SK4198A3 - Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls - Google Patents
Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls Download PDFInfo
- Publication number
- SK4198A3 SK4198A3 SK41-98A SK4198A SK4198A3 SK 4198 A3 SK4198 A3 SK 4198A3 SK 4198 A SK4198 A SK 4198A SK 4198 A3 SK4198 A3 SK 4198A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lercanidipine
- medicament
- compound
- preparation
- use according
- Prior art date
Links
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- ZDXUKAKRHYTAKV-XIFFEERXSA-N 5-o-[1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-o-methyl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZDXUKAKRHYTAKV-MGBGTMOVSA-N 5-o-[1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-o-methyl (4r)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 51
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 28
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 28
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 18
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 2
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 2
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-JVBZJRCZSA-N (z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCC[14C](O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-JVBZJRCZSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 GUXKBDHITFXEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123324 Acyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000003516 cell number determination Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001637 coronarodilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 108700038606 rat Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC(O)=O YZYDOFGGDSDUPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-FXMLPJBTSA-M sodium;iodine-125(1-) Chemical compound [Na+].[125I-] FVAUCKIRQBBSSJ-FXMLPJBTSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(D
POUŽITIE DERIVÁTOV 1,4-DIHYDROPYRIDÍNU V PREVENCII A LIEČBE ATEROSKLEROTICÝCH ZMIEN ARTERIÁLNYCH STIEN
Oblasť techniky
Vynález sa týka využitia 1,4-dihydropyridínov na inhibíciu viacerých procesov zohrávajúcich významnú úlohu vo vývoji aterosklerotických vaskulárnych lézii ako je napríklad proliferácia a migrácia myocytov, metabolizmus cholesterolu v makrofágoch a oxidácia lipoproteínov s nízkou špecifickou hmotnosťou. Priaznivé ovplyvnenie horeuvedených procesov možno považovať za základ prevencie aterosklerotického poškodenia arteriálnych stien u človeka. Vynález sa takisto týka využitia 1,4-dihydropyridínov na výrobu liekov slúžiacich na prevenciu, zastavenie, prípadne zvrátenie aterosklerotických zmien arteriálnych stien.
Doterajší stav techniky
Artérioskleróza je všeobecné označenie pre zhrubnutie a stvrdnutie arteriálnej steny. Artérioskleróza je zodpovedná za veľký počet úmrtí v Spojených štátoch a iných štátoch s moderným - západným spôsobom života. Jedným z typov artériosklerózy je aj ateroskleróza, ochorenie veľkých tepien predstavujúce etio-patogenetický podklad väčšiny prípadov ischemickej choroby srdca, aortálnej aneuryzmy, ischemickej choroby dolných končatín a takisto zohráva významnú úlohu aj v patogenéze cerebrovaskulárnych ochorení. Ateroskleróza je zďaleka najčastejšou príčinou smrti v Spojených štátov, a to vo vekovej skupine pod aj nad 65 rokov.
V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že ateroskleróza je multifaktoriálny proces, spočívajúci v nadmernej proliferácii imigrovaných hladkých svalových buniek v intime postihnutých artériou. Tvorbu aterosklerotických plátov možno považovať za
1/ migrácia a proliferácia hladkých svalových buniek intimy, spolu s kolísajúcim množstvom akumulovaných makrofágov a T-lymfocytov;
2/ tvorba veľkého množstva väzivovej matrix bunkami proliferujúcich hladkých svalových buniek, a to vrátane kolagénu, elastických vlákien a proteoglykánov a
3/ akumulácia lipidov, najmä vo forme voľného cholesterolu a jeho esterov, v bunkách a okolitom väzivovom tkanive.
Okrem toho, viaceré experimentálné štúdie upozorňujú na kľúčovú úlohu oxidácie lipoproteínov s nízkou špecifickou hmotnosťou (LDL) v skorých štádiách aterosklerózy u ľudí, pričom hypercholesterolémia predstavuje hlavný rizikový faktor pre rozvoj tohto ochorenia. Dostupné údaje ukazujú, že LDL sa oxidujú a že oxidovaný LDL môže viesť k rozvoju aterosklerózy. Uplatňuje sa pritom niekoľko rôznych mechanizmov, ako je napríklad zvýšené ukladanie LDL v tkanivových makrofágov, čo vedie k akumulácii lipidov a chemotaktickej aktivite monocytov, alebo priame cytotoxické pôsobenie na endoteliálne bunky arteriálnej steny.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa prekvapivo zistilo, že niektoré 1,4-dihydropyridíny známe z amerického patentu 4 705 797 pre svoje koronarodilatačné a antihypertenzívne účinky sú schopné inhibovač mnohé z biologických procesov vedúcich k vzniku aterosklerotických lézii a preto môžu byť využité u ľudí na prevenciu a liečbu aterosklerotických zmien arteriálnych stien, hypercholesterolémie ako aj rôznych nimi spôsobených ochorení, napríklad ischemickej choroby srdca - infarktu myokardu či cerebrovaskulárnych ochorení, ako sú mozgový infarkt či intracerebrálne krvácanie.
Zlúčeniny vynálezu možno taktiež použiť pri zabránení vzniku restenózy po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) a pri inhibícii progresie vaskulárnej hypertrofie v súvislosti s hypertenziou.
Zvlášť perspektívny spomedzi derivátov 1,4-dihydropyridínu je lerkanidipín, jeho enantioméry a ich farmakologicky prijateľné soli. Lerkanidipín je metyl-l,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát.
Na jednej strane, (S)-enantiomér aj racemát lerkanidipínu majú antihypertenzívny účinok a možno ich využiť u pacientov, u ktorých je indikovaná liečba hypertenzie a zároveň aj aterosklerotickými zmenami podmienených ťažkostí.
Na druhej strane, (R)-lerkanidipín nemá prakticky žiadne antihypertenzívne účinky a možno ho využiť pri liečbe stavov, pri ktorých dochádza k migrácii a proliferácii hladkých svalových buniek bez iných kardiovaskulárnych porúch. Tento enantiomér je preto využiteľný najmä u pacientov, u ktorých nie je žiadúce zníženie krvného tlaku.
Vynález sa týka využitia zlúčeniny s nasledovným všeobecným vzorcom I
kde
Ph je fenylová skupina,
Ar je 2-nitrofenylová, 3-nitrofenylová, 2,3-dichlorofenylová alebo benzofurán-4-ylová skupina,
A je rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, ’
R je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne mono-substituovaná alkoxy skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, je atóm vodíka, hydroxy skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a
R 2 je atóm vodíka alebo metylová skupina alebo soli, enantioméru, hydrátu alebo solvátu takejto zlúčeniny na prípravu lieku slúžiaceho na prevenciu, zastavenie alebo zvrátenie aterosklerotických zmien v arteriálnej stene pacienta.
Vynález sa ďalej týka metódy prevencie, zastavenia alebo zvrátenia aterosklerotických zmien v arteriálnych stenách pacienta, pričom zahŕňa podávanie terapeuticky účinných dávok zlúčeniny s všeobecným vzorcom I alebo soli, enantioméru, hydrátu alebo solvátu takejto zlúčeniny.
Uprednostňovanými 1,4-dihydropyridínovými derivátmi I na prípravu lieku určeného na podávanie pacientom sú lerkanidipín a jeho (R)- a (S)-enantioméry.
Lerkanidipín možno pripraviť Hantzschovou cyklizáciou metyl 3-aminokrotônanu (1) s 1,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl oC-acetyl-3-nitrocinamátom (2) metódou znázornenou nižšie v reakčnej schéme 1, ktorá je podrobnejšie opísaná v americkom patente US 4 707 797.
REAKČNÁ SCHÉMA 1
LERKANIDIPÍN
Iným spôsobom prípravy lerkanidipínu je esterifikácia 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridín-3-karboxylovej kyseliny (3) s 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanolom (4) nižšie v reakčnej schéme 2, ktorá je v príklade 3.
metódou znázornenou podrobnejšie opísaná
REAKČNÁ SCHÉMA 2
Enantioméry lerkanidipínu možno pripraviť esterifikačnou metódou uvedenou v reakčnej schéme 2 za využitia vhodných homochirálnych kyselín, ktoré v pomere 1:1 vytvárajú uvedenú kyselinu 3. Tieto homochirálne kyseliny, ďalej v našom texte označované ako kyselina 5 [(R)-enantiomér] a kyselina 6 [(S)-enantiomér], možno jednoducho pripraviť rozpustením racemickej kyseliny 3 metódou publikovanou A. Ashimorim a kol. v Chem. Pharm. Bull. 39., 108 (1991).
Esterifikáciu podľa reakčnej schémy 2 možno uskutočniť v prítomnosti spojiva ako je napr. dicyklohexylkarbodiimid, N, N-karbonyldiimidazol alebo dietylkyanofosfonát, a voliteľne v prítomnosti promótora, ako je N-hydrosukcínimid alebo 4-dimetylamínopyridín v aprotických alebo chlórovaných rozpúšťadlách, napríklad dimetylformamid alebo chloroform, pri teplotách v rozmedzí -10 až 140 °C pomocou všeobecne známych organických syntéz: Albertson, Org. React 12, 205 (1982); Doherty a kol., J. Med. Chem. 35., 2 (1992); Staab a kol., Newer
Methods Prep. Org. Chem. 5, 81 (1988); Ishihara, Chem. Pharm. Bull. 39, 3238 (1991).
Enantioméry lerkanidipínu možno pripraviť aj tak, že najprv reaguje kyselina 5 (alebo 6) s alkylchloroformátom v prítomnosti terciárneho amínu ako je napr. trietylamín a potom sa pridá medziprodukt (4) pri teplote 0-80 C. Voliteľne možno pred pridaním medziproduktu (4) pridať promótor, napr. 1-hydroxipiperidín, viď Albertson, Org. React. 12., 157 (1982).
Enantioméry lerkanidipínu možno tiež pripraviť konverziou kyseliny 5 (alebo 6) na zodpovedajúci acylhalid pomocou anorganického halidu kyseliny, ako je napríklad chlorid fosforečný, oxalylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforitý alebol chlorid tionylu v chlórovanom rozpúšťadle ako napr. chloroform, dichlóretán, dichlórmetám alebo 1,1,1-trichlóretán voliteľne v prítomnosti promótora ako napr. dimetylformamid pri teplote -10 až 85 °C. Acylhalid môže, ale nemusí byť izolovaný pred pridaním medziproduktu (4).
Enantioméry lerkanidipínu, získané ľubovoľným z uvedených spôsobov, možno čistiť pomocou všeobecne používaných metód, a to či už ako zásady (napr. stĺpcovou chromatografiou) alebo ako soli (napr. zrážaním alebo rekryštalizáciou). Uvedené metódy možno taktiež použiť aj pri všetkých ostatných zlúčeninách všeobecného vzorca I.
I
Podľa tohto vynálezu môže byt 1,4-dihydropyridínový derivát I podaný pacientovi ako taký, alebo v podobe niektorej farmakologicky prijateľnej soli, hydrátu alebo solvátu. Vhodné sú farmakologicky prijateľné kyslé adičné soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, maleínovou, jantárovou, citrónovou, metánsulfónovou a toluénsulfónovou; môžu byť pripravené klasickým spôsobom z voľných zásad. Bez ohľadu na formu (zásada, soľ, hydrát, solvát) aktívna zložka sa podáva po primiešaní do farmakologicky vhodného nosiča.
Na perorálne využitie môžu byť 1,4-dihydropyridínové deriváty inkorporované do vhodného nosiča a podávané vo forme tabliet, pastiliek, kapsulí, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok, žuvačiek, a pod. Tieto prípravky musia obsahovať aspoň 0,5 % aktívnych zložiek, pričom množstvo aktívnej zložky môže v závislosti od konkrétnej farmakologickej formy kolísať od 5 do 70 % hmotnosti celej jednotky prípravku. Množstvo aktívnej zložky v takýchto zmesiach má umožniť praktické dávkovanie, hoci žiadúcu dávku možno dosiahnuť podaním viacerých dávkovacích foriem. Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať v perorálnej dávke 0,1 až 400 mg, pričom sa uprednostňuje rozsah 1 až 200 mg. Tabletky, pilule, kapsule, pastilky a pod. môžu obsahovať napr. nasledujúce prísady: spojivo ako napr. mikrokryštalická celulóza, tragant alebo želatína; vehikuluko napr. škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo ako napr. alginová kyselina, škrobový glykolát sodný, kukuričný škrob a pod; lubrikant ako napríklad stearan horečnatý alebo hydrogenovaný ricínový olej; a glidant ako napríklad koloidný oxid kremičitý. Môžu sa pridať aj sladidlá (sacharóza, sacharín) ako aj aromatizujúce prísady (mäta pieporná, salicylan metylnatý alebo pomarančová esencia). Ak je dávkovacou jednotkovou formou kapsula, môže táto okrem uvedených zložiek obsahovať aj tekuté vehikulum ako je napr. mastný olej. Perorálne dávkovacie jednotky môžu obsahovať rôzne ďalšie materiály modifikujúce tvar dávkovacej jednotky, ako napr. povlakové materiály. Tabletky alebo pilulky môžu byt pokryté cukrom, šelakom, alebo inými enterálnymi povlakovými materiálmi. Sirup môže okrem aktívnych zložiek obsahovať sacharózu ako sladidlo, ako aj určité konzervačné prísady, farbivá, pigmenty, aromatické esencie a príchute. Materiál použitý na prípravu rôznych zmesí musí byť farmakologicky čistý a v použitých množstvách netoxický.
Pre parenterálne podávanie možno 1,4-dihydropyridínové deriváty zabudovať do roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky musia obsahovať aspoň 0,1 % aktívnej zložky, pričom množstvo prostriedky ako napr. oxidanty ako napr.
umožniť praktické dávkovanie. Uprednostňuje sa parenterálna dávkovacia jednotka obsahujúca 0,05 až 100 mg aktívnej zložky. Roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo ako napr. aqua pro injectione, iontové roztoky, netuhnúce oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne benzylalkohol alebo metylparabény; antikyselinu askorbovú alebo hydrosiričitan sodný; chelátotvorné činidlá ako napr. kyselinu etyléndiamíntetraoctovú; tlmivý roztok ako napr. acetát, citrát alebo fosfát a prísadu na úpravu toxicity ako napr. chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálne viacdávkové ampulky môžu byť zo skla alebo plastu.
Uvedené dávkovacie formy, pomocné prísady a spôsoby podávania zahŕňajú aj tie, ktoré sú uvedené v patentoch US 4 089 969 a US 5 091 182. Obidva dokumenty sú zahrnuté v podobe odkazu v plnom rozsahu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na priložených výkresoch je znázornené:
Obr. 1 je grafickým znázornením účinku lerkanidipínu a jeho enantiomérov na zabudovanie [2H]-tymidínu do myocét buniek hladkého svalu krysy.
Obr. 2 je grafickým znázornením schopnosti lerkanidipínu a jeho enantiomérov interferovať s migráciou arteriálnych myocét.
Obr. 3 je grafickým znázornením schopnosti lerkanidipínu a jeho enantiomérov inhibovať enzým ACAT a esterifikáciu cholesterolu indukovanú AcLDL v peritoneálnom makrofágu myši.
Obr. 4 je grafickým znázornením vplyvu koncentrácie lerkanidipínu a jeho enantiomérov na esterifikáciu cholesterolu v makrofágoch naplnených esterom cholesterolu od dávky.
Obr. 5 a 6 je grafickým znázornením účinku lerkanidipínu a jeho enantiomérov na bunkami sprostredkovanú oxidáciu LDL.
Obr. 7 je časový priebeh bunkami sprostredkovanej oxidácie a účinkov lerkanidipínu po inkubácii.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu (R, S)-lerkanidipínu a jeho (S)- a (R)-enantiomérov.
PRÍKLAD 1 (S)-(+)-metyl 1,1-N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylát [(S)-lerkanidipín] hydrochlorid hemihydrát.
0,13 ml tionyl chloridu sa pridalo pri -10 °C do miešanej suspenzie 0,54 g (R)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-metoxykarbonyl-pyridín-3-karboxylovej kyseliny v 2,9 ml bezvodého dichlórmetánu a 0,75 ml bezvodého dimetylformamidu v atmosfére dusíka, chránenej pred priamym svetlom. Po 1 hodine inkubácie pri teplote 0 °C sa pri teplote -5 °C pridal roztok 0,48 g 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenyl-propyl)-l-amino-2-propanolu (pripraveného podľa postupu uvedeného v americkom patente US 4 705 797) v 1 ml dichlórmetánu. Po troch hodinách miešania pri teplote 0 °C a státi cez noc pri teplote 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa potom rozpustil v 20 ml etylacetátu. Organická fáza sa postupne premyla roztokom soli (4 ml), 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného (5x4 ml) , roztokom soli (4 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou (5x5 ml), roztokom soli (4 ml), 10% vodným roztokom uhličitanu sodného (2x5 ml) a nakoniec roztokom soli (4 ml) . Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom sodným a odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil na silikagélovej kolóne vymývaním petrolejovým éterom a acetónom v pomere 85:15. Jednotlivé TLC frakcie (petrolejový éter:acetát v objemovom pomere 7:3 a chloroform:5N metanolický roztok amoniaku v objemovom pomere 99:1,1) sa odparili za vzniku zvyšku, ktorý sa rozpustil v 75 ml dietyléteru obsahujúceho 3 % acetónu. Po filtrácii sa roztok okyslil 3N éterickým roztokom chlorovodíka a vzniknutá zrazenina sa odsala a vysušila pri 78 °C/15 mmHg za vzniku 0,66 g zlúčeniny uvedenej v titule príkladu.
Bod topenia 115-125 °C; WD 25 = + 70,56° (MeOH; c = 0,981).
Elementárna analýza C^gH^jN^Og.HCl.0.5 H2O v percentách Namerané: C:65,47; H:6,57; N:6,29; Cl:5,32; H20:1,68
Vypočítané C:65,79; H:6,60; N:6,39; Cl:5,39; H2O:1,37
| ^H-NMR spektrum základnej | zložky 200 MHz (CDC13,<T) : | |
| 8,10 | (m, 1H) | nitrofenyl, 2-CH |
| 7,97 | (m, 1H) | nitrofenyl, 4-CH |
| 7,62 | (m, 1H) | nitrofenyl, 6-CH |
| 7,33 | (dd, 1H) | nitrofenyl, 5-CH |
| 7,29-7,10 | (m, 10H) | aromatické atómy vodíka CH(Ph) |
| 5,79 | (bs, 1H) | pyridín, NH |
| 5,05 | (S, 1H) | pyridín, 4-CH |
| 3,92 | (t, 1H) | CH(Ph)2 |
| 3,63 | (S, 3H) | cooch3 |
| 2,57 | (m, 2H) | oc(ch3)2ch2n |
| 2,40-2,23 | (m, 2H) | n(ch3)ch2ch2 |
| 2,33-2,27 | (2s, 6H) | pyridín, 2-CH3 a 6-CH3 |
| 2,19-2,09 | (m, 2H) | n(ch3)ch2ch2 |
| 2,17 | (s, 3H) | nch3 |
| 1,35-1,31 | (2s, 6H) | oc(ch3)2ch2n |
PRÍKLAD 2 (R)-(-)-metyl 1,1-N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6,dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylát [(R)-lerkanidipín] hydrochlorid hemihydrát
Zlúčenina uvedená v titule príkladu bola pripravená postupom opísaným v príklade 1 na prípravu (S)-enantioméru, s tým rozdielom, že bol použitý (S)-enantiomér 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-metoxykarbonyl-pyridin-3-karboxylovéj kyseliny namiesto (R)-enantioméru.
Bod topenia 115-120 °C, [«*] D 25 = -70,88 (MeOH, c = 0,975).
Elementárna analýza C3gH4jN3Og.HCl.H2O v percentách
Namerané: C:64,93; H:6,62; N:6,24; Cl:5,41; H2O:2,50
Vypočítané C:64,90; H:6,60; N:6,31; Cl:5,32; H2O:2,70 1H-NMR spektrum základnej zložky v CDCI3 bolo úplne identické so spektrom (S)-enantioméru z príkladu 1.
PRÍKLAD 3
Metyl 1,1-N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)-pyridín-3,5-dikarboxylát [lerkanidipín] hydrochlorid
45,8 g (0,385 mol) chloridu tionylu sa nakvapkalo počas 15 minút do miešanej zmesi obsahujúcej 116,2 g (0,35 mol) 2,6-dimetyl-5-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxylovej kyseliny (3), pripravenej spôsobom uvedeným v DE 2 847 237, 645 ml bezvodého dichlórmetánu a 160 ml bezvodého dimetylformamidu, udržiavaného v atmosfére dusíka pri teplote -4 °C a +1 °C. Zmes sa miešala pri uvedenej teplote po dobu 1 hodiny, následne sa po kvapkách počas 15 minút pri teplote -10 °C až 0 °C pridalo 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-propanolu (4), pripraveného podľa metódy opísanej v americkom patente US 4 705 797, rozpusteného v 105 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 3-hodinovom premiešavaní pri teplote 0 °C a odstátí počas noci pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v 3500 ml etylacetátu. Organická fáza sa postupne premývala roztokom soli (700 ml), 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného (5 x 700 ml), roztoku soli (700 ml), IN kyseliny chlorovodíkovej (5 x 700 ml) a nakoniec roztokom soli (700 ml). Organická fáza sa 30 minút sušila nad bezvodým síranom sodným a potom prefiltrovala, pretrepala s 23 g živočíšneho uhlia a znovu prefiltrovala. Objem roztoku sa potom odparovaním vo vákuu zredukoval na približne 1 liter a po 24 hodinovom státí pri teplote 0 až 5 °C sa kryštály oddelili vákuovou filtráciou a rekryštalizovali z 99 % etanolu za vzniku 179,5 (78 %) zlúčeniny uvedenej v titule príkladu, s bodom topenia 186 - 188 °C.
FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE
Účinky na migráciu a proliferáciu arteriálnych myocytov
Zvierací model cievnej lézie ukázal, že poškodenie artérie vedie k proliferácii myocytov médie, z ktorých mnoho migruje do intimy a ďalej proliferuje za vzniku neointimálnej lézie. Príčiny týchto procesov zatiaľ neboli celkom objasnené. Nedávne objavy ukázali, že myocyty predstavujú 90 - 95 % bunkovej populácie aterosklerotických lézii u mladých dospelých a tvoria priemerne 50 % aterosklerotických plakov v pokročilom štádiu. Okrem toho sa vaskulárne myocyty podieľajú na rozvoji lézie syntézou extracelulárnej matrix. Takisto dokážu akumulovať lipidy, čím sa premenia na tzv. penové bunky.
Objasnenie faktorov ovplyvňujúcich tieto fenomény poskytuje nové možnosti pre selektívne ovplyvnenie a inhibíciu procesov aterogenézy.
Na výzkum migrácie myocytov boli pre potreby tohto vynálezu použité bunky hladkých svalov z krysej aorty v prítomnosti fibrinogénu ako chemotaktického faktora. Pri štúdiách proliferácie boli použité krysie ako aj ľudské bunky. Rast myocytov bol hodnotený stanovením počtu buniek a inkorporácie [3H]-tymidínu. Postup bol nasledovný:
Kultivovali sa myocyty z intimálnej-mediálnej vrstvy aorty samčekov krýs druhu Sprague-Dawley (200 - 250 g). Bunky sa kultivovali v monovrstvách pri teplote 37 °C vo zvlhčenej atmosfére 5 % C02 v Eaglovom minimálnom esenciálnom médiu obohatenom 10 % (v/v) teľacím fetálnym sérom, 100 j./ml penicilínu, 0,1 mg/ml streptomycínu, 20 mM tricínového tlmivého roztoku a 1 % (v/v) roztokom neesenciálnych aminokyselín. Médium sa menilo raz za tri dni. Bunky sa používali medzi štvrtou a desiatou pasážou, pričom sa ich životnosť testovala vylučovaním tripanovej modrej. Boli identifikované vlastnosti rastu myocytov, morfológia a použitie monoklonného ochranného telieska špecifické pre a-aktín, aktín je typycká podoba myocytov. Ľudské vaskulárne myocyty (A 617 z ľudskej femorálnej artérie) boli kultivované za rovnakých podmienok. Bunky sa inokulovali s rôznou hustotou pri krysích (2 x 10^) a ľudských (5 x 104) myocytoch/Petriho misku (35 mm) a inkubovali s Eaglovým minimálnym esenciálnym médiom obohateným 10 % teľacím fetálnym sérom. Po 24 hodinách bolo toto médium vymenené za médium obsahujúce 0,4 % fetálne teľacie sérum, čím sa dosiahlo zastavenie rastu buniek a kultúry sa inkubovali 72 hodín. V tomto čase (čas 0) sa médium vymenilo za médium obsahujúce 10 % fetálne teľacie sérum v prítomnosti alebo neprítomnosti známych koncentrácii skúšaných zlúčenín. Kultúry sa nato inkubovali ďalších 72 hodín pri teplote 37 °C. V čase 0 sa tesne pred pridaním testovaných zlúčením odobrali z každej
Petriho misky vzorky na stanovenie počtu buniek. Proliferácia buniek sa hodnotila stanovením počtu buniek pomocou Coulter Counter model ZM po trypsinizácii monovrstiev. Životnosť buniek sa testovala vylučovaním tripanovej modrej, pričom pri použitých koncentráciách lieku bola vyššia ako 95 %. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
TABUĽKA 1 - Inhibícia rastu myocytov meraná počtom buniek
| Myocyty | LE | (R)-LE | (S)-LE | NI | LA |
| z | ic50^um) | IC5Q (UM) | IC50 (MM) | IC50 OuM) | IC50 &uM) |
| krysa SD | 31,2 | 30,7 | 33,3 | 38,8 | 23,6 |
| krysa SHR | 14,1 | 9,2 | 16,8 | n | n |
| krysa WK | 16,4 | 15,3 | 20,7 | n | n |
| človeka | 25,3 | n | n | n | n |
LE = lerkanidipín SD = Sprague Dawley*
NI = nikardipín SHR = spontánne hypertenzné*
LA = lacidipín WK = Wistar Kyoto*
IC50 = koncentrácia potrebná na inhibovanie bunkového rastu o 50 % n = neskúšaný * = z Charles River, Calco, Taliansko
Lerkanidipín a jeho enantioméry znížily proliferáciu krysích a ľudských myocytov v závislosti od koncentrácie, pozri tabuľku 1, a vykazovali prakticky rovnakú účinnosť ako ostatné skúšané 1,4-dihydropyridíny. Je potrebné poznamenať, že lerkanidipín (a jeho enantioméry) mali účinok na bunky zo všetkých skúšaných druhov, najmä u človeka.
V inej sérii pokusov sa dosiahla synchronizácia myocytov do Gg/G-^ interfázy bunkového cyklu inkubovaním logaritmický rastúcich kultúr (= 3 x 105 buniek/platňa) po dobu 96 - 120 hodín v médiu obsahujúcom 0,4 % fetálne teľacie sérum. Kľudové bunky boli inkubované po dobu 20 hodín v čerstvom médiu s 10 % fetálnym teľacím sérom v prítomnosti skúšaných liekov. Proliferácia buniek sa hodnotila pomocou zabudovávania n O [JH]-tymidínu do jadier. Bunky boli inkubované s [ H]-tymidínom (1 juCi/ml média) po dobu 2 hodín. Rádioaktivita sa merala scintilačným koktejlom Filter-Count.
Výsledky uvedené na obr. 1 potvrdzujú silný inhibičný účinok lerkanidipínu a jeho enantiomérov na rast buniek.
Migrácia krysích myocytov bola skúšaná pomocou 48-jamkovej mikrochemotaktickej komory (Neuro-Próbe, USA). Čerstvo trypsinované myocyty boli suspendované v médiu obohatenom o 5 % fetálne teľacie sérum (testovacie médium). Dolné jamky s 27 jul skúšobného média obsahujúceho fibrinogén (600 /ig/ml), ktorý slúžil ako chemotaktické činidlo, boli prikryté bezpolyvinylpyrrolidonovým polykarbonátovým filtrom (veľkosť pórov 8 /jM). Do hornej časti komory so skúšanými zlúčeninami sa umiestnilo 50 jul bunkovej suspenzie (1 x 106 buniek/ml) . 5-hodinová inkubácia prebehla pri teplote 37 °C v atmosfére 95 % vzduchu a 5 % CO2. Po inkubácii sa filter z komory odstránil a z jeho horného povrchu sa zotreli nemigrované bunky a filtre sa trikrát prepláchli fyziologickým roztokom s fosfátovým tlmivým roztokom. Filtre sa potom ofarbili Diff-Quikom (MerzDade AG, Švajčiarsko). Pod mikroskopom sa stanovil počet myocytov, pri 100-krát zväčšenom zornom poli, ktoré migrovali na dolný povrch filtrov. V každej vzorke sa vyhodnotilo 6 zorných polí pri veľkom zväčšení a vypočítala sa priemerná hodnota.
Výsledky zobrazené na obrázku 2 demonštrujú schopnosť lerkanidipínu a jeho enantiomérov interferovať s migráciou arteriálnych myocytov. Všetky skúšané zlúčeniny boli v miere závislej od dávky schopné inhibovať migráciu myocytov, pričom najúčinnejším sa ukázal byt (R)-enantiomér.
Ovplyvnenie metabolizmu cholesterolu v makrofágoch myšacieho peritonea
Aterómy obsahujú hlavne dva typy buniek, makrofágy a bunky hladkých svalov. Makrofágy pochádzajú z cirkulujúcich monocytov a sú hlavnými lipidy obsahujúcimi bunkami v lézii. Mechanizmus, ktorým akumulujú lipoproteínový cholesterol a samy sa pritom menia na tzv. penové bunky, závisí najmä na procesoch sprostredkovaných receptormi. Zúčastňuje sa nich tzv. scavengerový (zametačový) receptor, ktorý rozoznáva chemicky a biologicky zmenené formy LDL, ako sú napr. acetyl LDL (AcLDL) a oxidovaný LDL. Scavengerový receptor na rozdiel od LDL receptora nie je regulovaný spätnou väzbou, čo má za následok masívnu akumuláciu cholesterolu v bunkách. Cholesterol sa akumuluje v makrofágoch v esterifikovanej forme za účasti enzýmu acyl-koenzým A-cholesterol-acyltransferázy (ACAT), ktorý katalyzuje esterifikáciu cholesterolu v cytoplazme. Z makrofágov možno odstrániť len voľný cholesterol.
Esterifikácia cholesterolu indukovaná AcLDL v myšacích peritoneálnych makrofágoch sa študovala nasledujúcim spôsobom. Myšacie peritoneálne makrofágy sa získali peritoneálnou lavážou u myší (Balb/c Charles River, Calco, Taliansko) tri dni po intraperitoneálnom podaní tioglykolátu. Bunky (2 - 3 x x 106) sa naniesli do 35 mm jamiek s Dulbeccovým minimálnym esenciálnym médiom obsahujúcim 10 % fetálneho hovädzieho séra. Po 3 hodinách sa z jamiek premytím odstránili nefixované bunky. Jamky sa následne na ďalších 24 hodín pred použitím prekryli Dulbeccovým minimálnym esenciálnym médiom obsahujúcim 10 % fetálneho hovädzieho séra. Po nanesení buniek sa pri teplote 37 °C v bezsérovom Dulbeccovom minimálnom esenciálnom médiu obohatenom o 0,2 % bovínneho albumínu obsahujúceho uvedené aditíva a neobsahujúceho esenciálne mastné kyseliny. Z plazmy zdravých dobrovoľníkov sa sekvenčnou ultracentrifugáciou (Beckman L5-50, Paľo Alto, CA) izoloval ľudský LDL (d = 1,019 - 1,063 g/ml). Za účelom acetylácie sa LDL dialyzoval oproti 0,15 M NaCl, pH 7,4, zriedil rovnakým objemom nasýteného octanu sodného a následne upravil bezvodým octanom. Pre [ I]AcLDL, lipoproteíny sa označkovali jodidom [125I] sodným odsoleným gélovou filtráciou na Sephadexe G-25 eluovanom fyziologickým roztokom s fosfátovým pufrom. Špecifická aktivita bola 100 - 200 cpm/ng proteínu. Rádioaktivita nevyzrážateľná kyselinou trichlóroctovou bola pod 2 % celkovej hodnoty. Všetky lipoproteíny boli sterilné prefiltrované. Bunky sa inkubovali so skúšanými zlúčeninami 24 hodín. Po výmene média za rovnaké médium sa pokračovalo v inkubácii ďalších 24 hodín. Počas druhej inkubácie sa pridal [12^I] AcLDL (50 jug/ml). Esterifikácia cholesterolu sa merala po pridaní [1 -14C] olejovej kyseliny (0,68 mCi vzorka) doplnenej počas posledných 1 až 2 hodín bovínnym albumínom a po následnom stanovení rádioaktivity viazanej na celulárne estery cholesterolu. Podľa potreby boli bunky pred pridaním liekov a meraním obohatené o cholesterol 24 hodinovou inkubáciou s 50 >ug/ml AcLDL.
Bolo dokázané, že lerkanidipín a jeho enantioméry sú schopné v závislosti od koncentrácie inhibovať až na 90 % tvorbu esterifikovaného cholesterolu indukovanú v myšacích peritoneálnych makrofágoch (inými slovami esterifikačný účinok enzýmu ACAT). Hodnoty IC50 pre lerkanidipín a jeho enatioméry sa pohybovali od 8 do 15 juM, ako bolo ukázané na obrázku 3, pričom (R)-enantiomér sa ukázal byť najúčinnejším z uvedených zlúčenín.
I
Ďalšia séria pokusov mala za cieľ zhodnotiť účinok lerkanidipínu na esterifikáciu cholesterolu v makrofágoch naplnených esterom cholesterolu ešte pred pridaním zlúčeniny, t.j. za podobných podmienok ako v penových bunkách. Bunky sa naplnili estermi cholesterolu 24-hodinovým inkubovaním v médiu obsahujúcom 50 /ig acetyl LDL. Výsledky, na obr. 4, ukazujú, že lerkanidipín inhiboval esterifikáciu cholesterolu až na 75 % v závislosti od koncentrácie s hodnotou IC50 približne juM. (R)-enantiomér lerkanidipínu sa ukázal byť o trochu účinnejší než racemát alebo (S)-lerkanidipín, ktorý bol zo skúšaných zlúčenín najmenej účinný.
Nakoniec bolo dokázané, že lerkanidipín a jeho enantioméry pri 5 juM neinterferovali so schopnosťou makrofágu hydrolyzovať esterifikovaný cholesterol nachádzajúci sa v cytoplazme. Opísané experimenty spočívali v inkubácii buniek naplnených [3H] cholesterolom v prítomnosti špecifického inhibítora ACAT S-58035. Blokáda intracelulárnej re-esterifikácie cholesterolu umožnila stanovenie schopnosti buniek hydrolyzovať akumulované estery cholesterolu. Pridanie lerkanidipínu alebo jeho enantiomérov neovplyvnilo bunkovú hydrolytickú aktivitu, čo bolo dokumentované hladinou rádioaktivity vo frakcii esterifikovaného cholesterolu.
Q
Všetky nasycovacie média obsahovali [1,2- H] cholesterol v koncentrácii 0,5 >uCi/ml. Po 24 hodinovej nasycovacej fáze, počas ktorej sa zabudováva a esterifikuje rádioaktívne označkovaný cholesterol, boli bunkové monovrstvy premývané a inkubované po dobu ďalších 24 hodín v médiu obsahujúcom 0,1 % bovínneho albumínu, čo umožnilo vyrovanie intracelulárnych poolov označkovaného cholesterolu na tú istú špecifickú aktivitu. Za účelom kvantifikácie hydrolýzy esteru cholesterolu boli naplnené bunky inkubované po dobu 24 hodín v Dulbeccovom minimálnom esenciálnom médiu obsahujúcom lieky, 0,1 % bovínneho albumínu a zlúčeninu S-58035 v úlohe inhibítora acyl-koenzýmu A-cholesterol ačyltransferázy. Inhibícia acyl-koenzýmu A-cholesterol ačyltransferázy blokuje reesterifikáciu voľného cholesterolu vznikajúceho pri hydrolýze esteru cholesterolu, a tak umožňuje stanovenie aktivity hydrolázy. Hydrolýza esterov cholesterolu sa kvántifikuje stanovením poklesu hladiny rádioaktívne označkovaných esterov cholesterolu. [E. H. Harrison a kol., J. Lipid. Res 31, 2187 (1990)]. Po uvedených inkubáciách sa bunky premyli fyziologickým roztokom s fosfátovýcm pufrom a extrahovali zmesou hexán:izopropanol v pomere (3:2 v/v). Médiá sa extrahovali zmesou chloroform:metanol (2:1 v/v). Po odstránení rozpúšťadla sa voľný a esterifikovaný cholesterol odseparovali pomocou TLC (izooktán:dietyléter:kyselina octová v objemovom pomere 75:25:2). Množstvo cholesterolu a rádioaktivita škvŕn sa stanovili enzymatickou metódou (Boehringer Mannheim, Nemecko) [F.Bernini a kol., Atherosclerosis 104, 19 (1993)] alebo kvapalinovou scintiláciou (Lipoluma Lumac, Landgraf, Holandsko) . Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
TABUĽKA 2 - Vplyv lerkanidipínu a jeho enantiomérov na hydrolýzu esterov cholesterolu v makrofágoch % esteru cholesterolu
| AcLDL 50 jug/ml | 31 | 0,8 |
| AcLDL 50 jug/ml + S-58035 1 >ug/ml | 15 | 0,5 |
| AcLDL 50 >ug/ml + S-58035 1 jug/ml + 5 x 10-6 M | LE 12 | 1,2 |
| AcLDL 50 jug/ml + S-58035 1 >ug/ml + 5 x 10-6 M | (S)-LE 14 | 0,4 |
| AcLDL 50 jug/ml + S-58035 1 jug/ml + 5 x 10θ M | (R)-LE 16 | 2,1 |
Vplyv na oxidáciu LDL
Výsledky experimentálnych štúdii naznačujú kľúčovú úlohu oxidačných zmien LDL v ranných štádiách rozvoja aterosklerózy u človeka. Dostupné údaje potvrdzujú, že LDL sa in vivo oxidačné mení a že oxidačné zmenené LDL (Οχ-LDL) môže celým radom rôznych mechanizmov spôsobovať aterosklerózu a zvýšenie jeho vychytávania v tkanivových makrofágoch (cez dráhy scavengerových receptorov), má za následok akumuláciu lipidov, chemotaktický účinok na monocyty a cytotoxické pôsobenie na bunky endotelu arteriálnej steny.
Antioxidačná kapacita lerkanidipínu sa hodnotila inkubovaním LDL s 20 /iM Cu++ v prítomnosti alebo neprítomnosti rôznych koncentrácii skúšaných zlúčenín (0,01juM - 50 juM) . Po oxidácii LDL nasledovalo monitorovanie tvorby konjugovaných diénov pri 234 nm. Podmienky pokusu boli nasledovné: LDL (d = 1,0191,063) bolo izolované z poolovanej ľudskej plazmy sekvenčným ultracentrifugovaním pri 4 °C a 40000 otáčok/min v 50Ti rotore za použitia ultracentrifúgy L5-50 (Beckman, Palo Alto, CA). LDL sa potom dialyzovalo oproti 0,15 M NaCl obsahujúcemu 0,01 % etyléndiamíntetraoctovej kyseliny pH 7,4, sterilizovalo filtráciou cez 0,2 jnM milipórový filter a až do použitia (do 3 týždňov) sa skladovalo pri teplote 4 °C v dusíkovej atmosfére a v tme. Pred použitím sa LDL dialyzovalo oproti fyziologickému roztoku s fosfátovým pufrom pH 7,4 bez etyléndiamíntetraoctovej kyseliny na stĺpcoch Sephadex G-25 (PD-10,
Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Švédsko). Následne sa LDL prefiltrovalo cez sterilný 0,22 juM filter. LDL vo fyziologickom roztoku s fosfátovým tlmivým roztokom (50 jug lipoproteínového proteínu/ml) sa oxidovalo inkubáciou pri 25 °C s 20 juM CuSO4 po dobu 3 hodín. Roztok lerkianidipínu sa pripravil ako 10-2 M zásobný roztok v metanole a pridal sa ako etanolový roztok (maximum 1 % v/v) ešte pred pridaním medi. Vplyv lerkanidipínu na oxidáciu LDL sa stanovil kontinuálnym monitorovaním tvorby konjugovaných diénov pomocou zaznamenávania vzostupu absorbancie pri 234 nm a 5 minútových intervaloch v priebehu 3 hodín. Meraná vzorka sa porovnávala s kontrolnou vzorkou obsahujúcou fyziologický roztok s fosfátovým pufrom. Bol použitý UV spektrofotometer (Beckman DU 640) s plynulým snímaním a s automatickou výmenou 6 kyviet. Časový posun začiatku oxidácie bol vypočítaný ako interval medzi krivkou maximálneho vzostupu propagačnej fázy a bazálnej absorbancie v čase 0. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
TABUĽKA 3 - Vplyv lerkanidipínu na časový posun začiatku oxidácie LDL
| Lerkanidipín juM | časový posun |
| 0 | 46,5 + 4,6 |
| 0,5 | 45,1 + 3,7 |
| 1,0 | 49,8 + 4,7 |
| 2,5 | 53,6 + 3,3 * |
| 5,0 | 73,2 + 4,8 + |
| 10,0 | 112,7 + 5,2 + |
* P < 0,05 + P < 0,01
Ako uvádza tabuľka 3, ΙΟμΜ racemát lerkanidipínu predĺžil fázu časového posunu začiatku oxidácie LDL na dvojnásobok. Účinok zlúčeniny bol úmerný jej koncentrácii. Aktivita enantiomérov bola porovnateľná s aktivitou racemátu.
Hodnotili sa takisto antioxidačné účinky lerkanidipínu a jeho enantiomérov na oxidáciu sprostredkovanú bunkami. LDL neobsahujúci etyléndiamíntetraoctovú kyselinu sa za sterilných podmienok inkuboval s 5 yuM Cu++ (100 ug Apo B/ml) v prítomnosti buď buniek J774 alebo buniek EAhy-926. Po 22 hodinách inkubácie bola oxidácia zablokovaná pridaním butylovaného hydroxytoluénu rozpusteného v etanole do média (výsledná koncentrácia 40 /uM). Miera peroxidácie lipidov sa merala stanovením percenta inhibície tvorby aldehydových degradačných produktov s použitím skúšky tiobarbiturovou kyselinou [A.N.Hanna a kol., Biochem. Pharmacol. 45., 753 (1993)]. V stručnosti, k 0,250 ml inkubovaných vzoriek bolo pridaných najprv 0,750 ml trichlóroctovej kyseliny (0,20 % w/v), následne 0,750 ml kyseliny tiobarbiturovej kyseliny (0,67 % w/v). Vzorky sa zahrievali 20 min na teplotu 100 C, následne sa ochladili a centrifugovali. Boli vypočítané malóndialdehydové ekvivalenty, pričom ako štandard slúžil 1,1,3,3-tetrametoxypropán.
Výsledky, zobrazené na obrázku 5, získané s bunkami ATTC TIB 67 J774A.1 ukazujú, že lerkanidipín a jeho enantioméry efektívne inhibujú oxidáciu LDL. Výsledky zobrazené na obrázku 6, získané s bunkami EAhy 926, ktoré majú mnoho spoločných vlastností s endoteliálnymi bunkami, ukazujú, že lerkanidipín inhiboval oxidáciu LDL v rozsahu koncentrácií od 10 do 100 >uM.
V opísaných experimentoch bol účinok lerkanidipínu na bunkami sprostredkovanú oxidáciu stanovovaný po 22 hodinovej inkubácii. V snahe vysvetliť nižšiu účinnosť lerkanidipínu za týchto podmienok, zisťovala sa miera peroxidácie lipidov v prítomnosti 30 juM lerkanidipínu v rôznych časoch odobratím vzoriek inkubačného média a stanovením oxidačných zlúčenín vyššie opísaným spôsobom. Výsledky zobrazené na obrázku 7 ukazujú, že 30 pM lerkanidipín vykazoval po 10 hodinách inkubácie veľmi vysokú inhibičnú aktivitu na oxidáciu lipidov. Tieto výsledky podporujú názor, že lerkanidipín podaný vo vhodnom čase môže mať rovnako výrazný účinok na oxidáciu LDL « sprostredkovanú bunkami ako má na oxidáciu sprostredkovanú Cu++.
Bolo dokázané, že lerkanidipín je zo všetkých doteraz skúšaných 1,4-dihydropyridínov najúčinnejší. Lerkanidipín je približne o jeden rád účinnejší ako lacidipín, ktorý bol dosiaľ v daných experimentálnych podmienkach zo známych 1,4-dihydropyridínov najúčinnej ší.
Vplyv na krvný tlak u psov s hypertenziou
Boli skúmané antihypertenzívne účinky perorálne podávaného lerkanidipínu a jeho enantiomérov u psov s renálnou hypertenziou.
Pri skúške boli použití psí samci rasy beagle s hmotnosťou
- 13 kg, vo veku 1 až 3 rokov (Nossan Allevamenti, Taliansko) . Chronická stabilná hypertenzia bola navodená konštrukciou obidvoch renálnych artérii podľa Goldblattovej metódy hypertenzia dvoch obličiek a dvoch klipov. V celkovej barbiturátovej anestézii (35 mg/kg i.v.) boli v dvoch zákrokoch s odstupom jedného mesiaca zaklipované obidve renálne artérie originálnou striebornou renálnou svorkou, pričom sa ich lúmen zúžil o cca 60 - 70 %. Dva mesiace po poslednom zákroku bola u psov prítomná experimentálna renálna hypertenzia a zvieratá boli pripravené na implantáciu katétra. V celkovej anestézii pentobarbitalom sodným (35 mg/kg i.v.) bola za sterilných podmienok cez arteria carotis comunnis lateris dextri katétrom PE 200 Clay Adams zakanylovaná aorta ascendens. Katéter bol podkožné vyvedený v dorzálnej časti krku, naplnený heparinizovaným fyziologickým roztokom a denne prepiachovaný, aby sa zabránilo koagulácii. Po uplynutí jedného týždňa na zotavenie boli zvieratá napojené na tlakovú hlavu HP 1290A, ktorá bola pripojená na zosilňovač HP 8805B multikanálového polygrafu Hewlett Packard HP 7700, čím bolo zabezpečené invazívne monitorovanie arteriálneho krvného tlaku. Frekvencia srdca sa odčítavala manuálne z tlakovej krivky.
Všetky zvieratá boli liečené buď placebom alebo lerkanidipínom a jeho (R)- a (S)-enantiomérmi. Lieky sa podávali perorálne rovným aseptickým katétrom s kruhovým prierezom (Pores Serlat - Francúzsko). Lieky boli suspendované vo vodnom 0,5 % Methocele A4C s Antifoam M10 (10 %). Podával sa objem 1 ml/kg. Ako placebo bola použitá suspenzná zmes. Počas experimentu bol arteriálny krvný tlak kontinuálne zaznamenávaný 30 minút pred (bazálne hodnoty) a 8 hodín po podaní lieku.
Lerkanidipín a (S)-lerkanidipín navodili pokles arteriálneho krvného tlaku v závislosti od dávky lieku. Hodnoty ED25 (dávka spôsobujúca 25 % pokles DBP v dobe maximálneho účinku) boli vyhodnotené lineárnou regresnou analýzou a zhrnuté v tabuľke 4.
TABUĽKA 4
| Zlúčenina | ED25 95 % C.L. |
| Lerkanidipín | 0,9 (0,5 h- 1,6) |
| (S)-Lerkanidipín | 0,4 (0,3 4- 0,7) |
| (R)-Lerkanidipín | » 30 |
C.L. = konfidenčný limit (S)-lerkanidipín mal najväčší antihypertenzívny účinok, bol približne dvakrát účinnejší než racemát, pričom (R)-enantiomér až do dávky 30 mg/kg krvný tlak neovplyvnil (menej než 10% pokles DBP).
Tť 00<ŕ-1 -7#
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kdePh je fenylová skupina,Ar je 2-nitrofenylová, 3-nitrofenylová, 2,3-dichlorofenylová alebo benzofurán-4-ylová skupina,A je rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka,R je nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, voliteľne mono-substituovaná alkoxy skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, je atóm vodíka, hydroxy skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina, alebo soľ, enantiomér, hydrát alebo solvát takejto zlúčeniny na prípravu lieku slúžiaceho na prevenciu, zastavenie alebo zvrátenie aterosklerotických zmien v arteriálnej stene pacienta.
- 2. Použitie lerkanidipínu, (S)-lerkanidipínu alebo (R)-lerkanidipínu, alebo soli, hydrátu alebo solvátu takejto zlúčeniny na prípravu lieku slúžiaceho na prevenciu, zastavenie alebo zvrátenie aterosklerotických zmien v arteriálnej stene pacienta.
- 3. Použitie podľa nároku 1 alebo nároku 2 na prípravu lieku, ktorý obsahuje farmakologicky prijateľné vehikulum.
- 4. Použitie podľa ľubovoľného z predchádzajúcich nárokov na prípravu lieku vhodného na perorálne podávanie.
- 5. Použitie podľa nároku 4 na prípravu lieku, ktorý
obsahuje 5 až 70 % zlúčeniny. 6. Použitie podľa nároku 4 alebo nároku 5 na prípravu lieku, ktorý obsahuje od 0,1 mg do 400 mg zlúčeniny vo forme i jednorazovej dávky. 7. Použitie podľa nároku 4 alebo nároku 5 na prípravu lieku, ktorý obsahuje od 1 mg do 200 mg zlúčeniny vo forme jednorazovej dávky. - 8. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3 na prípravu lieku v podobe vhodnej na parenterálne podanie.
- 9. Použitie podľa nároku 8 na prípravu lieku, ktorý obsahuje 0,5 až 30 % zlúčeniny.
- 10. Použitie podľa nároku 8 alebo nároku 9 na prípravu lieku, ktorý obsahuje 0,5 mg až 100 mg účinnej zlúčeniny vo forme jednorazovej dávky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951513A IT1275532B (it) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
| PCT/EP1996/002872 WO1997003669A1 (en) | 1995-07-14 | 1996-06-28 | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4198A3 true SK4198A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=11371972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK41-98A SK4198A3 (en) | 1995-07-14 | 1996-06-28 | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0839036B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11509214A (sk) |
| KR (1) | KR19990028741A (sk) |
| CN (1) | CN1190345A (sk) |
| AT (1) | ATE183644T1 (sk) |
| AU (1) | AU690471B2 (sk) |
| CA (1) | CA2219501A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ11698A3 (sk) |
| DE (1) | DE69603968T2 (sk) |
| DK (1) | DK0839036T3 (sk) |
| ES (1) | ES2138359T3 (sk) |
| GR (1) | GR3031096T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9802736A3 (sk) |
| IL (1) | IL122302A (sk) |
| IT (1) | IT1275532B (sk) |
| NO (1) | NO980171L (sk) |
| SK (1) | SK4198A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997003669A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA965924B (sk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| AR053023A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-18 | Recordati Ireland Ltd | Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| MX2013004151A (es) | 2010-10-12 | 2013-05-20 | Medicines Co | Formulaciones de emulsion de clevidipina que contienen agentes antimicrobianos. |
| SI2654729T1 (sl) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogene farmacevtske oralne dozirne oblike, ki obsegajo lerkanidipin in enalapril ali njune farmacevtsko sprejemljive soli skupaj z organsko kislino |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-07-14 IT ITMI951513A patent/IT1275532B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-06-28 IL IL12230296A patent/IL122302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 AT AT96924834T patent/ATE183644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 EP EP96924834A patent/EP0839036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69603968T patent/DE69603968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 DK DK96924834T patent/DK0839036T3/da active
- 1996-06-28 SK SK41-98A patent/SK4198A3/sk unknown
- 1996-06-28 CA CA002219501A patent/CA2219501A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-28 CN CN96195439A patent/CN1190345A/zh active Pending
- 1996-06-28 KR KR1019980700039A patent/KR19990028741A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 WO PCT/EP1996/002872 patent/WO1997003669A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 HU HU9802736A patent/HUP9802736A3/hu unknown
- 1996-06-28 JP JP9506222A patent/JPH11509214A/ja active Pending
- 1996-06-28 AU AU65164/96A patent/AU690471B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 ES ES96924834T patent/ES2138359T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 CZ CZ98116A patent/CZ11698A3/cs unknown
- 1996-07-12 ZA ZA965924A patent/ZA965924B/xx unknown
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980171A patent/NO980171L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-08-26 GR GR990402179T patent/GR3031096T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11509214A (ja) | 1999-08-17 |
| ATE183644T1 (de) | 1999-09-15 |
| DE69603968D1 (de) | 1999-09-30 |
| IL122302A (en) | 2000-08-13 |
| NO980171D0 (no) | 1998-01-14 |
| ITMI951513A1 (it) | 1997-01-14 |
| IL122302A0 (en) | 1998-04-05 |
| KR19990028741A (ko) | 1999-04-15 |
| GR3031096T3 (en) | 1999-12-31 |
| ES2138359T3 (es) | 2000-01-01 |
| EP0839036A1 (en) | 1998-05-06 |
| CN1190345A (zh) | 1998-08-12 |
| CA2219501A1 (en) | 1997-02-06 |
| WO1997003669A1 (en) | 1997-02-06 |
| ITMI951513A0 (it) | 1995-07-14 |
| HUP9802736A3 (en) | 2000-03-28 |
| IT1275532B (it) | 1997-08-07 |
| NO980171L (no) | 1998-01-14 |
| ZA965924B (en) | 1997-01-30 |
| HUP9802736A2 (hu) | 1999-03-29 |
| DE69603968T2 (de) | 2000-04-06 |
| EP0839036B1 (en) | 1999-08-25 |
| CZ11698A3 (cs) | 1998-06-17 |
| DK0839036T3 (da) | 2000-01-24 |
| AU6516496A (en) | 1997-02-18 |
| AU690471B2 (en) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5912351A (en) | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| ES2206989T3 (es) | Compuestos de piridilo y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| BG62002B1 (bg) | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил | |
| TW200813012A (en) | New indications for direct thrombin inhibitors | |
| SK4198A3 (en) | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls | |
| US5225420A (en) | Use of tetrahydrothienopyridine derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| JP2009543844A (ja) | 直接トロンビン阻害剤の新しい小児適応症 | |
| US5696139A (en) | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure | |
| JPH03503525A (ja) | 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体 | |
| JP4783152B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制薬 | |
| CN1129907A (zh) | (r)-氨氯地平对平滑肌细胞移行的抑制 | |
| US5691339A (en) | Circulatory disorder improving agent | |
| US5530001A (en) | Pharmaceutical use of dihydropyridine derivative | |
| MXPA98000387A (en) | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and atterosclerotic degradation therapy of artery walls | |
| JPH0529209B2 (sk) | ||
| EP1206936B1 (en) | Phenylacetic acid compositions for treating or preventing hypercholesterolemia | |
| US20120022088A1 (en) | Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivate of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer | |
| NZ204283A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH02243679A (ja) | 腫瘍転移阻害剤 | |
| JPH09501923A (ja) | 薬剤としてのｎ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用 | |
| KR20060125816A (ko) | 호중구증다 억제제 | |
| WO1996035420A1 (en) | Use of(s)-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure | |
| KR20050039700A (ko) | 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법 | |
| JPH08165239A (ja) | 抗動脈硬化剤 |