SI9300537A - Carbazolone derivatives and process for their preparation - Google Patents
Carbazolone derivatives and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300537A SI9300537A SI9300537A SI9300537A SI9300537A SI 9300537 A SI9300537 A SI 9300537A SI 9300537 A SI9300537 A SI 9300537A SI 9300537 A SI9300537 A SI 9300537A SI 9300537 A SI9300537 A SI 9300537A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- group
- compound
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 31
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims abstract description 24
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1h-carbazol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2 MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 5
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical group CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(hydroxymethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CC)CC(CO)C2=O JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]carbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC=C(CN(C)C)C2=O RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILYGFICLVHKJG-UHFFFAOYSA-N CC=1NC=CN1.[N] Chemical group CC=1NC=CN1.[N] KILYGFICLVHKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005985 Hofmann elimination reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N Ondansetron hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylideneazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)=[NH2+] HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
kjer R2 pomeni metil ali etil; ali A in B skupaj tvorita
Sl 9300537 A
kjer A stoji za -CH2-R (V) kjer R pomeni hidroksil ali 2-metil-1 H-imidazol-1 -il, B predstavlja
II
- C-COOR1
II o
Produkti so intermediati za sintezo ondansetrona (9-metil-3-((2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil)-1,2,3,9-tet rahidro-4H-karbazol-4- ona). Izum obsega tudi nov postopek za pripravo spojin (I), kjer sta A in B lahko enaka kot v formuli (I), vendar je B lahko tudi vodik. Torej je predloženi novi postopek primeren za pripravo samega ondansetrona.
kjer R1 pomeni vodik ali metil ali etil; ali A in B skupaj tvorita
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Derivati karbazolona in postopek za njihovo pripravo
Izum se nanaša na nove derivate karbazolona s formulo v kateri
A stoji za skupino s formulo
- ch2-r (V) v kateri R pomeni hidroksilno ali 2-metil-lH-imidazol-l-ilno skupino, B predstavlja skupino s formulo
II
- C-COOR] (vi) v kateri R j pomeni vodik ali metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo
OH
Λ co°R2 (VII), v kateri R2 pomeni metilno ali etilno skupino; ali (VIII) ^0
A in B skupaj tvorita skupino s formulo
Nadalje se izum nanaša na postopek za pripravo zgornjih spojin.
Spojine s formulo (I) so dragoceni intermediati pri sintezi 9-metil-3-[(2-metil-lHimidazol-l-il)-metil]-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona s formulo
(II) (generično ime: ondansetron) in njegovih kislinskih adicijskih soli, prednostno hidroklorid dihidrata.
Tako se izum nanaša tudi na nov postopek za pripravo ondansetrona s formulo (II).
Zaradi njegovega selektivnega 5-HT3 antagonističnega učinka je ondansetron odlično antiemetično zdravilo, ki preprečuje bruhanje in slabost z zmanjšanjem gastrične motilitete, v glavnem med kemoterapijo raka (glej GB patentni spis št. 2 153 821).
Za pripravo ondansetrona so objavili več postopkov.
V skladu s postopkom, opisanim v objavljeni evropski patentni prijavi št. 219 929, uvedejo imidazolil-alkilno stransko verigo s tristopenjsko sintezo v metilensko skupino, ki je sosednja okso skupini 1,3-cikloheksandion monoenol etra uporabljenega kot izhodna snov. Zatem nadomestijo enol etrsko skupino z 2-metil-2-fenilhidrazino skupino in dobljeni fenilhidrazon podvržejo Fischerjevi indolni sintezi. Pomanjkljivosti tega postopka, ki obsega pet stopenj, so v uporabi nevarnih in dragih reagentov (butil litija, dimetilmetilen amonijevega jodida, 1-metil-l-fenilhidrazina) in tehnoloških stopenj, ki dajejo zmeren dobitek in jih je težavno izvesti v nekaterih primerih ter povečati do industrijskega merila (npr. kolonska kromatografija, temperatura -70 °C). Celokupni dobitek ondansetrona je samo 9.57 %, računano na 1,3-cikloheksandion monoenol eter.
V skladu z nadaljnjim postopkom, opisanim v objavljeni evropski prijavi št. 221 629, po reakciji imidazolilalkil-l,3-cikloheksandion monoenol etra z 2-jodoanilinom dobljeni enamin ciklizirajo s paladijevim(II) acetatom. Indolni N-atom tako tvorjenega produkta metilirajo v zadnji stopnji. Pomanjkljivosti tega postopka so enake kot pri prejšnjem. Celokupni dobitek ondansetrona je največ 1.0 %, računano na 1,3cikloheksandion monoenol eter, ki je uporabljen kot izhodna snov.
V skladu z zgoraj navedenim GB patentnim spisom št. 2 153 821 (ki je ekvivalenten madžarskemu pat. spisu št. 193 592), uporabijo 3-(dimetilaminometil)-9-metil-l,2,3,9tetrahidro-4H-karbazol-4-on kot izhodno snov, ki jo segrejejo z 2-metilimidazolom, da dobijo ondansetron. Vendar pa je izhodni terciarni amin podobno bazičnega značaja kot ondansetron, kar povzroča separacijske težave pri čiščenju končnega produkta.
Nadaljnja pomembna pomanjkljivost tega postopka je v tem, da niti v samem spisu niti v literaturi ni mogoče najti napotkov za pripravo in karakterizacijo izhodne terciarne aminske spojine.
Zanimivo je, da zgoraj navedeni patentni spis označuje ta terciarni amin kot sam po sebi znan in da je poleg tega ondansetron lahko pripravljen iz njega tudi na drugačen način. Po kvaterniranju terciarnega amina z metil jodidom odcepijo trimetilamin od dobljenega metojodida s Hofmannovo eliminacijsko reakcijo, da dobijo 9-metil-3metilen-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on. Tako dobljeni elektrofilni konjugirani enon podvržejo adicijski reakciji z 2-metilimidazolom (glej Primer 8 v spisu). Presenetljivo zmeren dobitek 43.2 % reakcije kaže, da pomena te preproste direktne adicije, izhajajoč iz odločenega enona, ne bi smeli precenjevati.
Vendar pa reakcija 2-metilimidazola z navedeno terciarno aminsko spojino (npr. Primer 7) daje dober dobitek ondansetrona (100 % surovega produkta, 82 % prekristaliziranega produkta). Ti podatki sugerirajo, da reakcijski mehanizem pri zadnji stopnji znane sinteze ondansetrona zagotovo ni po svojem značaju reakcija eliminacije-adicije, temveč je drugačnega tipa, t.j. Ν,Ν’-transaminacija z direktno substitucijo.
Namen predloženega izuma je, da razvijemo postopek priprave, v teku katerega se da dobiti čist končni produkt iz novih intermediatov s selektivnimi reakcijami, ki so enostavne za izvedbo in povečavo na industrijsko merilo, s čemer lahko odstranimo zgornje pomanjkljivosti.
Izum sloni na presenetljivi ugotovitvi, da katerikoli izmed novih alkoksaliranih 4karbazolonov s formulo
CH3 (Ib) kjer R3 pomeni metilno ali etilno skupino, ali s formulo
lahko n-monoalkilira 2-metilimidazol s formulo
(IV), in dobljeni intermediat s formulo
CHj-N
II xcooh
O (id) (kemično 9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol4-on-3-glioksilno kislino), lahko pretvorimo v ondansetron s formulo (II) z dealkoksaliranjem z nukleofilnim sredstvom.
Presenetljivi značaj te rešitve lahko pojasnimo kot sledi:
Dobro je znano, da N-aciliranje imidazolov lahko zlahka izvedemo v ne-vodnem mediju z uporabo močnih acilirnih sredstev, npr. reaktivnih estrov (Alan E. Katritzky, Charles W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, str. 390-393). Na osnovi tega bi lahko pričakovali, da bodo substituirani estri glioksilne kisline s formulo (Ib) ali laktoni s formulo (Ic), ki so oboji močna acilirna sredstva, acilirali 2metilimidazol s formulo (IV) in dali naslednjo spojino:
ΊΧ)
Na popolnoma presenetljiv način se je metilenski del C-hidroksimetilne skupine vezal na atom dušika 2-metilimidazola pri n-alkilirni reakciji in dal spojino s formulo (Id), ki je sterično gostejša, namesto N-acilimidazola s formulo (IX).
Torej se predloženi izum nanaša na nove spojine s formulo
v kateri A stoji za skupino s formulo
- ch2 -r (V) v kateri R pomeni hidroksilno ali 2-metil-lH-imidazol-l-ilno skupino, B predstavlja skupino s formulo
II
- C-C00R1 v kateri Rj pomeni vodik ali metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo
OH
Λ coor2 (VI) (VII) v kateri R2 pomeni metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo xCH2.0
II o
Nove spojine so naslednje:
3-etoksalil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on, metil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilat, (VIII) etil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilat, lakton 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilne kisline in
9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3glioksilna kislina.
Nadalje se izum nanaša tudi na postopek za pripravo delno novih, delno znanih spojin s formulo
CH3 v kateri A stoji za skupino s formulo
- CH2 -R (V) v kateri R pomeni hidroksilno ali 2-metil-lH-imidazol-l-ilno skupino, B predstavlja vodik ali skupino s formulo
II
-C-COORj v kateri Rj pomeni vodik ali metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo
OH
Λ
C00R2 v kateri R2 pomeni metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo (VI) (Vil),
O (VIII) xCH2x ki je značilen po tem, da
a) keton s formulo
reagira z di(Cj_2 alkil)oksalatom v prisotnosti bazičnega sredstva, da dobimo novo spojino s formulo
coor2 (la) ch3 kjer R2 stoji za metilno ali etilno skupino;
b) spojina s formulo (la), kjer ima R2 pri stopnji a) zgoraj definirani pomen, reagira s formaldehidom v prisotnosti bazičnega katalizatorja v nekislem protičnem topilu, da dobimo novo spojino s formulo (Ib), kjer je R3 metilna ali etilna skupina; ali z reakcijo spojine s formulo (la), kjer ima R2 pri stopnji a) zgoraj definirani pomen, s formaldehidom v prisotnosti bazičnega katalizatorja v aprotičnem topilu, da dobimo novo spojino s formulo (Ic);
c) spojina s formulo (Ib), kjer ima R3 pri stopnji b) zgoraj definirani pomen, ali spojina s formulo (Ic) reagira z 2-metilimidazolom s formulo (IV), da dobimo novo spojino s formulo (Id);
d) spojina s formulo (Id) reagira z bazo, prednostno karbonatom ali hidroksidom alkalijske kovine, da dobimo ondansetron s formulo (II), in po želji pretvorimo ondansetron s formulo (II) v njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.
V skladu z varianto b) zgornjega postopka reagirajo spojine s formulo (la), kjer ima R2 zgoraj definirani pomen, z 1 do 2 moloma, prednostno 1.2 do 1.6 moli, formaldehida v prisotnosti največ 0.2 molov bazičnega katalizatorja, prednostno karbonata alkalijske kovine ali trialkil amina. Reakcijo izvedemo prednostno v metanolu ali etanolu, če naj pripravimo spojino s formulo (Ib). Če naj pripravimo spojino s formulo (Ic), izvedemo reakcijo s formaldehidom prednostno v dipolarnem aprotičnem topilu kot acetonitrilu ali acetonu. Če pri varianti c) postopka v smislu izuma uporabimo kot izhodno snov spojino s formulo (Ib), kjer Ri pomeni metilno ali etilno skupino, ali pa uporabimo spojino s formulo (Ic) kot izhodno snov, odstranimo oksalilno skupino z alkoholizo C-C vezi v prisotnosti ¢4.4 alkanola ter odcepljeno skupino vežemo s tvorbo soli z bazo, ki je močnejša od 2-metilimidazola, prednostno s trietilaminom.
2-Metilimidazol uporabimo v množini 1.0 do 3.0 molov, prednostno 1.5 do 2.0 molov, računano na spojino s formulo (Ib), kjer Rj pomeni metilno ali etilno skupino, ali na spojino s formulo (Ic). Pri izvedbi variante c) postopka v smislu izuma segrevamo spojino s formulo (Ib) ali (Ic) z 2-metilimidazolom v aprotičnem topilu dokler reakcija ni zaključena. Nato pri varianti d) odstranimo oksalilno skupino z nukleofilnim sredstvom, da dobimo ciljno spojino s formulo (II).
V skladu s prednostno izvedbo variante c) postopka v smislu izuma uporabimo 1.0 do 3.0 molov, prednostno 1.5 do 2.0 molov 2-metilimidazola, 1.0 do 2.0 molov etanola in baze, ki je močnejša od 2-metilimidazola, s pridem 1.1 do 1.5 molov trietilamina, pri /C?
čemer je vsak računan na 1 mol spojine s formulo (Ib) ali (Ic), v topilu etrskega tipa kot dioksanu, ali v dipolarnem aprotičnem topilu, prednostno dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu ali sulfolanu. Reakcijo, ki terja segrevanje, izvedemo pri temperaturi med 70 °C in 200 °C, prednostno med 100 °C in 150 °C, v teku 0.25 do 20 ur, prikladno 0.25 do 5 ur, nato pa produkt s formulo (II) oborimo z razredčenjem z vodo ali s tvorbo soli ter izoliramo s filtracijo.
Spojino s formulo (II) dobimo iz spojine s formulo (Id) z uporabo raztopine vodnega hidroksida alkalijske kovine ali karbonata alkalijske kovine pri temperaturi od 20 do 100 °C, prednostno z raztopino kalijevega hidroksida ali karbonata pri 30 do 70 °C. Spojino s formulo (II), dobljeno v obliki proste baze, lahko pretvorimo v njen monohidroklorid dihidrat na sam po sebi znan način.
V primeri s postopki, znanimi v stroki, so prednosti postopka v smislu izuma naslednje.
a) Postopek obstaja iz reakcij, ki se jih da zlahka izvesti in povečati na industrijsko merilo.
b) Izkaže se, da ima alkoksialkilna skupina odlično funkcijo kot adjuvans pri selektivni uvedbi imidazolilmetilne stranske verige, pri čemer se slednja kasneje zlahka odcepi v obliki oksalatne soli, v nekaterih primerih spontano in situ v reakcijski zmesi.
c) Reakcije se da izvesti z zelo dobrimi dobitki 70 do 90 %, ker nastanejo v vseh primerih kristalne snovi, ki se jih da dobro izolirati in dobro karakterizirati.
d) Dodatno prednost je videti tudi v tem, da intermediati reakcijskega zaporedja ne vsebujejo nobene bazične skupine; zato se da končni produkt zlahka očistiti.
Tako postane izolacija čistega končnega produkta izredno preprosta, saj nobena izmed možnih ali dejanskih nečistoč ne vsebuje bazične skupine. Nasprotno pa sinteza, prikazana v zgoraj navedenem GB patentnem spisu št. 2 153 821, poteka preko intermediarnega 3-(dimetil-aminometil)karbazol-4-ona, t.j. preko snovi, kije bazičnega značaja in sejo da težko odstraniti.
Izum je podrobno prikazan z naslednjimi Primeri.
Primer 1
Priprava 3-etoksalil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona [spojina s formulo (la), kjer R2 pomeni etilno skupino].
3.0 g (0.13 molov) kovinskega natrija smo po deležih dodali k mešani zmesi, ki je vsebovala 19.93 g (0.1 mol) 9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona s formulo (III), 19.0 g (0.13 molov) dietil oksalata, 2 g etanola in 200 ml dioksana. Reakcijsko zmes, ki se je rahlo segrela, smo mešali 4 ure pri 40 °C do 50 °C , nato pa ji dodali 16 g ledocta in končno 200 ml vode pri sobni temperaturi. Po odfiltriranju rumene kristalne suspenzije smo oborino izprali z vodo in sušili, da smo dodbili naslovno spojino v dobitku 24 g (80.2 %); tal. 118 do 120 °C.
Vsebnost učinkovite sestavine v produktu znaša 98.4 % na osnovi potenciometrične titracije z raztopino natrijevega hidroksida.
IR spekter (KBr), Pmax OH
C=O (ester) O=C-C=C
C-O-C (ester) =C-OH (enol)
Ar-H (prečno)
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm : CH3-CH2-ch2-ch2ch3-n ch3-ch2-0
Ar-H
3600-2000 cm'1 1727 cm'1 1590 cm'1 1578 cm'1 1213 cm'1 1185 cm'1 754 cm'1
1.47 (3H, t) 2.75 (2H, t)
3.12 (2H, t) 3.60 (3H, s) 4.36 (2H, q) 7.24 (2H, m) 8.00 (IH, dd)
8.13 (IH, dd)
Primer 2
Priprava 3-etoksalil-9-metil-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona [spojina s formulo (la), kjer R2 pomeni etilno skupino].
Po dodatku 7.1 g (0.13 molov) trdnega natrijevega metoksida k mešani zmesi, ki vsebuje 19.93 g ketona s formulo (III) (za kemično ime glej Primer 1), 19 g dietil oksalata in 200 ml 1,2-dimetoksietana, smo delali po postopku, opisanem v Primeru 1, da smo dobili 23.1 g (77.2 %) naslovne spojine, tal. 117 do 120 °C.
Titrimetrično določena vsebnost učinkovitega sredstva v produktu je znašala 97.9 %. Spektroskopski podatki produkta so bili enaki, kot je opisano v Primeru 1.
Primer 3
Priprava metil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3glioksilata
Po dokapavanju 0.2 g trietilamina k mešani suspenziji 3.00 g (0.01 mol) etoksalilne spojine s formulo (la) kjer je R2 etilna skupina (kemično 3-etoksalil-9-metil-l,2,3,9tetrahidro-4H-karbazol-4-on), in 0.45 g para-formaldehida v 20 ml metanola, smo reakcijsko zmes segrevali 1 uro na 55 do 60 °C. Po ohlajenju smo reakcijsko zmes odfiltrirali, oborino izprali z metanolom in sušili, da smo dobili 2.45 g (78.7 %) naslovne spojine, tal. 238-242 °C (ob razpadu).
IR spekter (KBr), Pmax :
| O-H | 3350 cm'1 (širok) |
| C=O | 1782 cm'1 (α-okso + ester) 1628 cm'1 («-okso + ester) |
| C-O-C | 1137 cm1 (ester) |
| C-OH | 1056 cm’1 |
| Ar-H (prečno) | 744 cm1 |
| iH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: | |
| -CH2- | 2.1 (IH, m) 2.55 (IH, m) |
| -ch2. | 2.98 (IH, m) 3.20 (IH, m) |
| CH3-O- | 3.25 (3H, s) |
| ch3-n | 3.68 (3H, s) |
| -c-ch2oh | 3.99 (IH, d) 4.50 (IH, d) |
| Ar-H | 7.21 (2H, m) 7.47 (IH, dd) 8.00 (IH, dd) Primer 4 |
Priprava etil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilata
Delali smo po postopku opisanem v Primeru 3, le da smo uporabili etanol namesto metanola. Na ta način smo dobili 2.65 g (80.55 %) naslovne spojine; tal. 240-245 °C (ob razpadu).
IR spekter: značilni trakovi so identični z onimi pri metil estru.
iH-NMR (DMSO-d6) δ ppm:
| CH3CH2- | 1.15 (3H,t) |
| -ch2- | 2.05 (IH, m) 2.58 (IH, m) |
| ch2- | 2.97 (IH, m) 3.18 (IH, m) |
| O-CH2-CH3 | 3.45 (2H, q) |
| CH3-N | 3.68 (3H, s) |
| -C-CH2OH | 3.94 (IH, d) 4.48 (IH, d) |
| Ar-H | 7.21 (2H, m) 7.47 (IH, dd) 8.00 (IH, dd) Primer 5 |
Priprava laktona 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3glioksilne kisline [spojina s formulo (Ic)]
Po dodatku 0.1 g trietilamina k mešani suspenziji, ki je vsebovala 3.00 g (0.01 mol) etoksalilne spojine s formulo (la), kjer R2 pomeni etilno skupino (za kemično ime glej Primer 3), v 20 ml acetona, smo zmesi dokapavali 1.13 g (0.015 molov) raztopine formaldehida. Suspenzija se je zbistrila v teku 1 do 2 minut in pričeli so se obarjati kristali. Po nadaljnem mešanju v teku 1 ure pri 35 do 40 °C, smo reakcijsko zmes ohladili na sobno temperaturo, odfiltrirali, oborino izprali s 50 % acetona in sušili, da smo dobili 2.10 g (74.2 %) naslovne spojine; tal. 242-244 °C.
IR spekter (KBr), pmax
O-H
C=O
C=O
C-O-C
Ar (vibracija skeleta) Ar-H (prečno)
1794 cm'1 (lakton)
1782 cm'1 («-okso)
1642 cm'1 (karbazol-4-on) 1259 cm'1 1579 cm'1 755 cm1 ^H-NMR (DMSO-d(j) δ ppm :
| -ch2- | 2.4 (IH, m) 2.75 (IH, m) |
| -ch2- | 3.09 (IH, m) 3.78 (IH, m) |
| ch3-n | 3.75 (3H, s) |
| C-CH2-0 | 4.53 (IH, d) 5.04 (IH, d) |
| Ar-H | 7.22 (2H, m) 7.53 (IH, dd) 7.92 (IH, dd) |
Primer 6
Priprava laktona 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3glioksilne kisline [spojina s formulo (Ic)]
K suspenziji, ki vsebuje 29.93 g (0.10 molov) 3-etoksalil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4Hkarbazol-4-ona in 10.5 g (0.14 molov) raztopine formola v 200 ml acetonitrila, smo dodali 1.0 g (0.0072 molov) kalijevega karbonata. Reakcijsko zmes smo mešali pri 30 do 35 °C eno uro. Zatem smo nadaljevali po postopku opisanem v Primeru 5, da smo dobili 22.46 g (75.04 %) naslovne spojine, tal. 240-243 °C.
Spektroskopski podatki produkta so bili identični z onimi pri produktu iz Primera 5.
Primer 7
Priprava etil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-glioksilata
Zmesi, ki je vsebovala 0.85 g (0.003 mole) laktona 3-hidroksimetil-9-metil-1,2,3,9tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilne kisline s formulo (Ic) in 18.0 g etanola, smo dodali po kapljicah ob mešanju 0.2 g koncentrirane žveplove kisline. Reakcijsko zmes smo kuhali 3 ure ob refluksu, nato ohladili in odfiltrirali. Oborino smo izprali z etanolom in sušili, da smo dobili 0.35 g (35.43 %) naslovne spojine; tal. 241-245 °C (ob razpadu).
Spektroskopski podatki produkta so bili identični z onimi pri produktu iz Primera 4.
Primer 8
Priprava ondansetronske baze (kemično 9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)rnetiljl,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona)
Zmes, ki je vsebovala 2.83 g (0.01 mol) laktona 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilne kisline s formulo (Ic), 15 ml dioksana, 1.32 g trietilamina, 1.0 g etanola in 1.64 g (0.02 mola) 2-metilimidazola smo kuhali ob refluksu in mešanju 5 ur. Nato smo reakcijsko zmes razredčili s 45 ml vode in ohladili. Oborino smo odfiltrirali, izprali z vodnim dioksanom in sušili, da smo dobili 2.56 g (87.3 %) naslovne spojine; tal. 220-223 °C.
| IR spekter (KBr), i/max : | |
| C=O | 1623 cm'1 |
| Ar (skelet) | 1579 cm'1 |
| nch3 | 1483 cm’1 1460 cm1 |
| HetAr-H (prečno) | 781 cm·1 |
| Ar-H (prečno) | 758 cm1 |
| iH-NMR (DMSO-d6) δ ppm : | |
| -ch2- | 1.98 (IH, a, aksialno) 2.17 (IH, e, ekvatorialno) |
| ch3-c | 2.67 (3H, s) |
| -ch2- | 2.94 (IH, a) 3.11 (IH, e) |
| -CH- | 3.10 (IH, m) |
| ch3-n | 3.68 (3H, s) |
| -ch-ch2-n | 4.30 (IH, dd) 4.68 (IH, dd) |
| Ar-H | 7.25 (2H, m) 7.50 (IH, dd) 8.03 (IH, dd) |
| HetAr-H | 7.57 (IH, d) 7.67 (IH, d) |
Primer 9
Priprava ondansetronske baze
Zmes, ki je vsebovala 3.29 g (0.01 mol) etil 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro4H-karbazol-4-on-3-glioksilata s formulo (Ib), 10 ml dimetilsulfoksida, 1.32 g trietilamina, 0.5 g etanola in 1.64 g (0.02 mola) 2-metilimidazola, smo mešali tri ure pri 110 do 120 °C. Po razredčenju reakcijske zmesi s 40 ml vode, ohlajenjem in odfiltriranjem, smo oborino izprali z vodo in sušili, da smo dobili 2.20 g (75 %) naslovnega produkta s tal. 219-223 °C.
Spektroskopski podatki produkta so se ujemali z onimi pri produktu iz Primera 8.
Primer 10
Priprava ondansetronske baze
a) Priprava 9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol4-on-glioksilne kisline [spojina s formulo (Id)]
Zmes, ki je vsebovala 2.83 g (0.01 mol) laktona 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilne kisline [spojina s formulo (Ic)] in 1.64 g (0.02 mola) 2-metilimidazola v 6.0 ml sulfolana (tetrametilensulfon) smo segrevali ob mešanju 15 minut na oljni kopeli pri 150 do 160 °C. Po ohlajenju in razredčenju s 60 ml cetona smo oborino odfiltrirali, izprali z acetonom in sušili, da smo dobili 0.95 g naslovne spojine, tal. 190-200 °C (ob razpadu). Ugotovili smo, da je vsebnost učinkovitega sredstva v tem produktu, izmerjena s titracijo s perklorno kislino v ledoctu, 96 %. V združenem reakcijskem filtratu smo lahko ugotovili ondansetron s tankoslojno kromatografijo. Najpomembnejše značilnosti naslovnega produkta so naslednje:
IR spekter (KBr), Pmax :
Χ-Η 3440 cm1
OO
-cooAr-H (prečno)
1628 cm’1 (α-okso + karbazol-4-on)
1595 cm'1 763 cm1
b) Priprava ondansetronske baze
Suspenzijo, ki je vsebovala 0.73 g (0.002 mola) produkta s formulo (Id) pripravljenega pri prejšnji stopnji a), in 0.40 g (0.0061 molov) 85 % kalijevega hidroksida v 20 ml vode smo mešali eno uro pri 45 do 50 °C. Po ohlajenju in odfiltriranju suspenzije smo oborino temeljito izprali z vodo in sušili, da smo dobili 0.50 g (85.32 %) naslovnega produkta; tal. 223-225 °C.
Spektroskopski podatki produkta so se ujemali z onimi pri produktu iz Primera 8.
Ugotovili smo, da je bila vsebnost učinkovitega sredstva v produktu 97.6 % na osnovi potenciometrične titracije s klorovodikovo kislino.
Primer 11
Priprava 9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metil]-l,2,3,9-tetrahidro-4Hkarbazol-4-on hidroklorid dihidrata
Delali smo po postopku, opisanem v Primeru 8, le da smo po ohlajenju reakcijske zmesi na sobno temperaturo po vrenju dodali 20 ml 37 % vodne klorovodikove kisline. Nato smo oborino odfiltrirali, izprali z izopropanolom in sušili, da smo dobili 2.40 g (65.6 %) naslovne soli; tal. 178-180 °C.
Ugotovili smo, da je bila vsebnost učinkovitega sredstva v produktu 100.3 % na osnovi potenciometrične titracije z raztopino natrijevega hidroksida.
Teoretična vsebnost vode je znašala 9.85 % (izračunano za CjgH^^O-HCl^I-^O). Izmerjena vsebnost vode je znašala 10.03 %.
Za
Richter Gedeon Veg^eszeti Gyar Rt.:
AVRELIJA $RM->0ORIW>
Claims (9)
1. Derivati karbazolona s formulo v kateri
A stoji za skupino s formulo
- ch2-r (V) v kateri R pomeni hidroksilno ali 2-metil-lH-imidazol-l-ilno skupino, B predstavlja skupino s formulo
II (VI)
-C-COORt v kateri R| pomeni vodik ali metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo
OH
Λ coor2 v kateri R2 pomeni metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo (VII) ,CH2 'C'
H
O (VIII) ^o
2. Spojina, označena s tem, da je izbrana iz skupine
3-etoksalil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on, metil 3-hidroksimetil’9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilat, etil 3-hidroksimetiI-9-metiI-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilat, lakton 3-hidroksimetil-9-metil-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3-glioksilne kisline in
9-metil-3-[(2-metil-lH-imidazol-l-il)metii]-l,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on-3glioksilna kislina.
3. Nov postopek za pripravo spojin s formulo
CH3 v kateri
A stoji za skupino s formulo
- ch2 -R (V) v kateri R pomeni hidroksilno ali 2-metil-lH-imidazol-l-ilno skupino, B predstavlja vodik ali skupino s formulo
II — C—COOR-j (vi) v kateri Rj pomeni vodik ali metilno ali etilno skupino; ali
A in B skupaj tvorita skupino s formulo
OH coor2 (vil) v kateri R2 pomeni metilno ali etilno skupino; ali A in B skupaj tvorita skupino s formulo
CH2
C' H o (VIII) označen s tem, da
a) keton s formulo
N I ch3 (III) reagira z di(C^_2 alkil)oksalatom v prisotnosti bazičnega sredstva, da dobimo novo (la) kjer R2 stoji za metilno ali etilno skupino;
b) spojina s formulo (la), kjer ima R2 pri stopnji a) zgoraj definirani pomen, reagira s formaldehidom v prisotnosti bazičnega katalizatorja v nekislem protičnem topilu, da dobimo novo spojino s formulo (Ib), kjer je R^ metilna ali etilna skupina; ali z reakcijo spojine s formulo (la), kjer ima R2 pri stopnji a) zgoraj definirani pomen, s formaldehidom v prisotnosti bazičnega katalizatorja v aprotičnem topilu, da dobimo novo spojino s formulo (Ic);
c) spojina s formulo (Ib), kjer ima Rj pri stopnji b) zgoraj definirani pomen, ali spojina s formulo (Ic) reagira z 2-metilimidazolom s formulo (IV), da dobimo novo spojino s formulo (Id);
d) spojina s formulo (Id) reagira z bazo, prednostno karbonatom ali hidroksidom alkalijske kovine, da dobimo ondansetron s formulo (II), in po želji pretvorimo ondansetron s formulo (II) v njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.
4. Postopek po zahtevku 3, varianta b), označen s tem, da obsega izvedbo reakcije spojine s formulo (la), kjer ima R2 zgoraj definirani pomen, s formaldehidom ob uporabi 1 do 2 molov, prednostno 1.2 do 1.6 molov formaldehida v prisotnosti ne več kot 0.2 molov bazičnega katalizatorja, prednostno karbonata alkalijske kovine ali trialkilamina.
5. Postopek po zahtevku 3, varianta b), za pripravo spojin s formulo (Ib), kjer ima Rj zgoraj definirani pomen, označen s tem, da izvedemo reakcijo s formaldehidom v C]_2alkanolu.
6. Postopek po zahtevku 3, varianta b), za pripravo spojine s formulo (Ic), označen s tem, da izvedemo reakcijo s formaldehidom v dipolarnem aprotičnem topilu.
7. Postopek po zahtevku 3, varianta d), označen s tem, da odcepimo oksalilno skupino z alkoholizo vezi C-C v prisotnosti C^alkanola in vežemo skupino, odstranjeno pri tvorbi soli, z bazo močnejšo od 2-metilimidazola, prednostno s trietilaminom.
8. Postopek po zahtevku 3, varianta c), označen s tem, da uporabimo 2metilimidazol v množini 1.0 do 3.0 molov, prednostno 1.5 do 2.0 molov, računano spojino s formulo (Ib), kjer Rj pomeni metilno ali etilno skupino, ali spojino s formulo (Ic).
9. Postopek po kateremkoli izmed zahtevkov 3, varianta c), ali zahtevku 7 ali zahtevku 8, označen s tem, da uporabimo kot topilo aprotično topilo, prednostno topilo etrskega tipa ali dimetilsulfoksid, sulfolan ali dimetilformamid.
Richter Gede r Rt.
IZVLEČEK
Derivati karbazolona in postopek za njihovo pripravo
Derivati karbazolona
CH3 (I) kjer
A stoji za
- CH2 -R (V) kjer R pomeni hidroksil ali 2-metil-lH-imidazol-l-il, B predstavlja
II
-C-C00R1 kjer Rj pomeni vodik ali metil ali etil; ali A in B skupaj tvorita
OH
Λ coor2 (VI) (vii), kjer R2 pomeni metil ali etil; ali
A in B skupaj tvorita
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9203222A HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
| HU9203223A HU212785B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing of a carbazolone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300537A true SI9300537A (en) | 1994-06-30 |
| SI9300537B SI9300537B (sl) | 2003-02-28 |
Family
ID=26318102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300537A SI9300537B (sl) | 1992-10-14 | 1993-10-13 | Derivati karbazolona in postopek za njihovo pripravo |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5416221A (sl) |
| EP (1) | EP0595111B2 (sl) |
| JP (1) | JP3378315B2 (sl) |
| KR (1) | KR100289912B1 (sl) |
| CN (2) | CN1052979C (sl) |
| AT (1) | ATE157973T1 (sl) |
| CA (1) | CA2106642C (sl) |
| CZ (1) | CZ284223B6 (sl) |
| DE (1) | DE69313771T3 (sl) |
| DK (1) | DK0595111T4 (sl) |
| EE (1) | EE03071B1 (sl) |
| ES (1) | ES2106936T5 (sl) |
| GR (1) | GR3025599T3 (sl) |
| HR (1) | HRP931292B1 (sl) |
| PL (2) | PL174173B1 (sl) |
| RO (1) | RO115799B1 (sl) |
| RU (1) | RU2119914C1 (sl) |
| SI (1) | SI9300537B (sl) |
| SK (1) | SK281243B6 (sl) |
| UA (2) | UA26893C2 (sl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226135B1 (en) * | 2000-03-28 | 2008-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Intermediate of ondansetron and process for its production |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| ES2204358T1 (es) * | 2000-10-30 | 2004-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal y de disolvente de hidrocloruro de ondasetron y procedimientos para su preparacion. |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| AU2003223764A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| AU2003223763A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-17 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| NZ580387A (en) * | 2004-07-12 | 2011-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| WO2006046253A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Ipca Laboratories Limited | A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579534A (en) * | 1969-05-09 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Tetrahydrocarbazolecarboxylates |
| CN1011237B (zh) * | 1984-01-25 | 1991-01-16 | 格拉克索公司 | 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 |
| IE57809B1 (en) * | 1984-01-25 | 1993-04-21 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3,9-tetrahydro-3-(imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4 one derivatives |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8628473D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH01258673A (ja) * | 1987-10-22 | 1989-10-16 | Glaxo Group Ltd | ケトン誘導体 |
-
1993
- 1993-09-21 CA CA002106642A patent/CA2106642C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-08 HR HR3223/92A patent/HRP931292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-11 UA UA93002172A patent/UA26893C2/uk unknown
- 1993-10-13 CN CN93119192A patent/CN1052979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 DK DK93116542T patent/DK0595111T4/da active
- 1993-10-13 RU RU93049416A patent/RU2119914C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 AT AT93116542T patent/ATE157973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 ES ES93116542T patent/ES2106936T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 CZ CZ932156A patent/CZ284223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 SI SI9300537A patent/SI9300537B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 KR KR1019930021223A patent/KR100289912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 EP EP93116542A patent/EP0595111B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 JP JP25588093A patent/JP3378315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 DE DE69313771T patent/DE69313771T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 RO RO93-01370A patent/RO115799B1/ro unknown
- 1993-10-13 PL PL93300685A patent/PL174173B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 SK SK1110-93A patent/SK281243B6/sk unknown
- 1993-10-13 US US08/135,407 patent/US5416221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 PL PL93324329A patent/PL174526B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-19 EE EE9400092A patent/EE03071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 US US08/344,871 patent/US5478949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-04 GR GR970403244T patent/GR3025599T3/el unknown
-
1999
- 1999-05-11 CN CN99106445A patent/CN1083430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 UA UA99052847A patent/UA27022C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100226184B1 (ko) | 이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민 및 그 제조 방법 | |
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| SI9300537A (en) | Carbazolone derivatives and process for their preparation | |
| JP2740250B2 (ja) | ヘテラ―脂肪族カルボクサミド誘導体、その製造方法、該化合物の中間体および該化合物を含有するロイコトリエン拮抗作用を有する薬学的組成物 | |
| JP2846042B2 (ja) | インドールカルボン酸誘導体の製造法 | |
| DE60100810T2 (de) | Verfahren zur präparation von pyrimidonderivaten mit fungizidder aktivität | |
| Dalton et al. | Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumour studies | |
| DE19701032A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Triazolinonherbiziden | |
| US4892958A (en) | Preparation of 5-amino-1-phenyl-4-nitropyrazoles | |
| US6337400B1 (en) | Process for the preparation of tetrahydroindolizines | |
| HU223139B1 (hu) | Eljárás 2-szubsztituált 5-klórimidazol-4-karbaldehidek előállítására | |
| RU2207340C2 (ru) | Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0242687A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-5-aminopyrazolen | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| HU190728B (en) | Process for preparing pyrazolo/3,4-b/quinoline derivatives | |
| JPS6228149B2 (sl) | ||
| US4895957A (en) | Process for the preparation of 4-substituted 3-methyl-1-aryl-5-amino-pyrazoles | |
| FI75342C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning. | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| LV10948B (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| JP2002275155A (ja) | 環状アミン誘導体の製造方法 | |
| HU177503B (hu) | Szabadalmi leírás szolgálati találmány | |
| CZ288344B6 (en) | Process for preparing 2,3-pyridine dicarboximides | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20090603 |