SK184699A3 - Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives - Google Patents

Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK184699A3
SK184699A3 SK1846-99A SK184699A SK184699A3 SK 184699 A3 SK184699 A3 SK 184699A3 SK 184699 A SK184699 A SK 184699A SK 184699 A3 SK184699 A3 SK 184699A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
active ingredient
composition according
tablet
Prior art date
Application number
SK1846-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284972B6 (sk
Inventor
Bernard Abramovici
Jean-Claude Gautier
Jean-Claude Gromenil
Jean-Marie Marrier
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9508303&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK184699(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK184699A3 publication Critical patent/SK184699A3/sk
Publication of SK284972B6 publication Critical patent/SK284972B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa všeobecne týka novej farmaceutickej kompozície na perorálne podanie, ktorá ako účinnú látku obsahuje derivát benzofuránu. Špecifickejšie sa vynález týka pevnej farmaceutickej kompozície na perorálne podanie, obsahujúcej ako účinnú látku derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou.
Doterajší stav techniky
Pod pojmom derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou sa v rámci vynálezu myslí benzofuránová zlúčenina zvolená z množiny, zahŕňajúcej benzofuránová zlúčeniny opísané v patentoch US 3248401, US 5223510 a EP 338746, ako aj v patentových prihláškach WO 88/07996, WO 89/02743 a WO 94/29289.
Z uvedenej množiny benzofuránových zlúčenín je možné ako výhodné benzofuránové zlúčeniny uviesť 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl] -5-metylsulfónamidobenzofurán alebo dronedaron a jeho farmaceutický prijateľné soli, opísané v patente US 5223510, ako aj 2-n-butyl-3-(3,5-dijód-4-dietylaminoetoxybenzoyl)benzofurán a/alebo amiodaron a jeho farmaceutický prijateľné soli opísané v patente US 3248401.
Takisto sa pod pojmom pevná farmaceutická kompozícia v rámci vynálezu myslí farmaceutická kompozícia, ktorá je celá tvorená práškovými a pri teplote okolia zlisovateľnými pevnými zložkami a ktorá obsahuje účinnú látku a pomocné látky, pričom uvedené zložky sú v podstate vo forme prášku.
Farmaceutické kompozície, označované ako polopevné a tvorené látkami majúcimi pri zohriatí na miernu teplotu (nižšiu ako 70°C) pastovitú alebo voskovitú formu, nespadajú do rozsahu vynálezu.
Antiarytmické zlúčeniny použité v rámci vynálezu, najmä dronedaron a amiodaron vo forme ich hydrochloridov, sú charakteristické malou rozpustnosťou vo vodnom prostredí.
Ako príklad je možné uviesť, že krivka závislosti rozpustnosti dronedaron-hydrochloridu pri teplote okolia na hodnote pH ukazuje maximálnu rozpustnosť pri hodnote pH 3 až 5, ktorá je rovná 1 až 2 mg/ml, a veľmi nízku rozpustnosť pri . hodnotách pH asi 6 až 7, ktorá v tomto prípade nepresahuje napríklad pri hodnote pH = 7 10 /ig/ml.
*
Keď sa jedná o amiodaron-hydrochlorid, predstavuje jeho rozpustnosť pri teplote okolia a hodnote pH v rozsahu od 3 do 4, 0,3 až 0,9 mg/ml, zatiaľ čo pri hodnote pH = 7 predstavuje uvedená rozpustnosť len niekoľko gg/ml.
Takto je možné rozpustiť 400 mg dronedaron-hydrochloridu v 200 ml vodného prostredia pufrovaného na pH = 4 (0,lM vodný roztok NaH2P04).
Naopak v tomto prostredí zriedenom 1:10 vodným roztokom pufrovaným na pH =7 (0,lM vodný roztok Na2HPO4) dochádza k vyzrážaniu dronedaron-hydrochloridu (pH finálneho prostredia: 6,7).
Vzhľadom na to, že tieto podmienky rozpustnosti sú podobné podmienkam zaznamenaným v gastrointestinálnom trakte, je i možné predpokladať, že dronedaron-hydrochlorid riskuje, že bude vystavený v žalúdku kyslým podmienkam priaznivým pre jeho rozpustnosť, avšak naopak bude pri vstupe do čreva vystavený účinku prostredia majúceho hodnotu pH 6 až 7, to znamená účinku nesolubilizujúceho prostredia, v ktorom dôjde k vyzrážaniu dronedaron-hydrochloridu.
Toto chovanie v prostredí čreva pravdepodobne umožňuje vysvetliť slabú biodostupnosť dronedaron-hydrochloridu in vivo, ako aj rozdiely, ktoré je možné pozorovať po podaní v prítomnosti alebo absencii potravy.
V skutočnosti sa pozorovalo, že biodostupnosť dronedaron-hydrochloridu je ako u psa, tak aj u človeka zvýšená po podaní potravy, najmä tukov, čo môže výrazne modifikovať kinetiku zrážania uvedenej účinnej látky a tiež priaznivo ovplyvniť prechod uvedenej účinnej látky do formy emulzie.
Keďže absorpcia potravy vyvoláva vylučovanie žlčových solí, ktoré sú aniónovými povrchovo aktívnymi činidlami, zdalo by sa, že uvedené vylučovanie žlčových solí by mohlo priaznivo ovplyvniť rozpustnosť dronedaron-hydrochloridu;
Avšak testy uskutočnené s týmto cieľom naopak ukázali, že sa uvedená účinná látka zráža v prítomnosti žlčových solí, ako je napríklad taurocholát sodný.
Preto je aj naďalej záujem o poskytnutie perorálnej farmaceutickej kompozície dronedaronu, amiodaronu alebo ich farmaceutický prijateľných solí, pri ktorej by nedochádzalo k vyzrážaniu účinnej látky v neutrálnom prostredí a pri ktorej by sa obmedzila variabilita plazmatickej absorpcie uvedenej účinnej látky, čo znamená dosiahnutie prijateľnej biodostupnosti uvedenej účinnej látky, ktorá by bola nezávislá od prítomnosti potravy.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že kombinácia hydrofilného neionogénneho povrchovo aktívneho činidla s dronedaronom, amiodaronom alebo s ich farmaceutický prijateľnými soľami, umožňuje zachovať rozpustnosť uvedených účinných látok v neutrálnom prostredí a obmedziť u človeka variabilitu absorpcie uvedenej účinnej látky v krvi.
Toto zistenie je o to prekvapujúcejšie, že predbežné testy uskutočnené na psoch nedokázali, že neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo by bolo schopné zvýšiť pri absencii potravy biodostupnosť dronedaron-hydrochloridu a zároveň obmedziť variabilitu plazmatickej absorpcie uvedenej účinnej látky.
Vynález sa teda týka pevnej farmaceutickej kompozície na perorálne podanie, obsahujúcej derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí ako účinnú látku a farmaceutický prijateľné neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, prípadne . v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutickými pomocnými látkami.
•
Táto farmaceutická kompozícia môže mať akúkoľvek pevnú farmaceutickú formu vhodnú na perorálne podanie, ako je napríklad deliteľná alebo nedeliteľná tableta, granula, želatínová tobolka alebo jednotková dávka prášku v sáčku.
Ďalším predmetom vynálezu je už definovaná perorálna farmaceutická kompozícia vo forme tablety, granuly, želatínovej tobolky alebo prášku.
Neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo použité v kompozícii podľa vynálezu sa môže zvoliť z množiny zahŕňajúcej :
- kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, označované ako poloxaméry, ako napríklad poloxamér 124, ktorý je komerčne dostupný pod označením Synperonic PE/L44, poloxamér 188, ktorý je komerčne dostupný pod označením Pluronic F68 alebo Synperonic
- PE/F68, poloxamér 237, ktorý je komerčne dostupný pod označením Pluronic F87 alebo Synperonic PE/F87, poloxamér 338, ktorý je komerčne dostupný pod označením Synperonic PE/F108, alebo poloxamér 407, ktorý je komerčne dostupný pod označením Pluronic F127, Synperonic PE/F127 alebo Lutrol F127,
- polyetoxylované ricínové oleje, ako napríklad ricínové oleje komerčne dostupné pod označením Cremophor RH40,
- etoxylované polysorbáty, ako napríklad polysorbát 20, poly sorbát 40, polysorbát 60 a polysorbát 80, ktoré sú komerčne dostupné pod označením Tween 20, Tween 40, Tween 60 alebo Tween 80,
- alebo tiež polyetylénhydroxystearáty, ako napríklad polyetylénhydroxystearát 660, ktorý je komerčne dostupný pod označením Solutol HS15.
Ako výhodné povrchovo aktívne činidlo je možné uviesť poloxamer 407.
Obvykle sa neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne Činidlo zabuduje do pevných kompozícií podľa vynálezu v množstve 1 až 50 % hmotn., vztiahnuté na účinnú látku vo forme zásady bez ohľadu na to, či sa jedná o jednotkovú alebo nejednotkovú farmaceutickú formu zvolenú pre konečnú úpravu farmaceutickej formulácie.
Na prípravu pevných farmaceutických kompozícií vo forme tablety alebo vo forme želatínovej tobolky sa napríklad použije 1 až 20 % hmotn., výhodne 5 až 15 % hmotn., povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
Ako neobmedzujúce vodítko je možné uviesť, že množstvo účinnej látky sa môže meniť od 50 do 500 mg na aplikačnú jednotku vo forme tablety, čo predpokladá zabudovanie 0,5 až 100 mg povrchovo aktívneho činidla. Tieto množstvá povrchovo aktívneho činidla sú v dokonalom súlade s farmaceutickými formami, akými sú tablety alebo želatínové tobolky, ktorých veľkosti zostanú zlučiteľné s perorálnym podaním.
V rámci výhodnej formy vynálezu môžu pevné farmaceutické kompozície podľa vynálezu, napríklad vo forme tablety alebo želatínovej tobolky, obsahovať 200 až 400 mg účinnej látky, počítané vo forme zásady, a 5 až 15 % hmotn., najmä 10 % hmotn., neionogénneho hydrofilného povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
Na prípravu farmaceutickej kompozície vo forme prášku v jednotkovom sáčku je možné použiť 1 až 50 % hmotn. neionogénneho povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
Okrem uvedeného povrchovo aktívneho činidla obsahujú kompozície v pevnej forme podľa vynálezu ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ktoré sa obvykle používajú pri príprave pe, rorálnych farmaceutických foriem.
. Tieto látky sú odborníkom v danom odbore dokonale známe a odborník ľahko zvolí tieto ďalšie pomocné látky podľa typu pripravovanej perorálnej kompozície.
Ako neobmedzujúce príklady uvedených látok je možné uviesť spojivá, všeobecne deriváty celulózy, akými sú najmä metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxypropylcelulóza, alebo tiež macrogoly, ako napríklad macrogol 6000, činidlá podporujúce roztekanie, ako napríklad koloidné silika, polyméry alebo kopolyméry vinylpyrolidínu, ako napríklad polyvinylpyrolidón, riedidlá, ako napríklad laktóza alebo manitol, škroby, ako napríklad pšeničný alebo kukuričný škrob, mazivá, ako napríklad stearát horečnatý alebo stearylfumarát sodný.
Kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť použitím známych metód, ktoré zahŕňajú najmä granuláciu za sucha alebo za t mokra, tavenie alebo priame lisovanie s cieľom prípravy t tabliet.
Napríklad tablety sa môžu pripraviť granuláciou za vlhka, pričom sa v začiatočnom stupni zmiešajú všetky zložky vrátane účinnej látky a povrchovo aktívneho činidla, avšak s výnimkou maziva.
Potom sa uskutoční namáčanie získanej zmesi prečistenou vodou, vysušenie a kalibrovanie veľkosti získaných častíc, pridanie maziva a lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek.
V rámci variant tohto postupu:
a) sa v začiatočnom stupni zmiešajú všetky zložky vrátane účinnej látky, avšak s výnimkou povrchovo aktívneho činidla a maziva, potom sa uskutoční namáčanie získanej zmesi vodným roztokom povrchovo aktívneho činidla, granulácia, vysušenie, kalibrovanie veľkosti získaných častíc, pridanie maziva a lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek, alebo
b) sa v začiatočnom stupni zmiešajú všetky zložky vrátane účinnej látky a povrchovo aktívneho činidla, avšak s výnimkou spojiva a maziva, potom sa uskutoční namáčanie získanej zmesi vodným roztokom spojiva, granulácia, vysušenie, kalibrácia veľkosti získaných častíc, pridanie maziva a lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek.
Uvedené postupy sa môžu modifikovať tak, že zahŕňajú kontinuálnu granuláciu technikou fluidného vzduchového lôžka v stupni namáčania.
Okrem toho je tiež možné použiť postup, pri ktorom sa v začiatočnom stupni zmiešajú všetky zložky s výnimkou maziva a získaná zmes sa zohreje na teplotu asi 60 až 65°C. Potom sa uskutoční granulácia za tepla, ochladenie, kalibrácia veľkosti častíc, pridanie maziva a lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek.
V rámci granulácie za sucha sa najskôr zmiešajú všetky zložky vrátane účinnej látky a povrchovo aktívneho činidla, avšak s výnimkou maziva, potom sa uskutoční preosiatie, zhutnenie, kalibrovanie veľkosti častíc, pridanie maziva a lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek.
Nakoniec je možné vykonať priame lisovanie tak, že sa uskutočnia nasledujúce operácie: zmiešanie všetkých zložiek vrátane účinnej látky a povrchovo aktívneho činidla, avšak s vý nimkou maziva, preosiatie, premiešanie a potom pridanie maziva a nakoniec lisovanie alebo priame naplnenie do želatínových toboliek.
V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1
Stredné plazmatické koncentrácie dronedaronu po podaní dronedaronu vo forme tobolky, tablety a, tablety A resp. tablety C jedincom v pôstnom režime.
Obrázok 2
Stredné plazmatické koncentrácie dronedaronu po podaní dronedaronu vo forme tobolky, tablety a, tablety A resp. tablety C jedincom v nepôstnom režime.
Na oboch obrázkoch:
a) krivka označená symbolom tobolka znázorňuje strednú plazmatickú koncentráciu získanú s použitím kompozície vo forme želatínovej tobolky,
b) krivka označená symbolom tableta a znázorňuje strednú plazmatickú koncentráciu získanú s použitím tablety a,
c) krivka označená symbolom tableta A znázorňuje strednú plazmatickú koncentráciu získanú s použitím tablety A obsahujúcej 10 % povrchovo aktívneho činidla Synperonic PE/F127 a
d) krivka označená symbolom tableta C znázorňuje strednú plazmatickú koncentráciu získanú s použitím tablety C obsahujúcej 5 % povrchovo aktívneho činidla Synperonic PE/F127.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Zachovanie účinnej látky v roztoku pri pH = 6,7
A. Samotná účinná látka
Pripravia sa roztoky ktoré majú koncentráciu 2 mg/ml dronedaron-hydrochloridu v prostredí pufrovanom dihydrogenfosforečnanom sodným (NaH2PO4) počas 2 hodín pri teplote 37 C v prítomnosti alebo v neprítomnosti x % hmotn. študovaného neionogénneho hydrofilného povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť povrchovo aktívnej látky vo forme zásady.
Potom sa tento roztok zriedi 1:10 v neutrálnom fosfátovom prostredí (Na2HPO4+NaH2PO4), pričom hodnota pH finálneho roztoku je rovná 6,7.
Po 2 hodinách pri teplote 37 C sa zmes sfiltruje cez filter Acrodisc 5 ma UV-spektrometricky a stanoví sa množstvo účinnej látky v roztoku.
Pri tomto stanovení sa získali výsledky uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Povrchovo aktívne činidlo x % Percentuálny obsah dronedaron-hydrochloridu v roztoku
Tween 20 50 65
Tween 40 50 63
Tween 60 50 74
Tween 80 50 69
Synperonic PE/F68 50 74
Synperonic PE/F87 50 75
Synperonic PE/F127 50 95
Cremophore RH 40 50 64
Solutol HS 15 50 59
Synperonic PE/F127 10 78
Synperonic PE/F127 5 63
- - 5
B. účinná látka vo forme tablety
Pripravia sa roztoky obsahujúce 2 mg/ml dronedaron-hydrochloridu (vyjadrené vo forme zásady) v prostredí pufrovanom dihydrogenfosforečnanom sodným (NaH2PO4) na pH =4,5 alebo 2 mg/ml amiodaron-hydrochloridu v prostredí pufrovanom na pH = 3,5.
Tieto roztoky sa získajú tak, že sa rozpustia tablety dronedaron-hydrochloridu alebo amiodaron-hydrochloridu obsahujúce alebo neobsahujúce 10 % poloxamérov 407 (Synperonic PE/F127) a majúce nasledujúce zloženie:
Tablety (mg) A (mg)
Dronedaron-hydrochlorid 426 426
(zodpovedajúci 400 mg zásady)
Metylhydroxypropylcelulóza 12 12
Monohydrát laktózy 63,6 63,6
Modifikovaný kukuričný škrob 60 60
Polyvinylpyrolidón 30 30
Bezvodá koloidná silika 2,4 2,4
Synperonic PE/F127 - 40
Stearát horečnatý 6 6
600 640
Tablety (mg) B (mg)
Amiodaron-hydrochlorid 200 200
• Monohydrát laktózy 71 ' 71
Modifikovaný kukuričný škrob 66 66
Zosietený polyvinylpyrolidón 6 6
Bezvodá koloidná silika 2,4 2,4
Synperonic PE/F127 - 20
Stearát horečnatý 4,6 4,6
350 370
Po dvoch hodinách rozpúšťania pri teplote 37 C sa získané roztoky zriedia 1:10 v neutrálnom fosfátovom prostredí (Na2HPO4 + NaH2PO4), pričom pH finálneho roztoku je rovné 6,7.
Potom sa uskutoční stanovenie opísané v odseku A, pričom sa získajú nasledujúce výsledky:
Percentuálny obsah dronedaronhydrochloridu v roztoku
Tableta a 4,6
Tableta A 80
Percentuálny obsah amiodaronhydrochloridu v roztoku
Tableta β 55
Tableta B 100
Tieto výsledky ukazujú, že zabudovanie do tabliet 10 % hmotn. poloxaméru 407, vztiahnuté na hmotnosť dronedaronu vo forme zásady alebo amiodaron-hydrochloridu, umožňuje uchovať v roztoku 80 až 100 % účinnej látky počas 2 hodín.
II. Farmakokinetické testy
Porovnávacie testy s dronedaron-hydrochloridom sa uskutočnili na 16 dobrovoľníkoch mužského pohlavia, pričom 8 z týchto dobrovoľníkov bolo v režime pôstu a 8 zostávajúcich nie.
J
Tieto testy sa uskutočnili s použitím tabliet podľa vynálezu: jedna tableta obsahuje 10 % hmotn. povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť dronedaronu vo forme zásady (už skôr uvedená tableta A) a druhá tableta obsahuje 5 % hmotn. toho istého povrchovo aktívneho činidla (ďalej uvedená tabuľka C) a má nasledujúce zloženie:
Tableta C mg
Dronedaron-hydrochlorid 426
(zodpovedajúci 400 mg zásady)
Metylhydroxypropylcelulóza 12
Monohydrát laktózy 63,6
Modifikovaný kukuričný škrob 60
Polyvinylpyrolidón 30
Bezvodá koloidná silika 2,4
Synperonic PE/F127 20
Stearát horečnatý 6
620
v porovnaní s kompozíciami· neobsahujúcimi neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, a síce s
a) už uvedenou tabletou a a
b) želatínovou tobolkou obsahujúcou kompozíciu majúcu nasledujúce zloženie
mg
Dronedaron-hydrochlorid 213
(zodpovedajúci 200 mg zásady)
Modifikovaný kukuričný škrob 86,2
Monohydrát laktózy 129,2
Mastenec 48
Bezvodá koloidná silika 1,2
Stearát horečnatý 2,4
480
Každému z dobrovoľníkov sa podala jediná dávka dronedaron-hydrochloridu ekvivalentná 800 mg zásady vo forme už opísanej želatínovej tobolky, tablety a, tablety A alebo tablety C, pričom podanie každej takej jedinej dávky sa oddelilo od podania nasledujúcej dávky časovou periódou 7 dní.
Pri každom subjekte sa potom uskutočnilo plazmatické stanovenie dronedaronu 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 a 24 hodín po podaní, pričom sa určili maximálne koncentrácie účinnej látky (Cmax v ng/ml), ako aj oblasti pod krivkami definu júcimi závislosť koncentrácie účinnej látky na čase (AUC v ng.h/ml).
Tento protokol sa opakoval v druhej sérii stanovení uskutočnenej na dvoch rovnakých alternujúcich skupinách po 8 dobrovoľníkoch, čo znamená, že 8 dobrovoľníkov, ktorí sa podrobili testu v režime pôstu, sa teraz podrobí testu v nepôstnom režime a naopak.
Získané výsledky pre pôstny režim sú znázornené na pripojenom obrázku 1, zatiaľ čo výsledky pre nepôstny režim sú znázornené na pripojenom obrázku 2.
Z kriviek na obrázkoch je možné najmä:
1) odvodiť, že prítomnosť povrchovo aktívneho činidla zvyšuje biodostupnosť v režime pôstu účinnej látky a
2) zostaviť nasledujúce tabuľky z výsledkov Cmax a AUC získaných pre každú formuláciu u nepôstnych dobrovoľníkov a porovnaných so zodpovedajúcimi výsledkami dobrovoľníkov v režime pôstu (ktoré sú určené ako hodnoty 1).
Tabuľka I
Pomer hodnôt Aplikácia
Cmax Tobolka Tableta a Tableta C Tableta A
Pôstny režim 1 1 1 1
Nepôstny režim ’ 12,5 10,3 4,8 2,7
Tabuľka II
Pomer hodnôt AUC Tobolka Aplikácia Tableta a Tableta C Tableta A
Pôstny režim 1 1 1 1
Nepôstny režim 16,7 8,9 5,3 3,2
Tieto tabuľky ukazujú, že povrchovo aktívne činidlo je schopné 2 až 5 krát obmedziť rozdiely maximálnych plazmatických koncentrácií účinnej látky získaných pri nepôstnych subjektoch v porovnaní so subjektmi v režime pôstu (tabuľka I).
Takisto je možné vyvodiť, že výrazné kolísanie biodostupnosti zaznamenané pri kompozíciách bez povrchovo aktívneho činidla je možné 1,5 až 5 krát obmedziť prítomnosťou povrchovo aktívneho činidla (tabuľka II) .
Príklad 1
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu majúce nasledujúce zloženie:
Zložky mg %
Dronedaron-hydrochlorid 426 65,5
(zodpovedá 400 mg zásady)
Metylhydroxypropylcelulóza 21,1 3,25
Monohydrát laktózy 46,55 7,2
Kukuričný škrob 45,5 7
Polyvinylpyrolidôn 65 10
Poloxamer 407 40 6,15
Bezvodá koloidná silika 2,6 0,4
Stearát horečnatý 3,25 0,5
650 100
t I t pričom príprava týchto tabliet sa uskutoční nasledujúcim spôsobom.
Po preosiati sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu, 35,9 g metylhydroxypropylcelulózy, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuričného škrobu a 82,9 g polyvinylpyrolidónu.
Takto získaná zmes sa navlhčí 68 g poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127) vo forme roztoku v 408 g prečistenej vody, potom sa navlhčená zmes granuluje. Vlhká hmota sa vysuší asi pri teplote 50°C a získané granuly sa preosejú cez sito s veľkos ťou ôk 1,250 mm. K takto kalibrovaným granulám sa pridá 27, g polyvinylpyrolidônu, 4,4 g bezvodej koloidnej siliky a 5, g stearátu horečnatého, potom sa získaná zmes lisuje do tabliet, ktorých hmotnosť predstavuje 650 mg.
Príklad 2
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu, ktorých zloženie je také isté ako v príklade 1, pričom tieto tablety sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Po preosiati sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu, 35,9 g metylhydroxypropylcelulózy, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuričného škrobu, 82,9 g polyvinylpyrolidônu a 68 g poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127) . Získaná zmes sa navlhčí prečistenou vodou, potom sa postupuje takisto ako v príklade 1 a získajú sa tablety majúce hmotnosť 650 mg.
Príklad 3
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu, ktoré majú také isté zloženie ako tablety podľa príkladu 1, pričom tieto tablety sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
I
Po preosiati sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu, 79,1 g monohydrátu laktózy, 77,4 g kukuričného škrobu, 82,9 g polyvinylpyrolidônu a 68 g poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127). Získaná zmes sa navlhčí 35,9 g metylhydroxypropylcelulózy vo forme roztoku v 408 g prečistenej vody, potom sa navlhčená zmes granuluje. Vlhká hmota sa vysuší pri teplote asi 50°C a veľkosť granúl sa kalibruje preosiatím cez sito s veľkosťou ôk 1,250 mm. Takto kalibrované granuly sa zmiešajú s 27,6 g polyvinylpyrolidônu, 4,4 g bezvodej koloidnej siliky a 5,5 g stearátu horečnatého, potom sa táto zmes lisuje do tabliet majúcich hmotnosť 650 mg.
Príklad 4
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu majúce nasledujúce zloženie
Zložky mg %
Dronedaron-hydrochlorid 426 65,5
(zodpovedá 400 mg zásady)
Mikrokryštalická celulóza 65 10
Bezvodá koloidná silika 2,6 0,4
Bezvodá laktóza 42,65 6,6
Polyvinylpyrolidón 13 2
Poloxamer 407 40 6,15
Macrogol 6000 57,5 8,85
Stearát horečnatý 3,25 0,5
650 100
pričom tieto tablety sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Po preosiati sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokryštalickej celulózy, 2,2 g bezvodej koloidnej siliky, 72,5 g bezvodej laktózy, 22,1 g polyvinylpyrolidónu, 68 g poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127) a 97,8 g macrogolu , 6000. Za mierneho miešania sa uvedená zmes zohreje v kúpeli u s regulovanou teplotou na teplotu 65°C. Potom sa táto zmes za • rýchleho miešania granuluje, potom sa ochladí až na teplotu okolia a potom sa kalibruje. Kalibrované granuly sa zmiešajú s 2,2 g bezvodej koloidnej siliky a 5,5 g stearátu horečnatého, potom sa lisujú do tabliet, majúcich finálnu hmotnosť 650 mg.
Tento granulačný proces sa môže takisto uskutočniť v zariadení s fluidným vzduchovým lôžkom.
Príklad 5
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu, ktoré majú také isté zloženie ako tablety pripravené v príklade 4, pričom tieto tablety sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Po kalibrácii sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokryštalickej celulózy, 2,2 g bezvodej koloidnej siliky, 72,5 g bezvodej laktózy, 22,1 g polyvinylpyrolidónu, 68 g roztaveného poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127) a 97,8 g roztaveného macrogolu 6000.
Potom sa postupuje takisto ako v príklade 4, pričom sa získajú tablety majúce hmotnosť 650 mg.
Príklad 6
Tableta dronedaron-hydrochloridu
Pripravia sa tablety dronedaron-hydrochloridu, ktoré majú také isté zloženie ako tablety pripravené podľa príkladu 4, pričom sa však macrogol 6000 nahradí ekvivalentným množstvom poloxaméru 407, pričom uvedené tablety sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Po kalibrácii sa zmieša 724,2 g dronedaron-hydrochloridu,
110,5 g mikrokryštalickej celulózy, 2,2 g bezvodej koloidnej siliky, 72,5 g bezvodej laktózy, 22,1 g polyvinylpyrolidónu a 166,7 g poloxaméru 407 (Synperonic PE/F127).
Potom sa postupuje takisto ako v príklade 4, pričom sa získajú tablety, ktoré majú hmotnosť 650 mg.
Príklady 7 a 8
S použitím už opísaných postupov sa pripravia tablety s nasledovným zložením:
Zložky mg
Dronedaron-hydrochlorid 426
(zodpovedá 400 mg zásady)
Mikrokryštalická celulóza 26
Kukuričný škrob 45,5
Polyvinylpyrolidón 65
Poloxamer 407 40
Bezvodá koloidná silika 2,6
Stearát horečnatý 3,25
Monohydrát laktózy 41,65
650
Zložky mg
Dronedaron-hydrochlorid 213
(zodpovedá 400 mg zásady)
Mikrokryštalická celulóza 13
Kukuričný škrob 22,75
Polyvinylpyrolidón 32,5
Poloxamer 407 20
Bezvodá koloidná silika 1,3
Stearát horečnatý 1,625
Monohydrát laktózy 20,825
325
i

Claims (13)

1. Pevná farmaceutická kompozícia na perorálne podanie, obsahujúca derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí ako účinnú látku a farmaceutický prijateľné neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, prípadne v kombinácii s jednou alebo niekoľkými farmaceutickými pomocnými látkami.
2. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako derivát benzofuránu s antiarytmickou účinnosťou obsahuje dronedaron alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí.
3. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ako derivát benzofuránu s antiarytmickým účinkom obsahuje amiodaron alebo niektorú z jeho farmaceutický prijateľných solí.
4. Pevná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochlorid.
5. Pevná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo je zvolené z množiny zahŕňajúcej poloxaméry, polyetoxylované ricínové oleje, etoxylované polysorbáty a polyetylénhydroxystearáty.
6. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že neionogénne povrchovo aktívne činidlo je zvolené z množiny zahŕňajúcej poloxamér 124, poloxamér 188, poloxamér 237, poloxamér 338, poloxamér 407, polysorbát 20, polysorbát 40, polysorbát 60, polysorbát 80 a produkty Cremophor RH40 alebo Solutol HS15.
7. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že neionogénnym hydrofilným povrchovo aktívnym činidlom je poloxamér 407.
8. Pevná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo je prítomné v množstve 1 až 50 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
9. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 8 vo forme tablety alebo želatínovej tobolky, vyznačujúca sa tým, že neionogénne hydrofilné povrchovo aktívne činidlo je prítomné v množstve 1 až 20 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
10. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 9 vo for- me tablety alebo želatínovej tobolky, sa tým, že neionogénne hydrofilné nidlo je prítomné v množstve 5 až 15 % hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
vyznačuj úca povrchovo aktívne čihmotn., vztiahnuté na
11. Pevná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 50 až 500 mg účinnej látky v aplikačnej jednotke.
12. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 11 vo forme tablety alebo želatínovej tobolky, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje 200 až 400 mg účinnej látky v aplikačnej j ednotke.
13. Pevná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 12 vo forme tablety alebo želatínovej tobolky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v aplikačnej jednotke 200 až 400 mg, počítané vo forme zásady, účinnej látky a 10 % hmotn. neionogénneho hydrofilného povrchovo aktívneho činidla, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky vo forme zásady.
SK1846-99A 1997-06-23 1998-06-19 Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca deriváty benzofuránu SK284972B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9707795A FR2764800B1 (fr) 1997-06-23 1997-06-23 Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
PCT/FR1998/001285 WO1998058643A1 (fr) 1997-06-23 1998-06-19 Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK184699A3 true SK184699A3 (en) 2000-06-12
SK284972B6 SK284972B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=9508303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1846-99A SK284972B6 (sk) 1997-06-23 1998-06-19 Pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca deriváty benzofuránu

Country Status (43)

Country Link
US (5) US7323493B1 (sk)
EP (1) EP1007030B3 (sk)
JP (1) JP4577732B2 (sk)
KR (1) KR100542089B1 (sk)
CN (1) CN1091593C (sk)
AR (1) AR013117A1 (sk)
AT (1) ATE264677T1 (sk)
AU (1) AU728287B2 (sk)
BR (1) BR9810320A (sk)
CA (1) CA2294812C (sk)
CO (1) CO5011091A1 (sk)
CY (1) CY2010002I2 (sk)
CZ (1) CZ295191B6 (sk)
DE (2) DE69823360T3 (sk)
DK (1) DK1007030T6 (sk)
DZ (1) DZ2526A1 (sk)
EE (1) EE03852B1 (sk)
EG (1) EG23762A (sk)
ES (1) ES2221178T7 (sk)
FR (2) FR2764800B1 (sk)
GT (1) GT199800101A (sk)
HK (1) HK1028352A1 (sk)
HR (1) HRP980355B1 (sk)
HU (1) HU229266B1 (sk)
ID (1) ID23872A (sk)
IL (1) IL133605A0 (sk)
IS (1) IS2340B (sk)
LU (1) LU91673I2 (sk)
MY (1) MY122124A (sk)
NO (2) NO326758B1 (sk)
NZ (1) NZ502464A (sk)
PL (1) PL190127B1 (sk)
PT (1) PT1007030E (sk)
RU (1) RU2191578C2 (sk)
SA (1) SA98190327B1 (sk)
SI (1) SI1007030T1 (sk)
SK (1) SK284972B6 (sk)
TR (1) TR199903236T2 (sk)
TW (1) TW548108B (sk)
UA (1) UA56243C2 (sk)
UY (1) UY25062A1 (sk)
WO (1) WO1998058643A1 (sk)
ZA (1) ZA985456B (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne
DE19913692A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
FR2930149B1 (fr) * 2008-04-17 2011-02-18 Sanofi Aventis Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique
AR072950A1 (es) 2008-04-17 2010-10-06 Sanofi Aventis Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para uso en la prevencion de la hospitalizacion cardiovascular o de la mortalidad, composicion farmaceutica, articulo de fabricacion y envase
EP2116239A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-11 Sanofi-Aventis Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment
MX344677B (es) * 2009-10-09 2017-01-04 Mueller Int Llc * Dispositivo sellador simplificado de baja fuerza de inserción capaz de auto-restringir y desviar junta.
CN102078307B (zh) * 2009-12-01 2012-11-07 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
WO2011135582A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
WO2011135581A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of dronedarone
US8602215B2 (en) 2010-06-30 2013-12-10 Sanofi Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation
CN102342907A (zh) * 2010-07-30 2012-02-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 决奈达隆固体分散体及其制备方法
US20130142849A1 (en) 2010-08-17 2013-06-06 Lupin Limited Controlled release formulations of dronedarone
FR2967067A1 (fr) * 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
KR20120094557A (ko) * 2011-02-01 2012-08-27 동아제약주식회사 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제
GB2491380A (en) * 2011-06-01 2012-12-05 Jagotec Ag Pharmaceutical composition comprising dronedarone hydrochloride that exhibits a reduced food effect
FR2977495B1 (fr) * 2011-07-07 2014-03-07 Sanofi Sa Composition pharmaceutique et forme galenique solide a haute teneur en dronedarone et son procede de preparation
WO2013024411A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Lupin Limited Co-milled formulation of dronedarone
CN102349889B (zh) * 2011-11-01 2013-08-28 江苏先声药物研究有限公司 一种含有决奈达隆的组合物
CN103126994B (zh) * 2011-12-05 2017-03-29 北京虹湾医药技术有限公司 含决奈达隆的固体药物组合物
JP2015507003A (ja) * 2012-02-20 2015-03-05 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ ドロネダロンの二層錠剤
CN103054820B (zh) * 2012-08-22 2016-07-13 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法
CN104771376B (zh) * 2014-01-15 2021-01-29 山东新时代药业有限公司 一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法
WO2016120299A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of dronedarone
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
TR201503136A2 (tr) 2015-03-16 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve esansiyel yağ asitlerinin farmasötik kompozisyonları.
RU2624857C1 (ru) * 2016-01-26 2017-07-07 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) Фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью и способ ее получения
CN108042489A (zh) * 2017-12-19 2018-05-18 佛山市弘泰药物研发有限公司 一种盐酸决奈达隆自微乳制剂及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
US4777048A (en) * 1983-07-07 1988-10-11 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant
GB8630273D0 (en) * 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5118707A (en) * 1990-10-31 1992-06-02 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles comprising a benzofuran derivative
DE69428521T2 (de) * 1993-02-02 2002-05-23 Xoma Technology Ltd Arzneizusammensetzungen enthaltend ein bakterizides permeabilität erhöhendes protein und ein tensid
US5364880A (en) 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US5447936A (en) * 1993-12-22 1995-09-05 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
KR0146671B1 (ko) * 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
FR2735365B1 (fr) * 1995-06-14 1997-09-05 Sanofi Sa Utilisation d'un antagoniste de l'angiotensine ii et d'un derive du benzofurane pour la preparation d'un medicament utile dans le traitement des affections cardiovasculaires
FR2735978B1 (fr) * 1995-06-30 1997-09-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
FR2746013B1 (fr) * 1996-03-18 1998-05-29 Sanofi Sa Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus
SE9601421D0 (sv) * 1996-04-12 1996-04-12 Astra Ab New composition
FR2764800B1 (fr) * 1997-06-23 1999-09-10 Sanofi Sa Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne

Also Published As

Publication number Publication date
CA2294812A1 (fr) 1998-12-30
SI1007030T1 (en) 2004-12-31
KR20010014098A (ko) 2001-02-26
DE69823360T2 (de) 2005-03-24
ATE264677T1 (de) 2004-05-15
DE69823360D1 (de) 2004-05-27
EE9900599A (et) 2000-08-15
AR013117A1 (es) 2000-12-13
FR10C0031I2 (sk) 2011-04-29
IS5317A (is) 1999-12-21
UY25062A1 (es) 2001-01-31
DZ2526A1 (fr) 2004-06-20
CY2010002I1 (el) 2010-07-28
CZ295191B6 (cs) 2005-06-15
HK1028352A1 (en) 2001-02-16
US20130116316A1 (en) 2013-05-09
PL337870A1 (en) 2000-09-11
FR10C0031I1 (sk) 2010-06-11
EE03852B1 (et) 2002-10-15
JP2002506442A (ja) 2002-02-26
US8318800B2 (en) 2012-11-27
CN1091593C (zh) 2002-10-02
NO2010009I2 (no) 2012-08-27
NO996372D0 (no) 1999-12-21
EP1007030B1 (fr) 2004-04-21
AU728287B2 (en) 2001-01-04
PL190127B1 (pl) 2005-11-30
HU229266B1 (en) 2013-10-28
IL133605A0 (en) 2001-04-30
EP1007030B3 (fr) 2018-07-04
HRP980355A2 (en) 1999-02-28
FR2764800B1 (fr) 1999-09-10
ES2221178T7 (es) 2018-11-13
BR9810320A (pt) 2000-09-05
LU91673I2 (fr) 2010-06-07
US20160338989A1 (en) 2016-11-24
ZA985456B (en) 1999-12-23
JP4577732B2 (ja) 2010-11-10
US7323493B1 (en) 2008-01-29
MY122124A (en) 2006-03-31
NO996372L (no) 2000-02-23
SK284972B6 (sk) 2006-03-02
TR199903236T2 (xx) 2000-06-21
ID23872A (id) 2000-05-25
FR2764800A1 (fr) 1998-12-24
SA98190327B1 (ar) 2006-10-03
NZ502464A (en) 2001-05-25
TW548108B (en) 2003-08-21
ES2221178T3 (es) 2004-12-16
WO1998058643A1 (fr) 1998-12-30
AU8220398A (en) 1999-01-04
CO5011091A1 (es) 2001-02-28
EG23762A (en) 2007-08-08
KR100542089B1 (ko) 2006-01-12
HUP0100412A3 (en) 2002-04-29
EP1007030A1 (fr) 2000-06-14
US20080139645A1 (en) 2008-06-12
GT199800101A (es) 2000-01-04
US20170319538A1 (en) 2017-11-09
HRP980355B1 (en) 2001-12-31
NO326758B1 (no) 2009-02-09
CZ466699A3 (cs) 2000-04-12
DK1007030T6 (da) 2018-09-24
DE122010000029I1 (de) 2010-08-12
DE69823360T3 (de) 2018-12-27
CA2294812C (fr) 2009-09-29
IS2340B (is) 2008-02-15
HUP0100412A2 (hu) 2001-12-28
NO2010009I1 (no) 2010-05-06
PT1007030E (pt) 2004-08-31
RU2191578C2 (ru) 2002-10-27
DK1007030T3 (da) 2004-08-09
CN1267217A (zh) 2000-09-20
CY2010002I2 (el) 2010-07-28
UA56243C2 (uk) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK184699A3 (en) Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives
EP0747050B1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
US6180138B1 (en) Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US20090124702A1 (en) Pharmaceutical Compositions of Metformin
EP0284039B1 (en) Slow-release pharmaceutical composition
US5846971A (en) Oral antifungal composition
US20020054911A1 (en) Novel oral dosage form for carvedilol
IE862468L (en) Slow-release pharmaceutical agent
US20070248682A1 (en) Solid preparation comprising enteric solid dispersion
US20050181052A1 (en) Lansoprazole microtablets
KR20010031952A (ko) 카르베디롤을 위한 신규 경구 투여형
WO2007024123A1 (en) Pharmaceutical composition of pranlukast solid-dispersion with improved initial dissolution rate and the method of preparing the same
JP2004527518A (ja) プラバスタチンの安定薬剤組成物
CN114053421A (zh) 一种血小板生成素受体激动剂的组合物及其制备方法
EP4282475A2 (en) A pyrazole pharmaceutical composition
PL179806B1 (pl) Doustna stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy] i sposób wytwarzania doustnej, stalej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej gemfibrozil PL PL PL
CA2374117A1 (en) Novel formulations comprising lipid-regulating agents
MXPA99012045A (en) Solid pharmaceutical composition containing benzofurane derivatives
WO2016166767A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising low melting, highly lipophilic drugs

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DRONEDARON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/591/001 - EU/1/09/591/004 20091126

Spc suppl protection certif: 5008-2010

Filing date: 20100510

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: DRONEDARON; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/591/001 - EU/1/09/591/004 20091126

Spc suppl protection certif: 89 5008-2010

Filing date: 20100510

Expiry date: 20180620

Extension date: 20230620

MK4A Patent expired

Expiry date: 20180619

SPCC Change of address or name of an owner of an spc

Free format text: OWNER(S): SANOFI, PARIS, FR

Spc suppl protection certif: 89 5008-2010

Effective date: 20190423