JPH11509214A - 動脈壁のアテローム硬化性分解の予防および治療における1,4−ジヒドロピリジン誘導体の使用 - Google Patents
動脈壁のアテローム硬化性分解の予防および治療における1,4−ジヒドロピリジン誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
1,4-ジヒドロピリジン類は、筋細胞の増殖と移動、マクロファージ中のコレステロール代謝および低密度リポタンパク質の酸化的修飾のような、アテローム硬化性血管病変の進行に役割を果たす幾つかのプロセスに対抗することが見い出されている。従って、それらは、ヒトの動脈壁のアテローム硬化性分解を予防、阻止および逆転するための医薬調製に有用である。この目的のために好ましい1,4-ジヒドロピリジン類は、レルカニジピン、(S)-レルカニジピンおよび(R)-レルカニジピンである。
Description
【発明の詳細な説明】
動脈壁のアテローム硬化性分解の予防および治療
における1,4−ジヒドロピリジン誘導体の使用
本発明は、筋細胞の増殖と移動(migration)、マクロファージ中のコレステロ
ール代謝および低密度リポタンパク質の酸化的修飾のような、アテローム硬化性
血管病変の進行に役割を果たす幾つかのプロセスに対抗するための1,4-ジヒドロ
ピリジンの使用に関する。上記の生理学的プロセスに対する有利な効果は、ヒト
の動脈壁のアテローム硬化性分解(atherosclerotic degradation)の予防の基礎
と考えることができる。本発明はまた、ヒト動脈壁のアテローム硬化性分解を予
防し、阻止し逆転するための医薬製造における1,4-ジヒドロピリジン類の使用に
関する。
動脈硬化症は、動脈壁の肥厚および硬化に関する一般的用語であり、米国およ
び他の西欧化社会において非常に多くの死に関連している。動脈硬化症の1つの
タイプは、殆どの冠動脈疾患、大動脈瘤、および下肢の動脈疾患の基礎をなし脳
血管疾患にも主要な役割を果たす、大きい動脈の疾患であるアテローム硬化症で
ある。アテローム硬化症は、これまで、米国における65歳以上および
以下の主要な死因である。
アテローム硬化症は、複数要因(multifactorial)のプロセスであり、臨床的な
後遺症をもたらすとき、冒された動脈の内膜内に移動平滑筋細胞の広範囲な増殖
を基礎とすることが現在、認識されている。アテローム硬化斑の形成は、3つの
基本的な生理学的プロセスの結果と考えることができる。これらは:
1)多くの蓄積マクロファージおよびT-リンパ球とともに内膜平滑筋細胞の移動と
増殖;
2)増殖した平滑筋細胞による、コラーゲン、弾性線維およびプロテオグリカンを
含む多量の結合組織マトリックスの形成;および
3)細胞内ならびに周囲結合組織における、主としてコレステリルエステルおよび
遊離コレステロール形態での脂質の蓄積、である。
さらに、多くの実験報告は、ヒトのアテローム硬化症の初期段階に、低密度リ
ポタンパク質(LDL)の酸化的修飾についての重要な役割を示唆しており、そこで
は、高コレステロール血症が該疾患の発生の増加に関連する主要なリスク・ファ
クターを示す。入手できるデータは、LDLが酸化的修飾を受けること、酸化され
たLDLが、脂質蓄積および単球の走化性活性をもたらす組織マクロファー
ジの取込みの増加、および動脈壁内皮細胞への細胞障害性を含む多くのメカニズ
ムによりアテローム発生を促進するかもしれないことを示唆している。
現在、驚くべきことに、それらの冠拡張作用および抗高血圧作用について米国
特許第4705797号から公知である特定の1,4-ジヒドロピリジン類が、アテローム
硬化病変をもたらす生物学的プロセスの多くに対抗でき、それ故に、ヒトにおけ
る動脈壁のアテローム硬化性分解、高コレステロール血症およびこれらによって
引き起こされる様々な疾患、例えば、心筋梗塞のような虚血性心疾患ならびに脳
梗塞や脳卒中のような脳血管疾患を予防および治療するのに使用できることが見
い出された。
本発明の化合物はまた、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)後の再狭窄を阻害する
のに、また高血圧に関連する血管肥厚の進行を抑制するのに有用であり得る。
これらの1,4-ジヒドロピリジン誘導体の中で特に好ましいのは、レルカニジピ
ン(lercanidipine)、そのエナンチオマー、および薬学的に許容されるそれらの
塩である。レルカニジピンは、メチル 1,1,N-トリメチル-N-(3,3-ジフェニルプ
ロピル)-2-アミノエチル 1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-ピ
リジン-3,5-ジカルボキシレートである。
一方で、レルカニジピンの(S)-エナンチオマーおよびラセミ化合物は、ともに
抗高血圧作用を有しており、高血圧とアテローム硬化現象に関連する疾患の両方
の処置を必要としている患者に使用できる。
他方で、(R)-レルカニジピンは、実際的には抗高血圧作用を欠き、いかなる付
随する心血管作用もなしに平滑筋細胞の移動および増殖に関連する状態を処置す
るのに使用できる。
本発明は、一般式I
[式中、
Phは、フェニル基を示し、
Arは、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、2,3-ジクロロフェニルまたはベン
ゾフラザン-4-イル基を示し、
Aは、3〜6個の炭素原子を有する分岐鎖状アルキレン基を示し、
Rは、必要に応じて1〜6個の炭素原子を有するアルコシキ基でモノ置換された、1
〜6個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐鎖状アルキル基を示し、
R1は、水素原子、ヒドロキシ基または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示
し、および
R2は、ハロゲン原子またはメチル基を示す]を有する化合物またはそのような化
合物の塩、エナンチオマー、水和物あるいは溶媒和物の、患者の動脈壁のアテロ
ーム硬化性分解を予防、阻止または逆転するための医薬調製のための使用を提供
する。
本発明はさらに、患者の動脈壁のアテローム硬化性分解の予防、阻止または逆
転のための方法を提供し、該方法は、一般式Iの化合物またはそのような化合物
の塩、エナンチオマー、水和物もしくは溶媒和物の治療的有効量を患者に投与す
ることを包含する。
患者に投与するための、または患者に投与する医薬調製に使用するための好ま
しい1,4-ジヒドロピリジン誘導体Iは、レルカニジピン並びにその(R)-および(S)
-エナンチオマーである。
レルカニジピンは、下記の反応スキーム1に示される、及びより詳しくは米国
特許4707797に記載される方法により、メチル3-アミノクロトネート(1)を1,1,N-
トリメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-2-アミノエチルα-アセチル-3-ニトロ
シンナメート(2)とハンチュ環化して調製さ
れ得る。
反応スキーム1
レルカニジピンは、下記の反応スキーム2に示される、及びより詳しくは後述
の実施例3に記載される方法により、1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-5-メトキシカ
ルボニル-4-(3-ニトロフェニル)-ピリジン-3-カルボン酸(3)の2,N-ジメチル-N-(
3,3-ジフェニルプロピル)-1-アミノ-2-プロパノール(4)によるエステル化によっ
て調製され得る。
反応スキーム2
1:1比率で存在するとき上記の酸3を構成する好適なホモキラルな酸を使用する
ことによって、レルカニジピン・エナンチオマーは、上記反応スキーム2に示さ
れるエステル化方法により調製できる。便宜上、以下で酸5[(R)-エナンチオマー
]および酸6[(S)-エナンチオマー]と称する、これらのホモキラルな酸は、エー.
アシモリ(A.Ashimori)ら,Chem.Pharm.Bull.39、108(1991)に報告される方
法により、ラセミ酸3の分割により容易に調製され得る。
反応スキーム2のエステル化は、周知の合成方法:アルバートソン(Albertson)
、Org.React.、12、205(1982);ドハティー(Doherty)ら、J.Med.Chem.、35、
2(1992)、スタアブ(Staab)ら、Newer Methods Prep.Org.Chem.、5、81(1988)
;イシハラ(Ishihara)、Chem.Pharam.Bull.、39、3238(1991)に従い、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾールまたはジエチルシ
アノホスホナートのようなカップリング剤の存在下に、非プロトン性溶媒または
塩素化溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルム中、必要に応じ
てN-ヒドロキシスクシンイミドまたは4-ジメチルアミノピリジンのような促進剤
の存在下に、-10〜140℃の範囲の温度で行われ得る。
或いは、レルカニジピン・エナンチオマーは、まず酸5(または6)をトリエチ
ルアミンのような第三級アミンの存在下に、クロロ蟻酸アルキルと反応させ、そ
の後、中間物(4)を0〜80℃で添加することにより調製され得る。必要に応じて、
中間物(4)の添加の前に、1-ヒドロキシピペリジンのような促進剤を添加しても
良い、アルバートソン、Org.React.、12、157(1982)を参照のこと。
レルカニジピン・エナンチオマーは、塩素化溶媒、例えばクロロホルム、ジク
ロロエタン、ジクロロメタンまたは1,1,1-トリクロロエタン中、五塩化リン、塩
化オキサリル、三塩化リン、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルのような無機酸
ハロゲン化物を用いて、必要に応じてジメチルホルムアミドのような促進剤の存
在下に、-10〜85℃の温度で、酸5(または6)を対応するアシルハロゲン化物に
転換することによっても調製し得る。アシルハロゲン化物は、中間物(4)の添加
前に分離しても良いが、必要ではない。
これまでに得られたレルカニジピン・エナンチオマーは、当分野で公知の方法
により、塩基(例えば、カラムクロマトグラフィーによって)として又は塩(例
えば、再沈殿または再結晶化によって)としてのいずれかで精製し得る。上記の
方法は、一般式Iの他の化合物の全て
のために使用し得る。
本発明によれば、1,4-ジヒドロピリジン誘導体Iは、患者にそのままで、ある
いは薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物のいずれかの形態で投与
され得る。好ましい薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、硫酸、マレイン酸、
コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸を用いて形成
されたものを含み;それらは慣用されている方法で遊離の塩基から調製され得る
。形態が何であろう(塩基、塩、水和物または溶媒和物)と、活性成分は通常、
薬学的に許容される担体と混合して投与される。
経口投与のために、1,4-ジヒドロピリジン誘導体は、賦形剤と混合され、錠剤
、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤、チ
ューイングガムなどの形態で使用され得る。これらの製剤は、少なくとも0.5%の
活性な化合物を含むべきであるが、活性成分の量は、特定の形態に依存して様々
であり得、都合良くは単位重量の約5%〜約70%であり得る。そのような組成物中
の活性化合物の量は、好適な投与量が得られるようなものであるが、所望の投与
量は複数の投与形態を投与することによって得られ得る。本発明の化合物は、0.
1〜400mgの経口投与量で投与され得、1〜200mgの投
与範囲が好ましい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは例えば、下記の
成分:微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのような結合剤;ス
ターチまたはラクトースのような賦形剤;アルギン酸、スターチ・グリコール酸
ナトリウム、コーンスターチなどのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムま
たは水素添加ヒマシ油のような滑沢剤;およびコロイド状二酸化ケイ素のような
グリダント(glidant)を含み得る。ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレ
ンジ・フレーバリングのような香味剤と同じように、スクロースまたはサッカリ
ンのような甘味剤を含むことができる。投与単位形態がカプセルであるとき、そ
れは、上記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液状担体を含み得る。経口投
与単位は、投与単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質を、例えばコーティ
ングとして含み得る。従って、錠剤または丸剤は、砂糖、シェラックまたは他の
腸溶コーティング剤でコートされ得る。シロップ剤は、活性化合物に加えて、ス
クロースを甘味剤として、また特定の保存剤、色素、着色剤および香味剤を含み
得る。これらの様々な組成物を調製するのに使用される物質は、薬学的に純粋で
あり、使用される量で非毒性であるべきである。
非経口投与のために、1,4-ジヒドロピリジン誘導体は、
溶液または懸濁液の中に組込まれ得る。これらの製剤は、少なくとも0.1%の活性
化合物を含むべきであるが、活性成分の量は、その重量の0.5%〜約30%の間で変
動し得る。そのような組成物中の活性化合物の量は、好適な投与量が得られるよ
うなものである。好ましくは、非経口投与単位は、0.05〜100mgの活性化合物を
含む。溶液または懸濁液はまた、下記の成分:注射用蒸留水、食塩水、固定油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
媒のような滅菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベン(methyl para
bens)のような抗菌剤;アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸化
防止剤;エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート化剤;酢酸塩、クエン酸
塩またはリン酸塩のような緩衝剤;および塩化ナトリウムまたはデキストロース
のような毒性調節剤を含み得る。非経口的複数用量バイアルは、ガラス製または
プラスチック製材料のものであり得る。
本明細書中に含意される投与形態、添加成分および投与経路は、米国特許4089
969および米国特許5091182に開示されるものを含み、両方ともそれら全体を参考
として援用される。
下記の実施例は、(R,S)-レルカニジピンおよびその(S)
-および(R)-エナンチオマーの調製を説明する。実施例1
S-(+)-メチル 1,1,N-トリメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-2-アミノエチル
1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-ピリジン-3,5-ジカルボキシレート[(S)-レルカニジピン]ハイドロクロリド・ヘミハイドレート
0.13mlの塩化チオニルを、-10℃で、2.9mlの無水ジクロロメタンおよび0.75ml
の無水ジメチルホルムアミド中0.54gの(R)-1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニ
トロフェニル)-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-カルボン酸の攪拌懸濁液に加
え、窒素雰囲気下で維持し、直射光を遮った。0℃で1時間後に、1mlのジクロロ
メタン中0.48gの2,N-ジメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-アミノ-2-プロパ
ノール溶液(米国特許4705797に記載されるように調製した)を-5℃で加えた。3
時間0℃で攪拌し、20-25℃で終夜静置した後、溶媒を真空で留去し、残渣を20ml
の酢酸エチルに溶解した。有機相を、ブライン(4ml)、10%炭酸ナトリウム水溶液
(5x4ml)、ブライン(4ml)、1N 塩酸(5x5ml)、ブライン(4ml)、10%炭酸ナトリウム
水溶液(2x5ml)および最後にブライン(4ml)で、次々に洗浄した。有機相を、無水
硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空で蒸発乾固した。残渣を、石油エーテル:アセトン 85:15で溶出
するシリカゲル・カラム上でのフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した
。単一のTLC分画(容積比で石油エーテル:アセトン 7:3および容積比でクロロ
ホルム:5N メタノール性アンモニア 99:1.1)を蒸発させて、残渣を得、それを
75mlの3%アセトンを含むジエチルエーテルに溶解した。濾過した後、溶液を3N
エーテル性塩化水素で酸性にし、沈殿物を吸引して集め、78℃/15mmHgで乾燥さ
せて0.66gの標記化合物を得た。
融点115-125℃;[α]D 25=+70.56°(MeOH; c=0.981)。
C36H41N3O6.HCl.0.5H2Oに関する元素分析%:
実測値:C,65.47; H,6.57; N,6.29; Cl,5.32; H2O,1.68。
計算値:C,65.79; H,6.60; N,6.39; Cl,5.39; H2O,1.37。
塩基の200MHzでの1H-NMRスペクトル(CDCl3,δ):
8.10 (m,1H) ニトロフェニル,2-CH
7.97 (m,1H) ニトロフェニル,4-CH
7.62 (m,1H) ニトロフェニル,6-CH
7.33 (dd,1H) ニトロフェニル,5-CH
7.29-7.10 (m,10H) CH(Ph)2の芳香族のH原子
5.79 (bs,1H) ピリジン,NH
5.05 (s,1H) ピリジン,4-CH
3.92 (t,1H) CH(Ph)2
3.63 (s,3H) COOCH3
2.57 (m,2H) OC(CH3)2CH 2N
2.40-2.23 (m,2H) N(CH3)CH2CH2
2.33-2.27 (2s,6H) ピリジン,2-CH3および6-CH3
2.19-2.09 (m,2H) N(CH3)CH2CH2
2.17 (s,3H) NCH3
1.35-1.31 (2s,6H) OC(CH 3)2CH2N実施例2
(R)-(-)-メチル 1,1-N-トリメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-2-アミノエチ
ル 1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-ピリジン-3,5-ジカルボキシレート[(R)-レルカニジピン]ハイドロクロリド・ヘミハイドレート
標記化合物を、(R)-エナンチオマーの代わりに1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-
(3-ニトロフェニル)-5-メトキシカルボニル-ピリジン-3-カルボン酸の(S)-エナ
ンチオマーを使用して、その(S)-エナンチオマーに関して実施例1に記載される
方法により得た。
融点115-120℃;[α]D 25=-70.88(MeOH,c=0.975)。
C36H41N3O6.HCl.H2Oに関する元素分析%:
実測値:C,64.93; H,6.62; N,6.24; Cl,5.41; H2O,2.50。
計算値:C,64.90; H,6.60; N,6.31; Cl,5.32; H2O,2.70。
CDCl3中の塩基の1H-NMRスペクトルは、(S)-エナンチオマーに関して実施例1
で報告されたものと正確に同一であった。実施例3
メチル 1,1-N-トリメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-2-アミノエチル1,4-ジ
ヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-ピリジン-3,5-ジカルボキシレート[ レルカニジピン]ハイドロクロリド
塩化チオニル45.8g(0.385モル)を、ドイツ国2847237に記載されるように調製
した2,6-ジメチル-5-メトキシカルボニル-4-(3-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロ
ピリジン-3-カルボン酸(3)116.2g(0.35モル)、無水ジクロロメタン 645mlおよび
無水ジメチルホルムアミド 160mlの攪拌混合物に約15分かけて滴下し、窒素雰囲
気下に-4℃
〜+1℃で維持した。混合物を、同じ温度範囲内で1時間攪拌しながら維持し、そ
の後、無水ジクロロメタン 105mlに溶解した米国特許4705797に記載されるよう
に調製した2,N-ジメチル-N-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-アミノ-プロパノール(
4)104.1g(0.35モル)を、-10℃〜0℃で15分かけて滴下した。0℃で3時間攪拌し、
室温で終夜静置した後、溶媒を真空下に留去し、残渣を酢酸エチル3500mlに溶解
した。有機相を、ブライン(700ml)、10% 炭酸ナトリウム水溶液(5×700ml)、ブ
ライン(700ml)、1N 塩酸(5×700ml)および最後にブライン(700ml)で連続的に洗
浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で30分間乾燥し、濾過し、木炭23gで
処理し、再濾過した。溶液の体積を、真空で蒸発させて約1リットルまで減少さ
せ、0℃〜5℃で24時間静置した後、結晶を吸引濾過して集め、99%エタノールか
ら再結晶化して、融点186〜188℃を有する標記化合物179.5g(78%)を得た。薬理データ
図面において:
図1は、ラット平滑筋細胞の筋細胞(myocete)への[3H]-チミジン取込みに対す
る、レルカニジピンおよびそのエナンチオマーの効果を示すグラフである、
図2は、動脈の筋細胞の移動を妨害する、レルカニジピンおよびそのエナンチ
オマーの能力を示すグラフである、
図3は、マウス腹腔マクロファージにおけるAcLDLにより誘導される酵素ACAT
およびコレステロールエステル化を阻害するレルカニジピンおよびそのエナンチ
オマーの能力を示すグラフである、
図4は、コレステロールエステルをロードされたマクロファージにおけるコレ
ステロールエステル化に対するレルカニジピンおよびそのエナンチオマーの濃度
依存性効果を示すグラフである、
図5および6は、LDLの細胞仲介性酸化に対するレルカニジピンおよびそのエ
ナンチオマーの効果を示すグラフである、および
図7は、インキュベーション後の、細胞仲介性酸化とレルカニジピンの効果の
時間経過によるプロットである。動脈筋細胞の移動および増殖に対する効果
血管損傷の動物モデルは、動脈病変が内側筋細胞の増殖に従うこと、筋細胞の
多くは血管内膜の中に移動し、更に増殖して新内膜病変を形成することを示した
。これらの事象の原因は、完全に理解されていない。最近の研
究によれば、筋細胞は若い成人のアテローム硬化病変の細胞集団の約90-95%を占
め、進行したアテローム硬化斑の平均50%を構成すると推測された。さらに、血
管筋細胞は、細胞外マトリックスを合成して病変に寄与し、それらは脂質を蓄積
し泡沫細胞になることができる。従って、これらの現象に影響する因子の推測は
、アテローム発生プロセスの選択的な妨害および阻害に関する新しい視点をもた
らす。
筋細胞の移動は、走化性因子としてのフィブリノーゲンの存在下に、ラット大
動脈平滑筋の細胞を用い本発明に関して調べたが、それらの増殖の研究にはラッ
トおよびヒトの細胞を使用した。筋細胞増殖を評価するために、細胞カウントお
よび[3H]-チミジン取込みを用いた。方法は、次のようであった:
筋細胞は、雄スプラーグ−ダウリー・ラット(200-250g)の大動脈の血管内膜中
間層から培養した。細胞は、10%(v/v)ウシ胎児血清、100U/ml ペニシリン、0.1m
g/ml ストレプトマイシン、20mM トリシン緩衝液および1%(v/v)非必須アミノ酸
溶液を補足したイーグル最少必須培地で、5% CO2の加湿雰囲気で37℃にて、単層
に増殖させた。培地は、3日に1度交換した。細胞は、第4および第10継代の間
で使用した。細胞生存度は、トリパンブル
ー排除により、適宜評価した。増殖の挙動、形態学および、筋細胞に典型的なア
クチン・アイソフォームであるa-アクチンに特異的なモノクローナル抗体を用い
て、筋細胞を同定した。ヒト血管筋細胞(ヒト大腿動脈由来のA 617)は、同じ培
養条件で増殖させた。細胞を、ラット(2×105)およびヒト(5×104)筋細胞/ペト
リ皿(35mm)に関して様々な密度で播き、10%(v/v)ウシ胎児血清を補足したイーグ
ル最少必須培地とともにインキュベートした。24時間後、細胞増殖を止めるため
に培地を0.4%ウシ胎児血清を含むものに変え、培養物を72時間インキュベートし
た。この時点(時間0)で、培地を、既知の濃度の供試化合物の存在下または非存
在下に、10%ウシ胎児血清を含むものに交換し、インキュベーションをさらに72
時間37℃で続けた。供試物質を添加する直前である時間0に、細胞カウンティン
グのために、各ペトリ皿からのサンプルを使用した。細胞増殖は、コウルター(C
oulter)カウンター・モデルZMを使用して単層をトリプシン処理した後に細胞カ
ウントして評価した。細胞生存度は、トリパンブルー排除で評価し、使用された
薬剤濃度では95%より多いことを見い出した。結果を表1に示す。
LE=レルカニジピン SD=スプラグーダウリー*
NI=ニカルジピン(Nicardipine) SHR=自然発症高血圧*
LA=ラシジピン(Lacidipine) WK=ウィスターキョート*
IC50=細胞増殖を50%阻害するのに必要とされる濃度n.t.=テストされなかった*
=チャールズ・リバー(Charles River)、カルコ(Calco)、イタリアから
レルカニジピンおよびそのエナンチオマーは、表1に示されるように、ラット
およびヒトの筋細胞増殖を濃度依存性に減少させ、テストされた参照1,4-ジヒド
ロピリジンと実際に同じ効力を示した。レルカニジピン(およびそのエナンチオ
マー)は、特にヒトを含む調べられた全ての種由来の細胞に対して、活性である
ことを示した
ことが強調されなければならない。
別のセットの実験で、細胞サイクルのG0/G1インターフェイズへの筋細胞の同
期化が、対数関数的に増殖する培養物(=3×105細胞/プレート)を96-120時間、0.
4%ウシ胎児血清を含む培地中でインキュベートすることにより為された。静止細
胞は、10%ウシ胎児血清とともに新鮮な培地中で、供試薬剤の存在下に20時間イ
ンキュベートした。次に、細胞増殖を、核の[3H]チミジン取込みによって評価し
、細胞(1μCi/ml培地)とともに2時間インキュベートした。放射能は、フィ
ルター-カウント・シンチレーション・カクテルを用いて測定した。
結果を図1に示し、レルカニジピンおよびそのエナンチオマーの細胞増殖を阻
害する高い効力を確認する。
ラット筋細胞の移動は、48-ウェルのミクロ走化性チャンバー(ニューロ・プ
ローブ(Neuro-Probe)、米国)を用いて調べた。新しくトリプシン処理した筋細
胞を、5%ウシ胎児血清を補足した培地(アッセイ培地)に懸濁した。走化剤とし
てフィブリノーゲン(600μg/ml)を含む27μlのアッセイ培地を含む下段のウェ
ルは、ポリビニルピロリドンを含まないポリカーボネート・フィルター(8μMポ
アサイズ)でカバーした。50μlの細胞懸濁液(1×106細胞/ml)は、供試化合物
とともに上部コンパートメン
トに置いた。95%空気および5%CO2の雰囲気で、5時間37℃にてインキュベーショ
ンを行った。インキュベーション後、フィルターをチャンバーから取り除き、非
移動細胞を上側表面からこすり取り、フィルターをリン酸緩衝食塩水で3回洗浄
した。フィルターを、ディフ−クイック(Diff-Quick)(メルツ−デイド・エージ
ー(Merz-Dade AG)、スイス)で染色した。フィルターの下側表面に移動した100
×ハイパワーフィールド毎の筋細胞数を顕微鏡下に測定した。6個のハイパワー
フィールドがサンプル毎にカウントされ、結果を平均化した。
結果は図2に示され、レルカニジピンおよびそのエナンチオマーが動脈筋細胞
の移動を妨害する能力を実証する。供試化合物の全ては、(R)-エナンチオマーが
最も顕著な効果を示す状態で、用量依存性に筋細胞移動を阻害できた。マウス腹腔マクロファージ中のコレステロール代謝に対する影響
アテロームは、2つの主要な細胞タイプ、マクロファージおよび平滑筋細胞を
含む。マクロファージは、循環単球に由来し、病変において主たる脂質をロード
された細胞である。それらがリポタンパク質コレステロールを
蓄積し泡沫細胞に発展するメカニズムは、アセチルLDL(AcLDL)および酸化LDLの
ような化学的および生物学的に修飾されたLDLを認識する、いわゆる「スカベン
ジャー・レセプター(scavenger receptor)」に関連するレセプター仲介プロセス
に主として依存する。スカベンジャー・レセプターはLDLレセプターと違い、フ
ィードバック調整は受けず、結果は細胞中コレステロールの多量の蓄積となる。
コレステロールは、酵素アシル−補酵素A-コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ(ACAT)に関連するプロセスによってエステル化形態でマクロファージ中に蓄
積し、該ACATは細胞質中のコレステロールエステル化を触媒する。遊離コレステ
ロールのみが、マクロファージから取り除くことができる。
マウス腹腔マクロファージ中でAcLDLによって誘導されるコレステロールエス
テル化は、次のように調べられた。チオグリコラートの腹腔内注入の3日後に、
マウス腹腔マクロファージを腹腔内洗浄によってマウス(Balb/c チャールズリ
バー、カルコ(Calco)、イタリア)から得た。細胞(2-3×106)を、10%ウシ胎児血
清を含むダルベッコ最少必須培地とともに、35mmウェル中に置いた。3時間後、
ディッシュを洗浄して非付着細胞を除去し、ダルベッコ最少必須培地プラス10%
ウシ胎児血清中に、使用前24時間
維持した。細胞プレーティングの後、0.2%の必須脂肪酸を含まないウシ胎児血清
プラス示された添加物を含むダルベッコ最少必須培地中で、37℃で実験を行った
。ヒトLDL(d=1.019-1.063g/ml)を、健康なボランティアの血漿から連続的超遠心
分離(ベックマンL5-50、パロアルト(Palo Alto)、カリフォルニア州)によって
単離した。アセチル化のために、LDLを0.15M NaCl、pH7.4に対して透析し、等量
の飽和酢酸ナトリウムで希釈し、無水酢酸で処理した。[125I]AcLDLのために、
リン酸緩衝食塩水で溶出するセファデックスG-25上でゲル濾過により脱塩された
[125I]-ヨウ化ナトリウムでリポタンパク質を標識した。比活性は、100-200cpm/
タンパク質ngであった。トリクロロ酢酸の非沈殿放射能は、トータルの2%未満で
あった。全てのリポタンパク質が、滅菌濾過された。細胞を、供試化合物ととも
に24時間インキュベートした。培地を同一のものと交換した後、インキュベーシ
ョンをさらに24時間続けた。この2回目のインキュベーションの間、[125I]AcLD
Lを添加(50μg/ml)した。インキュベーションの最後の1〜2時間の間にウシ血
清アルブミンと複合体化した[1-14C]オレイン酸(0.68mCiサンプル)を付加し、
及びそれに続く細胞コレステリルエステルに関連する放射能測定の後に、コレス
テロールエステル化を測定した。
示される所では、細胞は、薬剤添加および実験による測定の前に、50μg/mlのAc
LDLとともに24時間インキュベーションすることによって、コレステロール豊富
となった。
レルカニジピンおよびそのエナンチオマーは、マウス腹腔マクロファージ中の
AcLDLにより誘導されるエステル化コレステロール形成(換言すれば、酵素ACAT
のエステル化効果)の90%まで、濃度依存性に阻害することが証明された。図3
に示されるように、レルカニジピンおよびそのエナンチオマーに関するIC50値は
、8〜15μMの範囲であり、(R)-エナンチオマーは最も活性な化合物であった。
化合物添加の前にコレステロールエステルをロードされたマクロファージでの
コレステロールエステル化に対するレルカニジピンの効果を評価するために、も
う1セットの実験を行い、この条件は泡沫細胞中でと同じであった。50μgのア
セチルLDLを含む培地に24時間曝すことにより、細胞をコレステリルエステルで
ロードした。図4中の結果は、レルカニジピンが濃度依存性に70%までコレステ
ロールエステル化を阻害し、約7μMのIC50値を有すことを示す。レルカニジピン
の(R)-エナンチオマーは、ラセミ化合物よりも僅かに効力が高いことが示され、
(S)-レルカニジピンは、供試化合物中で最も効力が低かった。
最後に、レルカニジピンおよびそのエナンチオマーは5μMでは、細胞質に貯蔵
されるエステル化コレステロールを加水分解するマクロファージの能力を損なわ
ないことが示された。これらの実験は、特異的ACATインヒビター S-58035の存在
下に、[3H]コレステロールで予めロードされた細胞をインキュベートすることに
より行われた。コレステロールの細胞内再エステル化の遮断(blockade)は、蓄積
されたコレステロールエステルを加水分解する細胞の能力の評価を可能にした。
エステル化コレステロール分画中の放射能の値から明らかにされたように、レル
カニジピンおよびそのエナンチオマーの添加は、細胞の加水分解活性に影響しな
かった。
[1,2-3H]コレステロールは、全てのローディング培地に濃度0.5μCi/mlで含ま
れる。その間に放射標識したコレステロールが取込まれエステル化される24時間
のローディング期間の後、細胞単層を洗浄し、0.1%ウシ血清アルブミンを含む培
地中でさらに24時間インキュベートし、標識コレステロールの細胞内プールを同
じ比活性と平衡化させる。コレステロールエステル加水分解を定量するために、
薬剤、0.1%ウシ血清アルブミン、およびアシル−補酵素A-コレステロールアシル
トランスフェラーゼのインヒビターである化合物S-58035を含むダルベッコ最少
必須培地中で、ロードされた細胞を24時間までインキュベートする。アシル−補
酵素A-コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害は、コレステリルエステ
ル加水分解により生じる任意の遊離コレステロールの再エステル化を妨げ、この
結果、加水分解酵素の活性の評価を可能にする。コレステリルエステルの加水分
解は、放射標識したコレステリルエステルの減少を測定することによって定量さ
れる[イー.エイチ.ハリソン(E.H.Harrison)ら、J.Lipid.Res.31、2187(199
0)]。表示したインキュベーションの後、細胞はリン酸緩衝食塩水で洗浄し、ヘ
キサン:イソプロパノール(3:2 v/v)で抽出した。培地は、クロロホルム:メタ
ノール(2:1 v/v)で抽出した。溶媒除去の後に、遊離の及びエステル化コレステ
ロールは、TLC(イソオクタン:ジエチルエーテル:酢酸、容量で75:25:2)によ
って分配した。コレステロール質量またはスポットの放射能は、酵素法(ベーリ
ンガーマンハイム、ドイツ)[エフ.ベルニニ(F.Bernini)ら、Atherosclerosis 104
、19(1993)]または液体シンチレーション・カウンティング(リポルマ・ルマ
ック(Lipoluma Lumac)、ランドグラフ(Landgraf)、オランダ)により、それぞれ
測定した。結果を、表2に示す。
LDL酸化に対する効果
実験報告は、ヒトのアテローム硬化症の初期段階におけるLDLの酸化的修飾に
関する主要な役割を示唆する。入手されるデータは、LDLがインビボで酸化的修
飾を受け、酸化的修飾されたLDL(Ox-LDL)が、脂質蓄積をもたらす組織マクロフ
ァージ中の取込み促進(スカベンジャー・レセプター経路を介して)、および単
球に関する走化性活性、および動脈壁内皮細胞への細胞障害性を含む多くのメカ
ニズムにより、アテローム発生を誘発し得ることを示唆する。
レルカニジピンの酸化防止能力は、異なる濃度(0.01μM〜50μM)の供試化合
物の存在下または非存在下に、LDLを20μM Cu++とともにインキュベートするこ
とによって評価された。LDL酸化は、複合体化ジエン形成を234n
mでモニタリングにより追跡された。実験条件は、次のようであった。L5-50超遠
心機(ベックマン、パロアルト、カリフォルニア州)を用い50Tiローター中で、
40,000rpmで4℃にて連続的超遠心により、LDL(d=1.019-1.063)をヒトのプール化
血漿から単離した。続いて、LDLを、0.01%エチレンジアミンテトラ酢酸 pH7.4を
含む0.15M NaClに対して透析し、0.2μMミリポア・フィルターで濾過して滅菌し
、使用するまで(3週間まで)窒素下に暗所で4℃で維持した。使用する前は、L
DLは、セファデックスG-25カラム(PD-10、ファルマシア・ファイン・ケミカル
ズ(Pharmacia Fine Chemicals)、ウップサラ(Uppsala)、スウェーデン)上でエ
チレンジアミンテトラ酢酸を含まないリン酸緩衝食塩水 pH7.4に対して透析し、
その後、LDLを、滅菌0.22μMフィルターで濾過した。リン酸緩衝食塩水中のLDL
(リポ蛋白の蛋白質50μg/ml)は、20μM CuSO4とともに25℃で3時間インキュベ
ーションして酸化した。レルカニジピン溶液は、メタノール中10-2Mストック溶
液として調製し、銅を添加する前にエタノール溶液(最大 1% v/v)として加え
た。LDLの酸化に対するレルカニジピンの効果は、オートマチック6-細胞チェン
ジャーを用い連続的な読みを行うUV分光光度計(ベックマンDU 640)を使用して
、リン酸緩衝食塩水ブランクに対
して3時間の間に5分間隔で、234nmでの吸光度の増加を記録することによって
複合体化ジエン形成を連続的モニターして測定した。酸化開始のラグタイムは、
増殖フェイズの最大傾きの直線とベースラインとの間の切片として計算され、吸
光度は0時のときのものであった。結果を、表3に示す。
表3が示すように、10μM レルカニジピン・ラセミ化合物は、LDL酸化のラグ-
フェイズを2倍にし:化合物の影響は濃度依存性であった。エナンチオマーの活
性は、ラセミ化合物のそれに比肩するものであった。
レルカニジピンおよびそのエナンチオマーの酸化防止能力は、細胞仲介性酸化
に対しても調べられた。これは、エチレンジアミンテトラ酢酸を含まないLDLを
滅菌条件下で、J774細胞の存在下に5μM Cu++(100μg Apo B/ml)と
ともに、或いはEAhy-926細胞とともにインキュベートすることにより評価された
。酸化は22時間のインキュベーション後に、エタノール中に溶解した培地にブチ
ル化ヒドロキシトルエンを加える(最終濃度 40μM)ことによりブロックされた
。脂質の過酸化の程度は、チオバルビツール酸アッセイ[エー.エヌ.ハンナ(A.
N.Hanna)ら、Biochem.Pharmacol.45、753(1993)]を用いて、アルデヒド分解産
物の阻害パーセンテージを測定して決定された。簡単に述べると、インキュベー
トされたサンプル0.250mlに0.750mlのトリクロロ酢酸(0.20% w/v)を加え、その
後0.750mlのチオバルビツール酸(0.67% w/v)を加えた。サンプルを100℃で20分
間加熱し、その後冷却し遠心分離した。マロンジアルデヒド当量は、1,1,3,3-テ
トラメトキシ-プロパンを標準として用いて計算した。
ATCC TIB 67 J774A.1細胞を用いて得られた図5の結果は、レルカニジピンお
よびそのエナンチオマーが、LDL酸化を減少させるのに有効であったことを示す
。内皮細胞の多くの特徴を共有するEAhy 926細胞を用いて得られた図6の結果は
、レルカニジピンが10〜100μMの範囲でLDL酸化を減少させたことを示す。
細胞仲介性酸化の上記実験では、レルカニジピンの効果は22時間のインキュベ
ーション後に調べられた。これ
らの条件でレルカニジピンによって示されたより低い効力の理由を調べるために
、30μM レルカニジピンの存在下での脂質過酸化の程度を、インキュベーション
培地のサンプルを取り出し上記のように酸化化合物を測定することによって、異
なる時間にチェックした。結果は図7に示され、30μM レルカニジピンが、イン
キュベーションから10時間後に脂質酸化の非常に高い阻害を発揮したことが明ら
かに見られる。この結果は、レルカニジピンが適切な時間に細胞仲介性LDL酸化
に対して、Cu++-仲介性酸化に対するのと同様に強力であり得たという見解を支
持する。
レルカニジピンは、これらのアッセイでこれまでテストされた最も強力な1,4-
ジヒドロピリジンであることを実証し、その効力はラシジピン(lacidipine)のも
のより1桁高く、以前公知の1,4-ジヒドロピリジン化合物の間で行われたこの実
験で最も強力であった。高血圧イヌの血圧に対する効果
レルカニジピンおよびそのエナンチオマーの経口的アサンプションの抗高血圧
効果が、腎性高血圧イヌでテストされた。
体重12-13kg、年齢1-3年の雄ビーグル犬(ノッサン・
アレバメンチ(Nossan Allevamenti)、イタリア)を使用した。慢性に維持される
高血圧は、ゴールドブラット(Goldblatt)法「2−腎臓、2クリップ高血圧」に
従い、両側腎動脈絞窄(constriction)により誘発された。1ヶ月の時間をあけて
行う2つの異なる外科的インターベンションの間、バルビツレート(35mg/kg静脈
内)麻酔下に、両方の腎動脈をオリジナル腎臓銀製クリップでクリップして約60-
70%狭くした。最後のインターベンションから2ヶ月後、実験的腎性高血圧を生
じさせ、動物はカテーテル埋込みに好適であった。ペントバルビタールナトリウ
ム(35mg/kg静脈内)麻酔下に、滅菌条件で犬を右総頸動脈を介して上行大動脈に
インドウェリング・カニューラ(PE200 クレイアダムズ(Clay Adams))を挿入して
カテーテルを挿入した。カテーテルは首の後ろで皮下的に外部化(exteriorized)
し、ヘパリン処理した食塩水で満たし、凝固を防ぐために毎日フラッシュした。
手術から回復する1週間後に、ヒューレットパッカード HP 7700 マルチチャン
ネル・ポリグラフのHP 8805Bキャリアー・アンプリファイアーに接続したHP 129
0A圧力トランスデューサーに動物をつないで、動脈血圧をモニターした。心拍数
は、圧力トレースから手動で計算した。
或いは、全動物は、プラシーボ、レルカニジピン並び
にその(R)-および(S)-エナンチオマーで処置した。真っ直ぐで丸い無菌チップカ
テーテル(ポアサーラ(Pores Serla)、フランス)を用い、経口経路で薬剤を投
与した。薬剤は、0.5% メトセル(Methocel)A4Cおよびアンチフォーム(Antifoam)
M10(10%)水溶液に懸濁した。投与量は、1ml/kgであった。沈殿防止薬は、プラシ
ーボとして使用した。実験遂行の間、動脈血圧は、薬剤投与の30分前(基礎値)
および8時間まで後に連続的に記録した。
レルカニジピンおよび(S)-レルカニジピンは、動脈血圧の用量関連性の降下を
誘発した。ED25値(ピーク効果でDBPの25%降下を誘発する用量)は、直線回帰分
析により評価し、表4に要約される。
(S)-レルカニジピンは、最も強力な抗高血圧作用を示し、そのラセミ化合物よ
り2倍有効であることを示したが、(R)-エナンチオマーは、30mg/kgまで血圧に
影響しなかった(10%未満のDBP降下)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR
,TT,UA,UG,UZ,VN
(72)発明者 テスタ ロドルフォ
イタリア国 アイ−20060 ヴィグナート
ヴィア エッセ.ペルチーニ,3/8
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 一般式I [式中、 Phは、フェニル基を示し、 Arは、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、2,3-ジクロロフェニルまたはベン ゾフラザン-4-イル基を示し、 Aは、3〜6個の炭素原子を有する分岐鎖状アルキレン基を示し、 Rは、必要に応じて1〜6個の炭素原子を有するアルコシキ基でモノ置換された、1 〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基を示し、 R1は、水素原子、ヒドロキシ基または1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を示 し、および R2は、ハロゲン原子またはメチル基を示す]の化合物あるいは、そのような化合 物の塩、エナンチオマー、水和物または溶媒和物の、患者の動脈壁のアテローム 硬化性分解(atherosclerotic degradation)を予防、阻止または 逆転するための医薬調製のための使用。 2. 患者の動脈壁のアテローム硬化性分解を予防、阻止または逆転する医薬調 製のための、レルカニジピン、(S)-レルカニジピンまたは(R)-レルカニジピン、 或いはそのような化合物の塩、水和物または溶媒和物の使用。 3. 薬学的に許容される担体を含む医薬調製のための請求項1または請求項2 に記載の使用。 4. 経口投与に好適な形態の医薬調製のための前記請求項のいずれかに記載の 使用。 5. 5%〜70%の前記化合物を含む医薬調製のための請求項4に記載の使用。 6. 単一投与形態で0.1mg〜400mgの前記化合物を含む医薬調製のための請求項 4または請求項5に記載の使用。 7. 単一投与形態で1mg〜200mgの前記化合物を含む医薬調製のための請求項4 または請求項5に記載の使用。 8. 非経口投与に好適な形態の医薬調製のための請求項1〜3のいずれかに記 載の使用。 9. 0.5%〜30%の前記化合物を含む医薬調製のための請求項8に記載の使用。 10. 単一投与形態で0.5mg〜100mgの前記化合物を含む医薬調製のための請求 項8または請求項9に記載の使用。
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