CS203183B2 - Process for preparing triazolo-thieno-diazepin-1-ones - Google Patents

Description

Vynález se týká triazolo-thleno-diazepin-1-onů obecného vzorce I .

V souhlase s vynálezem je možno, výše zmíněné látky připravit šetrnou , hydrolýzou 1-alkoxysloučenin obecného vzorce II

ve kterém

Ri a Ra mají shora uvedený význam a alk představuje nižší alkylovou skupinu.

Hydrolýza se provádí v kyselém prostředí, s výhodou za ' použití halogenovodíkové , kyseliny, při teplotě mezí teplotou místnosti a varem' reakční směsi pod zpětným chladičem, s výhodou za varu pod zpětným chladičem. Výchozí sloučeniny obecného; vzorce II mohou být přitom rozpuštěny v rozpouštědlech, jako v nižších alkoholech nebo v jiných organických , rozpouštědlech, která neovlivňují reakci. Hydrolýzu je však možno uskutečnit i bez přídavku rozpouštědla.

ve kterém

Ri znamená atom chloru, bromu nebo jodu,

Rz představuje atom vodíku, chloru nebo bromu a

R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo /J-hydroxyethylovou skupinu, jakož i solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R3 znamená atom vodíku, s alkalickými kovy, dále způsobu výroby těchto látek a léčiv obsahujících shora uvedené sloučeniny jako účinné látky.

Při práci _ způsobem podle vynálezu se dosahuje dobrých výtěžků.

Výsledné produkty obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku, je . možno působením natriumhydridu, natriumamidu nebo alkoxidů alkalických kovů v tetrahydrofuranu, dioxanu nebo· nižším alkoholu, snadno převést na odpovídající soli s alkalickými kovy. Reakcí s obvyklým methylačním činidlem, jako s methylhalogenidem, dimethylsulfátem či -tosylátem, nebo, k přípravě · (3-hydroxyethylderivátů, s ethylenoxidem, se získá odpovídající Ν-methyl-, popřípadě N-^!(|3-hydřoxyethyl] derivát (R3 = methylová skupina nebo /J-hydroxyethylová skupina).

Výchozí · látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou známé z literatury. Tyto sloučeniny je možno připravit· například postupem popsaným v DOS č. 2 430 041, a to· halogenací thienotriazolobenzodiazepinu nesubstituovaného v poloze 1 a náhradou atomu halogenu alkoxyskupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné terapeutické vlastnosti. Podle farmakologických testů jsou tyto látky při mimořádně nízké toxicitě anxiolyticky, antikonvulsivně a sedativně účinné a jsou lepší než · známé triazolo-thieno-diazepiny.

Tak · ·například pro 8-brom-6- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-díazepin-l-on byly při níže uvedených testech zjištěny následující hodnoty:

Testovaná látka

Antagonizování Antagonizování pentetrazolu pentetrazolu (myš) (krysa)

ED50 mg/kg ED50 mg/kg

Konfliktní LD50 situace (myš) (krysa) mg/kg

DT10 mg/kg

8-brom-6- (o-chlorfenyl) -4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[ 2,3-e ]-l,4-diazepin-l-on , 0',37

K testům se používají bílé myši (NMRI) o tělesně hmotnosti 20 ' až 25 g, popřípadě bílé krysy (FW49) o tělesné hmotnosti 140 až 200 g. Testovaná sloučenina se suspenduje v olivovém oleji a ve všech případech se aplikuje do žaludku pokusných zvířat za pomoci polykaní sondy.

Hodnoty v jednotlivých sloupcích tabulky mají následující významy:

1. Antagonizování pentetrazolu:

Dávka rušící u 50 % pokusných zvířat smrtící účinek 125 mg/kg pentylentetrazolu aplikovaného · intraperitoneálně 1 hodinu po podání testované látky [Μ. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7, 721 (19615)].

2. Konfliktní situace (inhibice ochranných instinktů):

Dávka, při které zvířata nacházející se v konfliktní situaci . desetkrát stisknou tlačítko, aby dostaly tabletu krmivá přesto, že současně zapojený signál naznačuje, že spolu s tabletou · krmivá dostanou zvířata bolestivý elektrický šok [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].

3. LD50:

Dávka, při které přežívá 50 % pokusných zvířat · [Litchfield a Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949')].

V tabulce · · uvedené hodnoty při všech výše zmíněných testech byly stanoveny graficky. Jednotková dávka sloučenin podle vynálezu odpovídá dávce 0,1 až 50 mg, s výhodou 0,5 až 25 mg (při orálním · podání) a · denní dávka 5 až 150 mg.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vy1,9 1,25 > 2000 nálezu je · možno používat buď samotné nebo ve vzájemných kombinacích. ··Vhodnými lékovými formami Jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Vhodné tablety ·. · je možno získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako například s inertními ředidly, jako jsou uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný· cukr, látkami způsobujícími rozpad tablet, jako jsou · kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly, jako jsou škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako jsou stearát hořečnatý nebo' mastek a/nebo· s činidly k dosažení depotního účinku, jako· jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetftalát celulózy nebo polyvinylacetát, a obvyklým zpracováním. Tablety mohou sestávat z několika vrstev.

Obdobně je možno získat dražé, a to povlečením jader, připravených analogickým postupem jako tablety, běžnými prostředky používanými k povlékáni jader dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, kysličník titaničitý nebo cukr. K docílení depotního účinku nebo k zamezení inkompatibility mohou jádra rovněž sestávat z několika vrstev. K docílení depotního účinku mohou obdobně i povlaky dražé sestávat z několika vrstev. V daném případě je možno používat pomocné látky uvedené výše u popisu tablet.

Sirupy mohou kromě účinné látky nebo kombinace účinných látek podle · vynálezu obsahovat ještě sladidk>, jako· sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i přísady k zlepšení chuti, například aromatické látky, jako ventil nebo pomerančový extrakt. Zmí203183 něné lékové formy mohou mimoto obsahovat také pomocná suspendační činidla .nebo· zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, jako například kondenzační produkty mastných . alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné ' látky, jako p-hydroxybenzoáty.

Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konservačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiamintetraoctové kyseliny a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.

Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek je možno připravit například tak, že se účinné látky smísí s inertními nosiči, jako mléčným cukrem nebo sorbitem a směsí se plní želatinové kapsle.

Vhodné čípky se připravují . například smísením ' účinné ·. látky nebo ' účinných látek s vhodnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol . či jeho deriváty.

Vynález Ilustrují následující příklady pro vedení, jimiž se však rozsah vynálezu · v žádném směru neomezuje.

P říkl ad 1

8-Brom-6-(o-chl.orfenyl)-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepin-l-on

12,3 g (0,03 mol) 8-brom-6-(o-chloгfenyl)-l-methoxy-4H-s-triazolo [3,4-c ] thieno [ 2,3-e]-l,4-diazepinu se' 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem ve 300 ml 48% kyseliny ,bromovodíkové, pak · se reakční směs zředí 500 mililitry vody a po ochlazení se vyloučený krystalický produkt odsaje. Krystaly se rozpustí v methylenchloridu, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří. Po překrystalování zbytku z methanolu se získá 10 g (85 % teorie) titulní sloučeniny tající při 235 až 238 °C.

Analogickým postupem jako· v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:

Příklad číslo	Sloučenina	Teplota tání· (°C)
2	8-c.hlor-6- (o-chlorfeny i ) -4H-s--riazolo[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazeprn-l-on	219 až 222
3	8-brom-6- (o-bromf enyl) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno [2,3-e ] -1,4-diazepín-l-on	212 až 214
4	8-jod-6- (o-i^l^ll^i?fe^)^].) -4H-s--riazolo[ 3,4-c ] thieno· [ 2,3-e j -1,4-diazepín-l-on	215 až 217
5	8-chlor-6-fenyl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno· [ 2,3-e ] -1,4-diazepm-l-on	170·až 172
Příklad 6	Příklad 7
8-Brom-6- (o^-^l^hl^irfei^i^l) -2-methyl-4H-s- 8-Brom-6- (o-chlorfenyl) -2- (/3-hydroxy- -triazolo [3,4-c ] thieno [2,3-e ] -1,4-diazepin- ethyl) -4HJs-triazolo [3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] - -1-on -1,4-diaMspín-l-on

g (0,005 mol) 8-brom-6-( o-chlorfenyl )-4H-s--riazolo [ 3,4-c) thieno [2,3-e] -1,4-diazepin-l-onu (viz příklad 1) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se pozvolna přidá 250 mg 50% disperze natriumhydridu. Zhruba po jednohodinovém míchání se vysráží sodná sůl. K směsi se přidají 3 ml methyljodidu, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 60 °C, pak se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a produkt se vytřepe methylenchloridem. Po vysušení a chromatografii na sloupci silikagelu se získá 1,2 g (60 % teorie) titulní sloučeniny o teplotě tání 136 až · 137 °C.

g (0,005 mol) 8-brom-6-(o-chlorrenyl)-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin-l-on se rozpustí v 50 ml 95% methanolu, přidá se 0,1 ml povrchově . aktivního činidla Triton B (tetramethylamoniumhydroxid) a 5 ml ethylenoxidu, směs se nechá 1 týden stát při teplotě místnosti, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem a chromatografuje se na sloupci silikagelu. Sloupec se vymývá methylenchloridem obsahujícím 2 % methanolu.

Získá se· 0,7 g (34 % teorie) titulní sloučeniny o teplotě tání 112 až 115 °C.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob výroby triazolo-thieno-diazepin-1onů obecného vzorce I ve kterém

   Ri znamená atom chloru, bromu nebo jodu,

   R2 představuje atom vodíku, chloru nebo bromu a

   R3 · znamená atom vodíku, methylovou nebo /З-hydroxyethylovou skupinu, a solí těch shora uvedených sloučenin, v nichž R3 znamená atom vodíku, s alkalickými kovy, vyznačující se tím, že se alkoxysloučenina . obecného vzorce II ve kterém

   Ri a R2 mají shora uvedený význam a alk představuje nižší alkylovou skupinu, podrobí šetrné hydrolýze, načež se ' výsledné sloučeniny popřípadě methylují nebo β-hydroxyethylují v poloze 2, nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I, obsahující ve významu symbolu R3 vodík, popřípadě převedou na soli s alkalickými kovy.