SE436205B - Analogiforfarande for framstellning av 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-l-oner - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-l-onerInfo
- Publication number
- SE436205B SE436205B SE7802154A SE7802154A SE436205B SE 436205 B SE436205 B SE 436205B SE 7802154 A SE7802154 A SE 7802154A SE 7802154 A SE7802154 A SE 7802154A SE 436205 B SE436205 B SE 436205B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- diazepin
- preparation
- chlorophenyl
- triazolo
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 (o-bromophenyl) -4H-triazoloyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZMANIHNIYGCFHF-UHFFFAOYSA-N SN1N=C2C(=CC=C1)SC=C2 Chemical compound SN1N=C2C(=CC=C1)SC=C2 ZMANIHNIYGCFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BWQYVHZSYJNLNK-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]diazepin-2-ylhydrazine Chemical compound N(N)N1N=C2C(=CC=C1)SC=C2 BWQYVHZSYJNLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
vàozísu-o 2.
Man kan erhålla de nya slutprodukternae (a) genom skonsam hydrolys av en I-alkoxi-förening med den allmänna formeln s\\~// _ I Rï-"w i II ;::;N _ vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse och Alk betecknar en lägre alkylgrupp.
Hydrolysen sker i surt medium, företrädesvis under användning av en halogenvätesyra, vid temperaturer mellan rumstemperatur och reaktionsblandningens âterflödestemperatur,-företrädesvis vid åter- flödestemperatur. Föreningarna med den allmänna formeln II kan därvid lösas i lösningsmedel, såsom lägre alkoholer eller andra organiska lösningsmedel, som inte påverkar reaktionen; hydrolysen kan dock även genomföras utan tillsats av ett lösningsmedel. (b) genom omsättning av en 2-hydrazino-tieno-diazepin med den allmänna formeln III vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, med fosgen.
Härvid löses hydrazino-föreningen III i ett inert lösnings- medel, exempelvis toluen, xylen, bensen, eller ett klorkolväte och omsättes med en lösning av fosgen i samma lösningsmedel eller med gasformig fosgen vid temperaturer mellan 0°C och reaktionsblandningens kokpunkt. Härvid tillsättes fosgenen lämpligen vid rumstemperatur och 7ao21s4-o . a blandningen upphettas därefter långsamt till kokpunkten.
Vid båda förfarandena erhåller man goda utbyten.
Utgångsämnena med den allmänna formeln II är kända från litteraturen; de kan t.ex. erhållas enligt den i den tyska offentlig- görandeskriften 24 30 041 angivna metoden genom halogenering av en i l-ställning osubstituerad tienotriazolobenzodiazepin och utbyte av halogenatomen mot en alkoxigrupp. 7 Föreningar med den allmänna formeln III är kända från den tyska utläggningsskriften 24 10 030; de kan framställas genom omsätt- ning av en motsvarande 2-merkaptotienodiazepin med hydrazin.
Föreningarna med den allmänna formeln I uppvisar värdefulla terapeutiska egenskaper. De har i farmakologiska test vid utom- ordentligt ringa toxicitet visat anxiolytisk, antikonvulsiv och sederande effekt och är överlägsna kända triazolo-tieno-diazepiner.
Exempelvis erhölls för 8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo- -¿É,4-q7tieno[2,3-e7l,4-diazepin-1-on i de angivna testen nedan angivna värden: Förening .Pentetrazol Pentetrazol Konflikt- LD50 antagonism antagonism situation mus råtta 'råtta mus ED50 mg/kg ED50 mg/kg DTIO mg/kg mg/kg 8-brom-6-(o- klorfenyl)- 4§-s~triazolo- 0,37 1,92 1,25 >'2000 ¿§,4-q7tieno- ¿2 , 3-e71, 4-ai- azepin-l-on Till testen användes albino-möss (NMRI) med en kroppsvikt av -25 g resp. albino-råttor (FW49) med en kroppsvikt av 140-200 g.
Testsubstanserna suspenderades i olivolja och infördes i samtliga fall med svalgsond i magen. 7afl21su-o l. Pentetrazolantagonism: J Den dos, vid vilken den letala effekten av 125 mg/kg pentylen- tetrazol, som tillförs intraperitonealt l timme efter tillförsel av testsubstansen, upphävs hos 50 % av djuren (M.I. Gluckmann,n curr. frner. Res. 7, 721 (1965)). i ' ' n G 2. Konfliktsituation (Inhibition of Passive Avoidance): Den dos, vid vilken djuren, som befinner sig i en konflikt- _ situation, 10 gånger trycker på en knapp för att erhålla ett foder- piller, fastän en samtidigt inkopplad signal visar att tillsammans med foderpillret sker en bestraffning i form av en elektrisk stöt (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., l49, 243 (1964)). 3. LD50: _ _ Den dos, vid vilken 50 % av djuren överlever (Litchfield och Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)).
De angivna värdena erhölls grafiskt i alla test. Enkeldosen för substanserna enligt uppfinningen ligger vid 0,1-50 mg, företrädes- vis 0,5-25 mg (oralt) och dagsdosen vid 5-150 mg. I De enligt uppfinningen erhållna föreningarna kan användas ensamma eller i kombination med-andra aktiva substanser enligt upp- finningen. Lämpliga användningsformer är exempelvis tabletter, kaps- lar, suppositorier, lösningar, safter, emulsioner eller dispersibla pulver. Motsvarande tabletter kan exempelvis erhållas genom bland- ning.av den eller de aktiva substanserna med kända hjälpsubstanser, exempelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalcium- fosfat eller mjölksocker, desintegreringsmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller gelatin, smörj- medel, såsom magnesiumstearat eller talk, och/eller medel för ernående av en depåeffekt, såsom karboxipolymetylen, karboximetyl- cellulosa, cellulosaaoetftalat, eller polyvinylacetat. Tabletterna kan även bestå av flera skikt.
På motsvarande sätt kan dragëer framställas genom överdragning av analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga inom dragëbeläggning använda medel, exempelvis kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid eller socker. För ernående av en depåeffekt eller för att undvika inkompatibilitet kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragëhöljet bestå av flera skikt för att åstadkomma en depåeffekt, varvid de ovan vid tabletterna omnämnda.hiälpsubstanserna kan användas. _ . 7802154-0 ' Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substanser enligt uppfinningen kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker, samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämne, såsom vanilj eller orangeextrakt. De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel eller förtjockningsmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, vätmedel, D exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid, eller skyddsämnen, såsom p-hydroxibensoater.
Injektionslösningar kan framställas på sedvanligt sätt, t.ex. under tillsats av konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater, eller stabilisatorer, såsom alkalisalter av etylendiamintetraättik- syra, och fyllas i injektionsflaskor eller ampuller.
Kapslar innehållande en eller flera aktiva substanser resp. kombinationer av aktiva substanser kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare, såsom mjölk- socker eller sorbit, och inkapslar denna i gelatinkapslar.
Lämpliga suppositorier kan exempelvis framställas genom blandning med därför avsedda bärare, såsom neutralfetter eller poly- etylenglykol resp. dess derivat.
Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari temperaturen avser Celsius-grader.
Exempel l. 8-brom-6-(o-klorfenyl)-4H~s-triazolo¿§,4-q7tieno[É,3-e7- -1,4-diazepin-l-on. l2,3 g = 0,03 mol 8-brom-6-(o-klorfenyl)-l-metoxi-4-H-s- -triazoiøßfäß-gtienqä,a-gjlfiz-aiazepin kokaaes i zoo m1 48 sig bromvätesyra 2 timmar under återflöde, späddes därefter med 500 ml vatten och efter avkylning avsögs kristallerna. De upptogs i metylen- klorid; lösningen tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning, torkades och indunstades. Återstoden omkristalliserades ur metanol.
Man erhöll titelföreningen i ett utbyte av 10 g = 85 % av det teo- retiska med smältpunkt 235-2380.
Exempel 2. _ 8-brom-6-(o-klorfenyl)-4-H-s-triazolo¿§,4-g/tieno¿É,3-e]- -1,4-diazepin-l-on. . h ll g = 0,03 mol 7-brom-5-(o-klorfenyl)-2-hydrazino-3H[É,3~e]- -tieno-1,4-diazepin suspenderades i 250 ml toluen och försattes därefter med 100 ml av en 15 %ig lösning av fosgen i toluen. Efter 1 timmes omrörning vid rumstemperatur och 2 timmars omrörning vid koktemperatur utskakades reaktionsblandningen efter avkylning med mättad natriumkarbonatlösning. Den organiska fasen indunstades efter torkning och efter omkristallisation ur metanol erhöll man 9,1 g vso21su-oi = 77 % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt 233-235°.
Analogt med de i exemplen 1 och 2 beskrivna förfarandena erhöll man följande föreningar: Exempel - * Förening V Smp °C 3 8-glor-Q;(o-klgrfenyl)-4H-s-triazolo- -13,4-g/tieno¿2,3-e71,4-diazepin-1-on 219-222 4 8-brom-6-(o-bncmfen l)-4H-s-triazolo- ' -¿É,4-g7tieno¿É,3-e 1,4-diazepin-1-on 212-214 8-iod-6-(o~klorfenyl)-4H-s-triazolo- l -Å3,4-qftienoáfi,3~§7l,4~diazepin-l-on 2157217 6 8-k1or-6-fenyl:4H-s;triazolo- -ß , Lz-cjfienop , 3-e_/1 , ll-aiazepin- l-on 17 0-172
Claims (6)
1. Förfarande för framställning av 8-halogen-6-fenyl-4H-s- triazolo[ä,4-q7tieno[É,3-e]l,4-diazepin-l-oner med anxiolytisk, antikonvulsiv och sederande.effekt med den allmänna formeln H N\\\ o===s N Rl ! \ -"'N R2 vari Rl betecknar en klor-, brom- eller jodatom och R2 väte eller en halogenatom, k ä n n e t e c k n a t därav, att man underkastar en förening med den allmänna formeln N /// \\;u ALK-O ST R1 \\ | \ / *\~ ___- .__-__ (II) R2 vari Rl betecknar en klor-, brom- eller jodatom och R2 väte eller en halogenatom och Alk en lägre alkylgrupp, skonsam hydrolys, eller att man omsätter en förening med den all- männa formeln '78021511-0 NH"NH2 nl \ \ b I (III) ' Ra .\/ vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, med fosgen.
2. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 8-bromr6-(0-klørfenyl)-4H-s-triazolojš,4-qftienqjï,3-e7l,4-diazepin- l-on.
3. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 8-klor-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazololï,4-§7tieno¿§,3-e7¥l,4-diazepin- l-on. ~ _
4. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 8-brom-6f(o-bromfenyl)-4H-s~triazoloj§,4-g7tieno¿É,3-efl,4-diazepin- l-on. . 7 I
5._ Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 8-jod-6-(o-klorfenyl)-4-s-triazolojâ,4-q7tieno¿É,3-e/l,4-diazepin- l-on. _
6. Förfarande enligt patentkravet l för framställning av 8~klor-6-fenyl-4H-s-triazololš,4-qftienojï,3-e]l,4-diazepin-l-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772708121 DE2708121A1 (de) | 1977-02-25 | 1977-02-25 | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7802154L SE7802154L (sv) | 1978-08-26 |
| SE436205B true SE436205B (sv) | 1984-11-19 |
Family
ID=6002117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7802154A SE436205B (sv) | 1977-02-25 | 1978-02-24 | Analogiforfarande for framstellning av 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-l-oner |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4333944A (sv) |
| JP (1) | JPS53105497A (sv) |
| AT (1) | AT358050B (sv) |
| AU (1) | AU518863B2 (sv) |
| BE (1) | BE864318A (sv) |
| BG (1) | BG28577A3 (sv) |
| CA (1) | CA1070301A (sv) |
| CH (2) | CH641462A5 (sv) |
| CS (1) | CS203183B2 (sv) |
| DD (1) | DD135382A5 (sv) |
| DE (1) | DE2708121A1 (sv) |
| DK (1) | DK150487C (sv) |
| ES (2) | ES467292A1 (sv) |
| FI (1) | FI62839C (sv) |
| FR (1) | FR2381775A1 (sv) |
| GB (1) | GB1584906A (sv) |
| GR (1) | GR64419B (sv) |
| HU (1) | HU176483B (sv) |
| IE (1) | IE46425B1 (sv) |
| IL (1) | IL54120A (sv) |
| IT (1) | IT1102280B (sv) |
| LU (1) | LU79115A1 (sv) |
| NL (1) | NL7802084A (sv) |
| NO (1) | NO142839C (sv) |
| NZ (1) | NZ186559A (sv) |
| PH (1) | PH15987A (sv) |
| PL (1) | PL115163B1 (sv) |
| PT (1) | PT67707B (sv) |
| RO (1) | RO74147A (sv) |
| SE (1) | SE436205B (sv) |
| SU (3) | SU882411A3 (sv) |
| YU (1) | YU43978A (sv) |
| ZA (1) | ZA781085B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3829419C1 (sv) * | 1988-08-31 | 1989-12-28 | Accumulatorenwerke Hoppecke Carl Zoellner & Sohn Gmbh & Co Kg, 5790 Brilon, De | |
| US5593988A (en) * | 1991-10-11 | 1997-01-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE755139A (fr) * | 1969-08-21 | 1971-02-22 | Upjohn Co | Derives de benzodiazepinones, leurs intermediaires, et leur preparatio |
| JPS5418280B2 (sv) * | 1971-10-30 | 1979-07-06 | ||
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| US4155913A (en) * | 1973-02-08 | 1979-05-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
-
1977
- 1977-02-25 DE DE19772708121 patent/DE2708121A1/de active Granted
-
1978
- 1978-02-02 FI FI780336A patent/FI62839C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 AT AT119478A patent/AT358050B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 GR GR55505A patent/GR64419B/el unknown
- 1978-02-21 CS CS781092A patent/CS203183B2/cs unknown
- 1978-02-22 CH CH194978A patent/CH641462A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-22 SU SU782582299A patent/SU882411A3/ru active
- 1978-02-23 IL IL54120A patent/IL54120A/xx unknown
- 1978-02-23 IT IT48164/78A patent/IT1102280B/it active
- 1978-02-23 DD DD78203822A patent/DD135382A5/xx unknown
- 1978-02-23 LU LU79115A patent/LU79115A1/de unknown
- 1978-02-23 BG BG038796A patent/BG28577A3/xx unknown
- 1978-02-24 GB GB7524/78A patent/GB1584906A/en not_active Expired
- 1978-02-24 PL PL1978204882A patent/PL115163B1/pl unknown
- 1978-02-24 PH PH20819A patent/PH15987A/en unknown
- 1978-02-24 HU HU78BO1701A patent/HU176483B/hu unknown
- 1978-02-24 SE SE7802154A patent/SE436205B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 IE IE405/78A patent/IE46425B1/en unknown
- 1978-02-24 JP JP2082178A patent/JPS53105497A/ja active Granted
- 1978-02-24 AU AU33602/78A patent/AU518863B2/en not_active Expired
- 1978-02-24 FR FR7805383A patent/FR2381775A1/fr active Granted
- 1978-02-24 YU YU00439/78A patent/YU43978A/xx unknown
- 1978-02-24 NO NO780636A patent/NO142839C/no unknown
- 1978-02-24 ES ES467292A patent/ES467292A1/es not_active Expired
- 1978-02-24 NL NL7802084A patent/NL7802084A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-24 PT PT67707A patent/PT67707B/pt unknown
- 1978-02-24 ZA ZA00781085A patent/ZA781085B/xx unknown
- 1978-02-24 DK DK085078A patent/DK150487C/da active
- 1978-02-24 CA CA297,678A patent/CA1070301A/en not_active Expired
- 1978-02-24 BE BE185480A patent/BE864318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-24 NZ NZ186559A patent/NZ186559A/xx unknown
- 1978-02-25 RO RO7893321A patent/RO74147A/ro unknown
- 1978-09-19 ES ES473465A patent/ES473465A1/es not_active Expired
- 1978-11-10 SU SU782683755A patent/SU793401A3/ru active
- 1978-11-10 SU SU782683104A patent/SU728718A3/ru active
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,294 patent/US4333944A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-07-02 CH CH406582A patent/CH641182A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1184910A (en) | Tricyclic cytosine derivatives for combatting circulatory illnesses | |
| US4094984A (en) | 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| FI95036C (sv) | Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat | |
| SE436205B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 8-halogen-6-fenyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-l-oner | |
| CA1038381A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
| SE505420C2 (sv) | Sulfonylderivat av tieno-triazolo-diazepiner, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| PL96107B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| Klaubert et al. | Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines | |
| KR810001977B1 (ko) | 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 | |
| FI63033B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)-tieno(2,3-e)-1,4-diatzepiner | |
| CA1134363A (en) | Pyrano-heterocycles, process for preparing them and medicaments containing these compounds | |
| DE2410030C3 (de) | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4263310A (en) | 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| KR810001976B1 (ko) | 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법 | |
| NO792319L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepiner | |
| JPS6023116B2 (ja) | ジアゼピン化合物の製造方法 | |
| AT358054B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen triazolo- -thieno-diazepin-1-onen und deren salzen | |
| Pongó et al. | On triazoles. XXXIII. The reaction of potassium triazolyldithiocarbonates with dihaloalkanes | |
| AT317221B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen | |
| DK155049B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazobenzodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO780171L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepin-derivat | |
| CS195269B2 (en) | Method of producing novel derivatives of triazolobenzodiazepine | |
| NO780294L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)1,4-diazepiner | |
| IE42738B1 (en) | Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-/3,4c/-thieno-/2,3c/-1,-4-diazepines and acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7802154-0 Effective date: 19900215 Format of ref document f/p: F |