JP2017019788A - 組換えフォンウィルブランド因子の投与による凝固疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
[本発明1001]
それを必要とする対象におけるフォンウィルブランド病または血友病Aを治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、前記rVWFは、少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、高分子量のVWF多量体組成物であり、かつ前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有する、方法。
[本発明1002]
前記対象に、組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)および組換え第VIII因子(rFVIII)を同時投与する段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記rVWFおよびrFVIIIは、単一組成物中で一緒に投与される、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記対象に、1投与量当たり1.0IU/kgのVWF:RCo〜150IU/kgのVWF:RCoが投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記対象に、1投与量当たり2IU/kgのVWF:RCo〜50IU/kgのVWF:RCoが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記対象に、1投与量当たり5IU/kgのVWF:RCo〜40IU/kgのVWF:RCoが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記対象に、1投与量当たり10IU/kgのVWF:RCo〜20IU/kgのVWF:RCoが投与される、本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記rVWFは、フーリン(Furin)での処理によってインビトロで成熟する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記rVWFは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞培養物)における発現を介して産生される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記rFVIIIおよびrVWFは、同一の細胞培養物における発現を介して産生される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記対象に、rVWFが1日おきに1回を超えない頻度で投与される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記対象に、rVWFが週に2回を超えない頻度で投与される、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、投与後少なくとも3時間、前記少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を維持する、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記第VIII因子の半減期は、少なくとも5時間延長される、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記第VIII因子の半減期は、少なくとも12時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記第VIII因子の半減期は、少なくとも24時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記第VIII因子の半減期は、少なくとも36時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1018]
前記第VIII因子の半減期は、少なくとも48時間または72時間延長される、本発明1014の方法。
[本発明1019]
前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、2:1〜1:4である、本発明1002〜1018の方法。
[本発明1020]
前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、3:2〜1:3である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、1:1〜1:2である、本発明1019の方法。
[本発明1022]
前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、約3:4である、本発明1019の方法。
[本発明1023]
前記rVWFは、約20〜150mU/μgの比活性を有する、本発明1001〜1022の方法。
[本発明1024]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも30%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1023の方法。
[本発明1025]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも40%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1024の方法。
[本発明1026]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも50%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1025の方法。
[本発明1027]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも60%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1026の方法。
[本発明1028]
前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも70%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、本発明1001〜1027の方法。
[本発明1029]
それを必要とする対象における血友病Aまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、
(a)前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記rVWFの比活性は、約20〜150mU/μgであり、かつ
(b)前記FVIIIの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、少なくとも1.5倍高い、方法。
[本発明1030]
それを必要とする対象における血友病Aまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、
(a)前記rVWFは、少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む高分子量のVWF多量体組成物であり、
(b)前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記rVWFの比活性は、少なくとも約20〜150mU/μgであり、かつ
(c)前記FVIIIの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、少なくとも1.5倍高い、方法。
[本発明1031]
3型フォンウィルブランド病を治療するための方法である、本発明1001〜1030の方法。
本発明は、組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を、単独で、または第VIII因子(組換えであるか、または血漿由来であり得る)と組み合わせて投与することによって、対象における凝固疾患を治療するための組成物および方法を提供する。幾つかの態様において、本発明の組成物および方法は、フォンウィルブランド病(VWD)または血友病A等の凝固疾患を治療するために使用される。
本明細書で使用される、「rVWF」は、組換えVWFを指す。
本発明は、VWDおよび血友病A等の凝固疾患の治療のために組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を含む組成物を利用する。幾つかの実施形態において、本発明は、第VIII因子(FVIII)と組み合わせてrVWFを利用する。同時投与されるFVIIIは、組換え(rFVIII)または血漿由来(pdFVIII)であり得る。好ましい態様において、本発明の組成物は、第VIII因子のインビボ半減期が、rVWFを投与されなかった対象またはpdVWFを投与された対象におけるものと比較して延長されるように、インビボでの第VIII因子活性(本明細書では、血漿第VIII因子活性とも称される)を安定化させる。rVWFがFVIII活性を安定化させる程度(FVIII半減期の延長を含む)の測定は、当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる。FVIII活性レベルは、例えば、一段階凝固アッセイ、色素基質アッセイ、およびイムノアッセイによって測定することができる(例えば、Lippi et al.,Blood Coagulation & Fibrinolysis,2009,20(1):1−3,European Pharmacopoeia(Ph.Eur.,3.sup.rd Ed.1997:2.7.4)、およびChandler et al.,Am J.Clin.Pathol.,2003,120:34−39を参照されたく、これらのそれぞれは、あらゆる目的のために、具体的には、FVIIIレベルおよび活性のアッセイに関連するすべての教示のために参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。
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凝固疾患を治療するために対象にrVWFを投与する利点の1つは、pdVWFと比較してrVWFのより高い比活性が、投与されるrVWFの量および対象にrVWF(同時投与のFVIIIを伴うかまたは伴わない)を再投与する回数に柔軟性を持たせることである。加えて、rVWF組成物は、FVIIIを含むさらなる投与を必要とすることなく、rVWFおよびFVIIIの初回同時投与後、rVWFを単独で再投与するさらなる柔軟性を提供する。本明細書で理解されるように、そして本明細書でさらに詳述されるように、同時投与されるFVIIIは、組換えまたは血漿由来であり得る。
Sadler,J Thromb Haemost 2006;4,2103から採用された。
一態様において、本開示は、治療を必要とする対象におけるフォンウィルブランド病(VWD)または血友病Aを治療するための方法であって、血漿由来フォンウィルブランド因子(pdVWF)の組成物を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、第VIII因子(FVIII)の安定性が増大するように、組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)の組成物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、対象に投与されるrVWFの組成物は、高分子量のrVWF多量体の組成物である。一実施形態において、対象に投与されるrVWFの組成物は、pdVWFの組成物よりも高い比活性を有する。さらに別の実施形態において、対象に投与されるrVWFの組成物は、pdVWFの組成物よりも高い比活性を有する高分子量のrVWF多量体の組成物である。一実施形態において、FVIIIの安定性は、FVIIIの半減期によって特徴付けられる。別の実施形態において、FVIIIの安定性は、FVIIIの平均滞留時間(MRT)によって特徴付けられる。さらなる実施形態において、本方法は、あらゆる型のVWDを治療するためのものである。特定の実施形態において、本方法は、3型VWDを治療するためのものである。
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一態様において、本開示は、治療を必要とする対象におけるフォンウィルブランド病(VWD)または血友病Aを治療するための方法であって、血漿由来フォンウィルブランド因子(pdVWF)の組成物を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、第VIII因子(FVIII)の安定性が増大するように、組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)および組換えFVIII(rFVIII)の組成物を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、対象に投与されるrVWF/rFVIIIの組成物は、高分子量のrVWF多量体の組成物である。一実施形態において、対象に投与されるrVWF/rFVIIIの組成物は、pdVWFの組成物よりも高いVWFの比活性を有する。さらに別の実施形態において、対象に投与されるrVWF/rFVIIIの組成物は、pdVWFの組成物よりも高いVWFの比活性を有する高分子量のrVWF多量体の組成物である。一実施形態において、FVIIIの安定性は、FVIIIの半減期によって特徴付けられる。別の実施形態において、FVIIIの安定性は、FVIIIの平均滞留時間(MRT)によって特徴付けられる。さらなる実施形態において、本方法は、あらゆる型のVWDを治療するためのものである。特定の実施形態において、本方法は、3型VWDを治療するためのものである。
2IU/kg、7.5IU/kg、20IU/kg、および50IU/kgのVWF:RCoによるrVWF:rFVIIIの単回投与後の即時の耐容性および安全性を試験の主要評価項目として評価した。副次的評価項目には、VWF:RCo、VWF:CB、VWF:Ag、FVIII、およびVWFの多量体組成物についての薬物動態が含まれる。さらなる副次的評価項目は、pdVWF//pdFVIII[コホート4(50IU/kgのVWF:RCo)]との薬物動態の比較であった。試験設計の略図については、図1を参照のこと。
この試験は、3型VWDまたは重度の1型VWDに罹患している患者におけるpdVWFおよびrVWFの効果を比較した。
・3型VWD(3IU/dL以下のVWF:Ag)
・重度の1型VWD(10IU/dL以下のVWF:RCoおよび20IU/dL未満のFVIII:C
・18〜60歳
・凝固因子の補充療法(25ED以上)を受けたことがある
・出血状態がない。
・他の凝固障害
・VWFおよび/またはFVIII阻害剤の経歴
・心臓血管疾患
・血栓塞栓事象の病歴
・他の免疫障害の病歴。
この試験は、先天性の3型フォンウィルブランド病における薬物動態、即時の安全性および耐容性試験であった。図9は、本試験における3人の患者に対するrVWFの薬物動態パラメータを示す。
図14は、すべてのコホートに関するFVIII活性のデータを示す。図15は、コホート1(2IU/kgのVWF:RCo/1.5IU/kgのFVIII)からのデータを示す。試験したすべてのパラメータについては、このコホートの3人すべての患者について良好な相関関係があった。
この試験は、50IU/kgのrFVIII(Advate)を、単独で、または10もしくは50IU/kgのフォンウィルブランド因子:リストセチン補因子活性(VWF:RCo)でrVWFと組み合わせて、単回投与した後のrVWFの即時の耐容性および安全性を評価する。この試験はまた、50IU/kgのrFVIII(Advate)を、単独で、または10もしくは50IU/kg(VWF:RCo)でrVWFと組み合わせて、単回投与した後の薬物動態も評価する。
・重度の血友病A(1IU/dL未満のFVIII:C)
・18〜60歳
・凝固因子の補充療法(150ED以上)を受けたことがある
・出血状態がない。
・他の凝固障害
・VWFおよび/またはFVIII阻害剤の経歴
・心臓血管疾患
・血栓塞栓事象の病歴
・他の免疫障害の病歴(例外)。
Claims (31)
- それを必要とする対象におけるフォンウィルブランド病または血友病Aを治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、前記rVWFは、少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、高分子量のVWF多量体組成物であり、かつ前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有する、方法。 - 前記対象に、組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)および組換え第VIII因子(rFVIII)を同時投与する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記rVWFおよびrFVIIIは、単一組成物中で一緒に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記対象に、1投与量当たり1.0IU/kgのVWF:RCo〜150IU/kgのVWF:RCoが投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に、1投与量当たり2IU/kgのVWF:RCo〜50IU/kgのVWF:RCoが投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記対象に、1投与量当たり5IU/kgのVWF:RCo〜40IU/kgのVWF:RCoが投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記対象に、1投与量当たり10IU/kgのVWF:RCo〜20IU/kgのVWF:RCoが投与される、請求項4に記載の方法。
- 前記rVWFは、フーリン(Furin)での処理によってインビトロで成熟する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記rVWFは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO細胞培養物)における発現を介して産生される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記rFVIIIおよびrVWFは、同一の細胞培養物における発現を介して産生される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に、rVWFが1日おきに1回を超えない頻度で投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象に、rVWFが週に2回を超えない頻度で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、投与後少なくとも3時間、前記少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を維持する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第VIII因子の半減期は、少なくとも5時間延長される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第VIII因子の半減期は、少なくとも12時間延長される、請求項14に記載の方法。
- 前記第VIII因子の半減期は、少なくとも24時間延長される、請求項14に記載の方法。
- 前記第VIII因子の半減期は、少なくとも36時間延長される、請求項14に記載の方法。
- 前記第VIII因子の半減期は、少なくとも48時間または72時間延長される、請求項14に記載の方法。
- 前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、2:1〜1:4である、請求項2〜18に記載の方法。
- 前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、3:2〜1:3である、請求項19に記載の方法。
- 前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、1:1〜1:2である、請求項19に記載の方法。
- 前記対象に投与されるFVIII凝固促進活性(IU FVIII:C)対rVWFリストセチン補因子活性(IU rVWF:RCo)の比率は、約3:4である、請求項19に記載の方法。
- 前記rVWFは、約20〜150mU/μgの比活性を有する、請求項1〜22に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも30%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、請求項1〜23に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも40%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、請求項1〜24に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも50%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、請求項1〜25に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも60%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、請求項1〜26に記載の方法。
- 前記高分子量のVWF多量体組成物は、少なくとも70%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む、請求項1〜27に記載の方法。
- それを必要とする対象における血友病Aまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、
(a)前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記rVWFの比活性は、約20〜150mU/μgであり、かつ
(b)前記FVIIIの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、少なくとも1.5倍高い、方法。 - それを必要とする対象における血友病Aまたはフォンウィルブランド病を治療するための方法であって、
血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象と比較して、第VIII因子の半減期が延長されるように、前記対象に組換えフォンウィルブランド因子(rVWF)を投与する段階を含み、
(a)前記rVWFは、少なくとも20%のVWF十量体またはより高次の多量体を含む高分子量のVWF多量体組成物であり、
(b)前記rVWFは、血漿由来フォンウィルブランド因子よりも高い比活性を有し、前記rVWFの比活性は、少なくとも約20〜150mU/μgであり、かつ
(c)前記FVIIIの半減期は、血漿由来フォンウィルブランド因子を投与した対象におけるFVIIIの半減期と比較して、少なくとも1.5倍高い、方法。 - 3型フォンウィルブランド病を治療するための方法である、請求項1〜30に記載の方法。
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