CZ11698A3 - Použití 1,4-dihydropyridinových derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents
Použití 1,4-dihydropyridinových derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ11698A3 CZ11698A3 CZ98116A CZ11698A CZ11698A3 CZ 11698 A3 CZ11698 A3 CZ 11698A3 CZ 98116 A CZ98116 A CZ 98116A CZ 11698 A CZ11698 A CZ 11698A CZ 11698 A3 CZ11698 A3 CZ 11698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lercandipine
- medicament
- compound
- preparation
- use according
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WMFYOYKPJLRMJI-WAQYZQTGSA-N 5-o-[1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-o-methyl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-WAQYZQTGSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 60
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 29
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 29
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 9
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 abstract description 2
- ZDXUKAKRHYTAKV-MGBGTMOVSA-N 5-o-[1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-o-methyl (4r)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-MGBGTMOVSA-N 0.000 abstract 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-XIFFEERXSA-N 5-o-[1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-yl] 3-o-methyl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-XIFFEERXSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 16
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical compound C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 2
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 2
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 2
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethoxypropane Chemical compound COC(OC)CC(OC)OC XHTYQFMRBQUCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123324 Acyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920003106 Methocel™ A4C Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001230030 Nossa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- YIDMSUYXPVVJDC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YIDMSUYXPVVJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108700038606 rat Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití 1,4-dihydropyridinů proti několika procesům, které hrají roli při vzniku aterosklerotických cévních lézí, jako je proliferace myocytů a jejich migrace, cholesterolový metabolismus v makrofázích a oxidační modifikace lipoproteinů o nízké densitě. Příznivé účinky na výše uvedené biologické procesy mohou být považovány za základ pro prevenci aterosklerotické degradace stěn arterií u lidí. Vynález se také týká použití 1,4-dihydropyridinů ve výrobě léčiv pro prevenci, zastavení a reversi aterosklerotické degradace ve stěnách arterií u lidí.
Dosavadní stav techniky
Arteriosklerosa, generický název pro zúžení a ztvrdnutí arteriální stěny, je odpovědná za velmi mnoho úmrtí ve Spojených Státech a jiných západních společnostech. Jedním typem arteriosklerosy je aterosklerosa, onemocnění větších arterií, které představuje základ většiny onemocnění koronárních arterií, aneurysmat aorty a arteriálních onemocnění dolních končetin a také hraje hlavní roli u cerebrovaskulárních onemocnění. Atherosklerosa je dosud hlavní příčinou úmrtí ve Spojených Státech, jak před, tak po 65 roce věku.
Nyní je známo, že atherosklerosa je multifaktoriální proces který, pokud vede ke klinickým následkům, je založen na extensivní proliferaci migrovaných buněk hladkého svalu v intimě • · · · • · · · · ····· • · · · · · · · · • · ♦ · · · · ···· · • · · · · · · · * ···· · ·· ·· ·· ·· postižené arterie. Tvorba aterosklerotického plátu může být považována za výsledek tří základních biologických procesů. Těmito jsou:
1) migrace a proliferace buněk hladkého svalu intimy, spolu s variabilním počtem akumulovaných makrofágů a T-lymfocytů;
2) tvorba velkého množství pojivové tkáňové matrix, včetně kolagenu, elastických vláken a proteoglykanů proliferovánými buňkami hladkého svalu; a
3) akumulace lipidů, hlavně ve formě cholesterylových esterů a volného cholesterolu v buňkách stejně jako v okolní pojivové tkáni.
Kromě toho, mnoho odborných článků naznačuje klíčovou roli oxidační modifikace lipoproteinů o nízké densitě (LDL) v časných stadiích aterosklerosy u lidí, kde hypercholesterolemie znamená hlavní rizikový faktor asociovaný se zvýšenou incidencí onemocnění. Dostupná data naznačují, že LDL podléhá oxidační modifikaci a že oxidovaný LDL může nastartovat aterogenesi prostřednictvím mnoha mechanismů, včetně jejich zvýšeného vychytávání ve tkáňových makrofágách, které vede k akumulaci lipidů a chemotaktické aktivitě pro monocyty, a k cytotoxicitě na endoteliální buňky stěny arterií.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že jisté 1,4-dihydropyridiny, známé z U.S: Patentu 4705797 pro jejich koronární dilatační a antihypertensní aktivitu, jsou schopné působit proti mnoha biologickým procesům vedoucím k aterosklerotickým lézím a že mohou proto být použity u lidí pro prevenci a léčbu
aterosklerotické degradace arteriální stěny, hypercholesterolemie a jiných onemocnění jimy způsobených, například ischemických onemocnění myokardu jako je infarkt myokardu a cerebrovaskulárních onemocnění jako je mozková mrtvice nebo cerebrální apoplexie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také užitečné pro inhibici restenozy po perkutánní transluminální koronární angioplastice (PTCA) a pro potlačení progrese vaskulární hypertrofie asociované s hypertensní nemocí.
Z těchto 1,4-dihydropyridinovych derivátů jsou zejména preferovány lercandipin, jeho enantiomery a jeho farmaceuticky akceptovatelné sole. Lercandipin je methyl
1,l,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoethyl 1,4-dihydro-
2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboxylat.
Na jedné straně, (S)-enantiomer a racemát lercandipinu, kde oba mají antihypertensní aktivitu, mohou být použity u pacientů vyžadujících terapii pro hypertensi a onemocnění vztažená k aterosklerotickému fenoménu.
Na druhou stranu, (R)-lercandipin, který prakticky nemá antihypertensní aktivitu, může být použit pro léčbu stavů obsahujících migraci a proliferaci buněk hladého svalu bez jakéhokoliv konkomitantního kardiovaskulárního efektu. Tento enantiomer je proto možné podat těm pacientům, u nichž je redukce krevního tlaku nežádoucí.
• · · · · ·
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje použití sloučeniny mající obecný vzorec I
| 0 Ar ti 1 | 0 II | |
| ''''Q -A—N—CH—CH2CH(Ph)2 | (I) | |
| IJ | L Ri b | |
| HsC^Y | ch3 | |
| 1 H |
kde
Ph znamená fenylovou skupinu
Ar znamená 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl,
2,3-dichlorofenyl nebo benzofurazan-4-yl skupinu
A znamená alkylen skupinu s rozvětveným řetězcem mající 3 až 6 atomů uhlíku,
R znamená přímou nebo větvenou alkyl skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, volitelně mono-substituovanou alkoxy skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku,
R znamená atom vodíku, hydroxy skupinu nebo alkyl skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a
R2 znamená atom vodíku nebo methyl skupinu, nebo soli, enantiomeru, hydrátu nebo solvát takové sloučeniny pro přípravu léčiva pro prevenci, zastavení nebo zvrácení průběhu aterosklerotické degradace ve stěnách arterií u • · · · · · • · · pacienta.
Vynález dále poskytuje metodu pro prevenci, zastavení nebo zvrácení průběhu aterosklerotické degradace ve stěnách arterií u pacienta, kde uvedená metoda obsahuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I enbo sole, enantiomerů, hydrátu nebo solvátu takové sloučeniny pacientovi.
Preferovanými deriváty 1,4 dihydropyridinu I pro podání pacientovi, nebo pro použití při přípravě léčiv pro podání pacientovi, jsou lercandipin a jeho (R)- a (S)-enantiomery.
Lercandipin může být připraven Hantzschovou cyklizací methyl
3-aminokrotonatu (1) s 1,l,N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl α-acetyl- 3-nitrocinnamatem (2) podle metody ukázané v reakčním schématu 1 níže a která je podrobněji popsána v US
4707797.
Reakční schéma 1
LERCANIDIPIN
Lercandipin může být alternativně připraven esterifikací
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxykarbonyl-4- (3-nitrofenyl) • ·
pyridin-3-karboxylové kyseliny (3) s 2,N-dimethyl-N-(3,3difenylpropyl)-l-amino-2-propanolem (4) podle metody ukázané v reakčním schématu 2 níže a která je podrobněji popsána v příkladu 3 dále.
Reakční schéma 2
LERCAN1DIPIN
Enantiomery lercandipinu mohou být připraveny esterifikační metodou popsanou v reakčním schématu 2 výše za použití vhodných homochirálních aminokyselin které, pokud jsou přítomné v poměru 1:1, vytváří výše uvedenou kyselinu 3. Tyto homochirální aminokyseliny, dále zde pro zjednodušení nazývané kyselina 5 ((R)-enatiomer) a kyselina 6 ((S)-enantiomer) mohou být snadno připraveny rozložením racemické kyseliny 3 podle metody, kterou popsal A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 39: 108, (1991).
Esterifikace podle reakčních schématu 2 může být provedena za přítomnosti spojovacího činidla, jako je dicyklohexylkarbodiimid, N,Ν'karbonyldiimidazol nebo diethyl kyanofosfonát, a volitelně za přítomnosti aktivačního činidla, jako je N-N-hydroxysukcimid nebo 4-dimethylaminopyridin, v • · · · aprotických nebo chlorovaných rozpouštědlech, např. dimethylformamidu nebo chloroformu, při teplotě v rozsahu -10 do 140 °C podle dobře známých syntetických metod: Albertson, Org. React. 12: 205 (1982); Doherty et al., J. Med. Chem. 35, 2 (1992); Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5: 81 (1988); Ishihara, Chem. pharm. Bull., 39: 3238 (1991).
Alternativně, enantiomery lercandipinu mohou být připraveny nejprve reakcí kyseliny 5 (nebo 6) s alkyl chloromravenčnanem za přítomnost terciálního aminu jako je triethylamin a potom přidáním intermediátu (4) při 0 - 80 °C. Volitelně může být před přidáním intermediátu (4) přidáno aktivační činidlo jako je 1-hydroxypiperidin, viz Albertson, Org. React. 12: 157 (1982).
Lercandipinové enantiomery mohou být také připraveny konversí kyseliny 5 (nebo 6) do korespondujícího acyl halidu za použití halidu anorganické kyseliny, jako je chlorid fosforečný, oxalylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný nebo thionylchlorid, v chlorovaném rozpouštědlu, např. v chloroformu, dichloroethanu, dichloromethanu nebo
1,1,1-trihloroethanu, volitelně za přítomnosti aktivačního činidla jako je dimethylformamid, při teplotě od -10 do 85 °C. Acylhalidy mohou, ale nemusí, být izolovány před přidáním intermediátu (4).
Enantiomery lercandipinu, jednou získané, mohou být purifikovány podle metod v oboru známých, bud' jako baze (např. chromatografií na koloně) nebo jako sole (např. reprecipitací nebo rekrystalizací). Výše uvedené metody mohou být také použity pro všechny ostatní sloučeniny podle obecného vzorce I.
• · · ♦ • ·
Podle předkládaného vynálezu mohou být 1,4-dihydropyridinové deriváty I podány pacientovi jako takové, nebo ve formě jakékoliv jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, hydrátů nebo solvátů. Preferované farmaceuticky akceptovatelné kyselé adiční sole zahrnují ty, které jsou tvořeny s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, maleinovou, jantarovou, citrónovou, methansulfonovou a toluensulfonovou; mohou být připraveny z volných baží onvenčním způsobem. V jakékoliv formě (baze, sole, hydrátu nebo solvátu) bude aktivní přísada obvykle podána ve směsi s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
Pro orální podání mohou být 1,4-dihydropyridinové deriváty inkorporovány s excipiens a použity ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5% aktivních sloučenin, ale množství aktivní sloučeniny se může lišit v závislosti na jednotlivé formě a výhodně je v rozsahu od 5% do asi 70% hmotnosti jednotky. Množství aktivní sloučeniny v takové kompozici je takové, aby byla získána vhodná dávka, ačkoliv požadovaná dávka může být získána podáním mnoha dávkových forem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v orální dávce 0,1 až 400 mg, kdy je preferován rozsah dávky 1 až 200 mg. Tablety, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou také obsahovat, například, následující ingrediens: plnidla jako je mikrokrystalická celulosa, tragantová guma nebo želatina; excipiens jako je škrob nebo laktosa; desintegrující agens jako je kyselina alginová, škrobový glykolát sodný, kukuřičný škrob a podobně; lubricans jako je stearát hořečnatý nebo hydrogenovaný ricinový olej; a kluzná látka jako koloidní oxid křemičitý. Mohou být obsažena sladidla jako je sacharosa nebo sacharin, stejně jako ochucovací látky jako je pepermint, methyl salicylát • · • · nebo pomerančová příchuť. Pokud je dávkovou jednotkou kapsle, pak může obsahovat, kromě materiálů uvedených výše, kapalný nosič jako je mastný olej. Orální dávková jednotka může obsahovat různé jiné materiály, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, jako jsou například potahové látky. Tak mohou být tablety nebo pilulky potaženy cukrem, šelakem, nebo jiným enterálním potahovým agens. Sirup může obsahovat, kromě aktivních sloučenin, sacharosu jako sladidlo a určité preservativy, barviva, barviva a příchutě. Materiály použité při přípravě těchto různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v použitém množství.
Pro parenterální podání mohou být 1,4-dihydropyridinové deriváty inkorporovány do roztoku nebo do suspense. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1% aktivní sloučeniny, ale množství aktivní látky se může lišit mezi 0,5% a asi 30% jeho hmotnosti. Množství aktivní sloučeniny v takové kompozici je takové, aby byla dosažena vhodná dávka. Preferovaně obsahuje parenterální dávková jednotka mezi 0,05 a 100 mg aktivní sloučeniny. Roztoky nebo suspense mohou také obsahovat následující složky: sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická ředidla; antibakteriální agens jako je benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidans jako je kyselina askorová nebo kyselý siřičitan sodný; chelační agens jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako je octan, citrát nebo fosfát; a agens pro úpravu toxicity jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Lékovky pro více parenterální dávek mohou být ze skla nebo z plastu.
Dávkové formy, další přísady a způsoby podání zde uvažované • · · · · · • · · · zahrnují ty, které jsou popsány v US 4089969 a US 5091182, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
Následující příklady ilustrují přípravu (R,S)-lercandipinu a jeho (S)- a (R)- enantiomerů
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-(+)-methyl 1,1-N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-
3,5-dikarboxylat ((S)-lercandipin) hydrochlorid semihydrát
0,13 ml thionylchloridu se přidá při -10 °C do míchané suspense 0,54 g (R)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl) -5-methoxykarbonyl-pyridin-3-karboxylové kyseliny ve 2,9 ml anhydrického dichlormethanu a 0,75 ml anhydrického dimethylformamidu uchovávaného v atmosféře dusíku a chráněného před přímým světlem. Po 1 hodině při 0 °C se přidá roztok 0,48 g 2,N-dimethyl-N-(3,3-difenyl-propyl)-l-amino-2-propanolu (připravený jak je popsáno v US 4705797) v 1 ml dichlormethanu při -5 °C. Po míšení po dobu 3 hodin při 0 °C a odstátí přes noc při 20 - 25 °C je roztok odpařen ve vakuu a residuum je rozpuštěno ve 20 ml ethylacetátu. Organická fáze je promyta sekvenčně solankou (4 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (5x4 ml), solankou (4 ml), 1 N kyseliny chlorovodíkové (5x5 ml), solankou (4 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 5 ml) a nakonec solankou (4 ml). Organická fáze je vysušena anhydrickým síranem sodným a dosucha je evaporována ve ·· ·♦·· • · · · vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na koloně silica gelu elucí petrolether:aceton 85:15. Jednotné TLC frakce (petrolether:aceton 7:3 podle objemu a chloroform:metanolický amoniak 99:1,1 podle objemu) jsou odpařeny tak, že dávají residuum, které je ředěno v 75 ml diethyleteru obsahujícím 3% acetonu. Po filtraci je roztok acidifikován 3N eterickým chlorovodíkem a precipitát je odebrán odsátím a sušen při 78 °C/ 15 mmHg za zisku 0,66 g titulní sloučeniny.
M.p. 115 - 125 °C; (a)D 25 = + 70,56° (MeOH; C = 0,981).
| Prvková . Zj ištěno Počítáno | analýza % pro C36H4iN3Oe.HC1.0.5 H | : 2° 5,32; 5,39; | |
| : C, 65,47; : C, 65,79; | H, 6,57; N, 6,29; Cl, H, 6,60; N, 6,39; Cl, | ||
| XH-NMR spektrum baze | při 200 MHz (CDC13,delta): | ||
| 8.10 | (m, 1H) | nitrofenyl, 2-CH | |
| 7.97 | (m, 1H) | nitrofenyl, 4-CH | |
| 7.62 | (m, 1H) | nitrofenyl, 6-CH | |
| 7.33 | (dd,lH) | nitrofenyl, 5-CH | |
| 7.29-7,10 | (m, 10H) | aromatické H atomy | CH(Ph) |
| 5.79 | (bs,1H) | pyridin, NH | |
| 5.05 | (s, 1H) | pyridin, 4-CH | |
| 3.92 | (t, 1H) | CH(Ph)z | |
| 3.63 | (S, 3H) | cooch3 | |
| 2.57 | (m, 2H) | oc(ch3)2ch2n | |
| 2.40-2,23 | (m, 2H) | N(CH )CH CH 3 2 2 | |
| 2.33-2,27 | (2s,6H) | pyridin, 2-CH3 a6- | ch3 |
| 2.19-2,09 | (m, 2H) | n(ch3)ch2ch2 |
·· ·<·· ·· ··«· • · · ·
2,17
1,35-1,31 (S ,3H) (2s,6H)
NCH3
OC(CH ) CH N
2 2
Příklad 2 (R)-(-)-methyl 1,1-N-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl 1,4«dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-
3,5-dikarboxylat ((R)-lercandipin) hydrochlorid semihydrát
Titulní sloučenina je získána metodou popsanou v příkladu 1 pro její (S)-enantiomer, ale za použití (S)-enantiomeru 1,4dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-5-methoxykarbonyl-pyridin-
3-karboxylové kyseliny místo (R)-enantiomeru..
M.p. 115 - 125 °C; (a)D 23 = - 70,88° (MeOH; c = 0,975).
Prvková analýza % pro C Η N 0 .HC1.H 0
Zjištěno: C, 64,93; H, 6,62; N, 6,24; Cl, 5,41; H2O, 2,50 Počítáno: C, 64,90; H, 6,60; N, 6,31; Cl, 5,32; H..O, 2,70 XH-NMR spektrum baze v CDC13 bylo přesně stejné jako je to popsáno v příkladu 1 pro (S)-enantiomer.
Příklad 3
Methyl 1,1-trimethyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2aminoethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-
3,5-dikarboxylat (Lercandipin) hydrochlorid
45,8 g (0,385 molu) thionylchloridu je nakapáno v průběhu 15 minut do míšené směsy obsahující 116,2 g (0,35 molu) ·· ···· «· ···♦ ··
2,6-dimethyl-5methoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3 -karboxylové kyseliny (3), připravené jak je popsáno v DE 2847237, 645 ml anhydrického dichlormethanu a 160 ml anhydrického dimethylformamidu, uchovávané v atmosféře dusíku při teplotě mezi -4 °C a +1 °C. Směs je uchovávána při stejné tepotě za míchání po dobu 1 hodiny a potom se po kapkách přidá 104,1 g (0,35 molu)
2,N-dimethyl-N-x (3,3-difenylpropyl)-1-amino-propanolu (4) , připraveného jak je popsáno v US 4705797, rozpuštěného ve 105 ml anhydrického dichlormethanu, během 15 minut při -10 °C až 0 °C.
Po míšení po dobu 3 hodin při 0 °C a odstátí přes noc při pokojové teplotě je rozpouštědlo odevaporován ve vakuu a residuum je rozpuštěno ve 3500 ml ethylacetátu. Organická fáze je promyta sekvenčně solankou (700 ml), 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (5 x 700 ml), solankou (700 ml) , 1 N kyseliny chlorovodíkové (5 x 700 ml) a nakonec solankou (700 ml). Organická fáze je sušena anhydrickým síranem sodným po dobu 30 minut a potom je filtrována, třepána s 23 g živočišného uhlí a znovu filtrována. Objem roztoku je redukován na asi 1 litr odpařením ve vakuu a potom, po odstátí po dobu 24 hodin při 0 °C až 5 °C, jsou krystaly odebrány nasátím filtrátu a jsou rekrystálizovány z 99% ethanolu za vzniku 179,5 (78%) titulní sloučeniny, m.p. 186 - 188 °C.
Farmakologická data
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je grafické znázornění účinku lercandipinu a jeho enantiomerů na inkorporaci (3H)-thymidinu do myocytů hladkých svalů krys.
Obrázek 2 je grafické znázornění schopnosti lercandipinu a • · · · · · ····
jeho enantiomerů interferovat s migrací arteriálních myocytů
Obrázek 3 je grafické znázornění schopnosti lercandipinu a jeho enantiomerů inhibovat enzym ACAT a esterifikaci cholesterolu indukovanou AcLDL v myších peritoneálních makrofágách.
Obrázek 4 je grafické znázornění na koncentraci závislého účinku lercandipinu a jeho enantiomerů na esterifikaci cholesterolu v esteru cholesterolu zavedeného do makrofágů.
Obrázky 5 a 6 jsou grafické znázornění účinku lercandipinu a jeho enantiomerů na buňkami zprostředkovanou oxidaci LDL.
Obrázek 7 je graf časového průběhu buňkami zprostředkované oxidace a účinků lercandipinu po inkubaci.
Účinky na migraci a proliferaci arteriálních myocytů
Zvířecí modely poškození cév ukázaly, že po cévním poškození následuje proliferace myocytů medie, z nichž mnoho migruje do intimy a dále proliferuje za tvorby neointimálních lézí. Příčiny těchto dějů nejsou plně známy. Nedávné objevy vyhodnotily, že myocyty tvoří asi 90 - 95% buněčné populace aterosklerotické léze u mladých dospělých a že tvoří průměrně 50% pokročilého aterosklerotického plaku. Kromě toho, vaskulární myocyty přispívají k lézi syntesou extracelulární matrix a mohou akumulovat lipidy a stát se pěnitými buňkami. Proto zhodnocení faktorů ovlivňujících tento fenomen dává nový výchozí bod pro selektivní interferenci a inhibici procesu aterogenese.
Migrace myocytů je zkoumána pro předkládaný vynález za
• · · · ,15 použití buněk hladkého svalu aorty u krys za přítomnosti fibrinogenu jako chemotaktického faktoru, zatímo pro studie jejich proliferace jsou použity krysí a lidské buňky. Počet buněk a inkorporace (3H)-thymidinu jsou použity pro hodnocení růstu myocytů. Metodologie je následující:
Myocyty jsou inkubovány z vrstvy intima-media aort samců Sprague-Dawley krys (200 - 250 g). Buňky jsou kultivovány v monovrstvách při 37 °C ve zvlhčené atmosféře 5% CO2 v Eaglově minimálním esenciálním mediu doplněném 10% (objem/objem) fetálního telecího séra, 100 U/ml penicilinu, 0,1 mg/ml streptomycinu, 20 mM tricinového pufru a 1% (objem/objem) roztokem neesenciálních aminokyselin. Medium je měněno každý třetí den. Buňky jsou použity mezi 4 a 10 pasáží. Životaschopnost buněk je pravidelně hodnocena vylučováním trypanové modři.
Myocyty jsou identifikovány podle růstového chování, morfologie a za použití monoklonálních protilátek specifických pro a-aktin, izoformu aktinu typickou pro myocyty. Lidské vaskulární myocyty (A 617 z lidské femorální arterie) jsou kultivovány za stejných kultivačních podmínek. Buňky jsou umístěny v různých hustotách pro krysí (2 x 10s) a lidské (5 x 104) myocyty/Petriho misku (35 mm) a jsou inkubovány s Eaglovým minimálním esenciálním mediem doplněným 10% fetálním telecím sérem. 0 dvacet dva hodin později je medium vyměněno za medium obsahující 0,4% fetální telecí sérum pro ukončení buněčného růstu a kultury jsou inkubovány po dobu 72 hodin. V tuto dobu (čas 0) je medium nahrazeno mediem obsahujícím 10% fetální telecí sérum za přítomnosti nebo za absence známých koncentrací testovaných sloučenin a inkubace pokračuje po dalších 72 hodin při 37 °C. V čase 0, těsně před přidáním testovaných sloučenin, je vzorek z každé Petriho misky použit pro počítání buněk. Proliferace buněk je hodnocena podle počtu buněk po trypsinizaci monovrstvy za použití Coulter Counter modelu ZM. Životaschopnost buněk je hodnocena vylučováním trypanové modři a bylo zjištěno, že je vyšší než 95% při použitých koncentracích leku. Výsledky jsou ukázány v tabulce 1.
Tabulka 1 - Inhibice růstu myocytů měřená podle počtu buněk
| Myocyty od | LE icso(Mm) | (R)-LE ICso(gM) | (S)-LE icso(Mm) | NI icso(Mm) | LA icso(mm) |
| SD krysy | 31,2 | 30,7 | 33,3 | 38,8 | 23,6 |
| SHR krysy | 14,1 | 9,2 | 16,8 | n. t. | n. t. |
| WK krysy | 16,4 | 15,3 | 20,7 | n. t. | n. t. |
| Lidé | 25,3 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
LE = lercandipin SD = Sprague Dawley *
NI = nicardipin SHR = Spontáně hypertensní *
LA = lacidipin WK = Wistar Kyoto *
ICso = koncentrace nutná pro inhibici růstu buněk o 50% n.t.= netestováno * = z Charles River, Calco, Itálie
Lercandipin a jeho enantiomery snižovaly proliferaci lidských myocytů způsobem závislým na koncentraci, jak je ukázáno v tabulce 1, a vykazovaly prakticky stejnou účinnost jako referenční testované 1,4-dihydropyridiny. Musí být zdůrazněno, že lercandipin (a jeho enantiomery) se ukázal být aktivním na buňky ze všech zkoumaných druhů, zejména u lidí.
V jiné sadě pokusů byla provedena synchronizace myocytů do G /G interfáze buněčného cyklu inkubací logaritmicky rostouích • · · · ·' · · · · • · ♦ · · ·' 9 99 9 9 9 · 9 9 9 · ··· kultur (= 3 x 10s buněk/plotnu) po dobu 96 - 120 hodin v mediu obsahujícím 0,4% fetální telecí sérum. Klidové buňky byly inkubovány po dobu 20 hodin v čerstvém mediu s 10% fetálním telecím sérem za přítomnosti testovaného léčiva. Proliferace buněk byla potom hodnocena nukleární inkorporací (3H)thymidinu, inkubovaného s buňkami (1 gCi/ml media) po dobu 2 hodin. Radioaktivita byla měřena za použití Filter Count scintilačního kokteilu.
Výsledky jsou ukázány na obrázku 1 a potvrzují vysokou účinnost lercandipinu a jeho enantiomerů na inhibici buněčného růstu.
Migrace krysích myocytů byla vyšetřována za použití 48-jamkové chemotaktické komůrky (Neuro-Probe, USA). Čerstvě trypsinizované myocyty byly suspendovány v mediu doplněném 5% fetálním telecím sérem (testovací medium). Dolní jamky, obsahující 27 μΐ testovacího media obsahujícího fibrinogen (600 gg/ml) jako chemotaktické agens, byly překryty polykarbonátovým filtrem bez polyvinylpyrrolidonu (velikost pórů 8 /zrn) . 50 μΐ buněčné suspense (1 x 10s buněk/ml) bylo umístěno do horního oddělení s testovanými sloučeninami. Inkubace byla provedena po dobu 5 hodin při 37 °C v atmosféře 95% vzduchu a 5% CO2. Po inkubaci byl filtr odstraněn z komůrky a nemigrované buňky byly seškrábnuty z horního povrchu a filtry byly třikráte promyty fosfátem pufrovaným salinickým roztokem. Filtry byly barveny Diff-Quik (Merz-Dade AG, Switzerland). Počet myocytů na 100 x zvětšené pole, které migrovaly na spodní povrch filtru byl určen mikroskopicky. Šest zvětšených polí bylo počítáno na vzorek a výsledky byly zprůměrovány.
• · · ·
Výsledky jsou ukázány v tabulce 2 a demonstrují schopnost lercandipinu a jeho enantiomerů interferovat s migrací arteriálních myocytů. Všechny testované sloučeniny byly schopné inhibovat migraci myocytů způsobem závislým na dávce a nejvýraznější účinek měl (R)-enantiomer.
Účinky na metabolismus cholesterolu v myších peritoneálních makrofágách
Aterom obsahuje dva hlavní typy buněk, makrofágy a buňky hladkého svalu. Makrofágy jsou odvozeny od cirkulujících monocytů a jsou hlavními buňkami obsahujícími lipidy v lézi. Mechanismus, kterým akumulují lipoprotein cholesterol a stávají se pěnitými buňkami závisý hlavně na receptory zprostředkovaných procesech, ve kterých se uplatňuje takzvaný scavenger receptor, který rozpoznává chemicky a biologicky modifikovaný LDL, jako je acetyl LDL (AcLDL) a oxidovaný LDL. Scavenger receptor, oproti LDL receptoru, není subjektem zpětnovazebně regulace a výsledkem je masivní akumulace cholesterolu v buňkách. Cholesterol se akumuluje v makrofágách v esterifikované formě procesem, ve kterém se uplatňuje enzym acyl-koenzym A- cholesterol acyltransferasa (ACAT), který katalyzuje esterifikaci cholesterolu v cytoplasmě. Pouze volný cholesterol může být odstraněn z makrofágů.
Esterifikace cholesterolu indukovaná AcLDL v myších peritoneálních makrofágách byla zkoumána následujícím způsobem. Myší peritoneální makrofágy byly získány peritoneální laváží od myší (Balb/c Charles River, Calco, Italy) tři dny po intraperitoneální injekci thioglykolatu. Buňky (2-3 x 10e) byly umístěny do 35 mm jamek s Dulbecco minimálním esenciálním mediem • 9 · 9 obsahujícím 10% fetální hovězí sérum. Po 3 hodinách byly plotny promyty pro eliminaci nenavázaných buněk a byly uchovávány v Dulbecco minimálním esenciálním mediu obsahujícím 10% fetální hovězí sérum po dobu 24 hodin před použitím. Po umístění buněk na plotnu byly pokusy provedeny při 37 °C v Dulbecco minimálním esenciálním mediu bez séra obsahujícím 0,2% hovězí sérový albumin bez esenciálních mastných kyselin plus ukázané přísady. Lidský LDL (d=l,019 - 1,063 g/ml) byl izolován z plasmy zdravých dobrovolníků sekvenční ultracentrifugací (Beckman L5-50, Palo AIto, CA). Pro acetylaci byl LDL dialyzován proti 0,15 M NaCl, pH 7,4, ředěn se stejným objemem saturovaného octanu sodného a ošetřen anhydridem kyseliny octové. Pro (X2SI)AcLDL byly lipoproteiny značeny (X2SI) jodidem sodným odsoleným gelovou filtrací na Sephadex G-25 eluované fosfátem pufrovaným salinickým roztokem. Specifická aktivita byla 100 - 200 cpm/ng proteinu. Kyselinou trichloroctovou neprecipitovatelná radioaktivita byla pod 2% celkové radioaktivity. Všechny lipoproteiny byly sterilně filtrovány. Buňky byly inkubovány po dobu 24 hodin s testovanými sloučeninami. Po substituci media za identické medium pokračovala inkubace po dalších 24 hodin. Během této druhé inkubace byl přidán (x2SI)AcLDL (50 ^g/ml). Esterifikace cholesterolu byla měřena po přidání (1-X4C) kyseliny olejové (0,68 mCi vzorek) komplexované s hovězím sérovým albuminem během posledních 1 až 2 hodin inkubace a následně byla určena radioaktivita asociovaná s buněčnými cholesterylovými estery. Ukázané buňky byly obohaceny cholesterolem 24 hodinovou inkubací s 50 ^g/ml AcLDL před přidáním léku a experimetálními určeními.
Zjistilo se, že lercandipin a jeho enantiomery jsou schopné inhibovat, na koncentraci závislým způsobem, více než 90% tvorby esterifikovaného cholesterolu indukovaného AcLDL v myších peritoneálních makrofágách (jinými slovy jsou schopné inhibovat esterifikační účinek enzymu ACAT). ICso hodnoty pro lercandipin a jeho enantiomery jsou v rozsahu 8 až 15 μΜ, jak je ukázáno na obrázku 3 a nejaktivnější sloučeninou je (R)-enantiomer.
Jiná sada pokusů byla provedena pro hodnocení účinku lercandipinu na esterifikaci cholesterolu v makrofágách naplněných esterem cholesterolu před přidáním sloučeniny, kde je tato podmínka stejná jako v pěnitých buňkách. Buňky jsou naplněny cholesterylovými estery 24 hodinovou expozicí v mediu obsahujícím 50 μg acetyl LDL. výsledky, na obrázku 4, ukazují, že lercandipin inhibuje esterifikaci cholesterolu z více než 70% způsobem závislým na koncentraci s ICso hodnotou okolo 7 μΜ.
(R)-enantiomer lercandipinu se ukázal jako o něco silnější než racemát a (S)-lercandipin byl nejslabší z testovaných sloučenin.
Nakonec bylo ověřeno, že lercandipin a jeho enantiomery při 5 μΜ nenarušují schopnost makrofágů hydrolyzovat esterifikavaný cholesterol skladovaný v cytoplasmě. Tyto pokusy byly provedeny inkubací buněk předem naplněných (3H)cholesterolem za přítomnosti specifického inhibitoru ACAT S-58035. Blokáda intracelulární reesterifikace cholesterolu umožnila hodnocení schopnosti buněk hydrolyzovat akumulované estery cholesterolu. Přidání lercandipinu a jeho enantiomerů neovlivňovalo buněčnou hydrolytickou aktivitu jak je dokumentováno hodnotami radioaktivity v esterifikovaných frakcích cholesterolu.
(1,2-3H)cholesterol je obsažen ve všech plnících mediích v koncentraci 0,5 μΟί/πιΙ. Po 24 hodinové periodě plnění, během které je radioznačený cholesterol inkorporován a esterifikován, byla buněčná monovrstva promyta a inkubována po dalších 24 hodin v mediu obsahujícím 0,1% hovězí sérový albumin pro umožnění • * · · · · • · · · ekvilibrace intracelulárních poolů značeného cholesterolu na stejnou specifickou aktivitu. Pro kvantifikaci hydrolýzy cholesterylových esterů jsou naplněné buňky inkubovány po dobu více než 24 hodin v Dulbecco minimálním esenciálním mediu obsahujícím léčiva, 0,1% hovězí sérový albumin a sloučeninu S-58035, inhibitor acyl-koenzym A-cholesterol acyltransferasy. Inhibice acyl-koenzym A-cholesterol acyltransferasy brání reesterifikaci jakéhokoliv volného cholesterolu generovaného hydrolýzou cholesterylových esterů a tak umožňuje hodnocení aktivity hydrolasy. Hydrolýza cholesterylových esterů je kvantifikována určením poklesu radioznačených cholesterylových esterů (E.H. Harrison et al., J. Lipid. Res. 31: 2187 (1990)). Po ukázané inkubaci byly buňky promyty fosfátem pufrovaným salinickým roztokem a byly extrahovány hexanem:izopropanolem (3:2, objem/objem) . Medium bylo extrahováno chloroformem:methanolem (2:1, objem/objem). Po odstranění rozpouštědla byly volný a esterifikovaný cholesterol rozděleny TLC (Izooktan:diethylether:kyselina octová, 75:25:2 podle objemu). Hmota cholesterolu nebo radioaktivita skvrn byly určeny enzymatickou metodou (Boehringer Mannheim, Germany) (F. Bernini et al., Atherosclerosis 104: 19 (1993)) kapalinovým scintilačním odečtem (Lipoluma Lumac, Landgraf, The Netherlands), v příslušném pořadí, výsledky jsou ukázány v tabulce 2.
• · · · • · • · · · « ·· · w • f · ♦ · **«· * * · · · 9 9 · · · ·· • ··«· ··· «·· » · ·· ♦ · · ·
Tabulka 2 - Účinek lercandipinu a jeho enantiomerů na hydrolýzu cholesterylových esterů v makrofágách % cholesterylových esterů
| AcLDL | 50 | μ9/πι1 | 31 | i | 0,8 | |||||||||
| AcLDL | 50 | Mg/ml | + | S-58035 | ^g/ml | 15 | + | 0,5 | ||||||
| AcLDL | 50 | gg/mi | + | S-58035 | ^g/ml | + | 5 | X | 10_e | M | LE | 12 | + | 1,2 |
| AcLDL | 50 | gg/mi | + | S-58035 | ^g/ml | + | 5 | X | 10“e | M | (S)-LE | 14 | + | 0,4 |
| AcLDL | 50 | Mg/ml | + | S-58035 | ^g/ml | + | 5 | X | 10_e | M | (R)-LE | 16 | 2,1 |
Účinky na oxidaci LDL
Odborné články naznačují klíčovou roli oxidační modifikace LDL v časných stadiích aterosklerosi u lidí. Dostupná data naznačují, že LDL podléhá oxidačním modifikacím in vivo a že oxidačně modifikovaný LDL (Οχ-LDL) může indukovat aterogenesi mnoha mechanismy, včetně jeho zvýšeného vychytávání ve tkáňových makrofágách (cestou scavenger receptoru), které vede k akumulaci lipidů a chemotaktické aktivitě pro monocyty a k cytotoxicitě pro endoteliální buňky arteriální stěny.
Antioxidační kapacita lercandipinu byla hodnocena inkubací LDL s 20 μΜ Cu** za přítomnosti nebo za absence různých koncentrací testované sloučeniny (0,01 μΜ - 50 μΜ) . Oxidace LDL byla sledována monitorováním tvorby konjugovaných dienů při 234 nm. Podmínky pokusu byly následující. LDL (d = 1,019 - 1,063) byl odebrán z lidské plasmy sekvenční ultracentrifugací při 4 °C a 40000 rpm v 50Ti rotoru, za použití L5-50 ultracentrifugy
(Beckman, Palo Alto, CA). LDL byl potom dialyzován proti 0,15 M NaCl obsahujícímu 0,01% kyseliny ethylendiamintetraoctové, pH 7,4, sterilizován filtrací přes 0,2 μΜ millipore filtr a uskladněn při 4 °C v dusíku ve tmě do použití (do 3 týdnů). Před použitím byl LDL dialyzován proti fosfátem pufrovanému salinickému roztoku bez kyseliny ethylendiamintetraoctové pH 7,4 na Sephadex G-25 kolonách (PD-10, Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden) a potom byl LDL filtrován přes sterilní 0,22 μΜ filtr. LDL ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (50 lipoprotein protein/ml) byl oxidován inkubací při 25 °C s 20 μΜ CuS04 po dobu 3 hodin. Roztok lercandipinu byl připraven jako 10“2 M zásobní roztok v methanolu a byl přidán jako ethanolový roztok (maximálně 1% objem/objem) před přidáním mědi. Účinek lercandipinu na oxidaci LDL byl určen kontinuálním monitorováním tvorby konjugovaných dienů zaznamenáváním zvýšení absorbance při 234 nm v 5 minutových intervalech během tří hodinové periody, proti fosfátem pufrovanému salinickému roztoku, za použití UV spektrofotometru (Beckman DU 640) s kontinuálním odečítáním na automatickém 6-kyvetovém měniči. Lag doba nástupu oxidace byla počítána jako záchyt mezi linií maximálního sklonu propagační fáze a základní linií, kde byla absorbance v tuto dobu rovna 0. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.
• · · ♦
4 4·
| 9 · | • | 4 · a | 4 4 4 | a | |
| • | 4 | • · · | • 4 | a · | |
| • | 4 | * 9 9 · | • 4 4 4 | a | 9 |
| 4 | 4 | • 4 4 · | 4 | a | • |
| 4 4 4 4 | 4 | 44 4« | • a |
Tabulka 3 - Účinek lercandipinu na lag dobu oxidace LDL
| lercandipin μΜ | Lag doba |
| 0, | 46,5 ± 4,6 |
| 0,5 | 45,1 ± 3,7 |
| 1,0 | 49,8 + 4,7 |
| 2,5 | 53,6 + 3,3 * |
| 5,0 | 73,2 ± 4,8 # |
| 10,0 | 112,7 ± 5,2 # |
* P < 0,05; # P < 0,01
Jak ukazuje tabulka 3, 10 μΜ lercandipinového racemátu zdvojnásobilo lag-fázi oxidace LDL; účinek sloučeniny byl závislý na koncentraci. Aktivita enantiomerů byla srovnatelná s aktivitou racemátu.
Antioxidační aktivita lercandipinu a jeho enantiomerů byla zkoumána také na buňkami zprostředkované oxidaci. Toto bylo hodnoceno inkubací LDL bez kyseliny ethylendiamintetraoctové za sterilních podmínek s 5 μ CM Cu** (100 μg Apo B/ml) za přítomnosti J774 buněk nebo alternativně s EAhy-926 buněk. Oxidace byla blokována po 22 hodinové inkubaci přidáním butylovaného hydroxytoluenu rozpuštěného v ethanolu do media (konečná koncentrace 40 μΜ). Rozsah peroxidace lipidů byl měřen určením procentuální inhibice aldehydových rozpadových produktů za použití testu s kyselinou thiobarbiturovou (A.N. Hanna et al., Biochem. Pharmacol. 45: 753 (1993)). Stručně, k 0,250 ml inkubovaných vzorků bylo přidáno 0,750 ml kyseliny trichloroctové (0,20%, hmotnost/objem) a potom následovalo přidání 0,750 ml kyseliny thiobarbiturové (0,67%, hmotnost/objem). Vzorky byly
ΦΦΦΦ ·· ·Φ ·Φ » · · φ φ « · · Φ a • · 9 9 · ΦΦΦΦ • · · · · ·· · · · · w φ · · · · · . φ φ ·
ΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ *··» zahřátý na 100 °C po dobu 20 minut a potom následovalo ochlazení a centrifugace. Malondialdehydové ekvivalenty byly počítány za použití 1,1,3,3-tetramethoxypropanu jako standardu.
Výsledky na obrázku 5, získané s ATCC TIB 67 J774A.1 buňkami, ukazují, že lercandipin a jeho enantiomery jsou účinné v redukci oxidace LDL. Výsledky na obrázku 6, získané s EAhy 926 buňkami, které mají mnoho vlastností endoteliálních buněk, ukazují, že lercandipin redukuje oxidaci LDL v rozsahu mezi 10 a 100 μΜ.
Ve výše uvedených pokusech buňkami zprostředkované oxidace byly účinky lercandipinu zkoumány po 22 hodinové inkubaci. Pro zkoumání důvodů pro nižší účinnost lercandipinu za těchto podmínek byl testován rozsah peroxidace lipidů za přítomnosti 30 μΜ lercandipinu v různou dobu odběrem vzorků inkubačního media a měřením oxidovaných sloučenin jako to bylo provedeno výše. Výsledky jsou ukázány na obrázku 7 a je možné jasně pozorovat, že 30 μΜ lercandipinu vykazuje velmi vysokou inhibici oxidace lipidů po 10 hodinové inkubaci. Tento výsledek podporuje názor, že lercandipin může být ve vhodnou dobu stejně účinný na buňkami zprostředkovanou oxidaci LDL jako na Cu** zprostředkovanou oxidaci.
Lercandipin se jeví jako nejúčinnější 1,4-dihydropyridin dosud testovaný v těchto testech, jeho síla je jedenkrát vyšší než síla lacidipinu, v tomto provedení pokusů nejsilněšího z 1,4-dihydropyridinových sloučenin dříve testovaných.
• 4 · 4 ····
4·
Účinky na krevní tlak u hypertensních psů
Antihypertensní účinky orálně podaného lercandipinu a jeho enantiomerů byly testovány na psech s renální hypertensí.
Byli použiti samci psů plemena beagle o hmotnosti 12 - 13 kg, ve věku 1-3 roky (Nossa Allevamenti, Italy). Chronická těžká hypertense byla indukována bilaterální konstrikcí renální arterie, podle Goldblattovi metody dvě ledviny, dva klipy hypertense. Za anestesie barbituráty (35 mg/kg i.v.), v průběhu dvou chirurgických intervencí jeden měsíc po sobě, byly obě renální arterie zaklipovány originálními ledvinnými stříbrnými klipy a zúženy asi o 60 - 70%. Po dvou měsících od poslední intervence byla produkována experimentální renální hypertense a zvířata byla vhodná pro implantaci katetru. Za anestesie fenobarbitalem sodným (35 mg/kg, i.v.), za sterilních podmínek, byly psi katetrizováni insercí vnitřní kanyly (PE 200 Clay Adams) do vzestupné aorty přes pravou společnou krkavici. Katetr byl subkutáně vyveden na povrch na zadní straně krku, byl naplněn heparinizováným fyziologickým roztokem a denně proplachován pro prevenci srážení krve. Po týdnu po chirurgickém zákrkoku byla zvířata připojena na HP 1290 A přenašeč tlaku připojený na HP 8805B násobič z Hewlet Packard HP 7700 multikanálového polygrafu pro monitorování arteriálního krevního tlaku. Srdeční akce byla odečítána manuálně ze sledování tlaku.
Všechna zvířata byla alternativně ošetřena placebem, lercandipinem a jeho (R)- a (S)- enantiomery. Léčiva byla podána orálním způsobem pomocí přímého oblého aseptického katetru (Pores Serlat - France). Léčiva byla suspendována ve vodném 0,5% Methocel A4C plus Antifoam M10 (10%). Podaný objem byl 1 ml/kg.
···· ·♦··
Látka použitá pro suspendování byla také použitá jako placebo. Během provedení pokusu byl arteriální krevní tlak zaznamenáván kontinuálně 30 minut před (bazální hodnoty) a více než 8 hodin po podání léku.
Lercandipin a (S)-lercandipin indukovaly na dávce závislé snížení arteriálního krevního tlaku. ED2s hodnoty (dávka indukující 25%~ snížení DBP ve vrcholu účinku) byly hodnoceny lineární regresní analýzou a jsou shrnuty v tabulce 4.
Tabulka 4
| Sloučenina | ED2s(mg/kg) 95% C.L. |
| lercandipin | 0,9 (0,5 - 1,6) |
| (S)-lercandipin | 0,4 (0,3 - 0,7) |
| (R)-lercandipin | >>30 |
C.L. - interval důvěryhodnosti (S)-lercandipin vykazoval nejsilnější antihypertensní účinek, který byl dvakrát silnější než účinek racemátu, zatímco (R)-enantiomer neovlivňoval krevní tlak (méně než 10% snížení DBP) v dávce větší než 30 mg/kg.
Claims (10)
- Ε’^.τΣ.θητζ.ο-νθ nároky1. Použití sloučeniny podle obecného vzorce IPh znamená fenylovou skupinu,Ar znamená 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 2,3-dichlorofenyl nebo benzofurazan-4-yl skupinuA znamená rozvětvenou alkylenovou skupinu mající od 3 do6 atomů uhlíku,R znamená přímou nebo rozvětvenou alkyl skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, volitelně monosubstituovanou alkoxy skupinou mající od 1 do 6 atomů uhlíku,R znamená atom vodíku, hydroxy skupinu nebo alkyl skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, aR2 znamená atom vodíku nebo methyl skupinu, nebo sole, enantiomeru, hydrátu nebo solvátu takové sloučeniny, pro přípravu léku pro prevenci, zastavení nebo zvrácení aterosklerotické degradace arteriální stěny u pacienta.
- 2. Použití lercandipinu, (S)-lercandipinu nebo • · • · · • ·· • · (R)-lercandipinu, nebo sole, hydrátu nebo solvátu takové sloučeniny, pro přípravu léku pro prevenci, zastavení nebo zvrácení aterosklerotické degradace arteriální stěny u pacienta.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2 pro přípravu léku, který obsahuje farmaceuticky akceptovatelný nosič.
- 4. Použití'podle jakéhokoliv z předcházejících nároků pro přípravu léku ve formě vhodné pro orální podání.
- 5. Použití podle nároku 4 pro přípravu léku, který obsahuje od 5% do 70% sloučeniny.
- 6. Použití podle nároku 4 nebo 5 pro přípravu léku, který obsahuje od 0,1 mg do 400 mg sloučeniny v jedné dávkové formě.
- 7. Použití podle nároku 4 nebo 5 pro přípravu léku, který obsahuje od 1 mg do 200 mg sloučeniny v jedné dávkové formě.
- 8. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3 pro přípravu léku ve formě vhodné pro parenterální podání.
- 9. Použití podle nároku 8 pro přípravu léku, který obsahuje od 0,5% do 30% sloučeniny.
- 10. Použití podle nároku 8 nebo 9 pro přípravu léku, který obsahuje od 0,5 mg do 100 mg sloučeniny v jedné dávkové formě.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951513A IT1275532B (it) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ11698A3 true CZ11698A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=11371972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98116A CZ11698A3 (cs) | 1995-07-14 | 1996-06-28 | Použití 1,4-dihydropyridinových derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0839036B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509214A (cs) |
| KR (1) | KR19990028741A (cs) |
| CN (1) | CN1190345A (cs) |
| AT (1) | ATE183644T1 (cs) |
| AU (1) | AU690471B2 (cs) |
| CA (1) | CA2219501A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ11698A3 (cs) |
| DE (1) | DE69603968T2 (cs) |
| DK (1) | DK0839036T3 (cs) |
| ES (1) | ES2138359T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031096T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802736A3 (cs) |
| IL (1) | IL122302A (cs) |
| IT (1) | IT1275532B (cs) |
| NO (1) | NO980171L (cs) |
| SK (1) | SK4198A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997003669A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA965924B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
| AR053023A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-18 | Recordati Ireland Ltd | Base libre de lercanidipina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
| MX2013004151A (es) | 2010-10-12 | 2013-05-20 | Medicines Co | Formulaciones de emulsion de clevidipina que contienen agentes antimicrobianos. |
| SI2654729T1 (sl) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogene farmacevtske oralne dozirne oblike, ki obsegajo lerkanidipin in enalapril ali njune farmacevtsko sprejemljive soli skupaj z organsko kislino |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-07-14 IT ITMI951513A patent/IT1275532B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-06-28 IL IL12230296A patent/IL122302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 AT AT96924834T patent/ATE183644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 EP EP96924834A patent/EP0839036B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69603968T patent/DE69603968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-28 DK DK96924834T patent/DK0839036T3/da active
- 1996-06-28 SK SK41-98A patent/SK4198A3/sk unknown
- 1996-06-28 CA CA002219501A patent/CA2219501A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-28 CN CN96195439A patent/CN1190345A/zh active Pending
- 1996-06-28 KR KR1019980700039A patent/KR19990028741A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 WO PCT/EP1996/002872 patent/WO1997003669A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 HU HU9802736A patent/HUP9802736A3/hu unknown
- 1996-06-28 JP JP9506222A patent/JPH11509214A/ja active Pending
- 1996-06-28 AU AU65164/96A patent/AU690471B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 ES ES96924834T patent/ES2138359T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 CZ CZ98116A patent/CZ11698A3/cs unknown
- 1996-07-12 ZA ZA965924A patent/ZA965924B/xx unknown
-
1998
- 1998-01-14 NO NO980171A patent/NO980171L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-08-26 GR GR990402179T patent/GR3031096T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11509214A (ja) | 1999-08-17 |
| ATE183644T1 (de) | 1999-09-15 |
| DE69603968D1 (de) | 1999-09-30 |
| IL122302A (en) | 2000-08-13 |
| NO980171D0 (no) | 1998-01-14 |
| ITMI951513A1 (it) | 1997-01-14 |
| IL122302A0 (en) | 1998-04-05 |
| KR19990028741A (ko) | 1999-04-15 |
| SK4198A3 (en) | 1998-05-06 |
| GR3031096T3 (en) | 1999-12-31 |
| ES2138359T3 (es) | 2000-01-01 |
| EP0839036A1 (en) | 1998-05-06 |
| CN1190345A (zh) | 1998-08-12 |
| CA2219501A1 (en) | 1997-02-06 |
| WO1997003669A1 (en) | 1997-02-06 |
| ITMI951513A0 (it) | 1995-07-14 |
| HUP9802736A3 (en) | 2000-03-28 |
| IT1275532B (it) | 1997-08-07 |
| NO980171L (no) | 1998-01-14 |
| ZA965924B (en) | 1997-01-30 |
| HUP9802736A2 (hu) | 1999-03-29 |
| DE69603968T2 (de) | 2000-04-06 |
| EP0839036B1 (en) | 1999-08-25 |
| DK0839036T3 (da) | 2000-01-24 |
| AU6516496A (en) | 1997-02-18 |
| AU690471B2 (en) | 1998-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5767136A (en) | 1,4-Dihydropyridines useful for prevention or reduction of atherosclerotic lesions on arterial walls | |
| CZ253594A3 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting proliferation of saponaceous muscle and restenosis | |
| AU690471B2 (en) | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and therapy of atherosclerotic degradation of arterial walls | |
| US5225420A (en) | Use of tetrahydrothienopyridine derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| US5696139A (en) | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure | |
| US4910206A (en) | 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists | |
| RU2086548C1 (ru) | Дигидропиридиновые производные или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
| AU3313900A (en) | Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin | |
| WO1995013264A1 (fr) | Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive | |
| US5530001A (en) | Pharmaceutical use of dihydropyridine derivative | |
| WO1997009301A1 (fr) | Derives de 2-acylaminobenzamide, preventif et remede contre des maladies causees par une surmultiplication des cellules vasculaires de l'intima | |
| US5250545A (en) | Cancer cell metastasis inhibitor methods | |
| KR20070029133A (ko) | 혈관 내막 비후 억제약 | |
| US5691339A (en) | Circulatory disorder improving agent | |
| MXPA98000387A (en) | Use of 1,4-dihydropyridine derivatives in the prevention and atterosclerotic degradation therapy of artery walls | |
| US4694012A (en) | Method of treating of preventing diseases using 1,4-dihydropyridines | |
| JP2838282B2 (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
| CN100486981C (zh) | 具有预防和治疗动脉粥样硬化功能的化合物及其在生物医药学中的应用 | |
| US20120022088A1 (en) | Pharmaceutical combination of 5-fluorouracil and derivate of 1,4-dihydropyridine and its use in the treatment of cancer | |
| NZ204283A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| US4788200A (en) | Method and composition for treating arteriosclerosis | |
| JPH02243679A (ja) | 腫瘍転移阻害剤 | |
| JPH09501923A (ja) | 薬剤としてのｎ−アルキル化された１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステル類の使用 | |
| EP0825862A1 (en) | Use of(s)-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |