MXPA04010374A - Derivados de 1,2,3,4,7,8-hexahidro-6h-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina como agentes anti-psicoticos y anti-obesidad. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, donde R1 hasta R7 son como se definen en la presente. Los compuestos de la formula I son agonistas de 5-HT2C o agonistas parciales y son utiles para tratar una variedad de trastornos.

Description

DERIVADOS DE 1,2,3,4,7, 8-HEXAHIDRO-6H- [1 , 4] DIAZEPINO [6 , 7 , 1- IJ] QUINOLINA COMO AGENTES ANTI-PSICÓTICOS Y ANTI-OBESIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de 1,2,3,4,7,8- hexahidro-6H- [ 1 , 4 ] diazepino [ 6, 7, 1-i ] quinolina útiles como agentes anti-psicóticos y anti-obesidad, a procesos para su preparación, a métodos de tratamiento que los usan y a composiciones farmacéuticas que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La esquizofrenia afecta aproximadamente 5 millones de personas. En la actualidad los tratamientos más ampliamente usados para la esquizofrenia son los anti-psicóticos "atipicos", que combinan antagonismo del receptor de dopamina (D2) con antagonismo del receptor de serotonina (5-HT2A) · A pesar de los avances reportados en la eficiencia y susceptibidad de los efectos laterales de los anti-psicóticos atipicos con respecto a los anti-psicóticos típicos, estos compuestos no tratan de manera adecuada todos los síntomas de la esquizofrenia y están acompañados por efectos laterales problemáticos que incluyen ganancia de peso (Allison. D. B., et al., A . J. Psychiatry, 156: 1686, 1696, 1999; Masad, P.S., Exp. Opin. Pharmacother, I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences, Decisión Resources. 2:1-9, 2000) . Los nuevos anti-psicóticos que son efectivos en el REF: 159197 tratamiento de los trastornos de los estados de ánimo o deterioros cognitivos en la esquizofrenia sin introducir ganancia de peso representarían un avance significativo en el tratamiento de la esquizofrenia. Los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales representan un nuevo planteamiento terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia. Varias líneas de evidencia soportan un papel para el agonismo del receptor de 5-HT2c como un tratamiento para la esquizofrenia. Los estudios con antagonistas de 5-HT2C sugieren que estos compuestos incrementan los niveles sinápticos de dopamina y pueden ser efectivos en modelos de animales de la enfermedad de Parkinson (Di Matteo, V., et . al., Meuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S.H., et . al., Experimental Neurology 151 : 35-49, 1998) . Puesto que los síntomas positivos de la esquizof enia se asocian con niveles incrementados de dopamina, los compuestos con acciones opuestas a aquellas de los antagonistas de 5-HT2c tal como agonistas de 5-HT2c y agonistas parciales deben reducir los niveles de dopamina sináptica. Estudios recientes han demostrado que los agonistas de 5-HT2c disminuyen los niveles de dopamina en la corteza pre-frontal y accumbens de núcleo (Millan, . J., et . al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998: Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 3_8: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. , et . al., Synapse .35: 53-61, 2000), regiones cerebrales que se piensa que medían los efectos anti-psicóticos críticos de los fármacos tal como clozapina, En contraste, los agonistas de 5-HT2c no disminuyen los niveles de dopamina en el estriado, la región cerebral más cercanamente asociada con los efectos laterales extra-piramidales. Además, un estudio reciente demuestra que los agonistas de 5-HT2c disminuyen el disparo en el área tegmental ventral (VTA) , pero no en la sustancia nigra (Di Matteo y Di Giovanni, op. cit.). Los efectos diferenciales de los agonistas de 5-HT2c en la ruta mesolímbica con relación a la ruta nigrostriatal sugieren que los agonistas de 5-HT2c tendrán selectividad límbica y será menos probable que produzcan efectos laterales extra-piramidales asociados con anti-psicóticos típicos. Los anti-psicóticos atípicos se unen con alta afinidad a los receptores de 5-HT2c y funcionan como antagonistas del receptor de 5-HT2c o agonistas invertidos. La ganancia de peso es un efecto lateral problemático asociado con los anti-psicóticos atípicos tal como clozapina y olanzapina y se ha sugerido que el antagonismo de 5-HT2C es responsable de la ganancia incrementada de peso. De manera inversa, la estimulación del receptor de 5-HT2C se conoce que da por resultado ingestión disminuida de alimentos y peso corporal disminuido (Walsh et al., Psychopharmacology 124.· 57-73, 1996; Cowen, P. J. et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000) . Como resultado, los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales serán menos probables que produzcan los incrementos de peso corporal asociados con los anti-psicóticos atipicos actuales. En realidad, los agonistas de 5-HT2c y los agonistas parciales son de gran interés para el tratamiento de la obesidad, un trastorno médico asociado por un exceso de grasa corporal o tejido adiposo y asociado con co-morbosidades tal como diabetes Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis, apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algunas infertilidades y mortalidad temprana. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I donde : R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción de alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, aroilo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de 6 a 13 átomos de carbono que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 miembros que tiene de 5 a 7 miembros en la porción heteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes R2 ó R3 que tiene una porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en la porción arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi . de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6) ; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4 y R5, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado al sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica formada por R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un" átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno de alucinaciones, trastorno psicó ico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo de Lewi, demencia, déficit de memoria, déficit intelectual asociado con enfermedad de Alzheimer, trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de estados de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste, trastornos de alimentación, epilepsia, trastornos de sueño, migraña, disfunción sexual, trastornos de gastrointestinales, obesidad, o una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, ataque o lesión a la médula espinal, el cual incluye administrar al mamífero al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En aun otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula I y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de la fórmula I donde R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción de alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, aroilo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de 6 a 12 átomos de carbono que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 miembros que tiene de 5 a 7 miembros en la porción heteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes R2 ó R3 que tienen una porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en la porción arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (C - s) ; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4 y R5, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre esta opcionalmente oxidado al sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica formada por R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono ; Rs y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades preferidas de la invención, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. De manera más preferente, R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo . En otras modalidades preferidas de la invención, R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo de 5 a 7 átomos de carbono. De manera más preferente, R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo . R4 y R5 se toman de manera preferente de forma conjunta, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar una porción de cicloalcano o cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y de manera más preferente una porción de cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono. R1, R6 y R7 son de manera preferente hidrógeno. n es de manera preferente 1. En aun otras modalidades preferidas de la invención, R2 y 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R1, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, n es 1 y R4 y R5, tomados con untamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano . Los compuestos de esta invención contienen átomos de carbono asimétricos y de esta manera dan isómeros ópticos y diastereoisómeros . En tanto que se muestra sin respecto a la estereoquímica en la fórmula I, la presente invención incluye estos isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como los estereoisómeros racémicos y resueltos, enantioméricamente puros R y S; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Donde se prefiere un enantiómero, puede, en algunas modalidades, ser proporcionado sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero sustancialmente libre del enantiómero correspondiente se refiere a un compuesto que se aisla o se separa mediante técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. "Sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto se elabora de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por cualquier método conocido por aquellos expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparadas por métodos descritos en la presente. Ver, por ejemplo, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1997); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill , NY, 1962) ; Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) . Alquilo, como se usa en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye, de manera enunciativa y sin limitación, cadenas rectas y ramificadas tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, e isohexilo. Alquilo inferior se refiere al alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanoilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanoiloxi, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-C(=0)-0 donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Alcanosulfonamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S (O) 2-NH- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcanosulfonilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-S(0)2- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi, como se usa en la presente, se refiere al grupo R-0- donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . Arilo, como se usa en la presente, se refiere a un anillo monocarboxiclico de 5 a 7 miembros, aromáticos, tal como fenilo. Heteroarilo significa un anillo monocíclico que contiene carbono de 5 a 7 miembros, aromático que tiene de 1 a 2 heteroátomos que independientemente pueden ser nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos que contienen porciones arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente o están insustituidos . Aroilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo Ar-C(=0)- donde Ar es arilo como se define anteriormente. Por ejemplo, una porción aroilo de 6 a 8 átomos de carbono se refiere al grupo Ar-C(=0)~ donde Ar es un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros, aromático. Alquilarilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo -R-Ar donde Ar es arilo como se define anteriormente y R es una porción alquilo que tiene de 1 a 6, de manera preferente de 1 a 4, y de manera más preferente de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilarilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo y 4-fenil-butilo . Alquilheteroarilo, como se usa en la presente, se refiere al grupo -R-hetAr donde hetAr es heteroarilo como se define anteriormente y R es una porción alquilo que tiene de 1 a 6, de manera preferente de 1 a 4, y de manera más preferente de 1 a 3 átomos de carbono. Carboxamido, como se usa en la presente, se refiere al grupo N¾-C(=0)-. Carboalcoxi como se usa en la presente se refiere al grupo R-0-C(=0)- donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono . Halógeno (o halo) como se usa en la presente se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales mono y bi-, son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tal como de manera enunciativa y sin limitación, ácido acético, láctico, cítrico, cinnámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos aceptables similarmente conocidos. Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula I incluyen: 1,2,3,4,8, 8a, 9, 10, 11, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6, 7, 1-ij] -quinolina; 1,2,3,4, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro-8H-[1, 4] diazepino [6, 7 , 1-de] acridina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos específicos también incluyen compuestos enantioméricamente puros de forma sustancial de los anteriores, que incluyen: cis-l, 2 , 3 , 4, 8, 8a, , 10, 11, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1 , 4] diazepino [6 , 7 , 1-ij ] -quinolina; trans-1, 2 , 3 , 4 , 8 , 8a, 9 , 10 , 11, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1 , 4] diazepino [6 , 7, 1-ij] -quinolina; cis-l, 2, 3, 4, 8,8a, 9, 10, 11, 12, 12a, -decahidro-8H-[1,4] diazepino [6 , 7 , 1-ij ] -acridina; trans-1, 2, 3, 4, 8a,9, 10, 11, 12, 12a, -decahidro-8H- [1,4] diazepino [6,7, 1-de] -acridina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, como se define en la presente y que comprende uno de los siguientes: (a) ciclizar un compuesto de la fórmula II en donde R2 a R7 son como se definen en la presente con formaldehido para dar un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, en donde n es 1 y R1 es hidrógeno; o (b) hidrogenar y ciclizar un compuesto de la fórmula en donde R2 a R5 son como se definen en la presente, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde n es 2 y Rs y R7 son hidrógeno; o (c) alquilar un compuesto de la fórmula I como se define en la presente en donde R1 es hidrógeno para dar un compuesto de la formula I en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (d) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o (e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de la fórmula I de una mezcla del mismo. De manera conveniente, los compuestos de esta invención se pueden preparar de acuerdo a los siguientes esquemas a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o materiales de inicio que se pueden preparar usando los procedimientos de la literatura. Las variables usadas son como se definen para la fórmula I, a menos que se señale de otro modo. Esquema de Reacción I vi Reacción II En el Esquema de Reacción I, se muestran dos diferentes métodos para la preparación del compuesto intermedio VI. En la reacción superior, se puede hacer reaccionar un benzoisoxazol sustituido con el derivado de enamino de una cetona en la presencia de una suspensión premezclada de polvo de zinc y ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio en un solvente orgánico tal como THF. Las quinolinas V sustituidas, resultantes se pueden someter a hidrogenólisis catalítica en la presencia de un catalizador tal como óxido de platino en un solvente orgánico tal como metanol para dar el compuesto intermedio VI. Un método alternativo para la síntesis de VI se muestra en la ecuación del fondo del Esquema de Reacción I . El tratamiento de ácidos antranílicos con cloruro de tionilo en un solvente tal como benceno bajo condiciones de reflujo seguido por la adición de una cetona produce los compuestos intermedios IV. Estos se pueden entonces reducir por hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio bajo condiciones ácidas para producir VI . El Esquema de Reacción II ejemplifica la conversión de VI a los productos finales. El compuesto intermedio VI se puede alquilar, por ejemplo con 2 -cloroetil-amina bajo condiciones de transferencia de fase para producir VII. De manera alternativa, la cadena lateral en VII se puede instalar vía un procedimiento de dos pasos de alquilación con 2-cloroacetamida seguido por reducción. Otra alternativa para formar VII a partir de VI es un procedimiento de dos pasos donde primero se instala un grupo -CH2-CN en el nitrógeno de VI mediante el uso de bromoacetonitrilo en la presencia de yoduro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio y un solvente tal como THF, y luego en el segundo, el grupo ciano se reduce por hidrogenación catalítica usando por ejemplo rodio en alúmina en la presencia de etanol e hidróxido de amonio. VII entonces se reduce a condiciones de ciclización de Pictet-Spengler con formaldehído y un ácido prótico tal como ácido trifluoroacético para producir VIII. VIII se puede resolver subsiguientemente en sus enantiómeros puros por resolución quiral para dar los compuestos IX y X. De manera alternativa, VIII se puede derivatizar apropiadamente para dar el compuesto intermedio XI, que se pueden separar por cromatografía quiral y luego someter a escisión para dar IX y X. Los compuestos IX y X entonces se pueden derivatizar, por ejemplo, por alquilación, para dar los compuestos XII y XIII que también son productos de esta invención. El Esquema de Reacción III ejemplifica un esquema de reacción alternativa para producir los compuestos de la fórmula I, donde n es 2. Esquema de Reacción III En el Esquema de Reacción III, se trata 2-nitro-3-vinil-benzaldehído con un agente reductor tal como dicloruro de estaño en la presencia de un ácido tal como HC1 concentrado para dar 7-vinil-bencisoxazol XIV. El tratamiento de XIV con el derivado de enamino de una cetona XV en la presencia de una suspensión premezclada de polvo de zinc y un ácido de Lewis tal como tetracloruro de titanio en un solvente orgánico tal como THF produce un compuesto de quinolina XVI. La hidroboración/oxidación normal de alqueno seguido por la protección del alcohol resultante como acetato produce XVII. El compuesto XVII se somete a reducción por aleación de Ni-Al en un solvente orgánico tal como metanol en la presencia de una base fuerte tal como KOH acuoso. El compuesto XVIII de tetrahidroquinolina resultante se puede alquilar bajo una variedad de condiciones para instalar la cadena lateral . Una de estas condiciones comprende la alquilación con bromoacetonitrilo y yoduro de tetrabutilamonio en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente orgánico tal como THF para dar el compuesto intermedio XIX. El grupo de acetato de XIX entonces se puede desproteger con una base tal como carbonato de potasio en un solvente orgánico tal como metanol . El alcohol resultante entonces se somete a oxidación con un agente tal como PDC para dar el aldehido XX. La hidrogenación de la porción de nitrilo en XX con rodio en alúmina en la presencia de hidrógeno bajo presión seguido por cierre de anillo al aldehido y reducción subsiguiente produce XXI que es un compuesto de la fórmula I donde n es 2. Los compuestos de esta invención son agonistas y agonistas parciales en el subtipo 2c de los receptores cerebrales de serotonina y de esta manera son de interés para el tratamiento de trastornos mentales, que incluyen trastornos psicóticos tal como esquizofrenia que incluye tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, y tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado de otro modo; psicosis inducida por L-DOPA; psicosis asociada con demencia por Alzheimer; psicosis asociada con el mal de Parkinson; psicosis asociada con enfermedad de cuerpo de Lewi; trastornos bipolares tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno de humor inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado de otro modo; episodios de humor tal como episodio principal depresivo, episodio maniático, episodio mezclado y episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de tensión pos-traumática , trastorno de tensión agua, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo; trastornos de ajuste tal como trastorno de ajuste con ansiedad y/o humor depresivo; trastornos de déficit intelectual tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y déficit de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presente en un mamífero. Por ejemplo, trastornos de humor tal como trastornos depresivos o trastornos bipolares frecuentemente se acompañan por trastornos psicóticos tal como esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente se puede encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4t edición, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994) . Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastornos del sueño; trastornos gastrointestinales; tal como mal funcionamiento de la motilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes que incluyen diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis , apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algo de infertilidad y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar eficiencias del sistema nervioso central asociadas, por ejemplo, con trauma, ataque, y lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la afección o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están el mantenimiento o mejora en las habilidades motoras y motrices, control, coordinación y resistencia. La capacidad de los compuestos de esta invención para actuar como agonistas de 5-HT2c y agonistas parciales se estableció usando varios procedimientos de prueba f rmacológica normales; los procedimientos usados y los resultados obtenidos se proporcionan posteriormente. En los procedimientos de prueba, 5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina, y DOI significa 1- (2 , 5-dimetoxi- -yodofenil) -isopropilamina .

Procedimientos de Prueba de Unión al Receptor de 5-HT2C Para evaluar la alta afinidad para el receptor de 5-HT2c/ se mantuvo una línea de células CHO (Ovario de Hámster Chino) transfectada con ADNc que expresa el receptor humano de 5-hidroxitriptamina2c (h5HT2c) en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) con suero de becerro fetal, glutamina y los marcadores: guaninafosforibosil -transferasa (GTP) e hipoxantinotimidina (HT) . Las células se dejaron crecer a confluencia en placas grandes de cultivo con cambios intermedios del medio y división. Al alcanzar la confluencia, las células se recolectaron por desecho. Las células recolectadas se dispersaron en medio volumen de solución salina fisiológica amortiguada con fosfato (PBS) y se centrifugaron a baja velocidad (900 x g) . Esta operación se repitió una vez más. Las células recolectadas entonces se homogeneizaron con un politrón a un ajuste de datos #7 durante 15 segundos en 10 volúmenes de Tris.HCl, 50 mM, pH 7.4 y EDTA 0.5 mM. El homogenado se centrifugo a 900 x g durante 15 minutos para remover las partículas nucleares y otros desechos celulares. El sedimento se descartó y el fluido sobrenadante se re-centrifugó a 40,000 x g durante 30 minutos. El sedimento resultante se re-disperso en un pequeño volumen de amortiguador Tris.HCl y se determinó el contenido de proteínas de tejido en alícuotas de 10-25 microlitros (µ? de volumen) . Se usó Albúmina de Suero Bovino (BSA) como la norma en la determinación de la proteína por el método de (Lowry et al, J. Biol . Chem. , 193: 265, 1951). El volumen de las membranas celulares suspendidas se ajustó con amortiguador de Tris.HCl 50 mM que contiene: 0.1% de ácido ascórbico, pargilina 10 mM y CaCl2 4 mM para dar una concentración de proteína de tejido de 1-2 mg por mi de suspensión. La suspensión de la membrana de la preparación (concentrada muchas veces) se tomó en alícuotas a volúmenes de 1 mi y se almacenó a -70°C hasta que se usó en experimentos subsiguientes de unión. Se realizaron mediciones de unión en un formato de placa de microtítulo de 96 cavidades, en un volumen total de 200µ1. A cada cavidad se adicionó: 60 µ? de amortiguador de incubación elaborado en amortiguador Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y que contiene CaCl2 4 mM; 20 µ? de [125I]DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science) . La constante de disociación, KD de [125I]DOI en el receptor humano de serotonina 5-HT2c fue de 0.4 nM por unión de saturación con concentraciones crecientes de [125I]DOI. La reacción se inició por la adición final de 100.0 µ? de suspensión de tejido que contiene 50 µg de proteína de receptor. Se midió la unión no específica en la presencia de DOI no marcado 1 µ? adicionado en un volumen de 20.0 µ? . Se adicionaron los compuestos de prueba al 20.0 mi. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La incubación se detuvo por filtración rápida. El complejo de ligando-receptor unido se filtró en un unifiltro de 96 cavidades con un Recolectador Packard Filtermate 196. El complejo unido capturado en el disco de filtro se secó en un horno de vacío calentado a 60°C y la radioactividad se midió por escintilación líquida con un escintilante Microscin-20 de 40 µ? en un Packard TopCount® equipado con seis (6) detectores de fotomultiplicador . La unión específica se define como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en la presencia de DOI no marcado 1 uM. La unión en la presencia de concentraciones variables de los fármacos de prueba se expresa como porcentaje de unión específica en la ausencia del fármaco. Estos resultados entonces se grafican log% unido vs log de concentración de fármaco de prueba. El análisis por regresión no lineal de los puntos de datos produce tanto los valores de IC50 como los valores de Ki de los compuestos de prueba con límite de confianza de 95%. De manera alternativa, una línea de regresión lineal de declinación de puntos de datos se gráfica, de la cual se puede leer el valor de IC50 de la curva y el valor de Ki se determina al solucionar la siguiente ecuación: Ki = tC50 1+UKD donde L es la concentración del ligando radioactivo usado y la KD es la constante de disociación de ligando para el receptor, ambos expresados en nM. Los siguientes Kj (intervalo de confianza de 95%) se proporcionan para varios compuestos de referencia: Ristanserina 2.0 (1.3 - 3. 1) nM Ketanserina 94.8 (70. .7 - 127.0) nM Mianserina 2.7 (1.9 - 3. 8) nM Clozapina 23.2 (16. .0 - 34 , .0) nM Metiotepina 4.6 (4.0 - 6. 0) nM Metisergido 6.3 (4.6 - 8. 6) nM Loxapina 33.0 (24. 0 - 47. .0) nM mCPP 6.5 (4.8 - 9. 0) nM DOI 6.2 (4.9 — 8. 0) nM Movilización de Calcio en Respuesta a Agonistas del Receptor de 5-HT2C Se cultivaron células CHO que expresan de forma estable el receptor humano de 5-HT2c en el medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10% y aminoácidos no esenciales. Las células se colocaron en placa a una densidad de 40K células/cavidad en placas de cavidad negra de fondo claro de 96 cavidades 24 horas antes de la evaluación de la movilización de calcio estimulada por el receptor de 5-HT2C- Para los estudios de calcio, las células se cargaron con el tinte indicador de calcio Fluo-3-?? en solución salina amortiguada de Hank (HBS) durante 60 minutos a 37°C. Las células se lavaron con HBS a temperatura ambiente y se transfirieron al lector de placa de formación de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para la adquisición de imágenes de calcio. Se logró la excitación a 488 nm con un láser de ión de argón y se usó un filtro de emisión de 510-560 nm. Se capturaron imágenes de fluorescencia y las intensidades relativas a intervalos de un segundo y las células se estimularon por la adición del agonista después de 10 mediciones de línea base usando el módulo fluídico interno de FLIPR. Un incremento en las cuentas de fluorescencia corresponde a un incremento en el calcio intracelular . Para la evaluación de la farmacología del agonista, se determinaron los cambios de calcio en respuesta a diferentes concentraciones del agonista usando un cálculo de máximo menos mínimo de los datos de la cuenta de fluorescencia al natural. Entonces los cambios de calcio se expresaron como un porcentaje de la respuesta observada con una concentración máximamente efectiva de 5-HT y se estimaron los valores de EC50 por análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta de 5-HT máxima de log-concentración% usando la función logística de cuatro parámetros. Se proporcionan las siguientes EC50 e IC50 para varios compuestos de referencia: 5-HT EC50 0.5 nM DOI EC50 0.5 nM mCPP EC50 5.4 nM Los resultados de los procedimientos normales de prueba experimental descritos en los párrafos precedentes fueron como sigue: Los compuestos de la invención tienen de esta manera afinidad para, y actividad agonista o agonista parcial en los receptores cerebrales de serotonina. Por lo tanto son de interés para el tratamiento de trastornos del CNS, incluyendo trastornos psicóticos tal como esquizofrenia que incluye un tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatónico, y tipo indiferenciado, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, y trastorno psicótico no especificado de otra manera; psicosis inducida por L-DOPA, psicosis inducida por demencia de Alzheimer; psicosis inducida por enfermedad de Parkinson; psicosis inducida por enfermedad de cuerpo de Lewy; trastornos bipolares tal como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico,- trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distimico, trastorno de humor inducido por sustancias, y trastorno depresivo no especificado de otra manera; episodios de humor tal como episodio depresivo principal, episodio maniático, episodio mezclado y episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo, obsesivo, trastorno por tensión, pos-traumática, trastorno de tensión aguda, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo,- trastornos de ajuste tal como trastorno de ajuste con ansiedad y/o humor de deprimido; trastornos de déficit intelectual tal como demencia, enfermedad de Alzheimer, y déficit de memoria; trastornos de alimentación (por ejemplo, hiperfagia, bulimia o anorexia nerviosa) y combinaciones de estos trastornos mentales que pueden estar presentes en un mamífero. Por ejemplo trastornos de humor o episodios de humor, tal como trastornos o episodios depresivos que acompañan frecuentemente los trastornos psicóticos tal como esquizofrenia. Una descripción más completa de los trastornos mentales mencionados anteriormente se pueden encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ta edición, Washington, DC. American Psychiatric Association (1994) . Los compuestos de la presente invención también son de interés para el tratamiento de epilepsia; migrañas; disfunción sexual; trastorno de sueño, trastornos gastrointestinales, tal como mal funcionamiento de la motilidad gastrointestinal; y obesidad, con sus co-morbosidades consecuentes que incluyen diabetes Tipo II, enfermedad cardiovascular, hipertensión, hiperlipidemia, ataque, osteoartritis , apnea de sueño, enfermedad de vesícula biliar, gota, algunos cánceres, algo de infertilidad y mortalidad temprana. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar deficiencias del sistema nervioso central asociadas por ejemplo con trauma, ataque, lesiones de la médula espinal. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden usar para mejorar o inhibir la degradación adicional de la actividad del sistema nervioso central durante o después de la afección o trauma en cuestión. Incluidas en estas mejoras están mantenimiento o mejora en las habilidades motoras o de motilidad, control, coordinación y resistencia.

De esta manera, la presente invención proporciona métodos para tratar cada una de las malignidades listadas anteriormente, en un mamífero, de manera preferente en un humano, los métodos que comprenden proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención al mamífero en necesidad del mismo. Por "tratar", como se usa en la presente, se quiere decir aliviar, inhibir, prevenir, mejorar y/o aliviar parcial o completamente el trastorno. Por ejemplo "tratar" como se usa en la presente incluye aliviar, inhibir o mitigar parcial o completamente la condición en cuestión. "Mamífero" como se usa en la presente se refiere a animales vertebrados de sangre caliente, tal como humanos. "Proporcionar", como se usa en la presente, significa administrar ya sea directamente un compuesto o composición de la presente invención, administrar un derivado de profármaco o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo. También se abarca por la presente invención composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados o condiciones de enfermedad del sistema nervioso central que comprende al menos un compuesto de la fórmula I, mezclas del mismo, o sales farmacéuticas del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Estas composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ava edición, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publis ing Company, Easton, PA (1985) . Los portadores farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables. Los compuestos de esta invención se pueden administrar de manera oral o de manera parenteral, puros o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales, la proporción de los cuales se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, ruta elegida de administración y práctica farmacológica normal. Un portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores , agentes de suspensión, agentes de relleno, deslizantes, ayudas de compresión, aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas o un material encapsulante . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas contienen de manera preferente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, esteareato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil-celulosa, carboximetil -celulosa sódica, polivinilpirrolidona, cera de bajo punto de fusión y ceras de intercambio iónico. Se pueden usar portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o dispersar en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tal como solubilizadores, emulsionadores , amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, regulares en la viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, de manera preferente solución de carboximetil-celulosa sódica) , alcoholes, (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo polioles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Se usan portadores líquidos estériles en composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable . Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones estériles o suspensiones estériles se pueden administrar, por ejemplo, por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar de manera intravenosa las soluciones estériles. La administración oral puede ser una forma ya sea líquida o sólida de la composición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar de forma rectal o vaginal en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronqueal o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar de manera transdérmica a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte al compuesto activo, es no tóxico a la piel, y permite la distribución del agente para la absorción sistémica, en la corriente sanguínea vía la piel.

El portador puede tomar cualquier número de formas tal como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas de ya sea el tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas compuestas de polvos absorbedores dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se pueden usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Se conocen otros dispositivos oclusivos en la literatura. De manera preferente, la composición farmacéutica está en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En esta forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-rellenas o sobres que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de estas composiciones en la forma de paquete .

Los requerimientos de dosificación varían con -la composición particular empleada, la ruta de administración, la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular que se trate. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos normales de prueba farmacológica, las dosis diarias proyectadas del compuesto activo serán de 0.02 µ<3/^ - 750 µg/'k:g. El tratamiento se iniciará en general con pequeñas dosis menores de la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosis precisas para la administración oral, parenteral, nasal o intrabronqueal se determinarán por el facultativo que administra en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. De manera preferente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como tabletas o cápsulas. En esta forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitaria pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo, polvos empacados, frascos, ampolletas, jeringas pre-rellenas o sobres que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en la forma de paquete o envase.

La presente invención incluye pro- fármacos de los compuestos de la fórmula I. Los pro- fármacos, como se usa en la presente, significan un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto de la fórmula I. Se conocen en la técnica varias formas de profármacos, por ejemplo, como se analiza en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed) . Methods in Enzymology, vol . 4, Academic Press (1985), Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Systems, American Chemical Society (1985) . EJEMPLOS Lo siguiente representa la preparación de compuestos representativos de esta invención. Ejemplo 1 Cis- y trans-1 , 2 , 3 , 4 , 8, 8a, 9, 10 , 11 , lla-decahidro-ciclopenta- [b] [1, 4] diazepino [6,7, 1-ij ] quinolina Paso 1 - 2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] quinolina Se adicionó gota a gota tetracloruro de titanio (1.84 mi, 16.8 mmol) vía jeringa a una suspensión agitada de polvo de Zn (1.1 g, 16.8 mmol) en THF seco recién destilado (20 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Cuando estuvo completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la suspensión de reactivo de titanio de baja valencia, formado, se adicionaron cuidadosamente antranilo (0.85 mi, 8.4 mmol) y 1-pirrolidino- 1-ciclopenteno (4.9 mi, 33.6 mmol) disuelto en THF seco (15 mi) . Después de 15 minutos, se adicionó NaOH al 20% (9 mi) con agitación y la fase orgánica se decantó y se secó sobre MgSC>4 y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 40%/éter de petróleo) da el compuesto del título como un aceite café, que se usó directamente en el siguiente paso. Paso 2 - Cis- y Trans-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-hexahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina El compuesto del título se preparó por hidrogenación catalítica de 2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] quinolina (0.5 g, 2.43 mmol) en la presencia de Pt02 e hidrógeno 3.16 kg/cm2 (45 libras/pulg2) en metanol (50 mi) para dar los isómeros cis y trans. La separación por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 10 - 30%/éter de petróleo) da los compuestos del título como sólidos amarillos claro (75%) . Cis-2,3,3a,4,9, 9a-hexahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina : p.f. 60-65°C; Anal. cale, para C12H15N: C, 83.19; H, 8.73; N, 8.08. Encontrado: C, 83.2; H, 8.45; N, 8.02, MS m/e (ES+) : 174 (M+H) . RMN ¾ (DMSO-d6) d 6.85 (2H, m) , 6.45 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.40 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 5.5 (1H, s) , 3.55 (1H, m) , 2.75 (1H, dd, J = 15.5, 5.8 Hz) , 2.37 (1H, dd, J = 15.5, 5.8 Hz) , 2.12 (1H, m) , 1.75 (3H, m) , 1.54 (2H, m) 1.28 (1H, m) . Trans-2 , 3 , 3a, 4 , 9, 9a-Hexahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina : p.f. 61°C; Anal. cal. para Ci2Hi5N; C, 83.19; H, 8.73; N, 8.08. Encontrado: C, 83.16; H, 8.44; N, 8. MS m/e (ES+) : 174 ( +H) . RMN ¾ (DMSO-dg) d 6.86 (2H, m) , 6.49 (2H, m) , 5.86 (1H, s), 2.81 (2H, m) , 2.56 (1H, m) , 1.93 (2H, m) , 1.76 (2H, m) , 1.62 (1H, m) , 1.36 (1H, m) , 1.20 (1H, m) . Paso 3 - Cis- y Trans (1, 2 , 3 , 3a, 9, 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -acetonitrilo A una suspensión agitada de Cis-2 , 3 , 3a, 4 , 9 , 9a-Hexa idro-lH-ciclipenta [b] -quinolina (0.41 g, 235 mmol) , K2C03 (1.6 g, 11.8 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.87 g, 2.35 mmol) en THF seco se adicionó bromoacetonitrilo (0.25 mi, 3.5 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La reacción de diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL) . La capa orgánica se secó con MgS0 . La evaporación y cromatografía instantánea (acetato de etilo al 10%/éter de petróleo) da 405 mg (81% de rendimiento) del producto como un sólido café grisáceo. Se usó el mismo procedimiento del paso 3 para preparar el isómero trans excepto que se usó trans-2 , 3 , 3a, 4 , 9, 9a-hexahidro-lH-ciclipenta [b] quinolina en lugar del isómero cis.

Cis- (1,2,3,3a, 9, 9a-hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) - acetonitrilo : p.f. 70-71°C Anal. cale, para Ci4Hi6N2 : C, 79.21; H, 7.6; N, 13.2. Encontrado: C, 78.97; H, 7.61; N, 13.17, MS m/e (ES+) : 213 (M+H) . RM XH (D SO-d6) d 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz) 7.05 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.46 (2H, ABq, J = 18 Hz, ?d=0.13), 3.47 (1H, q, J = 8.0 Hz) , 2.65 (1H, dd, J = 14, 5.2 Hz) , 2.31 (2H, m) , 2.23 (1H, m) , 2.15 (1H, m) 1.94 (1H, m) , 1.69 (1H, m) 1.44 (3H, m) . Trans- (1,2, 3, 3a, 9, 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] guiñolin-4 -il) -acetonitrilo Sólido gris claro (99%) p.f. 80-81°C: Anal. Cale, para Ci4Hi8N2: C, 79.21; H, 7.6; N, 13.2. Encontrado: C, 78.64 H, 7.37; N, 13.1. MS m/e (ES+) : 213 (M+H). RMN ¾ (DMSO-d6) d 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 8.2) Hz) , 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.80 (1H, d, J = 18.5 Hz) , 4.16 (1H, d, J = 18.5 Hz) , 2.86 (1H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz) , 2.79 (1H, m) , 2.63 (1H, m) 2.17 (1H, m) , 1.99 (1H, m) , 1.82 (3H, m) , 1.39 (2H, m) . Paso 4 - Cis- yj Trans-2- (1,2,3,3a, 9, 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -etilamína La hidrogenación catalítica de Cis- (1 , 2 , 3 , 3a, 9 , 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -acetonitrilo (0.23 g, 1.08 mmol) en la presencia de Rh al 5% en Alúmina e hidrógeno 3.16 kg/cm2 (45 libras/pulgada cuadrada) en una mezcla 1:1 de etanol : hidróxido de amonio (40 mi) dio el compuesto del título. La mezcla de reacción se filtró a través de celita concentrada in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (NH3 2N al 10% en etanol/diclorometano) y se convirtió a la sal de HCl para dar un sólido blanco. Se usó el mismo procedimiento del paso 4 para preparar el isómero Trans excepto que se usó Trans- (1 , 2 , 3 , 3a, 9 , 9a-hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -acetonitrilo en lugar del isómero cis . Cis-2-(l,2,3,3a,9, 9a-hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4 -il ) etilamina : (0.27 mg, 98%): p.f. 215-220°C; Anal. Cale, para Ci4H20N2-HC1-0.25 H20; C, 65.36; H, 8.42; N, 10.88. Encontrado: C, 65.35; H, 8.21; N, 10.63. MS m/e (ES+) : 217 (M+H) , RM ¾ (DMSO-de) d 7.92 (3H, bs) , 7.05 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.61 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 3.50 (3H, m) , 2.95 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 15, 5.0 Hz) , 2.30 (2H, m) , 2.02 (1H, m) , 1.85 (1H, m) , 1.60 (1H, m) 1.35 (3H, m) . Trans-2 - (1,2, 3, 3a, 9, 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -etilamina Sólido blanquecino (97%), p.f. 225 - 230°C; Anal. cale, para C14H20N2- HCl-0.75 H20: C, 63.15; H, 8.45; N, 10.52. Encontrado: C, 63.53 H, 8.11; N, 10.41. MS m/e (ES+) : 217 (M+H). RMN ¾ (DMSO-de) d 7.93 (3H, bs) , 7.03 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 6.94 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.61 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 3.65 (1H, m) , 2.93 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.59 (1H, m) , 2.07 (1H, m) 1.78 (4H, ra), 1.45 (1H, m) , 1,27 (2H, m) . Paso 5 - Cis y Trans-1 , 2 , 3 , 4 , 8 , 8a, 9, 10 , 11 , lla-decahidro-ciclopenta [b] [1,4] -diazepino [6 , 7 , 1-ij 3 quinolina Un matraz que contiene Cis-2 - (1 , 2 , 3 , 3a, 9 , 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4-il) -etilamina (0.18 g, 0.84 mmol) y 0.07 mi de formaldehído acuoso al 37% en 2 mi de EtOH se trató con TFA (0.07 mL, 0.92 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se tomó en diclorometano, se lavó con NaOH 1N (15 mL) , Salmuera (15 mL) y luego se secó con MgS04. La evaporación y cromatografía instantánea (NH3 2N al 10% en etanol/diclorometano) dio el compuesto del titulo, que se convirtió a la sal de HCl para dar un sólido café (0.19 mg, 85%) . Se usó el mismo procedimiento del paso 5 para preparar el isómero Trans excepto que se usó 2- (1 , 2 , 3 , 3a, 9 , 9a-hexahidrociclopenta [b] quinolin-4-il) -etilamina en lugar del isómero cis. Cis-l,2,3,4,8,8a,9,10,ll, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1,4]-diazepino [6 , 7 , 1-il] -quinolina : p.f. 180 - 190°C (Descompuesto); Anal. cale. para C15H20N2- HC1-0.75 H20: C, 64.74; H, 8.15; N, 10.06. Encontrado: C, 64.64; H, 8.18; N, 9.66. MS m/e (ES+) : 229 (M+H) . RM ¾ (DMSO-ds) d 9.23 (2H, bs) , 7.01 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.20 (2H, ABq, J = 14 Hz, ?d=0.04), 3.78 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 3.40 (2H, m) , 3.24 (1H, m) , 2.67 (1H, m) , 2.38 (2H, m) , 1.91 (1H, m) , 1.76 (1H, m) , 1.54 (3H, m) , 1.21 (1H, m) . Trans-1, 2, 3, 4, 8, 8a, 9, 10, 11 , lla-decahidro-ciclopent [b] [1,4]-diazapino [6, 7, l-ij] -quinolina: Sólido verde claro (72%), p.f. 190°C (Descompuesto); Anal. cale, para C15H20N2- HCl-0.5 H20: C, 65.80; H, 8.10; N, 10.23. Encontrado: C, 65.50; H, 8.2; N, 9.78, MS m/e (ES+) : 229 (M+H) , RMN ? (DMSO-d6) d 9.12 (2H, bs) , 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.32 (1H, d, J = 14 Hz) , 3.87 (1H, d, J = 14 Hz) , 3.41 (2H, m) , 3.08 (2H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.11 (1H, ra), 1.91 (1H, m) , 1.77 (3H, m) , 1.45 (1H, m) , 1.29 (1H, m) . Ejemplo 2 Paso 1 - 2 , 3 , dihidro-lH-ciclohexa [b] quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, paso 1, excepto que se usó 1-pirrolidino-1-ciclohexeno como el dienófilo para dar un aceite café claro (84%) y se usó directamente en el siguiente paso . Paso 2 - Cis y Trans- 1 , 2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a, 10 -octahidroacridina Los compuestos del título se prepararon de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, paso 2, excepto que se usó 2,3- dihidro-lH-ciclohexa [b] quinolino en lugar de 2 , 3-dihidro-lH- ciclopenta [b] quinolino . La separación por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 10-30%/éter de petróleo) da los isómeros cis/trans como sólidos blancos (74%) . Cis-1, 2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a, 10-octahidroacridina p.f. 69-70°C; Anal. cale, para C13H17N: C, 83.37; H, 9.15; N, 7.48. Encontrado: C, 83.06; H, 9.1; N, 7.43. MS m/e (ES+) : 188 (M+H) . RMN XH (DMS0-d6) d 6.81 (2H, m) , 6.43 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 6.36 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 5.44 (1H, s) , 3.38 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 2.79 (1H, dd, J = 16.2, 5.5 Hz) , 2.41 (1H, dd, J = 16.2. 4 Hz) , 1.85 (1H, t, J = 3.8 Hz) , 1.69 (1H, m) , 1.53 (3H, m) , 1.32 (4H, m) . Trans-1 , 2 , , 4 , 4a, 9, 9a, 10-octahidroacridina p.f. 78.79°C; Anal. cale, para Ci3H17N: C, 83.37; H, 9.15; N, 7.48. Encontrado: C, 82.94; H, 9.2; N, 7.31. MS m/e (ES+) : 188 (M+H). RMN XH (DMSO-d6) d 6.82 (2H, m) , 6.41 (2H, m) , 5.50 (1H, s) , 2.75 (1H, m) , 2.51 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz) , 2.37 (1H, dd, J = 16.0, 12 Hz) , 1.90 (1H, m) , 1.81 (1H, d, J = 6.3 Hz) , 1.71 (2H, t, J = 11.3 Hz) , 1.31 (3H, m) , 1.17 (1H, m) , 0.95 (1H, m) . Paso 3 - Cis y trans-2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidroacridin-10 (1H) -ilacetonitrilo Los compuestos del título se prepararon de cuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, paso 3, excepto que se uso Cis y Trans- 1,2, 3, 4, 4a, 9, 9a, 10-octahidroacridina en lugar de, Cis y Trans-2 , 3 , 3a, 4,9, 9a-Hexahidro-lH-ciclopenta [b] quinolina, respectivamente . Cis-2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidroacridin- 10 (1H) -ilacetonitrilo Sólido verde claro (86%) : p.f. 86°C; Anal. cale, para Ci5Hi8N2; C, 79.61 H, 8.02; N, 12.38. Encontrado: C, 79.29; H, 8.08; N, 12.4 MS m/e (ES+) : 227 (M+H) . RM 2H (DMSO-d6) d 7.06 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.65 (2H, m) , 4.48 (2H, ABq, J = 16.2 Hz, ?d=0.05) ; 3.34 (1H, m) , 2.89 (1H, dd, J = 16.2 6.3 Hz) , 2.49 (1H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.81 (1H, m) , 1.63 (3H, m) 1.29 (1H, m) . Trans-2 , 3 , 4 , 4a, 9 , 9a-hexahidroacridin-10 (1H) -ilacetonitrilo Sólido amarillo claro (97%) : p.f. 86°C; Anal. cale, para Ci5Hi8N2; C, 79.61 H, 8.02; N, 12.38. Encontrado: C, 78.95; H, 8.19; N, 12.18 MS m/e (ES+) : 227 (M+H) . RMN H (DMSO-d6) d 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.65 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.45 (2H, ABq, J = 18.7 Hz, ?d=0.32); 2.67 (1H, m) , 2.54 (1H, dd, J = 16, 4.2 Hz) , 2.40 (1H, dd, J = 5.8, 2.3 Hz) , 2.26 (1H, m) , 1.79 (2H, m) , 1.63 (1H, m) , 1.49 (1H, m) 1.27 (2H, m) , 1.07 (2H, m) . Paso 4 - 2-[(Cis) y (Trans) -2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidroacridin-10 (1H) il] etilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, paso 4, excepto que se usó cis-y trans-2 , 3 , 4 , 4a, , 9a-hexahidroacridin-10 (1H) -ilacetonitrilo en lugar de Cis y Trans- (1 , 2 , 3 , 3a , 9 , 9a- hexa idrociclopenta [b] quinolin-4-il) acetonitrilo, respectivamente . 2- [ (Cis) -2, 3,4,4a, 9, 9a-hexahidroacridin- 10 (1H) -il] etilamina; Sólido blanquecino (96%) p.f. 205-210°C; Anal. cale, para C15H22N2 : -CHC1-0.25 H20: C, 66.41; H, 8.73; N, 10.32. Encontrado: C, 65.25; H, 8.33; N, 10.11. MS m/e (ES+) : 231 (M+H) . MM ¾ (DMS0-ds) d 7.94 (3H, bs) , 6.98 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.51 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 3.56 (1H, m) , 3.42 (1H, m) , 3.22 (1H, m) , 2.92 (3H, m) , 2.42 (1H, dd, J = 1.62, 5.0 Hz) , 2.20 (1H, m) , 1.56 (4H, m) 1.34 (2H, m) , 1.26 (2H, m) . 2- [ (Trans) -2,3,4,4a, 9, 9a-hexahidroacridin-10 (1H) -il] etilamina : Sólido blanquecino (85%) p.f. 102°C; Anal. cale, para C15H22N2: C, 78.21; H, 9.63; N, 12.16. Encontrado: C, 78.1; H, 9.63; N, 12,07. MS m/e (ES+) : 231 (M+H). RMN 1H (DMSO-d6) d 6.90 (1H, t, J = 8.3 Hz) , 6.76 (1H, d, J 7.2 Hz) , 6.60 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.42 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 3.27 (3H, m) , 3.05 (1H, m) , 2.69 (2H, m) , 2.51 (1H, m) , 2.32 (2H, m) , 1.76 (1H, m) , 1.62 (1H, m) , 1.40 (2H, m) , 1.27 (2H, m) , 1.02 (2H, m) . Paso 5 - (Cis) y (Trans) -1, 2 , 3 , 4 , 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro-8H- [1 , 4] -diazepino [6,7, 1-de] acridina El compuesto del título se preparó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 1, paso 5, excepto que se usaron 2- [(Cis) y (Trans) -2 , 3 , 4 , 4a, 9, 9a-hexahidroacridin- 10 (1?) - il] etilamina en lugar de Cis y Trans-2 - ( 1 , 2 , 3 , 3a , 9 , 9a-Hexahidro-ciclopenta [b] quinolin-4 -il ) -etilamina, respectivamente . (Cis)-l,2,3,4,8a,9,10,ll,12, 12a-decahidro- 8H- [1,4] diazepino- [6, 7, 1-de] acridina Sólido verde claro (77%) p.f. 150-155°C; Anal. cale, para C15H22N2-HCI-0.75 H20: C, 65.74; H, 8.45; N, 9.58 Encontrado: C, 65.74; H, 8.24; M, 9.22. MS m/e (ES+) : 243 (M+H) . R XH (DMS0-d6) d 9.32 (1H, bs) , 8.70 (1H, bs) , 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.80 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 6.73 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.20 (1H, d, J = 12.1 Hz) , 3.86 (1H, dd, J = 13.5, 9.8 Hz) , 3.44 (1H, m) , 3.17 (1H, ra), 3.01 (2H, d, J = 10.9 Hz) , 2.73 (1H, dd, J = 16.4, 5.4 Hz) , 2.53 (1H, dd, J = 16.4, 7.0 Hz) , 2.08 (1H, m) , 1.37 (9H, m) . (Trans) - 1 , 2 , 3 , 4 , 8a, 9 , 10 , 11 , 12 , 12a-decahidro- 8H- [1,4] -diazepino [6,7, 1-de] acridina Sólido café claro (69%) p.f. 95°C; Anal. cale, para C1SH22 2 : C, 79.29; H, 9.15; N, 11.56. Encontrado: C, 78.53; H, 9.15; N, 11.32. MS m/e (ES+) : 243 (M+H). RMN ¾ (DMSO-d6) d 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.54 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 3.75 (1H, d, J = 14 Hz) , 3.36 (1H, d, J = 14 Hz) , 3.19 (1H, d, J = 14 HZ) , 2.94 (1H, d, J = 12 Hz) , 2.58 (4H, m) , 2.38 (2H, m) , 2.01 (1H, ra) , 1.79 (1H, d, J = 12 Hz) , 1.65 (2H, m) , 1.24 (3H, m) , 1.05 (2H, m) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro a de presente descripción de la invención.

Claims (24)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I
3. I caracterizado porque: Ri es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno, independientemente, hidrogeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono, alcar.osulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono por porción de alquilo, perfluoroalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo de 2 a 6 átomos de carbono, aroilo de 6 a 8 átomos de carbono, arilo de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo alquilarilo de 6 a 13 átomos de carbono que tiene de 5 a 7 átomos de carbono en la porción arilo, un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros, o un grupo alquilheteroarilo de 6 a 13 miembros que tiene de 5 a 7 miembros en la porción heteroarilo, en donde cualquiera de los sustituyentes R2 ó R3 que tiene una porción arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido en la porción arilo o heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (Ci-C6) ; R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R4 y R5, tomados conjuntamente con los carbonos a los cuales están unidos, forman una porción cíclica seleccionada de un cicloalcano de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalqueno de 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, alqueno bicíclico enlazado de 5 a 10 átomos de carbono, pirano o tiopirano en el cual el átomo de azufre está opcionalmente oxidado al sulfóxido o sulfona, en donde la porción cíclica formada por R4 y R5 puede estar opcionalmente sustituida con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Rs y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, halógeno, ciano, perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque, R4 y R5 se toman conjuntamente con los átomos de carbonos a los cuales están unidos, para formar una porción de cicloalcano o cicloalqueno de 5 a 8 átomos de carbono, donde uno o más de los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque, R4 y R5 se toman conjuntamente con los átomos de carbonos a los cuales están unidos, para formar una porción de cicloalcano de 5 a 7 átomos de carbono .
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es 1.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1, R6 y R7 son hidrógeno .
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R1, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, n es 1 y R4 y R5, tomados conj ntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano .
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: 1,2, 3, 4, 8, 8a, 9, 10,11, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6 , 7 , 1-ij ] -quinolina ; 1,2,3,4, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a-decahidro- 8H- [1 , 4] diazepino [6 , 7 , 1-de] acridina; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: cis-l,2,3,4,8,8a,9,10,ll, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1/4] diazepino [6 , 7 , 1-ij ] -quinolina; trans-1, 2, 3, 4, 8, 8a, 9, 10, 11, lla-decahidro-ciclopenta [b] [1,4] diazepino [6 , 7 , 1-ij ] -quinolina ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes: cis-1, 2, 3 , 4 , 8a, 9, 10 , 11, 12 , 12a, -decahidro-8H-[1,4] diazepino [6 , 7 , 1-de] -acridina; trans-1, 2,3,4, 8a, 9, 10, 11, 12, 12a, -decahidro-8H-[1,4] diazepino [6 , 7 , 1-de] -acridina; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. 11. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno de delirio, trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por L-DOPA, psicosis asociada con demencia por Alzheimer, psicosis asociada con la enfermedad de Parkinson, psicosis asociada con la enfermedad de cuerpo de Lewi , demencia, déficit de memoria, o déficit intelectual asociado con enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la condición es esquizofrenia.
13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque el mamífero es un humano.
14. 14. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de trastornos bipolares, trastornos depresivos, episodios de estados de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste, o trastornos de alimentación, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. 15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno bipolar es trastorno bipolar I, trastorno bipolar II o trastorno ciclotímico; trastornos depresivos tal como trastorno depresivo principal, trastorno distímico, o trastorno de humor inducido por sustancias; el episodio de humor tal como episodio principal depresivo, episodio maniático, episodio mezclado o episodio hipománico; trastornos de ansiedad tal como ataque de pánico, agorafobia, trastornos de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de tensión pos-traumática, trastorno de tensión agua, trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de ansiedad por separación, o trastorno de ansiedad inducido por sustancias.
16. 16. Un método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la condición es trastorno depresivo, trastorno bipolar o episodio de humor.
17. 17. Un método de conformidad con la reivindicación 14 o reivindicación 15, caracterizado porque el mamífero es humano .
18. 18. Un método para tratar un mamífero que sufre de una condición seleccionada de epilepsia, trastornos de sueño, migraña, disfunción sexual, trastornos de gastrointestinales, u obesidad, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. 19. Un método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la condición es obesidad.
20. 20. Un método de conformidad con la reivindicación 18 o reivindicación 19, caracterizado porque el mamífero es un humano .
21. 21. Un método para tratar un mamífero que sufre de una deficiencia en el sistema nervioso central asociada con trauma, ataque o lesión a la médula espinal, caracterizado porque comprende proporcionar al mamífero que sufre de la condición, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
23. 23. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, R1, R6 y R7 son cada uno hidrógeno, n es 1 y R4 y R5, tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano .
24. 24. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una de las siguientes: (a) ciclizar un compuesto de la fórmula II en donde R2 a R7 son como se definen en la reivindicación 1 con formaldehido para dar un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde n es 1 y R1 es hidrógeno; o (b) hidrogenar y ciclizar un compuesto de la fórmula III en donde R2 a R5 son como se definen en la reivindicación 1, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde n es 2 y R6 y R7 son hidrógeno; o (c) alquilar un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno para dar un compuesto de la formula I en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (d) convertir un compuesto básico de la fórmula I a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa; o (e) separar una forma enantiomérica o diastereomérica de un compuesto de la fórmula I de una mezcla del mismo.