SK55896A3

SK55896A3 - Pharmaceutical composition containing the ace inhibitor ramipril and a dihydropyridine compound

Info

Publication number: SK55896A3
Application number: SK558-96A
Authority: SK
Inventors: Brigitte Bauer; Christer Karlsson; Per Johan Lundberg; Berit Nilsson; Anders Sandberg; Alfred Sickmueller
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1995-08-30
Publication date: 1997-03-05
Also published as: HK1001811A1; DE726766T1; DE69526640T2; HU226894B1; FI117616B; IS1781B; KR100438133B1; IL115059A0; NO308694B1; ES2091173T1; AU695865B2; NZ292298A; CZ292224B6; CZ117396A3; MY119489A; AU3402995A; DK0726766T3; EP0726766B1; JPH09504806A; ATE217187T1

Description

Predloženým vynálezom je nová farmaceutická kompozícia, ktorou je nový farmaceutický prípravok na orálne podanie a použitie farmaceutického prípravku v liečbe hypertenzie a chorôb kardiovaskulárneho systému a ich sekundárnych účinkov u cicavcov vrátane ľudí. Vynález sa týka tiež kompozícií a spôsobu prípravy uvedených farmaceutických prípravkov. Farmaceutický prípravok je pevná jednotková dávková forma dlhodobo pôsobiaceho inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ramiprilu, v okamžite uvoľňujúcej forme a kalciového antagonistu dihydropyridínového typu, t.j. činidla blokujúceho kalciové kanáliky (dihydropyridínovej zlúčeniny) vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním.

Predložený vynález sa tiež týka pevných prípravkov, ktoré sú viazanými kombináciami dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu v okamihu uvoľňujúcej forme a dihydropyridínovej zlúčeniny ako je vaskulárne selektívne liečivo felodipín vo forme s predĺženým uvoľňovaním, majúce charakteristiku dosiahnutia účinku po 24 hodinách po podaní raz denne. Farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu si zachovávajú dobrý terapeutický účinok pri liečení hypertenzie i ked sú účinné liečivá podávané v malých dávkach. Farmaceutické prípravky redukujú nežiadúce účinky, ktoré vznikajú z podania oddelených vyšších dávok každého z liečiv. Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu zjednodušujú režim a zlepšujú pacientovo pohodlie.

Doterajší stav techniky

ACE inhibítory sú zlúčeniny, ktoré inhibujú konverziu angiotenzínu I na aktívny angiotenzín II ako i odbúravanie aktívneho vazodilatátora bradykinínu. Oba tieto mechanizmy vedú k vazodilatácii. Takéto zlúčeniny boli napríklad popísané v EP 158927, EP 317878, US 4743450, US 4857520. Ramipril (popi2 saný v EP 079022) je dlhodobo pôsobiaci ACE inhibítor. Jeho aktívnym metabolitom je volná kyselina ramiprilát, ktorý sa získa in vivo po podaní ramiprilu. U hypertenzných pacientov je o podanie ramiprilu známe, že pôsobí reakciu v periférnej arteriálnej rezistencii a tak zníženie krvného tlaku bez kompenzátorového zvýšenia srdcového tepu. Používa sa pri liečbe hypertenzie a kongestívneho srdcového zlyhania. Ďalej bolo u ramiprilu zistené, že znižuje mortalitu u pacientov s klinickými znakmi kongestívneho srdsového zlyhania po prežití akútneho infarktu myokardu. Ramipril má oproti iným ACE inhibítorom ďalšie výhody vďaka jeho zretelnej inhibícii ACE v tkanivách, čo vedie k ochrane orgánov napr. srdca, plúc a ladvín.

Ramiprilová substancia je citlivá na vysokú teplotu, vlhkosť alebo stláčanie a preto po formulácii do farmaceutických prípravkov je nevyhnutné venovať mimoriadnu pozornosť udržaniu ich stability (US 5151433).

Kalcioví antagonisti sú zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú vstup kalciových iónov do buniek, najmä do buniek hladkých svalov. Takéto zlúčeniny dihydropyridínového typu boli popísané napríklad V GB 1358951 (nitredipín), US 3644627 (nifedipín), EP 007293 (felodipín) a GB 2164336 (lacidipín).

Najbežnejšie nežiadúce účinky, ktoré boli pozorované pri klinickom použití ACE inhibítora a kalciových antagonistov podlá tohto vynálezu sú bolesť hlavy, kašel, periférny edém, sčervenanie, závrat, únava a nauzea.

Niektoré dihydropyridíny, napríklad nifedipín a felodipín sa rozkladajú, ak sú vystavené svetlu a preto je po spracovaní a formulácii do farmaceutických prípravkov nevyhnutné venovať zvláštnu pozornosť zachovaniu ich stability.

Kombinácia ACE inhibítorov a kalciových antagonistov dihydropyridínového typu v liečbe hypertenzie boli popísané napríklad v EP 488059, EP 180785 a EP 265685.

Bainbridge A.D a spol. (Br.J.Clin.Pharnac. 1993, 36:323-330) študovali použitie inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu ramiprilu a prípravku s predĺženým uvoíňovaním, obsahujúceho dihydropyridínového antagonistu kalciových kanálikov, felodipín, podávaných vo voínej kombinácii ako jednotlivé dávkové formy.

VUS 4703038 sú popísané pevné kombinácie na orálne podanie určitých ACE inhibítorov a určitých dihydropyridínových zlúčenín, obsahujúcich medzi iným nitredipín a felodipín. Tento dokument tiež popisuje spôsob liečenia hypertenzie u íudí za použitia takých kombinácií. US 4703038 však neuvádza ramipril ako ACE inhibítor. Nepopisuje ani použitie dihydropyridínových prípravkov s predĺženým uvoíňovaním.

V US 5236933 bolo popísané použitie kombinácií ACE inhibítorov, zahŕňajúcich medzi inými ramipril a určité kalciové antagonisty, medzi inými felodipín, pri prevencii a/alebo liečení proteínurie.

Podstata vynálezu

Výraz okamžité uvoíňovanie ako je tu použitý definuje uvoínenie aktívnej zložky liečiva, ktorá spĺňa požiadavky USP XXII pod článkom <711>Dissolution, kde Q = 75 %, časový interval je 60 minút a disolučným médiom je jedno z médií uvedených v príkladoch 5-8 ďalej.

Výraz predĺžené uvoíňovanie ako je tu použitý, definuje disolúciu účinnej zložky liečiva z liekovej dávkovej formy po predĺžený časový interval, t.j. viac ako 6 hodín pri meraní skúšobnou metódou popísanou v príkladoch 5-8 ďalej.

Výraz viazaná jednotková dávková forma ako je tu použitý, definuje fyzikálne uskutočnenie, obsahujúce viac ako jednu aktívnu zložku liečiva, kde toto uskutočnenie má heterogénnu štruktúru.

Dávkové hodnoty u farmaceutický prijateľných solí aktívneho liečiva, ktoré sú tu uvádzané, sa týkajú množstva zodpovedajúceho voľnej báze alebo kyseline.

Predložený vynález poskytuje pevnú, viazanú jednotkovú dávkovú formu na orálne podanie, napríklad tabletu alebo kapsulu, okamžite uvoľňujúceho prípravku dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu alebo farmaceutický prijateľné soli ramiprilu a prípravku s predĺženým uvoľňovaním dihydropyridínu, zo skupiny, zahŕňajúcej felodipín, nitredipín, nifedipín a lacidipín alebo ich farmaceutický prijateľnú sol. Uvedená pevná, viazaná dávková forma je účinná a prijateľná po dávkovaní raz denne. Najpreferovanejším z dihydropyridínov je felodipín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ. Voľba prípravku dlhodobo pôsobiaceho ACE a dihydropyridínového prípravku s dlhodobým uvoľňovaním je v súlade s optimálnym použitím oboch liečiv, čím sa minimalizujú nežiadúce účinky pri zachovaní účinnosti proti zvýšenému krvnému tlaku.

okamžite uvolňujúceho inhibítora ramiprilu

Molekula, zodpovedajúca ramiprilu má päť chirálnych centier a môže sa preto vyskytovať v 32 rôznych enantiomérnych formách. Je preferovaný enantiomér s názvom (2S,3aS,6aS)-l-[N-[ (S)-1-(etoxykarbonyl) -3-fenylpropyl ] -L-alanyl ] -oktahydrocyklo penta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina.Táto zlúčenina je nazývaná ramipril.

Farmaceutický prijateľné soli ramiprilu sú, napríklad, soli s farmaceutický prijateľnými amínmi alebo anorganickými alebo organickými kyselinami ako sú napríklad HC1, HBr, H₂SO₄, kyselina maleínová, kyselina vínna a kyselina citrónová.

Felodipín má jedno chirálne centrum a môže sa preto vyskytovať vo dvoch rôznych enentiomérnych formách. Vazodilatačný účinok S formy je silnejší ako vazodilatačný účinok R formy. Avšak ako S forma, tak racemické zmesi S formy a R formy môžu byt použité.

Farmaceutický prijateľné soli felodipínu môžu byt pripravené z anorganických alebo organických kyselín zahŕňajúcich napríklad kyselinu octovú, benzénsulfónovú, benzoovú, gáforsulfónovú, citrónovú, eténsulfónovú, fumarovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izotionovú, mliečnu, jablčnú, mandľovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, pamoovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu a p-toluénsulfónovú.

Prípravok s predĺženým uvoľňovaním môže byt napríklad konštruovaný tak, že poskytuje hydrofilnú gélovú matricu, kde je uzatvorená aktívna zložka a ktorá po styku s vodnými roztokmi napučí a tým umožní uvoľnenie aktívnej zložky difúzií a/alebo odieraním.

Za účelom zabránenia rozkladu ramiprilovej substancie pôsobením vlhkosti počas skladovania alebo lisovania počas výrobného procesu je substancia podľa predloženého vynálezu výhodne potiahnutá práškom, ak je zahrnutá v zlisovanej časti dávkovej formy, Dihydropyridínová substancia je citlivá na svetlo a je preto chránená potahovou vrstvou.

Dávkový rozsah ramiprilu v kombinovaných viazaných jednotkových dávkových formách je 1-10 mg. Dávkový rozsah v kombinovaných viazaných jednotkových dávkových formách je na felodipín 1-10 mg, na nitredipín 2-40 mg, na nifedipín 5-70 mg a na lacidipín 1-8 mg.

Najpreferovanejši dávkový rozsah v spojených viazaných jednotkových dávkových formách je na ramipril 1-5 mg, na felodipín 1-5 mg, na nitredipín 5-20 mg, na nifedipín 10-60 mg, na lacidipín 2-6 mg.

Preferovaná forma predloženého vynálezu zahŕňa pevnú viazanú jednotkovú dávkovú formu na orálne podanie, ktorá je nízkodávkovou kombináciou okamžite uvoľňujúcou formulácie 1-5 mg dlhodobo pôsobiaceho ACE inhibítora ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a predľžene uvoľňujúci formulácie

1-5 mg vaskulárne selektívneho kalciového antagonistu felodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli. Mimoriadne preferované dávkové intervaly na túto preferovanú formu podlá vynálezu sú 1-3 mg ramiprilu a 1-3 mg felodipínu. Preferovaný dávkový kvocient medzi ramiprilom a felodipínom v preferovanej forme predloženého vynálezu je 1:1.

Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu sú určené na podanie raz denne a využívajú rôzne krvný tlak znižujúce mechanizmy ACE inhibítora ramiprilu v okamžite uvolňujúcej formulácii a dihydropyridínové zlúčeniny vybrané zo skupiny, zahŕňajúcej felodipín, nitredipín, nifedipín a lacidipín a v predĺženej uvolňujúcej formulácii. Biovyužitelnosť ramiprilovej zložky farmaceutického prípravku podlá predloženého vynálezu ako meranie koncentrácie ramiprilátu v krvnej plazme je ekvivalentná biovyužitelnosti rovnakej zložky podanej separátne pozri príklad 1. Tiež biovyužitelnosť dihydropyridínovéj zložky farmaceutického prípravku je ekvivalentná pri meraní rovnakým spôsobom, pozri príklad 2. Zloženie testovaných tabliet je uvedené v príklade 12.

Použitie nízkej dávky dvoch aktívnych zložiek a predĺžené uvolňovanie dihydropyridínovej zložky farmaceutických prípravkov podlá predloženého vynálezu podávaných raz denne poskytuje účinok zníženia krvného tlaku, ale tento nie je kompenzovaný zvýšením srdcového tepu. Je účinné pri liečbe systolickej i diastolickej hypertenzie. Farmaceutický prípravok je účinný najmä pri liečení systolickej hypertenzie. Podanie prípravkov je tak prínosom pre stavy vysokého krvného tlaku (hypertenzie) alebo pre stavy s ním spojené u cicavcov vrátane človeka. Príklady 3 a 4 ilustrujú účinnosť farmaceutických prípravkov v porovnávacích testoch medzi ramiprilovými alebo felodipínovými a pevnými viazanými kombinačnými dávkovými formami ramiprilu a felodipínu. Je zrejmé, že je tu prekvapujúco vysoký stupeň zníženia v systolickom a diastolickom krvnom tlaku u spojeného nízkodávkového (2,5 mg + 2,5 mg ramiprilu a folodipínu) prípravku v príklade v porovnaní ako s každou zložkou v monoterapii tak s viazaným kombinovaným prípravkom zložiek vo vyššej (5 mg + 5 mg) dávke. Výskyt najčastejších nežiadúcich účinkov počas podania ACE inhibítora (závraty, bolesť hlavy, únava, nausea a kašeľ) je malý a porovnateľný s placebom. Nežiadúce účinky podania dihydropyridínových kalciových antagonistov (zvýšený srdcový tep, sčervenanie, periférny edém, bolesť hlavy a závraty) sú také malé a porovnateľné s placebom.

Z príkladov 3 a 4 je úplne zrejmé, že najčastejší vedľajší nežiadúci účinok podania ACE inhibítora a to kašeľ a podanie dihydropyridínových kalciových antagonistov a to periférny edém a sčervenanie sú menej bežné pri nízkodávkovej kombinácii v porovnaní s monoterapiami (F5 a R5).

Uvoľnenie zodpovedajúcich zložiek v testoch in vitro je zrejmé z príkladov 5 až 8.

Farmaceutický prípravok je formulovaný ako kombinovaná pevná viazaná jednotková dávková forma na orálne podanie, ktorá v kombinácii s podaním raz denne uľahčuje režim a prispieva k pacientovmu pohodliu.

Spojené pevné viazané dávkové formy podľa predloženého vynálezu môžu byť napríklad kapsule alebo tablety, ktoré prípadne môžu byt potiahnuté.

Ako príklady formulácií ramiprilu, ktoré môžu byť uzatvorené do kapsulí, môže byt uvedený ramipril vo forme prášku alebo granulí, prípadne naviazané k nosičovej substancii, a tablety. Príklady predĺžene uvoľňujúcich prípravkov dihydropyridínu, ktoré môžu byť uzatvorené do takýchto kapsulí sú granule alebo tablety. Kapsule, kde je ramiprilová substancia pripojená k nosičovej substancii a dihydropyridín je uzatvorený v tabletovom jadre tvorenom matricou hydrofilného gélu a spôsob ich výroby je ilustrovaný v príklade 9.

Príklady konštrukcie tabliet ako viazaných jednotkových dávkových foriem ramiprilovej a predĺžene uvoľňujúcej dihydropyridínové časti sú uvedené na obr. 1, 2 a 3.

Popis obrázkov na pripojených výkresoch

Obr. 1 ilustruje tabletu, kde je dihydropyridínový ER (D) matricový prípravok uzavtvorený v obklopujúcej vrstve, obsahujúcej okamžite uvoľňujúcu ramiprilovú (R) substanciu. Takáto tableta môže byt vyrobená na vhodnom tabletovacom zariadení. Alternatívne môže byt matrica, obsahujúca dihydropyridín, zlisovaná do tabliet v tabletovacom zariadení a potom potiahnutá potahom, obsahujúcim ramipril. Tableta tohto typu je ilustrovaná v príklade 10.

Obr. 2 ilustruje tabletu, kde je ramiprilová (R) zložka umiestená ako horná čast matrice, obsahujúcej dihydropyridín ER (D) prípravok. Okamžite uvoľňujúca ramiprilová zložka, ktorá je uzatvorená vo väčšej, oddelenej časti, obsahuje felodipínový predĺžene uvoľňujúci prípravok. Okamžité uvoľnenie ramiprilu sa dosiahne preto, že nie je úplne uzatvorený v matrici. Takáto tableta môže byt vyrobená na vhodnom tabletovacom zariadení.

Obr. 3 ilustruje tabletu, ktorá je zložená z jednej tabletovej vrstvy, obsahujúcej okamžite uvoľňujúcu ramiprilovú (R) substanciu, spojenú s ďalšou tabletovou vrstvou, obsahujúcou dihydropyridínový ER (D) prípravok za vzniku viacvrstvovej tablety. Dve tabletové vrstvy môžu byt navzájom spojené priamo k sebe alebo cez jednu alebo viac medzivrstiev (L).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Farmakokinetiky ramiprilátu siedmy deň po podaní raz denne prípravku podľa príkladu 12 predloženého vynálezu a voľnej monoterapii ramiprilovou tabletou (B), oba prípravky podávané v 5 mg dávkach, u 18 zdravých dobrovoľníkov. C_max je piková plazmová koncentrácia, t_max je čas po podaní, kedy bola dosiahnutá piková koncentrácia. C_m^_n je najnižšia plazmová koncentrácia behom periódy. AUC je plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie. SD je štandardná odchýlka, p-hodnoty väčšie ako 0,05 znamenajú, že tu nie je štatistická významnosť, v kvociente alebo v rozdiele.

Parameter	liečenie	porovnanie
A	B
	priemer	23,8	24,2	A/B
	SD	13,8	12,2	p=0,57
‘'max'¹¹’	priemer	2,8	2,5	A-B
	SD	1,1	0,9	p=0,35
C_min(nmol/1)	priemer	3,9	4,1	A-B
	SD	1,2	0,9	p=0,64
AUC (nmol,h/l)	priemer	211,1	213,3	A/B
	SD	54,7	45,3	p=0,94

Príklad 2

Farmakokinetiky felodipínu siedmy deň po podaní raz denne prípravku podlá príkladu 12 predloženého vynálezu a volnej monoterapii felodipínovou tabletou (B), oba prípravky podávané v 5 mg dávkach, u 18 zdravých dobrovolníkov. C_max je piková plazmová koncentrácia, t_max je čas po podaní, kedy bola dosiahnutá piková koncentrácia. C_m^_n je najnižšia plazmová koncentrácia behom periódy. AUC je plocha pod krivkou plazmovej koncentrácie. SD je štandardná odchýlka, p-hodnoty väčšie ako 0,05 znamenajú, že tu nie je štatistická významnosť v kvociente alebo v rozdiele.

Parameter ^cmax^(nmol/¹⁾ tmaxíh)

C_min(nmol/1)

AUC (nmol,h/l) liečenie porovnanie

	A	B
priemer	2,8	3,2	A/B
SD	1,0	1,3	p=0,18
priemer	2,8	2,5	A-B
SD	1,9	2,6	p=0,91
priemer	0,9	0,1	A-B
SD	0,3	0,3	p=0,16
priemer	38,4	39,5	A/B
SD	14,5	12,9	p=0,33

Príklad 3

Antihypertenzívna účinnost a tolerovatelnosf. kombinovanej viazanej jednotkovej dávkovej formy felodipínu ER a ramiprilu v dávkach 5+5 mg a 2,5+2,5 mg boli porovnávané s týmito účinkami individuálnych monoterapií felodipínu ER 5 mg a ramiprilu 5 mg a s placebom v tejto dvojito slepej, pätramennej paralelnej skupinovej multicentrovej štúdii. Pacienti s primárnou hypertenziou, ktorých supinovaný diastolický krvný tlak (DBP) bol 95-110 mmHg, vrátane dvoch oddelených príležitostí počas 4-6 týždenného priebehu placebovej periódy boli náhodne rozdelení na liečbu buď s felodipínom ER-ramiprilom 5+5 mg (FR 5+5), felodipínom ER-ramiprilom 2,5+2,5 mg (FR 2,5+2,5), felodipínom ER 5 mg (F5), ramiprilom 5 mg (R5) alebo placebom.

Tisíc sto tri (1103) pacientov bolo zaprotokolovaných a devätsto tridsat devät (939) pacientov zo šiestich kraj im (Austrália, Kanada, Dánsko, Taliansko, Nový Zéland a Švédsko) bolo náhodne zahrnutých do tejto štúdie. Osemsto sedemdesiat (870) pacientov dokončilo štúdiu. V analýzach bolo zahrnutých 518 mužov a 421 žien s priemerným vekom 57 rokov, v rozsahu od 24 do 86 rokov.

Supinovaný diastolický krvný tlak (DPB) a supinovaný systolický krvný tlak (SBP) boli merané 4 hodiny po dávke náhodne (základné línie) a po 11 a 12 týždňoch liečby.

Priemerná rekukcia supinovaného DBP a SBP od základnej línie k priemeru 11 a 12 týždňov liečenia (p-hodnoty menšie ako 0,05 sú štatisticky významné).

Supinovaný DBP (mmHg)

podané činidlo	4 hodiny	24 hodín
placebo	-6,5	-5,9
FR 2,5+2,5	-12,4	-10,1
FR 5+5	-14,0	-11,5
F5	-11,4	-9,4
R5	-8,9	-7,6
Supinovaný DBP	(mmHg)
podané činidlo	4 hodiny	24 hodín
placebo	-6,8	-5,6
FR 2,5+2,5	-17,9	-14,2
FR 5+5	-20,1	-14,8
F5	-13,3	-11,9
R5	-12,1	-8,6

Všetky aktívne liečenia majú štatisticky významné zníženia v supinovanom DBP (24 hodín a 4 hodiny po dávke) od základnej línie k priemeru 11 až 12 týždňov liečenia v porovnaní s placebom.

Priemerné rozdiely v zmene (od základnej línie k priemeru 11 až 12 týždňov) v krvnom tlaku. Porovnanie medzi kombinačnými liečbami a placebom.

Porovnanie	supinovaný DBP	supinovaný SBP
24h/ p-hodnota	4h/ p-hodnota	24/h p-hodnota	4h/ p-hodnota
FR 2,5+2,5
vs placebo	-4,5/	6,6/	-9,0/	-13,2/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
FR 5+5
vs placebo	-6,0/	-8,0/	-9,6/	-15,0/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001

Obe liečenia s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami podávanými raz denne hypertenzívnym pacientom majú štatisticky významnú redukciu ako v supinovanom systolickom tak diastolickom krvnom tlaku v porovnaní s placebom, obe pri piku (4 hodiny po prijatí dávky) a po (24 hodín po prijatí dávky).

Priemerné rozdiely v zmene (od základnej línie s priemeru 11 až 12 týždňov) v supinovanom krvnom tlaku. Porovnanie medzi liečeniami

Porovnanie	supinovaný DBP	supinovaný SBP
. 24h/ p-hodnota	4h/ p-hodnota	24/h p-hodnota	4h/ p-hodnota
FR 5+5
vs F5	-1,9/	-2,8/	-1,9/	-7,3/
	<0,015	<0,004	<0,198	<0,001
FR 5+5
vs R5	-3,9/	-5,7/	-6,9/	-8,5/
	<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
FR 2,5+2,5
vs F5	-0,4/	-1,3/	-1,3/	-5,5/
	<0,617	<0,166	<0,379	<0,001
FR 2,5+2,5
vs R5	-2,4/	-4,2/	-6,3/	-6,7/
	<0,003	<0,001	<0,001	<0,001

Liečenie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami tiež poskytuje významne väčšiu redukciu ako v supinovanom systolickom a diastolickom krvnom tlaku ako individuálna monoterapia.

Ďalej je nízkodávková kombinácia zodpovedajúco (v porovnaní s felodipínom) alebo viac (v porovnaní s ramiprilom) účinná v znížení supinovaného diastolického a systolického krvného tlaku ako dvojnásobná dávka individuálnych monoterapií.

Podobné výsledky boli získané v polohe v stoji, čo znamená, že tu nie sú ortostatické účinky s akýmikoívek liečbami.

Najčastejšie nežiadúce účinky (% pacientov)

	N=187 plač.	N=186 FR2,5+2,5	N=190 FR5+5	N=188 F5	N=188 R5
bolest hlavy	9,1	5,9	7,4	6,9	5,9
závraty	5,3	4,3	3,2	5,3	6,4
únava	1,6	1,1	2,6	<1,0	3,2
nausea	2,7	1,6	1,1	1,6	3,2
periférny edém	3,7	3,8	4,7	5,9	1,6
pocit tepla/
sčervenanie	<1,0	3,8	2,6	7,4	2,7
kašeľ	2,7	5,9	7,4	4,8	10,6

Obe terapie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami boli veľmi dobre znášané. Počet pacientov s nežiadúcimi účinkami a počet pacientov s nežiadúcimi účinkami, vyvolávajúcimi ukončenie terapie v skupinách a viazanou kombináciou boli porovnateľné s týmito účinkami u placeba.

Výskyt najčastejších nežiadúcich účinkov pozorovaných počas podania ACE inhibítora (závraty, bolest hlavy, únava, nausea a kašeľ) a počas podania dihydropyridínového kalciového antagonistu (zvýšený srdcový tep, sčervenanie, periférny edém, bolest hlavy a závraty) má sklon byt nižší počas terapie s kombinovanými viazanými jednotkovými dávkovými formami, ako počas terapie s individuálnymi monoterapiami. Je to mimoriadne zrejmé pri najčastejších nežiadúcich účinkoch - kašľa pri ACE inhibítoroch a periférneho edému a začervenania pri dihydropyridínových kalciových antagonistov.

Príklad 4

Výsledky klinickej štúdie hodnotiace účinnosť a znášateľnost kombinovanej viazanej jednotkovej dávkovej formy felodipínu ER a ramiprilu v dávke 2,5+2,5 mg (FR2,5+2,5) v porovnaní s individuálnymi monoterapiami ramiprilom 2,5 mg (R2,5) a felodipínom ER 2,5 mg (F 2,5) podávaných raz denne. Štúdia mala dvojito slepý, multicentrický, 3-ramenný paralelný skupinový dezén. Bola uskutočnená za podobných kritérií ako štúdia v príklade 1 a pri dĺžke liečenia 12 týždňov. Asi 600 pacientov bolo zahrnutých do štúdie. Výsledky merania krvného tlaku 24 hodín po podaní.

Priemerná redukcia v supinovanom DBP a SBP od základnej línie k 12 týždňom (tlaky v mm Hg). Supínovaný BP meraný po 24 hodinách.

Podávané činidlo supinovaný DBP supinovaný SBP

FR2,5+2,5	-12,0	- 15,5
F 2,5	-9,6	-12,0
R 2,5	-9,8	-11,3
Upravený priemerný	rozdiel v zmene od	základneaj línie <
12 týždňov. Supinovaný :	BP meraný po 24 hodinách.
Porovnanie	supinovaný DBP 24 h p-hodnota	supinovaný SBP 24 h p-hodnota
FR2,5+2,5 VS F2,5	-2,4 0,01	-0,4 0,02
FR2,5+2,5 vs R2,5	-1,6 0,07	-3,9 0,02

Naj zvyčajnejši ADE (% pacientov)

	N=216 FR 2,5+2,5	N=213 F 2,5	N=213 R 2,5
bolesť hlavy	5,1	5,6	4,2
bolesť v chrbte	3,7	3,8	6,6
kašeľ	6,0	1,4	5,2
vazodilatácia	3,7	3,3	1,9
infekcia	1,9	3,3	2,3
periférny edém	2,3	3,8	0,9
závraty	2,3	1,9	2,3

Príklad 5

Kapsule, obsahujúce ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipín 5,0 mg zlisovanú jednotku. Ramipril je uvolňovaný rýchlo (okamžité uvoľňovanie) a felodipín je uvolňovaný po predĺženú periódu (predĺžené uvoľňovanie).

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro bola testovaná v 500 ml 0,IM fosfátového pufra pH 6,5 s pridaním 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučpé zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami pracujúce pri 100 ot./min. Uvoínené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsulí. Zloženie kapsule - pozri príklad 9.

Doba (h)	ramipril	felodipín
0,5	102 (100-103)	nestanovené
1	nestanovené	11 (11-13)
4	_ \|\| _	61 (58-64)
7	II	101 (99-104)

Príklad 6

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro z potiahnutej tablety, obsahujúcej 2,5 mg/5 mg aktívnych substancií, bola testovaná v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s pridaním 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami pracujúce pri 100 ot./min. Uvoínené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsulí. Zloženie kapsule - pozri príklad 10.

Doba (h)	ramipril	felodipín
0,5	103 (99-103)	nestanovené
1	nestanovené	9 (8-9)
4	_ H —	53 (50-56)
7	_ \|\| _—	90 (86-94)

Príklad 7

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro bola testovaná z vrstvenej tablety, obsahujúcej 2,5 mg/2,5 mg aktívnych substancií v 500.ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s prídavkom 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami, pracujúcimi pri 100 ot./min. Uvolnené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsulí. Zloženie kapsule - pozri príklad 11.

Doba (h) ramipril felodipín

0,5 (90-103) nestanovené nestanovené 8 (6-9) (51-56) (89-94)

Príklad 8

Disolúcia ramiprilu/felodipínu in vitro z vrstvenej tablety, obsahujúcej 5 mg / 5 mg aktívnych substancií, bola testovaná v 500 ml 0,1 M fosfátového pufra pH 6,5 s prídavkom 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu (CTAB). Bolo použité USP disolučné zariadenie č.2 (lopatka) so stacionárnymi košíčkami, pracujúcimi pri 100 ot./min. Uvolnené hodnoty, v percentách, znamenajú priemerné hodnoty a v zátvorkách sú minimálne - maximálne hodnoty. Bolo testovaných 6 kapsulí. Zloženie kapsule - pozri príklad 12.

Doba (h)	ramipril	felodipín
0,5	94 (89-100)	nestanovené
1	nestanovené	12 (12-13)
4	_ II_—	60 (58-61)
7	_ π _	95 (93-96)

Príklad 9

Kapsule, obsahujúce ramipril 2,5 mg na nosiči a felodipín 5,0 mg zlisovanú jednotku. Ramipril je uvoľňovaný rýchlo (okamžité uvoľňovanie) a felodipín je uvoľňovaný počas predĺženej periódy (predĺžené uvoľňovanie).

Jadro felodipínovej tablety bolo konštruované postupom hydrofilnej gélovej matrice ako je popísané v Hydrophilic Matrix Sustained Release Systems Based on Polysacharide Carries Colinem D. Meliou, v Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 8(4): 395-421 (1991) nasledovne: Dva rozdielne granulačné roztoky (I a II) boli pripravené a použité na granuláciu práškovej hmoty (III).

Roztok I felodipín

Polyoxyl 40 hydrogénovaný propylgallát etanol

Roztok II

Polyvinylpyrolidón etanol mg/tableta

5,00 ricínový olej 12,50

0,060

30,00 mg/tableta

24,00

300,00

Prášky v granuláte III	mg/tableta
hydroxypropylmetylcelulóza	200,00
hlinitokremičitan sodný	94,00
laktóza	56,00
mikrokryštalická celulóza	6,00
hydroxypropylcelulóza	30,00
stearylfumarát sodný	8,60

Prášková zmes bola zvlhčená roztokom I a miešaná do homogenity. Potom bol pridaný roztok II a v miešaní sa pokračovalo do homogenity. Sušenie granulátu bolo uskutočnené v sušiarni.

Suchý granutlát bol mletý s použitím oscilačného granulátora Frewitt. Po mletí bol granulát zmiešaný s dalšími 30 mg na tabletu hydroxyprolylmetylcelulózy (HPMC) do homogenity a potom lubrikovaný stearylfumarátom sodným. Konečné miešanie trvalo 3 minúty. Zlisovanie bolo uskutočnené v zariadené Korsch Pharmapress 100 so 7 x 13 razníky (rychované). Meraná tvrdosť získaných tabliet bola pozdĺž najdlhšej osi väčšia ako 20 kPa.

Ramiprilový nosič bol vyrobený nasledujúcim spôsobom:

Poťahový roztok ramipril 3,33 g

HPMC 10,00 g kyselina octová 0,01 M 200 g

EtOH 200 g

Jadro non-pareil inertné jadro 210 g (podíaa USP monografie pre Sugar Spheres)

Zariadenie fluidné lôžke (Wurster zariadenie), postreková dýza: Schlick priemer zasunutej rúrky 50 mm, dĺžka 60 mm

Poťahovací proces vedie ku guľôčkam, majúcim obsah ramiprilu 13,5 mg/g. Jedna z vyššie uvedených tabliet bola naplnená do tvrdých želatínových kapsulí, veíkosť 00, spolu so 185 mg guíôčok, obsahujúcich ramipril.

Vlastnosti získanej kapsuly hmotnosť kapsuly 747 mg obsah felodipínu 5,0 obsah ramiprilu 2,4 mg/kapsula

Príklad 10

Tableta, obsahujúca ramipril v poťahu a felodipín v jadre tablety. Ramipril je uvoíňovaný okamžite zatiaí čo felodipín je uvoíňovaný počas predĺženú dobu.

Jadro felodipínovej tablety bolo konštruované podía zásad hydrofilnej matrice (pozri porovnávací príklad 7) nasledujúcim spôsobom: Boli vyrobené dva rozdielne granulačné roztoky (I a II) a tieto boli použité na granulovanie práškovej hmoty (III).

Roztok I mg/tableta felodipín 5,00

Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej 5,00 propylgalát 0,060 etanol 30,00

Roztok II hydroxypropylcelulóza 10,00 etanol 160,00

Prášky III hydroxypropylmetylcelulóza hlinitokremičitan sodný laktóza mikrokryštalická celulóza stearylfumarát sodný

100,00

47,00

28,00

3,00

4,20

Suchý granulát bol mletý s použitím oscilačného granulátu Frewitt. Po mletí bol granulát lubrikovaný stearylfumarátom sodným a konečné miešanie trvalo 3 minúty. Tabletovanie bolo uskutočnené v tabletovacom zariadení s použitím 9 mm kruhových konkávnych razníc. Meraná tvrdosť získaných tabliet bola približne 7-8 kPa merané na zariadení na meranie tvrdosti Schleuniger.

Felodipínové tablety pripravené ako je uvedené vyššie boli použité ako jadrá v poťahovacom procese počas aplikácie poťahovej vrstvy, obsahujúcej ramipril a ako spojivo hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC) 6 cps, rozpustenú v zmesi alkoholu a vodného roztoku kyseliny octovej.

Tabletové jadrá boli potiahnutné nasledujúcim spôsobom:

Poťahovací roztok roztok kyseliny octovej 0,01 M 200 g etanol 200 g

HPCM 6 cps 10 g ramipril 3,46 g

Jadrá felodipín ER tablety 5 mg priemer 9 mm (1000 tabliet) 206 g

Zariadenie fluidné lôžko (Wurster zariadenie), postreková dýza: Schlick priemer zasunutej rúrky 50 mm, dĺžka 60 mm

HPMC bola rozpustená v zmesi vodného roztoku kyseliny octovej a etanolu, potom bol v tomto roztoku rozpustený ramiprilový prášok. Roztok bol nastriekaný na tablety s použitím zariadenia a za podmienok špecifikovaných vyššie. Poťah môže byt alternatívne uskutočnený v inom bežnom zariadení, napr. Accela Coata alebo potahovacích panvách.

Vlastnosti získaných tabliet hmotnosť tablety 216 mg/tableta obsah felodipínu 4,9 mg/tableta obsah ramiprilu 2,4 mg/tableta

Príklad 11

Kombinované vrstvené tablety 2,5 mg/2,5 mg s okamžitým uvoínením ramiprilu a predĺženým uvoíňovaním felodipínu. Zloženie.

Zložka mg/tableta ramipril 2,5 hydroxypropylmetylcelulóza 0,4 laktóza 24,0 kukuričný škrob 1500 48,8 mikrokryštalická celulóza 24,0 stearylfumarát sodný <1,0 čistená voda q.s.

Felodipínová vrstva felodipín 2,5 hydroxypropylcelulóza 10,0 hydroxypropylmetylcelulóza 100 laktóza 28,0 mikrokryštalická celulóza 3,0

Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej 2,5 propylgalát 0,06 hlinitokremičitan sodný 47,0 stearylfumarát sodný < 6 etanol q.s.

Potahová vrstva farebný oxid železa asi 0,3 hydroxypropylmetylcelulóza 7,4 parafín asi 0,1 polyetylénglykol 1,9 oxid titaničitý 0,8 čistená voda q.s.

Ramipril sa granuluje s hydroxypropylmetylcelulózou v čistenej vode. Suchý materiál sa triedi a zmieša s laktózou, kukuričným škrobom a mikrokryštalickou celulózou. Konečné miešanie sa uskutočňuje s preosiatym stearylfumarátom sodným. Felodipínový granulát sa vyrobí oddelenie podlá postupu popísaného v príklade 8. Dva granuláty sa potom zavedú do vrstvového lisu s dvomi plniacimi miestami a zlisujú sa do tabliet.

Tablety boli nakoniec potiahnuté vonkajšou potahovovu vrstvou s použitím bežného zariadenia.

Príklad 12

Kombinované vrstvené tablety s okamžitým uvolňením ramiprilu a s predĺženým uvolňovaním felodipínu 5 mg/5 mg. Zloženie.

Zložka mg/tableta ramipril 5,0 hydroxypropylmetylcelulóza 0,9 laktóza 23,5 kukuričný škrob 1500 46,8 mikrokryštalická celulóza 23,5 stearylfumarát sodný < 1,0 čistená voda q.s.

Felodipínová vrstva felodipin 5,0 hydroxypropylcelulóza 10,0 hydroxypropylmetylcelulóza 100,00 laktóza 28,0 mikrokryštalická celulóza 3,0

Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej 5,0 propylgalát 0,06 hlinitokremičitan sodný 47,0 stearylfumarát sodný < 6 etanol q.s.

Poťahová vrstva farebný oxid železa asi 0,3 hydroxypropylmetylcelulóza 7,5 parafín asi 0,1 polyetylénglykol 1,9 oxid titaničitý 0,8 čistená voda asi 65

Výrobný proces pozri príklad 11.

Claims

1. Farmaceutický prípravok na orálne podanie, obsahujúci kombináciu

a) ACE inhibítora ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a

b) dihydropyridínové zlúčeniny vybrané zo skupiny, zahŕňajúce felodipín, nitrendipín, nifedipín a lacidipín, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že

1) ramipril je v okamžite uvoľňujúcej forme,

2) dihydropyridínová zlúčenina je v predľžene (ER) uvoľňujúcej forme,

3) kombinácia je v pevnej viazanej jednotkovej dávkovej forme.

Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, novou zlúčeninou je felodipín.

kde dihydropyridíFarmaceutický prípravok podľa nároku 1, novou zlúčeninou je nitrendipín.

kde dihydropyridíFarmaceutický prípravok podľa novou zlúčeninou je nifedipín nároku 1, kde dihydropyridíFarmaceutický prípravok podľa novou zlúčeninou je lacidipín nároku 1, kde dihydropyridí6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde množstvo ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 10 mg a množstvo dihydropyridínovéj zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je 1 až 70 mg na dávkovú jednotku.

7. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde množstvo ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli je 1 až 5 mg a množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijatelnej soli je 1 až 60 mg na dávkovú jednotku.

8. Farmaceutický prípravok podlá nároku 6, kde množstvo ako ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli tak množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijatelnej soli je 1 až 5 mg na dávkovú jednotku.

9. Farmaceutický prípravok podlá nároku 6, kde množstvo ako ramiprilu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli tak množstvo dihydropyridínovej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijatelnej soli je 1 až 3 mg na dávkovú jednotku.

10. Farmaceutický prípravok podlá nároku 8 až 9, kde dávkový kvocient zložiek je 1:1.

11. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

10, kde ER formulácia je obsiahnutá v hydrofilnej gélovej matrici.

12. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

11, kde pevnou viazanou jednotkovou dávkovou formou je kapsula.

13. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, kde pevnou viazanou jednotkovou dávkovou formou je tableta .

14. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, kde ramiprilová zložka je obsiahnutá v potahovej vrstve, ktorá obklopuje dihydropyridínovú ER zložku.

15. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokolvek z nárokov 13 alebo 14, kde dihydropyridínová ER zložka je v tabletovej vrstve, ktorá je pripojená k ďalšej tabletovej vrstve, obsahujúcej ramiprilovú zložku, alebo prípadne, kde dihydropyridínová ER zložka je v tabletovej vrstve, ktorá je spojená, nepriamo cez jednu alebo viac vrstiev bez aktívnych zložiek, s ďalšou tabletovou vrstvou, obsahujúcou ramiprilovú zložku.

16. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11, 13 alebo 14, kde jedna zo zložiek je obsiahnutá v menšej časti,.ktorá je obsiahnutá vo väčšej, oddelenej časti, obsahujúcej ďalšiu zložku.

17. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11, alebo 13 až 16, vyznačujúci sa tým, že ramiprilové a dihydropyridínové ER zložky sú zlisované do tabliet v tabletovacom zariadení.

18. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 11, 13, 15 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že tabletová vrstva, obsahujúca ramiprilovú zložku, je pripojená k tabletovej vrstve, obsahujúcej dihydropyridínovú ER substanciu za vzniku kombinovanej tablety.

19. Spôsob podlá ktoréhokolvek z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že tabletový produkt je potiahnutý farmaceutický prijatelným poťahom.

20. Spôsob výroby farmaceutického prípravku podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že ramipril a forma dihydropyridínu s predĺženým uvolňovaním sú uzatvorené do kapsuly.

21. Farmaceutický prípravok podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 16 na použitie pri prevencii alebo liečení chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie.

22. Použitie prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 vo výrobe liečiva zamýšľaného na liečenie chorôb v kardiovasku lárnom systéme.

23. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie v terapii.

24. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na použitie pri prevencii alebo liečbe chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä hypertenzie cicavcov vrátane človeka .

25. Spôsob prevencie alebo liečenia hypertenzie cicavcov, vrátane človeka, zahŕňajúci podanie účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 pacientovi v prípade takejto liečby.

26. Spôsob prevencie alebo liečenia hypertenzie cicavcov, vrátane človeka, zahŕňajúci podanie raz denne účinného množstva farmaceutického prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 pacientovi v prípade takejto liečby.

27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 25 alebo 26, kde sa farmaceutický prípravok podáva raz denne.