SU671721A3 - Способ получени трипептидов или их солей - Google Patents

Способ получени трипептидов или их солей

Info

Publication number
SU671721A3
SU671721A3 SU731916396A SU1916396A SU671721A3 SU 671721 A3 SU671721 A3 SU 671721A3 SU 731916396 A SU731916396 A SU 731916396A SU 1916396 A SU1916396 A SU 1916396A SU 671721 A3 SU671721 A3 SU 671721A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mmol
val
sephadex
methanol
kbo
Prior art date
Application number
SU731916396A
Other languages
English (en)
Inventor
Геран Клаесон Карл
Гунилла Карлссон Биргитта
Свендсен Ларс-Гундро
Бломбэк Маргарита
Эрик Биргер Бломбэк Густаф
Original Assignee
Актиеболагет Каби (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актиеболагет Каби (Фирма) filed Critical Актиеболагет Каби (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU671721A3 publication Critical patent/SU671721A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2337/00—N-linked chromogens for determinations of peptidases and proteinases
    • C12Q2337/10—Anilides
    • C12Q2337/12—Para-Nitroanilides p-NA
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/968—Plasmin, i.e. fibrinolysin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/974—Thrombin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/976—Trypsin; Chymotrypsin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/802—Chromogenic or luminescent peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ .СОЛЕЙ где n и RS указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы :кв-х, Ш) где X - изоцианатна  группа, в гексаметилфосфортриамиде или с изобут вым эфиром хлормуравьиной кислоты в тетр гидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соединением формул Ke-i ОЬ) где У - аминогруппа, в результате получают производное N-заме щенной аминокислоты формулы О NH -CM -C-HHR |ЧН где RS и RS указаны выше, затем ведут постепенное образование нужно пептидной структуры последовательным сочет нием диметилформамиде п-нитрофениловых зфи}юв оставшихс  аминокислот по методу ак тивированных эфиров, причем хромофорную группу используют в качестве защитной груп дл  С-конечной карбоксильной группы первой аминокислоты. Анализ элюатов проведен хроматографией в тонком слое силикагел  марки F 254 фирмы AGE Мерк, Дармийарт (ФРГ) в различных системах растворителей: А: «-Бутанол - уксусна  кислота - вода (3:1:1); В: «-пропанол - этилацетат - вода (7:1:2) С: н-гептан - н-бутанрл - уксусна  кислот ( 3:2:1); Р: хлороформ - метанол (9:1). П тна на хроматограммах обнаруживают вн чале ультрафиолетовым светом (при 254 мк) затем хлортолуидиновой кислотой. При описании экспериментального материал использованы следующие шкрашени : Бок - 77 ег-бутшюксикарбонил; Вз - бензоил; Взл - бензил: Кбо - карбобензокси; На - нафтиламин; ОпИФ л-нитрофенокси; «На - н-нитроапилид; иТос - «-толуолсульфонил; Фе - фенилалаиин; Лиз - лизин; Вал - валин; Apr - аргинин; Иле - изолецин; Лей - леЙ1щн; тех - хроматографи  в тонком слое. Гели Сафа;:1екс G-15 и G-25, примен емые дл  фильтровани , представл ют собой сигитые декстрановые гели с различной степенью сшивани , фирмы Фармаци  Фаин Кемикелс, Упсала (Швеци ); гель Сефадекс LH-20 представл ет собой оксипропилированный сшитый декстрановый гель фирмы Фармащ1  Фаин .Кемикелс, Упсала (Швеци ). Пример 1. Н-Лей-Лей-Арг-/1На«2НС1 (}. А. CIO-Apr(NO2)-«Ha (Та). В раствор 35, 3 г (0,01 моль) сухого Кбо-Apr (N0)-ОН в 200 мл свежеперегнанного N, N, N/ N N N-гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании , добавл ют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина и 24,6 г (0,15 моль) и-нитрофенилизоцианата . Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 2 л 2%-ного раствора бикарбоната натри  при перемешивании. Вьп1авший осадок отфильтровывают , три раза промывают по 0,5 л 2%-ного раствора бикарб ната натри , два раза по 0,2 л дистиллированной воды, два раза по 0,5 л 0,5 н. сол ной кислоты и п ть раз по 0,2 л дистиллированной воды. Высушенный продукт суспендируют в теплом метаноле. Нерастворивщуюс  часть, представл ющую собой N. N-бис-и-нитрофеннлкарбамид отфильтровывают. Фильтрат чист т .гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. Выход 29,8 г (63,0%); fa; т.пл. 185-188С:. омогенность по ТСХ в системе Р; а -1, З (с-1,1, уксусна  кислота). Б. Кбо-Лей-Арг(М02)-/1На (1б). Раствор 5,0 г (10.6 ммоль), J а в 21 мл укусной кислоты и 22 мл 4 н. НВг в уксусной ислоте при полностью сухих услови х перемеивают 1 ч и медленно вливают в 200 мл сильо перемешиваемого эфира в осадок выпадает ,5 НВг. H-Apr(N02)-wHa. Эфирный раствор декантируют и гранулироанный остаток обрабатывают еще три раза по 00 мл эфира дл  удалени  бензилбромида и збытка НВг и уксусной кислоты. После сушки в вакууме над п тиокисью фосора выход бромгидратной соли производного минокислоты количественнь1Й (4,87 г). 4,87 г 10,6 ммоль) 1,5 НВг. HApr(NO2)-/jHa раство ют в 50 мл перегнанного диметилформамида. . аствор охлаждают до и добавл ют к неу 1,6 г (15,9 ммоль) триэтиламина дл  выделе и  Н-Арг(М02)-«На из его бромистоводородой соли. Смесь оставл ют на I ч в сухих услои х . Выпавший триэтилбромид отфи чьтровывают и фильтрат охлаждают до . Добавл ют 4,3 г (12,7 ммоль) CPO-Leu-OpNP и медленно поднимают температуру раствора. Через 3 ч рас вор снова охлаждают до и буферируют 0,5S г (5 ммоль) триэтиламина. Буферирование повтор ют еще раз через 2-3 ч. Через 24 ч раствор упаривают при в вакууме досуха. Остаток обрабатывают три раза по 100 мл дистиллированной водой и сушат в вакууме. Сухой остаток раствор ют в метаноле и чист т гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. :; Выход 6,1 г (98%) аморфного , гомогенность по тех показана в системе Р; Mj/ -33,3 (cjs 1,0 метанол). б. Кбо-Лей-Лей-Арг(М02)-«На (В). Иоюдные вещества: 2,8 г (4,t7 ммоль) Д, б и 2,22 г (5,72 ммоль) Кбо-Лей-ОпНФ. Метод синтеза соответствует примеру J, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 2,5 г (80%) аморфного I в, гомогенность по тех в системе Р; -9,9 (сг ,0 метанол). Г. Н-Лей-Лей-Лрг.лНа-2 HCI (1 г). Дл  отщеплени  нитрогруппы, защищающей гуанидиновую функцию аргинина и группы Кбо, в реакционный сосуд прибора Сакакибара помеща ют 134,2 мг(0,192 ммоль) и подают 5 мл сухо го фтористого водорода, реакционную смесь перемещивают в течение 1 ч. Затем фтористый водород отгон ют при пониженном давлении и сухой остаток раствор ют в диметилформамиде, добавл ют 0,25 мл концентрирюванной сол ной кислоты, раствор упаривают и конверсию фтори товодородного производного пептида в его сол  нокислую соль повтор ют. Очистка. Остаток после последнего выпаривани  раствор ют в 5095.-НОЙ уксусной кислоте и чист т хроматографией на колонке с Сафадексом G-25 в равновесии с 50%-ной уксусной кислотой . Фракцию элюата, содержащего чистый хлоргидрат трипептида, лиофилизуют. Выход 80,0 мг аморфного вещества X содержание хлора 11,83%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,9 (,59, 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот дал следующее соот о- . щение Лей 2.0; Apr 0,95. Пример 2. N-Бз-Лей-Лей-Арг-пНа.НС Ш). А. М -Бз-Лей-Лей-Арг(ЫО2)-нНа (IJa). Исходные вещества 703 мг (1 ммоль) 1в и 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангидрида Метод синтеза. Декарбоксилирование вещеста ваТ ведут в услови х примера 1, Б. Отфильтровьтвают сухой продукт Д Лeй-Лeй-Apг(N02) -rtИa-HBг. Фильтрат охлаждают до и добавл ют 272 мг (1,2 ммоль) бензойного анги рида . Через 3 ч раствор принимает комнатную температуру . Его снова охлаждают и буферируют 0,07 мл (0.5 ммоль) триэтиламина. Буфсрирование снова повтор ют через 3 ч. Через 24 ч раствор упаривают в вакууме досуха . Остаток обрабатывают и сушат, как описано в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  в колонке . с Сафадексом LH-20 в метаноле. Выход 550 мг (827) аморфного вещества Д а; гомогенность по ТСХ в системе Р; .-3,6° (с 1,01 диметилформамид). Б. М Бз-Лей-Лей-Ар лНа«НС1 (Я). Исходное вещество 554, 8 мг (0,828 ммоль) Яа. Синтез в услови х примера 1, Г. Гелева  хроматографи  на Сефадсксе G-15 в 20%-ной уксусной кислоте и Сефадекс LH-20 в метаноле. Выход 476 мг (87%) лиофилизовапного аморфHoroJJ , содержание хлора 5,30%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,0 (, уксусна  кислота). Анализ показал следующее соотноще1ше аминокислот Лей 2,0; Apr 0,95. Пример 3. Н-р-циклогексил-Ала-Вал-Арг/iHa-2HCI (Ш). А. K6o-B№Apr(N.Oj)-wHa (Ша). Исходные BeuiecTBa 20,6 г (43,5 ммоль) I а 20,3 г (54,3 моль) Кбо-Вал-ОпПф. Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка. Перекристаллизаци  сырого продука из метанола. Маточную жидкость чист т геевой хроматографией на Сефадексе LH-20 в етаноде. Выход 23,2 г (93,3%) Ш а; т.пл. 200-202 С; омогенность по ТСХ в системах Р, +5,8° (с S1,0 |щметилформамид). Кбо-;3-1шклогексил-Ада-Вал-АрГ(МО2)иНа .(Щв). Исходные вещества 0,48 г (0,83 ммоль) III а 0,53 г (1,24 ммоль) Кбо- -циклогексил-Ала Нф; т.пл. 105-106 С; -28,8 (.O иметилформамид). Метод синтеза в услови х примера 17Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сафадеке LH-20 в метаноле. Выход 531 г (88%) аморуфногоДГ в, гомогеность по ТСХ в системе Р; а - 7,3 (cs2,0 иметилформамид). Н-диклогексш1-Ала-Вал-Ар пПа2НС1 (Ш). Исходное вещество 120,4 г (0,165 ммоль) Iff. Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе -15 в 20 б-иой уксусной кислот),. Выход 55,6 мг (55%) лиофилизованного аморфного 1И. содержание хлора 11,32%, гомо генность но тех в системе А; а - 36,8 (с:0,62, 509 ;-ма  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; |3-цнклогекснл-Ала 1,1; Apr 1,0. Пример 4. N-Бз- -циклогекснл-Ала-Вал-Арг-пНа-НС (IV). А. N Бз-р-циклогексил-Ала-Вал-Apr(NO2)лНа (а). Исходные вещества 243 мг (0,335 ммольЩ в и 93 мг (0,41 ммоль) бензойного ангидрид Синтез в услови х примера 2 А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 147 мг (63%) TVa; тлтл. 148-152С, го могенность по тех в системе Р; а -6,33° (с i 0,84 даметилформамид). Б. N-Бз- ч иклoгeкcил-Aлa-Baл-Apt -лНа-НС (ly б). Исходное вещество 106.0 мг (0,152 ммол . Метод синтеза в услови х примера 1 Г. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефад се G-15 в 20%-ной уксусной кислоте. Выход 86,7 мг (84%) лиофилизованнаго .аморфного .вещества IV, содержание хлора 5, гомогенность по ТСХ в системе А; оЦ .-77 (с 0,3, 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Д-гексил-Ала 1,2; Apr 1,0. Пример 5. N-Бэ-N-циклoгeкcил- -Aлa-Baп -Арг-/|На«НС1 (7). A.N-Kбo-N- иклoгeкcил-Д-Aлa-Baл-Apг(NO -пНа (Y а). Исходные вещества 286 г (0,5 ммоль) и 300 г (0,7 ммоль) N-CBO-N-циклогексил- -Ала-OpNp . Синтез в услови х примера 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 313 мг (86%) аморфного Tf а, гом генность по ТСХ в системе Р ; 1огЦ +0° (с 1,0 диметилформамид). Б. Ы- Бз-Ы-циклогексил-Д-Ала-Вап-Арг(ЫОз -иНа (У б). Исходные вещества 300 мг (0,413 ммоль) и 123 мг (0,544 ммоль) бензойного ангидрид Синтез в услови х примера 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 243,5 мг (87%) аморфного .V б, го могенность по тех в системе Р; ,5 (с г 0,43 в диметилформамиде). B.N-Б N-днклoгeкcил-(3-Aлa-Baл-ApгpHa НС1 (VB). Исходное вещество 170 мг (0,242 ммоль) Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка, fелева  хроматографи  на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 126 мг (76%) лиофилизованного морфного вещества V; содержание хлора 5,11%, омогенность по ТСХ в системе А; а) - 38, (с 0,69; 50 с-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал cooTHOirreие Вал 1,0; М-циклогексил-/ -Ала 1.3; Ар.гО,9. П Р и м е Р 6. ыСвз-Вал-Вап.Арг-иНаЧНС (VJ), A.Кбо-Вал-Вап-Арг-(Ы02)-лНа (| а). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) IlJa и 1,6 г (4,2 ммоль) Кбо-Вал-О«Нф. Метод синтеза в услови х примера 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,9 г (82%) аморфного 5 з гомогенность по ТСХ в системе Р. Б. Бз-Вал-Вал-Арг(М02)-иНа ( б) Исходные вещества 1,9 г (2,83 ммоль) YJ а и 0,77 г (3,4 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза по примеру 2, А. Очистка. Ге ева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,45 г (80/с) аморфного VI б, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а.) +5,6° (с si,01, диметилформамид). B. / -Bз-Baл-Baл-Apг-«Ha HCI (). Исходное вещество 362 мг (0,564 ммоль) Vi6. Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход мг (69,79) лиофилизованного аморфного YI; содержание хлора 5,547, гомогенность по ТСХ в системе А; . - 57,0 (с 0,65, 509б-на  уксусна  кислота ). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 2,0; Apr о,9. Пример 7. М Бз-Лей-Вап-Арг-«На-НС1 (VH). A.Kбo-Лeй-Baл-Apт(NO2)-иHa ). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) 111 а и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Лей-ОмНа. Метод синтеза в услови х примера 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 2,05 г (87%) аморфного Я1 а, гомогенность по ТСХ в системе Р. Б. N -Бз-Лeй-Baл-Apг(NOJ)-nHa (УПб) Исходные вещества 1,75 г (2,55 ммоль) VII а и 695 Ml- (3,06 ммоль) бензойного ангидрида Метод синтеза в услови х примера 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,49 (91%) аморфного 3J б,гомогенность по ТСХ в системе Р; a)i +2,4 (,01, диметилформамид). B.ГГБз-Лей-Вал-Арг-иНа.НС1 (Vy). Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) тШб. Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка гелевой хроматографией на Сефадск се G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. 276 мг (88%) лиофилизованного аморфного V1J, содержание хлора 5,41%, гомогенность по тех в системе А; aJij -52 (с 0,65, уксусна  кислота) аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0 Лей 1,1; Apr 0.95 Пример 8. ГГБз-Иле-Вал-Арг-оНа. HCI О/Ш A.KбoИлe.Baл-Apг(N02)иHa (V а). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) Ща и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Иле-О Нф, Метод синтеза в услови х примера 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 2,0 г (85%) аморфного УТЦ а, гомогенность по тех в системе Р, Б. N -Бз.Иле-Вал-Арг(Ш2)-лНа (). j1cxoAHMe вещества 1,75 г (2,55 ммоль) VIII а и 695 мг (3,06 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза по примеру 2, А, Очистка, Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 1,46 г (89%) аморфного.VIII б, гомогенность по ТСХ в системе, Р. B..Бз-Илe-Baл-Apг- HaHCI (УЩ). Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) VIИ Метод синтеза в услови х примера 1, Г. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 264 мг (84%) лиофилизованного аморфного XnTi; содержание хлора 5,43%, гомогенность по ТСХ в системе А; -29,9 (с S 0,59; 50%-на  уксусна  кислота) Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Иле 0,9, Apr 1,1. Пример 9.1 / з-Вал-Иле-Арг- На.НС (IX) А. K6o-Kne-Apr(NOj)-nHa ( а). Исходные вещества 4,9 г (10,4 ммоль) и 6,2 г (16 ммоль) Кбо-Иле-ОиНф. Метод синтеза в услови х примера 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход,75 г (78,1%) частично кристаллического ТХ. а; гомогенность по ТСХ в системе .Р; а +2,3 (,0 диметилформамйд). Б. 1 о-Вал-Арг(ЫО2)- На (б). Исходное вещество 800 мг (1,37 ммоль) PC а и 615 мг (1,65 ммоль) Кбо-Вал-ОиНф. Метод синтеза как описано в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 833 мг (88,5%) аморфного 1X6; гомогенность по ТСХ в системе Р; Q jj а +3,2 ( с 1.1  иметилформа мкд). В. N -Бз.Baл-Илe-Apг(NO2)-nHa (). ИсходнЫ1е вещества 500 мг (0,73 ммоль) Щ б и 198 мг (0,876 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза как в примере 2, . Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20, метанол. Выход 374 мг (78%) аморфного 2f в , гомогенность по ТСХ в системе Р; +1,9 (csO,99 диметилформамии). Г. .Бз-Вал-Иле-Арг.нНа-НС1 (S г). .-.-. гI - Исходное вещество 200 мг (0,305 ммоль) IX в. Метод синтеза как описано в примере 1. Г. Очистка. Гелева  хроматог-рафил на Сефадеке G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 153 мг (77,5%) лиофилизованного морфного ; содержание хлора 5,409, гомоенность по ТСХ в системе А; ,4 (сгО,64,50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотгюигеиеВал1 ,0; Иле 1,1; Apr i,i. Пример 10. М Бз-Вал-Лей-Арг-лНа-НС (X). А. Кбо-Вал-Лей.АрГ(мо.,).,1На (X а). Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) I в и 670 мг (1,8 ммоль) Кбо-Вал-О/;Нф. Метод синтеза как в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 882 мг (86%) аморфного X. а, гомогенность по ТСХ в системе Р; (.j;-- 6,6 (с 1,01, диметилформамид). Б. N Бз-Baл-Лeй-Apг(NOJ) (X б). Исходные вещества 400 мг (0,583 ) Х, а и 160 мг (707 ммоль) бензойною ангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 279 мг (73%) аморфного X, гомогенность по ТСХ в системе Р; «1Д --0,4° (с - 1,04 диметилформамид). N -Бз-Baл-ЛerI-Apг-wHaHCI (Х). Исходные вещества 150 мг (0,23 ммоль) X б. Метод синтеза, описан в примере ). Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход мг (84,5%) лиоф пизованного аморфного X, содержание хлора 5,45%; гомогенность 10 ТСХ в системе А; а -54,0° (с--0,64; 50Л--йа  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Лей 1,1; Apr 1,0. Пример 11. М з-Иле-Илс-Арг.л На«НС1 (х1). А. Кбо-Иле-Иле-Арг.(М02)-«Иа (а). Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль) ,.1ла и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Иле-О Мф. Метод синтеза описан впримере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек:се LH-20 в метаноле. Выход 838 Ml- (87,5%) частично кристалли ческого Xi а; гомогенность по ТСХ в систем Р; (а) 5 -5,7 (с 1,04, диметилформамид Б. N --B3-Hjie-Apr(Np2)-«Ha ( б). Исходные вещества 440 мг . (0,63 ммоль) Х1 а и 171, мг (0,76 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефад се LH-20 в метаноле. Выход 409 мг (97%) частично кристаллич кого X б; гомогенность по ТСХ в истеме В. | Г Бз-Иле-Иле-. ЛрглНа.НС (в). Исходные вещества 201 мг (0,3 ммоль) X Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 172 мг (87%) лиофилизованного аморфного 1(; содержание хлора 5,33%, гомогенность па тех в системе А; Ial2 - (с 50,67; уксусна  кислота). Аминокислотный анализ дач соотношение Иль 2,0; Apr 0,9. Пример 12. N-Бз-Лей-Иле-ApRnHarHCI ( А. Кбо-Лей-Иле-Арг(ы02)-иНа(ХМ а). Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль) ) а и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Лей-0«Нф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефа , дексе LH-20 в метаноле. Выход 722 мг (81%) аморфного XII а, г могенность по ТСХ в системе Р; ,3 ( с:: 1,02, диметилформамнд). Б. f -Бз-Лей-Иле-Apr(МО2)-пНа (ХИ б). Исходные вещества 500 мг (0,72 ммоль) а и 205 мг (0,8,6 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А, Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 482 мг (82%) аморфного XII в, го могенность по ТСХ в системе Р; аЦ +0,5 (с 11,03, димeтилфopмaмн. В. .(-Бз-Лей-Иле-АрГ-л НзНС (. Исходное вещество 193 мг (0,288 мМоль) Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 3%-ной уксусной кислоте. Выход 166 г (86%) лиофилизованного аморфного XII; содержание хлора 5,34%J гомогенность по ТСХ в системе А; (ссО,67, 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотньгй анализ йоказал соотноше ние Лей 1,0; Иле 1,2; Apr о,9. Пример 13. М з-Иле-Лей-Apr -пНа.НС (ХТ|0. А. Kбo-Лeй-Лeй-Apr(NOJ)-nHa ( а) Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) и 696 мг (1,08 ммоль) К)о-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход ,750 мг (71%) аморфного ХЦ а, гомогенность по ТСХ в системе Р; lul -9,85 (,05, диметилформамид). .; Б. N -Бз-Лле-Лей- Арг(МО2) -«На (Х.т,б). Исходные вещества 498 мг (0,71 ммоль) XIJ1 а и 193 мг (0,85 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева . хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Вьш}д 345 г (73%) частично кристаллического xffil б, гомогенность по ТСХ в системе Р; -5,7° (,04, в диметилформамиде). В. N з-Иле-Лей АрР-«На.НС1 (рЗ). , Jjcxoдныe вещества 170мг (0,254 ммоль) (ХД.1 б). Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 129 мг (77%) лиофилизова1шого аморфного XIII; содержание хлора 5,31%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,9 (с--:0,68, 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотнощекие Лей 1,0; Иле 1,1; Apr },05. 14. N -Бз-Лей-Лей- Apr При м Р -2На.НС1 (Х1У). K6o-Apr(NO2)-«Ha (XIV а). К раствору 3,6 г (10 ммоль) сухого K6o-Apr(NO2)-OH в 200 мл тетрагидрофурана добавл ют 1,0 г (10 ммоль) тризтиламина и охлаждают до --10 С в полностью сухих услови х . К охлажденному раствору в течение 10 мин добавл ют раствор 1,3 г (10 ммоль) изобутилхл ()роформиата в 10 мл тетрагидрофурана. Спуст  Ш мин ввод т 1,72 г (10 ммоль) 2-нафтиламина . Температуру реакционной смеси подашмагот до комнатной и смесь оставл ют при этой температуре на 24 ч. Затем упаривают в вакууме досуха, обрабатывают 3-5 раз дистиллированной водой, 3-5 раз 5%-ным раствором бикарбоната натри  и снова 3-5 раз дистиллированной водой , после чего продукт сущат в вакууме. Очистка. Гелева  хроматографи , на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 4,05 г (84%) частично кристаллического XIV а, гом6ге шость по ТСХ в системе Р; a5jj +7,34° (сsi,О, диметилформамид). Kбo-ЛeйApг(NOJ)-2-Ha (Xjy б).. Исходные вещества 1,5 г (3,1 ммоль) XIV а и 1,43 г (3,1 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Е. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 1,6 г (86%) аморфного б гомогефюсть по тех в системе Р; lajjj -9,1 (,0, диметилформамид). Кбо-Лей-Лей-Apr(N02)-2-Ha ()(У в). Исходные вещества 1,35 г (2,26 ммоль) XIV б и 1,05 г (2,72 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выхо 1,0 г (62,4%) частично кристаллического ЙУ в; гомогенность по ТСХ в системе Р « -20,6 (, диметилформамид). Ы -Бз-Лей-Лей-Арг(МО2)-2-На 0 г). Л1сходные вещества 900 мг (1,4 ммоль) ХГУ в и 407 мг (1,8 ммоль) бензойногоангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 800 мг (84%) аморфного Х1У г; го могенность по ТСХ в системе Р; ,4 ( cd .0; диметилформамид). N Ba-Лей-Лей-Apr-2-На-НС1 (ХДУ). Исходное вещество 350 мг (0,52 ммоль) )уу г Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се G-15 в уксусной кислоте. Выход 260 мг (75%) лиофнлизованного амо|х1)ного JOV; содержание хлора 5,3% гомо генность по ТСХ в системе А; lo:lj -51,8° (сгО,57; уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Apr. 0,95. Пример . N -Бз-Лей-Лей-Apr-1-нитро-2-На НС1 (JW). K6o-Apr(NOj)-l-HHTpo-2-Ha (XV а). Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль) K6o-Apr(NO2)-OH и 2,26 г (12 ммоль) 1-1Шт ро-2-нафтиламина. Метод синтеза описан в примере 14, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 3,1 г (58,7%) аморфного ){у а гомогенность по ТСХ в системе Р; a}j| -11,8 ( csl ;0 диметилформамид). Кбо-Лей-Арг(М02)-1-нитро-2-На (W б). Исходные вещества 950 мг (1,8 ммоль) }5 а и 850 мг (2,2 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадек7 се LH-20 в метаноле. Выход 900 мг () аморфного JQJ б; гомогенность по ТСХ в системе Р; ск -10,2 (csl,02, диметилформамид).. Кбо-Лей-Лёй-Арг(ЫО2)-1-1Штро-2-На (XV в). Исходные вещества 900 мг (1,4 ммоль) ХУ б и 650 мг (1,7 ммоль) Кбо-Лей-О/;Нф. Метод синтеза описан в примере I, Г. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 810 мг (77%) аморфного XV. в, гомогенность по ТСХ в системе Р; . -18,2 (,01; диметилформамид). N-Бз-Лей-Арг(МО2)- 1-нитро-2-На (XV г). Исходные вещества 680 мг (,0,88 ммоль) XV в и 260 мг (1,15 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 480 мг (73%) аморфного JO/ i, гомогенность по тех в системе Р; а д -34,4 (,9 даметилформамид). М -Бз-Лей-Лей-АрГг1-нитро-2-На. HCI (XV}. Исходное вещество 74 мг (0,1 ммоль) XV г. Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадеке G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 47 мг (66%) лиофилизованного аморфного V; содержание хлора 4,949, гомогенность по ТСХ в системе А; ..б (csO,74, 507п-на  уксусна кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Apr 0,9. Пример 16. N -Бз-Лей-Лей-Арг-4-нитро-1-На .НС1 (). Кбо-Арг(МО2)-4-нитро-1-На. Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль) 6o-Apr(NO2)-OH и 2,26 мг (12 ммоль) 4-Нито-1-нафгиламина . Метод синтеза описан в примере 14, А. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 2,9 г (557с) аморфного }фГ, гомоlalj -n ,4 енность по ТСХ в системе Р; сс1,01, днмети:1формамид). Кбо-Лей-Apr (Ы02.)-4-нитро-1-На (XVI G). Исходные вещества 650 мг (1,23 ммсль) 1 а и 560 мг (1,45 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 520 мг (66%) аморфного .XVI б, гоогенш )сть по ТСХ в системе Р и В; -11,8° (,2, диметилфор.мамид). Кбо-Лей-Лей-Арг(ЫО2)-4-нитро-1-На ( в). Ислодные вещества 520 мг (0,81 м.моль) 7l б и 375 мг (0,87 ммоль) КГю-Лсй-ОиИф. Метод синтезаописан н при.мере 1, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 378 мг (64%) частично кристаллического )W1 в; гомогенность по ТСХ в системе : Р; а У -18,о (cs,0, диметилформамид). М -Бз-Лей- Лей- Apr.(NOj) -4-нитро-1 -На ( г) Исходные вещества 150 мг (0,2 ммоль) в и 57 мг (0,25 ммоль) бензойного анпщрида . Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелева  хроматографи  иа Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 120 мг (83%) аморфного 1 г; гомогенность по тех в системе Р; ,9 (csO,95; диметилформамид). К1 :Бз-Лей-Лей-Аргг4-нитро-1-На.НС{ ()..; Исходное вещество 120 мг (0,165 ммоль) г Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе GlS в 33%-иой уксусной кислоте. Выход 48 мг (42%) лиофилизованного аморфного XVI; содержание хлора 4,95%, гомогенность по ТСХ в системе А; (а 36,0 (сЛ,71, 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0;Ар,9. . Пример 17, N -Бз-Лей-Лей-Лиз-TiNajiHCt (). ;А. М Вок-Лид-(6-Кво)-йНа (5Cvil а). К раствору 6,3 г (11,2 ммоль) N -Бок . Лиз-(§-Кбо)-ОН дициклогексиламина в 40 мл сухого свежеперегнанного N, N, N, N-гексаметилфосфортриамид при. комнатной температуре добавл ют 5 г (30,5 моль)  -нитрофеннлизоцианата при перемешивании в сухих услови х . Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре, затем обрабатывают как в примере 1, Д. НерастворивШ)тос  часть, состо щую из N N-бис-п-иитрофенилкарбамида отфильтровывают , фильтрат таст т гелевой хроматографией иа колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. Выход 4,17 г (74,5%) частично кристаллического ХС а; гомогенность по ТСХ в системе Р; ,7 (csl,0, диметилформамид). Б. Ы -Бок-Лей-Лиз.). На (XVII б). 2,20 г (4,4 ммоль) а раствор ют в 10 10 мл свежеперегнанной трифторуксусной кислоты в безводных услови х. Реакционную смес перемеишвают 1 ч при комнатной температуре, затем медле шо вьшивают в 150 мл сухого сильно перемешиваемого эфира, после охлаждени  выпадает в осадок СРзСООН Н-Лиэ- ( -Кбо)-пНа. Эфирный раствор декантируют ц доорфный осадок обрабатывают эфиром (3 х х75мм). После сушки в вакууме над PjOs и NaOH выход трифторуксусной соли алошокис 10ТНОГО производного количественный (2,25 г). Раствор 2,25 г (4,4 ммоль) CFjCOOH-H-Лиз- (-Кбо)-пНа в 10 мл диметилформамида охлаждают до -10° С и к нему добавл ют 0,78 мл (5,5 моль) триэтиламина дл  выделени  аминокислотной соли. Добавл ют 2,4 г (6,5 ммоль) Бок-Лей-ОиНф и .температуру раствора поднимают до комнатной. Через 3 ч раствор вновь охлаждают до -10°С и буферируют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. Буферирование повтор ют еще раз через 2-3 ч. Через 24 ч раствор упаривают при 40° С в вакууме досуха. Остаток обрабатывают дистиллированной водой (3x20 ммл), затем сушат в вакууме. Сырой сухой остаток раствор ют в метаноле и чист т гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии Выход 1,70 г (70%) аморфного XVII б, гомогенность по ТСХ в системах Р и В; Н;4, (cj:l,l; диметилформамид). В. М -Бок-Лей-Лей-Лиз-(-Кбо)-иНа (JWJb). сходные вещества 950 мг (1,55 ммоль) б и 1,16 мг (3,1 ммоль) Бок-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 17, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 985 мг (88%) аморфного XVII в, гомогенность по тех в системе Р; (aj-i° -22,0° ( cd,0; диметилформамид). Г. N -Бз-Лей-Лей-Лиз-(5 -Кбо)-«На. 1сходные вещества 1,25 г (1,4 ммоль) Хщ1 в и 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ангидрида . JMeтoд синтеза. Декарбобутилоксилирование 3WJ ведут в услови х, описанных в примере 17, Б. Раствор сухого СР,СООН«Н-Лей-Лей-Лиз- (6 Кбо)-пНа в 20 мл диметилформамида охлаждают до -10° С затем добавл ют 200 мл (1,45 ммоль) триэтиламина дл  выделени  амина пептида из его соли. В раствор при -10° С ввод т 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ангидрида , после чего буферирование и обработку осуществл ют, как описано в примере 17, Б. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 920 мг (90%) частично кристаллического XVll г; гомогенность по ТСХ в системах Р и В; ,95° (сг1,02; диметилформамид ). . Д. N -Бз-Лей-Лей-Лиз-пНа«НС1 (). Исходное вещество 300 мг (0,41 моль) 3W)l г. Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелева  хроматографи  на Сефадексе G-15 в 33%-но.й уксусной кислоте. Выход 170 мг (66%) лиофилизованного аморфного содержание хлора 5,51%; гомогенность по тех в системе А; la -50,5° (csO,62; уксусна  кислота).
Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Лиз 0,35. ,
Пример 18. N -Бз-Фe-BaлAp (Xylll).
.А. K6o-Apr(N02)-«Ha (XVJJ а).
1),К раствору 35,3 г (0,1 моль) сухого КбоАрг (NOj)-OH в 200 мл сухого свежеперегнанного N, N, NjNjN N -гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании добавл ют 10,1 г (0,1 моль) триэтнпамина и 24,6 г (0,15 моль) паранитрофенйлизош аната без доступа влаги. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 2 л 2%-иого раствора бикарбоната натри  при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, трижды промывают 0,5 л 2%-ного раствора бикарбоната i натри , дважды 0,2 л, дистиллированной воды, затем дважды 0,5 л 0,5 н. сол ной кислоты и п ть раз 0,2 л дистиллированной воды. Высушенный неочищенный продукт зкстрагаруют теплым (нагретым) метанолом, при этом раствор етс  целевой и некоторое количество побочных. Нерастворимый остаток, состо щий из N,N -биспаранитрофенилкарбамида отфильтровывают, фильтрат огишают, пропуска  через колонку с Сефадексом LH-20, набухщим в метаноле.
Получают 29,8 г (63% XVTfl а), т.пл. 185188° С однородный продукт по данным тонкослойной хроматографии в системах Р и В; -1,3 (,1; уксусна  кислота).
2)Раствор ют 35,3 г ( 0,1 оль) сухого Кбо-Apr(NOs)-OH в 600 мл смеси тетрагидррфурандиметилформамид (1:1). Внос т 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до -10 С в абсолютно сухих услови х .
Затем в охлажденную смесь в течение 10 мин по капл м приливают раствор 13,7 г (0,1 моль) изобутилхлорформиата в 50 мл тетрагидрофурана , затем через дес тиминутный интервал висю т 16,4 г (0,1 моль) паранитроаиилина . Температуру реакционной массы поднимают до комнатной, раствор оставл ют пр  этой температуре на 24 ч. Затем растворитель отгон ют в вакууме, остаток обрабатывают по 3-5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бика боната натри , оп ть диспшлиро-ванной водой после чего остаток сушат в вакууме .,
Очистка. Двойна  перекристаллизаци  из метанола . Маточник фильтруют через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 23 г (48,5%) соеданени  JL а с теми же физическими свойства ш , что и в предыдущем примере.
3)Раствор 35,3 г (0,1 моль) Кбо-АргХМОг) -ОН в диметилформамиде охлаждают до -10°С
ввод т в него 20,6 г (0,1 моль) дициклогексилкарбодиимида и 16,4 г (0,1 моль) паранитроанилииа . Реакционную массу вьщерживают при комнатной температуре, раствор упаривают
досуха и обрабатьшают по 3-5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бикарбоната натри , дистиллированной водой, 0,5 н.сол ной кислотой и вновь дистиллированной водой. Остаток сушат в вакууме.
Очистка. Гель-фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 14,7 г (34%) соединени  т.пл. 186-188 С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р
и С; «1 -1,38° (,0; уксусна  кислота). Б. Kбo-Baл-Apг(NQ2)nHa б). К 20,6 г (43,5 ммоль) соедине1ш  XVIII а добавл ют 110 мл уксусной кислоты и 110 мл 4. н. бромистого водорода в уксусной кислоте
в отсутствии влаги. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего ее медленно вливают в.750 мл эфира при энергичном перемешивании, в осадок выпадает 1,5 НВг, Н Арг-(,мО2)-«На. Эфирную фазу декаптируют , осадок четыре раза промывают 250 мл сухого эфира дл  удалени  образовавшегос  бензилбромида, избытка бромистого водорода и уксусной кислоты. После сушки в вакууме над п тиокисью фосфора получают броМИД производного аминокислоты с ко1гичсственным выходом (20, г).
Раствор 20 г (3,5 ммоль) 1,5 НВг Н -Apr (ЫО2)-иНа в 150 мл в диметилформамиде охлаждают . Затем в него внос т 6,60 г
(65,2 ммоль) тризтиламина дл  выделени  H-Apr(NO2)-/iHa из ее гидробромида. Отфильтровывают образовавшийс  бромгидрат триэтил9мина и в фильтрат, охлажденный до -10 С рнос т 20,3 г (54,3 ммоль) Кбо-Вал-«-нитро ()енокси. Через несколько часов, нагретый до сомнатной температуры реакционный раствор рновь охлаждают и буферируют 2,2 г (21,7 |;1моль) триэтиламина. Буферирование повтор ют через каждые 3 ч. Спуст  24 ч реакции
смесь сушат при в вакууме. Остаток обрабатывают трижды 100 мл дистиллированной воды, после чего сушат в вакууме.
Очистка. При двойной перекристаллизации неочищенного вещества из метанола получают
12,4 г (50%) чистого вещества. Маточник очищают фильтрадаей через гель в колонке с Сефадексом LH-20 набухшим в метаноле. Из злюага отбирают фракцию, дающую еще 10,8 г чистого вещества.
В. Кбо-Фе-Вал.Арг(ЫО2)-пНа (XVIJl в).
Исходное 28,6 г (50 ммоль) jwil б и 31,5 г (75 ммоль) Сво-фе-нитро| енокси .
Метод синтеза такой же, как в примере 18,Б
Очистка. Тройна  перекристаллизаци  неочищенного вещества из метанола дает 14,4 г чистого продукта однородного по да1шым тонкослойной хроматографии/ в системе Р. Матощшк очищают фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле, получают еще 19,6 г чистого вещества однородного по данным тонкослойной хрюматографии в системе Р.
Итого 34 г (94,4%) 1.в; т.пл. 219,5-2224, гомогенного по данным тонкослойной хроматографии в системе Р и 1а.в -17,I (c5l,0; диметилформамид - уксусна  кислота 99:).
Г. Ы -Бз-Фе-Вал-Арг(ыО1)-Оме ( г).
Исходные вещества 30,7 г (50 ммоль) Кбо-Фе-Вал-Арг(М02)-Оме и 16,0 г (75 ммоль бензойного аетидрида.
Метод синтеза. Декарбобензооксилйрование Кбо-Фе-Вал-Арг1(МО2)-Оме осуществл ют, как
описано в примере 18, Б.
Раствор 30 г (50 ммоль) 1,5 НВг-Н-фе-Вал-Арр (М02)-метилокси в 350 мл диметилформамвда охлаждают до , затем, внос т 7,6 г (75 ммопь) триэтиламина. Раствор перемешивают 1 ч в безводных услови х, после чего отфильтровывают образовавщийс  гидробромид триэтиламина. Фильтрат охлаждают до и пршгавают к нему 16 г (75 .ммоль) бензойного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 3 ч. при комнатной температуре, вновь охлаждают и буферируют г (25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферировани  повтор ют каждые 3 ч. Реакци  протекает в общей сложности в течение 24 ч. Затем раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают и сущат, как описано в примере 18, Б
Очистка. Фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 26 г (88.9%) соединени  XV1I1 в, т.пл. 138-141°С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р) и -39,8 (cil; метанол).
Д. N -Бз-Фе-Вал Apr(NO2)-OH (ЗОДЦ г).
Раствор 11,7 г (20 ммоль) соединени 
30/JH г в 200 мл 50%-ного этанола приливают к 200 мл 1н. раствору КОН в 95% этаноле и перемещивают в течение 75 минут при комнатной температуре, пропуска  через раствор COj пока рН не достигнет 7.
Раствор упаривают в вакууме до 25 мл, затем разбавл ют водой до 500 мл. Раствор четырежды экстрагируют этилацетатом, затем водную фазу подкисл ют 1н. сол ной кислотой до рН 2,8.
Выпавшую при этом в осадок бензоилтрипептидную кислоту, отфильтровывают и несколько
раз промывают дистиллированной водой. Вещество сушат в вакууме.
Очистка. Двойна  перекристаллизаци  из метанола . Маточник очищают фильтрацией через
Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 10,1 г (88,5%) соединени  1 е в аморфном виде с эквивалентным весом 555,7 г, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах А и В.
Е. М -Бз-Фе-Вал-Арг(мо2).«-нитроанилил ( е).
1)Исходные вещества 7,2 г (10 ммоль) соединерш  1, в и 3,4 г (15 ммоль) бензойного ангидрида.
Метод синтеза аналогичен описанному в примере 1, Г.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле..
Получают 5,2 г (75,5%) соединени  г, т.пл. 236-237 С, гомогенного-в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р и С; o:lj| (, диметилформамид).
2)Исходный материал 5,7 г (10 ммоль) соединени  XV1U е. и 2,46 г (15 ммоль) «-нитрофенилизошганата . Метод синтеза в соответствии с описанным в примере 18, А 1). Очистка . Фильраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле ,
Получают 5,3 г, (75,5%) соединени  )CV1U е
с т.пл. 235-237°С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р и Д; al3j -23,5 (, диметилформамид).
Ж. N -Бз-Фе-Вал-(Арг-л-нитроанш Ид)-HCI (ХУГЦж).
В реактор Сакакибара загружают 345 мг (0,5 ммоль) соединени  е и конденсируют в нем 5 мл сухого фтористого водорода. Реакционную смесь перемещивают 1 час при 0°С при этом отщепл етс  нитрогруппа, защищающа  гаунидиновую группу (функцию). Фтористый водород отгон ют в вакууме, сухой остаток раствор ют в диметилформамиде. ,Дл  перевода фтористоводородного производного пептида в его гидрохлорид в димйтилформам;1дньш раствор внос т 0,25 мл концентрированной сол ной кислоты. Раствор упаривают досуха в вакууме. Операцию конверсии повтор ют. Остаток раствор ют в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 375 мг (80,77о) соединешш XV}U после лиофилизации в виде аморфного порощка с 5,12%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией :В системе А; ( -43,5° (сгО,69; 50%-на  уксус 1а  кислота).
Анализ аминокислот. Валин 1,0; фенилаланин 1,2; аргинин 0,99.
Пример 19. N -3-фенилт1 рпионил-Фе-Вал-Ар1--и-нитроаннлид« НС1 (). (eIшлnpoпинил-Фe-Baл-Apr(NO2)-мeти окси (). Исходиые соединени  30,7 г (50 моль) Кбо-Фе-Вал-Арг(МО2)-метилокси и 16,3 г (60 ммоль) 3-фенилпропионил-к-нитрофенокс Метод синтеза. В соответствии с примерам 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 25,2 г (82,5%) соедине ни  XlX а, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системах Р и В N -3- Фeнилпpoпиoш л-Фe-BaI Apг(N02)-OH (m:б). Исходный материал 7,1 г (11,5 ммоль) со динени  XIX а. Метод синтеза. В соответствии с описанньш в примере 18.. Ошстка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Пол чают 6,5 г (93%) соединени  XIX б с эквивалентным весом 584,1 г гомогенного в соответствии с тонкослойной хрома тографией всистемах А и В; -9,3 (csl,0, метанол). Ы З-Фенилпропионил- Фе- Вал- .ApiXNO ) -и-нитроанилид (Xj)C в). Исходный материал 3 г (6 ммоль) соедине ни  5.6 И 1,23 г (7,5 ммоль) п-нитрофени изоцианата. Метод синтеза. В соответствии с описанным . в примере 18, А, 1). Очистка. Фильтращ  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 2,65 г (66,3%) соедине ни  XIX в, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системе Р. N -3-Фенилпропионил-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид .НС (). Исходный материал 179 (0,25 ммоль) соединени  ЗФС в. Метод синтеза-в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 45 мг .(26,5%) соединени  после лирфильной сушки (сушки вымораживанием) в аморфном виде, с 4,91%-ным содержанием хло-ра , гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; -36,7° (о 0,71; в 50%-ной уксусной кислоте ) . Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилаланин 1,1; аргинин 0,99. Пример 20. Н-Фе-Вал-АрГ(И-нитроанилид-2 .НС1 (. Исходный материал 198 мг (0,28 ммоль) соединени  ХУП1 в. Метод синтеза. В соответствии с примером 1 Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25, в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 170 мг ( 61,0%) аморфного :лиофилизованного сое;у нени  Ш, с 11,37%-ным содержанием )атора. гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А «ljf --26,3 (сл0,61; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот; Валин 1,0; фенилаланин 0,95; аргинил 1,0. Пример 21. Н-Фе-Вал-Арг-п-нитроаншшд ,2НС1 (XJI). А. Кбо-Фе-Вал-Арг(МО2)-«-нитроа Шлид (XXIn). Исходные материалы 335 мг (0,46 ммоль) соеданени  XVlII в и 317 мг (0,75 ммоль) , Сво-Фе-п-нитрофенокси. Метод синтеза. В соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в диметилфо мамиде. Получают 282 мг () соединени XXI а; т.пл. 201-204°С; гомогенного в соответствии с тонкослойной хромато- . графией в системе Р; ( -1,02 (ciO,98, диметилформамид). Б. Н-Фе-Вал-Арг- -нитроанш1Ид НС1 0). Исходные материалы 92,9 мг (0,107 ммоль) соединени  ХХГ а. Метод синтеза. В соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтрацией через Сефадекс G-25, в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 59,5 мг (73,1%) аморфного лиоилизованного соединени  XSl с 9,18%-ным одержанием хлора, гомогенного в- соответстии с тонкослойной хроматографией в систее А; а 2.19,7° (саО,76; 50%-на  укусна  кислота). Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилалаин 2,2; аргинин 0,98. Пример 22. w-Me-Bz-Фе-Вал-Аргнитроанилид .НС (ХХ|Г). А. и-М|-в2-Фе-Вап-Лрг(МО2)-и-нитроилид (XXII а): Исходный 1атериап 155 мг (0,216 ммоль) оединени  в и 83,2 мг (0,324 ммоль) - Ме-Вг-п-нитрофенокси, т.пл. 169-172°С. Метод синтеза. Аналогично описанному в приере 18. Очистка. Фильтрацией через Сефадекс LH-20 метаноле. Получают 69,5 мг (45%) аморфного соединеН а, гомогенного в соответствии с тонслоиной хроматографией в системе Р; -26,1° (сгО,69; ддаметалформамид). Б. «-Ме-Вг-Фс-Вал-Арг.-,и-нитроилид-НС (). Исходный материал 68,98 мг (0,0965 ммоль) единени  ЗКИ а.; Метод синтеза. В соответствии с примем 18,
Очистка. Фильтрацией через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.
Получают 44,5 г (66%) аморфнор) сублима{фонно высушенного соединени  XXII в 5,01%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; Ialj ,8 (,70; 50%-на  уксусна  кислота).
Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0;
АргЛД
Пример 23. N -Ацетил-Фе-Вал-Арг-.
-и-нитроакилид НС1 (XXJU)А . N Aцeтил-Фe-Baл-Apr(NO2)-л-китроанилид (56(111 а).
Исхойньш материал 233 мг (0,33 ммоль) соедине1ш  в и 41 мг (0,40 ммоль) уксусного ангид да.
Метод синтеза. В соответствии с примером 1
Ошстка. Фильтраци  через Сефадекс LH-2b :в метаноле.
Получаиот 118 мг (66%) етединени  ТОЧИ а гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в систейе Р; -3,6 (сг1,16; даметилформамид).
Б. М 1Ацетил-Фе-Вал-Арг;и-нитроанилид НС1.
Исходный латериал 116 мг (0,185 ммоль) соединени  3Q а.
Метод синтеза в соответствии с примером 1, Г.Очистка фильтрацией через Сефадекс G-155 в 20%-ной уксусной кислоте.
Получают 90 мг (79%) аморфного сублимационно высушенного соединени  ЗЙ в 5,59%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии. с тонкослойной хроматографией в системе А; a}Ji -21,0° (csO,62; 50%-на  уксусна  кислота).
Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,2; Арг1,1.
Пример 24. N -и-октаноил- -Вал-АрГг -нитроашшидНС (5).
А. N н ктaнoилФe-Baл- Apf(NO2) -и-нитроанилнд (JOflV а).
Исходный 1 ериал 207 мг (0,283 ммоль) соединени  XV1U в и 109 мг (0,41 ммоль) п-1штрофенилового эфира каприловой кифоты.
Метод сшггеза. В соответствии с примером 18, Б.
Очистка. Фильтращ1  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 172 мг (84%) аморфного соединени  XXIV а, гомогещюго в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; ( (с 0,5 диметилфор}М амид),
Б. N-/ -Oктaинoил-Фe-BaлApfrл.ffltpoaни га1Д«НС1 ().
Исходный мдтериал 129,4 мг (0,182 ммоль) соединени  XXlVa/,
Метод синтеза в соответствии, с примером 18
Очистка фильтрацией через Сефадекс Gr, в 33%-ной уксусной кислоте.
Получают 109 мг (85%) aмopфнoJ;p высуиюнного сублимацией соединени  XJUV с 4,96%ным содержанием хлора, гомогенного согласно тонкослойной хроматографии в системе А; -29,5 (,7, 50%-на  уксусна  кислота ).
Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr. 0,95.
Пример 25. N -Циклогексилкарбонил-Фе-Вал-Арг . -нитроанилид.НС (Х).
А. N -Циклогексилкарбонил-Фе-Вал Apr (NO2-и-нитроанилид ( а).
Исходный материал 233 мг (0,33 ммоль) соединени  в и 100 мг (0,40 ммоль) и-нитроф нилового эфира циклогексилкарбоно .вой кислоты.,
Метод синтеза аналогично примеру XVIII.
бчисткафильтраадей через Сефадекс Тн-20 в метаноле.
Полазают 117 мг (50%) аморфного соединени  Л1 а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; -10,90 (ciiO,23 диметнлформамид).
Б. fv -Циклoгeкcи Jкapбoнил-Фe-Baл-Apr-и-нитpoaнилид HCI (.
Исходный jjiaTepHan 48,02 мг (0,069 ммоль) соединени  а.
Метод синтеза в соответствии с примером 18, Е.
Очистка фильтрацией через Сефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.
Получают 33,7 мг (81%) аморфного сублиNiaimoHHo высушенного соединени  JJXV в 5,11%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; , -32,3° (саО,68, 50%-иа  уксусна  кислота).
Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,3; Apr-. 1,0
Пример 2 Ы -Тос-Фе-Вал-АрГ; -нитроанилид ИС1 CXXVI).
А. млГос Фе-Вал-АргХ Рг)-и-нитро1ш1лид (XXVI а),
Исходный материал 360 мг (0,5 ммоль) со ,динеш1  XVIII в и ISO мг (0,95 ммоль) л-толуолсульфохлорида. i Метод синтеза. Раствор 360 мг соединени  |XV|p в в 1 мл уксусной кислоты и 1 мл
5,6 и, НВг в уксусной кислоте в безводных услови х перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем по кап ,л м приливают в перегнаннь зфир П|Я энергичном перемешивании; в осадок выпадает
350 мг 1,5н;-НВг H-Фe-Baл-Aprj N02)- .нитpo{цвиМЁДа .
Эфирную фазу декантируют, осадок трижды {намывают эфиром. После сушки в вакууме над п тиокисью фосфора получают гидроброми производного аминокислоты с количественным выходом. Гидробромид раствор ют в 4 мл да метилформамида. Раствор охлаждают до -ЮС и |1обавл ют 75 мг (0,75 ммоль) триэтиламина дл  вьщелени  Н-Фе-ВалАрг М02)-и-нитроанилида из его гидробромида. Реакци  длитс  1 ч в безводных услови х. Отфильтровывают образовавшийс  гидробромид триэтиламина, фильтрат оставл ют на 3 часа при комнатной температуре, затем охлаждают до -ЮС и бу ферируют 25 мг (0,25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферировани  провод т каждые 23 ч. Реакцию продолжают в общей сло)остн 24 ч, раствор упаривают досуха при в вакууме. Остаток трижды обрабатьтают дистил лированной водой и сушат в вакууме. Остаток раствор ют в метаноле и чист т гельфильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 135 мг (26,5%) аморфного соединени  tit а, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системе Р; 1о:1« +0 (cj:l,0; диметилформамид). Б. М Тос-Фе-Вал-Арг:ПтНитроанилид на (). Исходиый материал мг (0,11 ммоль) соединени  5CXVI а. Метод синтеза в соответствии с примером 18 Очистка фильтрацией через Сефадекс G-I5 в 20%-ной уксусной кислоте. Получают 63 мг (78,4%) аморфного сублимационно высушенного соединени  XXyf-B 4,79%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; if)° (сЮ,73; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот. Вал 1,0; Фе 1,2; Apr. 1,0 Пример 27. А. Ы -Амино-Бз-Фе-Вал-Арг-и-нитроаннлид«2НС1 (). Кбо-и-Амино-Бз-Фе-Вал-Арг(М02)-п-нитроанилид (XXIII а). Исходньш материал 233 мг (0,33 ммоль) соединени  в н 170 мг (0,44 ммоль) Кбо-«-амино-Бз-п-нитрофенокси; т.пл. 169-172 0 Метод синтеза аналогично описанному в примере 18. Очистка фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле. Попучаюг 55 мг (20%) аморфного соединени  X. а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; -30,2 (с:50,53, диметилформамид). Б. М и-Ам-Бз-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид .2НСГ(5«у11). Исходный материал 46,81 мг (0,056 ммоль) соединени  XXVII а. Метод синтеза в соответствии с примером 18, Е Очистка фильтрацией через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 15 мг (37%) аморфного сублимационно высушенного соединени  XJCVII в 9,42%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; «1 -46,7° (,74; 59%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот;В 1,0; Фе 1,0; Apr 0,95. Пример 28. ГуП-б-Аминогмссаноил-Фе-Вал-Арг , -нитроанилид. 2HCI (). А. Kбo-6-aминoгeJccaнoил-Фe-Baл-Apг(NO2)-и-нитроанилид (KXVECI а). Исходный материал 360 мг (0,5 ммоль) соединени  XVllJ в и 290 мг (0,75 ммоль) п-нитрофениловогр эфира Кбо-6-аминокапроновой кислоты. Метод синтеза аналогичен примеру 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.. Пштучают 398 мг (95,5%) аморфного XXVIU а, гомогенного в соответствии с тонко-5 ,7° (,1;. слойной хроматографией; диметилформамид). Б. М -Аминогексанош1-Фе-Вал-и-нитроанилид42НС ( ( 6). Исходный материал 300 мг (0,301 ммоль) соединени  а. Метод синтеза в соответствии с примером 18, Г. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 127 мг (48%) аморфно о сублнмационно высушенного соединени  52L с 9,68%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; -32,0° (с50,72; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1Д Приме . Н-Фе-Ле-Арги-нитроанилид .2НС1 (ЗШХ). А. Кбо-Лей-Арг(М02)-п-нитроаниид (ХХ1Х:а). Исходтий материал 5 г (10,6 ммоль) соедиений а и 4,92 г (12,6 ммоль) Кбо-Лейи-нитрофенокси . Метод синтеза в соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 6,1 г (98%) аморфного соединени  XJX а, гомогенного в соответствии с тонкослой-.. ной хроматографией в системе Р; ,5° (С51,0; метанол). Б. Kбo-Фe-Лeй-Apr(NO2)-и-нитpoaнилид (XXIX б). Исходный материал 3,6 г (6,5 ммоль) соенени  ХХТХ а. 3,27 г (7,8 ммоль) Кбо-Фел-нитрофеноксн . Метод синтеза в соответствии с примером 18 Ошстка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 2,95 г (69%) аморфного соединени  Х) б, гомогенного, хроматографи  в тонком слое в системе Р; ajJ/ -6,2 ( с1,0; диметилформамид). В. Н-Фе-Лей-Арг: -нитроанилид«2НС (XxIX)Исходный материал 124,9 мг (0,17 ммоль) соецине1ш  ОДХ б. Метод синтеза в соответствии с примером 18 Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25 в 50%-иой уксусной кислоте. Получают 65 мг (61%) аморфного сублимационно высушенного соединени  с 11,15% ным содержанием хлора, гомогенного, хроматографи  в TOHKQM слое в системе А; -24,4° (с,63, 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Лей 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0. Пример 30. М ;-Бз-Фе-Лей-Арг-. . -п-нитроакилид« HCI (XXX). А. М -Бз;Фе-Лей-Лрг(ТдО2)-п-нитроанилид (XXX а). Исход11Ь ц,материал 734 мг (1 ммоль) соединени  XXIX б и 272 мг (1,2 ммоль) бензой ного ангидрида. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка фильтрацией через Сефадекс LH-20 в этаноле. Получают 589 мг (84%) соединени  XXX а, т.пл. 196-197С гомогенного, хроматографи  в тонком слое, в системах Р и С; (а 5/ -19,1° (с-1,01; диметилформамид). Б. N -Бз-Фе-Лей-АрГ.л.нитроанилид«НС1() Исходный Jиaтepиaл 198, 5 мг (0,282 ммоль соединени  XXX а. Метод синтеза в соответствии с примером 1, Г. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 188 мг (96%) аморфного сублима ционно высушенного соединени  JQCX, с 4,96%ным содержанием хлора,, гомогенного, хромато графи  в тонком слое в системе А; laljj « -38,3° (csO,69; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Лей 1,0; Фе 1,0; Apr.l.o Пример 31. Н-Фе-Изолей-Арг-и-шггроанилид . 2HCI (XXXI) А. КбоИИ золей-Арг(НО2)-л-иитроанилид (XXXI а). Исходный материал 1 г (2,1 ммоль) соединени  ЗОШ1 а и 0,098 г (2,46 ммоль) Кбо- Изолей-п-нитрофенокси. Метод синтеза в соответствии с примерюм 18, Б.. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле., Получают 1,12 г (91%) соединени  , т.пл. 195-202°С,, гомогенного, хроматографи  в . тонком слое в системе Р; +2, (oi ,0; диметилформамид). Б. Кбо-Фе-Изолей- Apr(NOj)-n-HHTpoанилид ( б). Исходный материал 0,8 г (1,36 ммоль) соединени  XXJCl а. 0,69 г (1,63 ммоль) Кбо-Фе-л-нитрофенокси . Метод синтеза аналогично описанному в примере 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 445 мг (41%) соединени  XXXI б; т.пл. 219-222 гомогенного хроматогра   в тонком слое в системе Р; a)j -7,1 (с«1; диметилформамид). В. Н-Фе-Изо й-Арг-п-нитроанилид .НС1 (). Исходный материал 166,43 мг (0.226 ммоль) 5CXKI б. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 95,3 мг (67 аморфного сублимационно высушенного XjiJCl с 11,17%-ным содержанием хлора, гомогенного, хроматографи  в тонком слое в системе А; п -32 (свО,63, 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Изолей 1.0; Фе 1,1; вС. Пример 32. N -Бз-Фе-Изолей-Аргп-нитроанилид .НС1 (ХЗ$5(П). А. N -Бз-Фe-Изoлcй-Apr(N02)-n-нитроанилид ( а). Исходный штериал 250 мг (0,34 ммоль) соединени  XXX б и 92 мг (0,4 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 210 мг (88%) соединени  XXXII а с т.пл. 244-245 С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; а -22,3° ( диметилформамид). Б. N -Бз-Фе Изолей-Apr, д. иитроанилидНС (XXXU). Исходный материал 182,7 мг (0.26 ммоль) -Wli а. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очисгка. Фильтрацией через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 176,9 мг (97%) аморфного сублимационно высушенного соединени  с 4,98%-ным содёржа шем хлора, гомогенного, тонкослойна  хроматографи  в системе А; о -41,5 (,69, 50%-на  уксусна  кислотд). Анализ аминокислот: Изолей 1,0; Фе 1; Apr 1,1. Пример 33. Н-Фе-Фе-Арг-нитрбанилид .2НС1 (). A.Кбо-Фе-Арг(Ы02)-п-нитроанш1Иц (ХХ Исходный материал 1 г (2,1 ммоль) соеди нени  JC fflll аи 1,06 г (2,46 ммоль) Кбо-Фе и-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 1..Я5 г (96%) соединени  с т.пл. 198-204°С гомогенного, тонкослойна  хроматографи  в системе Р ; +4,2 (сг1,0; диметилформамид). Б. Кбо-Фе-Фе-Арг(М02 - -нитроанилид (XXYin б). ИсходТГый материал 0,9 г (1,450 ммоль) соединени  Х)111 а и 0,737 г (1,74 ммоль) Кбо-Фе-и-нитрофенокси. Метод синтеза аналогичен примеру 18, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 635 мг (58%) соединени  ХХХП с т.пл. 201-203 С гомогенного, тонкослойна  хроматографи  в системе Р; 23 (с   «1,0; диметилформамид).. B.Н-Фе-Фе-Арг.п-нитроанилид 2НС1 (XXXII Исходный материал 196,$ мг ( 0,257 ммоль) XXXTll б. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 75,8 мг (46%) аморфного сублимаиионно высушенного соединени  XXXtll с . 10,65%-ным содержанием хлора, гомогенного, хроматографи  в тонком слое в системе А; (а}у -6,7 (с-0,65, 50%-на  уксусна  кислота ) . Анализ аминокислот: Фе 2,0; Apr 1,1. Пример 34. М -Бз-Фе-Фе-АрГгП-нитроанилид , HCI (). N -Бз е-Фе-Арг(мО2)-п-нитроанилид ( а). И Ходный материал 250 мг (0,325 ммоль) ХХХ1И и 90 мг (0,312 ммоль) бензойного ангидрида . Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Ползают 220 мг (92%) аморфного соедине ни  а, гомогенного, хроматографи  в тон ком слоеВ системе Р; 36,б (csO,95t диметилформамид). Ы Ъз-Фе-Фе-Арг-и-нитроанилид.НС ( б сходный материал 114,6 мг (0,156 ммоль) xxjav а. Метод cjiHTeaa аналогичен примеру 18. Очистка. Фильтраад  через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 77,4 мг (68%) аморфного сублимационно высушенного с 4,8%-ным со дер жанием хлора, гомогенного, хроматографи  в тонком слое в системе А; -25,5° (с.«Ю,72; 5да,-на  уксусна  киаюта). Анализ аминокислот: Фе 2,0; Apr о,97. Пример 35. Н-Д-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид .2НС1 (). Кбо-Д-Фе-Вал-Apr(NOj)-«-нитроанилид (XXXV а). Исходный материал 480 мг (0,83 ммоль) соединени  I б и 530 мг (1,25 ммоль) Кбо-Д-Фе-п-нитрофенокси с т.пл. 126,2-126, aljx +24,75 (сsi,О; диметилформамид). Метод синтеза аналогично примеру 1, Б. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.-. Получают 587 мг (98%) аморфного XXXV а, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; +18,9 (с 2,0; диметилформамид). Н-Д-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид,2 HCI (Xx5v6). Исходный материал 153,8 мг (0,212 ммоль) соединени  XXJIV а. Метод синтеза в соответствии с примером 17. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 20%-ной уксусной кислоте. Полуг|ают 36,3 мг (28%) аморфного сублимаионно высушенного XXXV с 11,34%-ным содераниел хлора, гомогенного в соответствии с СХ в системе А; 70,3 (с:Ю,61; 50%.а  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr 1,0. 36. N -Бз-Д-Фе-Вал-Apr «Пример (X)iiiVI). HCI нитроанилид N -Бз-Д-Фe-Baл-Apг(NO ;7-нитpoнилид (XXXVa). Исходный материал 244 мг (0,34 ммоль) XXV а и 92 мг (0,41 ммоль) бензойного а идрида . Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 метаноле. Получают 181 г (П%) а с т.пл. 21115 С , гомогенного в соответствии с ТСХ в истеме Р; а -1,36 (ст«0,8; диметилормамид ) . N Бз-Д-Фе-Вал- Арг. .нитронилид . HCI (XXXVI). . Исходный материал 128,3 мг (0,186 ммоль) iXyi а. Синтезе соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-25 5й-ной уксусной кислоте. Получают. 103,8 мг (81%) аморфного субимациоино высушенного с 5,15%-ным одержанием хлора, гомогенного в соответстии с тех в системе А; -36,9 ciO,68; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 0,9; Apr ,0,9 Пример 37. Н-Тир-Вал-Арг-и-нитроанилид . HCI (XXjVM). Кбо-Тир- (ОБз)-Вал-Х рГ(Ы02 )- пнитроанилид (XX2.ViI а). Исходный материал 480 мг XVIII б (0,83 ммоль) и 660 мг (1,25 ммоль) КбоТир- (ОБз)-п-}Штрофенокси с т.пл. 147,5- а -8,5 (,0; диметилформамид) Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. lloлyцзю 460 мг (65%) аморфного соедин ни  XXXVII а, гомогенного в соответствии с тех в системе Р; -9,66° (cslfl; диметилформамид ) . Н-Тир-Вал-Арг.нитроашшид.НС1 ( б). Исходный материал 144,7 г %. (0,169 ммоль) XXXVII а. Метод си1ггеза в соответстэин с примером 18, Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 65,4 мг (62%) аморфного сублимационно высушенного XXIX с 11,20%-ным со держанием хлора, гомогенного в соответствии с тех в системе А; -29,8 (csO,63; 50%-На  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Тир 1,2; Apri 1 Пример 38. М -Бз-Тир-Вал-,Ар1; - -нитроанш1ид. HCI (XXXVlll). Бз-Тир-Вал-Арг,(ЫО)-п-нитроанилид. Исходный материал 246 мг (0,287 ммоль) XXXVIIа и 65 мг (0,29 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18, Г. Бензольна  группа, защищаюша  тирозин-ОН отщепл етс  до некоторой степени в процессе обработки бромистым водородом. Выход поэтому ниже и ггоодукт состоит из соединени  XXXVIIIа и N -Бз-Tиp-(OБз)-Baл-Apf,J(NOJ) . -п-нитроанилнда. Очистка. 1Ч1льтраци  через еефадекс LH-20 в метаноле. Получают 193 мг (81%) аморфного вещест ва, содержащего два вещества в соответствии с тех в системе Р. N -Бз-Тир-Вал-Арг -п-нитро .анш1ИД«НС1 (XXXVlll). Исходный материал 138,9 мг N -Бз-Тир- (ОБз)-Вал-АргХМ01) #нитроанилида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через еефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.. Получают 75, аморфного субпимаЦионн высушенного XXXVlll с 5,3%-ным содержание хлора, гомогенноТо в соответствии с ТеХ в системе А; lot)J) 34,7° (сгО,7; 50%-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот Вал 1,0; Тир 1,2; Aprj,o Пример 39. N -4-Аминоэтилцикло1ексю карбонил-Фе-Вап-Арг ..и.нитроанилид.2НС1. Кбо-4-Аминоэтилциклогексилкарбонил-Фе-Baji-Арг .п-нитроанилид (.X а). Исходный материал ,268-мг (0,65 ммоль) Кбо-4-аминоэтилциклогексакарбонил- -нитрофенокси и 360 мг (0,5 ммоль) XVIII. Метод синтеза соответственно примеру 18, Г. Очистк а. Фильтраци  через еефадекс LH-20 в метаноле. f Получают 265 мг (62%,) аморфного а, гомогенного в соответствии с ТеХ в системе Р; -8,5° (csO,5I; диметилформамид). Ы Д-Аминоэтилциклогсксилкарбонил-Фе-Вал-Apr ..л-нитроанилид 2НС1 (ХХД1Х б). Исходный 137 мг (0,16 ммоль) а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через еефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 82,2 мг (68,5%) аморфного субимационного BbicyufCHHoro Х)ЩХ с 9,37%ным содержанием хлора, гомогенного в соот а -35,2 ветствии с тех в системе А; (,73; 50%-наи уксусна  кислота). Анализаминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr. 1,0. Пример 40. N -2-Циклогексилацетилt V Фе-Вал-Арг и-нитроанилид «HCI (XL). N -2-Циклогексилацетил-Фе-Вал-Арг(МО2)«-{штроанилид (XL а). Исходный материал 197 мг (0,75 ммоль) иклогексилацетил-«-нитрофенокси и 331 мг (0,46 ммоль) соединени  в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через еефадекс LH-20 метаноле.. Получают 205 мг (63%) аморфного XL а, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а}-п -5,0° (сеО,5; диметилформамид). N - 2-Циклогексилацетил-Фе-Вал-Арг-лнитроанилид НС1 (XL б). Исходный мате:| иал,173 мг (0,244 ммоль) XL а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через еефадекс G-15 33%-ной уксусной кислоте. Получают 139 мг (81%) аморфного высуенного сублимацией xLa с 5,0%-ным содеранием хлора, гомогенного в соответствии с ех в системе А; 1а -32,0° (,35; 0-на  уксусна  1Й1слота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0. Пример 41. 4-Аминоб рил-ФеВал-Арги-нитроанилид«2НС1 (XLl ). Кбо-4-аминоб ирил-Фе-Вал-Арг.() -пнитроанилид (XEl а). Исходный материал 234 мг (0,65 ммоль) бо-4-аминобутиЕ.ил-л-шстрофенокси и 360 мг 0,5 ммоль) )11 в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадскс LH-20 в метаноле. Получают 297 мг .(74/) аморфного )|1а, гом гешюго в соответствии с ТСХ в системе Р; а -5,0 (csO,6; димстилформамид). 4-Лминобутирил-Фе-Вал-Арг -п-нитроанилид . 2HCI (Xj,). Исходный материал 291 мг (0,362 ммоль) xTla. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 167 мг (66%) аморфного, сублимаиионно высутненного XLI с 10,05%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; 1а1- -35,3 (с().72; 5(У/.-на  уксусна  кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr l. ll р и м е р 42. 2.(4-Аминофенил)- -ацетил-Фе-Вал-Арг-«-нитроанилид- 2HCI (Х 2- (4- Кбо- Аминофенил) - ацетцл- Фе- Вал- Apr(NO2) -«-нитроанилид (XiJI а). Исходный материал 200 мг (0,278 ммоль) в и 152 мг (0,371 ммоль) 2-(4-аминофенил ) -ацетил-п-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 201 мг (857г) аморфного XLila, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; о1 --4,3 (,5; диметилформамид). 2- (4-Аминофенил) - ацетил-Фе-Вал-Apr. л-нитроанилид 2НС1 (ХЫ1 б). Исходный ма1ериал 57,5 мг (0,114 ммоль) Ху1 а. Метод синтеза , аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс- G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 43,5 мг (51)а.морфного сублимационно высушенного ХЫТ , с 9,47%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; а -33° («0,75; 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1,1. Пример 43. N -Бз-Фе-Гли-Вал-Apr г -р-нитроанилид.НС () Кбо-С-ФЬТли-Вал- )- п-нитроанилид (X LIU а). Исходный материал 230 мг (0,568 ммоль) Кбо-С-Фе-Гли-л-нитрофенокси и 250 мг (0,437 ммоль) XVill б. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 292 мг (95) аморфного XLJI/a, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; a1-n +8,2 (,50: диметилформамид). М -Бз-Фе Гли-Вал- Apfi(NOj )-п-китроанилид (ХЬП; б). Исходный материал 290 мг (0.41 ммоль) Xljjl а и 130 мг (0,575 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 211 мг (76%) аморфного ХЫИб, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; г+10,4° (,51; диметилформамид). М -Бз-С-Фе-Гл 1;Вал-Арг.п-нитроанилидгидрохлорид (ХЫП ). Исходный материал 200 мг (0,296 ммоль) XLin б. Метод синтеза аналогично примеру IX. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 33%.-ной уксусной кислоте. Получают 186 мг (95%) аморфного сублимационно высушенного XLlIf с 5,25/-ным содержанием хлора, гомогсшгого в соответстВИИ с ТСХ в системе А; «1; -27 (,67; 50%-на  уксусна  кислотгОАнализ аминокислот: Вал 1,0; С-Фе-Гли 1,2; АргО,9. Пример 44. N -Бз-Фе-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид 1HCI (XL IV). Ы -Бз-Фе-Фе-Вал; AprTvlGj)- -нитроанилид (XL IV а). Исходный материал 141 мг (0,16. ммоль) XXI а и 90 мг (0,4 ммоль) бензойного ан-. гидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в меганоле. Получают 114 мг (84%) аморфного XLlVa, гомоген1 ого в соответствии с ТСХ в системе Р; ( -0,75 (с-1,2;. диметилформамид). N - Бз-Фе-Фе- Вал-Арг-п-нитроанилидгидрохлорид ( IV). Исходный материал 71 мг (0,087 ммоль) xtTv а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 уксусной кислоте. Получают 47 мг (60%) аморфного сублиационно высун1енного XiK с 4,2%-ным соержанием хлора, гомогенного в соответствии ТСХ в системе А. Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 23, Apr 1,0. Пример 45. М -Лл -С-Фе-ГлиВал-Арг--нитроаш1лид НС1 (XLy). Кбо-Дл-С-Фе-Гли-Вал- ) -пнитроанилид (xjv-a).
Исходный материал 285 мг (0,5 ммоль) соединени  XVHI б и 285 мг {0,7 ммоль) Кбо-Дл-С-Фе-Гли-нитрофенокси с т.пл. 107lOS C .
Метод синтеза аналогично примеру 1$.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 353 мг (81%) аморфного соединени  XEv а, гомогенного в соответствии с тех в Системе Р.
Ы -Бз-Дл-С-Фе Глн-Вал-АррХМОг) л-нитроанилид (ху/ б).
сходный материал 285 мг (0,403 ммоль) XLy аи 181 мг (0,8 ммоль) бензойного ангидрида .
Метод синтеза аналогично примеру 18.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.-,
Получают 226 мг (83%) аморфного XLV б, гомот-енного в соответствии с ТСХ в системе Р
N -Бз-Дл-С-Фе-Гли-Вал-Арг-п-нитроанилид НС1 (XlV).
Исходный материал 101 мг (0,15 ммоль) соединени  XLV 6.
Метод синтеза в соответствии с примером 18
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте.
Получают 61 мг (61%) аморфного сублимационно высушенного XLlH с 5,21%-ньгм содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А.
Аминокислотный анализ: Вал 1,0; С-Фег -Гли 1,2; Apr. 0,9..
Пример 46. J -Бз-Фе-Вал-Арг.-2-нафтиламин tHCI (XI.VI).
Kбo-Apг(NOJ)2-нaфтилaмин (XliVI а).
Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) КбоApr (N02)-OH и 1,72 г (12 ммоль) 2-нафтиламкна .
Метод синтеза аналогично примеру 18, а...
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 4,05 г (84%) аморфного l а гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а),4 (сл1,0; диметилфо1)мамид)
Сво-Вал-Арг ЫО1)-2-нафтилалпш (OL,yi б).
Исходный материал 1,5 г (3,1 ммоль) аи 1,38 г (3,7 ммоль) Кбо-Вал-п-нитрофенокси .
Метод синтеза аналогично примеру |8.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 1,66 -г (95%). частично кристаллического XXiVI в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0° (сг1,01; диметилформамид).
Кбо-Фе-Вал- Арг(м02)-2-нафгиламин (Xl.yi в
Исходный материал 1,65 г (2,84 ммоль) XlVt б и 1,43 г (3,4 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси .
Метод синтеза аналогично примеру 18.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20
в метаноле..
Получают 1,55 г (75%) аморфного XliVI в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; (,9° (cshOl; диметилформамид,, N Бз-Фe-Baл-Apf(NQ2)-2-нaфтшlaмин (XLVfr).
Исходный материал 1,15 г (1,58 ммоль) Xiyi а и 465 мг (2,05 ммоль) бензойного ангидрида.
Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают г (80,3%) частично кристаллического XLyi, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,1 (lfll; диметилформамид).
М Бз-Фе-Вал-Apr 2-нафтш1амин.НС1 (xSyi).
Исходный материал 620 мг
(0,89 ммоль) XLVI г.
Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.
Получают 385 мг (63%) аморфного, сублимационно высушенного с 5,12%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тех в системе А; ,8° (,71; 50%-нал уксусна  кислота).
Аминокислотный анализ: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1,0.
Пример 41 N -Бз-Фе;Вал-Арг-1 .нитро-2-нафтиламин HCI (X vTl)..
Кбо-Apr (NOj) -1-нитро-2-нафтиламин ().
Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) Кбо-Apr (NO2)-OH и 2,26 ммоль 1-нитро-2-нафтиламина . Метод синтеза аналогично примеру 18.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.
Получают 3,85 г (73,1%) аморфного XbVIU, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; lajj,e-ll,8 (csl,0; диметилформамид).
Кбо-Вал-Apr (ГУЮ ) -1-нитро-2-нафтнламин (ХЙ1 б).
Исходный материал 950 мг (1,8 ммоль) Щ а и 825 мг (2,2 ммоль) Кбо-Вал-л-ттрофенокси .
Метод синтеза аналогично примеру 18.
Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20
в метаноле.

Claims (1)

  1. Получают 0,9 г (80%) частично кристаллического х1|1 б, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,05° (сз4,0; диметилформамнд ). Кбо-Фе-Вап-Арг(М02)-1-11Игро-2-пафтиламии (XLVII в). Исходный материал 800 мг (1,27 ммоль) XlVII б и 640 мг (1,52 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси . Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 785 мг (79,9%) аморфного )Ф1 гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0° (cd,02; диметилформамид). М -Бз-Фе-Вал-Арг NO2)-lнитpo-2-нaфтиламин (XbVII г). к,xoдный материал 680 мг (0,88 ммоль) XLVIi б и 260 мг -(1,15 ммоль) бензойного анТидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Гель-фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле.„ Получают 480 мг (73) аморфного Xljyil гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; (,Z-31,4 (с,9; диметилформамид). N -Бз-Фе-Вал-.Apгl.цитpo-2-нaфтилaмин n дpoxлopид (XLVII).. Исходный материал 480 мг (0,65 ммоль) г. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очнстка. Гель-фильтраци  через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 268 мг (57%) аморфного сублимационно высушенного хЩ с 4,807с-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,7° (,73; ,-на  уксусна  кислота). Пример 48. Ы -Бз-Фе-Вал-АрГЬ -нитро-1-нафтнпамин« HCI (XljVIII). Кбо-Арг(МО2)-4-нитро-1-нафтиламин (Х1 а). Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) Кбо -Apr(N02)-OH и 2,26 г (12 ммоль) 4-нитро-1-нафтиламина . Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Гель-фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаНоле. Получают 3,61 г (60%) частично кристаллического , гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а -11,4° (сэ1,01; диметил формамид). Кбо-Вал-AprXNOj) -4-нитро-1 -нафтиламин (XLVIII 6). Исходный материал 650 мг (1,23 ммоль) XLlll а и 556 мг (1,45 ммоль) Кбо-Вал-п-нитрофеиокси . Метод синтеза аналогично примеру .1, Б. Очистка. Фильтрагда  через Сефадекс в метаноле. Получают 460 мг (609f) аморфного XLviltO, .гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; a)-j}.10, (с«0,55; диметилформамид). Кбо-Фе-Вал-Apr(NO2)-4-нитро-1-пафтиламин (XLvTil в). Исходный материал 450 мг (0,72 ммоль) XLvni б и 365 мг (0,86 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси . Метод синтеза аналогично примеру 18. Ош1стка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 500 мг (90%) частично кристаллического с гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0 (,0; диметилформамид ) . , N -Бз-Ф ал-Арг(МО2)-4-{штро-1-нафтиламин (XLVlil в). Исходньш материал 490 мг (0,633 ммоль) XLV111 в и 180 мг (0,80 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 400 мг (84,7%) аморфного XIiVI11 в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; , (,0; диметилформамид ) . (Уг-Бз-Фе-Вал-Apr 4-нитро-1-нафтиламипгндрохлорид (XltVlJ). Исхош1ый материал 380 мг (0,51 ммоль) Xl,VIII в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 50/гу-ной уксусной кислоте. Получают 303 мг (81%) аморфного сублимационно высушенного XLVIII с 4, содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,7 (с 0,74; 50Л-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 0,9. Пример 49. -Бз-Фе-Вал-Лиз-н-нитрофснокси НС1 (UlL4). А. N -БСЖ-.ПИХ-(эпсилон-Кбо)-/ -нитроанилид (XJ L а). Приготовл ют раствор 6,3 г (11,2 ммоль) N - БОК-ЛИЗ- (эпсилон-Кбо) -ОП-дициклогексиламина в 40 мл сухого свежеперегнанного NJ N, N N N, N -гексаметилфосфортриамида нри комнатной температуре, после чего поршг ми внос т 5 г (30,5 ммоль) «-нитрофенилкзоцианата при перемешивании без достуиа влаги. Перемсншвание реакционной массы продолжают 24 ч при кoмнaт oй температуре, затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1, А. Побочными продуктами реакции  влкетс  NjN-иис-л-нитрофсиилгсарба .Мнд и N-«-Iiитpoфeнилдицllк.:.iсксилкарбамид , слаборастворимые в метаноле. Дли очистки продукта используют фильтрацию через колонку с Сефадексом LH-20, набухшим в метаноле. Получают 4,17 г (74,5%) частичн кристаллического 1 а, гомогенного в соответствии с тех в системе Р; ,7° {сг1,0; даметилформамид). Б. ы -Бок-Вал-.Пиз- (эпсилон-Кбо)-и-нитроанилид ( б). 2,20 г (4,4 моль) соединени  х{ а в безводных услови х добавл ют 10 мл свежеперегнанной трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную массу вылив ют в 150 мл сухого эфира при энергишом перемешивании. Выпадает СзСООН-Лиз- (эпсилон-Кбо)-п-нитроанилид в виде масла, отверждающицс  при охлаждении. Эфирную фазу декантируют, а осадок трижды обрабатывают 75 мл сухого эфира. После суижи , под вакуумом над едким натром и п ти (жисью фосфора получают трифторацетатную соль производного лизина с количественным выходом (2,25 г). Эту соль (2,25 г, 4,4 ммоль) раствор ют в 10 мл диметилформамида и охлаждают до -lOC. Приливают 0,75 мл (5,5 ммоль) триэтиламина дл  выделени  аминокислотного производного из ее соли (трифторацетатной ), а затем 2 г (5,5 ммоль) Бок-Валл-нитрофенокси . Через несколько часов, когда реакционный раствор достигнет комнатной температуры, его охлаждают вновь и буферируют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. Буферирование повтор ют каждые 2 ч. Через 24 ч раствор досуха в вакууме при 40С. Остаток трижды обрабатывают 20 мл дистиллированной воды и сушат в вакууме .. Неочищенный прюдукт раствор ют в метано ле и фильтруют через колонку с Сефадексом LH-20, набухшим в метаноле. Из фракции по из элюата, получают 2,12 г (80,3%) Jtjt в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системах Р и В; ,9° (cjU,0; диметил формамид). Бок-Фе- Вал-Лиз- (эпсилон-Кбо) -и-нитроанилид (). д и-А-Сн-С - ViII где RI - водород, бензил, -циклогексил, бензоил-М-циклогексил, бензонл-/3-циклогексил; Исходный материал 0,85 г (1,42 ммоль) XII б.и 0,77 г (2 ммоль) Бок-Фе-«-нитрофен(жси. Метод синтеза в соответствии с примером Х11б. Очистка. Фильтратш  через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 0,84 г (79,39) аморфного Xllw в, гомогенного в соответствии с ТСХ В системе Р; ,3° (cd,02; диметилформамид). № Бз-Фе-Вал-Лиз- (эпсилон-Кбо)-л-нитроанилид (Xjli г). ..Исходный материал 600 мг (0,804 ммоль) в и 280 мг (1,25 ммоль) бензойного ангидрида . Метод CHHjfisa декарбобутилоксилирование соединени  XlL в осуществл ют аналогично описанному в примере 49, Б. К раствору 608 мг CFj СООНН-Фе-Вал-Лиз-(эпсилон-Кбо )-«-нитроанилида в 10 мл диметилформамида охлажденному до - приливают 113 мл (0,8 ммоль) триэтиламина Дл  выделени  пептидного амина из его соли. В раствор внос т 280 мл (1,25 ммоль) бензойного ангидрида при . Затем реакционную смесь буферир)тот и обрабатьтают, как описано в примере XlL 6. После фильтрации неочищенного продукта через колонку с Сефадексом LH-20 в метаноле получают 460 мг чистого продукта, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; laj -22,8° (,99; диметилформамид ). Ы Бз-Фе-Вал-Лнз-л-нитроанилид-НС1 (ХД) Исходный материал 280 мг ( 0,373 ммоль) Xljjr. Метод синтеза аналогично примеру ,18. Очистка. Фильтраци  через Сефадекс G-15 в 50/с-ной уксусной кислоте. Получают 172 мг (71%1 аморфного сублимационно Bbicyureinioro xll с 5,39%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,2 (сЛ,67; 50%-на  уксусна  кислота). Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 0,9; Лиз 1,1. Формула изобретени  Способ получени  трипептидов формулы О лн-Сн-С-кнв 6 ifHa)n ,1 Ra - водород, фенил, алкнл C,-Cj . или циклогексил; X - метилен или одинарна  св зь;
    R, пр ма , разветвленна  или циклическа  алкильна  группа Сэ-Са;
    R4
    -пр ма , разветвленна  или циклическа  алкильна  группа Сз-Cg, фенил или бензил;
    2, 3 или 4;
    п
    RS
    -водород или гуанил;
    -фенил, нитрофенил, нафтил, 1-ттR6 ро-2-нафтил, 4-нитро-1-нафтил,
    или их солей, отличающийс  тем, что -защищенную аминокислоту общей формулы .
    m -fH-f
    (imn VH
    I 5
    где n и RS указаны вьпие, подвергают взаимодействию с соединением формулы
    где А - изоцианатна  группа,
    в гексаметилфосфортриамиде или с изобутило- вым эфиром хлормуравьиной кислоты, в гетрагидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соедине тем формулы
    ь-,,
    где - аминогруппа,
    с образованием производного N-замещенной
    аминокислоты формулы
    m-% -vHie« (СИЛ
    Vw . к-у К
    15
    где RS и Re указаны выще, с последующим последовательным сочетанием в диметилформамиде и-нитрофениловых эфиров оставшихс ; аминокислот методом активированных зфиров, причем хромофорную груп20 пу использ)гют в качестве защитной группы дл  С-конечной карбоксильной группы первой аминокислоть.
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе . .
    25
    . 1. Шредер Э., Любке fi:., Пептиды, ч. I, М., , 1967, с. 116.
SU731916396A 1972-05-02 1973-04-28 Способ получени трипептидов или их солей SU671721A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7205757A SE380257B (sv) 1972-05-02 1972-05-02 Nya diagnostiskt verksamma substrat med hog specificitet till trombin och andra proteolytiska enzymer av typen peptidyl-peptid-hydrolaser

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU671721A3 true SU671721A3 (ru) 1979-06-30

Family

ID=20267168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU731916396A SU671721A3 (ru) 1972-05-02 1973-04-28 Способ получени трипептидов или их солей

Country Status (23)

Country Link
US (1) US3884896A (ru)
JP (1) JPS559199B2 (ru)
AT (1) AT324557B (ru)
AU (1) AU475377B2 (ru)
BE (1) BE798916A (ru)
CA (1) CA1010849A (ru)
CH (1) CH590476A5 (ru)
CS (1) CS187376B2 (ru)
DD (1) DD108281A5 (ru)
DE (1) DE2322116B2 (ru)
ES (1) ES414252A1 (ru)
FI (1) FI56828C (ru)
FR (1) FR2183188B1 (ru)
GB (1) GB1428039A (ru)
HU (1) HU170670B (ru)
IL (1) IL42123A (ru)
IT (1) IT1050662B (ru)
NL (1) NL7306085A (ru)
NO (1) NO135245C (ru)
PL (1) PL90746B1 (ru)
SE (1) SE380257B (ru)
SU (1) SU671721A3 (ru)
ZA (1) ZA732976B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50139215U (ru) * 1974-04-30 1975-11-17
DE2527932C2 (de) * 1974-07-02 1983-04-21 Pentapharm AG, 4052 Basel Säureadditionssalze von Tripeptidderivaten und deren Verwendung als Substrate zur Bestimmung von Plasmakallikrein
US4016259A (en) * 1974-07-26 1977-04-05 Research Corporation Contraceptive polypeptides
US4162941A (en) * 1974-12-05 1979-07-31 Ab Kabi Method for determining a proteolytic enzyme
SE407058B (sv) * 1974-12-05 1979-03-12 Kabi Ab Nya kromogena enzymsubstrat for serinproteaser
CH622286A5 (ru) * 1975-06-23 1981-03-31 Pentapharm Ag
US4169015A (en) * 1975-07-11 1979-09-25 Ab Kabi Novel chromogenic thrombin substrates
SE407405B (sv) * 1975-07-11 1979-03-26 Kabi Ab Nya kromogena trombinsubstrat
US4061625A (en) * 1975-07-11 1977-12-06 Ab Kabi Novel chromogenic thrombin substrates
SE407571B (sv) * 1975-07-11 1979-04-02 Kabi Ab Nya kromogena enzymsubstrat for serinproteaser
SE407115B (sv) * 1975-10-06 1979-03-12 Kabi Ab Forfarande och metelektroder for studium av enzymatiska och andra biokemiska reaktioner
SE419871B (sv) * 1975-12-01 1981-08-31 Pharmacia Ab Sett att bestemma aktiviteten hos faktor xa-inhibitor i blod
CH634662A5 (de) * 1976-05-28 1983-02-15 Pentapharm Ag Verwendung von tripeptidderivaten zur quantitativen bestimmung von plasminogen-aktivatoren.
FR2416883A2 (fr) * 1977-02-18 1979-09-07 Delalande Sa Nouveaux oligopeptides trifluoromethyles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5415797A (en) * 1977-06-14 1979-02-05 Seikagaku Kogyo Co Ltd Detection and measurement of toxin in cells
CA1087075A (en) * 1977-08-05 1980-10-07 Robert J. Gargiulo Composition and method for determining transferase and protease activity
DE2757992A1 (de) * 1977-12-24 1979-06-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur prothrombin-bestimmung
SE7801373L (sv) * 1978-02-07 1979-08-08 Kabi Ab Lett spjelkbara substrat for kvantifiering av proteaser
DE2812943C3 (de) * 1978-03-23 1981-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Reagens zur Bestimmung der biologischen Aktivität von Heparin im Plasma
US4302538A (en) * 1978-03-27 1981-11-24 Ortho Diagnostics Inc. Buffer system in an anti-thrombin III test
IL60888A (en) * 1978-06-16 1984-07-31 Yeda Res & Dev Substrates and process for the quantitative assay of enzymes
DE2964956D1 (en) * 1978-07-18 1983-04-07 Kabi Ab Bradykinin inhibiting tripeptide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4275153A (en) * 1978-08-03 1981-06-23 American Hospital Supply Corporation Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
US4336186A (en) * 1978-08-03 1982-06-22 Gargiulo Robert J Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
US4166825A (en) * 1978-08-17 1979-09-04 Abbott Laboratories Chromogenic substrates
US4161488A (en) * 1978-08-17 1979-07-17 Abbott Laboratories Enzymatic substrates
JPS5559150A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Torii Yakuhin Kk Aminoacid derivative
JPS5559149A (en) * 1978-10-30 1980-05-02 Torii Yakuhin Kk Aminoacid derivative
JPS59499B2 (ja) * 1978-11-02 1984-01-07 味の素株式会社 ペプチド誘導体
US4289498A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Ortho Diagnostics, Inc. One-stage prothrombin assay and compositions useful therein
US4217269A (en) * 1979-03-23 1980-08-12 Abbott Laboratories Dipeptide chromogenic substrates
US4219497A (en) 1979-04-06 1980-08-26 Abbott Laboratories Chromogenic substrates
US4409140A (en) * 1979-04-23 1983-10-11 Smith Robert E Substrates and method for determining enzymes
EP0018002B1 (de) * 1979-04-24 1983-02-09 Marcel Jozefonvicz Neues Bestimmungsverfahren für Proteasen und Antiproteasen
CA1161431A (en) * 1979-05-11 1984-01-31 Lars G. Svendsen Tripeptide derivatives
US4221706A (en) * 1979-06-14 1980-09-09 Abbott Laboratories Chromogenic substrates
DE2936543A1 (de) * 1979-09-10 1981-04-09 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Chromogene verbindungen
US4308202A (en) * 1979-10-25 1981-12-29 Torii & Co., Ltd. Prolylphenylalanylarginine derivatives, process for producing same and method for measuring activity of enzymes using same
JPS5661339A (en) * 1979-10-26 1981-05-26 Ajinomoto Co Inc Arginine derivative
US4318904A (en) * 1980-04-25 1982-03-09 Research Corporation Peptide affinity labels for thrombin and other trypsin-like proteases
DK155051C (da) * 1980-05-06 1989-07-03 Pentapharm Ag Tripeptidderivater samt fremgangsmaade til kvantitativ analyse for proteolytiske enzymer under anvendelse deraf
WO1982000641A1 (en) * 1980-08-25 1982-03-04 Ab Kabivitrum Peptide substrates for determination of protease activity
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4388233A (en) * 1981-05-15 1983-06-14 The Regents Of The University Of California Synthetic substrates for enzyme analysis
US4434096A (en) 1981-06-30 1984-02-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substrates for the quantitative determination of proteolytic enzymes
JPS5856695A (ja) * 1981-09-28 1983-04-04 Nitto Boseki Co Ltd 新規なトロンビン測定用基質
JPS5863399A (ja) * 1981-10-14 1983-04-15 Nitto Boseki Co Ltd 新規なプラスミン測定用基質
US4448715A (en) * 1981-11-02 1984-05-15 University Of Miami Tagged pyroglu-L-Phe-L-Arg derivatives, substrates and assays for kallikrein
DE3268329D1 (en) * 1981-11-02 1986-02-13 Pentapharm Ag Process for the quantitative determination of the blood clotting factor xii in human plasma
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3244030A1 (de) * 1982-11-27 1984-05-30 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Chromogene verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS6117956A (ja) * 1984-07-04 1986-01-25 Nitto Boseki Co Ltd 新規な尿中カリクレイン測定用基質
US4897444A (en) * 1985-05-31 1990-01-30 The Research Foundation Of The State University Of New York Immobilized fluorogenic substrates for enzymes; and processes for their preparation
JPH0413880Y2 (ru) * 1985-08-22 1992-03-30
US5187069A (en) * 1990-08-06 1993-02-16 Henry Ford Health System Active site labelling of plasminogen
EP0535485B1 (en) * 1991-10-03 1997-07-16 Bayer Corporation Device and method of separating and assaying whole blood
AU4287593A (en) * 1992-04-27 1993-11-29 Avocet Medical, Inc. Test article and method for performing blood coagulation assays
US5580744A (en) * 1992-04-27 1996-12-03 Avocet Medical, Inc. Test article and method for performing blood coagulation assays
US5399487A (en) * 1993-03-04 1995-03-21 Haematologic Technologies, Inc. 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamides useful as fluorogenic proteolytic enzyme substrates
US6297024B1 (en) 1998-10-15 2001-10-02 Cell Activation, Inc. Methods for assessing complement activation
US6235494B1 (en) 1999-02-08 2001-05-22 The Scripps Research Institute Substrates for assessing mannan-binding protein-associated serine protease activity and methods using the substrates

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4949695A (ru) 1974-05-14
NL7306085A (ru) 1973-11-06
AT324557B (de) 1975-09-10
ES414252A1 (es) 1976-05-01
AU475377B2 (en) 1976-08-19
CH590476A5 (ru) 1977-08-15
JPS559199B2 (ru) 1980-03-08
FR2183188B1 (ru) 1977-02-11
HU170670B (ru) 1977-08-28
FI56828C (fi) 1980-04-10
AU5503873A (en) 1974-11-07
IL42123A (en) 1978-01-31
ZA732976B (en) 1974-11-27
BE798916A (fr) 1973-08-16
DE2322116B2 (de) 1980-01-10
PL90746B1 (ru) 1977-01-31
NO135245B (ru) 1976-11-29
GB1428039A (en) 1976-03-17
FI56828B (fi) 1979-12-31
DD108281A5 (ru) 1974-09-12
IL42123A0 (en) 1973-06-29
CS187376B2 (en) 1979-01-31
US3884896A (en) 1975-05-20
NO135245C (ru) 1977-03-09
FR2183188A1 (ru) 1973-12-14
SE380257B (sv) 1975-11-03
IT1050662B (it) 1981-03-20
CA1010849A (en) 1977-05-24
DE2322116A1 (de) 1973-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU671721A3 (ru) Способ получени трипептидов или их солей
Barlos et al. Efficient" one-pot" synthesis of N-tritylamino acids
DK143755B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af peptidphosphonsyrederivater eller salte deraf
CA1056818A (en) Process for the manufacture of dipeptide derivatives
RU2107691C1 (ru) Пептид и способ его получения
IE49289B1 (en) Tripeptides,process for their preparation,therapeutic compositions containing them and methods for their use
US4215111A (en) Peptides having ubiquitin-like activity
CS199708B2 (en) Method of producing polypeptides and derivatives thereof having effect similar morphine
US4060603A (en) Histidine derivatives
US4487726A (en) 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride
US3737423A (en) Process for the preparation of a carboxylic acid amide
NL8303845A (nl) Nieuwe biologisch actieve peptiden.
US5965700A (en) Preparation of active peptides
Hardy et al. Use of NN′-isopropylidene dipeptides in peptide synthesis
RU2063979C1 (ru) Пептиды последовательности окситоцина
RU1124544C (ru) Гептапептид, обладающий свойствами психостимулятора пролонгированного действия с иммунотропной активность
JPH049800B2 (ru)
RU2086561C1 (ru) Способ получения нонапептидэтиламида
US3812092A (en) Intermediates in the preparation of secretin
US3752800A (en) Process for the manufacture of a pyroglutamylpeptide
LU85270A1 (fr) Derives de gonadoliberine contenant un groupe beta-aspartyle,procede pour leur preparation et preparations pharmceutiques les contenant
RU2111972C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕПТИДА δ СНА
JP2714447B2 (ja) Ｌ―アラニル―ｌ―プロリン誘導体の製造方法
Ivanov et al. Synthesis of the amide of the C-terminal tetrapeptide of the sequence of oxytocin
Okawa Studies on Serine Peptides. IV. Synthesis of l-Seryl-l-histidyl-l-leucyl-l-valyl-l-glutamic Acid with Strepogenin Activity.