JP2005529894A - 抗精神病薬および抗肥満薬としての1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6h−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン誘導体 - Google Patents
抗精神病薬および抗肥満薬としての1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6h−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
本発明は抗精神病薬および抗肥満薬として有用な1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン誘導体、その製法、その治療方法およびその医薬組成物に関する。
およそ500万人が統合失調症に悩んでいる。現在、その統合失調症のために最も広く用いられる治療剤は、ドパミン(D2)受容体拮抗作用とセロトニン(5−HT2A)受容体拮抗作用を組み合わせる、「非定型」抗精神病薬である。非定型抗精神病薬の効能および副作用の不利益においては定型抗精神病薬と比較してその向上が報告されているにも拘わらず、これらの化合物は統合失調症のすべての徴候を適切に治療するものではなく、体重増を含む、問題のある副作用を伴う(Allison,D. B.ら、Am. J. Psychiatry、156:1686−1696、1999;Masand,P. S.、Exp. Opin. Pharmacother. I:377−389、2000;Whitaker,R.、SpectrumLife Sciences. Decision Resources. 2:1−9、2000)。体重増を引き起こすことなく、統合失調症における気分障害または認識機能障害の治療に効果的である新規な抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩を示すであろう。
R1は水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数1ないし6のアルキル、炭素数1ないし6のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数2ないし6のカルボアルコキシ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数1ないし6のアルカンスルホンアミド、炭素数1ないし6のアルカンスルホニル、炭素数1ないし6のアルカンアミド、アミノ、炭素数1ないし6のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数1ないし6のジアルキルアミノ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルコキシ、炭素数2ないし6のアルカノイルオキシ、炭素数2ないし6のアルカノイル、炭素数6ないし8のアロイル、炭素数5ないし7のアリール、アリール部分が炭素数5ないし7のC6−C13アルキルアリール基、5ないし7員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が5ないし7員である6ないし13員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのR2またはR3置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、C1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基から独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;および
nは1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のさらにもう一つ別の具体例において、少なくとも一つの式Iの化合物および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含有する、医薬組成物が提供される。
R1は水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数1ないし6のアルキル、炭素数1ないし6のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数2ないし6のカルボアルコキシ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数1ないし6のアルカンスルホンアミド、炭素数1ないし6のアルカンスルホニル、炭素数1ないし6のアルカンアミド、アミノ、炭素数1ないし6のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数1ないし6のジアルキルアミノ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルコキシ、炭素数2ないし6のアルカノイルオキシ、炭素数2ないし6のアルカノイル、炭素数6ないし8のアロイル、炭素数5ないし7のアリール、アリール部分が炭素数5ないし7のC6−C13アルキルアリール基、5ないし7員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が5ないし7員である6ないし13員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのR2またはR3置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、C1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基から独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;および
nは1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の別の好ましい具体例において、R3は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1ないし3のペルフルオロアルキル、炭素数1ないし6のアルキル、炭素数1ないし6のアルコキシ、炭素数2ないし6のアルカノイル、炭素数1ないし6のアルカンスルホニルまたは炭素数5ないし7のアリールである。より好ましくは、R3は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1ないし3のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
R1、R6およびR7は水素であることが好ましい。
nは好ましくは1である。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくして光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる。式Iにおいて立体化学とは無関係に示されているが、本発明はかかる光学異性体およびジアステレオマー;ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体;ならびにRおよびS立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
本明細書で用いられるアルカンアミドとは、基R−C(=O)−NH−(ここで、Rは炭素数1ないし5のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルとは、基R−C(=O)−(ここで、Rは炭素数1ないし5のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルオキシとは、基R−C(=O)−O−(ここで、Rは炭素数1ないし5のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホンアミドとは、基R−S(O)2−NH−(ここで、Rは炭素数1ないし6のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホニルとは、基R−S(O)2−(ここで、Rは炭素数1ないし6のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるアリールとは芳香族5−ないし7−員の単炭素環式環、例えば、フェニルをいう。ヘテロアリールとは、独立して窒素、酸素または硫黄であってもよい1個ないし2個のヘテロ原子を有する、芳香族5−ないし7−員の炭素含有単環式環を意味する。アリールまたはヘテロアリール部分を含有する基は上記において記載されるように置換されていてもいなくてもよい。
本明細書で用いられるアロイルとは基Ar−C(=O)をいい、ここでArは上記したアリールである。例えば、C6−C8アロイル部分とは、基Ar−C(=O)−をいい、ここでArとは芳香族5ないし7員の炭素環式環である。
本明細書で用いられるカルボキシアミドとは、基NH2−C(=O)−をいう。
本明細書で用いられるカルボアルコキシとは、R−O−C(=O)−(ここで、Rは炭素数1ないし5のアルキル基である)をいう。
本明細書で用いられるハロゲン(またはハロ)は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
シス−1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4] ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
トランス−1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
シス−1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
トランス−1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
およびその医薬上許容される塩を含む、上記した化合物の実質上エナンチオマー的に純粋な化合物が挙げられる。
(a)式II:
[式中、R2ないしR7は上記したとおりである]
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化して、上記したとおりの式Iの化合物(nは1であり、R1は水素である)を得るか;または
(d)式Iの塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換するか;または
(e)エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物から式Iの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する
一の工程を含む、方法を提供する。
5HT2C受容体に対する高親和性を評価するのに、ヒト5−ヒドロキシトリプタミン−2C(h5HT2C)受容体を発現するcDNAでトランスフェクトしたCHO(チャイニーズ・ハムスター・オーバリー)細胞を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー:グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(GTP)およびハイポキサンチンチミジン(HT)を補足したDMEM(Dulbecco's Modified Eagle Media)に維持した。細胞を大きな培養皿にて、中間にて培地を取りかえ、スプリッティングしながら、密集するまで増殖させた。全面成長に達した後、細胞を削り落とすことで収穫した。収穫した細胞を半分の容量の新たな生理リン酸緩衝食塩水(FBS)溶液に懸濁させ、低速(900xg)で遠心分離に付した。この操作をもう一度繰り返した。ついで、集めた細胞を、10倍容量の50mMトリス塩酸(pH7.4)および0.5mM EDTA中、ポリトロンを用いて#7にセットして15秒間均質にした。そのホモジネートを900xgで15分間遠心分離に付し、核子および他の細胞残骸を除去した。ペレットを捨て、上清の流体を40000xgで30分間再び遠心分離に付した。得られたペレットを少量のトリス塩酸バッファーに再び懸濁させ、組織蛋白含量を10−25マイクロリットル(μl)容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン(BSA)を、ロウリーらの方法(J. Biol. Chem.、193:265(1951))による蛋白測定の標体として用いた。懸濁させた細胞膜の容量を50mMのトリス塩酸バッファー(0.1%アスコルビン酸、10mM パーギリンおよび4mM CaCl2含有)で調節し、1mlの懸濁液当たり1−2mgの組織蛋白濃度を得た。調製膜懸濁液(数倍の濃度)を1mlの容量にアリコートし、その後の結合実験に用いるまで−70℃で貯蔵した。
ヒトセロトニン5HT2C受容体での[125I]DOIの離離定数(KD)は、[125I]DOの濃度を上げながら結合を飽和させることによれば、0.4nMであった。最後に50μgの受容体蛋白を含有する100.0μlの組織懸濁液を添加することにより反応を開始させた。20.0μlの容量にて添加された1μMの非標識DOIの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を20.0mlにて添加した。混合物を室温にて60分間インキュベートした。そのインキュベーションを急速濾過により停止させた。リガンド−受容体の結合した複合体を96ウェルユニフィルター(Packard (登録商標)Filtermate 196 Harvester)で濾過した。そのフィルターディスクに捕獲した結合した複合体を60℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、6基の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)にて40μlのマイクロシント(Microscint)−20シンチラントを用いる液体シンチレーションによりその放射活性を測定した。
Ki=IC50/(1+L/KD)
[式中、Lは使用した放射活性なリガンドの濃度であり、KDはリガンドの受容体に対する解離定数であって、共にnMで表す]
を解くことによりそのKi値を決定することができる。
リタンセリン(Ritanserin) 2.0(1.3−3.1)nM
ケタンセリン(Ketanserin) 94.8(70.7−127.0)nM
ミアンセリン(Mianserin) 2.7(1.9−3.8)nM
クロザピン(Clozapine) 23.2(16.0−34.0)nM
メチオセピン(Methiothepin) 4.6(4.0−6.0)nM
メチセルギド(Methysergide) 6.3(4.6−8.6)nM
ロキサピン(Loxapine) 33.0(24.0−47.0)nM
mCPP 6.5(4.8−9.0)nM
DOI 6.2(4.9−8.0)nM
10%ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ(Dulbecco)修正イーグル(Eagle)培地(DMEM)にてヒト5−HT2C受容体を安定して発現するCHO細胞を培養した。細胞を96−ウェルの透明な底面で黒色壁のプレートに40K細胞/ウェルの密度で24時間置き、5−HT2C受容体−刺激のカルシウム動員を評価した。カルシウム実験では、細胞にカルシウムインジケーター色素フルオ−3−AM/ハンク緩衝食塩水(HBS)を37℃で60分間負荷した。室温でHBSを用いて細胞を洗浄し、カルシウム画像を獲得するために蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、CA)に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて488nmで励起させ、510−560nmの発光フィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を1秒間隔で捕獲し、FLIPRの内部流体モジュールを用いて10回ベースラインを測定した後、アゴニストを添加することで細胞を刺激した。蛍光数の増加は細胞内カルシウムの増加に相当する。
5−HT EC50 0.5nM
DOI EC50 0.5nM
mCPP EC50 5.4nM
本発明の化合物は、ニートにて、または通常の医薬担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与することができる。その割合は化合物の溶解度および化学特性、選択される投与経路および標準的な薬務により決定される。医薬担体は固体でも液体でもよい。
実施例1
シスおよびトランス−1,2,3,4,8、8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
工程1 2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン
四塩化チタン(1.84ml、16.8ミリモル)を、亜鉛末(1.1g、16.8ミリモル)の新たに蒸留した乾燥THF(20ml)中攪拌懸濁液に、窒素下、室温でシリンジを介して滴下した。添加が終了したならば、混合物を室温で1.5時間攪拌した。形成された低原子価チタン試薬の懸濁液に、乾燥THF(15ml)に溶かしたアントラニル(0.85ml、8.4ミリモル)および1−ピロリジノ−1−シクロペンテン(4.9ml、33.6ミリモル)を注意して添加した。15分後、20%NaOH(9ml)を攪拌しながら添加し、有機相をデカントし、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、標記化合物を褐色油として得、それを次工程に直接用いた。
標記化合物は、メタノール(50ml)中、2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン(0.5g、2.43ミリモル)をPtO2および水素(45psi)の存在下で接触水素添加に付し、そのシスおよびトランス異性体を得ることで調製された。フラッシュクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/石油エーテル)に付して精製し、標記化合物を明黄色固体(75%)として得た。
融点:60−65℃;元素分析:C12H15Nとして:計算値(%)C,83.19;H,8.73;N,8.08;測定値(%):C,83.2;H,8.45;N,8.02。MS m/e(ES+):174(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.85(2H,m)、6.45(1H,d,J=7.3Hz)、6.40(1H,t,J=7.2Hz)、5.5(1H,s)、3.55(1H,m)、2.75(1H,dd,J=15.5、5.8Hz)、2.37(1H,dd,J=15.5、5.8Hz)、2.12(1H,m)、1.75(3H,m)、1.54(2H,m)、1.28(1H,m)。
融点:61℃;元素分析:C12H15Nとして:計算値(%)C,83.19;H,8.73;N,8.08;測定値(%):C,83.16;H,8.44;N,8.0。MS m/e(ES+):174(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.86(2H,m)、6.49(2H,m)、5.86(1H,s)、2.81(2H,m)、2.56(1H,m)、1.93(2H,m)、1.76(2H,m)、1.62(1H,m)、1.36(1H,m)、1.20(1H,m)。
シス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリン(0.41g、2.35ミリモル)、K2CO3(1.6g、11.8ミリモル)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.87g、2.35ミリモル)の乾燥THF中攪拌懸濁液に、ブロモアセトニトリル(0.25ml、3.5ミリモル)を添加した。反応混合物を70℃で12時間加熱し、ついで室温に冷却して濾過した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4を用いて乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)に付して405mg(收率81%)の生成物を灰褐色固体として得た。シス異性体の代わりにトランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリンを用いることを除き、工程3と同じ操作を用いてトランス異性体を調製した。
融点:70−71℃。元素分析:C14H16N2として:計算値(%):C,79.21;H,7.6;N,13.2;測定値(%):C,78.97;H,7.61;N,13.17。MS m/e(ES+):213(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.14(1H,t,J=7.5Hz)、7.05(1H,d,J=7.2Hz)、6.79(1H,d,J=8.0Hz)、6.74(1H,t,J=7.3Hz)、4.46(2H、ABq,J=18Hz,Δδ=0.13)、3.47(1H,q,J=8.0Hz)、2.65(1H,dd,J=14、5.2Hz)、2.31(1H,m)、 2.23(1H,m)、2.15(1H,m)、1.94(1H,m)、1.69(1H,m) 1.44(3H,m)。
明灰色固体(99%);融点:80−81℃;元素分析:C14H16N2として:計算値(%):C,79.21;H,7.6;N,13.2:測定値(%):C,78.64;H,7.37;N,13.1。MS m/e(ES+):213(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.11(1H,t,J=7.5Hz)、7.03(1H,d,J=7.5Hz)、6.95(1H,d,J=8.2Hz)、6.77(1H,t,J=7.3Hz)、4.80(1H,d 、J=18.5Hz)、4.16(1H,d,J=18.5Hz)、2.86(1H,dd,J=15.9、4.9Hz)、2.79(1H,m)、 2.63(1H,m) 2.17(1H,m)、1.99(1H,m)、1.82(3H,m)、1.39(2H,m)。
エタノール:水酸化アンモニウムの1:1混合液(40ml)中、アルミナ上5%Rhおよび水素(45psi)の存在下でシス(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]キノリン−4−イル)−アセトニトリル(0.23g、1.08ミリモル)を接触水素添加に付し、標記化合物を得た。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン中10%2N NH3)に付して精製し、HCl塩に変換して白色固体を得た。
シス異性体の代わりにトランス−(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]キノリン−4−イル)−アセトニトリルを用いることを除き、工程4と同じ操作を用いてトランス異性体を調製した。
(0.27mg、98%):融点:215−220℃;元素分析:C14H20N2・HCl・0.25H2Oとして:計算値(%):C,65.36;H,8.42;N,10.88:測定値(%):C,65.35;H,8.21;N,10.63。MS m/e(ES+):217(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.92(3H,bs)、7.05(1H,t,J=8.5Hz)、6.99(1H,d,J=7.0Hz)、6.71(1H,d,J=8.1Hz)、6.61(1H,t,J=7.3Hz)、3.50(3H,m)、2.95(2H,m)、2.62(1H,dd,J=15、5.0Hz)、2.30(2H,m)、2.02(1H,m)、1.85(1H,m)、1.60(1H,m)、1.35(3H,m)。
オフホワイト固体(97%)、融点:225−230℃;元素分析:C14H20N2・HCl・0.75H2Oとして:計算値(%):C,63.15;H,8.45;N,10.52:測定値(%):C,63.53H,8.11;N,10.41。MS m/e(ES+):217(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.93(3H,bs)、7.03(1H,t,J=7.5Hz)、6.94(1H,d,J=7.2Hz)、6.78(1H,d,J=8.2Hz)、6.61(1H,t,J=7.3Hz)、3.65(1H,m)、2.93(2H,m)、2.80(2H,m)、2.59(1H,m)、2.07(1H,m) 1.78(4H,m)、1.45(1H,m)、1.27(2H,m)。
2mlのEtOHにシス−2−(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]キノリン−4−イル)−エチルアミン(0.18g、0.84ミリモル)および0.07mlの37%水性ホルムアルデヒドを含有するフラスコを、室温で1時間、TFA(0.07mL、0.92ミリモル)を用いて処理した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、1N NaOH(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(エタノール/ジクロロメタン中10%2N NH3)に付して標記化合物を得、それをそのHCl塩に変えて褐色固体(0.19mg、85%)を得た:シス異性体の代わりにトランス2−(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]キノリン−4−イル)−エチルアミンを用いることを除き、工程5と同様の操作を用いてトランス異性体を調製した。
融点:180−190℃(分解);元素分析:C15H20N2・HCl・0.75H2Oとして:計算値(%):C,64.74;H,8.15;N,10.06:測定値(%):C,64.64;H,8.18;N,9.66。MS m/e(ES+): 229(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.23(2H,bs)、7.01(2H,t,J=8.1Hz)、6.66(1H,t,J=7.3Hz)、4.20(2H、ABq,J=14Hz,Δδ=0.04)、3.78(1H,m)、3.60(1H,m)、3.40(2H,m)、3.24(1H,m)、2.67(1H,m)、2.38(2H,m)、 1.91(1H,m)、1.76(1H,m)、1.54(3H,m)、1.21(1H,m)。
明緑色固体(72%)、融点:190℃(分解);元素分析:C15H20N2・HCl・0.5H2Oとして:計算値(%):C,65.80;H,8.10;N,10.23:測定値(%):C,65.50;H,8.2;N,9.78。MS m/e(ES+):229(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.12(2H,bs)、7.12(1H,d,J=7.3Hz)、7.03(1H,d,J=7.3Hz)、6.77(1H,t,J=7.3Hz)、4.32(1H,d,J=14Hz)、3.87(1H,d,J=14Hz)、3.41(2H,m)、3.08(2H,m)、2.81(2H,m)、2.64(1H,m)、2.11(1H,m)、1.91(1H,m)、1.77(3H,m)、1.45(1H,m)、1.29(1H,m)。
工程1 2,3−ジヒドロ−1H−シクロヘキサ[b]キノリン
ジエノフィルとして1−ピロリジノ−1−シクロヘキセンを用いることを除き、実施例1、工程1の操作に従って標記化合物を調製し、明褐色油(84%)を得、それを次工程に直接用いた。
2,3−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリンの代わりに2,3−ジヒドロ−1H−シクロヘキサ[b]キノリンを水素添加することを除き、実施例1,工程2の操作に従って標記化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/石油エーテル)に付してシス/トランス異性体を白色固体として得た(74%)。
融点:69−70℃;元素分析:C13H17Nとして:計算値(%):C,83.37;H,9.15;N,7.48:測定値(%):C,83.06;H,9.1;N,7.43。MS m/e(ES+):188(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.81(2H,m)、6.43(1H,d,J=7.5Hz)、6.36(1H,t,J=7.3Hz)、5.44(1H,s)、3.38(1H,d,J=3.2Hz)、2.79(1H,dd,J=16.2、5.5Hz)、2.41(1H,dd,J=16.2、4Hz)、1.85(1H,t,J=3.8Hz)、1.69(1H,m)、1.53(3H,m)、1.32(4H,m)。
融点:78−79℃;元素分析:C13H17Nとして:計算値(%):C,83.37;H,9.15;N,7.48:測定値(%):C,82.94;H,9.2;N,7.31。MS m/e(ES+):188(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.82(2H,m)、6.41(2H,m)、5.50(1H,s)、2.75(1H,m)、2.51(1H,dd,J=16.0,4.7Hz)、2.37(1H,dd,J=16.0,12Hz)、1.90(1H,m)、1.81(1H,d,J=6.3Hz)、1.71(2H,t,J=11.3Hz)、1.31(3H,m)、1.17(1H,m)、0.95(1H,m)。
シスおよびトランス−2,3,3a,4,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[b]キノリンの代わりに、各々、シスおよびトランス−1,2,3,4,4a,9,9a,10−オクタヒドロアクリジンを用いることを除き、実施例1,工程3の操作に従って、標記化合物を調製した。
明緑色固体(86%);融点:86℃;元素分析:C15H18N2として:計算値(%):C,79.61;H,8.02;N,12.38:測定値(%):C,79.29;H,8.08;N,12.4。MS m/e(ES+):227(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.06(1H,t,J=7.2Hz)、6.98(1H,d,J=7.3Hz)、6.65(2H,m)、4.48(2H、ABq,J=16.2Hz,Δδ=0.05)、3.34(1H,m)、2.89(1H,dd,J=16.2,6.3Hz)、2.49(1H,m)、2.14(1H,m)、1.81(1H,m)、1.63(3H,m)、1.44(3H,m) 1.29(1H,m)。
明黄色固体(97%);融点:86℃;元素分析:C15H18N2として:計算値(%)C,79.61;H,8.02;N,12.38:測定値(%):C,78.95;H,8.19;N,12.18。MS m/e(ES+):227(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.03(1H,t,J=7.3Hz)、6.90(1H,d,J=7.3Hz)、6.81(1H,d,J=7.7Hz)、6.65(1H,t,J=7.3Hz)、4.45(2H、ABq,J=18.7Hz,Δδ=0.32)、2.67(1H,m)、2.54(1H,dd,J=16,4.2Hz)、2.40(1H,dd,J=5.8,2.3Hz)、2.26(1H,m)、1.79(2H,m)、1.63(1H,m)、1.49(1H,m)、1.27(2H,m)、1.07(2H,m)。
シスおよびトランス(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b] キノリン−4−イル)−アセトニトリルの代わりに、各々、シスおよびトランス−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロアクリジン−10(1H)−イルアセトニトリルを用いることを除き、実施例1,工程4の操作に従って、標記化合物を調製した。
オフホワイト固体(96%);融点:205−210℃;元素分析:C15H22N2・HCl・0.25H2Oとして:計算値(%):C,66.41;H,8.73;N,10.32:測定値(%):C,65.25;H,8.33;N,10.11。MS m/e(ES+):231(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.94(3H,bs)、6.98(1H,t,J=7.2Hz)、6.92(1H,d,J=7.3Hz)、6.61(1H,d,J=8.2Hz)、6.51(1H,t,J=7.3Hz)、3.56(1H,m)、3.42(1H,m)、3.22(1H,m)、2.92(3H,m)、 2.42(1H,dd,J=16.2,5.0Hz)、2.20(1H,m)、1.56(4H,m) 1.34(2H,m)、1.26(2H,m)。
オフホワイト固体(85%);融点:102℃;元素分析:C15H22N2として:計算値(%):C,78.21;H,9.63;N,12.16:測定値(%):C,78.1;H,9.63;N,12.07。MS m/e(ES+):231(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.90(1H,t,J=8.3Hz)、6.76(1H,d,J=7.2Hz)、6.60(1H,d,J=8.2Hz)、6.42(1H,t,J=7.2Hz)、3.27(3H,m)、3.05(1H,m)、2.69(2H,m)、2.51(1H,m)、2.32(2H,m) 1.76(1H,m)、1.62(1H,m)、1.40(2H,m)、1.27(2H,m)、1.02(2H,m)。
シスおよびトランス2−(1,2,3,3a,9,9a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]キノリン−4−イル)−エチルアミンの代わりに、各々、2−[(シス)および(トランス)−2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロアクリジン−10(1H)−イル]エチルアミンを用いることを除き、実施例1,工程5の操作に従って、標記化合物を調製した。
明緑色固体(77%);融点:150−155℃;元素分析:C16H22N2・HCl・0.75H2Oとして:計算値(%):C,65.74;H,8.45;N,9.58:測定値(%):C,65.74;H,8.24;N,9.22。MS m/e(ES+):243(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 9.32(1H,bs)、8.70(1H,bs)、7.08(1H,d,J=7.4Hz)、6.80(1H,d,J=6.8Hz)、6.73(1H,t,J=7.3Hz)、4.20(1H,d,J=12.1Hz)、3.86(1H,dd,J=13.5,9.8Hz)、3.44(1H,m)、3.17(1H,m)、3.01(2H,d,J=10.9Hz)、2.73(1H,dd,J=16.4,5.4Hz)、2.53(1H,dd,J=16.4,7.0Hz)、2.08(1H,m)、1.37(9H,m)。
明黄褐色固体(69%);融点:95℃;元素分析:C16H22N2として:計算値(%):C,79.29;H,9.15;N,11.56:測定値(%):C,78.53;H,9.15;N,11.32。MS m/e(ES+):243(M+H)。1H NMR(DMSO−d6) δ 6.84(1H,d,J=7.3Hz)、6.74(1H,d,J=7.3Hz)、6.54(1H,t,J=7.3Hz)、3.75(1H,d,J=14Hz)、3.36(1H,d,J=14Hz)、3.19(1H,d,J=14Hz)、2.94(1H,d,J=12Hz)、2.58(4H,m)、2.38(2H,m)、2.01(1H,m)、1.79(1H,d,J=12Hz)、1.65(2H,m)、1.24(3H,m)、1.05(2H,m)。
Claims (24)
- 式I:
R1は水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;
R2およびR3は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数1ないし6のアルキル、炭素数1ないし6のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数2ないし6のカルボアルコキシ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数1ないし6のアルカンスルホンアミド、炭素数1ないし6のアルカンスルホニル、炭素数1ないし6のアルカンアミド、アミノ、炭素数1ないし6のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数1ないし6のジアルキルアミノ、炭素数1ないし6のペルフルオロアルコキシ、炭素数2ないし6のアルカノイルオキシ、炭素数2ないし6のアルカノイル、炭素数6ないし8のアロイル、炭素数5ないし7のアリール、アリール部分が炭素数5ないし7のC6−C13アルキルアリール基、5ないし7員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が5ないし7員である6ないし13員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのR2またはR3置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、C1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基から独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素または炭素数1ないし6のアルキルであるか、またはR4およびR5はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数4ないし8のシクロアルカン、炭素数4ないし8のシクロアルケン、炭素数5ないし10の架橋した二環式アルカン、炭素数5ないし10の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン(ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい)から選択される環状部分を形成し、ここでR4とR5により形成される環状部分はハロゲン原子、C1−C6アルキル基またはC1−C6アルコキシ基から独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、各々独立して、水素または炭素数1ないし6のアルキルであり;および
nは1または2を意味する]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R2およびR3が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数1ないし3のペルフルオロアルキル、フェニルまたは炭素数1ないし3のアルコキシであるところの請求項1記載の化合物。
- R4およびR5がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数5ないし8のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、その炭素原子の1またはそれ以上が炭素数1ないし4のアルキルにより置換されていてもよいところの請求項1または請求項2記載の化合物。
- R4およびR5がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数5ないし7のシクロアルカン部分を形成するところの請求項1または請求項2記載の化合物。
- nが1であるところの請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R6およびR7が水素であるところの請求項1ないし5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数1ないし3のアルコキシから独立して選択され;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;nが1であり;およびR4およびR5がそれらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項1記載の化合物。
- 以下の化合物:
1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4] ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項1記載の化合物。 - 以下の化合物:
シス−1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
トランス−1,2,3,4,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−シクロペンタ[b][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項1記載の化合物。 - 以下の化合物:
シス−1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
トランス−1,2,3,4,8a,9,10,11,12,12a,−デカヒドロ−8H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−de]アクリジン;
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項1記載の化合物。 - 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、L−DOPA誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害またはアルツハイマー病に伴う知的障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式Iの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 症状が統合失調症であるところの請求項11記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項11または請求項12記載の方法。
- 双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害または摂食障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 双極性障害が双極性I型障害、双極性II型障害または気分循環性障害であり;抑鬱障害が大鬱障害、気分変調性障害または物質誘発の気分障害であり;気分病歴が大鬱病歴、躁病歴、混合病歴または軽躁病歴であり;不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発の不安障害であるところの請求項14記載の方法。
- 症状が抑鬱障害、双極性障害または気分病歴であるところの請求項14記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項14または請求項15記載の方法。
- てんかん;睡眠障害;片頭痛;性的機能不全;胃腸障害;または肥満から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式Iの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 症状が肥満であるところの請求項18記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項18または請求項19記載の方法。
- 外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式Iの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 請求項1ないし10のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩;および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- R2およびR3が水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数1ないし3のアルコキシから独立して選択され;R1、R6およびR7が、各々、水素であり;nが1であり;およびR4およびR5がそれらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項22記載の組成物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a)式II:
[式中、R2ないしR7は請求項1の記載と同意義である]
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化して、請求項1に記載の式Iの化合物(nは1であり、R1は水素である)を得るか;または
(b)式III:
[式中、R2ないしR5は請求項1の記載と同意義である]
で示される化合物を水素添加して環化し、対応する式Iの化合物(nは2であり、R6およびR7は水素である)を得るか;または
(c)請求項1に記載の式Iの化合物(R1は水素である)をアルキル化して、式Iの化合物(R1は炭素数1ないし6のアルキルである)を得るか;または
(d)式Iの塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換するか;または
(e)エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物から式Iの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する
一の工程を含む、調製方法。
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