SK76898A3 - Method for the synthesis of benzimidazole compounds - Google Patents
Method for the synthesis of benzimidazole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK76898A3 SK76898A3 SK768-98A SK76898A SK76898A3 SK 76898 A3 SK76898 A3 SK 76898A3 SK 76898 A SK76898 A SK 76898A SK 76898 A3 SK76898 A3 SK 76898A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methoxy
- pyridinyl
- dimethyl
- methyl
- benzimidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Spôsob syntézy benzimidazolových zlúčenín
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu syntézy 5-metoxy-2-[ [ ( 4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu, známeho pod generickým menom omeprazol. Okrem toho sa predložený vynález týka tiež prípravy jeho farmaceutických prípravkov a jeho použitia v medicíne.
Doterajší stav techniky
Omeprazol je inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny, čo ho robí využiteľným ako protivredové činidlo. Americký patent US 4 255 431 (zodpovedá európskemu patentu EP 0 005 129) opisuje spôsob prípravy tejto triedy substituovaných benzimidazolov. Tento spôsob zahrňuje rad reakčných krokov. V troch posledných krokoch spôsobu sa používa viac ako jedno rozpúšťadlo a vyžaduje sa izolácia medziproduktov za získania konečného produktu omeprazolu. Tento výsledný produkt je kontaminovaný východiskovým materiálom a vediajsírni produktmi.
WO 91/18895 opisuje zlepšený spôsob syntézy omeprazolu. Tento spôsob opisuje krok oxidácie a spôsob spracovania omeprazolu. Kroku oxidácie využíva m~chlórperbenzoovú kyselinu v systéme metylénchlorid/voda pri v podstate konštantnej hodnote pH od asi 8,0 do 8,6. Spôsob spracovania zahrňuje kryštalizáciu omeprazolu pridaním alkylformiátu.
Ďalší spôsob výroby omeprazolu je opísaný v americkom patente US 5 391 752. Tento spôsob taktiež opisuje krok oxidácie. V uvedenom kroku oxidácie sa ako oxidačné činidlo používa monoperoxyftalát horečnatý. Výsledný produkt je znečistený východiskovým materiálom a vedľajšími produktmi.
Ešte ďalší spôsob prípravy zlúčenín vykazujúcich štrukturálnu podobnosť s omeprazolom je zverejnený v americkom patentovom spise US 4 619 997. Medziprodukty sa izolujú, ale nečis tia a v celom spôsobe sa v chemických krokoch používajú rozdielne rozpúšťadlové systémy.
Vo svetle vyššie uvedeného sa tu ešte stále javí potreba nového vhodného a účinnejšieho spôsobu výroby omeprazolu.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu syntézy benzimidazolových zlúčenín. Nižšie uvedená schéma I opisuje tri hlavné reakčné postupy prípravy omeprazolu. V schéme sú uvedené celéchemické názvy ako aj skrátené názvy pre východiskový materiál a rozdielne medziprodukty. Východiskový materiál ako aj použité reakčné činidlá sa dajú pripraviť pomocou spôsobov opísaných v literatúre.
Krok 1:
(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (Pyrmetylalkohol) + SOC12 (alebo iné vhodné chloračné činidlo)
x HCI
Cl (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinylJmetylchlorid (Pyrmetylchlorid)
Krok 2:
(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchlorid
2-merkapto-5-metoxybenzimidazol (Pyrmetylchlorid) + (Metmerkazol)
Krok 3:
5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl )metyl) -tio)-lH-benzimidazol (Pyrmetazol)
5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)-tio)-lH-benzimidazol m-chlórperoxybenzoová kyselina (Pyrmetazol)
5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)sulfinyl-lH-benzimidazol (Omeprazol)
Schéma I
Výhody zlepšeného spôsobu podía predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich odsekoch.
Jedným predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy omeprazolu so všetkými troma reakčnými krokmi, opísanými vyššie, uskutočnenými bez izolácie a čistenia medziproduktov a uskutočnenými v jednom hlavnom rozpúšťadlovom systéme bežnom pre celý postup. Takýto spôsob eliminuje časovo náročný krok izolácie alebo čistenia medziproduktov alebo zmeny rozpúšťadla v spôsobe, čím je spôsob účinnejší s vysokou kapacitou prípravy. Ďalšou významnou prednosťou takéhoto spôsobu je, že sa vylúči manipulácia pri izolácii alebo čistení s toxikologický a možnými mutagénnymi medziproduktmi, ako je pyrmetylchlorid.
Vynález sa ďalej týka spôsobu použitia rozpúšťadlového systému, ktorý je priaznivý pre životné prostredie, pri vylúčení úniku škodlivých rozpúšťadiel. Je tu všeobecný záujem environmentálnych skupín z oblasti i mimo oblasť farmaceutického priemyslu, aby priemysel vyvíjal a používal spôsoby priaznivé pre životné prostredie. V niektorých krajinách úrady tiež ustanovili limity týkajúce sa úniku škodlivých chlórovaných rozpúšťadiel do vzduchu.
Prekvapujúco sa ukázalo, že nový spôsob podlá predloženého vynálezu poskytuje omeprazol s vysokou čistotou, bez .izolácie alebo čistenia medziproduktov. Získaný omeprazol sa môže prípadne ďalej spracovávať v kroku čistenia a/al.ebo prípadne spracovávať na farmaceutický prijateľné soli.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu prípadného kroku čistenia omeprazolu.
Ďalej, uvedený reakčný postup vychádzajúci z pyrmetylalkoholu cez pyrmetylchlorid a pyrmetazol, poskytujúci omeprazol sa môže uskutočňovať v hlavnom rozpúsťadlovom systéme, ktorý sa použije počas celého reakčného postupu. Tento rozpúšťadlový systém je výhodne inertný voči všetkým reakčným činidlám a vhodný pre tri kroky spôsobu.
Podrobný opis vynálezu
V kroku 1 pyrmetylalkohol reaguje s nadbytkom tionylchloridu alebo iným vhodným chloračným činidlom za vzniku alkylchloridov, napríklad pyrmetylchloridu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote prostredia a počas obdobia približne 30 minút. Reakcia sa môže tiež uskutočňovať pri teplote od -5 do 25 °C. ·
Reakcia sa uskutočňuje v rozpúsťadlovom systéme, ktorý sa používa v priebehu celého reakčného postupu opísaného v schéme
I, t.j. z pyrmetylalkoholu na omeprazol. Takýto rozpúšťadlový systém, vhodný pre uvedený spôsob, zahrňuje hlavné rozpúšťadlo a pripadne jedno alebo viac ko-rozpúšťadiel. Hlavné rozpúšťadlo je výhodne nemiešateľné s vodou, napríklad tetrachlorid uhličitý, 1,1,2-trichlóretán, chloroform, metylénchlorid alebo toluén. Toluén je predovšetkým výhodný s ohľadom na životné prostredie.
Ďalej rozpúšťadlový systém môže prípadne zahrňovať, ko-rozpúšťadlo (ko-rozpúšťadlá) na ďalšie zlepšenie/zvýšenie rozpustnosti reaktantov alebo . produktov počas celého reakčného postupu. Rozpúšťadlový systém bude účinný bez pridania rozpúšťadla, ale pridanie takéhoto ko-rozpúšťadla bude zvyšovať kapacitu spôsobu, t.j. výťažok na objem. Výhodnými ko-rozpúšťadlami sú alkoholy a predovšetkým nižšie alkoholy obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktorých uhlíkový reťazec môže byť rozvetvený alebo lineárny.
Príklady rozpúšťadlového systému zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, 70 až 80 % (objemových) metylénchloridu alebo toluénu a 20 až 30 % (objemových) nižšieho alkoholu, napríklad etanolu.
V kroku 2, pyrmetylchlorid, ktorý vznikol v kroku 1, sa nechá reagovať s metmerkazolom pri zásaditých podmienkach, napríklad sa pripraví alkalický vodný roztok metmerkazolu a zmieša sa s pyrmetylchloridom v prítomnosti katalyzátora fázového prechodu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 30 až 60 ‘C počas predĺženého časového obdobia.
Metmerkazol sa pridáva k pyrmetylchloridu približne v stechiometrickom množstve. Môže sa použiť katalyzátor fázového prechodu, napríklad terciárny amín, výhodne tetrabutylamóniumbromid.
Dve vytvorené fázy sa oddelia a vodná fáza sa môže extrahovať použitím organického rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, ako je metylénchlorid alebo toluén. Ďalej sa k roztoku pyrmetazolu môže pridať alkohol na zlepšenie rozpustnosti vzniknutému medziproduktu, pyrmetazolu.
V kroku 3, sa kyselina m-chlórperoxybenzoová rozpustí v rozpúšťadle, ktoré je nemiešateľné s vodou, ako je metylén
Ί chlorid alebo toluén. Kyselina m-chlórperoxybenzoová sa pridáva k získanému pyrmetazolu v dvojfázovom tlmivom systéme, pozostávajúcom z rozpúšťadle nemiešatelného s vodou, ako je metylénchlorid alebo toluén, a vodnej zásady, ako je hydrogénuhličitan sodný alebo draselný. Organické rozpúšťadlo sa môže prípadne zriediť alkoholom na zvýšenie rozpustnosti kyseliny m-chlórperoxybenzoovej . Oxidácia s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou sa výhodne uskutočňuje pri teplote medzi 0 ’C a 25 ’C.,Získaný produkt sa extrahuje do zásaditej vodnej fázy a vytvorený produkt sa vyzráža z vodnej fázy znížením pH roztoku na približne 9 pri teplote prostredia. Omeprazol sa izoluje a premyje. Celkový výťažok je pri tomto spôsobe zvyčajne vyšší ako 75 %.
Dodatočné čistenie sa môže uskutočniť kryštalizáciou z jedného alebo z niekoľkých organických rozpúšťadiel, alebo vyzrážaním zo zásaditého vodného prostredia znížením hodnoty pH tak, že sa pridá kyselina alebo alkylformiát.
Príklady vhodných kyselín zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina citrónová, a minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná. Výhodnými kyselinami sú karboxylové kyseliny. Vhodné alkylformiáty zahrňujú, avšak nie sú na ne obmedzené, metylformiát a etylformiát. Výhodným alkylformiátom je metylformiát.
Predložený vynález je podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú obmedzujúcimi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava omeprazolu
Príklad 1
17,8 g (0,15 mol) tionylchloridu v 13 ml metylénchloridu sa pri teplote prostredia pridalo k roztoku 16,8 g (0,10 mol) pyrmetylalkoholu v metylénchloride. Roztok sa miešal počas približne 30 minút.
18,0 g metmerkazolu, 47,3 g (0,58 mol) vodného hydroxidu sodného (50 %, hmotn./hmotn.) a .tetrabutylamóniumbromid (0,9 g) sa zmiešali pri teplote prostredia. Pridal sa roztok pyrmetylchloridu pri teplote 25 ’C až 40 °C a zmes sa refluxovala počas 1 až 2 hodín. Dve fázy sa oddelili a vodná fáza sa premyla metylénchloridom. Organické fázy sa spojili.
K roztoku pyrmetazolu sa pridalo .10,4 g (0,10 mol) bikarbonátu draselného rozpusteného vo vode.
22,3 g (0,099 mol) kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej (76,5 %, hmotn./hmotn.) rozpustenej v 42 ml metylénchloridu a 10 ml etanolu sapridalo k pripravenej zmesi pyrmetazolu v metylénchloride a bikarbonátu draselného vo vode. Oxidácia sa uskutočnila pri teplote 0 až -15 C. Produkt sa extrahoval do vodnej fázy pri alkalickom pH po pridaní hydroxidu sodného. Dve fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla alkalickým vodným roztokom. Vodné fázy sa spojili.
Omeprazol sa vyzrážal z vodnej fázy pridaním 12 ml metylformiátu, prefiltroval sa a premyl s vodou/metanolom a vysušil. Omeprazol sa získal vo výťažku 76 %.
Príklad 2
13,1 g (0,11 mol) tionylchloridu sa pridal k roztoku 16,7 g (0,10 mol) pyrmetylalkoholu v toluéne pri teplote prostredia. V reakcii sa pokračovalo počas približne 30 minút.
Vytvorený pyrmetylchlorid v toluéne sa zmiešal s alkalickým vodným roztokom 18,0 g (0,10 mol) metmerkazolu. Reakcia sa uskutočňovala v prítomnosti 0,9 g tetrabutylamóniumbromidu pri teplote 40 ’C po celý rad hodín. Dve fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala toluénom. Pridal sa etanol na zlepšenie rozpustnosti výsledného produktu, pred tým ako sa roztok ochladil na teplotu prostredia.
24,4 g (0,10 mol) kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej v 42 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo k dvojfázovému systému pripravenému zo získaného roztoku pyrmetazolu v toluéne a bikarbonátu draselného (13,8 g) vo vode (120 ml) Oxidácia sa uskutočňovala pri teplote medzi 0 C a laboratórnou teplotou. Produkt sa extrahoval do alkalickej vodnej fázy pridaním hydroxidu sodného. Dve fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou. Omeprazol sa vyzrážal znížením hodnoty pH roztoku na približne 9 pri teplote prostredia. Omeprazol sa izoloval, premyl a vysušil. Celkový výťažok bol približne 77 %.
Dodatočné čistenie omeprazolu
Príklad 3
20,0 g (0,0579 mol) omeprazolu, pripraveného podľa príkladu 1, 125 ml metanolu a 54 ml vody sa zmiešalo pri teplote prostredia.
Produkt sa rozpustil pri alkalickom pH pridaním hydroxidu sodného. Roztok sa prefiltroval a ochladil na teplotu približne 0 ’C.
Produkt sa vyzrážal pridaním zriedenej kyseliny octovej, prefiltroval a premyl s vodou/metanolom a následne vysušil. Omeprazol sa získal vo výťažku 90 %.
Príklad 4
11,2 g (0,0324 mol) omeprazolu, pripraveného podľa príkladu 1, 69 ml metanolu, 34 ml metylénchloridu a 0,3 ml čpavku sa zmiešalo pri teplote prostredia a získaný roztok sa prefiltroval.
Produkt sa vyzrážal odparením metylénchloridu pri zníženom tlaku.
Pridalo sa 0,3 ml čpavku a zmes sa ochladila na teplotu 0 °C.
Produkt sa prefiltroval, premyl metanolom obsahujúcim približne 1 % (objem/objem) čpavku a vysušil. Omepra.zol sa získal vo výťažku 90 %.
S ohladom na životné prostredie, najlepší spôsob uskutočnenia podlá predloženého vynálezu je spôsob opísaný v príklade
Claims (14)
- PÁ T E N T O V É NÁROKY1. Spôsob prípravy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazolu zo (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylalkoholu zahŕňajúci nasledujúce reakčné krokyKrok 1:/» %OH (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkohol (Pyrmetylalkohol) + SOC12 (alebo iné vhodné chloračné činidlo) (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchlorid (Pyrmetylchlorid)Krok 2:(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchlorid
- 2-merkapto-5-metoxybenzimidazol (Pyrmetylchlorid) + (Metmerkazol)5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)-tio)-lH-benzimidazol (Pyrmetazol)Krok 3:5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)-tio)-lH-benzimidazol (Pyrmetazol) m-chlórperoxybenzoová kyselina5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)sulfinyl-lH-benzimidazol (Omeprazol) vyznačujúci sa tým, že reakčné kroky sa uskutočňujú v postupnom poriadku bez izolácie medziproduktov vznikajúcich počas spôsobu, s použitím jedného hlavnéhorozpúšťadlového systému spoločného pre celý reakčný postup.• 2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúštadlový systém zahrňuje hlavné rozpúšťadlo a prípadne jedno alebo viac ko-rozpúšťadiel.
- 3. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hlavným rozpúšťadlom je metylénchlorid.
- 4. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hlavným . rozpúšťadlom je toluén.
- 5. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ko-rozpúšťadlom je alkohol.
- 6. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 1 sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od - 5 ’C do 25 ’C.
- 7. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 2 sa uskutočňuje s katalyzátorom fázového prechodu.
- 8. Spôsob podía nároku 7, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového prechodu je tetrabutylamóniumbromid.
- 9. Spôsob podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 2 sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 30 °C do 60 °C.
- 10. Spôsob podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až9, vyznačujúci sa tým, že výsledný 5-metoxy-2-[[(4-metoxy. -3,5-dimetyl-2-pyridinyl) -metyl ]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol sa ďalej čisti v kroku čistenia..
- 11. Spôsob podía nároku 10, vyznačujúci sa tým, že krok čistenia zahrňuje kryštalizáciu z jedného alebo' viacerých organických rozpúšťadiel.
- 12. Spôsob podía nároku 10, vyznačujúci sa tým, že krok čistenia'zahrňuje vyzrážanie z alkalického vodného prostredia znížením hodnoty pH'pridaním kyseliny alebo alkylformiátu.
- 13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje5-metoxy-2- [ [ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl) -metyl ]sulfinyl]-lH-benzimidazol a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo a že 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol sa pripraví spôsobom podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.
- 14 . 5-Metoxy-2- [ [ ( 4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl) -metyl ] sulf inyl]-ΙΗ-benzimidazol pripravený spôsobom podía ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| PCT/SE1996/001603 WO1997022603A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK76898A3 true SK76898A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK282347B6 SK282347B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK768-98A SK282347B6 (sk) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Spôsob prípravy benzimidazolovej zlúčeniny |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (sk) |
| EP (1) | EP0868423B1 (sk) |
| JP (1) | JP3523267B2 (sk) |
| KR (1) | KR100433436B1 (sk) |
| CN (1) | CN1113879C (sk) |
| AR (1) | AR004834A1 (sk) |
| AT (1) | ATE205201T1 (sk) |
| AU (1) | AU704422B2 (sk) |
| CA (1) | CA2238864C (sk) |
| CO (1) | CO4750654A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (sk) |
| DE (2) | DE868423T1 (sk) |
| DK (1) | DK0868423T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (sk) |
| EE (1) | EE03768B1 (sk) |
| EG (1) | EG23859A (sk) |
| ES (1) | ES2125210T3 (sk) |
| HK (1) | HK1010539A1 (sk) |
| HR (1) | HRP960581B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (sk) |
| IL (1) | IL124856A (sk) |
| IS (1) | IS1891B (sk) |
| MA (1) | MA24026A1 (sk) |
| MX (1) | MX9804603A (sk) |
| MY (1) | MY115661A (sk) |
| NO (1) | NO314306B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ324482A (sk) |
| PL (1) | PL186132B1 (sk) |
| PT (1) | PT868423E (sk) |
| RU (1) | RU2166502C2 (sk) |
| SE (1) | SE521100C2 (sk) |
| SI (1) | SI0868423T1 (sk) |
| SK (1) | SK282347B6 (sk) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (sk) |
| TR (1) | TR199801070T2 (sk) |
| TW (1) | TW460474B (sk) |
| UA (1) | UA62921C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (sk) |
| YU (1) | YU49420B (sk) |
| ZA (1) | ZA9610067B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| DE19951960C2 (de) | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| SE0203092D0 (en) | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ZA200706613B (en) * | 2004-12-16 | 2009-03-25 | Cipla Ltd | Process |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| EP2125783A2 (en) * | 2007-02-21 | 2009-12-02 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 HK HK98111601A patent/HK1010539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK76898A3 (en) | Method for the synthesis of benzimidazole compounds | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| CA2405304C (en) | Method for obtaining derivatives of [[(pyridil substituted)methyl]thio]benzimidazole | |
| AU2006242782B2 (en) | New process for synthesis of proton pump inhibitors | |
| EP1575935B1 (en) | Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides | |
| US7557218B2 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
| CA2504796A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| WO2004072061A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| WO2004046135A1 (en) | Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| WO2008087665A2 (en) | Process for preparation of lansoprazole | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091205 |