TW200307682A - 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents - Google Patents

Description

200307682 玖、發明說明： 【發明所屬技術領域】 本發明係關於可作爲抗精神病藥及抗肥胖劑之 1，2，3，4,7 ,8-六氫- 6H - [ 1，4]二吖庚環并[6，7，1 - ij]喹啉 衍生物、其製備方法、使用該化合物之治療方法及含有此 化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 精神分裂症影響約5百萬人，目前精神分裂症之最廣泛 性治療爲”非典型”抗精神病藥，其結合多巴胺（D2 )受器 拮抗劑與血淸素（5-HT2A)受器拮抗劑，雖然先前已報告非 典型抗精神病藥之效力及副作用傾向高於典型抗精神病 藥，但此等藥物無法治療所有精神分裂症之症狀，且伴隨 著不確定的副作用，包括增重（Allision，D. B. et. al，Am. J . Psychiatry, 1 5 6: 1686-1696，1999; Masand，P. S ., Exp. Opin. Pharmacother. 1: 377-389， 2000; Witaker， R·， Spectrum Life Sciences . Decision Resources . 2:1-9， 2000 )。在精神分裂症中治療情緒失調或認知損害而不產 生增重之有效的新穎抗精神病藥在精神分裂症之治療中可 代表顯著的進步。 5 - HT2e催動劑及部分催動劑表現一種對於精神分裂症治 療之新穎治療方法，數組證據支持5-HT2e受器催動作爲精 神分裂症治療上之一種角色，5-HT2e掊抗劑之硏究推論此 等化合物增加多巴胺之突觸量且在帕金森氏症之動物模式 中可爲有效的（Di Matteo，V.，et. al.，Neuropharmacology 200307682 3_7_· 2 6 5 - 272 , 1998; Fox , S . Η . , e t . al., Experimental Neurology HI: 3 5 - 49，1 998 )。因爲精神分裂症之正向 症狀與多巴胺之增加量有關，具有與5 - HT2C拮抗劑相反作 用之彼等化合物如5 - HT2C:催動劑及部分催動劑應減少突觸 性多巴胺之量。最近硏究已展現5 - HT2C催動劑減少在前額 葉皮質及前庭耳蝸神經核之多巴胺量（Mi 1 1 an，Μ · J.，e t . a 1 . Neuropharmacology 37.： 953-955，1 998； Di Matteo，V·， et.al·，Neuropharmacology 3 8: 1 1 9 5 - 1 205 , 1 99 9； Di

Giovanni，G. et.al·，Synapse 3_5_: 53-61，2000)，腦 區域被認爲是媒介藥物如氯氮平（clozapine)之重要抗精 神病藥效果。相反地，5 - HT2e催動劑不會減少在紋狀體之 多巴胺量，與椎體外副作用最相關之腦區域，此外，最近 硏究展現5-HT2C催動劑在腹蓋膜區（ventral tegmental area， VTA )降低衝動，而非在黑質。5 - HT2C：催動劑在中 緣（meso limbic)路徑相對於黑紋狀體路徑之不同效果推 測5 -HT2e催動劑具有邊緣選擇性且可能較少產生與典型抗 精神病藥有關之錐體外副作用。 非典型抗精神病藥與5 - HT2(:受器之高親和性及作爲5 -HT2C受器拮抗劑或反轉催動劑之功能，增重爲與非典型抗 精神病藥如氯氮平（clozapine)及歐拉氮平（olanzapine) 之不確定的副作用，且已推測5 - HT2C拮抗劑與體重增加有 關。反言之，5-HT2C受器之刺激已知會造成降低食物攝取 及體重（Walsh et.al.，Psychopharmacology 1 2 4: 5 7 - 7 3, 1996; Cowen, P . J . , e t . a 1 . , Human Psychopharmacology 200307682 1 0 : 385-391，1995; Rosenzweig-Lipson，S. e t . a 1 . , ASPET abstract，2000 )。由於此結果，5-[11^催動劑及部份催 動劑將較少可能產生與現今非典型抗神經病有關之體重增 加。事實上，5 - HT2C催動劑及部分催動劑爲肥胖治療之大 興趣之一，醫學上失調之特徵爲體脂肪或脂肪組織過多並 與第II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高脂血症、中風、 骨關節炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風、一些癌症、 一些不孕症及早期死亡率之合倂發生有關。 【發明內容】 發明摘述 在一具體實施例中，本發明提供式I化合物

其中 · R1爲氫或1至6個碳原子之烷基； R2及R3爲各自獨立之氫、羥基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、鹵素、羰醯胺基、2至6個碳原 子之羰烷氧基、1至6個碳原子之過氟烷基、氰基、1至6 個碳原子之烷磺醯胺基、1至6個碳原子之烷磺醯基、1至 6個碳原子之烷醯胺基、胺基、1至6個碳原子之烷基胺基、 每一烷基部分爲1至6個碳原子之二烷基胺基、1至6個碳 200307682 原子之過氟烷氧基、2至6個碳原子之烷醯氧基、2至6個 碳原子之烷醯基、6至8個碳原子之芳醯基、5至7個碳原 子之芳基、一個在芳基部份具有5至7個碳原子之〇6至C13 烷基芳基、5至7員雜芳基、或在雜芳基部份具有5至7員 之6至13員烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基部分之任 一 R2或R3取代基在芳基或雜芳部分上經1至3個取代基取 代，該取代基獨立選自鹵素原子、烷基或C^-Ce烷氧 基； R4及R5爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基，或R4 及R5 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份，環狀部分 選自4至8個碳原子之環烷、4至8個碳原子之環烯、5至 1〇個碳原子之銜接雙環烷、5至10個碳原子之銜接雙環烯、 其中硫原子可選擇被氧化成亞碾或碾之哌喃或噻哌喃，其 中環狀部分由可選擇以1至3個取代基獨立選自鹵素原子、 C「C6烷基或（^-(^烷氧基之R4及R5所形成； R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基；且 η爲1或2;或其醫藥上可接受鹽。 在本發明之另一具體實施例中，提供一種治療哺乳類動 物遭受精神分裂症、精神分裂型失調、情感分裂症 (schizoaffective disorder)、妄想症（delusional disorder)、 物質誘導性精神病症（substance-induced psychotic disorder) 、L-D0PA誘導性精神病、與阿茲海默氏症痴呆 有關之精神病、與帕金森氏症痴呆有關之精神病、與勞瑞 氏（L ewy )體疾病有關之精神病、痴呆、記憶缺陷、與阿 200307682 茲海默氏症有關之智能缺陷、兩極性情感失調（bipolar disorders )、抑鬱症、情緒發作（mo〇d episodes )、焦慮 症、調節失調（adjustment disorders)、進食失調、癲癇 症、睡眠失調、偏頭痛、性失能、腸胃道失調、肥胖，或 與創傷、中風或脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷之方法， 包括施予哺乳類動物至少一種式I化合物或其醫藥上可接 受鹽。 本發明之另一具體實施例中’其提供一種醫藥組成物， 含有至少一種式I化合物及至少一種翳藥上容許載劑或賦 形劑。 發明詳細說明 本發明提供式I化合物或其醫藥上可接受鹽：

其中 R1爲氫或1至6個碳原子之烷基； R2及R3爲各自獨立之氫、羥基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、鹵素、羰醯胺基、2至6個碳原 子之羰烷氧基、1至6個碳原子之過氟烷基、氰基、1至6 個碳原子之烷磺醯胺基、1至6個碳原子之烷磺醯基、1至 6個碳原子之烷醯胺基、胺基、1至6個碳原子之烷基胺基、 200307682 每一烷基部分爲1至6個碳原子之二烷基胺基、1至6個碳 原子之過氟烷氧基、2至6個碳原子之烷醯氧基、2至6個 碳原子之烷醯基、6至8個碳原子之芳醯基、5至7個碳原 子之芳基、一個在芳基部份具有5至7個碳原子之（：6至C13 烷基芳基、5至7員雜芳基、或在雜芳基部份具有5至7員 之6至13員烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基部分之任 一 R2或R3取代基在芳基或雜芳部分上經1至3個取代基取 代，該取代基獨立選自鹵素原子、烷基或（：「0：6烷氧 基； R4及R5爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基，或R4 及R5 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份，環狀部分 選自4至8個碳原子之環烷、4至8個碳原子之環烯、5至 1〇個碳原子之銜接雙環烷、5至10個碳原子之銜接雙環烯、 其中硫原子可選擇被氧化成亞楓或®之哌喃或噻哌喃，其 中環狀部分由可選擇以1至3個取代基獨立選自鹵素原子、 CVC6烷基或（^-(^烷氧基之R4及R5所形成； R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基；且 η爲1或2 ; 及其醫藥上可接受鹽。 在本發明之一些較佳具體實施例中，R2爲氫、鹵素、氰 基、1至3個碳原子之過氟烷基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、2至6個碳原子之烷醯基、或1 至6個碳原子之烷磺醯基、或5至7個碳原子之芳基。更 較佳者，R2爲氫、鹵素、氰基、1至3個碳原子之烷氧基、 -10- 200307682 苯基或三氟甲基。 在本發明之其它較佳具體實施例中，R3爲氫、鹵素、 氰基、1至3個碳原子之過氟烷基、1至6個碳原子之烷 基、1至6個碳原子之烷氧基、2至6個碳原子之烷醯基、 1至6個碳原子之烷磺醯基，或5至7個碳原子之芳基。 更佳之R3爲氫、鹵素、氰基、1至3個碳原子之烷氧基、 苯基或三氟甲基。 R4及R5較佳爲一起與其所依附之碳原子形成5至8個 碳原子之環烷或環烯部分，其中一或多個碳原子可選擇經1 至4個碳原子取代，且更加爲5至7員碳原子之環烷部分。 R1、R6及R7較佳爲氫。 η較佳爲1。 在本發明之再其它較佳具體實施例中，R2及R3各自 獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1至3個碳原子之 烷氧基，R1、R6及R7各自爲氫，η爲1，且R4及R5 —起 與其所依附之碳原子形成環戊烷、環己烷或環庚烷。 本發明之化合物含有非對稱碳原子，因此引發光學異構 物及非對映異構物，雖然未顯示關於式I之立體化學，但 本發明包括此等光學異構物及非對映；以及外消旋、解析、 鏡像異構性純的R及S立體異構物；以及其它R及S立體 異構物之其它混合物及其醫藥上可接受鹽。 於鏡像異構物爲較佳處，在一些具體實施例中，其可爲 實質上無相對應之鏡像異構物，因此，鏡像異構物實質上 無相對應鏡像異構物係指經由分離技術所分離或分開之一 -11- 200307682 種化合物或被製備無對應之鏡像異構物。於此處使用之”實 質上無”意指此化合物係由一種鏡像異構物之顯著較大比例 所製成。在較佳具體實施例中，化合物有至少約90重量％ 之較佳鏡像異構物所構成。在本發明之其它具體實施例中， 此化合物由99重量％之較佳鏡像異構物所構成。較佳鏡像 異構物可以此項技藝中彼等熟習此藝者已知之任何方法由 外消旋混合物分離，包括高效率液體色層分析（HPLC)及 對掌鹽類之形成及結晶或以此處所述之方法製備，例如可 參見 Jacques，etal·，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience，New York，1981 ) ; Wilen，S.H.，et al·， Tetrahedron 33 : 2 7 2 5 ( 1 9 7 7 ) ； Eliel，E.L· Stereochemistry一 of Carbon Compounds ( McGraw-Hill，NY，1962 ) ; Wilen，S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p · 268 (E.L. Eliel，Ed·，Univ. of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1 972) 〇 此處使用之烷基係指脂肪族烴鏈且包括，但不限於，直 鏈或分支鏈如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基及異己基。低級烷基係指具有1至3個碳原子之烷 基。 此處使用之烷醯胺基係指R-C( = 0)-NH-基，其中R爲1至5 個碳原子之烷基。 此處使用之烷醯基係指R-C( = 0)-基，其中R爲1至5個碳 原子之垸基。 -12- 200307682 此處使用之烷醯氧基係指R-C( = 0)-0-基，其中R爲1至5 個碳原子之烷基。 此處使用之烷磺醯胺基係指R-S(0)2-NH-基，其中&爲1 至6個碳原子之烷基。 此處使用之烷磺醯基係指R-S(0)2 -基，其中r爲1至6個 碳原子之烷基。 此處使用之院氧基係指R-0 -基，其中R爲1至6個碳原子 之烷基。 此處使用之芳基係指芳香族5_至7-員單碳環之環如苯 基，雜芳基係指芳香族5-至7-員碳含有具一至二個雜原子 之單環，雜原子可各自獨立爲氮、氧或硫，含有芳基或雜 芳基部分之基可如此處限定選擇經取代或未經取代。 此處使用之芳醯基係指Ai-C( = 0)-基，其中Ar爲如上定 義之芳基，例如，一個〇6至（：8芳醯基部分係指Ar-C ( =0 )-基，其中Ar爲一種芳香族5至7員碳環之環。 此處使用之烷基芳基係指-R-Ar基，其中Ar爲前述定義 之芳基且R爲具有1至6個碳原子之烷基，較佳爲1至4個，且 更較佳爲1至3個碳原子。烷基芳基之例子包括苄基、苯乙 基、3-苯基丙基及4-苯基丁基。此處使用之烷基雜芳基係 指-R-hetAr，其中hetAr爲上列定義之雜芳基且R爲具有1至6 個碳之烷基部份，且更較佳爲1至3個碳原子。 此處使用之羰醯胺基係指NH2-C( = 0)-基。 此處使用之羰烷氧基係指R-〇-C( = 0)-基，其中R爲1至5 200307682 個碳原子之烷基。 此處使用之鹵素係指氯、溴、氟及碘。 醫藥上可接受鹽類包括單及雙鹽，爲彼等衍生自如有機 及無機酸，如（但不限於）乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、 酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋 果酸、草酸、丙酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、 乙醇酸、丙酮酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、水楊 酸、苯甲酸及相似之已知容許酸。 式I化合物之特定例包括： l，2,3,4,8,8a，9，10，ll，lla-十氫-環戊[ΜΠ，4]二吖 庚環并[6,7，l-ij ]喹啉； 1，2,3,4,8&，9，10，11，12，12&-十氫-81^[1，4]二吖庚環 并[6,7，l-de]吖啶； 及其醫藥上可接受鹽。 亦包括前述大體上鏡像異構物性純化合物之特定例包 括： 順-1，2，3，4，8 , 8 a，9，1 0，1 1，1 1 a -十氫-環戊[Μ [ 1，4 ]二 吖庚環并[6 , 7，1 - i j ]喹啉； 反-l，2,3,4,8,8a，9，10，ll，lla-十氫-環戊[b][l，4]二 吖庚環并[6，7，1 - i j ]喹啉； 順-1，2，3，4，8a，9，1 0，1 1，12，12a-十氫-8H - [ 1，4]二吖 庚環并[6，7，1 - d e ]吖啶； 反-l，2,3,4,8a，9，10，ll，12,12a-十氫-8H-[1，4]二 PY 庚環并[6,7，l-de]吖啶； -14- 200307682 及其醫藥上可接受鹽。 本發明亦提供一種製備如上定義之式I化合物之方法 此方法包含下列之一： (a )以甲醛環化式I I化合物

其中R2至R7如此處定義，得到如此處定義之式I化合物，其 中η爲1且R1爲氫； 或 (b )氫化及環化式I I I化合物

其中R2及R5如此處定義，以得到對應之式I化合物，其中η爲 2且R6及R7爲氫； 或 (c )烷基化如此處定義之式I化合物其中R1爲氫，以得到 式I化合物，其中R1爲1至6個碳原子之烷基； 或 (d )轉化鹼性式I化合物成其醫藥上可接受鹽，或反之亦 •15- 200307682 (e )由其混合物分離式I化合物之鏡像異構物或非對映異 構物。 本發明之化合物可自商業上可取得物質或可使用文獻方 法製備之起始材料，如下列圖解而便利地製備，除非另有 註明，否則使用如式I定義之變量。

圖解I

-16- 200307682

-17- 200307682 在圖解I中，顯示兩種不同方法用以製備中間產物V I， 於頂部反應中，在鋅粉與路易士酸如四氯化鈦於有機溶劑 如THF之預混合懸浮液中，經取代苯并異噚唑基可與酮之烯 胺衍生物反應，在催化劑如氧化鉑於有機溶劑如甲醇中， 生成之經取代喹啉V可經由催化性氫分解而得到中間產物 VI。另一可選擇用以合成VI之方法示於圖解I之底部反應 式，？胺苯甲酸與氯化硫醯基在溶劑中如苯在反流條件下 隨後加入丙酮產生中間產物I V，然後此等可經氫化鋰鋁或 硼氫化鈉在酸條件下還原以產生V I。 ® 圖解II示範VI之轉化成最終產物，中間產物VI可被烷基 化，例如，與2 -氯乙基胺在相移轉條件下得到VI I。可選擇 之方式爲，經由與2 -氯乙醯胺隨後還原之烷化之兩步驟可 在VII上裝置側鏈。另一可選擇用於自VI形成VII之方式爲 兩步驟，經由碘化四丁銨、碳酸鉀及如THF之溶劑存在下溴 乙腈之使用，將其中第一的-CH2-CN基裝置在VI之N上，且 第二個爲使用例如使用铑於礬土上於乙醇及氫氧化銨存在 下催化氫化，氰基被還原，然後V I I遭受比特-史賓格勒 · (Pictet-Spenglei:)環化條件與甲醛及質子酸如三氟乙酸 以生產V I I。 VI I I可隨後以對掌分解被分解成其純鏡像異構物得到化 合物I X及X，或者，V I I I可被適當衍生得到中間產物XI，其 可經對掌色層分析而分離，然後遭受裂解以得到I X及X，然 後化合物IX及X可被衍生，例如，經烷化，得到化合物XII 及X I I I，其亦爲本發明之產物。 -18- 200307682 * 螓 圖解III示例一種生產其中η爲2之式I化合物之可選擇反 應圖解。

圖解I I I

Zn/ TiCI4 THF

SnCI2 2H20 濃HC1

XIV

XVI

l氫硼酸化 /氧化 2 AcCI

在圖解I I I中，以還原劑如二氯化錫在酸如濃HC 1存在下 處理2 -硝基-3 -乙烯基苯甲醛，得到7 -乙烯基苯并異噚唑基 XIV，以XV酮之烯胺基衍生物在鋅粉及路易士酸如四氯化鈦 於有機溶劑如THF之預混合懸浮液存在下處理X I V，產生喹 啉化合物XV I。烯之標準氫硼酸化/氧化後隨後以生成之醇 保護產生爲乙酸酯之XVI I。化合物XVI I在強鹼如Κ0Η水溶液 存在下遭受N i - A 1合金於有機溶劑如甲醇而還原。在各種條 -19- 200307682 件下生成的四氫喹啉化合物XV I I I可被烷化以裝設側鏈。其 中此種條件涉及在鹼如碳酸鉀於有機溶劑如THF存在下與溴 乙腈及碘化四丁銨之烷化，得到中間產物X I X，然後X I X之 乙酸酯基可以鹼如碳酸鉀於有機溶劑如甲醇存在下去保 護，然後以如PDC之劑將生成之醇氧化，得到醛XX。在氫存 在下以含铑之礬土在壓力下將XX中之腈部分氫化隨後經環 封閉成醛並隨後還原產生XXI，其爲式I化合物，其中η爲2。 本發明之化合物爲在腦血淸素受器之2 c亞型上之催動劑 及部分催動劑，因而對於心理失調之治療上爲重要的，包 括精神病如精神分裂症（包括偏執型、紊亂型、緊張型及 無顯著特點型）、精神分裂型失調、情感分裂症、妄想症、 物質誘導性精神病，及其它無特定之精神病；L-D0PA誘導 性精神病；與阿玆海默氏症有關之精神病；與帕金森氏症 痴呆有關之精神病；與勞瑞（Lewy )體疾病有關之精神病； 兩極性情感失調如第I型兩極失調、第I I型兩極失調，及循 環性精神病；抑鬱症如重鬱症（major depressive disorder)、情緒惡劣症（dysthymic disorder)、物質 誘導性情緒失調，及其它無特定之抑鬱失調；情緒發作如 重鬱發作、躁鬱型發作、混合型發作；焦慮症如恐慌性攻 擊、懼曠症（a g 〇 r a p h 〇 b i a )、恐慌症、特定性恐懼症、社 交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性 焦慮症（generalized anxiety disorders)、分離焦慮症、 物質誘導性焦慮症，及其它無特定之焦慮症；調節失調如 具有焦慮及/或抑鬱情緒之調節失調；智能缺乏症如痴呆、 -20- 200307682 阿玆海默氏症及記憶缺乏；進食失調（例如過度攝食 (hyper phagia)、貪食症（bulimia)或神經性厭食症 (anorexia nervosa))及可存於哺乳類中之此等心理失 調之合倂型。例如，情緒失調如抑鬱症或兩極性情感失調 常常伴隨精神病症如精神分裂症。前述心理失調之更完整 說明可被發現於 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association ( 1994) o 本發明之化合物對於癲癇症、偏頭痛、性失能、睡眠失 ® 調、腸胃道失調如腸胃道運動性障礙及肥胖之治療亦爲重 要的，含隨後之合倂發作，包括第I I型糖尿病、心血管疾 病、高血壓、高血脂、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、 膽囊疾病、痛風、一些癌症、一些不孕症及早期死亡率。 本發明之化合物亦可用於治療中樞神經系統缺陷，例如與 創傷、中風及脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷，因此本 發明之化合物可用於改善或抑制在疾病或創傷時或之後之 進一步的該中樞神經系統活性之變性，此等改良被包括者 · 爲維持或改善運動或運動技能、控制、協調及強度。 使用數種標準藥理學試驗步驟建立本發明化合物作用爲 5 - HT2e催動劑及部分催動劑之能力；於下列提供使用之步驟 及獲得之結果，在試驗步驟中，5-HT代表5-羥基色胺，mCPP 代表間-氯苯基六氫吡畊，且DO I代表1 - ( 2，5 -二甲氧基-4 -碘苯基）異丙胺。 5 - Η T。p等器結合試驗步驟 -21- 200307682 爲了評估5HT2e受器之高親和性，將表現人類5 -羥基-色 胺-2C ( h-5-HT2C)受器之cDNA轉染於CH0 (中國倉鼠卵巢） 細胞，該細胞維持於補充胎牛血淸、魅胺酸及標記：鳥嘌 D令磷酸核糖轉移酶（guaninephosphoribosyl transferase， GTP)及次黃嘌呤胸腺嘧啶（hypoxanthinethymidine，HT) 之 DMEM ( Dulbecco’s Modified Eagle Media)中。在培養 基中間物改變及分開之大培養盤中使細胞生長至匯合，到 達匯合時’藉由括除以收取細胞，將經收取的細胞懸浮於 一半量之新鮮生理磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS )溶液並以低速 ® (9 0 0 X g )離心。重複此操作超過一次以上，經收集的細 胞然後以polytron設定於#7 15秒於10倍量之50mMTris.HCl pH 7 · 4及0 · 5mM EDTA中均質化。於900x g下離心此均質物1 5 分鐘以移除核粒及其它細胞碎片。將沉澱小塊拋棄且懸浮 液於40，OOOxg下再離心30分鐘，結果之沉澱小塊再懸浮於 小量T r i s · HC 1緩衝液且測定1 0 · 2 5微升（1 )中之組織蛋 白質內容物。以 Lowry 等人（J. Biol. Chem·， 193:265 (1951 ))之蛋白質測定中使用牛血淸白蛋白（BSA)作爲 鲁 標準，此懸浮細胞膜之體積以含有〇 · 1 %抗壞血酸、1 〇mM巴 吉林（pargyline)及 4mM CaCl2 之 50mM Tris.HCl 緩衝液調 整得到組織蛋白濃度爲每毫升1 - 2毫克之懸浮液，取此製備 膜懸浮液（多次濃縮）1毫升量並儲存於-7(TC直到隨後之 結合實驗中使用。 以200μ1之總量在96孔微量平盤格式中執行結合測量， 每一孔添加6 0 μ丨之於5 0 m Μ Τ 1· i s · H C 1緩衝液，ρ Η 7 . 4製備並 -22- 200307682 含有4mM CaCl2、20μ1之[125I ] D0I製成之培育緩衝液（S · A .， 2 2 0 0 C i/mmol , NEN Life Science) o 經由增加[12 51 ] D 0 I之濃度之飽和結合，在人類血淸素 5HT2C受器之[125I] D0I之解離常數KD爲〇.4nM，此反應以最 終添加含有50μ£之受器蛋白質之100 . Ομί組織懸浮液起始， 在ΙμΜ未標記D0I添加於20·0μ1量之存下測量非專一性結 合，試驗化合物被加於2 0 · 0m 1中，此混合物在室溫中培育6 0 分鐘，經由快速過濾以停止反應，經結合之配體-受器複合 物在具PackardVFiltermate 196收集器之96孔單過濾中過 · 濾出，經結合複合物被抓在過濾盤上，於真空箱中乾燥加 熱至60°C並以40μ1 Microscint-20 閃燦之液體閃燦於經裝 備6個光電倍加管偵測器之P a c k a r d T 〇 p C 〇 u n t ®中測量放射 活性。 專一性結合被定義爲總放射活性減去在1 μΜ未標定DO I存 在下之結合量，在各種濃度之試驗藥物存在下之結合以無 藥物存在時之專一性結合之百分比來表示。此等結果然後 以1 〇g %結合對1 og試驗藥物濃度作圖，資料點之非線性回 φ 歸分析產生試驗化合物之IC5()& h値兩者，具95%信賴區間， 或者，標定資料點下降之線性回歸線，由可讀出曲線之I C5。 値並由下列平衡式決定h値：

Ki = 1〇50

1+L/KD 其中L爲被使用之放射活性配體之濃度，且KD爲此受器配體 之解離常數，兩者以η Μ表示。 -23- 200307682 提供下列各種參考化合物之L’s ( 95%之信賴區間）： 利塔斯林（R i t a n s e r i η ) 凱塔斯林（Ketanserin) 米安斯林（Mianserin) 氯氮平 （Clozapine)

美索色平（Methiothepin) 美西索價（Methysergide) 羅賜平 （Loxapine) mCPP DOI 2.0(1.3-3.1) nM 94.8 ( 70.7-127.0) nM 2.7 ( 1.9-3.8 ) nM 23.2 ( 16.0-34.0) nM 4.6(4.0-6.0) nM 6.3(4.6-8.6) nM 33 . 0 ( 24.0 - 47.0 ) nM 6.5(4.8-9.0) nM 6.2(4.9-8.0) nM 在對5 - HT；^受器催動劑反應之鈣動員 將穩定表現人類5-HT2e受器之CH0細胞培養於補充10%胎 牛血淸及非必需胺基酸之Dulbecco’s midified Eagle’s培 養基（DMEM)中，在經刺激5-HT2C受器之鈣動員之評估前， 細胞以每孔40K細胞之密度被放置於96孔乾淨平底黑孔平盤 中24小時。？ 了鈣硏究，在37 °C將細胞裝於鈣指示劑Fluo-3-AM 之漢克氏緩衝食鹽水（Hank’s buffered saline，HBS) · 6 0分鐘，細胞以HBS在室溫下淸洗並轉移至螢光度量圖像平 盤讀數機（FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA) 以獲取鈣圖像。在488nm之激發以氬離子雷射達到並使用 5 1 0 - 560nm放射過濾器。螢光圖像及相對強度在1秒間距中 被捕捉且細胞經由使用FLIPER之內部流體力學模組之10基 線測量後添加催動劑而刺激細胞，在螢光計數中之增加對 應於細胞內鈣之增加。 -24- 200307682 於催動劑藥理學之評估上，使用尙未處理之螢光計數資 料之最大値減最小値計算對不同濃度之催動劑反應之鈣改 變，然後鈣改變以5 - HT之最大有效濃度所觀察到的改變百 分比表示，且EC5Q値以使用4-參數符號邏輯函數之對數-濃 度％最大量5 - HT反應曲線之非線性回歸分析估算。 各種參考化合物提供下列EC5Q及IC5()的値：

5-HT EC50 0 . 5nM D0I EC50 0 . 5nM MCPP EC50 5 . 4nM 前段所述標準實驗試驗步驟之結果如下： 5-HT2(：親和性 5 · HTm函數 化合物 (DOI/催動劑結合） EC5〇 ( nM) Emax ( %) ΚΙ ( nM) (5-HT, 100%) 實施例1，順異構物 118 實施例1，反異構物 71 實施例2，順異構物 511 實施例2，反異構物 513 因此本發明之化合物具有對腦血淸素受器之親和性及催 動劑或部分催動劑活性，因而其對於此等CNS失調之治療爲 重要的，包括精神病如精神分裂症（包括偏執型、紊亂型、 緊張型及無顯著特點型）、精神分裂型失調、情感分裂症、 妄想症、物質誘導性精神病，及無其它特定之精神病；L - DOPA 誘導性精神病；與阿玆海默氏症有關之精神病；與帕金森 氏症痴呆有關之精神病；與勞瑞體疾病有關之精神病；兩 -25- 200307682 極性情感失調如第I型兩極失調、第I I型兩極失調，及循環 性精神病；抑鬱症如重鬱症、情緒惡劣症、物質誘導性情 緒失調，及無其它特定之抑鬱失調；情緒發作如重鬱發作、 躁鬱型發作、混合型發作；焦慮症如恐慌性攻擊、懼曠症、 恐慌症、特定性恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓 力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症、分離焦慮症、物質誘 導性焦慮症，及無其它特定之焦慮症；調節失調如具有焦 慮及/或抑鬱情緒之調節失調；智能缺乏症如痴呆、阿玆海 默氏症及記憶缺乏；進食失調（例如過度攝食、貪食症或 ® 神經性厭食症）及可存於哺乳類中之此等心理失調之合倂 型。例如，情緒失調如抑鬱症或兩極性情感失調常常伴隨 精神病症如精神分裂症。前述心理失調之更完整說明可被 發現於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , 4th edition, Washington, DC， American Psychiatric Association (1994) o 本發明之化合物對於癲癇症、偏頭痛、性失能、睡眠失 調、腸胃道失調如腸胃道運動性障礙及肥胖之治療亦爲重 · 要的，含隨後之合倂發作，包括第11型糖尿病、心血管疾 病、高血壓、高血脂、中風、骨關節炎、睡眠呼吸暫停、 膽囊疾病、痛風、一些癌症、一些不孕症及早期死亡率。 本發明之化合物亦可用於治療中樞神經系統缺陷，例如與 創傷、中風及脊索傷害有關之中樞神經系統缺陷，因此本 發明之化合物可用於改善或抑制在疾病或創傷時或之後之 進一步的該中樞神經系統活性之變性，此等改良被包括者 -26- 200307682 爲維持或改善運動或運動技能、控制、協調及強度。 因此本發明提供治療上列於哺乳類中之每一疾病之方 法’較佳爲人類，此等方法包含提供治療上有效量之本發 明化合物於需要之哺乳類。在此所使用之經由，，治療，，，其 意指部份或完全地減輕、抑制、預防、改善及/或緩解此失 調’例如，在此所使用之”治療”包括部份或完全地減輕、 抑制或緩解有問題之病況。在此使用之，，哺乳類動物，，係指 溫血脊椎動物，如人類。在此所使用之，，提供，，，意指 直接施予本發明之化合物或組成物，或施予一種前 藥衍生物或類似物，其在體內將形成等量之活性化 合物或物質。 亦包含於本發明者爲用來治療或控制中樞神經系統之疾 病狀態或病況之醫藥組成物，其包含至少一種式I化合物、 其混合物及/或其醫藥鹽類，及一種醫藥上可接受載劑，此 等組成物依據可接受的製藥步驟製備，如描述於 Pharmaceut i cal Sciences, 17th edition, ed . Alfonoso R· Gennaro, Mark Publishing Company, Easton, PA ( 1985) 0 醫藥可接受載劑爲彼等與調配物中其它成分協調者並爲生 物學上可接受的。 本發明之化合物可由口服或非口服施予，單獨或與習用 醫藥載劑合倂，其比例由化合物之溶解度及化學性質、所 選擇之給藥途徑及標準藥理學執行而決定，醫藥上載劑可 爲固體或液體。 可應用之固體載劑可爲一或多種物質，包括亦可作爲增 -27- 200307682 味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、塡充劑、助流劑、壓製 輔助劑、結合劑或錠劑分解劑或膠囊物質。在粉劑中，載 劑可爲被細碎分割的固體，其與被細碎分割之活性成分混 合。在錠劑中，活性成分可與具有必要之壓製性質以適合 的比例與活性成分混合並擠壓成所欲之形狀及大小，粉劑 及錠劑可含有多至9 9重量％之-活性成分。適合之固體載劑 包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、 澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚 乙烯吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。 亦可使用適合於製備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿及酏劑 之液體載劑，本發明之活性成分可被溶解或懸浮於醫藥上 可接受液體載劑如水、有機溶劑、或其混合物，或醫藥上 可接受的油或脂肪。液體組成物可含有其它適合的醫藥添 加劑如溶解劑、乳化劑、緩衝劑、防腐劑、增甜劑、增味 劑、懸浮劑、增稠劑、增色劑、黏性調節劑、穩定劑、滲 透壓調節劑。適合口服及非口服給藥之液體載劑之例包括 水（特別是含有如上之添加劑，例如纖維素衍生物，較佳 爲羧甲基纖維素鈉）、醇類（包括一元醇及多元醇，例如 乙二醇）或其衍生物，及油（例如經分餾的椰子油及花生 油）。於非口服給藥，載劑亦可爲油狀酯如油酸乙酯或肉 豆蔻異丙酯。無菌溶液載劑被使用於非口服給藥之無菌液 體形式組成物中，於經高壓處理之組成物之液體載劑可爲 鹵化烴或其它醫藥上可接受推進劑。 爲無菌溶液或懸浮液之液體醫藥組成物可經由，例如， -28- 200307682 肌肉內、腹腔內或皮下注射施予，無菌溶液亦可以靜脈內 施予，適合口服施予可爲液體或固體兩者任一種之組成物 形式。 本發明之化合物可以習用栓劑形式由直腸或陰道施予， 於鼻內或氣管內吸入或噴注時，本發明之化合物可被調配 成一種水溶液或部分水性溶液，然後其可以噴霧劑形式被 利用。本發明之化合物亦可經皮施予，其透過含有活性化 合物及對活性化合物爲惰性、對皮膚無毒性且能使藥劑經 由皮膚之全身性吸收遞送至血流中之載劑之經皮貼布之使 鲁 用。此載劑可採任何種類形式如乳霜及油膏、糊狀物、膠 體及閉塞裝置，乳霜及油膏可爲水包油或油包水形式兩者 任一之黏稠液體或半固體乳劑。含活性成分之含有分散於 石油或親水性石油之吸收性粉末的糊狀物亦爲合適的。可 使用各種閉塞裝置以釋放活性成分至血流中，如一種覆蓋 含載劑或不含載劑之活性成分之儲存器之半滲透膜，或一 種含活性成分之基質，於文獻中已知之其它閉塞裝置。 較佳之醫藥組成物爲單位劑量形式，例如藥錠、膠囊、 · 粉末、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒，或栓劑，在此形式中， 此組成物被次分成含有適當量之活性成分之單位劑；此單 位劑量形式可爲經包裝的組成物，例如經包裝的粉末、小 玻璃瓶、安瓿、預先塡充的注射器或含有液體之小藥囊。 單位劑量形式可爲，例如，一種膠囊或其藥錠，或其可爲 適當數量之任何此等包裝形式之組成物。 使用之特定組成物所需劑量將依據給藥途徑、表現症狀 -29- 200307682 之嚴重性及欲治療之特定接受者而變化。基於所獲得之結 果在標準藥理學試驗步驟中，活性化合物所預估之每曰劑 量可爲0.02pg/kg - 75 0pg/kg，治療一般以少於此化合物之 理想劑量之小劑量開始，之後在此情況下增加劑量直到達 到理想效果；口服、非口服、鼻、或支氣管內給藥之精確 劑量可由臨床醫師依據欲治療個體之經驗而決定。此醫藥 組成物較佳爲單位劑量形式，例如，爲藥錠或膠囊，於此 等形式中，此醫藥組成物於含有適當量之活性成分之單位 劑量中被再細分；此單位劑量形式可爲經包裝之組成物， 例如，經包裝粉末、小玻璃瓶、安瓿、預先塡充的注射器 或含有液體之小藥囊。單位劑量形式可爲，例如，一種膠 囊或其藥錠，或其可爲適當數量之任何此等包裝形式之組 成物。 本發明包括式I化合物之前藥，在此所使用之”前藥”， 意指一種化合物在活體中經由代謝方法（例如經由水解） 能夠轉化成式I化合物，前藥之各種形式在此項技藝中爲已 知，例如，如在Bundgaard，（ed·)，Design of Prodrugs，Elsevier( 1985); Widder，et al.( ed.)，Methods in Enzymology, vο 1 .4 , Academic Press ( 1 985 )； Krogsgarrd-Larsen, e t a 1. ( e d. )，“Design and Application of Prodrugs ,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191 ( 1991) 99 » Bundgaard,et al. ,Journal of Drug Delivery Reviews,8:1-38 ( 1992)； Bundgaard,J .of Pharmaceutical Sciences,77:285 et 200307682 seq. ( 1988) •，及 Higuchi and Stella( eds·) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1 9 7 5 )中所討論者。 【實施方式】 下列實施例提供本發明代表性化合物之製備。 實施M·丄 順及反1，2,3,4,8,8&，9，10，11，11&-十氫-環戊[1)][1，4]二 吖庚環并[6,7，l-ij]喹啉 步驟1 一2,3-二氫-1//-環戊[&]喹啉 β 在室溫氮氣下，經由注射筒逐滴將四氯化鈦 (1.84ml，16.8mmole)加至鋅粉（l.lg，16.8mmole)於新 鮮經蒸餾之乾THF( 2 0ml)之攪拌懸浮液中，當添加完成時， 將混合物於室溫下攪拌1 · 5小時。將溶解於乾THF ( 1 5m 1 ) 之苯甲醯亞胺（0.85ml，8.4mmol)及1-吡咯啶并-1-環戊烯 (4.9ml，33.6mmol )小心加至已形成的低價鈦試劑之懸浮 液中，15分鐘後，以攪拌加入20%NaOH ( 9ml )並倒掉有機 相，以過量MgS04乾燥並濃縮。經驟色層分析（40%乙酸乙 φ 酯/石油醚）純化得到呈棕色油之標題化合物，其被直接用 於下一步驟。 步驟2 —順及反2,3,3a，4,9,9a-六氫-lii-環戊[b]喹啉 經由在Pt02及氫氣（45ps i )存在下於甲醇（50ml )中2，3-二氫-1 -環戊[b ]喹啉（0 · 5 g，2 · 4 3 m m ο 1 )之催化性氫化作 用製備標題化合物而得到順及反異構物。經由驟色層分析 (10-30%乙酸乙酯/石油醚）之分離得到呈淡黃色固體之標 -31- 200307682 題化合物（7 5 % )。 順2，3 . 3 a . H 9 a -六氤-1 Η -環戊「b 1卩奎啉： mp60 - 6 5°C ;分析計算 C12H15N : C，83.19;H，8.73;N，8.08。 發現値：C，83.2;H，8.45;N，8.02°MS yw/e( ES+) :174( M + H)。 'H NMR ( DMSO-d6 ) (56.85(2H,m) , 6 . 4 5 ( 1 Η , d , J = 7 . 3 Η z ), 6.40(lH，t，J=7.2Hz) ，5.5(lH，s) ，3.55(lH，m) ，2.75 (lH，dd，J=15.5,5.8Hz) ， 2.37( lH，dd，J=15.5，5·8Ηζ)， 2.12( lH，m)，1.75( 3H，m)，1.54( 2H，m)，1.28(lH，m)。 反 2.3,3a.4.9.9a-六氤- li/-環戊 fH 喹啉 · mp6rc ;分析計算 C12H15N: C，83.19;H，8.73;N，8.08。 發現値：C，83 · 16 ;H，8 · 44 ;N，8。MS zr/e ( ES+ ) : 1 74 ( M + H )。 4 NMR (DMS0-d6) (56.86(2H，m)，6.49(2H，m)，5·86 (lH，s)，2.81(2H，m)，2.56( lH，m)，1.93(2H，m)，1·76 (2H，m) , 1.62(lH，m) ，1.36(lH，m) ， 1.20(lH，m)。 步驟3 —順及反（1，2,3,3&，9,9&-六氫-環戊[&]喹啉-4-基） -乙腈 將溴乙腈（〇 . 25ml，3·5mmol e )加入順 2，3，3a，4，9，9a - φ 六氫- li/-環戊[b]喹啉（〇.41g，2.35mmole) 、K2C03 ( 1.6g， 11.8mmole)及碘:化四丁銨（〇.87g，2.35mmole)於乾 THF 之 攪拌懸浮液中，將反應混合物加熱至7 〇 °C 1 2小時，然後冷 卻至室溫並過濾。此反應以乙酸乙酯稀釋並以水（25ml ) 及鹽水（25ml)洗滌，有機層以過量MgS04乾燥’蒸發及驟 色層分析（10%乙酸乙酯/石油醚）得到405mg ( 81%產量） 之呈灰棕色固體之產物，除了使用2，3，3 a，4，9，9 a -六氫-1 -32- 200307682 環戊[Z?]喹啉而不使用其順異構物外，使用相同步驟3之方 法以製備之反異構物。 Κ 1 , 2 , 3，3 a , 9 , 9 a -六氤-環戊「b 1晻啉-4 -某）-乙腈： mp70-71°C ;分析計，CI4H16N2 : C，79.21 ;H，7.6 ;N，13.2。 發現値：C，78.97;H，7·61;N，13·17。MSi2?/e(ES+):213(M + H)。

NMR (DMS0-d6) 57.14 (lH,t,J = 7.5Hz) , 7.05 (lH，d，J = 7.2Hz)，6.79(lH，d，J = 8.0Hz)，6.74 (lH，t，J=7.3Hz)，4.46( 2H，ABq，J = 18Hz，A5=0.13)，3.47 (lH，q，J = 8.0Hz)，2.6 5( lH，dd，J = 14,5.2Hz)，2.3 1( lH，m)， 2.23( lH，m)，2.15( lH，m)，1.94( lH，m)，1.69( lH，m)， 1 .44 ( 3H，m)。 1(1、2,3,33,9>9&-六氤-環戊「&1藤啉-4-基）-乙腈： 淡灰色固體（99%) ，mp80-81°C ;分析計算C14H16N2 : C，79.21 ;Η，7.6;Ν，13·2。

發現値：C，78 · 64 ;Η，7 . 37 ;Ν，1 3 · 1。MS /n/e( ES+ ) : 21 3( Μ + Η )。 !Η NMR (DMS0-d6) 57.11 (lH,t,J = 7.5Hz) , 7.03 (lH,d, J = 7.5Hz) , 6.95 ( lH,d,J=8.2Hz) , 6.77 (lH，t，J二7·3Ηζ)，4.80(lH，d，J = 18.5Hz)，4.16 (lH，t，J=18.5Hz) ， 2.86(lH，dd，J=15.9,4.9Hz) ， 2.79 (1Η，π〇，2.63(lH，m)，2.17(lH，m)，1·99(1Η，ιώ)，1.82 (3H，ra)，1 . 39 ( 2H，m)。 步驟4一順及反2- ( l，2,3,3a，9,9a_六氫-環戊[b]喹啉- 4- 基）-乙基胺 在5%Rh於礬土及氫氣（45psi)存在下於1:1之乙醇：氫 •33- 200307682 氧化銨混合物（40m 1 )中將順（1，2，3，3 a，9，9 a -六氫-環戊 [b]喹啉-4-基）-乙腈（〇.23g，1 ·08πηώο1 )催化性氫化作 用產生標題化合物。將反應混合物通過矽藻土（ c e 1 i t e ) 過濾，於真空中濃縮並經驟色層分析（10% 2N NH3於乙醇/ 二氯甲烷）純化，而被轉化成鹽酸鹽得到白色固體。除了 使用反（1，2,3, 3a，9,9a -六氫-環戊[b]喹，啉-4-基）-乙腈 取代順異構物外，使用相同步驟4之方法以製備反異構物。 順2 - ( 1 · 2 · 3 , 3 a · 9 · 9 a -六氤-環戊f Μ卩奎啉-4 -某）-乙某胺： (0 · 27mg，98%) : mp2 1 5 - 220°C ;分析計算 CMH2GN2 : C，65·36 ;Η，8·42;Ν，10.88。 發現値：C，6 5.3 5;H，8.21 ;N，10.63〇MS /»/e( ES+):217( Μ + Η)。 ^ NMR ( DMSO-d6) 57.92( 3H，bs)，7.05( lH，t，J=8.5Hz)， 6.99(lH，d，J=7.0Hz) ， 6.71(lH，d，J=8.1Hz) ， 6.61 (1H,t,J=7.3Hz) , 3.50(3H,m) , 2.95(2H,m) , 2.62 (lH,dd,J=15,5.0Hz) , 2.30( 2H,m) , 2.02( lH,m) , 1.85 (1H，ib)，1 .60 ( lH，m)，1 .35 ( 3H，m)。

反2-( 1.2.3,3a,9,9a -六氤-環戊「bl卩奎啉-4-基）-乙基胺： 灰白色固體（9 7%) :mp225-23(TC;分析計算(：14112(^2- HC1- 0·75H20 : C，63· 15;Η，8 . 45 ;N，10·52。 發現値：C，6 3 . 5 3 ;H，8 . 1 1 ; N，10 · 41。MS ES+ ): 217( M + H)。 !H NMR ( DMSO-d6) (57.93( 3H，bs)，7.03( lH，t，J = 7.5Hz)， 6.94 ( lH，d，J=7.2Hz) ， 6.78 ( lH,d，J=8.2Hz) ， 6.61 (lH，t，J=7.3Hz) ， 3.65(lH，m) ， 2.93(2H，m) ， 2.80 (2H，m) ， 2.59( lH，m) ， 2.07( lH，m) ， 1.78( 4H，m) ， 1.45 -34- 200307682 (lH，m) , 1 .27 ( 2H，m)。 步驟 5— 順及反 l，2,3,4,8,8a，9，10，ll，lla -十氫-環戊 [&][1，4]二吖庚環并[6,7，1-^]喹啉 在室溫下以TFA ( 0.07ml，0·92ιηπιο1 )處理含有順2-(1，2,3,3&，9,9&-六氫-環戊[叫喹啉-4-基）-乙基胺（0.182, 0.84mmol )及〇.〇7ml之37%水溶液甲醛於2ml之EtOH之燒瓶 中1小時，在降壓濃縮混合物，並於二氯甲烷收取殘餘物， 以IN NaOH ( 15ml )、鹽水（15ml )洗滌，然後以MgS04乾 燥。蒸發並經驟色層分析（10% 2N NH3於乙醇/二氯甲烷） 得到標題化合物，其被轉化成鹽酸鹽而得到棕色固體 (0.19mg，85%)。除了 使用反 2-(l，2,3,3a，9,9a-六氫-環戊[M喹啉-4-基）-乙基胺取代順異構物外，使用相同步 驟5之方法以製備反異構物。 順1,2.3.4.8.83,9.10，11，11&-十氫-環戊「61『1>41二吖庚 環并『6,7.1-丨彳1_啉： mpl 80 - 1 90°C(已分解）；分析計算 C15H2〇N2-HCl - 0 · 75H20 : C，64.74;H，8.15;N，10.06 。 φ 發現値：（：，64.64;}1，8.18;1^，9.66。厘3；2]/亡（£3+):22 9(河 + 1〇。 1H NMR (DM S0-d6) 69.23( 2H，bs)，7.01( 2H，t，J=8.1Hz)， 6.66( lH，d，J=7.3Hz) ， 4.20( 2H，ABq，J=14Hz， Δ6=0·04)， 3.78( lH，m)，3.60( lH，m)，3.40( 2H，m)，3.24( lH，m)， 2.67( lH，m)，2.38( 2H，m)，1.91( lH，m) , 1.76( lH，m)， 1 .54 ( 3H，m)，1 ·21 ( lH，m)。 反 1 . 2 , 3 . 4.8 . 8a · 9 _ 10，_1 1，1 1 a -十氤-環戊「Π . 41 二吖庚 -35- 200307682 環并丨6 . 7 , 1 - i Π晻啉： 淡綠色固體（72%) ，mpl90°C (已分解）；分析計算 C15H2〇N2-HC1-0.5H20 : C，65.80;H，8.10;N ,10.23。 發現値：C, 6 5.5 0 ;H，8.2 ;N，9.78。MS /w/e( ES+) :22 9( M + H)。 ^ NMR(DMSO-d6) 69.12( 2H,bs) , 7.12( lH,d,J = 7.3Hz), 7·03 ( 1H，d，J = 7·3Hz ) ，6 · 77 ( 1 H，t，J =7·3 ) ,4.32 (lH，d，J=14Hz) ， 3.87( lH，d，J=14Hz) ， 3.41( 2H,m) ， 3.08 (2H，m)，2.81(2H，m)，2.64( lH，m)，2.11( lH，m)，1.91 (lH，m)，1 ·77 ( 3H，m)，1 .45 ( lH，m)，1 .29 ( lH，m)。 · 實施例2 步驟1 一2,3-二氫-1//-環己[b]睡啉 除了使用1 -吡咯啶并-1 -環己烯作爲親二烯物外，使用 如實施例1之步驟1之方法製備標題化合物，得到淡棕色油 (8 4%)並直接使用於下一步驟。 步驟2—順及反-1，2,3,4,4a，9,9a，10-八氫吖啶 除了將2，3 -二氫- If環己[6]喹啉氫化而不用2, 3 -二氫-1 i/-環戊[Μ喹啉外，使用如實施例1之步驟2之方法製備標 馨 題化合物，經由驟色層分析（10-30%乙酸乙酯/石油醚）分 離得到呈白色固體之順/反異構物（74% )。 順-1 . 2 · 3 , 4 . 4 a . 9 . 9 a . 1 0 -八氤吖啶 mp69 - 70°C ;分析計算 C13H17N : C，83 . 3 7 ;H，9 · 1 5 ;N，7 · 48。 發現値：C，83 · 06 ;H，9 · 1 ;N，7 · 43 〇 MS ;w/e( ES+ ) : 188( M + H )。 NMR ( DMSO-d6 ) (56.81(2H,m) , 6.4 3 ( 1 H , d , J = 7 . 5Hz ), 6 . 36( 1H，t , J = 7 · 3Hz )，5 · 44( 1H，s )，3 · 38( 1H，d，J = 3 · 2Hz )， -36- 200307682 2.79( lH，dd，J=16.2,5.5Hz) ， 2.41( lH，dd，J=16.2,4Hz)， 1.85( lH，t，：[二3·8Ηζ)，1.69( lH，m)，1.53(3H，m)，1.32 (4H，m ) o 反-1.2.3.4,4a,9.9a,10 -八氣吖啶 mp7 8 - 79°C ;分析計算C13H17N : C，8 3.3 7;H，9.15;N，7.48。 發現値：C，82.94;H，9.2;N，7.31。MS /n/e( ES+) :188( M + H)。 'H NMR (DMS0-d6) 5 6.82 ( 2H,m )，6.41 (2H，m)，5.50

(lH，s) ， 2.75( lH，m) ， 2.51( lH，dd，J:16.0,4.7Hz) ， 2.37 (lH，dd，J = 16.0,12Hz ) ，1 · 90 ( 1H，m ) ，1 · 8 1 ( 1H， d，J=6.3Hz) ， 1.71(2H，t，J=11.3Hz) ， 1.31( 3H，m) ， 1.17 (!H，m) ， 0.95 ( lH，m)。 步騾3 —順及反2,3,4,4&，9,9&-六氫吖啶-10(11〇-基乙腈 除了分別使用順及反-1，2，3，4，4 a，9，9 a，1 0 ·八氫吖啶取 代順及反· 2 , 3，3 a，4，9，9 a -六氫吖啶-1 i/-環戊[& ]喹啉外， 如實施例1之步驟3之方法製備標題化合物。

3，4,4a,9.9a -六氤吖啶-10 ( 1H)-某乙腈 淡綠色固體（86%) : mp86°C ;分析計算C15H18N2 : C，79.61 ;Η，8·02;Ν，12.38。 發現値：（：，79.29;!1，8.08州，12.4。1^爪/6^3+):22 7(11 + 1〇。 'Η NMR ( DMS0-d6 ) (5 7 · 06 ( 1Η，t，J = 7 · 2Hz ) ， 6 . 98 (!H，d，J=7.3Hz) ， 6.65( 2H，m) ， 4.48( 2H，ABq，J=16.2Hz， △5=0.05)，3.34 ( lH，m)，2.89 ( lH，dd，J = 16.2，6_3Hz)， 2·49( lH，m)，2.14( lH，m)，1.81( lH，m)，1.63( 3H，m)， 1 · 44 ( 3H，m)，1 · 29 ( lH，m)。 -37- 200307682 反-2，3，4 U a_六氤吖啶·1〇(iH)-基乙腈 淡黃色固體（97%) : mp86C ;分析計算Ci5Hi8N2 : C，79.61;Η，8·〇2;ν，12.38 。 發現値：C，78.95;Η，8·19;Ν，12.18 °MSy??/e( ES+):22 7( Μ + Η)。 lH NMR ( DMS〇-d6 ) (5 7 · 03 ( 1H，t，J=7 · 3Hz )，6 . 90 (1H，d，J=7·3HZ ) ，6 · 81 ( 1H，d，J=7·7Hz ) ，6.65 (lH，t，J:7.3Hz) ，4·45(2η，ABq，j = 18·7Hz，△ 5 =0·32)， 2.67 ( lH，m ) ， 2·54 ( 1H，dd，J二16，4·2Hz ) ， 2.40 (lH,dd,J=5.8,2.3Hz) , 2.26( lH,m) , 1.79( 2H,m) , 1.63 ® (lH，m) ， 1.49(1H，m) ， 127(2H，m) ， 1〇7(2H，m)。 步驟 4一2-[ (_)及（反）-2,3,4,4&，9,9&-六氫吖啶-10 (1H)-基]乙基胺 除了分別使用順及反-2，3，4，4 a，9，9 a -六氫吖啶-1 0 (1 H )-基]乙腌取代順及反（1，2，3，3 a，9，9 a -六氫-環戊[b ] 喹啉-4 -基）-乙腈外，如實施例1之步驟4之方法製備標題 化合物。 2 - f (順）-_2，3一a9.9a -六氫吖啶- IO(IH)-基 1 乙基 · 灰白色固體（96%) : π)Ρ205 - 2 1 0ΐ：;分析計算<：1511221- HC1-0.25H20: C，66.41;Η，8·73;Ν，10.32。 發現値：（：，65.25;11，8.33;1^,10.11。1^/3]/<£3+):231(1« + }1)。 ^NMRCDMSO-dg) ^7.94( 3H,bs) , 6.98( lH,t,J = 7.2Hz), 6.92( lH，d， J=7.3Hz), 6.61( lH，d，J=8.2Hz)， 6.51( lH，t， J=7.3Hz) ，3.56(1H，m) ， 3.42(i，H，m) , 322(1H，m)， -38- 200307682 2.92( 3H,m) , 2.42( lH,dd, J = 16.2, 5.0Hz) , 2.20( lH,m), 1 . 56 ( 4H，m )，1 .34 ( 2H，m )。 _2_-..丨（反）-2,3,4,4&,9,9&-六氫吖啶-1〇(11〇-某1乙基 灰白色固體（85%) ·· mpl02°C ;分析計算C15H22N2 ·· C，78 · 21 ;H，9 . 63 ;N，12·16。 發現値：C，78 · 1 ;H，9 · 63 ; N，1 2 · 07。MS /n/e( ES+ ) : 23 1( M + H )。 'H NMR (DMSO-d6) 56.90 (1H, t,J = 8.3Hz) , 6.76 (lH,d, J = 7.2Hz)，6.60( lH，d，J = 8.2Hz)，6.42( lH，d,J=7.2Hz)， · 3.27(3H，m)，3.05( lH，m) ,2.69( 2H，m)，2.51( lH，m)， 2.32( 2H，m)，1.76( lH，m)，1.62( lH，m)，1·40(2Η，ιη)， 1 ·27 ( 2H，m)，1 .02 ( 2H，m)。 步驟 5—（順）及（反）-l，2,3,4,8a，9，10，ll，12，12a- + 氫-8H-[1，4]-二吖庚環并[6,7，l-de]吖啶 除了分別使用2 -[(順）及（反）-2 , 3，4，4 a，9，9 a -六氫 吖啶-10 ( 1H)-基]乙基胺取代順及反2 - ( 1，2,3，3a，9,9a-六氫-環戊[6 ]喹啉-4 -基）-乙基胺外，如實施例1之步驟5 φ 之方法製備標題化合物。 (順）-1·2,3·4,8&·9·10·11·12>123 -十氯- 二吖 庚環并『6,7,1-del吖啶 淡綠色固體（77%) : mpl 5 0 - 1 5 5 °C ;分析計算(：161^2{^2- HC1-0.75H20: C,65.74;H，8.45;N，9.58。 發現値：C，65.7 4;H，8.24;N，9.22°MS ;w/e( ES+):243( M + H)。 ^NMRCDMSO-dJ (59.32(lH5bs) , 8.70(lH,bs) , 7.08 •39- 200307682 (lH，d， J=7.4Hz) ， 6.80(lH，d，J=6.8Hz) ， 6.73(lH，t， J二7.3Hz) ，4.20(lH，d，J=12.1Hz) ，3.86(lH，dd，J=13.5, 9 . 8Hz ) , 3.4 4( lH，m)，3.17( lH，m)，3.01( 2H，d，J = 10.9Hz)， 2.73( lH，dd，J=16.4,5.4Hz)， 2.53( lH，dd，J=16.4,7.0Hz)， 2.08( lH，m) ， 1.37 ( 9H，m)。 (反）-1_2,3,4,8&,9,10,11,12,12&-+氤-811-「1,41-二吖 庚環并「6,7,1-del 吖啶

淡褐色固體（69%) : mp9 5°C ;分析計算(：161122心： C，79.29;H，9.15;N，11.56 。 發現値：0,78.53;11，9.15;^11.32。1^仍/夂£3+):24 3(^1 + 1〇。 NMR(DMSO-d6) 56 . 84 ( 1H,d,J = 7.3Hz) , 6.74 (lH,d, J=7.3Hz) , 6.54( lH，t， J=7.3Hz) ， 3.75( lH，d，J=14Hz)， 3.36 ( lH，d， J=14Hz) ，3.19 ( lH，d，J=14Hz) , 2.94

(lH，d，J=12Hz)， 2.58( 4H，m)， 2.38( 2H，m)， 2·01( lH，m)， 1.79(lH，d，J=12Hz) ，1.65(2H，m) ，1.24(3H，m) ，1·05 (2H，m)。 -40-

Claims (1)

1. 200307682 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：

   其中 R1爲氫或1至6個碳原子之院基； R2及R3爲各自獨立之氫、羥基、1至6個碳原子之烷基、 1至6個碳原子之烷氧基、鹵素、羰醯胺基、2至6個 碳原子之羰烷氧基、1至6個碳原子之過氟烷基、氰基、 1至6個碳原子之烷磺醯胺基、1至6個碳原子之烷磺 醯基、1至6個碳原子之烷醯胺基、胺基、1至6個碳 原子之烷基胺基、每一烷基部分爲1至6個碳原子之 二烷基胺基、1至6個碳原子之過氟烷氧基、2至6個 碳原子之烷醯氧基、2至6個碳原子之烷醯基、6至8 個碳原子之芳醯基、5至7個碳原子之芳基、一個在芳 基部份具有5至7個碳原子之（：6至C13烷基芳基、5 至7員雜芳基、或在雜芳基部份具有5至7員之6至13 員烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基部分之任一 R2 或R3取代基在芳基或雜芳部分上經1至3個取代基取 代’該取代基獨立選自鹵素原子、C「C6烷基或 垸氧基； R4及R5爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之院基，或R4 -41- 200307682 及R5 —起與其所依附之碳原子形成一環狀部份，環狀 部分選自4至8個碳原子之環烷、4至8個碳原子之環 烯、5至1 0個碳原子之銜接雙環烷、5至1 0個碳原子 之銜接雙環烯、其中硫原子可選擇被氧化成亞楓或楓 之哌喃或噻哌喃，其中環狀部分由可選擇以1至3個 取代基獨立選自鹵素原子、C^-C^院基或氧基、 之R4及R5所形成； R6及R7爲各自獨立之氫或1至6個碳原子之烷基；且 η爲1或2 ; 或其醫藥上可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R3各自爲 氫、鹵素、氰基、1至3個碳原子之過氟烷基、苯基或 1至3個碳原子之烷氧基。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4及R5 — 起與其所附之碳原子形成一個5至8個碳原子之環烷或 環烯部分，其中一或多個碳原子可選擇經丨至4個碳原 子之烷基所取代。 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4及R5 — 起與其所附之碳原子形成一個5至7個碳原子之環烷部 份。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中η 爲1。 6 .如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1、 R6及R7爲氫。 -42- 200307682 7.如申請專利範圍第1項之化合物’其中R2及R3獨立選 自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1至3個碳原子之烷氧 基；RhR6及R7爲各爲氫；η爲1;且R4及R5 —起與 其所附之碳原子形成環戊烷、環己烷或環庚烷。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物’其爲下列之一： 1，2,3,4,8,8&，9，10，11,11&-十氫-環戊[6][1，4]二吖庚 環并[6，7，1 - i j ]喹啉； 1，2,3,4,8&，9，10，11，12，12&-十氫-81^[1，4]二吖庚環并 [6,7，l-de]吖啶； 或其醫藥上可接受鹽。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲下列之一： 順-1，2，3，4，8，8 a，9，1 0，1 1，1 1 a -十氫-環戊[Μ [ 1，4 ]二吖 庚環并[6，7，1 - i j ]喹啉； 反-1，2,3,4,8,8&，9，10，11，11&-十氫-環戊[6][1，4]二吖 庚環并[6，7，1 - i j ]喹啉； 或其醫藥上可接受鹽。 1 〇 .如申請專利範圔第1項之化合物，其爲下列之一： 順-1，2,3,4,8&，9，10，11,12，12&-十氫-811-[1，4]二吖庚 環并[6,7，l-de]吖啶； 反-1，2,3,4,8&，9，10，11，12，12&-十氫-811-[1，4]二吖庚 環并[6，7，1 - d e ]吖啶； 及其醫藥上可接受鹽。 1 1 . 一種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自精神分裂症、精神分裂型失調、情感分裂症、妄想 •43- 200307682 症、物質誘導性精神病、l-dopa誘導性精神病、與阿玆 海默氏痴呆有關之精神病、與帕金森氏症症有關之精神 病、與勞瑞氏（Lewy )體症有關之精神病、癡呆、記憶 缺失或與阿玆海默氏症有關之智能缺失障礙，其包含提 供遭受此病症之哺乳類動物一種治療上有效量之至少一 種如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之式I化合物，或 其醫藥上可接受鹽。 1 2 .如申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該病症爲精神分 裂症。 1 3 ·如申請專利範圍第丨丨或丨2項之方法，其中該哺乳類動物 爲人類。 14. 一種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自兩極性情感失調、抑鬱症、情緒發作、焦慮症、調 節失調或進食失調，其包含提供遭受此病症之哺乳類動 物一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至 1 〇項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽。 1 5 ·如申請專利範圍第丨4項之方法，其中兩極性情感失調爲 第I型兩極失調、第I I型兩極失調或循環性精神病；抑 鬱症爲重鬱症、情緒惡劣症或物質誘導性情緒失調；情 緒發作爲重鬱發作、躁鬱型發作、混合型發作或輕躁型 發作；焦慮症爲恐慌性攻擊、懼曠症、恐慌症、特定性 恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力症、急性壓 力症、廣泛性焦慮症、分離焦慮症、或物質誘導性焦慮 症。 -44- 200307682 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該病症爲抑鬱症、 兩極性情感失調或情緒發作。 1 7 ·如申請專利範圍第1 4或1 5項之方法，其中哺乳類動物爲 人類。 1 8 . —種治療遭受下列病症之哺乳類動物之方法，該病症爲 選自癲癇症、睡眠失調、偏頭痛、性失能_、腸胃道失調 或肥胖，其包含提供遭受此病症之哺乳類動物一種治療 上有效量之至少一種如申請專利範圍第1至1 〇項中任一 項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之方法，其中該病症爲肥胖。 2 0 ·如申請專利範圍第1 8或1 9項之方法，其中該哺乳類動物 爲人類。 2 1 . —種治療哺乳類動物遭受與創傷、中風或脊索傷害有關 之中樞神經系統缺陷之方法，其包含提供遭受此病症之 哺乳類動物一種治療上有效量之至少一種如申請專利範 圍第1至10項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受 鹽 ° 2 2 · —種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1 至10項中任一項之式I化合物，或其醫藥上可接受鹽； 及至少一種醫藥可接受載劑或賦形劑。 2 3 · —種如申請專利範圍第2 2項之醫藥組成物，其中R2及 R3獨立選自氫、鹵素、三氟甲基、苯基或1至3個碳 原子之垸氧基；R1、R6及R7爲各爲氫；η爲1;且R4及 R5 —起與其所附之碳原子形成環戊烷、環己烷或環庚 -45- 200307682 烷。 2 4 .種製備如申請專利範圍第1項之式I化合物之方法，其 包含下列之一： (a )以甲醛環化式I I化合物

   其中R2至R7如申請專利範圍第1項之定義，得到如申請專 利範圍第1項定義之式I化合物，其中η爲1且R1爲氫； 或 (b )氫化及環化式I I I化合物

   其中R2至R5如申請專利範圍第1項之定義，以得到對應之 式I化合物，其中η爲2且R6及R7爲氫； 或 (c )烷基化如申請專利範圍第1項定義之式I化合物，其 中R 1爲氫，以得到式I化合物，其中R1爲1至6個碳 原子之烷基； 或 (d )轉化鹼性式I化合物成爲其醫藥上可接受鹽，或反 -46- 200307682 典 之亦然； 或 (e )由其混合物分離式I化合物之鏡像異構物或非對映 異構物。 -47- 200307682 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 荆、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式'· ·