KR20190041032A - 재조합 vwf의 투여에 의한 응고 질환의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 재조합 폰빌레브란트 인자를 단독으로 또는 인자 Ⅷ와 함께 투여하여 혈우병 및 폰빌레브란트 질환을 포함하는 응고 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
응고 질환, 예컨대 폰빌레브란트 질환 (VWD) 및 혈우병은, 일반적으로 응고 캐스케이드의 결핍이 원인이다. "폰빌레브란트 질환"은 폰빌레브란트 인자의 결핍에 의해 야기된 질환의 그룹을 의미한다. 폰빌레브란트 인자는, 혈소판이 함께 모이고 혈관 벽에 들어 붙는데 도움을 주고, 이것은 정상 혈액 응고에 필요하다. 혈우병 A는 인자 Ⅷ 활성의 결핍을 의미하고, 반면에 혈우병 B는 인자 IX 결핍을 의미한다. 이들 응고장애에 대한 현재의 치료는 정상 응고 인자를 포함하는 약제학적 제제를 사용하는 대체 요법을 포함한다.
VWD 및 혈우병 A 환자에서의 대체 요법은, 특히 정맥 접근을 달성하기 어려울 때 이들 환자의 생명에 대한 무거운 부하를 구성할 수 있는 정맥내 주입을 통한, 정상 응고 입자를 함유하는 제제의 반복된 투여를 수반한다. 주입의 빈도가 감소될 수 있다면 유리하다. 하나의 잠재적으로 생존가능 요법은 제2 분자, 예컨대 폰빌레브란트 인자 (VWF)와의 회합을 통해 인자 Ⅷ를 안정시킬 수 있고, 그 결과, 인자 Ⅷ의 혈장 반감기는 증가된다.
VWF는 약 500 내지 20,000 kD 크기의 일련의 다량체(multimer)로서 혈장 내에서 순환하는 당단백질이다. VWF의 전장 cDNA는 클로닝되었고, 상기 프로폴리펩타이드는 전장 프리프로-VWF 중 아미노산 잔기 23 내지 764에 해당한다(Eikenboom et al (1995) Haemophilia 1, 77 90). 다량체 형태의 VWF는 이황화 결합에 의해 함께 연결된 250 kD 폴리펩타이드 서브유닛(subunit)로 구성된다. VWF는 손상된 혈관벽의 내피하층(sub-endothelium)으로의 초기 혈소판 부착을 매개하며, 더 큰 다량체는 향상된 지혈 활성을 나타낸다. 다량체화된 VWF는 VWF의 A1 도메인에서의 상호작용을 통해 혈소판 표면 당단백질 Gp1bα에 결합하여, 혈소판 부착을 용이하게 한다. VWF 상의 다른 부위들은 혈관벽으로의 결합을 매개한다. 따라서, VWF는 높은 전단 응력의 조건 하에 혈소판 부착 및 일차 지혈에 필수적인, 혈소판 및 혈관벽 간의 다리를 형성한다. 보통, 내피 세포는 큰 중합체 형태의 VWF를 분비하며 더 작은 분자량을 갖는 상기 형태의 VWF는 단백분해 절단으로부터 발생한다. 예외적으로 큰 분자량의 다량체들은 내피 세포의 바이벨-펠라드 소체(Weibel-Palade body) 내에 저장되어 트롬빈 및 히스타민과 같은 작용제에 의해 자극될 때 방출된다.
상기 FⅧ 약동학은 종래의 몇 가지 관찰에 의해 입증되는 바와 같이 VWF 수준의 함수이다. 감소된 VWF 단백질 수준 또는 저하된 FⅧ 결합 친화도 중 하나로 인한 폰빌레브란트 질환(VWD)에서의 FⅧ 결합 활성의 감소는 내인성 FⅧ의 감소된 정상상태 수준을 야기하며(Castaman 등, Disorders of Hemostasis 88(1):94-108 (2003)에서 요약됨), VWF의 생존 개선이 FⅧ 안정성을 개선하기 위한 실용적 전략으로서 제안되어 왔다(Denis 등, Thromb Haemost. 2008 Feb;99(2):271-8; Turecek 등, Blood, 2006, 108(11): Abstract 1002). 중증 혈우병 A 환자 중에서, 주입 전 VWF 수준과 주입된 FⅧ의 반감기 사이에서의 상관관계가 피즌반드라트(Fijnvandraat) 및 동료들에 의해 입증되었다(Fijnvandraat, 등, Br J Haematol. 1995 Oct;91(2):474-6). 상기 연구에서, 정상 VWF 수준을 갖는 환자에서의 12.5시간의 평균과 비교하여, 200-300%의 평균 VWF 수준을 갖는 환자들이 15-29시간의 FⅧ 반감기를 갖는 것으로 관찰되었다. 또 다른 연구에서, A형 혈액형 환자들(19.7시간)과 비교하여 O형 혈액형 환자들은 유의하게 더 낮은 VWF 수준 및 더 짧은 FⅧ 반감기(15.3시간)를 갖는 것으로 입증되었다(Vlot, 등 Thromb Haemost. 2000 Jan;83(1):65-9). 화학적으로 변형된 VWF는 rFⅧ의 생존을 연장하는 것으로 나타났다(Turecek 등, J. Thromb. Haemost. 2007 Jul 9; 5(2) abstract available at: http/www.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). 그와 같이, rVWF 및 rFⅧ의 병용-투여는 폰빌레브란트 질환 및 혈우병 A와 같은 응고 질환의 치료를 위한 실용적 전략이다.
발명의 간단한 요약
따라서, 본 발명은 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 단독으로 또는 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ)와 함께 필요한 대상체에게 투여하여 응고 질환을 치료하는 방법 및 조합물을 제공하고, 그 결과 인자 Ⅷ의 생체내 반감기는 증가된다.
일 측면에서, 본 발명은 필요한 대상체에서 폰빌레브란트 질환 또는 혈우병 A를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자 투여된 대상체와 비교하여 인자 Ⅷ 반감기가 확장될 정도로 대상체에게 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 rVWF는 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고, 여기서 상기 rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 갖는다.
추가 구현예에서 및 상기에 따라, 본 발명의 방법은 대상체에게 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF) 및 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ)를 공-투여하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF 및 rFⅧ은 단일 조성물에서 함께 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 1.0 IU/kg VWF:RCo 내지 150 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 2 IU/kg VWF:RCo 내지 50 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 5 IU/kg VWF:RCo 내지 40 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 10 IU/kg VWF:RCo 내지 20 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 본 발명의 방법에서 사용된 rVWF은 퓨린으로 처리되어 시험관 내에서 성숙된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포 배양)에서 발현을 통해 생산된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 및 rVWF는 동일한 세포 배양에서 발현을 통해 생산된다.
추가 구현예에서, 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 하루 걸러 1회 이하로 rVWF가 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 매주 2회 이하로 rVWF가 투여된다.
추가 측면에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 투여 후 적어도 3 시간 동안 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 유지한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 인자 Ⅷ 반감기는 약 5 시간까지 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 12 시간 동안 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 24 시간 동안 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 36 시간 동안 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 48 시간 동안 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 여기서 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 72 시간 동안 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:4이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 1:3이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 1:1 내지 1:2이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 23 FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 약 3:4이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF는 약 20-150 mU/μg의 비활성을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 30% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 40% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 50% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 60% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 70% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
추가 측면에서 및 임의의 상기에 따라, 본 발명은 필요한 대상체에서 혈우병 A 또는 폰빌레브란트 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체와 비교하여 인자 Ⅷ 반감기가 확장될 정도로 대상체에게 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (a) rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 비활성은 약 20-150 mU/μg이고; (b) 상기 FⅧ 반감기는 대상체 투여된 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자에서 FⅧ 반감기와 비교하여 적어도 1.5배 더 높다.
추가 측면에서 및 임의의 상기에 따라, 본 발명은 필요한 대상체에서 혈우병 A 또는 폰빌레브란트 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체와 비교하여 인자 Ⅷ 반감기가 확장될 정도로 대상체에게 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 투여하는 것을 포함하고, 여기서: (a) rVWF는 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고, (b) rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 비활성은 적어도 약 20-150 mU/μg; 및 (c) 상기 FⅧ 반감기는 대상체 투여된 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자에서 FⅧ 반감기와 비교하여 적어도 1.5배 더 높다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF의 24 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 90%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 24 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 100%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 36 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 80%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 48 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 50% 이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 6 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 12 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 18 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 24 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 36 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 48 시간 동안 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 72 시간 동안 안정하다.
추가 측면에서 및 임의의 상기에 따라, 본 발명은 필요한 대상체에서 혈우병 A 또는 폰빌레브란트 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 투여하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 본 방법은 대상체에게 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ) 및 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 공-투여하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 및 rVWF는 단일 조성물에서 함께 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:4이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 1:3이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 1:1 내지 1:2이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 대상체에게 투여된 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 약 3:4이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF는 퓨린으로 처리되어 시험관 내에서 성숙된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF는 포유동물 세포 배양에서 발현된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ는 포유동물 세포 배양에서 발현된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 포유동물 배양물을 CHO 세포를 포함한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 및 rVWF는 동일한 배양에서 공-발현된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 및 rVWF는 공-정제된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ 및 rVWF는 별도로 정제된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rFⅧ/rVWF 복합물은 투여 전에 재구성된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, rVWF는 rFⅧ/rVWF 복합물을 재구성하기 전에 퓨린으로 처리된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 재구성된 rFⅧ/rVWF 복합물은 퓨린으로 처리된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 퓨린은 재조합 퓨린이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 rVWF가 1일 1회 이하로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 하루 걸러 1회 이하로 rVWF가 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 rVWF가 이틀에 1회 이하로 공-투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 rVWF가 삼일에 1 회 이하로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 1.5 IU/kg FⅧ:C 내지 150 IU/kg FⅧ:C/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 10 IU/kg FⅧ:C 내지 100 IU/kg FⅧ:C/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 25 IU/kg FⅧ:C 내지 75 IU/kg FⅧ:C/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체는 40 IU/kg FⅧ:C 내지 60 IU/kg FⅧ:C/복용량으로 투여된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 24 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 90%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 24 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 100%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 36 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 80%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 48 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 50%이다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체에 투여된 rVWF는 적어도 10% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 HMW VWF 다량체 조성물을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체에 투여된 rVWF는 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 HMW VWF 다량체 조성물을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체에 투여된 rVWF는 적어도 30% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 HMW VWF 다량체 조성물을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체에 투여된 rVWF는 적어도 40% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 HMW VWF 다량체 조성물을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 대상체에 투여된 rVWF는 적어도 50% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 HMW VWF 다량체 조성물을 갖는다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 3 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 6 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 여기서 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 12 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 여기서 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 18 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 24 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 36 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 여기서 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 48 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 72 시간 동안 시험관 내에서 안정하다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 내인성 FⅧ 활성은 적어도 12 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 내인성 FⅧ 활성은 적어도 24 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 내인성 FⅧ 활성은 적어도 36 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 내인성 FⅧ 활성은 적어도 48 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 내인성 FⅧ 활성은 적어도 72 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 여기서 공-투여된 rFⅧ 활성은 적어도 12 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성은 적어도 24 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성은 적어도 36 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성은 적어도 48 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성은 적어도 72 시간 동안 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성은 생체내에서 rFⅧ의 반감기를 확대하여 안정된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, FⅧ 반감기는 pdFⅧ 투여된 환자와 비교하여 약 5 시간까지 확장된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 36 시간 동안 유지된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 48 시간 동안 유지된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 72 시간 동안 유지된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 90 시간 동안 유지된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 120 시간 동안 유지된다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 공-투여된 rFⅧ 활성의 적어도 1%은 상기 rFⅧ 투여된 환자에서 적어도 168 시간 동안 유지된다.
도 1. 단일 복용량의 rVWF:rFⅧ 후 내성 및 안전성을 평가하는 연구 설계의 개요도.
도 2. 약동학적 데이터. (A)는 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ에 대한 PK 데이터를 제공한다. (B)는 ADAMTS13에 노출시 고분자량 rVWF의 점진적인 손실에 대한 데이터를 제공한다.
도 3. rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ에 대한 FⅧ PK를 보여주는 약동학적 데이터.
도 4. 연구를 위한 환자 통계 자료를 요약한 표.
도 5. 집단(cohort) 4A의 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ 처리의 약동학적 데이터.
도 6. ADAMTS13에 의한 VWF 다량체 절단의 SDS-PAGE 데이터.
도 7. 집단 4A의 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ 처리의 약동학적 데이터.
도 8. 연구로부터의 부작용의 요약.
도 9. 연구로부터의 rVWF PK 매개변수 데이터.
도 10. 환자 1로부터의 rVWF PK 데이터.
도 11. 환자 2로부터의 rVWF PK 데이터.
도 12. 환자 3으로부터의 rVWF PK 데이터.
도 13. 환자 1, 2 및 3에서의 rVWF PK의 비교 - VWF 매개변수 및 FⅧ 활성의 비교.
도 14. 연구 내 모든 집단에서의 FⅧ 활성.
도 15. 집단 2의 환자에서의 rVWF PK - VWF 매개변수 및 FⅧ 활성의 비교.
도 16. 집단 2의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 17. 집단 3의 모든 환자에서의 rVWF PK - VWF 및 FⅧ에 대한 혈장 매개변수의 비교.
도 18. 집단 3에서의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 19. 집단 4에서의 환자로부터의 데이터.
도 20. 집단 4A에서의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 21. 병용 투여된 rVWF 및 rFⅧ를 에드베이트 피보탈(Advate Pivotal)에 비교하는 FⅧ:C의 약동학적 데이터.
도 22. 병용 투여된 pdVWF/pdFⅧ 또는 rVWF/rFⅧ를 받은 대상에 대한 항체 요약.
도 2. 약동학적 데이터. (A)는 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ에 대한 PK 데이터를 제공한다. (B)는 ADAMTS13에 노출시 고분자량 rVWF의 점진적인 손실에 대한 데이터를 제공한다.
도 3. rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ에 대한 FⅧ PK를 보여주는 약동학적 데이터.
도 4. 연구를 위한 환자 통계 자료를 요약한 표.
도 5. 집단(cohort) 4A의 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ 처리의 약동학적 데이터.
도 6. ADAMTS13에 의한 VWF 다량체 절단의 SDS-PAGE 데이터.
도 7. 집단 4A의 rVWF/rFⅧ 및 pdVWF/pdFⅧ 처리의 약동학적 데이터.
도 8. 연구로부터의 부작용의 요약.
도 9. 연구로부터의 rVWF PK 매개변수 데이터.
도 10. 환자 1로부터의 rVWF PK 데이터.
도 11. 환자 2로부터의 rVWF PK 데이터.
도 12. 환자 3으로부터의 rVWF PK 데이터.
도 13. 환자 1, 2 및 3에서의 rVWF PK의 비교 - VWF 매개변수 및 FⅧ 활성의 비교.
도 14. 연구 내 모든 집단에서의 FⅧ 활성.
도 15. 집단 2의 환자에서의 rVWF PK - VWF 매개변수 및 FⅧ 활성의 비교.
도 16. 집단 2의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 17. 집단 3의 모든 환자에서의 rVWF PK - VWF 및 FⅧ에 대한 혈장 매개변수의 비교.
도 18. 집단 3에서의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 19. 집단 4에서의 환자로부터의 데이터.
도 20. 집단 4A에서의 환자에 대한 인자 Ⅷ 응고촉진 활성(FⅧ:C)에 대한 약동학적 매개변수의 요약.
도 21. 병용 투여된 rVWF 및 rFⅧ를 에드베이트 피보탈(Advate Pivotal)에 비교하는 FⅧ:C의 약동학적 데이터.
도 22. 병용 투여된 pdVWF/pdFⅧ 또는 rVWF/rFⅧ를 받은 대상에 대한 항체 요약.
개요
본 발명은 재조합 폰빌레브란트 인자(rVWF)를 단독으로 또는 인자 Ⅷ(재조합이거나 혈장 유래일 수 있음)과 병용 투여함으로써 대상에서 응고 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 폰빌레브란트 질환(VWD) 또는 혈우병 A와 같은 응고 질환을 치료하는데 사용된다.
하나의 실시양태에서, 대상에게 투여된 rVWF는, 투여된 혈장 유래의 VWF로 인해, FⅧ 안정성과 비교하여 생체내 인자 Ⅷ(FⅧ) 활성에 대해 증가된 안정성을 제공하여, 전통적인 응고 질환의 치료보다 더 낮은 용량 및/또는 빈도의 치료를 가능하게 한다. FⅧ 활성의 증가된 안정성 및 FⅧ의 수준은, 1단계 응고 분석(one-stage clotting assay), 발색 분석(chromogenic assay), 및 면역 분석과 같은 표준 분석을 포함하는, 본 기술분야에 공지되고 본원에 기술된 방법들을 이용하여 측정될 수 있다 (예를 들어 Lippi 등, Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3 and Chandler 등, Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39을 참조하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그리고 특히 FⅧ 수준 및 활성의 분석과 관련된 모든 교시를 위해, 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있음). 도 20에 나타낸 바와 같이, 평균 FⅧ 반감기는 pdVWF를 받은 환자에 대한 반감기에 비해 rVWF에 의해 5.2시간 증가하였다. 도 2 및 7은 또한 pdVWF가 투여된 환자들과 비교하여 rVWF가 투여된 환자에서의 FⅧ 활성의 증가를 보여준다. 도 2는 rVWF가 투여된 환자의 경우 pdVWF가 투여된 환자와 비교하여 평균 FⅧ 반감기가 4.7시간 증가하였음을 보여주며, 도 7에서의 집단 4A로부터 얻은 데이터는, rVWF가 투여된 환자의 경우 pdVWF가 투여된 환자와 비교하여 5.3시간의 FⅧ 반감기의 증가를 보여준다. 또한, 도 21에 나타난 바와 같이, FⅧ(즉, Advate) 단독을 받은 환자와 비교하여 rFⅧ과 병용된 rVWF를 받은 VWD 환자에서 혈장 FⅧ의 반감기가 12.27시간 증가한다.
추가 실시양태에서, FⅧ의 생체내 반감기 및/또는 활성이 증가된 결과와 더불어, rVWF의 투여는 내인성 및/또는 병용 투여된 FⅧ 활성을 안정화시킨다. rVWF 및 FⅧ가 병용 투여되는 구현예에서, rVWF 및 FⅧ은 대상에게 단일 조성물로 함께 투여될 수 있다. 추가 구현예에서, rVWF 또는 FⅧ은 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않는다. 다른 구현예에서, rVWF 또는 FⅧ 중 하나 또는 둘 모두는 수용성 중합체를 이용하여 변형된다. 인식될 바와 같이, rVWF가 FⅧ와 병용 투여되는 구현예에서, FⅧ은 재조합이거나 혈장 유래일 수 있다.
추가 실시양태에서 그리고 상기 중 어떤 것에 따라, 대상에게 투여된 rVWF는 10량체 또는 더 높은 다량체의 rVWF를 포함하는 고분자량 다량체 조성물이다. 상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 rVWF 조성물의 사용은 FⅧ(재조합이거나 혈장 유래임)를 갖거나 FⅧ가 없는 복용량(또는 재-복용량)에 치료적 유연성을 제공한다. 추가 구현예에서, 대상에게 투여된 rVWF는 적어도 20% VWF 10량체 또는 더 높은 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이다. 특정 구현예에서, 대상에게 투여된 rVWF는 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 대상에게 투여된 rVWF는 pdVWF보다 더 높은 비활성을 갖는다.
추가의 실시양태에서, rVWF는 단독으로 또는 pdFⅧ 또는 rFⅧ와 병용으로 대상에게 매주 단지 2회 투여된다.
추가의 실시양태에서, rVWF는 대상에게 투여되기에 앞서 퓨린(Furin)을 이용하여 가공된다. 특정 구현예에서, rVWF는 재조합 퓨린을 이용하여 가공된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 rVWF는 당해분야에서 공지된 방법 및 예를 들어, 2011년 7월 8일에 출원된 US 제2012/0035110호 및 2012년 5월 8일에 발행된 US 특허 제8,173,597호에 기재된 방법에 따라 생산되며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 그리고 특히 rVWF 조성물 및 이들 조성물을 생산하는 방법과 관련된 모든 교시를 위해, 참조로써 본원에 통합되어 있다.
상기 중 어떤 것에 따라, rVWF는 단독으로 또는 FⅧ와 병용되어 VWD 및 혈우병 A와 같은 응고 질환을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. VWD를 갖는 환자들은 상당 수준의 FⅧ을 가지고 있지만, VWF가 부족하기 때문에 일반적으로 상기 FⅧ의 안정성이 좋지 않다. VWD 환자의 치료는, 일부 구현예에서, rVWF 및 rFⅧ의 초기 치료 이후에 rVWF 단독의 반복 투여를 수반할 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 치료는 rVWF 단독으로 이루어지는 한편, 이후의 반복 투여는 rVWF 및 rFⅧ 둘을 이용하여 이루어지거나, 또는 초기 및 이후의 반복 투여가 rVWF 및 rFⅧ 둘의 병용 투여를 모두 포함할 수 있다. 마찬가지로, 혈우병 A 환자(FⅧ가 부족한 환자)는 rVWF 및 rFⅧ 둘의 초기 치료를 받고, 차후의 반복 치료는 rFⅧ 단독 또는 rVWF 단독 투여를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 치료는 rFⅧ 단독인 한편, 이후의 반복 치료는 rVWF 및 rFⅧ의 병용 투여를 포함할 수 있다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, "rVWF"는 재조합 VWF를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "rFⅧ"은 재조합 FⅧ을 지칭한다.
용어 "재조합"은, 예컨대 세포, 또는 핵산, 단백질, 또는 벡터와 관련하여 사용되는 경우, 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종기원의 핵산 또는 단백질의 도입 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변형되었거나, 세포가 상기 변형된 세포로부터 유래되었음을 가리킨다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 세포의 천연(비-재조합) 형태 내에서는 발견되지 않는 유전자를 발현하거나, 그렇지 않은 경우 비정상적으로 발현되거나, 발현 중이거나, 전혀 발현되지 않은 천연 유전자를 발현한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 VWF"는 재조합 DNA 기술을 통해 얻어진 VWF를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 VWF 단백질은, 예를 들어 1986년 10월 23일에 공개된 WO 제1986/06096호 및 Ginsburg 등의 이름으로 1990년 7월 23일에 출원된 미국 특허출원 제07/559,509호에서 제조된 컨스트럭트를 포함할 수 있으며, 이들은 재조합 VWF를 생산하는 방법과 관련하여 참조로써 본원에 통합되어 있다. 본 발명에서 VWF는 단량체 및 다량체 형태를 포함하는, 모든 잠재적인 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 상이한 형태의 VWF가 조합되어 사용되는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 VWF는 상이한 다량체, 상이한 유도체 및 생물학적 활성 유도체 및 생물학적 활성이 아닌 유도체 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 재조합 VWF는, 예를 들면, 영장류, 인간, 원숭이, 토끼, 돼지, 설치류, 마우스, 랫트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 개, 고양이로부터 유래된 VWF 패밀리의 임의의 멤버, 및 그의 생물학적 활성 유도체를 포함한다. 활성을 갖는 돌연변이 및 변이형 VWF 단백질이 VWF 단백질의 기능적 단편 및 융합 단백질과 마찬가지로 포함된다. 더욱이, 본 발명의 VWF는 정제, 검출, 또는 둘 모두를 용이하게 하는 태그(tag)를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 VWF는 치료 부분(moiety) 또는 시험관내 또는 생체내 영상에 적합한 부분을 이용하여 추가로 변형될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "혈장 유래의 VWF(pdVWF)"는 적어도 하나의 FⅧ 분자의 생체내-안정화, 예컨대 결합 특성을 갖는 포유동물로부터 수득된 성숙한 VWF를 포함하는, 혈액 내에서 발견되는 모든 형태의 단백질을 포함한다.
용어 "고도의 다량체 VWF" 또는 "고분자량 VWF"는 적어도 10개의 서브유닛, 또는 12개, 14개 또는 16개의 서브유닛으로부터 약 20개, 22개, 24개 또는 26개 이상의 서브유닛를 포함하는 VWF를 지칭한다. 용어 "서브유닛"은 VWF의 단량체를 지칭한다. 본 기술분야에 공지된 바와 같이, 서브유닛는 더 큰 다량체를 형성하기 위해 중합되는 VWF의 이량체이다(모든 목적을 위해 그리고 특히 VWF의 다량체 분석과 관련된 모든 교시를 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있는, Turecek 등, Semin. Thromb. Hemost. 2010, 36(5): 510-521 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인자 Ⅷ" 또는 "FⅧ"은, 환자에게 내인성인지 여부에 상관없이, 혈장으로부터 유래되거나, 재조합 DNA 기법을 이용하여 생산된, 혈액 응고 인자 Ⅷ의 전형적인 특성을 갖는 임의의 형태의 인자 Ⅷ 분자를 지칭하며, 모든 변형된 형태의 인자 Ⅷ을 포함한다. 인자 Ⅷ(FⅧ)은 자연 상에 그리고 단일 유전자 산물로부터 생성되는 불균일 분포의 폴리펩타이드로서 치료 제제 내에 존재한다(예컨대, Andersson 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 83:2979-2983 (1986) 참조). 인자 Ⅷ을 함유하는 치료 제제의 상업적으로 이용가능한 예는 HEMOFIL M, ADVATE, 및 RECOMBINATE의 상표명 하에 판매되는 것(Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Ill., U.S.A.로부터 이용가능함)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "혈장 FⅧ 활성" 및 "생체내 FⅧ 활성"은 상호교환적으로 사용된다. 표준 검정을 이용하여 측정된 생체내 FⅧ 활성은 내인성 FⅧ 활성이거나, 치료적으로 투여된 FⅧ(재조합 또는 혈장 유래임)의 활성이거나, 또는 내인성 및 투여된 FⅧ 활성일 수 있다. 마찬가지로, "혈장 FⅧ"은 내인성 FⅧ 또는 투여된 재조합 또는 혈장 유래의 FⅧ을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 "폰빌레브란트 질환(von Willebrand Disease)"은 폰빌레브란트 인자의 결핍에 의해 야기된 질환의 그룹을 지칭한다. 폰빌레브란트 인자는, 정상 혈액 응고 혈소판이 덩어리져 혈관 벽에 부착되는 것을 돕는데, 이는 정상적인 혈액 응고에 필요하다. 본원에 더 상세히 기술된 바와 같이, 몇 가지 유형의 폰빌레브란트 질환이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "혈우병"은 감소된 혈액 응고를 특징으로 하는 질환 상태의 그룹을 지칭한다. 혈우병은 A형, B형, 또는 C형 혈우병, 또는 세 가지 질환 유형 모두의 복합을 지칭할 수 있다. A형 혈우병(혈우병 A)은 인자 Ⅷ(FⅧ) 활성의 감소 또는 손실에 의해 야기되며 혈우병 하위유형 중 가장 두드러진다. B형 혈우병(혈우병 B)은 인자 IX(FIX) 응고 기능의 손실 또는 감소로부터 야기된다. C형 혈우병(혈우병 C)은 인자 XI(FXI) 응고 활성의 손실 또는 감소의 결과이다. 혈우병 A 및 B는 X-연관 질환인 반면, 혈우병 C는 상염색체성이다. 혈우병에 대한 일반적인 치료는 Bebulin®-VH, 및 FXI을 포함하는 FⅧ, FIX와 같은 응고 인자 뿐만 아니라, FEIBA-VH, 데스모프레신, 및 혈장 주입의 예방적 및 요구시 투여 모두를 포함한다.
용어들 "분리된", "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 그 천연 상태에서 발견되는 것과 같이 그것을 정상적으로 동반하는 성분들이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 지칭한다. 순도 및 동질성은 전형적으로 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학 기술을 이용하여 결정된다. VWF는 실질적으로 정제된 제제 내에 존재하는 주된 종이다. 용어 "정제된"은, 일부 구현예에서, 핵산 또는 단백질이 전기영동 겔에서 본질적으로 하나의 밴드를 생성하는 것을 가리킨다. 다른 구현예에서, 이것은 핵산 또는 단백질이 적어도 50% 순수한 것, 더 바람직하게는 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 순수한 것을 의미한다. "정제하다" 또는 "정제"는, 다른 구현예에서, 정제될 조성물로부터 적어도 하나의 오염물질을 제거하는 것을 의미한다. 이런 의미에서, 정제는 정제된 화합물이 균일할 것, 예컨대 100% 순수할 것을 요하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투여"(및 모든 문법적 동등물)는 대상에게 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 복강내, 병소내, 또는 비강내 투여, 또는 서방 디바이스, 예컨대 미니-삼투압 펌프의 이식을 포함한다. 투여는 비경구, 및 점막통과(예컨대, 경구, 비강, 질, 직장, 또는 경피)를 포함하는 임의의 경로에 의한다. 비경구 투여는, 예컨대, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 진피내, 피하, 복강내, 뇌실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 방식의 전달은 비제한적으로 리포좀 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함한다.
용어들 "치료적 유효량 또는 복용량" 또는 "치료적으로 충분한 양 또는 복용량" 또는 "유효량 또는 충분한 양 또는 복용량"은 그것이 투여된 경우 치료 효과를 낳는 복용량을 지칭한다. 예를 들어, 혈우병을 치료하는데 유용한 약물의 치료적 유효량은 혈우병과 연관된 하나 이상의 증상을 예방하거나 경감시킬 수 있는 양일 수 있다. 정확한 복용량은 치료 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 이용하여 본 기술분야의 숙련자에 의해 확인될 수 있을 것이다(예컨대, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins 참조).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "환자" 및 "대상"은 상호교환적으로 사용되며, 질환을 갖거나 또는 질환에 걸릴 잠재성이 있는 포유동물(바람직하게는 인간)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 플러스 또는 마이너스 10%의 대략적인 범위를 가리킨다. 예를 들어, 표현 "약 20%"는 18-22%의 범위를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "반감기"는 붕괴(또는 샘플로부터의 또는 환자로부터의 소거)를 겪는 물질의 양이 절반으로 감소하는데 걸리는 기간을 지칭한다.
본 발명의 조성물
본 발명은 VWD 및 혈우병 A와 같은 응고 질환의 치료를 위한 재조합 폰빌레브란트 인자(rVWF)를 포함하는 조성물을 이용한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 인자 Ⅷ(FⅧ)과 병용된 rVWF를 이용한다. 병용 투여된 FⅧ은 재조합(rFⅧ)이거나 혈장 유래(pdFⅧ)일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 생체내 인자 Ⅷ 활성(본원에서 혈장 인자 Ⅷ 활성으로도 지칭됨)을 안정화시켜, rVWF가 투여되지 않거나 pdVWF가 투여된 대상과 비교하여 인자 Ⅷ의 생체내 반감기가 확장된다. rVWF가 FⅧ 활성을 안정화시키는 정도(FⅧ 반감기의 연장을 포함함)를 측정하는 것은 본 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. FⅧ 활성의 수준은 예를 들어, 1단계 응고 분석, 색원체 분석, 및 면역 분석에 의해 측정될 수 있다(예를 들어, 전체 목적을 위해 그리고 특히 FⅧ 수준 및 활성의 분석과 관련된 모든 교시를 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있는, Lippi 등, Blood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3, European Pharmacopoeia (Ph. Eur., 3.sup.rd Ed. 1997:2.7.4), and Chandler 등, Am J. Clin. Pathol., 2003, 120:34-39 참조).
특정 구현예에서, 본 발명의 VWF 단백질은, 예를 들면, 재조합 VWF를 생산하는 방법과 관련하여 참조로써 본원에 통합되어 있는, 1986년 10월 23일에 공개된 WO 제1986/06096호 및 Ginsburg 등의 이름으로 1990년 7월 23일에 출원된 미국 특허출원 제07/559,509호에서와 같이 제조된 컨스트럭트를 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 VWF는 단량체 및 다량체 형태를 포함하는 모든 잠재적인 형태를 포함한다. 한 가지 특히 유용한 VWF의 형태는 최소 2 개의 VWF의 호모-다량체이다. VWF 단백질은 생물학적 활성인 유도체이거나, FⅧ에 대한 안정제로서 단독으로 사용되는 경우, VWF는 생물학적 활성이 아닌 형태일 수 있다. 또한, 본 발명은 상이한 형태의 VWF가 병용으로 사용되는 것을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 조성물은 상이한 다량체, 상이한 유도체 및 생물학적 활성 유도체 및 생물학적 활성이 아닌 유도체 모두를 포함할 수 있다.
초기 지혈에서 VWF는 혈소판 및 콜라겐과 같은 세포외 기질의 특정 성분 간의 다리로서 작용한다. 이 과정에서 VWF의 생물학적 활성은 상이한 시험관내 분석에 의해 측정될 수 있다(Turecek 등, Semin. Thromb. Hemost. 28: 149-160, 2002). 리스토세틴 공동인자 분석은 VWF의 존재하에 항생제 리스토세틴에 의해 유도된 신선한 또는 포르말린-고정된 혈소판의 응집에 기반한다. 혈소판 응집 정도는 VWF 농도에 따라 달라지며 이는 탁도측정법에 의해, 예컨대 응집검출계(aggregometer)를 사용하여 측정될 수 있다(Weiss 등, J. Clin. Invest. 52: 2708-2716, 1973; Macfarlane 등, Thromb. Diath. Haemorrh. 34: 306-308, 1975). 두 번째 방법은 ELISA 기술에 기반한 콜라겐 결합 분석이다(Brown et Bosak, Thromb. Res. 43: 303-311, 1986; Favaloro, Thromb. Haemost. 83: 127-135, 2000). 마이크로타이터 플레이트를 제I형 또는 제III형 콜라겐으로 코팅한다. 이후, VWF가 콜라겐 표면에 결합되고, 이어서 상기 VWF를 효소-표지된 폴리클로날 항체로 검출한다. 마지막 단계는 기질 반응이며, 이는 ELISA 판독기를 이용하여 광도계로 관찰될 수 있다. 본원에 제공된 바와 같이, 본 발명의 VWF의 특이적 리스토세틴 공동인자 활성(VWF:RCo)은 일반적으로 시험관내 분석을 이용하여 측정된 VWF의 mU/μg의 용어로 기술된다.
pdVWF에 대한 본 발명의 rVWF 조성물의 이점은, rVWF가 pdVWF보다 더 높은 비활성을 나타낸다는 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 rVWF는 적어도 약 20, 22.5, 25, 27.5, 30, 32.5, 35, 37.5, 40, 42.5, 45, 47.5, 50, 52.5, 55, 57.5, 60, 62.5, 65, 67.5, 70, 72.5, 75, 77.5, 80, 82.5, 85, 87.5, 90, 92.5, 95, 97.5, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150 또는 그 초과 mU/μg의 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 rVWF는 20 mU/μg 내지 150 mU/μg의 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, VWF는 30 mU/μg 내지 120 mU/μg의 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, rVWF는 40 mU/μg 내지 90 mU/μg의 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, rVWF는 표 1에서 발견된 변형 1 내지 133으로부터 선택된 비활성을 갖는다
표 1. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 rVWF의 비활성을 위한 예시적인 구현예.
본 발명의 rVWF은 약 10 내지 약 40 서브유닛을 포함하는 큰 다량체이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 방법을 사용하여 생산된 다량체 rVWF는 약 10-30, 12-28, 14-26, 16-24, 18-22, 20-21 서브유닛을 포함한다. 추가 구현예에서, rVWF는 40 초과의 서브유닛 (> 10 백만 달톤)의 이량체 내지 다량체의 크기가 변화하는 다량체에 존재한다. 가장 큰 다량체는 혈소판 수용체와 손상의 내피밑층 매트릭스 부위 모두와 작용할 수 있는 다중 결합 부위를 제공하고, 가장 지혈 활성 형태의 VWF이다. 도 2 (하부 패널)에서 다량체 분석에서 보여진 바와 같이, ADAMTS13의 적용은 극대형 rVWF 다량체를 경시적으로 절단할 것이지만, 생산 (일반적으로 세포 배양에서 발현을 통해) 생산 동안에, 본 발명의 rVWF 조성물은 ADAMTS13에 노출되지 않고 그것의 큰 다량체 구조를 유지한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 rVWF 조성물은, 올리고머의 95%가 6 서브유닛 내지 20 서브유닛을 갖는 것을 특징으로 하는 rVWF 올리고머의 분포를 갖는다. 다른 구현예에서, rVWF 조성물은, 올리고머의 95%가 표 2에서 발견된 변형 458 내지 641로부터 선택된 서브유닛의 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 rVWF 올리고머의 분포를 갖는다.
표 2. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 rVWF 올리고머의 분포를 위한 예시적인 구현예.
일 구현예에서, rVWF 조성물은 특정한 고차 rVWF 다량체 또는 더 큰 다량체에 존재하는 rVWF 분자의 백분율에 따라 특징지어질 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 사용된 rVWF 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 20%는 적어도 10 서브유닛의 올리고머 복합물에 존재한다. 또 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 방법에서 사용된 rVWF 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 20%는 적어도 12 서브유닛의 올리고머 복합물에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 제공된 방법에 사용된 rVWF 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 더 큰 다량체 (예를 들면, 적어도 Y 서브유닛의 다량체)에 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율(예를 들면, 적어도 X%)을 갖는다.
표 3. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 특정한 고차 rVWF 다량체 또는 더 큰 다량체에 존재하는 rVWF 분자의 백분율에 대한 예시적인 구현예.
표 4. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 특정한 고차 rVWF 다량체 또는 더 큰 다량체에 존재하는 rVWF 분자의 백분율에 대한 예시적인 구현예.
표 5. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 특정한 고차 rVWF 다량체 또는 더 큰 다량체에 존재하는 rVWF 분자의 백분율에 대한 예시적인 구현예.
상기에 따라, (FⅧ가 있거나 없는) 대상체에 투여된 rVWF 조성물은 일반적으로 유의미한 백분율의 고분자량 (HMW) rVWF 다량체를 포함한다. 추가 구현예에서, HMW rVWF 다량체 조성물은 적어도 10% - 80% rVWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다. 추가 구현예에서, 조성물은 약 10-95%, 20-90%, 30-85%, 40-80%, 50-75%, 60-70% 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다. 추가 구현예에서, HMW rVWF 다량체 조성물은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 십량체 또는 고차 다량체를 포함한다.
rVWF 다량체의 수 및 백분율의 평가는 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있고, 상기 방법은, 예를 들면 하기에 의해 논의된 바와 같이, VWF 다량체를 크기로 분리하기 위해 전기영동 및 크기 배제 크로마토그래피 방법을 사용하는 방법을 비제한적으로 포함한다: Cumming 등, (J Clin Pathol. 1993 May; 46(5): 470-473, 이것은 다목적으로 및 특히 VWF 다량체의 평가와 관련된 모든 교시를 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). 그와 같은 기술은 면역블로팅 기술 (예컨대 웨스턴 블랏)을 추가로 포함할 수 있다, 여기서 겔은 VWF에 대항하는 방사표지된 방체로 면역블랏팅되고 그 다음 화학발광 검출이 수행된다 (참고 예를 들면 Wen 등, (1993), J. Clin. Lab. Anal., 7: 317-323, 이것은 다목적으로 및 특히 VWF 다량체의 평가와 관련된 모든 교시를 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다). VWF에 대한 추가 검정은 VWF:항원 (VWF:Ag), VWF:리스토세틴 공동인자 (VWF:RCof), 및 VWF:콜라겐 결합 활성 검정 (VWF:CBA)을 포함하고,이들은 폰빌레브란트 질환의 진단 및 분류를 위해 종종 사용된다. (참고 예를 들면 Favaloro 등, Pathology, 1997, 29(4): 341-456, 이는 다목적으로 및 특히 VWF에 대한 검정과 관련된 모든 교시를 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다).
추가 구현예에서, 본 발명의 고차 rVWF 다량체는 투여 후 약 1 내지 약 90 시간 동안 안정하다. 또 추가의 구현예에서, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 약 5-80, 10-70, 15-60, 20-50, 25-40, 30-35 시간 동안 안정하다. 또 추가의 구현예에서, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 시간 동안 안정하다. 어떤 구현예에서 rVWF 다량체의 안정성은 시험관 내에서 평가된다.
일 구현예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법에서 사용된 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 12 시간의 반감기를 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 24 시간의 반감기를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 고차 rVWF 다량체는 표 6에서 발견된 변형 642 내지 1045로부터 선택된 반감기를 갖는다.
표 6. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물에서 발견된 고차 rVWF 다량체의 반감기에 대한 예시적인 구현예.
추가 측면에서, 본 발명에서 사용되는 rVWF는, 인식되는 바와 같이, 환자에게 투여된 pdFVII 또는 rFⅧ을 포함할 수 있거나 환자에 대한 내인성인 FⅧ 내인성을 포함할 수 있거나, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 혈장 FⅧ의 안정성을 증가시킨다. 예를 들면, 도 22에서 보여진 바와 같이, 혈장 FⅧ의 반감기는 FⅧ (즉, Advate) 단독을 수용하는 환자와 비교하여 rFⅧ와 함께 rVWF를 수용하는 VWD 환자에서 증가된다. 추가 구현예에서, rVWF는 FⅧ 단독을 수용하는 환자에서 보여진 반감기와 비교하여 약 1.5 - 5-배까지 FⅧ의 반감기를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 약 1.0 - 4.5, 1.5 - 4.0, 2.0 - 3.5, 2.5 - 3.0 배까지 FⅧ의 반감기를 증가시킨다. 일 구현예에서, rVWF의 투여는 표 7에서 발견된 변형 1046 내지 1089로부터 선택된 양까지, 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 혈장 FⅧ의 안정성을 증가시킨다. 특이한 구현예에서, rVWF/FⅧ 복합물의 투여는 표 7에서 발견된 변형 1046 내지 1089로부터 선택된 양까지, 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 혈장 FⅧ의 안정성을 증가시킨다.
표 7. 혈장 유래된 VWF 및 혈장 유래된 VWF/FⅧ 복합체의 투여와 비교된, rVWF 및 rVWF/FⅧ 복합체의 투여 후 혈장 FⅧ에 의해 경험된 반감기의 증가에 대한 예시적인 구현예.
또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지된다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지된다.
일 구현예에서, 평균 체류 시간 (MRT) 혈장 FⅧ의 증가는 rVWF의 투여 후 표 8에서 발견된 변형 1090 내지 1299로부터 선택된 시간 동안에 유지된다. 특이한 구현예에서, 혈장 FⅧ의 반감기의 증가는 rVWF/FⅧ 복합물의 투여 후 표 8에서 발견된 변형 1090 내지 1299로부터 선택된 시간 동안에 유지된다.
표 8. 시간 혈장 FⅧ 안정성에 대한 예시적인 구현예는 rVWF 및 rVWF/FⅧ 복합체의 투여 후에 유지된다.
추가 측면에서, 본 발명의 rVWF는 pdVWF의 효과와 비교하여 FⅧ의 안정성에 대한 증가된 효과를 보여준다. 예를 들면, 도 20에서 보여진 바와 같이, 평균 FⅧ 반감기는 pdVWF를 수용하는 환자에 대해 반감기에 대해 5.2 시간까지 rVWF에 의해 증가되었다. 추가 구현예에서, rVWF는 약 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6-10, 5-9, 6-8 시간까지 평균 FⅧ 반감기를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10% 내지 약 75%까지 FⅧ 반감기를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45%까지 FⅧ 반감기를 증가시킨다. 어떤 구현예에서, rVWF의 투여는 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 표 9에서 발견된 변형 1300 내지 1643으로부터 선택된 양까지 FⅧ의 반감기를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 평균 또는 백분율 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지된다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지된다.
표 9. rVWF 및 rVWF/FⅧ 복합체의 투여 후 혈장 FⅧ에 의해 경험된 반감기의 증가에 대한 예시적인 구현예.
더욱 추가의 측면에서 및 임의의 상기에 따라, pdVWF와 비교된, rVWF에 의한 FⅧ 활성의 안정화는 평균 체류 시간 (MRT) 및 곡선하 면적 (AUC)를 포함하는, FⅧ 반감기에 부가하여 메트릭스에 의해 측정될 수 있다. 예시적인 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 1-15 시간까지 MRT를 증가시킨다. 추가 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 시간까지 MRT를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45%까지 FⅧ MRT를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 평균 또는 백분율 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지된다. 어떤 구현예에서, rVWF의 투여는 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 표 10에서 발견된 변형 1644 내지 1987로부터 선택된 양까지 FⅧ의 MRT를 증가시킨다.
또 추가의 구현예에서, MRT의 증가는 rVWF의 투여 후에 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지된다. 어떤 구현예에서, rVWF의 투여에 의해 야기된FⅧ의 MRT의 증가는 표 8에서 발견된 변형 1090 내지 1299로부터 선택된 시간 동안에 유지된다.
표 10. 혈장 유래된 VWF 및 혈장 유래된 VWF/FⅧ 복합체의 투여 후와 비교된, rVWF 및 rVWF/FⅧ 복합체의 투여 후의 FⅧ 평균 체류 시간의 증가에 대한 예시적인 구현예.
Var. = 변형
pdVWF 및 rVWF 사이의 추가 예시적인 차이는 하기 표에서 제공된다:
일부 구현예에서, rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:1 내지 1:5이다. 추가 구현예에서, 비는 2:1 내지 1:4이다. 또 추가의 구현예에서, 비는 5:2 내지 1:4이다. 추가 구현예에서, 비는 3:2 내지 1:3이다. 또 추가의 구현예에서, 비는 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 2:1, 2:3, 2:4, 2:5, 3:1, 3:2, 3:4, 또는 3:5이다. 추가 구현예에서, 비는 1:1 내지 1:2이다. 또 추가의 구현예에서, 비는 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 또는 2:1이다. 어떤 구현예에서, 본원에서 기재된 방법에서 유용한 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택된다.
표 11. 본원에서 제공된 방법에서 유용한 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비에 대한 예시적인 구현예.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용된 rVWF 및/또는 FⅧ(재조합 또는 혈장 유래임)은 임의의 콘주게이션, 번역후 수식 또는 공유 수식을 이용하여 변형되지 않는다. 특별한 구현예에서, 본 발명의 rVWF 및/또는 FⅧ은 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 폴리시알산, 하이드록실 에틸 전분, 폴리-탄수화물 부분 등을 포함하는, 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용된 rVWF 및/또는 FⅧ(재조합 또는 혈장 유래임)은, N- 또는 C- 말단 잔기의 변형뿐만 아니라, 예를 들어 유리 설프히드릴기, 일차 아민, 및 하이드록실기에 있는 선택된 측쇄의 변형을 포함하는 콘주게이션, 번역후 수식, 또는 공유 수식을 통해 변형된다. 하나의 구현예에서, 수용성 중합체는 라이신기 또는 다른 일차 아민에 의해 단백질에 연결된다(직접 또는 링커를 통해). 하나의 구현예에서, 본 발명의 rVWF 및/또는 FⅧ 단백질은 비제한적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 폴리시알산, 하이드록실 에틸 전분, 폴리-탄수화물 부분 등을 포함하는 수용성 중합체의 콘주게이션에 의해 변형될 수 있다.
rVWF 및/또는 FⅧ을 변형하기 위해 사용될 수 있는 수용성 중합체는 선형 및 분지형 구조를 포함한다. 콘주게이트된 중합체는 본 발명의 응고 단백질에 직접 부착되거나, 대안적으로 연결 부분을 통해 부착될 수 있다. 수용성 중합체를 이용한 단백질 콘주게이션의 비제한적인 예는 미국특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호, 및 제4,179,337호, 뿐만 아니라 문헌[Abuchowski and Davis "Enzymes as Drugs," Holcenberg and Roberts, Eds., pp. 367 383, John Wiley and Sons, New York (1981), and Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008]에서 발견될 수 있다.
단백질 콘주게이션은 본 기술분야에 널리 알려진 많은 기술에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008]을 참조한다. 예는 응고 단백질 또는 수용성 중합체 부분 중 한 가지에 존재하는 카복실기 및 다른 것의 아민기 사이의 펩타이드 결합, 또는 한 가지의 카복실기 및 다른 것의 하이드록실기 사이의 에스테르 결합을 통한 결합을 포함한다. 본 발명의 응고 단백질이 수용성 중합체 화합물에 콘주게이트될 수 있는 또 하나의 결합은, 과옥소산염(periodate) 산화에 의해 중합체의 비환원 말단에서 형성된 알데하이드기와 반응할 중합체 부분 상의 유리 아미노기 사이의 쉬프 염기를 통한 것이다(Jennings and Lugowski, J. Immunol. 1981; 127:1011-8; Femandes and Gregonradis, Biochim Biophys Acta. 1997; 1341; 26-34). 상기 생성된 쉬프 염기는 NaCNBH3을 이용한 특정 환원에 의해 안정화되어 2차 아민을 형성할 수 있다. 대안적인 접근법은 앞선 산화 이후 NH4Cl를 이용한 환원성 아미노화에 의해 중합체 상에서의 말단 유리 아미노기를 생성하는 것이다. 2 개의 아미노 또는 2 개의 하이드록실기를 연결하기 위해 이작용기(bifunctional) 시약이 사용될 수 있다. 예를 들면 아미노기를 함유하는 중합체는 BS3(비스(설포석신이미딜)수버레이트/Pierce, Rockford, Ill.)과 같은 시약을 이용하여 응고 단백질의 아미노기에 결합될 수 있다. 또한, 설포-EMCS(N-ε-말레이미도카프로일옥시)설포석신이마이드 에스테르/Pierce)와 같은 헤테로이작용기 가교 시약이, 예를 들어 아민 및 티올기를 연결하는데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, PEG 알콕사이드 + 브로모아세트알데하이드의 디에틸 아세탈; PEG + DMSO 및 아세트산 무수물, 및 PEG 클로라이드 + 4-하이드록시벤즈알데하이드의 페녹사이드, 석신이미딜 활성 에스테르, 활성화된 디티오카보네이트 PEG, 2,4,5-트리클로로페닐클로로포르메이트 및 P-니트로페닐클로로포르메이트 활성화된 PEG와 같은 알데하이드 반응기가 응고 단백질의 콘주게이션에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 rVWF는 퓨린을 이용하여 시험관 내에서 성숙되었다. 추가 구현예에서, 상기 퓨린은 재조합 퓨린이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 rVWF 및/또는 rFⅧ은 본 기술분야에 공지된 방법을 이용한 포유동물 세포 배양에서의 발현에 의해 생산된다. 특정 구현예에서, 포유동물 배양은 CHO 세포를 포함한다. 추가 구현예에서, rVWF 및 rFⅧ은 동일한 배양에서 공동-발현된다. 상기 구현예에서, rVWF 및 rFⅧ은 본 기술분야에 공지된 방법을 이용하여 함께 정제(공동-정제)되거나 별개로 정제된다. 다른 구현예에서, rVWF 및 rFⅧ은 다른 배양에서 발현된다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 rVWF는 CHO 세포 발현 시스템으로부터 분리된 rVWF 단백질을 포함한다. 추가 구현예에서, 프로펩타이드 제거는 프로-VWF의 퓨린에 대한 노출을 통해 시험관 내에서 매개된다. 추가 구현예에서, 프로펩타이드 제거를 위해 사용된 퓨린은 재조합 퓨린이다. 추가의 구현예에서, 완전히 글리코실화된/ABO 혈액형 글리칸이 존재하지 않는다.
또 추가의 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 rVWF는 적당한 원핵 숙주 시스템에서의 발현에 의한다. 진핵세포의 예는 비제한적으로 CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep, 및 HepG2와 같은 포유동물 세포; 곤충 세포, 예컨대 SF9 세포, SF21 세포, S2 세포, 및 하이 파이브(High Five) 세포; 및 효모 세포, 예컨대 사카로마이세스 또는 쉬조사카로마이세스 세포를 포함한다. 하나의 구현예에서, VWF는 효모 세포, 곤충 세포, 조류 세포, 포유동물 세포 등, 예를 들어 인간 세포주, 햄스터 세포주, 또는 쥣과 세포주에서 발현될 수 있다. 하나의 특정 구현예에서, 세포주는 CHO, BHK, 또는 HEK 세포주이다. 전형적으로, 포유동물 세포, 예컨대 연속 세포주 유래의 CHO 세포가 본 발명의 VWF를 발현하는데 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, VWF를 코딩하는 서열을 포함하는 핵산 서열은 벡터일 수 있다. 상기 벡터는 바이러스에 의해 전달될 수 있거나 플라스미드일 수 있다. 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 특정 유전자 또는 이의 생물학적으로 기능적인 부분일 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 단백질은 VWF의 적어도 생물학적 활성인 부분이다.
VWF의 발현을 위해 다양한 벡터가 사용될 수 있으며, 이들은 원핵 발현 벡터로부터 선택될 수 있다. 원핵 발현을 위한 벡터의 예는 (i) 효모에서의 발현의 경우, AOX1, GAP, GAL1, AUG1 등과 같은 프로모터를 이용한 pAO, pPIC, pYES, pMET와 같은 벡터; (ii) 곤충 세포에서의 발현의 경우, PH, p10, MT, Ac5, OpIE2, gp64, polh 등과 같은 프로모터를 이용한 pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC 등과 같은 벡터, 및 (iii) 포유동물 세포에서의 발현의 경우, pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV 등과 같은 벡터, 및 CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, 및 β-액틴과 같은 프로모터를 이용한 우두 바이러스, 아데노-연관된 바이러스, 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스 등과 같은 바이러스 시스템으로부터 유래된 벡터를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 핵산 서열은 본 기술분야의 숙련자에게 일반적으로 공지된 프로모터 서열, 인핸서, TATA 박스, 전사 개시 부위, 폴리링커, 제한 부위, 폴리-A-서열, 단백질 가공 서열, 선별 마커 등과 같은 단백질의 발현을 제저하는데 적합한 다른 서열을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 세포-배양 방법은 미세담체(microcarrier)의 사용을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 구현예의 세포-배양은 높은 세포 밀도 및 단백질 발현을 달성하기 위해 높은 부피-특이적 배양 표면적을 제공하는데 적합한 조건 하에서 큰 생물반응기에서 수행될 수 있다. 그러한 성장 조건을 제공하기 위한 한 가지 수단은 교반식 탱크 생물반응기에서 세포 배양을 위해 미세담체를 사용하는 것이다. 미세담체 상에서의 세포-성장의 개념은 반 베젤(van Wezel)에 의해 처음으로 기술되었고(van Wezel, A.L., Nature 216:64-5 (1967)), 이는 성장 배지에 현탁된 작은 고체 입자의 표면 상으로의 세포 부착을 가능하게 한다. 이들 방법은 높은 표면-대-부피 비를 제공하므로, 효율적인 영양소 이용을 가능하게 한다. 더욱이, 진핵 세포주에서의 분비된 단백질의 발현의 경우, 상기 증가된 표면-대-부피 비는 더 높은 수준의 분비 및 이에 따른 배양의 상청액에서의 더 높은 단백질 수율을 가능하게 한다. 마지막으로, 이들 방법은 원핵 발현 배양의 쉬운 규모 확장을 가능하게 한다.
VWF를 발현하는 세포는 세포 배양 성장 동안 구형 또는 다공성 미세담체에 결합될 수 있다. 상기 미세담체는 문헌[Butler (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Cell Biotechnology 3:283-303)]에 기술된 바와 같은, 덱스트란, 콜라겐, 플라스틱, 젤라틴 및 셀룰로오스 등에 기초한 미세담체군으로부터 선택된 미세담체일 수 있다. 또한, 세포를 구형 미세담체 상에서 바이오매스로 성장시키고, 세포가 최종 발효조 바이오매스에 도달할 때 그리고 다공성 미세담체 상에 발현된 단백질을 생산하기 전에, 또는 그 반대로, 세포를 하위배양하는 것이 가능하다. 적당한 구형 미세담체는 Cytodex™ 1, Cytodex™ 2, 및 Cytodex™ 3(GE Healthcare)와 같은 매끄러운 표면 미세담체 및 Cytopore™ 1, Cytopore™ 2, Cytoline™ 1, 및 Cytoline™ 2(GE Healthcare)와 같은 거대다공성 미세담체를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, rVWF는 고분자량 rVWF를 생산하는 세포 배양 배지에서 배양된 세포에서 발현된다. 용어들 "세포 배양액", "세포 배양 배지 또는 배지" 및 "세포 배양 상청액"은 본 기술분야에 일반적으로 널리 공지된 세포 배양 공정의 실시양태들을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, 세포 배양액은 세포 배양 배지 및 세포 배양 상청액을 포함할 수 있다. 상기 세포 배양 배지는 VWF를 발현하는 세포를 배양하기 위한 영양소 및 다른 성분들을 제공하기 위해, 선택적으로 보충물과 함께, 세포 배양액에 외부에서 부가된다. 상기 세포 배양 상청액은 세포 배양 배지로부터의 영양소 및 다른 성분들 뿐만 아니라 배양 동안 세포로부터 방출되고, 대사되고/거나 분비된 산물을 포함하는 세포 배양액을 지칭한다. 추가 구현예에서, 상기 배지는 동물 단백질이 없고 화학적으로 규명될 수 있다. 동물 단백질이 없고 화학적으로 규명된 배양 배지를 제조하는 방법은 본 기술분야에, 예를 들어 모든 목적을 위해 그리고 특히 세포 배양 배지와 관련된 모든 교시를 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있는 US 제2008/0009040호 및 US 제2007/0212770호에 공지되어 있다. "단백질이 없는" 및 관련 용어들은 배양시 자연적으로 단백질을 흘리는 배양 내의 세포에 대해 외인성이거나 상기 세포 이외의 공급원으로부터 유래된 단백질을 지칭한다. 또 다른 구현예에서, 상기 배양 배지는 폴리펩타이드가 없다. 또 다른 구현예에서, 상기 배양 배지는 무혈청이다. 또 다른 구현예에서 상기 배양 배지는 동물 단백질이 없다. 또 다른 구현예에서 상기 배양 배지는 동물 성분이 없다. 또 다른 구현예에서, 상기 배양 배지는 단백질, 예컨대, 우태아혈청과 같은 혈청으로부터 유래된 단백질을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 상기 배양은 외인성으로 부가된 재조합 단백질을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 단백질은 증명된 병원체가 없는 동물로부터 유래된다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "화학적으로 규명된"은 본원에 사용된 바와 같이 배지가 동물 성분, 장기, 샘(gland), 식물, 또는 효모의 추출물과 같은 임의의 규명되지 않은 보충물을 포함하지 않는 것을 의미할 것이다. 따라서, 화학적으로 규명된 배지의 각 성분은 정확하게 규명된다. 바람직한 구현예에서, 상기 배지는 동물 성분이 없고 단백질이 없다.
특정 구현예에서, VWF를 발현하는 세포의 배양은 적어도 약 7일, 또는 적어도 약 14일, 21일, 28일, 또는 적어도 약 5주, 6주, 7주, 또는 적어도 약 2개월, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개월 이상 유지될 수 있다. 재조합 VWF 단백질의 생산을 위해, 세포-배양이 유지되는 세포 밀도는 단백질 발현을 위해 사용된 배양-조건 및 배지에 따라 달라질 것이다. 본 기술분야의 숙련자는 VWF를 생산하는 세포 배양을 위한 최적의 세포 밀도를 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 배양은 연장된 기간 동안 약 0.5×106 내지 4x107 세포/ml의 세포 밀도로 유지된다. 다른 구현예에서, 상기 세포 밀도는 연장된 기간 동안 약 1.0×106 내지 약 1.0×107 세포/ml의 농도로 유지된다. 다른 구현예에서, 상기 세포 밀도는 연장된 기간 동안 약 1.0×106 내지 약 4.0×106 세포/ml의 농도로 유지된다. 다른 구현예에서, 상기 세포 밀도는 연장된 기간 동안 약 1.0×106 내지 약 4.0×106 세포/ml의 농도로 유지된다. 또 다른 구현예에서, 상기 세포 밀도는 연장된 기간 동안 약 2.0×106 내지 약 4.0×106, 또는 약 1.0×106 내지 약 2.5×106, 또는 약 1.5×106 내지 약 3.5×106, 또는 임의의 다른 유사한 범위의 농도로 유지될 수 있다. 세포 배양에서의 적절한 시간 후, rVWF는 본 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 발현 시스템으로부터 분리될 수 있다.
특정 구현예에서, rVWF의 생산을 위한 연속 세포 배양의 세포 밀도는 연장된 기간 동안 2.5×106 세포 이하의 농도로 유지된다. 다른 특정 구현예에서, 세포 밀도는 2.0×106 세포/mL, 1.5×106 세포/mL, 1.0×106 세포/mL, 0.5×106 세포/mL 이하로 유지된다. 일 구현예에서, 세포 밀도는 1.5×106 세포/mL 내지 2.5×106 세포/mL로 유지된다.
상기 기술된 세포 배양의 하나의 특정 구현예에서, 상기 세포 배양액은 구리를 포함하는 배지 보충물을 포함한다. 그러한 세포 배양액은, 예를 들면 2011년 7월 8일에 출원된 US 제2012/0035110호에 기술되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그리고 특히 재조합 VWF를 생산하기 위한 세포 배양 방법 및 조성물과 관련된 모든 교시를 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.
추가 구현예에서, 포유동물 세포 배양으로부터 정제(개별적으로 또는 함께)한 다음, rFⅧ/rVWF 복합물은 투여에 앞서 재구성된다. 추가의 구현예에서, rVWF는 rFⅧ/rVWF 복합물의 재구성에 앞서 또는 이후에 퓨린으로 처리된다. 추가 구현예에서, 상기 퓨린은 재조합 퓨린이다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 rVWF 조성물 내에 초거대형(즉, 10 이상의 서브유닛를 포함함)이 존재하는 결과와 더불어, 본 발명의 rVWF는 ADAMTS13에 노출되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 rVWF 및/또는 rFⅧ은 완충액, 당 및/또는 당 알코올(비제한적으로 트레할로오스 및 만니톨을 포함함), 안정화제(예컨대, 글리신), 및 계면활성제(예컨대 폴리소르베이트 80)를 함유하는 제형 내에 함유된다. 추가 구현예에서, rFⅧ을 함유하는 제형을 위해, 상기 제형은 나트륨, 히스티딘, 칼슘, 및 글루타치온을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, rVWF 및/또는 rFⅧ을 포함하는 제형은 투여에 앞서 동결건조된다. 동결건조는 본 기술분야에 통상적인 기술을 이용하여 수행되며, 개발될 조성물에 최적화되어야 한다 [Tang 등, Pharm Res. 21:191-200, (2004) 및 Chang 등, Pharm Res. 13:243-9 (1996)].
약제학적 제형을 제조하는 방법은 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 동결건조에 앞서 본원에 기재된 안정화제를 상기 혼합물에 투여하는 단계, 동결건조에 앞서 본원에 각각 기재된 증량제, 몰삼투압 조절제, 및 계면활성제로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 상기 혼합물에 투여하는 단계. 동결건조된 제형은, 일 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 완충액, 증량제, 및 안정화제로 구성된다. 이 실시양태에서, 동결건조 단계 동안 또는 재구성 동안 응집이 문제되는 경우, 계면활성제의 유용성이 평가되고 선택된다. 동결건조 동안 제형을 안정한 영역의 pH 내에 유지시키기 위해 적절한 완충제가 포함된다.
동결건조된 물질을 위한 표준 재구성 관행은, 비경구 투여용 의약품의 생산에 항균제의 희석 용액이 종종 사용됨에도 불구하고, 일 부피의 주사용 순수(pure water) 멸균수(WFI)(전형적으로 동결건조 동안 제거된 부피에 해당함)를 다시 첨가하는 것이다 [Chen, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:1311-1354 (1992)]. 따라서, 본 발명의 동결건조된 재조합 VWF 조성물에 희석제를 첨가하는 단계를 포함하는 재구성된 재조합 VWF(재조합 인자 Ⅷ을 갖거나 갖지 않음) 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 동결건조된 물질은 수용액으로서 재구성될 수 있다. 다양한 수성 담체, 예컨대, 주사용 멸균수, 다중 투여용 보존제를 갖는 물, 또는 적절한 양의 계면활성제를 갖는 물(예를 들면, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액). 다양한 실시양태에서, 상기 부형제는 현탁화제, 예를 들어 그리고 비제한적으로 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트검 및 아카시아검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예를 들어 그리고 비제한적으로 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 그리고 비제한적으로 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 그리고 비제한적으로 헵타데카에틸-엔옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산으로부터 유래된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨, 또는 에틸렌 옥사이드의 지방산으로부터 유래된 부분적인 에스테르와의 축합 생성물 및 헥시톨 무수물, 예를 들어 그리고 비제한적으로 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 다양한 실시양태에서, 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 그리고 비제한적으로 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트를 함유한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 주사기 또는 다른 보관 용기를 사용하여 투여하는 액체 제형이다. 추가 구현예에서, 이들 액체 제형은 수용액으로서 재구성된 본원에 기재된 동결건조된 물질로부터 생산된다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 어구 "약제학적으로" 또는 "약리적으로" 허용가능하다는 것은, 안정하며, 응집 및 절단 생성물과 같은 단백질 분해를 억제하고, 또한 하기 기재된 바와 같은, 본 기술분야에 널리 공지된 경로를 이용하여 투여될 때 알러지, 또는 다른 역반응을 일으키지 않는 분자 독립체 및 조성물을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는 상기 개시된 제제를 포함하는, 임의의 및 모든 임상적으로 유용한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
질환을 치료하는 방법을 위한 본 발명의 조성물의 투여
응고 질환을 치료하기 위해 대상체에 rVWF을 투여하는 이점들 중의 하나는, 높은 비활성의 rVWF가, pdVWF와 비교하여 대상체가 (공-투여된 FⅧ가 있거나 없는) rVWF에 의해 재복용되는 투여된 rVWF의 양 및 횟수의 유연성을 허용한다는 것이다. 또한, rVWF 조성물은 FⅧ에 의한 부가적 복용에 대한 필요없이, rVWF 및 FⅧ의 초기 공-투여 후rVWF 단독에 의한 재-복용의 추가 유연성을 제공한다. 인식되는 바와 같이 및 본원에서 추가 상세히 논의된 바와 같이, 공-투여된 FⅧ는 재조합 또는 혈장 유래될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명에 따른 rVWF의 투여로, pdVWF 투여된 대상체에서 보여진 것보다 대상체에서 혈장 FⅧ 수준 및/또는 활성이 더 높게 된다. 상기에서 논의된 바와 같이, FⅧ 수준 및 활성의 증가는 당해기술의 방법 표준을 사용하여 측정될 수 있고, 따라서 FⅧ가 있거나 없는 rVWF에 대한 적절한 복용량의 결정을 허용한다.
(FⅧ 있거나 없는) rVWF의 단일 또는 다중 투여는 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴과 함께 수행될 수 있다. 질환의 예방 또는 치료을 위해, 적절한 복용량은 치료될 질환의 유형 (예를 들면, 폰빌레브란트 질환), 질환의 중증도 및 과정, 약물 투여 목적이 예방 또는 치료인지 여부, 이전의 요법, 약물에 대한 환자의 임상 이력 및 반응, 및 주치의의 재량에 의존한다.
추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, 응고 질환 예컨대 VWD 또는 혈우병 A의 치료는 rVWF의 초기 치료를 단독으로 또는 FⅧ와 함께, 그 다음 1 이상 반복 용량의 rVWF 단독, rVWF 플러스 FⅧ 함께, 또는 FⅧ 단독을 수반할 수 있다. 초기 및 그 다음 차후의 반복 투여의 본성은 치료될 질환에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들면, VWD가 있는 환자는 일부 수준의 FⅧ를 갖지만, FⅧ의 안정성이 일반적으로 절충되는 것은 이들 환자는 VWF이 결여되기 때문이다. 따라서 VWD 환자의 치료는, 일부 구현예에서 rVWF 및 rFⅧ 모두 그 다음 rVWF 단독의 반복된 투여에 의한 초기 치료를 수반할 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 치료는 rVWF 단독에 의할 수 있고, 한편 차후의 반복된 투여는 rVWF 및 rFⅧ 모두에 의한다. 또 다른 구현예에서, 초기 및 차후의 반복 투여 모두는 rVWF 및 rFⅧ 모두의 공-투여를 포함할 수 있다. 마찬가지로, (FⅧ가 결여된) 혈우병 A 환자는 rVWF 및 rFⅧ 모두의 초기 치료를 수용할 수 있고, 차후의 반복 치료는 rFⅧ 단독 또는 rVWF 단독의 투여를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 초기 치료는 rFⅧ 단독일 수 있고, 한편 차후의 반복 치료는 rVWF 및 rFⅧ의 공-투여를 수반한다.
추가 측면에서, rVWF는 0.5 IU/kg - 200 IU/kg 범위의 복용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, rVWF는 1-190, 5-180, 10-170, 15-160, 20-150, 25-140, 30-130, 35-120, 40-110, 45-100, 50-90, 55-80, 또는 60-70 IU/kg 범위의 복용량으로 투여된다. 추가 구현예에서 및 임의의 상기에 따라, (FⅧ 있거나 없는) rVWF는 약 1 IU/kg 내지 약 150 IU/kg rVWF의 복용량으로 대상체에게 투여된다. 또 추가의 구현예에서, rVWF 및 rFⅧ는 1.5 IU/kg 내지 150 IU/kg, 2 IU/kg 내지 50 IU/kg, 5 IU/kg 내지 40 IU/kg, 10 IU/kg 내지 20 IU/kg, 10 IU/kg 내지 100 IU/kg, 25 IU/kg 내지 75 IU/kg, 및 40 IU/kg 내지 75 IU/kg의 복용량으로 투여된다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 IU/kg으로 투여된다. 인식되는 바와 같이 및 본원에서 추가로 논의된 바와 같이, rVWF (또는 FⅧ와 함께 rVWF)의 적절한 복용량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께 혈액 수준 복용량을 결정하기 위해 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다. 일 구현예에서, rVWF는 표 12에서 변형 2141 내지 2338로부터 선택된 복용량으로 대상체에게 투여된다.
표 12. 본원에서 제공된 방법에 따른 대상체에 투여된 rVWF의 복용량의 예시적인 구현예.
또 추가의 구현예에서, rVWF는, 약 1.0 - 4.5, 1.5 - 4.0, 2.0 - 3.5, 2.5 - 3.0 배까지 혈장 FⅧ의 반감기를 증가시키는 복용량으로 투여된다. 또 추가의 구현예에서, rVWF 투여의 복용량 및/또는 빈도는, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지되는 정도이다. 또 추가의 구현예에서, rVWF 투여의 복용량 및/또는 빈도는, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지되는 정도이다. 일 구현예에서, rVWF는, 표 7에서 발견된 변형 1046 내지 1089로부터 선택된 값까지 혈장 FⅧ의 반감기를 증가시키는 복용량으로 투여된다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 rVWF는 pdVWF의 효과와 비교하여 FⅧ의 안정성에 대한 증가된 효과를 보여준다. 어떤 측면에서, rVWF는 약 1-15, 2-14, 3-13, 4-12, 5-11, 6-10, 5-9, 6-8 시간까지 평균 FⅧ 반감기를 증가시키는 복용량으로 및/또는 빈도로 투여된다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10% 내지 약 75%까지 FⅧ 반감기를 증가시키는 복용량으로 및/또는 빈도로 투여된다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45%까지 FⅧ 반감기를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 평균 또는 백분율 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지된다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지된다. 인식되는 바와 같이, FⅧ 안정성의 증가, 반감기 및/또는 활성은 응고 검정을 비제한적으로 포함하는 당해분야에서 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 다른 구현예에서, rVWF의 투여는 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 표 9에서 발견된 변형 1300 내지 1643으로부터 선택된 양까지 FⅧ의 반감기를 증가시킨다.
본원에서 논의된 바와 같이, rVWF에 의한 FⅧ 활성의 안정화는, pdVWF와 비교하여, 평균 체류 시간 (MRT) 및 곡선하 면적 (AUC)을 포함하는 FⅧ 반감기 외의 메트릭스에 의해 측정될 수 있다. 예시적인 구현예에서, rVWF는, pdVWF와 비교하여 약 1-15 시간까지 MRT를 증가시키는 복용량 및/또는 빈도에서 투여된다. 추가 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 1-25, 2-20, 3-15, 4-10, 5-9, 6-8 시간까지 MRT를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, rVWF는 pdVWF와 비교하여 약 10-80%, 15-65%, 20-60%, 25-55%, 30-50%, 35-45%까지 FⅧ MRT를 증가시킨다. 또 추가의 구현예에서, FⅧ 반감기의 평균 또는 백분율 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 시간 동안 유지된다. 또 추가의 구현예에서, MRT의 증가는 rVWF의 투여 후 적어도 5-125, 10-115, 15-105, 20-95, 25-85, 30-75, 35-65, 40-55 시간 동안 유지된다. 다른 구현예에서, rVWF의 투여는 혈장 유래된 VWF의 투여와 비교하여 표 9에서 발견된 변형 1300 내지 1643으로부터 선택된 양까지 FⅧ의 MRT를 증가시킨다.
추가 측면에서, 환자에게 투여된 rVWF의 복용량은 pdVWF/pdFⅧ의 투여에서 사용된 복용량과 비교할만하다.
FⅧ가 있거나 없는 rVWF의 조성물은, 본원에서 기재된 바와 같이, 약제학적 제형에 함유될 수 있다. 그와 같은 제형은 경구로, 국소로, 경피로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 질동맥으로, 직장으로, 또는 두개내 주사로 투여될 수 있다. 용어 비경구는 본원에 사용된 바와 같이 피하 주사, 정맥내, 근육내, 낭내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 정맥내, 진피내, 근육내, 유선내, 복강내, 척추강내, 안구뒤, 폐내 주사 및 또는 특정 부위에서의 수술 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일반적으로, 조성물은 발열물질, 뿐만 아니라 수령체에 해로울 수 있는 다른 불순물이 본질적으로 없다.
일 측면에서, 본 발명의 제형은 초기 볼러스 그 다음 연속적 주입에 의해 투여되어 의약품의 치료 순환 수준을 유지한다. 또 하나의 예로서, 독창적인 화합물은 1회용 복용량으로서 투여된다. 당해분야의 숙련가는 우수한 의료 실시 및 개별 환자의 임상 상태에 의해 결정되는 바와 같이 효과적인 복용량 및 투여 계획을 쉽게 최적할 것이다. 투여 경로는, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 투여에 의할 수 있다. 복용 빈도는 제제의 약력학적 파라미터 및 투여 경로에 의존한다. 최적의 약제학적 제형은 투여 경로 및 원하는 복용량에 따라 당해분야의 숙련가에 의해 결정된다. 참고 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042 페이지 1435-1712, 그의 개시내용은 다목적으로 및 특히 제약품의 제형, 투여 경로 및 복용량과 관련된 모든 교시를 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함되어 있다. 그와 같은 제형은 신체적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 투여된 제제의 생체내 소거율에 영향을 준다. 투여 경로에 따라, 적당한 복용량은 체중, 몸체 표면적 또는 장기 크기에 따라 계산된다. 적절한 복용량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께 혈액 수준 복용량을 측정하기 위한 확립된 검정의 사용을 통해 확인될 수 있다. 최종 복용 계획은 약물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 예를 들면 약물의 비활성, 손상의 중증도 및 환자의 반응성, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 다이어트, 임의의 감염의 중증도, 투여 시간 및 다른 임상 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 예로써, 본 발명의 재조합 VWF의 전형적인 복용량은, 500 μg/kg와 같은 대략 50 U/kg이다. 연구가 수행됨에 따라, 추가 정보가 다양한 질환 및 상태에 대한 적절한 복용량 수준 및 치료 지속시간에 관하여 드러날 것이다.
일부 구현예에서, rVWF는 단독으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, rVWF는 1 이상 응고 인자와 함께 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, rVWF로 투여된 응고 인자는 FⅧ이다. 또 추가의 구현예에서 rVWF는 응고 인자 예컨대 FⅧ 전에, 후에 또는 그것과 동시에 투여된다. 어떤 구현예에서, rVWF 및 FⅧ은 단일 조성물에서 함께 투여된다. 인식되는 바와 같이, rVWF와 함께 공투여된 FⅧ는 재조합 FⅧ 또는 혈장 유래될 수 있다.
추가 구현예에서, (FⅧ 있거나 없는) rVWF는 1일 1회 이하로 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, (FⅧ 있거나 없는) rVWF는 하루 걸러 1회 이하, 이틀에 1회 이하, 삼일에 1회 이하, 매 5일 1회 이하, 주당 1회 이하, 매 2 주 1회 이하, 매월 1회 이하로 대상체에 투여된다. 또 추가의 구현예에서, (FⅧ 있거나 없는) rVWF는 1일에 2회 이하로 대상체에 투여된다.
추가 구현예에서, rVWF 및 FⅧ은 초기 복용량으로, 대상체에 함께 투여되고, 그 다음 차후의 재-복용은 rVWF 단독으로 수행된다. 다른 구현예에서, 재-복용은 rVWF 및 FⅧ 모두로 수행된다.
또 추가의 구현예에서, (rFⅧ가 있거나 없는) rVWF는, 혈장 FⅧ 활성이 약 10 내지 약 90 시간 동안 안정되는 복용량으로 투여된다. 추가 구현예에서, 혈장 FⅧ 활성은 적어도 12, 24, 36, 48 또는 72 시간 동안 안정된다. 인식되는 바와 같이, 안정된 혈장 FⅧ 활성은 내인성 FⅧ, 공-투여된 FⅧ (혈장 유래된 또는 재조합) 또는 내인성 및 공-투여된 FⅧ 모두의 조합의 활성일 수 있다.
일부 구현예에서, rVWF 및 FⅧ은, 혈장 FⅧ 활성의 생체내 반감기의 확대가 적어도 12, 24, 36, 48 또는 72 시간 동안 안정되는 정도의 복용량으로 함께 투여된다. 추가 구현예에서, 혈장 FⅧ 활성은 약 10 내지 약 90 시간 동안 안정된다. 또 추가의 구현예에서, 혈장 FⅧ의 반감기의 증가는 환자에서 적어도 24, 36, 48, 72, 90, 120, 또는 168 시간 동안 유지된다. 공-투여된 FⅧ는 rFⅧ 또는 pdFⅧ일 수 있다. 일부 구현예에서, 혈장 FⅧ 활성은 rVWF 및 FⅧ의 공-투여 후 표 8에서 발견된 변형 1090 내지 1299로부터 선택된 시간 동안에 안정된다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 혈우병 및 폰빌레브란트 질환 (VWD)을 포함하는 응고 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "혈우병"은 감소된 혈액 응고 또는 응고를 광범위하게 특징으로 하는 질환 상태의 그룹을 의미한다. 혈우병은 타입 A, 타입 B, 또는 타입 C 혈우병, 또는 모든 3 개의 질환 유형의 복합을 의미할 수 있다. 타입 A 혈우병 (혈우병 A)은 인자 Ⅷ (FⅧ) 활성의 감소 또는 손실에 의해 야기되고 혈우병 하위유형 중 가장 두드러진다. 타입 B 혈우병 (혈우병 B)은 인자 IX (FIX) 응고 기능의 손실 또는 감소가 원인이다. 타입 C 혈우병 (혈우병 C)는 인자 XI (FXI) 응고 활성의 손실 또는 감소의 결과이다. 혈우병 A 및 B은 X-연결된 질환이고, 한편 혈우병 C는 상염색체이다. 혈우병의 공통의 치료는 Bebulin®-VH, 및 FXI, 뿐만 아니라 FEIBA-VH, 데스모프레신, 및 혈장 주입을 포함하는, FⅧ, FIX와 같은 응고 인자의 예방 및 요구시 투여 모두를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "폰빌레브란트 질환"은 폰빌레브란트 인자의 결핍에 의해 야기된 질환의 그룹을 의미한다. 폰빌레브란트 인자는, 혈소판이 함께 모이고 혈관 벽에 들러 붙는데 도움을 주고, 이것은 정상 혈액 응고에 필요하다. 몇 개의 유형의 폰빌레브란트 질환이 있다. 하기 표는 상이한 유형의 VWD의 특성을 요약하고 있다:
응고 질환을 치료하는 방법은 본원에 기재되고 당해기술에 공지된 임의의 투여 방법에 따라 rVWF 또는 rVWF rFⅧ의 조합을 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 그와 같은 대상체는 비제한적으로 폰빌레브란트 질환 또는 혈우병을 포함하는 임의의 응고 질환을 앓을 수 있다. 인정되는 바와 같이, 상기 표에서 열거된 임의의 유형을 포함하는 임의의 유형의 폰빌레브란트 질환은 본원에 기재된 임의의 방법 및 조성물에 따라 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, (rFⅧ가 있거나 없는) rVWF는, 투여 후 24, 36, 48 또는 그 초과 시간의 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 투여 후 1시간에 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 90%가 되도록 대상체에 투여된다. 추가 구현예에서, 투여 후 24, 36, 48 또는 그 초과 시간의 대상체의 혈장 중 FⅧ:C의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 50% 내지 100%이다. 또 추가의 구현예에서, 투여 후 24, 36, 48 또는 그 초과 시간의 대상체의 혈장 중 FⅧ:C의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%이다.
rVWF의 투여
일 측면에서, 본 개시내용은 필요한 대상체에서 폰빌레브란트 질환 (VWD) 또는 혈우병 A를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자 (pdVWF)의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 반감기와 비교하여 인자 Ⅷ (FⅧ) 안정성 증가될 정도로 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 10%, 20%, 30%, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 또는 표 9에서 발견된 변형 1300 내지 1643으로부터 선택된 양까지 확장될 정도로 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 10%까지 확장될 정도로 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 20%까지 확장될 정도로 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 30%까지 확장될 정도로 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
표 13. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 14. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 15. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 16. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 17. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 18. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 19. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, 본원에서 사용된 조성물 중 rVWF 비활성 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 10 IU/kg 내지 40 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 20 IU/kg 내지 30 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 25 IU/kg 내지 75 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 40 IU/kg 내지 60 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 75 IU/kg 내지 125 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 75 IU/kg 내지 100 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 표 12에서 변형 2141 내지 2338로부터 선택된 rVWF의 복용량이 투여되고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
표 20. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 21. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 22. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 23. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 24. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 25. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 26. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 27. pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교한, rVWF 복용량 및 달성된 FⅧ 안정성의 증가의 조합을 위한 예시적인 구현예.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 40 mU/μg 내지 60 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 적어도 60 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 적어도 80 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 표 1에서 발견된 변형 1 내지 133로부터 선택된 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
표 28. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 29. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 30. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 31. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 32. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 33. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
표 34. 본원에 기재된 방법에서 유용한 rVWF 복용량 및 rVWF 비활성의 조합을 위한 예시적인 구현예.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 18 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 24 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 30 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
rVWF/rFⅧ의 투여
일 측면에서, 본 개시내용은 필요한 대상체에서 폰빌레브란트 질환 (VWD) 또는 혈우병 A를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자 (pdVWF)의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 반감기와 비교하여 인자 Ⅷ (FⅧ) 안정성이 증가될 정도로 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF) 및 재조합 FⅧ (rFⅧ)의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여, FⅧ 안정성이 적어도 10%, 20%, 30%, 2 hr, 4 hr, 6 hr, 또는 표 9에서 발견된 변형 1300 내지 1643으로부터 선택된 양까지 확장될 정도로 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 10%까지 확장될 정도로 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 20%까지 확장될 정도로 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체에서 FⅧ 안정성과 비교하여 FⅧ 안정성이 적어도 30%까지 확장될 정도로 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 10 IU/kg 내지 40 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF/rFⅧ 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 20 IU/kg 내지 30 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 25 IU/kg 내지 75 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF/rFⅧ 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 40 IU/kg 내지 60 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 75 IU/kg 내지 125 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유하는 rVWF/rFⅧ 조성물의 복용량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 상기 조성물은 75 IU/kg 내지 100 IU/kg rVWF:RCo 활성을 함유한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 표 12에서 변형 2141 내지 2338로부터 선택된 rVWF의 복용량이 투여되고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 40 mU/μg 내지 60 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 적어도 60 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 적어도 80 mU/μg의 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF는 표 1에서 발견된 변형 1 내지 133로부터 선택된 비활성을 가지며, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 또 하나의 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 적어도 30%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 50%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF 분자의 적어도 70%는 적어도 10 개의 서브유닛의 다량체에서 존재하고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 18 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 24 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체의 FⅧ는 투여 후 적어도 30 시간 동안 안정되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 4:1 내지 3:2이고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:1 내지 3:2이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:2이고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 2:3이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:6이고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:5이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택되고, 여기서 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 표 3 내지 표 5에서 발견된 변형 134 내지 457 중 어느 하나에 따른 특정한 고차원 rVWF 다량체 또는 큰 다량체에서 존재하는 rVWF 분자의 최소 백분율을 갖는 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 4:1 내지 3:2이고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:1 내지 3:2이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:2이고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 2:3이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:6이고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:5이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택되고, 여기서 조성물 중 rVWF 비활성 및 FⅧ 안정성의 증가의 조합은, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 13 내지 표 19에서 변형 2339 내지 4868로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 고분자량 rVWF 다량체의 조성물이다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 4:1 내지 3:2이고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:1 내지 3:2이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:2이고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 2:3이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:6이고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:5이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택되고, 여기서 상기 rVWF의 복용량 및 FⅧ 안정성의 증가는, pdVWF/FⅧ의 조성물이 투여된 대상체의 FⅧ 안정성과 비교하여, 표 20 내지 표 27에서 변형 4869 내지 8003로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 4:1 내지 3:2이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:1 내지 3:2이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:2이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 2:3이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:6이고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 특이한 구현예에서, 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:3 내지 1:5이다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
일 구현예에서, 본 방법은 rVWF/rFⅧ의 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 조성물 중 rFⅧ 응혈원 활성 (IU rFⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 표 11에서 발견된 변형 1988 내지 2140으로부터 선택되고, 여기서 조성물 중 rVWF의 용량 및 rVWF의 비활성은 표 28 내지 표 34에서 변형 8004 내지 10625로부터 선택된다. 일 구현예에서, 대상체에 투여된 rVWF/rFⅧ의 조성물은 pdVWF/FⅧ의 조성물보다 더 높은 VWF 비활성을 갖는다. 일 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 반감기를 특징으로 한다. 또 하나의 구현예에서, FⅧ 안정성은 FⅧ의 평균 체류 시간 (MRT)을 특징으로 한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 임의 타입의 VWD를 치료하기 위한 것이다. 특이한 구현예에서, 본 방법은 타입 3 VWD를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 실시는, 달리 지적되지 않으면, 본 발명의 기술 내에 포함되는, 유기 화학의 종래의 기술 및 설명, 중합체 기술, 분자 생물학(재조합 기술을 포함함), 세포 생물학, 생화학, 및 면역학을 이용할 수 있다. 그와 같은 종래의 기술은 중합체 어레이 합성, 혼성화, 라이게이션, 및 표지를 이용한 혼성화의 검출을 포함한다. 적합한 기술의 특정한 예는 하기 본원의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 다른 상응하는 종래의 절차들이 물론 사용될 수도 있다. 그러한 종래의 기술 및 설명은 하기와 같은 표준 실험실 매뉴얼에서 발견될 수 있다: Genome Analysis: A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, and Molecular Cloning: A Laboratory Manual (all from Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach" 1984, IRL Press, London, Nelson and Cox (2000), Lehninger , Principles of Biochemistry 3rd Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. and Berg 등 (2002) Biochemistry, 5th Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. 이들 모두는 모든 목적을 위해 전체가 참고로써 본원에 통합되어 있다.
본원에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 문맥이 달리 명확히 언급하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유념한다. 따라서, 예를 들어 "폴리머라아제"에 대한 언급은 한 가지 제제 또는 상기 제제들의 혼합물을 지칭하며, "방법"의 언급은 본 기술분야의 숙련자에게 공지된 상응하는 단계 및 방법 등의 언급을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상이 기술을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 공보들은 공보에 기재된 그리고 현재 기재된 발명과 관련하여 사용될 수 있는, 디바이스, 조성물, 제형 및 방법론을 기술하고 개시하기 위한 목적을 위해 참조로써 본원에 통합되어 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 달리 명확히 언급하지 않는 한, 상기 범위의 상한 내지 하한 사이에서, 하한의 단위의 10배까지의 각각 사이에 있는 값 및 상기 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 사이에 있는 값이 본 발명에 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 본 발명의 범위에 또한 포함되는 상기 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며, 상기 언급된 범위 내의 임의의 명시적으로 제외된 한계에 적용된다. 언급된 범위가 상기 한계 중 나 또는 둘을 포함하는 경우, 상기 포함된 한계 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
상기 설명에서, 수많은 특정 세부사항들이 본 발명의 보다 철저한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 이들 특정 세부사항들 중 하나 이상이 없이도 본 발명이 실시될 수 있음이 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 다른 예에서, 발명을 이해하기 어렵게 하는 것을 피하기 위해 본 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 특징 및 절차들이 기재되지 않았다.
본 발명이 특정 구현예와 관련하여 주로 기술되었음에도 불구하고, 본 개시내용을 읽을때 다른 구현예가 본 기술분야의 숙련자에게 자명하게 될 것으로 또한 상상되며, 본 발명의 방법 내에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1
rVWF:rF Ⅷ 병용 투여의 연구. 2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20 IU/kg 및 50 IU/kg VWF:RCo에서의 단일 용량의 rVWF:rFⅧ 후 연구의 이차 종료점으로서 즉각적인 내성 및 안전성을 평가하였다. 2차 종료점은 VWF:RCo, VWF:CB, VWF:Ag, FⅧ 및 VWF의 다량체 조성물에 대한 PK를 포함하였다. 부가적인 2차 종료점은 pdVWF//pdFⅧ[집단 4(50 IU/kg VWF:RCo)]를 이용한 PK 비교였다. 상기 연구 설계의 도식적 예시를 위해 도 1을 참조한다.
재조합 인간 폰빌레브란트 인자(rVWF)를 CHO 세포에서 발현시켰다. 프로-VWF를 재조합 퓨린에 노출시켜 시험관 내에서 프로펩타이드 제거를 매개시켰다. 완전히 글리코실화된/ABO 혈액형 글리칸은 없었다. 재조합 VWF는 혈장 유래의 VWF(pdVWF)보다 더 높은 비활성을 가지며, 이는 rFⅧ을 갖거나 없는 투여의 치료 유연성을 제공한다. 이 연구에 사용된 rVWF는 ADAMTS13에 노출되지 않았고, 그 결과 극대형 VWF 다량체 및 온전한 VWF 서브유닛의 존재를 야기하였다. ADAMTS13은 TYR1605-MET1606에서의 서브유닛 절단을 야기하였다.
VWF:RCo PK/VWF 다량체 동력학은 rVWF 및 Humate P 사이의 VWF:RCo(VWF 활성)에 대해 매우 비슷한 PK를 나타내었다(도 2a). Humate P는 VWF에 복합화된 인간 유래의 배지 순도 인자 Ⅷ 농축물이다. 효능 및 투여 추천을 위해 대리(surrogate) 마커를 사용하였다. 도 2a의 데이터는 rVWF가 혈장 유래의 VW의 활성과 유사한 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 고분자량 rVWF의 점진적인 손실은 ADAMTS13에 노출시 관찰되었고(도 2b), 이는 rVWF가 ADAMTS13 노출되기 전에 고분자량 다량체로 존재한다는 것을 보여준다.
Humate와 비교하여 rVWF 환자에서 더 높은 FⅧ 수준이 관찰되었다(도 3). 이들 데이터는 rVWF가 생체내에서 내인성 FⅧ을 안정화시킨다는 것을 보여준다. 상이한 VWF:FⅧ 비율(1.3:1 대 ~2.1 VWF/FⅧ)에 따라 효과상의 차이가 관찰되었다. 이들 상이한 비율은 혈장 유래의 VWF를 사용할 때 요구되는 것보다 더 적은 rVWF가 FVII을 안정화시키는데 사용될 수 있음을 제시한다. 상기 연구 설계는 초기 복용량 후 rVWF 단독(rFⅧ 없음)을 이용한 재-투여의 유연성을 제공하였다.
초거대 분자량 다량체는 rVWF와 함께 존재한다 - 이들 초거대 분자량 다량체는 주입 후 빠르게 사라진다. ADAMTS13 매개된 절단 단편들이 모든 대상에서 관찰되었다. VWF:RCo의 약동학적 프로파일은 pdVWF와 유사하였다. rVWF를 이용하여 내인성 FⅧ의 안정화가 지속되었는데, 이는 pdVWF을 이용하여 관찰된 것과 비슷하였다. rVWF를 이용한 상기 부정적인 약물 반응 프로파일은 pdVWF/pdFⅧ의 것과 유사하였으며, 모든 관련된 부작용(AE)은 가벼웠다.
전체 안전성 및 약동학적 프로파일은, rVWF가 pdVWF를 사용하여 얻는 효과와 비교하여 FⅧ의 수준을 향상시키면서, pdVWF/pdFⅧ과 비슷한 복용량에서 출혈 에피소드의 치료 및 예방에 사용될 수 있음을 제시한다. 이론에 제한됨이 없이, rVWF의 집단 내의 높은 비율의 초거대 다량체(10량체 이상)는 혈장 유래의 VWF와 비교하여 rVWF을 이용하여 관찰된 FⅧ의 안정성 향상을 야기할 수 있다.
실시예 2
중증 폰빌레브란트 질환( VWD )에서의 안전성 및 내성을 입증하는 약동학을 평가하는 인간 연구. 이 연구는 타입 3 VWD 또는 중증 타입 1 VWD을 갖는 환자에서 pdVWF 및 rVWF의 효과를 비교하였다.
이 연구에 사용된 pdVWF는 내피 세포 및 거핵구에서 합성되었다. 프로펩타이드 제거의 번역후 수식은 단백질의 골지로의 통과 및 골지후 구획 동안 세포내에서 발생하였다. 글리코실화/ABO 혈액형 글리칸이 존재하였다. pdVWF는 혈장 ADAMTS13에 노출된 VWF 서브유닛으로 구성되었다. pdVWF 집단에는 초거대 VWF 다량체가 없었고 서브유닛들은 TYR1605-MET1606에서 절단되었다. pdVWF 농축물은 ADAMTS13 및 헤마글루틴을 포함하는 다른 단백질을 함유하였다.
본 연구에 사용된 rVWF를 CHO 세포에서 발현시켰다. 프로-VWF를 재조합 퓨린에 노출시켜 시험관 내에서 프로펩타이드 제거를 매개하였다. 완전히 글리코실화된/ABO 혈액형 글리칸은 존재하지 않았다. rVWF는 ADAMTS13에 노출되지 않았다. rVWF의 서브유닛는 온전하였으며, 초거대 VWF 다량체가 존재하였다. 서브유닛 절단은 ADAMTS13 노출시 발생하지 않았다. rVWF는 pdVWF보다 더 높은 비활성을 나타내었다.
본 연구를 위한 포함 기준은 다음과 같았다:
● 유형 3 VWD(VWF:Ag ≤ 3 IU/dL)
● 중증 타입 1 VWD(VWF:RCo ≤10 IU/dL 및 FⅧ:C < 20 IU/dL)
● 18 내지 60세
● 이전의 응고 인자 대체 요법(≥25 ED)
● 비-출혈 상태
본 연구를 위한 배제 기준은 다음과 같았다:
● 다른 응고 장애
● VWF 및/또는 FⅧ 억제제의 이력
● 심혈관 질환
● 혈전색전성 사건(thromboembolic event)의 병력
● 다른 면역학적 장애의 병력
2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20 IU/kg에서의 rVWF:rFⅧ 및 50 IU/kg VWF:Rco의 단독 복용량 후 본 연구의 일차 종료점으로서 즉각적인 내성 및 안전성을 평가하였다. 2차 종료점은 VWF:RCo, VWF:CB, VWF:Ag, FⅧ 및 VWF의 다량체 조성물에 대한 PK를 포함하였다. 부가적 2차 종료점은 pdVWF//pdFⅧ[집단 4 (50 IU/kg VWF:RCo)]과의 PK 비교였다. 본 연구에 대한 환자 인구통계가 도 4에 나타나 있다. 집단 4A(유형 3 VWD) VWF:RCo/VWF:Ag의 약동학적 분석이 도 5에 나타나 있다. 이들 데이터는 rVWF의 총 활성이 pdVWF의 활성과 비슷하였음을 보여준다. ADAMTS13에 노출시 고분자량 rVWF의 점진적인 손실이 관찰되었다(도 6). 또한 집단 4A(유형 3 VWD) FⅧ:C의 추가적 약동학적 분석이 도 7에 나타나 있다. 도 7의 데이터는 rVWF가 pdVWF보다 FⅧ의 생체내 활성을 안정화시키는데 더 효과적이었음을 제시하며, 이는 pdVWF/pdFⅧ를 이용한 치료와 비교하여 rVWF/rVWF를 이용한 치료 후 증가된 FⅧ 응혈원 활성을 야기하였다.
초거대 분자량 다량체가 rVWF에 존재하였고 이는 주입후 빠르게 사라졌다. ADAMTS13 매개된 절단 단편은 모든 대상에서 관찰되었다. VWF:RCo의 약동학적 프로파일은 pdVWF와 유사하였다. pdVWF를 이용하여 관찰된 것과 유사한 내인성 FⅧ의 지속된 안정화가 있었다. 상기 부정적인 약물 반응 프로파일은 pdVWF/pdFⅧ와 유사하였고, 모든 관련된 부작용은 가벼웠다.
전체 안전성 및 약동학적 프로파일은 rVWF가 pdVWF/pdFⅧ와 비슷한 복용량에서 출혈 에피소드의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있음을 제시한다.
실시예 3
rVWF:rF Ⅷ 복합물의 임상 연구. 본 연구는 선천적 폰빌레브란트 질환 타입 3에서의 약동학, 즉각적인 안전성 및 내성 연구였다. 도 9는 상기 연구에서 4명의 환자에 대한 rVWF PK 매개변수를 보여준다.
도 10은 환자 1에 대한 PK 데이터를 보여준다. VWF:RCo 및 VWF:CBA 간에는우수한 상관관계가 있었다. 활성은 최대 12시까지 측정가능하였다(둘 다 24시간에 정량화 한계 미만이었다). VWF:Ag은 96시간에 여전히 측정가능하였다. 내인성 FⅧ 활성은 최대 0.13 IU/mL까지 증가하였다.
도 11은 환자 2에서의 PK 데이터를 보여준다. 환자 1에서와 마찬가지로, VWF:RCo 및 VWF:CBA 간에는 우수한 상관관계가 있었다. 두 가지 활성은 (비록 정량화 한계이긴 했지만) 12시간까지 측정가능하였다. VWF:Ag는 72시간에 여전히 측정가능하였다(96시간 샘플은 시험하지 않았음). 내인성 FⅧ 활성은 이 환자의 경우 최대 0.18 IU/mL까지 증가하였다.
도 12는 환자 3에서의 PK 데이터를 보여준다. VWF:RCo 활성은 24시간까지 측정가능한 반면(비록 정량화 한계이긴 했지만), VWF:CBA는 24시간에 LoQ 미만이었다. VWF:Ag는 48시간까지 여전히 측정가능하였다. 내인성 FⅧ 활성은 이 환자의 경우 최대 0.13 IU/mL까지 증가하였다.
도 13은 세 환자에 대한 VWF 매개변수 및 FⅧ 활성을 비교하는 데이터를 보여준다. 시험된 모든 매개변수(VWF:RCo, VWF:CBA, VWF:Ag, 및 FVII:Chr 활성)에 대해 세 명의 모든 환자에게서 우수한 상관관계가 관찰되었다.
rVWF는 모든 환자에서 ~ 100% 회복을 가지고 있었다. 세 명의 환자들은 약간 상이한 rVWF PK를 나타내었다. VWF 항원의 경우, 2 IU VWF:RCo/kg의 적용 후 30분에 최대 0.06 IU/ml이었고, 이후 꾸준히 감소하였다. FⅧ 활성의 경우, 기준선 FⅧ 활성은 rVWF+rFⅧ의 적용 후 15분에 대략 0.1 IU/ml까지 증가하였다. 그 후, 활성은 0.16 IU/ml까지 더 증가하였고 3-6시간에서 안정기에 이르렀고, 이는 28시간까지 머문 다음 꾸준히 감소하였다. 상기 지연된 FVII의 증가는 rVWF에 의해 2차 상승이 유도되었음을 가리킨다.
실시예 4
rVWF 연구 - FVII PK 평가 및 TA 평가. 도 14는 모든 집단에 대한 FⅧ 활성에 대한 데이터를 보여준다. 도 15는 집단 1(2 IU/kg VWF:RCo/1.5 IU/kg FⅧ)으로부터 얻은 데이터를 보여준다. 이 집단 내 세 명의 환자의 경우 시험된 모든 매개변수에 대해 우수한 상관관계가 있었다.
도 15는 집단 2로부터 얻은 데이터를 보여준다(7.5 IU/kg VWF:RCo/5.8 IU/kg FⅧ). 도 16은 FⅧ:C에 대한 이 집단의 약동학 데이터를 보여준다.
도 17은 집단 3으로부터 얻은 데이터를 보여준다(20 IU/kg VWF:RCo/15.4 IU/kg FⅧ). 이들 데이터는 VWF 및 FⅧ에 대한 혈장 매개변수의 비교를 보여준다. 도 18은 FⅧ:C에 대한 이 집단의 약동학 데이터를 보여준다.
도 19는 집단 4에 대한 데이터를 보여준다(50 IU/kg VWF:RCo). FⅧ 용량은 38.5 IU/kg rFⅧ 또는 25 IU/kg pdFⅧ이었다. 이들 데이터는 rVWF에 대한 매개변수가 pdVWF(Haemate)에 대한 매개변수와 유사하지만, rVWF가 FⅧ 활성을 안정화시켜 pdVWF를 이용하여 관찰된 것에 비해 FⅧ 활성의 증가를 야기하는데 더 효과적이라는 것을 보여준다. 도 20은 FⅧ:C에 대한 이 집단의 약동학 데이터의 요약을 보여준다. 이들 데이터에서 관찰될 수 있는 바와 같이, pdVWF/FⅧ와 비교하여 rVWF/FⅧ의 경우 중앙 및 평균 T1/2가 증가되었고, 이는 rVWF가 pdVWF보다 생체내 FⅧ를 안정화시켜 증가된 반감기를 야기하는데 더 효과적임을 제시한다.
실시예 5
혈우병 A의 치료에서의 rFⅧ 반감기에 대한 rVWF 효과의 임상 연구. 본 연구는 50 IU/kg rFⅧ(Advate)를 단독으로 또는 10 또는 50 IU/kg 폰빌레브란트 인자:리스토세틴 공동인자 활성(VWF:RCo)에서 rVWF와 병용하여 단일 용량 후, rVWF의 즉각적인 내성 및 안전성을 평가한다. 본 연구는 50 IU/kg rFⅧ(Advate)를 단독으로 또는 10 또는 50 IU/kg(VWF:RCo)의 rVWF와 병용하여 단일 용량 후, 약동학을 평가한다.
연구를 위한 모집단은 하기 기준을 이용하여 선택된다:
포함 기준:
● 중증 혈우병 A(FⅧ:C <1 IU/dL)
● 18 내지 60세
● 이전의 응고 인자 대체 요법(≥150 ED)
● 비-출혈 상태
배제 기준:
● 다른 응고 장애
● VWF 및/또는 FⅧ 억제제의 이력
● 심혈관 질환
● 혈전색전성 사건의 병력
● 다른 면역학적 장애의 병력(예외)
대상 참여는 7개월의 총 연구 지속시간을 갖는 16주 동안이다.
연구의 설계는 선천성 중증 혈우병 A(FⅧ:C<1%)를 갖는 대상에서 rFⅧ:rVWF의 안전성, 즉각적인 내성 및 약동학을 평가하는, 다중중심, 비제어, 비랜덤화, 개방 라벨 임상 연구이다.
삼중-기간(triple-period) PK 분석에 참여하는 각 대상(N = 14)은 비랜덤화 방식으로 0, 10 IU/kg VWF:RCo, 또는 50 IU/kg VWF:RCo rVWF을 갖는 50 IU/kg rFⅧ(Advate)을 받으며, 대략 16주 동안 참여할 것이다.
최소 5일간의 "세척(wash-out)" 기간 및 연구의 시기적절한 완료를 보증하기 위해, 개인 내 약동학은 5-14일간 간격을 둔다. 6명의 대상이 10 IU/KG VWF:RCo rVWF를 복용하자마자, 그리고 6명의 대상이 50 IU/KG VWF:RCo rVWF를 복용하자마자, 개별적으로 안전성 분석을 수행한다.
대상은 주입 전 최소 5일간 VWF 또는 FⅧ PK를 방해하는 동결침전물, 신선한 냉동된 혈장 또는 다른 약물을 받아서는 안된다.
최소 6명의 대상들이 10 IU VWF:RCo rVWF로 처리된 후 즉각적인 내성 및 안전성이 입증될 때 rVWF의 복용량은 증가된다. 생명 징후, 혈액학, 및 임상 화학 매개변수에 대한 상기 조사 산물의 효과가 단기간 안전성을 결정할 것이다.
FⅧ 활성(FⅧ:C), VWF 항원(VWF:Ag), VWF 활성(VWF:RCo), VWF:CB, (및 VWF 다량체 분포)의 수준을 결정하기 위한 샘플들은 주입 전(주입 시작 전 30분 이내) 및 주입 종료 이후 15분(±5분), 30분(±5분), 1시간(±5분), 3시간(±10분), 6시간(±10분), 9시간(±15분), 24시간(±2시간) 및 48시간(±2시간), 72시간(±2시간), 96시간(±2시간), 및 120시간(±2시간)(또는 FⅧ가 <1% 미만으로 떨어질 때까지, 이후 최소 24시간마다)에 얻어진다. FⅧ 활성은 지역 및 중앙 실험실에서 수행된 색원체 및 1단계 aPTT-기반 분석법을 이용하여 결정된다.
부작용(AE), 혈액학, 및 임상 화학 매개변수를 나타내는, 생명 징후 및 기타 증상들에 대한 각각의 주입의 효과가 단기간 안전성의 지표로서 사용된다. 생명 징후, 임상 화학, 및 혈액학 매개변수는 주입 전 및 주입 후 120시간까지 평가된다. AE의 발생은 주입 후 2시간까지(rVWF 처리된 대상) 그리고 추적 기간 동안 다양한 시점에 지속적으로 관찰된다.
FⅧ 및 VWF에 대한 억제제의 존재를 조사 산물 주입 전 및 연구 완료 방문시에 평가한다.
언제라도 조사 산물과 관련된 심각한 AE가 발생하면, 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)는 연구를 지속할지 여부를 조언할 것이다.
연구에 대한 약동학적 일차 종료점은 하기를 포함한다: AUC0 -∞/복용량(시간 0으로부터 무한대까지의 혈장 농도/시간 곡선하 면적); AUC0 -96h/복용량(시간 0으로부터 96시간까지의 혈장 농도/시간 곡선하 면적); 평균 체류 시간(MRT); 소거(CL); T1/2(제거 단계 반감기); VWF:RCo, VWF:Ag,VWF:CB, 및 FⅧ의 정상 상태(Vss)에서의 분포의 부피.
약동학적 일차 종료점을 위한 분석은 중앙값, 평균, 표준 편차, 변동 계수 및 기하학적 평균에 대한 중앙 및 이면(two-sided) 95% CI에 의해, 치료 그룹(50 IU/kg rFⅧ(Advate) 단독, 10 IU/kg VWF:RCo로 rVWF와 미리혼합된 50 IU/kg rFⅧ(Advate), 50 IU/kg VWF:RCo로 rVWF와 미리혼합된 50 IU/kg rFⅧ(Advate))에 대하여 요약된, AUC0 -96h/복용량, AUC0 -∞/복용량, MRT, CL, T1/2 및 Vss를 포함한다. 시간에 따른 VWF:RCo, VWF:Ag, VWF:CB 및 FⅧ 수준을 요약하기 위해 설명적 통계량(중앙 및 범위)을 사용한다.
안전성 일차 종료점은 치료 관련 AE의 발생을 포함한다. 안전성 일차 종료점의 분석은 치료 관련 AE를 경험하는 대상의 수 및 백분율을 포함한다. 치료 관련 AE의 수 및 비율을 표로 작성한다.
약동학적 2차 종료점은 하기를 포함한다: FⅧ, VWF:RCo, VWF:Ag 및 VWF:CB의 생체내 회복(IVR) 및 증분 회복(IR). 약동학적 2차 종료점의 분석은 대상에 의한 FⅧ, VWF:RCo, VWF:Ag 및 VWF:CB의 IVR 및 IR을 결정하는 것 및 중앙값 및 범위에 의해 요약하는 것을 포함한다.
안전성 2차 종료점은 하기를 포함한다: 억제성 및 총 결합 항-VWF 항체의 개발, FⅧ에 대한 억제 항체의 개발, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 단백질, 마우스 면역글로불린 G(IgG) 및 rFurin에 대한 항체의 개발, 혈전성 사건의 발생.
안전성 2차 종료점은 SAE를 경험한 대상의 수 및 SAE의 수를 표로 작성함으로써 분석된다. 또한, 치료 관련 AE를 경험한 대상의 수 및 치료 관련 AE의 수 및 비율은 혈전성 사건, 억제성 및 총 결합 항-VWF 항체, FⅧ에 대한 억제 항체, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 단백질에 대한 항체, 마우스 면역글로불린 G(IgG)에 대한 항체 및 rFurin에 대한 항체에 대해 하위분류된다.
모든 AE의 목록이 대상 식별자, 연령, 성별, AE의 바람직한 용어 및 보고된 용어, 지속시간, 발병도, 중증도, 시정 조치, 결과, 인과관계 평가, 개시일, 종료일 및 AE를 치료하기 위한 약물 또는 비-약물 요법에 의해 제시된다. AE의 수, AE를 갖는 대상의 수 및 전체에서 대상의 상응하는 퍼센트를 제시하며, 중증도 및 치료에 대한 관계에 의해 제시하는, AE에 대한 개요표가 제공된다. 부가적 요약 표는 치료에 대한 관계와 함께, 기관계(system organ class) 및 바람직한 용어에 의한 AE(약함, 보통, 중증)의 총 수를 제시한다.
본 연구의 경우 정규 샘플 크기 계산은 수행되지 않았다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시의 목적을 위한 것이고, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 본 기술분야의 숙련자에게 제안될 것이며 이는 본원의 취지 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체가 참조로써 본원에 통합되어 있다.
Claims (32)
- 필요한 대상체에서 폰빌레브란트 질환 또는 혈우병 A를 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 포함하는 조성물을 정맥 내 투여하는 것을 포함하고, 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체와 비교하여 생체내 인자 Ⅷ 반감기가 확장되고,
상기 rVWF는 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않고,
상기 조성물은 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고,
상기 rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 갖고,
상기 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 3 시간 동안 안정한 방법. - 제1항에 있어서, 상기 방법은 대상체에 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 포함하는 상기 조성물 및 재조합 인자 Ⅷ (rFⅧ)를 포함하는 조성물을 공-투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 rVWF 및 rFⅧ은 단일 조성물에서 함께 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 1.0 IU/kg VWF:RCo 내지 150 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체는 2 IU/kg VWF:RCo 내지 50 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체는 5 IU/kg VWF:RCo 내지 40 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여되는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 대상체는 10 IU/kg VWF:RCo 내지 20 IU/kg VWF:RCo/복용량으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 rVWF는 퓨린으로 처리되어 시험관 내에서 성숙되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 rVWF는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO 세포 배양)에서 발현을 통해 생산되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 rFⅧ 및 rVWF는 동일한 세포 배양에서 발현을 통해 생산되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 하루 걸러 1회 이하로 rVWF가 투여되는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 대상체는 매주 2회 이하로 rVWF가 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 5 시간까지 확장되는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 12 시간까지 확장되는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 24 시간까지 확장되는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 36 시간까지 확장되는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 인자 Ⅷ 반감기는 적어도 48 또는 72 시간까지 확장되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 투여되는 FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 투여되는 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 2:1 내지 1:4인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 3:2 내지 1:3인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 1:1 내지 1:2인 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 FⅧ 응혈원 활성 (IU FⅧ:C) 대 rVWF 리스토세틴 공동인자 활성 (IU rVWF:RCo)의 비는 약 3:4인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 rVWF는 약 20-150 mU/μg의 비활성을 갖는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 30% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 40% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 50% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 60% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 고분자량 VWF 다량체 조성물은 적어도 70% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 방법.
- 필요한 대상체에서 혈우병 A 또는 폰빌레브란트 질환을 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체와 비교하여 인자 Ⅷ 반감기가 확장되고,
(a) 상기 rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 가지며, 상기 rVWF의 비활성은 약 20-150 mU/μg이고;
(b) 상기 FⅧ 반감기는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체에서의 FⅧ 반감기와 비교하여 적어도 1.5배 더 높고;
(c) 상기 rVWF는 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않으며;
(d) 상기 rVWF는 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고, 상기 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 3 시간 동안 안정한 방법. - 필요한 대상체에서 혈우병 A 또는 폰빌레브란트 질환을 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 대상체에 재조합 폰빌레브란트 인자 (rVWF)를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체와 비교하여 인자 Ⅷ 반감기가 확장되고,
(a) 상기 조성물은 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고,
(b) 상기 rVWF는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자보다 더 높은 비활성을 가지며, 상기 rVWF의 비활성은 약 20-150 mU/μg이고;
(c) 상기 FⅧ 반감기는 혈장 유래된 폰빌레브란트 인자가 투여된 대상체에서의 FⅧ 반감기와 비교하여 적어도 1.5배 더 높고;
(d) 상기 rVWF는 수용성 중합체를 이용하여 변형되지 않으며;
(e) 상기 rVWF는 적어도 20% VWF 십량체 또는 고차 다량체를 포함하는 고분자량 VWF 다량체 조성물이고, 상기 고차 rVWF 다량체는 투여 후 적어도 3 시간 동안 안정한 방법. - 제1항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 방법은 폰빌레브란트 질환 타입 3을 치료하기 위한 방법.
- 제1항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 24 시간 투여 후 대상체의 혈장 중 인자 Ⅷ 응혈원 활성 (FⅧ:C)의 수준은 1 시간 투여 후 혈장에 존재하는 FⅧ:C 활성의 수준의 적어도 90%인 방법.
- 제1항, 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 수용성 중합체는 PEG인 방법.
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