SK60696A3

SK60696A3 - Process for preparing clodronate preparations

Info

Publication number: SK60696A3
Application number: SK606-96A
Authority: SK
Inventors: Esko Pohjala; Heikki Nupponen; Kari Lehmussaari
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 1997-02-05
Also published as: CA2175994A1; NZ275833A; HU220633B1; SK280552B6; CZ286132B6; IL111596A0; ZA948974B; JPH09504800A; HUT75228A; FI935019A; WO1995013054A1; NO961906L; PT727983E; ATE202700T1; AU679586B2; DE69427648D1; EP0727983A1; GR3036470T3; FI935019A0; PL176658B1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy klodronátových prostriedkov suchou granuláciou, kedy sa ako surovina pre kryštalickú fázu klodronátu používa stabilný a ľahko manipulovateľný tetrahydrát disódnej soli klodronovej kyseliny (CH2Cl20óP2Na2.4H2O) s jednoznačnou kryštálovou štruktúrou.

Klodronát, resp. tetrahydrát disódnej soli <dichlórmethy1én)-bisfosfonovej kyseliny sa používa napr. pri liečení a profylaxii porúch vápnikového metabolizmu ako je rednutie kostí, hyperkalcémia a osteoporóza. Klodronát odstraňuje prebytočný vápnik z obehu, pretože vytvára stabilný komplex s Ca²⁺ iontami, zabraňuje rozpúšťaniu fofsforečňanu vápenatého z kostí a pôsobí v bunkových mechanizmoch. Bohužiaľ je ale potreba klodronát podávať vo veľkých dávkach po dlhú dobu. Problém prípravy prostriedkov s klodronátom bol teda zaistiť dostatočne veľké množstvo a koncentráciu aktívnej látky v kapsli alebo tablete s veľkosťou, ktorá nie je pre pacientov nepríjemne veľká.

Vzhľadom na vlastnosti klodronátu sa tento problém v praxi zmenil, pretože je problematické neupravené suroviny pre klodronát zmiešať na homogénnu zmes s ostatnými excipientami a účinnými látkami prítomnými v prípravku.

Doterajší stav techniky

V minulosti používané spôsoby prípravy klodronátových prostriedkov sú uvedené napr. v publikácii EP 275 468, ktorá sa týka spôsobu prípravy klodronátových prostriedkov mokrou granuláciou. Pri tomto spôsobe prípravy sa suroviny zmiešajú za sucha, pridá sa granulačná kvapalina, zmes sa za mokra granuluje a granule sa sušia.

Vzhľadom na vlastnosti klodronátu je ale takto získaný klodronátový prášok nepresný čo sa týka zloženia a samozrejme sa s ním ťažko manipuluje (prilnavý, veľmi zle tečie). Preto je v praxi veľmi obtiažne ho zmiesiť s ostatnými látkami používanými v prípravku, rovnako ako ho ďalej zpracovávať. kedy sa napr. musí používať relatívne veľké množstvo látok zabraňujúcich ulpievaniu. Z nehomogénneho surového prášku sa tak získa nehomogénny a veľmi zle tečúci produkt , čo ovplyvňuje aj presnosť dávkovania konečného medikamentu.

Pri vstrebávaní klodronátu boli, rovnako ako u ostatných b isfosfonátov, pozorované veľké, individuálne a na strave závislé rozdiely, a preto je homogenita liekov a farmaceutických prostriedkov esenciálna pre stanovenie vhodnej dávky a nasledujúce liečenie.

dostatok času v kryštálovej mriežke za nespekajúceho sa prípravku, vedie k neprimerane veľkému molekúl vody un i formného dlhá kryštalizácia ale kryštálov. Pri mokrej z í skan i a

Veľkosť častíc surovín pre klodronát sa obecne veľmi líši v rôznych dávkach prípravku, pretože je pri príprave surovín problematické kontrolovať kryštalizáciu, kedy je potrebný na zaujatie pozície štyroch účelom Príliš objemu granúláci i je potom potrebné meniť množstvo granúlačnej kvapaliny pri každej granulačnej dávke v závislosti na kvalite surového klodronátu za účelom získania ako konečného produktu granúl í s rovnakou veľkosťou. Podľa vyššie uvedeného je mokrá granulácia veľmi obtiažna a pracná a konečný výsledok je často nepredvídateľne nepresný. Mokrá granulácia je vždy spojená s časovou prodlevou a drahým sušením granúl í. Ku spracovaniu pri mokrom granúlačnom spôsobe prípravy nutná modifikácia s ohľadom na štyri surovín potom ďalej pristupuje ďaľšia molekuly vody pri sušení.

Podstata vynálezu

V súlade s vynálezom bolo teraz neočekávane objevené, še je možné vyhnúť sa predchádzajúci m problémom pri manipulácii s klodronátom rovnako ako ťažkopádnej mokrej granulácii, ktorá je ako ukazuje konečný produkt nepresná, kryštalizáciou klodronátu v špecifickej forme stabilného, nespekajúceho sa a neulpievajúceho tetrahydrátu klodronátu disódneho s dopredu danými vlastnosťami a suchou granuláciou za kontrolovaných podmienok pri udržaní kryštálovej štruktúry tetrahydrátu klodronátu disódneho.

treba len raz presne

A hlavne je potom upraviť štyri molekuly kryštálovej vody klodronátu disódneho a to pri príprave počiatočných surovín. Pri suchej granulácii nie je potrebné nič prenastavovať ako u granulácie mokrej. Možné rozdiely medzi jednotlivými dávkami surovín, rovnako ako menšie rozdiely vo veľkosti sa vyrovnajú za zaistenia klodronátu vyrovnaného zloženia kryštalického, stabilného disódneho, ktorý je vhodný pre suchú sú na použitie pripravené granule uniformnej kvality nezávisle na dávke, ktoré ľahko tečú a ľahko sa zmiešavajú s excipientami za vzniku homogénnej hmoty.

tetrahydrátu klodronátu granúláciu. Výsledkom

Pretože sa s granulami piamo získanými zo suchej granulácie alebo ešte lepšie po jednoduchej filtrácii dobre manipuluje a používa sa stabilný, nespekajúci sa a neulpievajúci tetrahydrát klodronát disódny, nie sú potrebné žiadne expicienty a pokiaľ áno, tak len vo veľmi malom množstve v porovnaní s predchádzajúcimi metódami. Tým je podiel aktívnej látky v prípravku vyšší a presne na požadovanej úrovni.

Suchá granúláci a je tak efektívnym spôsobom rozmeru zdrojového materiálu klodronátu. čo výhodné, ak sa klodronát podáva v kapsliach a je možné zvoliť čo nejmenšiu.

mini mal i zác i e je obzvlášť veľkosť kapsle

Predmetom predkladaného vynálezu je tak spôsob prípravy klodronátových prostriedkov, ktorý sa skladá z nasledujúcich krokov = klodronát sa kryštalizuje ako tetrahydrát klodronátu disódneho z vodného roztoku klodronátu disódneho

- rezultujúci tetrehydrát klodronátu disódneho sa za sucha granuluje stlačovaním tak, že jeho kryštálová štruktúra zostane zachovaná a potom rozdelením a podsievaním na granule vhodnej veľkosti

- suchý granúlovaný tetrehydrát klodronátu disódneho sa zmieša s vhodnými excipientami, ako sú plnidlá a klzné činidlá a pokiaľ je to nutné s rozkladajúcimi látkami.

Podľa spôsobu prípravy v súlade s vynálezom sa najskôr klodronát kryštál ižuje z vodného roztoku klodronátu disódneho ako tetrehydrát klodronátu disódneho. Volbou podmienok kryštalizácie sa získa stabilný klodronát disódny so štyrmi mólmi kryštálovej vody ako ľahko zpracovateľné vločky alebo ihly, alebo ako jemný kryštalický dobre tečúci prášok.

zloženie kryštalickej fáze rovnaké triklinickou stredovo súmernou kryštalografickou sústavou (AR PI: a = 5, 911; b = 9,190: c = 11,284: oC = 89,39: (ô= 87,36: 88,57: V = 612,1: Z = 2) . Jeden zo štyroch mólov kryštálovej vody nie je koordinovaný. Jeden atóm sodíka je koordinovaný s jedným atómom chlóru. Štruktúra je tvorená uzlami štyroch nekonečných reťazcov, ktoré sú rovnobežné s osou a prepojené vodíkovými mostíkmi.

V obidvoch prípadoch je (CH₂Cl20₆P2Na₂.4Hz0) s

Kryštalizácia sa uskutočňuje pridávaním kontrolovaného množstva organického, s vodou čiastočne alebo úplne miešateľného rozpúšťadla, v ktorom sa klodronát takmer nerozpúšťa, k vodnému roztoku klodronátu disódneho a postupným znižovaním teploty pri miešaní, kedy klodronát kryštalizuje ako tetrahydrát. Použiteľné rozpúšťadlá sú s vodou zmiešavateľné nižšie alkoholy ako methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol, t-butanol, glykol a jeho éthery, tetrahydrofurán, diozan a s vodou nezmiešavateľné acetón: s výhodou ethanol. Ako rozpúšťadlá sú použiteľné methy1énchlorid, chloroform, methyl ethyl ketón, ethylacetát. butanol a ich zmesi s vodu úplne zmiešateľnými rozpúšťadlami. Počiatočná teplota je vyššia ako laboratórna, napr. 30 aš 12O.°C, s výhodou 60 až 100°C, ešte výhodnejšie 70 až 90°C, nej výhodnejšie 80°C. Množstvo pridávaného rozpúšťadla je také, aby sa klodronát nezrážal predčasne bez kryštálovej vody. Po pridaní sa teplota zvýši. Konečná teplota je 0 aš 20°C, s výhodou 15°C, na ktorú sa nechá ochladiť z počiatočných 80°C. Teplota môže byť znížená plynulé alebo po krokoch, napr. jej podržaním na 40°C.

Pokiaľ sa kryštalizácia uskutoční správnou rýchlosťou, ako je vyšie popísané, získa sa stabilný klodronát disódny so kryštálovej vody ako ľahko zpracovateľné vločky Veľkosť kryštálov sa modifikuje zmenou rýchlosti štyrmi mólmi alebo ihly. pridávania organického rozpúšťadla a/alebo rýchlosti och1adzovan i a.

uskutočňuje pomalým di sodného tak, že sa alebo neprítomnosti

Alternatívne sa kryštalizácia odparením vodného roztoku klodronátu zmenši podiel vody, za prítomnosti s vodou zmiešateľného alebo parciálne zmiešateľného organického rozpúšťadla, ako bolo spomenuté vyššie, a tiež v prítomnosti s vodou nezmiešateľného organického rozpúšťadla v dvojfázovom systéme pri teplote minimálne 20?C a max. 100°C, s výhodou 40 aš 70°C, za miešania roztoku. Ak je to potrebné, odparenie sa urobí pri zníženom tlaku, kedy sa teplota príslušne zmenší. Použiteľné s vodou zmiešateľné rozpúšťadlá sú s vodou miešateľné nižšie alkoholy ako methanol, ethanol, n-propanol. izopropanol, t-butanol, glykol a jeho ethery. Ako s vodou nemiešateľné rozpúšťadlá sú použiteľné methylénchlorid, chloroform, methyl ethyl ketón, ethylacetát, butanoly (1- a izo-) a ich zmesi, s výhodou methylénchlorid, chloroform, 1-butanol, glykol a jeho monomethyl a monoethyl éthery.

odstrán i a kedy ešte vody ( pod k 1odronátu sa dobre

Možné zostatky organických rozpúšťadiel sa premytím ethanolom alebo sušením pri teplote, tetrahydrát neuvolní najvolnejsí mól kryštálovej 50°C. Touto kryštalyzáciou sa získa tetrehydrát disódneho ako jemný kryštalický prášok, s ktorým manipu1 uj e.

Ako surovina pre klodronátové prípravky sa s výhodou používa tetrehydrát klodronátu disódneho, ktorého kryštalická forma (vločky, ihly a prášok) získaná vyššie popísaným spôsobom je stabilná a ľahko sa s ňou manipuluje. Ale ak sa rovnováha poruší napr. odstránením alebo pridaním kryštálovej vody (zahriatím alebo navlhnutím) surovina pre lieky sa spečie a zlepí a ťažko sa s ňou manipuluje. Pretože sa prvý mól kryštálovej vody nad 50°C odštiepuje relatívne ľahko a rýchlo, je zásadne dôležité vo všetkých štádiách pri príprave farmaceutických prostriedkov dodržať podmienky, kedy je štruktúra tetrahydrátu zachovaná.

zkryštalizovaný vyššie práškovou rentgenovou

Tetrehydrát klodronátu disódneho uvedeným postupom sa charakterizuje difrakciou a rentgenovou difrakciou na monokryštále. Nameraná kryštálová štruktúra úplne zodpovedá publikovaným datám (Nardelli a Pelizzi, Inorg. Chim. Acta 80 (1983) 289), čo znamená, že štruktúra klodronátu použitého pri suchej granulácii v súlade s vynálezom a klodronátu kryštalizovaného v súlade s vynálezom pre tieto účely je správna.

V súlade s predkladaným vynálezom bolo objevené, že ak sa klodronát disódny kryštalizovaný podľa vyššie uvedeného postupu granuluje za sucha a kontrolovaných podmienok, je štruktúra tetrahydrátu klodronátu disódneho zachovaná a vznikajú husté granule uniformnej kvality, s ktorými sa ľahko manipuluje.

V súlade uskutočňuje ako predkladaným vynálezom suchá granulácie, kedy sa granúláci a sa tetrahydrát klodronátu disódneho stlačuje s výhodou medzi valcekami na tenký plát alebo hmotu, ktorá je ďalej rozdelená a podsievaná na granule vhodnej veľkosti. Suchá granulácia sa uskutočňuje za teploty a tlaku, kedy je zachovaná kryštálová štruktúra tetrahydrátu klodronátu disódneho. Ak sa suchá granulácia uskutočňuje vo válčekovom lise, MPa(30 až 90 barov), s výhodou 4 najlepšie 5 až 6,5 MPa (50 až v priebehu lisovania je 8 až 16 Lisovanie sa uskutočňuje pri teplote, nie vyššej ako 40 až 50° lisovací tlak ]e 3 az až 7,5 MPa (40 až 75 barov), 65 barov). Rýchlosť válčekov ot/min, s výhodou 8 ot/min. eplote blízkej laboratórnej s výhodou 20 až 30°C.

Granule získané suchou granuláciou môžu byť, ak je to potrebné, zmiešané s vhodnými excipientami, ako sú plnidlá a klzné činidlá/lubrikanty, a ak je to nutné s rozkladajúcimi látkami. V súlade s vynálezom je vzhľadom na dobré manipulačné charakteristiky klodronátového granulového prášku získaného suchou granuláciou množstvo excipientov malé.

Použitie rôznych excipientov pri výrobe klodrononátových prostriedkov uvádza napr. DE 2731366, DE 2813121, DE 3500670, EP 336851, US 3683080, US 4234645. Ani pri výrobe klodrononátových prostriedkov ani pri výrobe iných známych bisfosfonátových prostriedkov nebola zatiaľ pozornosť venovaná významu kryštálovej vody.

Excipienty výhodne používané pri príprave klodronátov a ich zmesí nesmú uvoľňovať ani viazať neporušíly štruktúru tetrahydrátu.

pevných vodu, aby

Použité plnidlá (činidlá vyvažujúce hmotnosť) sú napr. laktóza, s výhodou monohydrát -laktózy, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza alebo ich zmesi. V súlade s vynálezom sa s výhodou používa monohydrát -laktózy v množstve nevyhnutnom k upraveniu množstva klodronátu disódneho v prípravku na požadovanú úroveň. Množstvo plnidlá je 0 až 20 % hmotnostných, s výhodou 2 až 12 2í hmotnostných základu hmotnosti finálneho prí pravku.

Ak je to nutné, použijú sa aj d'aľšie excipienty, napr. ochucovacie látky a sladidlá, ako prírodné a umelé ochucovacie látky a sladidlá v potrebnom množstve.

Ako klzné činidlá sa používajú v praxi bežné klzné činidlá a používané lubrikanty ako kyselina stearová alebo jej soli (Mg-, Ca-), mastok, škrob, koloidný oxid kremičitý alebo ich zmesi, s výhodou stearany a/alebo mastok. Množstvo klzných činidiel je nižšie ako napr. u bežných prostriedkov obsahujúcich vápnik alebo horčík a obsahujúcich klodronát vo forme ich komplexu, použ i t í činidiel čím sa znižuje vstrebávanie lieku. Pri postupu v súlade s vynálezom sa množstvo klzných značne zníži resp. nie je vôbec potrebné, čím sa množstvo aktívnej látky v prípravku zvýši a jej vstrebávanie sa nezníži. Množstvo klzných činidiel je potom napr. 0 až 10 % hmotnostných, s výhodou 2 až 6 % hmotnostných základu hmotnosti finálneho prípravku.

Ak je to potrebné, použijú sa v prípravku aj rozkladné látky. Jedná sa o v praxi bežné rozkladné látky ako napr. m i krokryštal ickú celulózu, zosieťovanú karboxymethylce1ulózu, škrob alebo jeho kroskarmelózu, krospovidon alebo ich rozkladných činidiel je potom napr. 0 s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostné základu hmotnosti prípravku.

zmes i.

sódnu der i váty, Množstvo až 3 % hmotnostné, f i nálneho

Ak je to regulovať mieru potrebné, je rozpustnost i, rozkladať v žalúdku alebo až možné použitím excipientov a to, či sa bude prípravok neskôr v gastrointestinálnom trakte. Prípravok sa poťahuje bežnými film tvoriacimi látkami, ktoré sa rozpúšťajú za určitého pH ako napr. šelak, acetát ftalát celulózy, hydroxypropy1 methy1ce1ulóza acetát sukcinát, hydroxypropy1 methy1ce1ulóza ftalát, celulóza acetát ftalát, ce1 u1óza trimellitát a rôzne deriváty akrylovej kyseliny. Jedná sa o v praxi používané a film tvoriace látky.

a methakrylové] komerčne dostupné

Získaná zmes je vhodná pre podávanie v mnohých zloženiach s použitím kryštálovej fáze klodronátu. Plní sa napr. do kapslí, lisuje do tabliet alebo používa ako granule alebo prášok v súlade s bežnými v praxi používanými metódami a ak je to potrebné poťahuje sa. a tablety s malou veľkosťou vynálezu.

S výhodou sa používajú kapsle vďaka metódam podľa predkladaného zodpovedá disódneho, až 6 %

Lieky pripravené v súlade s vynálezom obsahujú 60 až 80 % hmotnostných bezvodého klodronátu disódneho, s výhodou potom 65 až 75 % hmotnostných bezvodého klodronátu disódneho, čo až 94 % hmotnostných tetrahydrátu klodronátu až 12 % hmotnostných plnidiel, napr. laktózy, 2 hmotnostných klzných činidiel, napr. mastku alebo stearanu vápenatého a 0 až 1 % hmotnostných, s výhodou 0,5 až 1 % hmotnostných, rozkladných látok.

Reprezentatívne zloženie v súlade hmotnostných)= s vynálezom je (%

Bezvodý klodronát	60	65	77,2	78,4	80
Kryštálová voda	15	16, 2	19,3	19,6	20
Ich celk. zostatok	25	18,8	3,5	2	0
Plnidlá	18	15	2	2	0
Klzné činidlá	4	2, 8	1	0	0
Rozkladajúce látky	3	1	0,5	0	0
Celkom	100	100	100	100	100

Príklady vyhotovenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú len ilustratívne a v žiadnom prípade nie limitujúce pre predkladaný vynález.

Príklad 1

200 kg surového klodronátu sa rozpustí v 600 kg vody za zahrievania na 70 až 80^eC. 1 N Chlorovodíkovou kyselinou sa pH upraví na 3,1. V priebehu 30 až 40 minút se do roztoku naleje 320 kg ethanolu. Zmes sa ochladí cirkulujúcou chladiacou vodou na 35 až 45 :C a chladným koloidným roztokom na 10 až 15^0. Kryštály sa odstredia a premyjú 10% zmesou voda-ethanol. Odstredený produkt sa rozdelí a suší pri 30°C. Vysušený produkt sa premieša, rozdelí a plní. Výťažok je 190 kg tetrahydrátu klodronátu disódneho so sypnou hmotnosťou 0,25 až 0,45 g/ml.

Rezultujúci tetrahydrát klodronátu disódneho bol za sucha granúlovaný lisovaním na válčekovom lise za tlaku 6 MPa (60 barov) a laboratórnej teploty (20 až 25°C) až kým nebola dosiahnutá požadovaná sypná hmotnosť. Požadovaná sypná hmotnosť bola typicky dosiahnutá u granúl í väčších ako 0,5 mm.

Kapsle boli pripravené s nasledujúcim zložením:

Klodronát disódny

•	(počítané ako bezvodý)	400,00 mg
	Mastok	22,80 mg
•	Stearan vápenatý	2,85 mg
	Besvodý koloidný oxid kremičitý	2,85 mg
	Laktóza do 570,0 mg	41,50 mg

Koncentrácia v prípravku je tak klodronátu disódneho (bezvodého)

70,2 % hmotnostných. Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disódneho boli zmiešané so stearanom vápenatým, mastkom, bezvodým oxidom kremičitým a laktózou. Zmes bola plnená do kapslí (veľkosť č. 1).

Príklad 2

Tetrahydrát klodronátu disódneho bol za sucha granulovaný, tak ako je popísané vyššie. Kapsle boli pripravené s nasledujúcim zložením:

Klodronát disódny bezvodý 400,00 mg

Laktóza do 570,0 mg 70,00 mg

Granule suchého granúlovaného tetrahydrátu klodronátu disódneho boli zmiešané s laktózou a zmes bola plnená do kapslí s veľkosťou č. 1.

Príklad 3

Klodronát disódny bezvodý Mastok

Bezvodý koloidný oxid kremičitý Laktóza do 570,0 mg

400,00 mg 22,80 mg 2,85 mg 45,15 mg

Granule suchého granulovaného tetrahydrátu klodronátu disódneho boli zmiešané s mastkom, bezvodým oxidom kremičitým a laktózou a zmes bola plnená do kapslí s veľkosťou č. 1.

Príklad 4

Tetrahydrát klodronátu disodného bol za sucha granulovaný, Lak ako je popísané vyššie. Tablety boli pripravené s nasledujúcim zložením^:

Tetrahydrát klodronátu disódneho bezvodý Kroskarmelóza sódna . Bezvodý oxid kremičitý

Stearan horečnatý » Mikrokryštalická celulóza do 650 mg

400,00 mg 10,00 mg 10,00 mg

5,20 mg

124,80 mg

Granule suchého granúlovaného tetrahydrátu klodronátu disódneho boli zmiešané s kroskarmelóžou sodnou, bezvodým oxidem kremičitým a mikrokryštalickou celulózou na homogénnu zmes. Potom bol pridaný stearan horečnatý a zmes bola miešaná. Získaná prášková zmes bola tabletovaná za použitia lisovníku vhodnej veľkosti, napr. guľatého konkávneho lisovníku s priemerom 12 mm na požadovanú silu napr. 7 až 9 kg.

Príklad 5

Tetrahydrát klodronátu disódneho bol za sucha granulovaný, tak, ako je popísané vyššie. Dávkovacie prášky boli pripravené

	k priamemu použitiu alebo ku zmiešaniu prášku v každom sáčku bolo nasledujúce:	s vodou.	Zloženie
•	Tetrahydrát klodronátu disódneho bezvodý	400,00	mg
	Aspartam	25, 00	mg
•	Aróma: napr. citrónová	31,25
	Stearan horečnatý	3, 75	mg
	Mani to1 do 625 mg	65, 00	mg

Granule suchého granúlovaného tetrahydrátu klodronátu disódneho boli zmiešané s aspartamom, arómou a manitolom na homogénnu zmes. Potom bol pridaný stearan horečnatý a zmes bola miešaná. Prášková zmes bola plnená do sáčkov vhodnej veľkost i.

Príklad 6

Poťahované granule¹

Tetrahydrát klodronátu disódneho bol za sucha granulovaný, Lak, ako je popísané vyššie. Granule boli potiahnuté enlerickým filmom v zariadení na vzdušnú suspenziu. Zloženie poťahu^;

•	Methyl	hydroxy propyl celulóza ftalát	8,3¾	í hmotnostních
	D i ethy1	ftalát	0,8¾	í hmotnostních
t	Ethanol	(96%)	72,0 í	ó hmotnostních
	Čistená	voda	18,9	í hmotnostních

Poťahované granule sa plnia do kapslových plášťov alebo vhodných sáčkov.

Priemyselná využiteľnosť

Klodronát, resp.

(dichlórmethylén)-bisfosfonovej 1iečení a rednúť ie odstraňuje komplex s vápenatého je ale potrebné dobu. Problém zaistiť dostatočne látky v kapsli alebo pacientov nepríjemne klodronátové prostriedky predkladaného vynálezu.

tetrahydrát kyseliny sa profylaxii porúch vápnikového kostí, hyperkalcémia a osteoporóza. prebytočný vápnik z obehu, pretože Ca²⁺ iontami, zabraňuje rozpúšťaniu z kostí a pôsobí v bunkových klodronát podávať vo prípravy prostriedkov veľké množstvo a tablete s veľkosťou, veľká. Riešením d i sodnej soli používa napr. pri metabolizmu ako je Klodronát vytvára stabilný fosf orečňanu mechanizmoch. Bohužiaľ veľkých dávkach po dlhú s klodronátom je teda koncentráciu aktívnej ktorá nie je pre tohto problému sú pripravené spôsobom podľa

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy vyznačuj úc i z nasledujúcich krokov: tetrahydrát klodronátu klodronátu disódneho disódneho sa za sucha zachovaná kryštálová disódneho a hmota sa

PV6O6-K prostr i edkov, sa skladá kryštálizuje ako roztoku ze k1odronátových sa tým, klodronát sa disódneho z vodného rezultujúci tetrahydrát klodronátu granuluje lisovaním tak. že zostane štruktúra tetrahydrátu klodronátu rozdeluje a podsieva do granúl í vhodnej veľkosti, suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu d isódneho sa výhodne mieša s vhodnými excipientami ako plnidlami, klznými látkami a pokiaľ je to nutné rozkladajúcimi látkami.
2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, sa tým, že sa tetrahydrát kryštálizuje z vodného roztoku prídavkom úplne alebo parciálne vyznačujúci klodronátu disódneho klodronátu disódneho s vodou zmiešateľného organického rozpúšťadla, v ktorom sa klodronát disódny takmer nerozpúšťa, postupným znížením počiatočnej teploty, ktorá je vyššia ako laboratórna teplota.

Spôsob pr í pravý sa tým, že podľa nároku 2, vyznačujúci počiatočná teplota je 30 až 120°C, s výhodou 60 až 100°C, a je postupne znížená na 0 až 20°C.

Spôsob prípravy sa t ý m, že postupne znížená na 15°C.

podľa nároku 3, počiatočná teplota vyznačuj uc i je 70 až 90°C a je
5. Spôsob prípravy sa tým, že podľa nároku 1 , sa tetrahydrát vyznačuj uc i klodronátu disódneho kryštaluje odparením vodného roztoku klodronátu disódneho v prítomnosti alebo alebo v prítomnosti neprítomnosti s vodou m iešateľného s vodou nezmiešateľného organického rozpúšťadla v dvojfázovom systéme.
6. Spôsob prípravy podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m, že sa kryštalizácia uskutočňuje pri teplote 20 až 100°C, s výhodou 40 až 70°.C.
7. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, vyznačujúci sa tým, že s vodou zmiešateľné rozpúšťadlo je ethanol, methanol, glykol, monomethyl alebo monoelhyl éther glykolu, acetón, dioxan alebo tetrahydrofurán, s výhodou ethanol, a s vodou nezmiešateľné rozpúšťadlo je methy1énchlor i d, chloroform, methyl ethyl ketón, ethylacetát, butanol alebo ich zmesi.
8. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa suchá granúláci a uskutočňuje za teploty nie vyššej ako 40 až 50°C, s výhodou 20 až 30°C.
9. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa suchá granúláci a uskutočňuje lisovaním medzi válčekami pri tlaku 3 až 9 MPa, s výhodou 4 až 7,5 MPa, najlepšie 5 až 6,5 MPa.
10. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že plnidlo je laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob alebo jeho deriváty, manitol, glukóza, sacharóza alebo ich zmesi, s výhodou monohydrát -1aktózy.
11. Spôsob prípravy podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že množstvo plnidiel je 0 až 20 % hmotnostných, najlepšie 2 až 12 % hmotnostných zo základu hmotnosti finálneho prípravku.
12. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že klzné činidlo je stearan horečnatý, stearan vápenatý, mastok, škrob, koloidný oxid kremičitý alebo ich zmes, s výhodou stearan vápenatý.
13. Spôsob prípravy podľa nároku 12, vyznačujúci sa L ý m, že množstvo klzných činidiel je Oaž 10 % hmotnostných, najlepšie 2 až 6 % hmotnostných zo základu hmotnosti finálneho prípravku.
14. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že rozkladajúce činidlo je karboxymethy1ce1ulóza sódna, škrob alebo jeho deriváty, kroskarmelóza, krospovidón alebo ich zmes.
15. Spôsob prípravy podľa nároku 14, vyznačuj úc i sa tým, že množstvo rozkladajúcich činidiel je 0 až 3 % hmotnostné, najlepšie 0,5 až 1 % hmotnostné zo základu hmotnosti finálneho prípravku.
16. Spôsob prípravy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že rezultujúci suchý granulovaný tetrahydrát klodronátu disódneho sa ďalej zpracováva na dávkovaciu 1iekovú formu, ktorá obsahuje 60 až 0 % hmotnostných, najlepšie 65 až 75 % hmotnostných bezvodého klodronátu disódneho zo základu hmotnosti finálneho prípravku.

vyznačuj uc i ktoré obsahujú 65 až klodronátu disódneho
17. Spôsob prípravy podľa nároku 16, sa tým, že sa pripravia kapsle, % hmotnostných tetrahydrátu počítané na bezvodú formu, 2 až 12 % hmotnostných plnidiel, napr. laktózy, najlepšie monohydrátu -laktózy, 2 až 6 % hmotnostných klzných činidiel, napr. mastku alebo steaanu vápenatého, a O až 1 % hmotnostné rozkladajúcich látok zo základu hmotnosti finálneho prípravku.
18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že sa získava v súlade s ktorýmkoľvek z nárokov 1 až 17.