SA515360134B1 - مشتقات أيزوكسازوليدين - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب anti-inflammatory ومضادة للحساسية antiallergic جديدة من سلسلة ستيرويد قشراني سكري glucocorticosteroid ، طرق لتحضير هذه المركبات، تركيبات صيدلانية مشتملة عليها، توليفات واستخدامات علاجية لها. بشكل أكثر تحديدًا، يتعلق الاختراع بمركبات الستيرويد القشرانية السكرية التي تكون مشتقات من أيزوكسازوليدين isoxazolidine .

Description

— \ — مشتقات أيزوكسازوليدين ‎Isoxazolidine derivatives‏ الوصف الكامل

خلفية الاختراع

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ ومضادة للحساسية

‎antiallergic‏ جديدة من سلسلة ستيرويد قشراني سكري ‎glucocorticosteroid‏ طرق لتحضير

‏هذه المركبات؛ تركيبات صيدلانية مشتملة عليها؛ توليفات واستخدامات علاجية لها. بشكل أكثر

‏0 تحديدًاء يتعلق الاختراع بمركبات الستيرويد ‎duh dal‏ السكرية التي تعتبر مشتقات

‎.isoxazolidine

‏تكون المركبات القشرانية السكرية عبارة عن عوامل مضادة للالتهاب فعالة؛ قادرة على تقليل عدد؛

‎. movement of inflammatory cells ‏نشاط وحركة الخلايا الالتهابية‎

‏يتم استخدامها على نحو شائع لعلاج نطاق واسع من الحالات الالتهابية المزمنة والحادة بما في ‎٠‏ ذلك الربوء؛ مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary (COPD)‏

‎disease‏ ؛ التهاب الأنف المثير للحساسية ‎allergic rhinitis‏ ؛ التهاب المفاصل الروماتويدي

‎inflammatory bowel disease ‏مرض الأمعاء الالتهابية‎ « rheumatoid arthritis

‏وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ .

‏تخفف المركبات القشرانية السكرية من تأثيراتها من خلال المستقبل القشراني السكري ‎(GR)‏ ‎receptor Yo‏ 901100000110010. يؤدي ارتباط المركبات القشرانية السكرية ب 4ا© إلى حث على

‏تبدل الموضع النووي الخاص به الذي؛ بدوره؛ يؤثر على عدد من المسارات التالية عبر ‎An‏

‏ربط ‎DNA‏ غير المستقلة (على سبيل المثال؛ التنشيط ‎(transactivation Dal‏ والمستقلة

‏(على سبيل المثال؛ التعبير ‎.(fransespression Dall‏

‏يتم إعطاء المركبات القشرانية السكرية لعلاج الحالات الالتهابية المزمئنة في الرثة مثل ‎sol‏ ‎Y.‏ 8510002 و مرض الانسداد الرثئوي المزمن ‎COPD‏ حاليًا من خلال الاستنشاق. تتمثل إحدى

— اذ مميزات المركبات القشرانية السكرية المستنشقة ‎inhaled corticosteroids (ICS)‏ المستخدمة في إمكانية توصيل العقار بشكل مباشر عند موقع التأثير؛ الحد من الآثار الجانبية المجموعية؛ ومن ثم يؤدي الأمر إلى استجابة إكلينيكية أكثر سرعة ونسبة علاجية أعلى. بالرغم من أن العلاج ب 105 يمكن أن يوفر فوائد مهمة؛ بخاصة في مرض الربو فإنه من المهم ‎oo‏ تقليل إلى أدنى حد التعرض المجموعي ل ‎١05‏ الذي يؤدي إلى حدوث وحدة الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي يمكن أن تصاحب الإعطاء المتواصل. علاوة على ذلك؛ تُعزى الفترة المحدودة الخاصة بتأثير ‎ICS‏ المتاحة حاليًا في الممارسة الإكلينيكية إلى التعامل دون الأمثل مع المرض. بينما تعتبر تقنية جهاز الاستنشاق هي النقطة الرئيسية لاستهداف الرئة؛ يعتبر تعديل مجموعات الاستبدال على السقالة الجزيئية للمركبات القشرانية السكرية أمرًا مهمًا للوصول ب خصائص ‎٠‏ الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية إلى المستوى الأمتل من أجل تقليل الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ حصر النشاط الدوائي فقط في الرئة (العقاقير الأولية 5 ولعقاقير اللينة ‎(soft drugs‏ وزيادة التصفية المجموعية. علاوة على ‎lly‏ يعتبر نشاط ‎ICS‏ دويل الأمد في الرئة أمرًا مرغوبًا فيه بشدة إذا أن إعطا ء ‎Lag 3%) ICS‏ سيسمح بخفض عدد مرات الإعطا ‎(a XBL‏ تحسين إلى ‎aa‏ كبير امتثال المريض وء كنتيجة؛ التعامل مع المرض والتحم فيه. إجمالاً. هناك حاجة طبية ‎٠5‏ ملحة لتطوير ‎ICS‏ بسمات حركية دوائية وديناميكية دوائية مميزة. يتم على سبيل المثال توصيف مشتقات ‎isoxazolidine‏ من المركبات القشرانية السكرية في الطلب الدولي )07 ‎2٠ 0 v0‏ البراءة البريطانية ‎١٠١‏ وفي : ‎“Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal‏ ‎isoxazolidines” (J.

Med.

Chem., 25, 1492-1495, 1982)‏ [160.170-0]. ‎٠‏ يتم أيضًا توصيف بعض من مشتقات 1508200176 من المركبات القشرانية السكرية في طلبات البراءات التي لم يتم البت ‎Led‏ 67 ف3/رج تمك جح نر 537 ‎١٠١/١77‏ ‏على نحو مثير للدهشة؛ لقد وجد أن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي تُظهر سمات حركية دوائية وديناميكية دوائية مميزة محسنة؛ مثل التعرض المجموعي؛ الانتقائية وفتزة التأثير. الوصف العام للاختراع

وه يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب ومضادة للحساسية ‎antiallergic‏ من سلسلة ستيرويد قشراني سكري ‎glucocorticosteroid‏ « بعمليات لتحضيرها؛ بتركيبات مشتملة عليها؛ باستخدامات ‎Ladle‏ وتوليفات مع مكونات نشطة صيدلانيًا أخرى لعلاج الاضطرابات الخاصة بالجهاز التنفسي؛ من بينها العوامل المعضدة ‎(Yl antagonists‏ العوامل المُضادة للشنكارين ‎antimuscarinic agents ©‏ ؛ مثبطات إنزيمات الكيناز ‎kinases‏ للبروتين منشطة بمحدث ‏للانقسام الفتيلي (كيناز ‎(P38 MAP‏ مثبطات بيتا لوحدة فرعية من ‎kappa-B kinase‏ لعامل ‏نووي ‎((IKK2)‏ مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية ‎human neutrophil (HNE)‏ ‏686 ؛ مثبطات ‎phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors‏ ؛ عوامل تعديل ‎non-steroidal (NSAIDs) ‏العوامل المضادة للالتهاب غير الستيرويدية‎ ¢ leukotriene ‏عوامل‎ » antitussive agents ‏العوامل المضادة للسعال‎ ¢ anti-inflammatory agents ٠ ‏تنظيم المخاط ‎mucus regulators‏ « العوامل الحالة لذ ‎mucolytics‏ ؛ العوامل المعدلة لطارد ‏للبلغم ‎expectorant‏ / لحركية المخاط ‎mucokinetic modulators‏ ؛ العوامل الحالة لل ‎mucolytics‏ من ‎peptide‏ ؛ المضادات الحيوية ‎antibiotics‏ ¢ مثبطات ‎JAK‏ مثبطات ‎(SYK‏ مثبطات ‎PI3K‏ دلتا أو ‎PI3K‏ جاماء ‎M3‏ - العوامل المضادة / العوامل المعضدة لبيتا ؟ ‎(MABA) ٠‏ و 1/13 = العوامل المضادة / ‎PDE4‏ - مثبطات ‎(MAPI)‏ ‏الوصف التفصيلي: ‏تحديدًاء يتم توجيه الاختراع إلى مركبات لها الصيغة العامة )1( ‎0 ‏مسار‎ ‎o 0

HO a

F

‎Qo _‏ _ 0( حيث : يتم اختيار ‎RT‏ من المجموعة التي تتكون من ‎(C1 - ©16( alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎(C2-C18) alkenyl‏ خطي أو مفنء ‎«—SR6 « alkyl (C1 - C16) aryl aryl (~OR6‏ ‎«—N(R4)(R5)‏ ‎(C3-C8) « cycloalkyl (C3-C8) ©‏ ألكيل حلقي غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ وأريل غير متجانس ‎«heteroaryl‏ حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen atoms‏ ب ‎alkyl )01 - C6)‏ ؛ وحيث يتم اختيار 44 و45 كل على حدة من ‎H‏ ‏أو ‎(C1 - C6) alkyl‏ خطي أو متفرع ‎R65‏ تكون ‎(C1 - C16) alkyl‏ خطي أو متفرع؛ 2 تكون ‎aryl‏ 40 استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ ؛ و أ أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. في الوصف الحالي؛ ما لم يتم توفير شيء بخلاف ذلك؛ يتضمن المصطلح " ‎"halogen‏ ذرات ‎chlorine « fluorine‏ ¢ 51007176 و 100106. يشير المصطلح "(16© - ‎"alkyl (C1‏ إلى مجموعات ‎alkyl‏ ذات سلسلة خطية أو متفرعة حيث يبلغ عدد ذرات الكربون من ‎١‏ إلى ‎NT‏ تتضمن أمثلة على المجموعات المذكورة ‎methyl,‏ ‎Yo‏ الإطاع, ‎n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl,‏ ‎heptyl, octyl, ethyl-butyl, propyl-butyl, methyl-butyl, ethyl-methyl-propyl,‏ ‎Lyhexadecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, quaterdecyl, quindecyl, hexadecyl‏ شابه. ‎Yo‏ يشير التعبير ‎"alkenyl (C2-C18)"‏ إلى سلاسل كربون خطية أو متفرعة مع واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ حيث يبلغ عدد ذرات الكربون من ؟ إلى ‎VA‏ تتضمن أمثلة على المجموعات المذكورة ‎ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl,‏ ‎octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl,‏ ‎quaterdecenyl, quindecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl‏ وما شابه. ‎£4Y‏

‎h —_‏ _ يشير التعبير ‎cycloalkyl (C3-C8)"‏ ” إلى مجموعات احادي ‎mono‏ أو ثنائي هيدروكربون حلقي أليفاتي ‎bi—cycloaliphatic hydrocarbon‏ مع عدد من ؟ إلى ‎A‏ ذرات كربون. تتضمن ‎cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, : if‏ ‎bicyclo[2.2.1]hept-2-yl‏ وما شابه. © يشير التعبير "(063-608) ألكيل ‎Als‏ غير متجانس ‎"heterocycloalkyl‏ إلى مجموعات ‎C3-)‏ ‎cycloalkyl (C8‏ ¢ حيث يتم استبدال ذرة كربون حلقية واحدة على الأقل بذرة غير متجانسة أو مجموعة عطرية غير متجانسة (على سبيل المثالء؛ ‎(NH (N‏ 5 أو 0( ‎٠.‏ تتضمن الأمثلة ‎piperazinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl‏ ¢ وما شابه. يشير التعبير ‎"aryl‏ إلى نظم حلقة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات تتضمن من + إلى ‎٠١‏ ‎Ye‏ ذرات حلقة؛ يُفضل من ‎١‏ إلى ‎١١‏ وحيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية. تتضمن أمثلة على نظم ‎Aaah) aryl‏ الأحادية الملائمة شق ‎Ly benzene‏ شابه. تتضمن أمثلة على نظم ال/2_الحلقية الثانية الملائمة ‎naphthalene‏ « شقوق ‎biphenylene‏ ‏وما شابه. تتضمن أمثلة على نظم ال817_الحلقية الثلاثية الملاثئمة شق ‎fluorene‏ وما شابه. ‎Vo‏ يشير التعبير ‎"alkyl )01 - C6) aryl"‏ إلى مجموعات ‎alkyl )01 - C6)‏ به بشكل إضافي استبدال ب ‎Caryl‏ ‏كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح "أريل غير متجانس ‎"heteroaryl‏ إلى نظام حلقة أحادية؛ ‎cals‏ أو ثلاثية يتضمن من ‎O‏ إلى ‎Yo‏ ذرات ‎dala‏ يفضل من 5ه إلى ٠؛‏ حيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية وحيث تكون ذرة حلقة واحدة على الأقل ذرة غير متجانسة أو ‎٠‏ مجموعة عطرية غير متجانسة (على سبيل المثالء ‎(NH (N‏ 5 أو 0 تتضمن أمثلة على نظم ‎aryl‏ غير المتجانس الحلقية الأحادية الملائمة شقوق ‎thiophene‏ « ‎isoxazole « imidazole « pyrazole « pyrrole‏ « عام2“»ف ‎thiazole « isothiazole‏ ‎£4Y‏

‎١ _‏ ‎furan piperazine » piperidine » imidazolidine « pyridine «‏ مبقسل ‎tetrahydrofuran‏ وما شابه. تتضمن أمثلة على نظم ‎aryl‏ غير المتجانس الحلقية الثانية الملائمة شقوق ‎pteridine « purine‏ ‎benzofuran « isoindole « indole ( isoquinoline « quinoline « benzotriazole «‏ « ‎benzothiophene « benzodioxane ©‏ وما شابه. سيتضح لهؤلاء من ذوي المهارة في الفن أن المركبات التي لها الصيغة العامة )1( تحتوي على مراكز غير ‎FRAP‏ على الأقل عند المواضع ‎(bt at‏ ف تق تحط ‎@d‏ بلق ‎by.‏ ولهذا يمكن أن توجد باعتبارها العديد من المتجاسمات البصرية وخلائط منها. لهذاء يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى كل هذه الصور وخلائط منها. ‎Ye‏ تكون المركبات المفضلة هي تلك التي لها الصيغة العامة (ا) حيث تكون الكيمياء الفراغية الخاصة

‏بذرات الكربون المؤلدة فراغيًا كما هو موضح في الصيغة ) ‎I”‏ ( التالية؛ ‎aad] a‏ التصميم المطلق على أساس التسمية ‎Cahn-Ingold—Prelog‏ اعتمادًا على أولويات المجموعات :

‏0 ‏مل

‏0 ‏7 0 ‎O~\—Fe‏ ‏> 6 8 | ب 5 ‎HO‏ ‏= ‎4b | 102‏ 4 ‎H‏ ‏11 ‏12 1 2 0 = 0 ‎yo‏ (5)؛ عند 87 يكون (5)؛ عند 57 يكون (4ا)؛ عند 845 يكون (5)؛ عند ‎8٠١‏ يكون (5)؛ عند ‎٠‏ يكون ‎(S)‏ وعند ‎١١‏ يكون )8( ‎£4Y‏

‎A —‏ — يمكن أن تكوّن المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أملاح إضافة حمض» تحديدًا مع الأحماض المقبولة صيدلانيًا . تتضمن أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدلانيًا الخاصة بالمركبات التي لها الصغية ‎ol)‏ ومن ثم المشتملة ‎Way‏ على تلك التي لها الصيغة )17( الأملاح مع الأحماض غير العضوية؛ على سبيل © المثال أحماض الهالوجين الماثية ‎١0016 « hydrochloric « hydrofluoric (Jie‏ »لاط أو ‎hydroiodic‏ ؛ ‎phosphoric « sulfuric » nitric‏ ؛ وأحماض عضوية؛ على سبيل ‎Jul)‏ ‏أحماض أحادية كربوكسيل أليفاتية ‎Jie aliphatic monocarboxylic acids‏ : ‎formic, acetic, trifluoroacetic and propionic; aliphatic hydroxyl acids such‏ ‎as lactic, citric, tartaric or malic‏ ؛ أحماض ثنائية ‎dicarboxylic acids carboxyl‏ ‎٠‏ مثل ‎maleic, fumaric, oxalic or succinic‏ ¢ أحماض كربوكسيل عطرية ‎aromatic‏ ‎benzoic Ji carboxylic acids‏ ¢ أحماض هيدروكسي عطرية ‎aromatic hydroxy acids‏ و احماض ‎sulfonic‏ ‏يمكن تحضير هذه الأملاح من المركبات التي لها الصغية ‎(I)‏ أو )17( بواسطة إجراءات تكوين الأملاح المعروفة. ‎Vo‏ ينبغي إدراك أنه يمكن دمج كل المجموعات المفضلة أو النماذج الموصفة فيما يلي للمركبات التي لها الصغية )1( مع بعضها البعض وتطبيق التغيرات الضرورية أيضًا. تتمثل مجموعة مفضلة من المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أو ‎(I)‏ في مجموعة حيث يتم اختيار 1+ من المجموعة التي تتكون من ‎(C1 - C16) alkyl‏ خطي أو متقرع؛ ‎alkenyl‏ ‎(C2-C18)‏ خطي أو ‎alkyl )01 - 016( aryl « aryl 046 «iis‏ « 46ا5- - ‎cycloalkyl (C3-C8) (N(R4)(R5) ٠‏ « (03-08) أأكيل حلقي غير متجبانس ‎heterocycloalkyl‏ وأريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ؛ حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogen atoms‏ ب ‎(C1 - C6)‏ الامااة وحيث يتم اختيار ‎R4‏ ‏و5 كل على حدة من ‎(C1 - C6) alkyl JH‏ خطي أو متفرع و6 تكون ‎Cl - ( alkyl‏

‎q —_‏ _ ‎Lad (C16‏ أو متفرع؛ و42 تكون ‎4p aryl‏ استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ . توجد بصورة أكثر تفضيلاً في هذه المجموعة المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أو )17( حيث يتم اختيار ‎RT‏ من المجموعة التي تتكون من ‎quindecyl « ethyl « isopropyl « methyl‏ « ‎isobutyl ١ methylsulfanyl ¢ methoxy « heptadecenyl ¢ hexyl ¢ butyl ©‏ « ‎cyclopropyl « phenyl ¢ dimethylamino « methylamino « tert.butyl isopentyl‏ ‎piperidinyl « piperazinyl « pyridyl « benzyl « methylpropanoxy « cyclopentyl «‏ ‎furyl §thiazolidinyl « piperidinyl «‏ ؛ و2 تكون ‎is p—chlorophenyl‏ ‎Bay‏ في هذا الطلب؛ تتم الإشارة إلى المركبات التي لها الصغية )1( و(”ا) والأملاح المقبولة ‎٠‏ صيدلانيًا منها وذوّابات منها باعتبارها 'مركبات خاصة بالاختراع. تتضمن أمثلة على المركبات المفضلة خاصة بالاختراع: ‎Isobutyric acid 2-‏ -4-001010)-8-(55,685,6014,985,1085,1005,125 ره ا485,45)] ‎phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo-‏

‎١ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- ‎oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl

‎ester ‎Propionic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- v phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- £4Y

“ym oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl

Hexadecanoic acid 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Octadec-9-enoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10as, 10bS,128)-8—(4-chloro—phenyl)-4b,1 2—difluoro—5-hydro xy- 4a,6a—-dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, 11,12-tetradecahydro-7-oxa—-8-aza—-pentaleno[2,]1- a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Pentanoic acid 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- ‏ا‎ ‎oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Acetic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- ‏ل‎ ‎tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— ‎6b-yl]-2-oxo-ethyl ester £41Y

-١١- 8602016 acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- A tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— 6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Methyl carbonate (Methyl formate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- . 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester)

S—methyl carbonothioate (or S-methyl methanethioate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Methylbutanoic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £4nY

-١؟-‎ 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— 6b-yl]-2-oxo-ethyl ester ‏(تابع)‎ ‎2-Phenylacetic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- VY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Furan-2-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- y¢ 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Cyclopentane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- yo 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester

Cyclopropane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- - phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- £41Y

١س‎ -

Isonicotinic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- VY tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno|[2, 1 -a]phenanthren—-6b— yl]-2-oxo—ethyl ester

Isobutyl methyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YA 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Hexyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- RE 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2, 1 -a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester)

Dimethyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—- Y. oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl carbamate

Methyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9a8,10a8,10bS,128)-8-(4- chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—- £41Y oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl carbamate

Piperazine—1-carboxylic acid 2- ‏ا485,45)]‎ 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Thiazolidine—4-carboxylic acid 2- ‏ا485,45)]‎ 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (تابع)

Proline, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9as,10aS,10bS,1258)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42,6°-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,62,8,9,92,10,107,10b,11,1 2—tetradecahydro—7—- Y¢ oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Piperidine—4-carboxylic acid, 2- ‏ا485,45)]‎ 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- Yo 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

_ \ ‏اج‎ ‏لإجراءات وطرق مناظرة موصفة في هذا الطلب؛ يمكن الحصول على المركبات‎ La, ‏التاليةالمفضلة خاصة بالاختراع:‎ 80180016 acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8,10bS,12S)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,]12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-ox0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- Yi tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,]1-a]phenanthren—- 6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Butanoic acid, 2—-methyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo-

YY

2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Cyclobutanecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- YA 2,42,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,1 2-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1—-a]phenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester

Cyclohexanecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— ‘a phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-42,6°-dimethyl-2—-oxo- 2,42,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,1 2-tetradecahydro—7-oxa-

-١؟-‎ ‏ب‎ ‎2-Thiophenecarboxylic acid, tetrahydro—, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- ve 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1—-a]phenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester 2H-thiopyran—4-carboxylic acid, tetrahydro—, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- 9١ 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1-aJphenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester ‏(تابع)‎ ‎Cyclopentanecarboxylic acid, 2,5-dimethyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12~-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- YY 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester

Cyclohexanecarboxylic acid, 2,6—dimethyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- or 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £41Y

-١١- 3-Pyridinecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 1H-pyrrole—3-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Thiophenecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i. 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Furancarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- oy 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £41Y

“yA 1H-indole—-7-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 1H-Indene—-7-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i” 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 8—Quinolinecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Quinoline-3—-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £4nY

-١4- ‏(تابع)‎

Benzo[b]thiophene-3—carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- x 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 1H-Indole-3-carboxylic acid, 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i. 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Benzofuran—-3-carboxylic acid, 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Benzofuran-2-carboxylic acid, 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- io 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl £4nY

١. ‏ب‎ ‎2-Thiophenecarboxylic acid, 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 2-Furancarboxylic acid, 2- ‏ره ا485,45)]‎ 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 1H-Pyrrole-2-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester

Tetrahydro-2H-pyran—-4-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- £9 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl £4nY yy 4-Methylpiperazine—1-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

Morpholine—4-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester ‏(تابع)‎ ‎Pyridinecarboxylic acid, 2—Y [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- oy 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2—-oxo—ethyl ester ‏تركيبات صيدلانية مشتملة على المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو‎ Uni ‏يوفر الاختراع‎ ‏أو السواغات‎ [carriers ‏وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة‎ (BVA ia ‏كملح مقبول‎ ‏المقبولة صيدلانيًا. يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع باعتبارها العامل النشط‎ 15 ‏الوحيد أو في توليفة مع مكونات نشطة صيدلانيًا أخرى متضمنة تلك المستخدمة حاليًا في علاج‎ © ‏الاضطرابات الخاصة بالجهاز التنفسي؛ على سبيل المثال؛ العوامل المعضدة لبيتا 7؛ العوامل‎

"١ المُضادة ‎oll‏ ؛ مثبطات إنزيمات ‎Kinases‏ للبروتين منشطة بمحدث للانقسام الفتيلي (كيناز ‎«(P38 MAP‏ مثبطات بيتا لوحدة فرعية من ‎kappa—B kinase‏ لعامل نووي ‎(IKK2)‏ ‏مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية ‎((HNE)‏ مثبطات ‎phosphodiesterase‏ ¢ (85)؛ عوامل تعديل ؛ العوامل المضادة للالتهاب غير استيدرودية ‎(NSAIDs)‏ ؛ العوامل © المضادة للسعال ‎antitussive agents‏ » عوامل تنظيم المخاط ¢ العوامل الحالة لل ‎mucolytics‏ ‎٠‏ العوامل المعدلة لطارد للبلغم ‎expectorant‏ / لحركية المخاط ؛ العوامل الحالة لل ‎mucolytics‏ من ‎peptide‏ ؛ المضادات الحيوية ¢ متبطات ‎(JAK‏ متبطات ‎(SYK‏ مثبطات ‎ul PI3K‏ أو ‎PI3K‏ جاماء ‎M3‏ - العوامل المضادة / العوامل المعضدة لبيتا ‎M3 5 (MABA) Y‏ - العوامل المضادة / ‎PDE4‏ - مثبطات (201//ا). يوفر الاختراع ‎Lay)‏ توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ العامل المعضد ‎UAB?‏ المختار من المجموعة التي تتكون من ‎carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol,‏ ‎arformoterol, arformoterol tartrate, formoterol, formoterol fumarate,‏ ‎salmeterol, salmeterol xinafoate, salbutamol, albuterol, levalbuterol,‏ ‘terbutaline, indacaterol (QAB-149), AZD-3199

BI-1744-CL, LAS-100977, 54159797, GSK59790, GSK159802, ١٠ 654642444, GSK678007, 596108, bambuterol, isoproterenol,

ASF — , procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodxatelor ‏منها. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو‎ 235 1020 ‏مختار من المجموعة التي تتكون من‎ pS LAN ‏كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع عامل مُضااٌ‎ aclidinium, tiotropium, tiotropium bromide (Spiriva®), ipratropium, ٠ ipratropium bromide, trospium, glycopyrrolate, NVA237, LAS34273, ‏وأملاح‎ 654656398, 54233705, GSK57319, LAS35201, 0 ‏توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح‎ Unf ‏00م0*100. يوفر الاختراع‎

AN - AN - 2728 ‏مختار من المجموعة التي تتكون من‎ PDE4 ‏مع مثبط‎ Wana ‏مقبول‎ ‎LAS - ‏-كل‎ 34 (KF - 66490 ELB - 353 ‏أبرسميلست»‎ «CBS - 3595 2898 ٠٠

اس « cilomilast « cipamfylline (AWD - 12 - 281 «(BFB - 211913 37779 «indus - 82010 «AN — 6415 (SCH - 351591 ‏و‎ BAY19 - 8004 « roflumilast

OX - « oglemilast «GSK - 256066 «CC - 11050 ‏قا‎ - 353 (TPI - PD3 ‎RPL — 554 ; MEM - 1414 « tetomilast 914‏ يوفر الاختراع أيضًا توليفات من ‏5 المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع مثبط كيناز ‎P38 MAP‏ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎PH - « pirfenidone « talmapimod « semapimod‏ ‎ minokine 5661323 (GSK856553 «GSK — 725 4‏ 10507361100 ‏وأملاح منها. في نموذج مفضل؛ يوفر الاختراع توليفات من مركب خاص بالاختراع مع مثبط 2©. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع مثبط ‎HNE‏ مختار من ‎KRP - (AE - 3763 TAPI « aeriva (ADC - 7828 AAT ‏المجموعة التي تتكون من‎ ٠ « respriva (AGTC - 0106 (AER - 002 (POL - 6014 (AX - 9657 «109 «SPHD - 400 « elafin (PGX - 100 (AAT IV « zemaira <AZD - 9668 ‏توليفات من مركب خاص بالاختراع‎ Ung ‏مستنشق. يوفر الاختراع‎ 00018540 prolastin © ‏مع عامل تعديل ليوكوترايين مختار من المجموعة التي تتكون من ‎zafirlukast « montelukast‏ ‎Vo‏ و 2854»/ا080. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع ‎NSAID‏ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎ketoprofen ibuprofen‏ يوفر الاختراع ‎ay‏ توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل مضاد للسعال؛ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎codeine‏ ‏و ‎.dextramorphan‏ يوفر الاختراع أيضنًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل حال لل ‎mucolytic‏ ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎cysteine N‏ الإ8081 و 1100518610. يوفر ‎٠‏ الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل معدل ‎lal‏ للبلغم / لحركية المخاط ‎mucokinetic modulators‏ ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎ambroxol‏ ؛ محاليل مفرطة التوتر ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ محلول ملحي أو ‎(mannitol‏ وعامل خافض للتوتر السطحي 50801. يوفر الاختراع ‎Unf‏ توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل حال للميوسين ‎mucolytic‏ من ‎peptide‏ ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من لل ‎deoxyribonuclease‏ ‎Yo‏ بشري لناتج ‎sae‏ الارتباط الجيني | ‎helicidin ys (rhDNase jdornase-alfa)‏ .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع» مع مضاد حيوي؛ مختار من المجموعة التي تتكون ye

من 821101000610 « ‎aztreonam tobramycin‏ .يوفر الاختراع ‎al‏ توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل تنظيم مخاط مختار من المجموعة التي تتكون من 37217 - ‎(NS‏ ‎talnetant CS - 003 « sibenadet « diquafosol‏ « 333 - كالاناء 1956 - ‎MSI‏ و ‎gefitinib‏ .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح © مقبول صيدلانيًا؛ مع مثبط ل ‎(JAK‏ مختار من المجموعة التي تتكون من 690550 - ‎CP‏ ‎GLPG0634 4‏ .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع مشبط ‎SYK‏ مختار من المجموعة التي تتكون من ‎R343 (R406‏

‎PRT062607 5‏ .350 الاختراع أيضنًا مركبًا خاصًا بالاختراع للاستخدام كدواء. يتعلق الاختراع أيضنًا باستخدام مركب خاص بالاختراع لتقليل عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ‎٠‏ في المعمل و / أو في جسم الكائن الحي.يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى مركبات خاصة بالاختراع للاستخدام في الوقاية من أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع استخدام مركبات خاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في ‎cane‏ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.تحديدًاء يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع؛ إما بمفردها أو مدمجة مع واحد أو ‎١‏ أكثر من المكونات النشطة؛ للوقاية من و / أو علاج مرض خاص بالسبيل التنفسي يتميز بانسداد مسلك الهواء مثل الربو و060000.في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع استخدام مركبات خاصة بالاختراع لتحضير دواء للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.علاوة على ذلك يوفر الاختراع طريقة للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ؛ تشتمل الطريقة ‎٠‏ المذكورة على إعطاء إلى مريض في ‎dala‏ لهذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من المركب الخاص بالاختراع. يوفر الاختراع ‎Wad‏ مستحضرات صيدلانية من مركبات خاصة بالاختراع ملائمة للإعطاء عن طريق الاستنشاق؛ بالحقن؛ عن طريق الفم أو عبر الأنف.تتضمن المستحضرات القابلة للاستتشاق مساحيق قابلة للاستتشاق» أيروسولات معايرة محتوية على مادة دافعة أو مستحضرات ‎ALE‏ للاستنشاق خالية من المادة الدافعة. يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى أداة يمكن أن ‎YO‏ تكون عبارة عن جهاز استنشاق مسحوق جاف فردي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق جرعة yoo ‏معايرة أو جهاز ترذيذ؛ تحديدًا جهاز ترذيذ مزيج رذاذ رقيق مشتمل على المركب الخاص‎ ‏إلى مجموعة طبية مشتملة على التركيبات الصيدلانية من‎ Wall ‏بالاختراع.يتم توجيه الاختراع‎ ‏المركبات الخاصة بالاختراع بمفردها أو في توليفة مع أو في خليط مع واحدة أو أكثر من المواد‎ ‏المقبولة صيدلانيًا وأداة يمكن أن تكون عبارة‎ excipients ‏و / أو السواغات‎ carriers ‏الحاملة‎ ‏فردي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق جرعة معايرة أو‎ Gila ‏عن جهاز استنشاق مسحوق‎ © ‏جهاز ترذيذ.يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع وفقًا لمجموعة متنوعة من الخطوات‎ ‏التخليقية التي يمكن إجراؤها وفقًا للطرق والتقنيات التقليدية أو التي يتم توصيفها لاحقًا في هذا‎ ‏الطلب.في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع عمليات لتحضير مركبات خاصة بالاختراع ومركبات‎ ‏وسيطة منها.من كل ما سبق؛ يتضح إلى الشخص ذي المهارة في الفن أنه عن طريق اختيار‎ ‏يمكن الحصول على أي من المتجاسمات المحتملة‎ (aide ‏المادة البادئة بتصميم كيميائي فراغي‎ ٠ (1) ‏التي لها الصيغة‎ ‏تطبيق بعض من العمليات المستخدمة لتحضير المركبات التي لها الصغية (”!)؛ كما‎ Und ‏يمكن‎ ‎(1) ‏هو موصف في المخطط التالي؛ على المركبات التي لها الصغية‎ tay wi r 4 ‏ا ال‎ = ox &= = = 0 1 ‏التي‎ ‏أ‎ i nT rN a, ASI 3 0 Hq 3 ‏م‎ ies ‏يا‎ SE IPS

Ie) CY 4 Bae Bl FF - 1 J

TO i. ¥ tad 0 ‏ا‎ ) NS hoi na 2 “ % 3 RRC hs 3 ft 5 ‏ا ان‎ : a 5 ‏ددج‎ © = “5 ‏ا‎ #9 Se = 2 2 EZ : 130 oo *# 23 ‏ب اخ‎ 2 > fon fo] =

Of ‏”ابا ص‎ A ‏يج با‎ nat - 5 3 2 ‏يي‎ ‏ب م‎ x ty i ee - 1 ‏بج‎ i % 1 f= oe 5 =

Fo = 2 3 22 a == TT. PN = = nd =

BC & <2 32 IN ‏ب 7 الم‎ om On ‏حدم لول‎ we SH 27 5 ‏ال‎ ‏بال ااا‎ ١

E Co 3 3 = - ‏ا‎ AE = F - 2 ‏مخ 0 نميا‎ ١ = ٠ ‏الها‎ ‎= ‏ز‎ ‏نح اج‎ a Eww ‏ما و‎ 5 ‏مب‎ 4 o 1 3

Fy 5 2 Yoh : 3 hoy - 3 + 3

BR ‏بم‎ x TE 3 0 ‏ل‎ ‎5 3 = qa J ‏ا ل 5 4 : ]: ل‎ + 11 9 +434

TE 34 34 ‏ذا‎ ‎LS I 3 ‏اله‎ ‎5 = rf ~ Ly ‏لم ع ب‎ een i} = = . po. IY ‏نب ب‎ ‏تييح متب ِ يل‎ of naar ‏ا‎ td Ld 2 - EN AY ies rt gs —

Ea] ra Nit hy 5 bi oo 3 ns ‏و‎ WT : ; 1 ‏ا‎ 0 3 ‏جك‎ ‎2 49 | 0 ‏لب = ل‎ : =. = od ) 1 3 ١ £ TF en ‏ب يم ف‎ 2. 2. = ‏ع‎ ‎SY I J

Swim z St

Ee [ ‏ل ان‎ 0: * Gio ‏ماد ل‎ x © . 8 x ‏الصو‎ ‎is 6 ‏مار ااي ييه ل‎ ‏ب 3 3 ب‎ io \

CL = ET ‏لخ‎ SE > E ٠ © ‏نكا‎

يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع وفقًا للطرق المختلفة الموصفة في المخطط السابق؛ بشكل عام؛ يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع الحالي بواسطة الطرق الموضحة في © مخطط التفاعل العامل أو عن طريق تعديلها؛ باستخدام المواد البادئة المتاحة بالفعل؛ مواد التفاعل الكيميائية واجراءات التخليق التقليدية. في هذه التفاعلات؛ من الممكن الاستفادة من صور مغايرة تكون معروفة جيدًا بالنسبة للضخص ذي المهارة في الفن. يمكن بالفعل تحضير المركبات التي لها الصغية )1( من مركبات معروفة بواسطة الطرق المعروفة؛ بدءًا من المركبات التي لها الصيغة العامة ‎J.Med.

Chem. 1982, 25, ) (Il)‏ ‎٠‏ 1492-1495). وتكون أيضنًا متاحة تجاريًا. يمكن على نحو ملائم تحضير المركبات التي لها الصغية ‎Gag (IV)‏ للإجراءات القياسية الموضحة ‎Led‏ سبق نشره. على سبيل المثال؛ يمكن تحضيرها عن طريق معالجة المركبات التي لها الصيغة العامة ‎II)‏ { باستخدام قاعدة مثل ‎Zale . potassium acetate‏ ما يتم إجراء هذا التفاعل في مذيب قطبي ملائم ‎DMF Jie‏ ويستمر نمطيًا عند نطاق درجة حرارة من 880 إلى ‎١١١‏ م؛ على ‎jas Vo‏ فترة تبلغ من ‎vo‏ إلى ؛ ساعات. يمكن تحضير المركبات التي لها الصغية ‎(V)‏ عن طريق حل المركبات التي لها الصغية ‎(IV)‏ ‏بالماء. يُفضل أن يتم إجراء هذا التفاعل عن طريق تعريض مركبات ‎(IV)‏ إلى تأثير إنزيم؛ مثل ‎«iis Lipase‏ من ,50 ‎Candida antarctica (Sigma Aldrich) (Tetrahedron,‏ )1994 ,13165-13172 ‎Yo‏ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VI)‏ بدءًا من تفاعل مركب له الصيغة ‎(V)‏ مع مركب له الصيغة (ا/ا) في وجود ‎paraformaldehyde‏ ؛ باستخدام الإجراءات المعروفة لتكوين ‎isOXxazolidine‏ « عن طريق الإضافة الحلقية لال ‎J.

Med.

Chem., 25, 1492-( nitrones‏ 1982 ,1495(. يتم على نحو ملائم ‎cha)‏ التفاعل في مذيب ‎de‏ للبروتونات» مثل ‎ethanol‏ ؛ عند درجات حرارة تتراوح من ‎Av‏ إلى ‎٠٠١‏ م. يكون ‎al hydroxyl amine‏ الصيغة ‎(VI)‏ إما

“YA ‏عن طريق‎ JB ‏متاحًا تجاريًا أو يمك نتحضيره بسهولة باستخدام الإجراءات المعروفة؛ على سبيل‎

J. Med. Chem., ) borane pyridine ‏باستخدام عامل اختزال؛ مثل معقد‎ oxime ‏اختزال‎ ‎O-tetrahydropyranyl ‏أو عن طريق تفاعل‎ (40, 1955-1968, 1997 alkyl halides ‏ملائم مثل مركبات‎ alkylating agent ‏مع عامل ألكلة‎ hydroxylamine .(Chem.Pharm.Bull., 46, 966-972, 1998) © يمكن بسهولة إجراء تحؤل مجموعة ‎hydroxyl‏ الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VI)‏ ‏إلى ‎ester, carbonate, carbamate‏ أو ‎thiocarbonate‏ ؛ عن طريق تفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VI)‏ مع المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(XID) «(X1) «(X) (IX) (VII)‏ أو ‎(XIN)‏ بإتباع طريقة التخليق الموصفة (الطريقة أ -د). ‎٠‏ يمكن أن يُدخل الشخص ذو المهارة» حيثما يكون ‎(LDL‏ صورًا مغايرة ملائمة على الظروف الموصفة بشكل خاص في الجزء التجريبي من أجل تكييف طرق التخليق مع توفير مركبات إضافية خاصة بالاختراع. يمكن أن تتضمن هذه الصور المغايرة» إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ استخدام مواد بادئة ملاثة للحصول على مركبات مختلفة؛ تغييرات في المذيب ودرجة حرارة التفاعلات؛ عمليات استبدال ‎salad‏ متفاعلة بدور ‎hlie Shes‏ إدخال أو إزالة مراحل وقائية / نزع وقاية ‎١٠‏ للمجموعات الوظيفية الحساسة لظروف التفاعل ومواد التفاعل الكيميائية؛ إضافة إلى إدخال أو إزالة خطوات تخليقية خاصة موجهة لتفعيل السقالة الكيميائية بشكل إضافي. يتم على نحو ملائم إجراء تفاعل المركبات الوسيطة التي لها الصيغة العامة ‎(VII)‏ مع مركبات ‎(VIII) acyl chlorides‏ بإتباع الطريقة أ للحصول على المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) في ‎dichloromethane) DCM‏ ( كمذيب في وجود قاعدة ‎triethylamine (fic‏ أى ‎DIPEA‏ ‎(N,N-Diisopropyl-ethylamine) ٠٠‏ أو ‎pyridine‏ عند درجة حرارة الغرفة على مدار فترة تبلغ من ؛ إلى ‎5٠‏ ساعة. على نحو بديل» الطريقة ب؛ يمكن بسهولة إجراء تحوّل مجموعة ‎hydroxyl‏ الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VII)‏ إلى ‎carbamate‏ عن طريق تفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VI)‏ مع المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(IX)‏ بإتباع الإجراءات المعروفة. يتم على

‎q —‏ \ — نحو ملاثم إجراء التفاعل في ‎DCM‏ كمذيب في وجود قاعدة مثل ‎(DMAP‏ عند درجة حرارة الغرفة على ‎ja‏ فترة تبلغ من 4 إلى ‎٠5٠‏ ساعة. بإتباع الطريقة ج؛ يتم على نحو ملاثم ‎cha)‏ تفاعل المركبات الوسيطة الخاصة بالصيغة العامة ‎(VII)‏ مع ‎CDI (1,1'-Carbonyldiimidazole) followed‏ متبوعًا بإضافة كحول مرغوب © فيه ‎(X)‏ أو ‎(XI) thiol‏ أو ‎(XII) amine‏ للحصول على المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) في ‎(Tetrahydrofuran‏ 1117 عند درجة حرارة الغرفة على مدار فترة تبلغ من ؛ إلى ‎ov‏ ‏ساعة. ‏على نحو بديل؛ الطريقة د؛ يمكن تحقيق تحوّل مجموعة ‎hydroxyl‏ الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة ‎)١/11(‏ إلى المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) عن طريق تفاعل المركبات التي ‎Ve‏ لها الصيغة العامة ‎(XIN)‏ مع ‎HOB‏ (هيدروكسي 560201182016 ) متبوعًا بإضافة المركبات التي لها الصيغة العامة ‎(VII)‏ ‎sEDC (1-Ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)‏ -4 ‎.Dimethylaminopyridine‏ .يتم على نحو ملاثم إجراء التفاعل في ‎DMF‏ كمذيب عند درجة حرارة الغرفة على ‎Jae‏ فترة تبلغ من ؛ إلى ‎5٠‏ ساعة. ‎V0‏ من كل مما سبق؛ ينبغي أن يتضح أنه يمكن أن توجد أي من المجموعات الموصفة كما هي أو في أية صورة محمية على نحو ملائم. تحديدًاء تحتاج المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب الوسيط والمركبات والتي يمكن أن تلد تفاعلاً جانبيًا ومنتجات ثانوية غير مرغوب فيهاء إلى أن تتم حمايتها بشكل ملائم قبل حدوث الألكلة؛ الأسيلة؛ الإقران أو المعالجة بالسفلونيل. بالمتل؛ يمكن أن تتبع عملية نزع الحماية التالية ‎Yo‏ لنفس هذه المجموعات المحمية عند إكتمال التفاعلات المذكورة. في الاختراع الحالي؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ يدل المصطلح 'مجموعة ‎"lea‏ على أنه تمت تهيئة مجموعة الحماية للحفاظ على وظيفة المجموعة التي ترتبط بها. نمطيّا؛ يتم استخدام مجموعات الحماية للحفاظ على وظائف ‎«hydroxyl camino‏ أو ‎da leg. carboxyl‏ يمكن أن تتضمن مجموعات الحماية ‎dada‏ على سبيل ‎benzyl, benzyloxycarbonyl, «Jia‏

=« اذ ‎benzyl esters t-butoxycarbonyl, alkyl‏ أو ما شابه؛ التي تكون معروفة جيدًا لهؤلاء من ذوي المهارة في الفن [انظر ‎T.W.

Green; Protective Groups in «ale aajeSe‏ 20 ‎[Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)‏ على نحو ‎cada‏ يمكن ‎Uae)‏ ءِِ المركبات الخاصة بالاختراع على سبيل المثالء ‎dey‏ تتكون ‎Laid‏ ‏5 بين ‎١ EER ١‏ مجم / اليوم يُفضل فيما بين ‎Owe ERE ١‏ مجم / اليوم . ‎Laie‏ يتم إعطاؤها بواسطة طريقة الاستنشاق؛ الجرعة الخاصة بالمركبات الخاصة بالاختراع تتكون على نحو مفيد فيما بين ‎٠6,٠١‏ و١٠‏ مجم / اليوم يُفضل فيما بين ‎٠,١‏ و١٠‏ مجم / اليوم . يُفضل؛ يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع بمفردها أو مدمجة مع المكونات النشطة الأخرى للوقاية من و / أو علاج أي مرض يتعلق بانسداد الجهاز التنفسي مثل الربوء التهاب القصيبات ‎٠‏ المزمن ومرض الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease‏ ‎.(COPD)‏ ‏بالرغم من ذلك؛ يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ‎movement of‏ ‎inflammatory cells‏ . ‎١‏ تتضمن أمثلة على هذه الأمراض : الأمراض المتضمنة الالتهاب ‎asthma sll Jie‏ واضطرابات حساسية0150-065 ‎allergic‏ ‏أخرى» ‎«COPD‏ التهاب الأنف الحاد ‎acute rhinitis‏ ؛ رفض الغرس الحاد العكسي والسورة الحادة لاضطرابات المناعة الذاتية المختارة. مرض الطعم في مقابل العائل في عملية زرع نخاع العظم؛ اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorders‏ مثل الروماتويد ‎rheumatoid‏ ‎٠‏ والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ الآخر؛ الحالات المرضية الجلدية ‎AEM Jie‏ الحْمَامِيَّةٌ المَجْموعِيَّة ‎Sl) « systemic lupus erythematosus‏ الجأدٍ ‎Jarl‏ المَجْموعِيَ ‎systemic‏ ‎dermatomyositis‏ « الصدفية5011355م ؛ مرض الأمعاء الالتهابية ‎inflammatory‏ ‎bowel disease‏ « الأمراض العينية الالتهابية ‎inflammatory ophthalmic diseases‏ « ‎A) A‏ الانحلالي ‎alll‏ عَن المَّناعَة الذاتيّة 0150:0615 ‎autoimmune hematologic‏ «

— \ اذ والسورة الحادة للتصلب ‎acute exacerbations of multiple sclerosis aiall‏ ؛ عملية زرع ‎kidney KU‏ ¢ الكبد ‎liver‏ ¢ القلب 6814 ؛ والأعضاء الأخرى؛ المتلازمة العينية الحادة لداء ‎Cll) « Behcet's acute ocular syndrome cays‏ العتبيّة داخلي المنشاً ‎endogenous‏ ‎atopic dermatitis ; SG lal Ligh » uveitis‏ « مرض الأمعاء الالتهابية ؛ ‎Pals‏ ‎nephrotic syndrome $98) ©‏ ¢ داء هُودجكين ‎Hodgkin's disease‏ وأرومة ليفية من غير داء هُودجكين ‎multiple myeloma axis fe 235 « non-Hodgkin's lymphoma‏ وسرطان الدم اللمفاوي المزمن ‎all 3% ¢chronic lymphocytic leukemia (CLL)‏ الانجلاليٌ بالمَتَاعَة الذَاتيّة ‎autoimmune hemolytic anemia‏ وقلَّة الصفقيحات المصاحبة ‎thrombocytopenia associated‏ ل ‎«CLL‏ سرطان الدم ‎leukemia‏ وورم ليفي خبيث ‎.malignant lymphoma ٠‏ ‎Jad)‏ أن يكون بالإمكان إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أمراض خاصة بالجهاز التنفسي مثل الحالات المرضية من المتوسطة إلى الحادة الخطيرة الخاصة بالربو و ‎.COPD‏ ‏الآن سيتم توصيف الاختراع بشكل إضافي بواسطة الأمثلة التالية. ‎١‏ في الإجراءات التجريبية الموضحة؛ يمكن استخدام الاختصارات التالية: ‎triethylamine = TEA‏ ؛ ‎dichloromethane = DCM‏ ؛ ‎RT‏ = درجة حرارة الغرفة؛ ‎ethyl acetate = AcOEt‏ ؛ ‎DMF‏ = ال ‎dimethylformamide — N‏ ؛ ‎DMSO‏ = ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- = HATU ¢ dimethylsulfoxide‏ ‎Dimethylaminopyridine = DMAP ¢ tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎.ethyldiisopropylamine = DIPEA ¢ Y.‏ مثال ‎١‏

BO Te oe 8 0 ٍِ I 0 CCH, ‏مكديع‎ 0 0 a 7 ‏المركب الوسيط‎ ١ ‏المركب‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎Isobutyric acid ‏-4)-8-(4,985,1085,1005,125ا4,55,685,60ا485,45)]-2‎ ‎chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- ©

2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-

pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester

)١ ‏(المركب‎

إلى محلول تم تقليبه من المركب الوسيط ‎Tov) ١‏ مجم؛ ‎VIVE‏ ملي مول) 5 ‎DIPEA‏ ‎YAN ) ٠١‏ ,+ مل 7 ملي مول) في ‎(J 9: ) «sla dichloromethane‏ في جو من

‎PE nitrogen‏ تمت إضافة ‎oY Yo) isobutyryl chloride‏ مل اب ملي مول)

‏وتم تقليب خليط التفاعل عند © م لمدة ‎٠١‏ دقائق وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١6‏ ساعة. تمت

‎isobutyryl chloride ‏و‎ (Js ‏ملي‎ ٠ر17‎ Je » ,4 1) DIPEA ‏إضافي إضافة‎ Ji

‎VA)‏ )0 ملء؛ ‎٠,١4‏ ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏ ساعة. دفعة ‎Vo‏ أخرى من ‎Je » ,4 1) DIPEA‏ ١1ر٠‏ ملي مول) ‎cua‏ بشكل إضافي إضافة ‎isobutyryl‏

‎YA) chloride‏ ) ,+ مل؛ ‎٠,١74‏ ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة

‎١‏ ساعة وعند ‎ao ٠‏ لمدة ‎١,5‏ ساعة.

‏تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎٠٠١( DCM‏ مل) وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام ‎HCI‏

‎١‏ عياري؛ محلول مشبع من ‎NaHCO3‏ ومحلول ملحي؛ تجفيفها ‎(Na2804)‏ وتركيزها. تمت ‎٠‏ تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي لجل سيليكا في عملية فصل تتابعي متدرجة من

_ ‏انام‎ ‏مجم من‎ AY ‏8؛ للحصول على‎ : 97 AcOEt / DCM ‏إلى‎ ¥ : 4A AcOEt / DCM .)0 : 0٠١ DCM / AcOEt ‏.في‎ = Rf ¢%V) ‏المركب النقي (الحصيلة‎ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1

H), 6.98 = 7.10 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.42 - ه٠‎ 5.78 (m, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 (spt, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 3 H), 1.14 (d, 3 H), 1.13 (d, 3 H), 0.94 (s, 3 H)

LC-MS (ESI POS): 604.10 MH+ ٠

[0]D25 = + 58.3 )6 0.2; MeOH) ‏عن طريق أسيلة‎ ١٠ ‏تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول كما هو موّصف فيما سبق للمركب‎

Add. acyl chlorides ‏المركب الوسيط ؟ باستخدام مركبات‎ ١ ‏جدول‎ ‎LC-MS (ESI POS): 590.14 MH+ 2 0” So Cl [0ID25 = + 2 ‏لم‎ ‎oo ‎MeOH) | 9671 HO ©. 0 1 ‏اذى‎ ‏لل‎ ‎0 =

IH NMR (300 MHz, j

DMSO-d6) ppm 7.31 £41Y

وب - 7.43 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.90 - 0 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1

H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (dd, 0 H), 5.45 - 3 (m, 1 H), 5.06 (d, 1

H), 4.90 (d, 1 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.45 - 4 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.41 (q, 2

H), 2.07 - 2.28 (m, 3

H), 1.82 - 1.93 (m, 1

H), 1.64 - 1.81 (m, 1

H), 1.51 - 1.64 (m, 3

H), 1.50 (s, 3 H), 1.07 ) 3H), 0.94 (s, 3 H)

LC-MS (ESI POS): 772.6 MH+

[0]D25 = + (c 0.2 CC 0

CHCI3)| o,,. wo er . 1H NMR (300 MHz ook

DMSO-d6) ppm 7.31 ١ ‏ب‎ ‎- 7.41 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 6.98 - 0 tay

ا (m, 2 H), 6.29 (dd, 1

H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.43 - 9 (m, 1 H), 5.06 (d, 1

H), 4.89 (d, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.45 - 1 (m, 1 H), 2.55 - 3 (m, 2 H), 2.37 )6 2 H), 2.03 - 2.31 (m, 3 H), 1.88 (d, 1 H), 1.62 - 1.81 (m, 1 Hj, 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.24 (s, 24 H), 0.93 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H) (تابع) ‎LC-MS (ESI POS):‏ ‎MH+ _‏ 798.31 ‎[0]D25 = + 47 (c oT‏ ‎MeOH) 0 6 i mel‏ ;0.0765 ‎1H NMR (300 MHz, 0 CLE‏ ‎DMSO-d6) ppm‏ ‎(m, 2‏ 7.39 - 7.30 ‎(any‏

ا

H), 7.26 (dd, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 2

H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.47 - 1 (m, 1 H), 5.21 - 5.40 (m, 2 H), 5.06 (d, 1 H), 4.88 (d, 1

H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 3.52 (q, 1 H), 2.60 (dd, 2 H), 2.37 (t, 2 H), 2.06 — 2.26 (m 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 4 H), 1.87 (d, 1 H), 1.62 — 1.80 (Mm, 1 H), 1.50 (s, 3

H), 1.45 - 1.61 (m, 4 H), 1.26 (m, 20 H), 0.93 (s, 3 H), 0.85 ) 3 H)

LC-MS (ESI POS): ‏الصا‎ 618.23 MH+ © 0 ‏ا‎ ‎[0]D25 = + 68.6 (c| 51 og ‏للم‎ 0.2 CHCI3) HH © 8 1H NMR (300 MHz, F tay

الام ‎DMSO-d6) ppm‏ ‎(m, 2‏ 7.42 - 7.30 ‎H), 7.26 (dd, 1 H),‏ ‎(m, 2‏ 7.14 - 6.93 ‎H), 6.29 (dd, 1 H),‏ ‎(s, 1 H), 5.62‏ 6.08 ‎(d, 1 H), 5.42 - 5.79‏ ‎(m, 1 H), 5.07 (d, 1‏ ‎H), 4.89 (d, 1 H),‏ ‎(m, 1 H), 4.17‏ 4.23 ‎(t, 1 H), 3.43 - 3.63‏ ‎(m, 1 H), 2.55 -‏ ‎(m, 2 H), 2.39‏ 2.66 ‎(t, 2 H), 2.00 2.25‏ ‎(m, 3 H), 1.88 (d, 1‏ ‎H), 1.63 - 1.81 (m,‏ ‎H), 1.42 - 1‏ 1 ‎(m, 4 H), 1.50 (s, 3‏ ‎H), 1.26 - 1.41 (m,‏ ‎H), 0.93 (s, 3 H),‏ 2 ‎(m, 3 H)‏ 0.92 - 0.81 (تابع) ‎gay‏ eA

LC-MS (ESI POS): 576.23 MH+ ]01025 = + 53.8 (c 0.2 MeOH)

IH NMR (300 MHz,

DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.40 (m, 2

H), 7.26 (dd, 1 H), 6.88 - 7.12 (m, 2

H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 Ao 0 (dd, 1 H), 5.39 - oo. or ‏للم‎ ‎5.77 (m, 1 H), 5 : : is (d, 1 H), 4.88 (d, 1 : ©" "

H), 4.18 - 4.28 (m, : 1H), 4.17 (t 1 H), 3.46 - 3.67 (m, 1

H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.12 - 2.32 (m, 3

H), 2.10 (s, 3 H), 1.81 - 1.94 (m, 1

H), 1.64 - 1.81 (m, 1 H), 1.51 - 4 (Mm, 2 H), 1.50 (s, 3 tay vee

I I I

LC-MS (ESI POS): 638.15 MH+

[0]D25 - 66 2

MeOH)

IH NMR (300 MHz,

DMSO-d6) ppm 7.93 - 8.06 (m, 2

H), 7.66 — 7.76 (m, 1 H), 7.49 - 3 (m, 2 H), 7.33 - LL 7.42 (m, 2 H), 7.28 ol. ‏لم‎ ‎(dd, 1 H), 7.00 —| 68 HO 0. A 7.15 (m, 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.09 (s, 1 © 8

H), 5.67 (dd, 1 H), 5.49 — 5.85 (m, 1

H), 5.35 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 1 H), 4.21 (t 1 H), 3.47 - 5 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.09 - 2.32 (m 3 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 tay

ل ‎H), 1.66 - 1.83 (m,‏ ‎H), 1.53 - 5‏ 1 ‎(m, 2 H), 1.51 (s, 3‏ ‎H), 1.00 (s, 3 H)‏ (تابع)

LC-MS (ESI POS): 592.13 MH+ ]0[025 = + 48.6 (c 0.2 MeOH)

IH NMR (300 MHz,

DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.39 (m, 2 ‏ب‎ ‎H), 7.26 (dd, 1 H), No cl 6.96 - 7.10 (m, 2| ‏بين‎ . per ١

H), 6.29 (dd, 1 H), ©» 6.08 (s, 1 H), 5.63 1 00 A (dd, 1 H), 5.47 - ; 5.75 (m, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 4.94 (d, 1

H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 4.18 (4, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), tay

2.61 (dd, 1 H), 2.04 - 2.29 (m, 3 H), 1.85 (d, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)

LC-MS (ESI POS): 608.08 MH+ ]01025 = + 50.8 (c 0.2 MeOH) 1H NMR (300 MHz,

DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 1 1

H), 7.26 (d, 1 H), : ) J 0 6.94 - 7.10 (m, 2| 71 HO ©.

H), 6.29 (dd, 1 H), Joos 8 6.08 (s, 1 H), 5.63 © 8 (dd, 1 H), 5.45 - 5.78 (m, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 5.06 (d, 1

H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 1

H), 2.59 - 2.72 (m, £41Y

1 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.02 - 2.29 (m, 3 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 ‏ا‎ ‎1.64 - 1.79 (m, 1

H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H) (تابع)

LC-MS (ESI POS): 618.13 MH+ ]01025 = + 63.4 (c 0.2 MeOH) 1H NMR (300 MHz,

DMSO-d6) ppm 2 al 7.29 - 746 ) 21 ‏لل م بر‎ 0

H), 7.26 (dd, 1 H), ©.» 6.94 - 7.13 (m, 2 2 ;

H), 6.29 (dd, 1 ‏ا‎ ١ ‏ع‎ ‎6.08 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 5.39 - 5.81 (m, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 4.89 (d, 1

H), 4.21 - 4.39 (m, £41Y

ا ‎H), 4.17 (t, 1 H),‏ 1 ‎(m, 1‏ 3.63 - 3.41 ‎H), 2.56 - 2.70 (m,‏ ‎H), 2.27 (d, 2 H),‏ 2 ‎(m, 3‏ 2.25 - 2.07 ‎H), 1.94 - 2.09 (m,‏ ‎H), 1.80 - 4‏ 1 ‎(m, 1 H), 1.64 -‏ ‎(m, 1 H), 1.51‏ 1.80 ‎(m, 2 H)‏ 1.62 - ‎(s, 3 H), 0.94‏ 1.50 ‎(s, 3 H), 0.95 (d, 6‏ ‎H)‏

LC-MS (ESI POS): 618.12 MH+ [0D25 = + 53.6 (c 0.2 MeOH) +

IH NMR (300 MHz, 9 ©

DMSO-d6) ppm | 677 HO 7 On YY 7.30 - 7.41 (m, 2 AH

H), 7.26 (dd, 1 H), 0 : 6.95 - 7.12 (m, 2

H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.48 - 5.75 tay

له ‎(m, 1 H), 5.06 (d, 1‏ ‎Hy, 4.91 (d, 1 H),‏ ‎(t, 1 H), 4.09 -‏ 4.17 ‎(m, 1 H), 3.53‏ 4.35 ‎(a, 1H), 2.56 - 2.68‏ ‎(m, 2 H), 2.04 -‏ ‎(m, 3 H), 1.89‏ 2.26 ‎(d, 1H), 1.62 - 0‏ ‎(m, 1 H), 1.50 (s, 3‏ ‎HY, 1.57 (d, 2 H),‏ ‎(s, 9 H), 0.94‏ 1.19 ‎(s, 3 H)‏ (تابع)

LC-MS (ESI POS): 652.14 MH+ [0ID25 = + 129.6 (c 1 0.3; DCM) BY ]

IH NMR (300 MHz, | 1 ‏لب‎ 0

DMSO-d6) ppm 7.13 ©» - 7.46 (m, 8 H), 6.76 1 ©© i ~ 7.13 (m, 2 H), 6.28 F (dd, 1 H), 6.08 (s, 1

H), 5.60 (d, 1 H), 5.40 - 5.77 (m, 1 H),

eon 5.10 (d, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 4.11 - 1 (m, 2 H), 3.78 (s, 2

H), 3.43 - (m, 1

H), 2.55 = 2.66 (m, 2

H), 2.09 = 2.30 (m, 3

H), 1.86 (d, 1 H), 1.72 (d, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.33 - 1.63 (m, 2 H), 0.93 (s, 3

H)

LC-MS (ESI POS): 628.2 MH+ [D25 = + 34.9 (c 0.2, MeOH)

IH NMR (300 MHz, ‏ب‎ ‎DMSO-d6) ppm 8.02 0 © 0 (dd, 1 H), 7.32 - 6 i TX on 7.43 (m, 3 H), 7 af (d, 1 H), 6.98 - 3 5 ©" ١ (m, 2 H), 6.73 (dd, 1 F

H), 6.30 (dd, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 5.46 - 9 (m, 1 H), 5.30 (d, 1

H), 5.11 (d, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 4.09 - 4.36 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 1 H), 2.63 (dd, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 3 H), 1.93 (d, 1 H), 1.64 - 3 (m, 1 Hj, 1.56 (dd, 2

H), 1.51 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)

Y ‏مثال‎

OH Co ‏ول‎ ‎0 ‏م‎ © 0, J ae 1 cl an - 0 ‏لو ل‎ at HH

H

9 5 3 ١ ‏المركب الوسيط‎ ١١ ‏المركب‎ ‎: ‏تحضير‎ ‎Cyclopentanecarboxylic acid 2- oo [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (Yo ‏(المركب‎ "7

ل _ تمت إذابة حمض ‎١١7( cyclopentanecarboxylic‏ مجم؛ ‎٠١١‏ ملي مول»؛ ‎٠,١‏ مكافئ) في ‎DMF‏ )© مل)؛ تمت إضافة ‎V1Y) hydroxybenzotriazole hydrate‏ مجم؛ ‎٠١١‏ ملي مول؛ ‎٠,7‏ مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل ‎٠٠‏ دقيقة. تمت إضافة المركب الوسيط ؟ ‎OVE)‏ ‏مجم؛ ‎١‏ ملي مول)؛ © 10106 لام(800100الا010181)-4 )0 ‎V2‏ مجم؛ 0,¥ ملي مول؛ 0,¥ مكانئ) را10 *ناناع

‎YT)‏ مجم؛ ‎٠,7‏ ملي مول؛ ‎٠,7‏ مكافئ) بهذا الترتيب وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت مراقبة التحؤؤل عن طريق تحليل ‎١7 Hex [| EtOAc) TLC‏ 1). تم إخماد التفاعل باستخدام ‎HOI‏ 71 ,+ عياري واستخلاص المنتج باستخدام 10/6 مرتين. تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ مشبع؛ محلول ملحي وتجفيفها على

‎ y.‏ 182504 لامائية. تمت تنقية ‎sald)‏ الخام بالمعالجة باستخدام ‎٠١( whe ١ NaOH‏ مل)؛ 686 ج (مستخدم لتقل حمض ‎cyclopentanecarboxylic‏ في الطبقة ‎all‏ ¥ مل)؛ ‎Vo) EtOAC‏ مل). تم غسيل الطبقة العضوية مرتين باستخدام الماء وترشيحها على حشوة من السيليكا. تم الحصول على المركب ‎١١9‏ في صورة مادة صلبة تم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند ٠م ‎Y sad‏ ساعة ‎Too)‏ مجم؛ الحصيلة 9647,7).

‎LC-MS (ESI POS): 630.10 MH+ ١٠ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏لا‎ ppm 7.34 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.18 - 6.37 (m, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.46 - 5.75 (m, 2 H), 4.78 - 5.17 (m, 2 H), 4.06 - 4.31 (m, 2 H), 3.42 = 3.55 (m, 1 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 2.54 - 4

‎(m, 2 Hj, 2.09 (m, 3 H), 1.49 (m, 15 H), 0.93 (s, 3 H). ٠ ‏بدءًا من‎ ١5 ‏كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب‎ Y ‏تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول‎ ‏المناظر:‎ carboxylic ‏الحمض‎ ‎ARISEN

‎£4Y eA

LC-MS (ESI

POS): 602.2 MH+

IH NMR (400

MHz, DMSO-d6) 0 ppm 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 1

H), 6.90 - 5 (m, 2 H), 6.15 - 6.40 (m, 1 H), 5.99 - 6.06 (m, 1 oo oye

H), 5.39 - 5.72 HO oes 8 (m, 2 H), 4.74 - 5 (LE = 5.12 (m, 2 ‏ا‎ F 4.03 - 4.22 (m, 2

H), 3.39 - 7 (m, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 1.94 - 2.22 (m, 3

H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.36 - 1.56 (m, 5

H), 0.71 - 1.01 £4 Y ga ‏الال‎ EE

LC-MS (ESI

POS): 639.2 MH+

IH NMR (400

MHz, DMSO-d6) 0 ppm 8.76 - 8.95 (m, 2 H), 7.76 - 7.88 (m, 2

H), 7.37 (d, J - 8.82 Hz, 2 ‏ا‎ ‎7.23 - 7.31 (m, 1 Ng

H), 7.09 (d, J - be 8.82 Hz, 2 H) 07 ‏لكل 2 © ب‎ VY 6.24 - 6.35 (m, 1 7

H), 6.09 (s, 1 H), © CLE 5.51 5.76 (m, 2

H), 5.11 - 5 (m, 2 H), 4.09 - 4.32 (m, 2 H), 3.48 — 3.65 (m, 1

H), 2.59 - 5 (m, 2 H), 2.12 - 2.36 (m, 3 H), 1.89 - 2.06 (m, 1

H), 1.51 (m, 6 H), £41Y

ير - 6 أ | 1 | © ‎i‏ ‎Jb‏ ؟ ‎Cl‏ ‎oi‏ له 41 ‎oJ‏ ‎HO On 0) 0‏ ‎JO‏ م تاو كام ‎chi‏ ‎sod‏ ب ‎H‏ ‏8 0

المركب ‎١8‏ المركب الوسيط 7 تحضير : ‎Isobutyl methyl carbonate 2- ©‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—-‏ ‎4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester‏ ‎Ya‏ ‏(المركب ‎(VA‏ ‏تمت إضافة المركب الوسيط ؟ ‎cane Tou)‏ 0,17 ملي مول) في ‎THF‏ (؟ ‎(Jo‏ عند درجة حرارة الغرفة مع ‎cana VYY) CDI‏ 079 ملي مول؛ ‎٠,١‏ مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل ‎١‏ ساعة: تم الكشف عن التحوّل بواسطة تحليل ‎.)96٠0٠0 )0/6( TLC‏ تمت إضافة خليط ‎Vo‏ التفاعل مع كحول ‎٠١ ce ٠,١( isobutyl‏ ملي مول) عند صفر م وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت ملاحظة آثار المنتج المرغوب فيه. ثم تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى ‎٠٠‏ م ‎sad‏ أربع ساعات: زيادة ‎Jail‏ بعد ‎VY‏ ساعة عند ‎٠‏ م تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل ‎EtOAc [ hexane) TLC‏ ؟ ‎L(V‏ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض

-ه١-‎ ‏الخام باستخدام 1120 |[ 510/6. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة‎ sald) ‏وتمت معالجة‎ ‏على 182504 لامائية؛ تمت تنقية المادة الخام على حشوة من السيليكا للحصول على المركب‎ (YA ‏مجم؛ الحصيلة‎ 9 0) YA

LC-MS (ESI POS): 634.2 LC-MS 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ل‎ ppm 7.34 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 7.20 ‏ه‎ ‎- 7.30 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.21 - 6.37 (m, 1 H), 6.00 - 6.12 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 2 H), 4.83 - 5.17 (m, 2 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 3.91 (dd, J = 6.62, 0.88 Hz, 2 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 2.55 - 2.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.29 (m, 3 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 (m, 5 H), 0.81 - 0.96 (m, 9H). ٠ hexyl ‏بدءًا من كحول‎ VA ‏كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب‎ ١5 ‏تم تحضير المركب‎

LC-MS (ESI POS): 662.2 MH+ 1H NMR (400 MHz,

DMSO-d6) 0 ppm 0 : : 96,9 0 43 7.33 (s, 2 H), 7.18 0 ‏يل‎ o - 7.29 (m, 1 H), 0 J

HO. N 7.00 - 7.11 (m, 2 Ova

A

H), 6.22 - 6.37 (m, 0 ‏ار"‎ ‎3 ‎1 H), 6.02 - 1 (m, 1 H), 5.49 - 5.77 (m, 2 H), 4.79 gay

وه - 5.17 (m, 2 H), 4.14 - 4.27 (m, 2

H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 3.44 - 2 (m, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H), 2.03 - 2.29 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1

H), 1.49 (m, 8 H), 1.22 - 1.36 (m, 6

H), 0.76 - 0.99 (m, 6 H). ‎Jha‏ ؛ ‎on 0 \

NG 2S I ‏ا‎ ‎HY ad ‏للم‎ ‎at AP ©» 7 ‏المركب الوسيط‎ 7١ ‏المركب‎ ‎: ‏تحضير‎ ‏4,5ا4385,40)]- 210201212 الا010161]‎ 5,685,650 4,985,1085,1005,125(-8-)4- © ‎chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- ‎pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester ‎£4Y

-." جم (المركب ‎)٠١‏ ‏تمت إضافة المركب الوسيط ؟ ‎YY)‏ مجم؛ ‎١,94‏ ملي مول) في 0112012 (؟ مل) عند درجة حرارة الغرفة مع ‎cane ١١١( CDI‏ 6.760 ملي مول؛ ‎١,١‏ مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل ‎١‏ ساعة: تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل ‎.)96٠0٠0 EtOAC) TLC‏ تم تبخير © 0012012 تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة الخام في ‎THE‏ )¥ مل) ثم تمت إضافته مع محلول ‎dimethylamine‏ ؟ مولار في ‎THE‏ عند صفرام ‎٠,9(‏ مل؛ 7,77 ملي مول) وتقليبه لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل ‎hexane) TLC‏ ‎Y EtOAc /‏ 8). تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت معالجة المادة الخام باستخدام 2+ / 120. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على 2182504 لامائية؛ تمت تنقية ‎Ye‏ المادة الخام على حشوة من السيليكا؛ ثم تم سحن المادة الصلبة ذات اللون البيج التي تم الحصول عليها في خليط ‎(Je A 7 / A) ethyl acetate [hexane‏ لمدة ليلة واحدة. تم تجفيف ناتج الترشيح الصلب تحت ضغط منخفض عند ‎٠‏ 5 م حتى الوصول إلى وزن ثابت؛ مما أدى إلى الحصول على المركب ‎Yoo ) Yo‏ مجم؛ الحصيلة ‎oy‏ %( ‎LC-MS (ESI POS): 605.2 LC-MS‏ ‎ppm 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - ٠‏ ل ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 6.20 - 6.43 (m, 1 H), 6.01 - 2‏ 7.30 ‎(m, 1H), 5.47 - 5.76 (m, 2 H), 4.69 - 5.10 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 2‏ ‎H), 3.43 - 3.59 (m, 1 H), 2.80 - 3.00 (m, 6 H), 2.55 - 2.72 (m, 2 H),‏ ‎(m, 3H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 1 H), 1.49‏ 2.28 - 2.03 ‎(m, 5H), 0.93 (s, 3H). ٠‏ تم تحضير المركب ‎7١‏ كما هو موؤصف فيما سبق للمركب ‎7٠‏ بدءًا من ‎Methyl‏ أمين:

وه ‎LC-MS (ESI POS):‏ ‎MH+‏ 591.1 ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎ppm 7.34‏ ل ‎DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 8.82 Hz, 2 H),‏ ‎(m, 2 H),‏ 7.28 - 7.15 ‎(d, J = 8.82 Hz, 2 |‏ 7.03 ‎H), 6.19 - 6.41 (m, 1 Be a‏ ‎H), 6.02 = 6.12 (m, 1 wen HC Sou Y‏ ‎so LAT‏

H), 5.45 - 5.75 (m, 2 a

H), 4.62 - 5.07 (m, 2 aad

H), 4.12 - 4.28 (m, 2

H), 3.40 - 3.56 (m, 1

H), 2.58 (m, 5 H), 2.05 - 2.34 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 1 H), 1.49 (s, 5H), 0.93 (s, 3 H). o Jia £41Y

علي اب خا ل للضي ابي ذا ‎SPIO Be CI‏ ‎oy‏ 4 ٍ تتا 1 ‎TIN J at‏ الرمطر ‎WERE a‏ ايه مر 7ل يا ‎ill MERE Se‏ كي مل إل 5 - ب ا د كمي ‎bi at‏ ‎JOO 0 :‏ المركب ‎YY‏ ‏تحضير : ‎Piperazine—1-carboxylic acid 2-‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro—phenyl)- ©‏ 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (YY ‏(المركب‎ ian ‏مل) عند‎ Y, °) THF ‏مجم؛ 9¢,+ ملي مول) في‎ Ove ) Y ‏ثمت إضافة المركب الوسيط‎ Ye ‏مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط‎ ١,7 ‏ملي مول؛‎ ١,١" ‏مجم؛‎ YAY) CDI ‏حرارة الغرفة مع‎

TLC ‏ساعة: تم الكشف عن تحوّل كامل إلى مركب وسيط منشط بواسطة تحليل‎ ١ ‏التفاعل‎ ‏ام ثم تمت إضافته مع‎ ٠ ‏تم تبريد خليط التفاعل ليصل إلى‎ L(V [EtOAc : hexane) ‏مكافئ)‎ ٠,١ ‏ملي مول‎ ٠,54 ‏مجم‎ ١4 ) trimethyl-silyl trifluoromethanesulfonate hexane) TLC ‏وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم الكشف عن التحوّل بواسطة تحليل‎ ١ ‏تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت معالجة المادة الخام باستخدام‎ L(V [EtOAc / £4Y

‎h —‏ جم ‎.EtOAC / H20‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على ‎Na2S04‏ لامائية وتم استخدام المركب الوسيط الخام 7 في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية ‎cane YT)‏ الحصيلة 9677). تم تبريد محلول من المركب الوسيط 7 (7760 ‎١.75 cama‏ ملي مول) في ‎(Je ©) CH2CI2‏ وصولاً إلى صفرام ‎«ill,‏ قطرة بقطرة مع ‎trimethyl-silyl trifluoromethanesulfonate‏ 0 (©1 ميكرو لترء ‎٠١‏ مكافئ»). تم تقليب خليط التفاعل ‎١‏ ساعة عند صفرام ثم إخماده باستخدام الماء الذي تمت إزالة المعادن منه. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ مشبع ثم باستخدام الماء الذي تمت إزالة المعادن منه؛ تجفيفها 1182504 ‎over‏ لامائية مما أدى إلى الحصول على مركب خام؛ تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود على جل سيليكا (مع الفصل التتابعي باستخدام ‎)١ : 19 TEA / EtOAC‏ وتجفيفه تحت ضغط منخفض عند ‎٠٠١‏ م حتى ‎Ve‏ الوصول إلى وزن ثابت للحصول على المركب ‎YY‏ )12 مجم؛ الحصيلة 9684) . ‎LC-MS (ESI POS): 646.4 MH+‏ ‎ppm 7.33 (d, J=8.82 Hz, 3 H), 7.03‏ لا ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.19 - 6.39 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.46 - 6‏ ‎(m, 2H), 4.76 - 5.14 (m, 2 H), 4.05 - 4.28 (m, 2 H), 3.41 - (m, 1‏ ‎H), 3.18 -3.30 (m, 5 H), 2.66 (m, 6 H), 1.95 - 2.28 (m, 3 H), 1.81 - ١٠‏ ‎(m, 1 Hy, 1.57 - 1.79 (m, 1 H), 1.48 (m, 5 H), 0.93 (s, 3 H).‏ 1.95 تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول التالي كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب ؟؟ بدءًا من المركب الوسيط المناظر: ‎Yo‏ ‎£41Y‏

Cov

LC-MS (ESI POS), 649.4 MH+

IH NMR (400 MHz,

DMSO-d6) 0 ppm 7.17 - 7.40 (m, 3 H), 6.88 - 7.11 (m, 2 H), 6.21 - 6.34 (m, 1 H), 5.99 - 6.13 (m, 1 H), 5.44 - — 5.74 (m, 2 H), 4.99 - ~~ 5.23 ‏قم‎ Hy, 404 —| ١ 0 ) 0 4.34 (m, 2 H), 3.39 - a 3.64 (m, 1 H), 3.06 - 0 ‏ب‎ ‎3.25 (m, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 Hj, 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (Mm, 2 H), 2.03 - 2.29 (m, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H), 1.49 (m, 5H), 0.93 (s, 3 H) (تابع) ‎tay‏

Cone

LC-MS (ESI POS): 631.2

MH-+

IH NMR (400 MHz,

DMSO-d6) 0 ppm 7.34 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.22 - 6.41 (m, 1 H), 6.08 (s, 1

H), 5.41 - 5.78 (m, 2 H), ‏لبه‎ ‎4.74 - 5.18 (m, 2 H), 3 oy 4.08 - 4.26 (m, 2 H),| "7" sis \E 3.69 - 3.84 (m, 1 H), ] ©0 8 3.42 - 3.59 (m, 1 H), ‏ع‎ ‎2.71 - 2.96 (m, 2 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H), 1.96 - 2.25 (m, 5 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 3 H), 1.49 (m, 5 H), 0.93 3

H)

LC-MS (ESI POS): 645.3 0

MH+ or lO

IH NMR (400 MHz, | gy 0 ne Yo

DMSO-d6) 0 ppm 7.34 Joes (d, J - 8.82 Hz, 3 H), 0 ‏را‎ : 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 £41Y

-4ه-

H), 6.21 - 6.42 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.42 - 5.86 (m, 2 H), 4.80 - 5.12 (m, 2 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 3.41 - 3.58 (m, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 2 H), 2.52 - 2.74 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 1.90 - 2.27 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 1.49 (m, 7

H), 0.93 (s, 3 H) قائمة تفسيرية بالمصطلحات * NMR > فردي 0 - مزدوج 0 1 - ثلاثي 9 - رباعي ‎dd‏ = مزدوج الازدواجات ‏1 = متعدد ‎br‏ = شامل ‎٠‏ 551-005 = التأين الموجب بالرش الإلكتروني

=« أ — ‎LC-MS‏ = القياس الطيفي الكتلي بكروماتوجراف سائل النشاط الدوائي للمركبات الخاصة بالاختراع مثال 1 © كثرة العدلات في الرثة المستحثة بواسطة عديد السكاريد الشحمي ‎Lipopolysaccharide (LPS)‏

تم تقييم فعالية وفترة تأثير المركبات الموصفة في الاختراع الحالي في جسم الكائن ‎all‏ في نموذج حاد خاص بالتهاب الرئة بإتباع الطريقة الموصفة في ‎Am.

J.

Respir.

Crit.

Care Med.‏ ‎Vol 162. ppl1455-1461, 2000‏ مع تعديلات طفيفة. تم إجراء الاختبارات على جرذان ذكور من نوع ‎Y+ +) Sprague-Dawley‏ جم).

‎٠‏ أدى تركيب 05 داخل الرغامي إلى زيادة كبيرة إحصائيًا في تركيز العدلات في ‎BALF‏ سمة مميزة للالتهاب الرثوي المستمر الحاد. للجرعة الخاصة بالمركب القشراني السكري الذي ينتج اختبار تقييم تتبيط بنسبة ه9615 (جرعة 05ح)؛ تم إعطاء المركبات ‎١ - v0)‏ ميكرو مول / كجم من وزن الجسم) داخل الرغامي في صورة معلق (960,7 80 ‎Tween‏ في ‎١ )760,9 NaCl‏ ساعة قبل اختبار ‎LPS‏

‏5 تم إجراء منحنى الاستجابة للجرعة الخاص بالتأثير المتبط لمركبات الاختبار على كثرة العدلات المستحثة بواسطة ‎LPS‏ في الرئة وتم اتخاذ الجرعة 1050 الخاصة بالمركب القشراني السكري كقياس لالفعالية في هذه التجربة البيولوجية. كانت قيم الجرعة ‎EDSO‏ لبعض من المركبات الخاصة بالاختراع الحالي التمثيلية فيما بين 6.605 ‎Ty‏ )0 ميكرو مول / كجم من وزن الجسم. في سلسلة ثانية من التجارب؛ هدفت إلى تقييم فترة التأثير» تم إعطاء المركبات في صورة معلق

‎٠‏ داخل الرغامي؛ بالجرعة ‎(ED75‏ المعطاة 4 ساعة قبل اختبار 105. كانت أكثر المركبات المثيرة للاهتمام نشطة (نسبة التثبيط أعلى من %0( عند الإعطاء ‎VE‏ ساعة قبل اختبار ‎LPS‏ ‏الدراسات في المعمل

— \ أ — مثال 7 بروتوكول تجربة تبدل موضع مستقبل المركب القشراني السكري ‎Glucocorticoid Receptor‏ (4ا6)تم إجراء قياس كمي لتبدل الموضع النووي ‎GR‏ للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي وفقًا ‎«ASSAY Drug 06761.1660001., 4(3), 263-272, 2006‏ من خلال تجربة تبدل © موقع ‎GR‏ معتمدة على خلية جديدة في نسق ‎Enzyme Fragment Complementation‏ ‎(EFC)‏ تم تطويره بواسطة ‎.(CA (Fremont) DiscoveRx‏ في عدم وجود المركب القشراني السكري؛ يكمن المستقبل القشراني السكري ‎(GR)‏ في العصارة الخلوية المعقدة مع مجموعة متنوعة من البروتينات متضمنة بروتينات الصدمة الحرارية. عندما ينتشر مركب قشراني سكري خلال غشاء الخلية إلى السيتوبلازم ويرتبط بالمستقبل القشراني

‎٠‏ السكري ‎(GR)‏ يؤدي إلى إطلاق بروتينات الصدمة الحرارية وتبدل الموضع إلى النواة حيث يقوم بتعديل نسخ الجين. تستخدم التجربة ‎EFC DiscoveRx‏ خاص ب ‎b-galactosidase (b-gal)‏ كمؤشر على ‎Jas‏ ‏الموضع ‎GR‏ في ‎WIA‏ مستشعر حيوي ‎CHO-KIT‏ تمت هندستها وراثيًا. يكمن جزء متقبل الإنزيم

‎enzyme acceptor (EA)‏ الخاص ب ‎b-gal‏ في النواة؛ كما هو مصمم من خلال استخدام

‎١‏ مجموعة خاصة من عمليات الإضافة والتعديل المتسلسلة. جزء تم دمج واهب ببتيد الإنزيم الصغير

‎donor (ED)‏ 2/006الخاص ب ‎b-gal‏ بشكل مباشر بالطرف ‎C‏ من ‎GR‏ وتم وضعه في 0 في عدم وجود إشارات مستقبل. عند الارتباط بمركب ‎GR‏ ترابطي» عوامل تبديل المواضع المعقدة إلى ‎Shall‏ حيث تمت استعادة نشاط الإنزيم السليم عن طريق الإتمام وتم الكشف عن نشاط ‎.b-gal‏

‎(EA) NLS ‏بشكل ثابت عن جزء متقبل إنزيم‎ Wl) ‏41ا-0110 التي تعبر‎ WA ‏تم الحفاظ على‎ ٠ «Invitrogen) F12 ‏الخاص ب 5-98 في وسط‎ (ED) GR ‏الخاص ب 0-981 وجزء واهب إنزيم‎ ‏م في ظل جو رطب محتوي على 965 من 602 و9645 من الهواء.‎ TY ‏عند‎ (CA (Carlsbad penicillin ‏وحدة / مل‎ 0+ » L-glutamine ‏ملي مولار‎ ١ (FBS 96٠ ‏احتوى الوسط على‎

— \ أ — ‎٠‏ ميكرو جم / مل ‎streptomycin‏ و ‎Yoo‏ ميكرو جم / مل ‎shygromycin‏ 0 ميكرو جم / مل 6418 ‎.(Invitrogen)‏ ‏تم قياس تبدل موضع ‎GR‏ باستخدام ‎PathHunter Detection Kit‏ المحتوية على العامل المتفاعل المنفذ لغشاء الخلية والركيزة الأساسية ‎(CA (Fremont DiscoveRx) beta—gal‏ تم ‎JAS 5‏ كل المركبات باستخدام تركيزات ‎dc sila‏ تتراوح من ‎١ ١ "| ١ ٠‏ إلى ‎١ ٠‏ - 1 مولار . ثم إجراء التجربة في ‎$A‏ عين ‎٠١5(‏ خلية / عين). تم إجراء حضانة للمركبات المنخولة عند ‎TV‏ م ‎Saal‏ ‏ساعتين. تم إجراء كشف عن طريق إضافة المحلول المنظم للكشف من المجموعة الطبية التي تم توفيرها بواسطة «4ا015001/6] واجراء حضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم الكشف عن لمعان بواسطة استخدام قارئ طبق دقيق 960 18 ‎CENTRO‏ ز( ‎Berthold‏ ‎.(Technologies ٠‏ تم إجراء تحليل إحصائي وعمليات تحديد 00505 عن طريق استخدام برنامج 11570-17815100 ‎.(CA (San Diego) 3.0 Graphpad Software‏ أظهرت بعض من المركبات التمثيلية الخاصة بالاختراع المختبرة باستخدام تبدل موقع ‎GR‏ ‏050 تبلغ فيما بين ‎Y, Y‏ نانو مولار ولا ‎Yo.‏ نانو مولار. ‎Veo‏ مثال م تثبيط إنتاج أكسيد 56 مستحث بواسطة ‎LPS‏ في الخلايا الملتهمة الكبيرة 264.7 ‎RAW‏ ‏تم استخدام نموذج في المعمل معتمد على سلالة خلايا فأرية ملتهمة كبيرة 264.7 ‎RAW‏ لاختبار التأثيرات المضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ الخاصة بالمركبات القشرانية السكرية الخاصة بالاختراع الحالي. ‎٠‏ أثناء العملية الالتهابية؛ تم توليد مقادير كبيرة من ‎nitric oxide (NO)‏ بواسطة الصور المتساوية القابلة للحث الخاصة بسينثاز ‎(INOS)‏ ©57/01785. تم استخدام عديد السكاريد الشحمي البكتيري ‎lipopolysaccharide (LPS)‏ على نحو شائع في الإعدادات التجريبية للحث على استجابات التهابية في الخلايا الملتهمة الكبيرة.

ا تم استنبات الخلايا في وسط استنبات ‎RPMI)‏ مكمل بمقدار ‎96٠١0‏ من مصل جنين ‎bie Jae‏ تنشيطه ‎hall‏ ¥ ملي مولار ‎٠٠١ glutamine‏ وحدة / مل ‎penicillin‏ 5 )+ مجم / مل ‎streptomycin‏ ( بدون أحمر فينول ‎phenol red‏ . تم استظهار استثارة ‎WAN‏ عن طريق إجراء حضانة للخلايا ‎sad‏ 4 ؟ ساعة باستخدام ‎LPS‏ وصولاً إلى تركيزات نهائية تتراوح من ‎٠٠١‏ ‏© نانو جرام / مل. تم إجراء عمليات المعالجة باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع عن طريق

إضافة هذه المركبات محملة في ‎960,١( DMSO‏ تركيز نهائي) إلى التركيزات المرغوب ‎Led‏ ‏النهائية ‎Yo‏ دقيقة قبل التعرض ل ‎LPS‏ كمؤشر على إنتاج ‎oxide‏ 01016 ؛ تم قياس تركيز ‎nitrite‏ في الأوساط المكيفة عن طريق استخدام تفاعل القياس اللوني ‎J.) Griess‏ ‎.(Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004‏

أ ثم إجراء التحليل الإحصائي وعمليات تحديد ‎I C50s‏ عن طريق استخدام برنامج ‎Prism-‏ ‎(CA San Diego) version 3.0 Graphpad Software‏ بلغت قيم ‎١050‏ المختبرة على بعض من المركبات التمثيلية الخاصة بالاختراع ‎lad‏ بين ‎SUEY SITY‏ مولار. مثال 4 بروتوكول تجربة إطلاق ‎Interleukin—8 (IL-8)‏

‎Vo‏ من أجل تقييم التأثيرات المضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory‏ الخاصة بمركبات المستنشقة الجديدة؛ تم تقييم اختيار من هذه المركبات في تثبيط إطلاق ‎IL-8‏ ‏المستحث بواسطة ‎TNF‏ من خلايا العضلة الملساء لمسلك هواء بشري ‎airway smooth‏ ‎.muscle cells (ASMCs)‏ يمكن أن يخضع 1051/05 المعئرض إلى مجموعة متنوعة من الوسائط الالتهابية (عامل نخر

‎(TNF)-o Tumor Necrosis Factorai Y.‏ أو م0-ا) إلى تغييرات تتعلق بالنمط الظاهري وافراز الحركيات الكيميائية و07/10/61765 ؛ يمكن أن تشارك في أو حتى ‎ad‏ التغيرات الالتهابية المخاطية عبر تنشيط وتوظيف الخلايا الالتهابية ‎Damera)‏ وآخرين؛ 4 ‎Howarth ¢Y.‏ وأخرين» ‎copa Koyama 1٠٠ «Chung ¢Y er df‏ ف ").

تقترح الأدلة الحالية أنه يتم تثبيط إفراز الحركيات الكيميائية ‎cytokines‏ المستحث بواسطة الوسائط الالتهابية بواسطة المركبات القشرانية السكرية في 1851/05 والأرومات الليفية في الرئة ‎John) lung fibroblasts‏ وآخرين» 944 ١؛ ‎Spoelstra‏ وآخرين» ‎oY‏ ؛ ‎«cals Tobler‏ ‎.)١7‏ يمكن أن تثبط مركبات ‎steroid‏ الإفراز المستحث بواسطة ‎cytokine‏ للحركيات © الكيميائية عن طريق تفاعل مثبط مباشر ‎Led‏ بين مستقبلات المركب القشراني السكري المنشطة وعوامل النسخ المنشطة؛ مثل العامل النووي - ‎LIS‏ 8 والبروتين المنشط ‎Y=‏ التي تعدل التعبير الوواثي عن الجين الالتهابي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تنظم المركبات القشرانية السكرية التعبير الوراثي عن الحركية الكيميائية عن طريق تقليل ثبات ‎MRNA‏ خلال الحث السريع لالمثبط داخلي المنشأ الفعال الخاص ب ‎(MKP-1 Kinase P38 MAP‏ الذي يعتبر أحد الجينات المنشطة ‎٠‏ خلاليًا بواسطة مركبات ‎(Yer? gals King) steroid‏ تم شراء ‎WA‏ العضلة الملساء لمسلك هواء بشري الرئيسية ‎(ASMCs)‏ من ‎Basel) LONZA‏ ‎(CH‏ واستنباتها في وسط ‎DMEM‏ مكمل باستخدام ‎96٠١‏ مصل جنين بقري؛ 7 ملي مولار ‎glutamine‏ ؛ ‎٠٠0١٠١‏ وحدة ‎penicillin‏ و١٠٠‏ ميكرو جم مل ‎streptomycin‏ ‎¢(Invitrogen)‏ في جو من 9695 الهواء و9685 002 عند لم ‎VO‏ تم وضع بذزر ل 851/05 في *,؛ مل من ‎DMEM‏ محتوي على ‎58596٠١‏ في أطباق استنبات ‎culture plates‏ مكونة من ‎$A‏ عين بكثافة ؛ ‎٠١‏ خلية / عين واستزارعها لمدة 4 ‎١‏ ‏ساعة عند ‎TY‏ م مع %0 002. ثم تم حرمان الخلايا من المصل لمدة ‎VA‏ ساعة قبل المعالجة باستخدام تركيز مختلف من ‎YY - ٠١( LAGRA‏ مولار = ‎T= ٠١‏ مولارء تركيز ‎DMSO‏ ‏نهائي ‎٠١ sad )760,١‏ دقيقة قبل الاستثارة باستخدام 1170 ‎»,١(‏ نانو جرام / مل كتركيز نهائي ‎٠‏ ل ‎((ASMCs‏ بعد ‎VA‏ ساعة حضانة في ‎DMEM‏ خالي من المصل؛ تمت تجربة إطلاق ‎IL8‏ في الجزء الطافي باستخدام المجموعة الطبية ‎(Invitrogen) ELIS‏ تم التعبير عن قيم فعالية المركب كتركيز قادر على تثبيط النصف الأقصى )+ %00( من إطلاق ‎[IC50] IL8‏ في منحنى الاستجابة للجرعة الذي تم الحصول عليه بعد الاستثارة باستخدام 0 7ل11. تعتبر كافة القيم المذكورة هي متوسط + الخطأ القياسي للمتوسط ‎(SEM)‏ تم استقاق قيم فعالية ‎YO‏ المركب (التي تعبر عن النصف الأقصى ‎١(‏ %0( للتركيز المثبط ‎([IC50]‏ من تحليل ‎ies se‏

اج أ — المنحنى المتكرر غير الخطي رباعي المتغيرات باستخدام برنامج ‎Graph Pad ( Prism‏ ‎(Software, San Diego, CA‏ تم إجراء تحليل إحصائي؛ تصميم منحنيات ‎Sigmoid‏ وعملية تحليل عن طريق استخدام برنامج ‎.(Graph Pad Software, San Diego, CA) Prism‏

Claims (1)

1. -؟؟- عناصر الحمابة ‎-١‏ مركب له الصيغة العامة )1( 0 مسر 0 0 ‎O—y—R2‏ ‎HO‏ ‎Pe‏ ‎F‏ ‏0( ‏© يتم اختيار 1+ من المجموعة التي تتكون من ‎(C1-C16) alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎alkenyl‏

   - -886 « alkyl (C1-C16) aryl « aryl 086 «sis ‏خطي أر‎ )02-018(

   (RS)(RAN

   ‎(C3-C8) « cycloalkyl (C3-C3)‏ ألكيل حلقي غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ وأريل

   ‏غير متجانس ‎«heteroaryl‏ حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎alkyl (C1-C6) hydrogen atoms ٠‏ ؛ وحيث يتم اختيار 4 و45 كل على حدة من ‎SH‏

   ‎(C1-C6) alkyl‏ خطي أو متفرع و86 تكون ‎(C1-C16) alkyl‏ خطي أو متفرع؛

   ‏2 تكون ‎aryl‏ به استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين ‎halogen atoms‏ ؛ ‎١٠‏ ؟- مركب ‎By‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون لذرات الكربون المؤلدة ‎Geli‏ كيمياء فراغية كما هو

   ‏موضح في الصيغة العامة )1(

   ‏ا

   -١7- 0 ‏مل‎ ‎o ‎Pd ‎SAN ‎0 2 12 " ‏"م‎ ‎0 ‏من المجموعة التي‎ RT ‏حيث يتم اختيار‎ oF ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من‎ -* heptadecenyl « hexyl « butyl « quindecyl « ethyl « isopropyl « methyl ‏تتكرن من‎ ©

   « methylamino « tert.butyl « isopentyl « isobutyl « methylsulfanyl « methoxy «

   « methylpropanoxy « cyclopentyl « cyclopropyl « phenyl « dimethylamino furyl ,thiazolidinyl « pyrrolidinyl « piperidinyl « piperazinyl « pyridyl « benzyl

   ؛ و 42 تكون ‎is p—chlorophenyl‏ ¢ وأملاح مقبولة صيدلانيًا منها. ‎A‏

   4- مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ يكون عبارة عن:

   2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro—phenyl)-

   4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-

   2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠

   Propionic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4-

   chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-

   2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-

   pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Hexadecanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,%9aS,10aS,10bS,128)-8-(4- ٠ chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-

   £4nY

   -م- ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Octadec-9-enoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8~‏ ‎(4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydro xy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- ©‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Pentanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8-(4-‏ ‎chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠‏ ‎Acetic acid 2-[(4aS,4bR,58,6aS,6bR,9a8,10aS,10bS,128)-8—(4-chloro—-‏ ‎phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Benzoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8-(4- ٠‏ ‎chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Methyl carbonate (Methyl formate) 2-‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro-phenyl)- ٠‏ ‎4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1-a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo-ethyl ester);‏ ‎S-methyl carbonothioate (or S-methyl methanethioate) 2-‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)— Yo‏ ‎4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎£41Y‏

   2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; 3-Methylbutanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S8)-8- (4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- © pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Pivalic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)—-8-(4-chloro—- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠ 2-Phenylacetic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S8)-8- (4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Furan—2—carboxylic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)- ١٠ 8—(4—chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Cyclopentane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro-phenyl)- ٠ 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Cyclopropane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)- Yo 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- £41Y

   VI 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; Isonicotinic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- © pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Isobutyl methyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- \. pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Hexyl carbonate 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester); ٠ Dimethyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8-(4-chloro—- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl carbamate; Methyl 2-[(4aS,4bR,58,6a8,6bR,9a8,10a$S,10bS,128)-8—(4-chloro- ٠ phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl carbamate; Piperazine—1-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)— Yo 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- £41Y

   -ل١-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Thiazolidine—4-carboxylic acid 2-‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—-‏ ‎4b,12-difluoro—-5-hydroxy—4a,6a—-dimethyl-2—-oxo—- ٠‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Proline, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro-‏ ‎phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-42 6°-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,62,8,9,92,10,10%,10b,11,12—tetradecahydro-7-oxa-8-aza- \.‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ ‎Piperidine—4-carboxylic acid, 2-‏ ‎[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—-‏ ‎4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-‏ ‎2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12—-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- ٠‏ ‎pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester;‏ أو أملاح مقبولة ‎Bana‏ منها. 0 تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب كما هو معرّف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ؟ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ و / أو السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيًا. 7- توليفة من مركب كما هو معرزف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ مع واحد أو أكثر من المكونات النشطة المختارة من فئات العوامل المعضدة ‎Lind antagonists‏ ؟» العوامل © المُضادة للمسكارين ‎antimuscarinic agents‏ ¢ مثبطات إنزيمات الكيناز ‎kinases‏ للبروتين منشطة بمحدث للانقسام الفتيني ‎mitogen-activated protein kinase (P38 MAP)‏ « ‎£41Y‏

   اللا مثبطات بيتا لوحدة فرعية من ‎kappa-B kinase‏ لعامل نووي ‎(IKK2)‏ ؛ مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية ‎«adic «human neutrophil elastase inhibitors ) HNE)‏ ‎phosphodiesterase 4 (PDE4)‏ عوامل تعديل ‎leukotriene‏ ¢ العوامل المضادة للالتهاب غير ستيرودية ‎non-steroidal antiinflammatory agents (NSAIDs)‏ « © العوامل المضادة للسعال ‎antitussive agents‏ » عوامل تنظيم المخاط ‎mucus regulators‏ « العوامل الحالة لل ‎mucolytics‏ ؛ العوامل المعدلة لطارد للبلغم ‎expectorant‏ / لحركية المخاط ‎mucokinetic modulators‏ « العوامل الحالة لل 71165ا000160 _ من 0601106 ؛ المضادات الحيوية ‎antibiotics‏ ؛ مثبطات ‎Janus kinase (JAK)‏ ؛ مثبطات ‎Spleen (SYK)‏ ‎tyrosine kinase‏ « متبطات ‎phosphatidylinositol 3—kinase til (PI3K)‏ أو ‎(PI3K)‏ ‎٠‏ جاماء العوامل المضادة - ‎M3‏ [ العوامل المعضدة ‎antagonists‏ لبيتا ‎M3- ) MABA) Y‏ ‎cantagonist 06182-83890051‏ والعوامل المضادة - ‎M3‏ / مثبطات - ‎(MAP) PDE4‏ ‎M3- antagonist/PDE4-inhibitor‏ ‎-١‏ مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ للاستخدام كدواء. ‎yo‏ ‏4- مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛؛ للاستخدام في الوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ‎movement of inflammatory cells‏ . ‎٠‏ 0 4- مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oo‏ للاستخدام في الوقاية من و / أو علاج مرض خاص بالجهاز التنفسي ‎respiratory disease‏ . ‎-٠‏ مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎of‏ للاستخدام في الوقاية من و أو علاج الربو 85107118 و مرض الانسداد الرثوي المزمن ‎chronic (COPD)‏ ‎obstructive pulmonary disease Yo‏ . ‎gay‏

   ‎Ad —‏ 7 — ‎-١١‏ أداة مشتملة على التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 0 التى يمكن أن تكون عبارة عن ‎LAT lea‏ مسحوق ‎Gila‏ فردى أو متعدد الجرعات ؛ جهاز استنشاق جرعة معايرة ‎metered‏ ‎dose inhaler‏ أو جهاز ترذيذ مزيج رذاذ رقيق ‎.soft mist nebulizer‏

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏