EA027034B1 - Изоксазолидиновые производные - Google Patents

Изоксазолидиновые производные Download PDF

Info

Publication number
EA027034B1
EA027034B1 EA201590390A EA201590390A EA027034B1 EA 027034 B1 EA027034 B1 EA 027034B1 EA 201590390 A EA201590390 A EA 201590390A EA 201590390 A EA201590390 A EA 201590390A EA 027034 B1 EA027034 B1 EA 027034B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxo
oxa
difluoro
tetradecahydro
hydroxy
Prior art date
Application number
EA201590390A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590390A1 (ru
Inventor
Элеонора Гидини
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47044778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA027034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201590390A1 publication Critical patent/EA201590390A1/ru
Publication of EA027034B1 publication Critical patent/EA027034B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)где Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения, представляющим собой новые противовоспалительные и противоаллергические соединения глюкокортикостероидного ряда, а также к способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой изоксазолидиновые производные.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
027034 Β1 где Κι и К2 являются такими, как определено в описании изобретения, представляющим собой новые противовоспалительные и противоаллергические соединения глюкокортикостероидного ряда, а также к способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой изоксазолидиновые производные.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным и противоаллергическим соединениям глюкокортикостероидного ряда, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям, комбинациям и их терапевтическим применениям. Более конкретно, изобретение относится к глюкокортикостероидам, которые представляют собой изоксазолидиновые производные.
Предшествующий уровень техники
Кортикостероиды представляют собой сильные противовоспалительные агенты, способные снижать количество, активность и передвижения воспалительных клеток.
Их обычно используют для лечения широкого диапазона хронических и острых воспалительных состояний, включая астму, хроническое воспалительное заболевание легких (СОРЭ). аллергический ринит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунные заболевания.
Действия кортикостероидов опосредуются глюкокортикоидным рецептором (ОК). Связывание кортикостероидов с ОК вызывает его ядерную транслокацию, которая, в свою очередь, влияет на множество нисходящих путей посредством зависимых от связывания с ДНК (например трансактивация) и независимых от связывания с ДНК (например трансэкспрессия) механизмов.
Кортикостероиды для лечения хронических воспалительных состояний в легком, таких как астма и СОРЭ, в настоящее время вводят путем ингаляции. Одно из преимуществ использования таких ингалируемых кортикостероидов (1С8) заключается в возможности доставки лекарства непосредственно к области их действия, ограничивая системные побочные действия, таким образом, приводя в результате к более быстрому клиническому ответу и более высокому терапевтическому индексу.
Хотя лечение при помощи 1С8 может обеспечивать важные преимущества, особенно при астме, важно минимизировать системное воздействие 1С8, которое приводит к появлению и усилению нежелательных побочных действий, которые ассоциированы с хроническим введением. Кроме того, ограниченная длительность действия 1С8, существующих в настоящее время в клинической практике, способствует субоптимальному лечению заболевания. Хотя ингаляционная технология представляет собой ключевой фактор для лечения легкого, модуляция заместителей на кортикостероидном молекулярном скелете важна для оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств для уменьшения пероральной биодоступности, ограничения фармакологической активности только легким (пролекарства и слабые лекарства) и увеличения системного клиренса. Кроме того, длительная активность 1С8 в легких весьма желательна, поскольку введение 1С8 один раз в сутки позволит уменьшить частоту введения и, таким образом, значительно улучшит соблюдение пациентом режима и схемы лечения и в результате этого лечение и контроль заболевания. В общем, существует актуальная медицинская потребность в разработке 1С8 с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.
Производные изоксазолидиновых глюкокортикоидов описаны, например, в \УО 2006/005611, ОВ 1578446 и в §уи1йе818 апй Ιορίοαΐ апО-тПаттаЮгу асйуйу οί коте 51его1Йа1 [16а,17а-й] ίκοχαζοίίάίηβκ (ί. Мей. Сйет., 25,1492-1495,1982).
Некоторые производные изоксазолидиновых глюкокортикоидов также описаны в находящихся в одновременном рассмотрении заявках на патенты \УО 2011/029547, \УО 2012/123482 и \УО 2012/123493.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют улучшенные фармакокинетические или фармакодинамические характеристики, такие как системное воздействие, избирательность и длительность действия.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к противовоспалительным и противоаллергическим соединениям глюкокортикостероидного ряда, способам их получения, композициям, содержащим их, к терапевтическим применениям и комбинациям с другими фармацевтически активными ингредиентами для лечения респираторных расстройств, среди которых находятся бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митогенактивируемых протеинкиназ (киназы Р38 МАР), ингибиторы киназной субъединицы бета ядерного фактора каппа-В (ΙΚΚ2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (ΗΝΕ), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), лейкотриеновые модуляторы, нестероидные противовоспалительные агенты (ΝδΑΙΌ), противокашлевые агенты, регуляторы слизи, муколитические агенты, отхаркивающие средства/мукокинетические модуляторы, пептидные муколитические агенты, антибиотики, ингибиторы 1АК (янус-киназы), ингибиторы δΎΚ (селезеночной тирозинкиназы), ингибиторы Р13К(фосфоинозитол-3-киназы)-дельта или Р13К-гамма, М3-антагонисты/бета-2-агонисты (МАВА) и М3-антагонисты/ингибиторы ΡΌΕ4 (МАР1).
Подробное описание изобретения
В частности, изобретение относится к соединениям общей формулы (Ι)
- 1 027034
где Κι выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (Ц-С^алкила, линейного или разветвленного (С2-С18)алкенила, -ОКб, арила, арил^-С^алкила, -δΚ6, -Ν(Κ4)(Κ5), (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)гетероциклоалкила и гетероарила, где возможно один или более чем один атом водорода заменен на (С1-С6)алкил, и где К4 и К5 независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, и К6 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С16)алкил;
К2 представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена; и их фармацевтически приемлемым солям.
В описании настоящего изобретения, если не предложено иное, термин галоген включает атомы фтора, хлора, брома и йода.
Термин (С1-С16)алкил относится к алкильным группам с линейной или разветвленной цепью, где количество атомов углерода составляет от 1 до 16. Примеры указанных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, этил-бутил, пропил-бутил, метил-бутил, этил-метил-пропил, гексадецил, ундецил, додецил, тридецил, кватердецил, квиндецил, гексадецил и т. п.
Выражение (С2-С18)алкенил относится к линейным или разветвленным углеродным цепям с одной или более чем одной двойной связью, где количество атомов углерода составляет от 2 до 18. Примеры указанных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, кватердеценил, квиндеценил, гексадеценил, гептадеценил и т. п.
Выражение (С3-С8)циклоалкил относится к моно- или би-циклоалифатическим углеводородным группам с 3-8 атомами углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бицикло[2.2.1]гепт-2-ил и т. п.
Выражение (С3-С8)гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен на гетероатом или гетероароматическую группу (например, Ν, ΝΗ, δ или О). Примеры включают пиперазинил, тиазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и т. п.
Выражение арил относится к моно-, или би-, или трициклическим кольцевым системам, имеющим от 6 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 6 до 15, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Примеры подходящих арильных моноциклических систем включают бензольный радикал и т. п.
Примеры подходящих арилбициклических систем включают нафталиновый, бифениленовый радикалы и т. п.
Примеры подходящих арилтрициклических систем включают флуореновый радикал и т. п.
Выражение арил(С1-С6)алкил относится к (С1-С6)алкильным группам, дополнительно замещенным арилом.
Используемый здесь термин гетероарил относится к моно-, би- или трициклической кольцевой системе, имеющей от 5 до 20 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 15, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу (например, Ν, ΝΗ, δ или О).
Примеры подходящих гетероарильных моноциклических систем включают тиофеновый, пиррольный, пиразольный, имидазольный, изоксазольный, оксазольный, изотиазольный, тиазольный, пиридиновый, имидазолидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый и фурановый, такой как тетрагидрофурановый, радикалы и т. п.
Примеры подходящих гетероарильных бициклических систем включают пуриновый, птеридиновый, бензотриазольный, хинолиновый, изохинолиновый, индольный, изоиндольный, бензофурановый, бензодиоксановый, бензотиофеновый радикалы и т. п.
Специалисту в данной области техники понятно, что соединения общей формулы (I) содержат асимметрические центры по меньшей мере в положениях 4а, 4Ь, 5, 6а, 6Ь, 9а,10а,10Ь, и таким образом, могут существовать в виде множества оптических стереоизомеров и их смесей.
- 2 027034
Таким образом, изобретение также относится ко всем этим формам и их смесям.
Предпочтительные соединения представляют собой соединения общей формулы (I), где стереохимия стереогенных атомов углерода показана в формуле (I') ниже, абсолютная конфигурация определена в соответствии с номенклатурой Кана-Ингольда-Прелога, основанной на приоритете групп
и где значения Κι и К2 являются такими, как определено выше.
В одном из предпочтительных воплощений для соединений формулы (I') абсолютная конфигурация по асимметрическому центру 4а представляет собой (8), по 4Ь представляет собой (Κ), по 5 представляет собой (8), по 6а представляет собой (8), по 6Ь представляет собой (Κ), по 9а представляет собой (δ), по 10а представляет собой (8), по 10Ь представляет собой (8) и по 12 представляет собой (8).
Соединения общей формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислоты, в частности фармацевтически приемлемых кислот.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (I), таким образом, охватывающие также соединения формулы (I'), включают соли неорганических кислот, например галогеноводородных кислот, таких как фтористо-водородная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота или йодисто-водородная кислота; азотной кислоты, серной кислоты, ортофосфорной кислоты; и органических кислот, например алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и пропионовая кислота; алифатических гидроксильных кислот, таких как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота; дикарбоновых кислот, таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота или янтарная кислота; ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота; ароматических гидроксильных кислот и сульфоновых кислот.
Эти соли могут быть получены из соединений формулы (I) или (I') при помощи известных способов образования солей.
Понятно, что все предпочтительные группы или воплощения, описанные ниже для соединений формулы (I), могут быть комбинированы друг с другом и применяться с учетом необходимых изменений.
Предпочтительная группа соединений общей формулы (I) или (I') является такой, где Κ1 выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С1-С16)алкила, линейного или разветвленного (С2С18)алкенила, -ΟΚ6, арила, арил(С1-С16)алкила, -8Κ6, -Ν(Κ4)(Κ5), (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)гетероциклоалкила и гетероарила, где возможно один или более чем один атом водорода заменен на (С1-С6)алкил и где К4 и К5 независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, и К6 представляет собой линейный или разветвленный (С1-С16)алкил; и К2 представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена.
Еще более предпочтительными в этой группе являются соединения общей формулы (I) или (I'), где Κ1 выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, этила, квиндецила, бутила, гексила, гептадеценила, метокси, метилсульфанила, изобутила, изопентила, трет-бутила, метиламино, диметиламино, фенила, циклопропила, циклопентила, метилпропанокси, бензила, пиридила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиазолидинила и фурила; и К2 представляет собой парахлорфенил.
Далее соединения формулы (I) и (I') и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты называют соединения по изобретению.
Примеры предпочтительных соединений по изобретению представляют собой
- 3 027034
Соединение Химическое название
1 2-[(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а5,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир изомасляной кислоты
3 2-[(4а8,4ЬК,58,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир пропионовой кислоты
4 2-[(4а8,4ЬК,58,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир пальмитиновой кислоты
5 2-[(4аЗ,4ЬК,55,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-
2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир октадец-9-еновой кислоты
6 2-[(4аЗ,4ЬК,55,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10аЗ,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир валериановой кислоты
7 2-[(4а8,4ЬР,58,6а5,6ЬГС,9а5,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,106,11,12-тетрадекагид ро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир уксусной кислоты
8 2-[(4а8,4ЬР,58,6а5,6ЬГС,9а5,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,106,11,12-тетрадекагид ро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-ил]-2-оксо- этиловый эфир бензойной кислоты
9 2-[(4а8,46К,58,6аЗ,66В,9аЗ,10а8,1068,128)-8-(4-хлор- фенил)-46, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагид ро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-ил]-2-оксо- этиловый эфир метилкарбоната (метилформиата)
10 2-[(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10а5,1065,125)-8-(4-хлор- фенил)-46, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагид ро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-66-ил]-2-оксо- этиловый эфир 3-метилкарбонотиоата (или 3- метилметантиоата)
11 2-[(4а5,4ЬР,55,6аЗ,6ЬВ,9аЗ,10а5,1065,125)-8-(4-хлор- фенил)-46, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагид ро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-66-ил]-2-оксо-
- 4 027034
этиловый эфир 3-метилмасляной кислоты
12 2-[(4а5,4РК, 55,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10а5,10Ь5,125)-8-( 4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир триметилуксусной кислоты
13 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6а8,6ЬР,9а8,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 2-фенилуксусной кислоты
14 2-[(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты
15 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6а8,6ЬР,9а8,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенаигрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир циклопентанкарбоновой кислоты
16 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6а8,6ЬР,9а8,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир циклопропанкарбоновой кислоты
17 2-[(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,1 Оа, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир изоникотиновой кислоты
18 2-[(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо-
2,4а,4Ь, 5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир изобутилметилкарбоната
19 2-[(4аЗ,4ЬР,58,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10а8,1ОЬЗ, 128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир) гексилкарбоната
20 Диметил-2-[(4аЗ,4ЬВ,55,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,125)-8- (4-хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенгалено[2,1 -а]фенантрен- 6Ь-ил]-2-оксо-этил карбамат
21 Метил-2-[(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4- хлор-фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2- оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен- 6Ь-ил]-2-оксо-этил карбамат
22 2-[(4аЗ,4ЬР,58,6аЗ,6ЬК,9аЗ, 10аЗ, 10ЬЗ, 123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты
23 2-[(4а8,4ЬР,58,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь, 5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенгалено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир тиазолидин-4-карбоновой кислоты
24 2-[(4а8,4ЬР,58,6аЗ,6ЬР,9аЗ, 10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 4Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенгалено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир пролина
- 5 027034
В соответствии с процедурами и способами, аналогичными описанным здесь, могут быть получены следующие предпочтительные соединения по изобретению:
25 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,6бР,9а8,10аЗ,10бЗ,123)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенангрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты
Соединение Химическое название
26 2-[(4а8,4бР,58,6аЗ,6бК,9аЗ,10а8,10Ь8,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46, 5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7 - окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир бутановой кислоты
27 2-метил-, 2-[(4а8,4бР,53,6аЗ,66ГС,9а8,10аЗ, 1063,123)-8- (4-хлор-фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил- 2-оксо-2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,106,11,12- тетрадекагидро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен- 6Ь-ил]-2-оксо-этиловый эфир бутановой кислоты
28 2-[(4аЗ,46К,55,6а8,66К,9а5,10а5,10Р5,123)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 46, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир циклобутанкарбоновой кислоты
29 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,66Р,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-ил]-2-оксо- этиловый эфир цикпогексанкарбоновой кислоты
30 Тетрагидро-, 2-[(4аЗ,46Р,58,6аЗ,66Р(,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-
окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-и л]-2-оксо- этиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты
31 Тетрагидро-, 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,6ЬР,9аЗ,10аЗ,1063,123)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а, 46,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-и л]-2-оксо- этиловый эфир 2Н-тиопиран-4-карбоновой кислоты
32 2,5-диметил-, 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,66Р,9аЗ,10аЗ,1063,128)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-и л]-2-оксо- этиловый эфир цикпопентанкарбоновой кислоты
33 2,6-диметил-, 2-[(4аЗ,46Р,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,1063,123)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-и л]-2-оксо- этиловый эфир циклогексанкарбоновой кислоты
34 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,6ЬР,9аЗ,10аЗ,1063,123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-66-и л]-2-оксо- этиловый эфир 3-пиридинкарбоновой кислоты
35 2-[(4аЗ,46Р,53,6а8,66Р,9аЗ,10аЗ,1063,128)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-и л]-2-оксо- этиловый эфир 1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты
36 2-[(4аЗ,46Р,53,6аЗ,6бК,9аЗ,10а5,10бЗ,12$)-8-(4-хлор- фенил)-46,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,46,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 106,11,12-тетрадекагидро-7-
- 6 027034
окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 3-тиофенкарбоновой кислоты
37 2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬР,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 3-фуранкарбоновой кислоты
38 2-[(4аЗ,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 1Н-индол-7-карбоновой кислоты
39 2-[(4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 1Н-инден-7-карбоновой кислоты
40 2-[(4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 8-хинолинкарбоновой кислоты
41 2-[(4аЗ,4ЬР,55,6аЗ,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир хинолин-3-карбоновой кислоты
42 2-[(4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир бензо[Ь]тиофен-3-карбоновой кислоты
43 2-[(4а5,4ЬК,55,6а5,6ЬР,9а5,10а5,10Ь5,125)-8-(4-хлор-
фенил )-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 1 Н-индол-З-карбоновой кислоты
44 2-[(4а8,4ЬЕ?,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а ,4 Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир бензофуран-3-карбоновой кислоты
45 2-[(4аЗ,4ЬЕ?,55,6аЗ,6ЬК,9а5,10а5,10Ь5,123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир бензофуран-2-карбоновой кислоты
46 2-[(4аЗ,4ЬГС,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты
47 2-[(4а8,4ЬЕ?,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а ,4 Ь, 5,6,6а, 8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 2-фуранкарбоновой кислоты
48 2-[(4аЗ,4ЬГС,58,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10Ь8,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 1 Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
49 2-[(4аЗ,4ЬГС,53,6а5,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,125)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,1 ОЬ, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо-
- 7 027034
этиловый эфир тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты
50 2-[(4а8,4ЬП,58,6аЗ,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
51 2-[(4аЗ,4ЬР,53,6аЗ,6ЬР,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11,12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты
52 2-[(4а8,4ЬП,58,6аЗ,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлор- фенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6а-диметил-2-оксо- 2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а, 10Ь, 11.12-тетрадекагидро-7- окса-8-аза-пенталено[2,1 -а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксо- этиловый эфир 2-пиридинкарбоновой кислоты
В изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению само по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
Соединения по изобретению могут быть введены в виде единственного активного агента или в комбинации с другими фармацевтически активными ингредиентами, включая агенты, используемые в настоящее время в лечении респираторных расстройств, например бета-2-агонисты, антимускариновые агенты, кортикостероиды, ингибиторы митогенактивируемых протеинкиназ (киназы Р38 МАР), ингибиторы киназной субъединицы бета ядерного фактора каппа-В (ΙΚΚ2), ингибиторы эластазы нейтрофилов человека (ΗΝΕ), ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), лейкотриеновые модуляторы, нестероидные противовоспалительные агенты (ΝδΑΙΌ), противокашлевые агенты, регуляторы слизи, муколитические агенты, отхаркивающие средства/мукокинетические модуляторы, пептидные муколитические агенты, антибиотики, ингибиторы ΙΑΚ, ингибиторы ЗУК, ингибиторы Р13К-дельта или Р13К-гамма, М3антагонисты/бета-2-агонисты (МАВА) и М3-антагонисты/ингибиторы ΡΏΕ4 (ΜΑΡΙ).
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с в2-агонистом, выбранным из группы, состоящей из кармотерола, СЗК-642444, индакатерола, милветерола, арформотерола, арформотерола тартрата, формотерола, формотерола фумарата, сальметерола, сальметерола ксинафоата, сальбутамола, альбутерола, левалбутерола, тербуталина, индакатерола (ЦАВ-149), ΑΖΏ-3199, ΒΙ-1744-СБ, БАЗ-100977, СЗК159797, ОЗК59790, ОЗК159802, СЗК642444, СЗК678007, СЗК96108, бамбутерола, изопротеренола, прокатерола, кленбутерола, репротерола, фенотерола, битолтерола, бродксателора и АЗР-1020 и их солей.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с антимускариновым агентом, выбранным из группы, состоящей из солей аклидиниума, тиотропия, тиотропия бромида (Зртуа®), ипратропия, ипратропия бромида, троспия, гликопирролата, ^А237, БАЗ34273, СЗК656398, СЗК233705, СЗК57319, БАЗ35201, ЦАТ370 и солей окситропия.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с ингибитором ΡΙ/Ε4. выбранным из группы, состоящей из ΛΝ2728, А№2898, СВЗ-3595, апремиласта, ЕБВ-353, КР-66490, К-34, БАЗ-37779, ΙΒΡΒ-211913, ААО-12281, ципамфиллина, циломиласта, рофлумиласта, ВАУ19-8004 и ЗСН-351591, А№6415, индус-82010, ΤΡΙ-ΡΏ3, ЕБВ-353, СС-11050, СЗК-256066, оглемиласта, ОХ-914, тетомиласта, МЕМ-1414 и РРБ-554.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с ингибитором киназы Р38 МАР, выбранным из группы, состоящей из семапимода, талмапимода (1а1шар1шо4), пирфенидона, РН-797804, СЗК-725, СЗК856553, СЗК681323, минокина и лосмапимода и их солей.
В предпочтительном воплощении изобретения предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором РКК2.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с ингибитором ΗΝΕ, выбранным из группы, состоящей из ААТ, АОС-7828, аеривы (аепуа), ТАРЕ АЕ-3763, КРР-109, АХ9657, РОБ-6014, АЕК-002, АОТС-0106, респривы (гезрпуа), ΑΖ^-9668, земаиры (2ешапа), ААТ Ιν, РОХ100, элафина, ЗРНО-400, проластина С и ингалируемого проластина.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с модулятором лейкотриена, выбранным из группы, состоящей из монтелукаста, зафирлукаста и пранлукаста.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с (ХАИ/ выбранным из группы, состоящей из ибупрофена и кетопрофена.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с противокашлевым средством, выбранным из группы, состоящей из кодеина и декстраморфана (4ех1гашогрйап).
- 8 027034
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с муколитическим агентом, выбранным из группы, состоящей из Ν-ацетилцистеина и фудостеина.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с отхаркивающим средством/мукокинетическим модулятором, выбранным из группы, состоящей из амброксола, гипертонических растворов (например физиологического раствора или маннита) и поверхностно-активного вещества.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению пептидным муколитическим агентом, выбранным из группы, состоящей из рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы I (дорназа-альфа и рчДНКаза) и гелицидина.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с антибиотиком, выбранным из группы, состоящей из азитромицина, тобрамицина и азтреонама.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению с регулятором слизи, выбранным из группы, состоящей из ΙΝδ-37217, диквафозола, сибенадета, С8-003, талнетанта, ΌΝΚ-333, ΜδΙ-1956 и гефитиниба.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с ингибитором ίΆΚ, выбранным из группы, состоящей из СР690550 и СЬРС0634.
В изобретении также предложены комбинации соединения по изобретению самого по себе или в виде фармацевтически приемлемой соли с ингибитором δΎΚ, выбранным из группы, состоящей из К406, К343 и РКТ062607.
В изобретении также предложено соединение по изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению для снижения количества, активности и передвижения воспалительных клеток ίη νίίτο и/или ίη νίνο.
Изобретение также относится к соединениям по изобретению для применения в предупреждении или лечении любого заболевания, в которые вовлечено снижение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения любого заболевания, в которые вовлечено снижение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
В частности, соединения по изобретению сами по себе или в комбинации с одним или более чем одним активным агентом могут быть введены для предупреждения и/или лечения заболевания респираторного тракта, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и СОРИ (хроническое обструктивное заболевание легких).
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединений по изобретению для приготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания, в которые вовлечено снижение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
Кроме того, в изобретении предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, в которое вовлечено уменьшение количества, активности и подвижности воспалительных клеток, где в указанном способе осуществляют введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.
В изобретении также предложены фармацевтические препараты соединений по изобретению, подходящие для введения путем ингаляции, путем инъекции, перорально или интраназально.
Ингалируемые препараты включают ингалируемые порошки, дозированные аэрозоли, содержащие пропеллент, или ингалируемые препараты, не содержащие пропеллент.
Изобретение также направлено на устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренной дозы или небулайзер, в частности небулайзер мягкого тумана, содержащий соединение по изобретению.
Изобретение также направлено на набор, содержащий фармацевтические композиции соединений по изобретению сами по себе или в комбинации с или в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, и устройству, которое может представлять собой содержащий разовую дозу или многодозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренной дозы или небулайзер.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными стадиями синтеза, которые осуществляют в соответствии с традиционными методами и способами или которые описаны ниже.
В одном из аспектов изобретения предложены способы получения соединений по изобретению и их промежуточных соединений.
Исходя из вышеизложенного специалисту в данной области техники очевидно, что путем выбора исходного вещества, обладающего специфической стереохимической конфигурацией, может быть получен любой из возможных стереоизомеров формулы (I).
Некоторые из способов, используемых для получения соединений формулы (I'), описанные на нижеприведенной схеме, также могут быть применены в отношении соединений формулы (I)
- 9 027034
ОАс
(Ш) &з =н-пропил
ОАс
Р (П)
Схема
Процедура получения соединений по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с различными путями, описанными на вышеприведенной схеме, в зависимости от природы заместителей К! и К2.
В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, проиллюстрированных на общей реакционной схеме, или путем их модификаций с использованием легко доступных исходных веществ, реагентов и обычных процедур синтеза. В этих реакциях также возможно использовать все варианты, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
Соединения формулы (III) могут быть легко получены из известных соединений при помощи известных способов, начиная с соединений общей формулы (II) (ТМей. Сйеш. 1982, 25,1492-1495). Они также имеются в продаже.
Соединения формулы (IV) могут быть легко получены в соответствии со стандартными способами, о которых сообщалось в литературе. Например они могут быть получены путем обработки соединений общей формулы (III) основанием, таким как ацетат калия. Эту реакцию обычно осуществляют в подходящем полярном растворителе, таком как ЭМР (диметилформамид), и, как правило, осуществляют в температурном диапазоне от 80 до 110°С в течение периода от 0,5 до 4 ч.
Соединения формулы (V) могут быть получены путем гидролиза соединений формулы (IV). Эту реакцию предпочтительно осуществляют путем того, что соединения (IV) подвергают действию фермента, такого как иммобилизированная липаза СапсРйа ап1агс1аса (Ншпа А1йпсй) (Те1тайейгоп, 50,1316513172,1994).
Соединения общей формулы (VII) могут быть получены, начиная с взаимодействия соединений формулы (V) с соединением формулы (VI) в присутствии параформальдегида с использованием известных процедур для образования изоксазолидина путем циклоприсоединения нитронов (I. Мей. Сйеш., 25,1492-1495,1982). Взаимодействие легко осуществляют в протогенном растворителе, таком как этанол, при температурах, находящихся в диапазоне от 80 до 100°С. Гидроксиламин формулы (VI) имеется в продаже или может быть легко получен с использованием известных способов, например путем восстановления оксима восстанавливающим агентом, таким как боран-пиридиновый комплекс (I. Мей. Сйеш., 40,1955-1968,1997) или путем взаимодействия О-тетрагидропиранилгидроксиламина с подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогениды (Сйеш. Рйатш. Ви11., 46, 966-972,1998).
Превращение гидроксильной группы соединений общей формулы (VII) в сложный эфир, карбонат, карбамат или тиокарбонат может быть легко осуществлено путем взаимодействия соединений общей формулы (VII) с соединениями общей формулы (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) или (XIII) в соответствии с описанным путем синтеза (пути А-Э).
Специалист в данной области техники, когда целесообразно, может внести подходящие изменения в условия, специальным образом описанные в эксперименте для адаптации синтетических путей для получения дополнительных соединений по изобретению. Такие изменения могут включать применение подходящих исходных материалов для получения различных соединений, изменения в растворителе и температуре реакций, замены реакционноспособного соединения с аналогичной химической ролью, введение или отмена стадий введения/удаления защиты в отношении функциональных групп, чувствительных к условиям реакции и к реагентам, а также введение или отмена специфических стадий синтеза, ориентированных на дальнейшую функционализацию химического остова, но не ограничиваются ими.
Взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (VII) с ацилхлоридами (VIII) в соответствии с путем А с получением соединений общей формулы (I) для удобства осуществляют в ЭСМ (дихлорметан) в качестве растворителя в присутствии основания, такого как триэтиламин или Э!РРА
- 10 027034 (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) или пиридин, при КТ (комнатной температуре) в течение периода от 4 до 50
ч.
Альтернативно, в пути В превращение гидроксильной группы соединений общей формулы (VII) в карбамат может быть легко осуществлено путем взаимодействия соединений общей формулы (VII) с соединениями общей формулы (IX) в соответствии с известными процедурами. Взаимодействие для удобства осуществляют в ЭСМ в качестве растворителя в присутствии основания, такого как ΌΜΑΡ (диметиламинопиридин), при КТ в течение периода от 4 до 50 ч.
В соответствии с путем С взаимодействие промежуточных соединений общей формулы (VII) с СТО (1,1'-карбонилдиимидазол) с последующим добавлением желаемого спирта (X), или тиола (XI), или амина (XII) с получением соединений общей формулы (I) легко осуществляют в ТНР (тетрагидрофуран) при КТ в течение периода от 4 до 50 ч.
Альтернативно, в пути Ό превращение гидроксильной группы соединений общей формулы (VII) в соединения общей формулы (I) может быть осуществлено путем взаимодействия соединений общей формулы (XIII) с НОВ! (гидроксибензотриазол) с последующим добавлением соединений общей формулы (VII), БОС (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) и ΌΜΑΡ (4-диметиламинопиридин). Взаимодействие для удобства осуществляют в ΌΜΡ в качестве растворителя при КТ в течение периода от 4 до 50 ч.
Исходя из вышеизложенного должно быть ясно, что любые из описанных групп могут быть представлены сами по себе или в любой из правильным образом защищенных форм.
В частности, функциональные группы, присутствующие в промежуточном соединении и соединениях, которые могу приводить к нежелательной побочной реакции и образованию побочных продуктов, необходимо защищать надлежащим образом перед алкилированием, ацилированием, сочетанием или сульфонилированием. Аналогично, последующее удаление защиты с тех же самых защищенных групп может следовать за завершением указанных реакций.
В настоящем изобретении, если не указано иное, то термин защитная группа обозначает защитную группу, адаптированную для защиты функции группы, с которой она связана. Как правило, защитные группы используют для защиты амино, гидроксильных или карбоксильных функциональных групп. Таким образом, подходящие защитные группы могут включать, например бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алкил или бензиловые эфиры или т. п, хорошо известные специалистам в данной области техники [общую информацию смотри в 20 Т.^. Отееи; Рто1есйуе Огоирк ίη Отдашс 8уп1йе818 (\\11е> Ν.Υ., 1981)].
Преимущественно соединения по изобретению могут быть введены, например, в дозе, составляющей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки.
Когда их вводят ингаляционным путем, тогда доза соединений по изобретению предпочтительно составляет от 0,01 до 20 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/сутки.
Предпочтительно соединения по изобретению могут быть введены сами по себе или в комбинации с другими активными ингредиентами для предупреждения и/или лечения какого-либо обструктивного респираторного заболевания, такого как астма, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ).
Однако соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения какого-либо заболевания, в которое вовлечено снижение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
Примеры таких заболеваний включают заболевания, включающие воспаление, такие как астма и другие аллергические расстройства, СОРЭ. острый ринит; реверсивное острое отторжение трансплантата и острые приступы некоторых аутоиммунных расстройств, заболевание трансплантат против хозяина при трансплантации костного мозга; аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный артрит и другие артриты; кожные состояния, такие как системная красная волчанка, системный дерматомиозит, псориаз; воспалительное заболевание кишечника, воспалительные офтальмологические заболевания, аутоиммунные гематологические расстройства и острые приступы рассеянного склероза; трансплантация почки, печени, сердца и других органов; острый глазной синдром Бехчета, эндогенный увеит, атопический дерматит, воспалительное заболевание кишечника и нефротический синдром; болезнь Ходжкина и неходжкинская лимфома, множественная миелома и хроническая лимфоцитарная лейкемия (СЬЬ); аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, ассоциированная с СЬЬ; лейкемия и злокачественная лимфома.
Предпочтительно соединения по изобретению могут быть введены для предупреждения и/или лечения респираторных заболеваний, таких как состояния астмы от умеренной до острой тяжести и СОРЭ.
Изобретение далее будет описано при помощи следующих примеров.
В приведенных экспериментальных процедурах могут быть использованы следующие сокращения: ТЕА - триэтиламин; ОСМ - дихлорметан; КТ -комнатная температура; АсОЕ! - этилацетат; ΌΜΡ - Ν,Νдиметилформамид; ОМ§О - диметилсульфоксид; НАТИ - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л,^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат; ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин; ΌΕΡΕΑ - этилдиизопропиламин.
Пример 1.
- 11 027034
Получение 2-[(4а8,4ЬЕ,58,6а8,6ЬЕ,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира изомасляной кислоты (соединение 1).
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2 (600 мг,1,124 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (0,391 мл, 2,247 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота при 5°С добавляли изобутирил хлорид (0,235 мл, 2,247 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин и при КТ в течение 16 ч. Далее добавляли ΏΙΡΕΑ (0,196 мл,1,124 ммоль) и изобутирил хлорид (0,118 мл,1,124 ммоль), и смесь перемешивали при КТ в течение 72 ч. Далее добавляли еще одну порцию ΏΙΡΕΑ (0,196 мл,1,124 ммоль) и изобутирил хлорида (0,118 мл,1,124 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и при 50°С в течение 1,5 ч.
Реакционную смесь разбавляли Ώ0Μ (100 мл), и органический слой промывали 1н. НС1, насыщенным раствором ЫаНСОэ и рассолом, сушили (№28О|) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с градиентным элюированием от ОСМ/АсОЕ! 98:2 до ОСМ/АсОЕ! 92:8 с получением 481 мг чистого соединения (выход 71%; Кд=0,37 в АсОЕЕОСМ 10:90).
*Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, ОМ8О-б6) δ млн-1 7.31-7.45 (т, 2Н), 7.26 (άά, 1Н), 6.98-7.10 (т, 2Н), 6.29 (άά, 1Н), 6.08 (з, 1Н), 5.62 (ά, 1Н), 5.42-5.78 (т, 1Н), 5.06 (ά, 1Н), 4.90 (ά, 1Н), 4.184.32 (т, 1Н), 4.17 (ΐ, 1Н), 3.44-3.62 (т, 1Н), 2.56-2.71 (т, 2Н), 2.63 (зр!, 1Н), 2.04-2.34 (т, 3Н),1.84-1.96 (т, 1Н),1.63-1.83 (т, 1Н),1.52-1.63 (т, 2Н),1.50 (з, 3Н),1.14 (ά, 3Н),1.13 (ά, 3Н), 0.94 (з, 3Н) ЬС-М8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (Ε8Ι РО8 (положительная ионизация электроспрея)): 604,10 МН+[а]с 25=+58,3 (с 0,2; МеОН).
Соединения, перечисленные в табл.1, получали в соответствии с описанным ранее для соединения 1 путем ацилирования промежуточного соединения 2 подходящими ацилхлоридами:
Таблица 1
Соединение Структура Выход Аналитические данные
3 Ат 61% ΙΧ-Μ8 (Ε8Ι РОЗ): 590,14 МН+ [а]0 25 = + 59,7 (с 0,2 МеОН) 1н ямр (зоо МГц, омзоά6) млн'1 7.31 - 7.43 (т, 2 Н), 7.26 (άά, 1 Н), 6.90 7.10 (т, 2 Н), 6.29 (άά, 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (άά, 0 Н), 5.45 - 5.73 (т, 1 Н), 5.06 (ά, 1 Н), 4.90 (ά, 1 Н),
Р 4.19-4.31 (т, 1 Н), 4.17(1, 1 Н), 3.45 - 3.64 (т, 1 Н), 2.56-2.69 (т, 2 Н), 2.41 (ц, 2 Н), 2.07 - 2.28 (т, 3 Н), 1.82 - 1.93 (т, 1 Н), 1.64 1.81 (т, 1 Н), 1.51 - 1.64 (т, 3 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.07 (1, 3 Н), 0.94 (5, 3 Н)
- 12 027034
4 /\/\/\ о •?ро но*. ^^1 Д-' 70% 1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 772,6 МН+ [а]0 25 = + 65,9 (с 0,2 СНС13) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο86) млн'1 7.31 - 7.41 (т, 2 Н), 7.26 (ά, 1 Н), 6.98 7.10 (т, 2 Н), 6.29 (сЮ, 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (8, 1 Н), 5.43 - 5.79 (т, 1 Н),
1^ТГм*Й Р 5.06 (ό, 1 Н), 4.89 (ό, 1 Н), 4.18-4.29 (т, 1 Н), 4.17 (1, 1 Н), 3.45 - 3.61 (т, 1 Н), 2.55-2.73 (т, 2 Н), 2.37 (1, 2 Н), 2.03 - 2.31 (т, 3 Н), 1.88 (ά, 1 Н), 1.62 - 1.81 (т, 1 Н), 1.51 - 1.62 (т, 4 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.24 (5, 24 Н), 0.93 (5, 3 Н), 0.86 (1, 3 Н)
5 эУг к Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 798,31 МН+ [а]0 25 = + 47 (с 0,0765; МеОН) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Οό6) млн'1 7.30 - 7.39 (т, 2 Н), 7.26 (άά, 1 Н), 6.97 7.09 (т, 2 Н), 6.29 (άά, 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (8, 1 Н), 5.47 - 5.81 (т, 1 Η), 5.21 - 5.40 (т, 2 Η), 5.06 (8, 1 Η), 4.88 (8, 1 Η), 4.07 - 4.31 (т, 2 Н), 3.52 (ц, 1 Н), 2.60 (άά, 2 Η), 2.37 (ί, 2 Н), 2.06 - 2.26 (т, 3 Η), 1.92 - 2.05 (т, 4 Η), 1.87 (б, 1 Н), 1.62 - 1.80 (т, 1 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.45 1.61 (т, 4 Η), 1.26 (т, 20 Η), 0.93 (5, 3 Η), 0.85 (1, 3 Η)
6 но4 Ггг5т' С; 56% Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 618,23 ΜΗ+ [а]0 25 = + 68,6 (с 0,2 СНС13) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Ο86) млн’1 7.30 - 7.42 (т, 2 Η), 7.26 (88, 1 Η), 6.93 7.14 (т, 2 Н), 6.29 (сЦ 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (6, 1 Н), 5.42 - 5.79 (т, 1 Н), 5.07 (8, 1 Н), 4.89 (8, 1 Н), 4.23 (т, 1 Н), 4.17 (ί, 1 Н), 3.43 - 3.63 (т, 1 Н), 2.55 2.66 (т, 2 Н), 2.39 (1, 2 Н), 2.00 - 2.25 (т, 3 Н), 1.88 (8, 1 Н), 1.63 - 1.81 (т, 1 Н), 1.42 - 1.61 (т, 4 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.26 - 1.41 (т, 2 Н), 0.93 (5, 3 Н), 0.81 -0.92 (т, ЗН)
0¾ 1н г
Р Р 1 н
Ю-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 576,23 МН+ [а]0 25 = + 53,8 (с 0,2 МеОН) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Ο86) млн'1 7.30 - 7.40 (т, 2 Н), 7.26 (88, 1 Н), 6.88 7.12 (т, 2 Н), 6.29 (88, 1
Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (88,
7 но4 н £ 1·?^ N У1 47% 1 Н), 5.39 - 5.77 (т, 1 Н), 5.05 (8, 1 Н), 4.88 (8, 1 Н),
Р 1 А 4.18-4.28 (т, 1 Н), 4.17 (ί,
1 Н), 3.46 - 3.67 (т, 1 Н),
Р 2.58 - 2.71 (т, 1 Н), 2.60 (88, 1 Н), 2.12-2.32 (т, 3 Н), 2.10 (5, 3 Н), 1.81 1.94 (т, 1 Н), 1.64 - 1.81 (т, 1 Н), 1.51 - 1.64 (т, 2 Н), 1.50 (5, 3 Н), 0.93 (5, 3 Н)
- 13 027034
8 но4 0=^ Ρή Λυ 29% 1.С-МЗ (Εδι РОЗ): 638,15 ΜΗ+ [α]0 25 = + 66 (с 0,2 МеОН) 1н ямр (300 МГц, ϋΜδοά6) млн’1 7.93 - 8.06 (т, 2 Η), 7.66 - 7.76 (т, 1 Η), 7.49-7.63 (т, 2 Η), 7.337.42 (т, 2 Η), 7.28 (άά, 1 Η), 7.00 - 7.15 (т, 2 Η), 6.30 (άά, 1 Η), 6.09 (5, 1
4<ί4- Η), 5.67 (άά, 1 Η), 5.49 -
Ρ Т н 5.85 (т, 1 Η), 5.35 (ά, 1 Η),
Υ 5.17 (ά, 1 Η), 4.23 - 4.32
Ρ (т, 1 Η), 4.21 (ί, 1 Η), 3.47 -3.65(т, 1 Η), 2.56 — 2.69 (т, 2 Η), 2.09-2.32 (т, 3 Η), 1.91 - 2.04 (т, 1 Η), 1.66-1.83 (т, 1 Η), 1.531.65 (т, 2 Η), 1.51 (5, 3 Η), 1.00 (5,3 Η)
ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 592,13 ΜΗ+ [α]0 25 = + 48,6 (с 0,2 МеОН)
1н ямр (зоо МГц, омзо-
?ΛΥνει ά6) млн’1 7.30 - 7.39 (т, 2 Н), 7.26 (άά, 1 Н), 6.96 -
Ζ ΧΖ 7.10 (т, 2 Н), 6.29 (άά, 1
9 но4 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.63 (άά,
| η [ л.Э 54% 1 Н), 5.47 - 5.75 (т, 1 Н),
γφ ρ Τ α 5.07 (ά, 1 Н), 4.94 (ά, 1 Н),
4.19 - 4.29 (т, 1 Н), 4.18
Ρ (1, 1 Н), 3.74 (5, 3 Н), 3.45 -3.61 (т, 1 Н), 2.62 — 2.72 (т, 1 Н), 2.61 (άά, 1 Н), 2.04 - 2.29 (т, 3 Н), 1.85 (ά, 1 Н), 1.63 - 1.80 (т, 1 Н), 1.51 - 1.63 (т, 2 Н), 1.50 (5, ЗН), 0.95(5, ЗН)
ρΥ 1_С-М3 (Ε5Ι РОЗ): 608,08 МН+ [а]0 25 = + 50,8 (с 0,2 МеОН) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ3Οά6) млн'1 7.30 - 7.42 (т, 2 Н), 7.26 (ά, 1 Н), 6.94 7.10 (т, 2 Н), 6.29 (άά, 1
10 Оаа, Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.63 (άά,
НО| 1Η ζ >' 66% 1 Н), 5.45 - 5.78 (т, 1 Н),
γφ 5.22 (ά, 1 Н), 5.06 (ά, 1 Н),
Ρ Τ Η 4.19 - 4.27 (т, 1 Н), 4.18
(т, 1 Н), 3.44 - 3.62 (т, 1
Ρ Н), 2.59 - 2.72 (т, 1 Н), 2.61 (άά, 1 Н), 2.34 (5, 3 Н), 2.02 - 2.29 (т, 3 Н), 1.80 - 1.89 (т, 1 Н), 1.64 1.79 (т, 1 Н), 1.51 - 1.62 (т, 2 Н), 1.50 (5, 3 Н), 0.94 (5, 3 Н)
Λ ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 618,13 МН+ [а]0 25 = + 63,4 (с 0,2 МеОН) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜ5Οά6) млн'1 7.29 - 7.46 (т, 2 Н), 7.26 (άά, 1 Н), 6.94 -
ι>νει 7.13 (т, 2 Н), 6.29 (άά, 1
Ζ χ»ζ Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.62 (άά,
11 Н04 \ 1 54% 1 Н), 5.39 - 5.81 (т, 1 Н),
Υγ I η [ Ρ Τ η Ά..Λ1 5.08 (ά, 1 Н), 4.89 (ά, 1 Н), 4.21 -4.39 (т, 1 Н), 4.17 (1,
1 Н), 3.41 - 3.63 (т, 1 Н),
Ρ 2.56 - 2.70 (т, 2 Н), 2.27 (ά, 2 Н), 2.07 - 2.25 (т, 3 Н), 1.94 - 2.09 (т, 1 Н), 1.80 - 1.94 (т, 1 Н), 1.64 1.80 (т, 1 Н), 1.51 - 1.62 (т, 2 Н), 1.50 (5, 3 Н), 0.94 (5, ЗН), 0.95 (ά, 6Н)
- 14 027034
12 но4 О=а- / ζύ01 33% 1_С-М$ (Ε3Ι РОЗ): 618,12 МН+ [а]0 25 = + 53,6 (с 0,2 МеОН) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ66) млн1 7.30 - 7.41 (т, 2 Н), 7.26 (66, 1 Н), 6.95 7.12 (т, 2 Н), 6.29 (66, 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.61 (ό, 1
1н 1 Λ,ο1 Н), 5.48 - 5.75 (т, 1 Н),
ιί#’τ' Ρ Т А 5.06 (6, 1 Н), 4.91 (6, 1 Н),
4.17 (ί, 1 Н), 4.09-4.35 (т,
Р 1 Н), 3.53 (я, 1 Н), 2.56 2.68 (т, 2 Н), 2.04 - 2.26 (т, 3 Н), 1.89(6, 1 Н), 1.62 - 1.80 (т, 1 Н), 1.50 (5, 3 Н), 1.57 (8, 2 Н), 1.19 (5, 9 Н), 0.94 (5, 3 Н)
1 да Ю-М8 (Ε8Ι РО8): 652,14 МН+ [а]0 25 = + 129,6 (с 0,3; осм) 1Н ЯМР (300 МГц, ϋΜδΟ86) млн1 7.13 - 7.46 (т, 8 Н), 6.76 - 7.13 (т, 2 Н),
6.28 (66, 1 Н), 6.08 (5, 1
13 но4 79% Н), 5.60 (6, 1 Н), 5.40 -
Г5!г1х Т н £ > 5.77 (т, 1 Н), 5.10 (6, 1 Н),
Р Т Н 4.93 (6, 1 Н), 4.11 - 4.31
(т, 2 Н), 3.78 (5, 2 Н), 3.43
Р - 3.66 (т, 1 Н), 2.55 - 2.66 (т, 2 Н), 2.09 - 2.30 (т, 3 Н), 1.86 (6, 1 Н), 1.72 (6, 1 Н), 1.49 (5, 3 Н), 1.33 1.63 (т, 2 Н), 0.93 (5, 3 Н)
т да 1_С-М8 (Ε8Ι РО8): 628,2 МН+ [а]0 25 = + 34,9 (с 0,2, МеОН) 1н ямр (зоо МГц, ϋΜδο86) млн1 8.02 (66, 1 Η), 7.32 -7.43 (т, ЗН), 7.27 (6,1 Η), 6.98 - 7.13 (т, 2 Н), 6.73
14 0¾ (66, 1 Н), 6.30 (66, 1 Н),
но Iн г 60% 6.09 (5, 1 Н), 5.66 (6, 1 Н),
г*5!ггт· 5.46-5.79 (т, 1 Н), 5.30(6,
ρ I н 1 Н), 5.11 (6, 1 Н), 4.20(1, 1
ΟΆ V Н), 4.09 - 4.36 (т, 1 Н), 3.47
р - 3.66 (т, 1 Н), 2.63 (66, 2 Н), 2.06-2.27 (т, ЗН), 1.93 (6, 1 Н), 1.64-1.83 (т, 1 Н), 1.56 (66, 2 Н), 1.51 (5, 3 Н), 0.97 (5, 3 Н)
Пример 2.
Получение 2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира циклопентанкарбоновой кислоты (соединение 15).
Циклопентанкарбоновую кислоту (137 мг,1,2 ммоль,1,2 экв.) растворяли в ΏΜΕ (5 мл), добавляли 1гидроксибензотриазол гидрат (162 мг,1,2 ммоль,1,2 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. В нижеприведенной последовательности добавляли промежуточное соединение 2 (534 мг,1 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (305 мг, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) и ЕОС-НС1 (230 мг,1,2 ммоль,1,2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Превращение контролировали при помощи анализа ТЕС (тонкослойная хроматография) (Нех/ЕЮЛс 7/6). Реакционную смесь гасили 0,6 н. НС1, и продукт дважды экстрагировали ЕЮЛс. Собранные органические фазы промывали насыщенным раствором №11С( Т- рассолом и сушили над безводным №2804. Неочищенное вещество очищали, обрабатывая 1 н. №ОН (10 мл), пиридином (используемым для переноса циклопентанкарбоновой кислоты в водный
- 15 027034 слой, 2 мл), и Е1ОАс (30 мл). Органический слой дважды промывали водой и фильтровали через слой диоксида кремния. Соединение 15 получали в виде твердого вещества, которое сушили в вакууме при
50°С в течение 2 ч (300 мг, выход 47,6%).
ЬС-Μδ (ΕδΙ ΡΟδ): 630,10 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-66) δ млн-1 7.34 (б, 1=8,82 Гц, 2Н), 7.19-7.28 (т, 1Н), 7.04 (б, 1=8,82 Гц, 2Н), 6.18-6.37 (т, 1Н), 5.97-6.13 (т, 1Н), 5.46-5.75 (т, 2Н), 4.78-5.17 (т, 2Н), 4.06-4.31 (т, 2Н), 3.42-3.55 (т, 1Н), 2.78-2.93 (т, 1Н), 2.54-2.74 (т, 2Н), 2.09 (т, 3Н),1.49 (т, 15Н), 0.93 (5, 3Н).
Соединения, перечисленные в табл. 2, получали как описано ранее для соединения 15, используя в качестве исходного материала соответствующую карбоновую кислоту.
Таблица 2
Соединение Структура Выход Аналитические данные
16 ч ж Н°ТнГ> N н Р 71% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 602,2 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Об) 8 млн'1 7.26 - 7.37 (т, 2 Н), 7.14 - 7.24 (т, 1 Н). 6.90 - 7.05 (т, 2 Н), 6.15-6.40 (т, 1 Н), 5.99 - 6.06 (т, 1 Н), 5.39 - 5.72 (т, 2 Н), 4.74 - 5.12 (т, 2 Н), 4.03 - 4.22 (т, 2 Н), 3.39 - 3.57 (т, 1 Н),
2.50 - 2.70 (т, 2 Н), 1.94-2.22 (т, 3 Н), 1.76 - 1.90 (т, 1 Н), 1.59 - 1.73 (т, 2 Н), 1.36 - 1.56 (т, 5 Н), 0.71 -1.01 (пл, 7 Н).
17 2 ή Р 46% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 639.2 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-сУ δ млн'1 8.76 - 8.95 (т, 2 Н), 7.76 - 7.88 (т, 2 Н), 7.37 (8, 1=8,82 Гц, 2 Н), 7.23-7.31 (т, 1 Н), 7.09 (8, 1=8.82 Гц. 2 Н), 6.24 - 6.35 (т, 1 Н), 6.09 (8, 1 Н), 5.51 - 5.76 (т, 2 Н), 5.11 - 5.45 (т, 2 Н), 4.09 - 4.32 (т, 2 Н), 3.48 - 3.65 (т, 1 Н), 2.59-2.75 (т, 2 Н), 2.12 -2.36 (т, 3 Н), 1.89-2.06 (т, 1 Н), 1.51 (ΙΤΙ, 6 Н), 0.98 (в, 3 Н).
Пример 3.
Промежуточное Соединение 18 соединение 2
Получение 2-[(4аδ,4ЬΚ,5δ,6аδ,6ЬΚ,9аδ,10аδ,10Ьδ,12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира изобутилметилкарбоната (соединение 18).
Промежуточное соединение 2 (350 мг, 0,66 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл) порциями при КТ добавляли к ί'ΌΙ (127 мг, 0,79 ммоль,1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, превращение обнаруживали при помощи анализа ТЬС (100% Е1ОАс). Реакционную смесь добавляли к изобутиловому спирту (1,0 мл,10 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Обнаруживали следы желаемого про- 16 027034 дукта. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 4 ч, превращение усиливалось. После 12 ч при 50°С при помощи анализа с помощью ТЬС (гексан/ЕЮАс 3/7) обнаруживали, что превращение завершено. Растворитель упаривали в вакууме, и неочищенное вещество обрабатывали ЕЮЛс/Н^О. Собранные органические слои сушили над безводным Ыа2§О4, неочищенное вещество очищали через слой диоксида кремния с получением соединения 18 (240 мг, выход 58%).
ГС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 634,2 ЬС-МЗ.
1Н ЯМР (400 МГц, БМЗО-бб) δ млн-1 7.34 (ά, 1=8,82 Гц, 2Н), 7.20-7.30 (т,1Н), 7.04 (ά, 1=8,82 Гц, 2Н), 6.21-6.37 (т, 1Н), 6.00-6.12 (т, 1Н), 5.47-5.72 (т, 2Н), 4.83-5.17 (т, 2Н), 4.10-4.29 (т, 2Н), 3.91 (άά, 1=6,62, 0,88 Гц, 2Н), 3.43-3.60 (т, 1Н), 2.55-2.74 (т, 2Н), 2.04-2.29 (т, 3Н),1.81-1.99 (т, 2Н),1.64-1.76 (т, 1Н),1.49 (т, 5Н), 0.81-0.96 (т, 9Н).
Соединение 19 получали, как описано ранее для соединения 18, используя в качестве исходного вещества гексиловый спирт.
Пример 4.
Получение 2-[(4аЗ,4ЬК,5З,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,12З)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира диметилкарбамата (соединение 20).
Промежуточное соединение 2 (310 мг, 0,58 ммоль) в СН2С12 (3 мл) порциями при КТ добавляли к СБ1 (111 мг, 0,70 ммоль,1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, полное превращение обнаруживали при помощи анализа ТГС (100% ЕЮАс). СН2С12 упаривали в вакууме, и неочищенное вещество растворяли в ТНГ (2 мл), затем добавляли к 2М раствору диметиламина в ТНГ при 0°С (1,15 мл, 2,32 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. При помощи анализа ТГС (гексан/ЕЮАс 2/8) обнаруживали, что превращение является полным. Растворитель упаривали в вакууме, и неочищенное вещество обрабатывали СН2С12/Н2О. Собранные органические слои сушили над безводным Ыа2ЗО4, неочищенное вещество очищали через слой диоксида кремния, затем полученное бежевое твердое вещество растирали в смеси гексан/этилацетат (8/2, 8 мл) в течение одной ночи. Отфильтрованное твердое вещество сушили в вакууме при 50°С до постоянной массы с получением соединения 20 (200 мг, выход 57%) ГС-МЗ (ЕЗ1 РОЗ): 605,2 ГС-МЗ.
!Н ЯМР (400 МГц, БМЗО^6) δ млн'1 7.31-7.44 (т, 2Н), 7.21-7.30 (т, 1Н), 6.99-7.07 (т, 2Н), 6.206.43 (т, 1Н), 6.01-6.12 (т, 1Н), 5.47-5.76 (т, 2Н), 4.69-5.10 (т, 2Н), 4.08-4.25 (т, 2Н), 3.43-3.59 (т, 1Н), 2.80-3.00 (т, 6Н), 2.55-2.72 (т, 2Н), 2.03-2.28 (т, 3Н),1.83-1.96 (т, 1Н),1.65-1.81 (т, 1Н),1.49 (т, 5Н), 0.93 (з, 3Н).
Соединение 21 получали, как описано ранее для соединения 20, используя в качестве исходного вещества метиламин.
- 17 027034
Соединение Структура Выход Аналитические данные
21 'ΝΗ ό гтС| Ρ 56,3% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 591,1 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-όβ) δ млн'1 7.34 (ό, 7=8,82 Гц, 2 Н), 7.15 - 7.28 (т, 2 Н), 7.03 (ά, 7=8,82 Гц, 2 Н), 6.19 - 6.41 (т, 1 Н), 6.02 - 6.12 (т, 1 Н), 5.45 - 5.75 (т, 2 Н), 4.62 5.07 (т, 2 Н), 4,12 - 4.28 (т, 2 Н), 3.40 - 3.56 (т, 1 Н), 2.58 (т, 5 Н), 2.05 - 2.34 (т, 3 Н), 1.84 - 1.96 (т, 1 Н), 1.56 - 1.77 (т, 1 Н), 1.49 (5, 5 Н), 0.93 (8, 3 Н).
Пример 5.
Получение 2-[(4аЗ,4ЬК,53,6аЗ,6ЬК,9аЗ,10аЗ,10ЬЗ,123)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (соединение 22).
Промежуточное соединение 2 (500 мг, 0,94 ммоль) в ТНР (3,5 мл) порциями при КТ добавляли к ί',ΌΙ (180 мг,1,12 ммоль,1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, полное превращение в активированное промежуточное соединение обнаруживали при помощи анализа ТЬС (гексан:ЕЮАс 3/7). Реакционную смесь охлаждали до 10°С и затем добавляли к трет-бутил пиперазин-1-карбоксилату (174 мг, 0,94 ммоль,1,0 экв.) и перемешивали при КТ в течение ночи. Превращение обнаруживали при помощи анализа ТЬС (гексан/ЕЮАс 3/7). Растворитель упаривали в вакууме и неочищенное вещество обрабатывали ЕЮАс/Н2О. Собранные органические слои сушили над безводным №2ЗО4, и неочищенное промежуточное соединение 3 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (260 мг, выход 37%).
Раствор промежуточного соединения 3 (260 мг, 0,35 ммоль) в СН2С12 (5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям добавляли к триметил-силил трифторметансульфонату (63 мкл,1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем гасили деминерализованной водой. Органический слой промывали насыщенным раствором NаΗСОз и затем деминерализованной водой, сушили над безводным №28О4 с получением неочищенного соединения, которое очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя ЕЮАс/ТЕА 99:1) и сушили в вакууме при 50°С до постоянной массы с получением соединения 22 (190 мг, выход 84%).
ЬС-МЗ (Ε8Ι РО8): 646,4 МН+ 'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ млн-1 7.33 (б, 1=8,82 Гц, 3Н), 7.03 (б, 1=8,82 Гц, 2Н), 6.19-6.39 (т,
1Н), 6.07 (к, 1Н), 5.46-5.76 (т, 2Н), 4.76-5.14 (т, 2Н), 4.05-4.28 (т, 2Н), 3.41-3.60 (т,1Н), 3.18-3.30 (т,
- 18 027034
5Н), 2.66 (т, 6Н),1.95-2.28 (т, 3Н),1.81-1.95 (т, 1Н),1.57-1.79 (т, 1Н),1.48 (т, 5Н), 0.93 (8, 3Н).
Соединения, перечисленные в следующей таблице, получали, как описано ранее для соединения 22, используя в качестве исходного вещества соответствующее промежуточное соединение.
Соединение Структура Выход Аналитические данные
23 ΗΝ-Λ □ЛЬ3 Н°ч^4-А ι Р 26% 1_С-М3 (Ε3Ι РОЗ): 649,4 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ млн'1 7.17 7.40 (ш, ЗН), 6.88-7.11 (т, 2 Н), 6.21 - 6.34 (т, 1 Н), 5.99 - 6.13 (т, 1 Н), 5.44 - 5.74 (т, 2 Н), 4.99-5.23 (т, ЗН), 4.04 - 4.34 (т, 2 Н), 3.39 3.64 (т, 1 Н), 3.06 - 3.25 (т, 3 Н), 2.81 - 2.92 (т, 1 Н), 2.70 - 2.79 (т, 1 Н), 2.54 - 2.66 (т, 2 Н), 2.03 - 2.29 (т, ЗН), 1.80 - 1.92 (т, 1 Н), 1.64 1.78 (т, 1 Н), 1.49 (т, 5 Н), 0.93 (5, ЗН)
24 1 н Г| уу Р 27% ЬС-МЗ (Ε3Ι РОЗ): 631,2 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с16) δ млн'1 7.34 (т, 3 Н), 7.04 (ό, >7=8,82 Гц, 2 Н), 6.22 - 6.41 (т, 1 Н), 6.08 (5, 1 Н), 5.41 5.78 (т, 2 Н), 4.74-5.18 (т, 2 Н), 4.08 - 4.26 (т, 2 Н), 3.69 - 3.84 (т, 1 Н), 3.42-3.59 (т, 1 Н), 2.71 2.96 (т, 2 Н), 2.54 - 2.69 (т,2Н), 1.96-2.25 (т, 5 Н), 1.80 - 1.93 (т, 2 Н), 1.60 - 1.75 (т, 3 Н), 1.49 (т, 5Н), 0.93(5, ЗН)
25 θγΌ У Р 31% ЬС-МЗ (Ε5Ι РОЗ): 645,3 МН+ 1Н ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ млн'1 7.34 (ό, 7=8.82 Ηζ, 3 Η), 7.04 (ά, 7=8.82 Ηζ, 2 Η), 6.21 6.42 (т, 1 Η), 6.08 (δ, 1 Η), 5.42 - 5.86 <т, 2 Η), 4.80 - 5.12 (т, 2 Η), 4.01 - 4.30 <т, 2 Η), 3.41 - 3.58 (т, 1 Η), 2.81 -2.97 (т, 2 Η), 2.52 - 2.74 <т, 2 Η), 2.31 - 2.47 (т, 2 Η), 1.902.27 <т, 6 Η), 1.63 - 1.78 (т, 3 Η), 1.49 (т, 7 Η), 0.93 (5, 3 Η)
Условные обозначения.
* - ЯМР,
- синглет, ά - дублет, ΐ - триплет, д - квартет, άά - дублет дублетов, т - мультиплет,
Ьг - широкий,
ΕδΠΡΟδ - положительная ионизация электроспрея,
ЬС-Μδ - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия.
Фармакологическая активность соединений по изобретению
Исследования ιη νίνο.
Пример 6. Легочная нейтрофилия, вызванная липополисахаридами (ΣΡδ).
Эффективность и длительность действия соединений, описанных в настоящем изобретении, оценивали ίη νίνο в острой модели легочного воспаления в соответствии со способом, описанным в Ат. I. Ке8ρίτ. Οτίΐ. Саге Μеά., νοί 162. рр 1455-1461, 2000, с небольшими модификациями.
Тесты проводили на самцах крыс δρΐΉ2^-ϋαλγΠγ (200 г).
- 19 027034
Интратрахеальная инстилляция ЬР§ приводила к статистически значимому увеличению концентрации нейтрофилов в ВАЬР (бронхоальвеолярных смывах), что является показателем острого начала легочного воспаления.
Для достижения дозы глюкокортикоида, вызывающей 75% ингибирование (доза ΕΌ75) в оценивающем тесте соединения (0,01-1 мкмоль/кг массы организма) вводили интратрахеально в виде суспензии (0.2%Т\уееп 80 в 0,9% ЫаС1) за 1 ч до введения ЬР§.
Строили кривую зависящего от дозы ингибирующего эффекта тестируемых соединений на легочную нейтрофилию, вызванную ЬР8, и дозу ΕΌ50 (доза, вызывающая 50% ингибирование) глюкокортикоида использовали в качестве меры эффективности в этом биологическом анализе. Значения для дозы ΕΌ50 для некоторых типичных соединений по настоящему изобретению составляли от 0,05 до 0,16 мкмоль/кг массы тела.
Во второй серии экспериментов, имеющих целью оценку длительности действия, соединения вводили в виде суспензии интратрахеально в дозе ΕΌ75 за 24 ч до введения ЬР§. Наиболее интересные соединения были активны (процент ингибирования больше 50%) при введении за 24 ч до введения ЬР§.
Исследования ίη νίίτο.
Пример 7. Протокол исследования транслокации глюкокортикоидного рецептора (СК).
Количественное измерение ядерной транслокации СК, опосредованной соединениями по настоящему изобретению, проводили в соответствии с ΑδδΑΥ Эгид □еуекТесйпоЕ 4(3), 263-272, 2006 при помощи нового клеточного анализа СК-транслокации в формате комплементарных ферментных фрагментов (БЕС), разработанном ЭйсоуеКх (РгетоШ, СА).
В отсутствие глюкокортикоида глюкокортикоидный рецептор (СК) находится в цитозоле в комплексе с множеством белков, включая белки теплового шока.
Когда глюкокортикоид диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (СК), он в результате этого вызывает высвобождение белков теплового шока и его транслокацию в ядро, где он модулирует генную транскрипцию.
В анализе ^^8СΟνеК\ используют ΕРС β-галактозидазы (Ь-да1) в качестве индикатора СКтранслокации в сконструированных СНО-К1 (клетки яичников китайского хомячка-К1) биосенсорных клетках. Фрагмент ферментного акцептора (ЕА) Ь-да1 находится в ядре, что конструируют путем применения подходящего набора добавляемых последовательностей и модификаций. Небольшой фрагмент донора пептидного фермента (ΕΌ) Ь-да1 конденсировали непосредственно с С-концом СК и локализовали в цитоплазме в отсутствие сигнала от рецептора. После связывания с лигандом СК комплекс транслоцируется в ядро, где интактная ферментативная активность восстанавливается путем комплементации, и обнаруживают активность Ь-да1.
Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие акцепторный фрагмент ΝΕδ-фермента (ЕА) Ь-да1 и донорный фрагмент СК-фермента (ΕΌ) Ь-да1, поддерживали в среде Р12 Ц^йтодеп, СатйЬай, СА) при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздух. Среда содержала 10% РВЗ (фетальная бычья сыворотка), 2 мМ Ь-глутамина, 50 Е/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина, 250 мкг/мл гигромицина и 500 мкг/мл С418 Опуйгодеп).
СК-транслокацию измеряли с использованием набора РаШНшПег Эе1ес11оп Κίί, содержащего реагент, пермеабилизирующий клеточную мембрану, и субстрат бета-да1 (^^8СΟνеК\, Ртетопр СА). Все соединения анализировали при использовании различных концентраций, находящихся в диапазоне от 10-11 до 10-6 М. Анализ осуществляли в 48-лунках (105 клеток/лунку).
Инкубирование с анализируемыми соединениями осуществляли при 37°С в течение 2 ч. Обнаружение осуществляли путем добавления буфера для обнаружения из набора, поставляемого ОйсоуеКу и инкубировали при КТ в течение одного часа. Люминесценцию обнаруживали с использованием микропланшетного ридера ΡΈΝΤΡΟ ЬВ 960 (Вег1Но1й Тесйпо1од1е8).
Статистический анализ и определения ЕС50 осуществляли с использованием программного обеспечения Ргйт-уепйоп 3.0 Старйрай Зойтате (Зап О1едо, СА).
Некоторые типичные соединения по изобретению, анализируемые в анализе СК-транслокации, демонстрировали ЕС50, составляющие от 3,2 до 207 нМ.
Пример 8. Ингибирование вызванного ЬР8 образования оксида азота в макрофагах КА^ 264.7.
Ш νίίτο модель, основанную на макрофагальной мышиной клеточной линии КА^ 264.7, использовали для тестирования противовоспалительных эффектов кортикостероидов по настоящему изобретению.
В течение воспалительного процесса большие количества оксида азота (ΝΟ) генерируются индуцируемыми изоформами ΝΟ-синтазы (ίΝΟδ). Бактериальный липополисахарид (ЬР8) типично использовали в экспериментальных условиях для стимулирования воспалительных ответов в макрофагах.
Клетки выращивали в культуральной среде (КРМ!, дополненная инактивированной теплом 10% фетальной телячьей сывороткой, 2 мМ глутамином,100 Е/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина) без фенола красного. Клеточную стимуляцию вызывали путем инкубирования клеток в течение 24 ч с ЬР8 до конечных концентраций, находящихся в диапазоне от 100 нг/мл. Обработку соединениями по изобретению осуществляли путем добавления таких соединений, разбавленных в ЭМЗО (конечная концентра- 20 027034 ция 0,1%) до конечных желаемых концентраций за 15 мин до воздействия БРЗ. В качестве показателя продукции оксида азота концентрацию нитрита измеряли в кондиционированных средах путем использования колориметрической реакции Грисса (I. №иго1шшипо1.,150, 29-36, 2004).
Статистический анализ и определения значений 1С50 (концентрации полумаксимального ингибирования) проводили путем использования программного обеспечения Рпзт-уегзюп 3.0 Огарйраб Зой!иаге (Зап Э1едо, СА). Значения 1С50, тестируемые для некоторых типичных соединений по изобретению, составляли от 12,2 до 151 нМ.
Пример 9. Протокол анализа высвобождения интерлейкина-8 (1Б-8).
Для оценки противовоспалительных действий новых ингалируемых кортикостероидов авторы изобретения оценивали некоторые из этих соединений в отношении ингибирования, вызванного ТИГ’а (фактором некроза опухоли альфа) высвобождения 1Б-8 из человеческих гладкомышечных клеток дыхательных путей (АЗМС).
НАЗМС, подвергнутые воздействию различных воспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли (ТИГ)-а или 1Б-1р), могут претерпевать фенотипические изменения и секретировать хемокины и цитокины, которые могут участвовать в образовании воспалительных изменений в слизистой оболочке или даже сохранять их путем активации и рекрутинга воспалительных клеток (Эатега е! а1., 2009; Ноиаг!й е! а1., 2004; СНипд, 2000; Коуата е! а1., 2000).
Сведения, полученные в настоящее время, свидетельствуют о том, что секреция хемокинов и цитокинов, вызванная воспалительными медиаторами, ингибируется глюкокортикоидами в НАЗМС и легочных фибробластах (1оНп е! а1.,1998; Зрое1з!га е! а1., 2002; ТоЬ1ег е! а1.,1992). Стероиды могут ингибировать секрецию хемокинов, вызванную цитокинами, путем прямого ингибирующего взаимодействия между активированными глюкокортикоидными рецепторами и активированными факторами транскрипции, такими как ядерный фактор каппа-В и белок-активатор-1, которые модулируют экспрессию провоспалительных генов. Кроме того, глюкокортикоиды могут регулировать экспрессию хемокинов путем уменьшения стабильности мРНК посредством быстрой индукции сильного эндогенного ингибитора киназы р38 МАР МКР-1, который представляет собой один из генов, подвергающихся трансактивации стероидами (Ктд е! а1., 2009).
Первичные человеческие гладкомышечные клетки дыхательных путей (АЗМС) приобретали у БОИ7А (Вазе1, СН) и выращивали в среде ЭМЕМ (модифицированная Дульбекко среда Игла), дополненной 10%-ной фетальной бычьей сывороткой, 2 мМ глутамином,100 Е пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (1пуйгодеп) в атмосфере 95% воздуха и 5% СО2 при 37°С.
АЗМС высевали в 0,5 мл ЭМЕМ, содержащей 10% ГВЗ, в 48-луночные тканевые культуральные планшеты с плотностью 104 клеток/лунку и выращивали в течение 24 ч при 37°С с 5% СО2. Затем клетки обедняли сывороткой крови в течение 18 ч до обработки различными концентрациями БАСКА (10-12М10-6М, конечная концентрация ЭМЗО 0,1%) в течение 60 мин до стимулирования ТИГа (в конечной концентрации 0,1 нг/мл для АЗМС). После инкубирования в течение 18 ч в бессывороточной среде ЭМЕМ высвобождение 1Б8 в супернатанте анализировали с использованием набора ЕЫЗА (иммуноферментный анализ) (1пуйгодеп). Эффективность соединения выражали в виде концентрации, способной ингибировать высвобождения 1Б8 на половину от максимального (50%) значения [1С50], на кривой зависимости концентрации от дозы, построенной после стимулирования с помощью ТИГа.
Все представленные величины представляют собой среднее значение±стандартное отклонение (ЗЕМ). Эффективности соединений (выражаемые в виде полумаксимальной (50%) ингибирующей концентрации [1С50]) получали на основе четырехпараметрического нелинейного итеративного анализа подгонки кривой с использованием программного обеспечения Рпзш зойиаге (ОгарН Раб Зойиаге, Зап Э1едо, СА). Статистический анализ, построение сигмоидных кривых и анализ осуществляли с использованием программного обеспечения Рпзш зойиаге (ОгарН Раб Зойиаге, Зап Э1едо, СА).

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где Кд выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного (С^С^алкила, линейного или разветвленного (С2-С1§)алкенила, -ОК6, арила, арил(СгС16)алкила, -ЗК6, -И(К4)(К5), (Сэ-С§)цикло- 21 027034 алкила, (С3-С8)гетероциклоалкила и гетероарила, где возможно один или более чем один атом водорода заменен на (С1-С6)алкил, и где К4 и К5 независимо выбраны из Н или линейного или разветвленного (С1С6)алкила, и К6 представляет собой линейный или разветвленный (С^С^алкил;
    К2 представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, где указанный арил означает циклическую ароматическую систему, имеющую от 6 до 20 кольцевых атомов, указанный гетероарил означает циклическую ароматическую систему, имеющую от 5 до 20 кольцевых атомов, в которой по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом или гетероароматическую группу, выбранную из Ν, ΝΗ, δ или О, указанный (С3-С8)гетероциклоалкил означает (С3-С8)циклоалкил, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом или гетероароматической группой, выбранной из Ν, ΝΗ, δ или О;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где стереогенные атомы углерода обладают стереохимией, показанной в общей формуле (I')
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где Κι выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, этила, квиндецила, бутила, гексила, гептадеценила, метокси, метилсульфанила, изобутила, изопентила, трет-бутила, метиламино, диметиламино, фенила, циклопропила, циклопентила, метилпропанокси, бензила, пиридила, пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила, тиазолидинила и фурила; и К2 представляет собой парахлорфенил; и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, представляющее собой
    2-[(4αδ,46Κ,5δ,6αδ,66Κ,9αδ, 10αδ,10Όδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ъ-ил]-2-оксоэтиловый эфир изомасляной кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир пропионовой кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир пальмитиновой кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир октадец-9-еновой кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир валериановой кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир бензойной кислоты;
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир)метилкарбоната (метилформиата);
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир δ-метилкарбонотиоата (или δ-метилметантиоата);
    2-[(4αδ,4ΚΚ,5δ,6αδ,6ΚΚ,9αδ, 10аδ,10Ьδ, 12δ)-8-(4-хлорфенил)-4Ь, 12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а, 10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено [2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир 3-метилмасляной кислоты;
    - 22 027034
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир триметилуксусной кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир 2-фенилуксусной кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир циклопентан-карбоновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир циклопропан-карбоновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир изоникотиновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир изобутилметилкарбоната;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир)гексилкарбоната;
    диметил-2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси4а,6а-диметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а] фенантрен-6Ь-ил] -2 -оксоэтилкарбамат;
    метил-2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а] фенантрен-6Ь-ил] -2 -оксоэтилкарбамат;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-окс-этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир пролина;
    2-[(4а8,4ЬК,58,6а8,6ЬК,9а8,10а8,10Ь8,128)-8-(4-хлорфенил)-4Ь,12-дифтор-5-гидрокси-4а,6адиметил-2-оксо-2,4а,4Ь,5,6,6а,8,9,9а,10,10а,10Ь,11,12-тетрадекагидро-7-окса-8-азапенталено[2,1а]фенантрен-6Ь-ил]-2-оксоэтиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты;
    или его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительными и противоаллергическими свойствами, содержащая соединение по любому из пп.1-4 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительными и противоаллергическими свойствами.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении заболевания, в которое вовлечено уменьшение количества, активности и передвижения воспалительных клеток.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении респираторного заболевания.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-4 в предупреждении и/или лечении астмы и СОРИ (хронической обструктивной болезни легких).
  10. 10. Устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п.5, которое представляет собой однодозовый или многодозовый сухой порошковый ингалятор, ингалятор отмеренной дозы или небулайзер мягкого тумана.
EA201590390A 2012-09-13 2013-08-23 Изоксазолидиновые производные EA027034B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12184286 2012-09-13
PCT/EP2013/067509 WO2014040837A1 (en) 2012-09-13 2013-08-23 Isoxazolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590390A1 EA201590390A1 (ru) 2015-08-31
EA027034B1 true EA027034B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=47044778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590390A EA027034B1 (ru) 2012-09-13 2013-08-23 Изоксазолидиновые производные

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9155747B2 (ru)
EP (1) EP2895495B1 (ru)
JP (2) JP2015533801A (ru)
KR (1) KR101719524B1 (ru)
CN (2) CN104619714A (ru)
AR (1) AR092547A1 (ru)
AU (1) AU2013314539B2 (ru)
BR (1) BR112015005500B1 (ru)
CA (1) CA2884705C (ru)
CL (1) CL2015000610A1 (ru)
EA (1) EA027034B1 (ru)
ES (1) ES2672140T3 (ru)
GE (1) GEP201706708B (ru)
HK (1) HK1209756A1 (ru)
IL (1) IL237686A (ru)
MA (1) MA37927B2 (ru)
MX (1) MX364865B (ru)
MY (1) MY182523A (ru)
NZ (1) NZ705902A (ru)
PE (1) PE20150675A1 (ru)
PH (1) PH12015500534A1 (ru)
PL (1) PL2895495T3 (ru)
SA (1) SA515360134B1 (ru)
SG (1) SG11201501902RA (ru)
TN (1) TN2015000093A1 (ru)
UA (1) UA116545C2 (ru)
WO (1) WO2014040837A1 (ru)
ZA (1) ZA201501691B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012228334B2 (en) 2011-03-15 2017-03-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
CN115785188B (zh) * 2022-12-20 2024-06-07 湖南科益新生物医药有限公司 一种布地奈德的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents
WO2012123482A2 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
WO2013017374A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL31997A (en) * 1968-05-03 1974-03-14 Lepetit Spa Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes
SE378110B (ru) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
JPS617293A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Mitsubishi Chem Ind Ltd 新規なコルチコイド誘導体およびその製法
US5888995A (en) * 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
WO2003070745A2 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Sepracor Inc. Carbonate and carbamate modified forms of glucocorticoids
WO2005028495A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
NO331891B1 (no) * 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
WO2009108118A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Astrazeneca Ab 16 alpha, 17 alpa-acetal glucocorticosteroidal derivatives and their use
TW201139369A (en) 2010-02-05 2011-11-16 Chiesi Farma Spa Pyrrolidine derivatives
CA2829982A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029547A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pregnane derivatives condensed in the 16, 17 position with an n-substituted isoxazolidine ring as anti-inflammatory agents
WO2012123482A2 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isoxazolidine derivatives
WO2013017374A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Anti -inflammatory steroids condensed in position 16,17 with pyrrolidine ring

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015002898A (es) 2015-06-03
TN2015000093A1 (en) 2016-06-29
MY182523A (en) 2021-01-25
ES2672140T3 (es) 2018-06-12
NZ705902A (en) 2018-04-27
SA515360134B1 (ar) 2016-07-24
CL2015000610A1 (es) 2015-12-04
KR101719524B1 (ko) 2017-03-24
KR20150042264A (ko) 2015-04-20
ZA201501691B (en) 2016-10-26
PH12015500534B1 (en) 2015-05-04
BR112015005500A2 (pt) 2018-05-22
JP2015533801A (ja) 2015-11-26
AR092547A1 (es) 2015-04-22
CA2884705A1 (en) 2014-03-20
JP2018162270A (ja) 2018-10-18
PH12015500534A1 (en) 2015-05-04
CN108440637A (zh) 2018-08-24
IL237686A (en) 2017-10-31
HK1209756A1 (en) 2016-04-08
GEP201706708B (en) 2017-07-25
US20140069419A1 (en) 2014-03-13
MA37927B2 (fr) 2021-08-31
EP2895495B1 (en) 2018-05-16
PL2895495T3 (pl) 2018-10-31
MA20150350A1 (fr) 2015-10-30
CA2884705C (en) 2021-04-13
AU2013314539B2 (en) 2018-03-08
EP2895495A1 (en) 2015-07-22
AU2013314539A1 (en) 2015-04-02
JP6736607B2 (ja) 2020-08-05
US9155747B2 (en) 2015-10-13
MX364865B (es) 2019-05-09
US20150376226A1 (en) 2015-12-31
WO2014040837A1 (en) 2014-03-20
UA116545C2 (uk) 2018-04-10
SG11201501902RA (en) 2015-04-29
PE20150675A1 (es) 2015-05-20
US9469669B2 (en) 2016-10-18
EA201590390A1 (ru) 2015-08-31
CN104619714A (zh) 2015-05-13
BR112015005500B1 (pt) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TW201726673A (zh) 用於治療呼吸疾病之jak激酶抑制劑化合物
JP6736607B2 (ja) イソキサゾリジン誘導体
EP3105219A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
TWI494318B (zh) 異唑啶衍生物
TW201040196A (en) Novel amide compounds
AU2012228334A1 (en) Isoxazolidine derivatives
TW201625600A (zh) 胺基酯衍生物
WO2017108738A1 (en) 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
CN116514902A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
CN118084881A (zh) Protac小分子及其药物组合物和应用
NZ615423B2 (en) Isoxazolidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM