JP7195148B2 - Tlrアゴニストを含有する製剤及び使用方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2016年5月16日出願の米国仮出願第62/337,322号の利益を主張し、その全体を参照することによりここに組み入れられたものとする。
連邦政府委託研究又は開発に関する記載
又は薬剤的に許容できるその塩を含むものであって、式中、
L1、L2、L3、L4、L5及びL6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-O-、-NH-又は-(CH2)-であり、
L7、L8、L9及びL10は、同一であるか又は異なるものであり、独立に、存在しないか又は-C(=O)-であり、
Y1は、酸官能基であり、
Y2及びY3は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-OH、-SH又は酸官能基であり、
Y4は、-OH又は-SHであり、
R1、R3、R5及びR6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に炭素数8~13のアルキルであり、
R2及びR4は、同一であるか又は異なるものであり、独立に炭素数6~11のアルキルである。
組成物
TLRアゴニスト
TLR7/8アゴニスト
又は薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
R10は、水素及び炭素数1~6のアルキルからなる群から選択され、
R11bは、ハロ、ヒドロキシル、炭素数1~6のアルキル及びアシルアミノからなる群から選択される1つ又は複数の群で置換されていてもよい炭素数1~6のアルキルである。
或る好ましい実施形態では、本明細書の組成物において用いられるTLR7/8アゴニストは、米国特許第9,242,980号に記載されるN-(4-{[4-アミノ-2-ブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド)、3M-052を含む。
TLR4アゴニスト
又は薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
L1、L2、L3、L4、L5及びL6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-O-、-NH-又は-(CH2)-であり、
L7、L8、L9及びL10は、同一であるか又は異なるものであり、独立に、存在しないか又は-C(=O)-であり、
Y1は、酸官能基であり、
Y2及びY3は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-OH、-SH又は酸官能基であり、
Y4は、-OH又は-SHであり、
R1、R3、R5及びR6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に炭素数8~13のアルキルであり、
R2及びR4は、同一であるか又は異なるものであり、独立に炭素数6~11のアルキルである。
補助脂質
アルミニウム塩
TLRアゴニスト及び補助脂質の水性製剤
サイズ
安定性
TLRアゴニスト、補助脂質及びアルミニウム塩の組み合わせ
リガンド交換
静電相互作用
(a)TLRアゴニスト(例えば、TLR7/8アゴニスト又はTLR4アゴニスト)及び補助脂質を溶媒中で混合して溶液を作製することと、
(b)ステップ(a)の溶液から溶媒を除去して膜組成物を作製することと、
(c)ステップ(c)の膜組成物を再水和して再水和組成物を作製することと、
(d)再水和組成物を高エネルギー源に晒してナノ懸濁液剤組成物を作製することとを含む。
(a)TLRアゴニスト(例えば、TLR7/8アゴニスト又はTLR4アゴニスト)及び補助脂質を溶媒中で混合して溶液を作製することと、
(b)ステップ(a)の溶液から溶媒を除去して膜組成物を作製することと、
(c)ステップ(c)の膜組成物を再水和して再水和組成物を作製することと、
(d)再水和組成物を高エネルギー源に晒してナノ懸濁液剤組成物を作製することと、によって作製されたナノ懸濁液剤組成物を提供する。
薬剤
ポリペプチド
抗原
ポリヌクレオチド
アジュバント
有機体
TLRアゴニスト
組換え発現コンストラクト
免疫応答
医薬組成物
概要
材料及び方法
合成の1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-phosphcocholine(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(phosphocholine)(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DLPG)、1,2-dimyrsitoyl-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DMPG)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DPPG),1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DSPG)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール)(DOPG)、1,2-ジステアロイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DSTAP)、1,2-ジパルミトイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン(DPTAP)、及びグルコピラノシルリピドアジュバント(GLA、PHAD(登録商標)としても知られる)を、Avanti Polar Lipids社(アラバマ州アラバスター)より購入した。ポリソルベート80は、J.T. Baker社(カリフォルニア州サンフランシスコ)より購入した。ポロクサマー188は、Spectrum Chemical社(カリフォルニア州ガーデナ)より購入した。食塩水(0.9%w/v)は、Teknova社(カリフォルニア州ホリスター)より購入した。TLR9 CpGコントロールは、Avecia社(マサチューセッツ州ミルフォード)より得た。Alhydrogel(登録商標)‘85’及びAdjuPhos(登録商標)は、E.M. Sergeant Pulp & Chemical社(ニュージャージー州クリフトン)より購入した。HIV gp120抗原は、Fouts et al.(Expression and Characterization of a Single-Chain Polypeptide Analogue of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 gp120-CD4 Receptor Complex” Virol. vol. 74, no. 24, December 2000, 11427-11436)に参照される。実施例で用いたGLAは一般式(III)の構造を有し、式中、R1、R3、R5及びR6は炭素数11のアルキルであり、R2及びR4は炭素数13のアルキルである。
水性ナノ懸濁液剤は、3M-052又はGLAを脂質賦形剤と共にモル比1:2(アジュバント:脂質)で、クロロホルム中にもしくは、クロロホルム、メタノール及び水の混合液中に分散させることで製造した。その後溶媒を、Genevac EZ-2遠心エバポレーター(ニューヨーク州ストーンリッジ(Stone Ridge))を用いて蒸発させた。乾燥させた膜を超純水で再水和して、その後最大数時間又は調製物が視認できる粒子のない半透明になるまで、超音波処理の水浴を約60℃にしてCrest powersonic CP230D(ニュージャージー州トレントン)で超音波処理した。アルミニウム含有組成物を調製するために、水性ナノ懸濁液剤をAlhydrogel(登録商標)又はAdjuPhos(登録商標)と混合した。免疫原性試験のために、組換えワクチン抗原(ID93又はHIV gp120の抗原)を、ナノ懸濁液、アルミニウム及び上記した希釈剤と共に混合した。
水性ナノ懸濁液剤は、Malvern Instruments社(英国ウスターシャー)のゼータサイザーナノ(Zetasizer Nano)-S又は-ZSを用いて動的光散乱(DLS)によって粒子サイズについて特性決定した。水性ナノ懸濁液剤は、Z-平均(Z-ave)として報告される、分散強度バイアスの平均直径値が得られる3回の測定からなる分析の前に、ポリスチレンキュベット中で1:10又は1:100倍に水で希釈した。ゼータサイザーナノ-ZSにより、水での1:10希釈で調製した各サンプルから回収した9回の連続測定で、使い捨てキャピラリーセルを用いてゼータ電位を測定した。通常、3M-052濃度は、調製物をエタノール:HCl(98:2v:v)で1:20に希釈した後322.5nmのUV吸光度より測定し、検量線と比較した。有機溶媒での希釈により、ナノ懸濁液剤粒子の光分散から干渉可能性が除去される。しかしながら、3M-052の結合等温線については、最大感度が望まれる場合には、サンプル又は標準に対して希釈を行わなかった。あるいは、3M-052の濃度は、荷電化粒子検出器を備えた逆相HPLCで決定した。TLR9 CpGコントロールの濃度は、エタノール:HClで1:20に希釈後、260nmのUV吸光度より測定した。GLA濃度は、C18カラム(Atlantis T3又はAgilent XBridge)及び荷電化粒子検出器(CAD)を備えた逆相HPLCを用いて、先に記載したように、メタノール:クロロホルム:水の移動相のグラジエントで測定した(6)。非結合TLRリガンドを検出するために、アルミニウム含有製剤を上記に示すように短時間遠心分離し、上清をUV吸光度又はHPLC-CADでアッセイした。遠心分離時間は、実験に応じて、2,000~16,000×gで2~5分とした。一部の実験では(図2D及び表4)、アルミニウム塩製剤中のTLRアゴニストの沈降作用における食塩水又はバッファーの塩の影響を除去するために、はじめにアルミニウム塩を遠心分離して、上清を取り出し、水で置き換えたが、この処理は、結合試験においてアルミニウム塩を用いる前の別の洗浄で繰り返した。
サンプルを、400メッシュの銅製グリッドに載せた穴開き炭素フィルムで支持したガラス状の氷中に保持した。3μL滴のサンプル懸濁液を、洗浄したグリッドに塗布し、ろ紙で汚れを除去して直ぐに液体エタン中でガラス化を行うことによって、サンプルを調製した。グリッドは、イメージングのために電子顕微鏡に移動するまで、液体窒素下で保存した。電子顕微鏡解析は、FEI社のTecnai T12電子顕微鏡を用いて実行し、FEI Eagle4K×4KCCDカメラを設置して120keVで操作した。ガラス状の氷のグリッドは、-170℃以下の温度でグリッドを維持するクライオステージを用いて、電子顕微鏡に移動させた。各グリッドの画像を、試料の分布全体を評価するために多重スケールで取得した。イメージングに好適でありそうな標的箇所を低倍率で特定したら、高倍率画像を110,000×(0.10nm/ピクセル)、52,000×(0.21nm/ピクセル)及び21,000×(0.50nm/ピクセル)の公称倍率で取得した。この画像は、-2μm(110,000×)、-3μm~-2μm(52,000×)及び-5μm(21,000×)の公称アンダーフォーカス及び電子照射量約9~42e/Å2で取得した。
3M-052及びID93又はHIV gp120抗原のAlhydrogel(登録商標)及びAdjuPhos(登録商標)への結合効率を、UV-Vis分光法と、銀染色のSDS-PAGEとにより決定した。1mLの製剤を、食塩希釈液、抗原、3M-052-AF及び/又はアルミニウム塩を混合することによって調製した。HIV gp120抗原の吸着性を決定するために、30μlのサンプル上清を10μlのLDSサンプルバッファー,reducing(4X)又はLDSサンプルバッファー,non-reducing(4X)と混合し、次いでその20~25μlを15μlのSeeBlue2 Prestained Standardと共に10レーンのSDS-PAGEゲルに加えた。ID93の吸着性を決定するために、45μlのサンプル上清を15μlのLDSサンプルバッファー,reducing(4X)と混合し、次いでその25μlを15μlのSeeBlue2 Prestained Standardと共に10レーンのSDS-PAGEゲルに加えた。該ゲルを190Vで55分間走査し、その後固定液、50:40:10のEtOH:CH3COOH:H2O中に一晩置いた。その後、Sigma-Aldrich社(ミズーリ州セントルイス)のProteoSilver Plus Silver Stainキットの指示に従って、ゲルを染色した。
C57Bl/6及びB6.129S1-TLR7tm1Flv/J(TLR7-/-)を、Jackson Laboratories社(メーン州バー・ハーバー)より購入した。AdjuPhos、Alhydrogel(登録商標)で、3M-052+Alhydrogel(登録商標)で、3M-052+AdjuPhosもしくはGLA+Alhydrogel(登録商標)でのアジュバントを含む、組換え型TBワクチン抗原ID93(0.5μg/用量)又はHIV gp120抗原(10μg/用量)での筋肉内注射により、マウスを免疫した。最終的なアジュバント投与量は、100μL中200μgのAdjuPhos又はAlhydrogel(登録商標)と共に、5μgのGLA又は0.1~10μgの3M-052とした。マウスは初回免疫後3週目に追加免疫した。全てのマウスを、特定病原体未感染条件下で維持した。全ての手順が、IDRI Institutional Animal Care and Use Committeeで承認された。
マウスの血清(N=5/群)は、免疫後21日目に、眼窩後方血液を、microtainer血清回収チューブ(VWRインターナショナル社(VWR International)、ペンシルベニア州ウェストチェスター)に回収して、次いで遠心分離することによって調製した。その後各血清サンプルを、抗体捕捉ELISAによって分析した。簡潔には、ELISAプレート(Nunc社、ニューヨーク州ロチェスター)を、0.1M重炭酸塩緩衝液中2μg/mlの免疫抗原でコーティングし、1%BSA-PBSでブロッキングした。その後、PBS/Tween20で洗浄後に、連続希釈した血清サンプル、抗マウスIgG、IgG1又はIgG2c-HRP(Southern Biotech社、アラバマ州バーミンガム)、及び、ABTS-H2O2(Kirkegaard and Perry Laboratories社、メリーランド州ゲイザースバーグ)をこの順序通りにプレートに加えた。プレートを、405nm(ELX808、Bio-Tek Instruments社、バーモント州ウィヌースキー)で分析した。エンドポイント力価は、Prismソフトウェアバージョン6(GraphPad(グラフパッド))を用いて計算した。あるいは、膣洗浄液をHIV gp120抗原での第3回免疫後3週目に回収し、同じ方法で抗体力価を分析した。
最終免疫後1週目に、脾細胞を単離した。赤血球を、Red Blood Cell Lysisバッファー(eBioscience社)を用いて溶解し、RPMI 1640及び10%FBS中で再懸濁した。細胞を2×106細胞/ウェルで96ウェルプレートに入れて、免疫抗原(10μg/mL)で2時間刺激するか、又は37℃で無刺激とした。GolgiPlug(BD Biosciences社)を添加し、細胞を37℃でさらに8時間インキュベートした。細胞を洗浄し、抗CD16/32(クローン2.4G2)の存在中で20分間、CD4(クローンGK1.5)、CD44(クローンIM7)及びCD8(クローン53-6.7)(BioLegend社及びeBioscience社)に対する蛍光色素標識した抗体で表面染色した。細胞を洗浄して、Cytofix/Cytoperm(BD Biosciences社)で20分間透過処理した。細胞をPerm/Wash(BD Biosciences社)で2回洗浄して、20分間室温で、CD154(クローンMR1)、IFN-γ(クローンXMG-1.2)、IL-2(クローンJES6-5H4)、TNF(クローンMP6-XT22)、GM-CSF(クローンMP1-22E9、IL-5(クローンTRFK5)及びIL-17A(クローンTC11-18H10.1)(BioLegend社及びeBioscience社)に対する蛍光色素標識した抗体で細胞内染色した。細胞を洗浄して、PBS中で再懸濁した。最大106の事象を、LSRFortessaフローサイトメーター(BD Biosciences社)で収集した。データはFlowJo(TreeStar社)で分析した。細胞を、シングレット>リンパ球>CD4+CD8->サイトカイン陽性又はCD44hi>サイトカイン陽性としてゲートした。抗原特異的応答頻度は、応答陽性の非刺激細胞の頻度を抗原刺激細胞から減算することによって決定した。
骨髄中に存在する抗原特異的抗体の分泌細胞を、ELISPOTアッセイにより定量した。アッセイ開始の1日前に、マルチスクリーンELISPOTプレート(Millipore社)を1ugの抗原/ウェルでコーティングし、一晩インキュベートした。ブロッキングしたプレートを、洗浄用緩衝液(PBS+0.5%Tween20)で3回洗浄し、回収用培地で2時間ブロッキングし、3回洗浄した。免疫後21日目に、10%ウシ胎児血清(FBS)を添加したRPMI培地に骨髄を回収して、Guava自動細胞計数器(Millipore社)を用いて定量し、そして1×106細胞/mLに再懸濁した。細胞は3倍に連続希釈し、プレートに加えて、37℃で5時間インキュベートした。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)と複合化したヤギ抗マウスIgG抗体(Southern Biotech社)の1:100希釈の添加によって、分泌抗体を検出した。AECペルオキシダーゼ基質キット(Vector Labs社)により製造元の指示に従って、スポットを可視化した。スポットはCTLバイオアナライザーで定量した。
腓腹筋への筋肉内免疫18時間後に、膝窩の流入領域リンパ節を回収して、プロテアーゼ阻害剤を含有するPBS(Thermo Fisher Scientific社)中で分離した。細胞は、CD8、CD90.2(クローン53-2.1)、CD19(クローン1D3)、NK1.1(クローンPK136)、CD11c(クローンN418)、CD11b(クローンM1/70)、Ly6G(クローン1A8)、Ly6C(HK1.4)、CD69(クローンH1.2F3)及びCD86(クローンGL1)に関して、20分間氷上で表面染色した。細胞を洗浄して、Cytofix/Cytoperm(BD Biosciences社)で20分間透過処理した。細胞をPerm/Wash(BD Biosciences社)で2回洗浄して、20分間室温で、IFN-γ及びproIL-1β(クローンNJTEN3)(BioLegend及びeBioscience社)に対する蛍光色素標識した抗体で細胞内染色した。細胞を洗浄して、PBS中で再懸濁した。最大106の事象を、LSRFortessaフローサイトメーター(BD Biosciences社)で収集した。データはFlowJo(TreeStar社)で分析した。細胞を、シングレット>細胞>CD19+CD90.2-(B細胞)、CD8+CD90.2+(CD8 T細胞)、CD8-CD90.2+(CD4 T細胞)、CD8-CD19-NK1.1+(NK細胞)、CD8-CD19-CD11c+(DCs)、CD8-CD19-CD11b+Ly6C+(炎症系単核細胞)又はCD19-CD11b+Ly6G+(PMN)としてゲートした。
抗体及びT細胞の応答を、Prismバージョン5又はそれ以降(GraphPad(グラフパッド))を用いて、チューキーの多重比較修正で2元配置分散分析(two-way ANOVA)によって分析した。p値<0.05を与えた比較が重要であると考えた。有意義な比較のみを図面に示している(アジュバントを含む群対抗原単独;3M-052-Alhydrogel(登録商標)、対Alhydrogel(登録商標)、3M-052-AF又は3M-052-AdjuPhos(登録商標);3M-052-AdjuPhos、対AdjuPhos(登録商標)又は3M-052-AF)。
結果
製剤開発及び物理化学的特性決定
表1 PG系ナノ懸濁液剤のサイズ及び吸着性における、アシル鎖及び飽和による影響
値は、粒子サイズとサイズの多分散性とに関しては同一サンプル、又は、Alhydrogel(登録商標)に対する吸着実験に関してはデュプリケートサンプルでの、3回測定の平均±標準偏差を表している。
表2 共吸着TLRリガンドの存在中での時間経過による3M-052-AFの吸着の安定性
3M-052-AFはDSPGを含有し、一方GLA-AFはDPPGを含有する。TLR9 CpGコントロールは可溶性であり、ゆえに補助脂質を含有しない。非結合TLRリガンドを、UV吸光度(3M-052、TLR9 CpGコントロール)で又は荷電化粒子検出器を備えたHPLC(GLA)でアッセイした。値は、デュプリケートサンプルの平均±標準偏差を表している。
表3 3M-052-AFのAlhydrogel(登録商標)に対する吸着性における食塩水濃度の影響
サンプルは、2000×gで10秒間遠心分離した。値は、デュプリケートサンプルの平均±標準偏差を表している。
議論
実施例2 アルミニウムに対する合成TLR4リガンドの吸着
表4 GLAの水性ナノ懸濁液剤のAlhydrogel(登録商標)又はAdjuPhos(登録商標)に対する吸着性
1.Glenny AT, Pope CG, Waddington H, Wallace U. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum.J Pathol Bacteriol.1926;29:31-40.
2.Hem SL, HogenEsch H. Aluminum-containing adjuvants: properties, formulation, and use.In: Singh M, editor.Vaccine Adjuvants and Delivery Systems.Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2007. p. 81-114.
3.Didierlaurent AM, Morel S, Lockman L, Giannini SL, Bisteau M, Carlsen H, Kielland A, Vosters O, Vanderheyde N, Schiavetti F, Larocque D, Van Mechelen M, Garcon N. AS04, an aluminum salt- and TLR4 agonist-based adjuvant system, induces a transient localized innate immune resopnse leading to enhanced adaptive immunity.J Immunol. 2009;10:6186-97.
4.Mullen GED, Aebig JA, Dobrescu G, Rausch K, Lambert L, Long CA, Miles AP, Saul A. Enhanced antibody production in mice to the malaria antigen AMA1 by CPG 7909 requires physical association of CpG and antigen.Vaccine.2007;25(29):5343-7.
5.Smirnov D, Schmidt JJ, Capecchi JT, Wightman PD.Vaccine adjuvant activity of 3M-052: an imidazoquinoline designed for local activity without systemic cytokine induction.Vaccine.2011;29:5434-42.
6.Misquith A, Fung M, Dowling QM, Guderian JA, Vedvick TS, Fox CB.In vitro evaluation of TLR4 agonist activity: formulation effects.Coll Surf B: Biointerfaces.2014;113:312-9.
7.Fung HWM, Mikasa TJT, Vergara J, Sivananthan SJ, Guderian JA, Duthie MS, Vedvick TS.Optimizing manufacturing and composition of a TLR4 nanosuspension: physicochemical stability and vaccine adjuvant activity.J Nanobiotechnology.2013;11:43.
8.Fox CB.Characterization of TLR4 agonist effects on Alhydrogel sedimentation: a novel application of laser scattering optical profiling.J Pharm Sci. 2012;101:4357-64.
9.Chollet JL, Jozwiakowski MJ, Phares KR, Reiter MJ, Roddy PJ, Schultz HJ, Ta QV, Tomai MA.Development of a topically active imiquimod formulation.Pharm Dev Technol.1999;4:35-43.
10.Iyer S, Robinett RSR, HogenEsch H, Hem SL.Mechanism of adsorption of hepatitis B surface antigen by aluminum hydroxide adjuvant.Vaccine.2004;22(11-12):1475-9.
11.Bertholet S, Ireton GC, Ordway DJ, Windish HP, Pine SO, Kahn M, Phan T, Orme IM, Vedvick TS, Baldwin SL, Coler RN, Reed SG.A defined tuberculosis vaccine candidate boosts BCG and protects against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis.Sci Transl Med. 2010;2:53ra74.
12.Dowling QM, Sivananthan SJ, Guderian JA, Moutaftsi M, Chesko JD, Fox CB, Vedvick TS, Kramer RM.Modulating Potency: Physicochemical Characteristics are a Determining Factor of TLR4-Agonist Nanosuspension Activity.Journal of Pharmaceutical Sciences.2014;103(3):879-89.
13.Fouts TR, Tuskan R, Godfrey K, Reitz M, Hone D, Lewis GK, DeVico AL.Expression and Characterization of a Single-Chain Polypeptide Analogue of the Human Immunodeficiency Virus Type 1 gp120-CD4 Receptor Complex.Journal of Virology.2000;74(24):11427-36.
14.Desbien AL, Reed SJ, Bailor HR, Cauwelaert ND, Laurance JD, Orr MT, Fox CB, Carter D, Reed SG, Duthie MS.Squalene emulsion potentiates the adjuvant activity of the TLR4 agonist, GLA, via inflammatory caspases, IL-18, and IFN-γ.European Journal of Immunology.2015;45(2):407-17.
15.Vasilakos JP, Tomai MA.The use of Toll-like receptor 7/8 agonists as vaccine adjuvants.Expert Review of Vaccines.2013;12(7):809-19.
16.Schwenk R, DeBot M, Porter M, Nikki J, Rein L, Spaccapelo R, Crisanti A, Wightman PD, Ockenhouse CF, Dutta S. IgG2 Antibodies against a Clinical Grade <italic>Plasmodium falciparum</italic> CSP Vaccine Antigen Associate with Protection against Transgenic Sporozoite Challenge in Mice.PLoS ONE.2014;9(10):e111020.
17.Reed SG, Orr MT, Fox CB.Key roles of adjuvants in modern vaccines.Nat Med. 2013;19:1597-608.
18.Fox C, Sivananthan S, Duthie M, Vergara J, Guderian J, Moon E, Coblentz D, Reed S, Carter D. A nanoliposome delivery system to synergistically trigger TLR4 AND TLR7.Journal of Nanobiotechnology.2014;12(1):17.
19.Kasturi SP, Skountzou I, Albrecht RA, Koutsonanos D, Hua T, Nakaya HI, Ravindran R, Stewart S, Alam M, Kwissa M, Villinger F, Murthy N, Steel J, Jacob J, Hogan RJ, Garcia-Sastre A, Compans R, Pulendran B. Programming the magnitude and persistence of antibody responses with innate immunity.Nature.2011;470:543-7.
20.Wille-Reece U, Wu C-y, Flynn BJ, Kedl RM, Seder RA.Immunization with HIV-1 Gag Protein Conjugated to a TLR7/8 Agonist Results in the Generation of HIV-1 Gag-Specific Th1 and CD8+ T Cell Responses.The Journal of Immunology.2005;174(12):7676-83.
21.Wu TY-H, Singh M, Miller AT, De Gregorio E, Doro F, D’Oro U, Skibinski DAG, Mbow ML, Bufali S, Herman AE, Cortez A, Li Y, Nayak BP, Tritto E, Filippi CM, Otten GR, Brito LA, Monaci E, Li C, Aprea S, Valentini S, Calabro S, Laera D, Brunelli B, Caproni E, Malyala P, Panchal RG, Warren TK, Bavari S, O’Hagan DT, Cooke MP, Valiante NM.Rational design of small molecules as vaccine adjuvants.Science Translational Medicine.2014;6(263):263ra160
Claims (21)
- (a)GLAを含むTLR4アゴニストと、
(b)補助脂質と、
(c)アルミニウム塩
を含み、前記補助脂質がDPTAPであり前記アルミニウム塩がリン酸アルミニウムであるか、又は、前記補助脂質がDPPCであり前記アルミニウム塩が水酸化アルミニウムである、組成物。 - 前記TLR4アゴニストは、一般式(IV)の合成GLA、
又は薬剤的に許容できるその塩を含むものであって、式中、
L1、L2、L3、L4、L5及びL6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-O-、-NH-又は-(CH2)-であり、
L7、L8、L9及びL10は、同一であるか又は異なるものであり、独立に、存在しないか又は-C(=O)-であり、
Y1は、酸官能基であり、
Y2及びY3は、同一であるか又は異なるものであり、独立に-OH、-SH又は酸官能基であり、
Y4は、-OH又は-SHであり、
R1、R3、R5及びR6は、同一であるか又は異なるものであり、独立に、炭素数8~13のアルキルであり、
R2及びR4は、同一であるか又は異なるものであり、独立に、炭素数6~11のアルキルである、請求項1記載の組成物。 - (a)3M-052を含むTLR7/8アゴニストと、
(b)補助脂質と、
(c)アルミニウム塩とを含み、
前記補助脂質がDSTAPであり前記アルミニウム塩がリン酸アルミニウムであるか、又は、前記補助脂質がDLPG、DMPG、DPPG、DSPG及びDOPGからなる群より選ばれ前記アルミニウム塩が水酸化アルミニウムである、組成物。 - 前記組成物は、400nm以下の粒子サイズを有するナノ懸濁液である、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TLR4アゴニスト又は前記TLR7/8アゴニストは、前記アルミニウム塩に吸着されている、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記TLR4アゴニスト又は前記TLR7/8アゴニストは、前記アルミニウム塩の25パーセントで、前記アルミニウム塩に吸着されている、請求項7記載の組成物。
- 前記アルミニウム塩は水酸化アルミニウムを含み、前記補助脂質がDPPCを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アルミニウム塩はリン酸アルミニウムを含み、前記補助脂質がDPTAPを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 水酸化アルミニウムと、DLPG、DMPG、DPPG、DSPG及びDOPGからなる群より選ばれる補助脂質を含む、請求項9記載の組成物。
- リン酸アルミニウムとDSTAPを含む、請求項5記載の組成物。
- 抗原をさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗原は、結核関連抗原、インフルエンザ関連抗原、赤血球凝集素関連抗原、癌関連抗原、ウイルス関連抗原及びアメーバ症関連抗原から選択される、請求項13記載の組成物。
- 前記結核関連抗原は、ID93、ID91及びBCGからなる群から選択される、請求項14記載の組成物。
- 前記インフルエンザ関連抗原は、H5N1、インフルエンザA、インフルエンザB及びインフルエンザCからなる群から選択される、請求項14記載の組成物。
- アメーバ症関連抗原は、LecAである、請求項14記載の組成物。
- 前記ウイルス関連抗原は、B型肝炎及びC型肝炎からなる群から選択される、請求項14記載の組成物。
- TLR7/8アゴニスト又はTLR4アゴニストと、補助脂質を含む水性製剤の製造方法であって、前記水性製剤は、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物を含み、該組成物は1nm~450nmの範囲の粒子を含み、前記製造方法は、
(a)TLR7/8アゴニスト又はTLR4アゴニストと補助脂質を溶媒と混合して溶液を調製することと、
(b)前記(a)工程の溶液から溶媒を除去して膜組成物を作製することと、
(c)前記(b)工程からの膜組成物を再水和して再水和組成物を作製することと、
(d)再水和組成物を高エネルギー源に供してナノ懸濁液組成物を作製することと、
(e)アルミニウム塩を前記ナノ懸濁液組成物と混合することを含む、製造方法。 - 前記高エネルギー源は、マイクロフルイダイザー、エクストルーダー、超音波処理器、シルバーソンミキサー又はホモジナイザーより発生する、請求項19記載の製造方法。
- 前記ナノ懸濁液組成物と抗原を混合することをさらに含む、請求項19又は20記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7204948B2 (ja) | 2019-12-20 | 2023-01-16 | 本田金属技術株式会社 | 通気性塩中子を用いた鋳造製品の製造方法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108096576B (zh) * | 2017-12-28 | 2021-09-03 | 中国医学科学院医学实验动物研究所 | Tlr8激活剂在制备结核疫苗佐剂中的用途及其制备的结核疫苗 |
CA3138461A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Helene Bazin-Lee | Vaccine adjuvants based on tlr receptor ligands |
US11679163B2 (en) | 2019-09-20 | 2023-06-20 | Hdt Bio Corp. | Compositions and methods for delivery of RNA |
CA3172489A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Amit KHANDHAR | Nanoemulsion compositions and methods for delivery of nra |
CN117120087A (zh) | 2020-12-23 | 2023-11-24 | 高级健康研究所 | 茄尼醇疫苗助剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530021A (ja) | 2005-02-08 | 2008-08-07 | アイディー バイオメディカル コーポレイション オブ ケベック シー.オー.ビー. アズ グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ノース アメリカ | 医薬組成物 |
JP2013534248A (ja) | 2010-08-17 | 2013-09-02 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法 |
JP2015509522A (ja) | 2012-03-08 | 2015-03-30 | ノバルティス アーゲー | 追加免疫ワクチンのアジュバント化された処方物 |
JP2014506916A5 (ja) | 2012-03-02 | 2015-04-16 | ||
WO2015144653A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutant staphylococcal antigens |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US669275A (en) | 1897-08-06 | 1901-03-05 | John H Watts | Means for transmitting power. |
US3598122A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US4286592A (en) | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
US4314557A (en) | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
US4379454A (en) | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4855238A (en) | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
US4568343A (en) | 1984-10-09 | 1986-02-04 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
GB8508845D0 (en) | 1985-04-04 | 1985-05-09 | Hoffmann La Roche | Vaccinia dna |
FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
US5169763A (en) | 1986-04-08 | 1992-12-08 | Transgene S.A., Institut Pasteur | Viral vector coding glycoprotein of HIV-1 |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
US4948587A (en) | 1986-07-08 | 1990-08-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transbuccal drug delivery |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
EP0304578B1 (en) | 1987-06-22 | 2001-10-24 | Medeva Holdings Bv | Peptide comprising hepatitis B surface antigen |
US4780212A (en) | 1987-07-31 | 1988-10-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enchancement of membrane permeability |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
WO1989001973A2 (en) | 1987-09-02 | 1989-03-09 | Applied Biotechnology, Inc. | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
GB2232892B (en) | 1988-02-23 | 1991-07-24 | John Mark Tucker | Occlusive body for administering a physiologically active substance |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
GB8819209D0 (en) | 1988-08-12 | 1988-09-14 | Research Corp Ltd | Polypeptide & dna encoding same |
US4999403A (en) | 1988-10-28 | 1991-03-12 | Exxon Chemical Patents Inc. | Graft polymers of functionalized ethylene-alpha-olefin copolymer with polypropylene, methods of preparation, and use in polypropylene compositions |
ES2160570T3 (es) | 1988-12-16 | 2001-11-16 | Nederlanden Staat | Mutantes de neumolisina y vacunas de neumococos fabricadas a partir de los mismos. |
EP0454781B1 (en) | 1989-01-23 | 1998-12-16 | Chiron Corporation | Recombinant cells for therapies of infection and hyperproliferative disorders and preparation thereof |
ES2109921T3 (es) | 1989-07-25 | 1998-02-01 | Smithkline Beecham Biolog | Nuevos antigenos y procedimientos para su preparacion. |
WO1991002805A2 (en) | 1989-08-18 | 1991-03-07 | Viagene, Inc. | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
US6120769A (en) | 1989-11-03 | 2000-09-19 | Immulogic Pharmaceutical Corporation | Human T cell reactive feline protein (TRFP) isolated from house dust and uses therefor |
US5256643A (en) | 1990-05-29 | 1993-10-26 | The Government Of The United States | Human cripto protein |
GB9106048D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
JP3828570B2 (ja) | 1991-07-19 | 2006-10-04 | ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド | パピローマウイルスワクチン |
US5464387A (en) | 1991-07-24 | 1995-11-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US6197311B1 (en) | 1991-07-25 | 2001-03-06 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses |
AU2143992A (en) | 1991-08-16 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Composition and method for treating cystic fibrosis |
DE69228698T2 (de) | 1991-11-16 | 1999-09-16 | Smithkline Beecham Biolog | HYBRIDES PROTEIN ZWISCHEN CS AUS PLASMODIUM UND HBsAG |
US6057427A (en) | 1991-11-20 | 2000-05-02 | Trustees Of Dartmouth College | Antibody to cytokine response gene 2(CR2) polypeptide |
WO1993025234A1 (en) | 1992-06-08 | 1993-12-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for targeting specific tissue |
EP0644946A4 (en) | 1992-06-10 | 1997-03-12 | Us Health | VECTOR PARTICLES RESISTANT TO HUMAN SERUM INACTIVATION. |
EP0647140B1 (en) | 1992-06-25 | 2007-12-12 | Georgetown University | Papillomavirus vaccines |
EP0761231B1 (en) | 1992-06-25 | 2000-01-12 | SMITHKLINE BEECHAM BIOLOGICALS s.a. | Vaccine composition containing adjuvants |
US5786148A (en) | 1996-11-05 | 1998-07-28 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Polynucleotides encoding a novel prostate-specific kallikrein |
GB2269175A (en) | 1992-07-31 | 1994-02-02 | Imperial College | Retroviral vectors |
US5437951A (en) | 1992-09-03 | 1995-08-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Self-assembling recombinant papillomavirus capsid proteins |
ATE492289T1 (de) | 1993-03-09 | 2011-01-15 | Univ Rochester | Herstellung von menschlichen papillomavirus hbv- 11 kapsidprotein l1 und virus-ähnliche partikeln |
DE69425661T2 (de) | 1993-07-15 | 2001-04-19 | Minnesota Mining & Mfg | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE |
US6106824A (en) | 1993-08-13 | 2000-08-22 | The Rockefeller University | Expression of growth associated protein B-50/GAP-43 in vitro and in vivo |
DE69433695T2 (de) | 1993-11-02 | 2004-08-12 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd., Kadoma | Halbleiterbauelement mit Aggregat von Mikro-Nadeln aus Halbleitermaterial |
US5885211A (en) | 1993-11-15 | 1999-03-23 | Spectrix, Inc. | Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte |
US5814599A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | Massachusetts Insitiute Of Technology | Transdermal delivery of encapsulated drugs |
US5458140A (en) | 1993-11-15 | 1995-10-17 | Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) | Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers |
US5693531A (en) | 1993-11-24 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vector systems for the generation of adeno-associated virus particles |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5688506A (en) | 1994-01-27 | 1997-11-18 | Aphton Corp. | Immunogens against gonadotropin releasing hormone |
US5457041A (en) | 1994-03-25 | 1995-10-10 | Science Applications International Corporation | Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array |
US5591139A (en) | 1994-06-06 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | IC-processed microneedles |
EP1167377B2 (en) | 1994-07-15 | 2012-08-08 | University of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US7037712B2 (en) | 1994-07-26 | 2006-05-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | DNA encoding ovine adenovirus (OAV287) and its use as a viral vector |
GB9415319D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-09-21 | Medical Res Council | HSV viral vector |
EP0809700B1 (de) | 1994-10-07 | 2006-05-10 | Loyola University Of Chicago | Papillomavirusähnliche partikel, fusionsproteine sowie verfahren zu deren herstellung |
FR2727689A1 (fr) | 1994-12-01 | 1996-06-07 | Transgene Sa | Nouveau procede de preparation d'un vecteur viral |
EP0812358A1 (en) | 1995-02-24 | 1997-12-17 | Cantab Pharmaceuticals Research Limited | Polypeptides useful as immunotherapeutic agents and methods of polypeptide preparation |
US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
US5993800A (en) | 1995-06-05 | 1999-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for prolonging the expression of a heterologous gene of interest using soluble CTLA4 molecules and an antiCD40 ligand |
US5981215A (en) | 1995-06-06 | 1999-11-09 | Human Genome Sciences, Inc. | Human criptin growth factor |
US6309847B1 (en) | 1995-07-05 | 2001-10-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method for detecting or monitoring the effectiveness of treatment of T cell mediated diseases |
US5618275A (en) | 1995-10-27 | 1997-04-08 | Sonex International Corporation | Ultrasonic method and apparatus for cosmetic and dermatological applications |
US5656016A (en) | 1996-03-18 | 1997-08-12 | Abbott Laboratories | Sonophoretic drug delivery system |
US5955306A (en) | 1996-09-17 | 1999-09-21 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Genes encoding proteins that interact with the tub protein |
US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US7033598B2 (en) | 1996-11-19 | 2006-04-25 | Intrabrain International N.V. | Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal |
DE19654221B4 (de) | 1996-12-23 | 2005-11-24 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) | Leitungsanschlußschaltkreis |
US5840871A (en) | 1997-01-29 | 1998-11-24 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Prostate-associated kallikrein |
US6977073B1 (en) | 1997-02-07 | 2005-12-20 | Cem Cezayirli | Method for stimulating an immune response |
US6887660B2 (en) | 1997-02-25 | 2005-05-03 | Corixa Corporation | Compounds for immunodiagnosis of prostate cancer and methods for their use |
KR100619350B1 (ko) | 1997-07-21 | 2006-09-05 | 박스터 헬쓰케어 에스.에이. | 변형 면역성 뉴멀리신 백신조성물 |
US6749856B1 (en) | 1997-09-11 | 2004-06-15 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services | Mucosal cytotoxic T lymphocyte responses |
US7459524B1 (en) | 1997-10-02 | 2008-12-02 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | Chlamydia protein, sequence and uses thereof |
KR100735653B1 (ko) | 1997-11-28 | 2007-07-06 | 세로노 제네틱스 인스티튜트 에스.에이. | 클라미디아 트라코마티스 게놈 서열과 폴리펩티드, 이의단편 및 이의 용도, 특히, 감염의 진단, 예방 및 치료 용도 |
UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
EP1584685B1 (en) | 1998-02-05 | 2011-04-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Tumor-associated antigen derivatives from the mage family, used for the preparation of fusion proteins with T-helper epitopes and of compositions for vaccination |
FR2775601B1 (fr) | 1998-03-03 | 2001-09-21 | Merial Sas | Vaccins vivants recombines et adjuves |
CA2326598C (en) | 1998-04-07 | 2014-06-10 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
GB2336310B (en) | 1998-04-14 | 2003-09-10 | Stowic Resources Ltd | Method of manufacturing transdermal patches |
WO1999053061A2 (en) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Ludwig Institute For Cancer Research | Tumor associated nucleic acids and uses therefor |
US6322532B1 (en) | 1998-06-24 | 2001-11-27 | 3M Innovative Properties Company | Sonophoresis method and apparatus |
JP2002520054A (ja) | 1998-07-14 | 2002-07-09 | コリクサ コーポレイション | 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法 |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
US6692752B1 (en) | 1999-09-08 | 2004-02-17 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Methods of treating human females susceptible to HSV infection |
US6375944B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-04-23 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Methods and compositions for enhancing the immunostimulatory effect of interleukin-12 |
US7001770B1 (en) | 1998-10-15 | 2006-02-21 | Canji, Inc. | Calpain inhibitors and their applications |
US6734172B2 (en) | 1998-11-18 | 2004-05-11 | Pacific Northwest Research Institute | Surface receptor antigen vaccines |
US6770445B1 (en) | 1999-02-26 | 2004-08-03 | Pacific Northwest Research Institute | Methods and compositions for diagnosing carcinomas |
GB9906177D0 (en) | 1999-03-17 | 1999-05-12 | Oxford Biomedica Ltd | Anti-viral vectors |
ATE276758T1 (de) | 1999-04-19 | 2004-10-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Adjuvans-zusammensetzung, enthaltend saponin und ein immunstimulatorisches oligonukleotid |
US6685699B1 (en) | 1999-06-09 | 2004-02-03 | Spectrx, Inc. | Self-removing energy absorbing structure for thermal tissue ablation |
AU6884200A (en) | 1999-08-26 | 2001-03-19 | Biovitrum Ab | Novel response element |
US7084256B2 (en) | 1999-09-24 | 2006-08-01 | Large Scale Biology Corporation | Self antigen vaccines for treating B cell lymphomas and other cancers |
JP4162813B2 (ja) | 1999-10-28 | 2008-10-08 | 久光製薬株式会社 | イオントフォレーシス装置 |
US6218186B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-04-17 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | HIV-MSCV hybrid viral vector for gene transfer |
US6974588B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-12-13 | Elan Pharma International Limited | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
US7052904B2 (en) | 2000-01-31 | 2006-05-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Hybrid adeno-retroviral vector for the transfection of cells |
US7125549B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-10-24 | Human Gene Therapy Research Institute | Methods and compositions for efficient gene transfer using transcomplementary vectors |
US6969704B1 (en) | 2000-08-25 | 2005-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for suppressing early growth response—1protein (Egr-1) to reduce vascular injury in a subject |
US6844192B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-01-18 | Wake Forest University | Adenovirus E4 protein variants for virus production |
US6752995B2 (en) | 2002-04-15 | 2004-06-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nucleic acid and polypeptide sequences useful as adjuvants |
US6908453B2 (en) | 2002-01-15 | 2005-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods of manufacture |
US6676961B1 (en) | 2002-03-06 | 2004-01-13 | Automated Carrier Technologies, Inc. | Transdermal patch assembly |
US7018345B2 (en) | 2002-12-06 | 2006-03-28 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Iontophoresis system |
KR101494056B1 (ko) | 2003-10-03 | 2015-02-16 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피라졸로피리딘 및 그의 유사체 |
DE102005032175A1 (de) | 2005-07-09 | 2007-01-18 | Krones Ag | Behälter-Behandlungsmaschine und Verfahren zum Laden und Entladen einer Behälter-Behandlungsmaschine |
ES2300906T3 (es) | 2005-07-19 | 2008-06-16 | GEBRUDER HOLZAPFEL GMBH & CO. KG | Ayuda de flotacion. |
US20090181078A1 (en) * | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
WO2008057696A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-15 | Juvaris Biotherapeutics, Inc. | Compositions of pattern recognition receptor-ligand: lipid complexes and methods of use thereof |
MX2009010800A (es) | 2007-04-04 | 2010-01-29 | Infectious Disease Res Inst Id | Composiciones inmunogenicas que comprenden polipeptidos de mycobacterium tuberculosis y fusiones de los mismos. |
WO2009018465A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Vaccination with killed but metabolically active (kbma) protozoans with toll-like receptor agonists |
US8793881B2 (en) | 2008-08-15 | 2014-08-05 | Stanley Black & Decker, Inc. | Utility knife with blade lock |
AU2010256461B2 (en) | 2009-06-05 | 2016-03-17 | Access To Advanced Health Institute | Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants |
NZ598654A (en) * | 2009-09-02 | 2014-05-30 | Novartis Ag | Immunogenic compositions including tlr activity modulators |
BR112013022397A2 (pt) * | 2011-03-02 | 2017-09-26 | Derek OHagan | vacinas combinadas com doses menores de antígeno e/ou adjuvante |
BR112013032675A2 (pt) * | 2011-06-19 | 2017-08-08 | Vaxine Pty Ltd | composição adjuvante de vacina compreendendo partículas de inulina |
EP2827891A1 (en) * | 2012-03-18 | 2015-01-28 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Method of vaccination against human papillomavirus |
WO2015070031A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating melanoma |
EP3131579A4 (en) | 2014-04-18 | 2017-10-25 | The Children's Medical Center Corporation | Vaccine adjuvant compositions |
US9919058B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Polyketal particles including a CpG oligodeoxynucleotide for the treatment of lung cancer |
CN104800843B (zh) * | 2015-04-02 | 2017-07-04 | 中国农业科学院兰州兽医研究所 | 一种用于弓形虫感染预防的药剂及应用 |
-
2017
- 2017-05-11 RU RU2018139999A patent/RU2761870C2/ru active
- 2017-05-11 KR KR1020187035495A patent/KR102392974B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-11 CN CN201780035091.4A patent/CN109310773B/zh active Active
- 2017-05-11 EP EP22170931.4A patent/EP4112638A1/en active Pending
- 2017-05-11 DK DK17725451.3T patent/DK3458475T3/da active
- 2017-05-11 MX MX2018014086A patent/MX2018014086A/es unknown
- 2017-05-11 CA CA3023968A patent/CA3023968A1/en active Pending
- 2017-05-11 AU AU2017268144A patent/AU2017268144B2/en active Active
- 2017-05-11 WO PCT/US2017/032287 patent/WO2017200852A1/en unknown
- 2017-05-11 US US16/098,615 patent/US11344619B2/en active Active
- 2017-05-11 JP JP2018560185A patent/JP7195148B2/ja active Active
- 2017-05-11 ES ES17725451T patent/ES2929054T3/es active Active
- 2017-05-11 BR BR112018073690-2A patent/BR112018073690B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-11 EP EP17725451.3A patent/EP3458475B1/en active Active
- 2017-05-11 HU HUE17725451A patent/HUE059605T2/hu unknown
- 2017-05-11 IL IL299285A patent/IL299285A/en unknown
-
2018
- 2018-11-08 ZA ZA2018/07497A patent/ZA201807497B/en unknown
- 2018-11-15 IL IL263028A patent/IL263028B2/en unknown
-
2022
- 2022-04-28 US US17/731,718 patent/US20220257754A1/en active Pending
- 2022-04-28 US US17/731,671 patent/US20220280640A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530021A (ja) | 2005-02-08 | 2008-08-07 | アイディー バイオメディカル コーポレイション オブ ケベック シー.オー.ビー. アズ グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ノース アメリカ | 医薬組成物 |
JP2013534248A (ja) | 2010-08-17 | 2013-09-02 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 脂質付加された免疫反応調節化合物の組成物、製剤及び方法 |
JP2014506916A5 (ja) | 2012-03-02 | 2015-04-16 | ||
JP2015509522A (ja) | 2012-03-08 | 2015-03-30 | ノバルティス アーゲー | 追加免疫ワクチンのアジュバント化された処方物 |
WO2015144653A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Mutant staphylococcal antigens |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Drug Delivery System,2010年,Vol. 25, No. 1,pp. 29-36 |
Drug Delivery System,2012年,Vol. 27, No. 1,pp. 19-27 |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,2014年,Vol. 103,pp. 879-889 |
YAKUGAKU ZASSHI,2011年,Vol. 131, No. 12,pp. 1723-1731 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7204948B2 (ja) | 2019-12-20 | 2023-01-16 | 本田金属技術株式会社 | 通気性塩中子を用いた鋳造製品の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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