t° 〇-ch3 423.2527 565 異氰酸4-曱氧苯酯 N<K ch3 423.2525 96522 -311 - 200526656 2-二乙基_7_甲氧基_2Hj比唑并[3,4_c]喹啉_4_胺
566 異氰酸2-氣苯酯 ^t° iP 427.2018 567 異氣酸3-氣苯酉旨 _ Cl 427.2028 568 異亂酸3,4-二氟^笨酯 ^t° F 429.2248 569 亂化Ν，Ν-« —甲基胺甲酿 ^t〇 H3CN'CH3 345.2408 570 4-嗎福淋基氣化碳酿 387.2500 571 4-曱基-1- 六氫吡畊氯化碳醯 --------- -t° 0 —— 400.2845 572 氣化Ν-甲基_Ν_苯胺甲醯 407.2571 實例573
部份A 於（2 /臭基|甲^笨基)-2,2-二甲基丙醯胺（2·82克，9·85毫 莫耳）在四風呋喃（20毫升）中之經攪拌溶液内，在-78°C下慢 反添加正-丁基鐘在己貌_之溶液（2.5Μ，S.3G毫升，2〇·7毫 96522 •312- 200526656 莫耳）。將溶液在-4(TC浴液中攪拌30分鐘，然後，冷卻回復 至-78°C。慢慢添加硼酸三異丙酯（6.82毫升，29.6毫莫耳）。 將溶液於-40°C下攪拌1小時，接著，在〇°C下攪拌30分鐘。 添加飽和氣化銨水溶液。以乙醚萃取混合物。將有機層合 併，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得殘留物，將 其以己烷研製。傾析己烷，並將殘留物在甲醇/水中攪拌， 白色固體沉澱，使其藉過濾單離，以水洗滌，及乾燥，產 生1.36克2-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]-4-甲氧苯基二羥基硼 _ 烷，熔點256-257°C。將此物質使用於下一步驟，無需進一 步純化。
部份B 將50毫升圓底燒瓶抽氣，其含有4-溴基-1，5-二乙基-1H-吡 唑-3-甲腈（按實例11部份E中所述製成，U2克，4.91毫莫耳） 與2-[(2,2-二甲基丙醯基）胺基]斗甲氧苯基二羥基硼烷（1.36 克，5·40毫莫耳）在1-丙醇（25毫升）中之混合物，並以氮逆充 填。於此燒瓶中添加三苯膦（38.6毫克，0.147毫莫耳）、2Μ 籲 碳酸鈉水溶液（7.4毫升）、水（5毫升）及醋酸鈀（11)(11毫克， 0.048毫莫耳）。將黃色懸浮液於i〇〇°c下加熱。3小時後，使 反應混合物冷卻至室溫，添加水（10毫升），及在減壓下移 除1-丙酵。以醋酸乙酯（2 X 30毫升）萃取水層。將有機層合 併，以2 Μ碳酸鈉水溶液（50毫升）、水（50毫升）及鹽水（50毫 升）洗滌，然後，以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下濃縮有機層。 使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（矽膠，以己烷 中之0-40%醋酸乙酯梯度溶離），提供〇·54克Ν-[2-(3-氰基_1，5_ 96522 -313- 200526656 二乙基-1Η·峨唾-4-基）-5-甲氧苯基]_2,2·二甲基丙醯胺，為無色 液體。 MS (ESI) m/z 355.28 (M+H)+
部份C
將乙醇鈉在乙醇中之溶液(21重量％，2·29毫升，13·9毫莫 耳）添加至Ν_[2-(3-氰基-l，5-二乙基-1Η-吡唑-4-基）-5-甲氧苯 基]-2,2_二甲基丙醯胺（〇·5克，1.41毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中 之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌2〇分鐘，然後，在 _ 回流下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下 濃縮。以水研製所形成之殘留物，提供固體，使其藉過濾 單離，以水洗滌，及乾燥。使此物質於H〇RIZ〇NHPFC系統 上藉層析純化（矽膠，以氣仿中之0-20% CMA梯度溶離），接 著，自乙腈結晶，產生0.23克1，2-二乙基-7-甲氧基-2H-吡唑并 [3,4-c]喹啉-4-胺，為米黃色針狀物，炼點21〇-211°C。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.0 (d, J=2.7 Hz, 1H)，6·80 (dd，J=8.6, 2·7 Hz，1H)，7.00 (s，2H)，4.40 (q，J=7.2 Hz，2H)，3.80 _ (s? 1H), 3.21 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.46 (t5 J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H); 13 C-NMR (75 MHz, CDC13) 5 158.0, 151.4, 145.6, 137.9, 135.3, 122.8， 116.8, 113.6, 110.6, 108.7, 55.3,44.7, 18.6, 16·4, 13.6 ; MS (ESI) m/z 271.2 (M+H)+ ； 對 C15H18N40之分析計算值：C，66.65; H，6.71; Ν，20·73·實測 值：C，66.27 ; H，6·59 ; N，20.72. 實例574 2_乙基甲氧基-1-(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]峻啉-4-胺 96522 -314- 200526656
部份A 使用實例573部份B中所述方法之修正，使4-溴基小乙基 -5-(2-苯基乙基）-1Η-ρ比嗤-3-甲腈（按實例41部份E中所述製 成，10·3克’ 33.9笔莫耳）與2-[(2,2·二甲基丙酿基）胺基]-4-甲氧 _ 笨基二經基硼烧（按實例573部份Α中所述製成，15.3克，60_9 毫莫耳）偶合。按實例573部份B中所述處理並純化此反應 物’產生1.7克N-{2-[3-氰基-1-乙基-5_(2_苯基乙基）-iH-吡唑-4-基甲氧苯基}-2,2-二甲基丙醯胺，為無色液體。 MS (ESI) m/z 431.17 (M+H)+.
部份B 使用實例573部份C中所述方法之修正，使得自部份a之 物質轉化成2-乙基·7-甲氧基-1-(2-苯基乙基）-2H-p比唾并[3,4-c] _ 喹啉斗胺。使粗產物於H0RIZ0NHPFC系統上藉層析純化（矽 膠，以氯仿中之0-30% CMA梯度溶離），接著自乙腈結晶， 產生0.57克2-乙基-7-甲氧基-1-(2-苯基乙基）-2EHt嗤并[3,4-c]4 琳-4-胺，為灰白色固體，熔點162-163〇c。 MS (ESI) m/z 347.32 (M+H)+ ； 對之分析計算值·· C，72.81 ; Η，6·40; N，16.17.實測 值：C，72.60; Η，6·53; N，16.32. 實例575 96522 -315- 200526656 4-胺基-2-乙基-H2-苯基乙基)2H《„坐并[3，崎奎琳领鹽酸鹽
HO
將2-乙基·7·甲氧基·1·(2·苯基乙基>2糾唾并[3种奎琳_4_ 胺（0.37克，1.07毫莫耳）以一份添加至沸騰氯化吡錠（3 7〇 克’ 32.0毫莫耳）中。於回流下，將混合物加熱4小時，然 後，使其冷卻至室溫。以冰水研製混合物，並使沉澱物藉 過濾單離，以水洗滌，及乾燥，產生〇.38克4-胺基_2_乙基_H2_ 苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c>奎啦-7-醇鹽酸鹽，為淡灰色固 體，熔點>300°C。 MS (ESI) m/z 333.31 (M+H)+ ； 對(：2〇112()1^40*1.1«0.0.251120之分析計算值：〇,63.72; H，5.78 ; N，14.86 ; Cl，10·34·實測值：c，63·75 ; H，5·96 ; N，15.10 ;
Cl, 10.61. 實例576 三氟曱烷磺酸4-胺基-2-乙基小(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c] 喳啉-7-基酯
將N-苯基-雙（三氟甲烷磺醯胺（0.187克，0.447毫莫耳）添加 96522 -316- 200526656 至4-胺基-2-乙基-1-(2-本基乙基比唾并[3,4-c]峻琳·7-醇鹽 酸鹽（0.15克，0.41毫莫耳）與三乙胺（〇·28〇毫升，2.03毫莫耳） 在DMF (5毫升）中之經授摔溶液内。6小時後，添加水（25毫 升）’並形成沉殿物，使其藉過濾單離，以水洗務，及乾燥， 產生0.175克三氟甲烷磺酸4-胺基-2-乙基-1-(2-苯基乙基）-2Η-巧匕嗤并[3,4-c]p奎淋-7-基g旨，為白色粉末，溶點178_179。〇。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d5 J=2.7
Hz，1H)，7.25 (m，6H)，7.09 (s，2H)，4.18 (q，J=7_0 Hz，2H)，3.54 (t，J=7.3 Hz， 2H), 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (APCI) m/z 465.13 (M+H)+. 實例577 1-(4-胺基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉-4-胺
部份A 將鄰笨二曱醯亞胺鉀（6.61克，35·7毫莫耳）、碘化鈉（0β669 克’ 4.46毫莫耳）及μ(4-氣基丁基)-2-丙基-2Η-峨唑并[3,4-φ奎啉 +胺（按實例46中所述製成，5.65克，17.8毫莫耳）在DMF (30 毫升）中之混合物，於9〇°c下加熱3小時。使反應混合物冷 卻至室溫過夜，然後，以冰水(300毫升）稀釋，並攪拌1〇分 鐘。形成固體，將其藉過濾收集，並乾燥，產生7.14克2-[4-(4-知基-2-丙基-2H-峨嗤并[3,4-c>奎淋-1-基）丁基]-1H-異啕嗓 96522 -317- 200526656 -1，3(2H)-二酮，為黃褐色固體，熔點204-206°C。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7ΜΊ.70 (m, 5H), 7.69^7.64 (m, 1H), 7.43-7.36 (m，1H)，7·29-7·22 (m，1H)，5.37 (br s，2H)，4.30 (t，J=7_3 Hz，2H)，3.77 (t，J=6.8 Hz，2H)，3.31-3.21 (m，2H)，2.05-1.75 (m，6H)，0_98 (t，J=7.4 Hz， 3H).
部份B 將2-[4-(4-胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）丁基;μΗ_ 異蚓哚-1，3(2Η)-二酮（7·21克，16.9毫莫耳）與肼水合物（4.22 克’ 84.3耄莫耳）在乙醇（4〇〇毫升）中之混合物，於回流下加 熱2小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，過濾，及在減壓下 ?辰縮’產生3.52克1-(4-胺基丁基）-2-丙基-2H-峨哇并[3,4-c]p奎琳 •4-胺，為黃色固體，熔點丨37-139。(：。 MS (APCI) m/z 298.2 (M+H)+. 實例578 H4-胺基丁基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H_吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺
將1_(4·胺基丁基）·2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喳啉冰胺（2 4〇 克，8.06毫莫耳）在三氟醋酸(2〇毫升）中之溶液，以氧化鉑 (iv)處理。使混合物於帕爾裝置上’在5〇psi(35xi〇5pa)下氣 化1天’然後’以氣仿(5〇毫升）與曱醇(25毫升）稀釋。經過 CELITE㈣過濾'混合物。於減壓下濃縮遽液，產生⑽克吟 96522 -318- 200526656 胺基丁基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H-p比嗤并[3,4·φ奎琳-4_胺之雙 三氟醋酸鹽，在殘留之三氟醋酸中，為黃色液體。 MS (APCI) m/z 302.3 (M+H)' 實例 579-581
部份A 將1-丁基-2-第三-丁基-2H-吡唑并[3,4-c]4啉·4·胺（按實例43 中所述氣成’ 1.43克，4.60愛莫耳）在水(4〇毫升）中之6 μ HC1 内之溶液，於l〇〇°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室 溫，並使白色固體藉過濾單離，以水洗滌，提供丨·丁基·2Η_ 吡唑并[3,4-c>奎啉斗胺鹽酸鹽，將其使用於下一步驟，而無 需延伸性乾燥。或者，可使產物於真空烘箱中，在95它下 乾燥。 對C14H16N4 ·0·8Ηα之分析計算值·· c，5631; η，5·67; ν，18·76· 實測值：C，56.64 ; Η，5·10 ; Ν，18.68. 部份Β 將1-丁基_2Η-ρ比唑并[3,4-c]喹啉冬胺鹽酸鹽（丨當量，〇 〇6 Μ) 、第三-丁醇鈉（3當量）及得自下表之烷基碘化物（3當量）在 乙醇中之洛液，於回流下加熱Μ天。若必要，添加另外之 烷基碘化物。使反應混合物冷卻至室溫，並使沉澱物藉過 濾單離，以水洗滌，及乾燥。使粗產物藉由ifc純化（矽膠， 以軋仿中之CMA梯度溶離）。在實例579中，係使產物自乙 醇7藉沉殿作用進一步純化。在實例58〇與581巾，係使產 物藉逆相層析進—纟純化（以乙腈，在含有G.5%甲酸之水中 梯度心離）。在所有實例中，使最後產物於卯它及真空下乾 96522 -319- 200526656 燥。 實例579 ·獲得1，2-二丁基-2H-^b σ坐并[3,4_c]p奎p林-4-胺，為白色 粉末，熔點 143.0-145.0t：。
^NMRCSOOMHz^DMSO-d^ 5 7.89 (dd,J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd,J= 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (td, J=7.2, 1.4 Hz, 1H)5 7.22 (td5 J=8.0? 1.3 Hz, 1H), 6.59 (br s3 2H), 4.36 (t3 J=7.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J==8.1 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)，1.69-1.63 (m，2H)，1.48 (六重峰，J=7.5 Hz，2H)，1·36 (六重峰，J= 7.6 Hz，2H)，0.95 (t，J=7.3 Hz，3H)，0·93 (t，J=7.4 Hz，3H); MS (APCI) m/z 297 (M+H)+ ； 對 C18H24N4之分析計算值·· C，72.94; Η，8·16; Ν，18·90·實測值： C，72.70 ; H，8.08 ; N，19·05. 實例580:獲得1_丁基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺之甲酸 鹽，為白色粉末，熔點164-166°C。 ^NMRCTOOMHz^DMSO-de) δ 8.17 (s, 0.8Η), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.50- 7.49 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H)5 7.23-7.21 (m, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.34 (t, J=7 Hz，2H)，3.23 (t，J=7.6 Hz，2H)，1·95 (六重峰，J=7.3 Hz，2H)，1.67 (五重峰，J=7.9 Hz，2H)，1·46 (六重峰，J=7.5 Hz，2H)，0·95 (t，J=7.3 Hz， 3H)，0.92 (t，J=7.3 Hz，3H); 13CNMR(175 MHz，DMSO) 5 163.34, 150.49, 143.04, 137.98, 135.33， 125.69, 125.12, 121.74, 121.65, 119.48, 116.25, 50.76, 30.62, 24.57, 23.53， 2L83, 13.66, 10.89 ； MS (APCI) m/z 283 (M+H)+ ； 對 Ci7H22N4.1.0CH202 .0.2H20 之分析計算值：C，65.12; H，7.41 ; N，16.87·實測值：C，64.73 ; H，7·53 ; N，16·92· 96522 -320- 200526656 實例581:獲得1-丁基-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉_4_胺之甲酸 鹽，為白色粉末，熔點202_203°C。 1H NMR (500 MHz，DMSO-d6 ) 5 8· 17 (s，0.8H)，7.92 (dd，J=7.9, 1 ·2 Hz， 1H)，7.50 (dd，J=8.1，1.1 Hz，1H)，7.34 (td，J=7.1，1·4 Hz，1H)，7.23 (td，J= 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.67 (五重峰，J=7.9 Hz，2H)，1_46 (六重峰，J=7.5 Hz，2H)，0.94 (t，J=7.3 Hz， 3H)； 13CNMR(125 MHz，DMSO) (5 163.29, 150.38, 142.94, 138.15, 134.96， 125.70, 125.05, 121.73, 121.54, 119.39, 116.46, 37.23, 30.10, 24.67, 21.76， 13.62 ； MS (APCI) m/z 255 (M+H)+ ； 對(：151118>^0.8(：11202 .〇.〇21120之分析計算值：（：，65.10; H，6·79 ; N，19.22.實測值：c，64.75 ; H，6·74 ; N，19.22. 實例 579-581 " ~ NK * '
實例 在部份B中之烷基化劑 R 579 碘基丁烷 -ch2ch2 ch2ch3 580 1-碘化丙烷 -ch2ch2ch3 581 _ 碘甲烷 -ch3 實例582 2-異丙基小曱基_2H·外1：唾并[3,4-c]4 4 -4-胺 96522 •321 - 200526656 nh2
部份A
將聚（四氟乙烯）内襯之鋼製壓力容器，其含有2_苄基 甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺（按實例36中所述製成，〇·8821 克，3.06毫莫耳）在醋酸中之無水溴化氫（1〇毫升）内之溶 液，於140°C烘箱中加熱17小時。使容器冷卻至室溫。形成 固體，使其藉過渡單離，並以水洗務，產生1·甲基嗤 并[3,4-c]喹淋冬胺，將其使用於下一步驟。
部份B 使用實例579-581部份B中所述之一般方法，使得自部份a 之物質轉化成2-異丙基小甲基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉_4_胺，使 用2-破化丙烷作為烷基碘化物。使用實例579所述之純化方
法，提供0.0398克2·異丙基小甲基-2H-吡唑并[3,4-φ奎啉斗胺， 為白色粉末，熔點221.0-222.0。(：。 ^NMRCSOOMHz^DMSO-dg) δ 8.02 (dd5 J=7.9, 1.2 Hz, 1Η), 7.49 (dd5 J=8.1，1·0 Hz，1H)，7·32 (td，J=7.1，1.5 Hz，1H)，7.20 (td，J=7.9, 1.3 Hz, 1H)， 6·52 (br s，2H)，4.94 (七重峰，J=6.6 Hz，1H)，2.84 (s，3H)，1.53 (d，J=6.6
Hz，6H); MS (APCI) m/z 241 (M+H)+ ； 對 C14H16N4 ·0·15Η2Ο 之分析計算值：C，69.21; Η，6·76; N，23.06. 實測值：C，68.81 ; H，6.60; N，22.85. 96522 -322- 200526656 實例583 醋酸4-(4-胺基-2-乙基-2H·峨嗤并[3,4-c>奎琳-1-基）丁酯
將1-(4-氯基丁基）-2-乙基-2H-峨唾并[3,4_c]4：淋_4_胺（3.8克， 12.5宅莫耳’按實例19中所述製成），與醋酸卸（3.68克，37.5 毫莫耳）、碘化鈉（470毫克，3.12毫莫耳）及DMF (21毫升）合 併。將混合物於90°C下加熱2小時，使其冷卻至環境溫度， 以水（100毫升）稀釋，攪拌20分鐘，然後過濾，以移除黑色 固體。使濾液靜置1週，於此時，已形成結晶。使結晶藉過 濾單離，於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（25+M藥筒，以 氯仿/CMA，在100 : 〇至70 ·· 30之梯度液中溶離），接著自乙 月月再結晶，k供55毫克醋酸4-(4-胺基-2-乙基-2H-外b σ坐并[3,4-c] 喹啉-1-基）丁酯，為黃褐色結晶性固體，熔點^8-1291。 MS (APCI) m/z 327 (M+H)+ ； 對 C18H22N402 之分析計算值：c，66.24; Η，6.79; Ν，17.17·實測 值：C，66.01 ; Η，6·89 ; Ν，17·24. 實例584 Ν_[3-(4-胺基-2_第三-丁基-2Η-ρ比唾并[3,4-c]p奎淋-1-基）丙基] 曱烷磺醯胺 96522 -323 - 200526656
〇
部份A 於氮大氣下’將第三-丁醇鈉（88·45克，〇_92〇莫耳）與乙醇 (625毫升）之混合物攪拌5分鐘，然後，冷卻至〇〇c。添加草 馨酸二乙酯（119毫升，0.877莫耳）與6-氣基-2—戊酮（1〇〇毫升， 0.877莫耳）在最少量乙醇中之溶液，立即形成沉澱物。將反 應物攪拌5分鐘，接著，添加醋酸(438毫升，2M),並獲得 溶液。添加醋酸鉀（129.0克，1.314莫耳），並將反應混合物 攪拌3分鐘，於此時，使其固化。添加第三_丁基肼草酸鹽 酸鹽（12(U克，0.964莫耳）。使反應物溫熱至環境溫度，並 攪拌過夜，然後，於減壓下濃縮。以二氯甲烷與水稀釋殘 留物，並藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液將混合物調整至pH • 11。以二氣曱烷萃取水層；使合併之有機物質以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供μ第三·丁基_5々·氣 基丙基）·1Η-吡唑羧酸乙酯，使用之而無需純化。 部份Β 將得自部份Α之物質與6Μ氫氧化鈉（292毫升）及乙醇 (219毫升）合併，於環境溫度下攪拌4小時，然後，在減壓 下濃縮。使殘留物溶於水中。將溶液以乙醚（2 χ 1〇〇毫升）萃 取，接著，以3Ν鹽酸酸化至ρΗ4。形成沉澱物；將混合物 攪拌30分鐘，然後過濾。以水洗滌經單離之固體，接著風 96522 -324- 200526656 乾48小¥ ’提供65_9克1-第三-丁基-5-(3-氯基丙基）-1Η-吡唑·3- 竣酸’為黃褐色固體。
部份C 將1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（8.63克， 45·〇宅莫耳）添加至得自部份B之物質（10克，40·9毫莫耳）與 卜羥基苯并三唑水合物⑹08克，45 〇毫莫耳）在DMF (7〇毫升） 中之溶液内。將溶液攪拌30分鐘，然後，冷卻至〇。(：。添加 φ 氫氧化銨（8.1毫升，15 Μ，123毫莫耳），並於環境溫度下， 將溶液擾拌2小時。將反應混合物以水（2〇〇毫升）稀釋，接 著’以乙ϋ(4χΐ5〇毫升）萃取。使合併之萃液以硫酸鎂脫水 乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，提供丨_第三叮基士(3-氯基 丙基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺，為褐色油。
部份D 合併得自部份C之物質、三乙胺（ι7β1毫升，us毫莫耳） 及二氣甲烷（136毫升），然後，冷卻至〇它。逐滴添加三氟醋 • 酸酐（6_3毫升，45毫莫耳），歷經1分鐘期間。將反應混合物 攪拌2小時，然後，以飽和氣化銨溶液（3〇毫升）使反應淬 滅。將反應混合物以水稀釋，接著，以二氣曱烧萃取。使 合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，然後，於減壓下濃 縮’提供1-第三-丁基-5-(3-氣基丙基）比唾_3-曱赌。 部份Ε 將溴（2.5毫升，49毫莫耳）以一次添加至得自部份D之物 質、醋酸鉀（8.0克，82毫莫耳）及醋酸（82毫升）之混合物中。 將反應混合物擾拌24小時’以亞硫酸氫鈉使反應淬滅，然 96522 -325 - 200526656 後’於減壓下濃縮。以二氣甲燒與水稀釋殘㈣，並以碳 酸納水溶液將混合物調整至pH11。以二氯甲烷萃取水層。 使合併之有機物質以硫酸納脫水乾燥，過濾，然後，於減 壓下》辰縮，提供黑色油。使該油藉管柱層析純化（矽膠，以 7:3己烷：醋酸乙醋溶離），提供7.5克暗黃色油。藉由_11 之分析顯示此油係以約9 : 1比例，含有4_漠基小第三-丁基 -5-(3-氯基丙基）-1Η-吡唑-3-甲腈與起始物質。
部份F 將2-胺基本基二每基侧烧鹽酸鹽（μ克，492毫莫耳）、磷 酸鉀（15.6克，73.8耄莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼氣仿 加成物（563毫克，0.615毫莫耳）及雙[(2-二苯基膦基）苯基]驗 (397毫克，0.738毫莫耳），添加至得自部份E之物質在曱苯 (153毫升）中之溶液内，其含有粉末狀分子篩（丨克）。使氮起 泡經過反應混合物，然後，將反應物於11〇〇c下加熱24小時 。使/»^合物冷卻至環境溫度，接著，經過一層石夕膠（以3 : 2 氣仿/曱醇溶離）過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘留物溶 於乙醇（120毫升）中。將氣化氫（20毫升，乙醇中之4M溶液） 添加至所形成之溶液中，並於回流下，將反應物加熱兩小 時’然後’使其冷卻至環境溫度。於減壓下移除溶劑，並 藉由添加2 Μ碳酸鈉水溶液將殘留物調整至pH 1〇。將混合 物以鹽水稀釋，並以二氣甲烷萃取。使合併之萃液以硫酸 納脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於h〇riz〇n HPFC系統上藉層析純化（65+M藥筒，以氣仿/CMA，在1〇〇 : 〇 至70 ·· 30之梯度液中溶離）。將最清晰之溶離份合併，並於 96522 -326- 200526656 減壓下濃縮。使殘留物自乙腈再結晶，提供250毫克灰白色 結晶。合併得自再結晶作用之殘留溶離份與母液，並濃縮， 提供2克2-第三-丁基小(3-氣基丙基）-2Η·吡唑并[3,4-c]喳琳·4_ 胺，為黃色固體。
部份G 將甲烷磺醯胺（3.0克，31·5毫莫耳）添加至氫化鈉（礦油中 之60%分散液，ι·2克，31.5毫莫耳）在DMF (10毫升）中之急冷 (〇°C)懸浮液内；於環境溫度下，將反應物攪拌五分鐘。相 _ 繼添加得自部份F之黃色固體、DMF (4毫升）及碘化鈉（235 笔克’ 1·57愛莫耳）。將反應物於9〇。〇下加熱三小時，使其 冷卻至環境溫度，然後，倒入冰水（100毫升）中。於環境溫 度下’將混合物擾拌1小時，此時形成沉殿物。使固體藉過 遽單離，接著，溶於二氣甲烷與氯仿之混合物中。使溶液 以硫酸鈉脫水乾燥，然後，於H0RIZ0NHPFC系統上藉層析 純化（40+M藥筒，以氣仿/ CMA，在1〇〇 : 〇至70 : 30之梯度液 中溶離）。使所形成之固體自乙腈再結晶，提供8〇毫克馨 N-[3-(4-胺基-2-第三-丁基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）丙基]曱烷 磺醯胺，為灰色結晶，熔點223-224 °C。MS (APa)m/z 376 (M+H)+ ;對 C18H25N502S 之分析計算值：c，57.58; Η，6·71; Ν，18.65.實測值：C，57.71 ; Η, 7.00 ; N，18.81. 實例585 1-(4-胺基-2-曱基唾并[3,4姊奎啉-1-基）-2_甲基丙-2-醇 96522 -327- 200526656
部份A 於〇c及氮大氣下，將第三_丁醇鈉（541克，0·564莫耳）與 乙醇（187宅升）合併。將混合物於環境溫度下攪拌3〇分鐘。 添加4-甲基戊烯酮（30毫升，〇·26莫耳）與草酸二乙酯（356毫 φ 升，0·26莫耳）在乙醇（40毫升）中之混合物，歷經1分鐘期間 。將反應混合物於環境溫度下攪拌2·5小時，然後，冷卻至 〇 C。添加醋酸（131毫升）與甲基肼（15·3毫升，〇·288莫耳）。 使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌過夜，接著，於減壓下 濃縮^氣仿（500毫升）與水（1升）稀釋殘留物，並藉由添加 50%氫氧化納將混合物調整至_。以氣仿(3χ25()毫升）萃 取水層；使合併之有機物質以硫酸納脫水乾燥，過濾，及 在減壓下/辰細，提供丨_甲基·5_(2_甲基丙小烯基）_1H_吡唑·3_羧 • 酉夂乙酉曰’為黑色油，使用之而無需純化。
部份B /寻自卩伤8之物質與6M氫氧化鈉（87毫升）及乙醇（655 =升）。併’於環境溫度下攪拌2小時，然後，在減壓下濃 、广使殘留物於水中，並藉由添加3 N鹽酸使溶液酸化至 PH4 :形成沉殿物；將混合物授拌30分鐘，接著過滤。以 m工單離之固體’然後，風乾小時，提供％克j•甲 基外甲基丙+稀基)l續酸，為黃褐色固體。 96522 -328- 200526656 將得自部份B之物質與二氣甲烷（870毫升）及一滴DMF合 併。添加氯化草醯（45·8毫升，525毫莫耳）。於環境溫度下， 將反應混合物攪拌3〇分鐘，然後，冷卻至。以一次添加 經急冷之（〇°C)氫氧化銨（25〇毫升，15M)。將反應混合物攪 拌1小日守，接著，以氯仿萃取。使已合併之萃液脫水乾燥， 然後，於減壓下濃縮，提供甲基_5·(:甲基丙小烯 基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺，為褐色油。
部份D 將得自部份C之物質與甲苯(250毫升）合併，並攪拌，直 到獲得溶液為止。添加氯化磷醯（28.5毫升，3〇2毫莫耳）， 並將反應混合物於回流下加熱4小時。將甲苯層倒入冰水 中，藉由添加2 Ν碳酸鈉水溶液使混合物呈鹼性，然後，以 氯仿萃取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著，於減 壓下濃縮，提供1·甲基-5-(2-曱基丙-1-稀基>1Η-吡唑|甲腈， 為暗色油。 部份Ε 將mCPBA (57克，50%)以一次添加至得自部份D之物質在 二氣甲烷（750毫升）中之溶液内。於環境溫度下，將反應混 合物攪拌過夜，然後過濾，以移除氣苯甲酸。以少量二氣 曱烷沖洗濾餅。將濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條。以二 氣曱烷（1 X 200毫升）萃取水層。使合併之有機物質以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，接著，於減壓下濃縮，提供5-(3,3-二甲基 環氧乙烷-2-基）小甲基-1H-吡唑-3-甲腈。
部份F 96522 .329- 200526656
於〇°C下，將溴（16.14毫升，315毫莫耳）添加至得自部份E 之物質在酷酸（300毫升）中之溶液内。將紅色溶液於環境溫 度下授拌2小時，然後，添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液，直到 紅色已消失為止。於減壓下濃縮混合物，以移除醋酸。以 氣仿（100毫升）稀釋殘留物，並以2 Μ碳酸鈉水溶液將pH值 調整至pH 11。將混濁混合物以水（5〇毫升）稀釋，並以氣仿 (3 X 75毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮成混濁油。將該油與乙腈（3⑻毫升）及 溴化氫水溶液（35毫升，48%)合併，並攪拌i小時。添加飽 和石反自文氫納水浴液，直到混合物呈驗性為止。將所形成之 溶液以水稀釋，接著，以二氣甲烷萃取。使萃液脫水乾燥， 並於減壓下丨辰縮，提供暗黃色油。使該油於册扣 系統上藉層析純化（以己烷/醋酸乙酯，在9 :丨至丨：丨之梯 度液中溶離），提供1〇·5克粗製4_溴基净屮溴基冬羥基_2·甲基 丙基）-1•曱基-1Η-吡唑氺甲腈。
部份G 將古偶氮雙異丁腈(600毫克，3·6毫莫耳)與氫化三丁基箱 (7.3笔升，27.3耄莫耳）添加至一部份得自部份Ε之物質作j 克，18毫莫耳）與甲苯(91毫升）之混合物中。於起泡已停止 後將，犬只色洛液在90°C下加熱丨小時。藉TLC之分析顯示 起始物質減存在。添加另—當量之氫化三丁基錫，並將 反應混合物再加熱3〇分鐘，·將其重複。使反應混合物於 ORIZONHPrc系統上藉層析純化(6遍藥筒，以己烧/醋酸 乙酯’在從全部己烷至1: 1己烷/醋酸乙酯之梯度液中溶 96522 * 330 - 200526656 離），提供2.7克4-溴基-5-(2-羥基-2-甲基丙基）小甲基-1H-吡唑 -3-甲腈，為無色油。 部份Η 將2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（3·6克，20.8毫莫耳）、磷 酸鉀（11.0克，52.0毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼氯仿 加成物（238毫克，0.26毫莫耳）及雙[(2-二苯基膦基）苯基辦 (167宅克，0.312宅莫耳），添加至得自部份〇之物質在甲苯 φ (65毫升）中之溶液内，其含有粉末狀分子篩（1克）。使氮起 _ 泡經過反應混合物，然後，將反應物於n〇〇c下加熱24小 時。使混合物冷卻至環境溫度，接著，經過一層矽膠（以3 : 2氣仿/甲醇溶離）過濾。使濾液於減壓下濃縮，並溶於乙醇 (52毫升）中。將氣化氫（4·8毫升，乙醇中之4M溶液）添加至 所形成之溶液中，並於回流下，將反應物加熱兩小時，且 使其冷部至環境溫度。於減壓下移除溶劑，並藉由添加2M 碳酸鈉水溶液將殘留物調整至邱1〇。以鹽水與氣仿稀釋混 • 合物。使未溶解於任一層中之白色固體藉過濾單離，然後，_ 自乙醇再結晶，提供300毫克丨_…胺基么甲基_2H_吡唑并[3,4_c] 如林1基）_2-甲基丙-2-醇，為灰色結晶，溶點256-257。〇。 MS (Αρα)疏 271 (M+H)+;對 q 5 氏 8 Ν4 0 之分析計算值：c，66·65 ;Η，6·71 ; Ν，20.73·實測值·· c，66 51 ; Η 6 89; Ν 2〇 79 實例586 1-(4-胺基-2-甲基·6,7,8,9，氫β坐并[3,4啦淋心·基片 甲基丙-2-酵 96522 -331 - 200526656
NK
OH
濃縮得自實例585部份H之母液，提供1克1-(4-胺基-2-甲基 -2H-峨嗤并[3,4姊奎啉小基峰f基丙丨醇。將此物質與氧化 始（750毫克）及三氟醋酸（25毫升）合併，並於氫壓力下，在 帕爾裝置上振盪2天。將反應混合物經過一層CELITE濾劑過 滤’並以二氣甲烷沖洗濾餅。於減壓下濃縮濾液。以水稀 釋（10毫升）殘留物，以50%氫氧化鈉將pH值調整至pH Π， 及將混合物以二氯曱烷萃取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥， 然後’於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（40+M藥筒，以0 至30% CMA在氣仿中之梯度液溶離）。使所形成之固體自乙 腈再結晶’提供160毫克1-(4·胺基-2-曱基-6,7,8,9-四氩-2H-吡唑 并[3,4#奎啉-1·基>2-甲基丙-2-醇，為黃褐色結晶，熔點228-234 °C。MS(APCI)m/z275(M+H)+ ;對 C15H22N40 之分析計算值： C，65.67 ; Η，8·08 ; N，20.42·實測值：C，65.53 ; Η，8·19 ; N，20.47. 實例587 1-(4-胺基-2_乙基_6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4_c]峻淋小基)-2-曱基 丙-2-醇
使用實例586之方法，使1-(4-胺基-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c] 4啉-1-基）-2-曱基丙-2-醇（100毫克，按實例62中所述製成）還 96522 -332 - 200526656 原並純化，提供25毫克1-(4-胺基-2-乙基-6,7,8,9-四氫-2£[-吡唑 并[3,4-c>奎淋小基）-2-甲基丙-2-醇，為白色粉末，熔點202-204 °C。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 5.96 (s，2H)，4.55 (s，1H)，4·46 (q， J=7.2 Hz, 2H), 3.12 (s? 2H), 2.82 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.39 (t，J=7.2 Hz, 3H)，1.34 (s，6H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 149.11， 141.0, 135.20, 132.16, 123.77, 110.30, 70.70, 45.56, 37.93, 32.09, 30.18， 25·10,23·46,23_15，15·91; MS(APCI)m/z289(M+H)+;對 C16H24N40 之分析計算值：C, 66.64 ; H，8.39; N，19.43·實測值：C，66.46; H, 8.58 ； N, 19.23. 實例588 5-丁基-2,3-二曱基-2H-p比嗤并[3,4-φ比咬-7-胺
Ν—
部份A 將甲基肼（6.2毫升，117毫莫耳）添加至甲基丙酮酸醋酸鹽 (15.0毫升，1〇7毫莫耳）在醋酸(21〇毫升）中之經急冷(〇t )溶 液内。將反應混合物攪拌1小時，然後，於減壓下濃縮。將 殘留物以水稀釋，藉由添加飽和碳酸鈉水溶液使其呈驗性 (PH丨1) ’接著，以二氣曱烷萃取。使合併之萃液以硫酸鈉 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供^上克丨，孓二甲基 -1H-吡唑-3-緩酸乙醋，為暗色油。
部份B 將得自部份A之物質（3·0克，17.8毫莫耳）於不銹鋼反應器 中’與甲醇（30毫升）中之7 Ν氨合併。密封反應物，並於15〇 96522 -333 - 200526656 °C下加熱24小時。使反應混合物於減壓下濃縮，提供2 $克 粗製1，5-二甲基-1H_吡唑各羧醯胺，為深褐色固體。
部份C 合併得自部份Β之物質、三乙胺（7·5毫升，54毫莫耳）及 二氯曱烷（60毫升），然後，冷卻至(TC。逐滴添加三氟醋酸 酐（3.8毫升，27毫莫耳），歷經丨分鐘期間。將反應混合物攪 拌2小時，接著，以飽和氯化銨溶液（3〇毫升）使反應淬滅。 將反應混合物以水稀釋’然後’以二氣甲燒萃取。使人併 之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，然後，於減壓下濃縮。 使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（4〇+M藥筒，以 0至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離），提供丨，5_二甲基 -1H-峨嗤-3-甲腈，為白色固體。
部份D 將單氯化蛾（3.9克，24.6毫莫耳）在二氣甲烧（12毫升）中之 溶液，添加至得自部份C之物質（1.5克，12.3毫莫耳）、二氣 曱烷（20毫升）及剛磨碎之碳酸鉀（3.2克，23毫莫耳）之混合 物中。1小時後，以亞硫酸氫鈉使反應混合物淬滅，直到所 有顏色已消失為止，以水稀釋，然後，以二氣甲烷萃取。 使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，然後，於減壓下 濃縮。使粗產物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（40+M藥 筒，以0至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離），提供2 5 克4-碘基-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲腈，為白色固體。
部份E 於氮大氣下，將得自部份D之物質（200毫克，0.81毫莫 96522 -334- 200526656 耳）、己块（0.18毫升，1·6毫莫耳）、碘化銅①(30毫克，〇.16 毫莫耳）、二氯雙（三苯膦）鈀（II)(57毫克，〇 〇81毫莫耳）、三 乙胺（0.24毫升，2.4毫莫耳）及乙腈（4毫升）合併，然後，於 回流下加熱1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，以7 : 3 己烷··醋酸乙酯稀釋，接著，經過一層CELITE濾劑過濾。 於減壓下濃縮濾液。使殘留物於HORIZON HPFC系統上藉層 析純化（25+M藥筒，以〇至50%醋酸乙酯在己烷中之梯度液 溶離）’提供140毫克4-(己-1-炔基）-l，5-二甲基—1H-峨嗤-3-甲 籲 腊’為褐色油。
部份F 將得自部份E之物質於不銹鋼反應器中，與甲醇（1〇毫升） 中之7 N氨合併。密封反應物，並於i5〇°C下加熱58小時。於 減壓下濃縮反應混合物，提供褐色油。使該油於horizon HPFC系統上藉層析純化（40+M藥筒，以〇至20% CMA在氣仿 中之梯度液溶離），提供黃褐色固體。以乙腈研製此物質， 提供60毫克5-丁基-2,3-二甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-胺，為 0 黃褐色粉末，熔點 13(M31°C。iHNMRpOOMHz’DMSO-dg) (5 6.45 (s，1H)，6.17 (s，2H)，4·00 (s，3H)，2·46-2·49 (m，5H)，1.16 (m，2H)，1.30 (m，2H)，0.89 (t，J=7.25 Hz，3H) ; 13 C NMR (75 MHz，DMSO-d6) 5 149.15, 146.42, 133.04, 129.13, 122.17, 97.71，36.10, 36.05, 30_44, 20.79， 12.80, 8·39 ; MS (APCI) m/z 219.2 (M+H)+ ;對 q 2% 8N4+H 之 HRMS (ESI)計算值·· 219.161，實測值219,1594.0^2¾ 8Ν4·0·15Η2Ο 之分 析計算值：C，65_22 ; Η，8.35 ; Ν，25.35.實測值：C，65·52; Η，8.72 ; Ν, 25.64. 96522 -335 - 200526656 實例589 N-[4_(4-胺基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]唆琳+基）丁 基]嗎福啉-4-羧醯胺
部份A 使1_(4·氯基丁基）-2-曱基σ坐并[3,4-c]p奎琳_4_胺（2 8克， 8·6毫莫耳，按實例451488部份F中所述製成）、氧化舶及三 氟醋酸之混合物，於氫壓力下，在帕爾裝置上振盡2天。將 反應混合物經過一層CELITE渡劑過渡，並以甲醇沖洗渡 餅。於減壓下濃縮濾液。以水稀釋（1〇毫升）殘留物，以5〇0/〇 氫氧化鈉將pH值調整至pH 12，及將混合物以二氣甲烧萃 φ 取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，並於減壓下濃縮。使殘留 物於HORIZON HPFC系統上藉層析純化（4〇+]y[藥筒，以〇至 20% CMA在氣仿中之梯度液溶離），提供2 〇克丨_(4_氣基丁 基）-2-甲基_6,7,8,9-四氫_211-吡唑并[3,4外奎啉-4_胺，為黃色固 體。
部份B 將1-(4-氣基丁基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫-2H4唑并[3,4-c]喹啉 -4-胺（385耄克，1·31毫莫耳）、鄰苯二甲醯亞胺鉀（362毫克， 1.96毫莫耳）、碘化鈉（5〇毫克，〇·327毫莫耳）及DMF (2毫升） 96522 •336- 200526656 之混合物，於90°C下加熱4小時。使反應混合物冷卻至環境 溫度，然後，以水（30毫升）稀釋，同時在冰浴中攪拌。藉 過濾單離沉澱物，獲得2-[4-(4-胺基冬甲基_6,7,8,9_四氫_沉吡 嗤并[3,4·φ奎淋-1-基）丁基]_1Η·異㈤嗓-1，3(2Η): ，為黃色固 體。 '
部份C 將得自部份B之物質與肼水合物（0·3毫升，6·55毫莫耳）及 乙醇（15毫升）合併，並於回流下加熱3〇分鐘。使反應混合 物急冷至0°C。藉過濾移除沉澱物，並以乙醇沖洗濾餅。使 濾液於HORIZONHPFC系統上藉層析純化（25+M藥筒，以〇至 40% CMA在氯仿中之梯度液溶離），提供29〇毫克丨_(4_胺基丁 基）_2·甲基_6,7,8,9-四氫_；2Η-卩比唾并[3,4斗奎κ胺。
部份D 於氮大氣下，使得自部份c之物質、三乙胺（29〇微升，212 毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升）之混合物，冷卻至〇艺。以3份 添加氣化4-嗎福啉碳醯（124微升，1〇6毫莫耳），間隔5分鐘。 使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌丨小時。使反應混合 物以飽和氣化銨水溶液淬滅，以水稀釋，然後，以氣仿萃 取使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，接著，於h〇riz〇n HpFC 系統上藉層析純化（25+]y[藥筒，以〇至2〇% CMA在氣仿中之 梯度液/奋離）’提供透明油。使此油溶於乙腈中。於減壓下 移除乙腈，並將殘留物放置在高真空下，及溫和地加熱， 提供N-[4-(4-胺基冬甲基_6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉小 基）丁基]嗎福啉-4-羧醯胺，為白色粉末，熔點95ι。1hnmr 96522 -337- 200526656 (300 MHz, DMSO-d6 ) δ 6.48 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.51 (t，J=4.5 Hz 4H)，3·22 (t，J=5.0 Hz 4H)，3.07 (q，J=5.6 Hz，2H)，3.00 (t， J=7.3 Hz, 2H), 2.80 (bs, 2H)? 2.56 (bs, 2H), 1.74 (m? 4H) 1.51 (m, 4H)； 13CNMR(75MHz，DMSO-d6) 5 156.51，147.42, 139.56, 134.11，133.45, 120.94, 108.33, 64.81，42.72, 39.56, 36.15, 30.41，28.38, 26.42, 23.40, 23.23, 21·90,21·57; MS(APCI)m/z387(M+H)+;對 C2〇H3〇N602 ·Η20之分 析計算值：C，59·39 ; H，7·97 ; N，20.78.實測值：C，59.04 ; H，7.89 ;
N5 20.74. 實例590 1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-(2-甲氧基乙基）-2H-叶匕σ坐并[3,4-印奎淋-4-胺
部份A 於乳大氣下’將2-漠乙基曱基喊（19.7克，142毫莫耳）添加 鲁 至5-{2-[(第二-丁氧緩基）胺基]_2_甲基丙基卜ΐΗ-ϊτ比ϋ坐-3-緩酸乙 酯（40克，129毫莫耳，根據實例64部份a之方法，使用肼水 合物代替丙基肼草酸鹽製成）與第三_ 丁醇鈉（12·4克，129毫 莫耳）在乙醇（128毫升）中之混合物内。將反應混合物於回流 下加熱5小時；添加另外〇·2當量之第三_丁醇鈉與孓溴乙基 甲基醚，並將反應混合物於回流下再加熱21小時。於減壓 下濃縮反應混合物，並使殘留物在水與第三·丁基甲基醚之 96522 -338 - 200526656 間作分液處理。將水層以第三-丁基曱基醚萃取（χ3)。使合 併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮， 提供46.0克黃色油。使此油溶於J : i第三-丁基甲基醚：己 烧中’並藉由EFC純化（65藥筒，以1 : 1第三·丁基甲基醚·· 己烧浴離），提供淡黃色油。將此物質以4〇毫升之1 : 1第三 -丁基曱基醚·己烧研製，以得自前文操作之產物接種，攪 拌，直到形成白色固體為止，然後，於減壓下濃縮，提供 φ 24·83克5]2-[(第三-丁氧羰基）胺基]-2_甲基丙基}_1_(2_甲氧基 乙基）-1Η-吡唑丨羧酸乙酯，為白色固體，熔點92-93〇c。 MSAPCDm/dTiKM+Hr ;對 Ci8h3iN3〇5 之分析計算值：c， 58.52 ; Η，8·46 ; N，11.37·實測值：C，58·65 ; Η，8·69 ; Ν，1147·
部份B 將氫氧化鋰（17·1克，407毫莫耳）添加至5-{2-[(第三-丁氧羰 基）胺基]-2-甲基丙基卜1_(2_甲氧基乙基）_1Η-吡唑冬羧酸乙酯 (37.6克，102毫莫耳）在甲醇（141毫升）與水(47毫升）中之溶液 # 内。將反應混合物攪拌2天，然後，於減壓下移除大部份甲 醇。使含水殘留物在冰浴中冷卻，接著，與1 Ν鹽酸（35〇毫 升）及第三-丁基曱基醚合併。分離液層。使有機層之體積 於真空下減小，然後，以己烷稀釋。使沉澱物藉過濾單離， 以水洗滌，及抽吸乾燥，提供13〇9克5_{2_[(第三-丁氧羰基） 胺基]-2_甲基丙基卜ι_(2-曱氧基乙基吡唑_3_羧酸，為白色 固體。以氣仿萃取水層，同時，藉由添加丨Ν鹽酸使水層之 pH值保持在ρΗ4-5。將氯仿萃液合併，以硫酸鈉與硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於第三_ 96522 -339- 200526656 丁基甲基醚中，以己烷稀釋，然後，在減壓下濃縮。使白 色固體藉過濾單離，以己烷洗滌，及抽吸乾燥，提供另外 21.8克產物。
部份C 將1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（21.5克， 112毫莫耳），於環境溫度下，添加至5-{2-[(第三-丁氧^炭基） 胺基]-2-甲基丙基卜1-(2-甲氧基乙基）-11^比嗤-3-繞酸（34.8克， 102毫莫耳）與1-羥基苯并三唑（15.2克，112毫莫耳）在DMF (174毫升）中之溶液内。將混合物攪拌2.5小時，直到溶液形 成為止，然後’使其在冰浴中冷卻。添加濃氫氧化銨（20.4 宅升），並將反應混合物擾拌30分鐘。添加水（445毫升），並 將混合物以第三-丁基甲基醚萃取（x 12)。將萃液合併，以硫 酸納脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。於減壓下，使殘 留物自曱苯濃縮兩次，提供38克油。將此油與100毫升之 1 · 1第二-丁基曱基醚：己烧合併，溫熱直到獲得溶液為止， 接著，使其靜置。形成油；於減壓下濃縮混合物。使殘留 物於真空及50 C下乾燥，直到固體形成為止。將固體與己 烧配成聚液’藉過遽單離，以己烧洗務，及抽吸乾燥，提 供31.3克2-[3-(胺基羰基w♦甲氧基乙基）4沁吡唑_5_基 二曱基乙基胺基甲酸第三-丁酯，為白色固體。
部份D 使用實例64部份D之方法，使2-〇(胺基羰基）-1-(2-甲氧基 乙基HH-吡唑基]-l，i-二甲基乙基胺基曱酸第三叮酯⑶.i 克）脫水。使粗產物藉由IFC純化（65+M藥筒，以50至6〇%醋 96522 200526656 酸乙酯在己烷中梯度液溶離），提供28.12克2-[3-氰基-1-(2-甲 氧基乙基）-1Η-吡唑-5-基]_1，1_二甲基乙基胺基甲酸第三-丁 酯，為白色固體。
部份E 將溴（19.5克，122毫莫耳）以一次添加至2-|>氰基小(2•甲氧 基乙基HH-吡唑-5-基]-1，1-二甲基乙基胺基甲酸第三_丁酯 (28.07克’ 87·1毫莫耳）與醋酸鉀（ΐ2·8克，131毫莫耳）在醋酸 (174.2毫升）中之溶液内。16小時後，添加飽和亞硫酸氩鈉 水溶液，直到反應混合物呈無色為止。於約3〇°c及減壓下 移除醋酸。以2 Μ碳酸鈉使殘留物呈鹼性，然後，以第三一 丁基甲基醚萃取（X 3)。將萃液合併，以硫酸鎂脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。藉HPLC之分析顯示部份b〇c基團已被移 除。使此物質溶於二氣甲烷（50毫升）中，與二碳酸二-第三_ 丁酯合併，並攪拌9小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使 殘留物藉由IFC純化（65+M藥筒，以40至50%第三·丁基甲基 醚在己烷中梯度液溶離），提供321克厶[4-溴基-3_氰基小(2· 甲氧基乙基）_1H-吡唑-5-基]_1，1_二甲基乙基胺基甲酸第三汀 酯，為無色黏稠樹脂。
部份F 使用實例64部份F之方法，使2-[4_溴基_3_氰基小(2-甲氧基 乙基）-1Η-峨嗤-5-基]-l，l-二甲基乙基胺基曱酸第三_丁酯（321 克’ 80.0毫莫耳）與2_胺基苯基二羥基硼烷偶合。使反應混 合物於水與第三_丁基甲基醚之間作分液處理。將水層以第 一-丁基甲基醚萃取（x2)。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾 96522 -341 - 200526656 燥’過濾、’及濃縮，提供褐色油。使此油於11011120]^111>]?(：: 系統上藉層析純化（65+M藥筒，以1至20% CMA在氯仿中之 梯度液溶離），提供11.4克橘色樹脂。使此物質藉由IFC純化 (65+M藥筒，以35至55%醋酸乙酯在己烷中梯度液溶離），提 i、4.85克2-[4-(2-胺基本基）·3-氰基-1-(2-甲氧基乙基）-iH_峨嗤_5· 基]-1，1-二甲基乙基胺基甲酸第三-丁酯，為橘色玻璃態樹脂。
部份G _ 於氮大氣下’將氣化乙醯（100毫莫耳）添加至冰冷乙醇 籲 (100毫升）中。移除冰浴；將混合物攪拌3小時，然後，與 得自部份F之物質合併。將反應混合物於回流下加熱2小 曰^ ’接著’在減壓下濃縮。將殘留物與2 M碳酸鈉水溶液（5〇 t升）&併，然後，以氣仿萃取(χ 4)。使合併之萃液以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供3·84克橘色固體。使此物 質藉由IFC純化（40+Μ藥筒，以25至55% CMA氣仿中之梯度液 溶離），提供2.15克白色固體。使此物質與3:丨醋酸乙酯： • &烧⑽毫升）一起回流，於冰浴中急冷，藉過渡單離，以參 ;里/谷劑混合物沖洗，接著，抽吸乾燥，提供194克白色固 體。使一部份（165毫克）此物質自乙腈（1〇毫升）再結晶，提 供109毫克1-(2-胺基_2_甲基丙基）_2-(2•甲氧基乙基）_2Η•吡唑并 [3,4-c]喳啉斗胺，為白色固體，熔點199_2〇(rc。MS(Apci)牆 314(M+H)+ ;對(^71123化0之分析計算值：c，6515; η，7·4〇; Ν，22·35·實測值：c，64.83 ; Η，7.38 ; Ν，22·70· 實例591 96522 -342· 200526656 N-{2-[4-胺基-2_(2_甲氧基乙基）_2H•吡唑并[3,4_c]喹啉+基^，卜 一甲基乙基}異於驗酿胺
使用實例68之方法，使氯化異於驗酿鹽酸鹽（71〇毫克，
4.00毫莫耳）與1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-(2-甲氧基乙基）·2Η-吡 唑并[3,4姊奎啉·4_胺（5〇〇毫克，1.60毫莫耳，按實例59〇中所 參 述製成）反應。使粗產物按實例68中所述純化，提供551毫 克Ν-{2-[4_胺基-2-(甲氧基乙基）-2Η-吡唑并[3,4-c]4：琳小基]-1，1- 一曱基乙基}異菸鹼醯胺，為白色固體，熔點166-16yc。 MS (ESI) m/z 419 (M+H)+ ;對 C2 3 H2 6 N6 02 之分析計算值：c，66.01 ，Η，6·26 ; N，20.08.實測值：C，65.93 ; H，6.41 ; N，20.44. 實例592 Ν-{2·[4_胺基-2-(2-甲氧基乙基）-2H_吡唑并[3,4-c]喳琳-1-基]-1,1- m 二曱基乙基}甲烷磺醯胺 零
使用實例66之方法，使氯化甲烷磺醯（399毫克，3.48毫莫 耳）與1-(2-胺基-2-甲基丙基)-2-(2-曱氧基乙基)_2H-吡唑并[3，4-c] 喹啉-4_胺（1.09克，3·48毫莫耳，按實例59〇中所述製成）反 應。使粗產物藉由IFC純化（40Μ藥筒，以15至35% CMA在氣 96522 -343- 200526656 仿中▲之梯度液溶離），提供白色泡沫物。使此泡洙物與己院 (5〇冤升）中之35%醋酸乙酯一起回流，添加醋酸乙酯，直到 自由流動性自色固體出現為止，然後，使混合物在冰上冷 部。藉過濾單離固體，並乾燥，提供8〇9毫克N_{2_[4_胺基_2_(甲 氧基乙基）-2H-峨唑并[3,4-c]喹琳+基⑷二甲基乙基}甲烧績 醢胺’為白色固體，炫點 211-213°C 〇 MS(ESI)m/z392(M+H)+ ; 對 C18H25N5〇3S 之分析計算值：c，5522; H，644; N，i789.實 測值·· C，55.05 ; Η，6·38 ; N，17.98. 實例593 4-(4-胺基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉基）丁小醇
將1-(4-羥丁基）-2-丙基-2Η-吡唑并[3,4_c]喳啉斗基醯亞胺基 二碳酸二（第三-丁基）醋（按實例57部份A_c中所述製成， 0-507。克’ L〇2毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之6ΜΗα内之溶液， 於60°C下加熱1.5小時。使該溶液冷卻至室溫，然後，於減 塵下濃縮，產生油狀物^㈣研製此油，獲得固體，使其 藉過渡單離。使固體溶於甲醇中，並以观氫氧化納水溶 液將溶液調整至大約pH14。於減壓下濃縮溶液，並使粗產 物藉層析純化（矽膠，以氯仿中之5%CMA溶離），接著，自 己烷/醋酸乙醋結晶，提供〇.〇84克4_(4_胺基_2_丙基-2h_吡唑并 [3’4-〇奎淋+基）丁顿，為白色針狀物，炫點i35.〇-删。c。 96522 -344- 200526656 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H)，7.32 (t，J=7.0 Hz，1H)，7.20 (t，J=7.0 Hz，1H)，6.64 (s，2H)，4.43 (t，J= 5·0 Hz，1H)，4·34 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.47 (q，J=5.8 Hz，2H)，3.25 (t，J=7.5 Hz， 2H)，1.85-1.99 (m，2H)，1-70-1.77 (m，2H)，1·56-1·66 (m，2H)，0·92 (t，J=7.4 Hz，3H); MS (APCI) m/z 299 (M+H)+ ； 對C17H22N40之分析計算值：C，68.43; Η，7·43; Ν，18·78·實測 值：C，68.47 ; Η，7·62 ; Ν，18·84· 實例594 4-(4-胺基-2-丙基-6,7,8,9-四鼠比嗤弁[3,4-c]^ 淋-1-基）丁 -1-醇
使4-(4-胺基-2-丙基-2H-峨嗤并[3,4-φ奎淋小基）丁 -1_醇（按實 例593中所述製成，0.118克，0.396毫莫耳），使用實例59中 所述之方法氫化1·8天。藉過濾移除觸媒，並於減壓下濃縮 濾液，產生油狀物，使其溶於6 Μ氫氧化鈉水溶液（2〇毫升） 中。將混合物攪拌1天，然後，使白色固體藉過濾單離，以 水洗滌，且於70°C及真空下乾燥，提供〇719克4-(4-胺基_2_ 丙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4姊奎啉_1_基）丁小醇，為白色粉 末，熔點 194.0-200.0°C。 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 5.95 (s，2H)，4.41 (t，风7 Hz，1H)，4.22 (t， J=7.2 Hz，2H)，3·44 (m，2H)，3.00 (t，J=7.5 Hz，2H)，2·82 (s，2H)，2·57 (s，2H)， 96522 -345 - 200526656 1.82-1.91 (m，2H)，1.74 (s，4H)，1.49-1.59 (m，4H)，0.89 (t，J=7.4 Hz，3H); MS (APCI) m/z 303 (M+H)+ ； 對 C17H26N40.0.2H20.0.3C2F3H02 之分析計算值：C，62.13; H，7·91 ; N，16.47·實測值：C，62.10 ; H，7·75 ; N，16.40. 實例595 l-[3-(3-甲基異噚唑-5-基）丙基]-2-丙基_2Η·吡唑并[3,4-c]4啉冰胺 NH.
部份A 將乙醛肟（L00克，16·9毫莫耳）與N-氯基琥珀醯亞胺（2.26 克，16.9毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液，於5〇°C下加熱1.5 小時。使此溶液冷卻至室溫，並於水及醋酸乙酯之間作分 液處理。分離液層，並以醋酸乙酯萃取水層。將有機層合 併，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，產生1〇545克①
氣基乙醛肟，為透明無色油，將其直接使用於下一步驟中。 部份B 將得自部份A之油（〇·14克，L5毫莫耳）添加至μ戊_4_炔基 -2-丙基_2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉冰基醯亞胺基二碳酸二（第三·丁 基）酷（按實例57部份A-E中所述製成，〇·59〇克，1.20毫莫耳） 與三乙胺（0.25毫升，1·8毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中之溶 液内。於40°C下，將此溶液加熱42小時，於此段時間内， 添加更多得自部份A之物質（0.357克）。使溶液冷卻至室溫， 96522 -346- 200526656 ;、、〈'後以一氣甲烧稀釋。將溶液以碳酸鉀水溶液、水及鹽 水洗條’接著，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃 縮。使粗產物藉層析純化（矽膠，以己烷中之4〇%醋酸乙酯 溶離），提供0.4705克H3-(3-甲基異咩唑净基）丙基]-2-丙基-2H-叶匕嗤并[3,4-c]啥琳冰基醯亞胺基二碳酸二（第三丁基）酯，為 無色油。
部份C 將1-[3-(3_甲基異噚唑_5_基）丙基]-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c>奎 φ 啉_4_基醯亞胺基二碳酸二（第三·丁基廊（〇·471克，〇·856毫莫 耳）在乙醇（5毫升）中之6MHC1内之溶液，於60°C下加熱1小 時。使溶液冷卻至室溫，然後，於減壓下濃縮，產生油狀 物，使其溶於水(20毫升）中。以數滴50%氫氧化鉀水溶液將 溶液調整至pH 12，接著，以1 Μ氫氧化鉀水溶液調整至至 pH 14。形成沉澱物，使其藉過濾單離，並自醋酸乙酯/己烷 結晶。使結晶藉過濾單離，並於真空及70°C下乾燥，獲得 0.123克1·[3-(3-甲基異4嗤-5_基）丙基]-2-丙基比嗤并[3,4-c] 喹啉_4-胺，為白色針狀物，熔點183.0-184.0。(：。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H)，7.42 (t，J=7.1 Hz，1H)，7.24-7.30 (m，1H)，5.85 (s，1H)，5.33 (s，2H)， 4·26 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.25 (t，J=8.1 Hz，2H)，2.91 (t，J=7_2 Hz，2H)，2.30 (s， 3H)，2.11-2.24 (m，2H)，1.93-2.04 (m，2H)，0.93 (t，J=7.4 Hz，3H); MS (APCI) m/z 350 (M+H)+ ； 對 C2GH23N50 之分析計算值：C，68.75; H，6_63; Ν，20·04·實測 值：C，68.62 ; H，6.80 ; N，20.00. 96522 -347· 200526656 實例596 l-[3-(3-苯基異咩唑-5-基）丙基]-2-丙基-2H_吡唑并[3,4_c>奎琳冰胺
部份A α-氯基苯甲醛肟係根據實例595部份A中所述之方法，許 由使DMF (20毫升）中之苯甲醛肟（11·5克，94 9毫莫耳）與ν· 氯基琥珀醯亞胺（12.6克，94·9毫莫耳）反應而製成。獲得仏 氣基苯甲醛肟（13·7克，93%)，為白色固體。 部份Β 將α-氯基本甲备辟（〇·64克，4.1宅莫耳）添加至1_戊•快基 -2-丙基-2Η-吡唑并[3,4-φ奎啉-4-基醯亞胺基二碳酸二（第三-丁 基）S旨（按實例57部份Α-Ε中所述製成，ι·36克，2.76毫莫耳）® 與三乙胺（0.60毫升，4·14毫莫耳）在二氣曱烷（1()毫升）中之 溶液内。將溶液於40°C下加熱19小時，在此段時間内，添 加另外之α-氯基苯甲醛肟（〇_65克）。按實例595部份B中所述 處理此反應物。使粗產物藉層析純化（石夕膠，以己烧中之 20%然後40%醋酸乙g旨相繼溶離），提供克苯基異 十坐-5-基）丙基]-2-丙基-2Η-吡唑并[3，4-c]峻啉-4-基醯亞胺基二 碳酸二（第三·丁基）醋，為白色固體。
部份C 96522 -348- 200526656 將得自部份B之物質在乙醇（i〇毫升）中之6 Μ鹽酸内之溶 液’於60°C下加熱45分鐘。於減壓下濃縮反應混合物。使 殘留物與1 N氫氧化鉀配成漿液，歷經16小時。使所形成之 固體藉過濾單離，以己烷/醋酸乙酯之6 : 4混合物沖洗，及 在80°C下乾燥3小時，提供0.7353克1-[3-(3-苯基異噚唑-5-基） 丙基]_2_丙基_2H^比嗤并[3,4-c>奎淋_4·胺，為白色粉末，熔點 176-178.0°C。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77-7.83 (m, 3Η), 7.71 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m，4H)，7.23-7.80 (m，1H)，6.35 (s，1H)，5·37 (s，2H)，4.27 (t， 7.3 Hz，2H)，3.32 (t，J=8.0 Hz，2H)，3_01 (t，J=7_2 Hz，2H)，2.24 (p，J=7.6 Hz， 2H), 1.99 (q5 J=7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H)； MS(APCI)m/z412(M+H)+ ； 對 C25H25N5O*0.6H2O之分析計算值：C 71 1〇; H 625; N，1658 實測值：C，70.93 ; H，6.36 ; N，16.48. 實例597 ❿ μ戊冰炔基丙基_2如比唑并[3,4斗奎啉_4_胺
將1-戊斗炔基冬丙基-2H_吡唑并[3,4<|喹啉斗基醯亞胺基 二碳酸二（第二-丁基）醋（按實例57部份a_e中所述製成， 0.400克，0.812毫莫耳）在乙醇（3毫升）中之6ΜΗα内之溶 液，於60 C下加熱1.7小日守。使溶液冷卻至室溫，然後，於 96522 -349- 200526656 減壓下濃縮，產生油狀物。將此油以1 Μ氫氧化鉀水溶液處 理，產生白色沉澱物，使其藉過濾單離。使粗產物藉層析 純化（矽膠，以氯仿中之5-10%CMA梯度溶離），接著，自己 烷/醋酸乙酯結晶，獲得0.061克1-戊-4-炔基-2-丙基-2H-吡唑并 [3,4-c]喹啉冰胺，為白色結晶，熔點144.0-145.0。(：。 1H NMR (300 MHz? DMSO) δ 7.96 (d, J=7.4 Hz3 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H)，7·43 (t，J=7.5 Hz，1H)，7_29 (t，J=7.2 Hz，1H)，5.41 (s，2H)，4.34 (t，J= 7.4 Hz, 2H)，3.35 (t，J=8.0 Hz, 2H)，2.35-2.41 (m，2H)，2.14 (t，J=2.6 Hz，1H)， ·! 1.95-2.03 (m，4H)，1.00 (t，J=7.4 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 293 (M+H)+ ； 對^^仏以4之分析計算值·· C，73.94; Η，6·89; N，1916•實測值： C, 73.58 ； Η, 6.90 ； Ν, 19.24. 實例598 1-[4-(3-甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基]-2_ 丙基-2Η_ 口比σ坐并[3,4-c]p奎淋-4-胺
部份A 將ι·(4-氣基y基）-2-丙基_2Η·峨唾并[3,4啦琳冬基醯亞胺 基二碳酸二（第三-丁基）醋（按實例57部份A中所述製成， ㈣克’ 13·2毫莫耳）、疊氮化鈉（174克’ 264毫莫耳）及碟化 96522 -350- 200526656 納（〇·50克’ 3.30毫莫耳）在DMF (2〇毫升）中之混合物，於9〇 C下加熱21小時。使混合物冷卻至室溫，然後，倒入水（5〇〇 毫升）中，並以醋酸乙酯萃取。將有機層合併，以水與鹽水 洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，於減壓下濃縮，及在真 空下乾燥’獲得6·21克褐色固體，將其使用於下一步驟中， 而無需進* 步純化。 部份Β 將得自部份Α之物質（6.21克，11.9毫莫耳）、三苯膦（4.7 克’ 17.8毫莫耳）、水（7毫升）及四氫呋喃（7〇毫升）之混合 物，於室溫下攪拌5小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使 所形成之油溶於二氣甲烷中。將溶液以水及鹽水洗滌，以 硫酸納脫水乾燥，及過濾。將濾液置於矽膠管柱上，並以 醋酸乙酯，接著以二氯甲烷中之5%甲醇，然後以二氣甲烷 中之15%甲醇溶離。合併適當溶離份，並濃縮，獲得3 37克 1-(4-胺基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-基醯亞胺基二 石反酸一（弟二-丁基）g旨。
部份C 將1-(4-胺基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c>奎淋-4-基醯亞胺 基二碳酸二（第三-丁基）_ (1·5〇克，3.01毫莫耳）、環戊酮（1 耄升，11.31耄莫耳）及硫酸鎮在二氣甲烧（9毫升）中之混合 物，於室溫下攪拌1天。過濾混合物，並使濾液於減壓下濃 縮；及使殘留物溶於二氣曱烷（1〇毫升）中。於此溶液中， 添加①氣基乙醛肟（按實例595部份Α中所述製成，〇·56克， 6·〇3毫莫耳）。使溶液冷卻至(rc，並添加三乙胺（1〇〇毫升， 96522 -351 - 200526656 7.54耄莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌1天。將混合 物轉移至分液漏斗中，以碳酸鉀水溶液、水及鹽水洗滌， 然後’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗 產物藉層析純化（矽膠，以醋酸乙酯中之40%己烷溶離），獲 得〇·75克物質，將其使用於下一步驟。
部份D
將得自部份C之物質（0·75克，1.21毫莫耳）在乙醇（6毫升） 中之6 M HC1内之溶液，於6〇°c下加熱2小時。使溶液冷卻至 室溫，然後，於減壓下濃縮，產生油狀物。將此油以氫 氧化鉀水溶液處理。以二氣甲烷將水溶液萃取數次。將有 機層合併，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使粗產物藉層析純化（矽膠，以氣仿中之 5-15%CMA梯度溶離），獲得〇·ΐ31克1-[4_(3-甲基_1_氧-2,4-二氮 螺[4.4]壬-2-烯斗基）丁基]-2-丙基-2H-吡唑并[3,4_c]喳啉-4-胺，為 白色粉末，熔點101.0-105.0。(：。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H)5 7.71 (d, J=7.4 Hz5 1H), 7.44 (t? J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J-7.0 Hz, 1H), 5.41 (S) 2H)5 4.29 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.02 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.56-1.89 (m, 15H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3H)； MS (APCI) m/z 421 (M+H)+ ； 對 C24H32N60 · 0·8 H20 之分析計算值：C，66.27; H，7.79; N，19.32. 實測值：C，66.34 ; H，7·62 ; N，19.21· 實例599 96522 •352- 200526656 N-{2-[4-胺基-2·(2-甲氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉·丨_基]_u 二甲基乙基}乙酿胺
將三乙胺（5毫莫耳）與氣化乙醯（4·〇毫莫耳）添加至卜仏胺 基冬甲基丙基>2_(2_甲氧基乙基>2H_吡唑并[3,4_小奎啉冰胺 φ (496毫克，丨·60毫莫耳，按實例590中所述製成）在二氯甲烷參 (20毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌3〇分鐘，然後， 於減壓下濃縮。使殘留物溶於甲醇（10毫升）中，接著，與 濃鹽酸（2毫升）合併。將混合物於回流下加熱2小時，以2 M 石反酸鈉水溶液稀釋，然後，在減壓下濃縮。以氣仿萃取殘 4物。使萃液以硫酸鎮脫水乾燥，過遽，及在減壓下濃縮。 使殘留物藉由IFC純化（RS-90管柱，以20至35%CMA在氣仿 中之梯度液溶離），提供0.67克無色樹脂。使此物質與己烧 φ (50毫升）中之35%醋酸乙酯一起回流，冷卻至環境溫度，接鲁 著’使混合物在冰上冷卻。使所形成之固體藉過濾單離， 以一些溶劑混合物沖洗，及乾燥，提供443毫克N-{2-[4-胺基 甲氧基乙基）-2H-外1：唑并[3,4-c>奎啉小基]_1，1_二曱基乙基} 乙酿胺，為白色固體，熔點 170-17rc。MS (ESI) m/z 356 (M+H)+ ; 對<^9；«25：^502 之分析計算值：c，64.20; Η，7·09; N，19.70.實測 值：C，63.89 ; Η，7·41 ; N，19.63. 實例600 96522 -353 - 200526656 N-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-2Η-吡唑并[3,4_c]喹啉小基]-l，i- 二甲基乙基}菸鹼醯胺
使用實例68之方法，使氣化菸鹼醯鹽酸鹽（668毫克，4.75 毫莫耳）與1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-(2-甲氧基乙基）-2H-吡唑并 [3,4-c]喳啉_4_胺(470毫克，1.5毫莫耳，按實例590中所述製成） 反應。使粗產物藉由IFC純化（石夕膠，以10至40% CMA在氣仿 中之梯度液溶離），提供淡黃色樹脂。使樹脂與35%醋酸乙 酯在己烷（50毫升）及醋酸乙酯（75毫升）中一起回流，並冷卻 至環境溫度，及攪拌。使所形成之固體藉過濾單離，以己 烷中之35%醋酸乙酯沖洗，及乾燥，提供278毫克N-{2-[4-胺 基-2-(甲氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉_1_基]_ΐ，μ二甲基乙 基}菸鹼醯胺，為淡米黃色固體，熔點212-214。(：。MS (APCI) m/z 419(M+H)+ ;對 C23H26N602之分析計算值：C，66.01; Η，6·26; Ν，20.08.實測值：C，65·74 ; Η，6.50 ; Ν，20·09. 實例601 Ν_[2-(4-胺基-2-丙基-2Η_吡唑并[3,4-c]喹啉小基）-1，1-二甲基乙 基]-4-氟基苯甲醯胺 96522 -354- 200526656
使用實例68之一般方法，使1-(2-胺基-2_甲基丙基片丙基 -2H-吡唑并[3,4-c>奎啉-4-胺（按實例64中所述製成，77〇毫克， 2.59毫莫耳）與氣化4-氟笨甲醯（1〇3克，6·48毫莫耳）反應， 惟在0°C下添加氯化醯，提供2.1克粗產物，為淡黃色樹脂。 使此物質藉由IFC純化（矽膠，以5至20% CMA在氯仿中之梯 度液溶離）’提供約1克白色泡沫物。將泡沫物與己烷中之 35%醋酸乙酯一起攪拌。使所形成之固體藉過濾單離，以 相同溶劑混合物沖洗，然後乾燥，提供503毫克白色固體 (A)。於減壓下濃縮濾液，提供白色固體。使此物質溶於二 氣曱烧中，以己烧沉澱，藉過濾單離，以己烧沖洗，及乾 燥，提供340毫克白色固體。將白色固體a與b合併，在 己烷中之20%醋酸乙酯内回流，冷卻至環境溫度，接著， 於冰浴中。使所形成之固體藉過濾單離，以己烷中之2〇0/〇 醋酸乙酯沖洗，及乾燥，提供706毫克N_[2-(4-胺基·2_丙基-2H-外匕唾并[3,4-印奎啉小基二甲基乙基]冬氣基苯曱醯胺，為 白色固體，熔點 168-169°C °MS (APCI) m/z 420 (M+H)+;對 C2 4 H2 6 FN5 Ο 之分析計算值：C，68·72 ; H，6·25 ; N，16·69·實測值：C，68.69 ; Η, 6.15 ； N5 16.90. 實例602 96522 -355 - 200526656 N-[2-(4-胺基-2-丙基-2H-口比σ坐并[3,4-c]p奎琳小基）-l，l-二甲基乙 基]-3,4-二氟苯曱醯胺
使用實例601之方法，使1-(2-胺基-2-曱基丙基）-2-丙基-2H-外匕嗤并[3,4-c>奎啉-4-胺（按實例64中所述製成，770毫克，2_59 毫莫耳）與氣化3,4-二氟苯甲醯（114克，6.48毫莫耳）反應。 使粗產物按實例601中所述純化，提供8%毫克Ν-[2-(冬胺基1 丙基_2H-峨峻并[3,4-c]喹啉-丨_基⑷二甲基乙基]_3,4_二氟苯 甲酿胺’為白色固體，熔點165_166〇c。MS 丨M+H)+ ，對 C24H25F2NsO 之分析計算值· C 65 89; H 5 76; n16〇1 實測值· C，65.84 ; Η，5·58 ; N，15.92. 實例603
N-[2-(4_胺基I丙基々η♦坐并[3,4_c]邊琳·i•基抑工甲基乙 基]異菸鹼醯胺
使用實例68之方法，使H2-胺基-2-甲基丙基）-2-丙基-2 t嗤并[3,4♦林_4·胺（按實例&中所述製成，770毫克，2」 笔莫耳）與氣化異柊驗酿鹽酸鹽（U5毫克，6·48毫莫耳^ 吏Φ產物&實例68中所述純化’提供 $克叩·(冬) 96522 -356 - 200526656 基-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4：啉-1-基）-l，l-二甲基乙基]異菸鹼 醯胺，為灰白色固體，溶點148-150 °C。MS (APCI)m/z 403 (M+H)+;對 CuHmNgO之分析計算值：c，68.63; H，6.51; N，20.88. 實測值：C，68.30 ; Η，6·49 ; N，20.92. 實例604
N-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_2H-吡唑并[3,4_c]峻淋_1_基]-1，1· 一甲基乙基}-3,4-二氟苯曱醯胺
氧基乙基）-2ΕΜ：唑并[3,4外奎啉-4-胺（0.52克，1.66毫莫耳，按 實例590中所述製成）與氣化3,4_二氟苯甲醯反應。使粗產物 按實例599中所述純化，提供382毫克Ν·{2_卜胺基甲氧基 乙基）-2Η-吡唑并[3,4-c]喳啉小基]_u-二甲基乙基卜3,4_二氟苯 甲醯胺’為白色固體，熔點199-200。〇。ms (ESI) m/z 454 (M+H)+ ; 對c：24H25F2N5〇2之分析計算值·· c，6357; Η，5·56; Ν，15·44•實 測值：C，63.37 ; Η，5.50 ; Ν，15.58. 實例605 Ν-[2-(4-胺基-2-丙基-2Η-吡唑并[3,4_c]4啉小基）_u-二甲基乙 基]丙醯胺 96522 -357- 200526656
使用實例68之方法，使卜⑺胺基甲基丙基）-2-丙基-2H-峨嗤并[3,4_c>奎啉斗胺（按實例64中所述製成，595毫克，2 〇〇 毫莫耳）與氯化丙醯(463毫克，5.00毫莫耳）反應。使粗產物 藉由IFC純化（矽膠，以15至25% CMA在氯仿中之梯度液溶 離），接著，自醋酸乙酯/己烷再結晶，提供545毫克Ν-[2-(4- φ 胺基-2-丙基_211_吡唑并[3,4-c]喹啉-1_基）-i，i-二曱基乙基]丙醯 胺’為白色固體，熔點 158-159T：。MS(APa〇m/z354(；M+H)+ ; 對C2〇H27N50之分析計算值·· c，6796; Η，7·7〇; Ν，19·8ΐ·實測 值·· C，67.80 ; Η，8.08 ; Ν，19.77 實例606 Ν-{2-[4-胺基·2-(2-甲氧基乙基）-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉-1·基]-1，1_ 二甲基乙基}丙醯胺
使用實例599之一般方法，使1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-(2-甲 氧基乙基）·2Η-吡唑并[3,4-c>奎啉-4-胺（500毫克，1.60毫莫耳， 按實例590中所述製成）與氣化丙醯（370毫克，4·00毫莫耳） 反應。使粗產物藉由IFC純化（矽膠，以15至50% CMA在氣仿 中之梯度液溶離），接著，自醋酸乙酯/己烷再結晶，提供 434毫克Ν-{2-[4-胺基-2-(甲氧基乙基）-211-0比嗤并[3,4-c]峻琳小 96522 -358 - 200526656 基]-U-二甲基乙基}丙醯胺，為白色固體，熔點157_158t。 MS (APCI) m/z 370 (M+H)+ ’對 C：2 〇 Η? 7 Ns 〇2 之分析計算值：c，65.02 ; Η，7·37 ; Ν，18·96·實測值：C，64·79 ; H，7.58 ; N，18.94. 實例607
Ν-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）_2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉小基]_ι，ι_ 一甲基乙基基苯甲酿胺
氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉-4_胺（500毫克，1.60毫莫耳， 按實例590中所述製成）與氯化4-氟苯甲醯（634毫克，4.00毫 莫耳）反應。使粗產物藉由IFC純化（石夕膠，以5至20% CMA 在氣仿中之梯度液溶離），接著，自醋酸乙酯/己烷再結晶，
提供551毫克Ν-{2·[4-胺基-2-(甲氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c>i： 啉小基]-1，1-二甲基乙基}-4-氟基苯甲醯胺，為白色固體，熔 點 187-189°C。MS(ESI)m/z436(M+H)+ ;對 C24H26FN502 之分析 計算值：C，66·19 ; Η，6·02 ; N，16.08.實測值：C，65.92 ; H，5.93 ; Ν, 15.87. 實例608 Ν-{2-[4_胺基-2-(2-經乙基）-2Η-ρ比嗤并[3,4-cp奎淋-1-基]-1，1- 二甲基乙基}甲烧石黃醢胺 96522 -359- 200526656
將三溴化硼（1 Μ，在二氯甲烷中，2.15毫升，2.15毫莫耳） 添加至N-{2-[4-胺基-2-(2-甲氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基]-1，1-二甲基乙基}甲烷磺醯胺（337毫克，0.861毫莫耳，按 實例592中所述製成）在二氣甲烷（1〇毫升）中之經急冷（〇°c )
漿液内，歷經2分鐘期間。將反應混合物攪拌η小時，然後，春 於減壓下濃縮。將殘留物與6 Μ鹽酸合併，並攪拌3小時。 以2 Μ碳酸鈉水溶液稀釋反應混合物。使所形成之沉澱物藉 過濾單離，並以水及氣仿沖洗。將沉澱物與氣仿層合併， 並於減壓下濃縮。使殘留物藉由IFC純化（石夕膠，以CMA在 氣仿中之梯度液溶離），接著，自醋酸乙酯/己烷/乙腈再結 晶，提供184毫克Ν-{2·[4-胺基_2-(2-羥乙基）_2Η_吡唑并[3,4-c]峻 啉-1-基]-1,1-二甲基乙基}甲烷磺醯胺，為白色固體，熔點2〇3- 204°C。MS(ESI)m/z378 (M+H)+ ;對 CnHuNsC^S 之分析計算 ® 值·· C，54.09 ; Η，6·14 ; Ν，18·55·實測值：C，54.11 ; Η, 5·97 ; Ν，18·42· 實例609 2-(4·胺基·1-甲基-2Η·峨唾并[3,4-c]口奎琳-2-基）乙醇 nh2 0ηΝ
部份A 將2-每乙基耕（15·2克’ 200毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中之溶 96522 - 360 - 200526656 液，添加至2,4-二酮基戊酸乙酯（316克，2〇〇毫莫耳）在乙醇 (200毫升）中之溶液内，歷經3〇分鐘期間。將反應混合物再 攪拌20分鐘，然後，於減壓下濃縮，提供必克丨·^羥乙基）_5_ 甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，為淡褐色油。將一部份（311克） 此物質在帕爾容器中，與甲醇（25毫升）及濃氫氧化銨（25毫 升）a併。捡封该谷器，並將混合物加熱a小時。於減廢下 濃縮反應混合物，提供褐色樹脂。將樹脂和氣仿與甲醇之 混合物一起攪拌，直到固體出現為止。使固體藉過濾單離， 接著，自異丙醇再結晶，提供7〇1克1-(2-羥乙基>5•甲基_1H_ 吡唑羧醯胺，為白色固體。使其餘之酯藉由IFC純化（矽 膠，以50至1〇〇%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離），提供6.6 克淡黃色油。使此物質溶於濃氫氧化銨（25毫升）中，並使 其於壞境溫度下靜置48小時。使沉澱物藉過濾單離，以水 沖洗’及乾燥，提供:^克丨—仏羥乙基甲基411•吡唑_3•羧 醯胺，為白色針狀物，熔點17(M7；rc。之分析 計算值：C，49·70 ; H，6.55 ; N，24.84·實測值：C，49.59 ; H，6.65 ; N, 24.92.
部份B 於氣大氣下，將三乙胺（17·9克，177毫莫耳）添加至1-(2-^乙基）-5-甲基-1H_吡唑小羧醯胺（7 〇克，41·4毫莫耳）在二氣 曱烷(70毫升）中之漿液内。使混合物於冰浴中冷卻，然後， 添加三氟醋酸酐（15·6克，74.2毫莫耳）在二氣甲烷（70毫升） 中之溶液’歷經1〇分鐘期間。使所有固體溶解，提供混濁 溶液。1小時後，添加另外之三乙胺（70.6毫莫耳），並使反 96522 •361 - 200526656 應混合物於冰浴中冷卻。添加不含溶劑之三氟醋酸酐（35·3 毫莫耳），歷經5分鐘期間。將反應混合物攪拌1〇分鐘，接 著’移除冰浴，並將反應混合物攪拌30分鐘。將反應混合 物以2Μ碳酸鈉水溶液（1〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）稀釋，然 後，以氣仿萃取（X 3)。合併萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮，提供11.5克1-(2-羥乙基）-5•甲基_1Η-吡 唑甲腈，為褐色油。 部份C φ 將醋酸鉀（5.2克，53毫莫耳）與溴（7.9克，49.4毫莫耳）相繼 添加至得自部份Β之物質在醋酸（70毫升）中之溶液内。將反 應混合物攪拌20小時，然後，以飽和亞硫酸氫鈉水溶液使 反應淬滅。於減壓下移除醋酸。以2 Μ碳酸鈉水溶液使殘留 物呈驗性’接著’以氣仿萃取（X 3)。將萃液合併，以硫酸 鎮脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供η克褐色油。 使此油藉由IFC純化（矽膠，以50至75%醋酸乙酯在己烷中之 梯度液溶離），提供3.48克4-溴基小(2-羥乙基）-5-甲基-1Η-吡唑 _ -3-甲腈，為黃色油。
部份D 將2 Μ碳酸納水溶液（118毫升）、厶胺基苯基二羥基硼烷鹽 酸鹽（2.04克，11.8毫莫耳）、水(2·76毫升）、三苯膦（186毫克， 0.709毫莫耳）及醋酸鈀⑼(53毫克，〇·236毫莫耳），於1〇〇毫 升圓底燒瓶中，相繼添加至4-溴基小(2-羥乙基）-5-曱基-1Η-吡唑-3-曱腈（1.812克，7.88毫莫耳）在丙醇（13.8毫升）中之溶液 内。將燒瓶抽氣，然後以氮充填。將反應混合物於回流下 96522 -362- 200526656 加熱22小時。以氣仿將反應混合物萃取4)。合併萃液， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供黃色油。 使該油與第三-丁基甲基醚一起回流，提供約1克膠黏固 體。使此物質藉由IFC純化（矽膠，以30至75% CMA在氣仿中 之梯度液溶離），提供約400毫克淡黃色固體。使此物質自 乙腈（50毫升）再結晶，提供187毫克2-(4-胺基小甲基-2H·吡唑 并[3,4-c]4：啦-2-基）乙醇，為白色固體，溶點226-228°C。 MS (APCI) m/z 243 (M+H)+ ;對 Q3 % 4 N4 0 之分析計算值：c，64.45 ,H，5.82，N，23.12.實測值：C，64.31 ; H，6.01 ; N，23.18· 實例610 2-乙基-1-(2,2_二甲基丙基）-2H-吡唑并[3,4-c]-l，7-嗉啶_4_胺
將丙醇（5毫升）與2M鹽酸（1.6毫升）添加至按實例15中所 述製成之3-[(第二-丁氧羰基）胺基风咬冰基二經基棚院（1〇4 克，4·37毫莫耳）内，使用^(3_吡啶基）胺基甲酸酯代替第三 -丁基Ν-(2-吡啶基）胺基甲酸第三_丁酯。使混合物回流3〇分 鐘’以移除Boc基團。添加固體碳酸鈉（71〇毫克，6·7莫耳）、 4->臭基小乙基-5-(2,2-二甲基丙基吡唑-3-甲腈（786毫克， 2.91毫莫耳，按實例38中所述製成）、雙[(2_二苯基膦基）苯基] 醚（47毫克，0.087毫莫耳）及醋酸鈀⑼(19·5毫克，〇 〇87毫莫 耳）。將燒瓶抽氣，然後，以氮充填三次。將反應混合物於 回流下加熱18小時’接著，在水與氯仿之間作分液處理。 96522 -363 - 200526656 將水層以氯仿萃取（χ 3)。使合併之有機物質以硫酸鎂脫水 乾燥’過遽，及在減壓下濃縮，提供黃色油。使此油藉由 IFC純化（矽膠，以2至45%cMA在氣仿中之梯度液溶離）， 提供180毫克黃色樹脂。使此物質藉由IFC純化（矽膠，以氯 仿中之15%CMA溶離），提供120毫克產物。使此物質在己烷 中之35%醋酸乙酯（15毫升）内回流，然後，以己烧（μ毫升） 稀釋，並急冷。使所形成之固體藉過濾單離，並乾燥，提 供54毫克白色固體。藉由iji NMR與IR之分析顯示有聯芳基 籲 中間物及一個腈基存在。將氯化乙醯（393毫克）與無水乙醇 (5毫升）合併，並授拌30分鐘。添加白色固體，並使混合物 於氮氣下回流5小時。使反應混合物靜置48小時；接著，將 其以2M碳酸鈉水溶液稀釋，及在減壓下濃縮。將殘留物以 氯仿萃取（χ 4)。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過滤， 及在減壓下濃縮，提供白色固體。使此物質溶於最少量之 二氣甲烷中，然後，以己烷沉澱。藉過濾單離固體，並乾 燥’提供28宅克2-乙基-l-(2,2-二甲基丙基）-2ΙΚ σ坐并[3,4-c]-l，7- _ 喑啶_4·胺，為白色固體，熔點>260°C。HRMS (ESI)計算值 <^161121]^5+11284.1875，實測值284.1860· 實例611 H3-苯磺醯基丙基）-2-丁基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺 96522 -364- 200526656
克2-(2-苯績醯基乙基）各酮基·丁酸乙酯。 部份B
部份A 將鈉金屬（23毫克，丨毫莫耳）添加至乃 屬被消耗後，將乙醯醋㈣彳甲㈣。納金 人“ # , ”a(U6克，10毫莫耳)添加至混 :，、’授拌15分鐘。將苯基乙烯基職溶液⑽克，⑴ 逐滴添加至溶液中，並保持數小時。於賴下濃縮 微貫色溶液’並將殘留物以醋酸乙醋稀釋，及以飽和氣化 敍水溶液絲。㈣酸乙料取水層，並將合併之有機層 以鹽水洗蘇’以硫酸鎂脫水乾燥，過渡，及濃縮，獲得透 明油。使此物質經由急驟式管柱層析於㈣上純化（以己 烷龜S文乙S曰，在3 . 2至2 : 3之梯度液中溶離），獲得14〇 將鹽酸（150毫升，3N)添加至2-(2-笨磺醯基乙基）-3_酮基_ 丁酸乙醋（21·7克，76.3毫莫耳⑷⑽毫升乙醇中之溶液内， 並加熱至回流過夜。使反應物冷卻至環境溫度，並於減壓 下濃縮混合物。以數份醋酸乙酯萃取殘留物，並將合併之 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得16·8克孓苯磺醯 基戊烧-2-嗣，為黃色油。
部份C 96522 -365 - 200526656 將第三-丁醇鈉（15·4克，160毫莫耳）與乙醇（53毫升）合 併，並將其攪拌30分鐘。將5-苯磺醯基戊烷-2-酮（16.8克，74.2 毫莫耳）與草酸二乙酯（10.1毫升，74.2毫莫耳），經由添液漏 斗’添加至20毫升乙醇中之反應混合物内。使反應保持1 小時，且溶液係於顏色上從橘色改變成紅色。將醋酸卸（1〇·9 克，111毫莫耳）添加至反應混合物中，接著，添加醋酸(37 毫升，2M)。然後，使反應混合物冷卻至〇°c，並添加丁基 肼草酸鹽（13·2克，74.2毫莫耳）。將所形成之漿液攪拌2小 時’並轉變成黃色。使反應混合物於減壓下濃縮，以水稀 釋，及藉由添加碳酸鈉將混合物之ρΗ值調整至U。以氯仿 萃取反應混合物，同時添加另外之水，以使逃避物之形成 降至隶低。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得紅色油。使此物質於矽 膠上藉管柱層析純化（以己烧：醋酸乙酯，在3 : 1至1 · 1 之梯度液中溶離），產生13·3克5_(3_苯磺醯基丙基）+丁基 外匕嗤·3-竣酸乙酯，為橘色油。
部份D 將氫氧化鈉（12毫升，6Μ)添加至5_(3_苯磺醯基丙基彡-卜丁 基-1H-吡唑-3_羧酸乙酯（13·3克，351毫莫耳）在1〇〇毫升乙醇 中之溶液内’ ϋ加熱至回流過夜。於減壓了濃縮反應混合 物，並將殘留物以100毫升水稀釋。以數份醋酸乙酯萃取水 層。以鹽酸水溶液將水層之ΡΗ值調整至大約2_3，然後，以 數份醋酸乙自旨萃取。將得自水層萃取之經合併有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得105克5_(3_ 96522 200526656 本石頁酸基丙基）-1-丁基-ΙΗ-峨嗤-3-竣酸。
部份E 將氣化草醯（7.8毫升，90.0毫莫耳）經由注射器慢慢添加至 5-(3-本續醯基丙基）-1-丁基比唾-3-竣酸（1〇·5克，30.0毫莫 耳）在含有一滴DMF之100毫升二氯曱烧中之溶液内。攪拌2 小時後，將飽和氯化銨（100毫升）添加至反應混合物中，並 使反應保持1小時。使反應混合物於減壓下濃縮，以二氣甲 烧稀釋，及以水洗滌。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得1〇·4克孓(3-苯磺醯基丙 基）小丁基-lH-p比ϋ圭_3_竣酿胺。
部份F 將氣化磷醯（25毫升）添加至5-(3-苯磺醯基丙基）_μ丁基]Η_ 吡唑-3_羧醯胺（ΐ〇·4克，30.0毫莫耳）中，並加熱至9(rc，歷 經2·5小時。然後，使反應混合物冷卻至環境溫度，並倒入 冰水中，藉由冰浴冷卻。將另外之冰添加至反應混合物中， 並藉由添加30%飽和氫氧化銨水溶液，將混合物之ρΗ值調 整至8-9。以醋酸乙酯萃取混合物，並使合併之有機層以硫 酉欠鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得8·6〇克5_(3_苯 磺醯基丙基）-1-丁基-1Η-吡唑-3-甲腈。
部份G 將醋酸鉀（3.82克，38.9毫莫耳）添加至5_(3_苯磺醯基丙 基）-1·丁基-1H·吡唑-3-曱腈（8.60克，25.9毫莫耳）在50毫升醋酸 中之溶液内。攪拌反應混合物，直到所有固體已溶解為止， 接著，逐滴添加溴（1.33毫升，25·9毫莫耳），歷經5分鐘。將 96522 -367- 200526656 所形成之紅色溶液攪拌5小時，並添加硫代硫酸鈉水溶液， 以使過量之溴淬滅。於減壓下濃縮反應混合物，並將殘留 物以200毫升水稀釋。藉由緩慢添加固體碳酸鈉，將混合物 之pH值調整至8-9，然後，以數份醋酸乙酯萃取。將合併之 有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，獲得橘色油。經由急驟式管柱層析於矽膠上純化 (以己烷：醋酸乙酯，在3 ·· 1至1 : 1之梯度液中溶離），獲 得4.80克5-(3-苯磺醯基丙基）斗漠基-1-丁基-1H-吡唑-3-曱腈， 為無色油，使其在靜置時結晶。 部份Η 將2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（693毫克，4 〇〇毫莫耳） 與三鹽基性磷酸鉀（2·12克，10.0毫莫耳），於耐壓管中，相 繼添加至5-(3-苯磺醯基丙基）冬溴基-1-丁基-1Η-吡唑-3-甲腈 (550毫克’ U0毫莫耳）在15毫升曱苯中之溶液内。使氮起 泡經過所形成之漿液，歷經15分鐘。然後，將參（二苯亞曱 基丙酮）二鈀（〇)(1〇4毫克，0·10毫莫耳）、雙[(2-二苯基膦基） 苯基]醚（65毫克，〇·ΐ2毫莫耳）及4埃分子篩添加至反應混合 物中。將耐壓管密封，並在油浴中加熱。2〇小時後， 使反應混合物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯稀釋，及經過 CELITE助濾劑過濾。將濾液以醋酸乙酯稀釋，並以飽和碳 酸氫納水溶液洗滌。以另外之醋酸乙酯萃取水層，並將合 併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃 縮成橘色油。經由急驟式管柱層析於矽膠上純化（以己烷： 醋酸乙S旨，在2 : 1至2 : 3之梯度液中溶離），獲得550毫克 96522 -368 - 200526656 4-(2-胺基苯基）-5_(3-苯磺醯基丙基）+丁基吡唑各甲腈，為 濃稠淡黃色油。
部份I 將乙醇中之鹽酸（〇·98毫升，3·9〇毫莫耳）逐滴添加至4<2_ 胺基苯基）-5-(3-苯磺醯基丙基丁基_1Η_吡唑-3_甲腈（55〇毫 克’ L30毫莫耳）在1〇毫升乙醇中之溶液内。將所形成之溶 液授拌2小時，於減壓下濃縮，及以水稀釋。藉由緩慢添加 固體碳酸鈉，將混合物之pH值調整至8-9。以數份二氣甲烷 _ 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’過濾，及在減壓下濃縮，獲得淡黃色固體。使此物質 經由急驟式管柱層析於矽膠上純化（以二氣甲烷/甲醇之 97 : 3混合物溶離），獲得350毫克1-(3-苯磺醯基丙基）-2-丁基 -2H-p比唾并[3,4-c]喹啉-4-胺，為白色結晶性固體，熔點206-207 °C 0 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.87 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=0.9, 8.1 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.37 (br s，2H)，4.35 (app t，J=7.2 Hz，2H)，3.45 (m，2H)，3·22 (t，J=7.1 Hz，2H)， · 2.23 (m5 2H)，1.94 (m，2H)，1.40 (qd，J=7.2, 14.6 Hz，2H)，0.98 (t.J=7.3 Hz， 3H) ; MS(APCI)m/z423 (M+H+);對 C23H26N402S 之分析計算 值：C，65·38 ; H，6·20 ; N，13.26.實測值：C，65.40 ; H，6·01 ; N，13.26· 實例612 1-(4-曱烧石黃酿基丁基）-2-丙基σ坐弁[3,4-c]峻淋-4-胺 96522 -369- 200526656
部份A 將2-胺基苯基二羥基硼烷鹽酸鹽（9·10毫克，26·3毫莫耳） 與剛磨碎之三鹽基性磷酸鉀（27.8克，131毫莫耳），於财壓 管中，相繼添加至按實例46中所述製成之4-溴基-5-(4-氣基丁 鲁 基）小丙基_1H-^ °坐-3-甲赌（8.00克，26.3毫莫耳）在1〇〇毫升甲 苯中之溶液内。使氮起泡經過所形成之漿液，歷經15分鐘。 然後，將參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（0)(1.36克，1.31毫莫耳）、 雙[(2-二苯基膦基）苯基]醚（851毫克，1.58毫莫耳）及4埃分子 篩，添加至反應混合物中。將耐壓管密封，並在ll〇°c油浴 中加熱。24小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，以醋 酸乙酯稀釋，及經過CELITE助濾劑過濾。將濾液以醋酸乙 g 酯稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。以另外之醋酸乙 酯萃取水層，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，及濃縮成紅色油。經由急驟式管柱層析於 矽膠上純化（以2 : 1己烷：醋酸乙酯溶離），獲得7.60克4-(2- 胺基本基）-5-(4-氣基丁基）小丙基峨σ坐-3-曱赌，為紅色油。 部份Β 將乙醇中之鹽酸（18毫升，71.0毫莫耳）逐滴添加至4-(2-胺 基苯基)-5-(4-氣基丁基)-1-丙基比嗤曱腈（7.50克，23.7毫 96522 -370- 200526656
莫耳）在150毫升乙醇中之溶液内。將所形成之溶液加熱至 回流過夜，於減壓下濃縮，及以水稀釋。藉由缓慢添加固 體碳酸鈉，將混合物之pH值調整至9-10。以數份二氯甲烧 萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得帶紅色固體。使此物質 經由急驟式管柱層析於矽膠上純化（以二氣甲烷/甲醇之 96 : 4混合物溶離），獲得4.78克1-(4-氯基丁基）-2-丙基-2H-吡 唑并[3,4-c]4：淋-4_胺。
部份C
將硫代甲醇鈉（〇_3克，3.79毫莫耳）添加至1-(4-氣基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4啉-4-胺（1·〇克，3.16毫莫耳）在15毫升 DMF中之溶液内，並於80°C下加熱3小時。使反應混合物冷 卻至環境溫度，以二氣甲烷稀釋，及以水洗滌。以另外數 份之二氯甲烷萃取水層，並將合併之有機層以水洗滌，以 鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，獲得1·〇4克1-(4-甲 硫基丁基）-2-丙基-2H-外1： σ坐并[3,4-c]峻琳-4-胺，為黃色固體。 部份D 將3-氣基過氧苯甲酸(mCPBA)(75%純，1·60克，6.97毫莫耳， 2.2當量）分次添加至1-(4-甲硫基丁基）-2-丙基-2Η-吡唑并 [3,4_φ奎啉斗胺（L04克，3.16毫莫耳）在50毫升氣仿中之溶液 内，歷經數分鐘。將所形成之反應混合物於環境溫度下攪 拌2小時，並在顏色上變成較暗紅色。然後，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗務混合物，分離液層，及以二氣甲烧進一步萃 取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 96522 -371 - 200526656 過遽，及在減壓下濃縮，獲得暗色油。使此物質經由急驟 式管柱層析於矽膠上純化（以二氯甲烷/甲醇，在97:3至93: 7之梯度液中溶離），以乙腈稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液 洗滌，及經由急驟式管柱層析於矽膠上第二次純化（以二氣 甲烷/甲醇，在97 ·· 3至93 ·· 7之梯度液中溶離）。使產物自 乙腈再結晶，獲得960毫克1-(4-甲烷磺醯基丁基丙基_2Η_ 吡唑并[3,4斗奎啉斗胺，為黃色結晶性固體，熔點155457t：。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·85 (m, 1Η), 7.73 (dd, J=1.2, 8.1 Hz, 1Η), 7·46 (dt，J=1.2, 6·9 Hz，1H)，7.32 (dt，J=1.2, 7·5 Hz，1H)，5.54 (br s，2H)，4.31 (t3 J=7.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.12-1.93 (m? 6H)5 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H) ； MS (APCI) m/z 361 (M+H+)； 對(含有0.5CH3CN)之分析計算值：c，59.9〇 ; H，6.75 ; N，16.54·實測值：C，59.89 ; H，6·83 ; N，16.77· 實例613 1-(4-胺基丁基）_2-丙基-2H-峨唑并[3,4-c]4：琳-4-胺之替代製備
nh2 使用實例593之方法，將保護基移離按實例598中所述製 成之H4·胺基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4：琳-4-基醯亞胺 基二碳酸二（第三-丁基）酯（0.368毫克）。使粗產物藉管柱層析 純化（矽膠，以氣仿/CMA，在95:5至8:2之梯度液中溶離）， 提供0.0993克1-(4-胺基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉冰 96522 -372· 200526656 胺，為白色粉末，熔點156.(M57·0°C。1HNMR(500MHz，DMSO d6) δ 7.90 (d? J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.5 Hz? 1H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.19 (t，J=8.1 Hz，1H)，6.62 (s，2H)，4.34 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.23 (t，J=7.8 Hz， 2H)，2.69(t，J=6.9Hz，2H)，1.92(t，J=7.3Hz，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.49-1.57 (m? 4H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H) ； MS (APCI) m/z 298 (M+H)+ ； 對 C17H23N5 ·0·3Η2Ο 之分析計算值：c，67.43; Η，7·86; N，23_13· 實測值：C，67.61 ; H，7.98; Ν，23·20· 實例614 2-丙基-l_[4-(3,5,5-三甲基-1，2,4j号二唑-4(5H)-基）丁基]-2H-吡唑 并[3,4-c]4:淋-4·胺
部份A 使用實例598部份C之一般方法，使按實例598中所述製成 之1-(4•胺基丁基）-2-丙基-2如比唑并[3,4-c]峻啉_4_基醯亞胺基 二碳酸二（第三·丁基）醋（1·50克，3〇1毫莫耳）與丙酮反應， 以形成亞胺中間物，並將亞胺以义氣基乙醛肟處理。使粗 產物藉層析純化（矽膠，以4〇至8〇%醋酸乙酯在己烷中之梯 度液溶離），提供〇·66克2_丙基+[4-(3,5,5_三曱基_丨，2,4•哼二唑 -4(5Η)-基）丁基]-2Η-ρ比唑并[3,4-c]喹淋_4_基醯亞胺基二碳酸二 (第三·丁基）酯，為白色固體。 96522 -373 - 200526656
部份B 將Boc保護基按實例598部份D中所述，藉由酸水解移離 得自部份A之物質。使粗產物藉層析純化（矽膠，以9 ·· 1氣 仿/CMA溶離），並於高真空及65°C下乾燥，提供0.0874克2-丙基小[4·(3,5,5-三曱基-1，2,4-噚二唑-4(5H)-基）丁基]-2H-吡唑并 [3,4-c]喹啉冬胺，為白色固體，熔點144.0-146.0。(：。WNMR (300 MHz, CDC13) 5 7.77 (d3 J=7.3 Hz, 1H)5 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H)? 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (t? J=7.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J=7.5 Hz, 2H)5 2.95 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.94 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.63-1.77 (m, 7H), 1.32 (s, 6H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H) ； MS (APCI) m/z 395 (M+H)+ ;對（：22Η3〇Ν60·0·3Η20之分析計算值：C，66.07; H， 7·71 ; N，21.01.實測值：C，65.82 ; H，7·74 ; N，20·%· 實例615 1-戊_4-炔基·2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喹琳-4·胺
部份A 將按實例46中所述製成之1-(4-氯基丁基）-2-丙基_2H-吡唑 并[3,4-c]峻啉-4-胺（19.45克，61.39毫莫耳）、氧化鉑（ι〇·〇〇克） 及三氟醋酸(200毫升）之混合物，於氫壓力（5〇psi , 3 4χ 1〇5pa) 下放置2天。使反應混合物經過CELITE助濾劑過濾。於減壓 下濃縮濾液，提供暗色油。使此油於冰浴中急冷，添加冰， 及藉由添加1 N氫氧化鉀使混合物呈鹼性（pH 14)。使所形成 96522 -374- 200526656 之固體藉過濾單離，然後，溶於二氯甲烷中。將溶液以1 N 氫氧化鉀、水及鹽水相繼洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過遽， 及在減壓下濃縮。使殘留物於真空下乾燥2天，提供ΐ8·〇克 Η4-氣基丁基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c]喳啉-4- 胺，為油狀物。
部份B 使用實例57部伤A之方法’使得自部份a之物質與二碳酸 二-第三-丁酯（49克，4當量）反應，提供定量產率之丨_(4_氣基 丁基）-2-丙基-6,7,8,9-211_批嗤并[3,4外奎淋-4-基醯亞胺基二碳 酸二（第三-丁基）S旨，為黑色油。
部份C 使用實例57部份B之方法，使得自部份B之物質與醋酸鉀 (η·〇克，2.0當量）反應，提供29·25克醋酸4-{4-[雙（第三-丁氧 羰基）胺基]-2·丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉_1_基} 丁 酯，為黑色油。
部份D 使用實例57部份C之方法，將醋酸酯保護基移離得自部 份C之物質，提供24·2克羥丁基）_2_丙基-π，"·四氫·识_ 吡唑并[3,4<|喹啉斗基醯亞胺基二碳酸二（第三_ 丁基埯，為 褐色固體。 … 部份Ε 使传自部份D之物質，使用實例57部份D之方法氧化。使 粗產物藉層析純化(矽膠，以1: i己烷/醋酸乙酯溶離”並 於真空及壤境溫度T乾燥，度過週末，提供15.5克1·(4,基 96522 -375 - 200526656 丁基）-2-丙基-6,7,8,9_四氫-2H-吡唑并[3,4_c>奎啉_4_基醯亞胺基 二碳酸二（第三-丁基）S旨，為琥轴色玻璃態半固體。
部份F 使用實例58部份E之方法，使得自部份E之物質與剛製成 之1-重氮基-2-酮基丙基膦酸二乙酯（10.22克，1·5當量）反應， 提供15.33克1-戊-4-炔基-2·丙基-6,7,8,9-四氫-211-外[：唾并[3,4-(^奎 啉·4-基醯亞胺基二碳酸二（第三_丁基）醋，為黃褐色固體。 部份G φ 於氮大氣下，將一部份（0.75克）得自部份F之物質在乙醇 (10毫升）中之6 Μ鹽酸内之溶液，在6〇°C下加熱1.7小時。於 減壓下濃縮反應混合物。以1 N氫氧化鉀使殘留物呈驗性， 然後，以二氣甲烷萃取。將合併之萃液以水與鹽水相繼洗 條’以硫酸納脫水乾無’過渡’及在減壓下濃縮。使殘留 物藉層析純化（矽膠，以5-20% CMA在氣仿中之梯度液溶 離），提供0.327克黃褐色固體。將此物質以沸騰乙醚研製兩 次，並藉過濾單離，提供0.2823克1_戊斗炔基-2-丙基-6,7,8,9- 籲 四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉-4·胺，為白色固體，熔點167.0-169.0 °C 。iHNMRpOOMHiCDCy 5 5.07(s，2H)，4.25(t，J=7.5Hz，2H)， 3·15 (t，J=8.1 Hz，2H)，2·81-2·84 (m，2H)，2.64-2.70 (m，2H)，2.22-2.29 (m， 2H), 2.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 1.99 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.81-1.87 (m, 6H), 0.97 (t，J=7.4 Hz，3H) ; MS (APCI) m/z 297 (M+H)+ ;對 q 8 H2 4 N4 0.3 H2 O 之分析計算值：C，71_63; H，8·22; N，18.56.實測值：C，71.60; h7.96 ； N? 18.71. 96522 -376- 200526656 實例616 l_[3-(3-甲基異咩唑-5-基）丙基]-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η4 σ坐并 P，4-c]口奎淋-4-胺
部份A 使用實例595部份B之方法，使按實例615中所述製成之b 戊-4-快基-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H·外b σ坐并[3,4-小奎p林-4-基醢亞 胺基二碳酸二（第三·丁基）醋（4.00克，8.05毫莫耳），與仏氣基 乙駿肟（1.13克，12.1毫莫耳）反應。使粗產物藉層析純化（矽 膠，以20-40%醋酸乙酯在己烷中之梯度液溶離），提供155 克1-[3-(3-曱基異4嗤-5_基）丙基]-2-丙基-6,7,8,9_四氫-2Ιϋ唆 并[3,4-c]喳淋_4_基醯亞胺基二碳酸二（第三_丁基）醋，為玻璃 態固體。
部份B 於氮大氣下’將得自部份A之物質在乙醇（1〇毫升）中之 6M鹽酸内之溶液，在60°C下加熱2小時。於減壓下濃縮反 應混合物。以1 N氫氧化鉀使殘留物呈鹼性，然後，以二氣 甲烧萃取。將合併之萃液以水與鹽水相繼洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過據’及在減壓下濃縮。使殘留物於真空下乾 燥’度過週末’接著，以己烷與乙醚之混合物研製。使所 形成之固體藉過濾單離，並乾燥，提供〇·3342克丨_[3_卜曱基 96522 -377- 200526656 異噚唑-5-基）丙基]-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉冬 胺，為白色固體，熔點 144.0-145.0°C。iHNMRpOOMHiCDClJ δ 5.86 (s, 1H), 5.06 (bs, 2H), 4.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 4H), 2.71^2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-2.07 (m, 4H), 1.80-1·84 (m，4H)，0·95 (t，J=7.4 Hz，3H) ; MS (APCI) m/z 354 (M+H)+ ; 對〔2〇11271^0 之分析計算值：c，67.96 ; Η，7·70; N，19.81.實測 值：C，67.67 ; Η, 7·83 ; N，19.68. 實例617 1-[3-(3-苯基異嘮唑-5-基）丙基]-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并 [3,4-c]p奎口林-4-胺
部份A 於氮大氣下，將按實例615中所述製成之1·戊-4-炔基-2-丙 基·6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-基醯亞胺基二碳酸二 (第三-丁基）S旨（4.00克，8·05毫莫耳）、按實例596中所述製成 之α-氣基苯曱醛肟（2.51克，16.1毫莫耳）、無水三乙胺（1.7毫 升，12.1毫莫耳）及無水二氣甲烷（25毫升）之混合物，在40 °C下加熱18小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以碳酸 鉀水與鹽水相繼洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。將濾 液裝填於矽膠管柱（250克）上，並以30-40°/。醋酸乙酯在己烷 96522 -378- 200526656 中之梯度液 >谷離。將含有產物之溶離份合併，並於減壓下 濃縮’提供2.97克1-[3_(3_苯基異噚唑_5•基）丙基]_2_丙基_6,7,8,9_ 四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喳啉冰基醯亞胺基二碳酸二（第三_丁 基）S旨，為淡黃色固體。
部份B 於氣大氣下，將得自部份A之物質在乙醇（2〇毫升）中之 6M鹽酸内之溶液，在6(rc下加熱17小時。於減壓下濃縮反 應混合物。以1 N氫氧化鉀使殘留物呈鹼性，然後，以二氣 _ 甲烧萃取。將合併之萃液以水與鹽水相繼洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過渡’及在減壓下濃縮，提供175克黃色固體。 使此物質藉管柱層析純化（矽膠，以1〇-2〇%CMA在氣仿中之 梯度液溶離）’提供1.324克產物。將此物質以熱乙醚研製兩 次’提供0·85克淡黃色固體。使固體自乙醇再結晶兩次，提 供1-0(3-苯基異噚唑-5-基）丙基]-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑 并[3,4斗奎啉-4-胺，為白色固體，熔點154〇]55.〇°c。iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 7.75-7.80 (m, 2H), 7.42-7.49 (m5 3H), 6.34 (s, 1H), _ 5.01 (bs, 2H), 4.19 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.3 Hz, 2H)，2.83 (m，2H)，2.73 (m，2H)，2.09 (p，J=8.0 Hz，2H)，1.95 (q，J=7.4 Hz， 2H), 1.80-1.84 (m, 4H), 0.95 (t5 J=7.4 Hz, 3H)； MS (APCI) m/z 416 (M+H)+. 實例618 2-丙基_1-[3-(3巧比咬-3-基異p号唾-5-基）丙基]-6,7,8,9-四氫_211-叶匕 嗤并[3,4-c]p奎淋-4-胺 96522 -379 - 200526656
部份A 於氮大氣下’將N-氣基琥珀醯亞胺（2·ι克，μ毫莫耳）添 加至3-吡啶醛肟（2.0克，16毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之溶液 内。將浴液於環境溫度下擾拌4小時。添加按實例615中所魯 述製成之1-戊-4_炔基-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4斗奎琳 基醯亞胺基二碳酸二（第三丁基）g旨（4 〇〇克，&05毫莫耳） 與無水三乙胺（2.5毫升，18毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液’並將反應溶液於60°C下加熱18小時。於減壓下濃縮反 應溶液’提供黑色油。使此油溶於二氣甲烷中，以碳酸鉀 水與鹽水相繼洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使遽液 藉管柱層析純化（石夕膠，以20-80%醋酸乙酯在己烧中之梯度 鲁 液溶離），提供1.0877克2-丙基吡啶-3-基異嘮唑-5-基） 丙基]-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喹琳基醯亞胺基二碳酸 二（第三_丁基）醋。
部份B 於氮大氣下，將得自部份A之物質在乙醇（20毫升）中之 6M鹽酸内之溶液，在6(rc下加熱L5小時。於減壓下濃縮反 應混合物。以1 N氫氧化鉀使殘留物呈鹼性，然後，以二氯 曱烧萃取。將合併之萃液以水與鹽水相繼洗滌，以硫酸鈉 96522 -380- 200526656 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（矽膠，以5-20% CMA在氯仿中之梯度液溶離），提供 〇·385克產物。將此物質以熱乙醚研製兩次，提供0.2185克2-丙基-l-[3-(3-p比11 定-3-基異ρ亏嗤-5-基）丙基]-6,7,8,9-四氮-211-^7比17坐 并[3,4-c]喳啉斗胺，為白色固體，熔點168.0-170.0。(：。WNMR (300 MHz, CDC13) δ 8.98-9.01 (md, 1H), 8.68-8.7 (mt, 1H), 8.11-8.15 (md, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.17 (bs, 2H), 4.20 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.97 (t5 J=7.3 Hz, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.70-2.75 _ (m, 2H)，2· 11 (p，J=8.0 Hz，2H)，1.96 (q，J=7.4 Hz, 2H)，1.70-1.89 (m，4H)， 0.96 (t，J=7.4 Hz，3H) ; MS (APCI) m/z 417 (M+H)+ ;對 C2 4 H2 8 N6 O · 0.6 H20 之分析計算值：C，67.46 ; H，6·89 ; N，19.67·實測值： C，67.19 ; H，6.61 ; N，19.65. 實例 619-643 將得自下表之試劑（0·15毫莫耳，1.5當量）添加至含有1·(4-氣基丁基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c]喳啉-4-胺（32毫 克，0·10毫莫耳，按實例615部份A中所述製成）與碳酸鉀（大春 約55毫克，0.40毫莫耳）在N，N-二甲基乙醯胺（1毫升）中之試 管内。將試管加蓋，並於90°C下加熱大約16小時。過濾反 應混合物，並藉真空離心分離將溶劑自濾液移除。使化合 物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中之 試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發 現之精確質量。 96522 -381 - 200526656
nh2 ^Λοη3 R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 619 無-起始物質 i丨 321.1830 620 四氫峨洛 0 356.2833 621 六氫峨°定 6 370.2978 622 嗎福淋 6 372.2796 623 六亞甲基亞胺 6 384.3158 624 3-經基六氫峨°定 \ N) ν_Λ〇Η 386.2952 625 4-經基六氫说。定 6 OH 386.2952 626 硫代嗎福4木 6 388.2558 96522 -382- 200526656
627 1 -甲基六氮说17井 6 CH3 385.3067 628 3-(二甲胺基）四氯ρ比洛 S ^Vch3 ch3 399.3262 629 N，Nf-二曱基-3-胺基四氫峨口各 ch3 399.3273 630 N-甲基高六氫吡畊 Q ch3 399.3264 631 3-(經甲基）六氫峨σ定 cx OH 400.3107 632 六氫異於驗醯胺 h2n 413.3041 633 六氫於驗醯胺 \ 0^NH2 〇 413.3047 634 1-乙醢基六氫ρ比呼 6 h3c^° 413.3029 635 雙（2-曱氧基乙基）胺 H3C·〆 418.3217 96522 -383 - 200526656
636 2-(2-甲胺基乙基Η啶 421.3109 637 1-(2-甲氧基乙基）六氫吡畊 6s 〇.ch3 429.3309 638 4-(1-四氮口比洛基）-六氫峨。定 Q 0 439.3506 639 4-苯基六氫峨。定 446.3255 640 1-(2-吡啶基）六氫吡畊 6 6 448.3183 641 1-(4-吡啶基）-六氫吡畊 0 448.3232 642 1-(2-嘧啶基）六氫吡畊 6 449.3107 643 4-氣紛 '。仏 413.2120 96522 -384- 200526656 實例 644-700
部份A 將1-(4-氯基丁基）-2-乙基-2H-吡唑并[3,4_c>奎啉-4-胺（3克，按 實例19中所述製成）、氧化鉑（IV)(3克）及三氟醋酸(5〇毫升） 之混合物，於氫壓力（5〇psi，3.4x l〇5Pa)下，在帕爾振逢器上 放置2天。經過一層CELITE濾劑過濾反應混合物，並以二氣 甲烷沖洗濾餅。於減壓下濃縮濾液。藉由添加5〇。/。氫氧化 鈉使殘留物呈鹼性（pH 14)，然後，以氯仿萃取。使萃液以 馨 硫酸鈉脫水乾燥，接著，於HORIZON HPFC系統上藉層析純 化（以氣仿/CMA，在100 : 〇至70 : 30之梯度液中溶離），提 供1.75克1-(4-氣基丁基）-2-乙基-6,7,8,9-四氫-21^比唾并[3,4-(^奎 啉_4_胺，為淡黃色固體。
部份B 將得自下表之試劑（0.15毫莫耳，U當量）添加至含有卜⑷ 氣基丁基）-2-乙基-6,7,8,9-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉斗胺（31毫 克，0.10耄莫耳）與碳酸鉀（大約55毫克，〇·4〇毫莫耳）在N，N_籲 二甲基乙醯胺（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並於就 下加熱大約17小時。過濾反應混合物，並藉真空離心分離 將洛劑自濾液移除。使化合物按實例71_85中所述純化。下 表顯示被添加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及 關於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 96522 -385 - 200526656
nh2 R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 644 無-起始物質 307.1694 645 四氫峨口各 6 342.2682 646 六氫峨°定 6 356.2845 647 嗎福淋 6 358.2638 648 vr塞唑啶 〇 360.2237 649 1-曱基六氫峨啡 6 ch3 371.2937 650 4-經基六氫咏°定 0 OH 372.2795 651 3-(二甲胺基）四氫吡咯 \ VCH3 ch3 385.3103 96522 -386 - 200526656
652 N，N’-二甲基-3-胺基四氫卩比口各 ch3 385.3098 653 N-乙基六氫吡畊 6 ^CH3 385.3092 654 N-甲基高六氫吡畊 Q ch3 385.3118 655 2-六氫峨σ定甲醇 ctoh 386.2896 656 3-(羥甲基）六氫吡啶 汰H 386.2888 657 4-(經甲基）六氫峨咬 386.2893 658 Ν_曱苄基胺 H>b 392.2845 659 六氫異菸鹼醯胺 h2n u 399.2902 660 六氫於驗醯胺 \ Or2 〇 399.2894 96522 -387- 200526656
661 (3S)-(-)-3- 乙醯胺基四氫p比口各 Chiral 〇sNiH03 Η 399.2876 662 1-乙醯基六氫p比_ 6 h3c、 399.2906 663 1-甲基-4-(甲胺基） 六氫p比唆 Η3λ〇〜 399.3218 664 2-六氳叶tiσ定乙醇 \ OH cr 400.3098 665 4-六氫说σ定乙醇 OH 400.3116 666 Ν-(2-經乙基）六氫外1： _ 6s OH 401.3050 667 1，2,3,4-四氫異π查口林 404.2845 668 (R)-(+)-N-甲基-1-苯基乙胺 Chiral CH, H/'g 406.3002 96522 -388 - 200526656 669 (S)-(-)-N-甲基-1-苯基乙胺 Chiral ch3 406.3007 670 4-(乙胺基甲基）吡啶 407.2958 671 4-(1-四氫峨洛基）- 六氫p比σ定 Q 0 425.3405 672 1-(2-乙氧基乙基） 六氫被_ 6s 429.3372 673 1_苯基六氫吡畊 6 6 433.3121 674 1-(2-17比σ定基）六氫p比呼 6 6 434.3068 675 1-(4-吡啶基）-六氫吡畊 6 434.3066 96522 -389 - 200526656
676 1-(2-嘧啶基）六氫吡畊 6 ό 435.3006 677 4-六氫峨唆基六氫批唆 Q 〇 439.3589 678 4-宇基六氫峨°定 446.3323 679 4-經基-4-苯基六氫峨唆 \ 448.3083 680 1-(2-呋喃曱醯基） 六氫批_ 6 〇κο 451.2848 681 酚 365.2370 682 2-亂基盼 '°ρ Ν 390.2276 683 3-氰基酚 Ν 390.2332 96522 -390- 200526656 684 4-氰基酚 \。仏 390.2289 685 3-曱氧基紛 〇-ch3 395.2413 686 4-甲氧基酚 ch3 395.2477 687 癒創木酚 A 〇 ch3 395.2485 688 2-氯酚 Cl 399.1955 689 3-氯紛 Cl 399.1946 690 4-氣酚 399.1913 691 4-羥基苯曱醯胺 \〇<KNH2 〇 408.2427 692 柳醯胺 \°p h2nY 〇 408.2430 693 2-乙醯胺基酚 HN 〇^CH3 422.2584 96522 -391 -
200526656
694 3-乙醯胺基酚 νηίΓ 422.2597 695 4-羥笨基乙醯胺 h2n u 422.2587 696 乙醢胺吩（Acetaminophen) h3c ϋ 422.2594 697 2-二甲胺基甲基酚 η/， 422.2943 698 4-二甲胺基甲基酚 H3C/N CH3 422.2960 699 3,4-二氣酚 \°々CI Cl 433.1546 700 4-羥基苯磺醯胺 \〇^Vs,p W/^NH2 444.2099 實例 701-775 將得自下表之試劑（0·15毫莫耳，1.5當量）添加至含有1-(4-氣基丁基）-2-丙基-2H-吡唑并[3,4-c]4啉_4-胺（32毫克，0.10毫 莫耳，按實例46中所述製成）與碳酸鉀（大約55毫克，0.40 毫莫耳）在N，N-二甲基乙醯胺（1毫升）中之試管内。將試管加 96522 -392- 200526656 蓋，並於85°C下加熱大約18小時。過濾反應混合物，並藉 真空離心分離將溶劑自濾液移除。使化合物按實例71-85中 所述純化。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所形成化 合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。
nh2 R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 701 無-起始物質 '。丨 317.1542 702 2-(甲胺基）乙醇 h3c\ <OH 356.2476 703 六氫说ϋ定 6 366.2679 704 基四鼠卩比洛 Chiral 0 HO 368.2467 705 嗎福淋 6 368.2443 706 2-乙胺基乙醇 \N、 370.2610 96522 -393 - 200526656
707 1-甲基六氫吡畊 6 CH3 381.2777 708 4-經基六氫^： σ定 0 OH 382.2585 709 3-經基六氫峨唆 \ 382.2575 710 硫代嗎福琳 6 384.2242 711 Ν-甲基呋喃曱基胺 \ d 392.2450 712 Ν-甲基環己胺 η3Ό 394.2995 713 正-丙基環丙烷曱胺 \ Ν、 394.3004 714 N，Nf-二甲基-3-胺基四氫吡咯 ch3 395.2964 715 N-乙基六氫峨呼 6 、η3 395.2957 96522 -394· 200526656
716 N-甲基高六氫吡畊 Q ch3 395.2915 717 2,6-二甲基嗎福p林 \N Ά 396.2796 718 3-(羥曱基）六氫吡啶 396.2732 719 4-(經甲基）六氫峨唆 ^〇Η 396.2764 720 N-乙胺基苯 H3C^N^0 402.2686 721 N-甲芊基胺 h3c Λ o 402.2680 722 1-乙醯基六氫说。井 6 H3c^° 409.2697 723 六氫異菸鹼醯胺 h2n 409.2709 724 六氫於驗酸胺 〇YH2 〇 409.2695 96522 -395 - 200526656
725 1-甲基-4-(甲胺基） 六氫咐°定 。仏3 409.3067 726 2-六氫叶b σ定乙醇 \ OH CT 410.2938 727 4-六氫峨σ定乙醇 OH 410.2953 728 Ν-(2-羥乙基）六氫吡畊 OH 411.2862 729 Ν-甲基苯乙胺 416.2831 730 2-(2-甲胺基乙基）吡啶 417.2759 731 4-(乙胺基甲基风啶 I、 417.2796 732 2-胺基小苯基乙醇 432.2751 733 1-(2-乙氧基乙基） 六氫p比畊 0 439.3194 96522 -396 - 200526656
734 1-苯基六氫吡畊 6 6 443.2926 735 1-(2-0比σ定基）六鼠外匕p井 6 Ni> 444.2854 736 4-六氫峨σ定基六氫#b唆 Q 0 449.3390 737 4-卞基六鼠咏定 456.3132 738 4-經基-4-苯基六鼠ρ比ϋ定 S 458.2898 739 1-(2-呋喃曱醯基） 六氫被_ 6 ^0 461.2658 740 N-異丙基-Ια 氫吡畊 乙醯胺 6〇 466.3321 96522 -397- 200526656
741 二苄胺 %: 478.3015 742 2,2f-二甲基吡啶胺 O-K ο 480.2880 743 紛 375.2155 744 間-甲酚 ch3 389.2325 745 鄰-甲酚 h3c 389.2318 746 對-甲酚 〇^Ο^Η3 389.2358 747 2-氟基盼 F 393.2096 748 3-氣基紛 F 393.2087 749 4-氣基盼 心F 393.2070 750 2-氰基酚 '◎P N 400.2164 96522 -398 - 200526656 751 3-氰基酚 1 N 400.2127 752 4-氰基酚 \。仏、 400.2151 753 2,4-二甲酚 〇^^CH3 H3C 403.2482 754 3,4-二甲酚 0^^ch3 ch3 403.2458 755 3-甲氧基酚 〇-ch3 405.2332 756 2-甲氧基酚 〇 ch3 405.2296 757 4-甲氧基酚 \。仏 ch3 405.2310 758 2-氣酚 \。0 Cl 409.1817 759 3-氣酚 Cl 409.1787 760 4-氣紛 \。仏 409.1805 96522 -399· 200526656
761 4-羥基苯甲醯胺 \〇《^Nh2 〇 418.2222 762 柳醯胺 \°p Η2ΝΥ 〇 418.2272 763 3-二甲胺基酚 h/W 418.2630 764 3-第三-丁基酚 h3c\h， 431.2794 765 4-羥苯基乙醯胺 \。^1。 h2n 432.2422 766 4-乙醯胺基酚 h3c 0 432.2377 767 2-乙醯胺基酚 \。幻 HN 〇^CH3 432.2415 768 3-乙醯胺基酚 % N-^CH3 432.2396 96522 -400- 200526656
769 —甲胺基甲基紛 Η/、％ 432.2734 770 三氟化3-羥基笨 f\F 443.2042 771 三氟化4-經基苯 443.2050 772 2,3-二氣酚 。丨Cl 443.1438 773 2,4-二氣酚 Cl 443.1372 774 2,5-二氣盼 \ ci 。幻 Cl 443.1427 775 3,4-二氣紛 \°々CI Cl 443.1422 實例 776-799
部份A 將氧化始（IV)(4克）添加至μ(4_胺基丁基）_2-乙基-2H-吡唑并 [3,4-印奎淋胺（大約24毫莫耳，按實例349-453部份A中所述 製成）在三氣醋酸（8〇毫升）中之溶液内，並使混合物於氫壓
力（50 psi，3.4 X 105Pa)下振盪兩天，及隨後，經過一層CELITE 渡劑過濾。以曱醇洗滌濾餅，並於減壓下濃縮濾液。添加 96522 -401 - 200526656 水（ίο ^:升），並藉由添加50%氫氧化鈉水溶液，將所形成之 溶液調整至阳14。以二氯甲料取所形成之混合物，並使 萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，提供^(4- 胺基丁基）-2-乙基-6,7,8,9·四氫-2沁吡唑并[3,4_c]峻啉斗胺。
部份B
將得自下表之試劑价048毫莫耳，u當量）添加至含有丨_… 胺基丁基）-2-乙基-6,7,8,9-四氫_211_吡唑并[3,4<|喳啉_4_胺（12_5 毫克，0.044毫莫耳）與N，N_二異丙基乙胺（大約15微升，2當 量）在氯仿（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並振盪四小 時。將兩滴水添加至各試管中，並藉真空離心分離移除溶 劑。使化合物按實例71_85中所述純化。下表顯示被添加至 各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟 醋酸鹽所發現之精確質量。 nh2 ΧΧ'Ν- jCH3 M、r 實例 試劑 R 經度量質量 776 氣化乙醯 CK \ΧΎΧ » XX) 330.2275 777 環丙烷氣化碳醯 356.2417 96522 -402- 200526656
778 氯化異丁醯 H3C>'CH3 358.2600 779 環戊氯化碳醯 384.2771 780 環己氯化碳醯 l· 398.2882 781 氯化苯乙醯 406.2586 782 氣化3-(三氟甲基）苯甲醯 460.2296 783 氯化1-丙烷磺醯 4二 ch3 394.2255 784 氣化異丙基磺醯 H3C^CH3 394.2260 785 氣化1-丁炫績醯 4，p 408.2441 786 氣化三II甲烧績醯 fVF 420.1678 787 氯化苯磺醯 4P 6' 428.2078 96522 -403 - 200526656
788 氯化2,2,2-三氟乙烷磺醯 4-° Vp F 434.1819 789 氣化α-甲苯磺醯 442.2266 790 異氰酸乙酯 ^CH3 359.2540 791 異氰酸異丙酯 ch3 h、ch3 373.2689 792 異氰酸正-丙酯 、ch3 373.2713 793 異氰酸正-丁酯 ch3 387.2856 794 異氰酸環戊酯 ^t° 399.2846 795 異氰酸苯酯 ^t° 407.2519 796 異氰酸環己酯 413.3038 797 異氰酸對-曱苯酯 ^t° 421.2720 96522 -404- 200526656 798 異氰酸3-甲氧苯酯 〇-ch3 437.2661 CI 441.2194 799 異氰酸3-氣苯酯 實例 800-819
將得自下表之試劑（〇·11毫莫耳，U當量）添加至含有1-丁 基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺鹽酸鹽（27.6毫克，〇·1〇毫莫耳， 按實例579-581部份A中所述製成）與碳酸鉀（55毫克，〇·4〇毫 莫耳）在DMF(1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並於環境 溫度下振盪過夜。過濾反應混合物，並藉真空離心分離將 溶劑自濾液移除。使化合物按實例71_85中所述純化。下表 顯示被添加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關 於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 NHa ..... T L n-r 6\ --- 、CH3 實例 試劑 R 經度量質量 (M+m 800 無-起始物質 —Η 241.1441 801 l溴基戊烷 ................... /3 311.2222 802 蛾基乙醇 --^___ /—OH ___ 285.1711 96522 200526656
803 1-碘基丁烷 CH, 297.2054 804 2-碘基丁烷 _^-ch3 ch3 297.2053 805 1-(3->臭基丙基比洛 0 348.2174 806 2-環己基溴乙烷 _^〇 351.2527 807 2-氰基溴化芊 Ν 356.1855 808 2-溴苯乙酮 _>0 359.1871 809 臭基-3-苯基丙烧 359.2220 810 3-氣溴化芊 pr、 365.1521 811 4-氣溴化芊 Cl 365.1548 812 2,6-二氟 >臭化卞 367.1742 813 2-溴基-4^甲基苯乙酮 _}-〇-ch3 373.1996 814 2-溴基-4’-氟基苯乙酮 y〇 377.1789 96522 -406-
200526656 815 溴化4-氰基苯甲醯甲烷 384.1801 816 2_溴基-3’-甲氧基苯乙酮 o-ch3 389.2006 817 2-溴基4’-甲氧基苯乙酮 389.1953 818 2,6-二氯溴化苄 C^c, 399.1115 819 二氯漠化爷 > 399.1170 實例 820-904 將得自下表之試劑（〇·11毫莫耳，U當量）添加至含有μ(2-胺基乙基）-2·丙基-2Hw比嗤并[3,4-(：>奎a林冬胺二鹽酸鹽（34毫 克’ 0.098毫莫耳，按實例51部份a至η中所述製成）與n，N- 二異丙基乙胺（大約70微升，4當量）在氯仿（1毫升）中之試 管内。將試管加蓋，並振盪六小時。將兩滴水添加至各試 官中，並藉真空離心分離移除溶劑。使化合物按實例71也 中所述純化。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所形成 化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質 96522 -407- 200526656
nh2 ^/~CH3 Λ M、r 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 820 無-起始物質 \ H 270.1707 821 氯化乙醯 CH, 312.1855 822 氯化丙醯 326.1965 823 環丙烷氯化碳醯 t 338.1994 824 氣化丁醯 乂 ch3 340.2110 825 曱氧基氯化乙醯 CH3 342.1953 826 氯化三甲基乙醯 h3c CH3H3 354.2304 827 氯化苯曱醯 374.1986 828 環戊基氣化乙醯 380.2487 96522 -408 - 200526656
829 環己氣化碳驢 380.2419 830 氣化間-甲苯甲醯 7； 388.2146 831 氯化苯乙醯 388.2168 832 氯化3-氟苯甲醯 392.1925 833 氣化4-氟苯甲醯 F 392.1896 834 氣化4-氰基苯曱醯 〇 N 399.1963 835 氣化氫化桂皮醯 402.2307 836 氣化3-甲氧苯甲醯 ch3 404.2108 837 氣化對香醯 〇-ch3 404.2093 96522 -409- 200526656
838 3-氯基氯化苯曱醯 1 408.1565 839 4-氣基氯化苯甲醯 CI 408.1616 840 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 ΐ 375.1937 841 氯化菸鹼醯鹽酸鹽 375.1913 842 氣化甲基吡啶醯鹽酸鹽 375.1948 843 反式-2-苯基-1· 環丙烷氯化碳醯 414.2304 844 3-二甲胺基氣化苯甲醯 417.2423 845 4-氣苯基氣化乙酿 422.1747 846 氯化3-(三氟甲基）苯甲醯 442.1840 96522 -410- 200526656
847 3,4-二氯氯化苯甲醯 4- CI 442.1196 848 4-(三氟甲氧基）氯化苯甲醯 A 〇1F 458.1784 849 氣化甲烷磺醯 .〇 、铲h3 348.1522 850 氯化乙烷磺醯 ^ch3 362.1672 851 氣化1-丙烧磺醯 ch3 376.1812 852 氣化異丙基磺醯 4，'〇 H3C^CH3 376.1808 853 氯化二甲基胺磺醯 0 〇 、、f H3c'N'CH3 377.1767 854 氣化1-丁烷磺醯 4〜〇 ^-ch3 390.2003 855 氯化三氟甲烷磺醯 4-° 402.1206 856 氯化苯磺醯 、%0 ό 410.1689 96522 -411 - 200526656
857 氣化1-甲基咪唑-4-磺醯 ^Nch3 414.1732 858 氣化2,2,2-三氟甲烷磺醯 w; F 416.1376 859 氯化2-遠吩續醯 4'p 416.1233 860 氯化α_甲苯績醯 4'p 424.1842 861 氯化3-氟基苯磺醯 4'p 6 F 428.1556 4'p \ 862 氣化4-氟基苯磺醯 0 F 428.1568 863 氣化3-氰基苯磺醯 N 435.1585 864 氣化4-氣基苯續酿 435.1617 \ 96522 -412- 200526656
865 氣化3-甲氧基苯磺醯 4-p 〇 ch3 440.1798 866 氣化4_甲氧基苯磺醯 h3c,0 440.1721 867 氯化2-氣苯磺醯 Cl七 444.1277 868 氣化3-氣苯磺醯 Cl 444.1272 869 乳化4-氣苯續酿 4，p Cl 444.1278 870 3-(三氟曱基）氯化苯磺醯 4-p F F 478.1482 871 4-(三氟甲基）氯化苯磺醯 4-ρ F F 478.1519 96522 -413- 200526656
872 氣化2,4-二氯苯磺醯 4,,〇 。石 CI 478.0887 873 氯化2,6-二氯苯績酸 七1 478.0858 874 乳化3,4-二氣苯續酿 ό CI^CI 478.0838 875 氯化3,5-二氣苯磺醯 4，p Cl 478.0890 876 異氰酸甲酯 ^CH3 327.1915 877 異氰酸乙酉旨 ^CH3 341.2110 878 異氰酸異丙酯 ^t〇 CH η、 355.2263 879 異硫氰酸環丙酯 369.1870 880 異氰酸戊酯 ^1° 、ch3 383.2596 96522 -414· 200526656
881 異硫氰酸異丁酯 385.2207 882 異氰酸苯酉旨 389.2116 883 異氰酸環己酯 395.2597 884 異氰酸苄酯 ^t° 403.2283 885 異氰酸間-甲苯酯 ch3 403.2268 886 異氰酸鄰-甲苯酯 〇 h3c 403.2238 887 異硫氰酸苯酯 405.1867 888 異硫氰酸3-吡啶酯 N 406.1828 889 異氰酸2-苯乙酯 417.2416 96522 -415- 200526656
890 異氰酸2-甲氧苯酯 〇 ch3 419.2187 891 異氰酸3-甲氧苯酯 ^t° 〇-ch3 419.2167 892 異氰酸2-氣苯酯 Cl 423.1716 893 異氰酸3-氣苯酯 Cl 423.1736 894 異氰酸4-氯苯酯 423.1716 895 異氰酸3,4-二氟苯酯 F 425.1877 896 反式-異氰酸-2-苯基環丙酯 1。‘.、、0 fW 429.2428 897 異氰酸3-曱氧羰基苯酯 ° 〇CH3 447.2178 96522 416- 200526656
898 異氰酸3,4-二甲氧基苯酯 h3c'〇 449.2318 899 異氰酸3,5-二甲氧基苯酯 ^t〇 Hs 0 〇，ch3 449.2270 900 異氰酸2-(三氟甲氧基） 苯酯 ^t° fVF 473.1876 901 氣化Ν，Ν-二甲基胺甲醯 ^t° H3CN'CH3 341.2104 902 2-嗣基-1- 四氫味σ坐氣化碳醯 -t° a; 382.1967 903 4-甲基-1- 六氫ρ比哨氯化碳蕴 -t° 0 ch3 396.2530 904 氣化Ν-甲基-Ν-苯胺甲醯 403.2245 實例 905-941 將得自下表之試劑（0.15毫莫耳，U當量）添加至含有μ(4_ 氯基丁基）-2-乙基比唾并[3,4-c]峻p林冰胺（31毫克，〇·ι〇毫 莫耳，按實例19中所述製成）與碳酸鉀（大約55毫克，0.4〇 毫莫耳）在DMF (1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並於50 96522 -417- 200526656 °C下加熱大約18小時，然後，於85°C下加熱5小時。過濾反 應混合物，並藉真空離心分離將溶劑自遽液移除。使化合 物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中之 試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發 現之精確質量。
nh2 R 實例 試劑 R 經度量質量 (Μ+Η) 905 無-起始物質 'α 303.1352 906 2-(甲胺基）乙醇 % 'OH 342.2295 907 環戊胺 352.2509 908 六氫峨11定 6 352.2497 909 (R)-3-羥基四氫峨口各 \ Chiral 0 HO 354.2297 910 嗎福淋 6 354.2301 911 遠唾咬 α 356.1942 96522 -418- 200526656 912 環己胺 Nh^O 366.2661 913 1-甲基六氫吡畊 6 ch3 367.2617 914 4-經基六氫峨唆 0 OH 368.2452 915 硫代嗎福4 6 370.2053 916 二乙醇胺 H〇 一'·〇Η 372.2402 917 3-甲基吡啶胺 I、 Hb 375.2289 918 N-曱基呋喃甲基胺 \ H3^N\ a 378.2289 919 N-乙基六氫外1： _ 6 ^ch3 381.2749 920 N-甲基高六氫吡畊 Q ch3 381.2764 96522 -419- 200526656 921 2,6-二甲基嗎福淋 \ h3〇^CH3 382.2625 922 N，N-二甲基 乙基乙二胺 ch3 383.2944 923 N-曱苄基胺 H>b 388.2493 924 3-氮雙環并[3.2.2]壬烷 、N 392.2816 925 1-乙醯基六氫吡畊 6 H3c^° 395.2555 926 六氫異於驗醯胺 h2n 395.2561 927 1-甲基-4-(甲胺基） 六氫说°定 h>〇CH3 395.2888 928 4-六氫吡啶乙醇 a OH 396.2765 929 4-(2-胺基乙基）嗎福淋 \ o 397.2720 96522 -420- 200526656
930 N-(2-經乙基）六氫批畊 6、 OH 397.2731 931 雙（2-甲氧基乙基）胺 HsC-o"^/ CH, 400.2716 932 1，2,3,4-四氫異峻琳 400.2487 933 1，1-二氧化四氫p塞吩-3-基胺 〇 402.1963 934 六氫異於驗酸曱酉旨 °Ηη3 410.2554 935 N-(3-胺基丙基）嗎福。林 0 411.2876 936 4-(1-口比嘻口林口定基）_ 六氫。比°定 Q 0 421.3071 96522 -421 - 200526656 937 1-(2-乙氧基乙基） 六氫吨畊 ——.. 0 425.3028 938 1-苯基六氫吡畊 6 6 429.2729 939 1-(2-吡啶基）六氫吡畊 6 n5 430.2732 940 4-爷基六氫p比咬 442.2974 941 卜(2-吱喃曱酿基） 六氫峨畊 ———.— 6 447.2495 實例 942-1019 將得自下表之試劑（an毫莫耳，u當量）添加至含有H4-胺基丁基）-2-甲基-6,7,8,9_四氫-2H4唑并(；3,4_c>奎啉冬胺（27亳 克，0.10毫莫耳，按實例589中所述製成）與n，N-二異丙基乙 胺（大約34微升，2當量）在氣仿（1毫升）中之試管内。將試 管加蓋，並振盪約16小時。將水（50微升）添加至各試管中， 96522 -422- 200526656 並藉真空離心分離移除溶劑。使化合物按實例71-85中所述 純化。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所形成化合物 之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。
-ch3 νη2 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 942 無-起始物質 274.2038 943 氣化丙醯 ^ch3 330.2314 944 氣曱酸曱酯 〇·οη3 332.2068 945 環丙烷氣化碳醯 t 342.2281 946 氣化丁醯 乂 ch3 344.2462 947 氯化異丁醯 H3C^CH3 344.2468 948 甲氧基氣化乙醯 ch3 346.2242 949 氣基硫代曱酸甲酯 〇 S、CH3 348.1872 96522 -423 - 200526656
950 環丁烷氯化碳醯 % 356.2471 951 氣化異戊醯 〇 ch3 358.2617 952 環戊氣化碳醯 370.2637 953 氣化苯甲醯 378.2315 954 環己氣化碳醯 384.2777 955 氯化2-氟苯甲醯 396.2228 956 氣化3-氟苯甲醯 396.2219 957 氣化4-氟苯曱醯 F 396.2228 958 氣化3-氰基苯曱醯 403.2255 959 氣化4-氰基苯甲醯 \ N 403.2274 96522 -424- 200526656
960 氯化氫化桂皮醯 406.2613 961 氯化2-甲氧苯甲醯 408.2415 962 氯化3-甲氧苯曱醯 ch3 408.2403 963 氣化對香酿 〇、ch3 408.2409 964 2-氣基氣化苯甲醯 0 412.1929 965 3-氯基氣化苯曱醯 412.1936 966 4-氣基氣化苯曱醯 〇 Cl 412.1929 967 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 379.2263 968 氯化菸鹼醯鹽酸鹽 379.2217 96522 -425 · 200526656
969 氯化甲基吡啶醯鹽酸鹽 6 379.2234 970 氯化曱烷磺醯 352.1825 971 氣化乙烧石黃醯 4° 、ch3 366.1987 972 氯化1-丙烷磺醯 4，p ch3 380.2142 973 氣化異丙基磺醯 〇〇 -sP H3C^CH3 380.2150 974 氯化二甲基胺磺醯 \ H3CN'CH3 381.2038 975 氣化1-丁烷磺醯 4〜〇 'L^*ch3 394.2293 976 氣化苯磺醯 、%0 ό 414.1946 977 氣化1-甲基咪唑_4_磺醯 ^Nch3 418.2022 978 氣化2,2,2-三氟乙烷磺醯 420.1650 979 氯化α-甲苯磺醯 428.2090 96522 -426- 200526656
980 氯化鄰-甲苯磺醯 4-p η七 428.2122 981 氯化對-甲苯磺醯 4'ρ ch3 428.2105 982 氣化2-氟基苯磺醯 、%0 432.1891 983 氯化3-氟基苯績醯 4'p 6 F 432.1877 984 氣化4-氟基苯磺醯 F 432.1838 985 氣化3-氰基苯磺醯 4'p N 439.1921 986 氣化4-氰基苯磺醯 4-p N 439.1921 96522 -427- 200526656 987 氣化3-甲氧基苯磺醯 〇 ch3 444.2036 988 氯化4-甲氧基苯磺醯 h3cP 444.2082 989 氣化2-氣苯磺醯 4-p 448.1583 990 氣化3-氣苯績醯 6 Cl 448.1584 991 氣化4-氣苯磺醯 4'ρ Cl 448.1583 992 異氰酸甲酯 n-ch Η 〇n3 331.2276 993 異氰酸乙酯 ^t〇 K、h3 345.2416 994 異氰酸異丙酯 飞。ch3 N—/ 3 359.2588 995 異氰酸正-丙酯 、ch3 359.2568 96522 -428- 200526656
996 異硫氰酸異丙酯 ^NS ch3 Η、 375.2342 997 異氰酸環戊酯 ΙΟ 385.2722 998 異硫氰酸環丙甲酯 387.2356 999 異氰酸苯酯 ^t〇 393.2427 1000 異氰酸環己酯 Τ〇 399.2901 1001 異氰酸苄酯 ^t° % 407.2578 1002 異氰酸間-曱苯酯 ch3 407.2584 1003 異氰酸鄰-曱苯酯 h3c 407.2581 1004 異氰酸對-甲苯酯 ^t° «^>〇η3 407.2563 1005 異硫氰酸苯醋 «ο 409.2182 96522 -429- 200526656
1006 異硫氰酸3-吡啶酯 410.2164 1007 異氰酸2-甲氧苯酯 I0 〇 ch3 423.2523 1008 異氰酸3-甲氧苯酯 〇.ch3 423.2486 1009 異氰酸4-甲氧苯酯 ch3 423.2512 1010 異氰酸2-氣苯酯 Cl 427.2027 1011 異氰酸3-氣苯酯 Cl 427.2027 1012 異氰酸4-氣苯酯 Ki>〇, 427.2030 1013 反式-異氰酸-2-苯基環丙酯 -t° ,0 !W 433.2676 1014 氣化N，N-二甲基胺甲醯 ^t° H3CN'CH3 345.2416 1015 1-四氫吡咯氯化碳醯 -t° 0 371.2584 96522 -430- 200526656 1016 2-酉同基-1- 四氫咪唑氯化碳醯 ^t〇 α° 386.2310 1017 4-嗎福淋基氣化碳酿 01 387.2515 1018 4_甲基-1- 六氫p比p井氯化碳醯 — 0 ch3 400.2810 1019 氣化N-甲基-N-苯胺甲酿 407.2577 將得自下表之試劑（0.12毫莫耳，1.2當量）添加至含有1-(4· 實例 1020-1097 胺基丁基）-2-丙基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c]4琳-4-胺參-三
氟醋酸鹽（64毫克，0.10毫莫耳，按實例578中所述製成）與 N，N-二異丙基乙胺（大約9〇微升，5當量）在N，N_二甲基乙酿 胺（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並振盪約16小時。將 水（30微升）添加至各試管中，並藉真空離心分離移除溶 劑。使化合物按實例71-85中所述純化。下表顯示被添加至 各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三敗 醋酸鹽所發現之精確質量。 96522 .431. 200526656
nh2 ^y~CH3 ό^\ fj.R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 1020 無-起始物質 Ή 302.2356 1021 氣曱酸甲酯 〇，ch3 360.2431 1022 環丙烧氯化碳醯 t 370.2581 1023 氯化丁醯 乂 ch3 372.2793 1024 氣化異丁醯 H,CH3 372.2797 1025 氣甲酸乙酯 10 374.2581 1026 曱氧基氣化乙醯 又 CH3 374.2524 1027 氣基硫代曱酸曱酯 ^t° S、CH3 376.2200 1028 環丁烷氯化碳醯 % 384.2800 96522 • 432- 200526656
1029 氣化異戊醯 ch3 386.2942 1030 氣化戊醯 人 、ch3 386.2930 1031 氯化三甲基乙醯 386.2955 1032 第三-丁基氯化乙醯 400.3100 1033 氣化苯甲醯 406.2637 1034 環己氣化碳醯 412.3082 1035 氣化3-氰基苯甲醯 431.2566 1036 氣化4-氰基苯甲醯 N 431.2582 1037 氣化桂皮醯 \ 432.2789 96522 -433 - 200526656
1038 氣化氫化桂皮醯 \ 434.2884 1039 2-甲氧基氯化苯甲醯 436.2724 1040 2-氯基氯化苯甲醯 440.2225 1041 3-氣基氣化苯甲醯 ^0， 440.2231 1042 4-氣基氣化苯甲醯 CI 440.2261 1043 氣化異菸鹼醯鹽酸鹽 407.2575 1044 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 407.2576 1045 氣化曱基吡啶醯鹽酸鹽 407.2582 1046 反式-2-苯基-1. 環丙烷氯化碳醯 446.2876 1047 氯化甲烷磺醯 、在H3 〇3 380.2112 96522 -434- 200526656 1048 氣化乙烧》續酿 ^ch3 394.2269 1049 氣化1-丙烷磺醯 4二 ch3 408.2450 1050 氣化異丙基磺醯 4··° H3C^CH3 408.2448 1051 氯化二甲基胺磺醯 \ H3CN'CH3 409.2384 1052 氯化1-丁烷磺醯 ^^ch3 422.2617 1053 氯化苯磺醯 4'p 6 442.2272 1054 氣化1-曱基咪唑-4-磺醯 nS 彡v 446.2353 1055 氣化3-甲苯磺醯 4，p 6 h3c 456.2474 1056 氯化α-甲苯磺醯 456.2435 1057 氣化鄰-甲苯磺醯 、%，〇 h3C^> 456.2475 96522 -435 - 200526656
1058 氯化對-甲苯績醯 4'p ch3 456.2390 1059 氯化3-氰基苯磺醯 N 467.2200 1060 氣化4-氣基笨績酿 N 467.2187 1061 氯化3-甲氧基苯磺醯 4'p 〇 CH3 472.2384 1062 氯化4-甲氧基苯磺醯 4々〇 h3c/〇 472.2398 1063 氣化2-氣苯磺醯 476.1908 1064 氯化3-氣苯磺醯 4'p Cl 476.1861 96522 -436- 200526656
1065 氣化4-氣苯磺醯 4'p Cl 476.1846 1066 氣化1-莕磺醯 4,,〇 ci> 492.2451 1067 氣化2-奈續酿 492.2414 1068 氣化N-乙醯基對胺苯磺醯 -9sp NH 啊〇 499.2519 1069 異氰酸曱酯 K、ch3 359.2596 1070 異氰酸乙酯 -t° 373.2702 1071 異氰酸異丙@旨 飞。ch3 “ch3 387.2855 1072 異氰酸正-丙酯 ^t° ^CH3 387.2852 1073 異氰酸正-丁酯 -t° ch3 401.3009 96522 -437- 200526656
1074 異氰酸第二-丁酯 ^CH3 401.3026 1075 異硫氰酸環丙酯 401.2458 1076 異氰酸環戊酯 413.2993 1077 異硫氰酸環丙基甲酯 415.2605 1078 異氰酸苯酯 421.2702 1079 異氰酸環己酯 427.3229 1080 異氰酸間-甲苯酯 ch3 435.2876 1081 異硫氰酸苯酯 «Ο 437.2459 1082 異硫氰酸3-吡啶酯 Ιό 438.2480 1083 異硫氰酸2-四氫呋喃曱酯 445.2741 96522 -438 - 200526656
1084 異氰酸苯甲醯酯 N^° Hb 449.2674 1085 異氰酸2-苯基乙酯 ^t° Ν' Ηχο 449.3064 1086 異氰酸2-甲氧基苯酯 0 ch3 451.2864 1087 異氰酸3-甲氧基苯酯 ◎•ch3 451.2798 1088 異氰酸4-甲氧基苯酯 略Q ch3 451.2860 1089 異氰酸3-氣苯酯 I0 Cl 455.2350 1090 異氰酸4-氣苯酯 ^t° NhO〇, 455.2345 1091 反式-異亂酸-2· 苯基環丙酯 ,0 461.3076 1092 異氰酸3-曱氧羰基苯酯 °Hh3 479.2800 96522 -439- 200526656 1093 氯化N，N-二甲基胺甲醯 H3CN'CH3 373.2736 1094 1_四氫吡咯氯化碳醯 -t° 0 399.2891 1095 1-六氫吡啶氯化碳醯 0 413.2986 1096 4-嗎福琳氣化碳醯 -1° 0 415.2802 1097 4-甲基-1- 六氫吡啩氣化碳醯 ^t° 0 ch3 428.3176 實例 1098-1115 將得自下表之試劑（〇·11毫莫耳，U當量）添加至含有μ(4-胺基丁基）-2_丙基_2Η-吡唑并[3,4-(¾啉_4_胺（30毫克，0.10毫 φ 莫耳’按實例577中所述製成）與N，N-二異丙基乙胺（大約36 微升，2當量）在氣仿毫升）中之試管内。將試管加蓋，並 振盪約4小時。將兩滴水添加至各試管中，並藉真空離心分 離移除溶劑。使化合物按實例71_85中所述純化。下表顯示 ，加至各試管中之試劑、所开)成化合物之結構及關於經 單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 200526656
nh2 n^Vn， 〇rv fTR 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 1098 無-起始物質 、H 298.2036 1099 氣化丙醯 ^CH3 354.2326 1100 環丁烷氯化碳醯 380.2464 ^t° 1101 氣化苯甲醯 o 402.2332 1102 環己氣化碳醯 408.2801 1103 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 o 403.2280 1104 氣化甲烧續醯 、旮h3 376.1839 1105 氣化1-丙烧績醯 ch3 404.2154 1106 氣化異丙基磺醯 H3C^CH3 404.2087 1107 氯化二甲基胺磺醯 ?,〇 ,n、ch0 h3c 3 405.2098 96522 -441 · 200526656
1108 氣化苯續醯 、%0 6 438.1996 1109 氣化1-甲基咪唑_4_磺醯 -9SP N^l ^N*〇h3 442.2025 1110 氣化2,2,2-三氟乙烷磺醯 4-0 444.1700 1111 異硫氰酸環丙酯 397.2207 1112 異氰酸環戊酯 409.2737 1113 異氰酸苯酯 417.2438 1114 異氰酸環己酯 T〇 423.2903 1115 異硫氰酸3-吡啶酯 434.2153 實例 1116-1129 將得自下表之試劑（0·11毫莫耳，1.1當量）添加至1-(2-胺基 -2-甲基丙基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺（32毫克，〇.1〇 毫莫耳，按實例64中所述製成）與N，N_二異丙基乙胺（大約27 微升，1.5當量）在含有N，N-二曱基乙醯胺（1毫升）中之試管 内。將試管加蓋，並振盪約4小時。將兩滴水添加至各試管 中，並藉真空離心分離移除溶劑。使化合物按實例71_85中 所述純化。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所形成化 96522 -442- 200526656
合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 nh2 々N、NVCH3 6¾ HN、 R 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 1116 無-起始物質 298.2029 1117 氯化乙醯 CH. 340.2144 1118 氣化苯甲醯 % 402.2336 1119 氯化氫化桂皮醯 \ 430.2639 1120 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 403.2256 1121 反式-2-苯基-1- 環丙烷氣化碳醯 442.2607 1122 氣化甲烧績醯 ,0 '0 3 376.1814 1123 氣化二曱基胺磺醯 4° \ N〜ΓΗ H3C，CH3 405.2071 96522 -443 - 200526656 1124 氯化苯磺醯 4P 6 438.1994 1125 氣化☆甲苯磺醯 4〜0 452.2145 1126 異氰酸異丙酯 383.2566 1127 異硫氰酸環丙酯 •Is 397.2189 1128 異氰酸苯酯 417.2445 1129 氣化N·甲基_N-苯胺甲醯 431.2592 實例 1130-1176
部份A 將H4-氣基丁基）-2-甲基-211_吡唑并[3,4-c]4：啉斗胺鹽酸鹽 (2·8克’按實例454-488中所述製成）、氧化鉑（ιν)(2·ι克）及三 氟醋酸（43毫升）之混合物，於氫壓力（5〇㈣，3.4 $ 1〇5 Pa)下， 在帕爾振盪器上放置2天。經過一層CELITE濾劑過濾反應混 合物，並以甲醇沖洗濾餅。於減壓下濃縮濾液。將殘留物 以水（10毫升）稀釋，藉由添加5〇%氫氧化鈉使其呈鹼性 (pH 14) ’然後’以二氣曱烷萃取。使萃液以硫酸鈉脫水乾 燥，並於減壓下濃縮。使殘留物於HORIZONHPFC系統上藉 層析純化（4〇+M藥筒，以氣仿/CMA，在100: 〇至80: 20之梯 96522 -444- 200526656 度液中溶離），提供2·0克1-(4-氣基丁基）_2_甲基_6,7,8,9_四氫 -2H-吡唑并[3,4_c]喹啉斗胺，為淡黃色固體。
部份B 將得自下表之試劑（0·15毫莫耳，U當量）添加至含有卜… 氯基丁基）-2-甲基-6,7,8,9-四氫-2Η-吡唑并[3,4-c;j喹啉斗胺（29毫 克，0.10毫莫耳）與故酸斜（大約55毫克，〇·4〇毫莫耳）在N，N_ 二甲基乙醯胺（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並於观 (胺類）或饥W下加熱大約17小時。過濾反應混合物， 並藉真空離心分離將溶劑自濾、液移除。使化合物按實例 71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試f中之試劑、所 形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸麟發現之精確 質量。
96522 -445- 200526656 1133 嗎福琳 6 344.2464 1134 2-乙胺基乙醇 I HP 'OH 346.2614 1135 3-經基六氫吨咬 \ 358.2613 1136 4-經基六氫说唆 0 OH 358.2633 1137 3-(二甲胺基）四氣p比洛 ch3 371.2914 1138 N-甲基高六氫吡畊 Q ch3 371.2959 1139 2-六氫外1：。定甲醇 cr〇H 372.2749 1140 3-(經甲基）六氫峨咬 6. OH 372.2794 1141 4-(經甲基）六氫p比。定 ^OH 372.2793 96522 -446- 200526656 1142 N-甲芊基胺 Jb 378.2680 1143 六氫異於鹼醯胺 h2n 385.2697 1144 (3S)-(-)-3-乙酿胺基四鼠 Chiral bsNiHo3 Η 385.2710 1145 1-乙醯基六氫吡畊 6 H3c‘。 385.2723 1146 2-六氫？比σ定乙醇 \ /^0H cr 386.2931 1147 4-六氫批σ定乙醇 a OH 386.2928 1148 Ν-(2-經乙基）六氮峨ρ井 OH 387.2910 1149 4-(乙胺基曱基）吨啶 \ h3c^ Λ 0 393.2790 96522 -447- 200526656
1150 1-(2_甲氧基乙基） 六氫p比啡 6s 〇.ch3 401.3011 1151 4-(1-四氫吡洛基）- 六氫晚。定 Q 0 411.3260 1152 1-(2-乙氧基乙基） 六氫吡畊 6s 〇、3 415.3208 1153 1-苯基六氫吡畊 6 6 419.2944 1154 1-(2-吡啶基）六氫吡畊 6 420.2886 1155 4-六氫被唆基六氫ρ比咬 Q 0 425.3397 96522 448- 200526656
1156 1-經乙基乙氧基六氫p比畊 6 〇 \ ΗΟ 431.3148 1157 1-(2-呋喃甲醯基） 六氫p比_ 6 ^0 437.2685 1158 2-六氣叶匕。定-1-基甲基-六氫峨ϋ定 cr° 439.3556 1159 1-桂皮基六氫吡畊 6 459.3239 1160 1-苯基-1，3,8-三氮螺 [4.5]癸-4-酮 I、 ζλ° cr， 488.3132 1161 酚 % 351.2188 1162 2-氰基酚 376.2125 1163 3-氰基酚 Ν 376.2157 96522 -449- 200526656
1164 4-氰基酚 376.2140 1165 3-甲氧基酚 〇-ch3 381.2270 1166 4-甲氧基酚 '。仏 ch3 381.2278 1167 癒創木盼 〇 ch3 381.2270 1168 2-氯酚 Cl 385.1785 1169 4_氯酚 \。仏 385.1780 1170 4-羥基苯甲醯胺 \〇 仏 nh2 〇 394.2255 1171 3-二甲胺基酚 H，CH3 394.2589 1172 2,4-二氣酚 Cl 419.1378 1173 2,5-二氯酚 \ ci 。幻 Cl 419.1363 96522 -450- 200526656 1174 3,4-二氯盼 Cl 419.1374 1175 —氣驗 \ ci 。巧 Cl 419.1381 1176 4-經基苯績醯胺 ,ρ W^^nh2 〇 430.1886 實例 1177-1191
0 部份A 將DMF (50毫升）添加至1-(2-甲基丙基）_2H-吡唑并[3,4-cH 啉-4-胺（3克，12_5毫莫耳，按實例9中所述製成）、4-溴基丁 基鄰苯二甲醯亞胺（3.9克，13.7毫莫耳）及碳酸鉀（5.2克，37.5 毫莫耳）之混合物中。將反應混合物於6〇°c下加熱，並在氮 大氣下擾拌約18小時。過濾反應混合物，以移除過量之碳 酸鉀。將濾液以水稀釋，然後，以醋酸乙酯萃取。使萃液 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於 _ 系統上藉層析純化（石夕膠，首先，以醋酸乙 醋’接著’以甲醇在醋酸乙酯中之梯度液溶離），提供2〇 克2-{4-[4_胺基甲基丙基>2Η·吡唑并[3,4_c]4啉1基]丁 基 HH-異 W 哚-i，3(2H)-二酮。
部份B 將得自部份A之物質與肼單水合物（11毫升，5當量）及乙 醇（100耄升）合併。於回流下，將反應混合物加熱2小時， 然後，使其冷卻至環境溫度過夜。過濾反應混合物，並於 減壓下》辰縮濾液，提供0·8克2-(4-胺基丁基）-1-(2- f基丙 96522 200526656 基）-2H-p比tr坐并[3,4-C>奎淋-4-胺。
部份C 將得自下表之試劑_毫莫耳，u當量）添加至含有2普 胺基丁基）-1-(2-甲基丙基）-2H-吡唑并[3,4_c]喹啉冰胺（31亳 克，〇·1〇毫莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（大約35微升，2當量） 在N，N_二甲基乙醯胺（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並 振盈約16小時。將兩滴水添加至各試管中，並藉真空離心 分離移除溶劑。使化合物按實例71_85中所述純化。下表顯 示被添加至各試管中之試劑、所形成化合物之結構及關於 經單離三氟醋酸鹽所發現之精確質量。 nh2 R ,〇η3 bH3 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 1177 無-起始物質 /H 312.2203 1178 氯化乙醯 --- ——---—- h3c 3 V=o 354.2316 1179 氣化苯甲醯 r>^ 416.2444 1180 氣化氫化桂皮醯 444.2769 1181 氯化於驗醯鹽酸鹽 -—___—-— 417.2406 96522 -452- 200526656 1182 氯化異丙基磺醯 〇、 CH, 〇”CH: 418.2296 1183 氯化二甲基胺磺醯 〇VnPH3 / ch3 419.2213 1184 氯化三氟甲烷磺醯 Q F 444.1689 1185 氯化苯磺醯 452.2150 1186 氣化α-甲苯磺醯 o.^ °?」 466.2242 1187 異氰酸乙酯 383.2586 1188 異硫氰酸環丙酯 411.2358 1189 異硫氰酸環丙基曱酯 425.2496 1190 異氰酸苯酯 431.2590 1191 異氰酸芊酯 445.2752 實例 1192-1197 將得自下表之試劑（0.12毫莫耳，1.2當量）與第三-丁醇鉀 溶液（150微升，1 Μ，在THF中，1.5當量）添加至含有1-(4-氣 基丁基）-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-4-胺（30毫克，0.10毫莫 耳）在DMF (1毫升）中之試管内。將管件加蓋，並於環境溫 96522 -453 - 200526656 度下攪拌（磁攪拌棒）約65小時。將鹽酸水溶液（3〇〇微升， 1N)與過醋酸（57微升，32重量％)添加至各管件中；然後， 持、.另再授拌3小時。藉真空離心分離移除溶劑。使化合物按 實例71_85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中之試 劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發現 之精確質量。
96522 -454- 200526656 實例1198 於氣大氣下’將第三叮醇鉀（218微升，1M，在THF中， 1.5 *里）添加至氯基丁基乙基_2H-吡唑并[3,4—c]峻啉·4_ 胺（44毫克0.145毫莫耳）與丁烷硫醇（19微升，〇174毫莫耳） 在DMF (1.5¾升）中之溶液内。於環境溫度下，將反應混合 物攪拌過夜。添加過醋酸（76微升，32重量％)，並將反應混 合物攪拌2小時。藉由添加丨N鹽酸使反應混合物酸化 (PH 3)，然後，裝填於固相萃取藥筒（^放8, mcx 6cc)上。推 送反應混合物經過具有輕氮壓力之藥筒，提供溶離份丨。使 藥筒以甲醇（5毫升）與氨/甲醇（5毫升，1N)相繼溶離，個別 提供溶離份2與3。藉真空離心分離移除溶劑，提供1-[4_(丁 基石頁醯基）丁基]-2-乙基-2H-吡唑并[3，4-c]喹啉-4-胺，經度量質 量（Μ+Η): 389·1989· 實例1199 4_fe 基-1，2-一 乙基α坐并[3,4-c]峻淋-7-醇
將二氣甲烷（1毫升）添加至含有1，2_二乙基-7-甲氧基-2H-吡 唑并[3,4_c]喹啉-4·胺（20毫克，0.074毫莫耳，按實例573中所 述製成）之小玻瓶中。將反應混合物於下授拌5分鐘。逐 滴添加冷三漠化棚（370微升，1M，在二氣甲烧中，0.37毫 莫耳），並將反應混合物於0°C下攪拌20分鐘。移除冰浴， 並將反應混合物攪拌約3小時。蒸發溶劑。將殘留物與甲醇 96522 -455 - 200526656 (2毫升）及6N鹽酸(500微升）合併；然後，攪拌1小時。藉由 添加6M氫氧化鈉使混合物呈鹼性，並蒸發一部份溶劑。使 殘留物於二氣曱烷（25毫升）及水（25毫升）之間作分液處 理。分離液層。蒸發水層，提供黃色固體。使固體懸浮於 甲醇中。蒸發甲醇，並使殘留物按實例71-85中所述純化， 提供二氟醋酸鹽4-胺基-1,2-二乙基-2H-峨α坐并[3,4_中奎琳-7_ 醇’經度量質量（M+H) : 257.1408.
實例1200 7-(午氧基）-1，2-二乙基比嗤并[3,4-c]峻淋-4-胺
將氣仿（2毫升）及碳酸鉋（32.6毫克，〇·1毫莫耳）添加至含 有4-胺基·ι，2-二乙基-2IK唾并[3,4-c]p套淋-7-醇（17毫克，〇.〇5 毫莫耳）之小玻瓶中，並將混合物於環境溫度下攪拌5分 鐘。添加溴化芊（6.54微升，0.055毫莫耳），並將反應混合物籲 在50 C下攪拌30分鐘。藉由LCMS之分析顯示僅少量產物已 形成。蒸發氣仿，並使殘留物溶於N，N-二甲基乙醯胺中。 將反應混合物於50°C下攪拌約1小時。蒸發溶劑，並使殘留 物按實例71-85中所述純化，提供7-(芊氧基）-i，2-二乙基-2H-叶匕σ坐并[3,4-c]p奎淋-4-胺之三氣醋酸鹽，經度量質量（M+H): 423.2190. 96522 -456- 200526656 實例 1201 & 1202 將N，N-二甲基乙醯胺（2毫升）與碳酸鉋（32·6毫克，〇·!毫莫 耳）添加至含有4-胺基-1，2-二乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喳琳·7_醇 (17毫克，0.05毫莫耳）之小玻瓶中，並將混合物於環境溫度 下攪拌5分鐘。將得自下表之試劑（6.54微升，0.055毫莫耳） 添加至小玻瓶中，並將反應混合物於50。(：下攪拌4小時。基 發溶劑，並使殘留物按實例71-85中所述純化。下表顯示經 使用之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸 鹽所發現之精確質量。 nh9 VCH3 實例 試劑 R 經度量質量 (M+H) 1201 α-溴-對-二曱苯 H3^CH2 437.2349 1202 4-氣漠化爷 clJ〇rCH2 457.1809 實例 1203_1206 將得自下表之二經基侧燒（2.1當量，0.11毫莫耳）與正·丙 基醇（720微升）添加至含有三氟甲烷磺酸4-胺基-2-乙基-1-(2-苯基乙基）-2H-吡唑并[3,4_c]喳啉-7-基酯（23毫克，0.05毫莫 耳，按實例576中所述製成）之小玻瓶中。將小玻瓶以氮滌 氣。相繼添加醋酸鈀（11)(1.12毫克，10莫耳％)、2M碳酸鈉水 96522 -457- 200526656 溶液（250微升）、水（50微升）及三苯膦（2.6毫克（20莫耳。/〇)， 在100微升正-丙基醇中）。將反應混合物於80°C下加熱，並 攪拌1小時，使其冷卻至環境溫度，然後，經過玻璃絨填充 柱過濾。將填充柱以正-丙醇、甲醇及二氯甲烷洗滌。蒸發 濾液，並使殘留物按實例71-85中所述純化。下表顯示經使 用之試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽 所發現之精確質量。 νη2 ch3 JL 實例 試劑 R 經度量質量 (Μ+Η) 1203 苯基二經基侧烧 σ 393.2108 1204 4-甲基苯基二羥基硼烷 H3Cxx 407.2201 1205 吡啶-3-二羥基硼烷 σ 394.2031 1206 吱喃-3-二經基硼说 σ 383.1852 實例 1207-1216
部份A 將1<2-甲基丙基)-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉冬胺（2·4克，9.99毫莫 耳，按實例9中所述製成）、碳酸鉀（5.5克，39.9毫莫耳）、3- 96522 -458 - 200526656 氯基碘化丙烷（1·2毫升，iL0毫莫耳）及DMF(u〇毫升）合併， 並於40°C下加熱過夜。將反應混合物以水稀釋，然後，以 醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以水洗滌，並於減壓下濃縮。 使殘留物於HORIZONHPFC系統上藉層析純化兩次（矽膠，以 醋酸乙酯’/谷離），提供2-(3氯基丙基）_1_(2_甲基丙基比嗤 并[3,4-c]4：淋-4-胺。
部份B 將得自下表之試劑（0.15毫莫耳，1.5當量）添加至含有2-(3-氣基丙基）-1-(2-甲基丙基）-2H-吡唑并[3，4-φ奎淋-4-胺（32毫 克’ 0.10毫莫耳）與碳酸卸（大約55毫克，〇·4〇毫莫耳）在ν，Ν_ 二曱基乙醯胺（1毫升）中之試管内。將試管加蓋，並於7〇〇c (胺類）或85°C (盼）下加熱大約18小時。過濾反應混合物， 並藉真空離心分離將溶劑自濾液移除。使化合物按實例 71-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中之試劑、所 形成化合物之結構及關於經單離三氟贈酸鹽所發現之精確 質量。
96522 -459· 200526656 1208 2-(丙胺基）乙醇 h3c / 384.2784 1209 N，N’-二甲基-3- 胺基四氮p比洛 ^n^NCH3 395.2943 1210 3-(羥甲基）六氫峨咬 〇-0H Γ 396.2797 1211 N-甲苄基胺 Ο Η3ςΝ^ / 402.2664 1212 1-乙醯基六氫吡畊 h3c >〇 0 / 409.2721 1213 六氫於驗醯胺 ,Ν」NH2 409.2733 1214 酚 rO 375.2200 1215 3-甲氧基酚 O-CH. 405.2329 1216 3-氣酚 Cl 409.1805 實例 1217-1241
部份A 將2-第三-丁氧羰基胺基-3-吡啶基二羥基硼烷（107克， 47.78毫莫耳，按實例15中所述製成）、正-丙醇（80毫升）及1 Μ 鹽酸（60毫升）之混合物，於油浴中，在80°C下加熱1小時， 96522 -460- 200526656 然後，使其冷卻至環境溫度。添加固體碳酸鈉，並攪拌， 以中和鹽酸，並在下一步驟中充作鹼。
部份B 將2-(4-漠基_3_氰基-1-丙基-lH-W:唾-5-基）乙基胺基甲酸第 三-丁酯（11.36克，31.84毫莫耳，按實例51中所述製成）、正_ 丙醇（20毫升）及醋酸鈀（11)(143毫克，0.64毫莫耳）添加至得自 部份A之混合物中。使反應混合物脫氣，並以氮逆充填三 鲁次，然後，於100°C下加熱2天。使反應混合物冷卻至環境 溫度，並於減壓下移除N-丙醇。將殘留物以氯仿（250毫升） 稀釋，以水（2x100毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 接著，於減壓下濃縮，提供淡黃色固體。使此物質於 HORIZON HPFC系統上藉層析純化（石夕膠，以8〇 : 2〇 CMA :氣 仿，在氯仿中之0-45%梯度液溶離），提供2·47克淡黃色固 體。使此物質懸浮於乙腈（25毫升）中，音振約15秒，藉過 濾單離，以乙腈沖洗，及乾燥，提供225克2_(4_胺基冬丙基 • -2Η_吡唑并[He]·1，8-嗜啶小基）乙基胺基曱酸第三-丁 _，為
白色固體。 部份C 將鹽酸(3毫升’ 2·7Μ ’在乙醇中）添加至2_(4_胺基-2·丙基 -2Η-口比嗤并[3,4-cH，8_峰淀·n )乙基胺基甲酸第三-丁轉52 克）在乙醇（10毫升）中之懸浮液内。將混合物於腕下加熱 約1小時，然後’在減壓下滚縮。使殘留物於水⑼毫升）盘 二氯甲烧(30毫升)之間作分液處理。分離液層。以氫氧： 銨使水層呈驗性，接著，以二氯U(2x5q毫升）萃取。將 96522 •461 - 200526656 合併之有機物質以鹽水（1 x 50毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥，過濾，然後，於減壓下濃縮，提供0.29克粗產物，為白 色固體。使用2.05克起始物質重複此反應，提供U8克粗產 物，為白色固體。將兩批料合併，並於HORIZON HPFC系統 上藉層析純化（矽膠，以80: 20 CMA:氣仿，在氯仿中之20_60% 梯度液溶離），提供0.48克1-(2-胺基乙基）-2-丙基-2H_峨唑并 [3,4-c]-l，8-4啶-4-胺，為白色固體。
部份D 將得自下表之試劑（0.11毫莫耳，U當量）添加至含有μ(2- 胺基乙基）_2_丙基-2Η-峨唑并[3,4-c]-l，8_嗉啶斗胺（26毫克，〇·ι〇 t莫耳）與N，N-二異丙基乙胺（大約36微升，2當量）在氯仿（2 毫升）中之試管内。將試管加蓋，並振盪約4小時。將兩滴 水添加至各試管中，並藉真空離心分離移除溶劑。使化合
物按實例7i-85中所述純化。下表顯示被添加至各試管中I 試劑、所形成化合物之結構及關於經單離三氟醋酸鹽所發 現之精確質量。
96522 200526656 1219 氯化丙醯 327.1962 1220 環丙烧氣化碳醯 t 339.1948 1221 氯化丁醯 ch3 341.2108 1222 氯化異丁醯 H3C>'CH3 341.2107 1223 氣化苯甲醯 375.1966 1224 環己氣化碳醯 381.2433 1225 氣化菸鹼醯鹽酸鹽 376.1888 1226 氣化甲烧績醯 、杳h3 349.1472 1227 氯化乙烧績醯 9,0 、h3 363.1638 1228 氣化1-丙烧續醯 4二 ch3 377.1736 1229 氣化異丙基磺醯 0 〇 、、έ’， H3C^CH3 377.1794 1230 氣化1-丁烷磺醯 4〜0 V^ch3 391.1938 96522 -463 - 200526656
1231 氯化苯磺醯 6 411.1636 1232 氣化2,2,2-三氟乙烷磺醯 417.1358 1233 異氰酸甲酯 ^t° K'ch3 328.1909 1234 異氰酸乙酯 ^CH3 342.2059 1235 異氰酸異丙酉旨 飞。ch3 356.2222 1236 異氰酸正-丙酯 -t〇 356.2213 1237 異氰酸環戊酯 ^t〇 382.2394 1238 異氰酸環己酯 HO 396.2547 1239 1-四氫吡咯氯化碳醯 0 368.2217 1240 1-六氫吡啶氣化碳醯 0 382.2379 1241 4-嗎福淋氣化碳醯 0 384.2181 96522 -464- 200526656 實例1242 N-[2-(4-胺基-2-丙基_2凡口比口巫ϋ η 1，士 比坐开[3,4<>查#木_ι_基）-ΐ，ΐ-二甲基乙 基]環丙基酿胺
可使用實例65中所述之方法，將1伽基-2-甲基丙基）-2-• 丙基抓峨嗤并[3,4外奎琳+胺（按實例64中所述製成）以環 丙烧氯化石反醯代替氣化乙酿處理，提供叩_(4·胺基·2-丙基 -2H4嗤并[3,4_c«淋小基⑷二甲基乙基]環丙基醯胺。 實例1243 N-{2-[4_胺基-2-(2-甲氧基乙基>2H_吡唑并[3,4_c]喹啉小基]_u_ 二甲基乙基}環丙基醯胺
可使用實例65中所述之方法，將胺基丨甲基丙基）_2_ (2-曱氧基乙基）-2H-吡唑并[3,4-c>奎啉胺（按實例59〇中所述 製成）以環丙院氣化碳醯代替氣化乙醯處理，提供N_{2-[4_ 胺基-2_(2-甲氧基乙基）_2H>比嗤并[3,4-c>奎琳-1-基]二甲基 乙基}環丙基醯胺。 實例1244 1-(2-胺基-2-甲基丙基）-2-乙基-2H_巧b嗤并[3,4_c]p奎琳-4-胺 96522 •465 - 200526656
=實例64部份A至…斤述之方法，製備_基： Γ乙基孤比唾并[3,4-c>查琳冰胺，其中係使用乙 井卓L代替部份A中之丙基肼草酸鹽。 實例 1245-1252 可使用實例65中所诚夕古土 ^ .^ 〇XJ , 边之方法，將^(2-胺基冬甲基丙基）-2- 乙基-2Hw比唾并[3,4义>奎 ,^ ^ 4 林I胺以下表中所示之氯化醯或氣 頁處理，提供下表中所示之化合物。 1 丨厂2 XV_R 實例 試劑 —_| 名摇 τ> 1245 氣化乙醯 N-[2-(4-胺基-2-乙基-2H- 吡唑并[3,4-c]喹啉小 基）-u-二曱基乙基] 乙醯胺 Κ Λη3 1246 亂化柊驗酿鹽 酸鹽 N-[2-(4-胺基-2-乙基-2H- 吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基乙基] 於驗醯胺 1247 氣化異菸鹼醯 鹽酸鹽 N-[2-(4-胺基 _2_ 乙基-2H^ 吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基M，l-二甲基乙基] 異終驗醯胺 ———— 96522 200526656 1248 氣化4-氟苯甲醯 N-[2-(4-胺基 _2_ 乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）-u-二甲基乙基]-4-氟基苯甲酿胺 VF 1249 氣化3,4·二氣苯 甲醯 N-[2-(4-胺基·2_ 乙基-2H- 吡唑并[3,4-c]喹啉小 基）-1，1·二甲基乙基]-3,4-二氟笨甲醯胺 V; 1250 氣化丙醯 N-[2-(4•胺基-2-乙基-2H-口比σ坐弁[3,4_〇]0奎淋-1-基）-1，1-二甲基乙基] 丙醯胺 ^^ch3 1251 壤丙烧氣化碳醯 Ν-[2_(4_胺基 _2_ 乙基-2Η-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基）-1，1-二甲基乙基] 環丙基酸胺 1252 氣化曱烷磺醯 N-[2-(4-胺基-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-c]喹啉-1-基二曱基乙基] 甲烷磺醯胺 0 -卜 舉例之化合物 某些舉例之化合物，包括一些上文於實例中所述者，具 有下列化學式（Ilia、Illb、IVa、Via、Vila、Villa 或 IXa)及下 列Ri與R2取代基，其中表之各行表示特定化合物。
96522 -467- 200526656
Ri r2 甲基 氫 甲基 甲基 甲基 乙基 甲基 正-丙基 甲基 正·丁基 甲基 卞基 甲基 2-甲氧基乙基 甲基 2-羥乙基 乙基 氫 乙基 甲基 乙基 乙基 乙基 正-丙基 乙基 正-丁基 乙基 卞基 乙基 2-甲氧基乙基 乙基 2-羥乙基 2-曱基丙基 氫 2-甲基丙基 曱基 2-甲基丙基 乙基 2-甲基丙基 正-丙基 2-甲基丙基 正·丁基 2-甲基丙基 -VA- ++ 卞基 2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-甲基丙基 2-羥乙基 2-甲烷磺醯基乙基 氫 2-甲烷磺醯基乙基 甲基 96522 -468 - 200526656 2-甲烧續酿基乙基 乙基 2-甲烷磺醯基乙基 正-丙基 2-甲院石黃酿基乙基 正-丁基 2-甲烷磺醯基乙基 卞基 2-甲烷磺醯基乙基 2-甲氧基乙基 2-甲烷磺醯基乙基 2-羥乙基 4-甲烷磺醯基胺基丁基 氫 4-甲烷磺醯基胺基丁基 甲基 4-甲烧績酿基胺基丁基 乙基 4-甲烧績酸基胺基丁基 正-丙基 4-甲烷磺醯基胺基丁基 正-丁基 4-甲烷磺醯基胺基丁基 苄基 4-甲烷磺醯基胺基丁基 2-甲氧基乙基 4-甲烷磺醯基胺基丁基 2-羥乙基 2-(2-丙烧績酿基胺基）乙基 氫 2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基 甲基 2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基 乙基 2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基 正麵丙基 2-(2-丙烧續酿基胺基）乙基 正丁基 2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基 卞基 2-(2-丙烷磺醯基胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(2-丙烧績酿基胺基）乙基 2-羥乙基 2-(笨磺醯胺基）乙基 氫 2-(苯磺醯胺基）乙基 甲基 2-(苯績醯胺基）乙基 乙基 2-(苯磺醯胺基）乙基 正-丙基 2-(苯磺醯胺基）乙基 正丁基 2-(苯磺醯胺基）乙基 卞基 2-(苯磺醯胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(苯磺醯胺基）乙基 2-羥乙基 2-(二甲胺基磺醯基胺基）乙基 氫 96522 -469- 200526656 2-(二甲胺基磺醯基胺基）乙基 甲基 2-(二甲胺基績酿基胺基）乙基 乙基 2-(二甲胺基石黃酿基胺基）乙基 正-丙基 2-(二甲胺基續酿基胺基）乙基 正-丁基 2-(二甲胺基績酿基胺基）乙基 卞基 2-(二甲胺基磺醯基胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(二甲胺基磺醯基胺基）乙基 2-經乙基 4-羥丁基 氫 4-羥丁基 甲基 4-羥丁基 乙基 4-羥丁基 正-丙基 4-經丁基 正-丁基 4-羥丁基 —一 付 卞基 4-羥丁基 2-甲氧基乙基 4-羥丁基 2-經乙基 2-胺基乙基 氫 2-胺基乙基 甲基 2-胺基乙基 乙基 2-胺基乙基 正-丙基 2-胺基乙基 正-丁基 2-胺基乙基 -»-A-甘 卞基 2-胺基乙基 2-曱氧基乙基 2-胺基乙基 2-羥乙基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 氫 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 甲基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 乙基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 正-丙基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 正-丁基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 卞基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(環丙烷羰基胺基）乙基 2-羥乙基 96522 -470- 200526656 2-(苯甲醯胺基）乙基 氫 2-(苯甲醯胺基）乙基 甲基 2-(苯甲醯胺基）乙基 乙基 2-(苯甲醯胺基）乙基 正-丙基 2-(苯甲醯胺基）乙基 正-丁基 2-(苯甲醯胺基）乙基 卞基 2-(苯甲醯胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(笨甲醯胺基）乙基 2-經乙基 2-(苯曱醯胺基）-2-甲基丙基 氫 2-(苯甲醯胺基）-2-甲基丙基 甲基 2-(苯甲醯胺基）_2_甲基丙基 乙基 2-(苯甲醯胺基）-2-甲基丙基 正-丙基 2-(苯甲醯胺基）_2_甲基丙基 正-丁基 2-(苯甲酿胺基）-2-甲基丙基 卞基 2-(苯甲醯胺基）-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-(苯甲醯胺基）-2-曱基丙基 2-羥乙基 2-(口比口定-3-罗炭基胺基）乙基 氫 2-(吡啶-3-羰基胺基）乙基 甲基 2-(吡啶-3-羰基胺基）乙基 乙基 2-(吡啶-3-羰基胺基）乙基 正-丙基 2-(卩比口定-3-罗炭基胺基）乙基 正-丁基 2七比口定-3-爹炭基胺基）乙基 斗A- 杜 卞基 2-(吡啶-3-羰基胺基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(吡啶各羰基胺基）乙基 2-經乙基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 氫 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 甲基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 乙基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 正-丙基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 正-丁基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 卞基 2-(2-丙烷羰基胺基）乙基 2-甲氧基乙基 96522 -471 - 200526656 2-(2-丙烧幾基胺基）乙基 2-羥乙基 4-(1，3-二綱基-1，3-二氮異丨嗓-2-基）丁基 氫 4-(1,3-二酬基-1，3-二鼠異丨嗓-2-基）丁基 甲基 4-(1，3-二嗣基-1,3-二鼠異㈤嗓-2-基）丁基 乙基 4-(1，3-二嗣基-1,3-二鼠異㈤17朵-2-基）丁基 正-丙基 4-(1，3-二嗣基-1，3-二氮異Η丨嗓-2-基）丁基 正㈣丁基 4-(1,3-二酮基-1，3-二氫異吲哚-2-基）丁基 卞基 4-(1，3-二銅基-1,3-二鼠異㈤嗓-2-基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(1，3-二嗣基-1，3-二氮異4丨嗓-2-基）丁基 2-羥乙基 2-(3-苯脲基）乙基 氫 2-(3-苯脲基）乙基 甲基 2-(3-苯脲基）乙基 乙基 2-(3-苯月尿基）乙基 正-丙基 2-(3-苯脲基）乙基 正-丁基 2-(3-苯脲基）乙基 -V/-计 卞基 2-(3-苯月尿基）乙基 2-曱氧基乙基 2-(3-苯脲基）乙基 2-羥乙基 2-(3-吡啶基脲基）乙基 氫 2-(3-吡啶基脲基）乙基 甲基 2-(3-吡啶基脲基）乙基 乙基 2-(3-吡啶基脲基）乙基 正-丙基 2-(3-吡啶基脲基）乙基 正-丁基 2-(3-吡啶基脲基）乙基 卞基 2-(3^比ϋ定基脈基）乙基 2-甲氧基乙基 2-(3-峨σ定基脈基）乙基 2-羥乙基 2-[3,3-(二甲基)脲基]乙基 氩 2-[3,3-(二甲基)脲基]乙基 甲基 2-[3,3-(二曱基)脲基]乙基 乙基 2-[3,3-(二曱基)脲基]乙基 正-丙基 2-[3,3-(二甲基）脲基]乙基 正-丁基 2-[3,3-(二甲基)脲基]乙基 卞基 96522 -472- 200526656 2-[3,3-(二甲基)腺基]乙基 2-甲氧基乙基 _ 2-[3,3-(二甲基)脲基]乙基 2-經乙基 某些舉例之化合物，包括一些上文於實例中所述者，具
有下列化學式（Ilia、Illb、IVa、Via、Vila、Villa 或 IXa)及下
Vila VIHa
96522 -473- 200526656 2-羥基-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-羥基-2-甲基丙基 2-經乙基 2,2-二甲基丙基 氫 2,2-二甲基丙基 甲基 2,2-二甲基丙基 乙基 2,2-二甲基丙基 正-丙基 2,2-二甲基丙基 正·丁基 2,2-二甲基丙基 芊基 2,2-二甲基丙基 2-甲氧基乙基 2,2-二甲基丙基 2_羥乙基 2-本基乙基 氫 2-苯基乙基 ^ 甲基 2-苯基乙基 乙基 2-苯基乙基 正-丙基 2-苯基乙基 正-丁基 2-苯基乙基 苄基 2-苯基乙基 2-甲氧基乙基 2-苯基乙基 2-羥乙基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 氫 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 甲基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 乙基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 正-丙基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 正-丁基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 苄基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙基 2-經乙基 2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基 氫 2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基 甲基 2-甲基-2-[(曱磺醯基）胺基]丙基 乙基 2-曱基-2-[(曱磺醯基）胺基]丙基 正-丙基 2-甲基-2-〖(曱磺醯基）胺基]丙基 正-丁基 96522 -474- 200526656 2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基 宇基 2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基 2-甲氧基乙基 2-甲基-2_[(甲磺醯基）胺基]丙基 2-經乙基 2-(異丁酿基胺基）-2-甲基丙基 氫 2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基 甲基 2·(異丁醯基胺基）-2_甲基丙基 乙基 2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基 正-丙基 2-(異丁酿基胺基甲基丙基 正-丁基 2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基 爷基 2-(異丁醯基胺基）-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-(異丁酿基胺基）-2-甲基丙基 2-羥乙基 2-甲基-2-[(吡啶-3·基羰基）胺基]丙基 氫 2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基 甲基 2-甲基-2-[(吡啶_3_基羰基）胺基]丙基 乙基 2_甲基-2-[(吡啶-3_基羰基）胺基]丙基 正-丙基 2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基 正-丁基 2-甲基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基 苄基 2-曱基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基 2-甲氧基乙基 2-曱基-2-[(吡啶-3-基羰基）胺基]丙基 2-羥乙基 2-{[(異丙基胺基）Μ基]胺基}-2-甲基丙基 氫 一 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}-2-甲基丙基 甲基 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}-2_曱基丙基 乙基 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}-2-甲基丙基 正-丙基 2-{[(異丙基胺基豫基]胺基卜2-甲基丙基 正-丁基 2-{[(異丙基胺基）戴基]胺基卜2-曱基丙基 卞基 2-{[(異丙基胺基）羰基]胺基}-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基卜2_曱基丙基 2-羥乙基 2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基 氫 2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基 甲基 2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基 乙基 2-(乙醯胺基）_2_甲基丙基 正-丙基 96522 -475 - 200526656
2-(乙醯胺基）-2•甲基丙基 正-丁基 2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基 爷基 2-(乙醯胺基：h2-曱基丙基 2-甲氧基乙基_ 2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基 2-經乙基 4-(4-p比ϋ定-2-基六氮ρ比11井-1-基）丁基 氫 4-(4-0比。定-2_基六鼠π比呼-1-基）丁基 曱基 4-(4-ρ比ϋ定-2-基六氮吨p井-1_基）丁基 乙基 4-(4-0比σ定-2-基六氣p比p井-1-基）丁基 正"丙基 4-(4_?比咬_2_基六氮ρ比117井-1-基）丁基 正-丁基 4-(4_ρ比β定-2-基六氮峨0井-1-基）丁基 卞基 4·(4-吡啶-2-基六氫吡畊小基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(4-ρ比唆-2-基六氫p比_ -1-基）丁基 2-羥乙基 3-(3-0比。定-3-基異亏吐-5-基）丙基 氫 3_(3_吡啶-3-基異嘮唑-5-基）丙基 甲基 3-(3-0比唆-3-基異1^号σ坐-5-基）丙基 乙基 3_(3_峨°定-3-基異吟°坐-5-基）丙基 正丙基 3-(3-吡啶-3-基異嘮唑-5-基）丙基 正-丁基 3_(3_吡啶_3_基異噚唑-5-基）丙基 -+Α- +4- 卞基 3-(3-巧(：咬-3-基異巧咬-5-基）丙基 2-曱氧基乙基 3-(3·^比唆-3-基異β号峻-5-基）丙基 2-羥乙基
某些舉例之化合物，包括一些上文於實例中所述者，具 有下列化學式（Ilia、Illb、IVa、Via、Vila、Villa 或 IXa)及下 列Ri與R2取代基，其中表之各行表示特定之化合物。
96522 .476- 200526656
Ri r2 正-丁基 氫 正-丁基 曱基 正-丁基 乙基 正-丁基 正-丙基 正丁基 正"丁基 正-丁基 卞基 正-丁基 2-甲氧基乙基 正-丁基 2-羥乙基 4-胺基丁基 氫 4-胺基丁基 甲基 4-胺基丁基 乙基 4-胺基丁基 正-丙基 4-胺基丁基 正-丁基 4-胺基丁基 -VA- ++ 卞基 4-胺基丁基 2-甲氧基乙基 4-胺基丁基 2-羥乙基 2-胺基-2-甲基丙基 氫 2-胺基-2-甲基丙基 甲基 2-胺基-2-曱基丙基 乙基 2-胺基-2-曱基丙基 正垂丙基 2-胺基-2-甲基丙基 正-丁基 2-胺基-2-曱基丙基 卞基 2-胺基-2-曱基丙基 2-曱氧基乙基 2-胺基-2-曱基丙基 2-羥乙基 4-乙醯氧基丁基 氫 4-乙醯氧基丁基 曱基 96522 -477- 200526656 4-乙醯氧基丁基 乙基 4-乙醯氧基丁基 正-丙基 4-乙醯氧基丁基 正-丁基 4-乙醯氧基丁基 卞基 4-乙醯氧基丁基 2-甲氧基乙基 4-乙醯氧基丁基 2-經乙基 4-(甲磺醯基）丁基 氫 4-(甲磺醯基）丁基 甲基 4-(甲磺醯基）丁基 乙基 4-(甲磺醯基）丁基 正-丙基 4-(甲磺醯基）丁基 正-丁基 4-(甲磺醯基）丁基 卞基 4_(甲磺醯基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(甲磺醯基）丁基 2-經乙基 3-(苯磺醯基）丙基 氫 3-(苯磺醯基）丙基 甲基 3-(苯磺醯基）丙基 乙基 3-(苯磺醯基）丙基 正-丙基 3-(苯磺醯基）丙基 正-丁基 3-(苯磺蕴基）丙基 -+A-甘 卞基 3-(苯磺酸基）丙基 2-甲氧基乙基 3-(苯磺醯基）丙基 2-羥乙基 2-曱基-2-[2-(甲磺醯基）乙氧基]丙基 氫 2-甲基-2_[2-(甲績酿基）乙乳基]丙基 甲基 2-甲基-2-[2-(曱磺醯基）乙氧基]丙基 乙基 2-甲基-2-[2-(甲磺醯基）乙氧基]丙基 正-丙基 2-甲基-2_[2-(甲績驢基）乙乳基]丙基 正-丁基 2-甲基-2-[2-(甲石黃酸基）乙乳基]丙基 -V/- ++ 卞基 2-甲基-2-[2·(曱磺酸基）乙氧基]丙基 2-甲氧基乙基 2-甲基-2-[2-(曱磺醯基）乙氧基]丙基 2-羥乙基 4-(胺基磺醯基）丁基 氫 96522 -478 - 200526656
- 4-(胺基磺醯基）丁基 甲基 4-(胺基磺醯基）丁基 乙基 胺基磺醯基）丁基 正-丙基 4-(胺基磺醯基）丁基 正-丁基 4-(胺基磺醯基）丁基 芊基 一 4-(胺基磺醯基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(胺基磺醯基）丁基 2-羥乙基 __ 4-[(甲胺基)績醯基]丁基 氫 _ 4-[(甲胺基）磺醯基]丁基 甲基 _____ 4-[(甲胺基）磺醯基]丁基 乙基 __4-[(甲胺基）磺醯基]丁基 正-丙基 ____ 4-[(甲胺基）續醯基]丁基 正-丁基 ___ 4-[(甲胺基)續醯基]丁基 爷基 __ 4-[(曱胺基)磺醯基]丁基 2-曱氧基乙基 ___ 4-[(甲胺基)磺醯基]丁基 2-羥乙基 _[(二甲胺基)績醯基]丁基 氫 _(二甲胺基)確醯基]丁基 曱基 一_4-[(二甲胺基）績醯基]丁基 乙基 [(二甲胺基）橫醯基]丁基 正-丙基 _[(二曱胺基)績醯基]丁基 正-丁基 -__4-[(二甲胺基）續醯基]丁基 -——— 4 土 芊某 __4-[(二甲胺基）磺醯基]丁基_ Γ- * 基乙基 [(二甲胺基)磺醯基]丁基 2-羥乙基 環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基 氫 —_環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基 甲基 環丙基羰基）胺基]-2-曱基丙基 --»公 乙基 —^環丙基羰基）胺基]_2_甲基丙基 正-丙基 環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基 正-丁基 _環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基 —------ ’ -*· - 一_苄基 ---2-[(%丙基魏基）胺基]-2-甲基丙基 厶甲氧基乙基 __?：[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基 2-羥乙基
96522 -479- 200526656 2-甲基-2-(丙醯基胺基）丙基 氫 2-曱基-2-(丙醯基胺基）丙基 甲基 2_甲基-2-(丙醯基胺基）丙基 乙基 2_曱基-2-(丙醯基胺基）丙基 正-丙基 2-甲基-2-(丙醯基胺基）丙基 正-丁基 2-曱基-2-(丙醯基胺基）丙基 爷基 2-甲基·2-(丙醯基胺基）丙基 2-甲氧基乙基 2-甲基-2-(丙醯基胺基）丙基 2-經乙基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-曱基丙基 氫 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 甲基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]·2-甲基丙基 乙基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 正-丙基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 正-丁基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 4+ 卞基 2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-[(4·氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 2-羥乙基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 氫 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 甲基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 乙基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 正-丙基 2-[(3,4-二氟苯曱醯基）胺基]·2-甲基丙基 正-丁基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 字基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 2-甲氧基乙基 2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基 2-羥乙基 2-甲基-2-[(0比0定-4-基幾基）胺基]丙基 氫 2-甲基_2-[(β比11 定-4-基幾基）胺基]丙基 甲基 2-甲基-2-[(口比咬-4-基幾基）胺基]丙基 乙基 2-甲基-2-[(ρ比ϋ定-4-基援基）胺基]丙基 正-丙基 2-甲基-2-[(0比°定-4-基幾基）胺基]丙基 正-丁基 2-甲基-2-[(吡啶-4-基羰基）胺基]丙基 芊基 2-甲基比°定基幾基）胺基]丙基 2-甲氧基乙基 96522 -480- 200526656
-5-基）丙基 唾-5-基）丙基 甲基 乙基 上色！基異p亏唾-5-基）丙基 正-丙基
二料基)丁 基 氫 甲基-1，2,4-^^ 哇 _4(5Η)_基）丁基 甲基 m c c — m 林 ΓΤΤ~" —----- 曱基-l，2,4_i二唑-4(5Η)_基）丁基 上甲基 _1，2,4-芝二唑-4(5Η)_基）丁基 曱基 _1，2,4-1 二唑 _4(5Η)_基)丁基 二唑-4(5Η>基）丁基 乙基 正-丙基 96522 200526656 4-(3,5,5-三甲基-1，2,4-哼二唑-4(511)_基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(3,5,5_三甲基-1，2,4-哼二唑 _4(5Η)_基）丁基 2-羥乙基 4-(3•甲基-1-氧-2,4-二氣螺[4·4]壬-2-稀-4-基）丁基 氫 4-(3-甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-稀-4_基）丁基 甲基 4-(3-甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基 乙基 4-(3-甲基-1-氧-2,4-二氮螺[4·4]壬-2-稀-4·基）丁基 正-丙基 4-(3-甲基小氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基 正-丁基 4-(3-甲基小氧-2,4-二氮螺[4_4]壬-2-烯-4-基）丁基 爷基 4_(3_甲基-1-氧-2,4·二氮螺[4.4]壬-2-稀-4-基）丁基 2-甲氧基乙基 4-(3-甲基-1-氧-2,4_二氮螺[4.4]壬_2_烯斗基）丁基 2-經乙基 戊冬炔基 氫 戊斗炔基 甲基 戊斗炔基 乙基 戊斗炔基 正-丙基 戊-4-炔基 正-丁基 戊-4-炔基 苄基 戊斗炔基 2-甲氧基乙基 戊斗炔基 2-羥乙基 已發現本發明化合物當使用下文所述方法測試時，會經 由引致干擾素0：及/或腫瘤壞死因子α之產生，而調制細胞 _ 活素生物合成。 在人類細胞中之細胞活素引致 使用活體外人類血球系統以評估細胞活素引致。活性係 以被分泌至培養基中之干擾素（α)與腫瘤壞死因子（α)(個別 為IFN- α與TNF- α)之度量為基準，按Testerman等人，在，，藉由 免疫調制劑依米奎莫得（Imiquimod)與S-27609之細胞活素引 致π，白血球生物學期刊，58, 365-372 (1995年9月）中所述。 供培養之血球製備 96522 -482- 200526656 將得自健康人類供應者之全血液藉由靜脈穿刺收集至 EDTA真空容器管件中。藉由密度梯度離心，使用 HISTOPAQUE-1077將末梢血液單核細胞（PBMC)自全血液分 離。將血液使用Dulbecco氏磷酸鹽緩衝之鹽水（DPBS)或Hank 氏平衡鹽溶液（HBSS)以1 : 1稀釋。收集PBMC層，並以DPBS 或HBSS洗滌兩次，及在4xl06個細胞/毫升下，再懸浮於完 全RPMI中。將PBMC懸浮液添加至48井平底無菌組織培養板 (Costar，Cambridge，MA 或 Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) 中，其含有包含待測化合物之等體積RPMI完全培養基。 化合物製備 使化合物溶於二甲亞颯（DMSO)中。DMSO濃度不應超過 1%最後濃度，以供添加至培養井中。化合物一般係在 30-0.014 範圍之濃度下測試。 培養 將待測化合物之溶液於60 //M下添加至含有完全RPMI之 第一個井中，並於井中施行序列3倍稀釋。然後，將PBMC φ 懸浮液以等體積添加至井中，致使待測化合物濃度達所要 之範圍（30-0.014 _)。PBMC懸浮液之最後濃度為2 X 106個細 胞/毫升。將板以無菌塑膠蓋覆蓋，溫和地混合，然後於37 °C及5%二氧化碳大氣下培養18至24小時。 分離 在培養之後，使板於lOOOrpm(大約200x克）及4°C下離心 10分鐘。將不含細胞培養物之上層清液以無菌聚丙稀吸量 管移除，並轉移至無菌聚丙烯管件中。使試樣保持在-30至 96522 -483 - 200526656 -70°C下，直到分析為止。藉由ELISA分析試樣之干擾素（α)， 並藉由ELISA或IGEN檢測分析腫瘤壞死因子（α)。 藉由ELISA之干擾素（α)與腫瘤壞死因子（α)分析 干擾素（α)濃度係藉由ELISA，使用得自PBL生物醫學實驗 室（New Brunswick，NJ)之人類多物種套件測定。結果係以微微 克/毫升表示。
腫瘤壞死因子（a)(TNF)濃度係使用可得自Biosource國際公 司（Camarillo, CA)之ELISA套件測定。或者，TNF濃度可藉由 ORIGENM-系列免疫檢測進行測定，並於得自IGEN國際公司 (Gaithersburg，MD)之IGEN M-8分析器上讀取。該免疫檢測係使 用得自Biosource國際公司（Camarillo, CA)之人類TNP捕獲與偵 測抗體對。結果係以微微克/毫升表示。 當使用下文所述方法測試時，某些本發明化合物可藉由 抑制腫瘤壞死因子α (TNF-α)之產生，調制細胞活素生物合 成。 在老鼠細胞中之TNF_ α抑制 使用老鼠巨噬細胞系原始264.7以評估在藉由脂多糖 (LPS)刺激時，化合物抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)生產之能 力。 單一濃度檢測： 供培養之血球製備 藉由溫和表面刮削採集原始細胞（ATCC)，然後計數。使 細胞懸浮液在具有10%牛胎兒血清（FBS)之RPMI中達到 3 X 105個細胞/毫升。將細胞懸浮液（100微升）添加至96-井平 96522 -484- 200526656 底無菌組織培養板（Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ) 中。細胞之最後濃度為3 x 104個細胞/井。使板培養13小時。 在添加待測化合物之前，將培養基以具有3%FBS之無色 RPMI培養基置換。 化合物製備 使化合物溶於二甲亞颯（DMSO)中。DMSO濃度不應超過 1%最後濃度，以供添加至培養井中。化合物係於5 //M下測 試。當藉由劑量回應檢測度量時，將LPS (脂多糖，得自鼠 _ 傷寒沙門氏桿菌，Sigma-Aldrich)以無色RPMI稀釋至EC70濃 度。 培養 將待測化合物之溶液（1微升）添加至各井中。使板於微滴 定板振盪器上混合1分鐘，然後，放置在培養器中。二十分 鐘後，添加LPS溶液（1微升，EC7〇濃度〜10毫微克/毫升）， 並將板在振盪器上混合1分鐘。使板於37°C及5%二氧化碳 大氣下培養18至24小時。 · TNF-α分析 在培養之後，以吸量管移除上層清液。TNF-α濃度係藉 由ELISA，使用老鼠TNF- α套件（得自Biosource國際公司， Camarillo, CA)測定。結果以微微克/毫升表示。於單獨LPS刺 激時之TNF-α表現係被視為100%回應。 劑量回應檢測： 供培養之血球製備 藉由溫和表面刮削採集原始細胞（ATCC)，然後計數。使 96522 -485 - 200526656 細胞懸浮液於具有10% FBS之RPMI中達到4 x 105個細胞/毫 升。將細胞懸浮液（250微升）添加至48-井平底無菌組織培養 板（Costar，Cambridge，MA)中。細胞之最後濃度為1 X 105個細胞/ 井。使板培養3小時。在添加待測化合物之前，將培養基以 具有3% FBS之無色RPMI培養基置換。 化合物製備 使化合物溶於二甲亞颯（DMSO)中。DMSO濃度不應超過 1%最後濃度，以供添加至培養井中。化合物係於0.03、0.1、 φ 0.3、1、3、5及10 //M下測試。當藉由劑量回應檢湏J度量時， 將LPS (脂多糖，得自鼠傷寒沙門氏桿菌，Sigma-Aldrich)以無 色RPMI稀釋至EC7〇濃度。 培養 將待測化合物之溶液（200微升）添加至各井中。使板於微 滴定板振盪器上混合1分鐘，然後，放置在培養器中。二十 分鐘後，添加LPS溶液（200微升，EC7〇濃度〜10毫微克/毫 升），並將板於振盪器上混合1分鐘。使板於37°C及5%二氧 _ 化碳大氣下培養18至24小時。 TNF- ck分析 在培養之後，以吸量管移除上層清液。TNF-α濃度係藉 由ELISA，使用老鼠TNF- α套件（得自Biosource國際公司， Camarillo, CA)測定。結果係以微微克/毫升表示。於單獨LPS 刺激時之TNF- α表現係被視為100%回應。 於本文中引用之專利、專利文件及刊物之完整揭示内 容，均以其全文併於本文供參考，猶如各係個別地併入一 96522 -486- 200526656 般。本發明已參考其數 ,,、 項具體實施例加以描述。已提供之 前文說明性具體實施例與實 、J僅為清楚明瞭起見，並沒 有欲自其瞭解之不必要限 θ , . , 限制。熟諳此藝者將顯而易見的 疋在未偏離本發明之精神盎筋圖 Τ，、靶圍下，可對所述之具體眘 施例施行許多改變。因 、 ^ ^ ^ ^ ^ 不赞明之靶圍係意欲僅受限於 下文之申明專利範圍。 、
96522 -487·

Claims (1)

  1. 200526656 十、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物··
    其中：
    心與！^係各獨立選自包括·· 氫， 鹵素， 烷基， 稀基， 烷氧基， 烷硫基，及 娜9)2 ; 或當—起採用時，、與心係形 環，复八去 Aσ方基裱或雜芳基 3有-個選自包括之雜原子，其中芳基或雜 方基嶮為未經取代或被一或多個R，”基團取代； 或當—起採用時，1^與RB係形成視情況含有一個選自 匕括N與S之雜原子之稠合5至7員飽和環，且未經取代或 被一或多個R基團取代； R係選自包括： 鹵素， 羥基， 燒基， 96522 200526656 烯基， 鹵燒基， 烧氣基， 烧硫基，及 -N(R9)2 ； Rf與R"係獨立選 、自包括氫與無干擾性取代基； R’’’為無干擾性取代基；及 # h係選自包括氫與烷基； 其附帶條件是，Hmr"中至少―個不為氫； 且其另:附帶條件是，當、與rb係形成未經取代或被氯基 取代之苯j衣’且R’為氫時’則R，•不為苯基或被曱基、曱氧 基、氣基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 2 •如睛求項1之化合物或鹽，其中Ra與Rb係各獨立選自包 括： •氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 燒硫基，及 燦9)2 ; 3 •如請求項1之化合物或鹽，其中RA與RB係形成稠合芳基或 雜芳基環。 3 96522 200526656 4·如請求項1之化合物戒鹽’其中ra與rb係形成_合5至7員 飽和環。 5·如請求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中R，係選自包 括： -R4， -X-R4， "X-Y-R4 ? • -x-y-x-y-r4，及 •X-R5 ;其中 x係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烧基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -〇-， 魯 "S(〇)〇 - 2 " -s(o)2-n(r8)-， -C(R6)-， -c(R6H>， -0_C(R6)_， -o-c(o)_o-， -N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)- ’ -0-c(r6)-n(r8>， 96522 200526656
    -C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )"Q~ 5 -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)-， -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-，
    R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烧基、烧基次芳基、雜芳基、雜芳基次烧基、 雜芳氧基次烧基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烧基、稀 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烧基、烧氧基、羥烷基、_烷基、齒燒 氧基、_素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烧胺基、二烧胺基n胺基 96522 -4- 200526656 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括
    心係選自包括=0與=S ; R7為C2-7次烷基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烧基； %係選自包括氫與烷基； Ri 〇為c3 - 8次燒基； A係選自包括_〇·、…名⑼〇及顿; A’係選自包括-〇-、-S(0)〇_2_、_N(-Q-R4)-及 _CH2-; Q係選自包括一個鍵結、-C%)-、、-S⑼2-、 <队)-雜8)|、柳)2-尊8卜、（㈤s及 <(R6)-N(〇R9)_ ; V 係選自包括 _c(r6 N(R8 )·(：(&)-及 _s(0)2-; w係選自包括一個鍵結、_c(0)-及_s(〇)2_ ;及 &與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為‘ 7。 如誚·求項1至4中任一項之化合物或鹽 括： 其中R1係選自包 -R4， -x-r4， %522 200526656 -X-Y-R4， -χ-γ-χΐγ1·!^，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基， Υ係選自包括： -0-，
    -S(0)2 -， -s(o)2_n(r8)-， -c(o)-， -c(o)-o-， -o-c(o)-， -N(R8)-Q-， -c(o)-n(r8)_， M N-Q — TR ^ R1° ，及
    —N——R7—N~Q 、J .， X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： -S-， -c(o)-， ((0)-0-， -c(o)-n(r8)-， -s(o)2-n(r8)-及 96522 200526656 -N(R8)-C(0> ；
    R4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 方基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、=烷胺基，且在 烷基與雜環基之情況中，被酮基取代；
    R5係選自包括： 及 —N—C(0) —N—S(O) ,(CH2)a、 一N(R8)-C(O)-N a \(ch2〆· R6係選自包括rrQ與=S ; R7為C2-7次烷基； RS係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基；
    Ri 〇為C3 _ 8次烧基；
    A 係選自包括-〇-、_c(〇)-及 _n(r4)_ ; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6 )、-s(0)2 -、-C(R6 )-N(R8 、 -s(o)2-n(r8)_、_c(〇)_〇 及 _c(〇)各； W係遠自包括一個鍵結與_c(Q)·;及 &與13係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7。 如咕求項1至4中任一項之化合物或鹽，其中R，，係選自包括 -R4， ， 96522 -7- 200526656 -X-Y-R4，及 -X-R5 ;其中 X係選自包括次烧基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烧基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-， -S(〇)0 - 2 - ’ -S(0)2 -N(Rg)-, -C(R6)_， 佩)-0-， -0佩)-， -0-C(0)-0-， -N(Rg )~Q~ 9 -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， 0-N=€(R4)-， -c(=n-o-r8)-， -ch(-n(-o-r8)-q_r4)-， Osl-Q — 96522 200526656
    R7-y~Q-
    R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烧 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、齒素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烧基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 —N—0((¾) —N—S(0)2 ，(CH2)a 一V~NVcH2)b. —0-N=^ (CH2)a A， (CH2)b·^ 及 ^ 一广㈣、 N - C(Re) R A V R ^ Vh2)〆 R6係選自包括=〇與=S ; 96522 -9- 200526656 r7為c2_7次烷基； r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烧基； r9係選自包括氫與烷基； Ri 〇為C3 - g次烧基， A係選自包括-0-、-C(O)-、-S(0)〇-2-及-N(R4)-; A’係選自包括-Ο-、-S(0)〇-2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、、-S(0)2-、 -C(R6 )-N(R8 )-W-、-S(0)2 -N(R8 )、-C(R6 )-0-、-C(R6 )-S-及 -C(R6>N(OR9).; V係選自包括-C(R6)-、、-N(R8)-C(R6)-及-S(0)2-; W係選自包括一個鍵結、-C(0)-及-s(0)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 7。 8·如請求項7之化合物或鹽，其中Rn係選自包括： -R4， -X-R4，及 -X-Y-R4 ;其中 X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次烷基； Y係選自包括： -S(0)2 -， -c(o)-， -c(o)-o-， -N(Rg )-Q-， -c(o)-n(r8)-，及 96522 -10- 200526656 K：J &係選自包括氫、烷基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次 烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、芳基、芳氧基次烷基 及雜壤基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、 鹵素、硝基、羥基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； # Re係選自包括=0與=S ; R7為C2 - 7次烧基， r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基及芳基 次烷基；及 Q係選自包括一個鍵結、-(：(0)-、-8(0)2-、毛(116)-风118)-及-S(0)2-N(R8)_。 9. 一種式（II)化合物：
    RA1 R1 其中： ra 1與Rb 1係各獨立選自包括： 氫， 鹵素， 烧基， 稀基’ 96522 -11 - 200526656 烷氧基， 烷硫基，及 -N(R9)2 ； ，當-起採料，Rai#Rbi_成稠合芳基環或 土％ ’其含有一個選自包括N與S之雜原子，" 雜芳基環為未經取代或被—或多似基團取代Ϊ或被^ R3基團取代’或被一個&基團與一個尺基團取代,·
    或當一起採用時，RA1與RB1係形成視情況含有一個選 自包括N與S之雜原子之稠合5至7員飽和環，且未經取代 或被一或多個R基團取代； R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烷基， 稀基， _烧基^ 烷氧基， 院硫基’及 -N(R9)2 ; Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -xm4， hx-y-r4，及 96522 -12 - 200526656 R2係選自包括： -R4 5 -X-R4， -X-Y-R4，及 -X-R5 ; R3係選自包括· -Z-R4，
    -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -Z-X-R5 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-， -S(〇)0-2·， -s(o)2-n(r8)-， _C(R6)_， ，C(R6)-0_， -o-c(r6)-， -o-c(o)-o-， 96522 -13- 200526656 -N(Rs )-Q-， -o-c(r6)-n(r8)- ’ -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， -0-N=C(R4)-，
    -C(=N-0-Rg)- j -CH(_N(_0-R8)-Q-R4)-，
    z為一個鍵結或; R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜方氧基次燒基、烧基次雜芳基及雜環基，其中烧基、稀 土快基、芳基、芳基次烧基、芳氧基次燒基、烧基次芳 基、雜芳基、雜芳基次㈣、雜芳氧基錢基、烧基次雜 方基及雜環基可為未經取代或被—或多個取代基取代，取 96522 -14- 200526656 代基獨立選自包括烧基、烧氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烧氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烧胺基、一烧胺基、（二烧胺基）次烧氧基， 且在烧基、烯基、快基及雜環基之情況中，被酮基取代； I係選自包括 -N- CR) -N- s(0)2 (CH2)a、 /(CH2)a、
    w9， v)b」0%心，及
    r(CH2)a、 十 N-C(R6)~N \ ^ rJ \(CH2)b^ R6係選自包括=0與=S ; R7為c2_7次烷基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； Ri 〇為C3 - 8次燒基； A 係選自包括 C(O)-、-S(O)0-2 -及-N(R4)-; A 係選自包括·〇_、-S(〇)0_2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-CXR^C^)-、-S(0)2-、 -C(R6>N(R8)I、-s(0)2-n(r8)-、-C(R6)-〇-、-C(R6)-S-及 V係選自包括（(Κό)-、-o-c^)-、-N(R8)-c(R6)-及-s(0)2-; w係選自包括一個鍵結、-C(0)-及-s(0)2-;及 3與1^係獨立為丨至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 96522 -15- 200526656 ，八附帶條件是，RA1、RB1、心或心中至少一個不為氫； 且盆另^^ ^ —附帶條件是，當RAi與心！形成未經取代或被氣基 取代之锏合苯環，且R1為氫時，則R2不為笨基或被曱基、 甲氧基、氯基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 10·如明求項9之化合物或鹽，其中與Rbi係形成未經取代 之稠合笨環。 φ U·如明求項9之化合物或鹽，其中RAi與^丨係形成未經取代 之拥合P比ϋ定環。 12. 如請求項9之化合物或鹽，其中Rai與Rbi係形成視情況含 有一個選自包括N與S之雜原子之稠合5至7員飽和環，其 中該環為未經取代。 13. 如請求項9至12中任一項之化合物或鹽，其中心係選自包 括： -R4， ~X-R4 5 "X-Y-R-4 5 -X-Y-XLY1-!^，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 基團插入之次烷基； Y係選自包括： -s(o)2-， 96522 -16- 200526656 -s(o)2-n(r8)-， -c(o)-， -c(o)-o-， -o-c(o)-， -N(R8)-Q-， -c(o)-n(r8)-，
    X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： -S㈣， -c(o)-， -c(o)-o-， -c(o)-n(r8)_， -S(0)2 -N(R8)-及 -N(R8>C(0)-; r4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烧基、烧氧基、鹵烧基、_烧氧基、鹵素、經基、氰基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在 烷基與雜環基之情況中，被酮基取代； 96522 -17- 200526656 *N—S(0)2 RS係選自包括： -N— C(O) 及 广(cfU、 一 n(R8)-c(o)—n a \(CH2)b^ · 5 R6係選自包括=〇與=S ; R7為C2。次烷基； RS係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； Ri 〇為C3 · 8次烧基； A 係選自包括-0-、-c(0)-及-N(R4)-; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-S(0)2 -、-C(R6 )-N(R8 )-W-、 -S(0)2-N(R8). , -C(0)-0--C(0)-S-; w係選自包括一個鍵結與-c(o)-;及 &與6係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為s 7。 14·如請求項13之化合物或鹽，其中R〗係選自包括Ci5烷基、 C2·5块基、芳基c1-4次烷基、環烷基次烷基、Ci-4烷基 AOLCh次烧基、芳基-SCOh-CH次烷基、Ch烷基 -S(0)2-C卜4次烷基-O-Ch次烷基、Ci-4烷基-SCOh-NH-Qq次 烷基、羥基(^_4次烷基、函基Ci-4次烷基、胺基(^_4次烷基、 Ci - 4 烷基（(0)-0(^ _4 次烷基、C! _6 烷基（(CO-NH-C! _4 次烷 基、芳基-CXCO-NH-Ci^次烷基，其中芳基為未經取代或被 一或兩個鹵素基團取代，雜芳基-qCO-NH-CiM次烷基、二 (C卜4烷基）胺基-S(0)2 -NH-Ch次烷基、芳基-S(0)2 -NH-Ch次 烷基、芳基-NH-qCO-NH-C! - 4 次烷基、雜芳基-NH-CXS^NH-C! -4 次烷基、二（Ch烷基）胺基-C^-NH-C^次烷基、Cw烷胺 96522 •18- 200526656 基-CCCO-NH-Ci _4次烷基、二（c1-4烷基）胺基-S(0)2 -Cw次烷 基、Ch烷胺基-spl-Ch次烷基、胺基^(0)2-<^4#烷基、 雜芳基C1M次烷基，其中雜芳基為未經取代或被一個選自 包括芳基、雜芳基及烷基之取代基取代，以及雜環基Ci 4 A烧基’其中雜ί衣基為未經取代或被一或兩個選自包括雜 芳基與酮基之取代基取代。 15·如請求項9至12中任一項之化合物或鹽，其中！^係選自包 括： -R4 ’ -X-R4，及 -X-Y-R4 ;其中 X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次烷基； Y係選自包括： -S(0)2-， -C(0)-， _C(0)-0-， -N(R8)-Q-， -c(0)-n(r8)·，及
    r4係選自包括氫、烷基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次 烧基、雜環基及雜芳基，其中烧基、芳基、芳氧基次院基 及雜環基Μ核取代或被—或乡個取代絲代，取代基 獨立選自包括院基、燒氧基、㈣基、_院基、_燒氧基、 96522 200526656 鹵素、硝基、m基、氰基、芳基1氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； R*6係選自包括=〇與=s; R7為C2 - 7次烧基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基及芳基 次烷基；及 Q係選自包括一 及-S(0)2-N(R8)- 〇 16·如請求項15之化合物或鹽，其中&係選自包括氫、Cl_5烷 基、c1M烷氧基Ci 4次烷基、羥基Ci 4次烷基及芳基Cl-4次 烧基’其中芳基為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基選自包括氣基、敦基、甲氧基、甲基、氰基及甲氧羰 基。 17.—種式（in)化合物：
    NH〇
    m 其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烷基， 烯基， 96522 -20- 200526656 鹵烧基^ 烷氧基， 烧硫基，及 -N(R9)2 ; Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，
    -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ; R*2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; r3係選自包括： -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -Z-X-R5 ; n為0至4 ; m為0或1 ;其附帶條件是，當m為1時，則n為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 96522 -21 - 200526656 芳基及次雜環基，其中次烧基、次烯基及次快基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-〇-基團插入； Y係選自包括： -0-， -S(〇)0 - 2 -， ，s(o)2_n(r8)_， -C(R6)_，
    -c(R6K)_， _0-C(R6)-， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q·， -C(R6)-N(R8)-， 况㈣佩)-， -C(R6)-N(OR9)-， -0_N(Rg )-Q- ’ -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)-， -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-，
    —r^c(Fg^i-w-—N— R7-—y-Q— 96522 -22- 200526656
    Z為一個鍵結或;
    R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、快基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 方基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、齒烷基、函烷 氧基、_素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； 係選自包括 CR) -N- S(0)2 _v—f (CH2)a、N=^(CH2)a、 R/ 、(CH2)b 及
    厂(CH2)a' N-C(R6)-N \ HCH2)b^ R 10 Re係選自包括=〇與=S ; R7為C2_7次烷基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 96522 -23- 200526656 次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； Rio為<33-8次烷基； A係選自包括_〇-、_c(〇)-、_s(〇)〇2j_N(R4)_; A’係選自包括 _〇-、-S(〇)〇2_、-N(_q-R4>及-Ch2_; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-CXR^-CXRe)·、-s(0)2-、 -c(R6)-N(R8)-w-、-s(o)2-n(r8)·、-qRgK)-、-c(R6)-s-及 -C(R6)_N(〇R9)_ ; V係選自包括-C(R6)-、-o-c^)-、-n(r8)-c(r6)-及-s(0)2·; w係選自包括一個鍵結、-C(O)-及-s(0)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數’其附帶條件是，a + b為<7; 其附帶條件是，當&為氫，m為〇，且!^為氣基時，則心 不為苯基或被曱基、曱氧基、氣基或氟基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 18·如請求項17之化合物或鹽，其中&係選自包括： -R4， "X-R.4 5 -X-Y-R4， ，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，Η相比 ^ ^ 且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基； Υ係選自包括： -0-， 96522 -24- 200526656 _s(〇)2 -， -s(o)2-n(r8)-， -c(o)-， -c(o)-o-， -ac(o)-， -n(r8)_q_， -c(o)-n(r8)-，
    X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： -S-， _c(o)-， -c(o)-o-， -c(o)-n(r8)_， -s(o)2-n(r8)-及 -n(r8)-c(o)-; r4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烧基、烧氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、鹵素、基、氰基、 芳基、芳氧基雜芳基雜環基胺基二烷胺基，且在烷基與雜 96522 -25- 200526656 環基之情況中，被鲷基取代； R5係選自包括： 及 —N—C(O) —N—S(O) ,(CH2)a、 一 N(R8)-C(0)—N A \cH2)b-> . 係選自包括=〇與=S ; r7為c2 _ 7次烧基； R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； Rio為c3-8次烷基； A係選自包括-〇-、<(〇>及-N(R4> ; Q係選自包括一個鍵結、-C^)-、-s(0)2-、專、 -S(0)2-N(R8)_、一。(〇)_〇_及（(〇)各； W係選自包括一個鍵結與（(〇)_;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$7。 19.如請求項18之化合物或鹽，其中Rl係選自包括Ci5烷基、 Cm炔基、芳基次烷基、環烷基(^-4次烷基、q.4烷基 _S(〇)2，C卜4次烷基、芳基_8(〇)2<^_4次烷基、Ch烷基 -S(0)2 <：卜 4 次烷基-O-Cp 4 次烷基、C! _ 4 烷基-S(0)2-NH_q_ 4 次 烷基、羥基Q-4次烷基、齒基C!_4次烷基、胺基CP4次烷基、 C! - 4 烷基-(:(0)-0-(^ .4 次烷基、C! - 6 烷基-CXCO-NH-Ci .4 次烷 基、芳基-CCCO-NH-q^次烷基，其中芳基為未經取代或被 一或兩個鹵素基團取代，雜芳基（(C^NH-Cii次烷基、二 (Ch烷基）胺基-SCC^-NH-Ch次烷基、芳基-SCC^-NH-Ch次 烷基、芳基-NH-qCO-NH-q _4次烷基、雜芳基_4 96522 -26- 200526656 次烷基、二（(^_4烷基）胺基<χ〇)-ΝΗ-(ν4次烷基、Ch烷胺 基-CCCO-NH-Ch次烷基、二（Ch烷基）胺基_S(0)2-Ch次燒 基、Q _4院胺基-8(0)2-(^ _4次烧基、胺基-8(0)2-(^ -4次烧基、 雜务基C!—4次烧基，其中雜芳基為未經取代或被選自包括 芳基、雜芳基及烷基之取代基取代，以及雜環基C1-4次燒 基’其中雜環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳基 與酮基之取代基取代。 20.如請求項19之化合物或鹽，其中&係選自包括甲基、乙 基、丙基、2_甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊4-炔基、 2-苯基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、4-經丁基、2-胺基-2-甲基 丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-甲烷磺醯基乙基、2-(丙 基磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3-(苯磺醯基）丙基、2_ 曱基-2-[2-(甲績醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、4-曱烧 磺醯基胺基丁基、2-甲基-2-[(甲磺醢基）胺基丙基、2-(2-丙烷 磺醯基胺基）乙基、2-(苯磺醯胺基）乙基、2-(二f胺基磺醯 基胺基）乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(甲胺基）確醯基]丁 基、4_[(二甲胺基）續醯基]丁基、2-[(環己羰基）胺基]_2_甲基 丙基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺 基）-2-曱基丙基、2-曱基-2-(丙醯基胺基）丙基、2-曱基-2-[(吡 啶-3·基羰基）胺基]丙基、2-甲基-2_[(吡啶-4-基羰基）胺基]丙 基、2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯 甲醯胺基）-2·甲基丙基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]_2_甲基丙 基、2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[〇比啶各基羰 基）胺基]乙基、2-(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）羰 96522 -27- 200526656 基]胺基]-2-甲基丙基、2_{[(異丙基胺基）魏基]胺基}乙基、 4-[(嗎福啉-4-基羰基）胺基]丁基、4-(4-吡啶-2-基六氫吡_ _1_ 基）丁基、3-(3·曱基異巧ϋ坐-5-基）丙基、3-(3-異丙基異吟嗤-5-基）丙基、3-(3-苯基異$ η坐-5-基）丙基、3-(3-p比咬-3-基異p号嗤 -5-基）丙基、4-(3,5,5-三甲基 _1，2,4-噚二唑·4(5Η)-基）丁基、4-(3-曱基小氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯·4-基）丁基、2·{[(吡啶-3_基胺 基)碳硫羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二甲胺基）獄基]胺基}乙基 及2-{[(本基胺基）幾基]胺基}乙基。 21.如請求項17至20中任一項之化合物或鹽，其中r2係選自包 括： -R4 , -X-R4，及 -X-Y-R4 ;其中 X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次烷基； Y係選自包括： -S(0)2-， -c(o)-， -c(o)-0_， -N(R8)-Q_， -c(o)-n(r8)-及
    r4係選自包括氫、烷基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次 烷基、雜環基及雜芳基，其中烷基、芳基、芳氧基次烷基 96522 -28- 200526656 及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烧基、烧氧基、輕烧基、鹵烧基、鹵烧氧基、 鹵素、硝基、羥基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； Re係選自包括=0與=S ; R7為C2_7次烷基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基及芳基 次烷基；及 Q 係選自包括一個鍵結、-C(〇)-、-S(0)2-、 及-s(o)2-n(r8)… 22. 如請求項21之化合物或鹽，其中r2係選自包括氫、烷基、 芳基次烷基、烷氧次烷基及羥次烷基。 23. 如請求項21之化合物或鹽，其中r2係選自包括氫、q _ 5烧 基、Q-4烷氧基Ci-4次烷基、羥基次烷基及芳基次 烧基’其中芳基為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基選自包括氯基、氟基、甲氧基、甲基、氰基及甲氧幾 基。 24. 如請求項17之化合物或鹽，其中R〗係選自包括甲基、乙 基、丙基、丁基、2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、2-羥基-2-曱基丙基、2-(丙基石黃醯基）乙基、2-甲燒石黃醯基乙基、2-甲 基-2-[(甲續醯基）胺基]丙基、2-[(環己幾基）胺基]甲基丙 基、2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}乙基、4_[(嗎福p林-4-基幾基） 胺基]丁基、2-(苯甲醯胺基）乙基及4-甲燒石黃醯基胺基丁基； R2係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、2·甲氧基乙 96522 •29- 200526656 基、2-羥乙基及芊基；m為〇 ;及n為〇。 25·如請求項21之化合物或鹽，其中R係選自包括羥基與甲氡 基，m為0，且η為1。 26·如請求項21之化合物或鹽，其中R3係選自包括芳基、芳基 次烷氧基及雜芳基，其中芳基係為未經取代或被一或多個 選自包括烷基與鹵素之取代基取代，m為1，且η為〇。
    27.如請求項26之化合物或鹽，其中R3係選自包括苯基、爷氧 基、3-呋喃基、吡啶-3-基、對砰苯醯基(4-氯苄基）氧基及(4-甲爷基）氧基。 28. 如請求項21之化合物或鹽，其中η為0，或m為〇。 29. 如請求項21之化合物或鹽，其中m與η為0。 30. —種選自包括式（IV、V、VI及VII)之化合物：
    IV V VI νπ
    其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烧基， 烯基， 鹵烷基， 烧氧基， 96522 -30- 200526656 烧硫基’及 -n(r9)2 ; Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -x-r5 ; R2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 -x-r5 ; r3係選自包括： -Z-R4， -Z-X-R4， -Z-X-Y-R4， -Z-X-Y-X-Y-R4，及 -Z-X-R5 ; n為0或1 ; m為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 96522 -31 - 200526656 一或多個-〇-基團插入； Υ係選自包括： -〇-， -S(〇)〇 - 2 ~ ? -s(o)2-n(r8)_， -C(R6)-， -c(R6H>，
    -0_C(R6)_， -0((0)·0-， -N(Rg )-Q-， -C(R6)-N(R8)_， -0-C(R6)_N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o_n(r8)-q-， -o-n=c(r4)_， -c(=n-o-r8)-， -ch(_n(_o-r8)-q-r4)-， M N-Q — TR ^ ^10 J
    96522 -32- 200526656
    z為一個鍵結或-ο-; r4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、
    雜方氧基次烧基、烧基次雜芳基及雜環基，其中烧基、歸 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 馨 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、齒烷基、鹵烷 氧基、_素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括 ΧΓ X，—vfCH2)a、A -。-<(叫'， 麄 7 7 (CH2)〆， \(CH2)〆及 · X—X 广(CH2)a、 f π A V R10y \(CH2)b^ Rg係選自包括與=S ; R7為C2 - 7次燒基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； 96522 -33- 200526656 Rl 0為C3 - 8次烧基， Α係選自包括-0_、-C(O)·、-S(0)〇_2-及-N(R4)-; A’係選自包括-Ο-、-S(0)〇_2-、-N(-Q-R4)-及-CH2·; Q係選自包括一個鍵結、（(化)-、、-S(0)2- ' -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6)-N(OR9)-; V係選自包括-C(R6)-、、-N(R8)-C(R6)•及-s(o)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 B a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7; 或其藥學上可接受之鹽。 31. 如請求項30之化合物或鹽，其中η為0，或m為0。 32. 如請求項30之化合物或鹽，其中η與m為0。 33. 如請求項30至32中任一項之化合物或鹽，其中&係選自包 括： -R4， . -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-XLY1-!^，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基， Υ係選自包括： -0-， -S(0)2 -， 96522 -34- 200526656 -s(o)2-n(r8)-， -c(o)-， -c(o)-o-， -o-c(o)-， -N(R8)-Q_， -c(o)-n(r8)-， -/1 N-Q — TR j R1° ，及 • ':r—; X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： 各， -c(o)-， -c(o)-o-， -c(o)-n(r8)_， > _s(o)2-n(r8)-及 _n(r8)-c(o)-; r4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烧基、烧氧基、鹵烧基、鹵烧氧基、鹵素、經基、氰基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烧胺基，且在 烷基與雜環基之情況中，被酮基取代； 96522 -35- 200526656 R5係選自包括： —N— C(O) — N—S(0)2
    —N(Re)*~C(0)—n (CH2)b^ Re係選自包括=〇與=S ; R7為C2 - 7次烧基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次院基； Ri 〇為C3 · 8次烧基； A 係選自包括-〇-、-C(O)-及-N(R4)-; Q係選自包括一個鍵結、七队)-、-S(〇)2 -、)-W-、 -S(0)2-N(R8)-、.c(〇)-〇 及-C(0)-S-; w係選自包括一個鍵結與-c(0)-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$7。 34.如請求項33之化合物或鹽，其中&係選自包括q _5烷基、 C2·5快基、方基4次烧基、壤燒基次烧基、Ci-4烧基 -8(0)2-(1^4次烧基、芳基4(0)2-(^.4次烧基、Ch烧基 4(0)2-(^-4次烷基-O-Ch次烷基、C卜4烷基-S(0)2-NH-C卜4次 烷基、羥基C!_4次烷基、_基(^_4次烷基、胺基次烷基、 Q -4 烷基-CCCO-O-Ci -4 次烷基、Ci ·6 烷基-CCCO-NH-Q.4 次烷 基、芳基次烷基，其中芳基為未經取代或被 一或兩個鹵素基團取代，雜芳基（(CO-NH-q _4次烷基、二 (CV4烷基）胺基-SCC^-NH-Ch次烷基、芳基-8(0)2-ΝΗ-(ν4次 烷基、芳基-NH-CXC^NH-q _4次烷基、雜芳基-NH-CXSyNH-q - 4 次烷基、二（Ch烷基）胺基-CCCO-NH-Ch次烷基、Ch烷胺 96522 -36- 200526656 基-CXOHsiH-q·4次烷基、二（Cl-4烷基）胺基_s(0)2_Ci4次烷 基、Ch烷胺基aoVCh次烷基、胺基-S(0)2-Ch次烷基、 雜芳基C1M次烷基，其中雜芳基為未經取代或被選自包括 芳基、雜芳基及烷基之取代基取代，以及雜環基Ci 4次烷 基’其中雜環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳基 與酮基之取代基取代。 35.如請求項34之化合物或鹽，其中Rl係選自包括甲基、乙 基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊-4-炔基、 2-本基乙基、2-經基-2-甲基丙基、4-經丁基、2-胺基-2-甲基 丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-甲烷磺醯基乙基、2-(丙 基磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3_(苯磺醯基）丙基、2_ 曱基-2-[2-(曱磺醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、4-甲烷 磺醯基胺基丁基、2-甲基-2_[(曱磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙烷 績醯基胺基）乙基、2-(苯續醯胺基）乙基、2-(二甲胺基續醢 基胺基）乙基、4_(胺基磺醯基）丁基、4_[(甲胺基）績醯基]丁 基、4-[(二曱胺基）確醯基]丁基、2-[(環己羰基）胺基]-2·甲基 丙基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-曱基丙基、2-(異丁醯基胺 基）-2-甲基丙基、2-曱基-2-(丙醯基胺基）丙基、2-曱基-2-[(吡 σ定-3-基幾基）胺基]丙基、2-甲基-2-[(ρ比σ定-4-基幾基）胺基]丙 基、2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯 甲醯胺基）-2-甲基丙基、2-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-2-曱基丙 基、2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(吡啶-3-基羰 基）胺基]乙基、2-(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）幾 基]胺基]-2-甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）魏基]胺基}乙基、 96522 -37- 200526656 4-[(嗎福淋-4-基羰基）胺基]丁基、4-(4巧比啶-2_基六氫吡畊小 基）丁基、3_(3_甲基異$嗤-5-基）丙基、3-(3-異丙基異π号峻-5-基）丙基、3-(3-苯基異吟嗤-5-基）丙基、3-(3-p比咬-3-基異吟峻 -5-基）丙基、4-(3,5,5-三甲基-1，2,4-吟二峻·4(5Η)-基）丁基、4-(3-甲基小氧-2,4-二氮螺[4.4]壬冬烯斗基）丁基、2-{[(吡啶-3-基胺 基)碳硫羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二甲胺基機基]胺基丨乙基 及2-{[(苯基胺基）羰基]胺基}乙基。 36. 如請求項30至32中任一項之化合物或鹽，其中^係選自包 括氫、烷基、芳基次烷基、烷氧次烷基及羥次烷基。 37. 如請求項30至32中任一項之化合物或鹽，其中r2係選自包 括氫、C^5烧基、C^-4烧氧基C^-4次烧基、經基c^-4次烧基 及方基C〗·4次烧基’其中方基為未經取代或被^或多個取 代基取代，取代基選自包括氣基、氟基、甲氧基、甲基、 氰基及曱氧羰基。 38·如請求項32之化合物或鹽，其中心係選自包括甲基、乙 基、丙基、丁基、2-曱基丙基、2,2·二曱基丙基、2-羥基-2-甲基丙基、2-(丙基石黃醯基）乙基、2-甲烧績醯基乙基、2·曱 基-2·[(甲磺醯基）胺基]丙基、2·[(環己羰基）胺基]-2-甲基丙 基、2-{[(異丙基胺基）魏基]胺基}乙基、4-[(嗎福啉-4-基羰基） 胺基]丁基、2-(苯甲醯胺基）乙基及4-曱烷石黃醯基胺基丁基； 而R2係選自包括氫、曱基、乙基、丙基、丁基、2-甲氧基 乙基、2-經乙基及卞基。 39.—種式（VIII)化合物： 96522 -38- 200526656
    vm 其中： R係選自包括： 鹵素， 羥基， 烧基’ 浠基， 鹵烷基， 烧氧基’ 烧硫基，及 -N(R9)2 ; Ri係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ; R2係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 96522 -39- 200526656 -x-r5 ; n為0至4 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烧基、次稀基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Υ係選自包括： -0-，
    -S(〇)〇 - 2 " ? -S(0)2 "N(Rg)- 9 -C(R6)-， <(〜)_0_， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)-， -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )-Q- ’ -0-N=C(R4)_， -c(=n-o-r8)-， -ch(-n(_o-r8)-q-r4)-， Ji N-Q — 96522 -40- 200526656 ΛΛ/一 —Ν-- R7-fJ-Q-
    R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烧基、烷氧基、羥烧基、_烧基、鹵烷 氧基、_素、硝基、羥基、毓基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氡基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 1一 C(Fg -N- S(〇)2 -V{(CH2)a、—〇_N/(CH2)a、 ，R7，、叫〆，WA
    R 10 N-C(R6)—彳 A HCH2)b^ Rg係選自包括=0與; 96522 -41 - 200526656 R7為C2 - 7次艘*基， r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； 119係選自包括氫與烷基； Rl 〇為C3 - 8次燒1基， A係選自包括-0-、-C(O)-、·8(0)〇.2-&-Ν(Ι14)-; A’ 係選自包括-Ο-、-S(0)〇 - 2 -、-N(-Q-R4 )·及-CH2 -;
    Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)-、-CXI^KXR^-、-S(0)2-、 -CXR^-T^RsyW-、-S(0)2-N(R8)-、_C(R6)-0_、-C(R6)-S-及 V係選自包括-c(r6)-、_ac(R6)-、-n(r8)-c(r6)-及-s(o)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(o)-及-s(o)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7; 或其藥學上可接受之鹽。 40·如請求項39之化合物或鹽，其中η為0。
    41·如請求項39或40之化合物或鹽，其中&係選自包括： -R4， -X-R4， -X-Y-R4， ，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基； Y係選自包括： 96522 -42- 200526656 -〇-， -s(〇)2-， -S(0)2 -N(R8)-， -c(o)-， -c(o)-o-， -o-c(o)-， -N(R8)-Q-， _c(o)_n(r8)-，
    〇Q- R1〇 ，及
    X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： 各， -c(o)-，
    -c(o)-0-， -c(o)-n(r8)-， -S〇%-N(R8)-及 -N(R8)-C(0)-; r4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烧基、院氧基、齒烧基、i烧氧基、鹵素、經基、氰基、 96522 -43- 200526656 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在 烧基與雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括： 及 —N—C(0) —N—S(〇) 一 N(R8 卜 C(O) - N a \ch2)〆· y 心係選自包括=〇與=S ; R7為C2_7次烷基； φ R8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； Ri 〇為c3 - 8次烷基； A係選自包括-〇-、_C(0)_及_n(R4>; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6 )-、-S(0)2 -、-C% )-N(R8 )-W-、 -S(0)2-N(R8)-、-C(0>O-及-c(0)各； w係選自包括一個鍵結與_c(〇)_;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 7。 φ 42.如請求項41之化合物或鹽，其中Rl係選自包括q _5烷基、 C2-5快基、芳基心-4次烷基、環烷基c1-4次烷基、Q-4烷基 4(0)2-(^-4次烷基、芳基，s(〇n4次烷基、。卜4烷基 4(0)2-(^4次烷基-O-Ch次烷基、Ci-4 烷基-SCOh-NH-CM次 烷基、羥基Ci-4次烷基、齒基C!-4次烷基、胺基次烷基、 q - 4 烷基-CCCO-O-C! _4 次烷基、c! - 6 烷基-CXCO-NH-Ci _4 次烷 基、芳基（(CO-NH-Ci _4次烷基，其中芳基為未經取代或被 一或兩個鹵素基團取代，雜芳基-CCC^-NH-Cij次烷基、二 (CV4烷基）胺基次烷基、芳基-SCOh-NH-C^次 96522 -44 - 200526656 烷基、芳基-NH-CCCO-NH-q - 4次烷基、雜芳基_4 次烷基、二（Ch烷基）胺基-CCCO-NH-C^次烷基、Cle4烷胺 基（(GO-NH-Q _4次烷基、二（q -4烷基）胺基-SCCOyC! -4次烷 基、匚1-4烧胺基-8(0)2-匚1-4次烧基、胺基-8(0)2-(1!1-4次烧基、 雜芳基Ci-4次烷基，其中雜芳基為未經取代或被選自包括 芳基、雜芳基及烷基之取代基取代，以及雜環基次烷 基，其中雜環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳基 與酮基之取代基取代。
    43·如請求項42之化合物或鹽，其中Ri係選自包括甲基、乙 基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊-4·炔基、 2-環己基乙基、2-羥基-2·甲基丙基、4-羥丁基、2-胺基冬甲 基丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-曱烷磺醯基乙基、2-(丙 基磺醯基）乙基、4-(甲磺醯基）丁基、3-(苯磺醢基）丙基、2-甲基-2-[2-(甲磺醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、4-曱烷 磺醯基胺基丁基、2-甲基-2·[(甲磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙烷 磺醯基胺基）乙基、2-(苯磺醯胺基）乙基、2-(二甲胺基磺醯 基胺基）乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(甲胺基）磺醯基]丁 基、4-[(二曱胺基）磺醯基]丁基、2-[(環己羰基）胺基]-2_甲基 丙基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醯基胺 基）-2-甲基丙基、2-甲基-2-(丙酿基胺基）丙基、2-甲基-2-[(外匕 啶-3-基羰基）胺基]丙基、2-甲基-2-[(吡啶-4-基羰基）胺基]丙 基、2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯甲醯胺基）乙基、2-(苯 曱醯胺基）-2-甲基丙基、2-[(4-氟苯曱醯基）胺基]-2-曱基丙 基、2-[(3,4-二氟苯甲醯基)胺基]-2-甲基丙基、2-[(吡啶-3-基羰 96522 -45- 200526656 基）胺基]乙基、2·(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基豫 基]胺基]-2-甲基丙基、2_{[(異丙基胺基）魏基]胺基}乙基、 4-[(嗎福啉-4-基羰基）胺基]丁基、‘(4-吡啶-2-基六氫吡畊-1-基）丁基、3-(3-甲基異呤唑_5_基）丙基、3-(3-異丙基異噚唑-5-基）丙基、3-(3-苯基異嘮唑-5-基）丙基、3-(3-吡啶-3-基異噚唑 -5-基）丙基、4-(3,5,5-三甲基-1，2,4-嘮二唑-4(5H)-基）丁基、4-(3-曱基-1-氧-2,4-二氮螺[4.4]壬-2-烯-4-基）丁基、2-{[(吡啶-3-基胺 基）碳硫羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二甲胺基）幾基]胺基}乙基 及2-{[(本基fee基）_炭基]胺基}乙基。 麵^ 44·如請求項39至40中任一項之化合物或鹽，其中化2係選自包 括氫、烷基、芳基次烷基、烷氧次烷基及羥次烷基。 45. 如請求項39至40中任一項之化合物或鹽，其中尺2係選自包 括氫、烷基、（^_4烷氧基Ci-4次烷基、羥基Cij次烷基 及方基Ci _4次烧基，其中芳基為未經取代或被一或多個取 代基取代，取代基選自包括氣基、氟基、甲氧基、曱基、 氰基及甲氧羰基。 46. 如請求項40之化合物或鹽，其中&係選自包括曱基、乙 _ 基、丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、2-環己基 乙基、2-經基-2-曱基丙基、2-(丙基續醯基）乙基、2-甲烧績 醯基乙基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基） 胺基]-2-甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}乙基、4-[(嗎 福琳-4-基幾基）胺基]丁基、2-(苯曱醯胺基）乙基及4-曱烧石黃 醯基胺基丁基；而&係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、 丁基、2-曱氧基乙基及2-羥乙基。 96522 •46- 200526656 47.—種式（IX)化合物： NH0
    IX 其中： Ra 2與Rb 2係各獨立選自包括· 就， 修 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烷硫基，及 -N(R9)2 ; Ri係選自包括： -R4， • _X-R4， -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ; R2係選自包括· -R4， -X-R4， -X-Y-R4，及 96522 -47- 200526656 -x-r5 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-，
    "S(〇)〇-2" 5 -s(o)2-n(r8)-， -C(R6)·， 佩)-0-， -o-c(r6)-， -o-c(o)-o-， -N(Rg )"Q~ ,
    -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， -o-n=c(r4)-， -C(=N-0-Rg)- j -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-， N-Q — TR j K10 , —N-C(R6)~N~W~ 、， 96522 -48- 200526656
    I係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧m基、縣次芳基、雜芳基、雜芳基次烧基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烧基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 (CH2)a 、(叫及 -N-C(Re) —N—S(〇)2Cr/ A HCH2)b^ —〇_N=^ ^(CH2)a^ -A N-C(R6)-N a \ r ^ \cH2)b-^ R6係選自包括=〇與=s ; 117為(：2-7次烷基； 96522 -49- 200526656 R8係選自包;^ g a u 枯乳、烧基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； Ri 〇為C3 · 8次垸基； A係選自包括_〇·、-C(O)-、-S(0)〇_2-及-N(R4)-; Α·係選自包括七-、-S(O)0.2-、-N(令R4)j_CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、-C(R6)•、-CXR^-qRg)-、-s(o)2_、 Φ 、-S(0)2-N(R8)_、-C(R6 )-0-、-C(R6)-S-及 -C(R6)_N(OR9>·; v係選自包括-C(R6>、-o-c%)-、-N(R8)-C(R6)-及-s(0)2-; w係選自包括一個鍵結、-c(0)•及-s(0)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7; 其附帶條件是，RA2、Rb2、Ri或R2至少一個不為氫； 或其藥學上可接受之鹽。 48·如請求項47之化合物或鹽，其中RA2與RB2各為烷基。 φ 49.如請求項47或48之化合物或鹽’其中Ri係選自包括： R4， -X-R4， -X-Y-R4， ，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基； γ係選自包括： 96522 -50- 200526656 -〇-， -S(0)2 -， s(〇VN(R8)-， -c(o)-， -C(0)-0- > -o-c(o)-， -N(R8)-Q-，
    -c(o)-n(r8)-， R1〇 ，及
    X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： -S-， -c(o)-，
    -c(o)-o-， -c(o)-n(r8)-， _S(0)2 -N(R8)-及 -N(R8)-C(0)-; r4係選自包括氫、烷基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烷基、炔基、芳基次烷基及芳基次烯基，其中烷基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、 96522 -51 - 200526656 方基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在 烧基與雜環基之情況中，被酮基取代； 心係選自包括： —N—C(0) ~N-S(0)2 V 及 厂(CH2)a、 一 N(Rg) - C(O) - N a \(CH2)〆· 5 心係選自包括=〇與=s ; R7為〇2-7次烧基； % Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； Ri 〇為C3 · 8次烧基； A 係選自包括-0-、-C(O)-及-N(R4)-; Q 係選自包括一個鍵結、)-、-s(o)2 -、_c(r6 )-n(r8 )-w-、 -S(0)2-N(R8)-、-C(0)-0-及-c(o)各； w係選自包括一個鍵結與_c(0> ;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 7。 _ 50.如请求項49之化合物或鹽，其中心係選自包括q _ 5烧基、 C2·5炔基、芳基次烷基、環烷基(^_4次烷基、Ci-4烷基 -SiPh-CH次烧基、芳基-3(0)2-(^-4次烧基、Ch院基 4(0)2-(^-4次烷基—0-C卜4次烷基、Ch烷基-S(0)2-NH-C卜4次 烷基、羥基(^-4次烷基、i基C!-4次烷基、胺基Ci-4次烷基、 Ci - 4 烷基-C(0)-0-C卜4 次烷基、Ci.6 烷基-CCCO-NH-Q- 4 次烷 基、芳基-CXCO-NH-Ch次烷基，其中芳基為未經取代或被 一或兩個鹵素基團取代，雜芳基-CCCO-NH-qj次烷基、二 (Cl - 4 烧基）胺基-S(0)2 -NH-Ci - 4 次烧基、芳基-S(0)2 -NH-Ci - 4 次 96522 -52- 200526656 烷基、芳基-NH-CXCO-NH-q _4次烷基、雜芳基_4 次烷基、二（Ch烷基）胺基（(CO-NH-Ch次烷基、Ch烷胺 基Q^-NH-C〗_4次烧基、一（Ci - 4烧基）胺基-S(0)2-C! - 4次烧 基、Cb4烧胺基-S(0)2-C! ·4次烧基、胺基_s(0)2-C! ·4次烧基、 雜芳基C!_4次烷基，其中雜芳基為未經取代或被選自包括 芳基、雜芳基及烷基之取代基取代，以及雜環基Ci-4次烷 基，其中雜環基為未經取代或被一或兩個選自包括雜芳基 與酮基之取代基取代。 51.如請求項50之化合物或鹽，其中Ri係選自包括曱基、乙 基、丙基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、丁基、戊-4-炔基、 2-苯基乙基、2-經基-2-甲基丙基、4-經丁基、2-胺基·2-甲基 丙基、2-胺基乙基、4-胺基丁基、2-甲烷磺醯基乙基、2-(丙 基％酿基）乙基、4-(甲續醢基）丁基、3-(苯績醯基）丙基、2· 甲基-2-[2_(甲磺醯基）乙氧基]丙基、4-乙醯氧基丁基、4-甲烷 磺醯基胺基丁基、2-甲基-2-[(甲磺醯基）胺基丙基、2-(2-丙烷 石頁酿基胺基）乙基、2-(苯續酿胺基）乙基、2-(二甲胺基續酿 基胺基）乙基、4-(胺基磺醯基）丁基、4-[(甲胺基）磺醯基]丁 基、4-[(二甲胺基）石黃醯基]丁基、2-[(環己羰基）胺基]-2-曱基 丙基、2-[(環丙基羰基）胺基]-2-甲基丙基、2-(異丁醢基胺 基）-2-曱基丙基、2-甲基-2-(丙醯基胺基）丙基、2-甲基·2-[(吡 啶-3-基羰基）胺基]丙基、2-甲基-2-[(吡啶-4-基羰基）胺基]丙 基、2-(乙醯胺基）-2-甲基丙基、2-(苯曱醯胺基）乙基、2·(苯 曱醯胺基）-2-甲基丙基、2-[(4-氟苯曱醯基）胺基]-2-甲基丙基 、2-[(3,4-二氟苯甲醯基）胺基]-2-甲基丙基、2-[(吡啶-3-基羰基） 96522 -53- 200526656 胺基]乙基、2-(異丁醯基胺基）乙基、2-{[(異丙基胺基）|炭基] 胺基卜2-甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）幾基]胺基}乙基、4-[(嗎 福啉-4-基羰基）胺基]丁基、4-(4-吡啶-2-基六氫吡畊小基）丁基 、3-(3-甲基異嘮唑·5-基）丙基、3-(3_異丙基異嘮唑-5-基）丙基、 3-(3-苯基異哼唑-5-基）丙基、3-(3-吡啶各基異噚唑-5-基）丙 基、4-(3,5,5-三甲基-1，2,4-噚二唑-4(5H)-基）丁基、4-(3-甲基小 氧-2,4_二氮螺[4.4]壬-2-稀-4-基）丁基、2·{[(吡啶-3-基胺基)碳硫 羥醯基]胺基}乙基、2-{[(二曱胺基凍基]胺基}乙基及2-{[(苯 基胺基）幾基]胺基}乙基。 52·如請求項47或48之化合物或鹽，其中R2係選自包括氫、烷 基、芳基次烷基、烷氧次烷基及羥次烷基。 53.如請求項47或48之化合物或鹽，其中R2係選自包括氫、Cle5 烷基、Cle4烷氧基Ci-4次烷基、羥基Ci_4次烷基及芳基 次烷基，其中芳基為未經取代或被一或多個取代基取代， 取代基選自包括氣基、氟基、甲氧基、甲基、氰基及曱氧 罗炭基。 54·如請求項48之化合物或鹽，其中&係選自包括曱基、乙 基、丙基、丁基、2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、2-環己基 乙基、2-魏基-2-甲基丙基、2-(丙基績酿基）乙基、2-甲烧石黃 醯基乙基、2-甲基-2-[(曱磺醯基）胺基]丙基、2-[(環己羰基） 胺基]1甲基丙基、2-{[(異丙基胺基）魏基]胺基}乙基、4-[(嗎 福啉斗基羰基）胺基]丁基、2-(苯曱醯胺基）乙基及4-甲烷磺 醯基胺基丁基；R2係選自包括氫、甲基、乙基、丙基、丁 基、2-曱氧基乙基、2-羥乙基及苄基，及RA2與RB2各為曱 96522 -54- 200526656 55. —種式（la)化合物 NK
    N— R，· ^A3 R， la
    其中： RA3與Rb3係各獨立選自包括 氫， 鹵素， 烷基， 烯基， 烷氧基， 烧硫基，及 -n(r9)2 ; …起採用時’RA3與 基環，其含有一彻Μ 至7員飽和環，其中:子’或視情況含有一個雜原子 基、雜芳基或視情二子係選自包括’且其’ 未經取代或被ιΓ 個雜原子之5至7員飽和； R,與R"係獨/ 干擾性取代基取代； Μ系選自2選自包括氣與無干擾性取代基；而 氧與烷基； 其附帶條件是 且其另一附“Α3〜、R’或R”中至少-個不為」 、疋’ ¥ RA 3與Rb 3形成未經取代或被| 96522
    -55- 200526656 取代之苯環，，且R’為氫時，則Rn不為苯基或被甲基、甲 氧基、氯基或敗基取代之苯基； 或其藥學上可接受之鹽。 56.如請求項55之化合物或鹽，其中R’係選自包括： -R4， X-R4， -X-Y-R4，
    -X-Y-X-Y-R4，及 -X-R5 ;其中 X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -0-，
    "S(〇)〇-2" 5 -s(o)2-n(r8)-， -C(R6)_， -c(r6)-o-， -o-c(r6)_， -o-c(o)-o-， -N(Rg )-Q- ’ -C(R6)-N(R8)-， -o-c(r6)-n(r8)-， 96522 -56- 200526656 -C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )"Q· 5 -o-n=c(r4)-， -C(=N-0-Rg)- ? -ch(-n(-o-r8)_q_r4)-，
    R4係選自包括氫、院基、稀基、炔基、芳基、芳基次烧 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烧基、芳氧基次烧基、烧基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 方基及雜Ϊ哀基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、函素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 96522 -57- 200526656 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； r5係選自包括 -N-C(Re) -N-S(0)2 _vj(CH2)a、W V 、 △ —〇_N /(CH2)a 、(CH2)b A· 、(ch2)〆及
    N-C(R6)· R10 (CH2)a- 、(CH2)b 1^6係選自包括=〇與=S ; R7為c2_7次烷基；
    Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烧基及雜芳基次烷基； R9係選自包括氫與烷基； R10為C3_8次烷基； A係選自包括-〇_、_c(0)-、_S(O)0_2-及 _n(R4)-; A 係選自包括 _〇_、_S(0)〇-2-、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、-c%)·、、-s(o)2-、
    -C(R6>N(R8)|、-s(o)2-N(R8)-、-吼)-〇、-C(R6)-S-及 -C(R6>N(〇R9).； v係選自包括_c(r6-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; W係選自包括一個鍵結、-c(0)_及-s(0)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 7。 57·如請求項56之化合物或鹽，其中R，係選自包括·· -R4， ， Hr4， 96522 -58 - 200526656 -Χ-Υ-ΧΐΥ1-!^，及 -X-R5 ;其中 X為視情況被次雜環基插入或封端，且視情況被一個 -0-基團插入之次烧基， Y係選自包括： -〇-， -s(o)2-， -s(o)2-n(r8)-，
    _c(o)·， · _c(o)-o-， -oc(o)-， -N(Rg )-Q- ’ -c(o)-n(r8)-， 〇Q- R1° ，及 ——N——R —N-Q— X1係選自包括次烷基與次芳基； Y1係選自包括： -S_， -c(o)-， -c(o)-o-， -c(o)-n(r8)-， -s(o)2-n(r8)-，及 -N(R8)-C(0> ; 96522 -59- 200526656 R4係選自包括氫、烧基、芳基、雜環基、雜芳基、雜芳 基次烧基、炔基、方基次烧基及芳基次稀基，其中烧基、 芳基、芳基次烷基、雜環基、雜芳基及雜芳基次烷基可為 未經取代或被一或多個取代基取代，取代基獨立選自包括 烷基、烷氧基、i烷基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基、 芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、胺基、二烷胺基，且在 烷基與雜環基之情況中，被酮基取代；
    R5係選自包括-· 一N—C(O) —N—S(0)9 WW 厂(CH2)a、 一 N(R8) - C(O) - N a \(CH2)〆· Re係選自包括=0與=S ; R7為C〗-7次烧基； R8係選自包括氫、烧基、烧氧次烷基、羥次烧基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； Ri 〇為C3 - 8次烧基； A 係選自包括-〇-、-c(0)-及-N(R4)-; Q 係選自包括一個鍵結、-c(r6)-、-s(o)2 -、-c(r6)-n(r8)_w·、 -S(〇)2-N(R8 >、<(〇)_〇_ 及_〇(〇)各； w係遥自包括一個鍵結與_c(〇)_ ;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7。 58·如請求項55至57中任一項之化合物或鹽，其中R”係選自包括 •R4， -X-R4， HR4，及 96522 -60- 200526656 -x-r5 ;其中 X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烧基、次稀基及次快基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Y係選自包括： -〇-， _s(o)〇-2-， -s(o)2-n(r8)-， •C(R6)·， -C(R6)，0-， -0-C(R6)-， -0((0)0-， -N(Rg )~Q* 9 -C(R6)_N(R8)-， -0-C(R6)-N(R8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -o-n(r8)-q-， -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)_， -ch(-n(-o-r8)-q-r4)-，
    96522 -61 - 200526656
    R4係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基'烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 方基及雜％基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、自烷基、鹵烷 氧基、iS素、硝基、羥基、疏基、氰基、芳基、芳氧基、 方基次烧氧基、雜方基 '雜方基氧基、雜芳基次烧氧基、 雜環基、胺基、烧胺基、二烧胺基、（二烧胺基）次烧氧基， 且在烧基、烯基、快基及雜環基之情況中，被陶基取代； R5係選自包括 —N—C(Rg) — N—S(0)2 —ν-[(Γ (CH2)a (CH2); 2^a FV A 、(CH2)b- \cH2)b^y 及 广(CH2)a) 子 N-C(R6)-N A \ R ^ Vh2)〆 ^10 · Re係選自包括=〇與=s ; R7為C2 - 7次烧基， 96522 -62- 200526656 r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； r9係選自包括氫與烷基； Rl 0為C3 - 8次烧基； A 係選自包括-0-、-C(O)-、-S(0)〇 _ 2 -及"N(R4)-; A，係選自包括-Ο-、-S(0)〇-2·、-N(-Q-R4)-及-CH2-; Q 係選自包括一個鍵結、-C(Re)·、-CXR^-CXRe)-、-S(0)2-、 -CXD-NP^-W-、-S(0)2-N(R8)-、-CXD-O-、-Cd)各及 -C(R6)-N(OR9)-; V係選自包括-C(R6)_、-O-C^)-、-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; w係選自包括一個鍵結、_c(o)_及-s(o)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為$ 7。 59.如請求項58之化合物或鹽，其中R”係選自包括： -R4， X-R4 ’ 及 -X-Y-R4 ;其中 X為視情況被次芳基或次雜環基封端之次烷基； Y係選自包括： -s(o)2-， -c(o)-， -c(o)-o_， _N(R8)-Q-， -c(o)-n(r8)-，及 96522 -63· 200526656
    R4係選自包括氫、烧基、芳基、芳基次炫基、芳氧基次 烧基、雜環基及雜芳基，其中烧基、芳基、芳氧基次烧基 及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自包括烷基、烧氧基、經烧基、齒烷基、函烧氧基、 鹵素、確&、輕基、氰基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環 基，且在雜環基之情況中，被酮基取代； Re係選自包括=〇與=S ; R7為匸2_7次烧基； Rs係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基及芳基 次烷基；及 Q係選自包括一個鍵結、<(0)…_s(0)2-、<(Κ6：ΚΝ[(Κ8> 及-S(0)2 _n(r8 )_ 〇 6〇·種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項ι、9、 17、30、39、47或55中任一項之化合物或鹽，且併用藥學 上可接受之載劑。 61· —種如請求項！、9、17、3〇、39、47或％中任一項之化 合物或鹽於製造藥劑以在動物中引致細胞活素生物合成 之用途。 62. —種如請求項j、9、17、3〇、％、47或55中任一項之化 合物或鹽於製造藥劑以在動物中治療病毒疾病之用途。 63· 一種如請求項1 ' 9、17、30、39、47或55中任一項之化 合物或鹽在動物中治療贅瘤疾病之用途。 96522 -64- 200526656 64.—種式（LXXX)化合物：
    LXXX 其中= R係選自包括： 鹵素， 烧基， 烯基， 三氟甲基，及 二烷胺基； 心係選自包括： -R4，
    -X-R4，
    -X-Y-R4， -X-Y-X-Y-R4，及 -x-r5 ; R2係選自包括： -R4 5 -X-R4， -X-Y-R4，及 -X-R5 ; 96522 -65- 200526656 η為0或1 ; X係選自包括次烷基、次烯基、次炔基、次芳基、次雜 芳基及次雜環基，其中次烷基、次烯基及次炔基可視情況 被次芳基、次雜芳基或次雜環基插入或封端，且視情況被 一或多個-0-基團插入； Υ係選自包括： -0-，
    -S(O)0-2- ’ -s(o)2-n(r8)-， 佩)-， -c(r6)-o-， •〇-C(R6)_ ’ -o-c(o)-o-， -N(Rg )"Q" J -C(R6)-N(R8)-， -o-c(r6)-n(r8)-， -C(R6)-N(OR9)-， -0-N(Rg )"Q· 5 -o-n=c(r4)-， -c(=n-o-r8)-， -CH(-N(-0-R3 )-Q-R4)- j
    96522 -66 - 200526656
    FU係選自包括氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基次烷 基、芳氧基次烷基、烷基次芳基、雜芳基、雜芳基次烷基、 雜芳氧基次烷基、烷基次雜芳基及雜環基，其中烷基、烯 基、炔基、芳基、芳基次烷基、芳氧基次烷基、烷基次芳 基、雜芳基、雜芳基次烷基、雜芳氧基次烷基、烷基次雜 芳基及雜環基可為未經取代或被一或多個取代基取代，取 代基獨立選自包括烷基、烷氧基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷 氧基、鹵素、硝基、羥基、巯基、氰基、芳基、芳氧基、 芳基次烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基次烷氧基、 雜環基、胺基、烷胺基、二烷胺基、（二烷胺基）次烷氧基， 且在烷基、烯基、炔基及雜環基之情況中，被酮基取代； R5係選自包括 ςΓ -ν-〇 (CH2)a 、(CH2)b 及
    广(CH2)a、 N-C(R6)-N 入 \CH2)b R, R6係選自包括=0與=S ; R7&C2_7次烷基； 96522 -67- 200526656 r8係選自包括氫、烷基、烷氧次烷基、羥次烷基、芳基 次烷基及雜芳基次烷基； r9係選自包括氫與烷基； RlO為C3- 8次烧基， A 係選自包括-0-、-C(O)-、-S(0)〇-2_ 及-N(R4)-; A* 係選自包括-Ο、-S(0)〇 _ 2 -、"*N(-Q-R4 )·及-CH2 -; Q 係選自包括一個鍵結、-C(Rg)-、-C(Rg )-C(Rg)-、-S(0)2 -、 -C(R6)-N(R8)-W-、-S(0)2-N(R8)-、-C(R6)-0-、-c(r6)-s-及 -C(R6)-N(OR9)-; V 係選自包括-C(R6)-、-0-C(R6)-、-N(R8)-C(R6)-及-s(o)2-; W係選自包括一個鍵結、-C(O)-及-S(0)2-;及 a與b係獨立為1至6之整數，其附帶條件是，a + b為S 7; 或其藥學上可接受之鹽。
    96522 -68- 200526656 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    96522
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