Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych triazolotienodwuazepinonów-1 o war¬ tosciowych wlasciwosciach terapeutycznych oraz ich soli metali alkalicznych, o ile we wzorze 1 produktów koncowych R8 oznacza atom wodoru.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Rj oznacza atom chloru, bromu lub jo¬ du, R2 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i R8 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa lub hydroksyalkilowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie we¬ dlug wynalazku przez ostrozna hydrolize zwiaz¬ ku 1-alkoksylowego o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i Alk oznacza nizsza grupe alkilowa.Hydrolize prowadzi sie w kwasnym srodowi¬ sku, zwlaszcza stosujac kwas chlorowcowodoro- wy, w temperaturach od temperatury pokojowej do temperatury orosienia mieszaniny reakcyjnej, zwlaszcza w temperaturze orosienia. Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna przy tym rozpuszczac w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak nizsze alkohole lub inne rozpuszczalniki organicz¬ ne^ które nie maja wplywu na reakcje. Hydroli¬ ze mozna jednak prowadzic równiez bez dodatku rozpuszczalnika.W sposobie wedlug wynalazku osiaga sie do¬ bre wydajnosci.Produkt koncowy o wzorze ogólnym 1, w któ^ rym R8 oznacza atom wodoru, mozna latwo przez 10 15 20 25 traktowanie wodorkiem sodowym, amidkiem so¬ dowym lub alkoholanem sodowym w tetrahydro- furanie, dioksanie lub w nizszym alkoholu, prze¬ prowadzic w odpowiednia sól metalu alkaliczne¬ go. Przez reakcje ze zwykle stosowanymi srod¬ kami alkilujacymi, takimi jak halogenek alkilo¬ wy, siarczan lub tozylan dwualkilowy lub dla wytworzenia zwiazków hydroksyalkilowych, z epoksydem, otrzymuje sie odpowiedni zwiazek N-alkilowy lub N-hydroksyalkilowy /R8=nizszy alkil lub hydroksyalkil/.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa znane z lite¬ ratury. Mozna je otrzymywac, np. wedlug DOS 24 30 041 opisana tam metoda, przez chlorowco¬ wanie nie podstawionej w pozycji 1 tienotriazo- lo-benzodwuazepiny i wymiane atomu chlorowca przez grupe alkoksylowa. Zwiazki te posiadaja dzialanie rozluzniajace stany napiecia, relaksu¬ jace miesnie oraz przedwiekowe. Badania far¬ makologiczne daja, np. dla 8-bromo-6-/o-chlorofe- nylo/-l-metoksy-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4- dwuazepiny w badaniach farmakologicznych na szczurach otrzymano nastepujace wyniki: Antagonizm wobec Pentetrazolu u szczurów ED50 mg/kg /per os/ 0,36 Sytuacja konfliktowa u szczurów DT10 mg/kg /per os/ 1,7 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja warto¬ sciowe wlasciwosci terapeutyczne. Z testów far¬ makologicznych wynika, ze przy szczególnie ma- 115 163115 163 lej toksycznosci przewyzszaja one znane trazolo- -tieno-dwuazepiny dzialaniem niwelujacym leki, przeciwkonwulsyjnym i uspokajajacym.Na przyklad, dla 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/- -4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinonu-l otrzymano w przeprowadzonych testach nastepu¬ jace wartosci: p Zwiazek l 8-bromó- -6-/o-chlo- rofenylo/- -4H-s-tria- zolo-[3,4-c] tieno-[2,3- e]l,4-dwu- \ azepinon-1 Anta¬ gonizm wobec Pente- trazolu, mysz EtfM mg/kg 0,37 - 1 Anta¬ gonizm wobec Pente- trazolu, szczur ED50 mg/kg 1,9 Sytua¬ cja kon¬ flikto¬ wa, szczur DTie mg/kg 1»25 LDW mysz mg/kg 2000 Do przeprowadzonych testów stosowano myszy albinosy /NMRI/ o wadze 20—25 g lub szczury albinosy /FW 49/ o wadze 140—200 g. Badana substancje zawieszono w oleju z oliwek i we wszystkich przypadkach wprowadzano ja do zo¬ ladka za pomoca zglebnika przelykowo-zoladko- wego. 1. Antagonizm wobec . Pentetrazolu: Dawka, która dla pentylenotetrazolu wynosi 125 mg/kg wywolujac smiertelne dzialanie, w 1 godzine po podaniu substancji badanej sródotrzewnowo, zno¬ si to dzialanie u 50°/» zwierzat /M. I. Gluckmann, Curr, Ther. Res. 7,721 /1965/A 2. Sytuacja konfliktowa /Inhibition of Passive ayoidance/: Dawka, przy której zwierzeta znaj¬ dujace sie w sytuacji konfliktowej, naciskaja 10 razy na guzik, azeby otrzymac pigulke z jedze¬ niem, aczkolwiek wlaczony sygnal wskazuje je¬ dnoczesnie, ze razem z pigulka z jedzeniem na¬ stepuje kara w postaci elektrycznego uderzenia /J. Geller, Arch. Int. PharmacodyrL, HA, 243 A964//, 3. LDm- Dawka, przy której przezywa 50% zwierzat /Lichtfield i Wieo&on, J. Pharmacol, ExptL Therap. 96, 99 /l949//.Podane wartosci byly ustalane we wszystkich testach graficznie.Dawka jednostkowa substancji otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 0,1—50, zwlaszcza 0,5—25 mg /doustnie/ i 5—150 mg dziennie.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, mozna stosowac same lub w polaczeniu z innymi otrzymywanymi sposobem wedlug wyna¬ lazku substancjami czynnymi. Odpowiednimi for¬ mami uzytkowymi sa. np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, sole, emulsje lub dyspergujace proszki Tabletki wytwarza sie, np. przez zmie¬ szanie substancji czynnej lub substancji czyn- 10 15 20 25 45 55 nych ze znanymi srodkami pomocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, ze srodkami rozkruszajacymi, takim jak skrobia ku¬ kurydziana lub kwas alginowy, ze srodkami wia¬ zacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna. Ze srod¬ kami nadajacymi poslizg, takimi jak stearynian magnezu lub talk i/lub ze srodkami powoduja¬ cymi efekt przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, fta- lan acetylocelulozy lub polioctan winylu. Tablet¬ ki moga sie równiez skladac z kilku warstw.Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni sporzadzonych analogicznie jak tabletki. Powle¬ kanie przeprowadza sie stosujac zwykle uzywane dov powlok drazetek, srodki, takie jak np. koli- den lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla osiagniecia efektu prze¬ dluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci rdzenie moga skladac sie równiez z kilku warstw.Podobnie powloka drazetki dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania moze skladac sie z kil¬ ku warstw, przy czym mozna stosowac srodki pomocnicze wymienione przy omawianiu tabletek.Soki zawierajace substancje czynna lub sub¬ stancje czynne otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga posiadac dodatkowo srodek slo¬ dzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, glicery¬ na lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. substancje aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Ponadto moga zawierac pomocnicze substancje zawieszajace lub srodek zageszczajacy, jak np. sól sodowa karboksymety- locelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt konden¬ sacji alkoholi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substancje konserwujaca, jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany sposób, np. z dodatkiem srodka konserwujacego, takiego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizato¬ ra, takiego jak soi metalu alkalicznego kwasu etylenodwuaminoczterooctowego. Roztworem tym napelnia sie butelki injekcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub po¬ laczenie substancji czynnych, wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetny¬ mi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnienie ta mieszanina kapsulek ze¬ latynowych.Czopki wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z przeznaczonymi do tego ce¬ lu nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy, lub jego pochodne.Przyklad L 8-bromo-0-/o-chlorofenylo/-4H- -s-triazolo[3,4-c]-tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinon-l. 12,3 g=0,03 mola 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-l- -metoksy-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno{2,3-e]l,4-dwuaze- piny w 300 ml 48*/« kwasu bromowodorowego o- grzewa sie do wrzenia przez 2 godziny pod chlo¬ dnica zwrotna, nastepnie rozciencza 500 ml wody i po oziebieniu odciaga krysztaly, które rozpu¬ szcza sie w chlorku metylenu. Roztwór przemy¬ wa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, suszy i. odparowuje. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie5 zwiazek tytulowy z wydajnoscia 10 g, co stano¬ wi 85f/t wydajnosci teoretycznej, Temperatura topnienia: 235—238°C.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Przyklad III IV V VI Zwiazek 8-chloro-6-/o-chlorofeny- lo/-4H-s-triazolo[3,4-c]tie- no[2,3-e]l,4-dwuazepinon-l 8-bromo-6-/o-bromofeny- lo/-4H-s-triazolo[3,4-c]tie- no[2,3-e]l,4-dwuazepinon-l 8-jodo-6-/o-chlorofenylo/- -4H-s-triazolo[3,4-c]tieno- [2,3-e]1,4-dwuazepinon-l 8-chloro-6-fenylo-4H-s- -triazolo[3,4-c]tieno[2,3- -e]1,4-dwuazepinon-l temperatu¬ ra topnie¬ nia: °c 1 219—222 212—214 215—217 170—172 Przyklad VII. 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-2- -metylo-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-eJl,4-dwuaze- pinon-1. 2 g=0,005 mola 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-4H- -s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinonu-l /patrz przyklad 1/ rozpuszcza sie w 50 ml tetra- hydrofuranu i stopniowo zadaje 250 ml 5&h za¬ wiesiny wodorku sodowego. Po okolo jednogo¬ dzinnym mieszaniu wytraca sie sól sodowa. Za¬ daje sie 3 ml jodku metylowego i miesza przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬ ciencza sie woda i zwiazek tytulowy wytrzasa sie z chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu chro- matografuje sie za pomoca krzemionki i wreszcie otrzymuje 1,2 g, co odpowiada 60f/o wydajnosci 5163 6 teoretycznej zwiazku tytulowego, o temperatu¬ rze topnienia: 136—137°C.Przyklad VIII. 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/- -2-[P-hydroksyetylo]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e] 5 1,4-dwuazepinon-l. 2 g=0,05 mola 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/-4H-s- -triazolo [3,4-c]tieno[2,3-e]l,4-dwuazepinonu-l roz¬ puszcza sie w 50 ml 95°/o metanolu i po dodaniu 0,1 ml trytonu B i 5 ml tlenku etylenu pozosta- 10 wia sie przez 1 tydzien w temperaturze pokojo¬ wej. Odparowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i chromatogra- fuje w kolumnie z Si02, eluujac chlorkiem me¬ tylenu z dodatkiem 2% metanolu. Otrzymuje sie 15 07 g=34&/0 wydajnosci teoretycznej zwiazku ty¬ tulowego, o temperaturze topnienia: 112—115°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych triazolotieno- 20 dwuazepinonów-1 o wzorze ogólnym 1 w którym Ri oznacza atom chloru bromu lub jodu, R2 o- znacza atom wodoru lub chlorowca i Rs oznacza atom wodoru, oraz ich soli metali alkalicznych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, 2$ w którym ^ i Rj maja wyzej podane znacze¬ nie i Alk oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie ostroznej hydrolizie, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w znany sposób. w sól metalu alkalicznego. 2. Sposób wytwarzania nowych triazololtieno- dwuazepinonów-1 o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R^ oznacza atom wodoru lub chlorowca i R8 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilo- w wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie i Alk oznacza nizsza grupe alkilowa poddaje sie ostroznej hydrolizie, i otrzymany zwiazek, w którym Rs oznacza wodór, alkiluje 41 sie w znany sposób lub hydroksyalkiluje.115 163 WZÓR N ALK-O^ SN WZÓR 2 Bltk 372/82 90 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL