PT1497294E - Derivados de 1, 2, 3, 4, 7, 8-hexa-hidro-6h-[1, 4] diazepino [6, 7, 1-ij]-quinolina como agentes antipsicóticos e antiobesidade - Google Patents

Description

ΡΕ1497294 1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 1,2,3, 4,7,8-HEXA-HIDRO-6H-[1,4]DI-AZEPINO[6,7,1-TJ]-QUINOLINA COMO AGENTES ANTIPSICÓTICOS E ΑΝΤΙOBESIDADE"

Esta invenção está relacionada com derivados de 1,2,3, 4,7,8-hexa-hidro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-IJ] quinolina úteis como agentes antipsicóticos e antiobesidade, com processos para a sua preparação, com preparações farmacêuticas que os contêm, e com a sua utilização na preparação de medicamentos. A esquizofrenia afecta aproximadamente 5 milhões de pessoas. Actualmente, os tratamentos mais amplamente utilizados para a esquizofrenia são os antipsicóticos "atípicos", que combinam antagonismo do receptor de dopamina (D2) com antagonismo do receptor de serotonina (5-HT2a) · Apesar das vantagens descritas em temos de eficácia e de efeitos secundários dos antipsicóticos atípicos em relação aos antipsicóticos tipicos, estes compostos não tratam de forma adequada todos os sintomas da esquizofrenia e são acompanhados por efeitos secundários problemáticos incluindo aumento de peso (Allison, D. B., et al., Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2: 1-9, 2000). Novos anti- 2 ΡΕ1497294 psicóticos eficazes no tratamento das perturbações de humor ou das lesões cognitivas da esquizofrenia sem produzirem aumento de peso representariam um avanço significativo no tratamento da esquizofrenia.

Os agonistas e os agonistas parciais de 5-HT2c representam uma nova abordagem terapêutica no tratamento da esquizofrenia. Várias linhas de provas mostram um papel para o agonismo do receptor 5-HT2c como um tratamento para a esquizofrenia. Estudos com antagonistas de 5-HT2c sugerem que estes compostos aumentam os níveis sinápticos da dopamina e podem ser eficazes em modelos animais da doença de Parkinson (Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H., et al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Uma vez que os sintomas positivos da esquizofrenia estão associados com níveis elevados de dopamina, os compostos cuja acção contraria a dos antagonistas de 5-HT2c como agonistas e agonistas parciais de 5-HT2o deverão reduzir os níveis de dopamina sináptica. Estudos recentes demonstraram que estes agonistas de 5-HT2c reduzem o nível de dopamina no córtex pré-frontal e no nucleus accumbens (Millan, M. J., et al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000), regiões do cérebro que se pensam que medeiam os efeitos antipsicóticos críticos de fármacos como clozapina. Em contraste, os agonistas de 5-ht2c não reduzem os níveis de dopamina no striatum, a região do cérebro mais intimamente associada com efeitos secundários extrapira- 3 ΡΕ1497294 midais. Além disso, um estudo recente demonstra que os agonistas de 5-HT2c reduzem disparos na área tegmental ventral (VTA), mas não na substantia nigra (Di Matteo e Di Giovanni, op. cit.)· Os efeitos diferenciais dos agonistas de 5-HT2c na via mesolímbica em relação à via nigrostriatal sugerem que os agonistas de 5-HT2c terão selectividade limbica e que será menos provável que produzam efeitos secundários extrapiramidais associados com os antipsicó-ticos tipicos.

Os antipsicóticos atípicos ligam-se com elevada afinidade aos receptores de 5-HT2c e funcionam como antagonistas ou agonistas inversos dos receptores de 5-HT2c. O aumento de peso é um efeito secundário problemático associado com antipsicóticos atípicos como clozapina e olanzapina e foi sugerido que o antagonismo de 5-HT2c é responsável por um aumento de peso maior. Inversamente, sabe-se que a estimulação dos receptores de 5-HT2c resulta numa redução de ingestão alimentar e peso corporal (Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73,1996; Cowen, P. J., et al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et al., ASPET abstract, 2000). Como resultado, será menos provável que os agonistas e agonistas parciais de 5-HT2c produzam o aumento de peso corporal associado aos actuais antipsicóticos atípicos. De facto, os agonistas e agonistas parciais de 5-HT2c têm grande interesse para o tratamento da obesidade, uma perturbação médica caracterizada por um excesso de gordura corporal ou tecido adiposo e associada com comorbidez como diabetes do 4 ΡΕ1497294

Tipo II, doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipi-demia, derrame, osteoartrite, apneia do sono, doença da vesícula biliar, gota, alguns tipos de cancro, alguma infertilidade e mortalidade precoce.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona compostos de fórmula I

I em que: R1 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, hidro-xilo, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogéneo, carboxamido, carboalcoxi com dois a seis átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1-6 átomos de carbono, ciano, alcanossulfonamido com 1-6 átomos de carbono, alcanossulfonilo com 1-6 átomos de carbono, alcanamido com 1-6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1-6 átomos de carbono, dialquilamino com 1-6 átomos de 5 ΡΕ1497294 carbono por unidade de alquilo, perfluoroalcoxi com 1-6 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 átomos de carbono, aroilo com 6 a 8 átomos de carbono, arilo com 5 a 7 átomos de carbono, um grupo C6 a Ci3 alquilarilo com 5 a 7 átomos de carbono na unidade arilo, um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros, ou um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 13 membros com 5 a 7 membros na unidade heteroarilo, em que qualquer substi-tuinte R2 ou R3 com uma unidade arilo ou heteroarilo pode estar opcionalmente substituído na unidade arilo ou heteroarilo com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-C6 alquilo, ou um grupo Ci-C6 alcoxi; R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5, tomados conjuntamente com os carbonos aos quais estão ligados formam uma unidade ciclica seleccionada de um cicloalcano com 4 a 8 átomos de carbono, cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, alceno bicíclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, pirano ou tiopirano no qual o átomo de enxofre está opcionalmente oxidizado com o sulfóxido ou sulfona, em que a unidade cíclica formada por R4 e R5 pode estar opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-C6 alquilo, ou um grupo C1-C6 alcoxi; cada R6 e R7 é, independentemente, hidrogénio ou 6 ΡΕ1497294 alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e n é 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra forma de realização da presente invenção, os compostos são utilizados na preparação de um medicamento para tratar um mamífero que sofre de uma patologia seleccionada de esquizofrenia, distúrbio esquizo-freniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico induzido por substâncias, psicose induzida por L-DOPA, psicose associada com demência de Alzheimer, psicose associada com doença de Parkinson, psicose associada com doença de corpo de Lewy, demência, défice de memória, défice intelectual associado com doença de Alzheimer, distúrbios bipolares, distúrbios depressivos, episódios de humores, distúrbios de ansiedade, distúrbios de ajustamento, distúrbios alimentares, epilepsia, distúrbios do sono, enxaquecas, disfunção sexual, distúrbios gastrointestinais, obesidade, ou uma deficiência do sistema nervoso central associada com traumatismo, derrame ou lesão da espinal medula.

Em ainda outra forma de realização da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que contêm pelo menos um composto de fórmula I e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Esta invenção proporciona compostos de fórmula I: 7 ΡΕ1497294

em que R1 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, hidro-xilo, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogéneo, carboxamido, carboalcoxi com dois a seis átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1-6 átomos de carbono, ciano, alcanossulfonamido com 1-6 átomos de carbono, alcanossulfonilo com 1-6 átomos de carbono, alcanamido com 1-6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1-6 átomos de carbono, dialquilamino com 1-6 átomos de carbono por unidade alquilo, perfluoroalcoxi com 1-6 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 átomos de carbono, aroilo com 6 a 8 átomos de carbono, arilo com 5 a 7 átomos de carbono, um grupo C6 a Ci3 alquilarilo com 5 a 7 átomos de carbono na unidade arilo, um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros, ou um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 13 membros com 5 a 7 membros na unidade heteroarilo, em que qualquer substituinte R2 ou R3 com uma unidade arilo ou heteroarilo pode estar opcionalmente substituído na unidade arilo ou heteroarilo com 1 a 3 substituintes seleccionados 8 ΡΕ1497294 independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-C6 alquilo, ou um grupo Ci-Cê alcoxi; R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5, tomados conjuntamente com os carbonos aos quais estão ligados, formam uma unidade ciclica seleccionada de um cicloalcano com 4 a 8 átomos de carbono, cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono, alcano biciclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, alceno biciclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, pirano ou tiopirano no qual o átomo de enxofre está opcionalmente oxidizado ao sulfóxido ou sulfona, em que a unidade ciclica formada por R4 e R5 pode estar opcio nalmente substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-Cô alquilo, ou um grupo Ci-Cô alcoxi; cada R6 e R7 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e n é 1 ou 2; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas formas de realização preferidas da invenção R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, perfluoroal-quilo com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, ou alcanossulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 5 a 7 átomos de carbono. Mais preferencialmente, R2 é hidrogénio, halogéneo, ciano, 9 ΡΕ1497294 alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo ou trifluoro-metilo.

Em outras formas de realização preferidas da invenção R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano, perfluoroal-quilo com 1 a 3 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 átomos de carbono ou alcanossulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 5 a 7 átomos de carbono. Mais preferencialmente, R3 é hidrogénio, halogéneo, ciano, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo ou trifluoro-metilo. R4 e R5 são preferencialmente tomados conjuntamente, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, para formar uma unidade cicloalcano ou cicloalceno com 5 a 8 átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono estão opcionalmente substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e mais preferencialmente uma unidade cicloalcano com 5 a 7 átomos de carbono. R1, R6 e R7 são preferencialmente hidrogénio. n é preferencialmente 1.

Em ainda outras formas de realização preferidas da invenção, R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, trifluorometilo, fenilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, cada R1, R6 e R7 é hidrogénio, n é 1, e 10 ΡΕ1497294 R4 e R5, tomados conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.

Os compostos desta invenção contêm átomos de carbono assimétricos e assim dão origem a isómeros ópticos e diastereoisómeros. Apesar de ser apresentado sem relação à estereoquimica da Fórmula I, a presente invenção inclui esses isómeros ópticos e diastereoisómeros; bem como os estereoisómeros racémicos e resolvidos R e S, enantiomeri-camente puros; bem como outras misturas dos estereoisómeros R e S e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Quando é preferido um enantiómero, pode, em algumas formas de realização, ser proporcionado substancialmente isento do enantiómero correspondente. Assim, um enantiómero substancialmente isento do enantiómero correspondente refere-se a um composto que é isolado ou separado através de técnicas de separação ou preparado de forma isenta do enantiómero correspondente. "Substancialmente isento", tal como aqui utilizado, significa que o composto é formado por uma proporção significativamente superior de um enantiómero. Em formas de realização preferidas o composto é formado de pelo menos cerca de 90% em peso por um enantiómero preferido. Em outras formas de realização da invenção, o composto é formado por pelo menos cerca de 99% em peso por um enanantiómero preferido. Os enantiómeros preferidos podem ser isolados das misturas racémicas por qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica, incluindo cromatografia liquida de alto 11 ΡΕ1497294 desempenho (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou são preparados pelos métodos aqui descritos. Ver, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers. Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NI, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .

Alquilo, tal como aqui utilizado, refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos alifática e inclui, mas não se limita a, cadeias lineares e ramificadas como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo. Alquilo inferior refere-se a alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.

Alcanamido, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-C (=0)-NH- em que R é um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanol, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-C(=0)- em que R é um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.

Alcanoiloxi, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-C (=0)-0- em que R é um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono. 12 ΡΕ1497294

Alcanossulfonamido, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-S(0)2-NH- em que R é um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Alcanossulfonilo, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-S(0)2- em que R é um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Alcoxi, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-0- em que R é um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono.

Arilo, tal como aqui utilizado, refere-se a um anel monocarbociclico aromático com 5 a 7 membros como fenilo. Heteroarilo significa um carbono aromático com 5 a 7 membros que contém um ou dois heteroátomos que podem ser independentemente azoto, oxigénio ou enxofre. Os grupos que contêm unidades arilo ou heteroarilo podem estar opcionalmente substituídos como aqui definido ou não substituídos .

Aroílo, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo Ar-C(=0)- em que Ar é arilo como acima definido. Por exemplo, uma unidade C6 a C8 aroílo refere-se ao grupo Ar-C(=0)- em que Ar é um anel carbocíclico aromático com 5 a 7 membros.

Alquilarilo, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo -R-Ar em que Ar é arilo como acima definido e R é uma unidade alquilo que tem 1 a 6, preferencialmente 1 a 4, 13 ΡΕ1497294 mais preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilarilo incluem benzilo, fenetilo, 3-fenilpro-pilo e 4-fenilbutilo. Alquil-heteroarilo, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo -R-hetAr em que hetAr é heteroarilo como definido acima e R é uma unidade alquilo com 1 a 6, preferencialmente 1 a 4, e mais preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono.

Carboxamido, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo NH2-C(=0)-.

Carboalcoxi, tal como aqui utilizado, refere-se ao grupo R-0-C(=0)- em que R é um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.

Halogéneo (ou halo), tal como aqui utilizado, refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono e bi sais, são aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tal como, mas sem se limitar a, ácido acético, láctico, citrico, cinâmico, tartárico, succinico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorídrico, bromidrico, fosfórico, nitrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfónico, etanossulfónico, toluenossulfónico, salicílico, benzóico e outros ácidos conhecidos aceitáveis.

Exemplos específicos dos compostos de fórmula I incluem: 14 ΡΕ1497294 1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta[b] [1,4]diazepino[6,7,1-íj]-quinolina; 1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H- [1.4] diazepino[6,7,1-de]acridina; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos específicos incluem também compostos enantiomericamente puros dos anteriores incluindo: cis-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina; trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina; cis-1,2,3,4, 8a, 9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H- [1.4] diazepino[6,7,1-de]acridina; trans-1,2,3, 4,8a, 9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H-[1, 4]diazepino[6,7,1-de]acridina; e os seus sais farmaceuticamenete aceitáveis.

Esta invenção proporciona também um processo para preparar um composto de fórmula I como aqui definido que compreende um dos seguintes: 15 ΡΕ1497294

(a) ciclizar um composto de fórmula II K?N-\(VR6

V em que R2 a R7 são como aqui definido com formaldeido para dar um composto de fórmula I como aqui definido em que n é 1 e R1 é hidrogénio. ou

(b) hidrogenar e ciclizar um composto de fórmula III

4 & o m em que R2 a R5 são como aqui definido, para dar um composto correspondente de fórmula I em que n é 2 e R6 e R7 são hidrogénio; ou (c) alquilar um composto de fórmula I como aqui definido em que R1 é hidrogénio para dar um composto de fórmula I em que R1 é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ou 16 ΡΕ1497294 (d) converter um composto básico de fórmula I para um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice versa; (e) separar uma forma enantiomérica ou diastereomérica de um composto de fórmula I de uma sua mistura.

Convenientemente os compostos desta invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas seguintes a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou materiais de partida que podem ser preparados utilizando os procedimentos da literatura. As variáveis utilizadas são como definidas para a Fórmula I, a menos que contrariamente referido.

Esquema I

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Esquema II

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No Esquema I, apresentam-se dois métodos diferentes para a preparação do intermediário VI. Na reacção de cima, pode fazer-se reagir um benzoisoxazole substituído com o derivado enamino de uma cetona na presença de uma suspensão pré-agitada de pó de zinco e um ácido de Lewis como tetracloreto de titânico num solvente orgânico como THF. As quinolinas V resultantes podem ser submetidas a hidrogenólise catalítica na presença de um catalisador como óxido de platina num solvente orgânico como metanol para dar o intermediário VI. Um método alternativo para a síntese de VI está apresentado na equação de baixo do Esquema I. 0 tratamento de ácidos antranilicos com cloreto de tionilo num solvente como benzeno em condições de refluxo seguido pela adição de uma cetona dá intermediários IV. Estes podem ser reduzidos por hidreto de alumínio lítio ou boro-hidreto de sódio em condições ácidas para dar VI. 0 Esquema II exemplifica a conversão de VI para os produtos finais. 0 Intermediário VI pode ser alquilado, por exemplo com 2-cloroetil amina em condições de transferência de fase para dar VII. Em alternativa, a cadeia lateral de VII pode ser instalada através de um procedimento em dois passos de alquilação com 2-cloro-acetamida seguido de redução. Outra alternativa para formar VII a partir de VI é um procedimento de dois passos em que 19 ΡΕ1497294 em primeiro lugar um grupo -CH2-CN é instalado no azoto de VI utilizando bromoacetonitrilo na presença de iodeto de tetrabutilamónio, carbonato de potássio e um solvente como THF, e, em segundo lugar, o grupo ciano é reduzido por hidrogenação catalítica utilizando por exemplo ródio sobre alumina na presença de etanol e hidróxido de amónio. VII é então submetido a condições de ciclização pictet-spengler com formaldeído e um ácido prótico como ácido trifluo-roacético para dar VIII. VIII pode ser subsequentemente resolvido nos seus enantiómeros puros por uma resolução quiral para dar os compostos IX e X. Em alternativa, VIII pode ser deriva-tizado apropriadamente para dar o intermediário XI, que pode ser separado por cromatografia quiral e em seguida submetido a clivagem para dar IX e X. Os compostos IX e X podem então ser derivatizados, por exemplo, por alquilação, para dar os compostos XII e XIII que são também produtos desta invenção. 0 Esquema III exemplifica um esquema reaccional alternativo para produzir compostos de fórmula I, em que n é 2. ΡΕ1497294 20

Esquema III HQ conc. xsv ~N%! 8« 1. hktelworfisçia? Tf> + I ,N„ u XV lAi TCi,; ™w.v.w.sv.v.v*». oBdação U/* JQÍSf TMF xvt

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No Esquema III, 2-nitro-3-vinil-benzaldeido é tratado com um agente de redução como dicloreto de estanho na presença de um ácido como HC1 concentrado para dar 7-vinilbenzisoxazole XIV. O tratamento de XIV com o derivado enamino de uma cetona XV na presença de uma suspensão pré-agitada de pó de zinco e um ácido de Lewis como tetracloreto de titânio num solvente orgânico como THF dá um composto quinolina XVI. Hidroboração/oxidação corrente do alceno seguida por protecção do álcool resultante como acetato dá XVII. O composto XVII é submetido a redução por 21 ΡΕ1497294 liga de Ni-Al num solvente orgânico como metanol na presença de uma base forte como KOH aquoso. 0 composto tetra-hidroquinolina resultante XVIII pode ser alquilado sob várias condições para instalar a cadeia lateral. Uma dessas condições envolve alquilação com bromoacetonitrilo e iodeto de tetrabutilamónio na presença de uma base como carbonato de potássio num solvente orgânico como THF para dar o intermediário XIX. 0 grupo acetato de XIX pode então ser desprotegido com uma base como carbonato de potássio num solvente orgânico como metanol. 0 álcool resultante é então submetido a oxidação com um agente como pdc para dar o aldeido XX. A hidrogenação da unidade nitrilo em XX com ródio sobre alumina na presença de hidrogénio sob pressão seguida por fecho do anel para o aldeido e redução subsequente dá XXI que é um composto de Fórmula I em que n é 2.

Os compostos desta invenção são agonistas e agonistas parciais no subtipo 2c de receptores de sero-tonina do cérebro e são assim interessantes para o tratamento de distúrbios mentais, incluindo distúrbios psicóticos, como esquizofrenia incluindo do tipo paranoico, do tipo desorganizado, do tipo catatónico, e de tipo indiferenciado, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico induzido por substâncias e distúrbio psicótico não especificado; distúrbio psicótico induzido por substâncias, e distúrbio psicótico não especificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com demência de Alzheimer; 22 ΡΕ1497294 psicose associada com doença de Parkinson; psicose associada com doença de corpo de Lewy; distúrbios bipolares como distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotimico; distúbios depressivos como distúrbio depressivo major, distúrbio distimico, distúrbio humoral induzido por substâncias, e distúrbio depressivo não especificado; episódios de humor como episódio depressivo major, episódio maniaco, episódio misto, e episódio hipomaniaco; distúrbios de ansiedade como ataque de pânico, agorafobia, distúrbio de pânico, fobia especifica, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade por separação, distúrbio de ansiedade induzido por substâncias e distúrbio de ansiedade sem outra especificação; distúrbios de ajustamento como distúrbio de ajustamento com ansiedade e/ou humor deprimido; distúrbios de défice intelectual como demência, doença de Alzheimer e défice de memória; distúrbios alimentares (e.g., hiperfagia, bulimia ou anorexia nervosa) e combinações destes distúrbios mentais que podem estar presentes num mamifero. Por exemplo, distúrbios de humor como distúrbios depressivos ou distúrbios bipolares frequentemente acompanham distúrbios psicóticos como a esquizofrenia. Uma descrição mais completa dos distúrbios mentais anteriormente referidos pode ser encontrada em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994). 23 ΡΕ1497294

Os compostos da presente invenção são também de interesse para o tratamento da epilepsia; enxaquecas; disfunção sexual; distúrbios do sono; distúrbios gastrointestinais, tal como mau funcionamento da motilidade gastrointestinal; e obesidade, com a comorbidez consequente incluindo diabetes do Tipo II, doença cardiovascular, hiperlipidemia, derrame, osteoartrite, apneia do sono, doença da vesicula biliar, gota, alguns cancros, alguma infertilidade, e mortalidade precoce. Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados para tratar deficiências do sistema nervoso central associadas, por exemplo, com traumatismo, derrame e lesões da espinal medula. Os compostos da presente invenção podem então ser utilizados para melhorar ou inibir a continuação da degradação da actividade do sistema nervoso central durante ou após o distúrbio ou traumatismo em questão. Nestes melhoramentos estão incluídos a manutenção ou melhoramento das capacidades motoras e de motilidade, controlo, coordenação e força. A aptidão dos compostos desta invenção para actuarem como agonistas e agonistas parciais de 5HT2C foi estabelecida utilizando vários procedimentos de ensaios farmacológicos correntes; os procedimentos utilizados e os resultados obtidos são adiante proporcionados. Nos procedimentos de ensaio 5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina, e DOI significa 1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-isopropilamina. 24 ΡΕ1497294

Procedimentos para ensaios de ligação aos receptores 5HT2c

Para avaliar a elevada afinidade para o receptor 5HT2c, uma linha celular CHO (ovário de hamster chinês) transfectada com o cADN que expressa o receptor 5-hidroxi-triptamina2c (h5HT2c) humano foi mantida em DMEM (meio Eagle modificado de Dulbecco) proporcionou-se soro fetal de vitelo, glutamina, e os marcadores: guaninofosforibosil transferase (GTP) e hipoxantinotimidina (HT). Deixou-se as células crescer até à confluência em pratos de cultura grandes com mudanças intermédias de meio e separação. Ao chegar à confluência, as células foram colhidas por raspagem. As células colhidas foram suspensas em meio volume de solução de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e foram centrifugadas a baixa velocidade (900 x g) . Esta operação foi repetida mais uma vez. As células recolhidas foram então homogeneizadas com um polytron a #7 durante 15 segundos em 10 volumes de 50 mM de Tris.HCl, pH 7,4 e 0,5 mM de EDTA. O homogeneizado foi centrifugado a 900 x g durante 15 minutos para remover partículas nucleares e outros resíduos celulares. O sedimento foi eliminado e o fluido sobrenadante foi recentrifugado a 40 000 x g durante 30 minutos. O sedimento resultante foi ressuspenso num pequeno volume de tampão Tris.HCl e o teor de proteína do tecido foi determinado em alíquotas de 10-25 microlitros (pL) de volume. Albumina de soro de bovino (BSA) foi utilizada como o padrão na determinação da proteína pelo método de (Lowry et al., J. Bíol. Chem., 193: 25 ΡΕ1497294 265, 1951) . 0 volume das membranas das células suspensas foi ajustado com 50 mM de tampão Tris.HCl contendo: 0,1% de ácido ascórbico, 10 mM de pargilina e 4 mM de CaCl2 para dar uma concentração de proteína no tecido de 1-2 mg por mL de suspensão. A preparação da suspensão de membrana (muitas vezes concentrada) foi dividida em alíquotas de 1 mL de volume e armazenada a -70°C até ser utilizada em ensaios de ligação subsequentes.

As medições da ligação foram efectuadas num formato de placa de microtitulação de 96 poços, num volume total de 200 pL. Adicionou-se a cada poço: 60 pL de tampão de incubação preparado em 50 mM de tampão Tris.HCl, pH 7,4 e contendo 4 mM de CaCl2; 20 pL de [125I]D0I (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science). A constante de dissociação, KD de [125I]DOI no 5HT2c de serotonina humano foi de 0,4 nM por ligação de saturação com concentrações cada vez maiores de [1251]DOI. A reacção foi iniciada pela adição final de 100,0 pL de suspensão de tecido contendo 50 pg de proteína receptora. A ligação não específica é medida na presença de 1 pM de DOI não marcado adicionado num volume de 20,0 pL. Os compostos do ensaio foram adicionados em 20,0 mL. A mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 60 minutos. A incubação foi parada por filtração rápida. O complexo ligado de ligando-receptor foi separado por filtração num unifiltro de 96 poços com um Harvester Filtermate 196 Packard®. O complexo ligado colhido no disco 26 ΡΕ1497294 de filtração foi seco num forno de vácuo aquecido a 60°C e a radioactividade foi medida por cintilações liquidas com 40 μί de cintilante Microscint-20 num TopCount® Packard equipado com seis (6) detectores fotomultiplicadores. A ligação especifica é definida como a radioactividade ligada total menos a quantidade ligada na presença de 1 μΜ de DOI não marcado. A ligação na presença de diferentes concentrações de fármacos de ensaio é expressa como a percentagem de ligação específica na ausência do fármaco. Estes resultados são então registados como logaritmo de % ligada vs. logaritmo de concentração do fármaco de ensaio. A análise de regressão não linear dá os valores de IC50 e de Ki dos compostos de ensaio com limites de confiança de 95%. Em alternativa, regista-se uma linha de regressão linear dos dados a partir da qual se pode ler o valor de IC50 da curva e o valor Ki pode ser determinado pela resolução da equação seguinte:

1 + L / KD em que L é a concentração do ligando radioactivo utilizado e KD é a constante de dissociação do ligando para o receptor, ambos expressos em nM.

Proporciona-se os Ki (intervalo de confiança de 95%) para vários compostos de referência: ΡΕ1497294 27

Ritanserina 2,0 (1,3- -3, D nM Cetanserina 94,8 (70, . 7- -127 ',0) nM Mianserina 2,7 (1,9- -3, 8) nM Clozapina 23,2 (16, .0- -34, 0) nM Metiotepina 4,6 (4,0- -6, •0) nM Metisergide 6,3 (4,6- -8, .6) nM Loxapina 33,0 (24, .0- -47, 0) nM mCPP 6,5 (4,8- -9, 0) nM DOI 6,2 (4,9- -8, 0) nM

Mobilização de cálcio em resposta a aqonistas dos receptores de 5-HT2c Células CHO que expressam de forma estável o re-ceptor 5-HT2c receptor humano foram cultivadas em meio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% de soro fetal de bovino e aminoácidos não essenciais. As células foram cultivadas a uma densidade de 40 K células/poço em placas de 96 poços com parede preta e o fundo transparente 24 horas antes da avaliação do receptor de 5-HT2c estimulado por mobilização de cálcio. Para os estudos do cálcio as células foram carregadas com corante indicador de cálcio Fluo-3_AM em soro fisiológico tamponado de Hank (HBS) durante 60 minutos a 37°C. As células foram lavadas com HBS à temperatura ambiente e transferidas para o leitor fluométrico de imagens de placas (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para aquisição de imagens de cálcio. A excitação a 488 nm foi conseguida com um ião laser Argon e utilizou-se um filtro de emissão de 510-560 nm. As imagens 28 ΡΕ1497294 de fluorescência e as intensidades relativas foram capturadas a intervalos de 1 segundo e as células foram estimuladas pela adição de agonistas após 10 medições da linha base utilizando o módulo fluidico interno do FLIPR. Um aumento de contagem de fluorescência corresponde a um aumento de cálcio intracelular.

Para a avaliação de farmacologia agonista as alterações de cálcio em resposta a diferentes concentrações de agonista foram determinadas utilizando um cálculo máximo menos minimo dos dados de contagem de fluorescência em bruto. As alterações de cálcio foram então expressas como uma percentagem da resposta observada com uma concentração eficaz máxima de 5-HT e os valores de EC50 foram estimados por análise de regressão não linear das curvas do logaritmo % concentração máxima 5-HT utilizando a função logística com 4 parâmetros.

Proporciona-se os EC50 e ΙΟ50 seguintes para vários compostos de referência:

5-HT EC50 0,5 nM DOI EC50 0,5 nM mCPP EC50 5,4 nM

Os experimental resultados dos procedimentos de ensaio corrente descritos nos parágrafos anteriores foram os seguintes: ΡΕ1497294 29

Afinidade de 5-HT2c Função 5-HT2c Composto (ligação o LO O ω Emax (%) DOl/agonista) (nM) (5-HT, 100%) Kl (nM) Exemplo 1, isómero cis 118 Exemplo 1, isómero trans 71 Exemplo 2, isómero cis 511 Exemplo 2, isómero trans 513

Os compostos desta invenção têm assim afinidade para actividade agonista ou parcialmente agonista nos receptores de serotonina no cérebro. São por isso de interesse para o tratamento de doenças do SNC, incluindo distúrbios psicóticos como esquizofrenia incluindo esquizofrenia do tipo paranoico, do tipo desorganizado, do tipo catatónico, e de tipo indiferenciado, distúrbio esquizo-freniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico induzido por substâncias, e distúbrio psicótico não especificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com demência de Alzheimer; psicose associada com doença de Parkinson; psicose associada com doença do corpo de Lewy; distúrbios bipolares como distúrbio bipolar do tipo I, distúrbio bipolar do tipo II, e distúrbio ciclotímico; distúrbios depressivos como distúrbio depressivo major, distúrbio distimico, distúrbio de humor induzido por substâncias e distúrbio depressivo não especificado; episódios de humor como episódio depressivo major, episódio maníaco, episódio misto, e episódio hipomaníaco; distúrbios de ansiedade como ataque de pânico, 30 ΡΕ1497294 agorafobia, distúrbio de pânico, fobia especifica, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade por separação, distúrbio de ansiedade induzido por substâncias, e distúrbio de ansiedade não especificado; distúrbios de ajustamento como distúrbio de ajustamento com ansiedade e/ou humor deprimido; distúrbios de défice intelectual como demência, doença de Alzheimer, e défice de memória; distúrbios alimentares (e.g. hiperfagia, bulimia ou anorexia nervosa) e combinações destes distúrbios mentais que podem estar presentes num mamifero. Por exemplo, distúrbios ou episódios de humor, como distúrbios ou episódios depressivos muitas vezes acompanham distúrbios psicóticos como esquizofrenia. Uma descrição mais completa dos distúrbios mentais anteriormente referidos pode encontrar-se em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).

Os compostos da presente invenção são também de interesse para o tratamento da epilepsia; enxaqueca; disfunção sexual; distúrbios do sono; distúrbios gastrointestinais, como mau funcionamento da motilidade gastrointestinal; e obesidade, com a sua comorbidez consequente incluindo diabetes do tipo II, doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, derrame, osteoartrite, apneia do sono, doença da vesícula biliar, gota, alguns tipos de cancro, alguma infertilidade, e mortalidade precoce. Os 31 ΡΕ1497294 compostos da presente invenção podem também ser utilizados para tratar deficiências do sistema nervoso central associadas, por exemplo, com traumatismos, derrames, lesões da espinal medula. Os compostos da presente invenção podem então ser utilizados para melhorar ou inibir o progresso da degradação do sistema de actividade do sistema nervoso central durante ou após a patologia ou traumatismo em questão. Incluidos nestes melhoramentos estão a manutenção ou melhoramento das aptidões motoras, controlo, coordenação e força.

Assim a presente invenção proporciona métodos para tratar cada uma das patologias acima enumeradas num mamífero, preferencialmente num ser humano, compreendendo esses métodos a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto desta invenção ao mamífero que dele necessite. Tal como aqui utilizado, "tratar" significa aliviar, inibir, evitar, melhorar e/ou reduzir parcial ou totalmente a patologia em questão. Tal como aqui utilizado, "mamíferos" refere-se a animais vertebrados de sangue quente, como seres humanos. "Proporcionar", tal como aqui utilizado, significa administrar directamente um composto ou uma composição da presente invenção, ou administrar um derivado profármaco ou análogo que formará uma quantidade equivalente do composto ou substância activa no corpo.

Também estão abrangidas pela presente invenção as composições farmacêuticas para tratar ou controlar estados 32 ΡΕ1497294 patológicos ou patologias do sistema nervoso central que compreendem pelo menos um composto de Fórmula I, suas misturas, e ou os seus sais farmacêuticos, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Estas composições são preparadas de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, como os descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são os que são compatíveis com outros agentes na formulação e são biologicamente aceitáveis.

Os compostos desta invenção podem ser administrados por via oral ou parentérica, sós ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais, cuja proporção é determinada pela solubilidade e natureza química do composto, pela via de administração escolhida e a pela prática farmacológica corrente. 0 veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido.

Os veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, de suspensão, de enchimento, deslizantes, adjuvantes de compressão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento. Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura íntima com o agente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o agente 33 ΡΕ1497294 activo está misturado com um veículo que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e está compactado na forma e tamanho desejado. Os pós e comprimidos contêm preferencialmente até 99% do aqente activo. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelu-lose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão e resinas de troca iónica.

Os veículos líquidos podem ser utilizados na preparação das soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. 0 agente activo desta invenção pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados como agentes solubilizantes, emulsionantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores.

Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem água (particularmente contendo aditivos como acima, e.g., derivados de celulose, preferencialmente solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e poli-hídricos e.g. glicóis) e os seus derivados, e óleos (e.g. óleo de coco fraccionado e óleo de araquis). Para adminis- 34 ΡΕ1497294 tração parentérica o veículo podem também ser um éster de óleo como oleato de etilo e mirtistato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são utilizados em composições de forma líquida estéril para administração parentérica. 0 veículo líquido para composições sob pressão pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceutica-mente aceitável.

As composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser administradas, por exemplo, por via intramuscular, intraperitoneal ou injecção subcutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas por via intravenosa. A administração oral pode ser em forma de composição líquida ou sólida.

Os compostos desta invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal na forma de um supositório convencional. Para administração por inalação ou insuflação intranasal ou intrabronquial, os compostos desta invenção podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode então ser utilizada na forma de um aerosol. Os compostos desta invenção podem também ser administrados por via transdérmica através da utilização de um penso transdérmico que contém o composto activo e um veículo que é inerte ao composto activo, que é não tóxico para a pele e permite a administração do agente para absorção sistémica no fluxo sanguíneo através do agente 35 ΡΕ1497294 para absorção sistémica no fluxo sanguíneo através da pele. 0 veiculo pode assumir várias formas como cremes e pomadas, pastas, geles e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem ser emulsões liquidas ou semisólidas viscosas do tipo óleo em água ou água em óleo. As pastas de pós absorventes dispersos em vaselina ou vaselina hidrófila contendo o agente activo podem também ser adequadas. Vários dispositivos oclusivos podem ser utilizados para libertar o agente activo no fluxo sanguíneo como uma membrana semi-permeável cobrindo um reservatório que contém o agente activo com ou sem veículo, ou uma matriz que contém o agente activo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

Preferencialmente a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, e.g., como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Nestas formas, a composição é subdividida em dosagem unitária contendo quantidades apropriadas do agente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou saquetas com líquido. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou pode ser qualquer número apropriado de qualquer de uma dessas composições em forma embalada.

Os requisitos de dosagem variam com as composições específicas utilizadas, com a via de administração, a gravidade dos sintomas apresentados e o indivíduo 36 ΡΕ1497294 específico a ser tratado. Com base nos resultados obtidos nos procedimentos de ensaios farmacológicos correntes, as dosagens diárias projectadas do composto activo seriam 0,02 pg/kg-750 pg/kg. O tratamento será geralmente iniciado com pequenas dosagens inferiores à dose óptima do composto. Em seguida a dosagem é aumentada até se conseguir o efeito óptimo de acordo com as circunstâncias; doses precisas para administrações orais, parentéricas, nasais ou intrabron-quiais serão determinadas pelo médico assistente com base na experiência com o indivíduo específico a ser tratado.

Preferencialmente, a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, e.g., como comprimidos ou cápsulas. Nesta forma, a composição está subdividida em doses unitárias que contêm as quantidades apropriadas do agente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-cheias ou saquetas com líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer dessas composições em forma embalada. A presente invenção inclui prófarmacos dos compostos de Fórmula I. Profármaco, tal como aqui utilizado, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (e.g., por hidrólise) num composto de Fórmula I. São conhecidas na técnica várias formas de prófarmacos, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et ai. 37 ΡΕ1497294 (ed. ), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and

Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992),

Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 et seq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes proporcionam a preparação de compostos representativos desta invenção.

Exemplo 1

Cis e trans 1,2,3, 4, 8, 8a, 9,10,11,lla-deca-hidro-ciclo-penta[b] [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina

Passo 1 - 2, 3-di-hidro-li7-ciclopenta [£>] quinolina

Adicionou-se gota a gota com uma seringa tetracloreto de titânio (1,84 mL, 16,8 mmole) a uma suspensão com agitação de pó de Zn (1,1 g, 16,8 mmole) em THF seco destilado de fresco (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto. No final da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. À suspensão de reagente titânio de baixa valência formado, adicionou-se cuidadosamente Anthranil (0,85 mL, 8,4 mmol) e 1-pirrolidino-l-ciclopenteno (4,9 mL, 33,6 mmol) dissolvidos em THF (15 mL) seco. 38 ΡΕ1497294

Após 15 minutos, adiciona-se 20% de NaOH (9 mL) com agitação e a fase orgânica é separada por decantação e seca sobre MgS04 e concentrada. A purificação por cromatografia "flash" (40% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu o composto em epígrafe como um óleo castanho, que foi utilizado directamente no passo seguinte.

Passo 2 - Cis e Trans 2,3,3a, 4,9,9a-Hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]quinolina O composto em epígrafe foi preparado por hidrogenação catalítica de 2,3-di-hidro-lH-ciclopenta [i>] -quinolina (0,5 g, 2,43 mmol) na presença de Pt02 e hidrogénio (45 psi) em metanol (50 mL) para dar os isómeros cis e trans. A separação por cromatografia "flash" (10-30% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu os compostos em epígrafe como sólidos amarelos claros (75%) .

Cis_2,3,3a, 4,9, 9a-Hexa-hidro-lff-ciclopenta [b] quino- lina: p.f. 60-65°C; Análise calculada para Ci2Hi5N: C, 83,19; H, 8,73; N, 8,08.

Encontrada: C, 83,2; H, 8,45; N, 8,02. MS m/e (ES+): 174 (M+H) . :H NMR (DMSO-d6) δ 6,85 (2H, m), 6,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,40 (1H, t, J= 7,2 Hz), 5,5 (1H, s), 3,55 (1H, m), 2,75 (1H, dd, J= 15,5, 5,8 Hz), 2,37 (1H, dd, J= 15,5, 39 ΡΕ1497294 5,8 Hz), 2,12 (1H, m), 1,75 (3H, m), 1,54 (2H, m) 1,28(1 H, m) .

Trans 2,3,3a, 4,9, 9a-Hexa-hidro-lff-ciclopenta [b] quino- lina: p.f. 610C; Análise calculada para C I2H15N : C, 83,19; H, 8,73; N, 8,08. Encontrada : C, 83,16; H, 8,44; N, 8 . MS m/e (ES+): 174 (M+H). NMR ( DMSO-de) δ 6,86 (2H, m), 6,49 (2H, m), 5,86 (1H, s), 2,81 (2H, m), 2,56 (1H, m), 1,93 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,62 ( 1H, m), 1,36 (1H, m) 1,20 (1H, m) . Passo 3 Cis e Trans (1 ,2,3, 3a, 9, 9a-Hexa-hidro- ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo A uma suspensão com agitação de Cis 2,3,3a, 4,9,9a-Hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]-quinolina (0,41 g, 2,35 mmole), K2C03 (1,6 g, 11,8 mmole) e iodeto de tetrabutil amónio (0,87 g, 2,35 mmole) em THF seco, adicionou- •se bromoacetonitrilo (0,25 mL, 3,5 mmole). A mistura reaccional foi aquecida até 70°C durante 12 horas, em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. A reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) . A camada orgânica foi seca com MgS04. A evaporação e cromatografia "flash" (10% de acetato de etilo/éter de petróleo) deu 405 mg (rendimento de 81%) 40 ΡΕ1497294 do produto como um sólido castanho acinzentado. O mesmo procedimento do passo 3 foi utilizado para preparar o isómero trans, mas utilizou-se trans 2,3,3a,4,9,9a-Hexa-hidro-lfí-ciclopenta [b] quinolina em vez do isómero cis.

Cis (1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo: p.f. 70-71°C; Análise calculada para Ci4Hi6N2: C, 79,21; H, 7,6; N, 13,2.

Encontrada: C, 78,97; H, 7,61; N, 13,17. MS m/e (ES+): 213 (M+H) XH NMR (DMSO-d6) δ ' ', 14 (1H, t, J = 7,5 Hz ), 7, 05 (1 H r d, J=7,2 Hz), 6 ,79 (1H, d, J = 8, 0 Hz) , 6, 74 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,46 (2H, ABq, J = 18 Hz, λδ=0, r 13 ), 3, 47 (1H, q. , J = 8,0 Hz), 2, 65 (1H , dd, J= 14, 5, 2 Hz ), 2,31 (1H, m) , 2,23(1H, m), 2 ,15 (1H, m), 1 ,94 (1H , m), 1, 69 (1H, m) 1, 44 (3H, m).

Trans (1,2,3, 3a, 9, 9a-Hexa-hidro-ciclopenta [Jb] quinolin-4-il)-acetonitrilo: Sólido cinzento claro (99%), p.f. 80-81°C; Análise calculada para C14H16N2: c, 79,21; H, 7,6; N, 13 ,2. Encontrada: C, 78,64 H, 7, 37; N, 13 ,1. MS m/e (ES+): 213 (M+H) . NMR ( DMSO-de) δ 7,11 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7 , 03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,95 ( 1H, d, J = 8, 2 Hz), 6/ ,11 (1H, t, J = 7, 3 Hz) , 4, 80 (1H, d, J = 18,5 Hz) , 4,16 ( 1H, d, J = 18,5 Hz), 2,86 (1H, dd, J = 15 ,9, 4, ,9 Hz), 2,79 (1H, m), 41 ΡΕ1497294 2,63 (1Η, m) 2,17 (1H, m) , 1,99 (1H, m) , 1,82 (3H, m) , 1,39 (2H, m) .

Passo 4 -Cis e trans 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina A hidrogenação catalítica de Cis (1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta [£>] quinolin-4-il) -acetonitrilo (0, 23 g, 1,08 mmol) na presença de 5% de Rh em Alumina e hidrogénio (45 psi) numa mistura 1:1 de etanol: hidróxido de amónio (40 mL) deu o composto em epígrafe. A mistura reaccional foi filtrada através de celite concentrada em vácuo e purificada por cromatografia "flash" (10% de NH3 2N em etanol/-diclorometano) e convertida para o sal HC1 para dar um sólido branco. Utilizou-se o mesmo procedimento do passo 4 para preparar o isómero trans utilizando-se Trans (1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo em vez do isómero cis.

Cis 2-(1,2,3,3a, 9, 9a-Hexa-hidro-ciclopenta [Jb] quinolin-4-il)-etilamina: (0,27 mg, 98%): p.f. 215-220°C; Análise calculada para C14H20N2- HCl-0,25 H20: C, 65,36; H, 8,42; N, 10,88.

Encontrada: C, 65,35; H, 8,21; N, 10,63. MS m/e (ES+): 217 (M+H) . iH NMR (DMSO-de) δ 7,92 (3H, bs), 7,05 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,71 (1H, d, J= 8,1 Hz), t, J= 7,3 Hz), 3, 50 (3H, m), 2,95 (2H, m), 2, 62 J= 15, 5,0 Hz), 2,30 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,60 (1H, m) 1,35 (3H, m). 42 ΡΕ1497294

Trans 2-(1,2,3,3a, 9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[£>]quino-lin-4-il)-etilamina Sólido esbranquiçado (97%), p.f. 225-230°C; Análise calculada para Ci4H2oN2- HCl-0,75 H20: C, 63,15; H, 8,45 ; N, 10,52. Encontrada: C, 63,53 H, 8,11; N, 10,41. MS m/e (ES +) : 217 (M+H) . :Η NMR (DMSO-d6) δ 7,93 (3H, bs), 7,03 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,65 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,59 (lH, m), 2,07 (1H, m) 1,78 (4H, m), 1,45 (1H, m), 1,27 (2H, m).

Passo 5 - Cis e Trans 1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta[b] [1,4]-diazepino[6,7,1-ij]quinolina

Tratou-se um balão contendo Cis 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina (0,18 g, 0,84 mmol) e 0,07 mL de 37% de formaldeído aquoso em 2 mL de EtOH com TFA (0,07 mL, 0,92 mmol) à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada a pressão reduzida e o resíduo foi retomado em diclorometano, lavado com NaOH IN (15 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) e em seguida foi seco com MgS04. A evaporação e a cromatografia "flash" (10% de NH3 2 N em etanol/di-clorometano) deu o composto em epígrafe, que foi convertido para o sal HC1 para dar um sólido castanho (0,19 mg, 85%): O mesmo procedimento do passo 5 foi utilizado para preparar o isómero trans só que utilizou-se Trans 2-(1,2,3,3a, 9, 9a- 43 ΡΕ1497294

Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina em vez do isómero cis.

Cis 1,2,3,4, 8,8a, 9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta- [b] [1,4]diazepino[6,7,1-ij]-quinolina: p.f. 180-190°C (Decompôs-se); Análise calculada para C15H20N2- HCl-0,75 H20: C, 64,74; H, 8,15; N, 10,06.

Encontrada: C, 64,64; H, 8,18; N, 9,66. MS m/e (ES+): 229 (M+H) . NMR (DMSO-de) δ 9,23 (2H, bs), 7,01 (2H, t, J= 8,1 Hz), 6,66 (1H, t, J= 7,3 Hz), 4,20 (2H, ABq, J = 14 Hz, λδ 8=0,04), 3,78 (1H, m) , 3,60 (1H, m) , 3,40 (2H, m), 3,24 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,38 (2H, m), 1,91 (1H, m), 1,76 (1H, m), 1,54 (3H, m), 1,21 (1H, m).

Trans-1,2,3, 4,8, 8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta-[£>] [1, 4] diazapino [6,7,1-ij] -quinolina: Sólido verde claro (72%), p.f. 190°C (Decompôs-se); Análise calculada para Ci5H20N2- HCl-0,5 H20: C, 65, 80; H, 8,10; N, 10,23. Encontrada: C, 65,50; H, 8,2; N, 9,78. MS m/e (ES+) : 229 (M+H). XH NMR (DMSO-d6) δ 9,12 (2H, bs), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,77 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 14 Hz), 3,87 (1 H, d, J = 14 Hz), 3,41 (2H, m), 3,08 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,64 (1 H, m), 2,11 (1 H, m), 1,91 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,45 (1H, m), 1,29 (1H, m). 44 ΡΕ1497294

Exemplo 2

Passo 1 - 2, 3-di-hidro-lH-ciclo-hexa [b] quinolina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 utilizando 1-pirrolidino-l-ciclo-hexeno como dienófilo para dar um óleo castanho claro (84%) que foi utilizado directamente no passo seguinte.

Passo 2 - Cis e Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octa-hidro-acridina

Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 1 passo 2, só que 2,3-di-hidro-lH-ciclo-hexa [b] quinolina foi hidrogenada em vez de 2,3-di-hidro-l H-ciclopenta [i>] quinolina. A separação por cromatografia "flash" (10-30% acetato de etilo/éter de petróleo) deu os isómeros cis/trans como sólidos brancos (74%) .

Cis-1,2,3,4, 4a, 9, 9a, 10-octa-hidroacridina p.f. 69-70°C; Análise calculada para Ci3Hi7N: C, 83,37; H, 9,15; N, 7,48. Encontrada: C, 83,06; H, 9,1; N, 7,43. MS m/e (ES+): 188(M+H). NMR (DMSO-d6) δ 6,81 (2H, m), 6,43 (1 H, d, J = 7,5 Hz), 6,36 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 5,44 (1 H, s), 3,38 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,2, 5,5 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 16,2, 4 Hz), 1,85 (1H, t, J = 3,8 Hz), 1,69 (1H, m), 1,53 (3H, m), 1,32 (4H, m). 45 ΡΕ1497294

Trans-1, 2,3,4,4a,9,9a,10-octa-hidroacridina p.f. 78-79°C; Análise calculada para C13H17N: C, 83,37; H, 9,15; N, 7,48. Encontrada: C, 82,94; H, 9,2; N, 7,31. MS m/e (ES+): 188(M+H). NMR (DMSO-d6) δ 6,82 (2H, m), 6,41 (2H, m), 5,50 (1H, s), 2,75 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J = 16,0, 4,7 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 16,0, 12 Hz), 1,90 (1H, m), 1,81 (1H, d, J = 6,3 Hz), 1,71 (2H, t,J= 11,3 Hz), 1,31 (3H, m), 1,17 (1H, m), 0,95 (1H, m).

Passo 3 - Cis e Trans-2,3,4, 4a, 9,9a, -hexa-hidroacri-din-10(1H)-ilacetonitrilo

Os compostos em epígrafe foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 1 passo 3 só que utilizou-se Cis e Trans-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octa-hidroacridina em vez de Cis e Trans-2,3,3a,4,9,9a-Hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]quinolina, respectivamente.

Cis-2,3,4,4a,9,9a,-hexa-hidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo Sólido verde claro (86%) : p.f. 86°C; Análise calculada para Ci5Hi8N2: C, 79,61; H, 8,02; N, 12,38. Encontrada: C, 79, 29; H, 8,08; N, 12,4. MS m/e (ES+) : 227 (M+H). XH NMR (DMSO-de) δ 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,98 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,65 (2H, m), 4,48 (2H, ABq, J = 16,2 Hz, λδ=0,05), 3,34 (1 H, m), 2,89 (1 H, dd, J = 16,2, 6,3 Hz), 2,49 (1H, 46 ΡΕ1497294 m), 2,14 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,63 (3H, m), 1,44 (3H, m) 1,29 (1H, m).

Trans-2,3,4,4a,9,9a,-hexa-hidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo Sólido amarelo claro (97%) p.f. 86°C; Análise calculada para Ci5Hi8N2: C, 79,61; H, 8,02; N, 12,38. Encontrada: C, 78,95; H, 8,19; N, 12,18. MS m/e (ES+): 227 (M+H) . NMR (DMSO-de) δ 7,03 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,65 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,45 (2H, ABq, J = 18,7 Hz, λδ=0,32), 2,67 (1 H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16, 4,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 5,8, 2,3 Hz), 2,26 (1H, m), 1,79 (2H, m) , 1,63 (1H, m), 1,49 (1H, m) 1,27 (2H, m), 1,07 (2H, m).

Passo 4 —2 — [ (Cis) e (Trans)-2,3,4,4a,9,9a,-hexa- hidroacridin-10 (1H)-il]etilamina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 passo 4, utilizando Cis e Trans-2,3,4,4a,9,9a,-hexa-hidroacridin-10(1H)-ilacetonitrilo em vez de Cis e Trans-(1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-acetonitrilo, respectivamente. 2 - [ (Cis)-2,3,4,4a,9,9a,-hexa-hidroacridin-10(1H)-il]etilamina: Sólido esbranquiçado (96%): p.f. 205-210°C Análise calculada para Ci5H22N2-HCl-0,25 H20: C, 66,41; H, 8,73; N, 47 ΡΕ1497294 10,32. Encontrada: C, 65 ,25; H, í 3,33; N, 10,11. MS m/e (ES+): 231(M+H) . XH NMR (DMSO-de) δ 7 ,94 ( 3H, bs), 6,98 (1H, t , J= 7,2 Hz) , 6,92 (1H, d, J = 7, 3 Hz) , 6,61 (1H , d, J = 8, 2 Hz), 6, 51 ( 1H, t, J = 7,3 Hz), 3,56 (1H, m), 3,42 (1' H, m), 3,22 (1H, m), 2,92 (3 H, m), 2, 42 (1H, dd, J = 16,2, 5,0 Hz), 2,20 (1H, m) , 1,56 (4H , m) 1,34 (2 H, m), 1/26 ( 2H, m). 2 -[(Trans) -2,3, 4,4a,9 , 9a, -hexa- -hidroacridin-10 (1H) _ il]etilamina: Sólido esbranquiçado (85%) p.f. 102°C Análise calculada para C15H22N2: C, 78,21; H, 9,63; N, 12,16. Encontrada: C, 78,1; H, 9,63; N, 12,07. MS m/e (ES+) : 231 (M+H) . NMR(DMSO-de) δ 6,90 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,42 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,27 (3H, m), 3,05 (1 H, m), 2,69 (2H, m), 2,51 (1 H, m), 2,32 (2H, m) 1,76 (1 H, m) , 1,62 (1 H, m), 1,40 (2H, m), 1,27 (2H, m), 1,02 (2H, m).

Passo 5 - (Cis) e (Trans) -1, 2,3, 4, 8a, 9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H-[1,4]-diazepino[6,7,1-de]acridina O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1 passo 1, utilizando 2-[(Cis) e (Trans)-2,3,4,4a,9,9a,-hexa-hidroacridin-10(1H)-il]etilamina em vez de Cis e Trans 2-(1,2,3,3a,9,9a-Hexa-hidro-ciclopenta[b]quinolin-4-il)-etilamina, respectivamen- 48 ΡΕ1497294 (Cis) -1,2,3, 4, 8a, 9,10,11,12,12a, -deca-hidro-8H-[1, 4]diazepino[6,7,1-de]acridina Sólido verde claro (77%) : p.f. 150-155°C Análise calculada para Ci6H22N2-HCl-0,75 H20: C, 65, 74; H, 8,45; N, 9,58 . Encontrada : C, 65, 74; : H, 8,24; N, 9, 22 . MS m/e (ES+) : 243(M+H) . NMR (DMSO-d6) δ 9,32 (1H, bs ), 8, 70 (1H, bs), 7,08 (1H , d, J = = 7,4 Hz), 6,80 (1H, d, , 6 r = : 6,8 Hz), 6,73 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,20 (1H, d, J = 12 ,1 Hz) , 3, 86 (1H, dd, J = 13,5, 9 ,8 Hz), 3, 44 (1H, m), 3, 17 (1H, . m), 3, 01 (2H, d, J= 10,9 Hz), 2,73 (1H, dd, J= 16, , 4, 5,4 Hz), 2, 53 (1H, dd, J = 16,- 4, 7,0 Hz), 2,08 (1H, m ), 1,: 37 (9H, m) (Trans)-1,2, 3,4,8a,9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina Sólido acastanhado claro (69%) p.f. 95°C Análise calculada para C i6H22N2: c, 79, 29; H, 9,15; N, 11, 56 . Encontrada : C, 78, 53; H, í 3,15; N, . 11 ,32 . MS m/e (ES+): 243 (M+H) • :H NMR (DMSO-d6) δ 6,84 ( 1H, d, J = 7,3 Hz) , 6 ,74 (1H, d, J : = 7, 3 Hz ), 6,54 (1H, t, J = = 7, 3 Hz) , 3, 75 (1H, d, J = 14 Hz) , 3 ,36 (1H, d, J = 14 Hz) , 3 ,19 (1H, d, J = 14 Hz) , 2, 94 (1H, d, J = 12 Hz), 2, 58 (4H, m), 2,38 (2H, m), 2,01 (1H, m), 1,79 (1H, d , J = 12 Hz), 1,65 (2H , m), 1 ,24 (3 H, m) , i , 05 (2H, m) .

Lisboa, 31 de Maio de 2007

Claims (22)

1. ΡΕ1497294 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I

   em que: R1 é hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 e R3 é, independentemente, hidrogénio, hidro-xilo, alquilo com 1-6 átomos de carbono, alcoxi com 1-6 átomos de carbono, halogéneo, carboxamido, carboalcoxi com dois a seis átomos de carbono, perf luoroalquilo com 1-6 átomos de carbono, ciano, alcanossulfonamido com 1-6 átomos de carbono, alcanossulfonilo com 1-6 átomos de carbono, alcanamido com 1-6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1-6 átomos de carbono, dialquilamino com 1-6 átomos de carbono por unidade de alquilo, perfluoroalcoxi com 1-6 átomos de carbono, alcanoiloxi com 2 a 6 átomos de carbono, alcanoilo com 2 a 6 átomos de carbono, aroílo com 6 a 8 átomos de carbono, arilo com 5 a 7 átomos de carbono, um grupo C6 a Ci3 alquilarilo com 5 a 7 átomos de carbono na 2 ΡΕ1497294 unidade arilo, um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros, ou um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 13 membros com 5 a 7 membros na unidade heteroarilo, em que qualquer substi-tuinte R2 ou R3 com uma unidade arilo ou heteroarilo pode estar opcionalmente substituído na unidade arilo ou heteroarilo com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-C6 alquilo, ou um grupo Ci-C6 alcoxi; R4 e R5 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou R4 e R5, tomados conjuntamente com os carbonos aos quais estão ligados formam uma unidade cíclica seleccionada de um cicloalcano com 4 a 8 átomos de carbono, cicloalceno com 4 a 8 átomos de carbono, alcano bicíclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, alceno bicíclico em ponte com 5 a 10 átomos de carbono, pirano ou tiopirano no qual o átomo de enxofre está opcionalmente oxidizado com o sulfóxido ou sulfona, em que a unidade cíclica formada por R4 e R5 pode estar opcio nalmente substituída com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente de um átomo de halogéneo, um grupo Ci-Cê alquilo, ou um grupo Ci-Cô alcoxi; cada R6 e R7 é, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e n é 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em 3 ΡΕ1497294 que R2 e R3, independentemente, são hidrogénio, halogéneo, ciano, perfluoroalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, fenilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono.
2. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2 em que R4 e R5 são tomados conjuntamente, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, para formar uma unidade cicloalcano ou cicloalceno com 5 a 8 átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de carbono estão opcionalmente substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.
3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2 em que R4 e R5 são tomados conjuntamente, conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, para formar uma unidade cicloalcano com 5 a 7 átomos de carbono.
4. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que n é 1.
5. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 em que R1, R6 e R1 são hidrogénio. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, trifluorometilo, fenilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; cada R1, R6 e R1 é hidrogénio; n é 1, e R4 e R5, tomados conjuntamente com os átomos de carbono aos 4 ΡΕ1497294 quais estão ligados, formam ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.
6. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é um dos seguintes: 1,2,3, 4,8, 8a, 9,10,11, lla-deca-hidro-ciclopenta-[i?] [1,4] diazepino [6, 7,1-i j ] -quinolina; 1,2,3, 4,8a, 9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H-[1, 4]diazepino[6,7,1-de]acridina; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é um dos seguintes: cis-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta [i>] [1, 4] diazepino [6,7,1-i j ] -quinolina; trans-1,2,3,4,8,8a,9,10,11,lla-deca-hidro-ciclopenta[b] [1, 4]diazepino[6,7,1-ij]quinolina; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é um dos seguintes: cis-1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,-deca-hidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]acridina; 5 ΡΕ1497294 trans-l,2,3,4,8a,9,10,ll,12,12a,-deca-hidro-8H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]-acridina; ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
9. 11. Utilização de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para tratar um mamifero que sofra de uma patologia seleccionada de esquizofrenia, distúrbio esquizo-freniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico induzido por substâncias, psicose induzida por L-DOPA, psicose associada com demência de Alzheimer, psicose associada com doença de Parkinson, psicose associada com doença de corpo de Lewy, demência, défice de memória, ou distúrbio de défice intelectual associado com doença de Alzheimer.
10. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a patologia é esquizofrenia.
11. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o mamifero é um ser humano.
12. 14. Utilização de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou 6 ΡΕ1497294 um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para tratar um mamífero que sofre de um distúrbio seleccionado de distúrbios bipolares, distúrbios depressivos, episódios de humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios de ajustamento ou distúrbios alimentares.
13. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que o distúrbio bipolar é um distúrbio bipolar do tipo I, distúrbio bipolar tipo II, ou distúrbio ciclotímico; o distúrbio depressivo é um distúrbio depressivo major, distúrbio distímico, ou distúrbio humoral induzido por substâncias; o episódio humoral é um episódio depressivo major, um episódio maníaco, um episódio misto ou um episódio hipomaníaco; o distúrbio de ansiedade é um ataque de pânico, agorafobia, distúrbio de pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade por separação ou distúrbio de ansiedade induzido por substâncias.
14. 16. Utilização de acordo com a reivindicação 14 em que a patologia é um distúrbio depressivo, distúrbio bipolar ou distúrbio humoral.
15. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 14 ou reivindicação 15 em que o mamífero é um ser humano.
16. 18. Utilização de uma quantidade terapêutica- 7 ΡΕ1497294 mente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para tratar um mamífero que sofre de uma patoloqia seleccionada de epilepsia, distúrbios de sono, enxaquecas, disfunção sexual, distúrbios gastrointestinais ou obesidade.
17. 19. Utilização de acordo com a reivindicação 18 em que a patologia é obesidade.
18. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 18 ou reivindicação 19 em que o mamífero é um ser humano.
19. 21. Utilização de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para tratar um mamífero que sofre de uma deficiência do sistema nervoso central associada com traumatismo, derrame, ou lesão da espinal medula.
20. 22. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. 23. Composição de acordo com a reivindicação 22 ΡΕ1497294 em que R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo, trifluorometilo, fenilo ou alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono; cada R1, R6 e R7 é hidrogénio; n é 1; e R4 e R5, tomados conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam ciclopentano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.
22. 24. Processo para preparar um composto de fórmula (I) como reivindicado na reivindicação 1, que compreende um dos seguintes: (a) ciclizar um composto de fórmula II

    em que R2 a R7 são como definido na reivindicação 1 com formaldeido para dar um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 em que n é 1 e R1 é hidrogénio; ou (b) hidrogenar e ciclizar um composto de fórmula III

    III 9 ΡΕ1497294 em que R2 a R5 são como definido na reivindicação 1 para dar um composto correspondente de fórmula (I) em que n é 2 e R6 e R7 são hidrogénio; ou (c) alquilar um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 em que R1 é hidrogénio para dar um composto de fórmula (I) em que R1 é alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; ou (d) converter um composto básico de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice versa; ou (e) separar uma forma enantiomérica ou diastereomérica de um composto de fórmula (I)de uma sua mistura. Lisboa, 31 de Maio de 2007