SK6882003A3 - Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents - Google Patents

Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents Download PDF

Info

Publication number
SK6882003A3
SK6882003A3 SK688-2003A SK6882003A SK6882003A3 SK 6882003 A3 SK6882003 A3 SK 6882003A3 SK 6882003 A SK6882003 A SK 6882003A SK 6882003 A3 SK6882003 A3 SK 6882003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmacologically active
calcitonin
agent
composition
composition according
Prior art date
Application number
SK688-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287613B6 (sk
Inventor
Joseph M Ault
Moise Azria
Simon David Bateman
Joseph Sikora
Gregory Sparta
Rebecca Fai-Ying Yang
Jie Xiao
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6882003A3 publication Critical patent/SK6882003A3/sk
Publication of SK287613B6 publication Critical patent/SK287613B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie farmakologicky účinných látok
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka perorálnych kompozícií na podávanie farmakologicky účinných látok, spôsobov zvýšenia biologickej dostupnosti perorálne podávaných farmakologicky účinných látok a liečenia a/alebo prevencie chorôb cicavcov, konkrétne ľudí, perorálnym podávaním farmakologicky účinnej kompozície podlá vynálezu.
Doterajší stav techniky
Perorálna aplikácia farmakologicky účinných látok je všeobecne aplikačná metóda voľby, pretože je pohodlná, relatívne ľahká a všeobecne bezbolestná, čoho následkom je väčšia miera pacientovej ochoty spolupráce (compliancie) v porovnaní s inými spôsobmi aplikácie. Avšak biologické, chemické a fyzikálne bariéry, ako je kolísanie pH v gastrointestinálnom trakte, silné tráviace enzýmy a gastrointestinálne membrány nepriepustné pre účinnú látku, robia perorálnu aplikáciu niektorých farmakologicky účinných látok cicavcom problematickou, napr. perorálna aplikácia kalcitonínov, čo sú polypeptidové hormóny s dlhým reťazcom sekretované parafolikulárnymi bunkami štítnej žľazy cicavcov a ultimobranchiálnou žľazou (pôvodom z poslednej žiabrovej štrbiny) vtákov a rýb, sa ukázala byť namáhavou kvôli, aspoň čiastočne, nedostatočnej stabilite kalcitonínu v gastrointestinálnom trakte, a tiež neschopnosti kalcitonínu ľahko sa transportovať cez črevné steny do krvného obehu.
Patenty Spojených Štátov č. 5 773 647 a 5 866 536 opisujú kompozície pre perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad heparín a kalcitonín, s modifikovanými aminokyselinami, ako je napríklad N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N- (10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD) a
N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC). Okrem toho WO 00/059863 opisuje dvojsodné soli všeobecného vzorca I,
(I) kde
R1, R2, R3 a R4 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, skupina -OH, skupina -NRSR7, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R5 je substituovaná alebo nesubstituované alkylénová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituované alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyl(arylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aryl(alkylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka v alkylénovej časti, a
R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, atóm kyslíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a ich hydráty a solváty ako obzvlášť účinné na perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad kalcitonín, cyklosporín a heparín.
Predkladaný vynález opisuje farmaceutické kompozície, ktoré poskytujú ešte väčšiu perorálnu biologickú dostupnosť farmakologicky účinných látok, napríklad peptidov, ako je napríklad kalcitonín.
Podstata vynálezu
V súlade s tým, čo už je uvedené, sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií, ktoré celkom prekvapivo významne zvyšujú perorálnu biologickú dostupnosť účinných látok, obzvlášť peptidov. Špecifický vynález poskytuje tuhé farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podávanie (aplikáciu) farmakologicky účinných látok, ktoré obsahujú:
1. Terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinnej látky;
2. Krospovidón alebo povidón; a
3. Aplikačné činidlo pre farmakologicky účinnú látku.
V inom ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje tuhé farmaceutické kompozície vhodné na perorálnu aplikáciu kalcitoninu, ktoré obsahujú:
1. Terapeuticky účinné množstvo kalcitoninu; a
2. Krospovidón alebo povidón.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu zosilnenia perorálnej biologickej dostupnosti farmakologicky účinnej látky, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kompozície podlá predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje uvedenú farmakologicky účinnú látku.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka liečenia chorôb súvisiacich s kostným tkanivom a porúch vápnikového metabolizmu, ktoré spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo kompozície podlá predkladaného vynálezu, pričom farmakologicky účinná látka je kalcitonín.
Ďalšie charakteristické rysy a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Farmakologicky účinné látky vhodné na použitie v predkladanom vynáleze zahŕňajú terapeutické a tiež preventívne činidlá, a obzvlášť sa týkajú činidiel, ktoré samotné neprejdú cez gastrointestinálnu sliznicu alebo z ktorých prejde iba malé množstvo podávanej dávky a/alebo sú citlivé na štiepenie kyselinami a enzýmami v gastrointestinálnom trakte. Farmakologicky účinné látky zahŕňajú, ale bez obmedzenia, proteíny, polypeptidy, hormóny, polysacharidy vrátane zmesí mukopolysacharidov, sacharidy, lipidy a ich kombinácie.
Špecifické príklady farmakologicky účinných látok zahŕňajú, ale bez obmedzenia, nasledujúce látky, vrátane ich syntetických, prírodných alebo rekombinantných zdrojov: rastový hormón, vrátane ľudských rastových hormónov (hGH), rekombinantné ľudské rastové hormóny (rhGH), bovinné rastové hormóny a prasacie rastové hormóny, hormóny ktoré uvoľňujú rastové hormóny, interferóny, vrátane α, β a γ-interferónu, interleukín-1, interleukín-2, inzulín, vrátane prasacieho, bovinného, ľudského a ľudského rekombinantného, ktoré voliteľne majú protiióny („counterions) vrátane sodíka, zinku, vápnika a amónia, rastové faktory podobné inzulínu, vrátane IGF-1, heparín vrátane nefrakcionovaného heparínu, heparinoidy, dermatany (dermatans), chondroitíny, heparíny s nízkou, veľmi nízkou a ultra nízkou molekulovou hmotnosťou; kalcitonín, vrátane lososieho, prasacieho, úhorieho, kuracieho a ľudského; erytropoetín; predsieňový naturetický faktor (atrial naturetic factor); antigény, adrenokortikotropín, hormón, ktorý uvoľňuje gonadotropin, oxytocín, hormón, ktorý uvoľňuje luteinizačný hormón, folikulárny stimulačný hormón, glukocerebrozidáza, trombopoetín, filgrastim, prostaglandíny, cyklosporín, vazopresin, kromolyn sodný (chromoglykát sodný alebo dvojsodný), vancomycin, desferioxamín (desferrioxamine, DFO), parathormón (PTH), vrátane jeho fragmentov, antimikrobiálne látky, vrátane protiplesňových činidiel; vitamíny; analógy, fragmenty, mimetiká alebo deriváty týchto zlúčenín modifikované polyetylénglykolom (PEG); alebo ktorékoľvek ich kombinácie.
Výhodná farmaceutický účinná látka je farmakologicky účinný peptid, obzvlášť kalcitonín. Známa skupina farmakologicky účinných látok, kalcitonínov, má farmaceutickú použiteľnosť, ktorá kolíše a všeobecne sa používa pri liečbe napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie a postmenopauzovej osteoporózy. Rôzne kalcitoníny, vrátane lososieho, prasacieho a úhorieho kalcitonínu, sa komerčne a všeobecne používajú na liečbu napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie pri malignitách a osteoporózy. Kalcitonín môže byť ktorýkoľvek kalcitonín, vrátane kalcitonínu, ktorý pochádza z prírodného, syntetického alebo rekombinantného zdroja, a tiež deriváty kalcitonínu, ako je napríklad 1,7-Asu-eel kalcitonín. Kompozície môžu zahŕňať jeden kalcitonín alebo ktorúkoľvek kombináciu dvoch alebo viacerých kalcitonínov. Výhodný kalcitonín je syntetický kalcitonín z lososa.
Kalcitoníny sú komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať známymi metódami.
Množstvo farmakologicky účinnej látky je všeobecne množstvo účinné na dosiahnutie zamýšľaného cieľa, napríklad terapeuticky účinné množstvo. Avšak toto množstvo môže byť menšie ako uvedené množstvo, ak sa podáva viac kompozícií, t. z. celkové účinné množstvo sa môže podávať v kumulatívnych liekovým jednotkách. Množstvo účinnej látky môže byť tiež väčšie než účinné množstvo, keď kompozícia poskytuje farmakologicky účinnú látku s predĺženým uvoľňovaním. Celkové množstvo použitej účinnej látky sa môže určiť metódami, ktoré sú odborníkom známe. Avšak pretože kompozície môžu doručiť účinnú látku účinnejšie ako predchádzajúce kompozície, menšie množstvá účinnej látky než tie použité v predchádzajúcich jednotkových liekových formách alebo aplikačných systémoch sa môžu podávať pacientovi pričom sä stále dosiahne rovnaká krvná hladina a/alebo terapeutické účinky.
Keď je farmakologicky účinná látka kalcitonín z lososa, vhodná dávka sa samozrejme bude meniť v závislosti napríklad od príjemcu a povahy a závažnosti liečeného chorobného stavu. Avšak všeobecne uspokojivé výsledky sa dosiahnu systémovo v denných dávkach približne od 0,5 μς/kg do približne 10 μρ/kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne 1 μς/kg až približne 6 μα/kg telesnej hmotnosti.
Farmakologicky účinná látka všeobecne obsahuje 0,05 až 70% hmotnostných (ďalej len hmotn.), vzhladom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície, výhodne množstvo od 0,01 do
50% hmotn., výhodnejšie 0,3 až 30% hmotn., vzhladom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.
Krospovidón môže byť ktorýkoľvek krospovidón. Krospovidón je synteticky zosietený homopolymér N-vinyl-2-pyrolidónu, tiež nazývaný l-etenyl-2-pyrolidinón, ktorý má molekulovú hmotnosť 1 000 000 alebo viac. Komerčne dostupné krospovidóny zahŕňajú Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 dostupné od firmy ISP, Kollidon CL, k dispozícii od BASF Corporation. Výhodný krospovidón je Polyplasdone XL.
Povidón je syntetický polymér, ktorý tvoria lineárne skupiny l-vinyl-2-pyrolidinónu, ktoré majú molekulovú hmotnosť všeobecne medzi 2 500 a 3 000 000. Komerčne dostupné povidóny zahŕňajú Kollidon K-30, Kollidon K-90F dostupné od firmy BASF Corporation a Plasdone K-29/32, k dispozícii od ISP.
Ako už je uvedené, krospovidóny a povidóny sú komerčne dostupné. Alternatívne sa môžu syntetizovať známymi spôsobmi.
Krospovidón, povidón alebo ich kombinácia sú všeobecne prítomné v kompozíciách v množstve 0,5 až 50% hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť celkovej farmaceutickej kompozície, výhodne v množstve 2 až 25%, výhodnejšie 5 až 20% hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.
Aplikačné činidlá, ktoré sú použiteľné v predkladanom vynáleze sú ktorékoľvek činidlá, ktoré sa používajú na aplikáciu konkrétnej farmakologicky účinnej látky. Vhodné aplikačné činidlo je ktorákoľvek zo 123 modifikovaných aminokyselín opísaných v už uvedenom patente Spojených Štátov č. 5 866 536 alebo ktorákoľvek z modifikovaných aminokyselín opísaných v už uvedenom patente Spojených Štátov č. 5 773 647 alebo ich ktorákoľvek kombinácia. Obsah uvedených patentov Spojených Štátov č. 5 773 647 a 5 866 536 sú týmto zahrnuté vo forme odkazu vo svojej celistvosti. Okrem toho aplikačné činidlo môže byť dvoj7 sodná soľ ktorejkoľvek už uvedenej modifikovanej aminokyseliny, a tiež jej etanolové solváty a hydráty. Vhodné zlúčeniny zahŕňajú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I,
(I) kde
R1, R2, R3 a R4 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, skupina -OH, skupina -NR6R7, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R5 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylénová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyl(arylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aryl(alkylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka v alkylénovej časti a
R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, atóm kyslíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ich hydráty a alkoholové solváty. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež ich dvoj sodné soli a ich alkoholové solváty a hydráty sú opísané vo WO 00/059863, spolu so spôsobmi ich prípravy.
Dvoj sodná soľ sa môže pripraviť z etanolového solvátu evaporáciou alebo sušením etanolového solvátu metódami, ktoré sú v odbore známe, pričom vznikne bezvodá dvoj sodná soľ. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od 80 do približne 120°C, výhodne približne od 85 do približne 90°C a najvýhodnejšie pri teplote približne 85°C. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri ;u 88,046 kPa (26 palcov Hg) alebo vyššie. Bezvodá dvojsodná všeobecne obsahuje menej než približne 5% hmotn. etanolu a jdne menej než približne 2% hmotn. etanolu, na základe 100% Kovej hmotnosti bezvodej dvoj sodnej soli.
Dvojsodná sol aplikačného činidla sa môže pripraviť vytvcim suspenzie aplikačného činidla vo vode a pridaním dvoch monych ekvivalentov vodného hydroxidu sodného, alkoxidu sodného .bo podobne. Vhodné alkoxidy sodné zahŕňajú, ale bez obmedzei, metoxid sodný, etoxid sodný a ich kombinácie.
Ešte ďalší spôsob prípravy dvojsodnej soli je reakcia apličného činidla s jedným molárnym ekvivalentom hyroxidu sodného, ičom vznikne dvojsodná sol.
Dvojsodná sol sa môže izolovať ako tuhá látka koncentráciou iztoku, ktorý obsahuje dvojsodnú sol na hustú pastu destiláciou ϊ vákua. Táto pasta sa môže usušiť vo vákuovej piecke, pričom a získa dvojsodná sol aplikačného činidla ako tuhá látka. Tuhá átka sa môže tiež izolovať fluidným sušením vodného roztoku voj sodnej soli.
Aplikačné činidlá sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú v idbore známe, napríklad ako je už uvedené, metódami opísanými v patentoch Spojených štátov č. 5 773 647 a 5 866 536.
Etanolové solváty, ako je už opísané v uvedenej jfO 00/059863, zahŕňajú, ale bez obmedzenia, molekulárny alebo iónový komplex molekúl alebo iónov etanolového rozpúšťadla s molekulami alebo iónmi dvojsodnej soli aplikačného činidla. Typicky etanolový solvát obsahuje približne jednu molekulu alebo ión etanolu na každú molekulu dvojsodnej soli aplikačného činidla.
Etanolový solvát dvojsodnej soli aplikačného činidla sa môže pripraviť rozpustením aplikačného činidla v etanole. Typicky každý gram aplikačného činidla sa rozpusti približne v 1 až približne v 50 ml etanolu a všeobecne približne vo 2 až približne v 10 ml etanolu. Roztok aplikačné činidlo/etanol potom reaguje s molárnym nadbytkom soli, ktorá obsahuje sodík, ako napríklad sol obsahujúca jeden sodík, relatívne k aplikačnému činidlu, t.j. na každý mol aplikačného činidla existuje viac ako jeden mol katiónov sodíka, pričom vznikne etanolový solvát. Vhodné sodné soli zahŕňajú, ale bez obmedzenia, hydroxid sodný, alkoxidy sodné, ako je napríklad metoxid sodný a etoxid sodný a ktorákoľvek kombinácia predchádzajúcich. Výhodne sa pridajú aspoň približne dva molárne ekvivalenty soli, ktorá obsahuje jeden sodík k etanolovému roztoku, t.j. na každý mol aplikačného činidla existujú aspoň približne dva moly sodných katiónov. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote alebo pod teplotou varu zmesi pod spätným chladičom, ako napríklad pri teplote miestnosti. Etanolový solvát sa potom získa metódami, ktoré sú v odbore známe, ako je napríklad koncentrácia výslednej suspenzie destiláciou pri atmosférickom tlaku, ochladenie koncentrovanej suspenzie a filtrácia tuhej látky. Získaná tuhá látka sa môže potom sušiť za vákua, pričom sa získa etanolový solvát.
Hydráty dvoj sodných solí aplikačných činidiel sa môžu pripraviť sušením etanolového solvátu z bezvodej dvojsodnej soli, ako už je opísané a hydratáciou bezvodej dvojsodnej soli. Výhodne sa vytvára monohydrát dvojsodnej soli. Pretože bezvodá dvojsodná soľ je veľmi hygroskopická, hydrát sa tvorí po vystavení atmosférickej vlhkosti. Všeobecne sa hydratačný krok uskutočňuje približne od teploty miestnosti do teploty približne 50°C, výhodne od teploty miestnosti približne do teploty 30°C a v prostredí, ktoré má aspoň 50% relatívnu vlhkosť. Alternatívne bezvodá dvoj sodná soľ sa môže hydratovať parou.
Výhodné aplikačné činidlá sú N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD), N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC) a ich sodné a dvojsodné soli, etanolové solváty ich sodných solí a monohydráty ich sodných solí a ich ktorékoľvek kombinácie. Najvýhodnejšie aplikačné činidlo je dvojsodná soľ 5-CNAC a jej monohydrát.
Farmaceutické kompozície podlá predkladaného vynálezu typicky obsahujú aplikačne účinné množstvo jedného alebo viacerých aplikačných činidiel, t.j. množstvo, ktoré je postačujúce na doručenie účinnej látky pre požadovaný efekt. Všeobecne je aplikačné činidlo prítomné v množstve 2,5% až 99,4% hmotn., výhodnejšie 25% až 50% hmotn..
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť poskytované ako tobolky, vrátane mäkkých želatínových toboliek, tablety, kuplety alebo iné tuhé perorálne liekové formy, každá forma sa môže pripraviť metódami, ktoré sú v odbore známe.
Tieto kompozície môžu dodatočne obsahovať aditíva v množstvách, ktoré sa zvyčajne používajú, vrátane, ale bez obmedzenia, činidla upravujúceho pH, konzervačného činidla, príchute, činidla, ktoré maskuje chuť, vône, zmáčadla, tonizujúceho činidla (tonicifier), farbiva, surfaktantu, zmäkčovadla, lubrikantu, ako je napr. stearát horečnatý, činidla, ktoré zlepšuje sypkosť (a flow aid), činidla, ktoré zlepšuje lisovateľnosť (a compression aid), solubilizačného činidla, excipientu, riedidla, ako je napr. mikrokryštalická celulóza, napr. Avicel PH 102, ktorý dodáva firma FMC corporation, alebo ich akýmikoľvek kombináciami. Iné aditíva môžu zahŕňať fosfátové pufrovacie soli, kyselinu citrónovú, glykoly a ďalšie dispergačné činidlá.
Kompozícia môže zahŕňať tiež jeden alebo viac inhibitorov . enzýmov, ako je napríklad actinonin alebo epiactinonin a ich deriváty, aprotinin, Trasylol a Bowman-Birkov inhibitor.
Ďalej môže byť v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu prítomný inhibitor transportu, t.j. p-glykoprotein, ako je napr. Ketoprofin.
Výhodne pevné farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú riedidlo, ako je napríklad Avicel a lubrikant, ako je napríklad stearát horečnatý.
Tuhé farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť konvenčenými metódami napr. zmiešaním zmesi účinnej látky alebo účinných látok, aplikačného činidla, krospovidónu alebo povidónu a ďalších zložiek, miesením a naplnením do toboliek, alebo, namiesto plnenia do toboliek, formovaním, po ktorom nasleduje ďalšie tabletovanie alebo formovaním komprimáciou, pričom vzniknú tablety. Okrem toho tuhé disperzie sa môžu vytvoriť známymi metódami nasledovanými ďalším spracovaním, pričom vzniknú tablety alebo tobolky.
Výhodne sú zložky vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu homogénne alebo jednotne premiešané v tuhej liekovej forme.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať pre aplikáciu účinnej látky ktorémukoľvek zvieraťu, ktoré to potrebuje, vrátane, ale bez obmedzenia, cicavcov, ako sú napríklad hlodavce, kravy, prasatá, psi, mačky a primáty, najmä ľudia.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalší podrobnejší opis a ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tablety sa pripravili podľa predkladaného vynálezu (príklad A) , a ďalej sú tu uvedené aj komparatívne príklady B a C, ktoré používajú Ac-Di-Sol namiesto krospovidónu (Ac-Di-Sol je zosietená karboxymetylcelulóza sodná) a komparatívny príklad D, kde je uvedená kolyofilizovaná (spoločne lyofilizovaná) tobolka, ktorá obsahuje 5-CNAC a kalcitonín z lososa.
Špecificky sa tablety pripravili nasledovne:
Kompozícia podľa príkladu A
0, 502 kalcitonínu z lososa, dopredu preosiatych cez sito
s veľkosťou ôk 40 meš, 120 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu
preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 20 g Polyplasdo-
ne XL (krospovidón, NF) sa zmiešalo v nádobe s objemom 500 ml, pričom na zmiešanie sa použil mixér Turbula v priebehu 2 minút pri rýchlosti 46 (ot./min). Ďalších 125,4 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a
32,5 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a všetko sa miešalo v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa pridalo ďalších 32,5 g Avicelu a miešalo sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa potom preosiali 4,0 g stearátu horečnatého, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 1 minúty rýchlosťou 46 (ot./min). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovaci lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad B g dvojsodnej soli 5-CNAC a 0,56 g CabOSil sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 40 meš. 0,3 g zmesi 5-CNAC dvojsodnej soli/CabOSil, 0,028 g kalcitoninu z lososa dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a 0,56 g Ac-Di-Sol dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 30 meš, sa zmiešalo v mise V-mixéru s objemom 946 cm3 („1 quart V-blender shell). Zmes sa miešala v priebehu dvoch minút. Približne 14,3 g zmesi
5-CNAC dvojsodnej soli/Cab-O-Sil sa pridalo geometricky do misy V-mixéru a miešalo sa v priebehu dvoch minút po každom pridaní (postupne sa pridalo približne 0,8, 1,7, 3,2 a 8,6 g). 12,43 g Avicelu PH 102 a 0,42 g stearátu horečnatého, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, sa pridalo do V-mixéru a miešalo sa v priebehu 5 minút. Konečná zmes sa potom preosiala cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a lisovala sa do tabliet, pričom sa použil lis, napríklad Manesty F3. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad C
0,1224 kalcitoninu z lososa, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, 30 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 4 g Ac-Di-Sol sa dalo do nádoby Pyrex® s objemom 500 ml a miešalo sa s použitím mixéra
Turbula počas 2 minút rýchlosťou 46 otáčok za minútu. Ďalších 31,35 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš, a 15 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a miešalo sa v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min). 2 g
CabOSil a 16,15 g Avicelu sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 18 meš. Zmes CabOSil/Avicel sa pridala do nádoby a miešala sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). 1,5 g stearátu horečnatého sa preosialo do nádoby, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 2 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovací lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad D kg vody pre injekciu a 0,16 kg hydroxidu sodného, NF, sa pridá do nádoby a mieša sa až do rozpustenia. Do nádoby sa pridá 0, 800 kg voľnej kyseliny 5-CNAC a mieša sa pri rýchlosti 400 až 600 (ot./min) v priebehu minimálne 10 minút. pH nádoby sa upraví na približne 8,5, pričom sa použije 10 N hydroxid sodný. Nádoba sa mieša v priebehu minimálne 10 minút po každom pridaní 10 N hydroxidu sodného. 10 N hydroxid sodný sa pripraví pridaním 40 g hydroxidu sodného, NF, k 100 ml vody pre injekciu. Výsledná hmotnosť miešaného roztoku sa upraví na 20,320 kg pridaním vody pre injekciu (hustota 1,016). Nádoba sa mieša pri rýchlosti 400-600 (ot./min) v priebehu minimálne 30 minút. Miešaný roztok sa filtruje do ďalšej nádoby, pričom sa použije peristaltické čerpadlo, silikónové hadičky a membránové filtračné jednotky DuraPore 0,45 pm MPHL.
Roztok fosfátového pufru hydrátu fosfátu sodného, USP, upravením na pH 4,0, pričom fosforečnej. Roztok kyseliny 0,96 g kyseliny Konečná hmotnosť sa sa pridaním 13,8 g monovody pre
1,0 N roztok sa pripravil pripraví k 900 g použije fosforečnej
NF, k 25 ml vody pre (hustota 1,007), miešal v priebehu 5 minút.
fosforečnej , roztoku fosfátového pufru sa upravila pričom sa použila voda pre injekciu a injekciu a kyseliny pridaním inj ekciu. na‘1007 g roztok sa
Pufrovaný roztok kalcitoninu z lososa sa pripravil pridaním 1,6 g kalcitoninu z lososa k 660 g roztoku fosfátového pufru. Konečná hmotnosť roztoku sa upravila na konečnú hmotnosť 806,4 g (hustota 1,008), pričom sa použil roztok fosfátového pufru a roztok sa miešal v priebehu minimálne 5 minút rýchlosťou 250 (ot./min) alebo menšou.
0,800 kg pufrovaného roztoku kalcitoninu z lososa sa po kvapkách pridá k 20 kg roztoku 5-CNAC za stáleho miešania rýchlosťou 250 (ot./min) alebo menšou v priebehu minimálne 5 minút.
Približne 0,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC sa plnili lyofilizačné podnosy z nerezovej ocele (30,5 x 30,5 cm) do konečnej hĺbky roztoku 0,8-0,9 cm. Približne 29 podnosov sa naplnilo 21,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC. Podnosy sa umiestnili do lyofilizačného prístroja podlá Edwardsa a lyofilizovali podía nasledujúceho postupu:
1. Keď sa podnosy naplnili a lyofilizačný prístroj sa uzatvoril, police sa ochladili rýchlosťou l°C/minútu.
2. Akonáhle teplota police dosiahla -45°C, teplota police sa udržovala na -45°C v priebehu minimálne 120 minút.
3. Kondenzátor sa ochladil na -50°C alebo nižšie.
4. Z komory sa odsal vzduch a keď sa udržovalo vákuum 300 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -30°C rýchlosťou 1°C za minútu.
5. Teplota police sa udržovala na -30°C v priebehu 180 minút.
6. Tlak v komore sa znížil na 200 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 200 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -20°C rýchlosťou 1°C za minútu.
7. Teplota police sa udržovala na -20°C v priebehu 200 minút.
8. Teplota police sa zvýšila na -10°C rýchlosťou 1°C za minútu .
9. Teplota police sa udržovala na -10°C v priebehu 360 minút.
10. Teplota police sa zvýšila na 0°C rýchlosťou 1°C za minútu.
11. Teplota police sa udržovala na 0°C v priebehu 720 minút.
12. Tlak v komore sa znížil na 100 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 100 mikrónov, teplota police sa zvýšila na +10°C rýchlosťou 1°C za minútu.
13. Teplota police sa udržovala na + 10°C v priebehu 540 minút.
14. nútu. Teplota police sa zvýšila na +25°C rýchlosťou 1°C za mi-
15. Teplota police sa udržovala na +25°C v priebehu 440 minút.
16. Vákuum sa uvoTnilo a podnosy sa vyložili.
Kolyofilizovaný kalcitonín z lososa/5-CNAC sa odstránil z podnosov a uskladnil za chladenia vo vreckách z polyetylénu a alobalu. Približne 400 mg kolyofilizovanej látky sa plnilo do toboliek (velkosti ΆΑ) pre podávanie.
Príklad 2
Podávanie primátom
Tablety alebo tobolky pripravené v príklade 1 sa podávajú opiciam Rhesus takto: každej zo štyroch až šiestich opíc v skupine sa podávala jedna tobolka alebo dve tablety z príkladu 1 takto:
Opice Rhesus sa nechali cez noc pred dávkovaním bez jedla a držali sa na stoličkách pri plnom vedomí v priebehu trvania štúdie. Tobolky alebo tablety sa podávali prostredníctvom žalúdočnej sondy po ktorej nasledovalo 10 ml vody.
Vzorky krvi sa odobrali 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 a 6 hodín po podávaní. Plazmatické hladiny kalcitonínu z lososa sa určili rádioimunotestom. Výsledky plazmatickej hladiny kalci16 tóninu z lososa (sCT) u primátov z každej skupiny opič sa vypočítali ako priemerné hodnoty a maximálne priemerné plazmatické koncentrácie kalcitoninu a oblasti pod krivkou (AUC) sú vypočítané a uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
lieková forma sCT Cmax (pg/ml) sCT AUC
komparatívny príklad D 415 792,4
komparatívny príklad B 457 992,5
komparatívny príklad C 329 797
príklad A 2420 4400
Ako je možné vidieť z údajov v tabuľke 1, Cmax kalcitoninu z lososa a AUC kalcitoninu z lososa sú oveľa vyššie pre kompozíciu podľa predkladaného vynálezu obsahujúcu krospovidón (Príklad A) oproti komparatívnym kompozíciám, ktoré neobsahujú krospovidón, čo má za následok značne zvýšenú perorálnu biologickú dostupnosť formulácií podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 3
Urýchlené testovanie stability
Tablety, ktoré obsahujú 0,065 mg, 0,400 mg a 2,500 mg sCT sa pripravia podľa komparatívneho príkladu C a príkladu A, v danom poradí, s sCT a Avicelom upraveným tak, aby sa dosiahla daná koncentrácia v tablete. Tablety sa vložia do HDPE fľaše so sikativom, ktorá bola uzavretá odsatím a opatrená uzáverom. Urýchlené testy stability sa uskutočnili umiestením vzoriek pre meranie stability v environmentálnych komorách pri teplote 25°C a 60% relatívnej vlhkosti. Vzorky sa odoberali v stanovených ča-sových bodoch, t.j. v 3, 4 a 6 týždňoch a analyzovali sa na sCT pomocou HPLC. Výsledky sú zapísané v tabuľke 2 (na nasledujúcej strane) .
Porovnanie komparatívneho príkladu C po 4 týždňoch (približne 10% zníženie v teste sCT) s príkladom A podlá predkladaného vynálezu po 6 týždňoch (približne 5% zníženie v teste sCT), pričom obidva sa uskutočnili pri teplote miestnosti, dokazuje, že formulácie podľa predkladaného vynálezu majú za následok zlepšenú stabilitu tabliet pripravených podľa predkladaného vynálezu.
Tabuľka 2
sCT Test Tableta 0,065 mg Tableta 0,400 mg Tableta 2,500 mg
25°C/60% RH Kompar. príklad C Príklad A Kômpar. príklad C Príklad A Kompar. Príklad A príklad C
0 čas 93,5% 100,9% 94,3% 103,0% 100,3% 98,0%
3 týždne - 97,4% - 98,8% -
4 týždne 84,2% - 88,8% - 91,5% 100,2%
6 týždňov - 95,2% - 96, 9% -
Príklad 4
Rozvoľňovanie tuhých tabletových formulácií sa určilo tak, že sa pripravili tablety ako v príklade 1, ktoré obsahovali 60%
5-CNAC dvojsodnej soli, 29% Avicelu, 1% stearátu horečnatého, ale bez sCT. Rozvoľňovanie tablety sa určilo podľa testu rozvoľňovania USP <701>, kým tvrdosť tabliet sa určila tak, že sa použil kalibrovaný testovací prístroj Voctor/Schleuniger 6D Tablet Hardness. Výsledky sú ukázané v tabuľke 3 (na nasledujúcej strane).
Výsledky v tabuľke 3 poukazujú na to, že použitie Polyplasdone XL (krospovidón) v kombinácii s 5-CNAC vytvorilo najrýchlejšie rozvoľňovanie vzhľadom na tablety, ktoré sa pripravili použitím 5-CNAC v kombinácii s inými excipientami, čo indikuje zlepšené uvoľňovanie farmakologicky účinnej látky z tuhých formulácií podľa predkladaného vynálezu.
Tabuľka 3
Excipient Obsah Tvrdosť Rozvolňov Rozvolňov anie
anie Tvrdosť
Ac-Di-Sol 10% 5,7 kPa* 1,1 - minút 1,4 10, 1 kP 5,6 - minút 6, 5
Explotab 10% 6, 9 kPa 2,6 - minút 3,3 10, 3 kP 6,5 - minút 7,5
Polyplasdone XL 10% 7,3 kPa 0,6 - minút 0, 8 10, 5 kP 2, 4 - minút 2,7
Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil)* 10% 6,3 kPa 4,3 - minút 5,3 10, 3 kP 7,3 - minút 8,0
* kPa = kilopaskal
Príklad 5
Chemická stabilita
Vzorky pre testovanie stability v extrémnych podmienkach sa pripravili umiestnením tabliet (pripravených analogicky k tým zo skôr uvedeného príkladu 1, pričom sa použil pomer zložiek uvedený v tabulke 4) do jantárovej fľaše vybavenej uzáverom. Zrýchlené testy stability sa uskutočňujú tak, že sa vzorky vložia do kalibrovanej pece pri teplote 60°C. Vzorky sú analyzované na sCT na začiatku a buď po 3 alebo 4 dňoch, ako je uvedené, prostredníctvom HPLC. Výsledky sú zaznamenané v tabulke 4.
Tabuľka 4
Excipienty (0,4 mg sCT/200 mg 5-CNAC dvoj sodná sol) 60°C Východiskový sCT test Stresový sCT test % Zmeny
Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel,
stearát horečnatý (komparatívny 3 dni 94,0% 12, 3% - 81,7%
príklad C)
10% PolyplasdoneXL-10, Avicel, stearát horečnatý (príklad A) 4 dni 98,3% 86, 5% - 11,8%
Ako je možné pozorovať z tabuľky 4, chemická stabilita sCT sa v extrémnych stresových podmienkach zlepšila pri formulácii podľa predkladaného vynálezu (Príklad F), ktorá obsahuje krospovidón (Polyplasdone XL-10) v porovnaní s komparatívnou formuláciou bez krospovidónu.
Uvedené hodnoty jasne ukazujú, že kompozície podľa predkladaného vynálezu majú oveľa lepšiu perorálnu biologickú dostupnosť účinnej látky, obzvlášť kalcitonínu, v porovnaní s inými perorálnymi formuláciami, dobrú rýchlosť rozvoľňovania a vynikajúcu stabilitu.
Uvedené uskutočnenie vynálezu a príklady sú uvedené iba pre lepšie pochopenie a pre ilustráciu predkladaného vynálezu a rozsah predkladaného vynálezu nijako neobmedzujú. Početné ďalšie uskutočnenia a variácie spadajú do rozsahu vynálezu a sú zrozumiteľné a ľahko dosiahnuteľné pre odborníka v odbore.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tuhá farmaceutická kompozícia vhodná pre perorálne podávanie farmakologicky účinnej látky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
    a) terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinnej látky;
    b) krospovidón alebo povidón; a
    c) aplikačné činidlo pre farmakologicky účinnú látku.
  2. 2. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je peptid.
  3. 3. Kompozícia podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že peptid je kalcitonín.
  4. 4. Kompozícia podlá nároku 3, vyznačujúca sa tým, že kalcitonín je kalcitonín z lososa.
  5. 5. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje krospovidón.
  6. 6. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aplikačné činidlo je 5-CNAC.
  7. 7. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aplikačné činidlo je dvoj sodná sol 5-CNAC.
  8. 8. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje riedidlo.
  9. 9. Kompozícia podlá nároku 8, vyznačujúca sa tým, že riedidlo je mikrokryštalická celulóza.
  10. 10. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje lubrikant.
  11. 11. Kompozícia podľa nároku 10 vyznačujúca sa tým, že lubrikant je stearát horečnatý.
  12. 12. Spôsob zvýšenia perorálnej biodostupnosti farmakologicky účinnej látky vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý potrebuje farmakologicky účinnú látku, účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku.
  13. 13. Spôsob liečenia chorôb, ktoré sa týkajú kostného tkaniva a porúch metabolizmu vápnika, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, terapeuticky účinného množstva kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, pričom farmakologicky účinná látka je kalcitonin.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že kalcitonin je kalcitonin z lososa.
SK688-2003A 2000-12-06 2001-12-05 Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu SK287613B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25172900P 2000-12-06 2000-12-06
PCT/EP2001/014294 WO2002045754A2 (en) 2000-12-06 2001-12-05 Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK6882003A3 true SK6882003A3 (en) 2004-01-08
SK287613B6 SK287613B6 (sk) 2011-04-05

Family

ID=22953160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK688-2003A SK287613B6 (sk) 2000-12-06 2001-12-05 Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7049283B2 (sk)
EP (1) EP1341526B1 (sk)
JP (2) JP4898078B2 (sk)
KR (1) KR100847695B1 (sk)
CN (1) CN1304048C (sk)
AT (1) ATE513541T1 (sk)
AU (2) AU2002234547B2 (sk)
BR (2) BRPI0115965B1 (sk)
CA (1) CA2436599C (sk)
CY (1) CY1112562T1 (sk)
CZ (1) CZ305418B6 (sk)
DK (1) DK1341526T3 (sk)
EC (1) ECSP034639A (sk)
ES (1) ES2367009T3 (sk)
HK (1) HK1059565A1 (sk)
HU (1) HU230632B1 (sk)
IL (2) IL155992A0 (sk)
MX (1) MXPA03005096A (sk)
NO (1) NO332936B1 (sk)
NZ (1) NZ526196A (sk)
PL (1) PL209703B1 (sk)
PT (1) PT1341526E (sk)
RU (1) RU2287999C2 (sk)
SI (1) SI1341526T1 (sk)
SK (1) SK287613B6 (sk)
WO (1) WO2002045754A2 (sk)
ZA (1) ZA200304295B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1175390B1 (en) 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
DE60218842T2 (de) * 2001-06-01 2007-12-20 Novartis Ag Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin
US20050054557A1 (en) * 2002-05-09 2005-03-10 Goldberg Michael M. Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin
TW200403052A (en) * 2002-07-17 2004-03-01 Novartis Ag Use of organic compounds
TWI307279B (en) * 2002-08-01 2009-03-11 Novartis Ag Oral administration of calcitonin
US20040225018A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合
PL1651248T3 (pl) * 2003-07-11 2010-02-26 Novartis Ag Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej
DK1663182T4 (da) * 2003-09-12 2020-02-17 Amgen Inc Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet HCI
US9498487B2 (en) * 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
GB0422644D0 (en) * 2004-10-12 2004-11-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0427603D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2006084164A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Gastric retention and controlled release delivery system
US8030271B2 (en) * 2005-07-05 2011-10-04 Emisphere Technologies, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone
KR20080049128A (ko) 2005-09-19 2008-06-03 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 이나트륨염의결정형
GB0522566D0 (en) * 2005-11-04 2005-12-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2007061829A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-31 Novartis Ag Pharmaceutical composition
US7476405B2 (en) * 2006-02-23 2009-01-13 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
WO2008021088A2 (en) * 2006-08-08 2008-02-21 The Regents Of The University Of Californina Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides
ES2426485T3 (es) * 2006-08-31 2013-10-23 Novartis Ag Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral
CA2572004A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-08 Bernard Charles Sherman Tablets comprising entacapone and crospovidone
ES2365648T3 (es) * 2007-03-02 2011-10-07 Novartis Ag Administración oral de una calcitonina.
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
EP2331072B8 (en) 2008-08-18 2020-08-26 Entera Bio Ltd. Methods and compositions for oral administration of proteins
EP2405934B1 (en) * 2009-03-12 2014-03-26 Nordic Bioscience A/S Treatment of diabetes and metabolic syndrome
JP5865903B2 (ja) * 2010-06-09 2016-02-17 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口鉄欠乏療法
DK2651398T3 (en) 2010-12-16 2018-03-12 Novo Nordisk As Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid
KR101972836B1 (ko) 2011-04-12 2019-04-29 노보 노르디스크 에이/에스 이중 아실화된 glp-1 유도체
CN111494324B (zh) 2012-03-22 2023-05-16 诺和诺德股份有限公司 包含递送剂的组合物及其制备
RS57727B1 (sr) 2012-03-22 2018-12-31 Novo Nordisk As Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje
DK2827845T3 (en) 2012-03-22 2019-04-01 Novo Nordisk As COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF
CN104487056A (zh) 2012-06-20 2015-04-01 诺和诺德A/S(股份有限公司) 包含肽和递送剂的片剂制剂
CN104961687B (zh) * 2015-06-03 2017-07-25 苏州维泰生物技术有限公司 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途
KR101963559B1 (ko) * 2015-07-08 2019-03-28 한국화학연구원 피롤리딘 카복스아미도 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도
EA036204B1 (ru) * 2015-10-16 2020-10-14 Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида
CN107080739A (zh) * 2017-04-17 2017-08-22 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法
WO2019149880A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
JP2021054781A (ja) * 2019-09-26 2021-04-08 デボン エルエス,リミテッド 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法
KR102301743B1 (ko) * 2020-12-29 2021-09-13 대봉엘에스 주식회사 에피나코나졸 경구용 조성물

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015633A (en) 1987-04-27 1991-05-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US5002771A (en) 1989-02-06 1991-03-26 Rorer Pharmaceutical Corp. Calcitonin suppository formulations
IT1238072B (it) 1990-01-19 1993-07-03 Sclavo Spa Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina
JPH052771A (ja) * 1991-06-25 1993-01-08 Pioneer Electron Corp 光記録媒体
US5681811A (en) 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
AU4353996A (en) 1994-12-14 1996-07-03 Bioglan Ireland (R & D) Limited Pharmaceutical tablet formulations for direct compression
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5912014A (en) * 1996-03-15 1999-06-15 Unigene Laboratories, Inc. Oral salmon calcitonin pharmaceutical products
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
EP0839526A3 (en) * 1996-10-31 1999-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution
ES2263428T3 (es) 1997-02-07 2006-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Compuesto y composicion para agentes activos de administracion.
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EA003196B1 (ru) 1998-03-16 2003-02-27 Инхэл Терапьютик Системз, Инк Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля
WO2000057857A1 (en) 1999-03-25 2000-10-05 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
WO2000059480A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making
EP1175390B1 (en) * 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates

Also Published As

Publication number Publication date
HU230632B1 (hu) 2017-05-29
DK1341526T3 (da) 2011-10-03
HK1059565A1 (en) 2004-07-09
CZ305418B6 (cs) 2015-09-09
SI1341526T1 (sl) 2011-10-28
CA2436599C (en) 2011-01-25
WO2002045754A2 (en) 2002-06-13
NZ526196A (en) 2005-01-28
HUP0302319A3 (en) 2013-04-29
MXPA03005096A (es) 2003-09-05
CN1304048C (zh) 2007-03-14
PL209703B1 (pl) 2011-10-31
AU3454702A (en) 2002-06-18
NO332936B1 (no) 2013-02-04
CA2436599A1 (en) 2002-06-13
US7049283B2 (en) 2006-05-23
CY1112562T1 (el) 2016-02-10
WO2002045754A3 (en) 2003-01-03
AU2002234547B2 (en) 2005-03-24
PT1341526E (pt) 2011-09-01
CZ20031566A3 (cs) 2003-09-17
JP2004515480A (ja) 2004-05-27
KR100847695B1 (ko) 2008-07-23
SK287613B6 (sk) 2011-04-05
HUP0302319A2 (hu) 2003-11-28
EP1341526A2 (en) 2003-09-10
JP2009185052A (ja) 2009-08-20
ES2367009T3 (es) 2011-10-27
IL155992A0 (en) 2003-12-23
BRPI0115965B1 (pt) 2017-09-26
BR0115965A (pt) 2003-10-28
KR20040018309A (ko) 2004-03-03
US20020123459A1 (en) 2002-09-05
ECSP034639A (es) 2003-07-25
RU2287999C2 (ru) 2006-11-27
EP1341526B1 (en) 2011-06-22
IL155992A (en) 2008-04-13
NO20032511D0 (no) 2003-06-03
JP4898078B2 (ja) 2012-03-14
NO20032511L (no) 2003-06-03
ZA200304295B (en) 2004-05-10
CN1479612A (zh) 2004-03-03
ATE513541T1 (de) 2011-07-15
PL362247A1 (en) 2004-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7049283B2 (en) Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
AU2002234547A1 (en) Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
US8748383B2 (en) Method for treating bone related diseases and calcium disorders
US8664211B2 (en) Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation
US20150283212A1 (en) Oral calcitonin compositions and applications thereof
AU2005202705B2 (en) Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20171205