SI9012429A - New chroman and thiochroman derivatives - Google Patents

New chroman and thiochroman derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9012429A
SI9012429A SI9012429A SI9012429A SI9012429A SI 9012429 A SI9012429 A SI 9012429A SI 9012429 A SI9012429 A SI 9012429A SI 9012429 A SI9012429 A SI 9012429A SI 9012429 A SI9012429 A SI 9012429A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
formula
alkenyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
SI9012429A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9012429B (sl
Inventor
Lars-Gunnar Larsson
Rolf Noreen
Lucy Anna Renyi
Svante Bertil Ross
Daniel Dungan Sohn
Bjoern Eric Svensson
Seth Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SI9012429A publication Critical patent/SI9012429A/sl
Publication of SI9012429B publication Critical patent/SI9012429B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Threshing Machine Elements (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Harvester Elements (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Aktiebolaget Astra
Novi derivati kromana in tiokromana
Področje tehnike
Predloženi izum se nanaša na nove substituirane-3-amino-kromane in tiokromane, na njihove enantiomere in soli, na postopke za njihovo pripravo, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo omenjene terapevtsko aktivne spojine kot tudi na intermediate, ki so koristni za pripravo terapevtsko aktivnih spojin, ter na uporabo omenjenih aktivnih spojin v terapiji.
Cilj predloženega izuma je, da zagotovimo spojine za terapevtsko uporabo, posebno spojine, ki imajo terapevtsko aktivnost v centralnem živčnem sistemu (CNS). Nadaljnji cilj je, da zagotovimo spojine, ki imajo selektivni učinek na 5-hidroksitriptaminske receptorje pri sesalcih, vključno ljudeh.
Stanje tehnike
Terapevtsko učinkovita 3-amino-dihidro-(l)-benzopiran in benzotiopiran. ki učinkujeta na 5-hidroksi-triptaminske nevrone pri sesalcih, sta opisana v EP 0222 996.
Te spojine so definirane s formulo :
i v kateri
Z pomeni O ali S
Rje vodik ali nižji alkil
R( je vodik, nižji alkil ali arilnižji alkil
R2 je vodik, nižji alkil ali arilnižji alkil ali Rj in R9 skupaj tvorita obroč s 4-6 atomi ogljika
R3 je vodik, hidroksi, nižji alkoksi, arilnižji alkoksi, aciloksi ali ariloksi ali kadar Z pomeni S in je R3 hidroksi, nižji alkoksi, arilnižji alkoksi, aciloksi ali ariloksi, kadar Z pomeni O in je R3 v 5- ali 8-položaju, kadar Z pomeni O;
R4 in R5 sta neodvisno vodik, nižji alkil ali halogen, in njihov mono- ali di-S-oksid, kadar Z pomeni S, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
3-kromanamin hidrokloridi z dvema alkilnima skupinama v aromatskem obroču, ki imajo centralne stimulirne aktivnosti, so opisani v J. Med. Chem. 15, str. 863-65 (1972).
Opis izuma
Cilj predloženega izuma je, da dobimo nove spojine, ki imajo visoko aktivnost za
5-hidroksi-triptaminske receptorje v centralnem živčnem sistemu in istočasno delujejo kot antogonisti, delni agonisti ali agonisti za serotoninske receptorje.
Tako je skupina novih spojin s formulo I v smislu predloženega izuma kot tudi njihovih enantiomerov in soli uporabna za zdravljenje stanj in motenj, posredovanih s triptaminom, kot so depresija, vznemirjenost, senilna demenca, Alzheimerjeva bolezen, migrena, termoregulatorne in seksualne motnje. Nadaljni vidiki izuma se nanašajo na uporabo spojin, enantiomerov in njihovih soli za kontroliranje bolečin in pri modulaciji kardiovaskularnega sistema.
Tako predloženi izum zagotavlja spojine s formulo :
I v kateri
X pomeni O ali s;
p je celo število 0,1 ali 2
Rje vodik, fluoro ali Cj 6-alkil
Rj je vodik, CM alkil ali C2 6 alkenil
R2 je vodik, CM alkil, C2^ alkenil, Cw alkilaril, kjer aril lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, C} 6 alkilom, C26 alkenilom ali C14 alkoksi
Rj in R2 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje enega ali dva heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
R3 je halogen, CN, CF3, SO3CF3, N3, NO2, C^ alkil, C2-4 alkenil, C2^ alkenil, NH2, NR5R6, COR7, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in pri čemer je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, Cj^ alkila, C2 6 alkenila, ali CJ 4 alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je omenjeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, ClHS alkila, C2 6 alkenila ali C, . alkoksi
R4 je vodik ali halogen
R5 je vodik, C]4i alkil ali C2 6 alkenil
R, je C. alkil ali C,. alkenil
R5 in R(> lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
R7 je vodik, hidroksi, kloro, bromo, C, b alkil, C2b alkenil, CM alkoksi, NR8R9 ali 5ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana z enim ali več izmed halogena, CN, CF3, alkila, C,.6 alkenila ali Cj 4 alkoksi
Rg ali R9 sta vsak neodvisno vodik, alkil, C26 alkenil, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, CM alkilom, C26 alkenilom, Cp4 alkoksi, ali lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in njihove enantiomere ali njihove soli.
Nadaljnji vidik izuma je farmacevtski pripravek, ki vsebuje kot aktivno sestavino spojino s formulo I:
v kateri (O)
II p
X pomeni O ali S;
p je celo število 0,1 ali 2
Rje vodik, fluoro ali C, 6-alkil
Rt je vodik, Cj 6 alkil ali C2 b alkenil
R; je vodik, Cj h alkil, C, h alkgnil, Cj 4 alkilaril, kjer aril lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, C, 6 alkilom, C2 0 alkenilom ali C, 4 alkoksi
R1 in R2 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje enega ali dva heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
R3 je halogen, CN, CF3, SO3CF3, N3, NO2, alkil, C2^ alkenil, NH2, NR5R6, COR?,
5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in pri čemer je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C26 alkenila, ali CM alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je omenjeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, CJ 6 alkila, C2^ alkenila ali C, . alkoksi
R4 je vodik ali halogen
R5 je vodik, alkil ali C2 6 alkenil
R6 je C16 alkil ali C26 alkenil
R5 in R6 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
R7 je vodik, hidroksi, kloro, bromo, C145 alkil, C2-6 alkenil, CM alkoksi, NRgR9 ali 5ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana z enim ali več izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C26 alkenila ali C, . alkoksi
Rg ali R9 sta vsak neodvisno vodik, C[ 6 alkil, C26 alkenil, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, C, (> alkilom, C2 6 alkenilom, Cb4 alkoksi, ali lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, njen enantiomer ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
Prednostno skupino terapevtsko aktivnih spojin s formulo I sestavljejo tiste, v katerih sta R! in R2 vsak neodvisno vodik, n-propil, i-propil ali ciklopropil in je R, karbonilna skupina COR?. V teh skupinah je R? defniran kot alkil, aminoalkil, npr. metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, n-butil, i-butil, t-butil in ciklobutil ali aril, aminoaril, npr. fenil, tienil, tluorofenil in furanih Druga prednostna skupina je. kadar je R3 alkil, npr. n-propil, i-propil ali alkenil, npr. i-propenil in alil. Drugo prednostno skupino sestavljajo aktivne spojine, v katerih je R4 halogen v položaju 8, kot tudi njihovi enantiomeri.
Spojine s formulo I, v katerih je R3 CN, COOH, C0C1, COBr, NH2, N3, ΝΟΊ ali SO3CF3, so novi intermediati za pripravo terapevtsko aktivnih spojin s formulo I.
Cj_6 alkil v formuli I pomeni ravne, razvejene in ciklične alkilne skupine, ki imajo 2 do 6 atomov ogljika in pomeni npr.: metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, t-pentil, neo-pentil, n-heksil, i-heksil, ciklopropil, ciklobutil, ciklo pentil, cikloheksil, metilciklopropil, etilciklopropil, metilciklobutil. Prednostne alkilne skupine imajo 1 do 4 atome ogljika.
C2_ alkenil v formuli I pomeni ravne ali razvejene verige atomov ogljika, ki imajo od 2 do 6 ogljikov in vsebujejo eno ali dve dvojni vezi in pomeni npr.: alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, pentenil, izopentenil. Prednostne alkenilne skupine imajo 2 do 4 atome ogljika in eno dvojno vez.
Cj 4 alkoksi v formuli I pomeni alkoksi skupino, ki ima 1 do 4 atome ogljika in pomeni npr.: metoksi, etoksi, propoksi ali butoksi, prednostno metoksi ali etoksi skupino.
C alkilaril, kjer aril lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v definiciji za R2 v formuli I pomeni arilni ostanek, ki ima od 3 do 12 atomov ogljika v enem aromatskem obroču in v danem primeru 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S v aromatskem obroču, vezan z ravno ali razvejeno alkilensko verigo, ki ima 1 do 4 atome ogljika. Aromatski obroč je lahko substituiran z eno ali več skupinami, izbranimi izmed naslednjih: nitrila, trifluorometila, halogena, kot je fluoro, kloro. bromo. jodo. C, (> alkila, npr. metila, etila, propila, C, () alkenila, npr. alila, propenila ali C, 4 alkoksi, prednostno v meta in/ali para položaju. Primeri za prikladne arilne skupine v C( 4 alkilarilu so: fenil, naftil, bifenil, tienil, furil. piril, pirimidil in piridinil. Prednostne C, 4 alkilarilne skupine so nesubstituirane in substituirane fenilalkilne
Ί skupine, v katerih je alkilna skupina raven ali razvejen alkil, ki ima 1 do 4 atome ogljika in je aromatski obroč lahko substituiran z enim ali več substituenti iz skupine, ki jo sestavljajo: fluoro, kloro, bromo, jodo, nitril, trifluorometil, metil ali etil v meta in/ali para položaju. Npr. benzil, fenetil in fenilpropil, posebno prednosten je fenilpropil.
Halogen v formuli I pomeni fluoro, kloro, bromo, jodo, prednostno fluoro, kloro in bromo.
5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, ki je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki obsega: halogen, CN, CF3, C3 6 alkil, C26 alkenil ali CM alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je omenjeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo: halogen, CN, CF3, C;_6 alkil, C2 6 alkenil ali C14 alkoksi; v definiciji za R3 v formuli I pomeni ali (i) substituiran ali nesubstituiran fenil, tienil, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, piradazinil, tiozolil, izotiozolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, piperazinil ali morfolinil ali (ii) substituiran ali nesubstituiran kinolil, izokinolil, kinazolil, kinaksazolil ali indolil.
5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v definiciji R?, Rg in Rg pomeni fenil, tienil, furil, iridil, pirimidil, pirazinil, piradazinil, tiazolil. izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, pirazolil, piperazinil, morfolinil.
Primeri prikladnih 5- ali 6-členskih obročnih struktur, tvorjenih z Rj in R2 ali R5 in R6 ali R7 in R8 in atomom dušika, ki lahko vsebujejo nadaljnji heteroatom, izbran izmed N, O ali S, so piperazin, morfolin, pirolidin, pirol, pirolin, imidazol, imidazolin, imidazolidin, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin.
Spojine v smislu izuma imajo 1 ali 2 asimetrična atoma ogljika. Kadar je R vodik, imajo spojine asimetričen atom ogljika zraven atoma dušika, t.j. C3 in kadar R pomeni C, () alkil. imajo spojine asimetričen atom ogljika zraven atoma dušika in asimetričen atom ogljika zraven alkilne skupine, t.j. C*. Tako spojine obstajajo v dveh ali štirih optičnih izomerih, t.j. enantiomerih. V obsegu predloženega izuma so tako čisti enantiomeri kot tudi racemne zmesi. Terapevtske lastnosti spojin lahko v večji ali manjši meri pripišemo racematu ali enantiomerom, ki nastanejo.
Tako organske kot tudi anorganske kisline lahko uporabimo, da dobimo netoksične farmacevtsko sprejemljive adicijske kislinske soli spojin v smislu izuma. Ilustrativne kisline so: žveplova, dušikova, fosforjeva, oksalna, klorovodikova, mravljinčna, bromovodikova, citronska, ocetna, mlečna, vinska, pamoinska, etandisulfonska, sulfaminska, jantarna, metilsulfonska, propionska, glikolna, jabolčna, glukonska, pirogrozdna, fenilocetna, 4-aminobenzojska, antranilna, salicilna, 4-aminosalicilna,
4-hidroksibenzojska, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, sulfanilna, naftalensulfonska. askorbinska, cikloheksilsulfaminska, fumarna, maleinska in benzojska. Te soli lahko naredimo s postopki, znanimi v tehniki.
Postopki za pripravo
Spojine s formulo I lahko pripravimo z naslednjimi postopki, ki tvorijo nadaljnji vidik izuma.
a) Pretvorba spojine s formulo II
v kateri je Y zapuščajoča skupina, kot je trifluorometansulfonat (OSO.CF,). halogen, npr. Cl ali Br. in so X. R, R,, Rn in R4, kot je definirano zgoraj, s substitucijo skupine Y v karboksi skupino COZ, kjer Z pomeni Cl, Br, OH, ORp, kjer Rp pomeni Ct alkil. tako da se tvori spojina s formulo I, kjer R, pomeni COZ, (IA).
Spojino s formulo II lahko pretvorimo v spojino s formulo IA z naslednjim katalitičnim ciklusom. Kovina M” mora biti ničvalentna prehodna kovina, kot je Pd ali Ni s sposobnostjo, da jo izpostavimo oksidativni adiciji na aril-Y-vezi, npr. arilSO3CF3 vezi. M° lahko tvorimo in situ iz M11. Aril-CO-Mn-Y tvorimo z obdelavo z ogljikovim monoksidom (CO).
IA
Nadaljnji reagenti so alkohol, kot je alkanol, npr. metanol, etanol, aminska baza, kot je trialkilamin, npr. trietilamin, v inertnem organskem topilu, prednostno polarnem aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), aceton, acetonitril, itd. Reakcijo navadno izvedemo pri temperaturi med +40 in +120°C, pri tlaku med 100 in 500 kPa. V danem primeru temu sledi hidroliza in obdelava s tionil halogenidom, npr. tionilkloridom, tako da dobimo ustrezen halogenidni derivat kisline.
b) Spojino s formulo I, kjer R3 pomeni COZ (IA), lahko prav tako tvorimo z nasprotnim postopkom, kot je:
Reakcija kot katalitični ciklus z uporabo ničvalentne prehodne kovine M°, kot je Pd ali Ni s sposobnostjo, da jo izpostavimo oksidacijski adiciji na Z -Y, kjer je Z definiran kot Cl, Br, OH ali ORp, kjer Rp pomeni CM alkil in je Y zapuščajoča skupina, kot je SO3F3 in halogenid, obdelava z ogljikovim monoksidom in nato adicija spojine s formulo III, kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano pri formuli I
Z-CO-M”-Y prav tako lahko tvorimo iz Z-COC1 direktno. Reakcijski pogoji in reagent so enaki, kot je opisano v postopku a) zgoraj. S hidrolizo prikladnega estra ll karboksilne kisline se tvori prosta kislina, ki jo lahko pretvorimo v njen kislinski halogenidni derivat.
c) Pretvorba spojine s formulo II
kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano zgoraj, Y je zapuščajoča skupina, kot je CI, Br ali SO3CF3, z obdelavo s cianidnim reagentom, kot je bakrov cianid (CuCN), tako da dobimo spojino s formulo I, kjer R3 pomeni CN. Reakcija s cianidnim reagentom poteka v inertnem organskem topilu, kot je dimetilformamid, heksametilenfosfortriamid itd., pri temperaturi med 20°C in 200°C, prednostno med 50°C in 150°C in pri normalni temperaturi.
d) Aminiranje spojine s formulo IA
IA
IC kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano zgoraj in Z pomeni Cl, Br, OH ali ORp, kjer Rp pomeni C[ 0 alkil.
Če je spojina s formulo IA ester karboksilne kisline, jo je potrebno najprej hidrolizirati, da se tvori prosta kislina.
Prosto kislino nato pretvorimo v amid IC preko njenega kislinskega kloridnega derivata z reakcijo ustreznega amina NRgR9, kjer sta Rg in R9, kot je definirano pri formuli I, v nepolarnem aprotičnem topilu, npr. toluenu, benzenu, pri temperaturi refluksa med 0 in 100°C.
e) Wittigova reakcija za tvorbo spojine s formulo I, kjer R3 pomeni C2^ alkenilno skupino (IE)
ID IE
Derivat 5-karboksi-kromana/tiokromana, kjer so X, R, Rr R2 in R4 definirani kot zgoraj in R7 pomeni alkil, kot je definiran zgoraj (ID), pretvorimo z uporabo dipolarnega reagenta, kot je alkiltrifenilfosfonijev halogenid, tako da se tvori ustrezna alkenilna skupina (IE).
f) Katalitično hidrogeniranje derivata 5-alkenkromana/tiokromana s formulo I, kjer R3 pomeni C2 6 alkenilno skupino, z uporabo H2/Pd, HJPt ali H2/Raneyevega niklja za tvorbo ustreznega derivata kromana/tiokromana s formulo I, kjer R3 pomeni C( 6 alkilno skupino (IF).
g) Substitucija derivata 5-bromo-kromana/tiokromana z obdelavo z ustreznim kositrovim trialkilnim reagentom v prisotnosti ničvalentne kovine, prednostno paladija (Pd°), pri čemer nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni C14 alkil, alkenil ali aril, v prisotnosti ogljikovega monoksida (CO) da spojino s formulo I, kjer R. pomeni C) 6 alkil, C2 6 alkenil ali aril.
Substitucijo lahko izvedemo po enem od naslednjih načinov:
Br R
1. GHngardova reakcija npr- Mg8r/eter /^2. Sn (alkiljhalogenid /p npr. Sn (CH^)^Br
*Ί V Ί .R . Sn( alkil ).R./P<J J J i
v k/’ npr.Srd CH J ^R^/J^d 1 s k Λ
Sn(aIKilJjRj/Pd,C0 npr. Sn(C>/^R^/Pd ,’CG
X·
h) Pretvorba derivata 5-karboksikromana/tiokromana s formulo I
kjer so X, R, Rp R2 in R3, kot je definirano zgoraj in Z pomeni CI, Br z uporabo R?Li, kjer je R7 alkil, alkenil ali aril, kot kupratnega reagenta, tako da dobimo ustrezni derivat 5-ketokromana/tiokromana. Prikladen uporaben R?Li je alkil-litij, npr. CH3Li, alkenil-litij, npr. CH2CHLi ali aril-litij, npr. fenil-Li. Reakcijo izvedemo v inertnem organskem topilu, prednostno nepolarnem aprotičnem topilu, kot so etri, npr. dietileter, tetrahidrofuran, pri temperaturi v intervalu med -50°C in +50°C.
i) Hidroliza spojine s formulo I, v kateri R3 pomeni CN (IB)
IB
kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano zgoraj, temu pa sledi v danem primeru obdelava s tionil halogenidom, npr. tionil kloridom, tionil bromidom, tako da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni COZ, kjer Z pomeni OH, CI ali Br.
j) Substitucija spojine s formulo I, kjer R3 pomeni CN (IB)
R
IB
ID kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano zgoraj, z obdelavo z ustreznim organokovinskim reagentom, prednostno z organolitijem, kot je R?Li ali z Grignardovim reagentom, kot je R7Mg halogenid, v inertnem organskem topilu, prednostno nepolarnem aprotičnem topilu, kot so benzen, etri, npr. dietileter, tetrahidrofuran in nato hidroliza intermediatnega kompleksa da spojino s formulo I, v kateri R3 pomeni COR?, kjer R? pomeni C,4 alkil, C2^ alkenil ali aril.
k) Hidrogeniranje derivata 5-alkentiokromana/kromana s formulo I, v kateri R3 pomeni C2^ alkenilno skupino, z uporabo H^d, Hj/Pt ali H2/Raneyevega niklja ali kalijevega azodikarboksilata, tako da se tvori ustrezen derivat tiokromana/kromana s formulo I, v kateri R3 pomeni C16 alkil.
l) Pretvorba spojine s formulo (II) (II) (IE) kjer je Y zapuščajoča skupina, kot je trifluormetansulfonat (Tf), fosfonat, halogenid, kot je Br ali J, in so R, Rj in R^, kot je definirano zgoraj, s substitucijo skupine Y z
R3, kjer R3 pomeni C2^ alkenilno skupino (IE).
Spojino (II) lahko pretvorimo v (IE) z reakcijo s prehodno kovino, kot je Pd ali Ni s sposobnostjo, da tvori ligandni kompleks in se da izpostaviti oksidativni adiciji. Prikladen alkenilni substituent lahko uvedemo preko prikladnega trialkilalkenilstanana.
Nadaljnja reagenta sta amin, kot je trietilamin in litijeva sol, npr. litijev klorid. Reakcijo prednostno izvedemo v polarnem aprotičnem topilu kot je dimetilformamid, dioksan, acetonitril ali dimetilsulfoksid, pri temperaturi med -1-40 in +120°C.
m) Pretvorba spojine s formulo (II)
(IF) kjer je Y zapuščajoča skupina, kot je trifluormetansulfonat (Tf), fosfonat, halogenid, kot je Br ali J in so R, Rj in R2, kot je definirano zgoraj, s substitucijo skupine Y s 5ali 6-členskim arilom (Ar), ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, ki sta bodisi substituirana ali kondenzirana pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, kot je definirano zgoraj, tako da se tvori spojina s formulo IF.
Spojino (II) lahko pretvorimo v (IF) z reakcijo s prehodno kovino, kot je Pd ali Ni s sposobnostjo, da tvori ligandni kompleks in se da izpostaviti oksidativni adiciji. Prikladen arilni substituent lahko uvedemo preko prikladnega trialkilarilstanana ali z reagenti na osnovi arilborove kisline.
Nadaljnja reagenta sta amin, kot je trietilamin, in litijeva sol, npr. litijev klorid. Reakcijo prednostno izvedemo v polarnem aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid, dioksan, acetonitril ali dimetilsulfoksid, pri temperaturi med +40 in +120°C.
Naslednji postopek opisuje enega od načinov za pripravo intermediata s formulo IB:
'ch2cooch3 nbs -;>
CHj ch2cooch3
KCN
Cl
CH2Br
CHnCOOH L Ac2O/NaOAc
CH2C00H
CFLCOOCH, c. 2 > 0Hy
reduktivno
kjer so R., R2 in R4 definirani kot v formuli I.
Farmacevtski pripravek
V smislu predloženega izuma spojine s formulo III navadno dajemo oralno, rektalno ali z injekcijo v obliki farmacevtskega pripravka, ki obsega aktivno sestavino bodisi kot prosto bazo ali kot farmacevtsko sprejemljivo netoksično adicijsko sol, kot npr. hidroklorid, hidrobromid, laktat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartrat, oksalat ipd., v farmacevtsko sprejemljivi dozirni obliki. Dozirna oblika je lahko trden, poltrden ali tekoč pripravek. Običajno aktivna substanca sestavlja med 0,1 in 99 mas.% pripravka, bolj podrobno med 0,5 in 20 mas.% pripravka, namenjenega za injekcije, in med 0,2 in 50 mas.% pripravka prikladnega za oralno dajanje.
Da pripravimo farmacevtske pripravke, ki vsebujejo spojino s formulo I, v obliki dozirnih enot, lahko izbrano spojino zmešamo s trdno sestavino, npr. laktozo, saharozo, sorbitolom, manitolom, škrobi, kot je krompirjev in koruzni ali amilopektin, celuloznimi derivati, vezivi, kot je želatina ali polivinilpirolidon in mazivi, kot so magnezijev stearat, kalcijev stearat, polietilenglikol, voski, parafin ipd., nato pa le-to stisnemo v tablete. Če so potrebne prevlečene tablete, lahko jedra, pripravljena kot je opisano zgoraj, prevlečemo s koncentrirano raztopino sladkorja, ki lahko vsebuje npr. arabski gumi, želatino, smukec, titanov dioksid ipd. Alternativno lahko tablete prevlečemo s polimerom, znanim strokovnjakom, ki je topen v lahko hlapnem organskem topilu. Tem prevlekam lahko dodamo barve, zato da z lahkoto razlikujemo tablete, ki vsebujejo različne aktivne snovi ali različne količine aktivnih spojin. Za pripravo mehkih želatinskih kapsul aktivno snov zmešamo npr. z rastlinskim oljem ali polietilenglikolom. Trde želatinske kapsule lahko vsebujejo granuie aktivne snovi, pri čemer uporabimo bodisi zgoraj omenjene sestavine za tablete, npr. laktozo, sorbitol, manitol, škrobe, (npr. krompirjev ali koruzni škrob ali amilopektin), celulozne derivate ali želatino. V trde želatinske kapsule lahko polnimo tudi tekoča ali poltrdna zdravila.
Dozirne oblike za rektalno dajanje so lahko raztopine ali suspenzije ali jih lahko pripravimo v obliki supozitorijev, ki obsegajo aktivno sestavino v zmesi z nevtralno maščobno osnovo, ali želatinske rektalne kapsule, ki obsegajo aktivno snov v zmesi z rastlinskim ali parafinskim oljem.
Tekoči pripravki za oralno uporabo so lahko v obliki sirupov ali suspenzij, npr. raztopin, ki vsebujejo približno 0,2% do približno 20 mas.% tukaj opisane aktivne snovi, medtem ko je ostanek sladkor in zmes etanola, vode, glicerola in propilenglikola. V danem primeru taki tekoči pripravki lahko vsebujejo barvila, arome, saharin in karboksimetilcelulozo, kot sredstvo za zgostitev, ali druge sestavine, znane iz tehnike.
Raztopine za parenteralno uporabo z injekcijo lahko pripravimo v vodni raztopini vodotopne farmacevtsko sprejemljive soli aktivne snovi, prednostno v koncentraciji od približno 0,5 do približno 10 mas.%. Te raztopine lahko vsebujejo tudi stabilizirna in/ali pufrna sredstva in so prikladno lahko v ampulah različnih dozirnih enot.
Prikladne dnevne doze spojin v smislu izuma pri terapevtskem zdravljenju ljudi so približno 0,01 - 100 mg/kg telesne mase za peroralno dajanje in 0,001-100 mg/kg telesne mase za parenteralno dajanje.
Primer 1
3-dihidroksilamino-5-trifluorometansulfonilkroman
3-dipropilamino-5-hidroksilkroman (Thorberg et al. Acta Pharm. Suec. 24 (1987) (1,4 g, 4,0 mmol) in Ν,Ν-dimetilamino piridin (0,1 g, 0,75 mmol) raztopimo v 50 ml metilendiklorida (CH2C12) in ohladimo na -30°C. Dodamo 2,4,6-kolidin (0,75 ml, 5,7 mmol) in nato anhidrid trifluorometansulfonske kisline (1,0 ml, 6,0 mmol). Raztopino mešamo pri -20°C 3 ure in nato pustimo, da doseže sobno temperaturo. Raztopino izperemo z vodnim NaHCO3, posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Svetlo rumeno olje nato očistimo z bliskovno kromatografijo (silikagel) z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:9.
Dobitek: 55%, tal.: 125-127°C (oksalat).
Primer 2
3-dipropilamino-5-metiloksikarbonilkroman
3-dipropilamino-5-trifluorometansulfonilkroman (primer 1; 4,43 g, 11,6 mmol) raztopimo v 80 ml zmesi dimetilformamida/metanola 6:2 in raztopino razplinimo (1,33x1ο3 Pa, 20°C, 15 min). Nato dodamo PdOAc2 (76 mg, 0,34 mmol), 1,3-bisdifenilfosfinopropan (141 mg, 0,34 mmol) in trietilamin (3,5 ml, 25 mmol). Zmes segrevamo pri 70°C ob atmosferi CO in mešamo 5 ur. Raztopino ohladimo, razredčimo s toluenom (200 ml), izperemo z vodnim NaHCO3, posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Olje očistimo z bliskovno kromatografijo (silikagel) z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:8.
Dobitek: 76%, tal.: 150-152°C (HCl-sol)
Primer 3
3-dipropilamino-5-karbamoilkroman
3-dipropilamino-5-metiloksikroman (primer 2; 400 mg, 1,37 mmol) raztopimo v 10 ml metanola in dodamo NaOH (60 mg, 1,5 mmol) v 2 ml H2O. Zmes segrevamo ob refluksu 5 ur, ohladimo, filtriramo skozi celit in uparimo do suhega. Ostanek segrevamo ob refluksu v SOC12 (5 ml, 68 mmol) 30 minut. Prebitek SOC12 nato odstranimo v vakuumu, da dobimo 3-dipropiIamino-5-kloroformilkroman.HCl kot gumasto maso. Svetlo rjavo gumasto maso raztopimo v CH2C12 (50 ml) in uvajamo tok NH3 (g) 2 minuti. Raztopino izperemo z vodnim NaHCO3, posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Olje očistimo z bliskovno kromatografijo (silikagel) z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:4.
Dobitek: 80%, 13C-NMR: 172,0 154,9 136,5 126,9 120,4 119,1 118,6 67,8 53,0 52,6 26,1 22,4 21,9 14,1 11,7.
Primer 4
3-dipropilamino-5-N,N-dimetilkarbamoilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 3, pri čemer izhajamo iz 3-dipropilamino-5-metiloksikarbonilkromana in z uporabo dimetilamina (g) namesto NH3 (g) 13C-NMR: 189,3 170,3 149,9 137,4 126,7 126,1 124,9 65,8 64,7 48,2 47,7 30,7 26,0 15,1 10,9.
Primer 5
3-dipropilamino-5-N,N-diizopropilkarbamoilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 3, pri čemer izhajamo iz 3-dipropilamino-5-metiloksikromana. Tal. 228-230°C (HCl-sol).
Primer 6
3-dipropilamino-5-N-metilkarbamoilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 3, pri čemer izhajamo iz 3-dipropilamino-5-metil-oksikarbonilkromana in z uporabo metilamina namesto NH3 (g). Tal. 95-97°C (oksalat).
Primer 7
3-dipropilamino-5-acetilkroman
3-dipropilamino-5-kloroformilkroman.HCl (4,42 g, 13,4 mmol), pripravljen iz 3-dipropilamino-5-metiloksikarbonilkromana (primer 2) analogno postopku, uporabljenem v primeru 3, v suhem tetrahidrofuranu (20 ml) dodamo predhodno pripravljeni raztopini litijevega dimetilkuprata, pripravljeni iz MeLi in CuJ v 200 ml tetrahidrofurana pri -78°C. Raztopino mešamo 15 minut pri -78°C in nato pustimo, da doseže sobno temperaturo v 10 minutah. Nato počasi dodamo 30 ml H2O. Organsko fazo oddekantiramo, posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo (silikagel) z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:8. Naslovna spojina kristalizira kot sol iz etilacetata. Tal. 106108°C (oksalat).
Primer 8
3-dipropilamino-5-terc.butilkarbonilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenemu v primeru 7, pri čemer uporabimo litijev diciklopropilkuprat (J. Org. Chem., 41 (22), 1976) namesto litijevega dimetilkuprata. Tal. 100-102°C (oksalat).
Primer 9
3-dipropilamino-5-terc.-butilkarbonilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 7, pri čemer uporabimo litijev.diterc.-butilkuprat (iz terc.butil-litija in CuBr.Me2S) namesto litijevega dimetilkuprata. Tal. 118-120°C (oksalat).
Primer 10
3-dipropilamino-5-izopropilkarbonilkroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 7, pri čemer uporabimo magnezijev diizopropilkuprat (iz izopropil magnezijevega klorida in CuBr.Me2S) namesto litijevega dimetilkuprata. Tal. 60-62°C (oksalat).
Primer 11
3-dipropilamino-5-(4-fluorofenilkarbonil)kroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 7, pri čemer uporabimo magnezijev di-(4-fluorofenil)kuprat (iz 4-fluorofenil magnezijevega bromida in CuJ) namesto litijevega dimetilkuprata. Tal. 98,3-98,4°C (oksalat).
Primer 12
3-dipropilamino-5-(2-tienilkarbonil)kroman
Naslovno spojino pripravimo analogno postopku, uporabljenem v primeru 7, pri Čemer uporabimo litijev di-(2-tienil)kuprat (iz 2-tienil litija in CuJ) namesto litijevega dimetilkuprata. Tal. 87-88,5°C (oksalat).
Primer 13
3-dipropilamino-5-izopropenilkroman
Metiltrifenilfosfonijev bromid (0,62 g, 1,74 mmol) raztopimo v suhem etiletru (20 ml) ob dušiku pri sobni temperaturi in dodamo n-BuLi (0,7 ml, 2,5 M, 1,74 mmol) in raztopino mešamo 4ure. 3-dipropilamino-5-acetilkroman (primer 7; 0,40 g, 1,45 mmol) raztopimo v suhem dietiletru (2,0 ml) in to raztopino dodamo predhodno pripravljenemu Wittigovemu reagentu. Zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Raztopino razredčimo s toluenom in izperemo z vodo. S sušenjem organske faze z Na2SO4 in uparevanjem do suhega, dobimo trdno snov, ki jo na koncu očistimo z bliskovno kromagrafijo z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:4. Združene frakcije uparimo, da dobimo naslovno spojino kot brezbarvno olje. 13C-NMR: 11,82 21,94 24,28 26,69 52,79 53,64 67,70 115,03 115,13 118,73 120,07 126,83 144,88 145,27 154,03.
Primer 14
3-dipropilamino-5-aminokroman
3-dipropilamino-5-metiloksikarbonilkroman (primer 2; 1,0 g, 3,4 mmol) raztopimo v metanolu (20 ml). Dodamo natrijev hidroksid (0,16 g, 4,1 mmol) v vodi (1,0 ml) in raztopino segrevamo ob refluksu ob dušiku preko noči. Raztopino uparimo do suhega, dodamo toluen (20 ml) in raztopino ponovno uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v toluenu (20 ml), dodamo difenilfosforilazid (1,87 g, 6,8 mmol) in raztopino segrevamo ob refluksu 2 uri. Dodamo metanol (2,0 ml) in le-to segrevamo ob refluksu še 4 ure. Raztopino ohladimo, izperemo z vodo in ekstrahiramo z razredčeno HC1 (aq.). Kislo vodno fazo nevtraliziramo z NaOH (aq.) in ekstrahiramo s toluenom. Toluensko fazo posušimo z natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v etanolu, ki vsebuje 10% NaOH (20 ml) in raztopino segrevamo ob refluksu preko noči. Raztopino ohladimo in razredčimo s toluenom. Z izpiranjem z vodo, sušenjem organske faze in uparevanjem do suhega dobimo naslovno spojino kot olje, ki ga pretvorimo v dihidrokloridno sol. Tal. 173-174°C.
Primer 15
3-dipropilamino-5-nitrokroman
3-dipropilamino-5-aminokroman (primer 14; 0,050 g, 0,20 mmol) raztopimo v zmesi trifluoroocetne kisline (0,080 ml, 1,0 mmol) v vodi (5 ml). Bistro raztopino ohladimo na 0-4°C. Natrijev nitrit (0,017 g, 2,5 mmol) v vodi (1,0 ml) dokapamo, pri čemer dobro mešamo. Raztopino mešamo 15 minut in nevtraliziramo s kalcijevim karbonatom. Dodamo raztopino natrijevega nitrita (0,50 g, 7,2 mmol) v vodi (1,0 ml) in nato zmes bakrovega sulfata (0,10 g, 0,62 mol) in bakrovega (1) oksida v vodi (1,0 ml). Raztopino mešamo pri 0°C 20 minut in nato pri sobni temperaturi 2 uri. Raztopino ekstrahiramo z dietiletrom. Organsko fazo posušimo z natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:9, tako da dobimo naslovno spojino. Tal. 150-151°C (hidroklorid).
Primer 16
3-dipropilamino-5-azidokroman
3-dipropilamino-5-aminokroman (primer 14; 0,050 g, 0,20 mmol) diazotiramo po postopku iz primera 15. Po 15 minutnem mešanju dodamo natrijev azid (0,026 g, 0,4 mmol) v vodi (1,0 ml). Po mešanju pri 5°C preko noči raztopino obdelamo in očistimo po postopku iz primera 15, tako da dobimo naslovno spojino. Tal. 167168°C (oksalat).
Primer 17
3-dipropilamino-5-(pirol-l-il)kroman
3-dipropilamino-5-aminokroman (primer 14; 0,60 g, 2,42 mmol) raztopimo v ocetni kislini (10 ml) in dodamo 2,5-dimetoksi-tetrahidrofuran (0,40 g, 3,0 mmol). Raztopino segrevamo ob refluksu 1 uro. Raztopino nevtraliziramo z NaOH (aq.) in ekstrahiramo z toluenom. Organsko fazo posušimo z natrijevim sulfatom in uparimo do suhega. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:9, tako da dobimo naslovno spojino. 13C-NMR: 111,75 21,89 24,81 52,69 53,15 67,94 108,93 115,67 118,22 118,44 121,87 127,22 141,47 155,27.
Primer 18
3-(metil(3-fenilpropil)amino)-5-hidroksikroman
3-amino-5-metoksikroman (Thorberg et al. Acta Pharm. Suec. 24(1987)) (2,0 g, 9,28 mmol) raztopimo v metanolu (50 ml) in naravnamo vrednost pH na 6,0 z ocetno kislino. Raztopino ohladimo na 0°C, dodamo natrijev cianoborhidrid (0,87 g, 13,8 mmol) skupaj s 3-fenilpropanalom (1,22 ml, 9,28 mmol), hlajenje prekinemo in raztopino mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Dodamo paraformaldehid (0,42 g, 14 mmol) in natrijev cianoborhidrid (0,87 g, 9,28 mmol) in nadaljujemo z mešanjem preko noči pri sobni temperaturi. Raztopino razredčimo s toluenom in izperemo z vodo. S sušenjem z natrijevim sulfatom in uparjanjem do suhega dobimo olje. Le-tega očistimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:4. Zbrane frakcije uparimo, tako da dobimo olje. Le-tega obdelujemo s HBr (47% aq) pri 120°C 1 uro. Raztopino ohladimo, nevtraliziramo z natrijevim hidroksidom in ekstrahiramo s toluenom. Organsko fazo posušimo in uparimo, tako da dobimo naslovno spojino kot olje. 13C-NMR: 22,502 29,09 33,47 38,19 53,66 67,75 102,04 109,20 110-46 125,78 127,05 128,36 142,20 155,29 158,28.
Primer 19
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-metiloksikarbonilkroman
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-hidroksikroman (primer 18; 1,0 g, 3,37 mmol) raztopimo v CH2C12 (20 ml) pri 20°C. Pri -20°C dodamo ob dušiku piridin (0,32 ml, 4 mmol), anhidrid trifluorometanske kisline (0,65 ml, 5,9 mmol) in dimetilaminopiridin (DMAP) (0,041 g, 0,59 mmol). Raztopino mešamo 3 ure pri -20°C. Hlajenje prekinemo in raztopino razredčimo s toluenom, izperemo z natrijevim bikarbonatom (aq.), posušimo z natrijevim sulfatom, filtriramo skozi silikagel in uparimo do suhega. Preostalo olje raztopimo v 13 ml razplinjene zmesi metanola/DMF 3:10. Dodamo paladijev acetat (0,056 g, 0,25 mmol), l,3-bis(difenilfosfino)propan (0,103 g, 0,25 mmol) in trietilamin (0,76 ml, 5 mmol) in raztopino prepihamo s CO(g) ob močnem mešanju. Tlak v reakcijski posodi zvišamo na 20,2 KPa (e) z valjem s CO(g), ki je opremljen z regulatorjem. Mešanje nadaljujemo preko noči pri 75°C. Tlak in temperatura se normalizirata, raztopino razredčimo s toluenom in speremo z vodo. Organsko fazo posušimo in uparimo do suhega. Preostalo olje očistimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:4. Zbrane frakcije uparimo, tako da dobimo naslovno spojino kot brezbarvno olje. 13C-NMR: 26,88 29,00 33,20 37,85 51,64 53,37 55,44 67,24 120,60 123,06 123,40 125,59 126,47 128,17 128,24 130,36 142.01 154,93 167,29.
Primer 20
3-(metil(3-fenilpropil)amino-5-N-metilkarbamoilkroman
3-(metil(3-fenilpropil))amino-5-metiloksikarbonilkroman (primer 19; 0,32 g, 0,94 mmol) raztopimo v metanolu (10 ml). Dodamo NaOH (0,08 g, 2 mmol) v 1 ml vode in raztopino segrevamo ob refluksu preko noči ob dušiku. Raztopino uparimo do suhega, nato pa ponovno souparimo s toluenom (10 ml) do suhega. Preostalo trdno snov segrevamo ob refluksu v SOC12 30 minut in uparimo do suhega. Svetlo rjavo gumasto maso raztopimo v tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) in obdelujemo z metilaminom (g) 1 minuto ob močnem mešanju. Raztopino razredčimo s toluenom in izperemo z natrijevim bikarbonatom (aq.). S sušenjem in uparevanjem dobimo gumasto maso, ki jo na koncu očistimo z bliskovno kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z zmesjo etilacetata/heksana 1:2. Zbrane frakcije uparimo, tako da dobimo naslovno spojino kot brezbarvno gumasto maso. S kristalizacijo iz etilacetata dobimo oksalat v obliki belih iglic. Tal. 150-151°C (oksalat).
Primer 21
3-dipropilamino-5-trifluorometansulfoniltiokroman
3-dipropilamino-5-hidroksibenzotiopiran (EP 0222 996; 420 mg, 1,58 mmol) in kolidin (0,27 g, 0,29 ml) raztopimo v 15 ml CH2C12 in ohladimo na -30°C. Po kapljicah dodamo anhidrid trifluorometansulfonske kisline (0,54 g, 0,32 ml) in pustimo, da raztopina doseže sobno temperaturo, nato pa po 20 minutah razredčimo z metilendikloridom.
Raztopino izperemo z nasičenim NaHCO3, posušimo z Na2SO4 in uparimo v vakuumu. S kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s CHC13 dobimo 0,62 g naslovne spojine kot bazo.
Dobitek: 98%; tal.: 37-38°C; 13C-NMR (200 MHz-CDC13) PPM 148,3 136,7 128,4 127,2126,3 122,0 117,1 115,2 55,6 52,5 28,0 26,6 22,6 11,8.
Primer 22
3-dipropilamino-5-metiloksikarboniltiokroman
3-dipropilamino-5-hidroksibenzotiopiran (EP 0222 996; 620 mg, 1,6 mmol) raztopimo v 11 ml zmesi dimetilformamida/metanola (6:2) in raztopino razplinimo (1,33x1ο3 Pa, 22°C, 15 min). Reakcijski zmesi dodamo Pd(OAc)2 (11 mg), 1,3-bisdifenilfosfinopropan (19 mg) in trietilamin (0,48 ml, 0,35 g).
Zmes segrevamo pri 70°C ob atmosferi ogljikovega monoksida in mešamo 5 ur.
Raztopino ohladimo, razredčimo s 30 ml toluena, izperemo z nasičenim NaHCO3, posušimo z Na2SO4 in uparimo v vakuumu.
S kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom CHC13 - > 10% EtOAc/CHCl3 dobimo 310 mg naslovne spojine (baza) kot rahlo rumeno olje. Dobitek: 64%. 13C-NMR (200 MHz-CDC13) PPM 168,2 136,6 134,8 131,6 130,1 126,5 125,7 56,7 52,5 52,1 30,4 28,0 22,3 11,9.
Primer 23
3-dipropilamino-5-acetiltiokroman
3-dipropilamino-5-metiloksikarboniltiokroman (primer 22; 310 mg, 1,01 mmol) raztopimo v 8 ml metanola in dodamo 60 mg natrijevega hidroksida v 2 ml vode. Po 5 urah segrevanja ob refluksu zmes ohladimo in uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v tionilkloridu (5 ml) in segrevamo ob refluksu 1 uro. Prebitek tionilklorida uparimo v vakuumu, da dobimo gumo.
Preostalo gumo raztopimo v minimalni količini tetrahidrofurana in dodamo po kapljicah ohlajeni (-78°C) raztopini litijevega dimetilkuprata (2,02 mmol) v 20 ml tetrahidrofurana.
Reakcijsko zmes mešamo 15 minut pri -78°C in nato pustimo, da doseže sobno temperaturo ter po 10 minutah reakcijo prekinemo z 0,9 ml vode. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celit in uparimo do suhega.
Ostanek raztopimo v etru, izperemo z nasičenim NaHCO3. obdelamo z raztopino soli, posušimo z Na2SO4 in uparimo v vakuumu, da dobimo surovo bazo kot olje.
Surovi ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem z gradientom CHC13 - > 5% EtOAc/CHCl3.
Hidrokloridno sol dobimo z raztapljanjem čiste baze v etru in dokapavanjem prebitka etrne raztopine HCl.
S prekristalizacijo iz zmesi triklormetana/dietiletra dobimo 92 mg naslovne spojine kot belo trdno snov; Dobitek 27%; tal: 141-142°C, C-NMR (200 MHZ-CDC13 PPM 201,9 138,4 135,9 131,7 131,2 127,2 127,0 59,9 54,1 51,8 29,9 27,9 26,1 18,6 18,2 11,6.
Primer 24
5-alil-3-(dipropilamino)tiokroman
V raztopino 3-(dipropilamino)-5-trifluorometan-sulfoniltiokromana (primer 21; 1,28 g, 3,22 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladija (0) (76 mg, 0,064 mmol) in nekoliko kristalov 2,6-di-t-butil-4-metilfenola v 10 ml brezvodnega toluena dodamo 1,17 g (1,1 ml, 3,53 mmol) tributilalil-kositra v čistem stanju.
Dobljeno raztopino segrevamo ob refluksu 4 ure in nato dodamo piridin (1 ml) v ohlajeno raztopino, nato pa še 2,1 ml kompleksa vodikov fluorid-piridin . (Stille J.K. et al. JOC 52(1987) 422).
Po mešanju 1 uro pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml dietiletra in obdelamo zaporedno s 50 ml IM raztopine NaOH, H2O (dvakrat), izperemo z nasičeno raztopino NaCl in posušimo z Na2SO4. Po filtraciji in odstranitvi topila v vakuumu dobimo surovi produkt kot temno olje.
S kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom heksan - > od 5% EtOAc/heksan dobimo 0,85 g naslovne spojine (baza) kot rahlo rumeno olje. Dobitek 91%; 13C-NMR (200 MHZ-CDC13) PPM 139,0 136,5 134,0 133,0 126,1 125,9 125,0 116,0 57,0 52,6 37,7 29,5 27,7 22,5 11,9.
Del baze odvzamemo in pretvorimo v hidrokloridno sol z raztapljanjem surove baze v etru in dokapavanjem prebitka raztopine etrne HC1. S prekristalizacijo (AcCNEt20-heksan) dobimo belo trdno snov. Tal. 164-165°C.
Primer 25
3-(dipropilamin)-5-propiltiokroman hidroklorid
K mešani suspenziji natrijevega azodikarboksilata (0,76 g, 3,9 mmol) (sveže pripravljen iz dietil azokarboksilata in kalijevega hidroksida) in 5-alil-3-(N,Ndipropilamino)-tiokromana (primer 24; 0,4 g, 1,4 mmol) v 10 ml brezvodnega metanola dodajamo zmes ledocta/metanola (1:4), dokler ne izgine rumena barva (od kalijeve soli).
Po mešanju pri sobni temperaturi 30 minut dodamo še več kalijevega azodikarbok29 silata (200 mg) in ponovno razgradimo kot pred tem. Ta postopek nadaljujemo dokler analiza (GC) ne pokaže, da ni več izhodne snovi.
Na koncu (2 uri in 4 dodatki kalijeve soli) topilo odstranimo v vakuumu. Ostanku dodamo 2 M raztopino NaOH, ekstrahiramo (dvakrat) z dietiletrom in združene organske deleže obdelamo z nasičeno raztopino NaCl in posušimo (Na2SO4). Surovo bazo dobimo kot svetlo olje po odstranitvi topila v vakuumu.
S kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom heksan-5% EtOAc/heksan dobimo naslovno spojino (baza) kot bistro olje. Hidrokloridno sol dobimo z raztapljanjem surove baze v etru in dokapavanjem prebitka etrne raztopine HC1. S prekristalizacijo (kloroform-Et2O) dobimo 0,30 g bele trdne snovi. Dobitek: 66%; tal.: 150-151°C. 13C-NMR: (na bazi, 200 MHz-CDCl3) PPM 141,6 133,7 132,8 125,6 124,5 57,1 52,6 35,3 29,5 27,6 23,6 22,4 14,3 11,9.
Farmakologija
Farmakološko zdravljenje depresije pri ljudeh
Dokazano je, da je pri depresivnih pacientih lahko motena depresija centralnega živčnega sistema. Za te motnje izgleda, da vključujejo nevrotransmiterja noradrenalin (NA) in 5-hidroksitriptamin (5-HT). Za zdravila, ki se pogosto uporabljajo pri zdravljenju depresije, smatrajo, da delujejo z izboljšanjem nevtrotransmisije bodisi enega ali obeh teh dveh fizioloških agonistov. Dostopni podatki navajajo, da povečanje nevtrotransmisije 5-HT primarno izboljša depresivno stanje vznemirjenosti, medtem ko povečanje nevtrotransmisije noradrenalina prej izboljša zadrževalne simptome pri deprimiranih pacientih. V zadnjih letih je bilo vloženega mnogo truda, da bi razvili nova zdravila z visoko selektivnostjo za izboljšanje nevtrotransmisije 5-HT v CNS.
Mehanizem delovanja zdravil, ki se danes na splošno uporabljajo pri terapiji mentalne depresije, je nedirekten, t.j. le-ta blokirajo ponovni navzem nevtrotransmiterjev (NA in/ali 5-HT), ki se sproščajo iz živčnih terminalov v CNS, tako da se poveča koncentracija teh nevtrotransmiterjev v sinaptični reži, na ta način pa se obnavlja adekvatna nevtrotransmisija.
Bistveno različen način za izboljšanje nevtrotransmisije v centralnih 5-HT-nevronih bi bil z uporabo direktnega 5-HT agonista. Zaradi zmanjšanja stranskih učinkov bi bila za tako vrsto receptorjev prednostna visoka selektivnost.
Antagonizem inhibitornih avtoreceptorjev, ki se nahajajo na celičnih telesih 5-HTnevronov, bi bil drug bistveno različen način za izboljšanje nevtrotransmisije 5-HT.
Nepričakovano smo ugotovili, da ima skupina spojin s formulo I selektiven, direktno stimuliren ali inhibitoren učinek na podskupino centralnih 5-HT receptorjev. Prav tako smo ugotovili, da imajo nekatere od teh spojin posebno dobro oralno biouporabljivost. Da bi ocenili stimulirni učinek 5-HT-receptorjev in selektivnost, smo izmerili afiniteto za razne receptorje v možganih podgan in vitro s testi za receptorje (Ki nM).
Test in vitro: Test vezave receptorja
Test vezave 5HT1A. Cerebralni korteks + hipokampus iz vsake podgane seciramo in homogeniziramo v 15 ml ledeno hladnega tris-HCl pufra, 4,0 mM CaCl2 in 5,7 mM askorbinske kisline, pH 7,5 z Ultra-Turraxom (Janke & Kunkel, Staufen, ZRN) 10 sekund. Po centrifugiranju 12,5 minut pri 17000 obr/min (39800 g na Beckmanovi centrifugi z ohlajenim rotorjem JA-17) (Beckman, Palo Alto, Ca, ZDA), pelete resuspendiramo v istem pufru in ponovimo homogenizacijo in centrifugiranje. Vsakemu peletu dodamo 5 ml ledeno hladne 0,32 M saharoze in homogeniziramo 5 sekund. Vzorce shranimo zmrznjene pri -70°C. Za uporabo jih razredčimo s pufrom na 8 mg tkiva/ml in homogeniziramo 10 sekund. Tkivne homogenate inkubiramo 10 minut pri 37°C in nato dopolnimo z 10 μπι pargilina in nato reinkubiramo 10 minut.
Testiranje vezave je bilo v skladu s: Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540 (1986). Inkubcijska zmes (2 ml) vsebuje 3H 8-OJ-DFAT (0,25 do 8 nM), 5 mg/ml homogenata tkiva v 50 mM Tris-HCl pufru, ki vsebuje 4,0 mM CaCl2 in 5,7 mM askorbinske kisline, pH 7,5. Analiziramo šest različnih koncentracij 3H-8-OH-DPAT. Eksperimente vezave začnemo z dodajanjem homogenata tkiva in temu sledi inkubacija pri 37°C 10 minut. Zmes za inkubacijo filtriramo skozi stekleni filter Whatman GF/B z napravo Brandel Celi Harvester (Gaithersburg, MD, ZDA). Filtre speremo dvakrat s 5 ml ledenohladnega 50 mM Tris-HCl pufra, pH 7,5 in preštejemo s 5 ml Ready-solv HP (Beckman) v scintilacijskem števcu Beckman LS 3801. Nespecifično vezavo izmerimo z dodajanjem 10 μΜ 5-HT v reakcijsko zmes. Podatke o vezavi obdelamo z nelinearno računalniško analizo najmanjših kvadratov (Munson in Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220-239, (1980).
Rezultati testa so izraženi kot K. in so navedeni v nM. Npr. 3-dipropilamino-5acetilkroman ima Kj 1,0, (nM), 3-dipropilamino-5-karbamoilkroman ima K. 3,1 (nm), 3-dipropilamino-5-N-metilkarbamoilkroman ima K. 3,3 (nM) in
3-izopropilamino-5-(2-trienilkarbonilkroman) ima K. 1,7 (nM).
Za
Aktiebolaget Astra:
~ zd.o-o·

Claims (24)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo
    R označena s tem, da
    X pomeni O ali S p je celo število 0,1 ali 2
    R je vodik, fluoro ali C16-alkil
    Rj je vodik, C16 alkil ali C2 6 alkenil
    R2 je vodik, Cx 6 alkil, C2 6 alkenil, Cj 4 alkilaril, kjer aril lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, Cj_6 alkilom, C26 alkenilom ali Cw alkoksi, ali
    Rj in R2 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje enega ali dva heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
    5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in pri čemer je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C2 6 alkenila, ali Cj 4 alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je omenjeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, Cj 6 alkila, C2 6 alkenila ali
    C. . alkoksi
    1-4
    R4 je vodik, Cj 6 alkil ali halogen
    R5 je vodik, Clft alkil ali C2 6 alkenil
    R6 je Cj 6 alkil ali C2 6 alkenil, ali
    R5 in R6 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
    R7 je vodik, hidroksi, kloro, bromo, C145 alkil, C2^ alkenil, C14 alkoksi, NRgR9 ali 5ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana z enim ali več izmed halogena, CN, CF3, CJ 6 alkila, C2 alkenila ali C, . alkoksi
    Rg ali R9 sta vsak neodvisno vodik, C16 alkil, C2 6 alkenil, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izpied N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, C16 alkilom, C26 alkenilom, CM alkoksi, ali lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, njen enantiomer ali njena sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da X pomeni O.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da X pomeni
    S in je p enak 0,1 ali 2.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da X pomeni
    S in so p, R, R,, R2, R3, R4, R5, R6, R?, Rg in R9, kot je definirano v zahtevku 1, s pridržkom, da kadar R3 pomeni vodik ali Ct 6 alkil, takrat R3 ne more biti halogen ali Cj 6 alkil.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da X pomeni
    S in je p, O, Rt in R4 sta vodik, R in R2 sta propil, s pridržkom, da R3 ne more biti propil.
  6. 6. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1, 2, 3, 4 ali 5, označena s tem, da R3 pomeni halogen, CF3, C14J alkil, C2^ alkenil, NR5R6, COR7, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in ki je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C2^ alkenila ali C14 alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je navedeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C24j alkenila ali CM alkoksi; R? je vodik, CM alkil, C2-6 alkenil, CM alkoksi, NRgR9 ali 5- ali 6-členski .aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana z enim ali več izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C2^ alkenila ali CM alkoksi, kjer so X, p, R, Rp R2, R4, R5, R6, Rg in R9, kot je definirano v zahtevku 1, njen enantiomer ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol za uporabo pri terapiji.
  7. 7. Spojina po enem od zahtevkov 1-6, označena s tem, da sta Rj in R2 enaka ali različna in sta izbrana izmed vodika, n-propila, i-propila in ciklopropila.
  8. 8. Spojina po enem od zahtevkov 1-7, označena s tem, da R3 pomeni COR?.
  9. 9. Spojina po zahtevku 8, označena s tem, da R? pomeni CM alkil, fenil, furanil, ali tienil, v danem primeru substituiran s halogenom, NRgR9, kjer sta Rg in R9 vsak neodvisno izbrana izmed vodika ali C. . alkila ali C, . alkoksi.
  10. 10. Spojina po zahtevku 8, označena s tem, da sta R in R4 vodik, Rt in R2 sta n-propil in R? pomeni metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, n-butil, i-butil, t-butil, ciklobutil, tienil, furanil, fenil, amino, N-metilamino, metoksi ali fluorofenil.
  11. 11. Spojina po enem od zahtevkov 1-7, označena s tem, da R3 pomeni fenil, furanil, tienil ali fluorofenil.
  12. 12. Spojina po enem od zahtevkov 1-7, označena s tem, da R3 pomeni n-propil, i-propil, i-propenil ali alil.
  13. 13. Spojina po enem od zahtevkov 1-9,11-12, označena s tem, da R4 pomeni halogen v položaju 8.
  14. 14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje:
    3-dipropilamino-5-acetiIkroman,
    3-dipropilamino-5-karbamoilkroman,
    3-dipropilamino-5-N-metilkarbamoilkroman in
    3-dipropilamino-5-(2-tienilkarbonilkroman).
  15. 15. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R3 pomeni CN, COOH, COC1, COBr, Br, N3, NO2, SO3CF3 ali NH2 in so X, R, Rp R2 in R4, kot so definirani v zahtevku 1, njen enantiomer ali njena sol.
  16. 16. Spojina po zahtevku 15, označena s tem, da sta Rj in R2 enaka ali različna in sta izbrana izmed vodika, n-propila, i-propila in ciklopropila.
  17. 17. Spojina po zahtevku 16, označena s tem, da sta R in R4 vodik, R in R2 sta n-propil in R3 pomeni SO3CF3.
  18. 18. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da vsebuje kot aktivno sestavino spojino s formulo v kateri
    X pomeni O ali s ;
    p je celo število 0, 1 ali 2
    Rje vodik, fluoro ali C[4)-alkil
    Rj je vodik, C, h alkil ali C/ alkenil
    R2 je vodik, C, 6 alkil, C2 6 alkenil, CM alkilaril, kjer aril lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, Cj 6 alkilom, C2 alkenilom ali CM alkoksi
    Rj in R2 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje enega ali dva heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
    R3 je halogen, CF3, alkil, C2 6 alkenil, NR5R6, COR?, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, in pri čemer je bodisi (i) v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, Cj^ alkila, C2^ alkenila ali Cj^ alkoksi ali (ii) kondenziran pri dveh sosednjih atomih ogljika na arilni obroč, pri čemer je omenjeni arilni obroč v danem primeru substituiran z enim ali več substituenti, neodvisno izbranimi izmed halogena, CN, CF3, C^ alkila, C2 6 alkenila ali CM alkoksi
    R4 je vodik ali halogen
    Rs je vodik, Cj 6 alkil ali C2 6 alkenil
    R6 je CM alkil ali C26 alkenil
    Rj in R6 lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki lahko vsebuje I ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S
    R7 je vodik, hidroksi, kloro, bromo, Cj^ alkil, C2 6 alkenil, CM alkoksi, NRgR9 ali 5ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana z enim ali več izmed halogena, CN, CF3, Cj^ alkila, C2 6 alkenila ali C, , alkoksi
    Rg ali R9 sta vsak neodvisno vodik, Cj b alkil, C2 6 alkenil, 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, v danem primeru substituirana s halogenom, CN, CF3, C, 6 alkilom, C2 6 alkenilom, C] 4 alkoksi, ali lahko skupaj tvorita 5- ali 6-členski obroč, ki vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, njen enantiomer ali njeno sol.
  19. 19. Farmacevtski pripravek po zahtevku 18, označen s tem, da so R, Rp R2, R , R4, R7, Rg in R9 definirani kot v enem od zahtevkov 1-14.
  20. 20. Spojina po enem od zahtekov 6-14 za uporabo pri zdravljenju motenj centralnega živčnega sistema, posebno motenj, ki so posredovane s 5-hidroksitriptaminom.
  21. 21. Spojina po zahtevku 20 za uporabo pri zdravljenju depresije, vznemirjenosti, anoreksije, senilne demence, migrene, Alzheimerjeve bolezni, hipertenzije, termoregulatomih in seksualnih motenj, bolečin in motenj v kardiovaskularnem sistemu.
  22. 22. Uporaba spojine po enem izmed zahtevkov 6-14 za izdelavo zdravila za zdravljenje motenj centralnega živčnega sistema, posebno motenj posredovanih s
    5-hidroksitriptaminom.
  23. 23. Uporaba po zahtevku 22 za izdelavo zdravila za zdravljenje depresije, vznemirjenosti, anoreksije, senilne demence, migrene, Alzheimerjeve bolezni, hipertenzije, termoregulatornih in seksualnih motenj, bolečin in motenj v kardiovaskularnem sistemu.
  24. 24. Postopek za pripravo spojine s formulo I po enem od zahtevkov 1-17, označen s tem, da izvedemo faze
    a) pretvorbo spojine s formulo II
    X
    II
    K v kateri je Y zapuščajoča skupina in so X, R, R,, R2 in R4, kot je definirano pri formuli I, z uporabo ničvalentne prehodne kovine (M°), ki jo izpostavimo oksidativni adiciji na aril-Y-vezi, obdelavo z ogljikovim monoksidom in nato z Z-H, kjer Z pomeni Cl, Br, OH, ORp, kjer Rp pomeni C, 6 alkil, in karboniliranega kompleksa o-aril-kovina-Υ, tvorjenega na začetku, da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni COZ (A)
    b) reakcijo kot katalitični ciklus z uporabo ničvalentne prehodne kovine (M°), ki jo izpostavimo oksidacijski adiciji na Z -Y, kjer je Z definiran kot Cl, Br, OH ali ORp, kjer R pomeni CJ 6 alkil in je Y zapuščajoča skupina, obdelavo z ogljikovim monoksidom in nato adicijo spojine s formulo III, kjer so X, R, Rp Rj in R4, kot je definirano pri formuli I, in je M1 prehodna kovina, tako da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni COZ (IA)
    c) pretvorbo spojine s formulo II
    R kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano zgoraj, Y je zapuščajoča skupina, kot je SO3CF3, halogenid, z obdelavo s cianidnim reagentom, da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni CN
    d) aminiranje spojine s formulo IA kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano pri formuli I in Z pomeni CI, OH ali ORp, kjer Rp pomeni C16 alkil, z reakcijo z NHR8R9, da nastane ustrezen amid s formulo I, kjer R3 pomeni CONR8R9 (IC):
    e) Wittigovo reakcijo 5-karboksi spojine s formulo I, kjer R3 pomeni COR, (ID) in so X, R, Rp R2 in R4, kot so definirani pri formuli I in R, pomeni alkil, alkenil ali aril, z uporabo dipolarnega reagenta, da se tvori spojina s formulo I, kjer R3 pomeni
    C2 6 alkenilno skupino, (IE), kot je alkiltrifenil fosfonijev halogenid. tako da se tvori ustrezna alkenilna skupina (IE)
    f) katalitično hidrogeniranje spojine s formulo I, kjer R3 pomeni C24 alkenilno skupino, da se tvori spojina s formulo I, kjer R3 pomeni Cw alkilno skupino, (IF).
    g) substitucijo derivata 5-bromokromana/tiokromana
    I kjer so X, R, Rp R2 in R4, kot so definirani pri formuli I, z obdelavo s kositrovim trialkilnim reagentom v prisotnosti ničvalentne kovine, npr. Pd°, da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni Cj 6 alkil, C2_4 alkenil ali aril, ali v prisotnosti ogljikovega monoksida, da nastane spojina, v kateri R3 pomeni COR?, kjer R? pomeni alkil, C2 6alkenil ali aril
    h) pretvorbo derivata 5-karboksikromana/tiokromana s formulo IA
    ID kjer so X, R, Rp R2 in R3, kot so definirani pri formuli I, in Z pomeni CI, Br, z uporabo R7Li, da nastane ustrezna spojina s formulo I, kjer R3 pomeni COR7, kjer
    R7 pomeni C, (> alkil, C2 6alkenil ali aril
    i) hidrolizo spojine s formulo I, kjer R3 pomeni CN (IB):
    IB kjer so X, R, Rr R2 in R4, kot so definirani pri formuli I, ki ji v danem primeru sledi obdelava s tionil halogenidom, da nastane spojina s formulo I, kjer R3 pomeni COZ, kjer Z pomeni OH, Cl ali Br (IA)
    j) substitucijo spojine s formulo I, kjer R3 pomeni CN kjer so X, R, Rr R2 in R4, kot so definirani pri formuli I, z obdelavo z ustreznim organokovinskim reagentom, čemur sledi hidroliza spojine s formulo I, v kateri R3 pomeni COR?, kjer R7 pomeni C1 (> alkil, C2 6 alkenil ali aril (ID)
    k) hidrogeniranje derivata 5-alkentiokromana/kromana s formulo I, v kateri R3 pomeni C2 6 alkenilno skupino, z uporabo H2/Pd, H2/Pt ali H2/Raneyevega niklja ali kalijevega azodikarboksilata, da se tvori ustrezen derivat tiokromana/kromana s formulo I, kjer R3 pomeni C, (> alkil.
    1) pretvorbo spojine s formulo (II) kjer je Y zapuščajoča skupina in so X, R, Rp R2 in R4, kot je definirano pri formuli I, z reakcijo s prehodno kovino, da se tvori ligandni kompleks, ki ga izpostavimo oksidativni adiciji s trialkilalkenil stananom, da se tvori spojina s formulo I, kjer R3 pomeni C26 alkenilno skupino
    m) pretvorbo spojine s formulo (II) kjer je Y zapuščajoča skupina in so X, R, Rp R2 in R4, kotje definirano pri formuli I, z reakcijo s prehodno kovino, da se tvori ligandni kompleks, ki ga izpostavimo oksidativni adiciji z obdelavo s trialkilaril stananom ali reagenti na osnovi aril borove kisline, da se tvori spojina s formulo I, kjer R3 pomeni 5- ali 6-členski aril, ki lahko vsebuje 1 ali 2 heteroatoma, izbrana izmed N, O ali S, ki sta bodisi substituirana ali kondenzirana pri dveh sosednjih atomih ogljika, in nato, v danem primeru, pretvorbo dobljene baze v kislinsko adicijsko sol, ali dobljene soli v bazo ali drugačno kislinsko adicijsko sol, ali, v danem primeru, ločitev dobljene izomerne zmesi v čisti enan tiomer.
SI9012429A 1989-12-22 1990-12-21 Novi derivati kromana in tiokromana SI9012429B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904361A SE8904361D0 (sv) 1989-12-22 1989-12-22 New chroman and thiochroman derivatives
YU242990A YU47936B (sh) 1989-12-22 1990-12-21 Derivati hromana i tiohromana i postupak za njihovo dobijanje

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9012429A true SI9012429A (en) 1997-12-31
SI9012429B SI9012429B (sl) 1998-10-31

Family

ID=20377869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9012429A SI9012429B (sl) 1989-12-22 1990-12-21 Novi derivati kromana in tiokromana

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP0460169B1 (sl)
JP (1) JP2879972B2 (sl)
KR (1) KR0178991B1 (sl)
CN (1) CN1037438C (sl)
AT (1) ATE138918T1 (sl)
AU (1) AU641204B2 (sl)
CA (1) CA2047237C (sl)
CY (1) CY1991A (sl)
CZ (1) CZ283630B6 (sl)
DE (1) DE69027311T2 (sl)
DK (1) DK0460169T3 (sl)
DZ (1) DZ1469A1 (sl)
EG (1) EG19749A (sl)
ES (1) ES2087993T3 (sl)
FI (1) FI102177B1 (sl)
GR (1) GR3020497T3 (sl)
HK (1) HK55897A (sl)
HR (1) HRP920851B1 (sl)
HU (1) HU211860A9 (sl)
ID (1) ID945B (sl)
IE (1) IE80753B1 (sl)
IL (1) IL96712A (sl)
IS (1) IS1665B (sl)
LT (1) LT3967B (sl)
LV (2) LV10449B (sl)
MX (1) MX23889A (sl)
NO (1) NO180336C (sl)
NZ (1) NZ236407A (sl)
PH (1) PH30797A (sl)
PL (3) PL164592B1 (sl)
PT (1) PT96304B (sl)
RU (1) RU2092483C1 (sl)
SA (1) SA90110186B1 (sl)
SE (1) SE8904361D0 (sl)
SG (1) SG48043A1 (sl)
SI (1) SI9012429B (sl)
SK (1) SK657890A3 (sl)
TW (1) TW221056B (sl)
UA (1) UA34416C2 (sl)
WO (1) WO1991009853A1 (sl)
YU (2) YU47936B (sl)
ZA (1) ZA909708B (sl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
ES2100211T3 (es) * 1990-08-15 1997-06-16 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos, 3-aminocromanos y 3-aminotiocromanos sustituidos en el anillo.
ATE197145T1 (de) * 1991-02-08 2000-11-15 Lilly Co Eli Ringsubstituierte 2-amino-1,2,3,4- tetrahydronaphtahline und 3-aminochromane
HRP920935A2 (en) * 1991-10-08 1995-08-31 Astra Ab New therapeutically active compound
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
EP1353915A2 (en) * 2001-01-16 2003-10-22 AstraZeneca AB Therapeutic chroman compounds
IL156595A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
JP2004517129A (ja) 2001-01-16 2004-06-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療用クロモン化合物
CA2453837C (en) 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
US7125904B2 (en) 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
US20080221193A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-11 Wyeth 3-amino chromane derivatives
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
CN101712672B (zh) * 2008-10-06 2013-02-06 中国中医科学院中药研究所 一种治疗心脑血管系统疾病新化合物及其制备方法、用途
DE102010041948A1 (de) 2010-10-04 2012-04-05 Mahle International Gmbh Filtereinrichtung
GB201316410D0 (en) 2013-09-13 2013-10-30 Bial Portela & Ca Sa Processes for preparing peripherally-selective inhibitors of dopamine-?-hydroxylase and intermediates for use therein

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR862239B (en) * 1985-09-03 1986-12-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans and benzothiopyrans
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
US5258287A (en) * 1988-03-22 1993-11-02 Genentech, Inc. DNA encoding and methods of production of insulin-like growth factor binding protein BP53

Also Published As

Publication number Publication date
UA34416C2 (uk) 2001-03-15
HK55897A (en) 1997-05-09
RU2092483C1 (ru) 1997-10-10
CN1052669A (zh) 1991-07-03
AU641204B2 (en) 1993-09-16
IL96712A0 (en) 1991-09-16
NO913273L (no) 1991-10-08
YU47923B (sh) 1996-05-20
CN1037438C (zh) 1998-02-18
IL96712A (en) 1995-08-31
CZ657890A3 (cs) 1998-02-18
LV11894A (lv) 1997-12-20
PT96304A (pt) 1991-09-30
PL293065A1 (en) 1992-08-10
PL293066A1 (en) 1992-08-10
NO180336C (no) 1997-04-02
IS1665B (is) 1997-07-04
PL164608B1 (pl) 1994-08-31
GR3020497T3 (en) 1996-10-31
ATE138918T1 (de) 1996-06-15
LT3967B (en) 1996-05-27
CA2047237A1 (en) 1991-06-23
JP2879972B2 (ja) 1999-04-05
CY1991A (en) 1997-09-05
LV11894B (en) 1998-05-20
EP0460169B1 (en) 1996-06-05
EG19749A (en) 1996-01-31
JPH04503682A (ja) 1992-07-02
CA2047237C (en) 2003-02-11
LV10449A (lv) 1995-02-20
AU6977091A (en) 1991-07-24
YU242990A (sh) 1993-10-20
PL164592B1 (pl) 1994-08-31
SK280261B6 (sk) 1999-10-08
CZ283630B6 (cs) 1998-05-13
SK657890A3 (en) 1999-10-08
IS3662A7 (is) 1991-06-23
KR920701193A (ko) 1992-08-11
DE69027311T2 (de) 1996-10-24
MX23889A (es) 1993-10-01
IE904535A1 (en) 1991-07-03
SA90110186B1 (ar) 2001-11-11
DK0460169T3 (da) 1996-09-23
WO1991009853A1 (en) 1991-07-11
NO913273D0 (no) 1991-08-21
PL164609B1 (en) 1994-08-31
LV10449B (en) 1995-10-20
LTIP1730A (en) 1995-08-25
HRP920851B1 (en) 2000-02-29
SE8904361D0 (sv) 1989-12-22
DE69027311D1 (en) 1996-07-11
PH30797A (en) 1997-10-17
DZ1469A1 (fr) 2004-09-13
SG48043A1 (en) 1998-04-17
TW221056B (sl) 1994-02-11
HRP920851A2 (en) 1995-10-31
FI102177B (fi) 1998-10-30
IE80753B1 (en) 1999-01-13
YU47936B (sh) 1996-05-20
PT96304B (pt) 1998-09-30
KR0178991B1 (ko) 1999-03-20
ES2087993T3 (es) 1996-08-01
YU72191A (sh) 1995-01-31
HU211860A9 (en) 1995-12-28
ID945B (id) 1996-09-20
NO180336B (no) 1996-12-23
NZ236407A (en) 1993-08-26
ZA909708B (en) 1991-08-28
EP0460169A1 (en) 1991-12-11
FI913943A0 (fi) 1991-08-21
FI102177B1 (fi) 1998-10-30
SI9012429B (sl) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9012429A (en) New chroman and thiochroman derivatives
US5650524A (en) Process for preparing (R)-3-amino-5-methoxychroman
CA2024581A1 (en) Substituted n-benzylpiperidine amides
DE69023274T2 (de) 8-Substituierte-2-Aminotetraline.
DE69211857T2 (de) 3-(N-ISOPROPYL-N-u-PROPYLAMINO)-5-(N-ISOPROPYL)CARBAMOYLCHROMAN
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20070821