TR201820102T4 - Fabri hastalığı gen tedavisi. - Google Patents

Fabri hastalığı gen tedavisi. Download PDF

Info

Publication number
TR201820102T4
TR201820102T4 TR2018/20102T TR201820102T TR201820102T4 TR 201820102 T4 TR201820102 T4 TR 201820102T4 TR 2018/20102 T TR2018/20102 T TR 2018/20102T TR 201820102 T TR201820102 T TR 201820102T TR 201820102 T4 TR201820102 T4 TR 201820102T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
galactosidase
vector
mice
fabri
levels
Prior art date
Application number
TR2018/20102T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathwani Amit
Raj Deepak
Original Assignee
Ucl Business Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucl Business Plc filed Critical Ucl Business Plc
Publication of TR201820102T4 publication Critical patent/TR201820102T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
    • C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12N9/2465—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1) acting on alpha-galactose-glycoside bonds, e.g. alpha-galactosidase (3.2.1.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01022—Alpha-galactosidase (3.2.1.22)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
    • A01K2217/075—Animals genetically altered by homologous recombination inducing loss of function, i.e. knock out
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14171—Demonstrated in vivo effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2800/00—Nucleic acids vectors
    • C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Nükleotid sekansın SEKANS KİMLİK NO 1'in sekansına en az %95 özdeşliğe sahip olduğu bir fonksiyonel &#945#&-galaktosidaz A proteini için kodlama yapan bir nükleotid sekans içeren bir nükleik asit molekülü açıklanmaktadır. Ayrıca bir vektör, konak hücre veya nükleik asit molekülü içeren transjenik hayvan ve nükleik asit molekülü veya vektör içeren bir farmasötik bileşim açıklanmaktadır. İlaveten, nükleik asit molekülünün Fabri hastalığının tedavi edildiği bir yöntemde kullanılması açıklanmaktadır.

Description

Tarifname ayrica bir süjeye bir fonksiyonel d-galaktosidaz A proteini için kodlama yapan bir n'ukleotid sekansin verilmesi için bir yöntem saglamaktadir, bu yöntem yukarida açiklandigi gibi bir fonksiyonel d-galaktosidaz A proteini için kodlama yapan bir n'ukleotid sekansin veya yukarida açiklandigi gibi bir vektör'L'in söz konusu s'üjeye verilmesini içermektedir. Yukaridaki açiklamada, "özdeslik" terimi iki sekansin benzerligine atifta bulunmak için kullanilmaktadir. Bulusun amaçlari dogrultusunda, burada su tanimlama yapilmistir; iki nükleotid sekansin yüzde özdesligini belirlemek için, sekanslar en uygun karsilastirma amaciyla siralanmaktadir (mesela ikinci bir amino veya nükleik asit sekansi ile en uygun siralama için birinci nükleik asidin sekansina bosluklar girilebilmektedir). Nükleotid pozisyonlardaki nükleotid kalintilar daha sonra karsilastirilmaktadir. Birinci sekanstaki pozisyon ayni amino asit veya nükleotid kalintisi ile ikinci sekanstaki ilgili pozisyon gibi mesgul edildigi zaman, moleküller o pozisyonda benzer olmaktadirlar. Iki sekans arasindaki özdeslik yüzdesi sekanslar tarafindan paylasilan esdeger pozisyonlarin sayisinin bir fonksiyonudur (mesela %özdeslik = esdeger pozisyonlarin sayisi/toplam pozisyonlarin sayisi (yani örtüsen pozisyonlar) x 100). Tercihen, iki sekans ayni uzunluga sahiptir. Karsilastirilan veya iki sekansin büyük bölümü olan iki sekansin tüm uzunlugu 'üzerinde bir sekans karsilastirmasi gerçeklestirilebilmektedir. Genellikle, karsilastirma karsilastirilan iki sekansin tam uzunlugu 'üzerinden gerçeklestirilecektir. Bundan dolayi, sekans özdesligi örnegin yaklasik yirmi, yaklasik elli, yaklasik yüz, yaklasik iki yüz, yaklasik bes yüz, yaklasik 1000 veya yaklasik 2000 veya daha fazla yakin nükleik asit kalintilarinin bir bölümü üzerinden gerçeklestirilebilmektedir. Kalifiye bir kisi iki sekans arasindaki homolojinin ve özdesligin belirlenmesi için birkaç farkli bilgisayar programinin kullanilabilir oldugunun farkina varacaktir. Tercih edilen yapilandirmalarda iki sekans arasindaki özdeslik Clone Manager Professional versiyon 9 (tercihen, versiyon 9.4) yazilim paketi kullanilarak analiz edilmektedir. Bu analiz araci Sci- Morrisville, NC tarafindan üretilmektedir. Sekanslari karsilastirmak için kullanilan ayarlar tercihen asagidaki gibidir: siralama: Global DNA siralama; parametreler: her iki dizi; skorlama matrisi: lineer (mismatch 2, OpenGap 4, ExtGap 1). Alternatif olarak asagidaki yöntemler örnegin Fast Scan -MaxScore and Fast Scan MaxQuaI gibi yöntemler yerel ayarlar kullanilarak ayni yazilim ile birlikte kullanilabilmektedir. Sekans özdesliginin belirlenmesi için diger yöntemler de ayrica kullanilabilmektedir. Ornegin, iki amino asit veya nükleik asit sekansi arasindaki özdeslik yüzdesi Accelrys GCG yazilim paketindeki (asagidaki adresten bulunabilir httpz//wwwacceI-rys.com/products/ch/) GAP programina dahil edilmis olan Needleman and Wunsch (1970) algoritmasi kullanilarak 6, veya 4 ve bir uzunluk agirligi 1, 2, 3, 4, 5, veya 6 kullanilarak belirlenebilmektedir. Teknikte kalifiye bir kisi örnegin ister nükleik asit, vektör, konak hücre veya kullanimi ile ilgili olsun veya ister ilgili olmasin bulusun tüm yönlerinin bulusun diger yönlerine esit bir sekilde uygulanabilir oldugunu takdir edecektir. Ozellikle de, örnegin nükleik asit veya vektörün uygulanmasi gibi tedavi yönteminin yönlerinin, örnegin Fabri hastaliginin tedavi edilmesi için nükleik asit veya vektör'ün kullanimina iliskin, diger yönlerin bazilarindan daha detayli bir sekilde açiklanmis olabilecegini takdir edeceklerdir. Ancak, kalifiye kisi bulusun belirli bir yönü için nerede daha detayli bir bilginin verilmis oldugunu, bu bilginin genellikle bulusun diger yönlerine de esit bir sekilde uygulanabilir oldugunu takdir edecektir. Ilaveten, teknikte kalifiye bir kisi tedavi yöntemine iliskin açiklamanin Fabri hastaligini tedavi eden nükleik asit veya vektör'ün kullanimina esit bir sekilde uygulanabilir oldugunu da takdir edecektir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Bulus burada sekillere atfen örnekleme yoluyla detayli olarak açiklanacaktir, burada: Sekil 1 dogal tür (wt) oi-galaktosidaz A (sol serit basamak yani) ve kodon optimize edilmis (kodop) d-galaktosidaz A (sag serit) ekspres eden scAVV8 vektörlerinin, algilanabilir hiçbir kismi genom olmaksizin, her ikisinin tamamen paketlenmis oldugunu gösteren bir alkalin jel analizini göstermektedir. Bu vektörler içerisinde wt veya kodon optimize edilmis CI- galaktosidaz A geninin karacigere özgü bir HLP promotörün'ün denetimi altinda oldugu serotip 8 kapsit ile psödotip olmustur. Sekil 2, 1x107 vg/hücrelik Enfeksiyon derecesinde HUH7 karaciger kanser hücrelerine kalit aktarildigi zaman kodon optimize edilmis o-galaktosidaz A (scAAV-GLA-kodop) içeren scAAV vektörünün, a-galaktosidaz A transkriptinin (üst sol panel) endojenöz seviyelerini etkilemedigi ancak kodon optimize edilmis ci-galaktosidaz A mRNA'nin (üst sag panel) yüksek düzeylerini ekspres ettigini göstermektedir. scAAV-GLA-kodop, oi-galaktosidaz A transkriptin (alt panel) artan ve doza-özgü ekspresyonuna yol açan, artan MOI*Ierde HUH7 hücrelerine kalit aktarilmistir. Sekil 3 dogal türde (WT-GLA) ve kodon optimize edilmis (kodop-GLA) o-galac-tosidase A (a-gal A) ekspres eden scAAV vektörlerinin iki misli HUH7 hücrelerinin kalit aktarilmasi için kullanildigini göstermektedir. GLA-kodop vektörü GLA proteininin daha yüksek ekspresyonuna aracilik ediyor olarak gösterilmektedir. Sekil 4 yetiskin Fabri farelerinde (3 aylik) veya yeni dogmus 1 haftalik, 2 haftalik veya 3 haftalik farelerde, AAV8 psödotip scAAV-GLA-kodop'un 4e10vg/fare (=~2X1012vg/kg) veya 4e11vg/fareden (=~2x1013vg/kg) birisine tek bolus kuyruk damari enjeksiyonunu takiben oi- galaktosidaz A aktivitesini göstermektedir. Transjen ekspresyonunun doruk olmasinin beklendigi zaman gen transferinden sonra 3 ayda aktiviteler belirlenmistir. Veri ölümcül kanama zamaninda toplanmistir (plazma seviyeleri). Sekil 5 yetiskin Fabri farelerinde (3 aylik) veya yeni dogmus 1 haftalik, 2 haftalik veya 1 aylik farelerde, AAV8 psödotip scAAV-GLA-kodop'un 4e10vg/fare (=~2x1012vglkg) veya 4e11vg/fareden (=~2x1013vg/kg) birisine tek bolus kuyruk damari enjeksiyonunu takiben 0t- galaktosidaz A aktivitesini göstermektedir. Transjen ekspresyonunun doruk olmasinin beklendigi zaman gen transferinden sonra 3 ayda aktiviteler belirlenmistir. Veri kandamlalari kullanilarak "gerçek zamanli" toplanmistir. Sekil 6 kalit aktarilmis hayvanlardan karacigerin Western blok analizini göstermektedir. 4e11vg/fare dozu ile kalit aktarimini takiben ancak 4e10vg/fare dozu ile kalit aktarimini takiben degil, yüksek düzeyde a-galaktosidaz A ekspres edilmistir. Sekil 7 kalit aktarilmis hayvanlardan böbrekte, beyaz kan hücrelerinde (WBC) ve kalpte cx- galaktosidaz A ekspresyonunun Western blot analizini göstermektedir. Sekil 8 vektörün erken evre i.p. enjeksiyonunu takiben oi-GLA nakavt farelerin böbreklerinde glikosfingolipid birikimlerinin elektron mikrograflarini göstermektedir. Düsük doz (2e12 vg/kg) ile ve C) yüksek doz (2e13 vg/kg) ile 1 haftalik A) tedavi edilmemis, B) AAV tedavi edilmis fareler. Tedavi edilmis fareler i.p. enjeksiyonundan 5 ay sonra telef edilmistir (büyütme: X5000 ve x2000). Sekil 9 vektörün ara evre i.p. enjeksiyonunu takiben o-GLA nakavt farelerin böbreklerinde glikosfingolipid birikimlerinin elektron mikrograflarini göstermektedir. Düsük doz (2e12 vg/kg) ile ve C) yüksek doz (2e13 vg/kg) ile 3 haftalik A) tedavi edilmemis, B) AAV tedavi edilmis fareler. Tedavi edilmis fareler i.p. enjeksiyondan bir ay sonra telef edilmektedir (büyüme: x5000 ve x2000). Sekil 10 vektörün ara evre i.v. enjeksiyonunu takiben a-GLA nakavt farelerin böbreklerinde glikosfingolipid birikimlerinin elektron mikrograflarini göstermektedir. Düsük doz (2e12 vg/kg) ile ve C) yüksek doz (2e13 vg/kg) ile 1 aylik A) tedavi edilmemis, B) AAV tedavi edilmis fareler. Tedavi edilmis fareler i.v. enjeksiyondan 10 ay sonra telef edilmektedir Sekil 11 vektörün son evre i.v. enjeksiyonunu takiben oi-GLA nakavt farelerin böbreklerinde glikosfingolipid birikimlerinin elektron mikrograflarini göstermektedir. Düsük doz (2e12 vg/kg) ile ve C) yüksek doz (2e13 vg/kg) ile 3 aylik A) tedavi edilmemis, B) AAV tedavi edilmis fareler. Tedavi edilmis fareler i.v. enjeksiyondan 13 ay sonra telef edilmektedir Bulus sahipleriin arastirma programinin önde gelen hedefi Fabri hastaligi için güvenli, etkili ve yaygin bir sekilde kullanilabilir bir tedavi tesis etmektir. Bu hedefin pesinde, Bulus sahipleri tat-galaktosidaz A sekansini optimize eden kendine özgü bir kodon ile birlikte bir karaciger yönelimli AAV geni transferi yaklasimi gelistirmislerdir. Mevcut bulusun avantajlari sunlardir: 1. (Jr-galaktosidaz A kodlayan AAV*nin tek periferik damar infüzyonu Fabri Hastaligina sahip hastalarda 0i- galaktosidaz Ainin uzun süreli ekspresyonu ile sonuçlanabilmektedir. AAV aracili gen transferini takiben a-galaktosidaz A'nin uzun süreli ekspresyonu, asagidakiler ile sonuçlanacaktir: a. enzim replasman tedavisi (ERT) ile mümkün olabileceginden daha fazla belirgin klinik fayda ortaya konulmasi böylece nihai organ hasarinin engellenmesi beklentilerinin gelistirilmesi ve Fabri hastaligina sahip hastalardaki yasam beklentisinin gelistirilmesi; b. (Ji-galaktosidaz Ainin yasam boyu düzenli infüzyonu için olan ihtiyacin ortadan kaldirilmasi böylece yasam kalitesinin arttirilmasi; ve c. pahali ERT için ihtiyacin azaltiImasindan/giderilmesinden kaynaklanan NHS*ye iliskin potansiyel tasarrufun elde edilmesi 2. Kodon optimize edilmis ekspresyon kasetinden daha tesirli bir ekspresyon AAV vektörünün düsük dozlarinin kullaniminda terapötik fayda, 3. AAV aracili gen transferini takiben a-galaktosidaz Ainin sürekli daha yüksek plazma seviyeleri ve söyle ki merkezi sinir sistemi dahilinde patolojinin düzeltilmesine iliskin gelistirilmis olasiliklar ve 4. Karacigerden oi-galaktosidaz A ekspresyonu, ERTiden sonra hastalarin %55-88ii arasinda meydana gelen bu proteine nötralize edici antikorlarin gelistirilmesi riski ile sonuçlanmistir. Bulus sahipleri, yetiskin (3 aylik) ve yeni dogmus (2 günlük) Fabri model farelerde scAAV8- aracili gen transferinin, majör organlarda bu enzimin alimi ile iliskili fizyolojik seviyelerden büyük ölçüde daha yüksek olan oi-gal Aile sonuçlandigini, böylece Fabri hastaligina sahip hastalarda hastalik fenotipinin iyilestirilmesi olasiligini arttirdigini gözlemislerdir. Erken evrede vektörü alan ve sonradan oi-gal A ekspresyonunun düsük düzeylerine sahip olan hayvanlarda dahil karaciger aracili transgen ekspresyonunu takiben proteine hiçbir immünolojik yanit gözlenmemistir, büyük olasilikla karaciger yetiskin ebadina büyümeye devam ettiginden ötürü epizomal olarak tesis edilen AAV vektör genomunun kaybini yansitmaktadir. Malzemeler ve Yöntemler Dogal türde (WT-GLA) ve kodon-optimize edilmis (kodop-GLA) oi-galaktosidaz A ekspres eden scAAV8 vektörleri, tesiri degerlendirmek için bir karaciger kanser hücresi olan HUH7 hücrelerinin içine kalit aktarilmistir. Kisaca, %10 FBS ile DMEM içerisinde kültürlenen ve bir ö-çukurcuklu kültür pleytinde herbir çukurcuk için 5X1O4 hücre seklinde kaplanan HUH7 hücreleri OPTIMEM medyumu (Life Technologies) ile iki kez yikanmistir, ve daha sonra AAV vektörü ile kalit aktarilmistir. 72 saat sonra, DNA, RNA veya protein ekstraksiyonu ile hücreler toplanmistir. DNA ekstraksiyonu bir DNEasy Kan ve Doku Kiti (Qiagen), ve QPCR yöntemi kullanilarak hesaplanan bir genom kopya sayisi ve transgene özgü primerler ayni zamanda hücresel referans geni (fare veya insan GAPDH veya beta-aktin) kullanilarak gerçeklestirilmistir. AAV vektörünün genom kopya sayisinin hesaplanmasini saglayan QPCR sirasinda standart bir egri ayarlanmistir. Konak genom kopya sayisi ekstraksiyonu takiben genomik DNAinin konsantrasyonunu belirleyerek hesaplanmistir ve herbir hücrenin DNA:sinin 6.6 pg. oldugu varsayilmistir. Bu iki degeri bölerek, herbir konak hücre için vektör genom kopyasi hesaplanmistir. RNA ekstraksiyonu Trizol (Life Technologies) kullanilarak yapilmistir ve üreticinin talimatlari, ve Superscript (Life Technologies) kullanilarak üretilmis cDNA kullanilarak gerçeklestirilmistir. QRTPCR; oi-galaktosidaz Ainin ya endojenöz veya kodon-optimize edilmis formuna özgü primerler kullanilarak gerçeklestirilmistir. Western blotlama için, hücreler eklenen proteaz ve fozfataz inhibitörleri (Sigma-Aldrich) ile RIPA tampon maddesinde ekstrakte edilmistir. Elektron Mikroskopi Analizi Fare renal parenkiminin ultrastrüktürü kodon-optimize edilmis d-galaktosidaz A'nin gen transferini takiben çesitli zaman noktalarinda yüksek çözünürlüklü elektron mikroskopisi ile degerlendirilmistir. Vektör düsük dozda (2e12 vg/kg) veya yüksek dozda (2e13 vg/kg) verilmistir. Yas Erken evre: i.p. Ara evre: Ara Evre: i.v. Son evre: i.v. Asagidaki yasta or- 1 ila 2 hafta 3 hafta 1 ay 3 ay fareleri scAVV-LP1- i.p. enjeksiyonundan i.p. enjeksiyonundan i.v. i.v. enjeksiyonundan GLAcod'un 5 1 enjeksiyonundan 13 düsük ve yüksek ay sonra telef ay sonra telef 10 ay sonra telef almistir: edilmislerdir. edilmislerdir. ay sonra telef edilmislerdir. ndilmielnrdir Gene transferinden sonra çesitli zaman noktalarinda fareler öldürülmüstür. Böbrekler çikarilmistir ve %10 nötr tamponlu formalin, metil Carnoy solüsyonu içerisinde sabitlenmistir ve küçük bloklar %2.5 glutaraldehid ve %2 paraformaldehid ile sabitlenmistir, takiben %1 ozmiyum tetroksit ile post fiksasyon yapilmistir, ve standart bir prosedür kullanilarak Epon içerisine gömülmüstür. Epona-gömülmüs blokla elmas biçak ile 80 nmide kesilmistir. Daha sonra elektron mikroskopisi için ultra ince kesitler uranil asetat ve kursun sitrat ile iki kez boyanmistir. Ayni blok yüzeyleri elmas biçagin yerine safir biçak ile 1mm'de kesilmistir. Kesitler H-7650 elektron mikroskopunda degerlendirilmistir. Sonuçlar Bir baslangiç degerlendirmesi sunu göstermistir; karacigere özgü promotörün kontrolü altinda kodori optimize edilmis d-galaktosidaz A*yi kodlayan AAV vektörü ile birlikte hepatositlerin transdüksiyonui önceki teknige dayali olarak beklenmedik olan dogal türde 0r- galaktosidaz A cDNA içeren esdeger bir yapi ile gözlenenden 4 kat daha yüksek olan bir seviyede transjenik oi-galaktosidaz A'nin ekspresyonu ile sonuçlanmistir (Sekiller 2 ve 3). Fabri model fareler Kulkarni'den elde edilen (T. Ohshima ve ark., Proc. Natl. Acad. Sci. farelerden (-/-) yetistirilmislerdir. Yetiskin Fabri fareleri (3 aylik), onaylanmis q-PCR deneyine ve jel esasli miktar tayini deneylerine dayali olarak AAV8 psödotip scAAV-GLA- almislardir. 1 haftalik, 2 haftalik veya 3 haftalik yeni dogmus farelere intraperitoneal olarak enjekte edilen, vektörün ayni dozu verilmistir. Bundan sonra her 2 haftada bir kuyruk damarindan kan numuneleri alinmistir. Bir fonksiyonel deney ile oi-galaktosidaz A aktiviteleri yukarida açiklandigi gibi transjen ekspresyonunun doruk noktasina ulasmasinin beklendigi (Sekil 4) gen transferinden 3 ay sonra gerçeklestirilmis olan ölümcül kanama zamaninda (plazma seviyeleri) belirlenmistir. Kan damlalari yöntemi (Sekil 5) kullanilarak a- galaktosidaz A aktivitesi de ayrica "gerçek zamanli" olarak degerlendirilmistir çünkü bu daha küçük numune hacimleri gerektirmektedir (genellikle 20 ml kan). Fonksiyonel oi-galaktosidaz A aktifin yüksek düzeyi vektörün yetiskin fareye (3ay=3M) veya 1-3 haftalik erken postnatal dönemde olan (tek bolus enjeksiyonu 1W, 2W, 3W haftada) fareye uygulanip uygulanmamasina bakilmaksizin farelerin tüm kohortlarinda (N=4 hayvan/grup) gözlenmistir. Aktivite düzeyleri meanöSD = 544 nmoI/sa/ml ile 3 ayda 2x1012vg/kg vektör alan hayvanlarda daha yüksek olmustur. Vektörün ayni dozunun enjekte edildigi ancak dogumdan sonra 1. haftada olan hayvanlardaki seviyeler 80 nmoI/sa/mlide 7 kat düsük olmustur. Bu halen neredeyse 4.0-21.9 nmol/sa/ml oranina sahip insanlardaki normal seviyelerden 4 kat daha fazladir. Homozigözde Fabri fareleri aktivite düzeyleri O-O.9 nmol/sa/ml gözlenmistir, öte yandan heterozigöz hayvanlar ~7.4 nmoI/sa/ml'ye erisen seviyelere sahip olmuslardir. Böylece post gen transferinde. oi-galaktosidaz A aktivitesinde 4- 26 kat arasinda bir artis gözlenmistir. Kan damlasi deneyi ile gözlenen seviyeler bir nmoI/sa/ml olan yetiskin farelerde oi-galaktosidaz A aktivitesinde doza bagimli bir artisi dogrulamistir. 1 aylikken vektör alan kohortta benzer seviyeler gözlenmistir. Dogumdan 2 hafta sonra kalit aktarilan hayvanlar sirasiyla düsük ve yüksek doz kohortlar için 1062 ve 11767 nmoI/sa/ml had oi-galaktosidaz A aktivitesine sahip olmuslardir. Aksine 1 haftalikken uygulanmasini takiben 260.4 ve 863 nmollsa/ml'lik en düsük oi-galaktosidaz A aktivitesine sahip olmuslardir. Bulus sahipleri daha sonra majör organlarda d-galaktosidaz A seviyelerini degerlendirmislerdir. 4e11vg/fare dozu ile transdüksiyonu takiben hayvanlarin karacigerinin Western blot analizi endojenöz insan d-galaktosidaz A ekspresyonunun (Sekil 6) yüksek seviyelerini göstermistir ancak 4e10vg/fare ile kalit aktarilan hayvanda degil. 4e11vg/fare (= plazmadan alimi öne süren insan o-galaktosidaz A'nin varligini göstermistir. Gerçekte, bu böbrekler ve kalbi, içeren diger dokularda tutarli bir bulgu olmustur (Sekil 7). Gen transferini takiben, d- galaktosidaz A seviyeleri dogal türde 057516 farelerinde görülenler ile karsilastirilabilir olmustur, fizyolojik seviyelerin %100iüne yaklasan seviyelerde ekspresyon öne sürmektedir. Enzim replasman tedavisi ile bizim deneyimimize dayali olarak bu beklenmedik bir bulgudur. Bu böylece Fabri hastaligindan etkilenmis kritik organlarda o-galaktosidaz A'nin alimini destekleyen AAV aracili gen transferini takiben o-galaktosidaz A 'nin kesintisiz uzun süreli ekspresyonunu öne sürmektedir. Bu kritik organlarin yetmezligi Fabri hastaligi olan hastalarda azalmis yasam beklentisinin sebebidir ve enzim replasman tedavisinin tesiri üzerinde sorular sunmaktadir. Böbregin dahil olmasi nötral glikosfingolipid, esasen globotriaosilseramid (Gb3) birikmelerinden kaynaklanan Fabri hastaliginin bir belirgin özelligidir. Bundan dolayi fare renal parenkiminin ultrastrüktürü yüksek çözünürlüklü elektron mikroskopisi ile degerlendirilmistir. Tedavi edilmemis Fabri farelerinde ayak islem füzyonunu olusturan podositler ve depolama islemi Gb3 birikmesi ile ortaya çikmistir, öte yandan filtrasyon yariklari multiveziküler vücutlar olusturmustur ve bozunmustur, ve yarik diyaframi bir kompleks olusturmustur. Bu türde bir fenomen meydana geldigi zaman, proteinüri ve glomerüloskleroz gelisebilmektedir. Perinatal dönemde, dogumdan sonra 1. ayda veya dogumdan sonra 3. ayda (tedavi edilmemis hayvanlarda renal patoloji tesis edildigi zaman) AAV8 psodötip scAAV-GLA-kodop uygulamasini takiben, renal parenkimin tamamindan seviyeleriin her ikisi de birikmis Gb31ü tüketebilmektedir ve tedavi edilmis farelerde daha az, daha küçük veya daha az yogun Iizozomlarin ultrastrüktürel bulgulari ile gösterildigi gibi farelerde yeniden birikmeyi engelleyebilmektedir. Bu bulgular sunu öne sürmektedir; oi-Gal A'nin böbreklerde substrati içeren Iizozomlar ile sonraki isleme için endozomlarin içine halihazirda endozitoz olusturmaktadir. TR TR TR

Claims (1)

1.
TR2018/20102T 2015-05-11 2016-05-10 Fabri hastalığı gen tedavisi. TR201820102T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1508025.2A GB201508025D0 (en) 2015-05-11 2015-05-11 Fabry disease gene therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201820102T4 true TR201820102T4 (tr) 2019-01-21

Family

ID=53489437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/20102T TR201820102T4 (tr) 2015-05-11 2016-05-10 Fabri hastalığı gen tedavisi.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11103596B2 (tr)
EP (2) EP3244931B1 (tr)
JP (1) JP6688812B2 (tr)
KR (1) KR20180012772A (tr)
CN (1) CN107980063B (tr)
AU (1) AU2016261453C1 (tr)
CA (1) CA2985935C (tr)
DK (1) DK3244931T3 (tr)
ES (1) ES2703814T3 (tr)
GB (1) GB201508025D0 (tr)
HR (1) HRP20190165T1 (tr)
LT (1) LT3244931T (tr)
PL (1) PL3244931T3 (tr)
PT (1) PT3244931T (tr)
TR (1) TR201820102T4 (tr)
TW (1) TW201706412A (tr)
WO (1) WO2016181122A1 (tr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201420139D0 (en) 2014-11-12 2014-12-24 Ucl Business Plc Factor IX gene therapy
GB201508025D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Fabry disease gene therapy
JP7064214B2 (ja) 2015-09-28 2022-05-10 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 抗体回避性ウイルスベクターのための方法および組成物
CA3024507A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding .alpha.-galactosidase a for the treatment of fabry disease
US12091435B2 (en) 2018-04-03 2024-09-17 Ginkgo Bioworks, Inc. Antibody-evading virus vectors
JP7425738B2 (ja) 2018-04-03 2024-01-31 ギンコ バイオワークス インコーポレイテッド 眼組織を標的とするウイルスベクター
WO2019210187A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for treatment of hemophilia
JP2021533799A (ja) * 2018-08-20 2021-12-09 ユーシーエル ビジネス リミテッド 第ｉｘ因子をコードするヌクレオチド
GB201813528D0 (en) 2018-08-20 2018-10-03 Ucl Business Plc Factor IX encoding nucleotides
US10842885B2 (en) 2018-08-20 2020-11-24 Ucl Business Ltd Factor IX encoding nucleotides
WO2020077114A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Amicus Therapeutics, Inc. Disulfide bond stabilized polypeptide compositions and methods of use
JP7698583B2 (ja) 2019-03-21 2025-06-25 ギンコ バイオワークス インコーポレイテッド 組換えアデノ随伴ウイルスベクター
HRP20260109T1 (hr) * 2019-08-07 2026-03-13 Amicus Therapeutics, Inc. Migalastat za upotrebu u liječenju fabryjeve bolesti kod pacijenata koji imaju mutaciju u gla genu
IL292297A (en) 2019-10-17 2022-06-01 Stridebio Inc Adeno-associated viral vectors for treatment of niemann-pick disease type c
US20220396610A1 (en) 2019-11-01 2022-12-15 Freeline Therapeutics Limited Factor viii polypeptide
WO2021183895A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Biomarin Pharmaceutical Inc. Treatment of fabry disease with aav gene therapy vectors
KR20230026986A (ko) 2020-04-27 2023-02-27 4디 몰레큘러 테라퓨틱스 아이엔씨. 코돈 최적화된 gla 유전자 및 이의 용도
AU2021263938A1 (en) * 2020-04-29 2022-10-20 Saliogen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treatment of familial hypercholesterolemia and elevated low-density lipoprotein cholesterol
CA3189878A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Colin O'BANION Adeno-associated virus vectors for treatment of rett syndrome
WO2022100748A1 (en) * 2020-11-16 2022-05-19 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Recombinant adeno-associated viruses with enhanced liver tropism and uses thereof
CN114507692B (zh) * 2020-11-16 2024-07-12 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 用于治疗法布里病的腺相关病毒载体及其用途
TW202309271A (zh) * 2021-04-20 2023-03-01 美商步行魚治療公司 細胞群、工程化ｂ細胞及其產生方法與用途、基因體編輯系統以及核酸構築體
GB202205514D0 (en) 2022-04-13 2022-05-25 Freeline Therapeutics Ltd Mechanical lysis
CN114672501B (zh) * 2022-05-27 2022-08-23 珠海丽凡达生物技术有限公司 一种mRNA、药物组合物及其应用
TW202423959A (zh) * 2022-08-24 2024-06-16 美商步行魚醫療公司 用於治療法布瑞氏症(fabry disease)之組成物及方法
WO2024217422A1 (en) * 2023-04-17 2024-10-24 Exegenesis Bio Co. Compositions and methods for gene therapies
CN116656704B (zh) * 2023-06-01 2024-11-05 华东理工大学 用于治疗法布里病的转基因表达盒
CN116622750B (zh) * 2023-06-01 2024-05-31 上海勉亦生物科技有限公司 优化的人法布里转基因表达盒及其用途
WO2025087695A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Ascend Advanced Therapies Ltd Method for producing recombinant adeno-associated virus particles

Family Cites Families (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6846968B1 (en) 1988-02-26 2005-01-25 Large Scale Biology Corporation Production of lysosomal enzymes in plants by transient expression
US5179023A (en) 1989-03-24 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Recombinant α-galactosidase a therapy for Fabry disease
EP0832266A4 (en) 1995-06-07 2000-06-28 Univ Yale ORAL ADMINISTRATION OF VECTORS DERIVED FROM THE ADENO ASSOCIATED VIRUS
US6458574B1 (en) 1996-09-12 2002-10-01 Transkaryotic Therapies, Inc. Treatment of a α-galactosidase a deficiency
US6083725A (en) 1996-09-13 2000-07-04 Transkaryotic Therapies, Inc. Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein
HU227189B1 (en) 1996-09-13 2010-10-28 Transkaryotic Therapies Therapy for alpha-galactosidase a deficiency
AU762400B2 (en) 1996-09-13 2003-06-26 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Therapy for alpha-galactosidase a deficiency
US20020082224A1 (en) 1997-01-14 2002-06-27 Douglas J. Jolly Non-immunogenic prodrugs and selectable markers for use in gene therapy
GB9708526D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Royal Free Hosp School Med Eukaryotic gene expression cassette and uses thereof
US6210666B1 (en) 1997-10-21 2001-04-03 Orphan Medical, Inc. Truncated α-galactosidase A to treat fabry disease
WO2000009153A1 (en) 1997-10-29 2000-02-24 Genzyme Corporation Compositions and methods for treating lysosomal storage disease
EP1658857A1 (en) 1997-10-29 2006-05-24 Genzyme Corporation Compositions and methods for treating lysosomal storage disease
US6607879B1 (en) 1998-02-09 2003-08-19 Incyte Corporation Compositions for the detection of blood cell and immunological response gene expression
EP1056880A1 (en) 1998-02-17 2000-12-06 Genzyme Corporation Methods for purified aav vector production
WO1999057296A1 (en) 1998-05-01 1999-11-11 Genzyme Corporation Partially deleted adenoviral vectors
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
US20020065236A1 (en) 1998-09-09 2002-05-30 Yew Nelson S. CpG reduced plasmids and viral vectors
US20090017533A1 (en) 1998-09-29 2009-01-15 Shire Human Genetic Therapies, Inc., A Delaware Corporation Optimized messenger rna
AU2004242550B2 (en) 1999-03-11 2008-04-03 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Treatment of alpha-Galactosidase A deficiency
GB9909066D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
US7927587B2 (en) 1999-08-05 2011-04-19 Regents Of The University Of Minnesota MAPC administration for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2002064799A2 (en) 1999-09-28 2002-08-22 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger rna
EP2275559A3 (en) 1999-09-28 2011-03-23 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Optimized messenger RNA
WO2001032896A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Jena Bioscience Gmbh Protein expression systems for non-pathogenic <i>kinetoplastidae</i>
ATE360082T1 (de) 1999-11-16 2007-05-15 Genzyme Corp Vektoren und transgene mit regulatorischen elementen zur genverabreichung in leber
AU2352201A (en) 1999-12-30 2001-07-16 Maxygen Aps Improved lysosomal enzymes and lysosomal enzyme activators
WO2001060377A2 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Genzyme Corporation Methods for treatment of lysosomal storage diseases using biphosphonates
JP2003533437A (ja) 2000-02-17 2003-11-11 ジェンザイム・コーポレイション 遺伝子デリバリーのための門戸としての肺の遺伝的修飾
US20020081654A1 (en) 2000-04-07 2002-06-27 Sandrin Mauro Sergio Targeting hydrolase enzymes
WO2001097829A2 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Genzyme Corporation Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20040204379A1 (en) 2000-06-19 2004-10-14 Cheng Seng H. Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases
US20020014242A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Abraham Scaria Use of rapamycin to inhibit immune response and induce tolerance to gene therapy vector and encoded transgene products
EP1624067A3 (en) 2000-09-18 2006-03-15 Genzyme Corporation Expression vectors containing hybrid ubiquitin promoters
DE60115070T2 (de) 2000-09-18 2006-07-27 Genzyme Corp., Cambridge Expressionsvektoren mit hybriden ubiquitin-promotoren
AU2002215389A1 (en) 2000-10-11 2002-08-28 Transkaryotic Therapies, Inc. Optimized messenger rna
US7723296B2 (en) 2001-01-18 2010-05-25 Genzyme Corporation Methods for introducing mannose-6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins and its application thereof
EP2017338A1 (en) 2001-05-24 2009-01-21 Genzyme Corporation Muscle-specific expression vectors
JP4742191B2 (ja) 2001-06-14 2011-08-10 独立行政法人産業技術総合研究所 糖蛋白質およびその製造方法
US7063962B2 (en) 2001-07-20 2006-06-20 Novozymes A/S DNA sequences for regulating transcription
US6749851B2 (en) 2001-08-31 2004-06-15 Clearant, Inc. Methods for sterilizing preparations of digestive enzymes
US20030064000A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Wilson Burgess Methods of sterilizing biological mixtures using stabilizer mixtures
US6783968B2 (en) 2001-09-24 2004-08-31 Clearant, Inc. Methods for sterilizing preparations of glycosidases
US6723551B2 (en) 2001-11-09 2004-04-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Production of adeno-associated virus in insect cells
EP1336411A1 (en) 2002-02-14 2003-08-20 Academisch Medisch Centrum bij de Universiteit van Amsterdam Compositions and methods for improving enzyme replacement therapy of lysosomal storage diseases
WO2003072035A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
ES2367257T3 (es) 2002-04-25 2011-10-31 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Tratamiento de deficit de alfa-galactosidasa a.
US20030225260A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Snyder Richard O. Production of recombinant AAV virions
AU2003220115A1 (en) 2002-05-20 2003-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for delivering enzymes and nucleic acid molecules to brain, bone, and other tissues
US20030224477A1 (en) 2002-05-31 2003-12-04 Heartlein Michael W. Optimized promoter constructs
AU2003273574A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Osiris Therapeutics, Inc. Intraperitoneal delivery of genetically engineered mesenchymal stem cells
US20060263774A1 (en) 2002-11-01 2006-11-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2004047728A2 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1587923B1 (en) 2003-01-22 2011-08-24 Duke University Improved constructs for expressing lysosomal polypeptides
CN102586205A (zh) 2003-01-31 2012-07-18 纽约大学西奈山医学院 酶和酶的活性部位特异性陪伴分子的组合
US7446098B2 (en) 2003-02-18 2008-11-04 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiencies
CA2522786A1 (en) 2003-03-19 2004-09-30 Isogenis, Inc. Gene therapy vectors having reduced immunogenicity based on cd8 alpha-chain
US7951557B2 (en) 2003-04-27 2011-05-31 Protalix Ltd. Human lysosomal proteins from plant cell culture
US20100196345A1 (en) 2003-04-27 2010-08-05 Protalix Production of high mannose proteins in plant culture
PL1620133T3 (pl) 2003-05-01 2016-05-31 Genzyme Corp Terapia genowa dla zaburzeń neurometabolicznych
EP1628628A4 (en) 2003-05-05 2007-03-21 Genzyme Corp METHODS FOR REDUCING AN IMMUNE RESPONSE
EP3346010A1 (en) 2003-06-24 2018-07-11 Genzyme Corporation Novel beta-actin and rps21 promoters and uses thereof
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP1694345A1 (en) 2003-12-04 2006-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Compositions and methods for the treatment of lysosomal storage disorders
US20060029656A1 (en) 2004-02-03 2006-02-09 Biodelivery Sciences International, Inc. Replacement enzyme cochleates
EP1720405A4 (en) 2004-02-06 2008-08-27 Biomarin Pharm Inc PREPARATION OF STRONG PHOSPHORYLATED LYSOSOMAL ENZYMES AND THEIR USE
US20050208090A1 (en) 2004-03-18 2005-09-22 Medtronic, Inc. Methods and systems for treatment of neurological diseases of the central nervous system
US8889127B2 (en) 2004-07-01 2014-11-18 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Targeted protein replacement for the treatment of lysosomal storage disorders
US7892809B2 (en) 2004-12-15 2011-02-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric vectors
PT2420256T (pt) 2005-05-02 2016-09-13 Genzyme Corp Terapia genética para distúrbios neurometabólicos
US8500720B2 (en) 2005-05-09 2013-08-06 Medtronic, Inc Method and apparatus for treatment of cardiac disorders
KR20080038131A (ko) 2005-07-18 2008-05-02 프로탈릭스 리미티드 생물학적으로 활성인 거대분자의 점막 또는 장관 투여
WO2007053565A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Zymequest, Inc. Novel a-galactosidases
BRPI0618583A2 (pt) 2005-11-18 2011-09-06 Tokyo Metropolitan Org Med Res enzima altamente funcional tendo especifidade ao substrato modificada
AR059089A1 (es) 2006-01-20 2008-03-12 Genzyme Corp Administracion intraventricular de una enzima para enfermedades de almacenamiento lisosomal
WO2007089632A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Heparin and heparan sulfate binding chimeric vectors
EP1986661B1 (en) 2006-02-08 2018-08-29 Genzyme Corporation Gene therapy for niemann-pick disease type a
MX392030B (es) 2006-02-09 2025-03-21 Genzyme Corp Agentes y usos de los mismos para prevenir y/o tratar enfermedades neurológicas
EP2533050B3 (en) 2006-05-16 2015-06-24 Amicus Therapeutics, Inc. Treatment Options For Fabry Disease
US20100144008A1 (en) 2006-12-21 2010-06-10 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Treatment of fabry disease
CA2675968C (en) 2007-01-18 2019-05-21 Genzyme Corporation Oligosaccharides comprising an aminooxy group and conjugates thereof
CA2584494A1 (en) 2007-03-27 2008-09-27 Jeffrey A. Medin Vector encoding therapeutic polypeptide and safety elements to clear transduced cells
CA2682441A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Amicus Therapeutics, Inc. Method for the treatment of fabry disease using pharmacological chaperones
MX2009011473A (es) 2007-04-26 2010-01-18 Amicus Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion para el tratamiento de enfermedades por almacenamiento lisosomal que utilizan chaperonas farmacologicas.
US9999618B2 (en) 2007-04-26 2018-06-19 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
PT3252161T (pt) 2007-06-06 2022-02-01 Genzyme Corp Terapia genética para doenças do armazenamento lisossomal
US20100291060A1 (en) 2007-08-29 2010-11-18 Shire Human Genetic Therapies, Inc Subcutaneous administration of alpha-galactosidase a
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
WO2009066069A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Summit Corporation Plc Treatment of protein folding disorders
AU2009209408B2 (en) 2008-01-29 2015-06-11 Beacon Therapeutics Limited Recombinant virus production using mammalian cells in suspension
SI2252313T1 (sl) 2008-02-12 2015-08-31 Amicus Therapeutics, Inc. Postopek napovedovanja odgovora na zdravljenje bolezni s farmakološkim spremljevalcem
WO2009114942A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 University Health Network Thymidylate kinase fusions and uses thereof
US8632764B2 (en) 2008-04-30 2014-01-21 University Of North Carolina At Chapel Hill Directed evolution and in vivo panning of virus vectors
DK3578195T5 (da) 2008-06-26 2024-06-10 Zevra Denmark As Anvendelse af Hsp70 som regulator af enzymatisk aktivitet
WO2010015816A2 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
SI2889043T1 (sl) 2008-12-16 2019-08-30 Genzyme Corporation Sintetične vmesne spojine za pripravo konjugatov oligosaharid-protein
EP2396343B1 (en) 2009-02-11 2017-05-17 The University of North Carolina At Chapel Hill Modified virus vectors and methods of making and using the same
GB0911870D0 (en) 2009-07-08 2009-08-19 Ucl Business Plc Optimised coding sequence and promoter
US20120195876A1 (en) 2009-08-14 2012-08-02 Jochen Reiser Novel role of alpha-galactosidase activity as a biomarker in kidney disease
CN102712914A (zh) 2009-09-29 2012-10-03 根特大学 水解甘露糖-1-磷酸-6-甘露糖连接为磷酸-6-甘露糖
US20120277158A1 (en) 2009-10-06 2012-11-01 Angiochem Inc. Compositions and methods for the transport of therapeutic agents
DK2493487T3 (en) 2009-10-27 2016-12-05 Erytech Pharma Composition for induction of specific immunological tolerance
CA2780362C (en) 2009-11-09 2019-12-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Administration of plant expressed oral tolerance agents
US20120230974A1 (en) 2009-11-17 2012-09-13 Protalix Ltd Alkaline alpha galactosidase for the treatment of fabry disease
US9194011B2 (en) 2009-11-17 2015-11-24 Protalix Ltd. Stabilized alpha-galactosidase and uses thereof
PL3133070T3 (pl) 2009-11-27 2020-01-31 Genzyme Corporation Eliglustat (Genz 112638) jako inhibitor syntazy glukozyloceramidowej do zastosowania w sposobie leczenia choroby Fabry’ego lub choroby Gauchera, przy czym sposób obejmuje dostosowanie indywidualnej dawki terapeutycznej do metabolizmu P450 u pacjenta
US9169494B2 (en) 2010-01-12 2015-10-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Restrictive inverted terminal repeats for viral vectors
AU2011222452B2 (en) 2010-03-02 2015-09-03 Protalix Ltd. Stabilized alpha-galactosidase and uses thereof
CN103038343A (zh) 2010-03-23 2013-04-10 英特瑞克斯顿股份有限公司 条件表达治疗蛋白的载体，包含所述载体的宿主细胞，及其应用
US8809282B2 (en) 2010-05-06 2014-08-19 Duke University Method of reducing titers of antibodies specific for a therapeutic agent
UA115648C2 (uk) 2010-06-25 2017-12-11 Шае Хюмен Дженетік Терапіс, Інк. Доставка терапевтичних агентів до цнс
US20130224757A1 (en) 2010-08-19 2013-08-29 Novozymes A/S Induced sporulation screening method
BR112013007616B1 (pt) 2010-09-29 2023-01-24 Oxyrane Uk Limited Métodos para retirar o cap ("uncapping") de porções de manose-1- fosfo-6-manose e desmanosilar n-glicanos fosforilados em uma glicoproteína, para direcionar uma glicoproteína para o interior de uma célula de mamífero, e para converter uma glicoproteína de uma primeira forma que não se liga substancialmente a um receptor de manose-6-fosfato em uma segunda forma que se liga substancialmente a um receptor de manose-6-fosfato em uma célula de mamífero
US8853377B2 (en) 2010-11-30 2014-10-07 Shire Human Genetic Therapies, Inc. mRNA for use in treatment of human genetic diseases
BR112013018516B1 (pt) 2011-01-20 2023-11-07 Protalix Ltd Construto de expressão de ácido nucleico, método de produção de uma proteína alfa-galactosidase humana recombinante, proteína alfagalactosidase humana, composição farmacêutica, e, uso de uma proteína alfagalactosidase humana ou de uma composição
CN107088225A (zh) 2011-03-11 2017-08-25 阿米库斯治疗学公司 治疗法布里病的给药方案
CA2832151C (en) 2011-03-31 2021-06-15 University Of Iowa Research Foundation Methods and compositions for treating brain diseases
US20120283290A1 (en) 2011-05-06 2012-11-08 Amicus Therapeutics Inc. Quantitation of gl3 in urine
PT2717893T (pt) 2011-06-08 2019-08-20 Translate Bio Inc Composições de nanopartículas lipídicas e métodos para transferência de arnm
BR112014014808A2 (pt) 2011-12-22 2018-09-25 Centogene Ip Gmbh combinações de um composto que tem a capacidade de reorganizar uma enzima lisossômica e ambroxol e/ou um derivado de ambroxol, sua utilização, preparação farmacêutica e seu método de preparação
MX367842B (es) 2012-02-07 2019-09-09 Global Bio Therapeutics Inc Método compartimentado de administración de ácidos nucleicos y composiciones y usos del mismo.
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
HK1206645A1 (en) 2012-03-29 2016-01-15 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Ionizable cationic lipids
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
EP2834259A4 (en) 2012-04-02 2016-08-24 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES
HK1206612A1 (en) 2012-04-02 2016-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of secreted proteins
DK2839001T3 (en) 2012-04-18 2017-12-11 Vib Vzw METHODS AND PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF IMPROVED PROTEINS
EP2846821B1 (en) 2012-05-03 2020-03-11 Indiana University Research&Technology Corporation Hydrodynamic methods for delivering fluids to kidney tissues and related materials and methods
EP2854834A4 (en) 2012-05-30 2016-05-18 Biostrategies LC PLANT LENSES AS CARRIER CORRESPONDING AGENTS IN ANIMAL AND HUMAN CELLS
US10648001B2 (en) 2012-07-11 2020-05-12 Sangamo Therapeutics, Inc. Method of treating mucopolysaccharidosis type I or II
HUE051612T2 (hu) 2012-07-11 2021-03-01 Sangamo Therapeutics Inc Eljárások és készítmények lizoszomális tárolási betegségek kezelésére
EP2874648A4 (en) 2012-07-17 2015-12-30 Amicus Therapeutics Inc CO-FORMULATION OF ALPHA-GALACTOSIDASE A AND 1-DEOXYGALACTONOJIRIMYCIN
GB201213117D0 (en) 2012-07-24 2012-09-05 Ucl Business Plc Transgene expression
WO2014017915A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Universiteit Utrecht Holding B.V. Urea and guanidinium derivatives of iminosugars
CN104662150B (zh) 2012-07-31 2018-07-10 比奥阿赛斯技术有限公司 脱磷酸化的溶酶体贮积症蛋白及其使用方法
US10138474B2 (en) 2012-08-17 2018-11-27 Research Foundation Of The City University Of New York Scavenger receptor uptake for fabry disease enzyme replacement therapy
WO2014089486A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Lipidic nanoparticles for mrna delivering
WO2014120900A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Enhanced therapeutic regimens for treating fabry disease
EP2970946A4 (en) 2013-03-13 2016-09-07 Philadelphia Children Hospital ADENOASSOZED VIRUS VECTORS AND METHOD FOR USE THEREOF
KR20150127582A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 4''-티오 개질된 뉴클레오티드를 갖는 리보핵산 및 관련 방법
US9889203B2 (en) 2013-03-15 2018-02-13 Amicus Therapeutics, Inc. Chemical crosslinkers
WO2014143932A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Synthetic adeno-associated virus inverted terminal repeats
US9719106B2 (en) 2013-04-29 2017-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Tissue preferential codon modified expression cassettes, vectors containing same, and uses thereof
CA2912678C (en) 2013-05-15 2023-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Adeno-associated virus mediated gene transfer to the central nervous system
US20160122727A1 (en) 2013-06-13 2016-05-05 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Messenger rna based viral production
US20140377246A1 (en) 2013-06-19 2014-12-25 Carol Ann Foundation and International Morquio Organization Enzyme replacement therapy for treating mps vii related bone lesions using a chemically modified enzyme
BR112016001592A2 (pt) 2013-07-26 2017-11-28 Univ Iowa Res Found métodos e composições para o tratamento de doenças cerebrais
RS59801B2 (sr) 2013-08-13 2024-03-29 Univ Northwestern Čestice konjugovane peptidom
TWI793159B (zh) 2013-10-23 2023-02-21 美商健臻公司 重組醣蛋白及其用途
CN105745326A (zh) 2013-10-24 2016-07-06 优尼科Ip有限公司 用于基因治疗神经疾病的aav-5假型载体
EP3763381A1 (en) 2013-11-15 2021-01-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for suppression of inhibitor formation against factor viii in hemophilia a patients
EP3079695B1 (en) 2013-12-11 2021-03-17 Genzyme Corporation Glucosylceramide synthase inhibitors
ES2732308T3 (es) 2013-12-23 2019-11-21 Bcn Peptides Sa Análogos de bicalutamida o (s)-bicalutamida como compuestos activadores de la exocitosis para su uso en el tratamiento de un desorden de acúmulo lisosomal o glucogenosis
CN106573153A (zh) 2014-02-04 2017-04-19 纽约大学 用于诊断和治疗溶酶体贮积病的颗粒蛋白前体(pgrn)及其衍生物
WO2015168666A2 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Genzyme Corporation Aav vectors for retinal and cns gene therapy
JP6652334B2 (ja) 2014-05-31 2020-02-19 Ｊｃｒファーマ株式会社 ウリジンとｎ−アセチル−ｄ−マンノサミンとを含有する培地
WO2016037161A2 (en) 2014-09-07 2016-03-10 Selecta Biosciences, Inc. Methods and compositions for attenuating gene editing anti-viral transfer vector immune responses
JP2017534640A (ja) 2014-11-10 2017-11-24 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アルファ−ｌ−イズロニダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼおよびアルファガラクトシダーゼａの治療用組成物ならびにそれらの使用方法
US20170130205A1 (en) 2014-11-21 2017-05-11 Taipei Veterans General Hospital Method for preparing induced pluripotent stem cells
EP4241784A3 (en) 2014-12-12 2023-11-15 CureVac SE Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression
US10889834B2 (en) 2014-12-15 2021-01-12 Sangamo Therapeutics, Inc. Methods and compositions for enhancing targeted transgene integration
FI3237621T3 (fi) 2014-12-22 2023-06-01 Codexis Inc Ihmisen alfa-galaktosidaasivariantteja
KR102580696B1 (ko) 2014-12-30 2023-09-19 큐어백 에스이 신규 인공 핵산 분자
US10907176B2 (en) 2015-01-14 2021-02-02 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for targeted gene transfer
JP6734283B2 (ja) 2015-01-21 2020-08-05 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター 遺伝子治療用ポイントオブケア及び／又はポータブルプラットフォーム
NZ772772A (en) 2015-02-10 2024-12-20 Genzyme Corp Enhanced delivery of viral particles to the striatum and cortex
WO2016134338A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Recombinant aav vectors for gene therapy of human hematopoietic disorders
FI3259358T3 (fi) 2015-02-19 2024-09-17 Danisco Us Inc Tehostunut proteiiniekspressio
CN107429257B (zh) 2015-03-17 2022-02-15 艾丽法有限责任公司 糖基化溶酶体蛋白、生产方法和用途
WO2016154313A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Zywie, Llc High drug loading liquid oral pharmaceutical compositions
WO2016154344A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
US9981021B1 (en) 2015-04-09 2018-05-29 Kinetiq, Inc. Subcutaneous therapeutic enzyme formulations, uses, and methods for generating thereof
EP4491733A3 (en) 2015-04-23 2025-03-26 University of Massachusetts Modulation of aav vector transgene expression
GB201508025D0 (en) 2015-05-11 2015-06-24 Ucl Business Plc Fabry disease gene therapy
HRP20220050T1 (hr) 2015-05-15 2022-10-14 Regents Of The University Of Minnesota Adenoasocirani virus, namijenjen terapijskom unosu u središnji živčani sustav
EP3303377B1 (en) 2015-06-05 2022-11-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for transient gene therapy with enhanced stability
EP3317416A4 (en) 2015-07-01 2018-12-26 The Regents of The University of California Retroviral vectors containing a reverse orientation human ubiquitin c promoter
US11390656B2 (en) 2015-08-04 2022-07-19 New York University Progranulin (PGRN) fragments and derivatives for treatment or alleviation of lysosomal storage diseases
US20170051267A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Research Foundation Of The City University Of New York Novel alpha-galactosidase a derivatives
WO2017049161A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Duke University ACID ALPHA-GLUCOSIDASE AND A β-2 AGONIST FOR THE TREATMENT OF LYSOSOMAL STORAGE DISORDER
IL287019B2 (en) 2015-12-08 2025-10-01 Regeneron Pharma Preparations and methods for internalizing enzymes
CN108602859B (zh) 2015-12-14 2023-05-26 北卡罗来纳大学教堂山分校 增强细小病毒载体递送的修饰衣壳蛋白
GB201522243D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Ucl Business Plc Treatment
JP6993339B2 (ja) 2015-12-23 2022-02-21 ダニスコ・ユーエス・インク タンパク質産生の強化およびその方法
US20190365656A1 (en) 2016-01-04 2019-12-05 Cour Pharmaceuticals Development Company, Inc. Particles encapsulating fusion proteins containing linked epitopes
US20190030128A1 (en) 2016-01-11 2019-01-31 Medgenics Medical Israel Ltd. Compositions and Methods for Treatment of Central Nervous System Diseases
AR107483A1 (es) 2016-01-29 2018-05-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de enzimas terapéuticas
LT3411484T (lt) 2016-02-05 2023-11-27 Emory University Viengrandžio arba sau pačiam komplementaraus adeno-asocijuoto viruso 9 injekcija į smegenų skystį
US20180126003A1 (en) 2016-05-04 2018-05-10 Curevac Ag New targets for rna therapeutics
US11078247B2 (en) 2016-05-04 2021-08-03 Curevac Ag RNA encoding a therapeutic protein

Also Published As

Publication number Publication date
LT3244931T (lt) 2019-02-11
KR20180012772A (ko) 2018-02-06
JP2018520646A (ja) 2018-08-02
CA2985935A1 (en) 2016-11-17
EP3244931A1 (en) 2017-11-22
US11103596B2 (en) 2021-08-31
US20180110878A1 (en) 2018-04-26
TW201706412A (zh) 2017-02-16
CN107980063B (zh) 2021-12-10
WO2016181122A1 (en) 2016-11-17
AU2016261453A1 (en) 2017-11-23
AU2016261453C1 (en) 2019-09-12
EP3244931B1 (en) 2018-10-24
CN107980063A (zh) 2018-05-01
CA2985935C (en) 2022-03-22
US12370268B2 (en) 2025-07-29
HRP20190165T1 (hr) 2019-04-05
AU2016261453B2 (en) 2019-03-28
PT3244931T (pt) 2019-01-21
DK3244931T3 (en) 2019-02-11
PL3244931T3 (pl) 2019-04-30
ES2703814T3 (es) 2019-03-12
US20220016263A1 (en) 2022-01-20
JP6688812B2 (ja) 2020-04-28
GB201508025D0 (en) 2015-06-24
EP3470088A1 (en) 2019-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201820102T4 (tr) Fabri hastalığı gen tedavisi.
Shen et al. Amelioration of alpha-1 antitrypsin deficiency diseases with genome editing in transgenic mice
Salmon et al. Safety profile of recombinant adeno-associated viral vectors: focus on alipogene tiparvovec (Glybera®)
Lv et al. lncMGPF is a novel positive regulator of muscle growth and regeneration
Barzel et al. Promoterless gene targeting without nucleases ameliorates haemophilia B in mice
Chen et al. miR-146a regulates glucose induced upregulation of inflammatory cytokines extracellular matrix proteins in the retina and kidney in diabetes
Zhang et al. Brg1 trans-activates endothelium-derived colony stimulating factor to promote calcium chloride induced abdominal aortic aneurysm in mice
Argirò et al. Gene therapy for heart failure and cardiomyopathies
TW201903152A (zh) 高活性調控元件
Bengtsson et al. Dystrophin gene-editing stability is dependent on dystrophin levels in skeletal but not cardiac muscles
Morine et al. Systemic myostatin inhibition via liver-targeted gene transfer in normal and dystrophic mice
JP7600124B2 (ja) ポリヌクレオチド
Woodley et al. Efficacy of a bicistronic vector for correction of Sandhoff disease in a mouse model
CN111154763B (zh) 长链非编码RNA lncMGPF在调控猪肌肉发育功能中的应用
Yang et al. Non-invasive administration of AAV to target lung parenchymal cells and develop SARS-CoV-2-susceptible mice
Chen et al. MiR-33 promotes myocardial fibrosis by inhibiting MMP16 and stimulating p38 MAPK signaling
Bengtsson et al. Comparison of dystrophin expression following gene editing and gene replacement in an aged preclinical DMD animal model
CN120361216A (zh) 射血分数保留的心衰的治疗以及药物筛选
JP2022522756A (ja) 治療薬の送達のためのアデノ随伴ウイルスベクター
Mallick et al. VEGF-B is a novel mediator of ER stress which induces cardiac angiogenesis via RGD-binding integrins independent of VEGFR1/NRP activities
Xu et al. An isolated limb infusion method allows for broad distribution of rAAVrh74. MCK. GALGT2 to leg skeletal muscles in the rhesus macaque
Ge et al. Development and characterization of a fully humanized ACE2 mouse model
US11268107B2 (en) SMAD7 gene delivery into muscle cells
Pan et al. Zinc-finger protein 418 overexpression protects against cardiac hypertrophy and fibrosis
JP2001512302A (ja) ウイルス感染および腫瘍抑制に関与する哺乳動物遺伝子