TR201808823T4 - Rekombinant vwf nin uygulanması vasıtasıyla koagülasyon hastalığının tedavisi. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş rekombinant von Willebrand Faktörünün tek başına veya rekombinant Faktör VIII ile kombinasyon halinde uygulanması vasıtasıyla, hemofili ve von Willebrand hastalığı dahil olmak üzere koagülasyon hastalığının tedavi edilmesine yönelik yöntemler sağlamaktadır.

Description

TARIFNAME REKOMBINANT VWF'NIN UYGULANMASI VASITASIYLA KOAGÜLASYON HASTALIGININ TEDAVISI ÖNCEKI TEKNIK Willebrand Hastallgilîl (VWD) veya Hemofili gibi koagülasyon hastalilZlarlZl genellikle, koagülasyon kaskadIaki bir eksiklikten kaynaklanmakta olup, “von Willebrand Hastallgllîl von Willebrand faktörünün eksikliginden kaynaklanan bir hastalllZl grubuna isaret etmektedir.

Von Willebrand faktörü, kan trombositlerinin kümelenmesine ve normal kan plEtllâsmasEilçin gereke kan damarElduvarI yaplglnasl yardIicüolmaktadlEl Hemofili A, Faktör VIII aktivitesinin eksikligine isaret ederken, Hemofili B, Faktör IX eksikligine isaret etmektedir. Bu kaogülopatilere yönelik güncel tedavi, normal koagülasyon faktörünü Içeren farmasötik preparasyonlarI kullanI[gHJir replasman tedavisini kapsamaktadlEl VWF ve Hemofili A hastalarII replasman tedavisi, normal koagülasyon faktörleri içeren preparasyonlarI intravenöz infüzyon vaslüsüla tekrarllîlsekilde uygulanmasIEkapsamakta olup, bu, özellikle venöz erisimin zor olmasülurumunda bu hastalari hayatlarlîüizerinde aglEl bir yük teskil etmektedir. Infüzyon sllZlEElar azaltllâbilseydi, bu avantajlEblurdu. Potansiyel olarak uygun bir tedavi, von Willebrand Faktörü (VWF) gibi bir ikinci molekül ile iliskisi vaslüsâla Faktör VIII'in stabilize edilmesi olup, bunun sonucu, Faktör VIII'in plazma yarlZI ömrünün artlEllIhas- VWF, boyutlarE500 ila 20,000 kD arallgllîida olan bir multimer serisi olarak plazmada dolasan bir glikoproteindir. VWF'nin cDNA'sII tam boyu klonlanmlStlÜ propolipeptit, tam boy prepro-VWF'nin 23 ila 764 amino asit kallEt- karsiEllZl gelmektedir (Eikenboom ve meslektaslarü1995) Haemophilia 1, 77 90). VWF'nin multimerik formlarlÇIdisülfit baglarü taraflEUan birbirine baglanan 250 kD polipeptit alt birimlerinden meudana gelmektedir. VWF, zarar görmüs damar duvarII alt-sindotelyumuna yönelik baslanglgl trombosit yaplStnasI aracElolmakta olup, burada daha büyük olan multimerler, artan hemostatik aktivite sergilemektedir. Multimerize VWF, VWF'nin A1 alanIdaki bir etkilesim vaslülea trombosit yüzey glikoproteini Gplbd'ya baglanmaktadlB böylelikle trombosit yaplgmaslßaglamaktadlü VWF üzerindeki diger bölgeler, kan damarlZlduvarlEb baglanmaya aracEl olmaktadlEl Dolaylglýla, VWF, yüksek kayma gerilimi sartlarElaltIa trombosit yaplgmaslîlve birincil hemostaz için önemli olan trombosit ve damar duvarElarasIa bir köprü olusturmaktadlB Normalde, endotelyal hücreler, VWF'nin büyük polimerik formlarIDsalgilâmaktadlîlve daha düsük bir moleküler ag lElllgla sahip olan, VWF'nin bu formlarÇlproteolitik bölünmeden ortaya çlKrnaktadlB AllgliiadlKl büyüklükte moleküler kütlelere sahip multimerler, endotelyal hücrelerin WeibeI-Pallede özdeklerinde depolanmaktadlîl ve trombin ve histamin gibi agonistler tarafIan stimülasyon üzerine açlgla çilZerBiaktadE Bu FVIII farmakokinetikler, VWF'nin bir fonksiyonudur ve seviyeleri, önceki birçok gözlem tarafIdan desteklenmektedir. Azalan VWF protein seviyelerinden veya azalan FVIII baglama afinitesinden kaynaklEl olarak von Willebrand Hastallgllîödaki (VWD) FVIII baglama aktivitesinin azalmasü endojen FVIII'ün kaIIEEI durum seviyelerinde azalma ile referansIda özetlenmektedir) ve VWF sagkalIiII artlEIlB1asIlEl, FVIII stabilitesinin artlEIlIhasEilçin uygun bir strateji oldugu öne sürülmektedir (Denis ve meslektaslarÇlThromb 1002). Ciddi Hemofili A hastalarlZlarasIa, infüzyondan önce VWF seviyeleri ve infüzyonlu FVIII yarIi ömrü arasIaki bir korelasyon, Fijnvandraat ve meslektaslarEltarafIdan edilen çallgmada, %200 ila 300 ortalama VWF seviyelerine sahip hastalarlEl, normal VWF seviyelerine sahip hastalardaki ortalama 12.5 saat'e klýbsla 15 ila 29 saat arasEIbir FVIII yarlZl ömrüne sahip olduklarEgörülmüstür. Bir baska çallgmada, O kan grubuna sahip hastalarlEl, kan grubu A olanlara klýlasla (19.7 saat) önemli derecede daha düsük VWF seviyelerine ve daha klîla FVIII yarEIömrüne (15.3 saat) sahip olduklarElortaya koyulmustur (Vlot, ve rFVIII'nin sagkalilürtlEl [gllîgösterilmistir (Turecek ve meslektaslarlZlJ. Thromb. Haemost. 2007 Jul 9; 5(2) özet su adreste mevcuttur: http/www.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). Bu sekilde, rVWF ve rFVIII'nin birlikte uygulanmaslZl von WillebrandHastallglElve Hemofili A gibi koagülasyon hastalllZlarII tedavisi için uygun bir stratejidir.

Turecek ve meslektaslarüSeminars in Thrombosis And Hemostasis, Cilt 36, No. 5, 2010, sayfalar 510 - 521 referansÇlbir rekombinant von Willebrand faktörü ilaç adayII yapEÜ/e islevi ile ilgilidir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, inter a//a, asaglöbki ögeler ile tan lanmaktadB 1.Von Willebrand Hastaliglll tedavisinde kullanma yönelik Rekombinant Von Willebrand Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII (rFVIII) olup, burada rVWF, en az %40 VWF dekameri veya üst düzey multimerler Içeren, yüksek moleküler agEli[gla sahip bir VWF multimer bilesimidir, burada rVWF, Furin ile islem vasitâlea in vitro olarak olgunlastlEIBiaktadIB burada sujeye uygulanacak olan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ile rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranü 2:1 ve 1:4 arasiadü ve burada rVWF ve rFVIII, bir baslanglgdozunda birlikte uygulanmaktadEive ard Ian sonraki yeniden dozlama, yalnlîta rVWF ile gerçeklestirilmektedir. 2.Islem maddesi 1'e göre kullanIia yönelik olan islem maddesi 1'in rVWF ve the rFVIII'si mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir. 3.Islem maddeleri 1 ila Z'den herhangi birine göre kullanIia yönelik olan islem maddeleri 1 ila Z'den herhangi birinin rVWF ve rFVIII'si olup, burada yüksek moleküler aglEllilZID VWFmuItimer bilesimi, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerleri içermektedir, daha tercihen burada yüksek moleküler aglîlllElD/DF multimer bilesimi, en az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir, en çok tercih edilecek sekilde burada yüksek moleküler alEIiIKJEIVWF multimer bilesimi, en az %70 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir. 4.Islem maddeleri 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 3'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, sujeye doz bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve 150 IU/kg VWF:RCO arasELiygulanacaktE tercihen burada sujeye doz baslEia ZIU/kg VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO araslîüygulanacaktlü daha tercihen burada sujeye doz bas. 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCO arasElJygulanacaktB daha tercihen burada sujeye doz basi 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanacaktlü .Islem maddeleri 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 4'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, günde bir kezden fazla olmayacak sekilde, gün asEEbir kezden fazla olmayacak sekilde, üç günde bir kezden fazla olmayacak sekilde, dört günde bir kezden fazla olmayak sekilde, ben günde bir kezden fazla olmayacak sekilde, haftada iki kezden fazla olmayacak sekilde, haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde, iki haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde veya ayda bir kezden fazla olmayaca sekilde uygulanmaktadlEI 6.Islem maddeleri 1 ila 5'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, çoklu uygulamalar seklinde uygulanmaktadlEl 7.Islem maddeleri 1 ila 6'dan herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 6'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) arasIakI oran 3:2 ve 1:3 arasIadB tercihen burada sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) arasIaki oran 1:1 ve 12 arasIadB daha terciehen burada sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) araleUaki oran yaklasllZl3:4'tür. 7'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, bir Çin Hamsteri Yumurtallgiüba (CHO hücre kültürü) ekspresyon vasüslýla üretilmektedir, tercihen burada rFVIII ve rVWF, ayn Eliiücre kültüründe ekspresyon vasßslýla üretilmektedir. 9.Islem maddeleri 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 8'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF ve rFVIII, tek bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlEl .Islem maddeleri 1 ila 9'dan herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila 9'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF ve/veya rFVIII, herhangi bir konjugasyon, post- translasyon veya kovalent modifikasyonu ile modifiyeli degildir. 11.Islem maddeleri 1 ila 10'dan herhangi birine göre kullanla yönelik islem maddeleri 1 ila 10'dean herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada kullann, Von Willebrand HastallglEFip 3'ün tedavisine yönelik bir yöndem içindir.

Mevcut tarifname, ihtiyaç sahibi bir sujeye, rekombinant von Willebrand Faktörünün (rVWF) tek baslEh veya rekombinant Faktör VIII (rFVIII) ile kombinasyon halinde uygulanmasEl vasltîlisüla koagülasyon hastal[g]II tedavi eidlmesine yönelik yöntemler ve kombinasyonlar saglamakta olup, bunun sonucu Faktör VIII'ün in w'vo yarEömrünün artmasljalmaktadlü Bir yönde, mebcut bulus ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand Hastallglü/eya Hemofili A'nI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarElçermektedir: plazma türevli Von Willebrand' Faktörünün uygulandlgllîbir sujeye klýlasla Faktör VIII yarE ömrü uzatllâcak sekilde, sujeye Von Willebrand Faktörünün (rVWF) uygulanmaslîcblup, burada rVWF, en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler aglElllgla sahip bir VWF multimeri bilesimidir, ve burada rVWF, plazma türevli Von Willebrand Faktöründen daha yüksek olan bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukarlkilere uygun olacak sekilde, bulusun yöntemleri, sujeye rekombinant Von Willebrand Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII'in (rFVIII) birlikte uygulanmasIEIÇemektedir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukarßlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF ve rFVIII, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlEI Diger yapllândlElnalarda ve yukarlîzlhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve 150 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadlEl Diger yapllândlülnalarda ve yukarlflhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz baslEla 2 IU/kg VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadEI Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz basi 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCo araslîiliygulanmaktadß Diger yapHândlElnaIarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz bas. 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadü Diger yapllândünalarda ve yukarEllakiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, bulusun yöntemlerinde kullanllân rVWF, Furin ile islem vasüiilea in vitro sekilde olgunlastlEllBiaktadE Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF, bir Çin Hamsteri Yumurtallgiia (CHO hücre kültürü) expresyon vasIElisEla üretilmektedir.

Diger yapllând lîiinalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve rVWF aynElliücre kültüründe ekspresyon vasltâlea üretilmektedir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukarlEIhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye gün aslElÜbir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadE Diger yapllândlElnalarda ve yukarEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye haftada iki kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler agElllgla sahip VWF multimer bilesimi, uygulamadan sonra en az 3 saat boyunca en az %20 VWF, dekamerler veya üst düzey multimerleri korumaktadlE Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarlîömrü, yaklasüZlS saat uzatüüiaktadlEl Diger yapllândlîilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarlîömrü, yaklasElZJ 12 saat uzatllîhaktadü Diger yapllândlElnalarda ve yukarlölakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarEömrü, yaklasllZJ 24 saat uzatllmaktadß Diger yapllândlülnalarda ve yukarlillakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarlîömrü, yaklasllZJ 36 saat uzatllBiaktadB Diger yapüândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarlîömrü, yaklasllâ48 saat uzatllBiaktadE Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarlîömrü, yaklasLlZl 72 saat uzatlliiaktadß Diger yapüândlElnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranE221 ve 1:4 arasIadIEl Diger yapllândünalarda ve yukarühkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranl322 ve 1:3 arasIadlEl Diger yapllândlEinalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranEl:1 ve 1:2 arasIadlEI Diger yapllândlElnaIarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) 23 oran ÜaklaslKl3:4'tür.

Diger yapllândIElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF, yaklasllZl 20-150 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler aglEllEg'b sahip VWF multimer bilesimi, en az %30 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler aglElligb sahip VWF multimer bilesimi, en az %40 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.

Diger yönlerde ve yukarlHlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler aglEllEgb sahip VWF multimer bilesimi, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.

Diger yönlerde ve yukarülakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler aglîlligb sahip VWF multimer bilesimi, en az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.

Diger yönlerde ve yukarülakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler aglEllEgla sahip VWF multimer bilesimi, en az %70 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.

Diger yönlerde ve yukarlîllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname, Ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand HastallglEElI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarEliçermektedir: plazma türevli Von Willebrand Faktörü'nün uyguland[g]l3bir sujeye külasla Faktör VIII yarEömrü uzatlßcak sekilde, rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) sujeye uygulanmaslîblup, burada: (a) rVWF, plazma türevli Von Willebrand Faktörü'nden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir, burada rVWF'nin spesifik aktivitesi, yaklasllZl FVIII yarD ömrü, plazma türevli Willebrand Faktörü'nün uygulandiglîbir sujedeki FVIII yarElömrüne klýlasla en az 1.5 kat daha yüksektir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname, ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand HastallgiEDI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarEliçermektedir: plazma türevli Von Willebrand Faktörü'nün uygulandglîlbir sujeye klýbsla Faktör VIII yarEömrü uzatllâcak sekilde, rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) sujeye uygulanmaslîblup, burada: (a) rVWF, en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren, yüksek moleküler aglElllKl Elbir VWF multimer bilesimidir, (b) rVWF, plazma türevli Willebrand Faktörü'nden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir, burada rVWF'nin spesifik aktivitesi en az yaklasllZIZO- FVIII yarEömrü, plazma türevli Willebrand Faktörü'nün uygulandlglElbir sujedeki FVIII yarEömrüne klýbsla en az 1.5 kat daha yüksektir.

Diger yapllândlilnalarda ve yukarlâbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF'nin uygulanmasIan 24 saat sonra sujenin plazmasEliçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %90'IlE] Diger yapllândlülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %100'üdür.

Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 36 saat sonra sujenin plazmasüçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %80'idir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukarlöiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 48 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %50'sidir.

Diger yapliând lîilnalarda ve yukarlElhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 6 saat sonra stabildir.

Diger yapllând lîilnalarda ve yukarlflhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 12 saat sonra stabildir.

Diger yapllând lEilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 18 saat sonra stabildir.

Diger yapllând lElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 24 saat sonra stabildir.

Diger yapllând Hnalarda ve yukarlElhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 36 saat sonra stabildir.

Diger yapliând lîilnalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 48 saat sonra stabildir.

Diger yaplßnd lEilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 72 saat sonra stabildir.

Diger yönlerde ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname, ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand Hastal[g]lZElI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunu içermektedir: sujeye Von Willebrand Faktörünün (rVWF) uygulanmaslîl Diger yapllândlElnalarda ve yukarIkilere uygun olacak sekilde, yöntem, sujeye rekombinant Faktör VIII (rFVIII) ve rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) birlikte uygulanmasIEIlsemektedir.

Diger yapHând lîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve rVWF, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlE Diger yapllândlElnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) orantlzl ve 1:4 arasIadlEl Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranl3zz ve 1:3 arasiadEl Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranüzl ve 1:2 arasIadE Diger yapllândlülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranüaklasüîlBWtür.

Diger yapilândlülnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF, Furin ile islem vaslßslýla in vitro sekilde olgunlastmaktadlü Diger yapilândlElnalarda ve yukarlîlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF, memeli hücre kültüründe eksprese edilmektedir.

Diger yapllândlîilnalarda ve yukaridbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII, memeli hücre kültüründe eksprese edilmektedir.

Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, memeli kültürü CHO hücreleri içermektedir.

Diger yapllând Elnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve rVWF aynElliücre kültüründe eksprese edilmektedir.

Diger yapllând Elnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve rVWF birlikte saflastlEllRiaktadlEl Diger yapllând Emalarda ve yukarldiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve rVWF ayrlßyrElsaflastlElIhaktadlEl Diger yapllândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII/rVWF kompleksi, uygulamadan önce yeniden yeniden düzenlenmektedir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII/rVWF kompleksinin yeniden düzenlenmesinden önce rVWF Furin ile islenmektedir.

Diger yapüândlElnalarda ve yukarlâhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yeniden düzenlenen rFVIII/rVWF kompleksi Furin ile islenmektedir.

Diger yapllândünalarda ve yukarlübkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Furin, rekombinant Furin'dir.

Diger yapliândlElnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlû Diger yapllândlîilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye gün aslîlübir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl Diger yapllând Hnalarda ve yukarlîzlbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye üç günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl Diger yapHândlElnalarda ve yukaridlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye dört günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadE Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz bas. 1.5 IU/kg FVIII:C ve 150 IU/kg FVIII:C araslîiliygulanmaktadE Diger yapHândlElnalarda ve yukarlEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz basi 10 IU/kg FVIII:C ve 100 IU/kg FVIII:C arasüliygulanmaktadlEl Diger yapllândlElnalarda ve yukarlEIlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz basi 25 IU/kg FVIII:C and 75 IU/kg FVIII:C araslîiliygulanmaktadE Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz basi 40 IU/kg FVIII:C and 60 IU/kg FVIII:C arasüliygulanmaktadlü Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %90'Ilü Diger yapilândiülnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %100'üdür.

Diger yapilândiîiinalarda ve yukarlEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 36 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %80'idir.

Diger yapilândlElnalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, uygulamadan 48 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %50'sidir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, en az %10 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW rVWF multimer bilesimidir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, en az %20 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer bilesimidir.

Diger yönlerde ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, en az %30 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer bilesimidir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, en az %40 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer bilesimidir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, en az %50 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer bilesimidir.

Diger yapllând lEilnalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 3 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapliând lElnaIarda ve yukarlEIhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 6 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapilândlElnaIarda ve yukarlEllakiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 12 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapilândlElnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 18 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapliând lElnaIarda ve yukarlElhkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 24 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapliând Hnalarda ve yukarlEiEikiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 36 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapilândlElnaIarda ve yukarlîilhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 48 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapllând lîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 72 saat sonra in vitro halde stabildir.

Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen FVIII aktivitesi, en az 12 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapliândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen FVIII aktivitesi, en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapliândlünalarda ve yukariZliakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen FVIII aktivitesi, en az 36 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapliândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen FVIII aktivitesi, en az 48 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapllândlünalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen FVIII aktivitesi, en az 72 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yaplßndlîrlnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 12 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapliândlîrlnalarda ve yukarlaiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 36 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapllândülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 48 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapllândülnalarda ve yukarüakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 72 saat boyunca stabilize edilmektedir.

Diger yapllândlanalarda ve yukaridbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, rFVIII yarüömrünün in V/VO sekilde uzatllîhaslýla stabilize edilmektedir.

Diger yapliândIEinalarda ve yukarlîlhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII yarEömrü, PdFVIII uygulanan bir hastaya klýhsla yaklasilîl bes saat uzatilhiaktadiîl Diger yapllândlîrlnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %l'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 36 saat korunmustur.

Diger yapllândlîiinalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %l'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 48 saat korunmustur.

Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 72 saat korunmustur.

Diger yapllândülnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 90 saat korunmustur.

Diger yapllândülnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 120 saat korunmustur.

Diger yapllândünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 168 saat korunmustur.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1.RVWF:rFVIII'nin tek dozlarlEtlan sonra dayanma gücü ve güvenligini degerlendiren çallgma tasarIi bir semasIE Sekil 2. Farmakokinetik veriler. (A) rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII için PK verilerini saglamaktadlEl (B) ADAMTSl3'e maruziyet üzerine yüksek moleküler aglEIllElErVWF'nin ilerleyici kayblîîle ilgili verileri saglamaktadlE Sekil 3. rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII için rFVIII PK'yi gösteren farmakokinetik veriler.

Sekil 4. Çalisma için hasta demografilerini özetleyen tablo.

Sekil 5. Kohort 4A'nI rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII tedavisine yönelik farmakokinetik Sekil 6. ADAMTSl3 tarafIan VWF multimer bölünmesi ile ilgili SDS-PAGE verileri.

Sekil 7. Kohort 4A'nI rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFV III tedavisine yönelik farmakokinetik Sekil 8. Çallgl'nadan olumsuz etkilerin özeti.

Sekil 9. Çallglnadan rVWF PK parametre verileri.

Sekil 10. Hasta 1'den rVWF PK verileri.

Sekil 11. Hasta Z'den rVWF PK verileri.

Sekil 12. Hasta 3'ten rVWF PK verileri.

Sekil 13. Hastalar 1, 2 ve 3'teki rVWF PK klýlaslamasl] VWF parametrelerinin ve FVIII aktivitesinin klýlaslamasü Sekil 14. Çallâtnadaki tüm kohortlar boyunca olan FVIII aktivitesi.

Sekil 15. Kohort 2 hastalarIaki rVWF PK - VWF parametrelerinin ve FVIII aktivitesinin kiýbslamasü Sekil 16. Kohort 2 hastalarEliçin Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) için farmakokinetik parametrelerin özeti.

Sekil 17. Kohort 3 hastalarII tümündeki rVWF PK - VWF ve FVIII için plazma parametrelerinin klýbslamasü Sekil 18. Kohort 3'teki hastalara yönelik Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) için farmakokinetik parametrelerin özeti.

Sekil 19. Kohort 4'teki hastalardan veriler.

Sekil 20. Kohort 4A'daki hastalara yönelik Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) için farmakokinetik parametrelerin özeti.

Sekil 21. Birlikte uygulanan rVWF and rFVIII'ü Advate Pivotal ile klýlaslayan FVIII:C'ün farmakokinetik verileri.

Sekil 22. Birlikte uygulanan pdVWF/pdFVIII veya rVWF/rFVIII alan bir sujeye yönelik antikor özeti.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Genel degerlendirme Mevcut tarifname, rekombinant von Willebrand Faktörünün (rVWF) tek bas. veya rekombinant Faktör VIII (rekombinant veya plazma türevli olabilen) ile kombinasyon halinde uygulanmasüiasltâslýla ihtiyaç sahibi bir sujedeki koagülasyon hastaligillEI tedavi edilmesine yönelik bilesimler ve yöntemler saglamaktadlB BazEyönlerde, mevcut tarifnamenin bilesimleri ve yöntemleri, von Willebrand Hastal[gl:| (VWD) veya Hemofili A gibi koagülasyon hastalllZlarII tedavisi için kullanHBiaktadlB Bir yönde, sujeye uygulanan rVWF, uygulanan plazma türevli VWF kaynaklElFVIII stabilitesine klýlasla in i/i'i/o Faktör VIII (FVIII) aktivitesi için artlEIIBiEI stabilite saglamakta olup, bu, koagülasyon hastaliEJarIEb yönelik geleneksel tedavilerdekinden daha az tedavi dozlarIEI ve/veya sIKHgIIÜnümkün kHEîaktadlB ArtlEIEilglFVIII aktivitesi stabilitesi ve FVIII seviyeleri, teknikte bilinen ve burada aç[EIanan yöntemlerin kullanilfnasüa ölçülebilmekte olup, bunlar tek asamallîpllîtllâsma denemeleri, kromojenik denemeler ve immünodenemeler gibi standart denemeleri kapsamaktadlEl bkz. örnegin Lippi ve meslektaslarÇl Brood Coagulation & 120:34-39). Sekil 20'de gösterildigi üzere, ortalama FVIII yarEömrü, pdVWF alan hastalara yönelik yarlîömre kiyasla rVWF tarafIan 5.2 saat artEllRilStlEl Sekiller 2 ve 7, ayrEti, pdVWF uygulananlara kgbsla, rVWF uygulanan hastalardaki FVIII aktivitesinde olan yükselmeleri göstermektedir: Sekil 2, pdVWF uygulanan hastalara klýbsla rVWF uygulanan hastalara yönelik ortalama FVIII yarlZbmrü 4.7 saat artlîllßilgdglügöstermektedir, ve Sekil 7'deki Kohort 4A'dan elde edilen veriler, pdVWF uygulanan hastalara klýbsla rVWF uygulanan hastalara yönelik FVIII yarlîömrünün 5.3 saat art-.@ügöstermektedir. Ilavete, Sekil 21'de gösterildigi üzere, yalnlZ FVIII (yani Advate) alan hastalara klýhsla, rFVIII ile kombinasyon halinde rVWF alan VWD hastalarIa, plazma VIII yarlîömrünün 12.27 saat artElEiaktadlEl Bir baska yönde, rVWF.2nin uygulanmasüendojen ve/veya birlikte uygulanan VIII aktivitesini stabilize etmekte olup, bunun sonucu olarak FVIII'ün in l//VO yarEbmrü ve/veya aktivitesi artlEIlBiaktadlE rVWF ve FVIII'nin birlikte uygulandgüyapüândlüinalarda, rVWF ve FVIII, sujeye, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanabilmektedir. Diger yapllândlElnalarda, ne rVWF ne de FVIII, bir suda çözünebilir polimer ile modifiye edilmemektedir. Diger yapllândünalarda, hem rVWF hem de FVIII, bir suda çözünebilir polimer ile modiûye edilmektedir. Anlasüâcaglîüzere, rVWF'nin FVIII ile birlikte uygulandlglEyapllândlElnalarda, FVIII rekombinant veya plazma türevli olabilmektedir.

Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan rVWF, rVWF'nin dekamerlerini veya üst düzey multimerlerini içeren, yüksek moleküler aglEIllEIEl bir multimer bilesimidir. Yukarlîîlai taitlgllölglEüzere, bulusun rVWF bilesimlerinin kullanIi|,__l FVIII (rekombinant veya plazma türevli) ile birlikte veya bu olmaks- dozla (veya tekrar doza) terapötik esneklik kazandlîrlnaktadlEI Diger yapüândlîrlnalarda, sujeye uygulanan rVWF, en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler aglîllllîl Übir VWF multimer bilesimidir. Belirli yapllândlülnalarda, sujelere uygulanan rVWF, suda çözünebilir bir polimer ile modifiye edilmemektedir.

Diger yönlerde, sujeye uygulanan rVWF, pdVWF'den daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Diger bir yönde, yalnlîlveya pdFVIII veya rFVIII ile kombinasyon halindeki rVWF, haftada iki kezden fazla olmayacak sekilde sujeye uygulanmaktadlB Bir baska yönde, sujeye uygulanmadan önce rVWF Furin ile islenmektedir. Belirli yapilând [Binalarda, rVWF, rekombinant Furin ile islenmektedir.

Diger yönlerde, mevcut bulusta kullanma yönelik r, teknikte bilinen ve örnegin 8 Temmuz dosyalanan 8,173,597 numaraID US Patent DokümanIElzla açlEIanan yöntemlere göre üretilmektedir.

Yukarlîzlhkilerde herhangi birine uygun olacak sekilde, yalnE veya FVIII ile kombinasyon halindeki rVWF, VWD ve Hemoûli A gibi koagülasyon hastalllZJar- sahip hastalar. tedavi edilmesinde kullanUBwaktadE VWD'ye sahip hastalar, kimi FVIII seviyelerine sahiptir, ancak FVIII stabilitesi, genellikle bu hastalar. VWF eksikliginden dolayEIkötülesmektedir. BazEl yapilândünalarda, VWD hastalarII tedavisi, hem rVWF hem de FVIII ile bir baslangß tedavisi, ardIan yalnzlEia rVWF'nin tekrarIEl uygulamalarIEl içermektedir. Diger yapilândlîrlnalarda, baslanglgl tedavisi yalnlîta rFVIII ile gerçeklestirilirlen, ardIan gelen tekrarlDJyguIamalar hem RVWF hem de rFVIII ile gerçeklestirilmektedir, veya baslangEl uygulamasEi/eya sonraki tekrarllîüygulamalarl tümü, hem rVWF hem de rFVIII'nin birlikte uygulanmaslülçerebilmektedir. Benzer sekilde, Hemofili A hastalarEQFVIII'den yoksun olan), hem rVWF hem de rFVIII'nin bir baslanglgl tedavisini alabilmektedir ve sonraki tekrar tedavileri, yalniz FVIII veya yalnlîl rVWF uygulamasliîllîl içerebilmektedir. Diger yapilândünalarda, baslanglÇl tedavisi yalnlîta rFVIII olaiblmekteyken, sonraki tekrar tedavileri rVWF ve rFVIII'nin birlikte uygulanmaslülçerebilmektedir.

TanlBilar Burada kullanI[g]Eüzere, “rVWF”, rekombinant VWF'ye Isaret etmektedir.

Burada kullanI[giEilizere, "rFVIII", rekombinant FVIII'e isaret etmektedir. Örnegin bir heterolog veya nükleoik asit, protein veya vektöre referansla kullanI[g]lEda veya proteinin verilmesi veya bir yerli nükleik asidin veya proteinin alterasyonu vaslfâsüla modifiye edildigini, veya hücrenin, bu sekilde modifiye edilen bir hücreden türetildigini ifade etmektedir. DolayEIîLla, örnegin, rekombinant hücreler, hücrenin yerli (rekombinant olmayan) formunda bulunmayan genleri eksprese etmektedir veya anorma sekilde eksprese edilen, eksprese altHa olan veya eksprese edilmemis olan yerli genleri eksprese etmektedir.

Burada kullanliglüizere, “rekombinant VWF”, rekombinant DNA teknolojisi vasßsüa elde edilen VWF'yi kapsamaktadlEI Belirli yapilândlîilnalarda, bulusun VWF proteinleri, örnegin 23 basvurusunda hazlHland[g]l:lüzere bir yapEliçerebiImektedir. Mevcut tarifnamedeki VWF, monomerik ve multimerik formlar da dahil olmak üzere tüm potansiyel formlarEl içerebilmektedir. Mevcut tarifnamenin, kombinasyon halinde kullanllîhak üzere farklElx/WF formlarIEkapsadfglüia göz önünde bulundurulmaIIE Örnegin, mevcut tarifnamenin VWF'si, farkIÜInuItimerIer, farkllillürevler ve hem biyolojik olarak aktif türevleri hem de biyolojik olarak aktif olmayan türevleri içerebilmektedir.

Mevcut bulusun baglam lEUa, rekombinant VWF, örnegin bir primat, insan, maymun, tavsan, domuz, kemirgen, fare, slghn, hamster, çöl faresi, köpekgiller, kedigiller ve bunlar. biyolojik olarak aktif türevlerinden VWF ailesinden herhangi bir üyeyi kapsamaktadlEl VWF proteinlerinin fonksiyonel fragmanlarü/e füzyon proteinlerinin yanlis& aktivitesi olan mutant veya türevli VWF proteinleri de kapsanmaktadliü Dahasübulusun VWF'si, saflastüîna, tespit etme veya her ikisini de saglayan etiketleri de içerebilmektedir. Burada açllZlanan VWF, ayrlîia, bir terapötik k-i veya in vitro veya 177 vivo görüntüleme için uygun olan bir k-i ile modifiye edilebilmektedir.

Burada kullanIigJEilizere “plazma türevli VWF (pdVWF)," en az bir FVIII molekülünün in vivo sekilde stabilize etme, örnegin baglama, özelligine sahip, bir memeliden elde edilen olgun VWF dahil olmak üzere kanda bulunan tüm protein formlarIERapsamaktadE fazlasIElçeren VWF'ye isaret etmektedir. “Alt birim”terimi, VWF'nin bir monomerine isaret için polimerize olan VWF dimerleridir (bkz. Turecek ve meslektaslarlî.] Semin. Thromb.

Burada kullan.[g]Eüzere, "faktör VIII” veya “FVIII” terimi, kan plazmaleUan elde edilen veya rekombinant DNA tekniklerinin kullanliüvasiüsljîla üretilen, bir hasta için endojen olabilen kan koagülasyon faktörü VIII'ün tipik özelliklerine sahip olan herhangi bir faktör VIII molekülü formuna isaret etmekte olup, faktör VIII'in tüm modifiyeli formlarIEitapsamaktadiEl Faktör VIII (FVIII), bir tek gen üründen ortaya çiign polipeptitlerin heterojen dagiJJEIiÜiialinde dogal olarak veya terapötik preparasyonlarda mevcuttur (bkz, örn., Andersson ve preparasyonlarI piyasada mevcut olan örnekleri, HEMOFIL M, ADVATE ve RECOMBINATE ticari markalar.. aItIa satlßnlarü içermektedir (Baxter Healthcare Corporation'da mevcuttur, Deerfield, III., U.S.A.).

Burada kullan-[gilîil'izere "plazma FVIII aktivitesi" ve “in vivo FVIII aktivitesi," birbirinin yerine kullanilînaktadlü Standart denemeler kullanüârak ölçülem in vivo FVIII aktivitesi, endojen FVIII aktivitesi, terapötik olarak uygulanan FVIII aktivitesi (rekombinant veya plazma türevli) veya hem endojen hem de uygulanmE FVIII aktivitesi olabilmektedir. Benzer sekilde, etmektedir.

Burada kullanIIgiELizere “von Willebrand HastaligiiZl von Willebrand faktörü eksikliginden kaynaklanan bir hastalilîl grubuna isaret etmektedir. Von Willebrand faktörü, kan trombositlerinin kümelenmesine ve kan damarütluvarlEla yapismaslüla yardIiclIibImaktadlElki bu, normal kan pllîtilâsmasülçin gerekmektedir. Burada daha ayriEtlDBekilde tartlgilîjigilîüzere, Von Willebrand hastaligiII çesitli türleri bulunmaktadiEl Burada kullan.igiEL`izere, “hemofili” veya “hemofili” terimleri, azalan kan pilîtllâsmasEl/eya koagülasyonu ile genel bir sekilde karakterize edilen bir hastalik] durumu grubuna isaret etmektedir. Hemofili, Tip A, Tip B veya Tip C'ye veya tüm üç hastal[lZl tiplerinin bilesimine isaret edebilmektedir. Tip A hemofili (hemofili A), faktör VIII (FVIII) aktivitesinin azalmasiEtlan veya kaybIan kaynaklanmaktadIElve hemofili alt türleri araletla en çok öne çiElanIE Tip B hemogili (hemofili B), faktör IX (FIX) pilîtllâsma islevinin kaybIan veya azalmasIdan kaynaklanmaktadE Tip C hemofili (hemofili C), faktör XI (FXI) plEtHâsma aktivitesinin kaybII veya azalmasII bir sonucudur. Hemofili A ve B, X-baglütmiastalüîiar ilen hemofili C otozomaldir. Hemofiliye yönelik yaygI tedaviler, Bebulin®-VH ve FXI dahil FVIII, FIX'in yanElle FEIBA-VH, desmopressin ve plazma infüzyonlarlZigibi p[Et[Iâsma faktörlerinin hem profilaktik hem de talep üzerine uygulanmaslükapsamaktadE üzere normalde eslikçi olan bilesenlerden büyük oranda veya esasen ariEinlglolan malzemeye isaret etmektedir. SafIlKl ve homojenlik, genellikle, poliakrilamit jel elektroforezleri veya yüksek performanlelaklgkan kromatografi gibi analitik kimya tekniklerinin kullanllîhaslîla belirlenmektedir. VWF, büyük oranda saflastlEllIhlgl bir preparastIa mevcut olan baskI türlerdir. “SaflastlEllEnlSJ' terimi, bazlj/apllândIEmalarda, bir nükleik asidin veya proteinin, bir elektroforetik jel içerisinde esasen bir bandEbrtaya çllZlard[glEbnlamI gelmektedir. Diger yapllândünalarda, nükleik asidin veya proteinin, en az %50 saf, daha tercihen en az %60, anlam. gelmektedir. “Saflastlünak” veya “saflastlîilna,” diger yapllândlElnalarda, saflastlîllâcak olan bilesimden en az bir kontaminantI giderilmesi anlam. gelmektedir. Bu baglamda, saflastlîilna, saflastlîllân bilesigin homojen, örnegin %100 saf olmasIlZl gerektirmemektedir.

Burada kullanIlgilZüzere “uygulama” (ve tüm gramatik es anlamlUârD] damar içi uygulama, kas içi uygulama, deri altüJygulama, oral uygulama, tamamlaylEEblarak uygulama, topikal temas, periton içi, lezyon içi veya burun içi uygulama veya yavas saIHIEliJir cihazIEl, örnegin bir mini ozmotik pompanlEl, bir sujeye Implantasyonunu içermektedir. Uygulama, parenteral ve transmukozal (örn. oral, burun içi, vajinal, rektal veya transdermal) dahil olmak üzere herhangi bir yol valeisEIa gerçeklestirilmektedir. Parenteral uygulama, örn. damar içi, kas içi, ateriyol içi, intradermal, deri altüperiton içi, intraventiküler ve intrakranyal uygulamalarEI içermektedir. Diger daglflm yollarlîllipozomal formülasyonlarlEl, damar içi infüzyonun, deri altIZI yamalarlEl, vb. kullanllüçermektedir, ancak bunlarla sIlElllîcllegildir. getiren bir doza isaret etmektedir. Örnegin, hemofilinin tedavisi için kullanllân bir ilaci terapötik olarak etkili bir miktarühemofili ile iliskili bir veya daha fazla semptomu önleyebilen veya azaltabilen miktar olabilmektedir. Dogru doz, tedavininamaclBla baglüolacaktlEl ve bilinen tekniklerin kullanIilýla, teknikte uzman kisi tarafIan anlasllâbilecektir (bkz. örn.

Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (ciltler, 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculation (1999); ve Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).

Burada kullanIlglElJzere, "hasta” ve “suje” terimleri, birbirinin yerine kullanllBiaktadlEIve bir hastallgh sahip olan veya bir hastallgb yakalanma potansiyeli olan bir memeliye (tercihen insana) isaret etmektedir.

Burada kullanllglîiiizere, "yaklasiKi' terimi, belirtilen bir degerden %10 fazla veya az olan bir yaklaslEl arallgb isaret etmektedir. Örnegin, “yaklasilîl %20” ifadesi, %18 ila 22 arallgllü kapsamaktadlEl Burada kullan-[glîilizere, “yarlîömür” terimi, bozulmaya baslayan (veya bir numuneden veya bir hastadan temizlenmeye) bir madde miktarIlEl, yarlýb kadar azalmasüçin gereken zamana isaret etmektedir.

Bulusun bilesimleri Mevcut tarifname, VWD veya Hemofili A gibi koagülasyon hastallElarII tedavisine yönelik rekombinant von Willebrand Faktörü (rVWF) içeren bilesimlerden fayfalanmaktadlEl BazlZl yapilândlîilnalarda, mevcut tarifname, rVWF'den, Faktör VIII (FVIII) ile kombinasyon halinde faydalanmaktadlEl Birlikte uygulanan FVIII, rekombinant (rFVIII) veya plazma türevli (pdFVIII) olabilmektedir. Tercih edilen yönlerde, mevcut tarifnamenin bilesimleri; rVWF uygulanmayan veya pdVWF uygulanan sujelere klýlasla Faktör VIII'nin in Viva yarEbmrü uzayacak sekilde, in V/'vo Faktör VIII aktivitesini (ayrIEh burada Faktör VIII olarak adlandlEllân) stabilize etmektedir. RVWF'nin, FVIII aktivitesini (FVIII yarlîömrünün uzatllBiasEI da dahil) stabilize etme derecesinin ölçülmesi, teknikte bilinen yöntemlerin kullanilBwaslýla gerçeklestirilebilmektedir. FVIII aktivitesi seviyesi, örnegin tek asamalEl pllîtliâstüna denemeleri, kromojenik denemeler ve immünodenemeler vasltiislsîla ölçülebilmektedir (bkz. örnegin Lippi ve meslektaslarüBlood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3, European Pharmacopoeia (Ph. Eur., 3.sup.rd Ed. 1997:2.7.4), ve Chandler ve meslektaslarüAm J. Clin.

Belirli yapüândümalarda, tarifnamenin VWF proteinleri, örnegin 23 Ekim 1986'da yay-anan hazlîlbndlgiEEizere bir yapEilgerebiImektedir. Mevcut bulusta kullanilâbilen VWF, monomerik ve multimerik formlar da dahil olmak üzere tüm potansiyel formlarElçerebilmektedir. VWF'nin kullanllâbilen belirli bir formu, en az iki VWF'nin homo-multimerleridir. VWF proteinleri, biyolojik olarak aktif bir türev veya yalnlîta FVIII için bir stabilizör olarak kullanI[g]lEda, VWF, biyolojik olarak aktif olmayan bir formda olabilmektedir. Mevcut tarifnamenin, kombinasyon halinde kullanllîhak üzere farkIElVWF formlarIDkapsadlgiüda göz önünde bulundurulmalIlE Örnegin, mevcut tarifname için kullanlgllîlolan bir bilesim, farklEl multimerler, farklEiiürevler ve hem biyolojik olarak aktif türevleri hem de biyolojik olarak aktif10 olmayan türevleri içerebilmektedir.

Birincil hemostazda, VWF, trombositler ve kolajen gibi hücre dlSEfnarisin belirli bilesenleri arasIa bir köprü olarak islev görmektedir. Bu süreçte VWF'nin biyolojik aktivitesi, farklEin vitro denemeler vasitâislýla ölçülebilmektedir (Turecek ve meslektaslarÇl Semin. Thromb. antibiyotik ristosetin taraf-an indüklenen taze veya formalin ile sabitlenen trombositlerin aglutinasyonuna dayanmaktadlü Trombosit aglutinasyonu derecesi, VWF konsantrasyonuna baglIlEl ve türbidimetrik yöntem vaslßsüla, örnegin bir agregometrenin kullanIiEla teknolojisine dayanan kolajen baglama denemesidir (Brown et Bosak, Thromb. Res. 43: 303- ardIan ise bir enzim-isaretli poliklonal antikor ile saptanmaktadE Son adli, bir ELISA okuyucu ile fotometrik olarak izlenebilen substrat tepkimesidir. Burada saglandigiüizere, mevcut bulusun VWF'sinin spesifik Ristosetin Kofaktör aktivitesi (VWFzRCO), in vitro denemeler kullanilârak ölçüldügü açiEIanmaktadlEl üzere genellikle VWF'nin mU/iJg'si baglamlEUa Mevcut bulusun rVWF bilesiminin, pdVWF üzerindeki bir avantajürVWF'nin, pdVWF'den daha yüksek olan bir spesifik aktivitesi sergilemesidir. BazEyapilândIElnalarda, bulusun rVWF'si, en sahiptir. Bir yapilândülnada, burada açüîlanan yöntemlerde kullanilân rVWF, 20 mU/ug ila 150 mU/ug araslZblan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapiiândlüinada, rVWF, 30 mU/ug ila 120 mU/ug araslZblan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapHândlElnada, rVWF, 40 mU/iJg ila 90 mU/iJg arasElolan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir diger yapliândlElnada, rVWF, Tablo 1'de bulunan 1 ila 133 varyasyonlarIan seçilen bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Tablo 1. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilân rVWF'nin spesifik faaliyetine yönelik örnek yapilândlîiinalar. 105 Var. 34 Var. = Varyasyon Mevcut tarifnamenin rVWF'si, yaklasiEl 10 ila yaklas[lZ| 40 alt birim içerenmekte olup, yüksek oranda multimeriktir. Diger yapilândlüinalarda, mevcut bulusun yöntemleri kullanilarak birim içermektedir. Diger yapHândiEh'ialarda, rVWF, 40 alt birimin üzerindeki dimerler ila multimerler arasIda boyutu degisen multimerlerde mevcuttur (> 10 milyon Dalton). En genis multimerler, hem trombosit reseptörleri hem de yaranI alt endotelyal matris bölgeleri ile etkilesim halinde olabilen çoklu baglama bölgeleri saglamaktadlEve VWF2nin hemostatik olarak en aktif formudur. Sekil 2'deki (alt panel) multimer analizinde gösterildigi üzere, ADAMTSl3'ün uygulanmasü zamanla ultra genis rVWF multimerlerini bölecektir, ancak üretim süsia (genellikle hücre kültüründe ekspresyon vasßslýla), mevcut tarifnamenin rVWF bilesimleri, ADAMTSl3'e maruz bßküüiamaktadlîl ve yüksek derecedeki multimerik yap-Ekorumaktadlîl Bir yapllând Binada, burada açllZlanan yöntemlerde kullanüân bir rVWF bilesimi, oligomerlerin rVWF oligomeleri dagm- sahiptir. Diger yapHândlElnalarda, bir rVWF bilesimi, oligomerlerin %95'inin, Tablo 2'de bulunan varyasyonlar 458 ila 641'den seçilen alt birim arallgllEla sahip olmaslîile karakterize edilen rVWF oligomerlerinin bir dagEIJEiEla sahiptir.

Tablo 2. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilan rVWF oligomerlerin daglIlIîli- yönelik örnek yapllând Hnalar.

Var. = Varyasyon Bir yapüândlElnada, bir rVWF bilesimi, belirli bir üst düzey rVWF multimerleri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin yüzdesine göre karakterize edilebilmektedir. Örnegin, bir yapliândIElnada, burada açilZlanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimindeki en az %20 rVWF molekülleri, en az 10 alt birimin bir oligomerik kompleksinde mevcuttur. Bir baska yapllândlîilnada, burada açllZlanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimindeki en az yapliandlîilnalarda, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'ye göre, burada saglanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimi, belirli bir üst düzey rVWF multimerlerinde veya daha genis bir multimerde (örn. eb azlîitlan Y alt birimlerinin bir multimeri) mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahiptir (örn. en az %X'e sahiptir).

Tablo 3. Bilesimlerde bulunan ve burada saglanan yöntemlerde kullanilan belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin yüzdesine yönelik örnek yapilând Ünalan rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler Var.= Varyasyon Tablo 4. Bilesimlerde bulunan veya burada saglanan yöntemlerde kullanilan belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin yüzdesine yönelik örnek yapilând lElnaIar. rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler rVWF Moleküllerinin Minimal Yüzdesi Var. = Varvasvon Tablo 5. Bilesimlerde bulunan ve burada saglanan yöntemlerde kullanllân belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin yüzdesine yönelik örnek yapllândlünalar. rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler Var. = Varvasvon Yukarlkilere uygun sekilde, sujeye uygulanan (FVIII ile birlikte veya bu olmakslîlüi) rVWF bilesimi, genellikle, yüksek moleküler aglEliiKIEI(HMW) rVWF multimerlerinin önemli bir yüzdesini içermektedir. Diger yapilândlîilnalarda, HMW VWF multimer bilesimi, en az %10 ila dekamerler veya üst düzey multimerler içermektedir. Diger yapllândiEinalarda, HMW VWF dekamerler veya üst düzey multimerler içermektedir. rVWF multimerlerinin say-I ve yüzdesinin belirlenmesi, sIlEllandlElna olmakslîlül, örnegin 473), elektroforezin kullan @Üöntemler ve VWF multimerlerinin boyut bak“an ayrHBwasEI için boyut dlglama kromatograûsi yöntemleri dahil olmak üzere, teknikte bilinen yöntemlerin kullanUBiaslýla gerçeklestirilebilmektedir. Bu tür teknikler, ayrüa, jelin, VWF'ye karsElbir radyoaktif isaretli antikor ile immünoblotlandigilîi/e ardIdan kimyasal parlakIlE saptamasII gerçeklestirildigi immünoblotlama tekniklerini (Western Blot gibi) içerebilmektedir (bkz. denemeler, Von Willebrand Hastal[giEElI tan EEIve sIIIJIandEIIBiasüiçin lelElZla kullanllân VWFzAntijen (VWF:Ag), VWFzRistosetin Kofaktör (VWFzRCOf), ve VWFzKolajen Baglama Aktivitesi denemesini (VWF:CBA) içermektedir (bkz. örnegin Favaloro ve meslektaslarÇl Baska yapllândlîilnalarda, tarifnamenin üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra yaklasiEl 1 ila yaklasEIZl80 saat stabildir. Diger yapilândlünalarda, üst düzey rVWF multimerleri, stabildir. Diger yapllând lîrlnalarda, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra en az 3, stabilitesi, in vitro sekilde belirlenmektedir.

Bir yapliândlElnada, burada saglanan bilesimlerde ve yöntemlerde kullan [lân üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra en az 12 saatlik bir yarüömre sahiptir. Bir baska yapllândlElnada, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra en az 24 saatlik bir yarEl ömre sahiptir. Bir diger yapHândlElnada, üst düzey rVWF multimerleri, Tablo 6'da bulunan varyasyonlar 642 ila 1045'ten seçilen bir yarlîömre sahiptir.

Tablo 6. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilan üst seviye rVWF multimerlerinin yarliânma ömrüne yönelik örnek yapliândlünalar.

Var. = Varvasvon Diger yönlerde, mevcut açlKlamada kullanllân rVWF, plazma FVIII'ün stabilitesini artlîilnakta olup, bu, anlasllâcaglîüzere, hastaya uygulanmlg olan pdFVII veya FVIII içerebilmektedir veya hastaya endojen olan FVIII veya bunlari bir kombinasyonunu içerebilmektedir. Örnegin, Sekil 22'de gösterildigi üzere, plazma FVIII'ün yarlZlömrü, yalnlîta FVIII (yani Advate) alan hastalara kMasla rFVIII ile kombinasyon halinde rVWF alan VWD hastalarlElda artlîllîthlgtlü Diger yapllândlEnalarda, yalnEta FVIII alan hastalardaki yarlîlömre klýasla rVWF, FVIII'ün yarEömrünü yaklasllZl 1.5 ila 5 kat artlElnaktadlEl Diger yapllândlElnalarda, artlElnaktadlE Bir yapllândlElnada, rVWF'nin uygulanmaslî.] plazma türevli VWF'nin uygulanmasi klîasla, plazma FVIII'Ün stabilitesini, Tablo 7'de bulunan varyasyonlar 1046 ila 1089'dan seçilen bri miktarda artlElnaktadlEl Belirli bir yapllândlElnada, rVWF/FVIII kompleksinin uygulanmasÇlplazma türevli VWF'nin uygulanmasi klghsla, plazma FVIII'ün stabilitesini, Tablo 7'de bulunan varyasyonlar 1046 ila 1089'dan seçilen bri miktarda artlElnaktadlB Tablo 7. Plazma türevli VWF ve plazma türevli VWF/FVIII komplekslerinin uygulanmaslühan sonraki asama ile karsüâstnlgla, rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasian sonra plazma FVIII'de görülen yarllânma ömrü deneyimine yönelik örnek yapllând lünalar. yarülanma FVIII yarEEinma yarEliinma ömründe artE yarühn ömründe ömründe ma artß artlSl de artlâ Var. = Varyasyon Diger yapiiând Ünalarda, FVIII yarEömründeki artlg) rVWF'nin uygulanmasIan sonra en az Bir yapüândlünada, rVWF'nin uygulanmasIdan sonra, plazma FVIII'ün ortalama kalma süresindeki (MRT) artigi Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre boyunca korunmustur. Belirli yapllândünada, rVWF/FVIII kompleksinin uygulanmasian sonra, plazma FVIII'ün yarElömründeki artlg) Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre boyunca korunmustur.

Tablo 8. rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmaleUan sonra muhafaza edilen plazma FVIII stabilite süresine yönelik örnek yapilândlülnalar.

Var.= Varyasyon Diger yapllândlünalarda, pdVWF etkisine kiýlasla, bulusun rVWF'si, FVIII'ün stabilitesi üzerinde artiElBiE bir etki göstermektedir. Örnegin, Sekil 20'de gösterildigi üzere, ortalama FVIII yarEömrü, pdVWF alan hastalara yönelik yariZömre klýhsla rVWF tarafIan 5.2 saat artlüilîhlgtlîl Diger yapllândlümalarda, rVWF, ortalama FVIII yarEömrünü yaklasllîl 1 ila 15, 2 yapllândlEinalarda, rVWF, FVIII yarEömrünü, pdVWF'ye klýasla yaklasllZl%10 ila yaklaslla%75 oranIa artlElnaktadIE Diger yapllândlîilnalarda, rVWF, FVIII yarEömrünü, pdVWF'ye klýhsla artiEnaktadlB Belrili yapilândlEinalarda, rVWF'nin uygulanmasü plazma türevli VWF'nin uygulanmas. külasla, FVIII'ün yarEbmrünü, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda artünaktadlEi Diger yapilândlîilnalarda, FVIII yariZömründeki 70, 80, 90, 100 saat korunmaktadlE Diger yapllândlünalarda, FVIII yarEömrÜndeki artigi Tablo 9. rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasian sonra plazma FVIII'de görülen yarflânma ömründeki artISb yönelik örnek yapllândlünalar.

YarEIiinma Yarlßnma YarEIhnma YarInma artisi artlSl artg artigi Var. = Varyasyon Diger yönlerde ve yukarlühkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, pdVWF'ye klîlasla rVWF tarafIan FVIII'ün stabilizasyonu, ortalama kalma sürrsi (MRT) ve egri altülan (AUC) da dahil olmak üzere FVIII yarEömrüne ilaveten metrikler vasl'râslýla ölçülebilmektedir. Örnek yapllând Hnalarda, rVWF, MRT'yi, pdVWF'ye klîlasla yaklaslla 1 ila 15 saat artlElnaktadlEl Diger , 5 ila 9, 6 ila 8 artlîilnaktadE Diger yapllândlîmalarda, rVWF, FVIII MRT'yi, pdVWF'ye oranIa artlEnaktadE Diger yapllândlûnalarda, FVIII yarEl ömründeki ortalama veya 100 saat korunmaktadE Belirli yapüândlElnalarda, rVWF'nin uygulanmasÇl plazma türevli VWF'nin uygulanmaleb klýhsla, FVIII'ün MRT'sini, Tablo 10'da bulunan varyasyonlar 1644 ila 1987'den seçilen bir miktarda artlEnaktadlB Diger yapllândlünalarda, MRT'dekii artEJ rVWF'nin uygulanmasian sonra en az 15 ila 125, Bir yapllândlElnada, rVWF'nin uygulanmasIan kaynaklanan FVIII'ün MRT'sindeki artigi Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre boyunca korunmustur.

Tablo 10. Plazma türevli VWF ve plazma türevli VWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasIan sonraki asama ile karsllâst-IglEUa, rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasIan sonra FVIII ortalama yerlesme süresindeki artlgla yönelik örnek yapllândIEnalar.

YarElhnma YarEllinma YarElImma YarElânma art& artlSl artlâ artlSl Var. = Varyasyon pdVWF ve rVWF arasITidaki örnek niteligindeki diger farklar, asaglâaki tabloda verilmektedir: pdVWF rVWF . Endotelyal hücrelerde ve megakaryositlerde sentezlenmistir . CHO hücrelerinde eksprese edilmistir pdVWF rVWF - Polipeptitin çilZhrilBîasII post-translasyon modifikasyonu hücre içinde meydana gelmektedir: proteinin Golgi'ye ve post-Golgi bölmelerine geçisi slßsia - pro-VWF'nin rekombinant Furin'e maruziyeti vasltâsüla propeptit çißirli- in vitro sekilde aracHJEledilmektedir o Glikosilasyon/ABO kan grubu glikanlarünevcut o Tamamen glikosilatll] ABO kan grubu glikanlarlînevcut degil - Plazma ADAMTSl3'e maruz bÜküân VWF alt birimlerinden olusmaktadEl . ADAMTSl3'e maruziyet mevcut degil -›ADAMTSl3'e maruziyet üzerine alt birim bölünmesi meydana gelmektedir i Plazma türevli VWF konsantratlarlIJADAMTSB, hemaglutininler dahil diger proteinleri içermektedir - pdVWF'den daha yüksek spesifik aktivite BazEIyapilândlîilnalarda, rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranlîßzl ve 1:5 arasiadlû Diger yapilândlEinaIarda, oran 2:1 ve 1:4 arasIadlE Diger yapilândlülnalarda, oran 5:2 ve 1:4 arasIadlEl Diger yapliândlîilnalarda, oran 32 ve 3:5 arasIadlEi Diger yapilândlülnalarda oran yaklasiEJ 1:1, yöntemde kullanilâbilen bir bilesim içerisindeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranÇlTablo 11'de bulunan varyasyonlar 1988 ila 2140'tan seçilmektedir.

Tablo 11. Bilesimlerde yer alan ve burada sunulan yöntemlerde kullanlEn rVWF Ristocetin ko-faktör faaliyetine (IU rVWF:RCO) olan rFVIII prokoagulan faaliyeti (IU rFVIII1C) oran. yönelik örnek yaplßnd Ünalan (IU rFVIII:C) (IU rFVIII:C) (IU rFVIII:C) (IU rFVIII1C) RCo) rVW:F:RCo) RCo) RCo) 321-122 Var.

Var. = Varyasyon Belirli yönlerde, mevcut tarifnameye uygun olarak kullanüân rVWF ve/veya FVIII (rekombinant veya plazma türevli), hiçbir konjugasyon, post-translasyon veya kovalent modifikasyon ile modifiye edilmemektedir. Belirli yapllândlülnalarda, mevcut bulusun rVWF ve/veya FVIII'ü, bir polietilen glikol (PEG), bir polipropilen glikol, bir polioksialkilen, bir polisiyalik asit, hidroksil etil nisasta, bir polikarbohisrat k-i ve benzeri dahil olmak üzere10 ancak bunlarla sIlEIlEl olmayacak sekilde suda çözünebilir bir polimer ile modifiye edilmemektedir.

Diger yönlerde, mevcut tarifnameye uygun olarak kullanllân VWF ve/veya FVIII (rekombinant veya plazma türevli), N- veya C-terminal kallEtllârII modifikasyonlarII yanlis& seçilmis yan zincirlerin, örnegin serbest sülfhidril gruplarlEl, birincil aminlerin ve hidroksil gruplarI modifikasyonladeahil olmak Üzere konjugasyon, post-translasyon modifikasyonu veya kovalent modifikasyon ile modifiye edilmektedir. Bir yapüândlîilnada, suda çözünebilir bir polimer, bir lisin grubu veya baska bir birincil amin vasltjisûla proteine baglanmaktadlîl (dogrudan veya bir baglaylîüliaslûslîla). Bir yapElândlElnada, mevcut bulusun rVWF ve/veya FVIII proteinleri, bir polietilen glikol (PEG), bir polipropilen glikol, bir polioksialkilen, bir polisiyalik asit, hidroksil etil nisasta, bir polikarbohisrat k-i ve benzeri dahil olmak üzere ancak bunlarla sIlEllEl olmayacak sekilde suda çözünebilir bir polimer ile modifiye edilebilmektedir. rVWF ve/veya FVIII'ün modifiye edilmesi için kullanllâbilen suda çözünebilir polimerler, lineer ve dallanmEyapllârElkapsamaktadE Konjugatllîilmlimerler, bulusun koagülasyon proteinlerine dogrudan ilistirilebilmektedir veya alternatif olarak bir baglaylîlîl kisim vaslüslsîla ilistirilebilmektedir. Suda çözünebilir polimerler ile protein konjugasyonun sIlEIlandlElEEl numaralEllJ.S. Patent Dokümanlar.. yanlîslslüi Abu-chowski ve Davis'in "Enzymes as Drugs," ve Hermanson G.'nin Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008 referansia bulunabilmektedir.

Protein konjugasyonu, teknikte iyi bilinen birkaç teknik ile gerçeklestirilebilmektedir, örnegin bkz. Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008. Örnekler, koagülayon proteini veya suda çözünebilir polimer klîfnlEUan biri üzerindeki bir karboksil grup ve digerinin bir amin grubu arasIaki bir peptit bagül'eya birinin bir karboksil grubu ve digerinin bir hidroksil grubu arasIaki bir ester bagEl/asltaslýla baglanmayEkapsamaktadIEI Bulusun bir koagülasyon proteinin, bir suda çözünebilir polimer bilesigine konjugatlandlgllîl baska bir bag, periyodat oksidasyonu vasßslßa polimerin indirgenmeyen ucunda olusturulan bir aldehit grubu ile tepkimeye sokulan polimer klglnEüzerindeki bir serbest amino grubu arasIaki bir Schiff bazßracHJglEla gerçeklesmektedir (Jennings and Lugowski, J. Immunol.

Meydana getirilen Schiff bazlÇI ikincil bir aminin olusturulmasEliçin NaCNBH3 ile spesifik indirgeme vaslßaslýla stabilize edilebilmektedir. Alternatif bir yaklasl, önceki oksidasyondan sonra NH4Cl ile indirgeyici aminasyon vaslüslßa polimer üzerindeki terminalsiz amino gruplarII meydana getirilmesidir. Iki islevli aylEhçlar, iki amino veya iki hidroksil grubunun baglanmasüiçin kullanllâbilmektedir. Örnegin, bir amino grubu içeren bir polimer, koagülasyon proteininin bir amono grubuna, 853 gibi aylßçlar ile baglanabilmektedir (Bis(sulibsüksinimidil)suberat/Pierce, Rockford, Ill.). Ilaveten, Sulfo-EMCS (N-a- Maleimidocaproyloxy) sülfosüksinimit ester/Pierce) gibi hetero-iki islevli çapraz baglama ayßçlarü örnegin amin ve tiyol gruplarII baglanmasEliçin kullanllâbilmektedir. Diger yapllândünalarda, bromoasetaldehidin PEG alkoksit plus dietil asetali; PEG plus DMSO ve asetik anhidrit, ve PEG klorür plus 4-hydroksibenzaldehit, süksinimidil aktif esterler, aktiveli ditiyokarbonat PEG, 2,4,5-trikl0r0fenilkloroformat ve P-nitrofenilkloroformat aktiveli PEG'in fenoksiti gibi bir aldehit reaktif grubu, bir koagülasyon proteinin konjugasyonunda kullanllâbilmektedir.

Bazljönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanilan rVWF, Furin ile islem vaslßslýla in vitro sekilde olgunlastlîllüiaktadlîl Diger yapllândlülnalarda, Furin, rekombinant Furin'dir.

Diger yönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanllân rVWF ve/vey FVIII, teknikte bilinen yöntemlerin kullanUBwaslîLla, bir memeli hücre kültüründe ekspresyon vaslüslýla üretilmektedir. Belirli yapllândlîilnalarda, memeli kültürü CHO hücrelerini içermektedir. Diger yapllândlünalarda, rFVIII ve rVWF aynIZlhücre kültüründe eksprese edilmektedir. Bu tür yapllând Enalarda, VWF ve FVIII teknikte bilinen yöntemler kullanllârak ortak sekilde (birlikte saflastlElIBiaktadlE) veya ayrüyrßaflastlîlliiaktadü Diger yapllând lîilnalarda, rFVIII ve rVWF farklERültürlerde eksprese edilmektedir.

Bir örnek yapllândlBlnada, bulusun rVWF'si, bir CHO hücresi ekspresyon sisteminden izole edilen rVWF proteini içermektedir, Bir diger yapllândlElnada, propeptitin ç[lZlarl]Ihas., pro- VWF'nin Furin'e maruz büküûiasül/asßslüa in vitro sekilde araclIJKJ edilmektedir - bir baska yapllândünada ise propeptitin çllZlarüßiasEiçin kullanllân Furin, rekombinant Furin'dir. Bir diger yapllândlülnada, tamamen glikosilatlanan/ABO kan grubu glikanlarljlnevcut degildir.

Baska yapllândlünalarda, rVWF, uygun bir ökaryotik konak sisteminde ekspresyon valeisMa mevcut tarifnamenin yöntemlerinde ve bilesimlerinde kullanllüiaktadß Ökaryotik hücre örnekleri, CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep, ve HepG2 gibi memeli hücreleri; örnegin SF9 hücreleri, SF21 hücreleri, SZ hücreleri, ve High Five hücreleri gibi böcek hücreleri; ve Saccharomyces veya Schizosaccharomyces hücreleri gibi maya hücrelerini kapsamaktadlü ancak bunlarla sIlElllIrtlegildir. Bir yapllândlîlnada, VWF, maya hücreleri, böcek hücreleri, kus türlerinin hücreleri, memeli hücreleri ve benzerinde eskprese edilebilmektedir. Örnegin, bir insan hücre hattlEUa, bir hamster hücre hattlEUa veya bir mürin hücre hattIa. Belirli bir yapllândülnada, hücre hattElCHO, BHK veya HEK hücre hattIlE Tipik olarak, memeli hücreleri, örnegin kesintisiz bir hücre hattIan CHO hücresi, mevcut bulusun VWF'sinin eksprese edilmesi için kullanllâbilmektedir.

Belirli yapllândülnalarda, VWF için kodlayan bir sekansa sahip bir nükleik asit sekansübir vektör olabilmektedir. Vektör, bir virüs tarafian tas-bilmektedir veya bir plazmid olabilmektedir. Protein için kodlayan nükleik asit sekansü spesifik bir gen veya bunun biyolojik olarak islevsel bir parçaslîcblabilmektedir; bir yapllândlülnada, protein en az VWF'nin biyolojik olarak aktif bir parçasIE Çok çesitli vektörler VWF'nin ekspresyonu için kullanllâbilmektedir ve ökaryotik ekspresyon vektörlerinden seçilebilmektedir. Ökaryotik ekspresyona yönelik vektörlerin örnekleri sunlarEl içermektedir: (i) maya hücrelerinde ekspresyon için pAO, pPIC, pYES, pMET gibi vektörler, AOX1, GAP, GAL1, AUGl gibi baslatülârlîil kullanlßiaslýla; (ii) bölcek hücrelerin ekspresyon için pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC, vb. gibi vektörler, PH, p10, MT, Ac5, OpIEZ, gp64, polh, vb. gibi baslatlîllârl kullanüBiasEla ve (iii) memeli hücrelerinde ekspresyon için pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV, vb. gibi vektörler ve vaksiniya virüsü, adeno ile iliskili virüsler, herpes virüsü, retrovirüsler, vb. gibi viral sistemlerden elde edilen vektörler, MV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, ve ß-aktin gibi baslatlEllârI kullanüBiaslýla.

Mevcut tarifnamenin bazlZýapllândEmalarIda, nükleik asit sekansüayrß, genellikle teknikte uzman bir kisi taraflEUan bilinen baslatlElEekanslarüaitEEllâr, TATA kutularÇltranskripsiyon baslatma bölgeleri, poIi-baglaylîllâr, restriksiyon bölgeleri, poli-A-sekanslarÇlprotein isleme sekanslarlÇlseçim isaretleri ve benzeri gibi bir proteinin kontrollü ekspresyonu için uygun olan diger sekanslarügermektedir.

Belirli yapllândlîrlnalarda, mevcut tarifnamenin hücre kültürü yöntemleri, bir mikro-taslýlElElI kullanIiIEl içerebilmektedir. BazElyapllândlElnalarda, yapllândlünalarl hücre kültürleri, yüksek hücre yogunluklarII ve protein ekspresyonun elde edilmesi amaclîda yüksek hacimli spesifik kültür yüzeylerinin saglanmasüçin uygun olan sartlar altEUa genis biyoreaktörlerin Içinde gerçeklestiriIebilmektedir. Bu tür büyüme sartlarII saglanmasi yönelik bir yöntem, karlStlEllIhlSltank biyoreaktörlerinin içinde hücre kültürü için mikro-tasMEErI kullanllB1asIIE Mikrotasmalâr üzerinde hücre hücre büyümesi konsepti, ilk olarak van Wezel (van Wezel, küçük katEIparçacllZlarII yüzeyi üzerinde hücre tutunmaleb imkan saglamaktadlB Bu yöntemler, yüksek yüzey ila hacim oranlarßaglamaktadlee böylelikle etkili besin kullanIiIEl mümkün kilîhaktadlîl Dahasüökaryotik hücre hatlarIa salgilânmglproteinlerin ekspresyonu için artEilân yüzey ila hacim oranüyüksek seviyelerde salgiiâmayEi/e dolayElýla kültürün süpernatantIa daha yüksek protein verimlerini mümkün küBiaktadlE Son olarak, bu yöntemler, ökaryotik ekspresyon kültürlerinde kolay çogalmayljinümkün kllBiaktadlÜ VWF eksprese eden hücreler, hücre kültürü çogalmasBlßsIa yuvarlak veya gözenekli bir mikro-tasma& baglanabilmektedir. Mikro-tasMEL-_l dekstran, kolajen, plastik, gelatin ve selüloza dayalljlnikro-taslQElIâr veya Butler taraf-an açlkiandlgiEiizere digerlerinden olusan grubundan seçilen bir mikro taslýiîlölabilmektedir (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Call Biotechnology 3:283-303). Ayrlîh, hücrelerin, yuvarlar mikro-taslîdößr üzerinde bir biyokütleye çogaltllîhaslîl/e nihai mayalandlElEEbiyokütIeye eristiklerinde ve eksprese edilen proteinin gözenekli bir mikro-tasigiEÜeya tam tersi üzerinde üretiminden önce hücrelerin alt- kültürlenmesi mümkün olup, uygun yuvarlar mikro-taslEEEr, CytodexTM 1, CytodexTM 2, ve CytodexTM 3 (GE Healthcare) gibi düz yüzeyli mikrotaslîclîllârül'e Cytopore'M 1, CytoporeTM 2, CytolineTM 1, ve CytolineTM 2 (GE Healthcare) gibi makro-gözenekli mokrI-tasMEDârü kapsayabilmektedir.

Belirli yapilândlEmalarda, rVWF, yüksek moleküler aglfllilZJDrVWF üreten hücre kültürü ortamlEtla kültürlenen hücrelerin içinde eksprese edilmektedir. “Hücre kültürü çözeltisi,” teknikte iyi bilinen hücre kültürü proseslerinin yönlerine isaret etmektedir. Mevcut tarifname baglamütia, bir hücre kültürü çözeltisi, hücre kültürü ortamlarEI ve hücre kültürü süpernatantIEi kapsayabilmektedir. VWF eksprese eden hücrelerin kültürlenmesi için besinlerin ve diger bilesenlerin saglanmasüimaclýla hücre kültürü ortamaIrÇlopsiyonel olarak takviyeler ile birlikte, dlSIan hücre kültürü çözeltisine eklenmektedir. Hücre kültürü süpernatantühücre kültürü ortamlTiUan besinler ve diger bilesenlerin yanlis& kültürlenme süsia hücrelerden saIIn, metabolize edilen ve/veya bosaltüân ürünleri içermektedir.

Diger yaplßndlünalarda, ortamlar, hayvan proteini içermeyen ve kimyasal olarak tanIilEl olabilmektedir. Hayvan proteini bulunmayan ve kimyasal olarak tanllanan kültür ilgili terimler, kültürdeki hücrelerde egzojen olan veya bunlardan farkIlZlolan, büyüme slüsia dogal olarak protein döken bir kaynaktan elde edilen bir proteine isaret etmektedir.

Bir baska yapilândünada, kültür ortamEpolipeptitsizdir. Bir baska yapllândlûnada, kültür ortamlîl serumsuzdur. Bir baska yapllândlünada, kültür ortamlEUa hayvan proteini bulunmamaktadE Bir baska yapllândlElnada, kültür ortamIa hayvan bileseni bulunmamaktadß Bir baska yapilândlEinada, kültür ortamÇI protein, örnegin fetal buzagEl serumu gibi serumdan hayvan proteini içermektedir. Bir baska yapilândiîilnada, kültür ortami: dissal olarak ilave edilen rekombinant proteinler içermektedir. Bir baska yapllândlünada, proteinler, sertifikalEpatojensiz bir hayvandan elde edilmektedir. Burada kullanI[g]i:üzere, bezlerin, bitkilerin veya mayalarI özütleri gibi tanIilanmayan takviyeleri içermedigi anlam- gelmektedir. Bu baglamda, kimyasal olarak tanIiIanmlSlbir ortam her bir bileseni, kesin bir sekilde tanIilanmiStlB Tercih edilen bir yapllândlünada, ortamlar, hayvan bileseni bulundurmamaktad iEIve protein bulundurmamaktadlEl Belirli yapilândlElnalarda, VWF eksprese eden hüclerin kültürü, en az yaklasllZl 7 gün veya en az yaklasllZl 14 gün, 21 gün, 28 gün, veya en az yaklasilgs hafta, 6 hafta, 7 hafta, veya en az süre korunabilmektedir. Bir rekombinant VWF proteininin üretimi için bir hücre kültürünün tutuldugu hücre yogunlugu, kültür sartlarlEla ve protein ekspresyonu için kullanllân ortama baglüblacaktlü Teknikte uzman bir kisi, bir VWF'yi üreten bir hücre kültürü için optimal hücre yogunlugunu belirleyebilecektir. Bir yapüândünada, kültür, uzatilîhlgl bir süre boyunca yaklasllg 0.5x106 ve 4x107 hücreler/ml arasElbir hücre yogunlugunda tutulmaktadiEl Bir yapllândiEinada, hücre yogunlugu, uzun bir süre boyunca yaklasilZl 1.0x106 ve yaklasllZl 1.0x107 hücreler/ml arasEbir konsantrasyonda tutulmaktadlîl Diger yapilândünalarda, hücre konsantrasyonda tutulmaktadlEl Diger yapllândünalarda, hücre yogunlugu, uzun bir süre tutulmaktadlE Baska yapllândlElnalarda, hücre yogunlugu, uzun bir süre boyunca yaklasllZl konsantrasyonda tutulabilmektedir. Hücre kültürü içerisinde uygun bir süreden sonra, teknikte bilinen yöntemlerin kullaniliiasüla rVWF, ekspresyon sisteminden izole edilebilmektedir.

Belirli bir yapllândlîilnada, rVWF'nin üretimine yönelik kesintisiz hücre kültürünün hücre yogunlugu, uzun bir süre boyunca 2.5x106 hücreler/mL'den fazla olmayan bir konsantrasyonda tutulmaktadlEI Diger belirli yapllândlünalarda, hcüre yogunlugu, 2.0x106 azIan fazla olmayan bir konsantrasyonda tutulmaktadlü Bir yapllândlilnada, hücre yogunlugu, .5x106 hücreler/mL ve 2,5x105 hücreler/mL arasIa tutulmaktadlEl Yukarlîiila açüîlanan hücre kültürlerinin belirli bir yapllândlîrinasia, hücre kültürü çözeltisi, çinko içeren bir ortam takviyesi içermektedir. Bu tür hücre kültürü çözeltileri, örnegin 8 aç[ElanmaktadlEl Diger yapllândünalarda, bir memeli hücre kültüründen saflastünadan (ayrEl/eya birlikte) sonra, uygulamadan önce rFVIII/rVWF kompleksi yeniden düzenlenmektedir. Diger yapilândlîilnalarda, rFVIII/rVWF kompleksinin yeniden düzenlenmesinden önce veya bunun ardIan rVWF, Furin ile islenmektedir. Diger yapllândlElnalarda, Furin, rekombinant Furin'dir.

Diger yapllândlîiinalarda, tarifnamenin rVWF'si, ADAMTSl3'e maruz blßkllüiamakta olup, bunun sonucunda ultra genis olanlar (yani, 10 veya daha fazla alt birim içerenler), bulusun VWF bilesimlerinde mevcut olmaktadlE Belilri yönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanllân VWF ve/veya FVIII, bir tampon, bir seker ve/veya bir sekel alkolü (slillîlbndlîllhaks- trehaloz ve manitol dahil) bir stabilizör (glisin gibi) ve bir yüzey etkin madde (Polisorbat 80 gibi) içeren bir formülasyonda bulunmaktadlEI Diger yapllândünalarda, rFVIII içeren formülasyonlar için, formülasyon, ayrIEla sodyum, histidin, kalsiyum ve glutatiyon içerebilmektedir.

Bir yönde, VWF ve/veya rFVIII içeren formülasyonlar, uygulamadan önce Iiyofilize edilmektedir. Liyofilizasyon, teknikte yaygI olan yöntemlerin kullanllîhaslýla gerçeklestirilmektedir ve gelistirilen bilesim için optimize edilmelidir [Tang ve meslektaslarÇl Farmasötik formülasyonlar. hazlEIlanmas- yönelik yöntemler, su adIilardan birini veya daha fazlasIEilçerebilmektedir: liyofilizasyondan önce söz konusu karlglüa, açiEland [glEilizere bir stabilizör maddenin eklenmesi, her birinin burada açiKlandlgllIgibi oldugu bir hacim artlEIELIl bir ozmolarite regülasyon maddesi ve bir yüzey etkin maddeden seçilen en az bir maddenin, liyofilizasyondan önce söz konusu karElEIia eklenmesi. Bir yönde, bir Iiyofilizasyon formülasyonu; bir tampon, bir hacim artlEIEElve bir stabilizörden en az biri veya daha fazlasIan olusmaktadlEl Bu yönde, bir yüzey etkin maddenin faydasüliyofilizasyon adnEl sßsua veya yeniden düzenleme sßsia agregasyonun bir sorun haline geldigi durumlarda degerlendirilmekte ve seçilmektedir. Uygun bir tampon maddesi, liyofilizasyon siüsia formülasyonun stabil pH bölgelerinde tutulmasEi'için eklenmektedir.

Liyofilize malzeme için standart yeniden düzenleme uygulamasüenjeksiyon (WFI) için bir saf su veya steril su hacminin (tipik olarak liyofilizasyon sülebla çilZerân hacme esit) tekrar eklenmesidir, ancak antibakteriyel maddelerin seyreltik çözeltileri, parenteral uygulamaya yönelik farmasötigin üretiminde zaman zaman kullaniiîhaktadE[Chen, Drug Development rekombinant VWF (rekombinant Faktör VIII ile birlikte veya bu olmakslîlEl) bilesimlerin hazlElbnmas- yönelik yöntemler saglanmakta olup, tarifnamenin Iiyofilize rekombinant VWF bilesimine bir seyrelticinin eklenmesi adIiIlZIÇermektedir.

Liyofilize malzeme, bir 5qu çözelti olarak yeniden düzenlenebilmektedir. Çesitli sulu taslýlîilâr, örnegin enjeksiyon için steril su, çoklu doz kullanIiülçin prezervatif içeren su veya uygun miktarlarda yüzey etkin madde içeren su (örnegin sulu süspansiyonlar. imalatEiçin uygun olan eksipiyanlar içeren bir karlgiöii içerisinde aktif bilesik barIlEin sulu bir süspansiyon). Çesitli yönlerde, bu tür eksipiyanlar; örnegin, ancak sIEiiayIEüblmayak sekilde sodyum karboksimetil selüloz, metiI-selüloz, hydroksi-propilmetiselüloz, sodyum aljinat, poliviniI-pirrolidon, kitre agacüamkü/e akasya zamkügibi ask. tutma maddeleri; örnegin, ancak sIlEliayEDolmayak sekilde Iesitin gibi dogal olarak meydana gelen fosfatid olan daglEina veya Elatma maddeleri veya örnegin, ancak sIlEIbyEIEImayak sekilde polioksietilen stearat gibi yag asitlerine sahip bir alkilen oksitten olusan yogunlastüna ürünleri veya örnegin, ancak sIlHlaylîßlmayak sekilde heptadekaetiIen-oksisetanol gibi uzun zincirli alifatik alkollere sahip etilen oksitten olusan yogunlastüna ürünleri veya yag asitlerinden ve polioksietilen sorbitol monooleat gibi bir heksitolden elde edilen klýni esterlere sahip etilen oksitten olusan yogunlastlElna ürünleri veya örnegin, ancak sIlEIlaylEElolmayacak sekilde polietilen sorbitan monooleat gibi yag asitlerinden ve heksitol anhidritlerden elde edilen klîinlîl esterlere sahip etilen oksitten olusan yogunlastiEina ürünleridir. Çesitli yönlerde, sulu süspansiyonlar ayrlîh, örnegin, ancak sIlEIiaylEDoImayacak sekilde etil veya n-propil, p- hidroksibenzoat gibi bir veya daha fazla prezervatif içermektedir.

Belirli yapllând Einalarda, mevcut vulusun bilesimleri, bir siElElga veya diger depolama kabII kullanIiEliIe uygulamaya yönelik slîElformüIasyonIardlB Diger yapllândlîilnalarda, bu slîEl formülasyonlar, bir sulu çözelti olarak yeniden düzenlenen, burada açiiîlanan Iiyofilize malzemeden üretilmektedir.

Bir baska yönde, bulusun bilesimleri ayrlEla, bir veya daha fazla farmasötij olarak kabul edilebilir taslsîlîlîiçermektedir. “Farmasötik olarak" veya “farmakolojik olarak” kabul edilebilir ifadeleri, stabil olan moleküler olusumlar veya bilesimlere isaret etmektedir, agregasyon veya bölünme ürünleri gibi protein bozunmasIlZibhibe etmektedir, ve ilaveten yukari açlKlandlgiEl üzere teknikte iyi bilinen yollarI kullanllîhaslýla uygulandfglia alerjik veya diger ters reaksiyonlarlZlmeydana getirmemektedir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir taslsîIEliâr," yukari açlElanan maddeler de dahil olmak üzere klinik olarka kullanlgllîblan çözücüler, dagltîlna ortamlarÇlkaplamalar, antibakteriyel veya antifungal maddeleri, izotonik veya emme geciktirici maddelerden herhangi birini veya tümünü ve benzerini kapsamaktadlE uygulanmasEl Koagülasyon hastal[g`lII tedavi edilmesi amacüla sujelere rVWF'nin uygulanmasi. avantajlarIan biri sudur ki pdVWF'ye klibsla rVWF'nin daha yüksek olan spesifik aktivitesi, uygulanan rVWF miktari. ve sujenin rVWF ile yeniden dozlanma say-lü] esnek olmasID mümkün kilBiaktadlîl(birIikte uygulanan FVIII ile birlikte veya bu olmakslîlEl). Ilaveten, rVWF bilesimleri; FVIII ile ilave dozlama gerekliligi olmakslîlm rVWF ve FVIII'ün baslangiçta birlikte uygulanmasldan sonra yalnlîta rVWF ile tekrar dozlamaya yönelik ilave bir esneklik saglamaktadDAnlasHâcagEl/e burada daha ayrlEIlIJJIbIarak tartlglEllgiEilizere, birlikte uygulanan FVIII, rekombinant veya plazma türevli olabilmektedir.

Bir yönde, tarifnameye uygun olacak sekilde rVWF'nin uygulanmaslZlpdVWF'nin uygulandlgllîl sujede görülen daha yüksek plazma FVIII sebiyeleri ve/veya aktivitesi ile sonuçlanmaktadlEl Yukarlâb tartlSllIl@Eüzere, FVIII seviyeleri ve aktivitesindeki artlglar, teknikte standart olan yöntemlerin kullanlliiaslsîla ölçülebilmekte olup, bu, FVIII ile veya bu olmaks- rVWF için uygun dozajlarI belirlenmesini mümkün kllBîaktadlE rVWF'nin tek veya çoklu uygulamalarüFVIII ile veya bu olmakslîlE), tedaviyi gerçeklestiren doktor tarafIan seçilen doz seviyeleri ve örüntüleri ile gerçeklestirilmektedir. HastallglI önlenmesi veya tedavi edilmesi için uygun dozaj seviyeleri tedavi eidlecek olan hastalfglI türüne (örn. von Willebrand hastaliglD] hastallglI siddetine ve ilerleyisine, ilacI önleyici mi yoksa terapötik amaçlara yönelik mi uyguland[gilEa, önceki tedaviye, hastanI klinik geçmisine ve ilaca verdigi yan& ve katUJEiclJloktorun takdir yetkisine baglIlEl Diger yapilândünalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, VWD veya Hemofili A gibi koagülasyon hastalilZJarII tedavisi, yalnlîlveya FVIII ile kombinasyon halinde rVWF ile bir baslanglgltedavisini içerebilmekte olup, bunun ardißhan yalniîta rVWF'nin, rVWF ile FVIII'ün birlikte veya yalnlîta FVIII'ün tekrarIEldozIarIdan biri veya daha fazlasEi gelmektedir. Baslangig] ve sonraki ardlgilîi tekrar uygulamalar.. dogasÇi kisinen, tedavi edilecek olan hastallgla baglEloIacaktIEl Örnegin, VWD'si olan hastalar FVIII'ün bazIZI seviyelerine sahip olacaktB ancak bu FVIII'ün stabilitesi, bu hastalarI VWF eksikligi oldugundan dolayükötülesecektir. DolayElýia, bazlZiyapilândlîilnalarda, VWD hastalarII tedavisi, hem rVWF hem de FVIII ile bir baslanglgi tedavisi, ardian yalnzIEh rVWF'nin tekrarl[uygulamalarIEiçerebiImektedir. Diger yapüândlElnalarda, baslangEitedavisi yalniîta rFVIII ile gerçeklestirilirlen, ardIian gelen tekrarlüiygulamalar hem RVWF hem de rFVIII ile gerçeklestirilmektedir. Diger yapilândlüinalarda ise baslangEl veya sonraki tekrarliZi uygulamalari. tümü, hem rVWF hem de rFVIII'nin birlikte uygulanmasIEiçerebilmektedir.

Benzer sekilde, Hemofili A hastalarEllFVIII'den yoksun olan), hem rVWF hem de rFVIII'nin bir baslanglgitedavisini alabilmektedir ve sonraki tekrar tedavileri, yalnlZIFVIII veya yalnlîerWF uygulamasIEiçerebilmektedir. Diger yapliândünalarda, baslanglg tedavisi yalnlîta rFVIII olaiblmekteyken, sonraki tekrar tedavileri rVWF ve rFVIII'nin birlikte uygulanmasIEI içerebilmektedir.

BazEI yönlerde, rVWF bir sujeye, 0.5 IU/kg ila 200 IU/kg araligiliaki dozlarda 60 ila 70 IU/kg araliKlarIiaki dozlarda uygulanmaktadlü Diger yapiiândlEinalarda ve yukar-kilere uygun olacak sekilde, rVWF (FVIII ile veya bu olmakslZE) bir sujeye yaklasiKJl yapllândiEinalarda ise RVWF ve rFVIII, 1.5 IU/kg ila 150 IU/kg, 2 IU/kg ila 50 IU/kg, 5 IU/kg Anlasüâcagiîüzere ve burada daha fazla tartlgilîliglüjzere, rVWF'nin (veya FVIII ile birlikte rVWF) uygun dozlarüuygun doz-yanlEiveriIeri ile baglantlUIbIarak kan seviyesi dozajlarII belirlenmesi için yerlesik denemelerin kullanilmaslîlvasiüisiEa belirlenebilmektedir. Bir dozda uygulanmaktadlEi Tablo 12. Burada sunulan yöntemlere uygun olarak hastaya uygulanan rVWF dozaj. yönelik örnek yapüândlîn'nalar Var. = Varyasyon ila 3.5, 2.5 ila 3.0 kat artEicak sekildeki bir dozda uygulanmaktadlü Diger yapilândünalarda, rVWF uygulamasi. dozu ve/veya frekanslîl FVIII yarü ömründeki artlSl FVIII'üin olmaktadlEl Diger yapllândlîrlnalarda, rVWF uygulamasi. dozu ve/veya frekansElVIII yarlîl yapllândülnada, rVWF sujeye; plazma FVIII'ün yarEömrünü, Tablo 7'deki varyasyonlar 1046 ila 1089'dan seçilen bir degerde yükeltecek bir dozda uygulanmaktadlEl Yukarlöh açlKJandiglElüzere, pdVWF etkisine küasla, bulusun rVWF'si, FVIII'ün stabilitesi üzerinde artlEllBwlSbir etki göstermektedir. Belirli yönlerde, rVWF; ortalama FVIII yarlîömrünü sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadlB Diger yapilând lEilnalarda ise, rVWF, FVIII yarElömrünü, pdVWF'ye klýlasla yaklaslKl %10 ila yaklaslKl %75 oranlEUa artlÜcak sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadlü Diger yapllândlElnaIarda, rVWF, FVIII ila 50%, %35 ila 45 oranIa artlîilnaktadlü Diger yapilândlünalarda, FVIII yarlîömründeki 70, 80, 90, 100 saat korunmaktadlEl Diger yapllândlülnalarda, FVIII yarEömründeki artigi ömrü ve/veya aktivitesindeki artEl koagülasyon denemeleri de dahil olmak üzere ancak bununla sIlEllEl olmayacak sekilde, teknikte bilinen yöntemlerin kullanllîhaslýla belirlenebilmektedir. Diger yapllând lünalarda, rVWF'nin uygulanmasüplazma türevli VWF'nin uygulanmaslîih klýbsla, FVIII'ün yarEbmrünü, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda artlBlnaktadlE Burada tartlgllîllglülizere, pdVWF'ye klýbsla rVWF tarafIan FVIII'ün stabilizasyonu, ortalama kalma sürrsi (MRT) ve egri altüalan (AUC) da dahil olmak üzere FVIII yarEömrüne ilaveten metrikler vasllîislîla ölçülebilmektedir. Örnek yapüândülnalarda, rVWF; MRT'yi, pdVWF'ye klýlasla yaklaslla 1 ila 15 saat artßcak sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadß Diger yapllândünalarda, rVWF, MRT'yi, pdVWF'ye klýlasla yaklasllZll ila 25, 2 ila 20, 3 ila 15, 4 ila 10, 5 ila 9, 6 ila 8 artlElnaktadlEl Diger yapllând lülnalarda, rVWF, FVIII MRT'yi, pdVWF'ye oranIda artlîilnaktadlB Diger yapllândlülnalarda, FVIII yarEIömründeki ortalama veya 100 saat korunmaktadlEl Diger yaplßndlûlnalarda, MRT'deki artlg] rVWF'nIn uygulanmasian saat korunmaktadB Diger yapllândlElnalarda, rVWF'nin uygulanmasü plazma türevli VWF'nin uygulanmaslüla klýlasla, FVIII'ün MRT'sini, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda artlünaktadlîl Diger yönlerde, hastalara uygulanan rVWF dozlarü pdVWF/pdFVIII'ün uygulanmalelzla kullanilân dozlarla klýbslanabilirdir.

FVIII ile birlikte veya bu olmaks- rVWF bilesimleri, burada açlKlandlglEüzere farmasötik formülasyonlarda bulundurulabilmektedir. Bu tür formülasyonlar, oral olarak, topikal olarak, deri altIan, parenteral olarak, ihalasyon spreyi vasltîa'sslýla, vajinal olarak, rektal olarak veya intrakranyal enjeksiyon vasltâslgla uygulanabilmektedir. Burada kullanI[g]|:üzere parenteral terimi, deri altElenjeksiyonlar, itravenöz, intramüsküler, intrasisternal enjeksiyon veya infüzyon tekniklerini kapsamaktadß Intravenöz, intradermal, intramüsküler, intramamiler, intraperitoneal, intratekal, retrobulbar, intrapulmoner enjeksiyon ve veya belirli bir bölgeye yönelik cerrahi implantasyon vasltîhslsîla uygulama da tasarlanmlglîl Genellikle, bilesimler, pirojenlerin yanßß allElîLla zararIEblabilecek diger katlîskllârüla esasen içermemektedir.

Bir yönde, tarifnamenin formülasyonlarÇl Ilaç ürünün terapötik, sirkülasyon halindeki seviyelerinin korunmasüamaclýla, bir baslangü bolusu, ve ardIan gelen kesintisiz bir infüzyon vaslülea uygulanmaktadlE Bir baska örnek olarak, özgün bilesik, tek seferlik bir10 doz olarak uygulanmaktadlEl Teknikte orta derecede uzman olan kisiler, yeterli tIi uygulama ve bireysel hastanI klinik durumunca belirlendigi üzere etkili dozajlarEive uygulama rejimlerini kolaylllZIa optimize edecektir. Uygulama yolu, intravenöz, intraperitoneal, deri aItElreya intramüsküler uygulama ile olabilmektedir, ancak bunlarla sIlEiiü degildir. Doz silZilgiümaddelerin farmakokinetik parametrelerine ve uygulama yoluna bagllß Optimal farmasötik formülasyon, uygulama yolu ve istenen dozaja baglüolarak teknikte uzman bir kisi tarafIan belirlenmektedir. Bakllâ örnegin Remington's Pharmaceutical formülasyonlar, uygulanan maddelerin fiziksel durumunu, stabiliresini, in vivo saIIi oranlüire in vivo klirens oranIiIletkilemektedir. Uygulama yoluna baglEioIarak, uygun doz, vücut aglEIifgi., vücut yüzey alan. veya organ boyutuna göre hesaplanmaktadiü Uygun dozajlar, uygun doz-yaniEiverileri ile baglantil]E›larak kan seviyesi dozajlarII belirlenmesi için yerlesik denemelerin kullaniiIliasEi/asüâsiýla belirlenebilmektedir. Nihai dozaj rejimi; örnegin ilacI spesifik aktivitesi, hasarI siddeti ve hastanI yenildi: yas, durum, vücut aglEIiiîgü hastanI cinsiyeti ve diyeti, enfeksiyonun siddeti, uygulama süresi ve diger klinik faktörler gibi ilaçlar. faaliyetini modifiye eden çesitli faktörlerin göz önünde bulundurulmasüla uzman doktor tarafIan belirlenmektedir. Örnek olarak, mevcut tarifnamenin bir rekombinant VWF'sinin tipik bir dozu, yaklasIE olarak 50 U/kg, 500 ug/kg'a esit olmaktadE Çallginalar gerçeklestirilirken, çesitli hastaliKiar ve durumlar için uygun dozaj seviyelerinin ve tedavi süresi baglamlda ilave bilgiler de ortaya çiEiacaktE Bazü/apilând Einalarda, rVWF sujeye yaInE baslEia uygulanmaktadlEI BazÜ/apiiândlülnalarda, rVWF sujeye, bir veya daha fazla koagülasyon faktörü ile kombinasyon halinde uygulanmaktadlü Diger yapllândlîiinalarda, rVWF ile uygulanan koagülasyon faktörü FVIII'tür.

Diger yapilândiElnalarda, rVWF, FVIII gibi bir koagülasyon faktöründen önce, bunun ardEUan veya bununla es zamanlüilarak uygulanmaktadiEi Diger yapilândlüinalarda, rVWF ve rFVIII, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlB Anlasilâcaglîiüzere, rVWF ile birlikte uygulanan FVIII, rekombinant FVIII veya plazma türevli olabilmektedir.

Diger yapilândlürnalarda, rVWF (FVIII ile veya bu olmaksiîIEi) sujeye günde bir kezden fazla uygulanmamaktadIE Diger yaplEndiEinalarda, rVWF (FVIII ile birlikte veya bu olmaksiîlEi) sujeye su sekillerde uygulanmaktadlEi gün asiBIJbir kezden fazla olmayacak sekilde, üç günde bir bir kezden fazla olmayacak sekilde, döit günde bir bir kezden fazla olmayacak sekilde, ben günde bir bir kezden fazla olmayacak sekilde, bir haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde, iki haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde, bir ayda bir kezden fazla olmayacak sekilde. Diger yapllândiîilnalarda, rVWF (FVIII ile veya bu olmakslZiEi) sujeye iki günde bir, bir kezden fazla uygulanmamaktadlEl Diger yapllândlîilnalarda, bir sujeye bir baslangEl dozunda rVWF ve FVIII birlikte uygulanmaktadlîl ve ardIan, yalnlîta rVWF ile izleyen yeniden dozlama gerçeklestirilmektedir. Diger yapllândlîiinalarda, yeniden dozlama, hem rVWF hem de FVIII ile gerçeklestirilmektedir.

Diger yapüândlünalarda ise rVWF (rFVIII ile birlikte veya bu 0ImakslZlEI); FVIII aktivitesi yaklaslla 10 ila yaklaslla 90 saat boyunca stabilize edilecek sekilde olan bir dozda uygulanmaktadlB Diger yapllând Hnalarda, plazma FVIII aktivitesi, en az 12, 24, 36, 48 veya 72 saat boyunca stabilize edilmektedir. AnlasllâcagEüzere, stabilize edilmis plazma FVIII. aktivitesi, endojen FVIII, birlikte uygulanan FVIII (plazma türevli veya rekombinant) veya endojen ve birlikte uygulanan FVIII'ün bir kombinasyonu olabilmektedir.

BazEyapllândIHnalarda, plazma FVIII aktivitesinin in Viva yarEömrü, en az 12, 24, 36, 48 veya 72 saat boyunca stabilize edilecek sekilde rVWF ve FVIII birlikte uygulanmaktadlîl Diger yapllândlülnalarda ise plazma FVIII aktivitesi, yaklasik] 10 ila yaklasllg 90 sata boyunca stabilize edilmektedir. Diger yapilândlElnaIarda, FVIII yarlîömründeki artlgl bir hastada en az PdFVIII olabilmektedir. BainyapllândlEinalarda, plazma FVIII aktivitesi, rFVIII ve FVIII'ün birlikte uygulanmaslühan sonra, Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre boyunca stabilize edilmektedir.

Tercih edilen yönlerde, mevcut tarifname, Hemofili ve von Willebrans HastallgiElVWD) dahil olmak üzere koagülasyon hastaligill tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglamaktadB Burada kullanllgilîüzere, “hemofili" veya “hemofili” terimleri, azalan kan pllîtilâsmaslîi/eya koagülasyonu ile genel bir sekilde karakterize edilen bir hastalik] durumu grubuna isaret etmektedir. Hemofili, Tip A, Tip B veya Tip C'ye veya tüm üç hastalllZItiplerinin bilesimine isaret edebilmektedir. Tip A hemofili (hemofili A), faktör VIII (FVIII) aktivitesinin azalmasian veya kaybIan kaynaklanmaktadIElve hemofili alt türleri arasIa en çok öne çiElanIlEl Tip B hemogili (hemofili B), faktör IX (FIX) plEIllâsma islevinin kaybIian veya azalmaleUan kaynaklanmaktadü Tip C hemofili (hemofili C), faktör XI (FXI) pllîtllâsma aktivitesinin kaybII veya azalmasII bir sonucudur. Hemofili A ve B, X-baglEtHDJhastallKlar ilen hemofili C otozomaldir. Hemofiliye yönelik yaygI tedaviler, Bebulin®-VH ve FXI dahil FVIII, FIX'in yanDslB FEIBA-VH, desmopressin ve plazma infüzyonlarElgibi pllîtllâsma faktörlerinin hem profilaktik hem de talep üzerine uygulanmasIERapsamaktadlEl Burada kullanIlglEüzere “von Willebrand HastaligllZl von Willebrand faktörü eksikliginden kaynaklanan bir hastal[lZl grubuna isaret etmektedir. Von Willebrand faktörü, kan trombositlerinin kümelenmesine ve kan damarüjuvarl yaplghîasl yardIiclIiblmaktadlElki bu, normal kan plEtUâsmasEiçin gerekmektedir. Von Willebrand hastaliglII çesitli türleri bulunmaktadlB Asag-ki tablo, farklü/WD tiplerinin özelliklerini özetlemektedir: Tip Özellikler VWD'nin kantitatif formlarlîl Tip 1 o VWF'nin kismi kantitatif eksiklikleri . %5 ila %30 normal olan VWF plazma seviyeleri o hastalar. yaklasilZl olarak %60 ila %80'i Tip 3 0 Neredeyse tam VWF eksikligi - Hastalar. yaklaslkiolarak %1 ila %5'i VWD'nin nitel formlarEl Tip 2 YaklaslE olarak hastalar. %10 ila %30'u Tip 2A o AzalmSlVWF'ye bagIilEiirombosit yaplgnaslîl HMW-VMF multimerlerinin seçici eksikligi VWF'nin trombosit baglama islevleri bozulmustur Tip ZB Trombositlere baglanan artlEllÜilSerWF ile birlikte fonksiyon mutasyonu kazancEl HMW-VWF multimerlerinin, trombositlerden olmamak üzere plazmadan kayblZl Bir klirens mekanizmasülasilâslîila hem rVWF hem de trombositlerin kaybi] Tip 2M - HMW-VWF multimerlerinin seçici eksikligi olmakslZlEl, azaltllBilglVWF'ye bagIiIElirombosit yapElnasEl Tip 2N . Faktör VIII için önemli derecede azaltlEhlSlbaglama afinitesi Sadler, J Thromb Haemost 2006; 4, 2103 referansldan alImEtEl Burada açllZlanan ve teknikte bilinen uygulama yöntemlerinden herhangi birine uygun olacak sekilde, koagülasyon hastallgJII tedavi edilmesine yönelik yöntemler, ihtiyaç sahibi sujelere rVWF veya rVWF rFVIII'ün bir kombinasyonunun uygulanmaslüiçermektedir. Bu tür sujeler, von Willebrand HastaliglEl/eya hemofili dahil, ancak bunlarla sIlEllljblmamak üzere herhangi bir koagülasyon hastaligiian muzdarip olabilmektedir. Anlasllâcaglîilizere, yukarlalaki tabloda listelenenlerden herhangi biri de dahil olmak üzere von Willebrand Hastal[glII herhangi bir tipi, burada açlJZlanan yöntemler ve bilesimlerden herhangi birine uygun olacak sekilde tedavi edilebilmektedir.

Bazüyapilândlîilnalarda, uygulamadan 24, 36, 48 veya daha fazla saat sonra sujenin plazmasIaki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) seviyesi, uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %90'üalacak sekilde, rVWF (rFVIII ile birlikte veya bu olmaksiîIEi) bir sujeye uygulanmaktadlEl Diger yapilândlElnaIarda, uygulamadan 24, 36, 48 veya daha fazla saat sonra sujenin plazmasIaki FVIII:C seviyesi, uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %50 ila saat sonra sujenin plazmasIaki FVIII:C seviyesi, uygulamadan 1 saat sonra plazmada rVWF'nin uygulanmasü Bir yönde, mevcut tarifname ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand HastaltgllZQVWD) veya Hemofili A'niEl tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem, plazma türevli Von Willebrand Faktörünün (pdVWF) bir bilesiminin uygulandglîlbir sujedeki FVIII yarIII ömrüne klîbsla Faktör VIII (FVIII) stabilitesi uzatilâcak sekilde, sujeye Von Willebrand Faktörünün (rVWF) bir rekombinant bilesiminin uygulanmasIlZI içermektedir. Bir yapllândlüinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agüiilîllîl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândIEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler ag iEliiEJIIiiVWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapllând iEnhada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândiEinada, bir pdVWF bilesiminin uygulandlîiliîlbir sujedeki FVIII stabilitesine kiyasla, varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda uzatilâcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasilîiisermektedir. Bir yapüând [Binada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglHlHZlEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yaplßndlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir baska yapilândlEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler aglEIllKIlîr'VWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapliândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEi ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândünada, bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, FVIII stabilitesi en az %10 uzatlßcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIIZI içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler agElllElEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîiînada, bir pdVWF bilesiminin uygulandEglElbir sujedeki FVIII stabilitesine küasla, FVIII stabilitesi en az %20 uzatlEcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEl içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler agElllElEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün yarlîfbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîn'nada, bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, FVIII stabilitesi en az %30 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEl içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler agüllElErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüâ'ndlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlEnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandigJElbir sujedeki FVIII stabilitesine klîzlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEllüZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Tablo 13. pdVWF bilesiminin uygulandigiElîiir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst-lghîtla, burada kullantlân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik örnek yapllândünalar.

Artan Stabilite (Saat) Va r. = Va ryasyon Tablo 14. pdVWF bilesiminin uyguland [glElbir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsllâst-Ilgla, burada kullanllân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik örnek yapllândlElnalar Artan Stabilite (Saat) Va r.= Varyasyon Tablo 15. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada kullanilan bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik örnek yapiiândlüinalar Artan Stabilite (Saat) Va r=Varyasy0n Tablo 16. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada kullanilan bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik örnek yapiiândlüinalar Artan Stabilite (Saat) Va r.= Varyasyon Tablo 17. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada kullanilân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik örnek yapiiândlüinalar Artan Stabilite (Saat) Artan Stabilite (Yüzde) % 20% 30% 40% Va r.= Varyasyon Tablo 18. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Iigia burada kullabllân bilesimdeki rVWF'e özgü faaliyet ve elde edilen FVIII stabilitesi kombinasyonuna yönelik örnek yapilândlünalar.

Artan Stabilite (Yüzde) Var.: Varyasyon Tablo 19. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-[glia burada kullabliân bilesimdeki rVWF'e özgü faaliyet ve elde edilen FVIII stabilitesi kombinasyonuna yönelik örnek yapHândlEnalar.

Artan Stabilite (Yüzde) Va r.: Varyasyon Bir yapilândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîliiiîl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandigiiîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü kombinasyonu, yapiiândüinada, sujeye uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEiiilZiü rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, Bir yapilândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, WIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândiünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlîiiriada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglElilKl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiiîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artElEi kombinasyonu, yapilândiünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agiiiiilîilîl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapiiândlünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'inin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglHlilZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü kombinasyonu, yapilândülnada, sujeye uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEiiiElEl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândiîrinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yariZbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlüinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler aglEllllZl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandglîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgiül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândliinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEllllZlEfVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlîinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândIElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândünada, yöntem, 10 IU/kg ila 40 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlglübir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlîmada, bilesim, 20 IU/kg ila 30 IU/kg arasEI rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglîlllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlBlnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapliând Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlülnada, yöntem, 25 IU/kg ila 75 IU/kg rVWF:RCo aktivitesi içeren bir rVWF bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlglElbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapliândlîinada, bilesim, 40 IU/kg ila 60 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agHlEEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapiiândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândünada, yöntem, 75 IU/kg ila 125 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlElnada, bilesim, 75 IU/kg ila 100 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglIlllKlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada uygulanmaktadlü ve burada bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l3bir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglEl kombinasyonu, yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglîliilZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlüinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uyguland[gll:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, rVWF dozu ve FVIII seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag lEIliEIÜ rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapHândIÜnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândiîilnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler ag ElliKl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapllând [Binada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Tablo 20. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsilâst-Iglia rVWF dozajü ve elde edilen FVIII stabiltesindeki aitlSIkombinasyonuna yönelik örnek yapilândlümalar.

Artan Stabilite (Saat) Dosaj (lU/kg rVWF:RCo faaliyeti) Var. = Varyasyon Tablo 21. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst-@Ia rVWF dozajlîle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlElnalar.

Artan Stabilite (Saat) Var. = Varyasyon Tablo 22. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Ilgla rVWF dozajEle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yaplßndlâmalar.

Artan Stabil'ite (Saat) Var. = Varyasyon Tablo 23. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Ilgla rVWF dozajEle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapißndlâmalar.

Artan Stabilite (Saat) 75-200 75-175 75-150 75-125 75-100 100-200 190-175 100-150 100-125 125-200 125-175 125-150 150-200 150-200 175-200 . 6179 . 6407 Va r. =Varyasyon Tablo 24. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsIJBst-@Ia rVWF dozajEl ve elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlîiinalar.

Artan Stabilite(Saat) Var. = Varyasyon Tablo 25. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-lgiia rVWF dozajlîle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlgkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlünalar.

Va r.= Varyasyon Tablo 26. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst-lgilütla rVWF dozajüle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlgkombinasyonuna yönelik örnek yapilandlElnalar.

Artan Stabilite (Yüzde) Var. :Varyasyon Tablo 27. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst. lg'llEtla rVWF dozajlîle elde edilen FVIII stabiltesindeki artlSlkombinasyonuna yönelik örnek yapllând lîrlnalar.

Artan Stabilite (Yüzde) Var. :Varyasyon Bir yapilândünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglEHiE] ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiElbir sujedeki FVIII stabilitesine klglasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapilândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agElllEl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlglElbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlg Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlîünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlîrlnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Elnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'nin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agEHHZJÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klibsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis multimer Içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler aglîllilîl EilVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandiglEIbir sujedeki FVIII stabilitesine klýasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigi Tablo 20 ila uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlîdnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîiinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir. 0223 Bir yapilândiîiinada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup, buradabilesimdeki rVWF, 40 mU/pg ila 60 mU/ug arasEbir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandiglübir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu seçilmektedir. Bir yapllândIEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag [ElilZlEl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarElSmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplEndlÜnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlüinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, en az 60 mU/pg olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandigilîl bir sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII seçilmektedir. Bir yapllândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag ENBE] rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlEinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlEinada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, en az 80 mU/pg olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandigiElbîr sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII seçilmektedir. Bir yapilândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag IEIBZJEI rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlüinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapliândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, Tablo 1'de bulunan varyasyonlar 1 ila 133'ten seçilen bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiEi bir sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agEliilZlÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlîrlnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEtimrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF'nin spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapliândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agiEllHîiEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapilândlîilnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler aglîlliElülVWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapllândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarIZIömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Tablo 28. Burada açllZIanan yöntemlerde faydallîilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna Spesifik Faaliyet (mU/pg) Dosaj (IU/kg rVWF: RCo faaliyeti) Va r.= Varyasyon Tablo 29. Burada açllZlanan yöntemlerde faydallîilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik örnek yapllândlülnalar.

Spesifik Faaliyet (mU/pg) 100 125 150 Va r.= Varyasyon Tablo 30. Burada açllZIanan yöntemlerde faydalßlan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik örnek yapilândünalar.

Spesifik Faaliyet (mU/pg) Var. = Varyasyon Tablo 31. Burada açllîlanan yöntemlerde faydallîdilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik örnek yapllândlîlnalar.

SpesiHK Faaliyet (mU/pg) Var. = Varyasyon Tablo 32. Burada açiElanan yöntemlerde faydallîcblan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik örnek yapilândlâînalar.

Spesifik Faaliyet (mU/iig) Var. = Varyasyon Tablo 33. Burada açlKianan yöntemlerde faydallîhlan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna Spesifik Faaliyet (mU/pg) Var. = Varyasyo Tablo 34. Burada açlKlanan yöntemlerde faydallîrblan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik örnek yapllândlElnalar.

Speslûk Faaliyet (mU/ug) Var. = Varyasyo Bir yapilând Binada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîlliEllIWWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapilând [Binada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilând lîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîimada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîllüîlüiVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllând Binada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'inin en az 10 alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agElllKlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.

Bir yapllând Enada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllând lîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yaplIândlEilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yaplßndlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler aglîllllîllîerWF multimerlerinin bir bilesimidir, bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlînhada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 18 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând Enada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllânlenada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîmada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 30 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapüândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir. rVWF/rFVIII'ün uygulanmasEl Bir yönde, mevcut tarifname ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand HastallgIJVWD) veya Hemofili A'nlE] tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem, plazma türevli Von Willebrand Faktörünün (pdVWF) bir bilesiminin uygulandlgiliibir sujedeki FVIII yarEl ömrüne klýbsla Faktör VIII (FVIII) stabilitesi artIEllâcak sekilde, sujeye Von Willebrand Faktörünün (rVWF) bir rekombinant.. ve rekombinant FVIII'ün (rFVIII) bir bilesiminin uygulanmaslüiçermektedir. Bir yapllândlEinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEllllZJErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândülnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir baska yapllândlîilnada, denege uygulanan rVWF /rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahip olan, yüksek moleküler agElllEl l]VWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapHândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlüinada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIElçermektedir. Bir yapllândlünada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlillZIEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândiîrlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir dVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahip olantir. Bir baska yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler ag lElilEI lIiiVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîrlnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi, VIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândiEinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlElnada, bir dVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, FVIII stabilitesi en az %10 uzatliâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler aglBllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândiîilnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândHnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlülnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlgDiir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, FVIII stabilitesi en az %20 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler aglîlllKIEl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, FVIII stabilitesi en az %30 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip yüksek moleküler agEllllZIIZI rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEdimrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlülnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIElçermekte olup, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[gll]bir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve VIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlîrlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEllllZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîiinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artEEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândüinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîllllZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândIEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIljiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandiglübir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve VIII stabilitesindeki artElEl yapllândlîrinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEliHZllJVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarElömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l])ir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artigü yapllândünada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler agEliiKiDVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîrlnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag lElilKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlgllîbir sujedeki FVIII stabilitesine kiýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlîiinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlllElErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîiinada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapißndiülnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilând lEinada, yöntem, 10 IU/kg ila 40 IU/kg rVWFzRCO aktivitesi içeren bir rVWF/rFVIII bilesimi dozunun uygulanmalelEliçermekte olup, burad bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[glI:bir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapüândlBinada, bilesim, 20 IU/kg ila 30 IU/kg arasEl rVWF:RCo aktivitesi içermektedir. Bir yapüândlîilnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler agEIlEJEiVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlEinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîrinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapüând [Binada, yöntem, 25 IU/kg ila 75 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF/rFVIII bilesimi dozunun uygulanmasIEiiçermekte olup, burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlSlEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapUândlElnada, bilesim, 40 IU/kg ila 60 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapilândlûlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîllllZJÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapUândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlElnada, yöntem, 75 IU/kg ila 125 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF/rFVIII bilesimi dozunun uygulanmasIEIiçermekte olup, burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[gll:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artiSIEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki 100 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlîrlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIlllZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yaplEndlEilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapHândlElnada, yöntem bir rVWF /rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, uygulanmaktadlü ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]übir sujedeki FVIII stabilitesine klîlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglEl yapüândlülnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlllElÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlülnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüçermekte olup, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigIEbir sujedeki FVIII stabilitesine kübsla, rFVIII dozu ve VIII stabilitesindeki artlgE kombinasyonu, Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapliândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlliElülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîilnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan yüksek moleküler aglEIlHZJÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândHnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l:bir sujedeki FVIII stabilitesine klîlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlSl Tablo 20 ila uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapHândlîilnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]Ell)ir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.

Bir baska yapüândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând ünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglElbir sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artßl Tablo 20 ila Tablo rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlüinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.

Bir baska yapüândlîlnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lEInada, yöntem, Tip 3 VWD'nIn tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag lHllKl [SIVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l:bir sujedeki VIII stabilitesine külasla, rFVIII dozu ve FVIII stabilitesindeki artgl yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlBlnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yaplßndlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, 40 mU/pg ila 60 mU/pg arasljair spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g`i|:bir sujedeki VIII stabilitesine klîlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgi Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîllilZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlEinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yaplßndlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândIEnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, en az 60 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]lZbIr sujedeki FVIII. stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve seçilmektedir. Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglElilZl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlünada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlEinada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, en az 80 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilîbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, rVWF dozu ve seçilmektedir. Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlliKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlBinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF, Tablo 1'de bulunan varyasyonlar 1 ila 133'ten seçilen bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l:bir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki arti:) Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIilEJEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlEinada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF'nin spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapilândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEHlEIEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîilnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândiînhada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan yüksek moleküler agiHliKlÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllând [Binada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîiinalda, VIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândiîiinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapliând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik yapilândlEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir, Bir yaptlândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yariZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapliândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnacla, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlîiinada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapilândlîrlnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, yapllândülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapliândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîiinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler aglîliElZl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapilândülnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup, burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 18 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapandlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapüândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllând Enada, VIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapilândlEnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada sujedeki FVIII. uygulamadan sonra en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapUândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.

Bir baska yapilândlîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapÜândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lEInada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapüândlElnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 30 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yaptlândHnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândûnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapHândlîrlnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesinin (IU rVWF:RCo) oranü 4:1 ila 3:2 araleUadlEl ve burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag ElllîlülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapllândlEinada, bilesimdeki FVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranB:1 ila 3:2 arasIadlEl Bir yapilândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplßndünada, VIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yaplIândlÜnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesinin (IU rVWF:RCO) oranÇl 221 ila 1:2 arasIadIB ve burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag EllElÜlVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapliândlüinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranE3:2 ila 2:3 arasIadlEl Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlîilnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândülnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesinin (IU rVWF:RCO) oranü2z3 ila 1:6 arasIiadIÜ ve burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag lüllKllleWF multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapliândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranE2:3 ila 1:5 araleUadE Bir yaplIEndlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapliândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândIElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminîn uygulanmasIDiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör seçilmektedir, ve burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler agIElllElürVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapDândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlüinalarda, yöntem bir rVWF(rFVIII bilesiminîn uygulanmasIElçermekte olup, , burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglElllEl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapHândBnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlülnada, yöntem, VWD'nIn herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminîn uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranEl4:1 ila 3:2 aras-dadü ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminîn uygulandlglEIbir sujedeki FVIII stabilitesine küsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlSIEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlElnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranEB:1 ila 3:2 araletladE Bir yapüândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglHIBZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlînhada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) 0ranl:2:1 ila 1:2 araleUadB ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigllîbir sujedeki FVIII stabilitesine klîlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapilândlElnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranEl3:2 ila 2:3 araletiadlE Bir yapilândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglElllKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlEinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarü ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3 Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranIZI2:3 ila 126 aras-dadlü ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandiglîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artSlEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlîilnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranE12:3 ila 1:5 arasIadE Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlfiinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör seçilmektedir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlgilîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü yapilândülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIiilZlürVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîiinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranl:l4:1 ila 322 aras-dadü ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilîlbir sujedeki FVIII stabilitesine kiyasla, rVWF dozu ve FVIII seçilmektedir. Belirli bir yapilândlîmada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) 0ranEB:1 ila 3:2 arasiEdadB Bir yapilândlEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapilândlîiinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZl ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElriada, yöntem, Tip 3 Bir yapliândIElnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranD:1 ila 1:2 aralehadlÜ ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l]3ir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigl yapllândülnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranlZB:2 ila 2:3 arasIadIE Bir yapilândlîiinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlûnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapiiândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki FVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranD:3 ila 1:6 arasiadB ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilJJIr sujedeki FVIII stabilitesine kiýhsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlg yapllândiîilnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranDZ:3 ila 1:5 araslîibiadIE Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir Bir yapüândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarIZb'mrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapiiândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîmada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör seçilmektedir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigi Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.

Bir baska yapüândiElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Enada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yaplßndlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranEiizl ila 3:2 arasIdadlB ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve seçilmektedir. Belirli bir yapHândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranElßzl ila 3:2 arasIadlEI Bir yapiiândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplEindlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândüinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapiiândünada, yöntem, bir rV\VF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranE221 ila 1:2 araleladadIB ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve seçilmektedir. Belirli bir yapüândlîiinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranEB:2 ila 2:3 arasIadE Bir yapiiândiEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândüinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlÜnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranE2:3 ila 1:6 aras-dadlîi ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve seçilmektedir. Belirli bir yapilândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) 0ranE2:3 ila 1:5 arasIadlEI Bir yapHândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândüinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîrlnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapUândiEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslBJEliçermekte olup, burada bilesimdeki FVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranüTablo ii'de bulunan varyasyonlar 1988 ila 2140'tan seçilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rFVIII spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapEIândHnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.

Mevcut bulusun uygulanmasIa, aksi belirtilmedigi sürece, teknikte bilinen, organik kimyanI konvansiyonel teknikleri ve tarifnameleri, polimer teknolojisi, moleküler biyoloji (rekombinant teknikler de dahil olmak üzere), hücre biyolojisi, biyokimya ve immünoloji kullanllâbilmektedir. Bu tür konvansiyonel teknikler, polimer dizilimi sentezi, hibridizasyon, Uygun tekniklerin belirli örneklerlendirmeleri, burada bulunan asag-ki örnege referans olarak dahil edilebilmektedir. Ancak, es degerdeki diger konvansiyonel prosedürler de, gayet tabii, kullanllâbilmektedir. Bu tür konvansiyonel teknikler ve tarifnameler, Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, and Molecular Cloning: A Laboratory Manual (all from Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. ve Berg ve meslektaslarEK2002) Biochemistry, 5th Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y gibi laboratuar küâvuzlarIa bulunabilmektedir.

Burada ve ekli istemlerde kullanllglEüzere “bir” gibi tekil formlar, baglam açik] bir sekilde aksini gerektirmedikçe çogul göndergeleri de kapsamaktadß Dolaylâlîila, örnegin, "bir polimeraza” yapllân bir referans, bir maddeye veya bu tür maddelerin karlglElilarlEa Isaret etmektedir ve “yönteme” yapliân bir referans, teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen es deger acl lara ve yöntemlere yapilân referanslarERapsamaktadlEi ve benzeri.

Aksi tannlanmadEgBürece, burada kullanüân tüm teknik ve bilimsel terimlerin anlamlarübu bulusun ait oldugu teknikte orta derecede uzman bir kisi tarafIdan yaygI bir sekilde anlasIIglügibidir.

Deger arallElarII verildigi yerlerde, baglam açlKl bir sekilde aksini gerektirmedikçe alt limit biriminin ondaligi- kadar, verilen arallgiI üst ve alt limiti arasIaki her bir ara deger veya verilen arallKtaki beliitilen herhangi bir diger deger veya ara degerin, bulusun kapsamEl aItIa oldugu anlasilBiaktadlE Bu küçük aralilZIarI üst ve alt lellarÇlbagsE olarak daha küçük arallElara dahil edilebilmektedir ve ayrlaa belirtilen arallEtaki, spesifik olarak disar- bßküân herhangi bir SI& baglüolarak, bulusun kapsamEIaltIadlEl Belirtilen aralilg sIIlEliar birini veya her ikisini birden kapsadlgllüda, kapsanan bu sIIlEliar birini veya her ikisini birden dlglarßh bßakan aralilZlar da bulusun kapsamlîiltiadß Yukar-ki tarifnamede, mevcut bulusun daha iyi anlasilîhasüçin, çesitli spesifik detaylar ortaya koyulmaktadlB Ancak, mevcut bulusun, bu spesifik detaylardan biri veya daha fazlasEl olmaks- uygulanabilecegi, teknikte uzman bir kisi taraflEUan anlasllâcaktlE Diger durumlarda ise teknikte uzman kisiler tarafIan iyi bilinen, yaygI özellikler ve prosedürler, bulusun muglak hale getirilmemesi ad. açlEIanmamlgtlEI Mevcut bulus, öncelikli olarak belirli yapllândlîilnalara referansla açllZIanmalela ragmen, mevcut tarifnamenin okunmasII ardlEUan teknikte uzman kisiler taraflEUan diger yapllândünalarl da anlasllâcaglîgöz önünde bulundurulmlgtlîlve bu tür yapilândlElnalarlEl, mevcut, istenen yöntemlerin kapsamli-ma bulunmasßmaçlanmaktadE ÖRNEKLER rVWF:rFVIII'ün birlikte uvciulanmasliîb yönelik calm rVWF:rFVIII'ün 2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20 çallglnanl birincil bitis noktasEblarak degerlendirilmistir. Ikincil bitis noktalarüVWF:RCo, VWF:CB, VWFzAg, FVIII ve VWF'nin multimerik bilesimi için PK'yEkapsamaktadlE Ilave bir ikincil bitis noktasÇlpdVWF//pdFVIII ile PK karsilâstlîilnaslîblmustur [Kohort 4 (50 IU/kg VWF:RCO)]. Çallgma tasarIiII sematik bir illüstrasyonu için bkz. Sekil 1.

Rekombinant insan Von Willebrand Faktörü (rVWF), CHO hücrelerinde eksprese edilmistir.

Propeptit çilZlar", pro-VWF'nin rekombinant Furin'e maruz bükilüiasEi/asißsüla in vitro sekilde aracEEilö edilmistir, Tamamen glikosilatllZABO kab gruplar.. glikanlarÇlmevcut degildi.

Rekombinant VWF, plazma türevli VWF'den (pdVWF) daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir ve rFVIII ile birlikte veya bu olmakslZE, dozlamaya yönelik terapötik esneklik saglamaktadlEi Bu çallginada kullanilân rVWF, ADAMTSl3'e maruz bßkllöîamlgl olup, ultra genis VWD multimerlerinin ve bütünlüklü VWF alt birimlerinin mevcudiyeti ile sonuçlanmlStE ADAPT513, TYRIGOS-METlöûö'cieki alt birim bölünmesiyle sonuçlanmaktadE VWF:RCo PK/VWF multimer kinetikleri, rVWF ve Humate P arasIa VWF:RCo (rVWF aktivitesi) için yüksek oranda benzer PK sergilemistir (Sekil, 2A). Humate P, VWF'ye komplekslenen insandan türetilmis orta saflithaki Faktör VIII konsantratlarIEl Bir temsili isaret, etkinlik ve dozlama tavsiyeleri için kullanliüîlgtß Sekil 2A'daki veriler, rVWF'nin, plazma türevli VW'ye benzer aktivite gösterdigini sergilemektedir. Yüksek moleküler aglîliiKllIiNWF'nin devam eden kaybüADAPTSl3'e maruziyet üzerine görülmüstür (Sekil 28), bu da rVWF'nin, ADAMTSl3'e maruziyetten önce yüksek moleküler aglEIlilZJEinultimerlerde mevcut oldugunu göstermektdir.

Daha yüksek FVIII seviyeleri, Humate'a klýbsla rVWF hastalarlEUa gözlemlenmistir (Sekil 3).

Bu veriler, rVWF'nin, endojen FVIII'ü in i/i'i/o olarak stabilize ettigini göstermektedir. Farkli] VWF:FVIII oranlarIa ( görülen etkilerde bir farkll]]]Zl mevcuttu.

Bu farkIEbranlar, plazma türevli VWF kullanllitlken gereken miktardan daha az rVWF'nin, FVIII'ün stabilize edilmesi için kullanilâbildigini göstermektedir. Çallgi'na tasarIiÇlbaslanglg dozundan sonra yalnlîta rVWF (rFVIII olmakslîlEl) ile yeniden dozlamaya yönelik bir esneklik saglamlgtlB Ultra genis moleküler aglEliilZIElmultimerler, rVWF ile birlikte mevcuttur - bu ultra genis moleküler aglîliiKlEinultimerler, infüzyonun ardIan hlîlü yok olmaktadlîliar. ADAMT513 aracll]]])ölünme fragmanlarütüm sujelerde görülmüstür. VWF:RCo'nun farmakokinetik profili, pdVWF'ninkine benzerdi. Endojen FVIII'ün rVWF ile sürekli stabilizasyonu mevcut olup, bu, pdVWF'de gözlemlenen ile karsilâstülâbilirdir. RVWF ile olumsuz ilaç reaksiyon profili, pdVWF/pdFVIII'ünküne benzerdi ve ilgili tüm olumsuz olaylar (AE'Ier) hafifti.

BasllEb güvenlik ve farmakokinetik profili göstermektedir ki rVWF, pdVWF/pdFVIII ile karsllâstlEllâbilir dozlarda kanama epizodlarII tedavi edilmesinde ve önlenmesinde kullanilâbilirken, aynElzamanda pdVWF kullanllîaklaki etkilere klýbsla FVIII seviyelerini artlElnaktadlB Teori ile sIIIllandElîhaksElEl, rVWF popülasyonundaki ultra genis multimerlerin (dekamerler veya daha yüksegi) yüksek oranIlEl, plazma türevli VWF'ninkine klýlasla rVWF ile görülen FVIII'ün stabilizasyonunun artlElIEnaleb yol açmaktadE Siddetli Von Willebrand Hastalgßüda (VWD) güvenlik ve tolerabilite serciileven farmakokinetiklerin degerlendirildigi insan callgnaslîlBu çallgina, tip 3 VWD veya ciddi Tip 1 VWD'ye sahip hastalardaki pdVWF ve rVWF'nin etkilerini karsilâstlülnlstlü Bu çallginada kullanllân pdVWF, endotelyal hücrelerde ve megakaryositlerde sentezlenmistir.

Propeptit çllâarHII post-translasyon modifikasyonu, proteinin Golgi ve post-Golgi bölmelerine geçisi süslütla intraselüler olarak meydana gelmistir. Glikosilasyon/ABO kan grubu glikanlarEl mevcuttu. pdVWF, plazma ADAMTSl3'e maruz blßkllân VWF alt birimlerinden meydana gelmistir. pdVWF popülasyonunda ultra genis VWF multimerleri mevcut degildi ve alt birimler TYRIÖÜS-METlöoö'da bölünmüstü. pdVWF konsantratlarü ADAPTSl3 ve hemaglutinler dahil diger proteinleri içermekteydi.

Bu çallglnada kullanllân rVWF, CHO hücrelerinde eksprese edilmistir. Propeptit çllîlarliüla, pro-VWF'nin rekombinant Furin'e maruz bßkllüwaslîlvasßslîla in vitro sekilde arac[l]Kl edilmistir. Tamamen glikosilatIlZABO kab gruplarII glikanlarlZl mevcut degildi. rVWF, ADAMTSl3'e maruz büikilîhamßtß rVWF alt birimleri bütünlüklüydü ve ultra genis VWF multimerleri mevcut degildi. Alt birim bölünmesi, ADAMTSl3'e maruziyet üzerine meydana gelmistir. rVWF, pdVWF'den daha yüksek spesifik aktivite sergilemistir.

Bu çallglna için dahil edilme kriterleri su sekildeydi: . Siddetli Tip 1 VWD (VWFzRCo s 10 IU/dL ve FVIII:C < 20 IU/dL . 18 ila 60 yas i Önceki koagülayon faktörünün yenilenmesine yönelik tedavi ( - KanamanI olmad [gllîilurum Bu çallgina için dlSlama kriterleri su sekildeydi: - Diger koagülasyon bozukluklarEi . VWF ve/veya FVIII inhibitörleri geçmisi - Kardiyovasküler hastalik] . Tromboembolik olaya dair medikal geçmis . Diger tromboembolik bozukluklara dair medikal geçmis rVWF:rFVIII'ün 2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20 IU/kg and 50 IU/kg VWF:RCo'daki tek dozlarIan sonraki mutlak tolerabilite ve güvenlik, çaliSinanI birincil bitis noktaslîi olarak degerlendirilmistir. Ikincil bitis noktalarÇi VWF:RCO, VWF:CB, VWFzAg, FVIII ve VWF'nin multimerik bilesimi için PK'yEkapsamaktadlEI Ilave bir ikincil bitis noktasüpdVWF//pdFVIII ile PK karsilâstlElnasEblmustur [Kohort 4 (50 IU/kg VWF:RCO)]. Bu çaliginaya yönelik hasta demografileri, sekil 4'te gösterilmektedir. Kohort 4A (Tip 3 VWD) VWF:RCo/VWF:Ag'nin farmakokinetik analizi, Sekil 5'te gösterilmektedir. Bu veriler, rVWF'nin toplam aktivitelerinin pdVWF'ninkiler ile karsilâstßlâbilir oldugunu göstermektedir. ADAMTSl3'e maruziyet üzerine yüksek moleküler agiElillîiIZrVWF'nin sürekli kayblîgörülmüstür (Sekil, 6). Kohort 4A (Tip 3 VWD) VFVIII:C'nin ilave farmakokinetik analizi, Sekil 7'de gösterilmektedir. Sekil 7'deki veriler, FVIII'ün /n Viva aktivitesini stabilize etmede pdVWF'den daha etkili oldugunu, böylelikle pd-VWF/pdFVIII ile tedaviye kiýbsla rVWF/rFVIII ile tedaviden sonra FVIII prokoagülan aktivitesinin artmasiEla sebep oldugunu göstermektedir.

Ultra genis moleküler aglüillîlüinultimerler, rVWF ile birlikte mevcuttur ve infüzyonun ardIan hlîlüa yok olmaktadEIiar. ADAPTSlB aracIIJIlböIünme fragmanlarÇitüm sujelerde görülmüstür.

VWF:RCo'nun farmakokinetik profili, pdVWF'ninkine benzerdi. pdVWF'de gözlemlenen ile karsüâstlEllâbilir olan endojen FVIII'ün sürekli stabilizasyonu mevcuttu. Olumsuz ilaç reaksiyon profili, pdVWF/pdFVIII'ünküne benzerdi ve ilgili tüm olumsuz olaylar hafifti.

Basllîla güvenlik ve farmakokinetik profili göstermektedir ki rVWF, pdVWF/pdFVIII ile karsllâstiülâbilir dozlarda kanama epizodlarII tedavi edilmesinde ve önlenmesinde kullan ilâbilmektedir. rVWFzrFVIII kompleksine yönelik klinik calm. Bu çaIEi'na, dogustan gelen von Willebrand hastallglElTip 3'te bir farmakokinetik, ani güvenlik ve tolerabilite çallgmaslýdü Sekil 9, çallgi'nadaki üç hastaya yönelik rVWF PK parametrelerini göstermektedir.

Sekil 10, Hasta 1'e yönelik PK verilerini göstermektedir. VWF:RCO ve VWF:CBA arasIa iyi bir korelasyon mevcuttu. Aktiviteler, 24 saate kadar ölçülebilmekteydi (ikisi de, 24 saatte nicellestirme sI-I alt-aydlll VWF:Ag, 96 saatte hala ölçülebilmekteydi. Endojen FVIII aktivitesi, maksimum 0.13 IU/mL'ye yükselmistir.

Sekil 11, Hasta 2'deki PK verilerini göstermektedir. Hasta 1'de oldugu gibi, VWF:RCO ve VWF:CBA arasiîiha iyi bir korelasyon mevcuttu. Iki aktivite de 12 saate kadar ölçülebilmekteydi (nicellestirme 5.- ragmen). VWF:Ag, 72 saatte hala ölçülebilmekteydi (96 saat numunesi, test edilmemistir). Endojen FVIII aktivitesi, bu hasta için maksimum 0.18 Sekil 12, Hasta 3'teki PK verilerini göstermektedir. VWF:RCO aktivitesi 24 saate kadar ölçülebilmekteyken (nicellestirme stil- ragmen), VWF:CBA 24 saatte LoQ'nun (nicellestirme sIlElDîl altlEUaydIZIVWFzAg, 48 saatte hala ölçülebilmekteydi. Endojen FVIII aktivitesi, bu hasta için maksimum 0.13 IU/mL'ye yükselmistir.

Sekil 13, üç hastaya yönelik VWF parametrelerini ve FVIII kativitesini karsllâstlûin verileri göstermektedir. Test edilen tüm parametreler için üç tümünde hepsinde iyi bir korelasyon mevcuttu (VWF:RCO, VWF:CBA, VWF:Ag, ve FVII:Chr aktivitesi). rVWF, tüm hastalarda N %100 iyilesmeye sahipti. Üç hasta, az oranda farkllîcblan rVWF PK'si sergilemistir. VWF antijenine yönelik olarak, ardlEtlan istikrarIEliJIr düsüsün meydana geldigi 2 aktivitesine yönelik olarak, rVWF+rFVIII'nin uygulanmasIan 15 dakika sonra bazal FVIII aktivitesi, yaklasilîl olarak 0.1 IU/ml'ye yükselmistir. Bundan sonra, aktivite ayrlîia 0.16 saatlik bir düzlüge erismistir. FVIII'tekI gecikmeli artigi ikincil yükselmenin rVWF taraf-an indüklendigini göstermektedir. rVWF calgnasü FVII PK Degerlendirmesi ve TA degerlendirmesi. Sekil 14, tüm kohoitlar boyunca olan FVIII aktivitesine yönelik verileri göstermektedir. Sekil 15, Kohort 1'den verileri göstermektedir (2 IU/kg VWF:RCO/. Test edilen tüm parametreler için bu kohorttaki üç hastanItamamI yönelik iyi bir korelasyon mevcuttu.

Sekil 15, Kohort 2'den verileri göstermektedir (. Sekil 16, FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verileri göstermektedir.

Sekil 17, Kohort 3'e yönelik verileri göstermektedir (20 IU/kg VWF:RCo/. Bu veriler, VWF ve FVIII için plazma parametrelerinin bir karsHâstlEinasIEgöstermektedir. Sekil 18, FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verileri göstermektedir.

Sekil 19, Kohort 4'e yönelik verileri göstermektedir (50 IU/kg VWF:RCo). FVIII dozlamasü 38.5 IU/kg rFVIII veya 25 IU/kg pdFVIII idi. Bu veriler göstermektedir ki rVWF için parametreler pdVWF (Haemate) için olanlara benzerdir, ancak rVWF, FVIII aktivitesinin stabilize edilmesinde daha etkili olup, pdVWF'de görülene klýasla FVIII aktivitesinde görülen bir artlgla sonuçlanmaktadlEl Sekil 20, FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verilerin bir özetini göstermektedir. Bu verilerde görülebilecegi üzere, medyan ve ortalama Tuz, pdVWF/FVIII'e klýlasla rVWF/FVIII için artIElIBilgi olup, rVWF'nin, in w'i/o FVIIz'ün stabilize edilmesine pdVWF'den daha etkili oldugunu, artlEiiimigi yarü ömürle sonuçlandiglIEl göstermektedir.

Hemofili A'nI tedavisinde rFVIII varEiömrü üzerindeki rVWF'nin etkisine yönelik klinik gallgma. Bu çallgrna, yalnlîlveya 10 veya 50 IU/kg von Willebrand FaktörüzRistosetin kofaktör aktivitesinde (VWF:RCo) rVWF ile kombinasyon halinde 50 IU/kg FVIII'ün (Advate) tek dozlarEidan sonra rVWF'nin ani tolerebilitesini ve güvenligini degerlendirmektedir. Bu çallgtna ayrlîia, yalnü veya 10 veya 50 IU/kg (VWF:RCo) rVWF ile kombinasyI halinde 50 IU/kg rFVIII'ün (Advate) tek dozlarIan sonraki farmakokinetikleri degerlendirmektedir. Çallgnaya yönelik popülasyon, asaglki kriterlerin kullanilîhasüa seçilmektedir: Dahil etme kriterleri: Ciddi Hemofili A (FVIII:C <1 IU/dL) 18 ila 60 yas Önceki koagülayon faktörünün yenilenmesine yönelik tedavi ( KanamanI olmad [glülurum Dgama kriterleri: Diger koagülasyon bozukluklarEl VWF ve/veya FVIII inhibitörleri geçmisi Kardiyovasküler hastalllîl Tromboembolik olaya dair medikal geçmis - Diger tromboembolik bozukluklara dair medikal geçmis (istisnalar) Suje katEllîliü7 aylllZlbir toplam çallglna süresi ile birlikte 16 hafta içindir. Çallgrnanl tasarim kalElEisal ciddi Hemofili A'ya (FVIII:C <1%) sahip sujelerde rFVIIIzrVWF'nin güvenligi, ani tolerebilitesi ve farmakokineginin degerlendirilmesine yönelik çok merkezli, kontrolsüz ve rastgele olmayan açlEIisaretli bir klinik çalglnadlü Üç dönemli PK analizine katilân her bir suje (N = 14), rastgele olmayan bir sekilde hiçbir rVWF almamaktadßveya bundan 10 IU/kg VWF:RCO, veya 50 IU/kg VWF:RCO ile birlikte 50 Birey içi farmakokinetikler, en az 5 günlük bir “yllZlama” döneminin ve çallginanl zamanIia tamamlanmasi. saglanmasEIiçin 5 ila 14 günlük arallEIüoImaktadIE 6 suje 10 IU/KG VWF:RCO rVWF ile dozlandfgiIa ve 6 suje 50 IU/KG VWF:RCO rVWF ile dozlandlglEUa güvenlik analizleri ayrßekilde gerçeklestirilmektedir.

Sujeler, infüzyonlardan her birinden en az 5 gün önce rVWF veya FVIII PK'ya müdahale eden kriyopresipitat, taze donmus plazma veya diger iIaçIarülmamalIlEl rVWF dozajü minimum 6 suje 10 IU VWF:RCO rVWF ile tedavi gördükten sonra ani tolerebilite ve güvenlik ortaya çiEtlgilElda artmaktadß Arastlîllân ilaçlar. yasamsal belirtiler, hematoloji ve klinik kimya parametreleri üzerindeki etkileri, klâla süreli güvenligi belirleyecektir.

FVIII aktivitesi (FVIII:C), rVWF, antijen (VWF:Ag), VWF aktivitesi (VWF:RCO), VWF:CB'nI (ve VWF multimer daglIllîliD] seviyelerinin belirlenmesi için numuneler, infüzyondan önce (infüzyonun baslamasIan önce 30 dakika içinde) ve 15 dakika (±5 dakika), 30 dakika (±5 (±2 saat) (FVIII

Claims (11)

ISTEMLER

1. Von Willebrand Hastal[g]lE]lEl tedavisine yönelik bir yöntemde kullan! için Rekombinant

Von Willebrand Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII (rFVIII) olup, burada rVWF, en az %40 VWF dekameri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler ag lElillZJlZbir

VWF multimer bilesimidir, burada rVWF, Furin ile islem vasßslýla in vitro olarak olgunlastlEIBiaktadIB burada sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU

FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWFzRCO) oranlZI 2:1 ve 1:4 arasiadü ve burada rVWF ve rFVIII, bir baslanglgdozunda birlikte uygulanmaktad Elve ard Ian, sonraki yeniden dozlama, yalnlîta rVWF ile gerçeklestirilmektedir. bir spesifik aktiviteye sahip oldugu, Istem 1'e göre kullanIi için Istem 1'deki rVWF ve

. Yüksek moleküler ag lElllKlB/WF multimer bilesiminin, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, daha tercihen yüksek moleküler aglEllilZlEli/WF multimer bilesiminin, en az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, en çok tercih edilecek sekilde yüksek moleküler aglEllllZlD/WF multimer bilesiminin, en az %70

VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, Istemler 1 ila Z'den herhangi birine göre kullan! için Istemler 1 ila Z'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.

. Sujeye doz bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve 150 IU/kg VWF:RCO arasEluygulanacaglZl tercihen sujeye doz bas. ZIU/kg VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO arasELiygulandiglÇl daha tercihen sujeye doz bas. 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCO araslîl uygulandlglîldaha tercihen sujeye doz baslEla 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO araslZüyguIandigiÇlIstemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin, günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, gün asIEElbir defadan fazla olmayacak sekilde, her üç günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, her dört günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, her bes günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, haftada iki defadan fazla olmayacak sekilde, haftada bir defadan fazla olmayacak sekilde, iki haftada bir, bir defadan fazla olmayacak sekilde veya ayda bir defadan fazla olmayacak sekilde uygulandlgiÇlIstemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIi için

Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin çoklu uygulamalar seklinde uygulandlglüIstemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.

. Sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCO) oranII 3:2 ve 1:3 arasIa oldugu, tercihen sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCo) oranII1:1 ve 1:2 arasia oldugu, daha tercihen sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCo) oranlEllEl yaklasllZl 3:4 oldugu, Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin, bir Çin Hamsteri YumurtallglEUa (CHO hücre kültürü) ekspresyon vasltßislsîla üretildigi, tercihen rFVIII ve rVWF'nin, aynElhücre kültüründe ekspresyon vasltâslýla üretildigi, Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF ve rFVIII'nin, tek bir bilesim halinde birlikte uyguland[giÇlIstemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre rVWF ve

10.rVWF ve/veya rFVIII'ün, hiçbir konjugasyon, post-translasyon veya kovalent modifikasyon ile modifiye edilmedigi, Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.

11. Kullanliü, Von Willebrand Hastaligilîll'ip 3'ün tedavisi için bir yönteme yönelik oldugu, Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.