SK6882003A3 - Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents - Google Patents
Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK6882003A3 SK6882003A3 SK688-2003A SK6882003A SK6882003A3 SK 6882003 A3 SK6882003 A3 SK 6882003A3 SK 6882003 A SK6882003 A SK 6882003A SK 6882003 A3 SK6882003 A3 SK 6882003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmacologically active
- calcitonin
- agent
- composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 40
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 15
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 14
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L disodium;8-[(5-chloro-2-oxidobenzoyl)amino]octanoate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[O-] XGSDAQOSOKPJML-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- -1 salmon Chemical compound 0.000 description 8
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 5
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O KSIYPKPZIBBUFR-LJNLPFSOSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VFOHEFVGFAFXOB-UHFFFAOYSA-N O1C=COC=C1.[Na] Chemical compound O1C=COC=C1.[Na] VFOHEFVGFAFXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 229920003075 Plasdone™ K-29/32 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N actinonin Chemical compound CCCCC[C@H](CC(=O)NO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1CO XJLATMLVMSFZBN-VYDXJSESSA-N 0.000 description 1
- XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N actinonine Natural products CCCCCC(CC(=O)NO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N1CCCC1CO XJLATMLVMSFZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N sodiosodium hydrate Chemical compound O.[Na].[Na] BWAUQTFFVCLSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004365 ultimobranchial body Anatomy 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie farmakologicky účinných látok
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka perorálnych kompozícií na podávanie farmakologicky účinných látok, spôsobov zvýšenia biologickej dostupnosti perorálne podávaných farmakologicky účinných látok a liečenia a/alebo prevencie chorôb cicavcov, konkrétne ľudí, perorálnym podávaním farmakologicky účinnej kompozície podlá vynálezu.
Doterajší stav techniky
Perorálna aplikácia farmakologicky účinných látok je všeobecne aplikačná metóda voľby, pretože je pohodlná, relatívne ľahká a všeobecne bezbolestná, čoho následkom je väčšia miera pacientovej ochoty spolupráce (compliancie) v porovnaní s inými spôsobmi aplikácie. Avšak biologické, chemické a fyzikálne bariéry, ako je kolísanie pH v gastrointestinálnom trakte, silné tráviace enzýmy a gastrointestinálne membrány nepriepustné pre účinnú látku, robia perorálnu aplikáciu niektorých farmakologicky účinných látok cicavcom problematickou, napr. perorálna aplikácia kalcitonínov, čo sú polypeptidové hormóny s dlhým reťazcom sekretované parafolikulárnymi bunkami štítnej žľazy cicavcov a ultimobranchiálnou žľazou (pôvodom z poslednej žiabrovej štrbiny) vtákov a rýb, sa ukázala byť namáhavou kvôli, aspoň čiastočne, nedostatočnej stabilite kalcitonínu v gastrointestinálnom trakte, a tiež neschopnosti kalcitonínu ľahko sa transportovať cez črevné steny do krvného obehu.
Patenty Spojených Štátov č. 5 773 647 a 5 866 536 opisujú kompozície pre perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad heparín a kalcitonín, s modifikovanými aminokyselinami, ako je napríklad N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N- (10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD) a
N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC). Okrem toho WO 00/059863 opisuje dvojsodné soli všeobecného vzorca I,
(I) kde
R1, R2, R3 a R4 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, skupina -OH, skupina -NRSR7, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R5 je substituovaná alebo nesubstituované alkylénová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituované alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyl(arylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aryl(alkylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka v alkylénovej časti, a
R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, atóm kyslíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a ich hydráty a solváty ako obzvlášť účinné na perorálnu aplikáciu účinných látok, ako je napríklad kalcitonín, cyklosporín a heparín.
Predkladaný vynález opisuje farmaceutické kompozície, ktoré poskytujú ešte väčšiu perorálnu biologickú dostupnosť farmakologicky účinných látok, napríklad peptidov, ako je napríklad kalcitonín.
Podstata vynálezu
V súlade s tým, čo už je uvedené, sa predkladaný vynález týka farmaceutických kompozícií, ktoré celkom prekvapivo významne zvyšujú perorálnu biologickú dostupnosť účinných látok, obzvlášť peptidov. Špecifický vynález poskytuje tuhé farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podávanie (aplikáciu) farmakologicky účinných látok, ktoré obsahujú:
1. Terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinnej látky;
2. Krospovidón alebo povidón; a
3. Aplikačné činidlo pre farmakologicky účinnú látku.
V inom ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje tuhé farmaceutické kompozície vhodné na perorálnu aplikáciu kalcitoninu, ktoré obsahujú:
1. Terapeuticky účinné množstvo kalcitoninu; a
2. Krospovidón alebo povidón.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu zosilnenia perorálnej biologickej dostupnosti farmakologicky účinnej látky, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kompozície podlá predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje uvedenú farmakologicky účinnú látku.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka liečenia chorôb súvisiacich s kostným tkanivom a porúch vápnikového metabolizmu, ktoré spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, podáva terapeuticky účinné množstvo kompozície podlá predkladaného vynálezu, pričom farmakologicky účinná látka je kalcitonín.
Ďalšie charakteristické rysy a výhody vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Farmakologicky účinné látky vhodné na použitie v predkladanom vynáleze zahŕňajú terapeutické a tiež preventívne činidlá, a obzvlášť sa týkajú činidiel, ktoré samotné neprejdú cez gastrointestinálnu sliznicu alebo z ktorých prejde iba malé množstvo podávanej dávky a/alebo sú citlivé na štiepenie kyselinami a enzýmami v gastrointestinálnom trakte. Farmakologicky účinné látky zahŕňajú, ale bez obmedzenia, proteíny, polypeptidy, hormóny, polysacharidy vrátane zmesí mukopolysacharidov, sacharidy, lipidy a ich kombinácie.
Špecifické príklady farmakologicky účinných látok zahŕňajú, ale bez obmedzenia, nasledujúce látky, vrátane ich syntetických, prírodných alebo rekombinantných zdrojov: rastový hormón, vrátane ľudských rastových hormónov (hGH), rekombinantné ľudské rastové hormóny (rhGH), bovinné rastové hormóny a prasacie rastové hormóny, hormóny ktoré uvoľňujú rastové hormóny, interferóny, vrátane α, β a γ-interferónu, interleukín-1, interleukín-2, inzulín, vrátane prasacieho, bovinného, ľudského a ľudského rekombinantného, ktoré voliteľne majú protiióny („counterions) vrátane sodíka, zinku, vápnika a amónia, rastové faktory podobné inzulínu, vrátane IGF-1, heparín vrátane nefrakcionovaného heparínu, heparinoidy, dermatany (dermatans), chondroitíny, heparíny s nízkou, veľmi nízkou a ultra nízkou molekulovou hmotnosťou; kalcitonín, vrátane lososieho, prasacieho, úhorieho, kuracieho a ľudského; erytropoetín; predsieňový naturetický faktor (atrial naturetic factor); antigény, adrenokortikotropín, hormón, ktorý uvoľňuje gonadotropin, oxytocín, hormón, ktorý uvoľňuje luteinizačný hormón, folikulárny stimulačný hormón, glukocerebrozidáza, trombopoetín, filgrastim, prostaglandíny, cyklosporín, vazopresin, kromolyn sodný (chromoglykát sodný alebo dvojsodný), vancomycin, desferioxamín (desferrioxamine, DFO), parathormón (PTH), vrátane jeho fragmentov, antimikrobiálne látky, vrátane protiplesňových činidiel; vitamíny; analógy, fragmenty, mimetiká alebo deriváty týchto zlúčenín modifikované polyetylénglykolom (PEG); alebo ktorékoľvek ich kombinácie.
Výhodná farmaceutický účinná látka je farmakologicky účinný peptid, obzvlášť kalcitonín. Známa skupina farmakologicky účinných látok, kalcitonínov, má farmaceutickú použiteľnosť, ktorá kolíše a všeobecne sa používa pri liečbe napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie a postmenopauzovej osteoporózy. Rôzne kalcitoníny, vrátane lososieho, prasacieho a úhorieho kalcitonínu, sa komerčne a všeobecne používajú na liečbu napríklad Pagetovej choroby, hyperkalcémie pri malignitách a osteoporózy. Kalcitonín môže byť ktorýkoľvek kalcitonín, vrátane kalcitonínu, ktorý pochádza z prírodného, syntetického alebo rekombinantného zdroja, a tiež deriváty kalcitonínu, ako je napríklad 1,7-Asu-eel kalcitonín. Kompozície môžu zahŕňať jeden kalcitonín alebo ktorúkoľvek kombináciu dvoch alebo viacerých kalcitonínov. Výhodný kalcitonín je syntetický kalcitonín z lososa.
Kalcitoníny sú komerčne dostupné alebo sa môžu syntetizovať známymi metódami.
Množstvo farmakologicky účinnej látky je všeobecne množstvo účinné na dosiahnutie zamýšľaného cieľa, napríklad terapeuticky účinné množstvo. Avšak toto množstvo môže byť menšie ako uvedené množstvo, ak sa podáva viac kompozícií, t. z. celkové účinné množstvo sa môže podávať v kumulatívnych liekovým jednotkách. Množstvo účinnej látky môže byť tiež väčšie než účinné množstvo, keď kompozícia poskytuje farmakologicky účinnú látku s predĺženým uvoľňovaním. Celkové množstvo použitej účinnej látky sa môže určiť metódami, ktoré sú odborníkom známe. Avšak pretože kompozície môžu doručiť účinnú látku účinnejšie ako predchádzajúce kompozície, menšie množstvá účinnej látky než tie použité v predchádzajúcich jednotkových liekových formách alebo aplikačných systémoch sa môžu podávať pacientovi pričom sä stále dosiahne rovnaká krvná hladina a/alebo terapeutické účinky.
Keď je farmakologicky účinná látka kalcitonín z lososa, vhodná dávka sa samozrejme bude meniť v závislosti napríklad od príjemcu a povahy a závažnosti liečeného chorobného stavu. Avšak všeobecne uspokojivé výsledky sa dosiahnu systémovo v denných dávkach približne od 0,5 μς/kg do približne 10 μρ/kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne 1 μς/kg až približne 6 μα/kg telesnej hmotnosti.
Farmakologicky účinná látka všeobecne obsahuje 0,05 až 70% hmotnostných (ďalej len hmotn.), vzhladom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície, výhodne množstvo od 0,01 do
50% hmotn., výhodnejšie 0,3 až 30% hmotn., vzhladom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.
Krospovidón môže byť ktorýkoľvek krospovidón. Krospovidón je synteticky zosietený homopolymér N-vinyl-2-pyrolidónu, tiež nazývaný l-etenyl-2-pyrolidinón, ktorý má molekulovú hmotnosť 1 000 000 alebo viac. Komerčne dostupné krospovidóny zahŕňajú Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10 dostupné od firmy ISP, Kollidon CL, k dispozícii od BASF Corporation. Výhodný krospovidón je Polyplasdone XL.
Povidón je syntetický polymér, ktorý tvoria lineárne skupiny l-vinyl-2-pyrolidinónu, ktoré majú molekulovú hmotnosť všeobecne medzi 2 500 a 3 000 000. Komerčne dostupné povidóny zahŕňajú Kollidon K-30, Kollidon K-90F dostupné od firmy BASF Corporation a Plasdone K-29/32, k dispozícii od ISP.
Ako už je uvedené, krospovidóny a povidóny sú komerčne dostupné. Alternatívne sa môžu syntetizovať známymi spôsobmi.
Krospovidón, povidón alebo ich kombinácia sú všeobecne prítomné v kompozíciách v množstve 0,5 až 50% hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť celkovej farmaceutickej kompozície, výhodne v množstve 2 až 25%, výhodnejšie 5 až 20% hmotn. vzhľadom na celkovú hmotnosť výslednej farmaceutickej kompozície.
Aplikačné činidlá, ktoré sú použiteľné v predkladanom vynáleze sú ktorékoľvek činidlá, ktoré sa používajú na aplikáciu konkrétnej farmakologicky účinnej látky. Vhodné aplikačné činidlo je ktorákoľvek zo 123 modifikovaných aminokyselín opísaných v už uvedenom patente Spojených Štátov č. 5 866 536 alebo ktorákoľvek z modifikovaných aminokyselín opísaných v už uvedenom patente Spojených Štátov č. 5 773 647 alebo ich ktorákoľvek kombinácia. Obsah uvedených patentov Spojených Štátov č. 5 773 647 a 5 866 536 sú týmto zahrnuté vo forme odkazu vo svojej celistvosti. Okrem toho aplikačné činidlo môže byť dvoj7 sodná soľ ktorejkoľvek už uvedenej modifikovanej aminokyseliny, a tiež jej etanolové solváty a hydráty. Vhodné zlúčeniny zahŕňajú zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I,
(I) kde
R1, R2, R3 a R4 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, skupina -OH, skupina -NR6R7, atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,
R5 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylénová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkenylová skupina, ktorá obsahuje 2 až 16 atómov uhlíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkyl(arylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka alebo substituovaná alebo nesubstituovaná aryl(alkylénová) skupina, ktorá obsahuje 1 až 12 atómov uhlíka v alkylénovej časti a
R6 a R7 sú nezávisle atóm vodíka, atóm kyslíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ich hydráty a alkoholové solváty. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež ich dvoj sodné soli a ich alkoholové solváty a hydráty sú opísané vo WO 00/059863, spolu so spôsobmi ich prípravy.
Dvoj sodná soľ sa môže pripraviť z etanolového solvátu evaporáciou alebo sušením etanolového solvátu metódami, ktoré sú v odbore známe, pričom vznikne bezvodá dvoj sodná soľ. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri teplote od 80 do približne 120°C, výhodne približne od 85 do približne 90°C a najvýhodnejšie pri teplote približne 85°C. Sušenie sa všeobecne uskutočňuje pri ;u 88,046 kPa (26 palcov Hg) alebo vyššie. Bezvodá dvojsodná všeobecne obsahuje menej než približne 5% hmotn. etanolu a jdne menej než približne 2% hmotn. etanolu, na základe 100% Kovej hmotnosti bezvodej dvoj sodnej soli.
Dvojsodná sol aplikačného činidla sa môže pripraviť vytvcim suspenzie aplikačného činidla vo vode a pridaním dvoch monych ekvivalentov vodného hydroxidu sodného, alkoxidu sodného .bo podobne. Vhodné alkoxidy sodné zahŕňajú, ale bez obmedzei, metoxid sodný, etoxid sodný a ich kombinácie.
Ešte ďalší spôsob prípravy dvojsodnej soli je reakcia apličného činidla s jedným molárnym ekvivalentom hyroxidu sodného, ičom vznikne dvojsodná sol.
Dvojsodná sol sa môže izolovať ako tuhá látka koncentráciou iztoku, ktorý obsahuje dvojsodnú sol na hustú pastu destiláciou ϊ vákua. Táto pasta sa môže usušiť vo vákuovej piecke, pričom a získa dvojsodná sol aplikačného činidla ako tuhá látka. Tuhá átka sa môže tiež izolovať fluidným sušením vodného roztoku voj sodnej soli.
Aplikačné činidlá sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú v idbore známe, napríklad ako je už uvedené, metódami opísanými v patentoch Spojených štátov č. 5 773 647 a 5 866 536.
Etanolové solváty, ako je už opísané v uvedenej jfO 00/059863, zahŕňajú, ale bez obmedzenia, molekulárny alebo iónový komplex molekúl alebo iónov etanolového rozpúšťadla s molekulami alebo iónmi dvojsodnej soli aplikačného činidla. Typicky etanolový solvát obsahuje približne jednu molekulu alebo ión etanolu na každú molekulu dvojsodnej soli aplikačného činidla.
Etanolový solvát dvojsodnej soli aplikačného činidla sa môže pripraviť rozpustením aplikačného činidla v etanole. Typicky každý gram aplikačného činidla sa rozpusti približne v 1 až približne v 50 ml etanolu a všeobecne približne vo 2 až približne v 10 ml etanolu. Roztok aplikačné činidlo/etanol potom reaguje s molárnym nadbytkom soli, ktorá obsahuje sodík, ako napríklad sol obsahujúca jeden sodík, relatívne k aplikačnému činidlu, t.j. na každý mol aplikačného činidla existuje viac ako jeden mol katiónov sodíka, pričom vznikne etanolový solvát. Vhodné sodné soli zahŕňajú, ale bez obmedzenia, hydroxid sodný, alkoxidy sodné, ako je napríklad metoxid sodný a etoxid sodný a ktorákoľvek kombinácia predchádzajúcich. Výhodne sa pridajú aspoň približne dva molárne ekvivalenty soli, ktorá obsahuje jeden sodík k etanolovému roztoku, t.j. na každý mol aplikačného činidla existujú aspoň približne dva moly sodných katiónov. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje pri teplote alebo pod teplotou varu zmesi pod spätným chladičom, ako napríklad pri teplote miestnosti. Etanolový solvát sa potom získa metódami, ktoré sú v odbore známe, ako je napríklad koncentrácia výslednej suspenzie destiláciou pri atmosférickom tlaku, ochladenie koncentrovanej suspenzie a filtrácia tuhej látky. Získaná tuhá látka sa môže potom sušiť za vákua, pričom sa získa etanolový solvát.
Hydráty dvoj sodných solí aplikačných činidiel sa môžu pripraviť sušením etanolového solvátu z bezvodej dvojsodnej soli, ako už je opísané a hydratáciou bezvodej dvojsodnej soli. Výhodne sa vytvára monohydrát dvojsodnej soli. Pretože bezvodá dvojsodná soľ je veľmi hygroskopická, hydrát sa tvorí po vystavení atmosférickej vlhkosti. Všeobecne sa hydratačný krok uskutočňuje približne od teploty miestnosti do teploty približne 50°C, výhodne od teploty miestnosti približne do teploty 30°C a v prostredí, ktoré má aspoň 50% relatívnu vlhkosť. Alternatívne bezvodá dvoj sodná soľ sa môže hydratovať parou.
Výhodné aplikačné činidlá sú N-(5-chlórsalicyloyl)-8-aminokaprylová kyselina (5-CNAC), N-(10-[2-hydroxybenzoyl]amino)dekánová kyselina (SNAD), N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)kaprylová kyselina (SNAC) a ich sodné a dvojsodné soli, etanolové solváty ich sodných solí a monohydráty ich sodných solí a ich ktorékoľvek kombinácie. Najvýhodnejšie aplikačné činidlo je dvojsodná soľ 5-CNAC a jej monohydrát.
Farmaceutické kompozície podlá predkladaného vynálezu typicky obsahujú aplikačne účinné množstvo jedného alebo viacerých aplikačných činidiel, t.j. množstvo, ktoré je postačujúce na doručenie účinnej látky pre požadovaný efekt. Všeobecne je aplikačné činidlo prítomné v množstve 2,5% až 99,4% hmotn., výhodnejšie 25% až 50% hmotn..
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu byť poskytované ako tobolky, vrátane mäkkých želatínových toboliek, tablety, kuplety alebo iné tuhé perorálne liekové formy, každá forma sa môže pripraviť metódami, ktoré sú v odbore známe.
Tieto kompozície môžu dodatočne obsahovať aditíva v množstvách, ktoré sa zvyčajne používajú, vrátane, ale bez obmedzenia, činidla upravujúceho pH, konzervačného činidla, príchute, činidla, ktoré maskuje chuť, vône, zmáčadla, tonizujúceho činidla (tonicifier), farbiva, surfaktantu, zmäkčovadla, lubrikantu, ako je napr. stearát horečnatý, činidla, ktoré zlepšuje sypkosť (a flow aid), činidla, ktoré zlepšuje lisovateľnosť (a compression aid), solubilizačného činidla, excipientu, riedidla, ako je napr. mikrokryštalická celulóza, napr. Avicel PH 102, ktorý dodáva firma FMC corporation, alebo ich akýmikoľvek kombináciami. Iné aditíva môžu zahŕňať fosfátové pufrovacie soli, kyselinu citrónovú, glykoly a ďalšie dispergačné činidlá.
Kompozícia môže zahŕňať tiež jeden alebo viac inhibitorov . enzýmov, ako je napríklad actinonin alebo epiactinonin a ich deriváty, aprotinin, Trasylol a Bowman-Birkov inhibitor.
Ďalej môže byť v kompozíciách podľa predkladaného vynálezu prítomný inhibitor transportu, t.j. p-glykoprotein, ako je napr. Ketoprofin.
Výhodne pevné farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahujú riedidlo, ako je napríklad Avicel a lubrikant, ako je napríklad stearát horečnatý.
Tuhé farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť konvenčenými metódami napr. zmiešaním zmesi účinnej látky alebo účinných látok, aplikačného činidla, krospovidónu alebo povidónu a ďalších zložiek, miesením a naplnením do toboliek, alebo, namiesto plnenia do toboliek, formovaním, po ktorom nasleduje ďalšie tabletovanie alebo formovaním komprimáciou, pričom vzniknú tablety. Okrem toho tuhé disperzie sa môžu vytvoriť známymi metódami nasledovanými ďalším spracovaním, pričom vzniknú tablety alebo tobolky.
Výhodne sú zložky vo farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu homogénne alebo jednotne premiešané v tuhej liekovej forme.
Kompozície podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať pre aplikáciu účinnej látky ktorémukoľvek zvieraťu, ktoré to potrebuje, vrátane, ale bez obmedzenia, cicavcov, ako sú napríklad hlodavce, kravy, prasatá, psi, mačky a primáty, najmä ľudia.
Nasledujúce príklady slúžia na ďalší podrobnejší opis a ilustráciu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Tablety sa pripravili podľa predkladaného vynálezu (príklad A) , a ďalej sú tu uvedené aj komparatívne príklady B a C, ktoré používajú Ac-Di-Sol namiesto krospovidónu (Ac-Di-Sol je zosietená karboxymetylcelulóza sodná) a komparatívny príklad D, kde je uvedená kolyofilizovaná (spoločne lyofilizovaná) tobolka, ktorá obsahuje 5-CNAC a kalcitonín z lososa.
Špecificky sa tablety pripravili nasledovne:
Kompozícia podľa príkladu A
0, 502 | kalcitonínu z lososa, dopredu preosiatych cez sito |
s veľkosťou | ôk 40 meš, 120 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu |
preosiatych | cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 20 g Polyplasdo- |
ne XL (krospovidón, NF) sa zmiešalo v nádobe s objemom 500 ml, pričom na zmiešanie sa použil mixér Turbula v priebehu 2 minút pri rýchlosti 46 (ot./min). Ďalších 125,4 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a
32,5 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a všetko sa miešalo v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa pridalo ďalších 32,5 g Avicelu a miešalo sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Do nádoby sa potom preosiali 4,0 g stearátu horečnatého, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 1 minúty rýchlosťou 46 (ot./min). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovaci lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad B g dvojsodnej soli 5-CNAC a 0,56 g CabOSil sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 40 meš. 0,3 g zmesi 5-CNAC dvojsodnej soli/CabOSil, 0,028 g kalcitoninu z lososa dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a 0,56 g Ac-Di-Sol dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 30 meš, sa zmiešalo v mise V-mixéru s objemom 946 cm3 („1 quart V-blender shell). Zmes sa miešala v priebehu dvoch minút. Približne 14,3 g zmesi
5-CNAC dvojsodnej soli/Cab-O-Sil sa pridalo geometricky do misy V-mixéru a miešalo sa v priebehu dvoch minút po každom pridaní (postupne sa pridalo približne 0,8, 1,7, 3,2 a 8,6 g). 12,43 g Avicelu PH 102 a 0,42 g stearátu horečnatého, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, sa pridalo do V-mixéru a miešalo sa v priebehu 5 minút. Konečná zmes sa potom preosiala cez sito s veľkosťou ôk 40 meš a lisovala sa do tabliet, pričom sa použil lis, napríklad Manesty F3. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad C
0,1224 kalcitoninu z lososa, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 40 meš, 30 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš a 4 g Ac-Di-Sol sa dalo do nádoby Pyrex® s objemom 500 ml a miešalo sa s použitím mixéra
Turbula počas 2 minút rýchlosťou 46 otáčok za minútu. Ďalších 31,35 g 5-CNAC dvojsodnej soli, dopredu preosiatych cez sito s veľkosťou ôk 35 meš, a 15 g Avicelu PH 102 sa pridalo do nádoby a miešalo sa v priebehu 8 minút rýchlosťou 46 (ot./min). 2 g
CabOSil a 16,15 g Avicelu sa zmiešalo a preosialo cez sito s veľkosťou ôk 18 meš. Zmes CabOSil/Avicel sa pridala do nádoby a miešala sa v priebehu 5 minút rýchlosťou 46 (ot./min). 1,5 g stearátu horečnatého sa preosialo do nádoby, pričom sa použilo sito s veľkosťou ôk 35 meš a miešalo sa v priebehu 2 minút rýchlosťou 46 (ot./min). Konečná zmes sa lisovala do tabliet, pričom sa použil tabletovací lis Manesty B3B. Hmotnosť tablety je približne 400 mg.
Komparatívny príklad D kg vody pre injekciu a 0,16 kg hydroxidu sodného, NF, sa pridá do nádoby a mieša sa až do rozpustenia. Do nádoby sa pridá 0, 800 kg voľnej kyseliny 5-CNAC a mieša sa pri rýchlosti 400 až 600 (ot./min) v priebehu minimálne 10 minút. pH nádoby sa upraví na približne 8,5, pričom sa použije 10 N hydroxid sodný. Nádoba sa mieša v priebehu minimálne 10 minút po každom pridaní 10 N hydroxidu sodného. 10 N hydroxid sodný sa pripraví pridaním 40 g hydroxidu sodného, NF, k 100 ml vody pre injekciu. Výsledná hmotnosť miešaného roztoku sa upraví na 20,320 kg pridaním vody pre injekciu (hustota 1,016). Nádoba sa mieša pri rýchlosti 400-600 (ot./min) v priebehu minimálne 30 minút. Miešaný roztok sa filtruje do ďalšej nádoby, pričom sa použije peristaltické čerpadlo, silikónové hadičky a membránové filtračné jednotky DuraPore 0,45 pm MPHL.
Roztok fosfátového pufru hydrátu fosfátu sodného, USP, upravením na pH 4,0, pričom fosforečnej. Roztok kyseliny 0,96 g kyseliny Konečná hmotnosť sa sa pridaním 13,8 g monovody pre
1,0 N roztok sa pripravil pripraví k 900 g použije fosforečnej
NF, k 25 ml vody pre (hustota 1,007), miešal v priebehu 5 minút.
fosforečnej , roztoku fosfátového pufru sa upravila pričom sa použila voda pre injekciu a injekciu a kyseliny pridaním inj ekciu. na‘1007 g roztok sa
Pufrovaný roztok kalcitoninu z lososa sa pripravil pridaním 1,6 g kalcitoninu z lososa k 660 g roztoku fosfátového pufru. Konečná hmotnosť roztoku sa upravila na konečnú hmotnosť 806,4 g (hustota 1,008), pričom sa použil roztok fosfátového pufru a roztok sa miešal v priebehu minimálne 5 minút rýchlosťou 250 (ot./min) alebo menšou.
0,800 kg pufrovaného roztoku kalcitoninu z lososa sa po kvapkách pridá k 20 kg roztoku 5-CNAC za stáleho miešania rýchlosťou 250 (ot./min) alebo menšou v priebehu minimálne 5 minút.
Približne 0,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC sa plnili lyofilizačné podnosy z nerezovej ocele (30,5 x 30,5 cm) do konečnej hĺbky roztoku 0,8-0,9 cm. Približne 29 podnosov sa naplnilo 21,75 1 roztoku kalcitoninu z lososa/5-CNAC. Podnosy sa umiestnili do lyofilizačného prístroja podlá Edwardsa a lyofilizovali podía nasledujúceho postupu:
1. Keď sa podnosy naplnili a lyofilizačný prístroj sa uzatvoril, police sa ochladili rýchlosťou l°C/minútu.
2. Akonáhle teplota police dosiahla -45°C, teplota police sa udržovala na -45°C v priebehu minimálne 120 minút.
3. Kondenzátor sa ochladil na -50°C alebo nižšie.
4. Z komory sa odsal vzduch a keď sa udržovalo vákuum 300 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -30°C rýchlosťou 1°C za minútu.
5. Teplota police sa udržovala na -30°C v priebehu 180 minút.
6. Tlak v komore sa znížil na 200 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 200 mikrónov, teplota police sa zvýšila na -20°C rýchlosťou 1°C za minútu.
7. Teplota police sa udržovala na -20°C v priebehu 200 minút.
8. Teplota police sa zvýšila na -10°C rýchlosťou 1°C za minútu .
9. Teplota police sa udržovala na -10°C v priebehu 360 minút.
10. Teplota police sa zvýšila na 0°C rýchlosťou 1°C za minútu.
11. Teplota police sa udržovala na 0°C v priebehu 720 minút.
12. Tlak v komore sa znížil na 100 mikrónov a keď sa udržovalo vákuum 100 mikrónov, teplota police sa zvýšila na +10°C rýchlosťou 1°C za minútu.
13. | Teplota | police | sa udržovala | na | + 10°C | v priebehu | 540 | minút. |
14. nútu. | Teplota | police | sa zvýšila | na | +25°C | rýchlosťou | 1°C | za mi- |
15. | Teplota | police | sa udržovala | na | +25°C | v priebehu | 440 | minút. |
16. Vákuum sa uvoTnilo a podnosy sa vyložili.
Kolyofilizovaný kalcitonín z lososa/5-CNAC sa odstránil z podnosov a uskladnil za chladenia vo vreckách z polyetylénu a alobalu. Približne 400 mg kolyofilizovanej látky sa plnilo do toboliek (velkosti ΆΑ) pre podávanie.
Príklad 2
Podávanie primátom
Tablety alebo tobolky pripravené v príklade 1 sa podávajú opiciam Rhesus takto: každej zo štyroch až šiestich opíc v skupine sa podávala jedna tobolka alebo dve tablety z príkladu 1 takto:
Opice Rhesus sa nechali cez noc pred dávkovaním bez jedla a držali sa na stoličkách pri plnom vedomí v priebehu trvania štúdie. Tobolky alebo tablety sa podávali prostredníctvom žalúdočnej sondy po ktorej nasledovalo 10 ml vody.
Vzorky krvi sa odobrali 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 a 6 hodín po podávaní. Plazmatické hladiny kalcitonínu z lososa sa určili rádioimunotestom. Výsledky plazmatickej hladiny kalci16 tóninu z lososa (sCT) u primátov z každej skupiny opič sa vypočítali ako priemerné hodnoty a maximálne priemerné plazmatické koncentrácie kalcitoninu a oblasti pod krivkou (AUC) sú vypočítané a uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
lieková forma | sCT Cmax (pg/ml) | sCT AUC |
komparatívny príklad D | 415 | 792,4 |
komparatívny príklad B | 457 | 992,5 |
komparatívny príklad C | 329 | 797 |
príklad A | 2420 | 4400 |
Ako je možné vidieť z údajov v tabuľke 1, Cmax kalcitoninu z lososa a AUC kalcitoninu z lososa sú oveľa vyššie pre kompozíciu podľa predkladaného vynálezu obsahujúcu krospovidón (Príklad A) oproti komparatívnym kompozíciám, ktoré neobsahujú krospovidón, čo má za následok značne zvýšenú perorálnu biologickú dostupnosť formulácií podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 3
Urýchlené testovanie stability
Tablety, ktoré obsahujú 0,065 mg, 0,400 mg a 2,500 mg sCT sa pripravia podľa komparatívneho príkladu C a príkladu A, v danom poradí, s sCT a Avicelom upraveným tak, aby sa dosiahla daná koncentrácia v tablete. Tablety sa vložia do HDPE fľaše so sikativom, ktorá bola uzavretá odsatím a opatrená uzáverom. Urýchlené testy stability sa uskutočnili umiestením vzoriek pre meranie stability v environmentálnych komorách pri teplote 25°C a 60% relatívnej vlhkosti. Vzorky sa odoberali v stanovených ča-sových bodoch, t.j. v 3, 4 a 6 týždňoch a analyzovali sa na sCT pomocou HPLC. Výsledky sú zapísané v tabuľke 2 (na nasledujúcej strane) .
Porovnanie komparatívneho príkladu C po 4 týždňoch (približne 10% zníženie v teste sCT) s príkladom A podlá predkladaného vynálezu po 6 týždňoch (približne 5% zníženie v teste sCT), pričom obidva sa uskutočnili pri teplote miestnosti, dokazuje, že formulácie podľa predkladaného vynálezu majú za následok zlepšenú stabilitu tabliet pripravených podľa predkladaného vynálezu.
Tabuľka 2
sCT Test | Tableta 0,065 mg | Tableta 0,400 mg | Tableta 2,500 mg | ||||
25°C/60% RH | Kompar. príklad C | Príklad A | Kômpar. príklad C | Príklad A | Kompar. Príklad A príklad C | ||
0 | čas | 93,5% | 100,9% | 94,3% | 103,0% | 100,3% | 98,0% |
3 | týždne | - | 97,4% | - | 98,8% | - | |
4 | týždne | 84,2% | - | 88,8% | - | 91,5% | 100,2% |
6 | týždňov | - | 95,2% | - | 96, 9% | - |
Príklad 4
Rozvoľňovanie tuhých tabletových formulácií sa určilo tak, že sa pripravili tablety ako v príklade 1, ktoré obsahovali 60%
5-CNAC dvojsodnej soli, 29% Avicelu, 1% stearátu horečnatého, ale bez sCT. Rozvoľňovanie tablety sa určilo podľa testu rozvoľňovania USP <701>, kým tvrdosť tabliet sa určila tak, že sa použil kalibrovaný testovací prístroj Voctor/Schleuniger 6D Tablet Hardness. Výsledky sú ukázané v tabuľke 3 (na nasledujúcej strane).
Výsledky v tabuľke 3 poukazujú na to, že použitie Polyplasdone XL (krospovidón) v kombinácii s 5-CNAC vytvorilo najrýchlejšie rozvoľňovanie vzhľadom na tablety, ktoré sa pripravili použitím 5-CNAC v kombinácii s inými excipientami, čo indikuje zlepšené uvoľňovanie farmakologicky účinnej látky z tuhých formulácií podľa predkladaného vynálezu.
Tabuľka 3
Excipient | Obsah | Tvrdosť | Rozvolňov | Rozvolňov anie | |||||
anie | Tvrdosť | ||||||||
Ac-Di-Sol | 10% | 5,7 | kPa* | 1,1 - minút | 1,4 | 10, 1 | kP | 5,6 - minút | 6, 5 |
Explotab | 10% | 6, 9 | kPa | 2,6 - minút | 3,3 | 10, 3 | kP | 6,5 - minút | 7,5 |
Polyplasdone XL | 10% | 7,3 | kPa | 0,6 - minút | 0, 8 | 10, 5 | kP | 2, 4 - minút | 2,7 |
Ac-Di-Sol(Cab-O-Sil)* | 10% | 6,3 | kPa | 4,3 - minút | 5,3 | 10, 3 | kP | 7,3 - minút | 8,0 |
* kPa = kilopaskal
Príklad 5
Chemická stabilita
Vzorky pre testovanie stability v extrémnych podmienkach sa pripravili umiestnením tabliet (pripravených analogicky k tým zo skôr uvedeného príkladu 1, pričom sa použil pomer zložiek uvedený v tabulke 4) do jantárovej fľaše vybavenej uzáverom. Zrýchlené testy stability sa uskutočňujú tak, že sa vzorky vložia do kalibrovanej pece pri teplote 60°C. Vzorky sú analyzované na sCT na začiatku a buď po 3 alebo 4 dňoch, ako je uvedené, prostredníctvom HPLC. Výsledky sú zaznamenané v tabulke 4.
Tabuľka 4
Excipienty (0,4 mg sCT/200 mg 5-CNAC dvoj sodná sol) | 60°C | Východiskový sCT test | Stresový sCT test | % Zmeny |
Ac-Di-Sol, Cab-O-Sil, Avicel, | ||||
stearát horečnatý (komparatívny | 3 dni | 94,0% | 12, 3% | - 81,7% |
príklad C) | ||||
10% PolyplasdoneXL-10, Avicel, stearát horečnatý (príklad A) | 4 dni | 98,3% | 86, 5% | - 11,8% |
Ako je možné pozorovať z tabuľky 4, chemická stabilita sCT sa v extrémnych stresových podmienkach zlepšila pri formulácii podľa predkladaného vynálezu (Príklad F), ktorá obsahuje krospovidón (Polyplasdone XL-10) v porovnaní s komparatívnou formuláciou bez krospovidónu.
Uvedené hodnoty jasne ukazujú, že kompozície podľa predkladaného vynálezu majú oveľa lepšiu perorálnu biologickú dostupnosť účinnej látky, obzvlášť kalcitonínu, v porovnaní s inými perorálnymi formuláciami, dobrú rýchlosť rozvoľňovania a vynikajúcu stabilitu.
Uvedené uskutočnenie vynálezu a príklady sú uvedené iba pre lepšie pochopenie a pre ilustráciu predkladaného vynálezu a rozsah predkladaného vynálezu nijako neobmedzujú. Početné ďalšie uskutočnenia a variácie spadajú do rozsahu vynálezu a sú zrozumiteľné a ľahko dosiahnuteľné pre odborníka v odbore.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tuhá farmaceutická kompozícia vhodná pre perorálne podávanie farmakologicky účinnej látky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:a) terapeuticky účinné množstvo farmakologicky účinnej látky;b) krospovidón alebo povidón; ac) aplikačné činidlo pre farmakologicky účinnú látku.
- 2. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že účinná látka je peptid.
- 3. Kompozícia podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že peptid je kalcitonín.
- 4. Kompozícia podlá nároku 3, vyznačujúca sa tým, že kalcitonín je kalcitonín z lososa.
- 5. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje krospovidón.
- 6. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aplikačné činidlo je 5-CNAC.
- 7. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aplikačné činidlo je dvoj sodná sol 5-CNAC.
- 8. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje riedidlo.
- 9. Kompozícia podlá nároku 8, vyznačujúca sa tým, že riedidlo je mikrokryštalická celulóza.
- 10. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje lubrikant.
- 11. Kompozícia podľa nároku 10 vyznačujúca sa tým, že lubrikant je stearát horečnatý.
- 12. Spôsob zvýšenia perorálnej biodostupnosti farmakologicky účinnej látky vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý potrebuje farmakologicky účinnú látku, účinné množstvo farmaceutickej kompozície podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku.
- 13. Spôsob liečenia chorôb, ktoré sa týkajú kostného tkaniva a porúch metabolizmu vápnika, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý potrebuje túto liečbu, terapeuticky účinného množstva kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, pričom farmakologicky účinná látka je kalcitonin.
- 14. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že kalcitonin je kalcitonin z lososa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25172900P | 2000-12-06 | 2000-12-06 | |
PCT/EP2001/014294 WO2002045754A2 (en) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6882003A3 true SK6882003A3 (en) | 2004-01-08 |
SK287613B6 SK287613B6 (sk) | 2011-04-05 |
Family
ID=22953160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK688-2003A SK287613B6 (sk) | 2000-12-06 | 2001-12-05 | Tuhá perorálna farmaceutická kompozícia na zlepšenú biodostupnosť kalcitonínu |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7049283B2 (sk) |
EP (1) | EP1341526B1 (sk) |
JP (2) | JP4898078B2 (sk) |
KR (1) | KR100847695B1 (sk) |
CN (1) | CN1304048C (sk) |
AT (1) | ATE513541T1 (sk) |
AU (2) | AU2002234547B2 (sk) |
BR (2) | BRPI0115965B1 (sk) |
CA (1) | CA2436599C (sk) |
CY (1) | CY1112562T1 (sk) |
CZ (1) | CZ305418B6 (sk) |
DK (1) | DK1341526T3 (sk) |
EC (1) | ECSP034639A (sk) |
ES (1) | ES2367009T3 (sk) |
HK (1) | HK1059565A1 (sk) |
HU (1) | HU230632B1 (sk) |
IL (2) | IL155992A0 (sk) |
MX (1) | MXPA03005096A (sk) |
NO (1) | NO332936B1 (sk) |
NZ (1) | NZ526196A (sk) |
PL (1) | PL209703B1 (sk) |
PT (1) | PT1341526E (sk) |
RU (1) | RU2287999C2 (sk) |
SI (1) | SI1341526T1 (sk) |
SK (1) | SK287613B6 (sk) |
WO (1) | WO2002045754A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200304295B (sk) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1175390B1 (en) | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
DE60218842T2 (de) * | 2001-06-01 | 2007-12-20 | Novartis Ag | Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin |
US20050054557A1 (en) * | 2002-05-09 | 2005-03-10 | Goldberg Michael M. | Compositions for delivering parathyroid hormone and calcitonin |
TW200403052A (en) * | 2002-07-17 | 2004-03-01 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
TWI307279B (en) * | 2002-08-01 | 2009-03-11 | Novartis Ag | Oral administration of calcitonin |
US20040225018A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-11-11 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
PL1651248T3 (pl) * | 2003-07-11 | 2010-02-26 | Novartis Ag | Doustnie dawkowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca środek dostarczający w postaci mikronizowanej |
DK1663182T4 (da) * | 2003-09-12 | 2020-02-17 | Amgen Inc | Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet HCI |
US9498487B2 (en) * | 2004-05-19 | 2016-11-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Topical cromolyn formulations |
GB0422644D0 (en) * | 2004-10-12 | 2004-11-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0427603D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006084164A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Gastric retention and controlled release delivery system |
US8030271B2 (en) * | 2005-07-05 | 2011-10-04 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of human growth hormone |
KR20080049128A (ko) | 2005-09-19 | 2008-06-03 | 에미스페어 테크놀로지스, 인코포레이티드 | N-(5-클로로살리실로일)-8-아미노카프릴산 이나트륨염의결정형 |
GB0522566D0 (en) * | 2005-11-04 | 2005-12-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007061829A2 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
US7476405B2 (en) * | 2006-02-23 | 2009-01-13 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
WO2008021088A2 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-21 | The Regents Of The University Of Californina | Salicylanilides enhance oral delivery of therapeutic peptides |
ES2426485T3 (es) * | 2006-08-31 | 2013-10-23 | Novartis Ag | Composiciones farmacéuticas que comprenden hGH para administración oral |
CA2572004A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-08 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising entacapone and crospovidone |
ES2365648T3 (es) * | 2007-03-02 | 2011-10-07 | Novartis Ag | Administración oral de una calcitonina. |
PL2215047T3 (pl) | 2007-11-02 | 2014-05-30 | Emisphere Tech Inc | Sposób leczenia niedoborów witaminy b12 |
EP2331072B8 (en) | 2008-08-18 | 2020-08-26 | Entera Bio Ltd. | Methods and compositions for oral administration of proteins |
EP2405934B1 (en) * | 2009-03-12 | 2014-03-26 | Nordic Bioscience A/S | Treatment of diabetes and metabolic syndrome |
JP5865903B2 (ja) * | 2010-06-09 | 2016-02-17 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口鉄欠乏療法 |
DK2651398T3 (en) | 2010-12-16 | 2018-03-12 | Novo Nordisk As | Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N- (8- (2-hydroxybenzyl) amino) caprylic acid |
KR101972836B1 (ko) | 2011-04-12 | 2019-04-29 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 이중 아실화된 glp-1 유도체 |
CN111494324B (zh) | 2012-03-22 | 2023-05-16 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含递送剂的组合物及其制备 |
RS57727B1 (sr) | 2012-03-22 | 2018-12-31 | Novo Nordisk As | Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje |
DK2827845T3 (en) | 2012-03-22 | 2019-04-01 | Novo Nordisk As | COMPOSITIONS INCLUDING A PROCEDURE AND PREPARING THEREOF |
CN104487056A (zh) | 2012-06-20 | 2015-04-01 | 诺和诺德A/S(股份有限公司) | 包含肽和递送剂的片剂制剂 |
CN104961687B (zh) * | 2015-06-03 | 2017-07-25 | 苏州维泰生物技术有限公司 | 1,2‑二嗪衍生物及其制剂、用途 |
KR101963559B1 (ko) * | 2015-07-08 | 2019-03-28 | 한국화학연구원 | 피롤리딘 카복스아미도 유도체 및 이의 제조 방법 및 용도 |
EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
CN107080739A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-08-22 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种用于口服给药的固体快速释放布南色林片及其制备方法 |
WO2019149880A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Novo Nordisk A/S | Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant |
JP2021054781A (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-08 | デボン エルエス,リミテッド | 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法 |
KR102301743B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2021-09-13 | 대봉엘에스 주식회사 | 에피나코나졸 경구용 조성물 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5015633A (en) | 1987-04-27 | 1991-05-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
US5002771A (en) | 1989-02-06 | 1991-03-26 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Calcitonin suppository formulations |
IT1238072B (it) | 1990-01-19 | 1993-07-03 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche e forme di dosaggio per la somministrazione orale di calcitonina |
JPH052771A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Pioneer Electron Corp | 光記録媒体 |
US5681811A (en) | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
AU4353996A (en) | 1994-12-14 | 1996-07-03 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical tablet formulations for direct compression |
BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
EP0839526A3 (en) * | 1996-10-31 | 1999-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation with fast buccal disintegration or dissolution |
ES2263428T3 (es) | 1997-02-07 | 2006-12-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Compuesto y composicion para agentes activos de administracion. |
US5773647A (en) | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
EA003196B1 (ru) | 1998-03-16 | 2003-02-27 | Инхэл Терапьютик Системз, Инк | Способ подачи действующего вещества в виде аэрозоля |
WO2000057857A1 (en) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
WO2000059480A1 (en) * | 1999-04-05 | 2000-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Lyophilized solid dosage forms and methods of making |
EP1175390B1 (en) * | 1999-04-05 | 2005-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates |
-
2001
- 2001-12-04 US US10/006,311 patent/US7049283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 RU RU2003119545/15A patent/RU2287999C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 KR KR1020037007098A patent/KR100847695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 JP JP2002547536A patent/JP4898078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 PT PT01985368T patent/PT1341526E/pt unknown
- 2001-12-05 EP EP01985368A patent/EP1341526B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 CA CA2436599A patent/CA2436599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 SK SK688-2003A patent/SK287613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 SI SI200130999T patent/SI1341526T1/sl unknown
- 2001-12-05 AT AT01985368T patent/ATE513541T1/de active
- 2001-12-05 BR BRPI0115965-8A patent/BRPI0115965B1/pt unknown
- 2001-12-05 ES ES01985368T patent/ES2367009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-05 DK DK01985368.8T patent/DK1341526T3/da active
- 2001-12-05 AU AU2002234547A patent/AU2002234547B2/en not_active Ceased
- 2001-12-05 BR BR0115965-8A patent/BR0115965A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 WO PCT/EP2001/014294 patent/WO2002045754A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-05 CZ CZ2003-1566A patent/CZ305418B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 AU AU3454702A patent/AU3454702A/xx active Pending
- 2001-12-05 IL IL15599201A patent/IL155992A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-05 CN CNB018201423A patent/CN1304048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-05 NZ NZ526196A patent/NZ526196A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 HU HU0302319A patent/HU230632B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-05 PL PL362247A patent/PL209703B1/pl unknown
- 2001-12-05 MX MXPA03005096A patent/MXPA03005096A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-05-19 IL IL155992A patent/IL155992A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-02 ZA ZA200304295A patent/ZA200304295B/en unknown
- 2003-06-03 NO NO20032511A patent/NO332936B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-06-04 EC EC2003004639A patent/ECSP034639A/es unknown
-
2004
- 2004-02-11 HK HK04100920.1A patent/HK1059565A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-04-13 JP JP2009097262A patent/JP2009185052A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-08-09 CY CY20111100759T patent/CY1112562T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7049283B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
AU2002234547A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents | |
US8748383B2 (en) | Method for treating bone related diseases and calcium disorders | |
US8664211B2 (en) | Modified amino acid for the inhibition of platelet aggregation | |
US20150283212A1 (en) | Oral calcitonin compositions and applications thereof | |
AU2005202705B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20171205 |