SK7232000A3 - Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-cyclic ether compounds as substance p antagonists - Google Patents

Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-cyclic ether compounds as substance p antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK7232000A3
SK7232000A3 SK723-2000A SK7232000A SK7232000A3 SK 7232000 A3 SK7232000 A3 SK 7232000A3 SK 7232000 A SK7232000 A SK 7232000A SK 7232000 A3 SK7232000 A3 SK 7232000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
trifluoromethyl
disorders
methyl
dihydroisobenzofuran
Prior art date
Application number
SK723-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283460B6 (sk
Inventor
Kunio Satake
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK7232000A3 publication Critical patent/SK7232000A3/sk
Publication of SK283460B6 publication Critical patent/SK283460B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka piperidinylaminometyl-trifluórmetylcyklických éterových zlúčenín a ich farmaceutický vhodných solí, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto zlúčenín, ako antagonistov látky P.
Doterajší stav techniky
Látka P je undekapeptid vyskytujúci sa v prírode, ktorý patrí do triedy tachykinínových peptidov. Názov tejto triedy súvisí s okamžitým stimulačným účinkom týchto zlúčenín na tkanivo hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinný neuropeptid produkovaný v organizmu cicavcov (pôvodne bola izolovaná z čriev) a vykazuje charakteristickú aminokyselinová sekvenciu, ktorú opísali D. F. Veber et al. v US patente č. 4 680 283. Významný podiel látky P a iných tachykinínov na patofyziológiu početných chorôb už bol v tomto odbore široko demonštrovaný. Napríklad sa ukázalo, že látka P sa podieľa na transmisii bolesti alebo migrény, ako tiež na poruchách centrálneho nervového systému, ako je úzkosť a schizofrénia, na respiračných a zápalových chorobách, ako je astma a reumatoidná artritída a chorobách a poruchách gastrointestinálneho traktu, ako je ulceratívna kolitída, syndróm dráždivého čreva, Crohnova choroba apod. Uvádza sa tiež, že antagonisty tachykinínu sú užitočné pri liečení kardiovaskulárnych chorôb, alergických stavov, regulácii imunity, vazodilatácii, liečení bronchospazmy, reflexnej alebo neuronálnej regulácii vnútorností a liečení senilnej demencie Alzheimerovho typu, emesie, slnečných spálenín a infekcie Helicobacter pylori.
Rôzne substituované piperidínové zlúčeniny, vrátane piperidínových zlúčenín, ktorých substituent obsahuje anelovaný cyklický zvyšok obsahujúci atóm kyslíka, ako antagonisty antagonisty látky P, sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/08144.
Je žiadúce vyvinúť antagonisty látky P, ktoré by mali zlepšenú aktivitu a menej vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
• • · • ·· ···· • · · • · · · · • · · • · · · • · ·
• · ··· ·· ··· • f ··
Predmetom vynálezu sú piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D kde
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
R3 predstavuje vodík alebo halogén;
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • ·· ··· ·· ·
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
a ich farmaceutický vhodné soli.
porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, despálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipoporúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, poTieto zlúčeniny sú užitočné ako antagonisty látky P, a teda pri liečení chorôb alebo stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych presií, lárnych porúch, rúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavcov, najmä ľudí. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým užitočné ako protizápalové alebo antiemetické činidlá alebo ako činidlá na liečbu porúch CNS. Ako príklady takých porúch CNS je možné uviesť ťažké depresívne poruchy, depresiu, ťažké depresívne poruchy s úzkosťou, dystýmiu, maniacké depresie (bipolárna porucha alebo cyklotýmia), úzkostnú poruchu, obsesívne-kompulzívnu poruchu (OCD), panickú poruchu, fóbie, posttraumatický stresový syndróm, neuralgiu a kognitívne poruchy, ako sú demencia a amnézia. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečení Tourettovho syndrómu, syndrómu akinézy-rigoru, porúch hybnosti spojených s Parkinsonovou chorobou, tardívnej dyskinézy a iných dyskinéz. Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné najmä pri liečení emesie, ako je akútna, odložená alebo anticipovaná ·· · · · · · ·· • · · ··· · · · • · · · ···· · • · · · · · · • ··· ·♦ ··· ·· ··· emesia, ako emesia alebo nauzea indukovaná chemoterapiou, ožiarovaním, operáciou, ťarchavosťou, pohybom, vestibulárnymi poruchami, toxínmi, migrénou a kolísaním vnútrolebečného tlaku. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým užitočné pri liečení emesie indukovanej antineoplastickými činidlami, ako sú činidlá používané pri liečení rakoviny, a emesie indukované inými farmakologickými činidlami, ako je rolipram a morfín. Zlúčeniny podlá vynálezu sú ďalej užitočné ako antagonisty látky P s nízkou susceptibilitou k metaboliumu cicavca, najmä človeka. Ďalej sú tieto zlúčeniny užitočné pri liečení chronickej a akútnej bolesti, ako je bolesť pri hyperalgézii a neuropatii, pooperačná bolesť a bolesť spojená s poškodením nervov.
Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavca, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných • · ······ ·· ·· ·· · · · ··· • · ····· · · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavcov, najmä ludí, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré je účinné na liečenie takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavca, najmä človeka, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve, ktoré je účinné na prevenciu alebo liečenie takej poruchy alebo stavu.
Pod pojmom liečenie sa v tomto texte rozumie zvrat, zmiernenie, inhibícia rozvoja alebo prevencia choroby alebo stavu, na ktorý sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo väčšieho počtu symptómov, ktoré ich sprevádzajú.
• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód, prednostne chlór alebo fluór.
Pod pojmom alkyl sa rozumie nasýtený zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným. Ako neobmedzujúce príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, n-propyl-, izopropyl- a terc.-butylskupinu.
V tomto texte sa pod pojmom halogénalkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými (prednostne 1 až 7) atómami halogénu. Ako neobmedzujúce príklady takých skupín je možné uviesť trifluórmetylskupinu, difluóretylskupinu, trifluóretylskupinu, pentafluóretylskupinu, trifluórizopropylskupinu, tetrafluórizopropylskupinu, pentafluórizopropylskupinu, hexafluórizopropylskupinu apod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú aspoň dve centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať vo forme aspoň dvoch diastereomérnych párov optických izomérov, vrátane epimérov. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú ako individuálne izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I, tak aj ich zmesi.
Prednostnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík alebo fluór; R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1 alebo 2.
• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • · · · · · · · · · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ···
Skupinu zlúčenín podlá vynálezu, ktoré majú ešte väčšiu prednosť, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje metylskupinu; R2 predstavuje vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík; a R4 a R5 predstavujú atómy vodíka.
Prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré majú (2S,3S) konfiguráciu piperidínového kruhu.
Prednosť sa venuje konkrétnym zlúčeninám zvoleným zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-metyl-3—trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
(25.35) -3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí; a (25.35) -3-[1-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu a jeho solí.
Osobitná prednosť sa venuje (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy1-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho soliam a (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trif luórmetyl-1 ,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho soliam.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca III ·· ···· • ·· • ···· • ·· · • ·· ·· ··· ·· •· · •· •· •· ··9
(III) kde
W predstavuje vodík alebo skupinu Q(O=)C-, kde Q predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (prednostne metylskupinu);
R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu (prednostne vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu); a
n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3 (prednostne 1 alebo 2) Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné používať
ako medziprodukty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca
I. Zlúčeniny všeobecného vzorca III obsahujú jedno centrum chirality. Do rozsahu spadajú ako jednotlivé izoméry zlúčenín všeobecného vzorca III, tak aj ich zmesi.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca III sa venuje prednosť enantiomérnym párom zlúčenín zvolených zo súboru skladajúceho sa z ί· ··· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· •· •· •· •· ·· ·· ·· ·
5- metoxy-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzofurán-5-karbaldehydu;
5- metoxy-l,1-bistrifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5karbaldehydu;
6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu;
6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
5- metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
6- metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
1-trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofuránu;
3-trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5karbaldehydu; a
5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca III sa osobitná prednosť venuje (ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu;
(ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
(1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu;
(1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
(ÍR)-5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
(lR)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
(1S)-5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu; a (lS)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof urán-5-karbaldehydu.
• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · ·· · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ···
Nasleduje všeobecný opis syntézy.
Piperidinylaminometyl-trif luórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu je možné pripravovať spôsobmi znázornenými v ďalej uvedených reakčných schémach.
V týchto schémach majú všeobecné symboly R1, R2, R3, R4, R5, Q a n hore uvedený význam, a Z predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, pokiaľ to nie je uvedené inak.
V schéme 1 je znázornený spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca la redukčnou alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca II zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Schéma 1
R2 R2
Zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde Z predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu aminoskupiny, je možné syntetizovať redukčnou alkyláciou amínové zlúčeniny všeobec11 • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· · · · · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· ného vzorca II zlúčeninou všeobecného vzorca III známym spôsobom, ktorý je opísaný v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066. Reakciu je možné realizovať v prítomnosti vhodného redukčného činidla v rozpúšťadle inertnom voči reakcii. Ako vhodné redukčné činidlá je možné napríklad uviesť hydridy boru, ako je nátriumtriacetoxybórhydrid (NaB(OAc)3H), tetrahydroboritan sodný (NaBH4) a nátriumkyánbórhydrid (NaBH3CN) a bórany, litiumalumíniumhydrid (LiAlHj) a trialkylsilány. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť polárne rozpúšťadlá, ako je metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán (THF), dioxán a etylacetát. Túto reakciu je možné vykonávať pri teplotách od asi -78’C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25’C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 hodiny až 12 hodín. V prednostnom rozpracovaní je zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde Q má odlišný význam od vodíka, možné získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III, kde W predstavuje acylskupinu. Uvedenú reakciu je možné vykonávať v prítomnosti redukčného činidla, ako NaBH3CN a Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého (TiCl4) v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako dichlórmetáne (Tetrahedron Letter. zväzok 31, str. 5547, 1990). Keď Z predstavuje chrániacu skupinu aminoskupiny, je túto chrániacu skupinu po uskutočnení redukčnej alkylácie možné odstrániť pri použití spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri napríklad Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc., 1991), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I. V konkrétnom prípade, keď Z predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu (Boe), je skupinu Boe možné odstrániť v prítomnosti kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v inertnom rozpúšťadle, ako metanole, pod inertnou atmosférou (napríklad pod atmosférou dusíka).
• · · · ···· ·· ·
• ·· · · • • · ··
• · · · ··· • · ·
• · · · · • • · · ·
• · · · • • · ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripravovať chránením dusíka (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínovej zlúčeniny, ktorá sa získa známymi spôsobmi opísanými napríklad v medzinárodnej patentovej publikácii WO 92/17449. Dusík piperidínového kruhu zlúčenín všeobecného vzorca II je možné chrániť pri použití známych spôsobov, ktoré sú napríklad opísané v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066. Ako vhodné chrániace skupiny je napríklad možné uviesť skupinu Boe, benžyloxykarbonylskupinu (Cbz) alebo trifluóracetylskupinu. Ochrana dusíka skupinou Boe sa napríklad dosiahne tak, že sa (2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínová zlúčenina nechá reagovať s (t-BuOCO)2O v prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného, hydrogenuhličitanu sodného alebo trietylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné pripravovať formyláciou alebo acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV podía schémy 2.
Schéma 2
Pri tejto reakcii je možné použiť známe spôsoby formylácie alebo acylácie. Napríklad priamu formyláciu je možné uskutočniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV uvedie do styku s vhodným formylačným činidlom v prítomnosti vhodného katalyzátoru. Ako vhodné systémy formylačné činidlo/katalyzátor je možné uviesť dichlórmetylmetyléter/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4), trifluóroctová kyselina (CF3CO2H)/hexametyléntetraamín (modifikované Duffove podmienky) a oxychlorid fosforečný (POC13)/dimetylformamid (Vilsmeierove podmienky). Formyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV pôsobením systému dichlórmetylmetyléter/chlorid titaničitý (Cl2CHOCH3/TiCl4) je napríklad možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii pod atmosférou dusíka. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť dichlórmetán a 1,2-dichlóretán. Reakcia sa uskutočňuje pri asi -120eC až teplote miestnosti počas asi 1 minúty až 10 hodín, prednostne pri -78°C počas 5 minút až 4 hodín. Na formyláciu je možné použiť Duffove reakcie za podmienok opísaných v medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/24081.
Nepriama formylácia sa realizuje tak, že sa (i) halogenuje zlúčenina všeobecného vzorca IV, (ii) zavedený atóm halogénu sa vytesní kyanoskupinou a (iii) výsledná kyanosubstituovaná zlúčenina sa podrobí redukcii, (i) Halogenáciu je možné vykonávať známym postupom, ako postupom opísaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 a ďalej (1993). (ii) Vytesnenie atómu halogénu kyanoskupinou je možné uskutočniť pri použití známych postupov, ako je napríklad postup opísaný v D. M. Tschaem et al., Synth. Commun. 24, 887 (1994) alebo K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991). (iii) Redukciu, ktorá sa používa pri tomto postupu, je možné vykonávať v prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu (DIBAL-H) v dichlórmetáne alebo Raney-nikle v kyseline mravčej.
Acyláciu je možné vykonávať dobre známou FriedelCraftsovou acylačnou reakciou opísanou napríklad v Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 4. vydanie, 1992, str. 539 a literatúre citovanej v tejto publi-
• · • ·· • · ·· ···· • ··· ·· • · • · ··
• • • •
• • • • • ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
kácii. Konkrétne je zlúčeninu všeobecného vzorca IV možné nechať reagovať s acylačným činidlom v prítomnosti kyslého katalyzátoru za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III. Ako vhodné acylačné činidlá je možné uviesť acylchlorid, acylfluorid a anhydridy, prednostne acylchlorid. Ako príklady vhodných katalyzátorov je možné uviesť kyselinu sírovú a Lewisovu kyselinu, ako chlorid hlinitý, prednostne chlorid hlinitý. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od asi -10'C do teploty miestnosti počas asi 5 minút až 2 hodín, prednostne pri 0°C počas 1 hodiny.
Cyklické étery všeobecného vzorca IV je možné pripravovať zo zlúčenín všeobecného vzorca Va alebo Vb známymi postupmi, opísanými v W. E. Parham et al., J. Org. Chem., zv. 39, str. 2048, 1974 alebo spôsobmi znázornenými v schéme 3.
Schéma 3
Pri spôsobu A podlá schémy 3 je zlúčeninu všeobecného vzorca IV možné syntetizovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca Va, kde Y1 prestavuje bróm, jód alebo chlór (prednostne bróm) a Y2 predstavuje vodík alebo chrániacu skupinu hydroxyskupinu (výhodne tetrahydropyranylskupinu, THP). Zlúčeninu všeobecného vzorca Va je možné metalovať reakciou s organokovovou zlúčeninou. Reakčnú zmes je možné následne nechať reagovať s karbonylovou zlúčeninou vzorca CF3C(=O)R2 za vzniku diolu všeobecného vzorca Vc. V prípade potreby je z diolu všeobecného vzorca Vc možné odstrániť chrániacu skupinu hydroxyskupiny Y2. Potom je možné diol všeobecného vzorca Vc podrobiť cyklizácii za vzniku cyklickej éterovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Metaláciu zlúčeniny všeobecného vzorca Va je možné vykonávať v prítomnosti organokovovej zlúčeniny, ako je n-butyllítium, sek.-butyllítium alebo terc.-butyllítium. Metaláciu a následnú reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 je možné vykonávať v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetrahydrofuráne, étere a hexáne, pod inertnou atmosférou, napríklad pod dusíkom, pri asi -150’C až teplote miestnosti, počas 15 minút až 12 hodín, prednostne pri -120 až -30°C počas 10 minút až 6 hodín. Zavedene a odštiepenie chrániacej skupiny Y2 je možné dosiahnuť za vhodných podmienok, v závislosti od zvolenej chrániacej skupiny pri použití známych spôsobov (pozri napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley & Sons, Inc.).
Diol všeobecného vzorca Vc je možné cyklizovať v prítomnosti kyseliny známymi spôsobmi, ktoré sú napríklad opísané v W. E. Parham et al., Synthesis, str. 116 a ďalej, 1976 alebo D. Seebach et al., Chem. Ber., zv. 116, str. 8354 a ďalej, 1994. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu p-toluénsulfónovú alebo kyselinu trifluóroctovú (TFA). Uvedenú reakciu je možné vykonávať pri teplote • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · 44 • ···· 44444
4 444444 ··· 444 44 444 44444 miestnosti až asi 200°C počas 10 minút až 12 hodín, prednostne pri 60 až 150°C počas 30 minút až 6 hodín.
Alternatívne je možné cyklizáciu vykonávať postupmi, ktoré sú známe ako Mitsunobuho reakcia alebo postupmi opísanými v J. R. Falck et al., J. Am. Chem. Soc., zv. 116, str. 8354 a ďalej, 1994. Tak sa napríklad Mitsunobuho reakcia uskutočňuje v prítomnosti trifenylfosfínu/ diétylazodikarboxylátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pod atmosférou dusíka približne pri 0°C počas asi 5 minút až 6 hodín.
Pri spôsobe B podlá schémy 3 je cyklickú éterovú zlúčeninu všeobecného vzorca IV možné syntetizovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca Vb, kde Y3 predstavuje odstupujúcu skupinu, podrobí jednostupňovej cyklizácii reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 v prítomnosti vhodnej bázy (pozri napríklad J. Org. Chem., zv. 41, str. 1184 a ďalej, 1976). Ako príklady vhodných odstupujúcich skupín je možné uviesť chlór, bróm, p-toluénsulfonátovú, metánsulfonátovú a trifluórmetánsulfonátovú skupinu. Vhodnými bázami sú napríklad alkyllítium, ako n-butyllítium, sek.-butyllítium alebo terc.-butyllítium. Túto reakciu je napríklad možné vykonávať tak, že sa najskôr zlúčenina všeobecného vzorca Vb nechá reagovať s n-butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako zmesi tetrahydrofuránu a hexánu, pod atmosférou dusíka pri asi -120 až 0°C počas asi 5 minút až 12 hodín, prednostne pri -100 až -60°C počas 10 minút až 6 hodín. K reakčnej zmesi je možné následne pridať karbonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca CF3C(=O)R2 a teplota sa môže zvýšiť na asi -50°C až teplotu miestnosti.
Na druhej strane je možné napríklad východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca Va a Vb, kde R1 predstavuje ·· ···· • · · • · ··· ·· • · · • · ·· ··· metylskupinu, pripraviť bromáciou známej alebo na trhu dostupnej anizolovej zlúčeniny v polohe para pri použití známych spôsobov (napríklad J. Org. Chem., zv. 58, str. 7507 a dalej, 1993 a J. Org. Chem., zv. 46, str. 118 a dalej, 1981).
Pokial to nie je uvedené inak, tlak pri hore opísaných reakciách nepredstavuje kritickú veličinu. Reakcie sa zvyčajne uskutočňujú za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, prednostne za tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a medziprodukty znázornené hore v reakčných schémach je možné izolovať a čistiť obvyklými postupmi, ako sú postupy rekryštalizačné a chromatograf ické .
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú aspoň dve centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych stereoizomerických formách alebo konfiguráciách (napríklad ako diastereoméry, ako epiméry). Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať ako oddelené (+)- a (-)-opticky aktívne formy, ako tiež vo forme ich zmesí. Všetky také formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I a II a ich zmesi. Čo sa týka zlúčenín všeobecného vzorca la II, do rozsahu vynálezu spadá použitie racemátu, jednej alebo väčšieho počtu enantiomérnych foriem, jednej alebo väčšieho počtu diastereomérnych foriem alebo ich zmesí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sa rovnako môžu vyskytovať vo forme tautomérov a použitie týchto tautomérov je takisto predmetom vynálezu. Jednotlivé izoméry je možné získať známymi postupmi, napríklad optickým štiepením, frakčnou kryštalizáciou, chromatograficky alebo pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie, díastereomérnej zmesi medziproduktu alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich vhodnej soli. Jednotlivé stereoizoméry je tiež možné syntetizovať z vhodných opticky aktívnych východiskových látok alebo medziproduktov pri použití ktoréhokolvek z všeobecných postupov opísaných v tomto texte.
Všetky piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podlá vynálezu majú bázickú povahu, a sú teda schopné tvoriť rad rôznych soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxe žiadúce izolovať bázickú zlúčeninu podlá vynálezu z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol premeniť na volnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú volnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí hore opísaných bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmaceutický vhodné anióny, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty alebo hydrogensulfáty, fosfáty alebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty alebo hydrogencitráty, tartráty alebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (tzn. 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· ·*·· · • · ·· ···· β·· ··· ·· ··· ·· ···
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú významnú väzbovú aktivitu voči receptoru látky P, a preto sú cenné pri liečení alebo prevencii radu klinických stavov, ktoré sú charakterizované prítomnosťou prebytku tejto látky P. Ako príklady takých stavov je možné uviesť poruchy alebo stavy zvolené zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavcov, najmä ľudí. Pri liečení emesie sa tieto zlúčeniny môžu prednostne používať v kombinácii s antagonistou receptoru 5HT3.
Účinné piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli je možné cicavcom podávať perorálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo topicky. Ľuďom sa zvyčajne tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 0,3 mg do asi 750 mg za deň, hoci sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétne zvolenej cesty podávania. Ako najvhodnejšie je však možné uviesť úroveň dávkovania v rozmedzí od asi 0,06 do asi 6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.
Avšak môže dochádzať k odchylnému dávkovaniu, a to v závislosti od druhu ošetrovaného živočícha a jeho indivi20 duálnej odpovedi na podávané liečivo, ako tiež od typu zvoleného farmaceutického prostriedku a obdobia a intervalu, v ktorom sa toto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatial čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedlajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekolkých menších čiastkových dávok a ich podanie sa rozloží počas dňa.
Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Konkrétnejšie sa nové terapeutické činidlá podlá vynálezu môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, tzn. farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické prostriedky na orálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Terapeuticky užitočné zlúčeniny podlá vynálezu sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňovadlami, ako je škrob (prednostne • · ······ ·· ·· ·· · · · · * · • · ····· ·· • ···· ···· kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne takisto laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná prísada miesiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín podľa vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť účelne tlmené, pokiaľ je to nutné, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8, a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa ľahko realizuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať topicky pri liečbe zápalových chorôb kože, čo je možné prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.
• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · φ φ · φ
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu, ako antagonistov látky P, je možné stanoviť na základe ich schopnosti inhibovať väzbu látky P v mieste jej receptorov v bunkách CHO, ktoré exprimujú receptor NK1 alebo bunkách IM-9 pri použití rádioaktívnych reagensov. Antagonistickú účinnosť hore opísaných piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklických éterových zlúčenín na látku P je možné vyhodnotiť pri použití štandardného skúšobného postupu opísaného v D. G. Payan et al., Journal of Immunology, zväzok 133, 3260 (1984). Táto metóda je v podstate založená na stanovení koncentrácie určitej zlúčeniny, ktorá je potrebná na 50% zníženie množstva rádioizotopom značených reagensov látky P (SP) v miestach jej receptorov v izolovanom hovädzom tkanivu alebo bunkách IM-9. Tak sa získajú charakteristické hodnoty IC5Q pre každú skúšanú zlúčeninu. Inhibícia väzby [3H]SP k ľudským bunkám IM-9 sa konkrétnejšie stanovuje v skúškovom tlmivom roztoku [50mM Tris-HCl (pH 7,4), lmM chlorid manganatý, 0,02% hovädzí sérový albumín, bacitracin (40 ^g/ml), leupeptin (4 ug/ml), chymostatin (2 ug/ml) a fosforamidon (30 μς/ιηΐ)]. Reakcia sa zaháji tak, že sa bunky pridajú ku skúškovému tlmivému roztoku obsahujúcemu 0,56 nM [3H]SP a zlúčeniny v rôznych koncentráciách (celkový objem: 0,5 ml) a zmes sa nechá inkubovať 120 minút pri 4°C. Inkubácia sa zakončí filtráciou cez filtre GF/B (2 hodiny vopred máčané v 0,1% polyetylénimíne). Nešpecifická väzba je definovaná ako rádioaktivita zostávajúca v prítomnosti ΙμΜ SP. Filtre sa umiestnia do skúmaviek a rádioaktivita sa vyhodnotí v kvapalinovom scintilačnom počítači.
Protizápalovú účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu na perifériách organizmu cicavca je alternatívne možné demonštrovať skúškou extravazácie plazmy indukovanou kapsaicínom, ktorá je opísaná v A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, zv. 217, str. 191 až 195, 1992. Pri
• · ·· ···· ·· ·
·· · • • • · ··
• · • • · · • ·
• · · • • • · ·
• · • • • ·
• · • · · ·· ··· • · ··
tejto skúške sa protizápalová účinnosť stanoví ako percento inhibície extravazácie plazmového proteínu v močovode samcov morčaťa Hartey s hmotnosťou 300 až 350 g anestetizovaných pentabarbitalom (25 mg/kg i.p.). Extravazácia plazmy sa indukuje intraperitoneálnou injekciou kapsaicinu (30μΜ v tlmivom roztoku obsahujúcom BSA (0,1), 10 ml/zviera) na lačno (cez noc). Jednu hodinu pred provokáciou kapsaicinom sa zvieratám orálne podá zlúčenina podlá vynálezu rozpustená v 0,1% metylcelulóze vo vode. Po 5 minútach po provokácii sa zvieratám intravenózne podá modrosť Evans (30 mg/kg).
minút po injekcii kapsaicinu sa zvieratá usmrtia a odoberie sa im pravý a lavý močovod. Tkanivá sa cez noc extrahujú formamidom a pri 600nm absorbancii sa kvantifikuje obsah farbiva v tkanivu.
Zlúčenina pripravená podlá príkladu 3 tohto vynálezu vykázala 98% inhibíciu pri dávke 0,03 mg/kg, zatial čo štruktúrne najbližšia zlúčenina z príkladu 18 wo 97/08114 vykázala pri rovnakej dávke 72% inhibíciu.
Nežiadúci účinok na väzbovú afinitu kanálu Ca2+ sa stanoví skúškou väzby verapamilu v prípravkoch zo srdcových membrán potkana. Konkrétnejšie sa väzbová skúška s verapamilom uskutočňuje spôsobom opísaným v Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. zv. 237, str. 731, 1986 a stručne je ju možné opísať takto: Inkubácia sa zaháji prídavkom tkaniva do skúmaviek obsahujúcich 0,25nM [3H]desmetoxyverapami1 a rôzne koncentrácie zlúčenín (celkový objem: 1 ml). Nešpecifická väzba je definovaná ako väzba rádioligandu pretrvávajúca v prítomnosti 3 až 10μΜ metoxyverapamilu.
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu na poruchy CNS sa stanoví skúškou tapping test na gerbiloch pri použití indukcie [Sar9,Met(O2)11]-látkou P. Skúška je modifikovaná • ··· ·· ···
podľa N. M. J. Rupniak, European Journal of Pharmacology, zv. 265, str. 179 až 183, 1994 a L. J. Bristow, European Journal of Pharmacology, zv. 253, str. 245 až 252, 1994. Konkrétne uskutočnenie je možné opísať takto: Najskôr sa zlúčenina podľa tohto vynálezu subkutánne podá gerbilom. Gerbilovia sa potom ľahko anestetizujú éterom a obnaží sa ich lebečný povrch. Do laterálnej ventrikuly sa pomocou ihly č. 25 vloženej 3,5 mm pod lambda priamo podá [Sar®, Met(02)11]-látka P (5 μΐ). Po injekcii sa zvieratá jednotlivo umiestnia do jedenlitrových kadičiek a sleduje sa pri nich opakujúce sa poklepkávanie zadnou prackou.
Antiemetické účinnosti zlúčenín podľa vynálezu je možné demonštrovať skúškou emesie indukovanej cisplatinou na fretkách. Fretkám (samcom s telesnou hmotnosťou 1,3 až 1,6 kg) sa 30 minút pred injekciami cisplatiny subkutánne podá zlúčenina podľa vynálezu. Po intraperitoneálnom injekčnom podaní cisplatiny sa pri fretkách pomocou videokamery počas 4 hodín zaznamenávajú emetické epizódy (tzn. dávenie, vracania a rihanie). Vyráta sa frekvencia týchto epizód.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu vykazujú pri tejto skúške dobré antiemetické účinnosti (EDgo =0,05 mg/kg až 0,1 mg/kg).
Susceptibilitu zlúčenín podľa vynálezu k metabolizmu je možné hodnotiť pri použití skúšky in vitro, pri ktorej sa (a) vzorka zlúčenín uvedie do styku s reakčnou látkou, ktorá sa pripraví tak, že sa špecifický izozym cytochrómu P-450 (napríklad CYP2D6) pridá k špatnému metabolizéru (PM), pečeňovým mikrozómom (mikrozómy pečene človeka postrádajúce špecifický izozym cytochrómu P-450) v nosiči; a (b) substrát sa analyzuje hmotnostným spektrometrom spojeným s HPLC. Tento postup je možné opísať takto: substrát (ΙμΜ) sa inkubuje s PM mikrozómami ľudskej pečene (výrobok
• ·· • ·· ···· • · · • · ··· • e • · • · ··
• · ··· ·· ··· ·· • ·
firmy Keystone Skin Bank) doplnenými rekombinantným mikrozómom exprimujúcim CYP2D6 (0 až 0,1 mg/ml) alebo kontrolným vektorom mikrozómom vždy v prítomnosti l,3mM NADP (nikotínamid-adenín-dinukleotid-fosfát), 0,9mM NADH (redukovaný nikotínamido-adenín-dinukleotid), 3,3mM chloridom horečnatým a 8 jednotiek/ml G-6-PDH (glukóza-6-fosfát dehydrogenázy) v celkovom objeme 1,2 ml lOOmM tlmivého roztoku (fosforečnan draselný). pH roztoku je 7,4 a teplota inkubácie 37°C. V rôznych okamihoch inkubácie (v čase 0, 5, 10, 30 a 60 minút) sa odoberajú 100μ1 alikvóty reakčnej zmesi, ktoré sa zmieša s 1 ml acetonitrilu (ACN) obsahujúcom 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2,2,2]oktán, ako vnútorný štandard (pripravený podlá WO 90/05729). Proteín sa vyzráža a oddelí centrifugáciou (1800 x g, 10 minút). Skúša sa získaný supernatant. Koncentrácie substrátov a produktov v roztokoch vzoriek sa analyzuje hmotnostným spektrometrom Sciex ΑΡΙ-III spojeným s HPLC systémom Hewlett-Packard HP1090. Koncentrácia zvyšného substrátu v každom roztoku vzorky (%-zvyšné) sa vynesie do grafu proti príslušnému času inkubácie. Z každého grafu sa získajú hodnoty Τ1//2. Vyráta sa pomer hodnôt Τ1ζ<2 pri skúšaných zlúčeninách (pomer T-jy2 = (Tj/2 pri kontrolnom vektorovom mikrozómu)/(T1/2 pri PM mikrozómov ludskej pečene doplneného mikrozómom exprimujúcim CYP2D6)).
Niektoré zlúčeniny pripravené podlá príkladov uskutočnenia tohto vynálezu v porovnaní so štrukturálne najbližšími zlúčeninami podlá medzinárodnej patentovej publikácie WO 97/08144 vykazujú nižšiu susceptibilitu k metabolizmu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Uvádzané teploty topenia boli stanovené pri použití Buchiho bodotávku a nie sú korigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli namerané na infračervenom spektrometri Shimadzu (IR-470). Spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie -’-H NMR boli namerané v CDC13 pri použití spektrometru JEOL NMR (JNM-GX270, pre - 270 MHz), pokial to nie je uvedené inak. Polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dolu od tetrametylsilánu. Tvary pikov sa označujú nasledujúcimi skratkami: s - singlet, d - dublet, t triplet, m - multiplet.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 2-Bróm-5-metoxybenzylalkohol
K miešanej suspenzii lítiumalumíniumhydridu (1,2 g, 30,6 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (40 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0°C prikvapká roztok metyl-2-bróm-5-metoxybenzoátu (5,0 g, 20,4 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (80 ml). Reakční zmes sa 1 hodinu mieša pri 0’C, potom sa k nej pridá dekahydrát síranu sodného a fluorid draselný. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa surový produkt vo forme bielych kryštálov. Tento produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití gradientu hexánu a etylacetátu 10 : 1, 8 : 1, 6:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (4,2 g, 94,9 %).
• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ··*· ···· · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· XH NMR (CDC13): δ 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,2 HZ, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 1H) (ii) 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyrán
K miešanej zmesi 2-bróm-5-metoxybenzylalkoholu (3,91 g, 18,0 mmol) a dihydropyránu (3,3 ml, 36,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (80 ml) sa pod atmosférou dusíka pri O’C pridá kyselina gáforsulfónová (210 mg, 0,9 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri O’C, rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú. Výsledný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (5,68 g, kvánt.).
XH NMR (CDC13): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J =
3,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 4,80 - 4,76 (m, 2H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H),
3,79 (s, 3H), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 1,93 - 1,54 (m, 6H) (iii) 2,2,2-Trifluór-1-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)etanol
K miešanému roztoku 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78°C prikvapká n-butyllítium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri -40’C, potom sa k nej pri -78°C prikvapká roztok trifluórmetylacetaldehydu (0,7 ml) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Po 2 hodinách pri rovnakej teplote sa reakčná zmes rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · « · · · · ···· · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· a extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surové produkty sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití gradientu hexán : etylacetát 30 : 1, 20 : 1, 10 : 1, 6 : 1, 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (390 mg, 36,7 %). 1H NMR (CDC13): δ 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J =
2,9 HZ, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 4,85 a 4,78 (vždy d, J = 12,1 Hz, celkom 1H), 3,88
- 3,70 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 1,85
- 1,50 (m, 6H) (iv) 2,2,2-Trifluór-1-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)- etanol
Zmes 2,2,2-trifluór-1-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)etanolu (390 mg, 1,22 mmol) a rozpúšťadlová zmes kyseliny octovej, tetrahydrofuránu a vody v pomere 4 : 2 : 1 (24 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná teplota sa nechá zvýšiť, 1,5 hodiny udržuje na 40C a potom 2 hodiny na 60’C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa vysuší za vákua. Získa zlúčenina uvedená v nadpise, ako surový produkt vo forme žltastého oleja (410 mg). Tento produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(v) 5-Metoxy-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofurán
K miešanému roztoku 2,2,2-trifluór-1-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)etanolu (160 mg, 0,54 mmol) a trifenylfosfínu (312 mg, 1,19 mmol) v suchom dichlórmetánu (6 ml) chladenému ladom sa pod atmosférou dusíka prikvapká roztok dietylazodikarboxylátu (0,255 ml, 1,62 mmol) v suchom dichlórmetáne (2 ml). Žltá reakčná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • · · · · ····· • · ·· ···· ··· ··· ·» ··· ·· ··· k nej pridá dichlórmetán a voda. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 100 : 1 až 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (67 mg, 56,9 %). 1H NMR (CDC13): 8 7,29 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 6,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 6,80 (brs, IH) , 5,42 - 5,39 (m, IH), 5,28 - 5,12 (m, 2H), 3,83 (s, 3H) (vi) 6-Metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd
K miešanému roztoku 5-metoxy-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu (67 mg, 0,31 mmol) v suchom dichlórmetáne (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78 °C pridá chlorid titaničitý (0,074 ml, 0,68 mmol). Po 15 minútach sa k vzniknutému žltému roztoku pri rovnakej teplote pridá roztok dichlórmetylmetyléteru (0,056 ml, 0,61 mmol) v suchom dichlórmetáne (1 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78’C a naleje do zmesi íadu a vody. Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 10 : 1, 8:1, 6:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (63 mg, 82,5 %).
1H NMR (CDC13): 8 10,45 (s, IH), 7,87 (s, IH), 6,92 (s, IH), 5,46 - 5,39 (m, IH), 5,30 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, IH),
5,19 (d, J = 13,9 HZ, IH), 3,97 (s, 3H) (vii) 1-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
• • ·· ···· ·· 9
• · e· • · • • · 9 9
• • • · ··· • · 9
• • • · · e · • 9 •
• • • · • 9 9 9
99 9 ··· ·· ··· 9 e ···
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu (71 mg, 0,26 mmol), ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/03066 a 6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu (63 mg, 0,26 mmol) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (76 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa jej pH nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 50 : 1, 25 : 1, 20 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme amorfnej pevnej látky (130 mg,
98,7 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 4H),
6,70 (s, IH), 5,46 - 5,36 (m, 2H), 5,24 a 5,23 (vždy d,J =
12,1 HZ, celkom IH), 5,12 (d, J = 12,1 HZ, IH), 3,98 - 3,91 (m, IH), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,05 - 2,96(m,
2H), 1,82 - 1,61 (m, 4H), 1,50 - 1,36 (m, IH), 1,40 (s,9H) (viii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (130 mg, 0,26 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti prikvapká metanolický roztok chlorovodíka (2,5 ml). Reakčná zmes sa 8 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo • · ·· B····· ·· ·· · · « · ·· • · · · ··· ·· • · · · · ···· forme bielych kryštálov (38 mg, 30,5 %) s teplotou topenia 180 až 187°C.
1H NMR (voľný amín, CDC13): δ 7,28 - 7,25 (m, 5H), 7,01 a
6,96 (vždy s, celkom IH), 6,57 a 6,55 (vždy s, celkom IH),
5,32 - 5,30 (m, IH), 5,24 - 5,07 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,70 a 3,64 (vždy d, J = 13,9 Hz, celkom IH), 3,51 -3,48 (vždy s, celkom 3H), 3,40 a 3,38 (vždy d, J = 13,9 Hz, celkom IH), 3,31 - 3,25 (m, IH), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,14 - 1,57 (m, 3H), 1,46 - 1,41 (m, IH) Diastereomérny pomer epimérov v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu stanovený pomocou XH NMR je 5 : 4.
Príklad 2
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2fenylpiperidínu (i) 1,1,1,3,3,3-Hexafluór-2-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)propán-2-ol
K miešanému roztoku 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,32 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78’C prikvapká n-butyllítium (2,6 ml, 4,32 mmol). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri -40”C, potom sa k nej pri -78°C prikvapká roztok hexafluóracetónu (1 ml) v suchom tetrahydrofuráne (2 ml). Výsledná zmes sa 3 hodiny udržuje pri 0°C, potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 30 : 1, 25 : 1, 20 : 1, 15 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (890 mg, 69,0 %).
• ·· ···· ··
·· • · • · · ··
• • · ··· · ·
• • · • · · ·
• • · • · ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
1H NMR (CDC13): δ 7,68 - 7,25 (m, IH), 7,42 (s, IH), 6,95 -6,90 (m, 2H), 5,08 (d, J = 11,7 Hz, IH), 4,78 - 4,73 (m, IH), 4,71 (d, J = 11,7 Hz, IH), 3,83 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (ΧΠ, IH), 3,58 - 3,54 (m, IH) , 1,79 - 1,52 (m, 6H) (ii) 1,1,1,3,3,3-Hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyf enyl)propán-2-o1
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 2,2,2-trifluór-l-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)etanolu sa 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(4-metoxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)fenyl)propan-2-ol (350 mg, 0,90 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (354 mg). Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(iii) 5-metoxy-l,1-bistrifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán
Zmes 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)propan-2-olu (300 mg) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) sa 6 hodín mieša pri 120°C, ochladí a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Získa sa surová titulná zlúčenina (258 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(iv) 6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzof urán-5-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu
6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu sa 5-metoxy-l,1-bistrifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof urán (258 mg) premení na titulnú zlúčeninu (167 mg, 69,0 % vztiahnuté k 1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-(2-hydroxymetyl-4-metoxyfenyl)propan-2-ol).
• • · • • • · • • · • · • e ··· · • ··· • · • · • · • • · •
• • • · • • · •
··· ··· ·· ··· • · ··<
1H NMR (CDC13): δ 10,44 (s, IH) , 7,98 (s, IH) , 6,98 (s, IH) ,
5,36 (s, 2H), 4,00 (s, 3H) (v) 1-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis- (trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd (191 mg, 0,61 mmol) premení na titulnú zlúčeninu (327 mg, 93,3 %). ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,39 (s, IH), 7,35 -7,23 (m, 3H), 6,71 (d, IH), 5,43 (m, IH), 5,29 (s, 2H),
3,99 - 3,95 (m, IH), 3,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 2H), 1,87 - 1,33 (m, 5H), 1,39 (s, 9H) (vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof uran-5-yl )metylamino-2-fenylpiperidínu sa 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín (327 mg, 0,57 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (226 mg, 72,4 %) s teplotou topenia 180 až 187°C.
1H NMR (volný amín, CDC13): δ 7,28 - 7,20 (m, 5H), 7,16 (s, IH), 6,56 (S, IH), 5,27 (s, 2H), 3,89 (d, J = 2,6 Hz, IH), 3,69 (d, J = 13,9 HZ, IH), 3,52 (s, 3H), 3,35 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,28 - 3,25 (m, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,17
- 2,11 (m, IH), 2,04 - 1,85 (m, IH), 1,68 - 1,57 (m, IH),
1,46 - 1,40 (m, IH)
Príklad 3
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 2-(2-Bróm-5-metoxyfenyl)etanol
K miešanému roztoku 3-metoxyfenetylalkoholu (1,18 g, 7,8 mmol) a pyridínu (0,75 ml, 9,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pod atmosférou dusíka pri 0°C pridá bróm (0,47 ml, 18,0 mmol). Oranžový roztok sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží prídavkom 10% vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surové produkty sa prečistia chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : : etylacetát 10 :1,8:1,5:1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,5 g, 83,2 %).
NMR (CDC13): δ 7,43 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,83 (d, J =
3,3 Hz, IH), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, IH), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (S, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H) (ii) 2-(2-(2-Bróm-5-metoxyfenyl)etoxy)tetrahydropyrán
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 2-(2-bróm-5-metoxybenzyloxy)tetrahydropyránu sa 2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)etanol (1,5 g, 6,5 mmol) premení na titulnú zlúčeninu (2,05 g, kvánt.).
1H NMR (CDC13): δ 7,40 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,86 (d, J =
2,9 HZ, IH), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, IH), 4,63 - 4,60 (m, IH), 3,99 - 3,90 (m, IH), 3,82 - 3,74 (m, IH), 3,78 • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · (S, 3H), 3,68 - 3,59 (m, IH), 3,50 - 3,45 (m, IH), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,52 (m, 6H) (iii) 1,1,1-Trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)etyl)fenyl)propan-2-ol
K miešanému roztoku 2-(2-2-bróm-5-metoxyfenyl)etoxy)tetrahydropyránu (1,0 g, 3,17 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78C pridá n-butyllítium (2,5 ml, 4,12 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -40°C, potom sa k nej pri -78°C prikvapká suspenzia bezvodého chloridu ceritého (884 mg, 3,58 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) a potom trifluóracetón (0,5 ml, 5,59 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri -78’C, rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 20 : 1, 15 : 1, 12 : : 1, 10 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (555 mg, 50,3 %).
TH NMR (CDC13): δ 7,35 - 7,31 (m, IH), 6,78 - 6,74 (m, 2H),
5,70 a 5,62 (vždy s, celkom IH), 4,63 a 4,48 (vždy m, celkom IH), 4,18 - 4,11 a 3,99 - 3,92 (vždy m, celkom IH), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,43 (m, 3H), 3,33 - 2,90 (m, 2H), 1,80 a 1,78 (vždy s, celkom 3H), 1,75 - 1,26 (m, 6H) (iv) 6-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
Zmes 1,1,1-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)etyl)fenyl)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí a zriedi vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa zlú• · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · čenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (460 mg). Tento produkt sa použije bez ďalšieho prečistenia.
(v) 6-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu sa
6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman (460 mg) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (179 mg, 48,3 %, vztiahnuté na 1,1,1-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxy)etyl)fenyl)propan-2-olu).
1H NMR (CDC13): δ 10,41 (s, IH), 7,82 (s, IH), 6,78 (s, IH),
4,19 - 4,11 (m, IH), 3,94 (s, 3H), 3,94 - 3,87 (m, IH), 2,91 (t, J = 4,4 HZ, 2H), 1,67 (s, 3H) (vi) 1-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1-terc.butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluóremtyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehyd (184mg, 0,67 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (330 mg, 91,8 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 4H) , 6,56 (s, IH), 5,44 (m, IH), 4,16 - 4,08 (m, IH), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 a 3,71 (vždy s, celkom 3H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 4H), 1,63 a 1,61 (vždy s, celkom 3H), 1,50 - 1,40 (m, IH), 1,39 (s, 9H) (vii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl i zochroman-7-y1)metylamino-2-fenylpiperidínu • ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · ··· · · ···· ····
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu dihydrochloridu (2S,3S)-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 1-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín (325 mg, 0,61 mmol) premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise (88 mg, 28,4 %) s teplotou topenia 193 až 201°C. 1H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,95 (s, IH), 6,43 (s, IH), 4,13 - 4,09 (m, IH), 3,92 -
3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,31 - 3,24 (m, IH), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, IH), 1,94 -1,82 (m, IH), 1,67 - 1,62 (m, IH), 1,59 (S, 3H), 1,43 - 1,38 (m, IH)
Diastereomérny pomer epimérov v polohe 1 izochrománového kruhu stanovený pomocou ^H NMR je 5 : 1 (ÍR : 1S). Týmito izomérmi sú (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín a (2S,3S)-3-[(1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín.
Rozpustnejší epimér sa izoluje z matečného lúhu. Diastereomérny pomer epimérov v polohe 1 izochrómanového kruhu stanovený pomocou 1H NMR je 1 : 3 (ÍR : 1S).
Absolútna stereochémia titulných zlúčenín sa stanoví rontgenovou kryštalografiou (3R) izoméru po ďalšom prečistení prekryštalizovaním.
1H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDCl-j): δ 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,99 (s, IH), 6,40 (s, IH), 4,13 - 4,09 (m, IH), 3,92 -
3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, IH), 3,31 - 3,24 (m, IH), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, IH), 1,94 - 1,82 (m, IH), 1,67 - 1,62 (m, IH), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, IH) • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· t · · • ···· ···· · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 4
Príprava (2S,3S)— 3 — (6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 2-Bróm-5-metoxybenzylchlorid
K miešanému roztoku 3-metoxybenzylchloridu (37,2 g, 0,238 mol) a pyridínu (23,1 ml, 0,286 mol) v suchom dichlórmetáne (400 ml) sa pri 0°C pridá bróm (23 ml, 0,880 mol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C, potom 18 hodín pri teplote miestnosti a zriedi nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa postupne premyjú nasýteným vodným roztokom tiosíranu sodného, vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Surový produkt vo forme svetlo žltých kryštálov sa rozpustí v etylacetáte a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa premyje a skoncentruje. Žltastý kryštalický produkt sa premyje hexánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (43 g, 77 %) vo forme bielych kryštálov.
1H NMR (CDC13): δ 7,44 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,02 (d, J = 3,3 HZ, IH), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, IH), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) (ii) 5-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán
K miešanému roztoku 2-bróm-5-metoxybenzylchloridu (13,8 g, 0,059 mol) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (330 ml) a hexánu (110 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -100’C počas 30 minút prikvapká n-butyllítium (37,2 ml, 0,062 mol) v hexáne. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri -100’C, potom sa k nej pri rovnakej teplote prikvapká roztok 1,1,1-trifluóracetónu (6,3 ml, 0,071 mol) v suchom tetrahydrofuráne • ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · ··· · · • ··· ·· ··· ·· · (15 ml) a hexáne (5 ml). Výsledná zmes sa nechá zahriať na -30°C, rozloží vodou a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje hexánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt vo forme žltastého oleja (13,6 g). Surový olej (13,6 g), glycín (575 mg,
7,66 mmol) a hydroxid draselný (703 mg, 12,53 mmol) sa rozpustia v zmesi etanolu (30 ml) a vody (20 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku, potom ochladí a zriedi vodným roztokom chloridu sodného. Zriedená zmes sa extrahuje hexánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú odparením. Získa sa žltastý olej (12,6 g), ktorý sa prečistí destiláciou (94 až 98°C, 186,6 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (10,8 g, 78,7 %).
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,20 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 6,87 (dd, J =
8,4, 2,6 Hz, IH), 6,76 (d, J = 2,6 Hz, IH), 5,21 - 5,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,65 (d, J = 1,1 Hz, 3H) (iii) 3-Metyl-3-trifluórmetyl-6-metoxy-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd
K miešanému roztoku 5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuránu (10,8 g, 0,046 mol) v suchom dichlórmetáne (280 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -78°C prikvapká chlorid titaničitý (11,2 ml, 0,102 mol). Vzniknutý roztok sa 15 minút mieša. K výslednému hnedému roztoku sa pri -78’C pridá roztok dichlórmetylmetyléteru (8,4 ml, 0,093 mol) v suchom dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom naleje do zmesi ladu a vody. Vodná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltastých kryštálov (12,1 g, kvánt.).
• • · e • • · • ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • • · •
··· ··* ·· ··· • · ·· 1
XH NMR (CDC13): δ 10,45 (s, IH), 7,79 (s, IH), 6,88 (s, IH), 5,25 - 5,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 1,68 (m, 3H) (iv) (2S,3S)—3—(6—Metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof uran-5-yl )metylamino-2-fenylpiperidín
K miešanému roztoku (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidinu (4,1 g, 23,1 mmol) pripravenému spôsobom opísaným v medzinárodnej patentovej publikácii WO 92/17449 a 3-metyl-3-trifluórmetyl-6-metoxy-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu (6,1 g, 23,3 mol) v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti po častiach pridá nátriumtriacetoxybórhydrid (7,8 g, 36,9 mmol). Vzniknutá zmes sa 16 hodín mieša pri rovnakej teplote a jej pH sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného nastaví pod 10. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na žltastý amorfný pevný zvyšok (10,1 g). K tomuto surovému produktu rozpustenému v etylacetáte sa pridá metanolický chlorovodík. Vzniknutá pevná látka sa zhromaždí filtráciou, vysuší za vákua a potom prečistí prekryštalizovaním z metanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 200 až 207°C. 1H NMR (hlavný izomér, voíný amín, CDC13): δ 7,31 - 7,21 (m, 5H), 6,89 (s, IH), 6,54 (s, IH), 5,16 - 5,04 (m, 2H),
3,90 (d, J = 2,3 Hz, IH), 3,68 )d, J = 14,3 Hz, IH), 3,52 (S, 3H), 3,40 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,29 - 3,26 (m, IH),
2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, IH), 1,95 - 1,76 (m, IH), 1,66 - 1,54 (m, IH), 1,60 (s, 3H), 1,44 - 1,40 (m, IH)
Analýza ^H NMR ukáže, že pomer diastereomérov v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu je 98 : 2 (3R : 3S). Týmito izomérmi sú (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]metylamino-2-fenyl41
• · • ·· • · • • ·· • • ···· • ··· ·· • « • · • ·
• • • • • ·
• · ··· ·· ··· ·· ··
piperidín a (2S,3S)-3-[(3S)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl]metylamino-2-fenylpiperidín.
Zo zvyšného matečného lúhu sa izoluje druhý epimér v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu vo forme zmesi 9 : 1 (3S : 3R).
Absolútna stereochémia titulných zlúčenín sa stanoví rontgenovou kryštalografiou (3R) izoméru po ďalšom prečistení prekryštalizovaním.
^-H NMR (hlavný izomér, voľný amín, CDC13): δ 7,31 - 7,19 (m, 5H), 6,94 (s, IH), 6,51 (s, IH), 5,16 - 5,04 (m, 2H), 3,89 (d, J = 2,2 Hz, IH), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, IH), 3,48 (s, 3H), 3,37 (d, J = 14,3 Hz, IH) , 3,28 - 3,24 (m, IH), 2,85 - 2,75 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, IH), 1,97 - 1,86 (m, IH), 1,69 - 1,56 (m, IH), 1,59 (s, 3H), 1,45 - 1,40 (m, IH)
Príklad 5
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 1-Trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-1,3-dihydroizobenzofurán
K miešanému roztoku 2-bróm-5-metoxybenzylchloridu (3,0 g, 12,7 mmol) v zmesi suchého tetrahydrofuránu (60 ml) a hexánu (20 ml) sa pod atmosférou dusíka pri -85’C počas 15 minút prikvapká n-bytyllítium (8,4 ml, 13,4 mmol) v hexánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -85’C, potom sa k nej pri rovnakej teplote prikvapká roztok 2,2,2-trifluóracetofenónu (2,70 g, 15,3 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, rozloží vodou a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa extrahuje
9 · ·· ···· ·· ·
·· • ·· • • • • • • ··· • · • · ·· •
• ··· • ··· • ·· • • • •9 • · ·· • ···
dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt vo forme žltého oleja. Tento surový olej sa prečistí pri použití glycínu spôsobom opísaným v príklade 4 a chromatografiou na stĺpci silikagélu (20 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 20 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltastého oleja (760 mg, 20,3 %).
TH NMR (CDC13): δ 7,74 - 7,66 (m, 2H) , 7,52 - 7,28 (m, 4H) ,
6,90 (dd, J = 8,6, 2,5 HZ, IH), 6,80 - 6,76 (m, IH), 5,33 (d, J = 12,2 HZ, IH), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,82 (s, 3H) (ii) 3-Trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehyd
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu sa 1-trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofurán premení na surový produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (70 g) pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 5:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého viskózneho oleja (507 mg, 61,7 %).
1H NMR (CDC13): δ 10,45 (s, IH), 8,06 (s, IH), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 6,90 (s, IH), 5,38 (d, J = 13,4 HZ, IH), 5,27 (d, J = 13,4 Hz, IH), 3,96 (s, 3H) (iii) 1-terc.-Butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
Spôsobom opísaným v príklade 1 na prípravu 1terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-trifluóremtyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu sa 3-trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-1,3-dihydroizobenzo• ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · ··· · · • ··· ·· ··· furánkarbaldehyd (453 mg, 1,41 mmol) premení na surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (40 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 80 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (657 mg) vo forme svetlo žltého oleja, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
(iv) (2S,3S)-3-(6-Metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín
K miešanému roztoku l-terc.-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (657 mg) v etylacetátu (25 ml) sa za chladenia ladom pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa za chladenia íadom 2M hydroxidom sodným jej pH nastaví pod 10. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú na surový produkt (559 mg) vo forme žltého oleja. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (18 g) pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 až 10 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého viskózneho oleja (497 mg, 87,9 %).
(v) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu (2S,3S)-3-(6-Metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidín (497 mg, 1,03 mmol) sa zmieša s 10% roztokom chlorovodíka v metanole (20 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa premyje horúcim etanolom.
• • · • • · • · • · ···· • ··· ·· · • · · · • · ·
• · • · · • · ··· ·· ··
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 204’C.
Diastereomérny pomer epimérov v polohe 3 dihydroizobenzofuránového kruhu sa pomocou 1H NMR stanoví ako
6,5 : 1.
-’-H NMR (hlavný izomér, volný amin, CDC13): δ 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,45 - 7,17 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 5,29 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (d, J =
14,3 HZ, 1H), 3,35 - 3,23 (m, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 2H),
2,20 - 1,78 (m, 4H), 1,70 - 1,35 (m, 2H)
Rozpustnejši epimér sa izoluje z matečného lúhu vo forme zmesi 2:1.
1H NMR (hlavný izomér, volný amin, CDC13): δ 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,45 - 7,15 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 5,29 (d, J =
12,2 HZ, 1H), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,5 HZ, 1H), 3,72 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 2,18 - 1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,35 (m, 2H)
Príklad 6
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2fenylpiperidínu (i) 5-Acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán
K roztoku chloridu hlinitého (689 mg, 5,17 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0°C pridá acetylchlorid (0,37 ml, 5,17 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša, potom sa k nej pri 0°C prikvapká roztok 5-metoxy-l-metyl-l-tri• ·· ···· ·· ·· · · · ··· • · · ··· · 9 • ··· ·· ··· ·· ··· fluórmetyl-l,3-dihydroizobenzofuránu (1,00 g, 4,31 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml). Vzniknutý roztok sa 1 hodinu mieša pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ladu a kyseliny chlorovodíkovej (IM) a oddelí sa organická vrstva. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické frakcie sa spoja, premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielych kryštálov (1,10 g, 93 %).
1H NMR (CDC13): δ 7,69 (s, IH), 6,86 (s, IH), 5,21 (d, J =
13,2 HZ, IH), 5,14 (d, J = 13,2 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,67 (s, 3H) (ii) (2S,3S)-3-[1—(6-Metoxy-3—metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidín
K miešanej zmesi (2S,3S)-2-fenyl-3-aminopiperidínu (350 mg, 1,99 mmol), 5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-1, 3-dihydroizobenzofuránu (545 mg, 1,99 mmol) a trietylamínu (0,83 ml, 5,96 mmol) v suchom dichlórmetáne (20 ml) sa pri 0’C prikvapká chlorid titaničitý (0,11 ml, 0,99 mmol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí na 0°C a pri tejto teplote sa k nej pridá nátriumkyánbórhydrid (374 mg, 5,96 mmol) v metanole (5 ml). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 30 minút mieša a pridá sa k nej kyselina chlorovodíková (IM, 15 ml). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá etylacetát (80 ml). Etylacetátová zmes sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (IM, 60 ml x 3). Spojené vodné extrakty sa premyjú etylacetátom (60 ml x 2) a pH sa nasýteným vodným uhličitanom draselným nastaví na 9. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (60 ml x 3). Spojené organické frakcie sa premyjú nasýteným roz·· ···· ·· • · · · · · • ···· · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· tokom hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Organický roztok sa vysuší síranom sodným a odparí pri zníženom tlaku na surový produkt. Tento produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 10 : 1, ako elučného činidla, získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbej peny (145 mg, 17 %).
Analýza NMR ukáže, že produkt sa skladá zo zmesi štyroch diastereomérov na uhlíku v polohe 3 dihydroizobenzofuránovej časti a uhlíka v polohe 1 etylamínovej časti v pomere 5:5:2:2.
1H NMR (CgD6, čiastočné údaje): δ 1,70, 1,59, 1,56 a 1,52 (štyri singlety, celkom 3H, pomer 5:5:2:2).
(iii) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu
K miešanému roztoku (2S,3S)-3-[l-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu (106 mg, 0,24 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá 10% metanolický chlorovodík (10 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu a díetyléteru. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. (45 mg, 36 %).
Diastereomérny pomer tejto pevnej látky sa pomocou analýzy NMR stanoví ako 20 : 30 : 1 : 3.
’ή NMR (voľná báza, CgDg, čiastočné údaje): δ 6,06 (s, IH), 5,00 (d, J = 12,0 Hz, IH), 4,83 (d, J = 12,0 Hz, IH), š,59 -3,36 (m, 2H), 3,18, 3,17 a 3,13 (3s, celkom 3H), 3,07 3,01 (m, IH), 2,68 - 2,63 (m, IH), 2,49 - 2,37 (m, IH), 1,73, 1,62, 1,56 a 1,53 (štyri singlety, celkom 3H, pomer : 30 : 1 : 3), 1,31, 1,28, 1,07 a 1,01 (štyri dublety, J = 5,6, 5,6, 6,3 a 6,6 Hz, celkom 3H)
Matečný lúh sa odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa žltastá pevná látka (39 mg, 32 %).
1H NMR analýza tejto pevnej látky ukáže diastereomérny pomer 5:1:5:4.
·*·Η NMR (voíná báza, CgDg, čiastočné údaje): S 6,06 (s, IH), 5,03 - 4,96 (m, IH), 4,85 - 4,77 (m, IH), 3,18, 3,17 a 3,13 (3s, celkom 3H), 1,71, 1,58, 1,53 a 1,52 (štyri singlety, celkom 3H, pomer 5:1:5: 4), 1,29, 1,26, 1,05 a 1,00 (štyri dublety, J = 4,5, 4,5, 6,3 a 6,6 Hz, celkom 3H)
Príklad 7
Príprava dihydrochloridu (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-1-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu (i) 6-Hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu (71 g, 0,29 mol) v kyseline octovej (600 ml) sa pridá 48% vodný bromovodík (300 ml). Výsledná zmes sa 13 hodín mieša pri 130°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni kyselina octová. K reakčnej zmesi sa sa pridáva vodný hydroxid sodný (8M), kým jej pH nezíska hodnotu 5 až
6. Výsledný roztok sa extrahuje etylacetátom (400 ml x 2). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 20 cm) pri použití 17% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 6-hydroxy-l-metyl-l·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • ··· ·· ··· ·· ·
-trifluórmetylizochróman (67 g, 100 %) vo forme bezfarbého oleja.
1H NMR (CDC13): δ 7,22 (d, J = 9,1 Hz, IH), 6,73 (dd, J =
9.1, 2,6 Hz, IH), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, IH), 5,00 (s, IH),
4,17 - 4,07 (m, IH), 3,90 (dt, J = 11, 5,8 Hz, IH), 2,84 2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H) (ii) 6-Acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu (79 g, 0,34 mol) a trietylamínu (120 ml, 0,88 mol) v tetrahydrofuránu (680 ml) sa pri 0°C pridá acetylchlorid (31 ml, 0,44 mol). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom rozloží prídavkom IM kyseliny chlorovodíkovej (400 ml) a extrahuje etylacetátom (500 ml). Extrakty sa premyjú nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (15 x 20 cm) pri použití 6% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 6-acetoxy-1-metyl-l-trifluórmetylizochróman (83 g, 89 %) vo forme bezfarbého oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,36 (d, J = 7,2 Hz, IH), 6,98 (dd, J =
7.2, 2,5 HZ, IH), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, IH), 4,18 - 4,08 (m, IH), 3,92 (dt, J = 11, 5,4 Hz, IH), 2,86 (t, J = 5,4
HZ, 2H), 2,30 (s, IH), 1,66 (s, 3H) (iii) (ÍR)-6-Acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman a (1S)-6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
Zmes racemického 6-acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu (38,4 g, 0,140 mol), 10% roztoku sek.butanolu v hexáne (1,3 litru) a lipázy PS (35 g) sa 23 hodín intenzívne mieša pri teplote miestnosti a potom pre49
• · • ·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • ·
• · ··· ·· ··· ·· • ·
filtruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná zmes sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití elučného gradientu hexán : etylacetát 15:1,5:1,2:1. Najskôr sa získa (lR)-6-acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman vo forme bezfarbého oleja (17,3 g, 45 %, 94% enantiomérny nadbytok). ’-H NMR spektrá tejto zlúčeniny sú identické so spektrom racemátu. Ako druhá frakca sa získa (lS)-6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman vo forme kryštálov (16,9 g, 52 %, 83% enantiomérny nadbytok). 1H NMR spektrá tejto zlúčeniny sú identické so spektrom racemátu.
(iv) (lR)-6-Hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi (lR)-6-acetoxy-l-metyltrifluórmetylizochrómanu (35,5 g, 0,129 mol), metanolu (860 ml) a vody (340 ml) sa pri 0°C pridá uhličitan draselný (35,7 g, 0,258 mol). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou (na pH 3) a odparí pri zníženom tlaku, aby sa odstránil metanol. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (28,0 g, 93 %), ktorý sa použije bez ďalšieho prečistenia. NMR spektrá tejto zlúčeniny sú rovnaké ako pri racemáte.
(v) (lR)-6-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi hydridu sodného (3,47 g, 0,145 mol) v dimetylformamide (50 ml) sa pri 0°C pridá (lR)-6-hydroxy-1-metyl-l-trifluórmetylizochróman (28,0 g, 0,121 mol) vo forme roztoku v dimetylformamidu (370 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom rozloží vodou
• · • ·· • · ·· • ••Φ • ··· ·· • · · • ·
• • • •
• • • • • ·
• · ··· ·· ··· • 1 ·
a zriedi nasýteným vodným chloridom amónnym. Výsledná zmes sa extrahuje zmesou etylacetátu a toluénu v pomere 4:1. Organická frakcia sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 40 : 1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (29,1 g, 98 %). NMR spektrá tohto produktu šú rovnaké ako pri racemáte.
(vi) Dihydrochlorid (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu (lR)-6-Metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman pripravený v predchádzajúcom stupni sa premení na zlúčeninu uvedenú v nadpise spôsobom opísaným v príklade 3. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa vo forme jediného diastereoméru. Optická rotácia: [a]27 D = +75,44’ (c = 0,424, MeOH)
Chemická štruktúra zlúčenín všeobecného vzorca I pripravených v príkladoch 1 až 7 je súhrnne znázornená v nasledujúcej tabuíke.
(I) • ·· ···· ·· ·· · · · · · · • · · ··· · · • ··· ·· ··· ·· ·
Príklad číslo T a b u Ϊ k a n RS-konf igurácia piperidínového kruhu
R1 R2 R3 R4 R5
1 ch3 H H H H 1 (2S,3S)
2 ch3 cf3 H H H 1 (2S,3S)
3 ch3 ch3 H H H 2 (2S,3S)
4 ch3 ch3 H H H 1 (2S,3S)
5 ch3 C6H5 H H H 1 (2S,3S)
6 ch3 ch3 H ch3 H 1 (2S,3S)
7 ch3 ch3 H H H 2 (2S,3S)
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · ··· • · · · ··· ·· · • · · · · · φ · ·· • · ·· · · · · φφφ φφφ ·· ··· ·····
    1. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu;
    o
    R predstavuje vodík alebo halogén;
    R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · ·
    - 53 • ··· ·· ··· ·· ·
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík alebo fluór; R4 a R5 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; a n predstavuje číslo 1 alebo 2; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje metylskupinu; R2 predstavuje vodík, metylskupinu, trifluórmetylskupinu alebo fenylskupinu; R3 predstavuje vodík; a R4 a R5 predstavujú atómami vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 3 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (25.35) -3-(6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof uran-5-yl )metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí;
    (25.35) -3-(6-metoxy-3-fenyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí; a
    • • · • • ·· • ·· • • • • ···· • ··· ·· • · • · • • · • • • · · • ··· • ·· • • ··· * · ·· · • ···
    (2S, 3S) -3- [ 1- (6-metoxy-3-metyl-3-trif luórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuran-5-yl)etylamino]-2-fenylpiperidínu a jeho solí.
  5. 5. Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podlá nároku 4 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (2S,3S)-3-[(lR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochroman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidínu a jeho solí a (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzof uran-5-yl )metylamino-2-f enylpiperidínu a jeho solí.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca III (III) kde
    W predstavuje vodík alebo skupinu Q(O=)C-, kde Q predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
    R2 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; a n
    predstavuje číslo 1, 2 alebo 3.
    • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · ··· • · · · ··· · ·· • · · · · ····· • · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ···
  7. 7. Zlúčeniny podía nároku 6 zvolené zo súboru skladajúceho sa z
    5- metoxy-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
    6- metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzofurán-5-karbalde- hydu;
    5- metoxy-l,1-bistrifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
    6- metoxy-3,3-bis(trifluórmetyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-
    -5-karbaldehydu;
    6-metoxy-1-metyl-1-trifluórmetyli zochrómanu;
    6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
    5- metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
    6- metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-
    -5-karbaldehydu;
    1-trifluórmetyl-5-metoxy-l-fenyl-l,3-dihydroizobenzofuránu;
    3-trifluórmetyl-6-metoxy-3-fenyl-1,3-dihydroizobenzofurán-
    -5-karbaldehydu;
    5-acetyl-3-metyl-6-metoxy-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizo- benzofuránu;
    (ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu;
    (ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
    (1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochrómanu;
    (1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu;
    (ÍR)-5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu;
    • · 44 ···· 44 e • 4 >4 · 4 4 4 4 44
    4 4 4 4 ··· · · ·
    4 4444 44444
    4 4 44 · · 44
    444 444 44 444 44444 (lR)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu;
    (lS)-5-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofuránu; a (1S)-6-metoxy-3-metyl-3-trifluórmetyl-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbaldehydu.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje piperidinylaminometyl-trifluórmetylcyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavcov, najmä ľudí, vyznačujúca sa tým, že obsahuje piperidinylaminometyl-trif luórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
    • · ·· ···· ·· · ·« ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • · · · · ···· · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···
  10. 10. Spôsob liečenia porúch alebo stavov, pri ktorých je potrebná antagonistická aktivita proti látke P, u cicavca, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
  11. 11. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z kardiovaskulárnych chorôb, alergických porúch, angiogenézy, gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emesie, inkontinencie moča, bolesti, migrény, vážnych úzkostných porúch, stresových porúch, úzkosti, ťažkých depresívnych porúch, ťažkých depresívnych porúch s úzkosťou, depresií, spálenín od slnka, sexuálnych dysfunkcií, bipolárnych porúch, porúch z používania látok, schizofrenických porúch, porúch hybnosti, kognitívnych porúch a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori apod., u cicavca, najmä človeka, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklická éterová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takej poruchy alebo stavu.
SK723-2000A 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu SK283460B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9701466 1997-11-19
PCT/IB1998/001704 WO1999025714A1 (en) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7232000A3 true SK7232000A3 (en) 2001-09-11
SK283460B6 SK283460B6 (sk) 2003-08-05

Family

ID=11004634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK723-2000A SK283460B6 (sk) 1997-11-19 1998-10-26 Piperidinylaminometyl-trifluórmetyl-cyklické éterové zlúčeniny, ich použitie, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze a medziprodukty na ich výrobu

Country Status (40)

Country Link
US (2) US20030208079A1 (sk)
EP (1) EP1032571B1 (sk)
JP (2) JP3394239B2 (sk)
KR (1) KR100366902B1 (sk)
CN (1) CN1173974C (sk)
AP (1) AP909A (sk)
AR (1) AR016422A1 (sk)
AT (1) ATE219078T1 (sk)
AU (1) AU734218B2 (sk)
BG (1) BG63969B1 (sk)
CA (1) CA2310627C (sk)
CO (1) CO4771153A1 (sk)
CZ (1) CZ297315B6 (sk)
DE (1) DE69806045T2 (sk)
DK (1) DK1032571T3 (sk)
DZ (1) DZ2655A1 (sk)
EA (1) EA002621B1 (sk)
ES (1) ES2177058T3 (sk)
HK (1) HK1033313A1 (sk)
HR (1) HRP20000313B1 (sk)
HU (1) HUP0101112A3 (sk)
ID (1) ID24240A (sk)
IL (1) IL135631A0 (sk)
IS (1) IS2202B (sk)
MA (1) MA26567A1 (sk)
MY (1) MY120558A (sk)
NO (2) NO20002544L (sk)
NZ (1) NZ503912A (sk)
OA (1) OA11380A (sk)
PA (1) PA8463001A1 (sk)
PE (1) PE20000021A1 (sk)
PL (1) PL193484B1 (sk)
PT (1) PT1032571E (sk)
RS (1) RS49792B (sk)
SK (1) SK283460B6 (sk)
TN (1) TNSN98210A1 (sk)
TR (1) TR200001463T2 (sk)
TW (1) TW426667B (sk)
UA (1) UA59417C2 (sk)
WO (1) WO1999025714A1 (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812617D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9812662D0 (en) * 1998-06-11 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
OA11864A (en) * 1999-05-06 2006-03-03 Pfizer Prod Inc Substituted benzolactam compounds.
RS49964B (sr) 1999-05-17 2008-09-29 Pfizer Products Inc., Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli
TR200103332T2 (tr) 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
EP1219619B1 (en) * 1999-10-07 2004-08-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. 3-amino-2-phenylpiperidine derivatives as substance p antagonists
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
CA2324116A1 (en) * 1999-10-25 2001-04-25 Susan Beth Sobolov-Jaynes Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine
IL142810A0 (en) * 2000-05-03 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
US20020049211A1 (en) * 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
EP1192952A3 (en) * 2000-09-28 2003-03-26 Pfizer Products Inc. Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
ES2266416T3 (es) 2001-08-30 2007-03-01 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos 2-(4-alquil-1-piperazinil)-benzaldehido y compuestos de -bencilidenilo por sustitucion nucleofila aromatica de 2-fluorobenzaldehido con 4-alquil-1-piperazina en agua como solvente.
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
AU2003262773A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 David T. Harris Amelioration of effects of cigarette smoke
US6911544B2 (en) * 2002-10-23 2005-06-28 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-phenyl-3-aminopiperidine
US7122700B2 (en) 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
DE102008000891A1 (de) 2008-03-31 2009-10-01 Robert Bosch Gmbh Schutzsystem für Werkzeugmaschinen
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
US6329396B1 (en) * 1996-06-10 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzylaminopiperidine compounds
TR200103332T2 (tr) * 1999-05-21 2002-04-22 Pfizer Products Inc. 1-Triflorometil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkroman türevleri.
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003040777A (ja) 2003-02-13
KR100366902B1 (ko) 2003-01-09
NZ503912A (en) 2002-09-27
PE20000021A1 (es) 2000-02-25
US20050171354A1 (en) 2005-08-04
OA11380A (en) 2004-01-27
US20030208079A1 (en) 2003-11-06
NO20042879L (no) 2000-07-17
CN1279681A (zh) 2001-01-10
MY120558A (en) 2005-11-30
TW426667B (en) 2001-03-21
PL340642A1 (en) 2001-02-12
AP909A (en) 2000-12-04
DZ2655A1 (fr) 2003-03-22
AU734218B2 (en) 2001-06-07
HK1033313A1 (en) 2001-08-24
MA26567A1 (fr) 2004-12-20
HRP20000313B1 (en) 2002-04-30
CA2310627A1 (en) 1999-05-27
NO20002544D0 (no) 2000-05-18
IS5470A (is) 2000-04-26
CO4771153A1 (es) 1999-04-30
TR200001463T2 (tr) 2000-12-21
AP9801402A0 (en) 1998-12-31
PA8463001A1 (es) 2000-09-29
IL135631A0 (en) 2001-05-20
RS49792B (sr) 2008-06-05
IS2202B (is) 2007-02-15
EP1032571B1 (en) 2002-06-12
BG104437A (en) 2001-02-28
PL193484B1 (pl) 2007-02-28
UA59417C2 (uk) 2003-09-15
HRP20000313A2 (en) 2000-12-31
AU9454998A (en) 1999-06-07
CZ20001834A3 (cs) 2001-07-11
CA2310627C (en) 2005-08-09
ES2177058T3 (es) 2002-12-01
ID24240A (id) 2000-07-13
JP2001523680A (ja) 2001-11-27
ATE219078T1 (de) 2002-06-15
NO20002544L (no) 2000-07-17
DE69806045T2 (de) 2002-11-14
BG63969B1 (bg) 2003-08-29
SK283460B6 (sk) 2003-08-05
PT1032571E (pt) 2002-09-30
DE69806045D1 (en) 2002-07-18
CZ297315B6 (cs) 2006-11-15
HUP0101112A2 (hu) 2002-05-29
WO1999025714A1 (en) 1999-05-27
TNSN98210A1 (fr) 2005-03-15
CN1173974C (zh) 2004-11-03
HUP0101112A3 (en) 2002-06-28
JP3394239B2 (ja) 2003-04-07
EP1032571A1 (en) 2000-09-06
DK1032571T3 (da) 2002-07-15
AR016422A1 (es) 2001-07-04
EA200000432A1 (ru) 2000-12-25
EA002621B1 (ru) 2002-06-27
YU29400A (sh) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7232000A3 (en) Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-cyclic ether compounds as substance p antagonists
EP0687268B1 (en) Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists
AP643A (en) Substituted benzylaminopiperidine compounds.
WO1992005172A2 (en) Muscarinic receptor antagonists
US5721267A (en) Chemotherapeutic pyrrolocarbazole derivatives
BG64989B1 (bg) Заместено триазолопиридазиново производно фармацевтични състави, получени от него
KR100453301B1 (ko) 1-트리플루오로메틸-4-히드록시-7-피페리디닐-아미노메틸크로만 유도체
EP0362941A2 (en) 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones
US5939434A (en) Tetrazolyl-substituted quinuclidines as substance P antagonists
US20030195217A1 (en) 3,9-Diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives with analgesic activity
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
US4800207A (en) Hexahydropyrrolizine compounds useful as analgesics
JP3283222B2 (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ三環式化合物