SU730307A3

SU730307A3 - Способ получени замещенных триазоло -1,5-бензодиазепинов или их солей

Info

Publication number: SU730307A3
Application number: SU742015007A
Authority: SU
Inventors: Бауер Адольф; Вебер Карл-Хейнц; Даннеберг Петер; Кун Франц-Иозеф
Original assignee: К.Х.Берингер Зон(Фирма)
Priority date: 1973-04-13
Filing date: 1974-04-11
Publication date: 1980-04-25
Also published as: NL7404884A; FR2225164A1; NO741351L; CH591486A5; GB1462095A; NO140860C; JPS5753797B2; DK136821B; AT336025B; ES425216A1; FI56837C; FR2225164B1; BE813677A; FI56837B; JPS5052093A; DK136821C; SE419989B; ATA248274A; DE2318673A1; NO140860B

Description

При этом сначала образуетс промежуточный продукт общей формулы

к,-с-ын

(4)

Rj и R имеют указанные

где R

значени ,

который без выделени может циклизоватьс в целевой продукт, который в случае необходимости перевод т обычными методами в физиолоп1чески переносимую кислотно-аддитивную соль.

Если. X означает низшую алкоксигруппу , то к реакционной смеси целесообразно добавл ть кислый катализатор , например кислоту Льюиса (хлорид алюмини , хлорид цинка, фторид бора) или трифторуксусную кислоту . Предпочтительно работать при более высоких температурах, лежащих приблизительно между и температурой флагр/ы реакционной смеси.

При проведении указанного способа соединение формулы 2 ввод т в реакцию предпочтительно с 2-7-кратным избытком гидразида кислоты,

. Применение инертного органического растворител , например диоксана , толуола, бензола, ксилола, ацетонитрила, диметилформамида или смеси этих растворителей, зависит о примен емого банздиазепина формулы 2; при известных услови х можно работать и без растворител . Если X означает атом галогена, то добавка указанных кислых катализаторов не нужна. Соединение формулы 2 (X - галоген) подвергают взаимодействию предпочтительно между при минус 10 плюс 50°С с ацилгидразидом формулы Целевые продукты общей формулы

1можно, при желании, обычным образом перевести в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли. Пригодными дл солеобразовани кислотами вл ютс , например, галогенводородные кислоты, серна кислота,фосфорна кислота, циклогексилсульфаминова кислота или метанили .толуолсульфокислота.

Исходные вещества общей формулы

2мбжно, например, получить;в случае если X - галоген, .взаимодействием соединений общей формулы

тл о

Jf (5)

2

где Rj и R, имеют указанные значени .

с неорганическим галогенидом кислоты , предпочтительно пентагалогенидом фосфора, в безводном инертном органическом растворителе, таком как диоксан, при низких температурах (приблизительно минус 50 - плюс

в случае, если X - алкоксигруппа, взаимодействием соединени общей формулы 5 с фторборатом триалкилоксони ,

Предлагаемым способом можно синтезировать , например, следующие целевые продукты в случае необходимости в форме их физиологически переносимы кислотно-аддитивных солей:

6-фенил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-{4 ,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;

8-хлор-6-фенил-4,б-дигидpo-5H-S-тpиaзoлo- (4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;

8-бром-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;

8-нитро-6-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он .

8-ХЛОР-1-метил-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)(1,5-бенздиазепин-5-он;

1-метил-6-фенилтрифторметил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло- (4, 3-а) (1,5) - -бенздиазепин-5-он;

1-метил-8-нитро-б-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а) (1,5)-:бенздиазепин-5-он; .

1-метил-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;

1-этил-8-хлор б-фенил-4,6-дигидро-5Н-5-триазоло- (4, 3-а) (1, 5) -бенздиазепин-5-он;

1-н-бутил-8-нитро-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)-бензди азе пин-5-он.;

1-аллил-6-фанил-8-трифторметил-4 ,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-x.nop-l -циклогексип-б-фенил-4, б-дигидро-5Н-5-триазоло- (4, 3-а) (1,5) -бензодиазепин-5-он;

1-оксиметил-8-нитро-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-1-оксиматил-б-фенил-4,6-дигидро-5Н-5-триазоло- (4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

1-оксиметил-6-фенйл-8-трифторм .гтил-4, б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бензодиазепин-5-он;

1, б-дафенил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4 , 3-а) (1,5)-бeнзoдг aзeпин-5-oн;

8-хлор-6-(о-трифторметилфенил)-4 ,6-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

б-(о-хлорфенил)-8-НИТРО-4,б-дигидро-5Н-8-триазоло- (4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-б-(о-хлорфенил)-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло- (4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-б-(о-фторфенил)-4,б-дигидро-5Н-3-триаэоло- (4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-онJ

8-хлор-б-(о-нитрофенил)-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло- (4, 3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-хлор-б-(о-хлорфенил)-1-метил-4 ,б-дигидро-5Н-3-триаэоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;

8-бром-б-(Л-пиридил)-4,б-дигидро-5Н-8-триазоло- (4,3-а)(1,5)-бензодиаззпин-5-он . .

Как известно, аннелирование триазолгетероцикла к 1,4-бенздиазепинам приводит к усилению транквилизирующего действи этого класса веществ. Неожиданно оказалось, что применение его к циклической системе 1,5-бенздиазепинов вызывает сильное дифференцирование действи .

Так описываемые триазолодиазепины можно примен ть как сильно эффекти-вные противосудорожные вещества,

Противосудорожное действие у новы соединений приближаетс к величине противосудорожного действи Диазепама и значительно превосходит действие Фенобарбитала.

Побочные действи новых соединений значительно ниже, чем у обоих указанных дл сравнени веществ.

Другим значительным преимуществом новых веществ вл етс их значительно более низка токсичность, допускающа безопасное применение веществ в широком интервале доз. Поэтому новые триазолобенздиазепины общей формулы 1 и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли представл ют собой ценные противо- судорожные вещества со значительно более низкой токсичностью. Особенно пригодны такие соединени , где R означает атом водорода, R - в случае необходимости замещенный в ортоположении хлором или трифторметилом фенильный радикал и R - атом хлора, нитрогруппа или трифторметиловый. радикал.

Дл применени новых соединений общей формулы 1 предлагаетс доза 0,5-50 мг, предпочтительно 1-25 мг как разова доза и 5-150 мг как суточна доза.

Получаемые соединени можно примен ть самосто тельно или в комбинации с дфугими предлагаемыми действующими веществами, в случае необходимости и в комбинации с другими фармакологически активными действующими веществами как спазмолитические или психотропные средства Пригодньзми формами применени вл ютс , например, таблетки, капсулы, суппозитории,.растворы, сиропы, эмульсии или диспергируемые порошки.

.Таблетки можно изготовл ть, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавител ми (карбонат кальци , фосфат кашьци или молочный сахар), желирующими средствами кукурузный крахмал или альгинова кислота), св зывающими средствами (крахмал или желатин), смазочными средствами (стеарат Маг0 ни или тальк) и/или средствами , обеспечивающими эффект продленного действи , (карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоэа, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат),

5

Таблетки могут состо ть из нескольких слоев. Драже можно изготовл ть , если получаемые аналогично таблеткам дра снабжать оболочкой, например, из обычно примен емых дл

0 этих целей веществ,таких как коллидон (торговое название) или щеллак, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. Дл достижени продленного действи или во избежание несовмести5 мости дро также может состо ть из нескольких слоев. С целью обеспечени эффекта продленного действи и оболочка драже состо ть из нескольких слоев,. причем могут быть применены указанные дл таблеток

0 вспомогательные вещества.

Сиропы из предлагаемых действующих веществ или комбинации действующих веществ дополнительно могут содержать еще сладкое вещество сахарин, цикла5 мат, глицерин или сахар) и улучшающее вкус вещество, например ароматические вещества (ванилин или оранжевый экстракт), и, кроме того, способствующие суспендарованию средства или

0 сгустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза натри , смачивающие агенты, например продукты конденсации спиртов жирного р да с окисью этилена, или защитные вещества, такик как п-окси5 бензоаты. Инъекционные растворы изготовл ют обычным образом, например с добавлением консервирующих средств, таких как п-оксибензоаты, или стабилизаторов (щелочные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) и запол0 н ют ими бутылочки или ампулы. Капсулы, содержащие одно или нескольких действующих веществ или комбинации дей.ствующих веществ, можно получить , например, смешением действую5 щих веществ с инертными наполнител ми (молочный сахар или сорбит) и заключением в желатиновые капсулы. Суппозитории южнo изготовл ть, например, смешением с предусмотренны0 ми наполнител ми, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.

Пример 1. б-Фенил-8-трифторметил-4 ,б-дигидро-5Н-5-триазоло5 -(4,3-а)(1,5)бенздиазепин-5-он,

3 г 2-этокси-5-фенил-7-трнфтормеТИЛ-4Н-3 ,5-ДИГИДРО-1,5-бенздиазепин-4-она с 1,8 г гидразида муравьиной кислоты в течение 1 ч нагревают в масл ной ванне до . Затем оставл ют охлаждатьс до комнатной температуры и застывший расллав размешивают с 100 мл полуконцентрированной сол ной кислоты. Суспензий взбалтывают с уксусным эфиром, водную фазу отдел ют, нейтрализуют концентрированным аммиаком и экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу сушат сульфатом магни и упаривают в вакууме.. Остаток кристаллизуют добавл изопропиловый эфир, и перекристаллизовывают из ацетона . Выход 2,7 г (91% от теоретического ), т.пл, 261-263 0.

Пример 2. 1-Метил-8-нитро-6-фенил-4 ,6-дигидро-5Н-3-триазоло-{4 ,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он.

К раствору 39,4 т пентахлорида фосфорд в 250 мл абсолютного толуола прикапывают 8,3 г 7-нитрог5-фенил-1Н-1 , 5-бенздиазепин-2,. 4- ЗН, 5Н -диона, растворенного в 90 мл абсолютного диоксана и 15 мл ацетонитрила. Смесь оставл ют реагировать, размешива , в течение 30 мин при . Образовавшуюс суспензию медленно добавл ют к -раствору 70 г ацетилгидразида в 200 мл диметилформамида, так чтобы температура не превышала -v 3 С. По истечении 15 мин упаривают в вакууме остаток размешивают водой, встр хива , экстрагируют метиленклоридом и затем экстрагируют фазу хлористого метилена несколько раз полуконцен рированной сол ной кислотой. Дальнейша обработка осуществл етс , как описано в примере 1.

Полученный целевой продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход 5,7 г (63% от теоретического), т.пл. 302-305 с.

Пример 3. 8-Бром-6-фенил-4 ,6-дигидро-5Н-3-триазоло(4,3-а) (1,5)-бенздиазепин-5-он.

- 6 ,г 2-этокси-7-бром-5-фенил-4Н-3 ,5-ДИГИДРО-1,5-бенздиазепин-4-она и 4,8 г гидразида муравьиной кислоты слегка нагрева , раствор ют в 150 мл абсолютного диоксана и нагревают с 2 мл трифторуксусной кислоты в течеь Ие 1 ч при флегме. Затем раствор упаривают и дальше обрабатывают, как в примере 1. Целевой продукт перекристаллизовывают из.хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход 5,9 г (96% от теоретического), т.пл. 282-284 С.

Аналогично примерам 1-3 получают соединени общей формулы 1, приведенные в таблице.

Claims

1. Способ получени замещенных триазоло-1,5-бенздиазепинов общей формулы

О (11

где R означает водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, 65 оксиалкильный радикал с 1-2 атомами

углерода, циклоалкилъный радикал с З-б атомами углерода, фенильный или пиперидильный радикал;

RJ - незамещенный или замещен-. ный в орто-положении атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом или нит{ огруппой фенилъный радикал или о1-пиридильный радикал;

R, - водород, атом фтора, хлора или брома, трифторметил, нитро-, метил, метокси-, циано- или оксигруппа ,

или их солей, отличающис тем, что соединение общей формулы

X

Rg имеют указанные

где Rg и значени .

X означает атом галогена или низшую алкоксигруппу, конденсируют с

моноацилгидразидом общей формулы

HgU-NH-C-K, О)

где R - имеет указанные значени , с последующим выделением целевого

продукта в свободном виде или в виде

соли.

2.Способ ПОП.1, о т л и ча ющ и и с тем, что конденсацию

0 соединений общей формулы 2, где X означает алкоксигруппу, провод т

в присутствии кислого катализатора.

3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийс тем, что в качестве кислого катализатора используют кис5 лоту Льюиса, такую как хлорид алюмини , хлорид цинка или фторид бора или фторуксусную кислоту.

Источники информации,

0 прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по за вке 2005609/23- 04, кл. С 07 D 487/04, 09.03.73..