SK67097A3 - Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same - Google Patents

Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK67097A3
SK67097A3 SK670-97A SK67097A SK67097A3 SK 67097 A3 SK67097 A3 SK 67097A3 SK 67097 A SK67097 A SK 67097A SK 67097 A3 SK67097 A3 SK 67097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen
alkyl
atom
Prior art date
Application number
SK670-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282020B6 (sk
Inventor
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Heinrich C Englert
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Bansi Lal
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK67097A3 publication Critical patent/SK67097A3/sk
Publication of SK282020B6 publication Critical patent/SK282020B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka substituovaných 2-naftoylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiv alebo diagnostík, ako aj liečivá, ktoré ich obsahujú. Uvedené substituované 2-naftoylguanidíny, charakterizované všeobecným vzorcom I, ktorý je uvedený nižšie, sú nové látky zo skupiny acylguanidínov, vyznačujúcich sa mimoriadne vysokou účinnosťou pri inhibícii výmeny Na*/H*, veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, sprevádzanými kardioprotektívnym komponentom, ďalej priaznivým vplyvom na metabolizmus lipidov a tiež priaznivými fyzikálnymi vlastnosťami, najmä dostatočnou rozpustnosťou vo vode.
Doterajší stav techniky
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa pri terapii ako diuretikum šetriace draslík. Veľa ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísaných v literatúre, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
NH
Amilorid: R',R = H;
Dimetylamilorid: R', R = CH3;
Etylizopropylamilorid: R' = C2Hs, R'' = CH(CH3)2.
Okrem toho sú známe výskumné práce, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, 1257
- 1263, 1989). širšiemu póužíVaňiú amiloridu ako antiarytmiku však bráni to, že uvedený efekt je málo výrazný a je sprevádzaný hypotonickým a saluretickým pôsobením, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch rytmu srdca nežiadúce.
Dôkazy o antiarytmických vlastnostiach amiloridu sa takisto získali aj pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat [Eur.Heart J.9 (suppl. 1):167, 1988 (Book of abstracts)]. Napríklad nález na srdciach krýs ukázal, že umelé vyvolanie kmitania komôr bolo možné pôsobením amiloridu celkom potlačiť. Ešte účinnejší ako amilorid bol pri tomto modele už vyššie uvedený derivát amiloridu, a to etylizopropylamilorid.
Z USA pat. spisu č. 4 251 545 sú známe 1-naftoylguanidíny, ktoré sú v polohe 4 substituované alkoxylovými skupinami s dlhými reťazcami. Pri týchto zlúčeninách sa uvádza, že sa používajú ako fungicídy pri ochrane rastlín; vo zverejnenom spise č. WO 94/26709 sú nárokované 2-naftoylguanidíny, ktoré v polohách, zodpovedajúcich substituentom R5, R6, R7 a R8, majú atómy vodíka.
V spise EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) sa opisujú popri bicyklických heteroaroylguanidínov aj niektoré naftoylguanidíny, pričom ale substituenty R1 až R8 majú iný význam ako substituenty v tejto prihláške vynálezu.
Ako jediný príklad v týchto patentových publikáciách WO 94/26709 a EP-OS 682 017 (Hoe 94/F 123) sa uvádza nesubstituovaný 2-naftoylguanidín.
Zlúčeniny, ktoré sú známe z menovaných publikácií nespĺňajú však také požiadavky, ktoré sú potrebné pri vývoji liečiva z farmakologicky účinnej zlúčeniny. Napríklad by sa žiadala lepšia resorpcia, priaznivejšie polčasy, lepšia rozpustnosť vo vode, nižšia toxicita alebo vyššia selektivita.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje tento vynález, ktorý sa týka substituovaných 2-naftoylguanidínov všeobecného vzorca I
(I) v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov Rx, R3, R4, Rs, R6, R7, a Rs
XY WZ alebo X'Y WZ';
a a.
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NRXO alebo skupinu CRXXR12;
Rxo Rxx nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka, per f luoralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
Y alkenylový reťazec sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 skupinami CHa-, pričom jedna z týchto skupín -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NHX3 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluoralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH -, skupinu S02 skupinu S(=0) (=NH), alebo, ak w nenasleduje bezprostredne za heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyskíka alebo skupinu NR14;
R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
Z skupinu C(=O)R15, skupinu SOaRls alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NRleR17
R1S skupinu N=C(NH2)2, skupinu NR1SR19, skupinu N(CH ) NR1SR19 alebo skupinu 0R2°;
b 2 alebo 3;
R1S a R19, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Ria a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5,6 alebo 7 atómami uhlíka;
R16 a R1V, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino, N-metylovou skupinou N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
X' skupinu C=0, skupinu C(=O)NR3°, skupinu C(=0)0, skupinu SO, skupinu S02, skupinu SO2NR3°, skupinu 0C=0, skupinu NR3OC=0 alebo skupinu NR3OS02, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa vždy uskutočňuje pomocou atómu stojaceho vľavo;
R3° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
Z' skupinu C(=O)RXS, skupinu S02Rxs, dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR2XR22;
R2X a R22, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSRX®, skupinu N(CH2 )k>NRx®RX9 alebo skupinu 0R2°;
RX8 a Rx®, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Rxe a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
b 2 alebo 3;
R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 7 atómami uhlíka;
alebo
Z' skupinu NRxeRxv, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
Rxs a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Rxe a Rxv, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
a všetky ostatné substituenty Rx, R3 , R4, R5, Re, R7 a R8 , ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu V^Q^U;
V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S02, skupinu NR6°, skupinu 0C=0, skupinu C=O, skupinu C(=0)N-R60, skupinu C(=0)0 alebo skupinu CR66R67; R6°, R66 a R67, nezávisle ná sébe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
Q alkylénový reťazec sl, 2, 3,4,5, 6,7 alebo 8 skupinami -CH z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR6® alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
R6® atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4,
5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú
skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka
alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo
6 atómami uhlíka;
q nulu alebo 1;
u atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6
alebo 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R6S, skupinu SO^R65, skupinu NRS1R62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu metylovou skupinou, metoxylovou a skupinu NR63R 64;
R63 a R64, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R6S skupinu N=C(NH2)2 skupinu NR61R62 alebo skupinu 0R6°;
R61 a R62, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
R61 a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - byť. môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovóu skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou ;
alebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRe3RSÄ;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, Re, R7, a RB neznamená atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená: najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R-7, a Ra skupinu XY^WZ alebo X'Y^WZ';
X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR10;
R10 atóm kyslíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
Y alkenylový reťazec s 1, 2, 3,4 alebo 5 skupinami
-CH -, r pričom jedna z týchto skupín -CH - môže byť nahra dená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylenovým zvyškom;
R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH - alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za jedným heteroatómom v skupine.XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
RX4 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo atómami uhlíka;
Z skupinu C(=O)RXS, skupinu SOzRxs alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4, tiež skupinu NRX6RXV;
Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRX8RXS, skupinu N(CH2)toNRXBRX9 alebo skupinu 0Rao;
b 2 alebo 3;
Rxa a R19 nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka; alebo
Rxs a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byt nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Rxe a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú sku| pinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, alebo 2 atómami uhlíka;
alebo
RX6 a Rxv/ spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahra dená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
X' skupinu C(=0)NR30, skupinu C(=0)0, skupinu SO^NR30, skupinu 0C=0, skupinu NR3°C=0 alebo skupinu NR3o.S0 , pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
R3° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
Z' skupinu C(=O)RXS, skupinu SOzRxs, dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxylovú skupinu a skupinu NR2XR22;
R2X a R22, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRxeRx®, skupinu N(CH2)faNRx®RX9 alebo skupinu 0R2°;
Rxs a RX9, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Rxs a RX9, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
b 2 alebo 3;
R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
alebo
Z' skupinu NR16R17, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
alebo
R16 a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2,3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
alebo
R16 a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
a všetky ostatné substituenty R1, R3, R4, R4, Rs, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu V^Q^U;
V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S02, skupinu NR6°, skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C(=0)NReo, skupinu C(=0)0 alebo skupinu CR66R67;
R6°, RS6 a R67, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
q nulu;
U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R6S, skupinu NR61Re2 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu; metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63R64;
R83 a r64, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R63 skupinu N=C(NH2)2 alebo skupinu 0R6°;
R61 a R62, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
alebo rSX a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
alebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami , ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRS3Re4;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov Rs, Re, R7 a R8 neznamená atóm vodíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:
najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 skupinu XY WZ alebo X'Y WZ';
a a
X atóm kyslíka;
Y alkylénový reťazec s 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami
-CH -, '
pričom jedna z týchto skupín -CH - môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
a nulu alebo 1;
W skupinu -CH2~ alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za heteroatómom v skupine XY, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
R14 atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
Z skupinu C(=O)RXS alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NRX6RXV;
Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSRX9 alebo skupinu 0R2°;
Rie a RX9, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Ria & Ri9, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
R2° atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
RX6 a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
RX6 a Rxv, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfeny1)skupinou;
X' skupinu C(=O)NR3°, skupinu C(=0)0 alebo skupinu
SO^NR30, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vľavo;
R3° atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
Z' skupinu C(=O)RXS, dusíkatý heterocyklus s 1,2,3,
4,5,6,7,8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
R15 skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRX®RX9 alebo skupinu 0R2°;
Rx® a RX9, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
Rx® a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradený atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
R20 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
alebo
Z' skupinu NRX6RXV, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
Rxe a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
alebo
RX6 a Rxv, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CHa- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
a všetky ostatné substituenty Rx, R3, R4, R5, R6, R-7 a R®, ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu V Q U;
V atóm kyslíka, skupinu S02, skupinu NR6°, skupinu 0C=0, skupinu C(=Ô)NR6°, skupinu C(=0)0 alebo skupinu CReeR®7;
R6°, R®6 a R 67, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
p nulu alebo 1;
q nulu;
U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R6S, skupinu NR6XR62 alebo fefenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRe3R64;
R®3 a R®4, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
R65 skupinu N=C(NH2)2;
alebo
U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
pričom ale najmenej jeden zo substituentov Rs, R6, R7 a R® neznamená atóm vodíka;
ako aj ich prijateľné soli.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, tak tieto centrá môžu mať konfiguráciu ako S, tak aj R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Označené alkylové skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať reťazce priame alebo rozvetvené.
Ako dusíkaté heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7,3 alebo 9 atómami uhlíka sa uplatňujú najmä pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl alebo cinolinyl.
Obzvlášť výhodné sú dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, chinolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález ho vzorca I, ného vzorca sa ďalej ktorý sa II týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecnévyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobec-
5 i
R R
R6 1 3 /R
V Λ
7 R JL, AJJ ^,0 (II),
Ιδ h
R R L
v ktorom L znamená lahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu a ostatné substituenty majú význam uvedený vyššie, uvedie do reakcie s guanidínom.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená alkoxylovú skupinu, s výhodou metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu> 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, možno s výhodou získavať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = atóm chlóru), ktoré sa môžu pripravovať opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina) napríklad pôsobením tionylchloridu.
I
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II (L = atóm chlóru) sa môžu pripravovať aj ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II opäť známym spôsobom, a to priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny naftoovej (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca II, v ktorom L = metoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca II reakciou s karbonyldiimidazolidom (L = 1-imidazolyl; Staab, Angew, Chem.Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca II reakciou s chlórmravnčanom etylnatým alebo tozylchloridom za prítomnosti trietylamínu v nezlúčivom rozpúšťadle; aktiváciu karboxylových kyselín možno realizovať tiež pôsobením dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) alebo 0-[(kyán(etoxykarbonyl)metylén)amino]-l, 1,3,3-tetrametyluróniumtetraf luórborátu (' 'TOTU'') (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Celý rad vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je opísaný, aj s uvedením literárnych prameňov, v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985, str, 350) .
Reakcia aktivovaného derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca II s guanidínom prebieha známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale v nezlúčivom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesterov naftoových kyselín (všeobecný vzorec II, L = metoxylová skupina) s guanidínom sa osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, a to pri teplotách od 20° C až po teplotu varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom vo forme zásady sa s výhodou pracuje v aprotických nezlúčivých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dioxán alebo dimetylformamid. Ale aj voda je použiteľná ako rozpúšťadlo, keď sa pridáva zásada, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom.
Keď L = atóm chlóru, pracuje sa s výhodou pridávaním činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme prebytočného guanidínu, ktorý viaže kyselinu halogénvodíkovú.
Východiskové deriváty kyseliny naftoovej všeobecného vzorca II sú čiastočne známe a sú opísané v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripravovať metódami, ktoré sú známe z literatúry.
Acylguanidíny všeobecného vzorca I sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfonany alebo p-toluénsulfonany.
Ako bolo uvedené už v úvode nemajú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu nežiadúce a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, v porovnaní so známymi zlúčeninami sa vyznačujú veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú dôležité napríklad pri liečení takých ochorení, ktoré sa vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú mimoriadne výhodné, vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam, ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektívnym komponentom, ako na profylaxiu, tak aj na liečenie infarktu a tiež na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo podstatne zmenšujú patofyziologické deje pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vývoji ischemických indukovaných arytmií srdca. Vďaka svojmu ochrannému pôsobeniu proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám a vďaka inhibícii celulárneho výmenného mechanizmu Na^/H-'·, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu používať ako liečivo pri terapii všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú spôsobované ischémiou, alebo následkom toho primárne alebo sekundárne vznikajúcich ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operatívnych zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, kde sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu používať jednak na ochranu orgánov darcu pred odohraním a po ňom, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ich uložení Vo fyziologických kvapalinách, jednak tiež pri prevádzaní do organizmu príjemcu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú takisto cenné, protektívne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokov, napríklad na srdci alebo tiež na periférnych cievach. V zhode s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné takisto ako liečivo na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, a pri tom sú tiež použiteľná napríklad na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu tiež použiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogenného, hypovolemického, a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vyznačujú ešte silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca I do úvahy ako cenné terapeutikum pri takých chorobách, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochorením, fibrotickým ochorením, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo ľadvinová fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia orgánov, a predovšetkým pri hyperplázii prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory bunkovej výmeny sodík-protóny (menič Na*/H*), ktoré sú pri mnohých chorobách (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) zvýšené i v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leu kocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, ktorou sa zabraňuje vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.
Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú priaznivé pôsobenie na lipoproteíny v sére. Všeobecne sa uznáva, že pre vytvorenie arteriosklerotických zmien v cievach, predovšetkým koronárnej choroby srdca, predstavujú príliš vysoké hodnoty v krvi, tzv. hyperlipoproteinémie, výz namný rizikový faktor. Pre profylaxiu a regresiu aterosklérotických zmien má preto mimoriadny hodnôt lipoproteínov v sére. Okrem cholesterolu v sére má mimoriadny význam zníženie vysokých redukcie celkového obsahu význam aj pokles podielu špecifických aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového obsahu cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL), a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins, VLDL), pretože tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Okrem toho sa lipoproteínom s vysokou hustotou (high density lipoproteins) pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu ochoreniu srdca. V súlade s tým majú byť hypolipidemiká schop né znižovať nielen celkový cholesterol, ale predovšetkým VLDL a frakcie LDL v celkovom cholesterole.
V súčasnosti sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, čo sa týka vplyvu na hladinu lipidov v sére, vykazujú cenné vlastnosti, ktoré možno terapeuticky zhodnotiť. Tak napríklad signifikantne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ktoré možno pozorovať napríklad pri zvýšenom dietetickom prijímaní potravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách látkovej premeny ako sú napríklad geneticky podmienené hyperlipidémie. Môžu sa preto používať pri profylaxii a pri regresii aterosklerotických zmien, pretože vyraďujú kauzálny rizikový faktor. K tomu patrí nielen primárna hyperlipidémia, ale tiež určité sekundárne hyperlipidémie, aké sa napríklad vyskytujú pri diabete. Naviac zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobia na zreteľné zníženie výskytu infarktov, ktoré sú vyvolávané anomáliami v látkovej premene a najmä na signifikantné zmenšenie indukovanej veľkosti infarktu a zníženie stupňa jeho závažnosti. Ďalej vytvárajú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinnú ochranu proti poškodeniam endotelu,.indukovaným anomáliami v látkovej premene. Touto ochranou ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca I stávajú cennými liečivami pri prevencii a terapii spazmov koronárnych ciev, aterogenéze a ateroskleróze, ľavostrannej ventrikulárnej hypertrofie a dilatovanej kardiopatie, ako aj trombotických ochoreniach.
Zlúčeniny uvedené vyššie možno teda výhodne používať na výrobu liečiva na liečenie hypercholesterolémie; na výrobu liečiva pre prevenciu aterogenézy; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie aterosklerózy; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie chorôb, ktoré sú vyvolávané endoteliálnou dysfunkciou; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie hypertenzie, ktorá je vyvolávaná aterosklerózou; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie aterosklerózou vyvolávaných trombóz; na výrobu liečiva pre prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfunkciou endotelu spôsobovaných ischemických poškodení a postischemických reperfúznych poškodení; na výrobu liečiv pre prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfunkciu endotelu indukovaných kardiálnych hypertrofií a kardiomyopatií; na výrobu liečiv pre prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a dysfunkciou endotelu indukovaných spazmov koronárnych ciev a infarktov myokardu; na výrobu liečiva na liečenie uvedených chorôb v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, predovšetkým s inhibítormi ACE (Angiotensin Converting Enzýme) a antagonistami receptorov angiotenzínu; kombinácia inhibítora NHE všeobecného vzorca I s účinnou látkou, ktorá znižuje krvnú hladinu lipidov s výhodou s inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (napríklad s Lovastínom alebo Pravastínom), pričom posledne menovaná látka spôsobuje hypolipidemický účinok a tým stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca I, sa ukázala ako priaznivá kombinácia so zosilneným účinkom a zníženou spotrebou účinnej látky.
Je nárokované podávanie inhibítorov výmeny sodík-protóny všeobecného vzorca I ako novodobých liečiv na znižovanie zvýšených krvných hladín lipidov, ako aj kombinácia inhibítorov výmeny sodík-protóny s liečivami, ktoré znižujú krvný tlak a/alebo účinkujú hypolipidemicky.
Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca I, môžu byť aplikované perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí na momentálnych prejavoch ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pri tom aplikované buď samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnej tak aj v humánnej medicíne.
Ktoré pomocné látky sú vhodné pre žiadanú liekovú formu, je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gelotvorných látok, čipkových základov, pomocných tabletovacích prísad a ďalších nosičov účinných zložiek, môžu sa používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.
Pre perorálnu aplikačnú formu sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nezlúčivé zrieďovadlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tabletky, dražé, tobolky, či vhodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako nezlúčivé nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézium, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Pre subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak to je žiadúce, uvádzajú s pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostredkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol, okrem toho tiež roztoky cukrov, napríklad roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych menovaných rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky pre aplikáciu v aerosólovej forme alebo vo forme sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, prípadne v zmesiach týchto rozpúšťadiel
Prípravok môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a tiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmôt., najmä asi od 0,3 až asi do 3 % hmôt.
Ako veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca I a ako častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a od dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho tiež od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené, a pochopiteľne od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý má byť liečený.
Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg je priemerne najmenej 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, najviac 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí ochorenia, približne ihneď po záchvate infarktu srdca, môžu byť potrebné ešte väčšie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do 4 jed notlivých dávok za deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
Všeobecné predpisy na prípravu naftoylguanidínov všeobecného vzorca I
Variant A: z kyselín naftoových (všeobecný vzorec II, L = hydroxylová skupina)
I, 0 ekvivalentu derivátu kyseliny naftoovej všeobecného vzorca II sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodnom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol) a ihneď sa pridá 1,2 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po 2-hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa do reakčného roztoku vnesie 5,0 ekvivalentu guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje za zníženého tlaku (v rotačnom odparovači), odparok sa rozloží vodou, a potom sa zodpovedajúci guanidid (vzorec I) odfiltruje. Takto získané acylguanidíny sa môžu s reakciou s vodným, metanolickým alebo éterickým roztokom chlorovodíka alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín previesť na zodpovedajúce soli.
Variant B: z alkylesterov naftoových kyselín (všeobecný vzorec
II, L = 0-alkylová skupina)
Zmes 1,0 ekvivalentu alkylesteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II a 0,5 ekvivalentu guanidínu (voľnej bázy) sa rozpustí alebo suspenduje v izopropylalkohole alebo v tetrahydrofuráne a varí sa pod spätným chladičom tak dlho, až reakcia dokonale prebehne (kontrola na tenkej vrstve). Typická doba reakcie je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje za zníženého tlaku (v rotačnom odparovači), odparok sa vyberie do etylacetátu a 3x sa premyje roztokom hydrogénkarbonátu sodného. Po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje na kremeline s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetát-metanol v pomere 5:1.
(Príprava solí viď variant A)
Príklad 1
Dihydrochlorid 6- (2-dietylaminoetoxy) -2-naftoylguanidínu
a/ Kyselina 6-hydroxy-2-naftoová sa zohrieva pod spätným chladičom 2 hodiny do varu v bezvodnom metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným chlorovodíkom. Po zahustení sa odparok prekryštalizuje lx z metanolu a acetónu a získa sa metylester kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej.
b/ Zmes 3,2 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 1, 28 g metylátu sodného sa mieša v 50 ml dimetylformamidu počas 20 minút pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 3,65 g dietylaminoetylchloridu a mieša sa ešte 2 hodiny pri teplote 40 °C. Dimetylformamid sa odparí v rotačnom odparovači, odparok sa vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a znovu extrahuje etylacetátom. Po zahustení tohto extraktu sa získa 2,7 g metylesteru kyseliny
6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naf toove j.
c/ V 20 ml metanolu sa rozpustí 3,1 g metylesteru kyseliny
6-(2-dietylaminoetoxy )-2-naftoove j a 1,2 g hydroxidu draselného a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po odparení metanolu sa odparok rozpustí v 20 ml vody a 10 % kyselinou chlorovodíkovou sa nastaví na pH 2,5. Vylúčená zra ženina sa odsaje a získa sa 2,7 g kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoovej.
d/ K suspenzii 1,0 g kyseliny 6-(2-dietylaminoetoxy)2-naftoovej v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 0,79 g karbonyldiimidazolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,0 guanidínu, opäť sa mieša cez noc, zahustí a odparok sa rozmieša s 20 ml vody. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, suspenduje v étere a po pridaní éterického roztoku chlorovodíka sa mieša ešte počas 3 hodín. Po odsatí sa získa 0,9 g dihydrochloridu 6-(2-dietylaminoetoxy)-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 225° C.
XH-NMR (DMSO-d6): S (ppm) =1,3 (6H), 3,25 (4H), 3,6 (2H),
4,55 (2H), 7,4 (1H), 8,05 (2H), 8,15 (1H), 8,65 (2H), 8,9 (2H), 8,95 (1H), 10,5 (1H), 12,3 (1H).
Príklad 2
Dihydrochlorid 6- (2-diizopropylaminoetoxy) -2-naftoylguanidínu
a/ Z 3,2 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 4,4 g diizopropylaminoetylchloridu (získaného zo zodpovedajúceho hydrochloridu roztokom hydroxidu sodného a extrakciou éterom) sa analogicky podlá príkladu lb získajú 4,2 g metylesteru kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej.
b/ Zmes 3,6 g metylesteru kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej a 1,8 hydroxidu draselného v metanole sa varí počas 5 hodín pod spätným chladičom. Po zahustení a vybratí do vody sa kyselinou chlorovodíkovou nastaví na pH 6, pričom sa produkt vyzráža. Získajú sa 3,3 g kyseliny
6-(2-diizopropyÍaminoetoxy)-2-naftoove j;
teplota topenia: 183 až 184 °C.
c/ Zmes 3,3 g kyseliny 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoovej a 3,1 karbonyldiimidazolu sa suspenduje v tetrahydrofuráne a mieša sa cez noc. Po pridaní 3,2 g guanidínu sa mieša počas ďalších 4 hodín pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa dokonale odparí a odparok sa naleje do 170 mg vody. Vylúčený produkt sa odsaje, rozpustí v zmesi 150 ml metanolu a 50 ml etylacetátu a vyzráža prebytočným éterickým roztokom chlórovodíka. Získa sa 1,8 g dihydrochloridu 6-(2-diizopropylaminoetoxy)-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 259 až 260 °C.
XH-NMR (DMSO-d6): <5 (ppm) =1,5 (12H), 3,7 (2H), 4,7 (2H),
7,5 (1H), 7,6 (2H), 8,1 (2H), 8,3 (1H), 8,8 (2H), 9,0 (2H),
9,1 (1H), 9,9 (1H), 12,5 (1H).
Príklad 3
Dihydrochlorid 6-( 2-(4-morfolinyl)etoxy)-2-naftoylguanidínu
nh2 a/ Zmes 6,4 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a
2,56 g metylátu sodného sa mieša v 100 ml dimetylformamidu počas 30 minút pri teplote 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 8,04 g N-(2-chlóretyl)-morfolínu a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 80 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a vylúčená zrazenina sa odsaje. Získa sa 9,2 g metylesteru kyseliny
6—[ 2-( 4-morfolinyl)etoxy]-naftoove j .
b/ Zmydelnením metylesteru kyseliny 6-[2-(4-morfolinyl)-etoxy]-2-naftoovej analogicky podľa príkladu lc a nasledujúcou reakciou s karbonyldiimidazolom a guanidínom podľa všeobecného predpisu, variantu 1 a, sa získa dihydrochlorid 6-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 254 až 256 °C.
Príklad 4
Dihydrochlorid 6- (guanidínokarbonylmetoxy) - 2-naftoylguanidínu
6-hydroxy-2-naftoovej a dimetylformamidu sa mieša pov atmosfére dusíka. Potom sa brómoctovej a mieša sa počas zmes sa naleje do a/ Zmes 3,2 g metylesteru kyseliny
1,28 g metylátu sodného v 50 ml čas 15 minút pri teplote 40 °C pridá 4,1 g metylesteru kyseliny hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml vody, vylúčená zrazenina sa odsaje a prekryštalizuje z izopropylalkoholu, čím sa získajú 2,3 g metylesteru kyseliny
6- (metoxykarbonylmetoxy) - 2-naf toove j ;
teplota topenia: 138 až 139 °C.
b/ Zmes 2,3 g metylesteru kyseliny 6-(metoxykarbonylmetoxy)-2-naftoovej a 2,3 g hydroxidu draselného v zmesi 100 ml vody a 10 ml dimetylformamidu sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom. Potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 0,3 a vylúčená zrazenina sa pri izbovej teplote odsaje. Získa sa 1,7 g metylesteru 6-(karboxymetoxy)-2-naftoovej kyseliny; teplota topenia nad 285 °C.
c/ Zmes 1,7 g metylesteru kyseliny ô-(karboxymetoxy)-2-naftoovej a 3,1 g karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 50. ml dimetylformamidu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Po pridaní 2,85 g guanidínu sa opäť mieša cez noc pri izbovej teplote, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa rozmieša s vodou. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, rozpustí v metanole a okyslí roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Získa sa 1,5 g dihydrochloridu 6- (guanidínokarbonylmetoxy) -2-naftoylguanidí nu;
teplota topenia: 264 až 267 °C.
XH-NMR (DMSO-d6): <5 (ppm) = 5,0 (2H), 7,5 - 8,1 (5H), 8,4
- 8, 8 (8H), 8,9 (1H), 11,7 (1H), 12,2 (1H).
Príklad 5
Dihydrochlorid 6-(3-pyridylmetylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu
a/ Zmes 4,9 g dimetylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej a 0,7 g hydroxidu draselného ( 85% ) sa rozpustí v zmesi 150 ml dichlóretánu a 30 ml metanolu a mieša cez noc pri izbovej teplote. Vylúčená draselná soľ. sa odsaje, rozpustí vo vode a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Po odsatí zrazeniny sa získajú 2,55 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej.
b/ Zmes 2,07 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-di- kar boxylovej a 1,62 g karbonyldiimidazolu sa v 25 ml tetrahydrofuránu mieša cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridá 1,08 g 3-pikolylamínu, mieša sa počas 3 hodín, odparí a odparok sa rozmieša s vodou. Vylúčený produkt sa odsaje a získa sa 1,35 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-metoxykarbonylnaftalén-2 -karboxylovej.
c/ Zmes 1,2 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-metoxykarbonylnaftalén-2-karboxylovej a 0,5 g hydroxidu draselného sa suspenduje v 25 ml metanolu a mieša 4 dni pri izbovej teplote. Zahustí sa v rotačnom odparovači, rozmieša v 20 ml metylénchloridu, zrazenina sa odsaje a rozpustí v 20 ml vody. Po okyslení na pH 6,2 sa produkt vylúči a získa sa 0,8 g N-(3-pyridylmetyl)-amidu kyseliny 6-karboxynaftalén-2-karboxylovej ;
teplota topenia: nad 250 °C.
d/ 0,75 g N-(3-pyridymetyl)-amidu kyseliny 6-karboxynaftalén-2 -karboxylovej sa analogicky podľa príkladu 1 d podrobí reakcii s karbonyldiimidazolom a guanidínom. Získa sa 0,5 g dihydrochloridu 6-(3-pyridylmetylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu; teplota topenia: 285 °C.
1H-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 4,75 (2H), 7,95 (2H), 8,15 (4H),
8,45 (1H), 8,55 - 9,0 (7H), 9,65 (1H), 12,4 (1H).
Príklad 6
Dihydrochlorid 6-[2-(guanidínokarbonyloxy)-etylaminokarbonyl]-2-naftoylguanidínu
a/ Zmes 2,1 g monometylesteru kyseliny naftalén-2,6-dikarboxylovej a 25 ml etanolamínu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 150 °C. Prebytočný etanolamín sa oddestiluje vo vákuu, odparok sa rozpustí vo vode a extrahuje etylacetátom. Po okyslení vodnej fázy sa vylúčený produkt odsaje a prekryštalizuje z etanolu. Získajú sa 1,2 g kyseliny 6-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-2-naftoovej.
b/ Zmes 1,2 g kyseliny 6-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-2-naftoove j a 1,9 g karbonyldiimidazolu sa rozpustí v 13 ml dimetylformamidu a mieša sa cez noc pri izbovej teplote. Pridajú sa
2,2 g guanidínu, opäť sa mieša cez noc, odparí, rozmieša s vodou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 0,94 g 6-(2- (guanidínokarbonyloxy)-etylaminokarbonyl)-2-naftoylguanidínu; teplota topenia 205 °C. Po rozpustení v 2 molekvivalentoch zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a nasledujúcej lyofilizácii sa získa zodpovedajúci dihydrochlorid;
teplota topenia: asi 270 °C.
Príklad 7
Dihydrochlorid 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-1-piperazinyl]-etoxy}-2-naftoylguanidínu
a/ Zmes 2,11 g metylesteru kyseliny 6-hydroxy-2-naftoovej a 0,84 g metylátu sodného v 50 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 40 °C v atmosfére dusíka. Potom sa pridá 4,6 g 4-(p-chlórfenyl)-piperazinoetylchloridu a mieša sa počas 8 hodín pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa zriedi 350 ml metanolu a vylúčená zmes sa odsaje. Rozpustí sa v zmesi 80 ml dimetylformamidu a 10 ml vody, pridá sa 3,8 g hydroxidu dra selného a mieša sa počas 10 hodín pri teplote 100 °C. Dimetylformamid sa v rotačnom odparovači čo najviac odparí, odparok sa naleje do vody, okyslí a vylúčená zrazenina sa odsaje. Získa sa 2,5 g kyseliny 6-{2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-2-naftoovej;
teplota topenia 197 až 199 °C.
b/ 2,4 g kyseliny 6-(2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-2-naf toove j sa podľa všeobecného vzorca (variant la) podrobí reakcii s karbonyldiimidazolom a guanidínom. Získa sa
1,4 g dihydrochloridu 6-(2-(4-(4-chlórfenyl)-1-piperazinyl]-etoxy}-2-naftoylguanidínu;
teplota topenia: 269 až 271 °C.
XH-NMR (DMSO-d6): 6 (ppm) = 3,3 (4H), 3,7 (4H), 3,9 (2H), 4,7 (2H), 7,0 (2H), 7,3 (2H), 7,4 (1H), 7,6 (1H), 8,0 (2H), 8,2 (1H), 8,6 (2H)
Príklad 8
Dihydrochlorid toylguanidínu
a/ K roztoku 11,2 g (0,1 mol) terc.-butylátu sodného v 100 ml terc.butanolu sa pri teplote 70 °C prikvapká zmes 15 g (0,1 mol) p-metoxyacetofenónu a 29 g (0,2 mol) dimetylesteru kyseliny jantárovej, rozpustenej v 100 ml terc.-butanolu. Potom sa zohrieva ešte počas 4 hodín na teplotu 70 °C, reakčná zmes sa odparí, rozmieša s vodou a extrahuje 2x etylacetátom. Po okyslení vodnej fázy sa vylúčený produkt extrahuje etylace tá tom, extrakt sa vysuší nad síranom horečnatým a vo vákuu odparí. Odparok (21 g) sa zohrieva s 6,2 g (0,08 mol) octanu sodného v 120 ml acetanhydridu počas 4 hodín do varu pod spätným chladičom. Táto zmes sa zahustí vo vákuu, pridá sa voda, extrahuje sa etylacetátom a premyje roztokom sódy. Po odparení organickej fázy a vyčistení stredne-tlakovou chromatografiou sa získa 8,0 g metylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej.
b/ 7,5 g (26 mmol) metylesteru kyseliny 4-acetoxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej v 200 ml metanolu sa zmieša s 9,4 g (52 mmol) 30% roztoku metylátu sodného počas 30 minút pri izbovej teplote. Zahustí sa, okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Po vysušení organickej fázy nad síranom horečnatým a zahustení vo vákuu sa získajú 4,1 g metylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej.
c/ Zmes 1,5 g (6,1 mmol) metylesteru kyseliny 4-hydroxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej a 0,49 g (9,1 mmol) metylátu sodného v 25 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 15 minút na teplotu 40 °C v atmosfére argónu. Potom sa pridá 1,4 g dietylaminoetylchloridu a mieša sa ešte počas 30 minút pri teplote 40 °C. Dimetylformamid sa odparí v rotačnom odparovači, odparok sa vyberie do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a znova extrahuje etylacetátom. Po odparení tohto extraktu sa získa 1,8 g surového metylesteru kyseliny
4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naf toove j, ktorý sa dvojhodinovým varením s 1 g hydroxidu draselného v 20 ml metanolu zmydelní priamo na kyselinu. Po zahustení reakčnej zmesi sa odparok rozpustí v 20 ml vody a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5, pričom sa produkt vyzráža. Získa sa 0,5 g kyseliny 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej;
teplota topenia: 170 °C.
ä/ K suspenzii 0,5 g kyseliny 4-dietylaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoovej v 18 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,35 g karbonyldiimidazolu a získaný roztok sa mieša počas 4 hodín pri izbovej teplote. Potom sa pridá 0,44 g guanidínu, mieša sa ešte počas 1,5 hodiny, odparí sa a odparok sa rozmieša s vodou. Vylúčený produkt sa odsaje a získa sa 0,23 g 4-dietyllaminoetyloxy-6-metoxy-l-metyl-2-naftoylguanidínu s teplotou topenia 135 °C, ktorý sa éterickým roztokom chlorovodíka môže previesť na dihydrochlorid s teplotou topenia 235 °C.
Farmakologické údaje
Inhibícia výmeny Na*/H* v erytrocytoch králikov
Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu obsahujúcu 2 % cholesterolu počas šiestich týždňov, aby bola aktivovaná výmena Na*/H* a aby tak bolo možné stanoviť plameňovú fotometriu influx Na* do erytrocytov pomocou výmeny Na*/H*. Krv sa odoberala z ušných artérií a pridaním 25 mj káliumheparínu sa odstránila jej zrážanlivosť. Časť každej vzorky sa použila na dvojité stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvotné podiely po 100 μΐ slúžili na meranie počiatočného obsahu Na* v erytrocytoch.
Aby bolo možné stanoviť influx sodíka, ktorý je senzitívny na amilorid, bola každá vzorka krvi po 100 μΐ inkubovaná vždy 5 ml hyperosmolárneho média obsahujúceho chlorid sodný a sacharózu (mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabaínu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Potom sa erytrocyty trikrát premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabaínom (mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabanínu) a hemolyzované v 2 ml destilovanej vody. Intracelulárny obsah sodíka bol stanovený plameňovou fotometriou.
Netto-influx Na* bol vypočítaný z rozdielu medzi počiatočnými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, ktorý bol inhibovaný amiloridom, vyplynul z rozdielu obsahu sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho 3 x 10 4 mol/liter. Takto sa postupo valo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Nové zlúčeniny, substituované 2-naftoylguanidíny, ktoré tvoria predmet tohto vynálezu, sú vďaka svojim priaznivým farmakodynamickým a fyzikálnym vlastnostiam (dostatočná rozpustnosť vo vode) vhodnými východiskovými látkami na výrobu liečiv, ktorých indikáciami sú ochorenia obehového a nervového systému a naviac aj ochorenia, ktoré sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu v organizme. V kombinácii s obvyklými farmaceutickými látkami je ich možné spracovávať do rôznych liekových foriem, ktoré sa používajú pri bežných spôsoboch aplikácie.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 2-naftoylguanidíny všeobecného vzorca I v ktorom znamená:
    najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, Rs, R®, R7, a R®
    XY WZ alebo X'Y WZ';
    a. a.
    X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NRXO alebo skupinu CRXXRX2;
    Rxo, Rxx a RX2, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    Y alkenylový reťazec s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 skupinami -CH -, pričom jedna z týchto skupín -CH,.- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NHX3 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CHa-, skupinu S02 skupinu S(=0) (=NH), alebo, ak W nenasleduje bezprostredne za heteroatómom v skupine XY&, tiež atóm kyskíka alebo skupinu NRX4;
    R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Z skupinu C(=O)RXS, skupinu SO2Rxs alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4, tiež skupinu NRX6RXV
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRX8RX9, skupinu N(cH2)bNRxsRx9 alebo skupinu 0R2°;
    b 2 alebo 3;
    R18 a RX9, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    Rx8 a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    RX6 a RX7, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino, N-metýlovou skupinou N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C=0, skupinu C(=O)NR3°, skupinu C(=0)0, skupinu SO, skupinu S02, skupinu SO2NR3°, skupinu 0C=0, skupinu NR3oC=0 alebo skupinu NR3OS02, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa vždy uskutočňuje pomocou atómu stojacieho vľavo;
    R3° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    skupinu C(=0)Rx s, skupinu cyklus s 1,2, 3, 4,5, uhlíka,
    SOaRxs, dusíkatý hetero6,7, 8 alebo 9 atómami pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR2XR22;
    R2X a R22, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRxeRX9, skupinu N(CH2)faNRxeRX9 alebo skupinu 0R2°;
    Rxs a R19, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2,
    3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxa a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH__- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    b 2 alebo 3;
    R=o atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 7 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NRxeRxv, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14,;
    Rxe a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxe a Rxv, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka alebo atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    a všetky ostatné substituenty Rx, R3, R4, Rs, Re, R-7 a Ra, ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu V^Q^U;
    V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu SO2, skupinu NReo, skupinu 0C=0, skupinu C=0, skupinu C(=0)N-R60, skupinu C (=0)0 alebo skupinu CRe6R6'7; R6°, R66 a R6V, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1-, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    Q alkylénový reťazec s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 skupinami -CH -, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR88 alebo o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
    R68 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu 6 atómami uhlíka; s 3,4, 5 alebo q nulu alebo 1; u atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6
    alebo 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, skupinu C(=O)Res, skupinu SO2R6S, skupinu NR6XRez alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu metylovou skupinou, metoxylovou a skupinu NR63R 64;
    R63 a R64, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Rss skupinu N=C(NH2)2 skupinu NRexR62 alebo skupinu 0R6°;
    R61 a R62, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    R6X a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - byť môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou ;
    alebo
    U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRe3RS4;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov Rs, R6, R7, a R® neznamená atóm vodíka;
    ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom znamená:
    najmenej jeden zo substituentov Rx, R3, R4, Rs, R6, R7, a R® skupinu XY^WZ alebo X'Y=WZ';
    X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NRXO;
    Rxo atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4,5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Y alkenylový reťazec s 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami
    -CH
    2 9 pričom jedna z týchto skupín -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou NR13 alebo o-, p- alebo m-fenylenovým zvyškom;
    R13 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo
    4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CH - alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za jedným heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
    RX4 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Z skupinu C(=O)RXS, skupinu SO2Rxs alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4, tiež skupinu NRX6RXV;
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSR19, skupinu N(ch2)toNRxaRX9 alebo skupinu 0R2°;
    b 2 alebo 3;
    Rxs a R19 nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka; alebo
    Rxe a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
    R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Rxe a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    Rx<s a RX7, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C(=O)NR3°, skupinu C(=0)0, skupinu SO2NR3°, skupinu OC=O, skupinu NR3°C=O alebo skupinu NR3°SO , 2 pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojací vľavo;
    R3° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    Z' skupinu C(=O)RXS, skupinu SO2Rxs, dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu metoxylovú skupinu a skupinu NR2XR22;
    R2X a R22, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSRX9, skupinu N(CH2)toNRxsRx® alebo skupinu 0R2°;
    Rxs a Rxs>, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxs a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzy lovou skupinou;
    b 2 alebo 3;
    R2° atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NRX6RXV, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
    alebo
    Rx<s a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxs a Rx7, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    a všetky ostatné substituenty Rx, R3, R4, R5, R6, R7 a R8, ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm flóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitrilovú skupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, perfluóretylovú skupinu alebo skupinu V^Q^U;
    V atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S02, skupinu NR6°, skupinu 0C=0, skupinu C=O, skupinu C(=O)NR6°, skupinu C(=0)0 alebo skupinu CR66Rev;
    R6°, R66 a R67, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    q nulu;
    U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, skupinu C(=O)Res, skupinu
    NR6XR62 alebo fenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRe3R6A;
    R63 a R6-*, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    Res skupinu N=C(NH2)2 alebo skupinu 0R6°;
    R6X a R62, nezávisle na sebe, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka;
    alebo
    R6X a R62, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou;
    alebo
    U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo
    9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka a je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami , ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NRe3R64;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov Rs, R6, R7 a R8 neznamená atóm vodíka;
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 v ktorom znamená:
    najmenej jeden zo substituentov R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 skupinu XY^WZ alebo X'Y^WZ';
    X atóm kyslíka;
    Y alkylénový retazec s 1, 2, 3, 4 alebo 5 skupinami
    -CH -,
    2 ' pričom jedna z týchto skupín -CH - môže byť nahradená o-, p- alebo m-fenylénovým zvyškom;
    a nulu alebo 1;
    W skupinu -CH - alebo, ak W bezprostredne nenasleduje za heteroatómom v skupine XYa, tiež atóm kyslíka alebo skupinu NRX4;
    RXA atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    Z skupinu C(=O)RXS alebo, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14, tiež skupinu NRX6RX7;
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSRX9 alebo . skupinu 0R2°;
    Rxe a Rx9, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxs a Rx9, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- môže byť nahradená atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    R2° atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
    R16 a R17, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
    alebo
    Rxe a R17, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, N-benzylovou skupinou alebo N-(p-chlórfenyl)skupinou;
    X' skupinu C(=O)NR3°, skupinu C(=0)0 alebo skupinu SO^NR30, pričom spojenie s naftalénovým jadrom sa uskutočňuje vždy cez atóm stojaci vlavo;
    R3° atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    Z' skupinu C(=O)RX5, dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    Rxs skupinu N=C(NH2)2, skupinu NRXSRX9 alebo skupinu 0R20;
    Rxs a Rxs, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo
    Rxs a R19, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byt nahradený atómom kyslíka, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    R2° atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
    alebo
    Z' skupinu NRX6RXV, ak W neznamená atóm kyslíka alebo skupinu NR14;
    R16 a Rxv, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka; alebo
    RX6 a Rxv, spolu, 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH - môže byť nahradená atómom kyslíka, atómom síry, imino skupinou, N-metylovou skupinou, alebo N-benzylovou skupinou;
    a všetky ostatné substituenty Rx, R3, R4, Rs, R6, R 7 a R8, ktoré ešte nie sú vyššie uvedenými definíciami charakterizované, nezávisle na sebe, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu V Q U;
    V atóm kyslíka, skupinu S02, skupinu NR®°, skupinu 0C=0, skupinu C(=O)NR®°, skupinu C(=0)0 alebo skupinu CR®®R®'7;
    R®°, R66 a R 6-7, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka;
    p nulu alebo 1;
    q nulu;
    U atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, skupinu C(=O)R®S, skupinu NR61R®2 alebo fefenylový zvyšok, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú vybrané zo súboru obsahujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu NR63R64;
    R®3 a R64, nezávisle na sebe, atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R® 5 skupinu N=C(NH2)2;
    alebo
    U dusíkatý heterocyklus sl, 2, 3,4,5,6,7,
    8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom tento dusíkatý heterocyklus je pripojený prostredníctvom atómu dusíka alebo atómu uhlíka;
    pričom ale najmenej jeden zo substituentov R5, R®, R-7 a R® neznamená atóm vodíka;
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II (2),
    F?
    v ktorom L znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu a zvyšné substituenty sú definované ako v nároku 1, uvádza do reakcie s guanidínom.
  5. 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
  6. 6. Metóda na liečenie arytmií, vyznačujúca sa tým, že sa účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 spracováva s obvyklými prísadami a podáva vo vhodnej aplikačnej forme.
  7. 7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu infarktu srdca.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu anginy pectoris.
  9. 9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
  10. 10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie stavov šoku.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva použiteľného pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a ukladanie transplantátov pre chirurgické účely.
  15. 15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a taktiež jej použitie ako antisklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo ľadvinová fibróza alebo hyperplázia prostaty.
  16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch metabolizmu lipidov.
  17. 17. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.
SK670-97A 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje SK282020B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19621483A DE19621483A1 (de) 1996-05-29 1996-05-29 Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK67097A3 true SK67097A3 (en) 1997-12-10
SK282020B6 SK282020B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=7795549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK670-97A SK282020B6 (sk) 1996-05-29 1997-05-27 Substituované 2-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6087304A (sk)
EP (1) EP0810206B1 (sk)
JP (1) JP4039588B2 (sk)
KR (1) KR970074776A (sk)
CN (1) CN1167759A (sk)
AR (1) AR008373A1 (sk)
AT (1) ATE198320T1 (sk)
AU (1) AU710065B2 (sk)
BR (1) BR9703338A (sk)
CA (1) CA2206366C (sk)
CZ (1) CZ163097A3 (sk)
DE (2) DE19621483A1 (sk)
DK (1) DK0810206T3 (sk)
ES (1) ES2154002T3 (sk)
GR (1) GR3035126T3 (sk)
HR (1) HRP970292B1 (sk)
HU (1) HUP9700955A3 (sk)
ID (1) ID16989A (sk)
IL (1) IL120924A (sk)
NO (1) NO308527B1 (sk)
NZ (1) NZ314915A (sk)
PL (1) PL185754B1 (sk)
PT (1) PT810206E (sk)
RU (1) RU2190600C2 (sk)
SI (1) SI0810206T1 (sk)
SK (1) SK282020B6 (sk)
TR (1) TR199700428A2 (sk)
TW (1) TW416944B (sk)
ZA (1) ZA974665B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19621482A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
PE20040167A1 (es) * 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
PL1755593T3 (pl) * 2004-06-02 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne naftalenu przydatne jako ligandy 3-receptora histaminowego
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe
DE602007008742D1 (de) * 2006-09-15 2010-10-07 Pfizer Substituierte pyridylmethylbicyclocarboxyamidverbindungen
JPWO2010090304A1 (ja) * 2009-02-09 2012-08-09 アステラス製薬株式会社 アシルグアニジン誘導体
JPWO2010090305A1 (ja) * 2009-02-09 2012-08-09 アステラス製薬株式会社 置換アシルグアニジン誘導体
TW201116281A (en) * 2009-08-06 2011-05-16 Astellas Pharma Inc N atom containing ring acylguanidine derivatives
KR20140003484A (ko) 2011-02-02 2014-01-09 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 테트라히드로이소퀴놀린 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4251545A (en) * 1979-09-19 1981-02-17 Gaf Corporation Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines
IT1238227B (it) * 1989-12-01 1993-07-12 Modulo di smistamento per impianti di convogliamento a nastro e simili
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08225513A (ja) * 1994-12-21 1996-09-03 Kanebo Ltd ナフトイルグアニジン誘導体
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
PL185754B1 (pl) 2003-07-31
BR9703338A (pt) 1998-08-18
DE19621483A1 (de) 1997-12-04
ATE198320T1 (de) 2001-01-15
US6087304A (en) 2000-07-11
NO972433D0 (no) 1997-05-28
ZA974665B (en) 1997-12-01
DE59702802D1 (de) 2001-02-01
SI0810206T1 (en) 2001-04-30
HUP9700955A3 (en) 1998-04-28
PT810206E (pt) 2001-06-29
TW416944B (en) 2001-01-01
NO308527B1 (no) 2000-09-25
HUP9700955A2 (hu) 1998-03-02
HU9700955D0 (en) 1997-07-28
SK282020B6 (sk) 2001-10-08
AU710065B2 (en) 1999-09-16
JP4039588B2 (ja) 2008-01-30
CA2206366A1 (en) 1997-11-29
AR008373A1 (es) 2000-01-19
ES2154002T3 (es) 2001-03-16
AU2364597A (en) 1997-12-04
JPH1081664A (ja) 1998-03-31
GR3035126T3 (en) 2001-03-30
ID16989A (id) 1997-11-27
HRP970292A2 (en) 1998-04-30
RU2190600C2 (ru) 2002-10-10
KR970074776A (ko) 1997-12-10
EP0810206B1 (de) 2000-12-27
PL318723A1 (en) 1997-12-08
NO972433L (no) 1997-12-01
NZ314915A (en) 1998-02-26
IL120924A0 (en) 1997-09-30
HRP970292B1 (en) 2001-08-31
MX9703922A (es) 1997-11-29
DK0810206T3 (da) 2001-02-26
IL120924A (en) 2002-03-10
CZ163097A3 (cs) 1998-06-17
CN1167759A (zh) 1997-12-17
CA2206366C (en) 2008-02-19
TR199700428A2 (xx) 1997-12-21
EP0810206A1 (de) 1997-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3655650B2 (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4081159B2 (ja) フェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
MXPA97006380A (en) Guarides of alkenil-carboxylic acids replaced with phenyl, procedures for preparation, use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them
SK67097A3 (en) Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
JP3545793B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK13196A3 (en) Alkalicly substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnostic agent and drugs containing these compositions
US6011063A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
MXPA97003922A (en) 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti
SK66497A3 (en) Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
PL189605B1 (pl) Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
MXPA97003921A (en) 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the
MXPA97003871A (en) Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same