UA116545C2 - Похідні ізоксазолідину - Google Patents
Похідні ізоксазолідину Download PDFInfo
- Publication number
- UA116545C2 UA116545C2 UAA201502195A UAA201502195A UA116545C2 UA 116545 C2 UA116545 C2 UA 116545C2 UA A201502195 A UAA201502195 A UA A201502195A UA A201502195 A UAA201502195 A UA A201502195A UA 116545 C2 UA116545 C2 UA 116545C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dimethyl
- difluoro
- oxo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 -OHe Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 6
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 claims description 4
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 claims description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 3
- PDOXCFPUGNQQSW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC(C)C PDOXCFPUGNQQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPZVIPHPFBMKJU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(O)=O.COC(O)=O WPZVIPHPFBMKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GECNIOWBEXHZNM-UHFFFAOYSA-N hexyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCCCOC(O)=O GECNIOWBEXHZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 abstract description 11
- 150000002546 isoxazolidines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 5
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 4
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 229940122696 MAP kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 230000009227 antibody-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005120 human airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940099982 prolastin Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 FCSXYHUNDAXDRH-OKMNHOJOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=COC2=C1 BENJFDPHDCGUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DHQQXRRWRZFGDW-WBAXXEDZSA-N 2-[3-[2-[[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-[(2s)-2-[[(3s)-1,1,1-trifluoro-4-methyl-2-oxopentan-3-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]butan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]acetic acid Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)C(F)(F)F)C(=O)CN1CCN(CC(O)=O)C1=O DHQQXRRWRZFGDW-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZSOINXABFREC-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC=C1 INZSOINXABFREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- OGROXPUISMUALB-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1CC=C2 OGROXPUISMUALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[(cyclopropylamino)-oxomethyl]-3-fluoro-2-methylphenyl]-N-(2,2-dimethylpropyl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CC1=C(F)C=C(C(=O)NC2CC2)C=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)(C)C)C=N1 KKYABQBFGDZVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical class C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015972 Elafin Proteins 0.000 description 1
- 102000002149 Elafin Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINWYTAUPKOPCQ-YFKPBYRVSA-N Fudosteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCCCO KINWYTAUPKOPCQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122296 IKK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100036981 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000004668 Valerianella locusta Species 0.000 description 1
- 235000003560 Valerianella locusta Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000005057 airway smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001692 arformoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000612 arformoterol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N dicarboxy carbonate Chemical compound OC(=O)OC(=O)OC(O)=O SYHPANJAVIEQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N elafin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]4C(=O)N5CCC[C@H]5C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H]5N(CCC5)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N4)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N3)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N MDCUNMLZLNGCQA-HWOAGHQOSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229950006783 fudosteine Drugs 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229950003265 losmapimod Drugs 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 QRDZFPUVLYEQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011005 semapimod Drugs 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229950005229 sibenadet Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N talmapimod Chemical compound C([C@@H](C)N(C[C@@H]1C)C(=O)C=2C(=CC=3N(C)C=C(C=3C=2)C(=O)C(=O)N(C)C)Cl)N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZMELOYOKMZBMRB-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 229950008389 talmapimod Drugs 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Представлений винахід стосується нових протизапальних та протиалергічних сполук глюкокортикостероїдних серій, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, які їх містять, комбінацій та їх терапевтичних застосувань. Більш конкретно, винахід стосується глюкокортикостероїдів, які є похідними ізоксазолідину.
Description
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується нових протизапальних та протиалергічних сполук глюкокортикостероїдних серій, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, їх комбінацій та терапевтичного застосування. Більш конкретно, винахід стосується глюкокортикостероїдів, які є похідними ізоксазолідину. передумови створення винаходу
Кортикостероїди є потенційними протизапальними агентами, здатними знижувати кількість, активність та рухливість запальних клітин.
Їх, як правило, застосовують для лікування широкого діапазону хронічних та гострих запальних станів, які включають астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), алергічний риніт, ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника та аутоімунні захворювання.
Кортикостероїди опосередковують свої ефекти через глюкокортикоїдний рецептор (СВ).
Зв'язування кортикостероїдів з СА індукує його ядерну транслокацію, яка, в свою чергу, впливає на кількість шляхів в напрямку транскрипції за рахунок ДНК-зв'язуючого-залежного (наприклад, трансактівації) та -сезалежного (наприклад, трансрепресія) механізмів.
Кортикостероїди для лікування хронічних запальних станів в легенях, таких як астма та
ХОЗЛ, на даний час, вводять застосовуючи інгаляцію. Однією з переваг застосування інгаляційних кортикостероїдів (ІС5) є можливість доставки лікарського засобу безпосередньо в місце дії, обмежуючи системні побічні ефекти, таким чином, одержуючи в результаті більш швидку клінічну відповідь та більш високе терапевтичне співвідношення.
Хоча ІС5 лікування може давати важливі переваги, особливо при астмі важливо звести до мінімуму ІЇС5 системний вплив, що призводить до виникнення та тяжкості небажаних побічних ефектів, які можуть бути пов'язаними з довгостроковим застосуванням. Більш того, загальнодоступна на сьогоднішній день обмежена тривалість дії ІС5 в клінічній практиці сприяє неоптимальному лікуванню захворювання. Тоді як інгаляторна технологія є ключовим моментом щодо мішені легені, модуляція замісників в молекулярному остові кортикостероїдів Є важливою для оптимізації фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей для того, щоб зменшити пероральну біодоступність, обмежити фармакологічну активність тільки в легені
Зо (проліки та м'які лікарські засоби) та підвищити системний кліренс. Більш того, довготривалість
ЇС5 активності в легені є дуже бажаною, так як при щоденному введенні ІС5 слід дозволити зменшення частоти введення та, таким чином, суттєво покращити дотримання режиму пацієнтом та, як результат, управління та контроль за захворюванням. В цілому, існує необхідність в медичній мобілізації щодо розробки ІС5 з покращеними фармакокінетичними та фармакодинамічними характеристиками.
Похідні ізоксазолідину глюкокортикоїдів є, наприклад, описаними в М/ЛО 2006/005611, СВ 1578446 та в "Зупіпебі5 апа «оріса! апіі-іпйаттайюгу асіїмйу ої зоте в5їегоїда! (16ба,17а- да|зохагоїїдіпе5" (9. Мед. Спет., 25, 1492-1495, 1982).
Деякі похідні ізоксазолідину глюкокортикоїдів також є описаними в одночасно поданих заявках на патент УМО 2011/029547, УМО 2012/123482 та МО 2012/123493.
Неочікувано, було знайдено, що сполуки за представленим винаходом показують покращені фармакокінетичні або фармакодинамічні характеристики, такі як системна дія, селективність та тривалість дії.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується протизапальних та протиалергічних сполук глюкокортикостероїдних серій, розробки препаратів на їх основі, композицій, які їх містять, терапевтичного застосування та комбінації з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами для лікування респіраторних захворювань, серед яких бета-2-агоністи, антимускаринові агенти, інгібітори мітоген-активованих протеїнкіназ (РЗ8 МАР кіназа), інгібітори ядерного фактора каппа-В кіназної субодиниці бета (ІКК2), інгібітори еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібітори фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модулятори лейкотрієну, нестероїдні протизапальні агенти (М5ЗАЇІЮ»5), протикашльові агенти, регулятори слизу, муколітики, відхаркувальні/мукокінетичні модулятори, пептидні муколітики, антибіотики, інгібітори АК, інгібітори ЗУК, інгібітори РІЗКдельта або РІЗКгама, М3З-антагоністи/бета2-агоністи (МАВА) та
М3З-антагоністи/РОЕ4-інгібітори (МАРІ).
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Зокрема, винахід є спрямованим на сполуки загальної формули (І)
Фе) у о) о.
Оси ве но. (е)
Е
(І) в якій
В: вибирають з групи, що складається з лінійного або розгалуженого (С1-С:ів)алкілу, лінійного або розгалуженого (С2-Сів)далкенілу, -ОВвє, арилу, арил(Сі-Ств)алкілу, -З5Ав, -М(Ва)(В5), (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу та гетероарилу, де необов'язково один або більше атомів гідрогену є заміщеними на (С:-Св)алкіл, та де Ка. та К5 незалежно вибирають з Н або лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, та Ке є лінійним або розгалуженим (С1-Стів)алкілом;
В» є арилом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами галогену; та їх фармацевтично прийнятні солі.
В представленому описі, якщо не передбачено інше, термін "галоген' включає атоми флуору, хлору, брому та йоду.
Термін "(С1-Сзв)алкіл" стосується лінійних або розгалужених ланцюгових алкільних груп, в яких кількість атомів карбону становить від 1 до 16. Прикладами зазначених груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, етилбутил, пропілбутил, метилбутил, етилметилпропіл, гексадецил, ундецил, додецил, тридецил, кватердецил, квіндецил, гексадецил та подібні.
Вираз "(С2-Сів)далкеніл" стосується лінійних або розгалужених карбонових ланцюгів з одним або більше подвійними зв'язками, в яких кількість атомів карбону становить від 2 до 18.
Приклади зазначених груп включають етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл, ундеценіл, додеценіл, тридеценіл, кватердеценіл, квіндеценіл, гексадеценіл, гептадеценіл, тощо.
Вираз "(Сз-Св)циклоалкіл" стосується моно- або бі-дциклоаліфатичних вуглеводневих груп з від З до 8 атомів карбону. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, біцикло(2,2.1|гепт-2-ил, тощо.
Вираз "(Сз-Св)гетероциклоалкіл" стосується (Сз-Св)циклоалкільних груп, в яких, щонайменше, один кільцевий атом карбону є заміщеним на гетероатом або гетероароматичну групу (наприклад, М, МН, 5 або 0). Приклади включають піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолідиніл, тощо.
Вираз "арил" стосується моно-, або бі-, або три-циклічних кільцевих систем, які мають від б до 20 кільцевих атомів, переважно від б до 15, та де, щонайменше, одне кільце є ароматичним.
Приклади прийнятних арильних моноциклічних систем включають бензольний радикал, тощо.
Приклади прийнятних арильних біциклічних систем включають нафталіновий, біфеніленовий радикали, тощо.
Приклади прийнятних арильних трициклічних систем включають флуореновий радикал, тощо.
Вираз "арил(Сі-Св)алкіл" стосується (С1-Св)алкільних груп, додатково заміщених арилом.
Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" стосується моно-, бі- або трициклічної кільцевої системи, яка має від 5 до 20 кільцевих атомів, переважно від 5 до 15, в якій, щонайменше, одне кільце є ароматичним, та, в якому, щонайменше, один кільцевий атом є гетероатомом або гетероароматичною групою (наприклад, М, МН, 5 або 0).
Приклади прийнятних гетероарильних моноциклічних систем включають тіофеновий, пірольний, піразольний, імідазольний, ізоксазольний, оксазольний, ізотіазольний, тіазольний, піридиновий, імідазолідиновий, піперидиновий, піперазиновий та фуранільний радикали, такі як тетрагідрофуран, тощо.
Приклади прийнятних гетероарильних біциклічних систем включають пуриновий,
птеридиновий, бензотриазольний, хіноліновий, ізохіноліновий, індольний, ізоіндольний, бензофурановий, бензодіоксановий, бензотіофеновий радикали, тощо.
Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидно, що сполуки загальної формули (І) містять асиметричні центри, щонайменше, в положеннях 4а, 46, 5, ба, 665, 9а, 10а, 10р, та в наслідок цього можуть існувати у вигляді багатьох стереоізомерів та їх сумішей.
Таким чином, винахід також є спрямованим на всі їх форми та їх суміші.
Переважні сполуки є даної загальної формули (І), в якій стереохімія стереогенних атомів карбону є такою, як представлено в формулі (І) нижче, абсолютна конфігурація визначається на підставі номенклатури Кана-Інгольда-Прелога, яка грунтується на групових властивостях (в
Х
(о) о 7 6 маше тен но, 5 в | 8
Кр; 9 ї 4ь Їїба з 165 г то
Н
11 977 1 І2
Е
(І) та в якій значення ПН; і Р» є такими, як визначено вище.
В одному переважному варіанті втілення, для сполук формули (І), абсолютна конфігурація асиметричного центру в 4а є (5), в 4р є (К), в 5 є (5), в ба є (5), в 665 є (К), в 9а є (5), в 10а є (5), в 1060 є (5) та в 12 є (5).
Сполуки загальної формули (І) можуть утворювати кислотні адитивні солі, зокрема з фармацевтично прийнятними кислотами.
Фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі сполук формули (І), які, таким чином, також охоплюються даною формулою (І), включають солі з неорганічними кислотами, наприклад, гідрогалогенидними кислотами, такими як гідрофлуоридна, гідрохлоридна, гідробромідна або гідройодидна; нітратною, сульфатною, фосфорною; та органічними кислотами, наприклад, аліфатичними монокарбоновими кислотами, такими як мурашина, оцтова, трифлуороцтова та пропіонова; аліфатичними гідроксикислотами, такими як молочна, лимонна, винна або яблучна; дикарбоновими кислотами, такими як малеїнова, фумарова, щавелева або бурштинова; ароматичними карбоновими кислотами, такими як бензойна; ароматичними гідроксикислотами та сульфоновими кислотами.
Дані солі можуть одержувати зі сполук формули (І) або (І) за відомими методиками утворення солі.
Слід розуміти, що всі переважні групи або варіанти втілення, орписані нижче для сполук
Зо формули (І) можуть комбінуватися один з одним та застосовуватись таким самим чином з внесенням відповідних змін.
Переважна група сполук загальної формули (І) або (І) є такою, в якій К: вибирають з групи, що складається з лінійного або розгалуженого (С1-Ств)алкілу, лінійного або розгалуженого (С2-Сів)далкенілу, -ОНвє, арилу, арил(С1і-Ств)алкілу, -5Нв6, -М(ВаА5), (Сз-
Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу та гетероарилу, де необов'язково один або більше атомів гідрогену є заміщеними на (С:1-Св)алкіл, та, де Ка і К5 незалежно вибирають з Н або лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, та Ке є лінійним або розгалуженим (С1-С:ів)алкілом; та Вг є арилом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами галогену.
Ще більш переважними в межах даної групи є сполуки загальної формули (І) або (І), в яких Ві вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, етилу, квіндецилу, бутилу, гексилу, гептадеценілу, метокси, метилсульфанілу, ізобутилу, ізопентилу, трет-бутилу, метиламіно, диметиламіно, фенілу, циклопропілу, циклопентилу, метилпропанокси, бензилу, піридилу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіазолідинілу та фурилу; та В? є п- хлорфенілу.
Далі в даному документі, сполуки формули (І) та (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати називаються як "сполуки за винаходом".
Прикладами переважних сполук за винаходом є:
2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 4 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер ізобутанової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-
З гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер пропіонової кислоти
Гексадеканової кислоти 2-К4а5,468,55,6а5,60Н,Зав,10ав5,10605,125)-8-(4-
А хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бб-іл|-2-оксоетиловий естер 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер октадек-9-енової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер пентанової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 7 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а, 106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер оцтової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106, 11,12-4 тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бензойної кислоти
Метилкарбонат (метилформіат) 2-(4а5,4БА,55,ба5,6ЬБАЗ9ав5,10а5,1065,125)-8- (4-хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер)
З-метил карбонотіоат (або З-метил метантіоат) 2- (4ав5,4БА,55,6а5,6БА, Зав, 1Оав5,10р05,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 14 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер З-метилбутанової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 12 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер півалової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 13 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 2-фенілоцтової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 14 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106, 11,12-4 тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер фуран-2-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклопентанкарбонової кислоти гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклопропанкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 4 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12- 7 : . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер ізонікотинової кислоти
Ізобутилметилкарбонат 2-К4а5,4ЬА,55,ба5,бЬА Уа, 10а5,10605,125)-8-(4- 18 хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бб-іл|-2-оксоетилового естер
Гексилкарбонат о 2-К(4а54БНА,55,ба5,6БА,Завз,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)- 19 4р,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-ббр-іл|-2-оксоетилового естеру
Диметил 2-К4а546НА,55,бав5,бБА, Зав, 10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4р,12- 20 дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталено|(2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2- оксоетилкарбамат
Метил 2-К4а546НА,55,бав5,бБА, Зав, 10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4р,12- дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 21 . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2- оксоетилкарбамат 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 22 : . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенан-трен-6р-іл|-2-оксоетиловий естер піперазин-1-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 23 : . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенан-трен-6р-іл|-2-оксоетиловий естер тіазолідин-4-карбонової кислоти
Пролін 2-К4а54ЬНА,55,бав5,бБА, Зав, 1Оа5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4р,12- 24 дифлуор-5-гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12--тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталено!|2,1-а|фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетилового естеру 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 2 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- : . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер піперидин-4-карбонової кислоти
Відповідно до аналогічних методик та способів, описаних в даному документі, наступні переважні сполуки за винаходом можуть бути отриманими: 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 26 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бутанової кислоти 2-метил-2-(4ав5,468,55,ба5,бЬА, За5, 10ав5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б,12- 27 дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бутанової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 2 гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 8 : : В тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклобутанкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 23 : : В тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклогексанкарбонової кислоти тетрагідро-2-К4ав5,468,55,ба5,бЬАЗав5,10ав,10065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б,12- дифлуор-5-гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бб-іл|-2-оксоетиловий естер 2-тіофенкарбонової кислоти тетрагідро-2-К4ав5,468,55,ба5,бЬАЗав5,10ав,10065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б,12- 34 дифлуор-5-гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бб-іл|-2-оксоетиловий естер 2Н-тіопіран-4-карбонової кислоти 2,5-диметиля-, 2-К4а5,4БА,55,ба5,6БА,Зав,1О0ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)- 32 4р,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба -диметил-2-оксо- 2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1- а|фенантрен-бб-іл|-2-оксоетиловий естер циклопентанкарбонової кислоти 2,6-диметил-2-(4а5,4БНА,55,6а5,6БА,Завз,10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б5,12- 33 дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклогексанкарбонової кислоти
Що 2-(4а5,468,55,6а5,608,9а5,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-46,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- 34 : . В тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер З-піридинкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6а5,6БА Зав, 10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- з5 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 1Н-пірол-3З-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6а5,бЬА Уа, 10ав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- зв гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер З-тіофенкарбонової кислоти
ЩО 2-(4а5,468,55,6а5,6Б68,9а5,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-46,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- 37 : . В тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер З-фуранкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ба5,бЬА Уа, 10ав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- з8 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 1Н-індол-7-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,бав5,бЬА Уа, 10ав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 39 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 1Н-інден-7-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,ба5,бЬА Уа, 10ав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 8-хінолінкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,ба5,бЬА Уа, 10ав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- ді гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, Тба,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенан-трен-6р-іл|-2-оксоетиловий естер хінолін-3-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,бав5,бЬА, Зав, Оав5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- до гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, Тба,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бензо|бІгіофен-3-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 43 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, Тба,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенан-трен-6р-іл|-2-оксоетиловий естер 1Н-індол-3-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бензофуран-3-карбонової кислоти
Що 2-(4а5,468,55,6а5,608,9а5,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-
А гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- : . В тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бензофуран-2-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 46 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 2-тіофенкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 47 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 2-фуранкарбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 48 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 1Н-пірол-2-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- 49 гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер тетрагідро-2Н-піран-4-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-
БО гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10, ТОа,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 4-метилпіперазин-1-карбонової кислоти 2-К4а5,4БА,55,6ав5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- ві гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер морфолін-4-карбонової кислоти
Що 2-(4а5,468,55,6а5,608,9а5,10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12- 52 : . . тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер 2-піридинкарбонової кислоти
Винахід також передбачає фармацевтичні композиції, які містять сполуку за винаходом, або як таку, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв та/або ексципієнтів. 5 Сполуки за винаходом можуть вводити як самостійний активний агент або в їкомбінаці з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами, які включають ті, які на даний момент застосовуються в лікуванні респіраторних захворювань, наприклад, бетаг2г-агоністи, антимускаринові агенти, інгібітори мітоген-активованих протеїнкіназ (РЗ8 МАР кіназа), інгібітори ядерного фактора каппа-В кіназної субодиниці бета (ІКК2), інгібітори еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібітори фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модулятори лейкотрієну, нестероїдні протизапальні агенти (М5АЇІЮБ), протикашльові агенти, регулятори слизу, муколітики, відхаркувальні/мукокінетичні модулятори, пептидні муколітики, антибіотики, інгібітори АК, інгібітори ЗУК, інгібітори РІЗКдельта або РІЗКгама, М3З-антагоністи/бета2-агоністи (МАВА) та
М3З-антагоністи/Р ОЕ4-інгібітори (МАРІ).
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з р2-агоністом, вибраним з групи, що складається з кармотеролу, (5К-642444, індакатеролу, мілветеролу, арформотеролу, арформотеролу тартрату, формотеролу, формотеролу фумарату, сальметеролу, сальметеролу ксинофоату, сальбутамолу, альбутеролу, левальбутеролу, тербуталіну, індакатерлу (ОАВ-149), А70О-3199,
ВІ-1744-СЇ, 1 АБ-100977, (5К159797, (Ии5К59790, (с5К159802, (с5К642444, сп5Кб78007, 25КОб6108, бамбутеролу, ізопротеренолу, прокатеролу, кленбутеролу, репротеролу, фенотерол, бітолтеролу, бродксателору та АБЕ-1020 або їх солей.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з антимускариновим агентом, вибраним з групи, що складається з аклідінію, тіотропію, тіотропію броміду (Зрігімаф)), іпратропію, іпратропію броміду, троспію, глікопіролату, ММА237, ГАБЗЗ34273, 55К656398, 5ЗК233705, 15К57319, І А5З35201,
ОАТЗ70 та солі оксітропію.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з РОЕ4 інгібітором, вибраним з групи, що складається з АМ- 2728, АМ-2898, СВ5-3595, апреміласту, ЕІ! В-353, КЕ-66490, К-34, І А5-37779, ІВЕВ-211913,
АМ/О-12-281, ципамфіліну, циломіласту, рофлуміласту, ВАУ19-8004 та 5СН-351591, АМ-6415, індус-82010, ТРІ-РОЗ, ЕІ В-353, СОС-11050, 5К-256066, оглеміласту, ОХ-914, тетоміласту, МЕМ- 1414 та КРІ -554.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором РЗ8 МАР кінази, вибраним з групи, що складається з семапімоду, талмапімоду, пірфенідону, РІН-797804, (сСеК-725, С5К856553, сп5Кб81323, мінокіну та лосмапімоду або їх солями.
В переважному варіанті втілення, винахід передбачає комбінації сполуки за винаходом з інгібітором ІКК2.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з інгібітором НМЕ, вибраним з групи, що складається з ААТ, АОС-7828, аеріви, ТАРІ, АЕ-3763, КАР-109, АХ-9657, РОЇ -6014,
АЕНВН-002, АСТО-0106, респріви, А2О-9668, земаіїри, ААТ ІМ, РОЕХ-100, елафіну, 5РНО-400, проластину С та проластину інгаляційного.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з модулятором лейкотрієну, вибраним з групи, що складається з монтелукасту, зафірлукасту та пранлукасту.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з М5АЇЮ, вибраним з групи, що складається з ібупрофену та кетопрофену.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з протикашльовим агентом, вибраним з групи, що складається з кодеїну та декстраморфану.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з муколітичним агентом, вибраним з групи, що складається з М-ацетилцистеїну та фудостеїну.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом відхаркувальним/мукокінетичним модулятором, вибраним з групи, що складається з амброксолу, гіпертонічними розчинами (наприклад, сольовим розчином або розчином маніту) та поверхнево-активною речовиною.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з пептидним муколітиком, вибраним з групи, що складається з рекомбінантної дезоксирибонуклеази | людини (дорнази-
Зо альфа та гппОМазве) та геліцидину.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з антибіотиком, вибраним з групи, що складається з азитроміцину, тобраміцину та азтреонаму.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом з регулятором слизу, вибраним з групи, що складається з ІМ5-37217, диквафосолу, сибенадету, С5-003, талнетанту,
ОМК-333, М51І-1956 та гефітинібу.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором ЗХАК, вибраним з групи, що складається з Ср- 690550 та сі РООб634.
Винахід також передбачає комбінації сполуки за винаходом, або як такої, або у вигляді фармацевтично прийнятної солі, з інгібітором ЗУК, вибраним з групи, що складається з К406, 2343 та РЕТО62607.
Винахід також передбачає сполуку за винаходом для застосування як лікарський засіб.
Винахід також стосується застосування сполуки за винаходом для зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин іп міїго та/або іп мімо.
Винахід, крім того, є спрямованим на сполуки за винаходом для застосування в попередженні або лікуванні будь-якого захворювання, в яке включеним є зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин.
В наступному аспекті, винахід передбачає застосування сполук за винаходом для попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в яке включеним є зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин.
Зокрема, сполуки за винаходом, або самостійно, або в комбінації з одним або більше активними інгредієнтами, можуть вводити для попередження та/або лікування захворювання дихальних шляхів, яке характеризується обструкцією дихальних шляхів, такого як астма та
ХОЗЛ.
В наступному аспекті винахід передбачає застосування сполук за винаходом для приготування лікарського засобу для попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в яке включеним є зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин.
Більш того, винахід передбачає спосіб попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в яке включеним є зменшення кількості, активності та рухливості запальних 60 клітин, де зазначений спосіб включає введення пацієнту, який потребує такого лікування,
терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом.
Винахід також передбачає фармацевтичні препарати зі сполук за винаходом, прийнятні для введення шляхом інгаляції, шляхом ін'єкції, перорально або інтраназально.
Інгаляційні препарати включають інгаляційні порошки, дозовані аерозолі, які містять пропелент, або вільні від пропелента інгаляційні композиції.
Винахід, крім того, є спрямованим на пристрій, який може представляти собою одно або багато дозований порошковий інгалятор, інгалятор з відміряною дозою або небулайзер, зокрема тонкий аерозольний небулайзер, який містить сполуку за винаходом.
Винахід, крім того, є спрямованим на набір, який включає фармацевтичні композиції сполук за винаходом самостійно або в комбінації з або в суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/(або ексципієнтами, та пристрій, який може представляти собою одно або багато дозований порошковий інгалятор, інгалятор з відміряною дозою або небулайзер.
Сполуки за винаходом можуть одержувати відповідно до різних синтетичних стадій, які здійснюють відповідно до загальноприйнятних способів та методик, або які є описаними в даному документі нижче.
В одному аспекті, винахід передбачає способи одержання сполук за винаходом та їх проміжних сполук.
Зі всього, що зазначене вище, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозумілим, що шляхом відбору вихідної речовини з властивою стереохімічною конфігурацією можуть бути отримані будь-які з можливих стереоізомерів формули (1).
Деякі зі способів, які використовують для отримання сполук. фо (ГУ), як описано в схемі нижче, крім того, можуть застосовувати для сполук формули (1).
Схема
Оле ОА посту но о ек ши З дини ння ду
Кк Еиутемеикя ІФ) я пт ї сперментативний
Ву хх в-праціл чх | підролії он ж о пл | о в. ов, ною, Циклоприєцняния дм 3 Щ Що ж мл
Ів г: сппооолчччттня І н Е ну пеннннтннннн Ме в. -
Оле его В НПаргформальдек іх я й н ДЕ па БО в Во мі "м но он ват тя пукКоМе Е
Ні (УВ ре При А: Єктова сі, у - о й Сн: У ї с пня тю є Шлях В: Оснева, ОСМ-ОСКВ ХУ
Трикарбонат (ях А, С шк НЯ
Кароамат (лях АНІС Шлях а СОТ фі;
ХУтаосревви Х МЕЛЕ КОЖНЕ ее ВІ вихідного з СУТ х б обо сив
У шлях. НОВІ. ДМФ БОС, ДМАП нок, (Не 16
Спосіб одержання сполук за винаходом
Сполуки за винаходом можуть одержувати відповідно до різних шляхів, описаних на наведеній вище схемі, в залежності від природи замісників Кі та ЕК».
Загалом, сполуки за представленим винаходом можуть одержувати за способами, проілюстрованими на загальній схемі реакції або за їх модифікаціями, використовуючи легко доступні вихідні матеріали, реагенти та загальноприйняті методики синтезу. В данних реакціях, також можливим є використовувати варіанти, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі.
Сполуки формули (ІІ) можуть бути легко одержані з відомих сполук за відомими способами, виходячі зі сполук загальної формули (ІЇ) (9У.Мейд. Спет. 1982, 25, 1492-1495). Вони також є комерційно доступними.
Сполуки формули (ІМ) зручно можуть отримувати відповідно до стандартних способів, про які повідомлялось в літературі. Наприклад, їх можуть одержувати шляхом обробки сполук загальної формули (Ії) основою, такою як ацетат калію. Дану реакцію, як правило, здійснюють в прийнятному полярному розчиннику, такому як ДМФ та, як правило, протікає при температурі в діапазоні від 80 до 110 "С, протягом періоду від 0,5 до 4 годин.
Сполуки формули (М) можуть одержувати гідролізом сполук формули (ІМ). Дану реакцію переважно здійснюють шляхом піддавання сполуки (ІМ) дії ферменту, такого як імобілізована ліпаза від Сапаїда апіагсіса (5ідта Аїагісп) (Те(гапедгоп, 50, 13165-13172, 1994).
Сполуки загальної формули (МІ!) можуть одержувати, виходячи з реакції сполуки формули (М) зі сполуки формули (МІ) в присутності параформальдегіда, використовуючи відомі способи утворення ізоксазолідину, шляхом циклоприєднання нітронів (). Мей. Спет., 25, 1492-1495, 1982). Реакцію, прийнятно, здійснюють в протоногенному розчиннику, такими як етанол, при температурах, які знаходяться в діапазоні від 80 до 100 "С. Гідроксиламін формули (МІ) є або комерційно доступним, або може бути легко одержаним, застосовуючи відомі способи, наприклад, шляхом відновленя оксиму відновлюючим агентом, таким як боранпіридиновий комплекс (9). Мей. Спет., 40, 1955-1968, 1997) або шляхом реакції 0О- тетрагідропіранілгідроксиламіну з прийнятним алкілуючим агентом, такими як алкілгалогеніди (Спет.Ріапт.Виї., 46, 966-972, 1998).
Перетворення гідроксильної групи сполук загальної формули (МІ) в естер, карбонат, карбамат або тіокарбонат, лего може бути здійснене шляхом взаємодії сполук загальної формули (МІ!) зі сполуками загальної формули (МІ), (ІХ), (Х), (Хі), (ХІЇ) або (ХІІІ) за наступним описаним синтетичним шляхом (Шлях А-О).
Кваліфікований фахівець може привнести, де це доречно, прийнятні варіації в умови, конкретно описані в експериментальній частині, з метою адаптувати синтетичні шляхи до забезпечення додаткових сполук за винаходом. Такі варіації можуть включати, але не обмежуються цим, застосування відповідних вихідних речовин, щоб одержати різні, зміни розчинника та температури реакцій, заміщення реакційноздатних на аналогічну хімічну роль,
Зо введення або видалення стадій захисту/зняття захисту функціональних груп, чутливих до умов реакції та реагентів, а також введення або видалення конкретних стадій синтезу, орієнтованих на подальшу функціоналізацію хімічного остову.
Реакцію проміжних сполук загальної формули (МІїЇ) з ацилхлоридами (МІ), притримуючись шляху А, щоб отримати сполуки загальної формули (І), як правило, здійснюють в ДХМ (дихлорметані), як розчиннику, в присутності основи, такої як триетиламін або ДІПЕА (М,
М-діїзопропілетиламін) або піридин при к.т. протягом періоду від 4 до 50 годин.
Альтернативно, шлях В, перетворення гідроксильної групи сполук загальної формули (МІЇ) в карбамат може бути легко здійснене шляхом взаємодії сполук загальної формули (МІЇ) зі сполуками загальної формули (ІХ), притримуючись відомих способів. Реакцію, як правило, здійснюють в ДХМ, як розчиннику, в присутності основи, такої як ДМАП, при к.т. протягом періоду від 4 до 50 годин.
Притримуючись шляху С, реакцію проміжних сполук загальної формули (МІ!) з СО (1,1'- карбонілдіїмідазолом) з наступним додаванням бажаного спирту (Х), або тіолу (Хі), або аміну (ХІ), щоб отримати сполуки загальної формули (І), як правило, здійснюють в ТГФ (тетрагідрофуран) при к.т. протягом періоду від 4 до 50 годин.
Альтернативно, шлях О, перетворення гідроксильної групи сполук загальної формули (МІ) в сполуки загальної формули (І) може бути досягнуто шляхом взаємодії сполук загальної формули (ХІІ) з НОВІ (гідроксибензотриазолом) з наступним додаванням сполук загальної формули (МІ), ЕрС о //((1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)укарбодіїміду) та ДМАП («(4- диметиламінопіридину). Реакцію, як правило, здійснюють в ДМФ, як розчиннику, при кт. протягом періоду від 4 до 50 годин.
Зі всього зазначеного вище, повинно бути зрозумілим, що будь-які з описаних груп можуть бути присутніми як такі або в будь-якій відповідній захищеній формі.
Зокрема, функціональні групи, присутні в проміжній сполуці та сполуках, та які могли б генерувати небажану побічну реакцію та побічні продукти, повинні бкти відповідним чином захищені перед тим як проводити алкілування, ацилювання, сполучення або сульфонілювання.
Аналогічним чином, наступне зняття захисту з даних тих самих захищених груп може слідувати після завершення зазначених реакцій.
В представленому винаході, якщо не зазначене інше, термін "захисна група" вказує бо захисна група була адаптована до того, щоб захистити функцію групи, з якою зв'язується. Як правило, захисні групи застосовують, щоб захистити аміно, гідроксильні або карбоксильні функціональні групи. Відповідні захисні групи можуть, таким чином, включати, наприклад, бензил, бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, алкіл або бензилові естери, або аналогічні, які є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки (дивись, для загального ознайомлення, 20 Т.МУ. Стеєп; Ргоїесіїме Сптоцр5 іп Огдапіс 5упіпевів (ММіПеу, М.У. 1981)|.
Переважно, сполуки за винаходом можуть вводити наприклад, в дозуванні, яке становить від 0,001 до 1000 мг/день, переважно від 0,1 до 500 мг/день.
Коли їх вводять інгаляційним шляхом, доза сполук за винаходом переважно становить від 0,01 до 20 мг/день, переважно від 0,1 до 10 мг/день.
Переважно, сполуки за винаходом самостійно або комбінованими з іншими активними інгредієнтами можуть вводити для попередження та/або лікування будь-якого обструктивного респіраторного захворювання, такого як астма, хронічний бронхіт та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).
Однак, сполуки за винаходом можуть вводити для попередження та/або лікування будь- якого захворювання, в яке є включеним зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин.
Приклади таких захворювань включають: захворювання, які включають запалення, такі як астма та інші алергічні розлади, ХОЗЛ, гострий риніт; зворотнє гостре відторгнення трансплантата та гострі рецедиви вибраних аутоїмунних розладів, трансплантат проти господаря при трансплантації кісткового мозку; аутоімунні розлади, такі як ревматоїдний та інші артрити; захворювання шкіри, такі як системний червоний вовчак, системний дерматоміозид, псоріаз; запальне захворювання кишечника, запальні очні захворювання, аутоімунні гематологічні захворювання та гострі рецидиви розсіяного склерозу; трансплантацію нирки, печінки, серця та інших органів; гострий очний синдром Бехчета, ендогенний увеїт, атопічний дерматит, запальне захворювання кишечника та нефротичний синдром; захворювання
Ходжкіна та неходжкінську лімфому, множинну мієлому та хронічну лімфоцитарну лейкемію (СУ; аутоїмунну гематолітичну анемію та тромбоцитопенію, пов'язану з Сі! лейкемію та злоякісну лімфому.
Зо Переважно сполуки за винаходом можуть вводити для попередження та/або лікування респіраторних захворювань, таких як від легких до гострих тяжких станів астми та ХОЗЛ.
Винахід зараз буде додатково описаним за допомогою наступних прикладів.
В представлених експериментальних методиках можуть бути використані наступні скорочення: ТЕА - триетиламін; ДХМ - дихлорметан; к.т. - кімнатна температура; АСОБЕЇ - етилацетат; ДМФ - М, М-диметилформамід; ДМСО - диметилсульфоксид; НАТИ-О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М';М'-тетраметилуронію гексафлуорфосфат; ДМАП - 4- диметиламінопіридин; ДІПЕА: етилдіїзопропіламін.
Приклад 1 ве
Ноя ОО ди с Ії с А
Око ие а нок о ши т че ни дхм. ДІА. вас Й др ей чих дл
Е Е
Проміжна сполука 2 Сполука 1
Одержання 2-МК4а5, 4БА, 55, баб5, 6БА, З9аб5, 10а5, 1005, 125)-8-(4-хлорфеніл)-460, 12-дифлуор-5- гідрокси-4а, ба-диметил-2-оксо-2,4а, 40, 5,6,ба, 8,9,9а, 10,10а, 100, 11,12-тетрадекагідро-7-окса- 8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бь-іл|-2-оксоетилового естеру ізобутанової кислоти (сполука 1)
До розчину, який перемішується, проміжної сполуки 2 (600 мг, 1,124 ммоль) та ДІПЕА (0,391 мл, 2,247 ммоль) в сухому дихлорметані (30 мл), в атмосфері азоту при 5 "С, додавали ізобутирилхлорид (0,235 мл, 2,247 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 10 хв. та при к.т. протягом 16 годин. Додатково додавали ДІПЕА (0,196 мл, 1,124 ммоль) та ізобутирилхлориду (0,118 мл, 1,124 ммоль) та суміш перемішували при к.т. протягом 72 годин.
Додатково додавали ще одну порцію ДІПЕА (0,196 мл, 1,124 ммоль) та ізобутирилхлориду (0,118 мл, 1,124 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години та при
50 "С протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ (100 мл) та органічний шар промивали 1 М НС, насиченим розчином Мансо»з та сольовим розчином, сушили (Маг25054) та концентрували. Сирий продукт чистили, застосовуючи флеш хроматографію на силікагелі з градієнтом елюювання від
ДХМ/АсСОБКї 98:2 до ДХМ/АСОЕЇї 92:68, одержуючи 481 мг чистої сполуки (71 95 вихід; К-0,37 в
АСОБУДХМ 10:90).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) м.ч. 7,31-7,45 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,98 - 7,10 (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,62 (д, 1 Н), 5,42-5,78 (м, 1 Н), 5,06 (д, 1 Н), 4,90 (д, 1 Н), 4,18-4,32 (м, 1
Н), 4,17 (т, 1 Н), 3,44-3,62 (м, 1 Н), 2,56-2,71 (м, 2 Н), 2,63 (розщ., 1 Н), 2,04-2,34 (м, З Н), 1,84- 1,96 (м, 1 Н), 1,63-1,83 (м, 1 Н), 1,52-1,63 (м, 2 Н), 1,50 (с, З Н), 1,14 (д, З Н), 1,13 (д, З Н), 0,94 (с,
З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 604,10 МН.
ІФЧог9 - - 58,3 (с 0,2; МеОнН)
Сполуки, перелічені в таблиці, одержували так як раніше описано для сполуки 1, шляхом ацилювання проміжної сполуки 2 прийнятними ацилхлоридами:
Таблиця 1
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 590,14 МН
Іо» - -- 59,7 (с 02 Меон) ре сі І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) м.ч. 7,31- оо 7,АЗ (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,90-7,10
Ге! уві (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), в но о-м 619 5,62 (дд, 0 Н), 5,45-5,73 (м, 1 Н), 5,06
Об; » (д,1 Н), 4,90 (д, 1 Н), 4,19-4,31 (м, 1
В НУ, 4,17 (т, 1 Н), 3,45-3,64 (м, 1 Н),
Фо н 2,56-2,69 (м, 2 Н), 2,41 (кв, 2 Н), 2,07- (о; - 2,28 (м, З Н), 1,82-1,93 (м, 1 Н), 1,64-
Е 1,81 (м, 1 Н), 1,51-1,64 (м, З Н), 1,50 (с,
З Н), 1,07 (т, З Н), 0,94 (с, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 772,6 МН о Іо» - -- 65,9 (с 0,2 СНО»)
С І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) м.ч. 7,31- ів сі 7,А1 (м, 2 Н), 7,26 (д, 1 Н), 6,98-7,10 (м, о / Фі 2 Н), 629 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,62
А но о-м 70 9, (д, 1 Н), 5,43-5,79 (м, 1 Н), 5,06 (д, 1
ОО; й Н), 4,89 (д, 1 Н), 4,18-4,29 (м, 1 Н), 4,17 т (т, 1 Н), 3,45-3,61 (м, 1 Н), 2,55-2,73 (м,
ФО Н 2 Н), 2,37 (т, 2 Н), 2,03-2,31 (м, З Н), о І 1,688 (д, 1 Н), 1,62-1,81 (м, 1 Н), 1,51-
Е 1,62 (м, 4 Н), 1,50 (с, З Н), 1,24 (с, 24
Н), 0,93 (с, З Н), 0,86 (т, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 798,31 МН
Фо - 4 47 (с 0,0765; МеОнН) - 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- аб) м.ч. 7,30- 7,39 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,97-7,09 о ві (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5 СУ 5,62 (д, 1 Н), 5,47-5,81 (м, 1 Н), 5,21- но се о-м 5,40 (м, 2 Н), 5,06 (д, 1 Н), 4,88 (д, 1 Н),
Об; 4,07-4,31 (м, 2 Н), 3,52 (кв, 1 Н), 2,60 во я (дд, 2 Н), 2,37 (т, 2 Н), 2,06-2,26 (м, З о у Н), 1,92-2,05 (м, 4 Н), 1,87 (д, 1 Н),
Е 1,62-1,80 (м, 1 Н), 1,50 (с, З Н), 1,45- 1,61 (м, 4 Н), 1,26 (м, 20 Н), 0,93 (с, З
Н), 0,85 (т, З Н
РХ-МС (ЕС РОБ): 618,23 МН (оТо25 - 4 68,6 (с 0,2 СНСІз) ве "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-одв) м.ч. 7,30- оо сі 7,42 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,93-7,14 уві (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 М), не о 5,62 (д, 1 Н), 5,42-5,79 (м, 1 Н), 5,07 (д, но С Ббов | Н), 4,89 (Дд, 1 Н), 4,23 (м, 1 Н), 4,17 (т, 905 1 Н), 3,43-3,63 (м, 1 Н), 2,55-2,66 (м, 2 о в Н), 2,39 (т, 2 Н), 2,00-2,25 (м, З Н), 1,88 (д, 1 Н), 1,63-1,81 (м, 1 Н), 1,42-1,81 (м, о ї 4 Н), 1,50 (с, З Н), 1,26-1,41 (м, 2 Н),
Е 0,93 (с, З Н), 0,81-0,92 (м, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 576,23 МН.
Д (оТо25 - 4 53,8 (с 0,2 МеОН) оо сі "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ов) м.ч. 7,30- 7,АО (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,88-7,12 оо ув (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 7 но в Ії 47 9, 5,62 (дд, 1 Н), 5,39-5,77 (м, 1 Н), 5,05 905 о |д,1 НН), 4,88 (д, 1 Н), 4,18-4,28 (м, 1 Н), т 4,17 (т, 1 Н), 3,46-3,67 (м, 1 Н), 2,58-
ФО Н 2,71 (м, 1 Н), 2,60 (дд, 1 Н), 2,12-2,32 о т (м, З НУ, 2,10 (с, З НУ, 1,81-1,94 (м, 1 Н),
Е 1,64-1,81 (м, 1 Н), 1,51-1,64 (м, 2 Н), 1,50 (с, З Н), 0,93 (с, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 638,15 МН (0125 - - 66 (с 0,2 МеОН)
РА 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-св) м.ч. 7,93 до с - 8,06 (м, 2 Н), 7,66 - 7,76 (м, 1 МН), 7,49 - 7,63 (м, 2 Н), 7,33 - 7,42 (м, 2 о-ч о ув Н), 7,28 (дд, 1 Н), 7,00 - 7,15 (м, 2 МН), но, Зх ті 29 у 6,30 (дд, 1 Н), 6,09 (с, 1 Н), 5,67 (дд, 1 905 9 |Н), 549- 5,85 (М, 1 Н), 5,35 (д, 1 М), а 5,17 (д, 1 Н), 4,23 - 4,32 (м, 1 Н), 4,21
ФО Я (т, 1 Н), 3,47 - 3,65 (м, 1 Н), 2,56 - 2,69 о : (м, 2 Н), 2,09 - 2,32 (м, З Н), 1,91
Е 2,04 (м, 1 Н), 1,66 - 1,83 (м, 1 Н), 1,53 - 1,65 (м, 2 НУ, 1,51 (с, З Н), 1,00 (с, З
Н
РХ-МС (ЕС РОБ): 592,13 МН то ІФЩо25 - 4 48,6 (с 0,2 Мен)
А с 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) м.ч. 7,30 оо - 7,39 (М, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,96 о ув 7,10 (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 но О-м БА ву НУ, 5,63 (дд, 1 Н), 5,47 - 5,75 (м, 1 Н), 965 15507 (д, 1 Н), 4,94 (д, 1 Н), 4,19 - 4,29 і (м, 1 НУ, 4,18 (т, 1 Н), 3,74 (с, З Н), 3,45 о т -3681(м, 1 Н), 2,62 - 2,72 (м, 1 Н), о . 2,61 (дд, 1 Н), 2,04 - 2,29 (м, З Н), 1,85 е (д, 1 Н), 1,63 - 1,80 (м, 1 Н), 1,51 - 1,63 (м, 2. НУ, 1,50 (с, З Н), 0,95 (с, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 608,08 МН тв (оТо25 - 4 50,8 (с 0,2 МеОН)
А '"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) м.ч. 7,30- 07 о щ 7,42 (м, 2 Н), 7,26 (д, 1 Н), 6,94-7 10 (м, о уві 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,63 но -м 66 9; (дд, 1 Н), 5,45-5,78 (м, 1 Н), 5,22 (д, 1 965 9 ІН), 5,06 (д, 1 Н), 4,19-4,27 (м, 1 Н), 4,18
А (м, 1 Н), 3,44-3,62 (м, 1 Н), 2,59-2,72
Фо Н (м, 1 НУ, 2,61 (дд, 1 Н), 2,34 (с, З МН), о : 2,02-2,29 (м, З Н), 1,80-1,89 (м, 1 Н),
Е 1,64-1,79 (м, 1 Н), 1,51-1,62 (м, 2 МН), 1,50 (с, З Н), 0,94 (с, З Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 618,13 МН (оТо25 - 4. 63,4 (с 0,2 МеОН) '"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв) м.ч. 7,29- с 7,46 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,94-7,13 оо (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), о ув 5,62 (дд, 1 Н), 5,39-5,81 (м, 1 Н), 5,08 14 но -м Баоь |(д, 1 Н), 4,89 (д, 1 Н), 4,21-4,39 (м, 1 96; Н), 4,17 (т, 1 Н), 3,41-3,63 (м, 1 М),
І 2,56-2,70 (м, 2 Н), 2,27 (д, 2 Н), 2,07-
Фо т 2,25 (м, З Н), 1,94-2,09 (м, 1 Н), 1,80- о - 1,94 (м, 1 Н), 1,64-1,80 (м, 1 Н), 1,51-
Е 1,62 (м, 2 Н), 1,50 (с, З Н), 0,94 (с, З Н), 0,95 (д, 6 Н)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 618,12 МН ре (оТо25 - 4 53,6 (с 0,2 МеОН) оо дв '"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) м.ч. 7,30- 7,А1 (м, 2 Н), 7,26 (дд, 1 Н), 6,95-7,12 о-ч о уві (м, 2 Н), 6,29 (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 МН), 12 но, чі 3395 5,61 (д, 1 Н), 5,48-5,75 (м, 1 Н), 5,06 (д, 905 1), 4,91 (д, 1 Н), 417 (т, 1 Н), 4,09-
В 4,35 (М, 1 Н), 3,53 (кв, 1 Н), 2,56-2,68
Фо Н (м, 2 Н), 2,04-2,26 (м, З Н), 1,89 (д, 1 о ї Н), 1,62-1,80 (м, 1 Н), 1,50 (с, З Н), 1,57
Е (д, 2 Н), 1,19 (с, 9 Н), 0,94 (с, З Н)
РА РХ-МС (ЕС РОБ): 652,14 МН хї (оДое5 - 129,6 (с 0,3; ДХМ) оо сі '"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ов) м.ч. 7,13- ув 7,Ав (м, 8 Н), 6,76-7,13 (м, 2 Н), 6,28
Ше о (дд, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,60 (д, 1 Н), 13 но У 7995 |5,40-5,77 (м, 1 Н), 5,10 (д, 1 Н), 4,93 (д, 905 1 Н), 411-431 (м, 2 Н), 3,78 (с, 2 МН), х 3,43-3,66 (м, 1 Н), 2,55-2,66 (м, 2 Н),
ФО н 2,09-2,30 (м, З Н), 1,86 (д, 1 Н), 1,72 (д, о Ї 1 Н), 1,49 (с, З Н), 1,33-1,63 (м, 2 Н),
Е 0,93 (с, З Н) - РХ-МС (ЕСІ РОБ): 628,2 МН 9. (оТо25 - 4. 34,9 (с 0,2, МеОН) 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв) м.ч. 8,02 оо сі (дд, 1 Н), 7,32-7,43 (м, З Н), 7,27 (д, 1 ув Н), 6,98-7,13 (м, 2 Н), 6,73 (дд, 1 М), 14 оо. во ві 6,30 (дд, 1 Н), 6,09 (с, 1 Н), 5,66 (д, 1 но У 9 |Н), 5,46-5,79 (м, 1 Н), 5,30 (д, 1 Н), 5,11 905 (д, 1 НУ, 4,20 (т, 1 Н), 4,09-4,36 (м, 1 Н),
В 3,47-3,66 (м, 1 Н), 2,63 (дд, 2 Н), 2,06- й 2,27 (м, З Н), 1,93 (д, 1 Н), 1,64-1,83 (м, о ї 1 Н), 1,56 (дд, 2 Н), 1,51 (с, З Н), 0,97
Е (с, З Н)
Приклад 2 он СІ о но Я; о що 0 - -
Фо БО о е 905 н оо в
Проміжна сполука 2 Сполука 15
Одержання 2-((4а5, 4БА, 55, баб5, 6БА, З9а5, 1баб5, 1065, 125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б5, 12- дифлуор-5-гідрокси-4а, ба-диметил-2-оксо-2,4а, 405, 5,6,ба, 8,9,О9а, 10,10а, 100, 11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-афенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру циклопентанкарбонової кислоти (сполука 15)
Циклопентанкарбонову кислоту (137 мг, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в ДМФ (5 мл), додавали 1-гідроксибензотриазолу гідрат (162 мг, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) та реакційну суміш перемішували 20 хвилин. Проміжну сполуку 2 (534 мг, 1 ммоль), 4-(диметиламіно)піридин (305 мг, 2,5 ммоль, 2,5 екв.) та ЕОС"НСІ (230 мг, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) додавали в даному порядку, та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Перетворення контролювали за допомогою ТШХ аналізу (Гекс./ЕІАс 7/6). Реакцію гасили 0,6М НС, та продукт екстрагували
ЕАс двічі. Зібрані органічні фази промивали МанНСОз насиченим розчином, сольовим розчином та сушили над безводним Маг250»5. Сирий продукт чистили, обробляючи 1М Ммаон (10 мл), піридином (який застосовували для переносу циклопентанкарбонової кислоти у водний шар, 2 мл), та ЕЮАс (30 мл). Органічний шар промивали двічі водою, та фільтрували через шар оксиду силіцію. Сполуку 15 одержували у вигляді твердої речовини, яку сушили в вакуумі при 50 "С протягом 2 годин (300 мг, вихід 47,6 Убо).
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 630,10 МН--
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) б м.ч. 7,34 (д, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,19-7,28 (м, 1 Н), 7,04 (д, У-8,82
Гц, 2 Н), 6,18-6,37 (м, 1 Н), 5,97-6,13 (м, 1 Н), 5,46-5,75 (м, 2 Н), 4,78-5,17 (м, 2 Н), 4,06-4,31 (м, 2
Н), 3,42-3,55 (м, 1 Н), 2,78-2,93 (м, 1 Н), 2,54-2,74 (м, 2 Н), 2,09 (м, З Н), 1,49 (м, 15 Н), 0,93 (с, З
Н).
Сполуки, перелічені в таблиці 2, одержували так, як описано раніше для сполуки 15, виходячі з відповідної карбонової кислоти:
Таблиця 2
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 602,2 МН
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 6 м.ч. 7,26-7,37
Гео) СІ (м, 2 Н), 7,14-7,24 (м, 1 Н), 6,90-7,05 (м, 2 Н), очо уві 719, 6,15-6,40 (м, 1 Н), 5,99-6,06 (м, 1 Н), 5,39- 16 но У М 715,72 (м, 2 Н), 4,74-5,12 (м, 2 Н), 4,03-4,22 (м,
ОХ 2 Н), 3,39-3,57 (м, 1 Н), 2,50-2,70 (м, 2 Н),
ФО В 1,94-2,22 (мМ, З Н), 1,76-1,90 (м, 1 Н), 1,59- о 1,73 (м, 2 Н), 1,36-1,56 (м, 5 Н), 0,71-1,01 (м,
Е 7 Н).
М що РХ-МС (ЕСІ РОБ): 639,2 МН 4 ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 8,76-8,95 ото сі (м, 2 Н), 7,76-7,88 (м, 2 Н), 7,37 (д, 9У-8,82 Гц, о / в 2 Н), 7,23-7,31 (м, 1 Н), 7,09 (д, 9У-8,82 Гц, 2 17 но го-м 4695 |Н),б6,24-6,35 (м, 1 Н), 6,09 (с, 1 Н), 5,51-5,76 о; (м, 2 Н), 5,11-5,45 (м, 2 Н), 4,09-4,32 (м, 2 Н), : 3,48-3,65 (м, 1 Н), 2,59-2,75 (м, 2 Н), 2,12- о Н 2,36 (м, З Н), 1,89-2,06 (м, 1 Н), 1,51 (м, 6 Н), о ї 0,98 (с, З Н).
Е
Приклад З с роко чна но, см о що ш-- ФК
ФО но Об
Фо
Е
Проміжна сполука 2 Сполука 18
Одержання Ізобутилметилкарбонату 2-К4ав5, 468, 55, баб, бЬВ, Зав, 10ав5, 1005, 125)-8-(4- хлорфеніл)-40, 12-дифлуор-5-гідрокси-4а, ба-диметил-2-оксо-2,4а, 4р, 5,6,ба, 8,9,9а, 10,10а, 106, 11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру (сполука 18)
До проміжної сполуки 2 (350 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (3 мл) додавали порціями при к.т. СОЇ (127 мг, 0,79 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували 1 години: перетворення детектували за допомогою ТШХ аналізу (ЕОАс 100 95). До реакційної суміші додавали ізобутиловий спирт (1,0 мл, 10 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом 1 години при кт.
Спостерігали сліди бажаного продукту. Реакційну суміш потім нагрівали до 50 "С протягом чотирьох годин: перетворення зростало. Через 12 годин при 50 "С детектували завершення перетворення за допомогою ТШХ аналізу (гексан/ЕЮАс 3/7). Розчинник випаровували в вакуумі, та сирий продукт обробляли ЕІАСсС/Н2О. Зібрані органічні шари сушили над безводним
Ма?5О», сирий продукт чистили, пропускаючи через шар оксиду силіцію, одержуючи сполуку 18 (240 мг, вихід 58 9б).
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 634,2 РХ-МС
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 м.ч. 7,34 (д, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,20-7,30 (м, 1 Н), 7,04 (д, 2-8,82
Гц, 2 Н), 6,21-6,37 (м, 1 Н), 6,00-6,12 (м, 1 Н), 5,47-5,72 (м, 2 Н), 4,83-5,17 (м, 2 Н), 4,10-4,29 (м, 2
Н), 3,91 (дд, У-6,62, 0,88 Гц, 2 Н), 3,43-3,60 (м, 1 Н), 2,55-2,74 (м, 2 Н), 2,04-2,29 (м, З Н), 1,81- 1,99 (м, 2 Н), 1,64-1,76 (м, 1 Н), 1,49 (м, 5 Н), 0,81-0,96 (м, 9 Н).
Сполука 19 одержували так, як описано раніше для сполуки 18, виходячи з гексилового спирту:
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 662,2 МН.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,33 (с, (о) 2 Н), 7,18-7,29 (м, 1 Н), 7,00-7,11 (м, 2 Н), 19 оо сі 30 97 6б,22-6,37 (м, 1 Н), 6,02-6,11 (м, 1 Н), 5,49- о ув 5,77 (м, 2 Н), 4,79-5,17 (м, 2 Н), 4,14-4,27 о. (м, 2 Н), 4,04-4,13 (м, 2 Н), 3,44-3,62 (м, 1 но З т Н), 2,53-2,68 (м, 2 Н), 2,03-2,29 (м, З Н), о; 1,77-1,90 (м, 1 Н), 1,49 (м, 8 Н), 1,22-1,36
Фо й (м, 6 Н), 0,76-0,99 (м, 6 Н). о Н
Е
Приклад 4 он й у о. ЗК о - но с о рі у
А но о-м н о І 05 і Ос о Е в
Проміжна сполука 2 Сполука 20
Одержання диметилкарбамату 2-((4аб, 4БА, 55, баб, 6бБА, Заб5, 1баб, 1055, 125)-8-(4- хлорфеніл)-40, 12-дифлуор-5-гідрокси-4а, ба-диметил-2-оксо-2,4а, 40, 5,6,ба, 8,9,9а, 10,10а,
106, 11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру (сполука 20)
До проміжної сполуки 2 (310 мг, 0,58 ммоль) в СНеосСі» (З мл) порціями додавали при к.т. СОЇ (111 мг, 0,70 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували 1 годину: завершення перетворення детектували за допомогою ТШХ аналізу (ЕЮАс 100 95). СН2Сі» випаровували в вакуумі, та сирий продукт розчиняли в ТГФ (2 мл) та потім додавали 2 М розчин диметиламіну в
ТГФ при 0"С (1,15 мл, 2,32 ммоль) та перемішували 1 години при к.т. завершення перетворення детектували за допомогою ТШХ аналізу (гексан/пві(ОАс 2/8). Розчинник випаровували в вакуумі, та сирий продукт обробляли СНоСІ»/НгО. Зібрані органічні шари сушили над безводним Маг50О0», сирий продукт чистили, пропускаючи через шар оксиду силіцію, потім одержану бежеву тверду речовину розтирали в суміші гексан/етилацетат (8/2, 8 мл) протягом однієї ночі. Відфільтровану тверду речовину сушили в вакуумі при 50 "С до постійної ваги, одержуючи сполуку 20 (200 мг, вихід 57 Фо)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 605,2 РХ-МС "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,31-7,44 (м, 2 Н), 7,21-7,30 (м, 1 Н), 6,99-7,07 (м, 2 Н), 6б,20-6,43 (м, 1 Н), 6,01-6,12 (м, 1 Н), 5,47-5,76 (м, 2 Н), 4,69-5,10 (м, 2 Н), 4,08-4,25 (м, 2 Н), 3,43- 3,59 (м, 1 Н), 2,80-3,00 (м, 6 Н), 2,55-2,72 (м, 2 Н), 2,03-2,28 (м, З Н), 1,83-1,96 (м, 1 Н), 1,65-1,81 (м, 1 Н), 1,49 (м, 5 Н), 0,93 (с, З Н).
Сполуку 21 одержували так, як описано раніше для сполуки 20, виходячи з метиламіну: мн РХ-МС (ЕСІ РОБ): 591,1 МН
АЖ - "Н 'ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5 м.ч. 7,34 ого 7 (д, 5-8,82 Гц, 2 Н), 7,15-7,28 (м, 2 Н), о 7,03 (д, 9-8,82 Гц, 2 Н), 6,19-6,41 (м, 1 21 на м 56,96 |Н), 6,02-6,12 (м, 1 Н), 5,45-5,75 (м, 2 о; Н), 4,62-5,07 (м, 2 Н), 4,12-428 (м, 2
І Н), 3,40-3,56 (м, 1 Н), 2,58 (м, 5 Н), дО н 2,05-2,34 (м, З Н), 1,84-1,96 (м, 1 Н), о ї 1,56-1,77 (м, 1 Н), 1,49 (с, 5 Н), 0,93 (с,
Е З Н).
Приклад 5 ок я а і і р ек що, Пе б ТУ ій др яю я ї й ХХ ки й удхклнккаякКННААКККККАКАннАнквю . ї ан Її ян ее Як дух м Де ьи
Пронжна сполука Й й Е Проміжна сполука З '
Ц пелеу з Є те ба піт Й оон зи шк г я
К 7 й я «ня
Сполука 22
Одержання 2-((4а5, 4БА, 55, баб, 6бБА, Заб5, 1баб5, 1065, 125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б5, 12- дифлуор-5-гідрокси-4а, ба-диметил-2-оксо-2,4а, 40, 56б,ба, 8,9,ЮУа, 1010а, 100, 11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру піперазин-1-карбонової кислоти (сполука 22)
До проміжної сполуки 2 (500 мг, 0,94 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) порціями додавали при к.т. СОЇ (180 мг, 1,12 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували 1 години: завершення перетворення в активовану проміжну сполуку детектували за допомогою ТШХ аналізу (Гексан:'Е(ОАс 3/7). Реакційну суміш охолоджували до 10 "С та потім додавали трет- бутилпіперазин-1-карбоксилат (174 мг, 0,94 ммоль, 1,0 екв.) та перемішували при к.т. протягом ночі. Перетворення детектували за допомогою ТШХ аналізу (гексан/ЕБТОАс 3/7). Розчинник випаровували в вакуумі, та сирий продукт обробляли ЕОАсС/НогО. Зібрані органічні шари сушили над безводним Ма»5О-4, та сиру проміжну сполуку З використовували на наступній стадії без додаткової очистки (260 мг, вихід 37 9Убв).
Розчин проміжної сполуки З (260 мг, 0,35 ммоль) в СНоСі» (5 мл) охолоджували до 0 "С, та додавали по краплям триметилсилілтрифлуорметансульфонат (63 мкл, 1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С та потім гасили демінералізованою водою.
Органічний шар промивали насиченим розчином Мансо»з та потім демінералізованою водою, сушили над безводним Маг50», одержуючи сиру сполуку, яку чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на силікагелі (елююючи ЕОАС/ТЕА 99:1) та сушили в вакуумі при 50 С до постійної ваги, одержуючи сполуку 22 (190 мг, 84 95 вихід)
РХ-МС (ЕСІ РОБ): 646,4 МН.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56 м.ч. 7,33 (д, 9У-8,82 Гц, З Н), 7,03 (д, У-8,82 Гц, 2 Н), 6,19-6,39 (м, 1 Н), 6,07 (с, 1 Н), 5,46-5,76 (м, 2 Н), 4,76-5,14 (м, 2 Н), 4,05-4,28 (м, 2 Н), 3,41-3,60 (м, 1 Н), 3,18-3,30 (м, 5 Н), 2,66 (м, 6 Н), 1,95-2,28 (м, З Н), 1,81-1,95 (м, 1 Н), 1,57-1,79 (м, 1 Н), 1,48 (м, 5
Н), 0,93 (с, З Н).
Сполуки, наведені в наступній таблиці, одержували так, як описано раніше для сполука 22, виходячи з відповідної проміжної сполуки: нМ-х РХ-МС (ЕСІ РОБ): 649,4 МН сини ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б м.ч. 7,17-7,40 (м, З Н), 6,88-7,11 (м, 2 Н), о а 6б,21-6,34 (м, 1 Н), 5,99-6,13 (м, 1 Н), о-4о / в 26 9, 5,44-5,74 (м, 2 Н), 4,99-5,23 (м, З Н), 23 НО. Б 7 14,04-4,34 (м, 2 Н), 3,39-3,64 (м, 1 Н), о; 3,06-3,25 (м, З Н), 2,81-2,92 (М, 1 Н),
В 2,70-2,79 (м, 1 Н), 2,54-2,66 (м, 2 Н),
Фо Н 2,03-2,29 (м, З Н), 1,80-1,92 (м, 1 Н), о : 1,64-1,78 (м, 1 Н), 1,49 (м, 5 Н), 0,93 (с,
Е зн с РХ-МС (ЕСІ РОБ): 631,2 МН.
М І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б м.ч. 7,34 (о) СІ (м, З Н), 7,04 (д, У-8,82 Гц, 2 Н), 6б,22- о / ФІ 6,41 (м, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,41-5,78 (м, о- о 2 Н), 4,74-5,18 (м, 2 Н), 4,08-4,26 (м, 2 24 но С 216 |Н), 3,69-3,84 (м, 1 Н), 3,42-3,59 (м, 1 Н), 905 2,71-2,96 (м, 2 Н), 2,54-2,69 (м, 2 Н),
Фо В 1,96-2,25 (м, 5 Н), 1,80-1,93 (м, 2 Н), о 1,60-1,75 (м, З Н), 1,49 (м, 5 Н), 0,93 (с, ї З Н)
Е б;
Ге! РХ-МС (ЕСІ РОБ): 645,3 МН
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 м.ч. 7,34 о а (д, У-8,82 Гц, З Н), 7,04 (д, У-8,82 Гц, 2 о / ФІ Н), 6,21-6,42 (м, 1 Н), 6,08 (с, 1 Н), 5,42- 25 но О-м 3195 /|5,86 (м, 2 Н), 4,80-5,12 (м, 2 Н), 4,01- о; 4,30 (м, 2 Н), 3,41-3,58 (м, 1 Н), 2,81- 7 2,97 (м, 2 Н), 2,52-2,74 (м, 2 Н), 2,31-
Фо Н 2,47 (м, 2 Н), 1,90-2,27 (м, 6 Н), 1,63- (в) ин 1,78 (м, З Н), 1,49 (м, 7 Н), 0,93 (с, З Н)
Е
Пояснення умовних позначень " ЯМР с - синглет д - дублет т - триплет кв - квартет дд - дублет дублетів м - мультиплет ш - широкий
ЕСІ-РО5-електроспрей позитивна іонізація
РХ-МС - різинна хроматографія-мас-спектрометрія
ФАРМАКОЛОГІЧНа АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ЗА ВИНАХОДОМ
Дослідження іп мімо
Приклад 6
Легенева нейтрофілія, індукована ліпополісахаридом (І РБ)
Ефективність та тривалість дії сполук, описаних в представленому винаході оцінювали іп мімо в моделі гострої запалення легень, дотримуючись способу, описаного в Ат. У). Кезріг. Стії.
Саге Мед. Мої 162. рр1455-1461, 2000, з невеликими модифікаціями.
Дослідження проводили на самцях щурів лінії Спраг Доулі (200 г).
Внутрішньотрахеальне введення І РБ5 в результаті призводило до статистично значного збільшення концентрації нейтрофілів в ВАЇЕ, що є характерною ознакою при гострому протіканні запалення легень.
Для оціночного дослідження дози глюкокортикоїду, що продукує 75 95 інгібування (ЕО75 доза), сполуки (0,01-1 мкмоль/кг маси тіла) вводили внутрішньотрахеально як суспензію (0,2 Фо
Твін 80 в Масі 0,9 Фо) за 1 годину до введення провокаційної проби І РБ5.
Будували криву доза-відповідь інгібіторної ефективності досліджуваних сполук на легеневій нейтрофілії, індукованій І Р5, та дозу ЕЮО5БО глюкокортикоїду брали як міру ефективності в даному біоаналізі. Значення дози ЕО5О для деяких представлених сполук за представленим винаходом становили від 0,05 до 0,16 мкмоль/кг маси тіла.
Зо В другій серії експериментів, призначених для оцінки тривалості дії, сполуки вводили у вигляді суспензії внутрішньотрахеально, дозою ЕЮ75, вводили за 24 год. до введення провокаційної проби ГРО. Сполуки, що викликали найбільшу зацікавленість, були активними (відсоток інгібування вищий, ніж 50 95), коли їх вводили за 24 год. до введення провокаційної проби І РБ.
Дослідження іп міго
Приклад 7
Протокол транслокаційного аналізу глюкокортикоїдного рецептора (СВ)
Кількісне вимірювання ядерної транслокації ЇїК сполук за представленим винаходом здійснювали відповідно до АББАУ ЮОгид Оемеї. ТесппоЇ., 4(3), 263-272, 2006, застосовуючи новий
СІВ-транслокаційний аналіз на основі клітин в форматі ферментної фрагментарної комплементації (ЕРС), який розроблено Ріхсомекх (Ргетопі, СА).
За відсутності глюкокортикоїду, глюкокортикоїдний рецептор (С2714РО) знаходиться в цитозольному утвореному комплексі з різними протеїнами теплового шоку.
Коли глюкокортикоїд дифундує крізь клітинну мембрану в цитоплазму та зв'язується з глюкокортикоїдним рецептором (СП), це в результаті призводить до вивільнення протеїнів теплового шоку та транслокації в ядрах, де він модулює генну транскрипцію. різсомекх аналіз використовує ЕЕС р-галактозидазу (р-даї) як індикатор СК-транслокації в рекомбінантні СНО-КІ біосенсорні клітини. Фрагмент ферментного акцептора (ЕА) бБ-адаї знаходиться в ядрі, як створений за рахунок застосування відповідної серії послідовності додавань та модифікацій. Маленький пепгидний фрагмент ферментного донора (ЕВ) р-да! був злитий безпосередньо з С-кінцем ОК, та був локалізованим в цитоплазмі за відсутністю рецепторного сигналу. Після зв'язування з ОК лігандом, комплекс транслокується в ядро, де активність інтактного ферменту відновлювали шляхом комплементації та детектували активність Б-даї.
Клітини СНО-КТ, які стабільно експресують фрагмент МІ 5-ферментного акцептора (ЕА) Б- да! та фрагмент СК-ферментного донора (ЕС) р-да! витримували в середовищі Е12 (Іпмігодеп,
Сагізрадй, СА) при 372С в зволоженій атмосфері, яка містить 595 СО та 9595 повітря.
Середовище містило 10 95 ЕВ5, 2 мМ І-глутаміну, 50 од./мл пеніциліну 50 мкг/мл стрептоміцину, та 250 мкг/мл гігроміцину та 500 мкг/мл 5418 (Іпийгодеп). бо СІВ-транслокацію вимірювали, застосовуючи РаїйНипіег набір для детектування, який містить реагент, що пермеабілізує клітинну мембрану, та бета-да! субстрат (Сі5сомекКх, Егетопі,
СА). Всі сполуки скринінгували, використовуючи різні концентрації, які знаходяться в діапазоні від 10! до 105 М. Аналіз проводили в 48-лунках (105 клітин/лунка). Інкубування зі сполуками, які скринінгували, проводили при 372С протягом двох годин. Детектування робили шляхом додавання буферу детектування з набору, який поставляється Різсомекх, та інкубування при к-т. протягом однієї години. Люмінесценцію детектували застосовуючи СЕМТКО ІВ 960 мікропланшетний рідер (Вепійпоїа Тесппоїодієв5).
Статистичний аналіз та визначення ЕС5О здійснювали, використовуючи програмне забезпечення Сгарпрад боймаге Ргізт-версія 3.0 (Зап Оіедо, СА).
Деякі представлені сполуки за винаходом, які аналізували на ОК транслокацію, показали значення ЕС5О, які становлять від 3,2 нМ до 207 нМ.
Приклад 8
Інгібування продукування оксиду нітрогену, індукованого І Р5 в ВАМУ/ 264.7 макрофагах
Модель іп міїго на основі макрофагальних мишачих клітин лінії НАМ/ 264.7 застосовували для дослідження протизапальних ефектів кортикостероїдів за представленим винаходом.
Під час запального процесу, генеруються великі кількості оксиду нітрогену (МО) за рахунок індуцибельних ізоформ синтази МО (іМО5). Бактеріальний ліпополісахарид (І РБ5), як правило, використовували в експериментальних умовах, щоб стимулювати запальні реакції в макрофагах.
Клітини вирощували в культуральному середовищі (КРМІ, доповненому інактивованою теплом 10 95 ембріональною телячою сироваткою, 2 мМ глутаміну, 100 од./мл пеніциліну та 0,1 мг/мл стрептоміцину) без фенолу червоного. Клітинної стимуляції добивались шляхом інкубування клітин протягом 24 годин з /РБ5 до кінцевих концентрацій, які знаходяться в двапазоні від 100 нг/мл. Лікування сполуками за винаходом здійснювали шляхом додавання таких сполук, розчинених в ДМСО (0,195 кінцева концентрація) до кінцевих бажаних коцентрацій за 15 хвилин до піддавання дії ГР5. Як індекс продукування оксиду нітрогену, вимірювали коцентрацію нітрилу в кондиційованому середовищі застосовуючи калориметричну реакцію Грісса (9. Меигоїттипої.,150, 29-36, 2004).
Статистичний аналіз та визначення ЕС5О здійснювали, використовуючи програмне
Зо забезпечення Сгарпрад боїмаге Ргізт версія 3.0 (Зап Оіведо, СА). Досліджувані значення ІС5О для деяких представлених сполук за винаходом становили від 12,2 до 151 нМ.
Приклад 9
Протокол аналізу вивільнення інтерлейкіну-8 (ІІ -8)
Для того, щоб оцінити протизапальні ефекти нових інгаляційних кортикостероїдів, ми оцінилив вибір даних сполук щодо інгібування вивільнення ІЇ-8, індуковане ТМЕа, з клітин гладких м'язів дихальних шляхів людини (АЗ5МС5).
ПАЗМС5, які піддавали дії різних запальних медіаторів (фактору некрозу пухлини (ТМЕ)-а або І--1ф), можуть переносити фенотипові зміни та секретувати хемокіни та цитокіни, які можуть брати участь в або назавжди зберігати запальні зміни слизової оболонки за рахунок активації та поповнення запальних клітин (Юатега еї а!., 2009; Номжанн еї а!., 2004; Спипо, 2000; Коуата єї а!., 2000).
Поточні факти показують, що секреція хемокінів та цитокінів, яка індукується запальними медіаторами, інгібується глюкокортикоїдами в ПА5МС5 та легеневими фібробластами (Чопп еї аІ., 1998; Зроеїбіга еї аї., 2002; Тобріеєг еї аї,, 1992). Стероїди можуть інгібувати індуковану цитокінами секрецію хемокінів за допомогою безпосереднього |інгібітору взаємодії між активованими глюкокортикоїдними рецепторами та активованими факторами транскрипції, такими як ядерний фактор капа-В та протеїн-активатор-1, які модулювали експресію запального гена. Крім того, глюкокортикоїди можуть регулювати експресію хемокіну шляхом зменшення стабільності мРНК за рахунок швидкого індукування потужного ендогенного інгібітора рзв МАР- кінази, МКР-1, який є одним з генів, які транс-активуються стероїдами (Кіпо еї аї., 2009).
Первинні клітини гладких м'язів дихальних шляхів людини (А5МС5) були придбані у компанії ГОМ2А (ВазеіІ, СН) та культивовані в середовищі ЮМЕМ, доповненому 10 95 ембріональною телячою сироваткою, 2 мМ глутаміну, 100 од. пеніциліну та 100 мкг/мл стрептоміцину (Іпмігодеп), в атмосфері з 95 95 повітря та 5 95 СО» при 37 "С.
АМС висівали в 0,5 мл ОМЕМ, що містить 10 95 ЕВ5 в 48-лункові планшети з культурою тканини з щільністю 104 клітини/лунка та ростили протягом 24 годин при 37 "С з 5 95 СО». Потім клитини знаходились в безсироватковому середовищі протягом 18 годин перед обробкою різною концентрацією ГАСКА (10-12М-10-6М, кінцева ДМСО концентрація 0,1 90) протягом 60 хвилин перед стимуляцією ТМЕа (0,1 нг/мл, як кінцева концентрація для АМС). Після 18 годин бо інкубування в ЮОМЕМ вільному від сироватки, аналізували вивільнення І/8 в супернатант,
застосовуючи ЕГІ5ЗА набір (Іпмігодеп). Ефективності сполук виражали як концентрацію, здатну до інгібування половини максимального (50 95) вивільнення ІІ 8 (ІС50О| по кривій доза-відповідь, яку одержують після стимулювання ТМЕа.
Всі встановлені значення представляють собою середні значення х середня квадратична похибка середнього (ЗЕМ). Ефективності сполук (виражені як половина максимальної (50 9) концентрації інгібітору ПС5ОЇ) одержували з нелінійного ітерактивного аналізу за чотирма параметрами побудови кривої із застосуванням програмного забезпечення Ргізт (Сгарп Рай
ЗоїПмаге, Зап Оіедо, СА). Статистичний аналіз, побудову та аналіз сигмовидних кривих здійснювали із застосуванням програмного забезпечення Ргізт ((згарії Рай боймаге, Зап Оіедо,
СА).
Claims (11)
1. Сполука загальної формули (І) о о (в) оди но (в) й (0 в якій В: вибирають з групи, що складається з лінійного або розгалуженого (С1-С:в)алкілу, лінійного або розгалуженого (С2-Сів)алкенілу, -ОНє, арилу, арил(С:і-Ств)алкілу, -ЗНв, -М(Ва)(В5), (Сз- Св)циклоалкілу, (Сз-Св)гетероциклоалкілу та гетероарилу, де необов'язково один або більше атомів гідрогену є заміщеними на (С.1-Св)алкіл, та де Ва та РВ5 незалежно вибирають з Н або лінійного або розгалуженого (С:-Св)алкілу, та Ве є лінійним або розгалуженим (С1-Сів)алкілом; В: є арилом, необов'язково заміщеним одним або більше атомами галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, в якій стереогенні карбони мають таку стереохімію, як зображено в загальній формулі (Г) о о (в) 7 в оби НО, 5 Є 8 ва бр с» 4 46 1ба "ва З 4а 106 не 10 р 11 072 : 1 І 12 Е 1 (ГІ).
3. Сполука за п. 1 або п. 2, в якій Ві вибирають з групи, що складається з метилу, ізопропілу, етилу, квіндецилу, бутилу, гексилу, гептадеценілу, метокси, метилсульфанілу, ізобутилу, Зо ізопентилу, трет-бутилу, метиламіно, диметиламіно, фенілу, циклопропілу, циклопентилу, метилпропанокси, бензилу, піридилу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тіазолідинілу та фурилу; та Рг являє собою п-хлорфеніл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-3, вибрана з групи, що включає:
2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер ізобутанової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер пропіонової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер гексадеканової кислоти;
2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер октадек-9-енової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-
азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер пентанової кислоти; 2-К4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер оцтової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер бензойної кислоти; метилкарбонат (метилформіат) 2-К4ав5,468,55,6ба5,бЬР,Зав5,1б0ав,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)- 4р,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12- тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а)фенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру;
5-метилкарбонотіоат (або 5-метилметантіоат) 2-К4а5,4БН8,55,ба5,6БА, Зав, Оав5,1005,125)-8-(4- хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталеної|2,1-а|фенантрен- бр-іл|-2-оксоетилового естеру; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер З-метилбутанової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а2,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-6р-іл|-2-оксоетиловий естер півалової кислоти;
2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер 2-фенілоцтової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-
азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер фуран-2-карбонової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеноїЇ2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклопентанкарбонової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-
диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеноїЇ2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер циклопропанкарбонової кислоти; 2-К4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер ізонікотинової кислоти;
ізобутилметилкарбонат 2-К4а5,4БА,55,6а5,6БА,Зав,10ав5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-4Б,12- дифлуор-5-гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,40,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,106,11,12-тетрадекагідро- 7-окса-8-азапенталено!|2,1-аїфенантрен-бр-іл|-2-оксоетилового естеру; гексилкарбонат 2-К(4ав5,4БА,55,6ба5, А Зав5,10ав,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,46р,5,6 ба,в8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-
азапенталеної|2,1-а|фенантрен-6бр-іл|-2-оксоетилового естеру; диметил 2-К4а5,4БН8,55,6а5,6БА, Зав, 10а5,10605,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5- гідрокси-4а,ба-диметил-2-оксо-2,4а,46р,5,6 ба,в8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетилкарбамату;
метил 2-К4а5,4БА,55,6ба5,бЬА, Зав, 10а5,1065,125)-8-(4-хлорфеніл)-40,12-дифлуор-5-гідрокси- да,ба-диметил-2-оксо-2,4а,4р,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-бр-іл|-2-оксоетилкарбамату; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер піперазин-1-карбонової кислоти; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер тіазолідин-4-карбонової кислоти; 2-К4а5,4Б8,55,6а5,6БА, Зав, 10ав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,10р,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеної|2,1-а|фенантрен-бр-іл|-2-оксоетиловий естер проліну; 2-К4а5,4БА,55,6ба5,6БА,Зав,1Оав5,1005,125)-8-(4-хлорфеніл)-45,12-дифлуор-5-гідрокси-4а,ба- диметил-2-оксо-2,4а,4Б,5,6,ба,8,9,9а,10,10а,100,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8- азапенталеноїЇ2,1-аїфенантрен-6бр-іл|-2-оксоетиловий естер піперидин-4-карбонової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-4, разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або ексципієнтами.
6. Комбінація сполуки, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-4, з одним або більше активними інгредієнтами, вибраними з класів бета-2-агоністів, антимускаринових агентів, інгібіторів мітогенактивованих протеїнкіназ (РЗ8 МАР-кіназа), інгібіторів ядерного фактора каппа-В кіназної субодиниці бета (ІКК2), інгібіторів еластази нейтрофілів людини (НМЕ), інгібіторів фосфодіестерази 4 (РОЕ4), модуляторів лейкотриєну, нестероїдних протизапальних агентів (М5АЇО), протикашльових агентів, регуляторів слизу, муколітиків, відхаркувальних/мукокінетичних модуляторів, пептидних муколітиків, антибіотиків, інгібіторів УАК, інгібіторів 5УК, інгібіторів РіЗКдельта або РіЗКгамма, МЗ3-антагоністів/бета2-агоністів (МАВА) та М3-антагоністів/Р ОЕ4-інгібіторів (МАРІ).
7. Сполука, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-4, для застосування як лікарського засобу.
8. Сполука, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-4, для застосування в попередженні та/або лікуванні будь-якого захворювання, в яке є включеним зменшення кількості, активності та рухливості запальних клітин.
9. Сполука, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-5, для застосування в попередженні та/або лікуванні респіраторного захворювання.
10. Сполука, що визначена за будь-яким одним з пп. 1-4, для застосування в попередженні та/або лікуванні астми та ХОЗЛ.
11. Пристрій, що включає фармацевтичну композицію за п. 5, який може являти собою одно- або багатодозовий сухий порошковий інгалятор, інгалятор з відміряною дозою або тонкий аерозольний небулайзер.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12184286 | 2012-09-13 | ||
| PCT/EP2013/067509 WO2014040837A1 (en) | 2012-09-13 | 2013-08-23 | Isoxazolidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116545C2 true UA116545C2 (uk) | 2018-04-10 |
Family
ID=47044778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201502195A UA116545C2 (uk) | 2012-09-13 | 2013-08-23 | Похідні ізоксазолідину |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9155747B2 (uk) |
| EP (1) | EP2895495B1 (uk) |
| JP (2) | JP2015533801A (uk) |
| KR (1) | KR101719524B1 (uk) |
| CN (2) | CN104619714A (uk) |
| AR (1) | AR092547A1 (uk) |
| AU (1) | AU2013314539B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015005500B1 (uk) |
| CA (1) | CA2884705C (uk) |
| CL (1) | CL2015000610A1 (uk) |
| EA (1) | EA027034B1 (uk) |
| ES (1) | ES2672140T3 (uk) |
| GE (1) | GEP201706708B (uk) |
| HK (1) | HK1209756A1 (uk) |
| IL (1) | IL237686A (uk) |
| MA (1) | MA37927B2 (uk) |
| MX (1) | MX364865B (uk) |
| MY (1) | MY182523A (uk) |
| NZ (1) | NZ705902A (uk) |
| PE (1) | PE20150675A1 (uk) |
| PH (1) | PH12015500534A1 (uk) |
| PL (1) | PL2895495T3 (uk) |
| SA (1) | SA515360134B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201501902RA (uk) |
| TN (1) | TN2015000093A1 (uk) |
| UA (1) | UA116545C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014040837A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201501691B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI658047B (zh) | 2011-03-15 | 2019-05-01 | 吉斯藥品公司 | 異唑啶衍生物 |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| KR20200067170A (ko) | 2017-10-05 | 2020-06-11 | 풀크럼 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | FSHD의 치료를 위하여 DUX4 및 하류 유전자 발현을 저감시키는 p38 키나제 저해제 |
| CN115785188B (zh) * | 2022-12-20 | 2024-06-07 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL31997A (en) * | 1968-05-03 | 1974-03-14 | Lepetit Spa | Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes |
| SE378110B (uk) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| JPS617293A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規なコルチコイド誘導体およびその製法 |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| WO2003070745A2 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Sepracor Inc. | Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids |
| WO2005028495A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-31 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory glucocorticoids |
| NO331891B1 (no) * | 2007-03-20 | 2012-04-30 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS |
| JP2011513303A (ja) * | 2008-02-27 | 2011-04-28 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | １６アルファ，１７アルファ−アセタールグルココルチコステロイド誘導体およびその使用 |
| ME01331B (me) | 2009-09-11 | 2013-12-20 | Chiesi Farm Spa | Derivati izoksazolidina |
| TW201139369A (en) | 2010-02-05 | 2011-11-16 | Chiesi Farma Spa | Pyrrolidine derivatives |
| TWI658047B (zh) | 2011-03-15 | 2019-05-01 | 吉斯藥品公司 | 異唑啶衍生物 |
| AR085816A1 (es) * | 2011-03-15 | 2013-10-30 | Chiesi Farma Spa | Derivados de isoxazolidina |
| EP2739640A1 (en) * | 2011-08-01 | 2014-06-11 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring |
-
2013
- 2013-08-12 US US13/964,298 patent/US9155747B2/en active Active
- 2013-08-23 BR BR112015005500-1A patent/BR112015005500B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 CN CN201380047423.2A patent/CN104619714A/zh active Pending
- 2013-08-23 AU AU2013314539A patent/AU2013314539B2/en not_active Ceased
- 2013-08-23 NZ NZ705902A patent/NZ705902A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 UA UAA201502195A patent/UA116545C2/uk unknown
- 2013-08-23 WO PCT/EP2013/067509 patent/WO2014040837A1/en active Application Filing
- 2013-08-23 MX MX2015002898A patent/MX364865B/es active IP Right Grant
- 2013-08-23 EP EP13759991.6A patent/EP2895495B1/en active Active
- 2013-08-23 PL PL13759991T patent/PL2895495T3/pl unknown
- 2013-08-23 CA CA2884705A patent/CA2884705C/en active Active
- 2013-08-23 ES ES13759991.6T patent/ES2672140T3/es active Active
- 2013-08-23 EA EA201590390A patent/EA027034B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-08-23 MA MA37927A patent/MA37927B2/fr unknown
- 2013-08-23 MY MYPI2015000619A patent/MY182523A/en unknown
- 2013-08-23 JP JP2015531511A patent/JP2015533801A/ja active Pending
- 2013-08-23 PE PE2015000298A patent/PE20150675A1/es active IP Right Grant
- 2013-08-23 SG SG11201501902RA patent/SG11201501902RA/en unknown
- 2013-08-23 CN CN201810340325.2A patent/CN108440637A/zh active Pending
- 2013-08-23 KR KR1020157006252A patent/KR101719524B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-23 GE GEAP201313761A patent/GEP201706708B/en unknown
- 2013-09-12 AR ARP130103270A patent/AR092547A1/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-03-12 SA SA515360134A patent/SA515360134B1/ar unknown
- 2015-03-12 ZA ZA2015/01691A patent/ZA201501691B/en unknown
- 2015-03-12 TN TNP2015000093A patent/TN2015000093A1/fr unknown
- 2015-03-12 PH PH12015500534A patent/PH12015500534A1/en unknown
- 2015-03-12 CL CL2015000610A patent/CL2015000610A1/es unknown
- 2015-03-12 IL IL237686A patent/IL237686A/en active IP Right Grant
- 2015-09-03 US US14/844,156 patent/US9469669B2/en active Active
- 2015-10-22 HK HK15110398.0A patent/HK1209756A1/xx unknown
-
2018
- 2018-06-07 JP JP2018109262A patent/JP6736607B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11155532B2 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
| US10300051B2 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
| US11247992B2 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
| US10513493B2 (en) | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors | |
| TW201726673A (zh) | 用於治療呼吸疾病之jak激酶抑制劑化合物 | |
| EP2475676B1 (en) | Pregnane derivatives condensed in the 16,17 position with an N-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents | |
| JP6736607B2 (ja) | イソキサゾリジン誘導体 |