KR101719524B1

KR101719524B1 - 이속사졸리딘 유도체

Info

Publication number: KR101719524B1
Application number: KR1020157006252A
Authority: KR
Inventors: 엘레오노라 기디니
Original assignee: 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2013-08-23
Publication date: 2017-03-24
Also published as: MA37927B2; MA20150350A1; EP2895495B1; TN2015000093A1; CA2884705C; AR092547A1; PH12015500534A1; JP6736607B2; AU2013314539A1; KR20150042264A; JP2018162270A; BR112015005500A2; EA201590390A1; EP2895495A1; US9155747B2; SA515360134B1; HK1209756A1; AU2013314539B2; PE20150675A1; BR112015005500B1

Abstract

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규 항염증성 및 항알레르기성 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 조합물(combination) 및 약제학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 이속사졸리딘의 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.

Description

이속사졸리딘 유도체{ISOXAZOLIDINE DERIVATIVES}

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 신규 항염증성 및 항알레르기성 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 조합물(combination) 및 치료학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 이속사졸리딘 유도체인 글루코코르티코스테로이드에 관한 것이다.

코르티코스테로이드는 효능있는 항염증제로, 염증 세포의 수, 활성과 이동(movement)을 줄일 수 있다.

이들은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease) 및 자가면역질환을 포함하는 광범위한 만성 및 급성 염증 상태를 치료하는데 보통 사용된다.

코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 통해 그 효과를 매개한다. GR과 코르티코스테로이드의 결합이 핵 이동(nuclear translocation)을 유도하고, 이것은 차례로, DNA-결합-의존적 (예를 들면, 전이활성 (transactivation)) 및 -비의존적 (예를 들면, 전이억제 (transrepression)) 기전을 통한 다수의 하류(downstream) 경로에 영향을 미친다.

천식과 COPD와 같은 폐에서의 만성 염증 상태를 치료하기 위한 코르티코스테로이드는 현재 흡입을 통해 투여된다. 흡입 코르티코스테로이드(ICS) 적용의 장점 중 한가지는 작용 부위에 직접적으로 약물을 전달할 수 있고, 전신성 부작용이 제한적이어서, 보다 빠른 임상 반응과 높은 치료율을 가져올 수 있다는 것이다.

ICS 치료가 비록 중요한 이점을 제공할 수 있다 하더라도, 특히 천식에 있어서는, 만성 투여와 관련될 수 있는 원치않는 부작용의 발생과 중증도를 가져오는 ICS 전신성 노출을 최소화하는 것이 중요하다. 또한, 현재 임상 실무에서 이용가능한, ICS의 작용의 제한된 지속은 질환의 차선적인 관리에 영향을 미친다. 흡입 기술이 폐를 타겟하는 데 키 포인트이지만, 코르티코스테로이드 분자 골격 상 치환체의 조절은 경구 생체이용가능성을 감소시키고, 오직 폐에서의 약리학적 활성으로 제한하며(프로드럭(prodrug) 및 소프트 드럭(soft drugs)), 전신 클리어런스(clearance)를 증가시키기 위하여, 약물동력학적 그리고 약역학적(pharmacodynamic) 물성의 최적화가 중요하다. 또한, 폐에서 오래 지속되는 ICS 활성은 매우 바람직한데 그 이유는, ICS를 하루에 한번 투여하는 것은 투여 빈도의 감소를 가져오고 따라서, 실질적으로 환자 순응도, 및 그 결과로서 질환 관리와 조절을 개선해주기 때문이다. 요약하면, 개선된 약물동력학적 및 약역학적 특성을 가지는 ICS 개발을 위한 절박한 의학적 필요성이 존재하는 것이다.

글루코코르티코이드 이속사졸리딘 유도체는 예를 들면, WO 2006/005611, GB 1578446 및 "Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal [16α,17α-d] isoxazolidines"(J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982)에서 기술된다.

일부 글루코코르티코이드 이속사졸리딘 유도체는 또한 함께 계류 중인 특허출원 WO 2011/029547, WO 2012/123482 및 WO 2012/123493에서 기술된다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물은 향상된 약물 동력학적 또는 약역학적 특성, 예를 들면 전신성 노출, 선택도 및 작용의 지속을 나타내는 것이 발견되었다.

발명의 요약

본 발명은 글루코코르티코스테로이드 계열의 항염증성 및 항알레르기성 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물, 치료학적 용도 및 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 미토겐 활성 단백질 키나아제(P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타(IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 억제제, 포스포디에스테라제 4(PDE 4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 진해제(antitussive agent), 점액 조절제(mucus regulator), 점액분해제(mucolytics), 거담제/점액 이동 조절제(mucokinetic modulator), 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, M3-길항제/베타2-아고니스트(MABA) 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI) 중에서인, 호흡기 질환의 치료를 위한 기타 약학적 유효 성분과의 조합에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다

여기서

R ₁ 은 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬, 선형 또는 분지된 (C₂-C₁₈)알케닐, -OR₆, 아릴, 아릴(C₁-C₁₆)알킬, -SR₆, -N(R₄)(R₅), (C₃-C₈)시클로알킬, (C₃-C₈)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 선택적으로 하나 이상의 수소 원자는 (C₁-C₆)알킬에 의해 대체되고, 여기서 R ₄ 및 R ₅ 는 H 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R ₆ 은 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬이고;

R ₂ 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴이다.

본 명세서에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.

용어 "(C₁-C₁₆)알킬"은 직선 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는, 1 내지 16이다. 상기 기의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 에틸-부틸, 프로필-부틸, 메틸-부틸, 에틸-메틸-프로필, 헥사데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 쿼터데실(quaterdecyl), 퀸데실(quindecyl) 등이다.

표현 "(C₂-C₁₈)알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가지는 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 나타내고, 여기서 탄소 원자의 수는 2 내지 18이다. 상기 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 쿼터데세닐, 퀸데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐 등을 포함한다.

표현 "(C₃-C₈)시클로알킬"은 3 내지 8의 탄소 원자를 가지는 모노 또는 비-시클로알리파틱(cycloaliphatic) 탄화수소기를 나타낸다. 예들은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵트-2-일 등을 포함한다.

표현 "(C₃-C₈)헤테로시클로알킬"은 (C₃-C₈)시클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. 예들은 피페라지닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.

표현 "아릴"은, 6 내지 20 고리 원자, 바람직하게는 6 내지 15를 가지는 모노 또는 비- 또는 트리-시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다.

적절한 아릴 모노시클릭 계(system)의 예는 벤젠 라디칼 등을 포함한다.

적절한 아릴 비시클릭 계의 예는 나프탈렌, 비페닐렌 라디칼 등을 포함한다.

적절한 아릴 트리시클릭 계의 예는 플루오렌 라디칼 등을 포함한다.

표현 "아릴(C₁-C₆)알킬"은 아릴에 의해 추가로 치환된 (C₁-C₆)알킬기를 나타낸다.

본 명세서 내에서 사용된 것과 같은, 용어 "헤테로아릴"은, 5 내지 20 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 15를 가지는 모노, 비- 또는 트리-시클릭 고리계를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향족 기(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.

적절한 헤테로아릴 모노시클릭 계의 예는, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진 및 푸란 라디칼, 예를 들면 테트라히드로푸란 등을 포함한다.

적절한 헤테로아릴 비시클릭 계의 예는, 퓨린, 프테리딘(pteridine), 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조디옥산, 벤조티오펜 라디칼 등을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물이 적어도 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 9a, 10a, 10b 위치에 비대칭 중심을 함유하고, 이에 따라, 많은 광학 입체이성질체 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

따라서, 본 발명은 또한 이들의 모든 형태 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.

바람직한 화합물은 일반식 (I)의 화합물들이고, 여기서 입체생성 탄소(stereogenic carbon) 원자의 입체화학은 하기 식 (I')에서 보고된 것과 같으며, 절대 배열(absolute configuration)은 기(group)들의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여되고,

여기서, R₁ 및 R₂의 의미는 앞서 정의된 바와 같다.

하나의 바람직한 구현예에서, 식 (I')의 화합물에 대해, 비대칭 중심 4a에서의 절대 배열은 (S), 4b에서는 (R), 5에서는 (S), 6a에서는 (S), 6b에서는 (R), 9a에서는 (S), 10a에서는 (S), 10b에서는 (S) 및 12에서는 (S)이다.

일반식 (I)의 화합물은 산 부가 염(acid addition salt), 특히 약제학적으로 허용가능한 산과 함께 형성할 수 있다.

식 (I')의 화합물 또한 포함하는, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은, 무기 산, 예를 들면, 불화수소 산, 염화수소 산, 브롬화수소 산 또는 요오드화수소 산과 같은 할로겐화수소(hydrohalogen) 산; 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 프로피온산과 같은 지방족(aliphatic) 모노카복실산; 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록실산; 말레산, 푸마르산, 옥살산 또는 숙신산과 같은 디카복실산; 벤조산과 같은 방향족 카복실산; 방향족 히드록시산 및 술폰산과의 염들을 포함한다.

상기 염들은 공지된 염 형성 절차에 의해 식 (I) 또는 (I')의 화합물로부터 제조될 수 있다.

식 (I)의 화합물에 대한 하기 이하에 기재된 모든 바람직한 그룹 또는 구현예는 서로 결합될 수 있고, 또한 필요한 부분만 약간 수정하여(mutatis mutandis) 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

일반식 (I) 또는 (I')의 화합물의 바람직한 그룹은, 여기서 R ₁ 이 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬, 선형 또는 분지된 (C₂-C₁₈)알케닐, -OR₆, 아릴, 아릴(C₁-C₁₆)알킬, -SR₆, -N(R₄)(R₅), (C₃-C₈)시클로알킬, (C₃-C₈)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 선택적으로 하나 이상의 수소 원자는 (C₁-C₆)알킬에 의해 대체되고, 여기서 R ₄ 및 R ₅ 는 H 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R ₆ 은 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬이고; R ₂ 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴이다.

이러한 그룹 내에서 보다 더 바람직하게는, R ₁ 이 메틸, 이소프로필, 에틸, 퀸데실(quindecyl), 부틸, 헥실, 헵타데세닐(heptadecenyl), 메톡시, 메틸술파닐, 이소부틸, 이소펜틸, tert.부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸프로판옥시, 벤질, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐 및 푸릴(furyl)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R ₂ 는 p-클로로페닐이다.

이후, 식 (I) 및 (I')의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 "본 발명의 화합물"로서 칭한다.

본 발명의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:

본 명세서 내에 기재된 유사의 절차 및 방법에 따라, 하기 본 발명의 바람직한 화합물이 얻어질 수 있다:

본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 활성화제 (active agent) 단독 또는, 호흡기 질환의 치료에 현재 사용되고 있는 예를 들면, 베타2-아고니스트, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 핵 인자 카파-B 키나아제 서브유닛 베타 (IKK2) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스터라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제(antitussive agent), 점액 조절제(mucus regulator), 점액분해제(mucolytics), 거담제/점액 이동 조절제(mucokinetic modulator), 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제, PI3K델타 또는 PI3K감마의 억제제, M3-길항제/베타2-아고니스트(MABA) 및 M3-길항제/PDE4-억제제(MAPI)를 포함하는 다른 약학적 유효 성분과의 조합의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 카르모테롤, GSK-642444, 인다카테롤, 밀베테롤, 아르포르모테롤, 아르포르모테롤 타르트레이트(tartrate), 포르모테롤, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 신나포에이트, 살부타몰, 알부테롤, 레발부테롤, 터부탈린, 인다카테롤 (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GSK678007, GSK96108, 밤부테롤, 이소프로테레놀, 프로카테롤, 클렌부테롤, 레프로테롤(reproterol), 페노테롤, 비톨테롤, 브로드사텔로르(brodxatelor) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 β2-아고니스트와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 아클리디니움, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드 (Spiriva®), 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 트로스피움, 글리코피롤레이트, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 염들로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트, 로플루밀라스트, BAY19-8004, 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트, OX-914, 테토밀라스트, MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE4 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, 세마피모드, 탈마피모드, 피르페니돈, PH-797804, GSK-725, GSK856553, GSK681323, 미노킨 및 로스마피모드 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 P38 MAP 키나아제 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.

바람직한 구현예로, 본 발명은 본 발명의 화합물과, IKK2 억제제와의 조합물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과, AAT, ADC-7828, 에리바(aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바, AZD-9668, 제마이라, AAT IV, PGX-100, 엘라핀, SPHD-400, 프롤라스틴(prolastin) C 및 흡입된(inhaled) 프롤라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 HNE 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과, 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과, 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택된 NSAID와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 코데인(codeine) 및 덱스트라몰판(dextramorphan)으로 이루어진 군으로부터 선택된 진해제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 N 아세틸 시스테인 및 푸도스테인(fudostein)으로 이루어진 군으로부터 선택된 점액 분해제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution)(예를 들면 식염수 또는 만니톨) 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 거담제/점액 이동 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 또는 rhDNase) 및 헬리시딘(helicidin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드 점액분해제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물과, INS-37217, 디쿼포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 제피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 점액 조절제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, CP-690550 및 GLPG0634로 이루어진 군으로부터 선택되는 JAK의 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염과, R406, R343 및 PRT062607로 이루어진 군으로부터 선택되는 SYK 억제제와의 조합물을 또한 제공한다.

본 발명은 약제로서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.

본 발명은 또한 시험관 내 (in vitro, 인비트로) 및/또는 생체 내(in vivo, 인비보) 염증 세포의 수, 활성 및 이동을 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 또는 치료 용도를 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.

추가의 태양에서, 본 발명은 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 용도를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

특히, 천식 및 COPD를 비롯한 기도 장애로 특징되는 호흡 경로(respiratory tract) 질환의 예방 및/또는 치료를 위하여, 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 유효 성분들과 조합되어, 투여될 수 있다.

추가의 태양에서, 본 발명은 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소와 관련된 임의의 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계롤 포함한다.

본 발명은 또한, 흡입, 주사, 경구, 또는 비강내 투여를 위해 적절한 본 발명의 화합물의 약학적 제조물을 제공한다.

흡입성(inhalable) 제조물은 흡입성 분말, 분사제 함유 계량 에어로졸(propellant-containing metering aerosol) 또는 분사제 없는 흡입성 제제(propellant-free inhalable formulations)를 포함한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 분무식 흡입기(metered dose inhaler) 또는 분무기, 특히, 연무식(soft mist) 분무기일 수 있는 장치에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 분무식 흡입기 또는 분무기 같은 장치와, 본 발명의 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 혼합 또는 조합된 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 통상적인 방법과 기술 또는 이하에 기재된 바에 따라 수행되는 다양한 합성 단계를 거쳐 제조될 수 있다.

일 태양에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 이들의 중간체의 제조 방법을 제공한다.

상기로부터, 적절한 입체화학적 배열을 가지는 출발 물질을 선택함에 의해, 식 (I)의 임의의 가능한 입체 이성질체가 수득될 수 있다는 것은 당업계의 통상의 기술자에게 명백하다.

하기 반응식에 기재된 바와 같이, 식 (I')의 화합물의 제조를 위해 사용된 방법 중 일부는, 식 (I)의 화합물에 또한 적용될 수 있다.

[반응식]

본 발명의 화합물의 제조를 위한 절차

본 발명의 화합물은 치환체 R₁ 및 R₂의 성격에 따라, 상기 반응식에 기재된 다른 경로에 따라 제조될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 용이하게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 절차를 사용하여, 일반적인 반응식에 예시된 방법 또는 이들의 수정에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 또한 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 변형들의 사용이 가능하다.

식 (III)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물로부터 출발하여, 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다(J. Med. Chem. 1982, 25, 1492-1495). 이들은 또한 상업적으로 입수가능하다.

일반식 (IV)의 화합물은 문헌에서 보고된 표준 방법에 따라 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 이들은 칼륨 아세테이트와 같은 염기로 일반식 (III)의 화합물을 처리함에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 보통 DMF와 같은 적절한 극성 용매 내에서 수행되고, 전형적으로 80 내지 110℃ 온도 범위에서, 0.5 내지 4시간의 기간에 걸쳐 진행한다.

식 (V)의 화합물은 식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 화합물 (IV)를 칸디다 안타르크티카(Sigma Aldrich)로부터 고정화된(immobilized) 리파아제와 같은 효소의 작용에 의해 제조된다(Tetrahedron, 50, 13165-13172, 1994).

일반식 (VII)의 화합물은, 니트론(nitrones)의 고리첨가(cycloaddition)에 의해, 이속사졸리딘 형성을 위한 공지된 방법을 사용하여(J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982), 파라포름알데히드의 존재 하에, 식 (V)의 화합물과 식 (VI)의 화합물의 반응으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 상기 반응은, 80 내지 100℃의 온도 범위에서, 에탄올과 같은 양성자성 용매(protogenic solvent) 내에서 편리하게 수행된다. 식 (VI)의 히드록실 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 절차를 사용하여, 예를 들면 옥심(oxime)을 보란-피리딘(bornae pyridine) 착체와 같은 환원제로 환원함에 의해(J. Med. Chem., 40, 1955-1968, 1997) 또는 알킬 할라이드와 같은 적절한 알킬화제와 O-테트라히드로피라닐 히드록실아민의 반응에 의해(Chem. Pharm. Bull., 46, 966-972, 1998), 용이하게 제조될 수 있다.

일반식 (VII)의 화합물의 히드록실기의 에스터, 카보네이트, 카바메이트 또는 티오카보네이트로의 전환은, 상기 기재된 합성 경로(경로 A-D)에 따라, 일반식 (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) 또는 (XIII)의 화합물과 일반식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 용이하게 수행될 수 있다.

숙련된 기술자는, 적절한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공에 상기 합성 경로를 적용하기 위해 실험 내에 구체적으로 기재된 조건에 적절한 변형을 도입할 수 있다. 상기 변형은, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적절한 출발 물질의 사용, 반응의 온도 및 용매의 변화, 유사의 화학적 역할을 가지는 반응물의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호(protection/deprotection) 단계의 도입 또는 제거, 화학적 골격(scaffold)의 추가적 변형(fictionalization)에 유래된 특정 합성 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한, 경로 A에 따른, 아실 클로라이드(VIII)와 일반식 (VII)의 중간체의 반응은 4 내지 50 시간의 기간에 걸쳐 실온에서, 트리에틸아민 또는 DIPEA (N,N-디이소프로필-에틸아민) 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 용매로서 DCM (디클로로메탄) 내에서 편리하게 수행된다.

대안적으로, 경로 B, 일반식 (VII)의 화합물의 히드록실기의 카바메이트로의 전환(conversion)은 공지된 방법에 따라, 일반식 (IX)의 화합물과 일반식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 4 내지 50 시간의 기간에 걸쳐 실온에서, DMAP와 같은 염기의 존재 하에, 용매로서 DCM 내에서 편리하게 수행된다.

경로 C에 따라, CDI (1,1'-카보닐디이미다졸)과 일반식 (VII)의 중간체의 반응, 이어서 일반식 (I)의 화합물을 얻기 위한 바람직한 알코올 (X) 또는 티올 (XI) 또는 아민(XII)의 첨가는, 4 내지 50시간의 기간에 걸쳐 실온에서, THF(테트라히드로푸란) 내에서 편리하게 수행된다.

대안적으로, 경로 D, 일반식 (VII)의 화합물의 히드록실기의 일반식 (I)의 화합물로의 전환은, HOBt(히드록시벤조트리아졸)과 일반식 (XIII)의 화합물의 반응, 이어서 일반식 (VII)의 화합물, EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드) 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)의 첨가에 의해 달성될 수 있다. 상기 반응은 4 내지 50 시간의 기간에 걸쳐 실온에서, 용매로서 DMF 내에서 편리하게 수행된다.

상기의 모든 사항들로부터, 상기 기재된 임의의 기(group)가 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 명백하다.

특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부반응 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기는, 알킬화, 아실화, 커플링 또는 술포닐화가 일어나기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 보호기들의 부차적인 탈보호가 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.

본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기"는 결합되어 있는 기의 기능을 보존하기 위해 적용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로, 보호기는 아미노, 히드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는, 이에 따라, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있고, 이것은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다[일반적인 참조를 위해, 20 T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참고)]

유리하게는, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 0.001 내지 1000mg/일 사이, 바람직하게는 0.1 내지 500mg/일 사이에 포함되는 복용량으로 투여될 수 있다.

이들을 흡입 경로로 투여할 때는, 본 발명의 화합물의 복용량은 유리하게는 0.01 내지 20mg/일 사이, 바람직하게는, 0.1 내지 10mg/일 사이에 포함된다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 단독 또는 다른 유효 성분과 조합하여 천식, 만성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 임의의 폐쇄성 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.

그러나 본 발명의 화합물들은 염증 세포들의 수, 활성 및 이동의 감소에 관련된 임의의 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.

이러한 질환들의 예로는 다음을 포함한다: 천식 및 기타 알레르기 질환, COPD, 급성 비염과 같은 염증 관련 질환; 선택된(selected) 자가면역 질환의 급성 악화 및 역(reverse) 급성 이식 거부, 골수 이식에서 이식편 대 숙주(graft-versus-host)질환; 류마티스성 관절염 및 기타 관절염과 같은 자가면역 질환들; 전신성 홍반성 낭창, 전신성 피부근염, 건선과 같은 피부 상태들; 염증성 장질환, 염증성 안과 질환, 자가면역 혈액 질환, 및 다발성 경화증의 급성악화; 신장, 간, 심장 및 기타 장기 이식; 베체트 급성 눈 증후군, 내인성 포도막염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 그리고 신증후군; 호지킨병(Hodgkin's disease) 및 비호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 만성림프구성 백혈병 (CLL); CLL과 관련된 혈소판 감소증 및 자가면역 용혈성 빈혈; 백혈병 및 악성 림프종.

바람직하게는 본 발명의 화합물들은 경증(mild)부터 급성의 중증(severe) 상태의 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 투여될 수 있다.

본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예들에 의해 추가로 설명될 것이다.

보고된 실험 절차에서, 다음의 약어들이 사용될 수 있다: TEA=트리에틸아민; DCM=디클로로메탄; RT=실온; AcOEt=에틸 아세테이트; DMF=N,N-디메틸포름아미드; DMSO=디메틸술폭시드; HATU=O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, DMAP=4-디메틸아미노피리딘; DIPEA=에틸디이소프로필아민.

실시예 1

이소부티르산 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 -페닐)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜 탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 1)의 제조

건조(dry) 디클로로메탄(30 ml) 내 중간체 2(600 mg, 1.124 mmol) 및 DIPEA(0.391 ml, 2.247 mmol)의 교반 용액에, 5℃, 질소 분위기 하에서, 이소부티릴 클로라이드(0.235 ml, 2.247 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안, 그리고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DIPEA(0.196 ml, 1.124 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(0.118 ml, 1.124 mmol)를 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 다른 부분(portion)의 DIPEA(0.196 ml, 1.124 mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(0.118 ml, 1.124 mmol)를 추가로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그리고 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다.

상기 반응 혼합물을 DCM(100 ml)으로 희석시키고, 유기층을 1N HCl, NaHCO₃의 포화 용액 및 식염수로 세정하고, 건조하고(Na₂SO₄), 농축시켰다. 조물질(crude)을 DCM/AcOEt 98:2 내지 DCM/AcOEt 92:8의 기울기 용리(gradient elution)에서 실리카겔 플래시(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하여, 481 mg의 순수한 화합물을 얻었다(71% 수율; AcOEt/DCM 10:90 내 R_f=0.37).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) ppm 7.31 - 7.45 (m, 2 H), 7.26 (dd, 1 H), 6.98 - 7.10 (m, 2 H), 6.29 (dd, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.42 - 5.78 (m, 1 H), 5.06 (d, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.18 - 4.32 (m, 1 H), 4.17 (t, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 2.63 (spt, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 3 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.50 (s, 3 H), 1.14 (d, 3 H), 1.13 (d, 3 H), 0.94 (s, 3 H)

LC-MS (ESI POS): 604.10 MH+

[α]_D ²⁵ = + 58.3 (c 0.2; MeOH)

표에 열거된 화합물들은 적절한 아실 클로라이드와 중간체 2의 아실화에 의해, 화합물 1에 대해 전술한 바와 같이 제조되었다.

[표 1]

실시예 2

시클로펜탄카복실산 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 - 페닐 )-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜 탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 15)의 제조

시클로펜탄카복실산(137 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 DMF(5 ml) 내에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(162 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 중간체 2(534 mg, 1 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(305 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq) 및 EDC*HCl(230 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)를 이 순서대로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 전환을 TLC 분석(Hex/EtOAc 7/6)에 의해 모니터링하였다. 상기 반응물을 HCl 0.6N과 함께 켄치(quench)하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 수거된 유기상을 NaHCO₃ 포화 용액, 식염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 조물질을 NaOH 1N(10 ml), 피리딘(수용층 내 시클로펜탄카복실산을 이동시키기(transfer) 위해 사용됨, 2 ml) 및 EtOAc(30 ml)로 처리하면서 정제하였다. 유기층을 물로 2회 세정하고, 실리카 패드 상에서 여과하였다. 화합물 15는, 50℃에서 2 시간 동안 진공 하에 건조하여, 고체로서 수득되었다(300 mg, 수율 47.6%).

LC-MS (ESI POS): 630.10 MH+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.18 - 6.37 (m, 1 H), 5.97 - 6.13 (m, 1 H), 5.46 - 5.75 (m, 2 H), 4.78 - 5.17 (m, 2 H), 4.06 - 4.31 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H), 2.78 - 2.93 (m, 1 H), 2.54 - 2.74 (m, 2 H), 2.09 (m, 3 H), 1.49 (m, 15 H), 0.93 (s, 3 H).

표 2에 열거된 화합물들은, 대응하는 카복실산으로부터 출발하여, 화합물 15에 대해 전술한 바와 같이 제조되었다.

[표 2]

실시예 3

이소부틸 메틸 카보네이트 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로- 페닐 )-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜 탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 18)의 제조

THF(3 ml) 내 중간체 2(350 mg, 0.66 mmol)를 실온에서 CDI(127 mg, 0.79 mmol, 1.2 eq)과 함께 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고: 전환을 TLC 분석(EtOAc 100%)에 의해 검출하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 이소부틸 알코올(1.0 ml, 10 mmol)과 함께 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미량의 원하는 생성물이 관찰되었다. 상기 반응 혼합물을 이어서 50℃에서 4시간 동안 가열하였다: 전환 증가. 50℃에서 12시간 후, 완전한 전환이 TLC 분석(헥산/EtOAc 3/7)에 의해 검출되었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 EtOAc/H₂O로 처리하였다. 수거된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 조물질을 실리카 패드 상에서 정제하여 화합물 18을 수득하였다(240 mg, 수율 58%).

LC-MS (ESI POS): 634.2 LC-MS

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.34 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 1 H), 7.04 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.21 - 6.37 (m, 1 H), 6.00 - 6.12 (m, 1 H), 5.47 - 5.72 (m, 2 H), 4.83 - 5.17 (m, 2 H), 4.10 - 4.29 (m, 2 H), 3.91 (dd, J=6.62, 0.88 Hz, 2 H), 3.43 - 3.60 (m, 1 H), 2.55 - 2.74 (m, 2 H), 2.04 - 2.29 (m, 3 H), 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.49 (m, 5 H), 0.81 - 0.96 (m, 9 H).

화합물 19는, 헥실 알코올로부터 출발하여, 화합물 18에 대해 전술한 바와 같이 제조되었다.

실시예 4

디메틸카바메이트 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 -페닐)-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜탈리노[2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 20)의 제조

CH₂Cl₂(3 ml) 내 중간체 2(310 mg, 0.58 mmol)를 실온에서 CDI(111 mg, 0.70 mmol, 1.2 eq)와 함께 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고: 완전한 전환을 TLC 분석(EtOAc 100%)에 의해 검출하였다. CH₂Cl₂를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 THF(2 ml) 내에 용해시키고, 이어서 0℃에서 THF 내 2M 디메틸아민 용액(1.15 ml, 2.32 mmol)과 함께 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환이 TLC 분석(헥산/EtOAc 2/8)에 의해 검출되었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 CH₂Cl₂/H₂O로 처리하였다. 수거된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 상기 조물질을 실리카 패드 상에서 정제하고, 이어서 수득된 베이지색 고체를 하룻밤 동안 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(8/2, 8 ml) 내에서 분쇄하였다. 여과된 고체를 진공 하에 50℃에서 일정한 중량이 될 때까지 건조하여, 화합물 20을 수득하였다(200 mg, 수율 57%).

LC-MS (ESI POS): 605.2 LC-MS

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 2 H), 6.20 - 6.43 (m, 1 H), 6.01 - 6.12 (m, 1 H), 5.47 - 5.76 (m, 2 H), 4.69 - 5.10 (m, 2 H), 4.08 - 4.25 (m, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 1 H), 2.80 - 3.00 (m, 6 H), 2.55 - 2.72 (m, 2 H), 2.03 - 2.28 (m, 3 H), 1.83 - 1.96 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 1 H), 1.49 (m, 5 H), 0.93 (s, 3 H).

화합물 21은, 메틸아민으로부터 출발하여, 화합물 20에 대해 전술한 바와 같이 제조되었다.

실시예 5

피페라진-1- 카복실산 2-[(4 aS ,4 bR ,5S,6 aS ,6 bR ,9 aS ,10 aS ,10 bS ,12S)-8-(4- 클로로 - 페닐 )-4b,12- 디플루오로 -5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12- 테트라데카히드로 -7-옥사-8- 아자 - 펜 탈리노[ 2,1-a]페난트렌 -6b-일]-2-옥소-에틸 에스터(화합물 22)의 제조

THF(3.5 ml) 내 중간체 2(500 mg, 0.94 mmol)를 실온에서 CDI(180 mg, 1.12 mmol, 1.2 eq)와 함께 부분으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고: 활성화된 중간체로의 완전한 전환이 TLC 분석(헥산:EtOAc 3/7)에 의해 검출되었다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 이어서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(174 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)와 함께 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 전환은 TLC 분석(헥산/EtOAc 3/7)에 의해 검출되었다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조물질을 EtOAc/H₂O로 처리하였다. 수거된 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 조물질 화합물 중간체 3을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다(260 mg, 수율 37%).

CH₂Cl₂(5 ml) 내 중간체 3의 용액(260 mg, 0.35 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸-실릴 트리플루오로메탄술포네이트(63 ㎕, 1.0 eq)로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 탈염수(demineralized water)와 함께 켄치하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액으로, 이어서 탈염수로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하여 원(raw) 화합물을 얻었고, 이것을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/TEA 99:1로 용리)에 의해 정제하고, 일정한 중량이 될 때까지 50℃에서 진공 하에 건조하여 화합물 22를 얻었다(190 mg, 84% 수율).

LC-MS (ESI POS): 646.4 MH+

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 (d, J=8.82 Hz, 3 H), 7.03 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.19 - 6.39 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.46 - 5.76 (m, 2 H), 4.76 - 5.14 (m, 2 H), 4.05 - 4.28 (m, 2 H), 3.41 - 3.60 (m, 1 H), 3.18 -3.30 (m, 5 H), 2.66 (m, 6 H), 1.95 - 2.28 (m, 3 H), 1.81 - 1.95 (m, 1 H), 1.57 - 1.79 (m, 1 H), 1.48 (m, 5 H), 0.93 (s, 3 H).

다음의 표에 열거된 화합물들은, 대응하는 중간체로부터 출발하여, 화합물 22에 대해 전술한 바와 같이 제조되었다:

범례

*NMR

s = 일중항(singlet)

d = 이중항(doublet)

t = 삼중항(triplet)

q = 사중항(quartet)

dd = 이중항의 이중항

m = 다중항(multiplet)

br = 넓은(broad)

ESI-POS = 전자분무 양성 이온화(electrospray positive ionization)

LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석법(liquid chromatography-mass spectrometry)

본 발명의 화합물의 약리학적 활성

생체 내( in vivo ) 연구

실시예 6

리포폴리사카라이드 ( LPS )-유도된 폐 호중성백혈구증가증( neutrophilia )

본 발명에 기재된 화합물의 효능 및 작용의 지속은, 약간의 수정과 함께 Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 162. pp1455-1461,2000에 기재된 방법에 따라, 폐 염증 급성 모델에서 생체 내 평가되었다.

시험은 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 수컷 래트 (200g)에서 수행되었다.

LPS의 기관지내 주입(instillation)은 진행되고 있는 급성 폐 염증의 홀마커(hallmark)인 BALF에서 호중구 농도의 통계적으로 유의미한 증가로 이어졌다.

75% 억제 (ED75 도즈) 평가 시험을 하기 위한 글루코코르티코이드의 도즈로, 화합물 (체중의 0.01-1 μmoles/Kg)은 LPS 시도 1시간 전에 현탁액(NaCl 0.9% 내 0.2% 트윈 80)으로 기관지내에 투여하였다.

LPS-유도된 폐 호중성백혈구증가증에서 시험 화합물의 억제 효과의 도즈-응답 곡선을 수행하였고, 글루코코르티코이드의 ED50 도즈는 이 바이오어세이에서 효능의 척도로써 얻어졌다. 본 발명의 일부 대표적인 화합물에 대한 ED50 도즈 값은 체중의 0.05 내지 0.16 μmoles/Kg 사이에 포함되었다.

작용의 지속을 목적으로 하는 제 2 계열 실험들에서, 상기 화합물들은 LPS 시도 24시간 전에 ED75 도즈에서 기관지 내 현탁액으로써 투여되었다. 가장 흥미로운 화합물들은 LPS 시도 24시간 전에 투여되었을 때, 활성(active)이었다(50% 초과의 억제 퍼센트).

시험관 내 ( In vitro ) 연구

실시예 7

글루코코르티코이드 수용체( GR ) 이동( translocation ) 어세이 프로토콜

본 발명의 화합물의 GR 핵 이동(nuclear translocation)의 정량적 측정은 ASSAY Drug, Devel. Technol., 4(3), 263-272, 2006에 따라, DiscoveRx (Fremont. CA)에 의해 개발된, Enzyme Fragment Complementation (EFC) 포맷(format) 내 신규한 세포-기반 GR-이동 어세이를 통해 수행되었다.

글루코코르티코이드가 없을 때, 글루코코르티코이드 수용체는 열 충격 단백질을 포함하는 다양한 단백질과 복합화된(complexed) 사이토졸(cytosol) 내에 존재한다.

글루코코르티코이드가 세포막을 통과하여 세포질로 확산되어, 글루코코르티코이드 수용체(GR)와 결합하면, 상기 열 충격 단백질의 방출 및 핵으로의 이동을 가져오고, 이는 유전자 전사를 조절한다.

상기 DiscoveRx 어세이는 유전자조작된 CHO-K1 바이오센서 세포에서 GR-이동의 표지자로써 b-갈락토시다제 (b-gal)의 EFC를 이용한다. 소유(proprietary) 세트의 서열 첨가 및 수정의 사용을 통해 고안된 바와 같이, b-gal의 효소 억셉터(enzyme acceptor, EA) 단편은 핵 내에 존재한다. b-gal의 작은 펩티드 효소 공여자(enzyme donor, ED)는 직접적으로 GR의 C말단과 융합되고, 수용체 시그널링 없이 세포질 내에 위치되었다. GR 리간드에 결합시, 상기 복합체는 핵으로 이동하고, 상보성(complementation)에 의해 온전한(intact) 효소 활성이 다시 회복되며, b-gal 활성이 측정되었다.

b-gal의 NLS-효소 억셉터 단편(EA) 및 b-gal의 GR-효소 공여자(ED) 단편을 안정적으로 발현하는 CHO-K1 세포들은 5% CO₂ 및 95% 공기를 함유하는 습한 분위기 하에 37℃에서 F12 배지 (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 유지되었다. 상기 배지는 10% FBS, 2mM L-글루타민, 50 U/ml 페니실린, 50㎍/ml 스트렙토마이신 및 250㎍/ml 히그로마이신(hygromycin) 및 500㎍/ml G418 (Invitrogen)을 함유하였다.

GR-이동은 세포막 투과성 시약과 베타-gal 기질(DiscoveRx, Fremont, CA)을 함유하는 PathHunter Detection Kit를 사용하여 측정되었다. 모든 화합물들은 10^-11M에서 10^-6M까지의 다양한 농도범위를 이용하여 스크리닝되었다. 어세이는 48-웰(105 세포/웰)에서 수행되었다. 스크리닝된 화합물들과 함께 인큐베이션이 2시간 동안 37℃에서 수행되었다. 검출은 DiscoveRx에 의해 공급된 키트로부터 검출 버퍼를 추가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 수행되었다. 발광은 CENTRO LB 960 마이크로플레이트 리더(Berthold Technologies)를 이용하여 검출되었다.

통계적 분석과 EC50의 측정은 Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA)를 이용하여 수행되었다.

GR 이동과 함께 어세이된 일부 대표적인 본 발명의 화합물들은 3.2 nM 내지 207 nM 사이에 포함되는 EC50을 나타내었다.

실시예 8

RAW 264.7 대식세포에서 LPS -유도된 산화질소 생성의 억제

대식세포성 (macrophagic) 쥐 (murine) 세포주 RAW 264.7 기반한 인 비트로 모델은 본 발명의 코르티코스테로이드의 항염증 효과를 시험하기 위하여 사용되었다.

염증이 진행되는 동안, 다량의 산화질소(NO)가 NO 신타아제의 유도성 아이소폼(iNOS)에 의해 생성되었다. 박테리아성 리포폴리사카라이드(LPS)는 대식세포 내에 염증 반응을 자극하기 위하여 실험 셋팅에서 흔히 사용된다.

세포들은 페놀 레드 없이 배양 배지(열-불활성화된 10% 우아혈청(fetal calf serum), 2 mM 글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI) 내에서 키웠다. 세포 자극은 100ng/ml 부터 최종 농도까지 LPS와 함께 24시간 동안 세포를 인큐베이팅함으로써 유발시켰다. 본 발명의 화합물들의 처리는 LPS 노출 15분 전에, 목적하는 최종 농도까지 DMSO (0.1 % 최종 농도) 내에 담겨진(vehicled) 상기 화합물을 첨가함으로써 수행되었다. 산화질소 생성의 지표로써, 아질산염의 농도가 조건 배지(conditioned media)에서 Griess 비색 반응 (colorimetric reaction) (J. Neuroimmunol., 150, 29-36, 2004)을 이용하여 측정되었다.

IC50의 통계적 분석 및 측정은 Prism-version 3.0 Graphpad Software (San Diego, CA)을 이용하여 수행되었다. 일부 대표적인 본 발명의 화합물에 대해 시험된 IC50 값들은 12.2 내지 151 nM 사이에 포함되었다.

실시예 9

인터류킨 -8( IL -8) 방출( release) 어세이 프로토콜

신규한 흡입성 코르티코스테로이드의 항염증성 효과를 평가하기 위해, 인간 기도 평활근 세포(ASMCs)로부터 TNFα 유도된 IL-8 방출을 억제하는 데 있어 이들 화합물의 선택을 평가하였다.

다양한 염증성 매개체(종양 괴사 인자(TNF)-α 또는 IL-1β)에 노출된 hASMCs는 형질 변화를 겪을 수 있고, 케모카인(chemokine) 및 사이토카인(cytokine)을 분비할 수 있으며, 이것은 염증 세포의 활성화 및 동원(recruitment)을 통해 점막의 염증 변화를 영속시키거나 참여할 수 있다(Damera et al., 2009; Howarth et al., 2004; Chung, 2000; Koyama et al., 2000).

현재의 증거는 염증 매개체에 의해 유도된 케모카인과 사이토카인의 분비는 hASMCs 및 폐 섬유아세포(fibroblast) 내에서 글루코코르티코이드에 의해 억제된다는 것을 제안한다(John et al., 1998; Spoelstra et al., 2002; Tobler et al., 1992). 스테로이드는 활성화된 글루코코르티코이드 수용체 및 활성화된 전사 인자, 예를 들면 염증 유전자 발현을 조절하는 핵 인자-카파 B 및 활성 단백질(activator protein)-1 사이의 직접적인 억제 상호작용에 의해 케모카인의 사이토카인 유도된 분비를 억제할 수 있다. 또한, 글루코코르티코이드는, 스테로이드에 의해 전사 활성화된(trans-activated) 유전자 중 하나인, MKP-1, p38 MAP 키나아제의 강력한 효능의 내인성 억제제의 빠른 감소를 통해 mRNA 안정성을 감소시킴에 의해 케모카인의 발현을 조절할 수 있다(King et al., 2009).

주요 인간 기도 평활근 세포(ASMCs)는 LONZA(Basel, CH)로부터 구입되었고, 37℃에서, 95% 공기 및 5% CO₂의 분위기 내에서, 10% 우태 혈청(fetal bovine serum), 2 mM 글루타민, 100 U 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신(Invitrogen)으로 영양 보충된 DMEM 배지 내에서 배양되었다.

104 세포/웰의 밀도에서 48-웰 조직 배양 플레이트에서 10% FBS를 함유하는 0.5 ml DMEM 내에 ASMCs가 씨드(seed)되었고, 24 시간 동안 37℃에서 5% CO₂와 함께 성장되었다. 이어서 셀은, 18시간 동안 혈청 기아되고(serum starved), 60분 동안 LAGRA의 서로 다른 농도(10-12M-10-6M, 최종 DMSO 농도 0.1%)로 처리하고, TNFα(ASMCs에 대한 최종 농도로서 0.1 ng/ml)로 자극하였다. DMEM 무혈청 내에서 18시간 인큐베이션 후, 상청액에서 IL8 방출은 ELISA 키트(Invitrogen)를 사용하여 어쎄이되었다. 화합물 효능은, TNFα과 함께 자극 후 얻어진 도즈-응답 곡선 내 반최대의(50%) IL8 방출을 억제할 수 있는 농도[IC50]로서 표현되었다.

명시된 모든 값들은, 평균 ± 평균의 표준 편차(SEM)이다. 화합물 효능(반 최대(50%) 억제 농도[IC50]로서 표현)은 Prism Software(Graph Pad Software, San Diego, CA)를 사용하는 4개의 파라미터의 비선형 반복 곡선 접합 분석(four-parameter non-linear iterative curve-fitting analysis)으로부터 유도되었다. 통계 분석, 시그모이드 곡선 설계 및 분석은 Prism Software(Graph Pad Software, San Diego, CA)를 사용하여 수행되었다.

Claims

일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.

여기서
R₁ 은 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬, 선형 또는 분지된 (C₂-C₁₈)알케닐, -OR₆, 6 내지 20 고리원자를 가지는 아릴, 아릴(C₁-C₁₆)알킬, -SR₆, -N(R₄)(R₅), (C₃-C₈)시클로알킬, (C₃-C₈)헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R₄ 및 R₅ 는 H 또는 선형 또는 분지된 (C₁-C₆)알킬로부터 독립적으로 선택되며, R₆ 은 선형 또는 분지된 (C₁-C₁₆)알킬이고;
R₂ 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 6 내지 20의 고리원자를 가지는 아릴이다.
제1항에 있어서,
입체생성 탄소는 일반식 (I')에 묘사된 바와 같은 입체화학을 가지는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R₁ 은 메틸, 이소프로필, 에틸, 퀸데실, 부틸, 헥실, 헵타데세닐, 메톡시, 메틸술파닐, 이소부틸, 이소펜틸, tert.부틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 메틸프로판옥시, 벤질, 피리딜, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐 및 푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R₂ 는 p-클로로페닐인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
이소부티르산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
프로피온산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
헥사데카노산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
옥타덱-9-에노산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
펜탄산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
아세트산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
벤조산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
메틸 카보네이트(메틸 포르메이트) 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
S-메틸 카보노티오에이트 (또는 S-메틸 메탄티오에이트) 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
3-메틸부탄산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
피발산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
2-페닐아세트산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
푸란-2-카복실산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
시클로펜탄-카복실산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
시클로프로판-카복실산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
이소니코틴산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
이소부틸 메틸 카보네이트 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
헥실 카보네이트 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
디메틸 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 카바메이트;
메틸 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 카바메이트;
피페라진-1-카복실산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
티아졸리딘-4-카복실산 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소- 2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
프롤린, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
피페리딘-4-카복실산, 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-클로로-페닐)-4b,12-디플루오로-5-히드록시-4a,6a-디메틸-2-옥소-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-테트라데카히드로-7-옥사-8-아자-펜탈리노[2,1-a]페난트렌-6b-일]-2-옥소-에틸 에스터;
인 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
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베타2-아고니스트, 항무스카린제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제, 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 포스포디에스터라제 4 (PDE4) 억제제, 류코트리엔 조절제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs), 진해제, 점액 조절제, 점액분해제, 거담제/점액 이동 조절제, 펩타이드 점액분해제, 항생제, JAK의 억제제, SYK 억제제의 계열들로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분과의 조합하여 사용하기 위한 것으로,
상기 베타2-아고니스트는 카르모테롤, GSK-642444, 인다카테롤, 밀베테롤, 아르포르모테롤, 아르포르모테롤 타르트레이트(tartrate), 포르모테롤, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤, 살메테롤 신나포에이트, 살부타몰, 알부테롤, 레발부테롤, 터부탈린, 인다카테롤 (QAB-149), AZD-3199, BI-1744-CL, LAS-100977, GSK159797, GSK59790, GSK159802, GSK642444, GSK678007, GSK96108, 밤부테롤, 이소프로테레놀, 프로카테롤, 클렌부테롤, 레프로테롤(reproterol), 페노테롤, 비톨테롤, 브로드사텔로르(brodxatelor) 및 ASF-1020 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 항무스카린제는, 아클리디니움, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드 (Spiriva®), 이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 트로스피움, 글리코피롤레이트, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK57319, LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 염들로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (P38 MAP kinase) 억제제는 세마피모드, 탈마피모드, 피르페니돈, PH-797804, GSK-725, GSK856553, GSK681323, 미노킨 및 로스마피모드 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제는 AAT, ADC-7828, 에리바(aeriva), TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER-002, AGTC-0106, 레스프리바, AZD-9668, 제마이라, AAT IV, PGX-100, 엘라핀, SPHD-400, 프롤라스틴(prolastin) C 및 흡입된(inhaled) 프롤라스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 포스포디에스터라제 4 (PDE4) 억제제는 AN-2728, AN-2898, CBS-3595, 아프레밀라스트, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, 시팜필린(cipamfylline), 실로밀라스트, 로플루밀라스트, BAY19-8004, 및 SCH-351591, AN-6415, 인더스-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, 오글레밀라스트, OX-914, 테토밀라스트, MEM-1414 및 RPL-554로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 류코트리엔 조절제는 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 프란루카스트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDs)는 이부프로펜 및 케토프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 진해제는 코데인(codeine) 및 덱스트라몰판(dextramorphan)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 점액 조절제는 INS-37217, 디쿼포솔(diquafosol), 시베나뎃(sibenadet), CS-003, 탈네탄트(talnetant), DNK-333, MSI-1956 및 제피티닙(gefitinib)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 점액분해제는 N 아세틸 시스테인 및 푸도스테인(fudostein)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 거담제/점액 이동 조절제는 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution) 및 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 펩타이드 점액분해제는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 또는 rhDNase) 및 헬리시딘(helicidin)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 항생제는 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 JAK의 억제제는 CP-690550 및 GLPG0634로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 SYK 억제제는 R406, R343 및 PRT062607로 이루어진 군으로부터 선택되는,
제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
약제로서의 용도를 위한, 제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
염증 세포의 수, 활성 및 이동의 감소가 관련된 질환의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한, 제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
호흡기 질환의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한, 제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
천식 및 COPD의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한, 제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 분무식 흡입기 또는 연무식 분무기일 수 있는, 제1항에 정의된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 장치.