SA515360134B1 - مشتقات أيزوكسازوليدين - Google Patents
مشتقات أيزوكسازوليدين Download PDFInfo
- Publication number
- SA515360134B1 SA515360134B1 SA515360134A SA515360134A SA515360134B1 SA 515360134 B1 SA515360134 B1 SA 515360134B1 SA 515360134 A SA515360134 A SA 515360134A SA 515360134 A SA515360134 A SA 515360134A SA 515360134 B1 SA515360134 B1 SA 515360134B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- oxo
- dimethyl
- difluoro
- oxa
- pentaleno
- Prior art date
Links
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 heptadecenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 9
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 claims description 7
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 6
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000989747 Maba Species 0.000 claims description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- PDOXCFPUGNQQSW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC(C)C PDOXCFPUGNQQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 241000948258 Gila Species 0.000 claims description 2
- 108010014632 NF-kappa B kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GECNIOWBEXHZNM-UHFFFAOYSA-N hexyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCCOC(O)=O GECNIOWBEXHZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- LFJRGYNYRORDDM-UHFFFAOYSA-N s-methyl methanethioate Chemical compound CSC=O LFJRGYNYRORDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 claims 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 229940126083 M3 antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 30
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 abstract description 18
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 14
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 3
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000003174 enzyme fragment complementation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 3
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 3
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001659 chemokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-QQTWVUFVSA-M (2R,3S)-glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-QQTWVUFVSA-M 0.000 description 1
- FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N 0.000 description 1
- LPZSRGRDVVGMMX-JWXFUTCRSA-N (2s,3s,4s,5s)-2-(fluoromethyl)-5-(2-nitroimidazol-1-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](CF)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N1C([N+]([O-])=O)=NC=C1 LPZSRGRDVVGMMX-JWXFUTCRSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=COC2=C1 BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CSC2=C1 DRBLTQNCQJXSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 IPDOBVFESNNYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMNLLPXCNDZJMJ-IDVLALEDSA-N 2-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[3-(triazol-2-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC=2C=C(C=CC=2)N2N=CC=N2)=N1 RMNLLPXCNDZJMJ-IDVLALEDSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZSOINXABFREC-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC=C1 INZSOINXABFREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OGROXPUISMUALB-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1CC=C2 OGROXPUISMUALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-methylquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=CC(C)=C3N=CC=2C(N)=O)S(=O)(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(=O)N(C)C)=C1 JFHROPTYMMSOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GNKAZPVNRYBMKS-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1ccncc1.CCN=C=NCCCN(C)C Chemical compound CN(C)c1ccncc1.CCN=C=NCCCN(C)C GNKAZPVNRYBMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100352919 Caenorhabditis elegans ppm-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000761389 Copa Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034428 Dual specificity protein phosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710132784 Dual specificity protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 description 1
- 102000002149 Elafin Human genes 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000399119 Spio Species 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N abediterol Chemical compound C([C@H](O)C=1C=2C=CC(=O)NC=2C(O)=CC=1)NCCCCCCOCC(F)(F)C1=CC=CC=C1 SFYAXIFVXBKRPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WPZVIPHPFBMKJU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(O)=O.COC(O)=O WPZVIPHPFBMKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000612 arformoterol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002405 cipamfylline Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 108091008723 corticosteroid receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- HBLNWSQZRDUMHZ-UHFFFAOYSA-N furan;piperazine Chemical compound C=1C=COC=1.C1CNCCN1 HBLNWSQZRDUMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDBQCIKJKCJZLH-UHFFFAOYSA-N hexane trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCCCCC.O(S(=O)(=O)C(F)(F)F)[Si](C)(C)C BDBQCIKJKCJZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005120 human airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N isoindole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NC=C21 MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LIXKZGGCFHBXNJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylformic acid Chemical compound CSC(O)=O LIXKZGGCFHBXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041420 microbial alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVULMJYRVAVKCP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-n-[2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-3h-1,3-benzothiazol-7-yl)ethylamino]ethyl]-3-(2-naphthalen-1-ylethoxy)propanamide Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCC(=O)N(CCNCCC=3C=4SC(=O)NC=4C(O)=CC=3)CCN(CC)CC)=CC=CC2=C1 ZVULMJYRVAVKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 1
- KCEHVJZZIGJAAW-FERBBOLQSA-N olodaterol hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC2=C1OCC(=O)N2 KCEHVJZZIGJAAW-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001718 repressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N rpl-554 Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2CCNC(N)=O)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011005 semapimod Drugs 0.000 description 1
- 229950005229 sibenadet Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229950008389 talmapimod Drugs 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229940032528 zemaira Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب anti-inflammatory ومضادة للحساسية antiallergic جديدة من سلسلة ستيرويد قشراني سكري glucocorticosteroid ، طرق لتحضير هذه المركبات، تركيبات صيدلانية مشتملة عليها، توليفات واستخدامات علاجية لها. بشكل أكثر تحديدًا، يتعلق الاختراع بمركبات الستيرويد القشرانية السكرية التي تكون مشتقات من أيزوكسازوليدين isoxazolidine .
Description
— \ — مشتقات أيزوكسازوليدين Isoxazolidine derivatives الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب anti-inflammatory ومضادة للحساسية
antiallergic جديدة من سلسلة ستيرويد قشراني سكري glucocorticosteroid طرق لتحضير
هذه المركبات؛ تركيبات صيدلانية مشتملة عليها؛ توليفات واستخدامات علاجية لها. بشكل أكثر
0 تحديدًاء يتعلق الاختراع بمركبات الستيرويد duh dal السكرية التي تعتبر مشتقات
.isoxazolidine
تكون المركبات القشرانية السكرية عبارة عن عوامل مضادة للالتهاب فعالة؛ قادرة على تقليل عدد؛
. movement of inflammatory cells نشاط وحركة الخلايا الالتهابية
يتم استخدامها على نحو شائع لعلاج نطاق واسع من الحالات الالتهابية المزمنة والحادة بما في ٠ ذلك الربوء؛ مرض الانسداد الرئوي المزمن chronic obstructive pulmonary (COPD)
disease ؛ التهاب الأنف المثير للحساسية allergic rhinitis ؛ التهاب المفاصل الروماتويدي
inflammatory bowel disease مرض الأمعاء الالتهابية « rheumatoid arthritis
وأمراض المناعة الذاتية autoimmune diseases .
تخفف المركبات القشرانية السكرية من تأثيراتها من خلال المستقبل القشراني السكري (GR) receptor Yo 901100000110010. يؤدي ارتباط المركبات القشرانية السكرية ب 4ا© إلى حث على
تبدل الموضع النووي الخاص به الذي؛ بدوره؛ يؤثر على عدد من المسارات التالية عبر An
ربط DNA غير المستقلة (على سبيل المثال؛ التنشيط (transactivation Dal والمستقلة
(على سبيل المثال؛ التعبير .(fransespression Dall
يتم إعطاء المركبات القشرانية السكرية لعلاج الحالات الالتهابية المزمئنة في الرثة مثل sol Y. 8510002 و مرض الانسداد الرثئوي المزمن COPD حاليًا من خلال الاستنشاق. تتمثل إحدى
— اذ مميزات المركبات القشرانية السكرية المستنشقة inhaled corticosteroids (ICS) المستخدمة في إمكانية توصيل العقار بشكل مباشر عند موقع التأثير؛ الحد من الآثار الجانبية المجموعية؛ ومن ثم يؤدي الأمر إلى استجابة إكلينيكية أكثر سرعة ونسبة علاجية أعلى. بالرغم من أن العلاج ب 105 يمكن أن يوفر فوائد مهمة؛ بخاصة في مرض الربو فإنه من المهم oo تقليل إلى أدنى حد التعرض المجموعي ل ١05 الذي يؤدي إلى حدوث وحدة الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي يمكن أن تصاحب الإعطاء المتواصل. علاوة على ذلك؛ تُعزى الفترة المحدودة الخاصة بتأثير ICS المتاحة حاليًا في الممارسة الإكلينيكية إلى التعامل دون الأمثل مع المرض. بينما تعتبر تقنية جهاز الاستنشاق هي النقطة الرئيسية لاستهداف الرئة؛ يعتبر تعديل مجموعات الاستبدال على السقالة الجزيئية للمركبات القشرانية السكرية أمرًا مهمًا للوصول ب خصائص ٠ الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية إلى المستوى الأمتل من أجل تقليل الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ حصر النشاط الدوائي فقط في الرئة (العقاقير الأولية 5 ولعقاقير اللينة (soft drugs وزيادة التصفية المجموعية. علاوة على lly يعتبر نشاط ICS دويل الأمد في الرئة أمرًا مرغوبًا فيه بشدة إذا أن إعطا ء Lag 3%) ICS سيسمح بخفض عدد مرات الإعطا (a XBL تحسين إلى aa كبير امتثال المريض وء كنتيجة؛ التعامل مع المرض والتحم فيه. إجمالاً. هناك حاجة طبية ٠5 ملحة لتطوير ICS بسمات حركية دوائية وديناميكية دوائية مميزة. يتم على سبيل المثال توصيف مشتقات isoxazolidine من المركبات القشرانية السكرية في الطلب الدولي )07 2٠ 0 v0 البراءة البريطانية ١٠١ وفي : “Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal isoxazolidines” (J.
Med.
Chem., 25, 1492-1495, 1982) [160.170-0]. ٠ يتم أيضًا توصيف بعض من مشتقات 1508200176 من المركبات القشرانية السكرية في طلبات البراءات التي لم يتم البت Led 67 ف3/رج تمك جح نر 537 ١٠١/١77 على نحو مثير للدهشة؛ لقد وجد أن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي تُظهر سمات حركية دوائية وديناميكية دوائية مميزة محسنة؛ مثل التعرض المجموعي؛ الانتقائية وفتزة التأثير. الوصف العام للاختراع
وه يتعلق الاختراع الحالي بمركبات مضادة للالتهاب ومضادة للحساسية antiallergic من سلسلة ستيرويد قشراني سكري glucocorticosteroid « بعمليات لتحضيرها؛ بتركيبات مشتملة عليها؛ باستخدامات Ladle وتوليفات مع مكونات نشطة صيدلانيًا أخرى لعلاج الاضطرابات الخاصة بالجهاز التنفسي؛ من بينها العوامل المعضدة (Yl antagonists العوامل المُضادة للشنكارين antimuscarinic agents © ؛ مثبطات إنزيمات الكيناز kinases للبروتين منشطة بمحدث للانقسام الفتيلي (كيناز (P38 MAP مثبطات بيتا لوحدة فرعية من kappa-B kinase لعامل نووي ((IKK2) مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية human neutrophil (HNE) 686 ؛ مثبطات phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors ؛ عوامل تعديل non-steroidal (NSAIDs) العوامل المضادة للالتهاب غير الستيرويدية ¢ leukotriene عوامل » antitussive agents العوامل المضادة للسعال ¢ anti-inflammatory agents ٠ تنظيم المخاط mucus regulators « العوامل الحالة لذ mucolytics ؛ العوامل المعدلة لطارد للبلغم expectorant / لحركية المخاط mucokinetic modulators ؛ العوامل الحالة لل mucolytics من peptide ؛ المضادات الحيوية antibiotics ¢ مثبطات JAK مثبطات (SYK مثبطات PI3K دلتا أو PI3K جاماء M3 - العوامل المضادة / العوامل المعضدة لبيتا ؟ (MABA) ٠ و 1/13 = العوامل المضادة / PDE4 - مثبطات (MAPI) الوصف التفصيلي: تحديدًاء يتم توجيه الاختراع إلى مركبات لها الصيغة العامة )1( 0 مسار o 0
HO a
F
Qo _ _ 0( حيث : يتم اختيار RT من المجموعة التي تتكون من (C1 - ©16( alkyl خطي أو متفرع؛ (C2-C18) alkenyl خطي أو مفنء «—SR6 « alkyl (C1 - C16) aryl aryl (~OR6 «—N(R4)(R5) (C3-C8) « cycloalkyl (C3-C8) © ألكيل حلقي غير متجانس heterocycloalkyl وأريل غير متجانس «heteroaryl حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين hydrogen atoms ب alkyl )01 - C6) ؛ وحيث يتم اختيار 44 و45 كل على حدة من H أو (C1 - C6) alkyl خطي أو متفرع R65 تكون (C1 - C16) alkyl خطي أو متفرع؛ 2 تكون aryl 40 استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين halogen atoms ؛ و أ أملاح مقبولة صيدلانيًا منها. في الوصف الحالي؛ ما لم يتم توفير شيء بخلاف ذلك؛ يتضمن المصطلح " "halogen ذرات chlorine « fluorine ¢ 51007176 و 100106. يشير المصطلح "(16© - "alkyl (C1 إلى مجموعات alkyl ذات سلسلة خطية أو متفرعة حيث يبلغ عدد ذرات الكربون من ١ إلى NT تتضمن أمثلة على المجموعات المذكورة methyl, Yo الإطاع, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, ethyl-butyl, propyl-butyl, methyl-butyl, ethyl-methyl-propyl, Lyhexadecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, quaterdecyl, quindecyl, hexadecyl شابه. Yo يشير التعبير "alkenyl (C2-C18)" إلى سلاسل كربون خطية أو متفرعة مع واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة؛ حيث يبلغ عدد ذرات الكربون من ؟ إلى VA تتضمن أمثلة على المجموعات المذكورة ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, quaterdecenyl, quindecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl وما شابه. £4Y
h —_ _ يشير التعبير cycloalkyl (C3-C8)" ” إلى مجموعات احادي mono أو ثنائي هيدروكربون حلقي أليفاتي bi—cycloaliphatic hydrocarbon مع عدد من ؟ إلى A ذرات كربون. تتضمن cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, : if bicyclo[2.2.1]hept-2-yl وما شابه. © يشير التعبير "(063-608) ألكيل Als غير متجانس "heterocycloalkyl إلى مجموعات C3-) cycloalkyl (C8 ¢ حيث يتم استبدال ذرة كربون حلقية واحدة على الأقل بذرة غير متجانسة أو مجموعة عطرية غير متجانسة (على سبيل المثالء؛ (NH (N 5 أو 0( ٠. تتضمن الأمثلة piperazinyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl ¢ وما شابه. يشير التعبير "aryl إلى نظم حلقة أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الحلقات تتضمن من + إلى ٠١ Ye ذرات حلقة؛ يُفضل من ١ إلى ١١ وحيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية. تتضمن أمثلة على نظم Aaah) aryl الأحادية الملائمة شق Ly benzene شابه. تتضمن أمثلة على نظم ال/2_الحلقية الثانية الملائمة naphthalene « شقوق biphenylene وما شابه. تتضمن أمثلة على نظم ال817_الحلقية الثلاثية الملاثئمة شق fluorene وما شابه. Vo يشير التعبير "alkyl )01 - C6) aryl" إلى مجموعات alkyl )01 - C6) به بشكل إضافي استبدال ب Caryl كما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يشير المصطلح "أريل غير متجانس "heteroaryl إلى نظام حلقة أحادية؛ cals أو ثلاثية يتضمن من O إلى Yo ذرات dala يفضل من 5ه إلى ٠؛ حيث تكون حلقة واحدة على الأقل عطرية وحيث تكون ذرة حلقة واحدة على الأقل ذرة غير متجانسة أو ٠ مجموعة عطرية غير متجانسة (على سبيل المثالء (NH (N 5 أو 0 تتضمن أمثلة على نظم aryl غير المتجانس الحلقية الأحادية الملائمة شقوق thiophene « isoxazole « imidazole « pyrazole « pyrrole « عام2“»ف thiazole « isothiazole £4Y
١ _ furan piperazine » piperidine » imidazolidine « pyridine « مبقسل tetrahydrofuran وما شابه. تتضمن أمثلة على نظم aryl غير المتجانس الحلقية الثانية الملائمة شقوق pteridine « purine benzofuran « isoindole « indole ( isoquinoline « quinoline « benzotriazole « « benzothiophene « benzodioxane © وما شابه. سيتضح لهؤلاء من ذوي المهارة في الفن أن المركبات التي لها الصيغة العامة )1( تحتوي على مراكز غير FRAP على الأقل عند المواضع (bt at ف تق تحط @d بلق by. ولهذا يمكن أن توجد باعتبارها العديد من المتجاسمات البصرية وخلائط منها. لهذاء يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى كل هذه الصور وخلائط منها. Ye تكون المركبات المفضلة هي تلك التي لها الصيغة العامة (ا) حيث تكون الكيمياء الفراغية الخاصة
بذرات الكربون المؤلدة فراغيًا كما هو موضح في الصيغة ) I” ( التالية؛ aad] a التصميم المطلق على أساس التسمية Cahn-Ingold—Prelog اعتمادًا على أولويات المجموعات :
0 مل
0 7 0 O~\—Fe > 6 8 | ب 5 HO = 4b | 102 4 H 11 12 1 2 0 = 0 yo (5)؛ عند 87 يكون (5)؛ عند 57 يكون (4ا)؛ عند 845 يكون (5)؛ عند 8٠١ يكون (5)؛ عند ٠ يكون (S) وعند ١١ يكون )8( £4Y
A — — يمكن أن تكوّن المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أملاح إضافة حمض» تحديدًا مع الأحماض المقبولة صيدلانيًا . تتضمن أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدلانيًا الخاصة بالمركبات التي لها الصغية ol) ومن ثم المشتملة Way على تلك التي لها الصيغة )17( الأملاح مع الأحماض غير العضوية؛ على سبيل © المثال أحماض الهالوجين الماثية ١0016 « hydrochloric « hydrofluoric (Jie »لاط أو hydroiodic ؛ phosphoric « sulfuric » nitric ؛ وأحماض عضوية؛ على سبيل Jul) أحماض أحادية كربوكسيل أليفاتية Jie aliphatic monocarboxylic acids : formic, acetic, trifluoroacetic and propionic; aliphatic hydroxyl acids such as lactic, citric, tartaric or malic ؛ أحماض ثنائية dicarboxylic acids carboxyl ٠ مثل maleic, fumaric, oxalic or succinic ¢ أحماض كربوكسيل عطرية aromatic benzoic Ji carboxylic acids ¢ أحماض هيدروكسي عطرية aromatic hydroxy acids و احماض sulfonic يمكن تحضير هذه الأملاح من المركبات التي لها الصغية (I) أو )17( بواسطة إجراءات تكوين الأملاح المعروفة. Vo ينبغي إدراك أنه يمكن دمج كل المجموعات المفضلة أو النماذج الموصفة فيما يلي للمركبات التي لها الصغية )1( مع بعضها البعض وتطبيق التغيرات الضرورية أيضًا. تتمثل مجموعة مفضلة من المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أو (I) في مجموعة حيث يتم اختيار 1+ من المجموعة التي تتكون من (C1 - C16) alkyl خطي أو متقرع؛ alkenyl (C2-C18) خطي أو alkyl )01 - 016( aryl « aryl 046 «iis « 46ا5- - cycloalkyl (C3-C8) (N(R4)(R5) ٠ « (03-08) أأكيل حلقي غير متجبانس heterocycloalkyl وأريل غير متجانس heteroaryl ؛ حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين hydrogen atoms ب (C1 - C6) الامااة وحيث يتم اختيار R4 و5 كل على حدة من (C1 - C6) alkyl JH خطي أو متفرع و6 تكون Cl - ( alkyl
q —_ _ Lad (C16 أو متفرع؛ و42 تكون 4p aryl استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين halogen atoms . توجد بصورة أكثر تفضيلاً في هذه المجموعة المركبات التي لها الصيغة العامة )1( أو )17( حيث يتم اختيار RT من المجموعة التي تتكون من quindecyl « ethyl « isopropyl « methyl « isobutyl ١ methylsulfanyl ¢ methoxy « heptadecenyl ¢ hexyl ¢ butyl © « cyclopropyl « phenyl ¢ dimethylamino « methylamino « tert.butyl isopentyl piperidinyl « piperazinyl « pyridyl « benzyl « methylpropanoxy « cyclopentyl « furyl §thiazolidinyl « piperidinyl « ؛ و2 تكون is p—chlorophenyl Bay في هذا الطلب؛ تتم الإشارة إلى المركبات التي لها الصغية )1( و(”ا) والأملاح المقبولة ٠ صيدلانيًا منها وذوّابات منها باعتبارها 'مركبات خاصة بالاختراع. تتضمن أمثلة على المركبات المفضلة خاصة بالاختراع: Isobutyric acid 2- -4-001010)-8-(55,685,6014,985,1085,1005,125 ره ا485,45)] phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo-
١ 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl
ester Propionic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- v phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- £4Y
“ym oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl
Hexadecanoic acid 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Octadec-9-enoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10as, 10bS,128)-8—(4-chloro—phenyl)-4b,1 2—difluoro—5-hydro xy- 4a,6a—-dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, 11,12-tetradecahydro-7-oxa—-8-aza—-pentaleno[2,]1- a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Pentanoic acid 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- ا oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Acetic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- ل tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— 6b-yl]-2-oxo-ethyl ester £41Y
-١١- 8602016 acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- A tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— 6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Methyl carbonate (Methyl formate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- . 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester)
S—methyl carbonothioate (or S-methyl methanethioate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Methylbutanoic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £4nY
-١؟- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,1-a]phenanthren— 6b-yl]-2-oxo-ethyl ester (تابع) 2-Phenylacetic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- VY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Furan-2-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- y¢ 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Cyclopentane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- yo 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester
Cyclopropane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- - phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- £41Y
١س -
Isonicotinic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-oxo0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- VY tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno|[2, 1 -a]phenanthren—-6b— yl]-2-oxo—ethyl ester
Isobutyl methyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YA 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Hexyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- RE 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—- 8—aza—pentaleno[2, 1 -a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester)
Dimethyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—- Y. oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl carbamate
Methyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9a8,10a8,10bS,128)-8-(4- chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—- £41Y oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl carbamate
Piperazine—1-carboxylic acid 2- ا485,45)] 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Thiazolidine—4-carboxylic acid 2- ا485,45)] 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- YY 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (تابع)
Proline, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9as,10aS,10bS,1258)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42,6°-dimethyl-2- oxo-2,4a,4b,5,6,62,8,9,92,10,107,10b,11,1 2—tetradecahydro—7—- Y¢ oxa—8—aza-pentaleno[2,1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Piperidine—4-carboxylic acid, 2- ا485,45)] 4,5 5,685,6014,985,1085,1005,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- Yo 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7—oxa— 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
_ \ اج لإجراءات وطرق مناظرة موصفة في هذا الطلب؛ يمكن الحصول على المركبات La, التاليةالمفضلة خاصة بالاختراع: 80180016 acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8,10bS,12S)- 8—(4-chloro-phenyl)-4b,]12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a- dimethyl-2-ox0-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- Yi tetradecahydro—7-oxa—8-aza—pentaleno[2,]1-a]phenanthren—- 6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Butanoic acid, 2—-methyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo-
YY
2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Cyclobutanecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- YA 2,42,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,1 2-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1—-a]phenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester
Cyclohexanecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— ‘a phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-42,6°-dimethyl-2—-oxo- 2,42,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,1 2-tetradecahydro—7-oxa-
-١؟- ب 2-Thiophenecarboxylic acid, tetrahydro—, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- ve 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1—-a]phenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester 2H-thiopyran—4-carboxylic acid, tetrahydro—, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- 9١ 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1-aJphenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester (تابع) Cyclopentanecarboxylic acid, 2,5-dimethyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12~-difluoro-5-hydroxy-42 63-dimethyl-2-oxo- YY 2,4%,4b,5,6,6%,8,9,9%,10,10%,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,1-aJphenanthren—-6b—yl]-2—-oxo—ethyl ester
Cyclohexanecarboxylic acid, 2,6—dimethyl-, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- or 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £41Y
-١١- 3-Pyridinecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 1H-pyrrole—3-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Thiophenecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i. 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 3-Furancarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- oy 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £41Y
“yA 1H-indole—-7-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 1H-Indene—-7-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i” 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester 8—Quinolinecarboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Quinoline-3—-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro— phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8—aza-pentaleno[2,] —a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £4nY
-١4- (تابع)
Benzo[b]thiophene-3—carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- x 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 1H-Indole-3-carboxylic acid, 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- i. 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Benzofuran—-3-carboxylic acid, 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Benzofuran-2-carboxylic acid, 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- io 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl £4nY
١. ب 2-Thiophenecarboxylic acid, 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 2-Furancarboxylic acid, 2- ره ا485,45)] 55,685,6014,985,1085,1065,125(-8-)4-001010- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester 1H-Pyrrole-2-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester
Tetrahydro-2H-pyran—-4-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- £9 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl £4nY yy 4-Methylpiperazine—1-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
Morpholine—4-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12—-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—dimethyl-2-oxo- 0 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7- oxa—8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester (تابع) Pyridinecarboxylic acid, 2—Y [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)~-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—4a,6a—dimethyl-2-oxo- oy 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa- 8—aza—pentaleno[2,]1 —a]phenanthren—-6b-yl]-2—-oxo—ethyl ester تركيبات صيدلانية مشتملة على المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو Uni يوفر الاختراع أو السواغات [carriers وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة (BVA ia كملح مقبول المقبولة صيدلانيًا. يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع باعتبارها العامل النشط 15 الوحيد أو في توليفة مع مكونات نشطة صيدلانيًا أخرى متضمنة تلك المستخدمة حاليًا في علاج © الاضطرابات الخاصة بالجهاز التنفسي؛ على سبيل المثال؛ العوامل المعضدة لبيتا 7؛ العوامل
"١ المُضادة oll ؛ مثبطات إنزيمات Kinases للبروتين منشطة بمحدث للانقسام الفتيلي (كيناز «(P38 MAP مثبطات بيتا لوحدة فرعية من kappa—B kinase لعامل نووي (IKK2) مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية ((HNE) مثبطات phosphodiesterase ¢ (85)؛ عوامل تعديل ؛ العوامل المضادة للالتهاب غير استيدرودية (NSAIDs) ؛ العوامل © المضادة للسعال antitussive agents » عوامل تنظيم المخاط ¢ العوامل الحالة لل mucolytics ٠ العوامل المعدلة لطارد للبلغم expectorant / لحركية المخاط ؛ العوامل الحالة لل mucolytics من peptide ؛ المضادات الحيوية ¢ متبطات (JAK متبطات (SYK مثبطات ul PI3K أو PI3K جاماء M3 - العوامل المضادة / العوامل المعضدة لبيتا M3 5 (MABA) Y - العوامل المضادة / PDE4 - مثبطات (201//ا). يوفر الاختراع Lay) توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ العامل المعضد UAB? المختار من المجموعة التي تتكون من carmoterol, GSK-642444, indacaterol, milveterol, arformoterol, arformoterol tartrate, formoterol, formoterol fumarate, salmeterol, salmeterol xinafoate, salbutamol, albuterol, levalbuterol, ‘terbutaline, indacaterol (QAB-149), AZD-3199
BI-1744-CL, LAS-100977, 54159797, GSK59790, GSK159802, ١٠ 654642444, GSK678007, 596108, bambuterol, isoproterenol,
ASF — , procaterol, clenbuterol, reproterol, fenoterol, bitolterol, brodxatelor منها. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو 235 1020 مختار من المجموعة التي تتكون من pS LAN كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع عامل مُضااٌ aclidinium, tiotropium, tiotropium bromide (Spiriva®), ipratropium, ٠ ipratropium bromide, trospium, glycopyrrolate, NVA237, LAS34273, وأملاح 654656398, 54233705, GSK57319, LAS35201, 0 توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح Unf 00م0*100. يوفر الاختراع
AN - AN - 2728 مختار من المجموعة التي تتكون من PDE4 مع مثبط Wana مقبول LAS - -كل 34 (KF - 66490 ELB - 353 أبرسميلست» «CBS - 3595 2898 ٠٠
اس « cilomilast « cipamfylline (AWD - 12 - 281 «(BFB - 211913 37779 «indus - 82010 «AN — 6415 (SCH - 351591 و BAY19 - 8004 « roflumilast
OX - « oglemilast «GSK - 256066 «CC - 11050 قا - 353 (TPI - PD3 RPL — 554 ; MEM - 1414 « tetomilast 914 يوفر الاختراع أيضًا توليفات من 5 المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع مثبط كيناز P38 MAP مختار من المجموعة التي تتكون من PH - « pirfenidone « talmapimod « semapimod minokine 5661323 (GSK856553 «GSK — 725 4 10507361100 وأملاح منها. في نموذج مفضل؛ يوفر الاختراع توليفات من مركب خاص بالاختراع مع مثبط 2©. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع مثبط HNE مختار من KRP - (AE - 3763 TAPI « aeriva (ADC - 7828 AAT المجموعة التي تتكون من ٠ « respriva (AGTC - 0106 (AER - 002 (POL - 6014 (AX - 9657 «109 «SPHD - 400 « elafin (PGX - 100 (AAT IV « zemaira <AZD - 9668 توليفات من مركب خاص بالاختراع Ung مستنشق. يوفر الاختراع 00018540 prolastin © مع عامل تعديل ليوكوترايين مختار من المجموعة التي تتكون من zafirlukast « montelukast Vo و 2854»/ا080. يوفر الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع NSAID مختار من المجموعة التي تتكون من ketoprofen ibuprofen يوفر الاختراع ay توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل مضاد للسعال؛ مختار من المجموعة التي تتكون من codeine و .dextramorphan يوفر الاختراع أيضنًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل حال لل mucolytic ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من cysteine N الإ8081 و 1100518610. يوفر ٠ الاختراع أيضًا توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل معدل lal للبلغم / لحركية المخاط mucokinetic modulators ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من ambroxol ؛ محاليل مفرطة التوتر Jo) سبيل المثال؛ محلول ملحي أو (mannitol وعامل خافض للتوتر السطحي 50801. يوفر الاختراع Unf توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل حال للميوسين mucolytic من peptide ؛ مختار من المجموعة التي تتكون من لل deoxyribonuclease Yo بشري لناتج sae الارتباط الجيني | helicidin ys (rhDNase jdornase-alfa) .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع» مع مضاد حيوي؛ مختار من المجموعة التي تتكون ye
من 821101000610 « aztreonam tobramycin .يوفر الاختراع al توليفات من مركب خاص بالاختراع مع عامل تنظيم مخاط مختار من المجموعة التي تتكون من 37217 - (NS talnetant CS - 003 « sibenadet « diquafosol « 333 - كالاناء 1956 - MSI و gefitinib .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح © مقبول صيدلانيًا؛ مع مثبط ل (JAK مختار من المجموعة التي تتكون من 690550 - CP GLPG0634 4 .يوفر الاختراع أيضًا توليفات من المركب الخاص بالاختراع؛ إما كما هو أو كملح مقبول صيدلانيًا؛ مع مشبط SYK مختار من المجموعة التي تتكون من R343 (R406
PRT062607 5 .350 الاختراع أيضنًا مركبًا خاصًا بالاختراع للاستخدام كدواء. يتعلق الاختراع أيضنًا باستخدام مركب خاص بالاختراع لتقليل عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ٠ في المعمل و / أو في جسم الكائن الحي.يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى مركبات خاصة بالاختراع للاستخدام في الوقاية من أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع استخدام مركبات خاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في cane نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.تحديدًاء يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع؛ إما بمفردها أو مدمجة مع واحد أو ١ أكثر من المكونات النشطة؛ للوقاية من و / أو علاج مرض خاص بالسبيل التنفسي يتميز بانسداد مسلك الهواء مثل الربو و060000.في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع استخدام مركبات خاصة بالاختراع لتحضير دواء للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية.علاوة على ذلك يوفر الاختراع طريقة للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية ؛ تشتمل الطريقة ٠ المذكورة على إعطاء إلى مريض في dala لهذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من المركب الخاص بالاختراع. يوفر الاختراع Wad مستحضرات صيدلانية من مركبات خاصة بالاختراع ملائمة للإعطاء عن طريق الاستنشاق؛ بالحقن؛ عن طريق الفم أو عبر الأنف.تتضمن المستحضرات القابلة للاستتشاق مساحيق قابلة للاستتشاق» أيروسولات معايرة محتوية على مادة دافعة أو مستحضرات ALE للاستنشاق خالية من المادة الدافعة. يتم توجيه الاختراع أيضنًا إلى أداة يمكن أن YO تكون عبارة عن جهاز استنشاق مسحوق جاف فردي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق جرعة yoo معايرة أو جهاز ترذيذ؛ تحديدًا جهاز ترذيذ مزيج رذاذ رقيق مشتمل على المركب الخاص إلى مجموعة طبية مشتملة على التركيبات الصيدلانية من Wall بالاختراع.يتم توجيه الاختراع المركبات الخاصة بالاختراع بمفردها أو في توليفة مع أو في خليط مع واحدة أو أكثر من المواد المقبولة صيدلانيًا وأداة يمكن أن تكون عبارة excipients و / أو السواغات carriers الحاملة فردي أو متعدد الجرعات؛ جهاز استنشاق جرعة معايرة أو Gila عن جهاز استنشاق مسحوق © جهاز ترذيذ.يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع وفقًا لمجموعة متنوعة من الخطوات التخليقية التي يمكن إجراؤها وفقًا للطرق والتقنيات التقليدية أو التي يتم توصيفها لاحقًا في هذا الطلب.في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع عمليات لتحضير مركبات خاصة بالاختراع ومركبات وسيطة منها.من كل ما سبق؛ يتضح إلى الشخص ذي المهارة في الفن أنه عن طريق اختيار يمكن الحصول على أي من المتجاسمات المحتملة (aide المادة البادئة بتصميم كيميائي فراغي ٠ (1) التي لها الصيغة تطبيق بعض من العمليات المستخدمة لتحضير المركبات التي لها الصغية (”!)؛ كما Und يمكن (1) هو موصف في المخطط التالي؛ على المركبات التي لها الصغية tay wi r 4 ا ال = ox &= = = 0 1 التي أ i nT rN a, ASI 3 0 Hq 3 م ies يا SE IPS
Ie) CY 4 Bae Bl FF - 1 J
TO i. ¥ tad 0 ا ) NS hoi na 2 “ % 3 RRC hs 3 ft 5 ا ان : a 5 ددج © = “5 ا #9 Se = 2 2 EZ : 130 oo *# 23 ب اخ 2 > fon fo] =
Of ”ابا ص A يج با nat - 5 3 2 يي ب م x ty i ee - 1 بج i % 1 f= oe 5 =
Fo = 2 3 22 a == TT. PN = = nd =
BC & <2 32 IN ب 7 الم om On حدم لول we SH 27 5 ال بال ااا ١
E Co 3 3 = - ا AE = F - 2 مخ 0 نميا ١ = ٠ الها = ز نح اج a Eww ما و 5 مب 4 o 1 3
Fy 5 2 Yoh : 3 hoy - 3 + 3
BR بم x TE 3 0 ل 5 3 = qa J ا ل 5 4 : ]: ل + 11 9 +434
TE 34 34 ذا LS I 3 اله 5 = rf ~ Ly لم ع ب een i} = = . po. IY نب ب تييح متب ِ يل of naar ا td Ld 2 - EN AY ies rt gs —
Ea] ra Nit hy 5 bi oo 3 ns و WT : ; 1 ا 0 3 جك 2 49 | 0 لب = ل : =. = od ) 1 3 ١ £ TF en ب يم ف 2. 2. = ع SY I J
Swim z St
Ee [ ل ان 0: * Gio ماد ل x © . 8 x الصو is 6 مار ااي ييه ل ب 3 3 ب io \
CL = ET لخ SE > E ٠ © نكا
يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع وفقًا للطرق المختلفة الموصفة في المخطط السابق؛ بشكل عام؛ يمكن تحضير المركبات الخاصة بالاختراع الحالي بواسطة الطرق الموضحة في © مخطط التفاعل العامل أو عن طريق تعديلها؛ باستخدام المواد البادئة المتاحة بالفعل؛ مواد التفاعل الكيميائية واجراءات التخليق التقليدية. في هذه التفاعلات؛ من الممكن الاستفادة من صور مغايرة تكون معروفة جيدًا بالنسبة للضخص ذي المهارة في الفن. يمكن بالفعل تحضير المركبات التي لها الصغية )1( من مركبات معروفة بواسطة الطرق المعروفة؛ بدءًا من المركبات التي لها الصيغة العامة J.Med.
Chem. 1982, 25, ) (Il) ٠ 1492-1495). وتكون أيضنًا متاحة تجاريًا. يمكن على نحو ملائم تحضير المركبات التي لها الصغية Gag (IV) للإجراءات القياسية الموضحة Led سبق نشره. على سبيل المثال؛ يمكن تحضيرها عن طريق معالجة المركبات التي لها الصيغة العامة II) { باستخدام قاعدة مثل Zale . potassium acetate ما يتم إجراء هذا التفاعل في مذيب قطبي ملائم DMF Jie ويستمر نمطيًا عند نطاق درجة حرارة من 880 إلى ١١١ م؛ على jas Vo فترة تبلغ من vo إلى ؛ ساعات. يمكن تحضير المركبات التي لها الصغية (V) عن طريق حل المركبات التي لها الصغية (IV) بالماء. يُفضل أن يتم إجراء هذا التفاعل عن طريق تعريض مركبات (IV) إلى تأثير إنزيم؛ مثل «iis Lipase من ,50 Candida antarctica (Sigma Aldrich) (Tetrahedron, )1994 ,13165-13172 Yo يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة (VI) بدءًا من تفاعل مركب له الصيغة (V) مع مركب له الصيغة (ا/ا) في وجود paraformaldehyde ؛ باستخدام الإجراءات المعروفة لتكوين isOXxazolidine « عن طريق الإضافة الحلقية لال J.
Med.
Chem., 25, 1492-( nitrones 1982 ,1495(. يتم على نحو ملائم cha) التفاعل في مذيب de للبروتونات» مثل ethanol ؛ عند درجات حرارة تتراوح من Av إلى ٠٠١ م. يكون al hydroxyl amine الصيغة (VI) إما
“YA عن طريق JB متاحًا تجاريًا أو يمك نتحضيره بسهولة باستخدام الإجراءات المعروفة؛ على سبيل
J. Med. Chem., ) borane pyridine باستخدام عامل اختزال؛ مثل معقد oxime اختزال O-tetrahydropyranyl أو عن طريق تفاعل (40, 1955-1968, 1997 alkyl halides ملائم مثل مركبات alkylating agent مع عامل ألكلة hydroxylamine .(Chem.Pharm.Bull., 46, 966-972, 1998) © يمكن بسهولة إجراء تحؤل مجموعة hydroxyl الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة (VI) إلى ester, carbonate, carbamate أو thiocarbonate ؛ عن طريق تفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة (VI) مع المركبات التي لها الصيغة العامة (XID) «(X1) «(X) (IX) (VII) أو (XIN) بإتباع طريقة التخليق الموصفة (الطريقة أ -د). ٠ يمكن أن يُدخل الشخص ذو المهارة» حيثما يكون (LDL صورًا مغايرة ملائمة على الظروف الموصفة بشكل خاص في الجزء التجريبي من أجل تكييف طرق التخليق مع توفير مركبات إضافية خاصة بالاختراع. يمكن أن تتضمن هذه الصور المغايرة» إلا أن الأمر ليس قاصرًا على؛ استخدام مواد بادئة ملاثة للحصول على مركبات مختلفة؛ تغييرات في المذيب ودرجة حرارة التفاعلات؛ عمليات استبدال salad متفاعلة بدور hlie Shes إدخال أو إزالة مراحل وقائية / نزع وقاية ١٠ للمجموعات الوظيفية الحساسة لظروف التفاعل ومواد التفاعل الكيميائية؛ إضافة إلى إدخال أو إزالة خطوات تخليقية خاصة موجهة لتفعيل السقالة الكيميائية بشكل إضافي. يتم على نحو ملائم إجراء تفاعل المركبات الوسيطة التي لها الصيغة العامة (VII) مع مركبات (VIII) acyl chlorides بإتباع الطريقة أ للحصول على المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) في dichloromethane) DCM ( كمذيب في وجود قاعدة triethylamine (fic أى DIPEA (N,N-Diisopropyl-ethylamine) ٠٠ أو pyridine عند درجة حرارة الغرفة على مدار فترة تبلغ من ؛ إلى 5٠ ساعة. على نحو بديل» الطريقة ب؛ يمكن بسهولة إجراء تحوّل مجموعة hydroxyl الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة (VII) إلى carbamate عن طريق تفاعل المركبات التي لها الصيغة العامة (VI) مع المركبات التي لها الصيغة العامة (IX) بإتباع الإجراءات المعروفة. يتم على
q — \ — نحو ملاثم إجراء التفاعل في DCM كمذيب في وجود قاعدة مثل (DMAP عند درجة حرارة الغرفة على ja فترة تبلغ من 4 إلى ٠5٠ ساعة. بإتباع الطريقة ج؛ يتم على نحو ملاثم cha) تفاعل المركبات الوسيطة الخاصة بالصيغة العامة (VII) مع CDI (1,1'-Carbonyldiimidazole) followed متبوعًا بإضافة كحول مرغوب © فيه (X) أو (XI) thiol أو (XII) amine للحصول على المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) في (Tetrahydrofuran 1117 عند درجة حرارة الغرفة على مدار فترة تبلغ من ؛ إلى ov ساعة. على نحو بديل؛ الطريقة د؛ يمكن تحقيق تحوّل مجموعة hydroxyl الخاصة بالمركبات التي لها الصيغة العامة )١/11( إلى المركبات التي لها الصيغة العامة (ا) عن طريق تفاعل المركبات التي Ve لها الصيغة العامة (XIN) مع HOB (هيدروكسي 560201182016 ) متبوعًا بإضافة المركبات التي لها الصيغة العامة (VII) sEDC (1-Ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) -4 .Dimethylaminopyridine .يتم على نحو ملاثم إجراء التفاعل في DMF كمذيب عند درجة حرارة الغرفة على Jae فترة تبلغ من ؛ إلى 5٠ ساعة. V0 من كل مما سبق؛ ينبغي أن يتضح أنه يمكن أن توجد أي من المجموعات الموصفة كما هي أو في أية صورة محمية على نحو ملائم. تحديدًاء تحتاج المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب الوسيط والمركبات والتي يمكن أن تلد تفاعلاً جانبيًا ومنتجات ثانوية غير مرغوب فيهاء إلى أن تتم حمايتها بشكل ملائم قبل حدوث الألكلة؛ الأسيلة؛ الإقران أو المعالجة بالسفلونيل. بالمتل؛ يمكن أن تتبع عملية نزع الحماية التالية Yo لنفس هذه المجموعات المحمية عند إكتمال التفاعلات المذكورة. في الاختراع الحالي؛ ما لم يتم توضيح شيء بخلاف ذلك؛ يدل المصطلح 'مجموعة "lea على أنه تمت تهيئة مجموعة الحماية للحفاظ على وظيفة المجموعة التي ترتبط بها. نمطيّا؛ يتم استخدام مجموعات الحماية للحفاظ على وظائف «hydroxyl camino أو da leg. carboxyl يمكن أن تتضمن مجموعات الحماية dada على سبيل benzyl, benzyloxycarbonyl, «Jia
=« اذ benzyl esters t-butoxycarbonyl, alkyl أو ما شابه؛ التي تكون معروفة جيدًا لهؤلاء من ذوي المهارة في الفن [انظر T.W.
Green; Protective Groups in «ale aajeSe 20 [Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) على نحو cada يمكن Uae) ءِِ المركبات الخاصة بالاختراع على سبيل المثالء dey تتكون Laid 5 بين ١ EER ١ مجم / اليوم يُفضل فيما بين Owe ERE ١ مجم / اليوم . Laie يتم إعطاؤها بواسطة طريقة الاستنشاق؛ الجرعة الخاصة بالمركبات الخاصة بالاختراع تتكون على نحو مفيد فيما بين ٠6,٠١ و١٠ مجم / اليوم يُفضل فيما بين ٠,١ و١٠ مجم / اليوم . يُفضل؛ يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع بمفردها أو مدمجة مع المكونات النشطة الأخرى للوقاية من و / أو علاج أي مرض يتعلق بانسداد الجهاز التنفسي مثل الربوء التهاب القصيبات ٠ المزمن ومرض الانسداد الرثوي المزمن chronic obstructive pulmonary disease .(COPD) بالرغم من ذلك؛ يمكن إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية movement of inflammatory cells . ١ تتضمن أمثلة على هذه الأمراض : الأمراض المتضمنة الالتهاب asthma sll Jie واضطرابات حساسية0150-065 allergic أخرى» «COPD التهاب الأنف الحاد acute rhinitis ؛ رفض الغرس الحاد العكسي والسورة الحادة لاضطرابات المناعة الذاتية المختارة. مرض الطعم في مقابل العائل في عملية زرع نخاع العظم؛ اضطرابات المناعة الذاتية autoimmune disorders مثل الروماتويد rheumatoid ٠ والتهاب المفاصل arthritis الآخر؛ الحالات المرضية الجلدية AEM Jie الحْمَامِيَّةٌ المَجْموعِيَّة Sl) « systemic lupus erythematosus الجأدٍ Jarl المَجْموعِيَ systemic dermatomyositis « الصدفية5011355م ؛ مرض الأمعاء الالتهابية inflammatory bowel disease « الأمراض العينية الالتهابية inflammatory ophthalmic diseases « A) A الانحلالي alll عَن المَّناعَة الذاتيّة 0150:0615 autoimmune hematologic «
— \ اذ والسورة الحادة للتصلب acute exacerbations of multiple sclerosis aiall ؛ عملية زرع kidney KU ¢ الكبد liver ¢ القلب 6814 ؛ والأعضاء الأخرى؛ المتلازمة العينية الحادة لداء Cll) « Behcet's acute ocular syndrome cays العتبيّة داخلي المنشاً endogenous atopic dermatitis ; SG lal Ligh » uveitis « مرض الأمعاء الالتهابية ؛ Pals nephrotic syndrome $98) © ¢ داء هُودجكين Hodgkin's disease وأرومة ليفية من غير داء هُودجكين multiple myeloma axis fe 235 « non-Hodgkin's lymphoma وسرطان الدم اللمفاوي المزمن all 3% ¢chronic lymphocytic leukemia (CLL) الانجلاليٌ بالمَتَاعَة الذَاتيّة autoimmune hemolytic anemia وقلَّة الصفقيحات المصاحبة thrombocytopenia associated ل «CLL سرطان الدم leukemia وورم ليفي خبيث .malignant lymphoma ٠ Jad) أن يكون بالإمكان إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع للوقاية من و / أو علاج أمراض خاصة بالجهاز التنفسي مثل الحالات المرضية من المتوسطة إلى الحادة الخطيرة الخاصة بالربو و .COPD الآن سيتم توصيف الاختراع بشكل إضافي بواسطة الأمثلة التالية. ١ في الإجراءات التجريبية الموضحة؛ يمكن استخدام الاختصارات التالية: triethylamine = TEA ؛ dichloromethane = DCM ؛ RT = درجة حرارة الغرفة؛ ethyl acetate = AcOEt ؛ DMF = ال dimethylformamide — N ؛ DMSO = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- = HATU ¢ dimethylsulfoxide Dimethylaminopyridine = DMAP ¢ tetramethyluronium hexafluorophosphate .ethyldiisopropylamine = DIPEA ¢ Y. مثال ١
BO Te oe 8 0 ٍِ I 0 CCH, مكديع 0 0 a 7 المركب الوسيط ١ المركب : تحضير Isobutyric acid -4)-8-(4,985,1085,1005,125ا4,55,685,60ا485,45)]-2 chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- ©
2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-
pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester
)١ (المركب
إلى محلول تم تقليبه من المركب الوسيط Tov) ١ مجم؛ VIVE ملي مول) 5 DIPEA YAN ) ٠١ ,+ مل 7 ملي مول) في (J 9: ) «sla dichloromethane في جو من
PE nitrogen تمت إضافة oY Yo) isobutyryl chloride مل اب ملي مول)
وتم تقليب خليط التفاعل عند © م لمدة ٠١ دقائق وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ١6 ساعة. تمت
isobutyryl chloride و (Js ملي ٠ر17 Je » ,4 1) DIPEA إضافي إضافة Ji
VA) )0 ملء؛ ٠,١4 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة YY ساعة. دفعة Vo أخرى من Je » ,4 1) DIPEA ١1ر٠ ملي مول) cua بشكل إضافي إضافة isobutyryl
YA) chloride ) ,+ مل؛ ٠,١74 ملي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة
١ ساعة وعند ao ٠ لمدة ١,5 ساعة.
تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠٠١( DCM مل) وتم غسيل الطبقة العضوية باستخدام HCI
١ عياري؛ محلول مشبع من NaHCO3 ومحلول ملحي؛ تجفيفها (Na2804) وتركيزها. تمت ٠ تنقية المادة الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي لجل سيليكا في عملية فصل تتابعي متدرجة من
_ انام مجم من AY 8؛ للحصول على : 97 AcOEt / DCM إلى ¥ : 4A AcOEt / DCM .)0 : 0٠١ DCM / AcOEt .في = Rf ¢%V) المركب النقي (الحصيلة 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1
H), 6.98 = 7.10 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.42 - ه٠ 5.78 (m, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 (spt, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2H), 1.50 (s, 3 H), 1.14 (d, 3 H), 1.13 (d, 3 H), 0.94 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 604.10 MH+ ٠
[0]D25 = + 58.3 )6 0.2; MeOH) عن طريق أسيلة ١٠ تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول كما هو موّصف فيما سبق للمركب
Add. acyl chlorides المركب الوسيط ؟ باستخدام مركبات ١ جدول LC-MS (ESI POS): 590.14 MH+ 2 0” So Cl [0ID25 = + 2 لم oo MeOH) | 9671 HO ©. 0 1 اذى لل 0 =
IH NMR (300 MHz, j
DMSO-d6) ppm 7.31 £41Y
وب - 7.43 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.90 - 0 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1
H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (dd, 0 H), 5.45 - 3 (m, 1 H), 5.06 (d, 1
H), 4.90 (d, 1 H), 4.19 - 4.31 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.45 - 4 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.41 (q, 2
H), 2.07 - 2.28 (m, 3
H), 1.82 - 1.93 (m, 1
H), 1.64 - 1.81 (m, 1
H), 1.51 - 1.64 (m, 3
H), 1.50 (s, 3 H), 1.07 ) 3H), 0.94 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 772.6 MH+
[0]D25 = + (c 0.2 CC 0
CHCI3)| o,,. wo er . 1H NMR (300 MHz ook
DMSO-d6) ppm 7.31 ١ ب - 7.41 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 6.98 - 0 tay
ا (m, 2 H), 6.29 (dd, 1
H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.43 - 9 (m, 1 H), 5.06 (d, 1
H), 4.89 (d, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.45 - 1 (m, 1 H), 2.55 - 3 (m, 2 H), 2.37 )6 2 H), 2.03 - 2.31 (m, 3 H), 1.88 (d, 1 H), 1.62 - 1.81 (m, 1 Hj, 1.51 - 1.62 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.24 (s, 24 H), 0.93 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H) (تابع) LC-MS (ESI POS): MH+ _ 798.31 [0]D25 = + 47 (c oT MeOH) 0 6 i mel ;0.0765 1H NMR (300 MHz, 0 CLE DMSO-d6) ppm (m, 2 7.39 - 7.30 (any
ا
H), 7.26 (dd, 1 H), 6.97 - 7.09 (m, 2
H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.47 - 1 (m, 1 H), 5.21 - 5.40 (m, 2 H), 5.06 (d, 1 H), 4.88 (d, 1
H), 4.07 - 4.31 (m, 2 H), 3.52 (q, 1 H), 2.60 (dd, 2 H), 2.37 (t, 2 H), 2.06 — 2.26 (m 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 4 H), 1.87 (d, 1 H), 1.62 — 1.80 (Mm, 1 H), 1.50 (s, 3
H), 1.45 - 1.61 (m, 4 H), 1.26 (m, 20 H), 0.93 (s, 3 H), 0.85 ) 3 H)
LC-MS (ESI POS): الصا 618.23 MH+ © 0 ا [0]D25 = + 68.6 (c| 51 og للم 0.2 CHCI3) HH © 8 1H NMR (300 MHz, F tay
الام DMSO-d6) ppm (m, 2 7.42 - 7.30 H), 7.26 (dd, 1 H), (m, 2 7.14 - 6.93 H), 6.29 (dd, 1 H), (s, 1 H), 5.62 6.08 (d, 1 H), 5.42 - 5.79 (m, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H), (m, 1 H), 4.17 4.23 (t, 1 H), 3.43 - 3.63 (m, 1 H), 2.55 - (m, 2 H), 2.39 2.66 (t, 2 H), 2.00 2.25 (m, 3 H), 1.88 (d, 1 H), 1.63 - 1.81 (m, H), 1.42 - 1 1 (m, 4 H), 1.50 (s, 3 H), 1.26 - 1.41 (m, H), 0.93 (s, 3 H), 2 (m, 3 H) 0.92 - 0.81 (تابع) gay eA
LC-MS (ESI POS): 576.23 MH+ ]01025 = + 53.8 (c 0.2 MeOH)
IH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.40 (m, 2
H), 7.26 (dd, 1 H), 6.88 - 7.12 (m, 2
H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 Ao 0 (dd, 1 H), 5.39 - oo. or للم 5.77 (m, 1 H), 5 : : is (d, 1 H), 4.88 (d, 1 : ©" "
H), 4.18 - 4.28 (m, : 1H), 4.17 (t 1 H), 3.46 - 3.67 (m, 1
H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 2.60 (dd, 1 H), 2.12 - 2.32 (m, 3
H), 2.10 (s, 3 H), 1.81 - 1.94 (m, 1
H), 1.64 - 1.81 (m, 1 H), 1.51 - 4 (Mm, 2 H), 1.50 (s, 3 tay vee
I I I
LC-MS (ESI POS): 638.15 MH+
[0]D25 - 66 2
MeOH)
IH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) ppm 7.93 - 8.06 (m, 2
H), 7.66 — 7.76 (m, 1 H), 7.49 - 3 (m, 2 H), 7.33 - LL 7.42 (m, 2 H), 7.28 ol. لم (dd, 1 H), 7.00 —| 68 HO 0. A 7.15 (m, 2 H), 6.30 (dd, 1 H), 6.09 (s, 1 © 8
H), 5.67 (dd, 1 H), 5.49 — 5.85 (m, 1
H), 5.35 (d, 1 H), 5.17 (d, 1 H), 4.23 - 4.32 (m, 1 H), 4.21 (t 1 H), 3.47 - 5 (m, 1 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 2.09 - 2.32 (m 3 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 tay
ل H), 1.66 - 1.83 (m, H), 1.53 - 5 1 (m, 2 H), 1.51 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H) (تابع)
LC-MS (ESI POS): 592.13 MH+ ]0[025 = + 48.6 (c 0.2 MeOH)
IH NMR (300 MHz,
DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.39 (m, 2 ب H), 7.26 (dd, 1 H), No cl 6.96 - 7.10 (m, 2| بين . per ١
H), 6.29 (dd, 1 H), ©» 6.08 (s, 1 H), 5.63 1 00 A (dd, 1 H), 5.47 - ; 5.75 (m, 1 H), 5.07 (d, 1 H), 4.94 (d, 1
H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 4.18 (4, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.72 (m, 1 H), tay
2.61 (dd, 1 H), 2.04 - 2.29 (m, 3 H), 1.85 (d, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 1 H), 1.51 - 1.63 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)
LC-MS (ESI POS): 608.08 MH+ ]01025 = + 50.8 (c 0.2 MeOH) 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) ppm 7.30 - 7.42 (m, 2 1 1
H), 7.26 (d, 1 H), : ) J 0 6.94 - 7.10 (m, 2| 71 HO ©.
H), 6.29 (dd, 1 H), Joos 8 6.08 (s, 1 H), 5.63 © 8 (dd, 1 H), 5.45 - 5.78 (m, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 5.06 (d, 1
H), 4.19 - 4.27 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 1
H), 2.59 - 2.72 (m, £41Y
1 H), 2.61 (dd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.02 - 2.29 (m, 3 H), 1.80 - 1.89 (m, 1 ا 1.64 - 1.79 (m, 1
H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H) (تابع)
LC-MS (ESI POS): 618.13 MH+ ]01025 = + 63.4 (c 0.2 MeOH) 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) ppm 2 al 7.29 - 746 ) 21 لل م بر 0
H), 7.26 (dd, 1 H), ©.» 6.94 - 7.13 (m, 2 2 ;
H), 6.29 (dd, 1 ا ١ ع 6.08 (s, 1 H), 5.62 (dd, 1 H), 5.39 - 5.81 (m, 1 H), 5.08 (d, 1 H), 4.89 (d, 1
H), 4.21 - 4.39 (m, £41Y
ا H), 4.17 (t, 1 H), 1 (m, 1 3.63 - 3.41 H), 2.56 - 2.70 (m, H), 2.27 (d, 2 H), 2 (m, 3 2.25 - 2.07 H), 1.94 - 2.09 (m, H), 1.80 - 4 1 (m, 1 H), 1.64 - (m, 1 H), 1.51 1.80 (m, 2 H) 1.62 - (s, 3 H), 0.94 1.50 (s, 3 H), 0.95 (d, 6 H)
LC-MS (ESI POS): 618.12 MH+ [0D25 = + 53.6 (c 0.2 MeOH) +
IH NMR (300 MHz, 9 ©
DMSO-d6) ppm | 677 HO 7 On YY 7.30 - 7.41 (m, 2 AH
H), 7.26 (dd, 1 H), 0 : 6.95 - 7.12 (m, 2
H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.48 - 5.75 tay
له (m, 1 H), 5.06 (d, 1 Hy, 4.91 (d, 1 H), (t, 1 H), 4.09 - 4.17 (m, 1 H), 3.53 4.35 (a, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 2 H), 2.04 - (m, 3 H), 1.89 2.26 (d, 1H), 1.62 - 0 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 HY, 1.57 (d, 2 H), (s, 9 H), 0.94 1.19 (s, 3 H) (تابع)
LC-MS (ESI POS): 652.14 MH+ [0ID25 = + 129.6 (c 1 0.3; DCM) BY ]
IH NMR (300 MHz, | 1 لب 0
DMSO-d6) ppm 7.13 ©» - 7.46 (m, 8 H), 6.76 1 ©© i ~ 7.13 (m, 2 H), 6.28 F (dd, 1 H), 6.08 (s, 1
H), 5.60 (d, 1 H), 5.40 - 5.77 (m, 1 H),
eon 5.10 (d, 1 H), 4.93 (d, 1 H), 4.11 - 1 (m, 2 H), 3.78 (s, 2
H), 3.43 - (m, 1
H), 2.55 = 2.66 (m, 2
H), 2.09 = 2.30 (m, 3
H), 1.86 (d, 1 H), 1.72 (d, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.33 - 1.63 (m, 2 H), 0.93 (s, 3
H)
LC-MS (ESI POS): 628.2 MH+ [D25 = + 34.9 (c 0.2, MeOH)
IH NMR (300 MHz, ب DMSO-d6) ppm 8.02 0 © 0 (dd, 1 H), 7.32 - 6 i TX on 7.43 (m, 3 H), 7 af (d, 1 H), 6.98 - 3 5 ©" ١ (m, 2 H), 6.73 (dd, 1 F
H), 6.30 (dd, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 5.66 (d, 1 H), 5.46 - 9 (m, 1 H), 5.30 (d, 1
H), 5.11 (d, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 4.09 - 4.36 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 (m, 1 H), 2.63 (dd, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 3 H), 1.93 (d, 1 H), 1.64 - 3 (m, 1 Hj, 1.56 (dd, 2
H), 1.51 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H)
Y مثال
OH Co ول 0 م © 0, J ae 1 cl an - 0 لو ل at HH
H
9 5 3 ١ المركب الوسيط ١١ المركب : تحضير Cyclopentanecarboxylic acid 2- oo [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b, pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (Yo (المركب "7
ل _ تمت إذابة حمض ١١7( cyclopentanecarboxylic مجم؛ ٠١١ ملي مول»؛ ٠,١ مكافئ) في DMF )© مل)؛ تمت إضافة V1Y) hydroxybenzotriazole hydrate مجم؛ ٠١١ ملي مول؛ ٠,7 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل ٠٠ دقيقة. تمت إضافة المركب الوسيط ؟ OVE) مجم؛ ١ ملي مول)؛ © 10106 لام(800100الا010181)-4 )0 V2 مجم؛ 0,¥ ملي مول؛ 0,¥ مكانئ) را10 *ناناع
YT) مجم؛ ٠,7 ملي مول؛ ٠,7 مكافئ) بهذا الترتيب وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت مراقبة التحؤؤل عن طريق تحليل ١7 Hex [| EtOAc) TLC 1). تم إخماد التفاعل باستخدام HOI 71 ,+ عياري واستخلاص المنتج باستخدام 10/6 مرتين. تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول NaHCO3 مشبع؛ محلول ملحي وتجفيفها على
y. 182504 لامائية. تمت تنقية sald) الخام بالمعالجة باستخدام ٠١( whe ١ NaOH مل)؛ 686 ج (مستخدم لتقل حمض cyclopentanecarboxylic في الطبقة all ¥ مل)؛ Vo) EtOAC مل). تم غسيل الطبقة العضوية مرتين باستخدام الماء وترشيحها على حشوة من السيليكا. تم الحصول على المركب ١١9 في صورة مادة صلبة تم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند ٠م Y sad ساعة Too) مجم؛ الحصيلة 9647,7).
LC-MS (ESI POS): 630.10 MH+ ١٠ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) لا ppm 7.34 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.18 - 6.37 (m, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.46 - 5.75 (m, 2 H), 4.78 - 5.17 (m, 2 H), 4.06 - 4.31 (m, 2 H), 3.42 = 3.55 (m, 1 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 2.54 - 4
(m, 2 Hj, 2.09 (m, 3 H), 1.49 (m, 15 H), 0.93 (s, 3 H). ٠ بدءًا من ١5 كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب Y تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول المناظر: carboxylic الحمض ARISEN
£4Y eA
LC-MS (ESI
POS): 602.2 MH+
IH NMR (400
MHz, DMSO-d6) 0 ppm 7.26 - 7.37 (m, 2 H), 7.14 - 7.24 (m, 1
H), 6.90 - 5 (m, 2 H), 6.15 - 6.40 (m, 1 H), 5.99 - 6.06 (m, 1 oo oye
H), 5.39 - 5.72 HO oes 8 (m, 2 H), 4.74 - 5 (LE = 5.12 (m, 2 ا F 4.03 - 4.22 (m, 2
H), 3.39 - 7 (m, 1 H), 2.50 - 2.70 (m, 2 H), 1.94 - 2.22 (m, 3
H), 1.76 - 1.90 (m, 1 H), 1.59 - 1.73 (m, 2 H), 1.36 - 1.56 (m, 5
H), 0.71 - 1.01 £4 Y ga الال EE
LC-MS (ESI
POS): 639.2 MH+
IH NMR (400
MHz, DMSO-d6) 0 ppm 8.76 - 8.95 (m, 2 H), 7.76 - 7.88 (m, 2
H), 7.37 (d, J - 8.82 Hz, 2 ا 7.23 - 7.31 (m, 1 Ng
H), 7.09 (d, J - be 8.82 Hz, 2 H) 07 لكل 2 © ب VY 6.24 - 6.35 (m, 1 7
H), 6.09 (s, 1 H), © CLE 5.51 5.76 (m, 2
H), 5.11 - 5 (m, 2 H), 4.09 - 4.32 (m, 2 H), 3.48 — 3.65 (m, 1
H), 2.59 - 5 (m, 2 H), 2.12 - 2.36 (m, 3 H), 1.89 - 2.06 (m, 1
H), 1.51 (m, 6 H), £41Y
ير - 6 أ | 1 | © i Jb ؟ Cl oi له 41 oJ HO On 0) 0 JO م تاو كام chi sod ب H 8 0
المركب ١8 المركب الوسيط 7 تحضير : Isobutyl methyl carbonate 2- © [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester Ya (المركب (VA تمت إضافة المركب الوسيط ؟ cane Tou) 0,17 ملي مول) في THF (؟ (Jo عند درجة حرارة الغرفة مع cana VYY) CDI 079 ملي مول؛ ٠,١ مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل ١ ساعة: تم الكشف عن التحوّل بواسطة تحليل .)96٠0٠0 )0/6( TLC تمت إضافة خليط Vo التفاعل مع كحول ٠١ ce ٠,١( isobutyl ملي مول) عند صفر م وتقليبه لمدة ١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت ملاحظة آثار المنتج المرغوب فيه. ثم تم تسخين خليط التفاعل ليصل إلى ٠٠ م sad أربع ساعات: زيادة Jail بعد VY ساعة عند ٠ م تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل EtOAc [ hexane) TLC ؟ L(V تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض
-ه١- الخام باستخدام 1120 |[ 510/6. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة sald) وتمت معالجة على 182504 لامائية؛ تمت تنقية المادة الخام على حشوة من السيليكا للحصول على المركب (YA مجم؛ الحصيلة 9 0) YA
LC-MS (ESI POS): 634.2 LC-MS 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ل ppm 7.34 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 7.20 ه - 7.30 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.21 - 6.37 (m, 1 H), 6.00 - 6.12 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 2 H), 4.83 - 5.17 (m, 2 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 3.91 (dd, J = 6.62, 0.88 Hz, 2 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 2.55 - 2.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.29 (m, 3 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 (m, 5 H), 0.81 - 0.96 (m, 9H). ٠ hexyl بدءًا من كحول VA كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب ١5 تم تحضير المركب
LC-MS (ESI POS): 662.2 MH+ 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 0 ppm 0 : : 96,9 0 43 7.33 (s, 2 H), 7.18 0 يل o - 7.29 (m, 1 H), 0 J
HO. N 7.00 - 7.11 (m, 2 Ova
A
H), 6.22 - 6.37 (m, 0 ار" 3 1 H), 6.02 - 1 (m, 1 H), 5.49 - 5.77 (m, 2 H), 4.79 gay
وه - 5.17 (m, 2 H), 4.14 - 4.27 (m, 2
H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 3.44 - 2 (m, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 2 H), 2.03 - 2.29 (m, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 1
H), 1.49 (m, 8 H), 1.22 - 1.36 (m, 6
H), 0.76 - 0.99 (m, 6 H). Jha ؛ on 0 \
NG 2S I ا HY ad للم at AP ©» 7 المركب الوسيط 7١ المركب : تحضير 4,5ا4385,40)]- 210201212 الا010161] 5,685,650 4,985,1085,1005,125(-8-)4- © chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester £4Y
-." جم (المركب )٠١ تمت إضافة المركب الوسيط ؟ YY) مجم؛ ١,94 ملي مول) في 0112012 (؟ مل) عند درجة حرارة الغرفة مع cane ١١١( CDI 6.760 ملي مول؛ ١,١ مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط التفاعل ١ ساعة: تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل .)96٠0٠0 EtOAC) TLC تم تبخير © 0012012 تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة الخام في THE )¥ مل) ثم تمت إضافته مع محلول dimethylamine ؟ مولار في THE عند صفرام ٠,9( مل؛ 7,77 ملي مول) وتقليبه لمدة ١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم الكشف عن تحوّل كامل بواسطة تحليل hexane) TLC Y EtOAc / 8). تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت معالجة المادة الخام باستخدام 2+ / 120. تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على 2182504 لامائية؛ تمت تنقية Ye المادة الخام على حشوة من السيليكا؛ ثم تم سحن المادة الصلبة ذات اللون البيج التي تم الحصول عليها في خليط (Je A 7 / A) ethyl acetate [hexane لمدة ليلة واحدة. تم تجفيف ناتج الترشيح الصلب تحت ضغط منخفض عند ٠ 5 م حتى الوصول إلى وزن ثابت؛ مما أدى إلى الحصول على المركب Yoo ) Yo مجم؛ الحصيلة oy %( LC-MS (ESI POS): 605.2 LC-MS ppm 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - ٠ ل 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (m, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 6.20 - 6.43 (m, 1 H), 6.01 - 2 7.30 (m, 1H), 5.47 - 5.76 (m, 2 H), 4.69 - 5.10 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 1 H), 2.80 - 3.00 (m, 6 H), 2.55 - 2.72 (m, 2 H), (m, 3H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 1 H), 1.49 2.28 - 2.03 (m, 5H), 0.93 (s, 3H). ٠ تم تحضير المركب 7١ كما هو موؤصف فيما سبق للمركب 7٠ بدءًا من Methyl أمين:
وه LC-MS (ESI POS): MH+ 591.1 IH NMR (400 MHz, ppm 7.34 ل DMSO-d6) (d, J = 8.82 Hz, 2 H), (m, 2 H), 7.28 - 7.15 (d, J = 8.82 Hz, 2 | 7.03 H), 6.19 - 6.41 (m, 1 Be a H), 6.02 = 6.12 (m, 1 wen HC Sou Y so LAT
H), 5.45 - 5.75 (m, 2 a
H), 4.62 - 5.07 (m, 2 aad
H), 4.12 - 4.28 (m, 2
H), 3.40 - 3.56 (m, 1
H), 2.58 (m, 5 H), 2.05 - 2.34 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.56 - 1.77 (m, 1 H), 1.49 (s, 5H), 0.93 (s, 3 H). o Jia £41Y
علي اب خا ل للضي ابي ذا SPIO Be CI oy 4 ٍ تتا 1 TIN J at الرمطر WERE a ايه مر 7ل يا ill MERE Se كي مل إل 5 - ب ا د كمي bi at JOO 0 : المركب YY تحضير : Piperazine—1-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro—phenyl)- © 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester (YY (المركب ian مل) عند Y, °) THF مجم؛ 9¢,+ ملي مول) في Ove ) Y ثمت إضافة المركب الوسيط Ye مكافئ) على دفعات. تم تقليب خليط ١,7 ملي مول؛ ١,١" مجم؛ YAY) CDI حرارة الغرفة مع
TLC ساعة: تم الكشف عن تحوّل كامل إلى مركب وسيط منشط بواسطة تحليل ١ التفاعل ام ثم تمت إضافته مع ٠ تم تبريد خليط التفاعل ليصل إلى L(V [EtOAc : hexane) مكافئ) ٠,١ ملي مول ٠,54 مجم ١4 ) trimethyl-silyl trifluoromethanesulfonate hexane) TLC وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم الكشف عن التحوّل بواسطة تحليل ١ تبخير المذيب تحت ضغط منخفض وتمت معالجة المادة الخام باستخدام L(V [EtOAc / £4Y
h — جم .EtOAC / H20 تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة على Na2S04 لامائية وتم استخدام المركب الوسيط الخام 7 في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية cane YT) الحصيلة 9677). تم تبريد محلول من المركب الوسيط 7 (7760 ١.75 cama ملي مول) في (Je ©) CH2CI2 وصولاً إلى صفرام «ill, قطرة بقطرة مع trimethyl-silyl trifluoromethanesulfonate 0 (©1 ميكرو لترء ٠١ مكافئ»). تم تقليب خليط التفاعل ١ ساعة عند صفرام ثم إخماده باستخدام الماء الذي تمت إزالة المعادن منه. تم غسيل الطبقة العضوية باستخدام محلول NaHCO3 مشبع ثم باستخدام الماء الذي تمت إزالة المعادن منه؛ تجفيفها 1182504 over لامائية مما أدى إلى الحصول على مركب خام؛ تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود على جل سيليكا (مع الفصل التتابعي باستخدام )١ : 19 TEA / EtOAC وتجفيفه تحت ضغط منخفض عند ٠٠١ م حتى Ve الوصول إلى وزن ثابت للحصول على المركب YY )12 مجم؛ الحصيلة 9684) . LC-MS (ESI POS): 646.4 MH+ ppm 7.33 (d, J=8.82 Hz, 3 H), 7.03 لا 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.19 - 6.39 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.46 - 6 (m, 2H), 4.76 - 5.14 (m, 2 H), 4.05 - 4.28 (m, 2 H), 3.41 - (m, 1 H), 3.18 -3.30 (m, 5 H), 2.66 (m, 6 H), 1.95 - 2.28 (m, 3 H), 1.81 - ١٠ (m, 1 Hy, 1.57 - 1.79 (m, 1 H), 1.48 (m, 5 H), 0.93 (s, 3 H). 1.95 تم تحضير المركبات المدرجة في الجدول التالي كما هو مؤؤصف فيما سبق للمركب ؟؟ بدءًا من المركب الوسيط المناظر: Yo £41Y
Cov
LC-MS (ESI POS), 649.4 MH+
IH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 0 ppm 7.17 - 7.40 (m, 3 H), 6.88 - 7.11 (m, 2 H), 6.21 - 6.34 (m, 1 H), 5.99 - 6.13 (m, 1 H), 5.44 - — 5.74 (m, 2 H), 4.99 - ~~ 5.23 قم Hy, 404 —| ١ 0 ) 0 4.34 (m, 2 H), 3.39 - a 3.64 (m, 1 H), 3.06 - 0 ب 3.25 (m, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 Hj, 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 2.54 - 2.66 (Mm, 2 H), 2.03 - 2.29 (m, 3 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 1 H), 1.49 (m, 5H), 0.93 (s, 3 H) (تابع) tay
Cone
LC-MS (ESI POS): 631.2
MH-+
IH NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 0 ppm 7.34 (m, 3 H), 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 H), 6.22 - 6.41 (m, 1 H), 6.08 (s, 1
H), 5.41 - 5.78 (m, 2 H), لبه 4.74 - 5.18 (m, 2 H), 3 oy 4.08 - 4.26 (m, 2 H),| "7" sis \E 3.69 - 3.84 (m, 1 H), ] ©0 8 3.42 - 3.59 (m, 1 H), ع 2.71 - 2.96 (m, 2 H), 2.54 - 2.69 (m, 2 H), 1.96 - 2.25 (m, 5 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 1.60 - 1.75 (m, 3 H), 1.49 (m, 5 H), 0.93 3
H)
LC-MS (ESI POS): 645.3 0
MH+ or lO
IH NMR (400 MHz, | gy 0 ne Yo
DMSO-d6) 0 ppm 7.34 Joes (d, J - 8.82 Hz, 3 H), 0 را : 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 2 £41Y
-4ه-
H), 6.21 - 6.42 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.42 - 5.86 (m, 2 H), 4.80 - 5.12 (m, 2 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 3.41 - 3.58 (m, 1 H), 2.81 - 2.97 (m, 2 H), 2.52 - 2.74 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 1.90 - 2.27 (m, 6 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 1.49 (m, 7
H), 0.93 (s, 3 H) قائمة تفسيرية بالمصطلحات * NMR > فردي 0 - مزدوج 0 1 - ثلاثي 9 - رباعي dd = مزدوج الازدواجات 1 = متعدد br = شامل ٠ 551-005 = التأين الموجب بالرش الإلكتروني
=« أ — LC-MS = القياس الطيفي الكتلي بكروماتوجراف سائل النشاط الدوائي للمركبات الخاصة بالاختراع مثال 1 © كثرة العدلات في الرثة المستحثة بواسطة عديد السكاريد الشحمي Lipopolysaccharide (LPS)
تم تقييم فعالية وفترة تأثير المركبات الموصفة في الاختراع الحالي في جسم الكائن all في نموذج حاد خاص بالتهاب الرئة بإتباع الطريقة الموصفة في Am.
J.
Respir.
Crit.
Care Med. Vol 162. ppl1455-1461, 2000 مع تعديلات طفيفة. تم إجراء الاختبارات على جرذان ذكور من نوع Y+ +) Sprague-Dawley جم).
٠ أدى تركيب 05 داخل الرغامي إلى زيادة كبيرة إحصائيًا في تركيز العدلات في BALF سمة مميزة للالتهاب الرثوي المستمر الحاد. للجرعة الخاصة بالمركب القشراني السكري الذي ينتج اختبار تقييم تتبيط بنسبة ه9615 (جرعة 05ح)؛ تم إعطاء المركبات ١ - v0) ميكرو مول / كجم من وزن الجسم) داخل الرغامي في صورة معلق (960,7 80 Tween في ١ )760,9 NaCl ساعة قبل اختبار LPS
5 تم إجراء منحنى الاستجابة للجرعة الخاص بالتأثير المتبط لمركبات الاختبار على كثرة العدلات المستحثة بواسطة LPS في الرئة وتم اتخاذ الجرعة 1050 الخاصة بالمركب القشراني السكري كقياس لالفعالية في هذه التجربة البيولوجية. كانت قيم الجرعة EDSO لبعض من المركبات الخاصة بالاختراع الحالي التمثيلية فيما بين 6.605 Ty )0 ميكرو مول / كجم من وزن الجسم. في سلسلة ثانية من التجارب؛ هدفت إلى تقييم فترة التأثير» تم إعطاء المركبات في صورة معلق
٠ داخل الرغامي؛ بالجرعة (ED75 المعطاة 4 ساعة قبل اختبار 105. كانت أكثر المركبات المثيرة للاهتمام نشطة (نسبة التثبيط أعلى من %0( عند الإعطاء VE ساعة قبل اختبار LPS الدراسات في المعمل
— \ أ — مثال 7 بروتوكول تجربة تبدل موضع مستقبل المركب القشراني السكري Glucocorticoid Receptor (4ا6)تم إجراء قياس كمي لتبدل الموضع النووي GR للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي وفقًا «ASSAY Drug 06761.1660001., 4(3), 263-272, 2006 من خلال تجربة تبدل © موقع GR معتمدة على خلية جديدة في نسق Enzyme Fragment Complementation (EFC) تم تطويره بواسطة .(CA (Fremont) DiscoveRx في عدم وجود المركب القشراني السكري؛ يكمن المستقبل القشراني السكري (GR) في العصارة الخلوية المعقدة مع مجموعة متنوعة من البروتينات متضمنة بروتينات الصدمة الحرارية. عندما ينتشر مركب قشراني سكري خلال غشاء الخلية إلى السيتوبلازم ويرتبط بالمستقبل القشراني
٠ السكري (GR) يؤدي إلى إطلاق بروتينات الصدمة الحرارية وتبدل الموضع إلى النواة حيث يقوم بتعديل نسخ الجين. تستخدم التجربة EFC DiscoveRx خاص ب b-galactosidase (b-gal) كمؤشر على Jas الموضع GR في WIA مستشعر حيوي CHO-KIT تمت هندستها وراثيًا. يكمن جزء متقبل الإنزيم
enzyme acceptor (EA) الخاص ب b-gal في النواة؛ كما هو مصمم من خلال استخدام
١ مجموعة خاصة من عمليات الإضافة والتعديل المتسلسلة. جزء تم دمج واهب ببتيد الإنزيم الصغير
donor (ED) 2/006الخاص ب b-gal بشكل مباشر بالطرف C من GR وتم وضعه في 0 في عدم وجود إشارات مستقبل. عند الارتباط بمركب GR ترابطي» عوامل تبديل المواضع المعقدة إلى Shall حيث تمت استعادة نشاط الإنزيم السليم عن طريق الإتمام وتم الكشف عن نشاط .b-gal
(EA) NLS بشكل ثابت عن جزء متقبل إنزيم Wl) 41ا-0110 التي تعبر WA تم الحفاظ على ٠ «Invitrogen) F12 الخاص ب 5-98 في وسط (ED) GR الخاص ب 0-981 وجزء واهب إنزيم م في ظل جو رطب محتوي على 965 من 602 و9645 من الهواء. TY عند (CA (Carlsbad penicillin وحدة / مل 0+ » L-glutamine ملي مولار ١ (FBS 96٠ احتوى الوسط على
— \ أ — ٠ ميكرو جم / مل streptomycin و Yoo ميكرو جم / مل shygromycin 0 ميكرو جم / مل 6418 .(Invitrogen) تم قياس تبدل موضع GR باستخدام PathHunter Detection Kit المحتوية على العامل المتفاعل المنفذ لغشاء الخلية والركيزة الأساسية (CA (Fremont DiscoveRx) beta—gal تم JAS 5 كل المركبات باستخدام تركيزات dc sila تتراوح من ١ ١ "| ١ ٠ إلى ١ ٠ - 1 مولار . ثم إجراء التجربة في $A عين ٠١5( خلية / عين). تم إجراء حضانة للمركبات المنخولة عند TV م Saal ساعتين. تم إجراء كشف عن طريق إضافة المحلول المنظم للكشف من المجموعة الطبية التي تم توفيرها بواسطة «4ا015001/6] واجراء حضانة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم الكشف عن لمعان بواسطة استخدام قارئ طبق دقيق 960 18 CENTRO ز( Berthold .(Technologies ٠ تم إجراء تحليل إحصائي وعمليات تحديد 00505 عن طريق استخدام برنامج 11570-17815100 .(CA (San Diego) 3.0 Graphpad Software أظهرت بعض من المركبات التمثيلية الخاصة بالاختراع المختبرة باستخدام تبدل موقع GR 050 تبلغ فيما بين Y, Y نانو مولار ولا Yo. نانو مولار. Veo مثال م تثبيط إنتاج أكسيد 56 مستحث بواسطة LPS في الخلايا الملتهمة الكبيرة 264.7 RAW تم استخدام نموذج في المعمل معتمد على سلالة خلايا فأرية ملتهمة كبيرة 264.7 RAW لاختبار التأثيرات المضادة للالتهاب anti-inflammatory الخاصة بالمركبات القشرانية السكرية الخاصة بالاختراع الحالي. ٠ أثناء العملية الالتهابية؛ تم توليد مقادير كبيرة من nitric oxide (NO) بواسطة الصور المتساوية القابلة للحث الخاصة بسينثاز (INOS) ©57/01785. تم استخدام عديد السكاريد الشحمي البكتيري lipopolysaccharide (LPS) على نحو شائع في الإعدادات التجريبية للحث على استجابات التهابية في الخلايا الملتهمة الكبيرة.
ا تم استنبات الخلايا في وسط استنبات RPMI) مكمل بمقدار 96٠١0 من مصل جنين bie Jae تنشيطه hall ¥ ملي مولار ٠٠١ glutamine وحدة / مل penicillin 5 )+ مجم / مل streptomycin ( بدون أحمر فينول phenol red . تم استظهار استثارة WAN عن طريق إجراء حضانة للخلايا sad 4 ؟ ساعة باستخدام LPS وصولاً إلى تركيزات نهائية تتراوح من ٠٠١ © نانو جرام / مل. تم إجراء عمليات المعالجة باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع عن طريق
إضافة هذه المركبات محملة في 960,١( DMSO تركيز نهائي) إلى التركيزات المرغوب Led النهائية Yo دقيقة قبل التعرض ل LPS كمؤشر على إنتاج oxide 01016 ؛ تم قياس تركيز nitrite في الأوساط المكيفة عن طريق استخدام تفاعل القياس اللوني J.) Griess .(Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004
أ ثم إجراء التحليل الإحصائي وعمليات تحديد I C50s عن طريق استخدام برنامج Prism- (CA San Diego) version 3.0 Graphpad Software بلغت قيم ١050 المختبرة على بعض من المركبات التمثيلية الخاصة بالاختراع lad بين SUEY SITY مولار. مثال 4 بروتوكول تجربة إطلاق Interleukin—8 (IL-8)
Vo من أجل تقييم التأثيرات المضادة للالتهاب anti-inflammatory الخاصة بمركبات المستنشقة الجديدة؛ تم تقييم اختيار من هذه المركبات في تثبيط إطلاق IL-8 المستحث بواسطة TNF من خلايا العضلة الملساء لمسلك هواء بشري airway smooth .muscle cells (ASMCs) يمكن أن يخضع 1051/05 المعئرض إلى مجموعة متنوعة من الوسائط الالتهابية (عامل نخر
(TNF)-o Tumor Necrosis Factorai Y. أو م0-ا) إلى تغييرات تتعلق بالنمط الظاهري وافراز الحركيات الكيميائية و07/10/61765 ؛ يمكن أن تشارك في أو حتى ad التغيرات الالتهابية المخاطية عبر تنشيط وتوظيف الخلايا الالتهابية Damera) وآخرين؛ 4 Howarth ¢Y. وأخرين» copa Koyama 1٠٠ «Chung ¢Y er df ف ").
تقترح الأدلة الحالية أنه يتم تثبيط إفراز الحركيات الكيميائية cytokines المستحث بواسطة الوسائط الالتهابية بواسطة المركبات القشرانية السكرية في 1851/05 والأرومات الليفية في الرئة John) lung fibroblasts وآخرين» 944 ١؛ Spoelstra وآخرين» oY ؛ «cals Tobler .)١7 يمكن أن تثبط مركبات steroid الإفراز المستحث بواسطة cytokine للحركيات © الكيميائية عن طريق تفاعل مثبط مباشر Led بين مستقبلات المركب القشراني السكري المنشطة وعوامل النسخ المنشطة؛ مثل العامل النووي - LIS 8 والبروتين المنشط Y= التي تعدل التعبير الوواثي عن الجين الالتهابي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تنظم المركبات القشرانية السكرية التعبير الوراثي عن الحركية الكيميائية عن طريق تقليل ثبات MRNA خلال الحث السريع لالمثبط داخلي المنشأ الفعال الخاص ب (MKP-1 Kinase P38 MAP الذي يعتبر أحد الجينات المنشطة ٠ خلاليًا بواسطة مركبات (Yer? gals King) steroid تم شراء WA العضلة الملساء لمسلك هواء بشري الرئيسية (ASMCs) من Basel) LONZA (CH واستنباتها في وسط DMEM مكمل باستخدام 96٠١ مصل جنين بقري؛ 7 ملي مولار glutamine ؛ ٠٠0١٠١ وحدة penicillin و١٠٠ ميكرو جم مل streptomycin ¢(Invitrogen) في جو من 9695 الهواء و9685 002 عند لم VO تم وضع بذزر ل 851/05 في *,؛ مل من DMEM محتوي على 58596٠١ في أطباق استنبات culture plates مكونة من $A عين بكثافة ؛ ٠١ خلية / عين واستزارعها لمدة 4 ١ ساعة عند TY م مع %0 002. ثم تم حرمان الخلايا من المصل لمدة VA ساعة قبل المعالجة باستخدام تركيز مختلف من YY - ٠١( LAGRA مولار = T= ٠١ مولارء تركيز DMSO نهائي ٠١ sad )760,١ دقيقة قبل الاستثارة باستخدام 1170 »,١( نانو جرام / مل كتركيز نهائي ٠ ل ((ASMCs بعد VA ساعة حضانة في DMEM خالي من المصل؛ تمت تجربة إطلاق IL8 في الجزء الطافي باستخدام المجموعة الطبية (Invitrogen) ELIS تم التعبير عن قيم فعالية المركب كتركيز قادر على تثبيط النصف الأقصى )+ %00( من إطلاق [IC50] IL8 في منحنى الاستجابة للجرعة الذي تم الحصول عليه بعد الاستثارة باستخدام 0 7ل11. تعتبر كافة القيم المذكورة هي متوسط + الخطأ القياسي للمتوسط (SEM) تم استقاق قيم فعالية YO المركب (التي تعبر عن النصف الأقصى ١( %0( للتركيز المثبط ([IC50] من تحليل ies se
اج أ — المنحنى المتكرر غير الخطي رباعي المتغيرات باستخدام برنامج Graph Pad ( Prism (Software, San Diego, CA تم إجراء تحليل إحصائي؛ تصميم منحنيات Sigmoid وعملية تحليل عن طريق استخدام برنامج .(Graph Pad Software, San Diego, CA) Prism
Claims (1)
- -؟؟- عناصر الحمابة -١ مركب له الصيغة العامة )1( 0 مسر 0 0 O—y—R2 HO Pe F 0( © يتم اختيار 1+ من المجموعة التي تتكون من (C1-C16) alkyl خطي أو متفرع؛ alkenyl- -886 « alkyl (C1-C16) aryl « aryl 086 «sis خطي أر )02-018((RS)(RAN(C3-C8) « cycloalkyl (C3-C3) ألكيل حلقي غير متجانس heterocycloalkyl وأريلغير متجانس «heteroaryl حيث اختياريًا يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين alkyl (C1-C6) hydrogen atoms ٠ ؛ وحيث يتم اختيار 4 و45 كل على حدة من SH(C1-C6) alkyl خطي أو متفرع و86 تكون (C1-C16) alkyl خطي أو متفرع؛2 تكون aryl به استبدال اختياريًا بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين halogen atoms ؛ ١٠ ؟- مركب By لعنصر الحماية ١ حيث يكون لذرات الكربون المؤلدة Geli كيمياء فراغية كما هوموضح في الصيغة العامة )1(ا-١7- 0 مل o Pd SAN 0 2 12 " "م 0 من المجموعة التي RT حيث يتم اختيار oF إلى ١ مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من -* heptadecenyl « hexyl « butyl « quindecyl « ethyl « isopropyl « methyl تتكرن من ©« methylamino « tert.butyl « isopentyl « isobutyl « methylsulfanyl « methoxy «« methylpropanoxy « cyclopentyl « cyclopropyl « phenyl « dimethylamino furyl ,thiazolidinyl « pyrrolidinyl « piperidinyl « piperazinyl « pyridyl « benzyl؛ و 42 تكون is p—chlorophenyl ¢ وأملاح مقبولة صيدلانيًا منها. A4- مركب By لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ؟ يكون عبارة عن:2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠Propionic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4-chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza-pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Hexadecanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,%9aS,10aS,10bS,128)-8-(4- ٠ chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo-£4nY-م- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Octadec-9-enoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8~ (4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydro xy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- © pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Pentanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠ Acetic acid 2-[(4aS,4bR,58,6aS,6bR,9a8,10aS,10bS,128)-8—(4-chloro—- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Benzoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8-(4- ٠ chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Methyl carbonate (Methyl formate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro-phenyl)- ٠ 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1-a]phenanthren—6b-yl]-2-oxo-ethyl ester); S-methyl carbonothioate (or S-methyl methanethioate) 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)— Yo 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- £41Y2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; 3-Methylbutanoic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S8)-8- (4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- © pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Pivalic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)—-8-(4-chloro—- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; ٠٠ 2-Phenylacetic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S8)-8- (4-chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Furan—2—carboxylic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)- ١٠ 8—(4—chloro—phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Cyclopentane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8—(4—chloro-phenyl)- ٠ 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Cyclopropane—carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)- Yo 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- £41YVI 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—ethyl ester; Isonicotinic acid 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- © pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Isobutyl methyl carbonate 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- \. pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Hexyl carbonate 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,125)-8-(4- chloro—-phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1-a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo-ethyl ester); ٠ Dimethyl 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,128)-8-(4-chloro—- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl carbamate; Methyl 2-[(4aS,4bR,58,6a8,6bR,9a8,10a$S,10bS,128)-8—(4-chloro- ٠ phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a—-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,1-a]phenanthren—-6b-yl]-2-oxo—ethyl carbamate; Piperazine—1-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,128)-8—(4—chloro-phenyl)— Yo 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- £41Y-ل١- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Thiazolidine—4-carboxylic acid 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro—-5-hydroxy—4a,6a—-dimethyl-2—-oxo—- ٠ 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-tetradecahydro—7-oxa—-8-aza- pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Proline, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8~(4-chloro- phenyl)-4b,12-difluoro-5-hydroxy—-42 6°-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,62,8,9,92,10,10%,10b,11,12—tetradecahydro-7-oxa-8-aza- \. pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; Piperidine—4-carboxylic acid, 2- [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10a8S,10bS,12S)-8—(4-chloro—phenyl)—- 4b,12-difluoro-5-hydroxy—-4a,6a-dimethyl-2-oxo- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12—-tetradecahydro-7-oxa-8-aza- ٠ pentaleno[2,]1 —a]phenanthren-6b-yl]-2-oxo—-ethyl ester; أو أملاح مقبولة Bana منها. 0 تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب كما هو معرّف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى Yo ؟ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة carriers و / أو السواغات excipients المقبولة صيدلانيًا. 7- توليفة من مركب كما هو معرزف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى ؛ مع واحد أو أكثر من المكونات النشطة المختارة من فئات العوامل المعضدة Lind antagonists ؟» العوامل © المُضادة للمسكارين antimuscarinic agents ¢ مثبطات إنزيمات الكيناز kinases للبروتين منشطة بمحدث للانقسام الفتيني mitogen-activated protein kinase (P38 MAP) « £41Yاللا مثبطات بيتا لوحدة فرعية من kappa-B kinase لعامل نووي (IKK2) ؛ مثبطات إيلاستاز الخلية المتعادلة البشرية «adic «human neutrophil elastase inhibitors ) HNE) phosphodiesterase 4 (PDE4) عوامل تعديل leukotriene ¢ العوامل المضادة للالتهاب غير ستيرودية non-steroidal antiinflammatory agents (NSAIDs) « © العوامل المضادة للسعال antitussive agents » عوامل تنظيم المخاط mucus regulators « العوامل الحالة لل mucolytics ؛ العوامل المعدلة لطارد للبلغم expectorant / لحركية المخاط mucokinetic modulators « العوامل الحالة لل 71165ا000160 _ من 0601106 ؛ المضادات الحيوية antibiotics ؛ مثبطات Janus kinase (JAK) ؛ مثبطات Spleen (SYK) tyrosine kinase « متبطات phosphatidylinositol 3—kinase til (PI3K) أو (PI3K) ٠ جاماء العوامل المضادة - M3 [ العوامل المعضدة antagonists لبيتا M3- ) MABA) Y cantagonist 06182-83890051 والعوامل المضادة - M3 / مثبطات - (MAP) PDE4 M3- antagonist/PDE4-inhibitor -١ مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى 4؛ للاستخدام كدواء. yo 4- مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى 4؛؛ للاستخدام في الوقاية من و / أو علاج أي مرض حيث يتم تضمين الانخفاض في عدد؛ نشاط وحركة الخلايا الالتهابية movement of inflammatory cells . ٠ 0 4- مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى oo للاستخدام في الوقاية من و / أو علاج مرض خاص بالجهاز التنفسي respiratory disease . -٠ مركب كما هو مُعرّف في أي من عناصر الحماية من ١ إلى of للاستخدام في الوقاية من و أو علاج الربو 85107118 و مرض الانسداد الرثوي المزمن chronic (COPD) obstructive pulmonary disease Yo . gayAd — 7 — -١١ أداة مشتملة على التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 0 التى يمكن أن تكون عبارة عن LAT lea مسحوق Gila فردى أو متعدد الجرعات ؛ جهاز استنشاق جرعة معايرة metered dose inhaler أو جهاز ترذيذ مزيج رذاذ رقيق .soft mist nebulizerمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12184286 | 2012-09-13 | ||
PCT/EP2013/067509 WO2014040837A1 (en) | 2012-09-13 | 2013-08-23 | Isoxazolidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA515360134B1 true SA515360134B1 (ar) | 2016-07-24 |
Family
ID=47044778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA515360134A SA515360134B1 (ar) | 2012-09-13 | 2015-03-12 | مشتقات أيزوكسازوليدين |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9155747B2 (ar) |
EP (1) | EP2895495B1 (ar) |
JP (2) | JP2015533801A (ar) |
KR (1) | KR101719524B1 (ar) |
CN (2) | CN104619714A (ar) |
AR (1) | AR092547A1 (ar) |
AU (1) | AU2013314539B2 (ar) |
BR (1) | BR112015005500B1 (ar) |
CA (1) | CA2884705C (ar) |
CL (1) | CL2015000610A1 (ar) |
EA (1) | EA027034B1 (ar) |
ES (1) | ES2672140T3 (ar) |
GE (1) | GEP201706708B (ar) |
HK (1) | HK1209756A1 (ar) |
IL (1) | IL237686A (ar) |
MA (1) | MA37927B2 (ar) |
MX (1) | MX364865B (ar) |
MY (1) | MY182523A (ar) |
NZ (1) | NZ705902A (ar) |
PE (1) | PE20150675A1 (ar) |
PH (1) | PH12015500534A1 (ar) |
PL (1) | PL2895495T3 (ar) |
SA (1) | SA515360134B1 (ar) |
SG (1) | SG11201501902RA (ar) |
TN (1) | TN2015000093A1 (ar) |
UA (1) | UA116545C2 (ar) |
WO (1) | WO2014040837A1 (ar) |
ZA (1) | ZA201501691B (ar) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI658047B (zh) | 2011-03-15 | 2019-05-01 | 吉斯藥品公司 | 異唑啶衍生物 |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
KR20200067170A (ko) | 2017-10-05 | 2020-06-11 | 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제 |
CN115785188B (zh) * | 2022-12-20 | 2024-06-07 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL31997A (en) * | 1968-05-03 | 1974-03-14 | Lepetit Spa | Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes |
SE378110B (ar) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
JPS617293A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
WO2003070745A2 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sepracor Inc. | Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids |
WO2005028495A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory glucocorticoids |
NO331891B1 (no) * | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
JP2011513303A (ja) * | 2008-02-27 | 2011-04-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 16アルファ,17アルファ−アセタールグルココルチコステロイド誘導体およびその使用 |
ME01331B (me) | 2009-09-11 | 2013-12-20 | Chiesi Farm Spa | Derivati izoksazolidina |
TW201139369A (en) | 2010-02-05 | 2011-11-16 | Chiesi Farma Spa | Pyrrolidine derivatives |
TWI658047B (zh) | 2011-03-15 | 2019-05-01 | 吉斯藥品公司 | 異唑啶衍生物 |
AR085816A1 (es) * | 2011-03-15 | 2013-10-30 | Chiesi Farma Spa | Derivados de isoxazolidina |
EP2739640A1 (en) * | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring |
-
2013
- 2013-08-12 US US13/964,298 patent/US9155747B2/en active Active
- 2013-08-23 BR BR112015005500-1A patent/BR112015005500B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 CN CN201380047423.2A patent/CN104619714A/zh active Pending
- 2013-08-23 AU AU2013314539A patent/AU2013314539B2/en not_active Ceased
- 2013-08-23 NZ NZ705902A patent/NZ705902A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 UA UAA201502195A patent/UA116545C2/uk unknown
- 2013-08-23 WO PCT/EP2013/067509 patent/WO2014040837A1/en active Application Filing
- 2013-08-23 MX MX2015002898A patent/MX364865B/es active IP Right Grant
- 2013-08-23 EP EP13759991.6A patent/EP2895495B1/en active Active
- 2013-08-23 PL PL13759991T patent/PL2895495T3/pl unknown
- 2013-08-23 CA CA2884705A patent/CA2884705C/en active Active
- 2013-08-23 ES ES13759991.6T patent/ES2672140T3/es active Active
- 2013-08-23 EA EA201590390A patent/EA027034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 MA MA37927A patent/MA37927B2/fr unknown
- 2013-08-23 MY MYPI2015000619A patent/MY182523A/en unknown
- 2013-08-23 JP JP2015531511A patent/JP2015533801A/ja active Pending
- 2013-08-23 PE PE2015000298A patent/PE20150675A1/es active IP Right Grant
- 2013-08-23 SG SG11201501902RA patent/SG11201501902RA/en unknown
- 2013-08-23 CN CN201810340325.2A patent/CN108440637A/zh active Pending
- 2013-08-23 KR KR1020157006252A patent/KR101719524B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-23 GE GEAP201313761A patent/GEP201706708B/en unknown
- 2013-09-12 AR ARP130103270A patent/AR092547A1/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-03-12 SA SA515360134A patent/SA515360134B1/ar unknown
- 2015-03-12 ZA ZA2015/01691A patent/ZA201501691B/en unknown
- 2015-03-12 TN TNP2015000093A patent/TN2015000093A1/fr unknown
- 2015-03-12 PH PH12015500534A patent/PH12015500534A1/en unknown
- 2015-03-12 CL CL2015000610A patent/CL2015000610A1/es unknown
- 2015-03-12 IL IL237686A patent/IL237686A/en active IP Right Grant
- 2015-09-03 US US14/844,156 patent/US9469669B2/en active Active
- 2015-10-22 HK HK15110398.0A patent/HK1209756A1/xx unknown
-
2018
- 2018-06-07 JP JP2018109262A patent/JP6736607B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11155532B2 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
TWI343378B (en) | Amide derivatives | |
SA515360134B1 (ar) | مشتقات أيزوكسازوليدين | |
TWI494318B (zh) | 異唑啶衍生物 | |
SA518391470B1 (ar) | مركبات تثبيط كيناز لعائلة جانيس من الكينازات لمعالجة مرض تنفسي | |
TWI658047B (zh) | 異唑啶衍生物 | |
EP1856095B1 (en) | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors | |
EP4335850A1 (en) | Salt form of pyrrolotriazine compound, crystal form thereof, and preparation method therefor | |
SA08290293B1 (ar) | استرات الكيل مستبدلة بألكيل حلقى من كحولات أمينو متعددة الحلقات على هيئة مضادات المستقبلات المسكرينية m3 |