SA07280191B1 - تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-cd40 معارض - Google Patents

تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-cd40 معارض Download PDF

Info

Publication number
SA07280191B1
SA07280191B1 SA7280191A SA07280191A SA07280191B1 SA 07280191 B1 SA07280191 B1 SA 07280191B1 SA 7280191 A SA7280191 A SA 7280191A SA 07280191 A SA07280191 A SA 07280191A SA 07280191 B1 SA07280191 B1 SA 07280191B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
pharmaceutical composition
ser
concentration
cell
Prior art date
Application number
SA7280191A
Other languages
English (en)
Inventor
ارايا، كيديستي
اوكهامفي، اغسطس
تشين، باو ـ لو
لو، اكسياوفنج
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
اكسوما تكنولوجي ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38556677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA07280191(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي, اكسوما تكنولوجي ليمتد filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA07280191B1 publication Critical patent/SA07280191B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-CD40 معارض Antagonist anti-CD40 Antibody Pharmaceutical Compositions الملخص تتوافر تركيبات دوائية pharmaceutical compositions سائلة ثابتة تشمل مضاد جسم antibody مضاد- CD40 anti-CD40 معارض antagonist كمكون نشط علاجيا أو وقائيا وطرق مفيدة في تحضيرها. تشمل هذه التركيبات مضاد الجسم antibody المضاد- CD40 anti-CD40 المعارض antagonist، عامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة بين حوالي 0.5 وحوالي 7، وكمية من arginine-HCl كافية لتجعل التركيبة السائلة متواترة تقريبا. إن تركيبات الاختراع الدوائية السائلة الثابتة التي تحتوي على مضاد جسم antibody مضاد- CD40 anti-CD40 معارض antagonist لها استخدام في طرق لعلاج أمراض انقسامية proliferative وأمراض لها مكون مناعة ذاتية autoimmune و/أو التهابي inflammatory.

Description

Y
‏معارض‎ CD40- ‏تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد‎
Antagonist anti-CD40 antibody pharmaceutical compositions ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بمجال المستحضرات الدوائية؛ بتحديد أكثر بتركيبات دوائية‎ ‏معارضة‎ anti-CD40 CD40 ‏مضادة‎ antibodies ‏سائلة ثابتة تشمل مضادات أجسام‎ ‏وأمراض تكون بها مكون‎ proliferative ‏؛ للاستخدام في علاج أمراض انقسامية‎ 001 .inflammatory ‏أو التهابي‎ autoimmune ‏مناعة ذاتية‎ ° إن التطورات الحديثة في تطوير تقنية الهندسة الوراثية وفرت تشكيلة من — ‎polypeptides‏ النشطة حيوياً بكميات كبيرة بدرجة كافية للاستخدام كعقاقير. إن ‎«polypeptides‏ على ‎AF‏ حال؛ يمكن أن تفقد النشاط الحيوي نتيجة لعدم الثبات الفيزيائي؛ ‎La‏ ‏في هذا تغير الطبيعة وتكوين تجمعات ‎ALE‏ للذوبان وغير ‎(los ALE‏ وتشكيلة من مشاكل عدم الثبات الكيميائي؛ ‎Jie‏ تحلل مائي ‎¢hydrolysis‏ أكسدة ‎coxidation‏ و ‎-deamidation‏ إن ‎٠‏ ثبات ‎polypeptides‏ في مستحضرات دوائية سائلة يمكن أن يتأثر ؛» على سبيل المثال؛ بعوامل مثل الأس الهيدروجيني؛ الشدة ‎conic‏ درجة الحرارة؛ دورات تجمد - تفكك من التجمد متكررة؛ والتعرض لقوى قص ‎shear‏ حركية ‎Jie‏ التي تحدث أثناء التصنيع. يمكن ‎Lind‏ حدوث تكوين تجمع وفقد نشاط حيوي نتيجة لإثارة فيزيائية وتفاعلات ‎ly sal‏ ‎polypeptides‏ 8 محلول وعند السطح البيني سائل - هواء في زجاجات التخزين. قد ‎vo‏ تحدث تغيرات بنائية إضافية في ‎polypeptides‏ الممتزة على الأسطح البينية هواء = سائل ‏وصلب - سائل أثناء انضغاط - تمدد للأسطح البينية ناتج من إثارة أثناء النقل أو بطريقة ‏أخرى. يمكن أن تتسبب تلك الإثارة في تشابك؛ تجمع؛ تكوين جسيمات للبروتين ‎protein‏ ‏وفي النهاية ترسيب مع بروتينات أخرى ممتزة. من اجل دراسة عامة لثبات مواد دوائية بروتينية؛ انظر؛ على سبيل المثال: ‎Manning et al. (1989) Pharm, Rec. 6:903-918, and Wang and Hanson (1988) J. Y. ‎Parenteral Sci. Tech. 42:S14.
v ‏يحث على تعبئة هذه‎ polypeptide ‏إن عدم ثبات مستحضرات دوائية سائلة تحتوي على‎ ‏المستحضرات في شكل مجفف بالتبريد إلى جاتب وسط سائل مناسب لإعادة التشكيل. على‎ ‏كثيرة‎ polypeptides ‏الرغم من ان التجفيف بالتبريد يحسن ثبات التركيبة مع التخزين» فإن‎ (Pikal (1990) Biopharm. 27:26- ‏سواء أثناء التخزين في الحالة الجافة‎ OL ‏تظهر نشاطاً‎ ‏التشكيل كمستحضر سائل انظرء‎ sale) ‏أو نتيجة لتكوين تجمع أو فقد نشاط حفزي عند‎ 30( ٠ ‏على سبيل المثال:‎
Carpenter et al. (1991) Develop. Biol. Standard 74:225-239; Broadhead et al. (1992)
Drug Devel. Ind. pharm. 18:1169-1206; Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12-20; Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; and Roser (1991)
Biopharm. 4:47-53, ١ ‏على الرغم من أن استخدام مواد الإضافة يحسن ثبات البروتينات المجففة؛ فإن مستحضرات‎ ‏تستمر في الاحتفاظ بكميات غير مقبولة أو غير مطلوبة من‎ rehydrated ‏كثيرة ومُعادة التميه‎ ‏بروتين متجمع غير نشط انظر؛ على سبيل المثال:‎
Townsend and Deluca (1983). J.Pharm. Sci. 80:63-66; Hora et al. (1992) Pharm.
Res. 9:33-36; yoshiaka et al. (1993) pharm. Res, 10:687-691. Vo ‏أيضاً؛ فإن الحاجة لإعادة التشكيل غير ملائمة وقد تولد إمكانية التجريع غير الصحيح.‎ ‏أحادية النسخ‎ antibodies ‏المفيدة دوائياً مضادات أجسام‎ polypeptides ‏تتضمن‎ ‏من بين هذا الصنف من العوامل العلاجية» فإن‎ .recombinant ‏ناتجة تخليقياً‎ monoclonal
CD40-TNF ‏المضادة التي تستهدف عضو مستقبل عائلة‎ CD40 ‏مضادات الأجسام مضادة‎ ‏غير دموية.‎ A fd ‏واعدة جداً في معالجة أمراض خبيثة مرتبطة بخلية 13 وأمراض‎ Tv. ‏بالإضافة إلى أمراض بها مكون مناعة ذاتية و/ أو التهابي. إن مستقبل 01040 هو مولد‎ ‏الآدمية‎ B ‏مضاد سطح خلية وزنه الجزيئي 00-04 كيلو دالتون موجود على سطح خلايا‎ ‏الأحادية؛ الخلايا البلعمية؛ الخلايا 008+7؛‎ WAY ‏المتشعبة؛‎ LAY ‏الطبيعية والورمية؛‎ ‏الخلايا البطانية الوعائية؛ الخلايا الأحادية والظهارة؛ بعض سرطانات الظهارة؛ وأورام‎
Age ‏متضمنة سرطانات الرئة؛ الثدي؛ المبيضء المثانة البولية؛ والقولون. إن‎ BLK ‏صلبة‎ Ye ‏يظهر أيضا على خلايا 7 نشطة؛ صفائح دموية نشطة؛ خلايا عضلة ملساء‎ CD40 ‏المضاد‎ ‏وعائية ملتهبة؛ خلايا حمضية الصبغ؛ الأغشية المصلية في التهاب متصل روماتويدي؛‎
خلايا ليفية أولية جلدية؛ وأنواع خلية أخرى غير شبيهة ليمفاوية. اعتمادً على نوع الخلية المظهرة لأجل 0040؛ فإن الربط يمكن أن يحث التصاقء تباين؛ تنشيط؛ وانقسام الخلايا. على سبيل المثال؛ فإن ارتباط ‎CD40‏ مع مركبه الترابطي ‎ligand‏ القرين ‎«cognate‏ ‏00407 (المشار إليه ‎((CD154 Lad‏ يثير انقسام وتباين خلية 8 إلى خلايا بلازماء إنتاج © مضاد جسم؛ تحويل نوع مماثل؛ وتولد ذاكرة الخلية8. أثناء تباين خلية ‎B‏ يظهر ‎CD40‏ ‏على ‎B WA‏ أولية لكنه يفقد عند التباين إلى ‎WIA‏ بلازما. إن إظهار 0040 على ‎APCs‏ ‏يلعب دور إثارة مشتركة هام في تنشيط هذه الخلايا. على سبيل المثال؛ لقد اتضح أن مضادات أجسام أحادية النسخ مضادة 0140 تعضيدية ‎(mAbs)‏ تحاكي تأثيرات خلايا مساعدة ‎T‏ في تنشيط خلية 3. عند التواجد على خلايا ملتصقة تظهر ‎(FORT‏ فإن مضادات ‎٠‏ الأجسام هذه تحث انقسام خلية ‎.(Banchereau et al. (1989) Science 251:70) B‏ علاوة على ذلك؛ فإن ‎mAbs‏ المضادة ‎CD40-‏ التعضيدية تستبدل الإشارة المساعدة 1 لإفراز ‎IgE 5 IgG «IgM‏ في وجود ‎.(Gascan et al. (1991) J.
Immunol. 147:8( IL-4‏ بالإضافة لذلك؛ فإن ‎mAbs‏ المضادة -0040 التعضيدية يمكن أن تمنع موت خلية مبرمج (الموت المبرمج) لخلايا ‎B‏ منفصلة من عقد ليمفاوية ‎lymph nodes‏ ‎vo‏ إن هذه وملاحظات أخرى تدعم النظرية الحالية بأن تفاعل 0040 5 ‎CDAOL‏ يلعب دوراً محورياً في تنظيم الاستجابات المناعية بالأجسام المضادة ‎Kumoral‏ والتي تتوسطها خلية. لقد كشفت دراسات أكثر حداثة عن دور أوسع نطاقاً بكثير لتفاعل .0040/0401 في عمليات فسيولوجية ومرضية كثيرة. لذلك؛ فإن اقتران 00240 مع .00401 والتنشيط بعد ذلك لإشارات ‎CD40‏ هما خطوتان © ضروريتان للاستجابة المناعية الطبيعية؛ على أية حال؛ فإن خلل تنظيم إشارات ‎CD40‏ ‏يمكن أن يسبب مرض. لقد اتضح أن مسار إشارات 0040 داخل في مرض مناعة ذاتية ‎(Ichikawa et al. (2002) J.Immunol, 169:2781-2787 and Moore et al. (2002) J.‏ ‎Autoimmun. 19:139-145).‏ بالإضافة لذلك؛ فإن تفاعل ‎CDA0/CDAOL‏ يلعب دوراً ‎Lala‏ في عمليات التهابية. على سبيل ‎(Jal vo‏ فإن كلا من 040© 5 ‎CDAOL‏ يظهر بدرجة زائدة في إصابات تصلب عصيدي آدمية وتجريبية. إن إثارة ‎CD40‏ تحث إظهار إنزيمات تحلل النسيج بين الخلايا وإظهار عامل نسيج في أنواع خلية ملازمة لتجمع عصيدي؛ مثل خلايا بطانة وعائية؛ خلايا عضلة ملساء؛ ‎Yio)‏
زم وخلايا بلعمة. بالإضافة لذلك؛ فإن إثارة ‎CD40‏ تحث إنتاج ‎cytokines‏ التهابية أولية مل ‎«IL-1‏ 6-لاء 5 ‎IL-8‏ وجزيئات التصاق ‎.WCAM E-selectin (ICAM-1 (ie‏ إن تتبيط تفاعل ‎CD40/CD40L‏ يمنع تكوين طبقة عصيدية في نماذج حيوان. في نماذج ازدراع؛ فإن إخماد تفاعل ,0040/0401 يمنع الالتهاب. لقد اتضح أيضا أن ارتباط ‎CD40/CDA0L‏ ‎٠‏ يؤثر بصورة تعاونية مع ‎Alzheimer amyloid-beta peptide‏ لحث تنشيط النسيج الدبقي الدقيق؛ وبذلك يؤدي إلى سمية عصبية. في مرض الالتهاب المفضلي الروماتويدي ‎(RA)‏ ‏يزداد إظهار 0040 على ‎WAY‏ الغضروفية المفصلية؛ ‎cll‏ من المحتمل أن تساهم إشارات ‎CD40‏ في إنتاج ‎metalloproteinases s cytokines‏ نسيج بين الخلايا المتلفة. انظر: ‎Gotoh et al. (2004) J.
Rheumatol. 31:1506-1512.‏ ‎١‏ بصورة مشابهة؛ فإن خلايا ‎B‏ خبيثة من أنواع ورم من نسل خلية ‎B‏ تظهر 0040 ويبدو أنها تعتمد على إشارات 0040 للبقاء على قيد الحياة والانقسام. إن الخلايا المتحولة من مرض بأورام ليمفاوية خلية ‎B‏ منخفضة أو عالية الدرجة؛ سرطان دم ليمفاوي خلوي أولي حاد لخلية ‎B‏ ورم شوكي متعدد؛ سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن» زيادة ‎globulin‏ الكبير الحجم في الدم من نوع ‎«Wal sdent strom‏ ومرض ‎Hodgkin‏ تظهر 0040. إن إظهار 1 0040 محدد أيضا في ثلثي حالات سرطان دم نخاعي أولي حاد و١‏ 75 من الأورام الليمفاوية المرتبطة بالإيدز. يظهر ‎Lad‏ عدد من السرطانات والسرقومات مستويات عالية من إظهار ‎«CD40‏ على الرغم من أن دور إشارات 0040 بالنسبة لإظهار ‎CD40‏ على خلايا السرطان هذه مفهوم جيدا بدرجة أقل. تتضمن سرطانات تظهر ‎CD40‏ سرطان المثانة البولية ‎(Paulie et al. (1989) J.
Immunol. 142:590-595; Braesch-Andersen et al. (1989) Y.‏ ‎J.Immunol. 142:562-567),‏ سرطان ثدي ‎(Hirano et al. (1999) Blood 93:2999-3007; Wingett et al. (1998) Breast Cancer Res.‏ ‎Treat. 50:27-36);‏ ‎la yu Yo‏ بروستاتا )1758-1768 :57 ‎¢(Rokhiln et al. (1997) Cancer Res.‏ سرطان خلية كلوية )57:891-899 ‎(Kluth et al. (1997) Cancer Res.‏ سرطان أنفي حلقي غير متباين
‎(UNPC) (Agathanggelou et al. (1995) Am.
J.Pathol. 147:1152-1 160)‏ سرطان خلية ‎(SCC) (Amo et al. (2000) Eur.J Dermatol. 10:43 8-442; Posner et al.(1999)‏ ‎Clin.Cancer Res. 5:2261-2270),‏ م سرطان حليمي درقي )9:749-755 ‎«(Smith et al. (1999) Thyroid‏ ورم قتاميني جلدي خبيث )149:1953-1961 ‎«(Van den 00:0 et al. ( 1996) Am.
J Pathol.‏ سرطان المعدة ‎(Yamaguchi et al. (2003) Int.J.
Oncol. 23(6): 1697-702)‏ وسرطان الكبد ‎oh‏ على سبيل المثال: ‎Sugimoto et al. (1999) Hepatology 30(4): 920-26, discussing human hepatocellular‏ ‎carcinoma). Ve‏ إن السرقومات تظهر ‎CD40‏ انظرء على سبيل المثال: ‎Lollini et al. (1998) Clin.
Cancer Res. 4(8): 1843-849,‏ الذي يوضح سرقوم عظمي آدمي وسرقوم ‎‘Ewing‏ ‏على ضوء الفوائد العلاجية الممكنة لمضادات أجسام مضادة 0040 معارضة في تنظيم ‎ve‏ إشارات ‎CD40‏ من خلال .00401 في أمراض سرطان ومناعة ذاتية والتهابية كثيرة؛ والتحديات في صياغة هذه ‎«polypeptides‏ فهناك حاجة لتركيبات دوائية ثابتة تشمل مضادات الأجسام هذه. الوصف العام للاختراع تتوافر تركيبات دوائية سائلة ثابتة تشمل مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ معارض كمكون ‎x.‏ نشط ‎Ladle‏ أو وقائياً وطرق مفيدة لتحضيرها. تشمل هذه التركيبات مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض؛ عامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة بين حوالي © وحوالي لاء وكمية كافية من ‎arginine-HCI‏ لتجعل التركيبة السائلة قريبة من التواتر. في بعض التطبيقات؛ يكون العامل المثبت ‎OSU‏ الهيدروجيني هو مثبت أس هيدروجيني ‎ccitrate/citric acid‏ ويكون مضاد الجسم المضاد -0040 المعارض هو مضاد ‎Yo‏ جسم مضاد ‎CD40-‏ معارض ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-5.9‏ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ تشمل التركيبة ‎arginine-HCI‏ كعامل للتواترء وتشمل التركيبة بالإضافة ‎AN‏ منشط سطح
‎nonionic‏ و/ أو ‎L-methionine‏ كعوامل مثبتة إضافية. إن التركيبات الدوائية السائلة الثابتة التي تحتوي على مضاد الجسم مضاد 0040 المعارض لها استخدام في طرق لعلاج أمراض انقسامية وأمراض بها مكون مناعة ذاتية و/ أو التهابي. شرح مختصر للرسومات ‎o‏ يبين الشكل ‎١‏ تأثير نوع مثبت أس هيدروجيني على نقاء مستحضرات ‎CHIR-12.12‏ ‎mAb‏ مخزنة عند © ؟"“مئوية لمدة ؟ شهور أو © شهور حسب القياس بتحليل ‎-SEC-HPLC‏ ‏يبين الشكل ؟ تأثير نوع مثبت الأس الهيدروجيني على تكوين تجمع من ‎mAb CHIR-‏ 2 في مستحضرات مضاد الجسم الكثيرة مخزنة عند © ؟"مثوية لمدة ¥ شهور أو 0 شهورء حسب القياس بتحليل ‎-SEC-HPLC‏ ‎ye‏ يبين الشكل ‎v‏ تأثير نوع مثبت ‎of‏ هيدروجيني على تجزئة ‎mAb CHIR-12.12‏ في مستحضرات مضاد الجسم العديدة المخزنة عند © 7"*مئوية لمدة ‎Hse iY‏ أو © شهور؛ حسب القياس ‎.SEC-HPLC slats‏ يبين الشكل ؛ تأثير نوع مثبت أس هيدروجيني على نقاء مستحضرات ‎CHIR-12.12‏ ‎mAD‏ مخزنة عند + 4008 لمدة ؟ شهور أو © شهور حسب القياس بتحليل ‎-SEC-HPLC‏ ‎vo‏ يبين الشكل © تأثير نوع مثبت الأس الهيدروجيني على تكوين تجمع من ‎mAb CHIR-‏ 2 في مستحضرات مضاد الجسم الكثيرة مخزنة عند ‎٠0‏ ؟"مئوية لمدة ¥ شهور أو * شهورء حسب القياس بتحليل 5850-11710. يبين الشكل ‎١‏ تأثير نوع مثبت الأس الهيدروجيني على تجزئة ‎CHIR-12.12‏ طش في مستحضرات مضاد الجسم العديدة المخزنة عند 0٠؟"مئوية‏ لمدة ؟ شهور أو © شهورء ‎v.‏ حسب القياس بتحليل ‎-SEC-HPLC‏ ‏يبين الشكل ‎١‏ رسومات حرارية للقياس الحراري الفاحص التبياني من أجل ‎mAb‏ ‎CHIR-12.12‏ في مستحضرات تحتوي على سواء ‎NaCl‏ أو 1-2:8:0106-1101 كعامل تواتر. يبين الشكل ‎A‏ النسبة المثوية ل ‎monomer‏ من 1118-12.12© ‎mAb‏ المتبقي في مستحضرات تحتوي على سواء ‎NaCl‏ أو ‎arginine-HCI‏ كعامل تواتر عند التخزين عند ‎vo‏ ©7تمئوية لمدة ‎oY‏ 4؛ أو 1 شهورء حسب قياس ‎-SEC-HPLC‏ ‎Yio)‏
A
‏في مستحضرات تحتوي‎ mAb CHIR-12.12 ‏يبين الشكل 4 النسبة المئوية للتجمعات من‎ ¥ ‏لمدة‎ AY ‏أو [©11-ع«نداعة-1 كعامل تواتر عند التخزين عند‎ NaCl ‏على سواء‎ .SEC-HPLC ‏شهورء حسب القياس بتحليل‎ ١ ‏أو‎ of ‏في مستحضرات تحتوي‎ mAb CHIR-12.12 ‏النسبة المئوية للأجزاء من‎ ٠١ ‏يبين الشكل‎
Viral ‏كعامل تواتر عند التخزين عند 5©"*مئوية‎ Loarginine-HCI ‏أو‎ NaCl ‏م على سواء‎ -SEC-HPLC ‏أو 7 شهورء؛ حسب القياس بتحليل‎ of ‏المتبقي في‎ mAb CHIR-12.12 ‏من‎ monomer ‏النسبة المئوية ل‎ ١١ ‏يبين الشكل‎ ‏أو [6-110«نصدنع:ه-1 كعامل تواتر عند التخزين عند‎ NaCl ‏مستحضرات تحتوي على سواء‎ -SEC-HPLC ‏لمدة "أو ؛ شهورء حسب القياس بتحليل‎ ةيوئم٠‎ ‏في مستحضرات‎ mAb CHIR-12.12 ‏النسبة المئوية للتجمعات من‎ VY ‏يبين الشكل‎ 6
Asef ‏كعامل تواتر عند التخزين عند‎ Loarginine-HCl ‏أو‎ NaCl ‏تحتوي على سواء‎
SEC-HPLC ‏لمدة 7 أو ؛ شهورء حسب القياس بتحليل‎ ‏في مستحضرات تحتوي‎ mAb CHIR-12.12 ‏النسبة المئوية للأُجزاء من‎ ١“ ‏يبين الشكل‎ ‏أو ؛‎ ١ ‏؟“مئوية لمدة‎ ٠0 ‏كعامل تواتر عند التخزين عند‎ arginine-HCI ‏أو‎ NaCl ‏على سواء‎
SEC-HPLC ‏شهورء حسب القياس بتحليل‎ vo ‏0ه« في مستحضرات‎ CHIR-12.12 ‏يبين الشكل ؛١ النسبة المئوية للنقاء من أجل‎ ‏كعامل تواتر عند التخزين عند 5# ؟*مثوية‎ Loarginine-HCl ‏أو‎ NaCl ‏تحتوي على سواء‎ ‏أو 7 شهورء حسب القياس بتحليل 1874-1101.0ن.‎ cf oY ‏لمدة‎ ‎MAD CHIR-12.12 ‏النسبة المئوية للأشكال المتباينة الحمضية من‎ ١١ ‏يبين الشكل‎ ‏كعامل تواتر عند التخزين عند‎ Learginine-HCl ‏أو‎ NaCl ‏مستحضرات تحتوي على سواء‎ © .01576-1171/0 ‏4؛ أو +7 شهورء حسب القياس بتحليل‎ oY ‏لمدة‎ Aygo ‏في‎ mAb CHIR-12.12 ‏النسبة المئوية للأشكال المتباينة القاعدية من‎ ١١ ‏يبين الشكل‎ ‏أو 1-2<80106-1101 كعامل تواتر عند التخزين عند‎ NaCl ‏مستحضرات تحتوي على سواء‎ .01576-1101.0 ‏أو +7 شهورء حسب القياس بتحليل‎ of oY ‏©7*مئوية لمدة‎
Yo
Yio)
a ‏أكثر بالإشارة إلى‎ ALIS ‏سيتم الآن وصف الاختراعات الحالية هنا لاحقاً بصورة‎ ‏بعضء لكن ليس كل تطبيقات الاختراعات. في الواقع؛‎ Led ‏الرسومات المصاحبة؛ المبينة‎ ‏فإن هذه الاختراعات يمكن تجسيدها في أشكال مثيرة مختلفة ولايجب اعتبارها مقيدة‎ ‏للتطبيقات المذكورة هنا؛ بالأحرى؛ تتوافر هذه التطبيقات بحيث يمكن للشرح أن يحقق‎ ٠ ‏المتطلبات القانونية الممكن استخدامها.‎ ‏هناك تعديلات كثيرة وتطبيقات أخرى للاختراعات المذكورة هنا سوف يدركها الماهر‎ ‏في الفن المتعلقة بها هذه الاختراعات بالاستفادة من التعاليم المقدمة في الوصف السابق‎ ‏والرسومات المصاحبة. لذلك؛ لابد من إدراك أن الاختراعات ليست مقيدة بالتطبيقات‎ ‏الخاصة المعلن عنها وأن التعديلات والتطبيقات الأخرى يقصد تضمنها في نطاق عناصمر‎ ‏الحماية المكملة للموضوع. على الرغم من استعمال مصطلحات خاصة هناء فإنها تستخدم‎ ‏بالمعنى العام والوصف فقط وليست لأغراض التحديد.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية ثابتة سائلة تشمل على الأقل مضاد جسم مضاد‎ ‏أو وقائياًء وبطرق‎ Ladle ‏معارض واحد أو جزء منه يربط مولد مضاد كمكون نشط‎ 0 ‏بالنسبة‎ liquid ‏مفيدة في تحضيره. لأغراض الاختراع الحالي؛ فإن المصطلح "سائلة‎ vo ‏إن‎ -aqueous Ail’ ‏للتركيبات أو المستحضرات الدوائية يقصد به أن يتضمن المصسطلح‎ ‏يقصد به مضاد جسم‎ "(therapeutically or prophylactically) ‏"مكون نشط علاجياً 0 وقائياً‎ ‏يربط مولد مضاد مدمج بصفة خاصة في التركيبة‎ die ‏المعارض أو جزء‎ CD40- ‏المضاد‎ ‏لإحداث استجابة علاجية أو وقائية مطلوبة بالنسبة لمعالجة؛ منع؛ أو تشخيص مرض أو‎ ‏حالة في كائن عند إعطاء التركيبة الدوائية لذلك الكائن.‎ © ‏أن التركيبات الدوائية من الاختراع توفر ثبات فيزيائي‎ (stable) ‏يقصد بالمصطلح 'ثابتة‎ ‏المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد.‎ CDA0- ‏و/ أو كيميائي لمضاد الجسم المضاد‎ ‏يربط مولد مضاد يظل‎ die ‏بمعنى أن مضاد الجسم المضاد -0040 المعارض أو جزء‎ ‏أساسياً محتفظاً بثباته الفيزيائي و/ أو الكيميائي ويكون له النشاط الحيوي المطلوب؛ بمعنى؛‎ ‏واحد أو أكثر من الأنشطة المضادة المحدد في أي مكان هناء متضمنة؛ بدون تحديد: تثبيط‎ vo ‏طرفية آدمية طبيعية مثارة بخلايا 7؛ تثبيط حياة‎ B ‏بواسطة خلايا‎ immunoglobulin ‏إفراز‎ ‎Yio
أ و/ أو انقسام ‎LDA‏ 8 طرفية آدمية طبيعية مثارة بخلايا 7 ‎Jurkat‏ تثبيط حياة و/ أو انقسام خلايا 8 طرفية آدمية طبيعية بواسطة خلايا تظهر .00401 أو مركب ترابطي 0040 ‎HE‏ ‏للذوبان ‎¢(sCD40L)‏ تثبيط إشارات "إبقاء حياة ‎survival‏ داخل الخلايا مضادة للموت ّ المبرمج في أي خلية مثارة بواسطة ‎SCDAOL‏ أو ‎CDAOL‏ طور صلب؛ تثبيط تحويل إشارة © 0040 في أي خلية عند الارتباط مع ‎SCD40L‏ أو ‎CDAOL‏ طور صلب؛ تثبيط انقسام خلايا ‎B‏ خبيثة آدمية؛ حث حذف؛ طاقة و/ أو تحمل خلايا مستهدفة تحمل ‎CD40‏ أو ‎WIA‏ تحمل مركبات ترابطية قرنية من أجل 0040 متضمنة؛ بدون تحديد؛ خلايا 7 وخلايا 8؛ حث تمدد أو تنشيط ‎T WIA‏ تنظيمية +004+0025 انظر على سبيل المثال: ‎donor alloantigen-specific tissue rejection via CD40-CD40L interference, van‏ ‎Maurik et al. (2002). J.
Immunol. 169:5401-5404; ٠١‏ سمية خلوية بأي آلية (متضمنة؛ بدون تحديد؛ سمية خلوية عن طريق خلية معتمدة على مضاد جسم ‎(ADCO)‏ سمية خلوية معتمدة على مكمل ‎(CDC)‏ خفض مستوى تنظيم الانقسام؛ و/ أو الموت المبرمج في خلايا مستهدفة)؛ ضبط إفراز ‎cytokine‏ خلية مستهدفة و أو إظهار جزئي سطح خلية؛ واتحادات من ذلك. ‎ve‏ إن طرق مراقبة ثبات البروتين معروفة جيداً في الفن. انظرء على سبيل المثال: ‎Jones (1993) Adv.
Drug Delivery Rev. 10:29-90; Lee. ed. (1991) Peptide and‏ ‎Protein Drug Delivery (Marcel Dekker, Inc., New York;‏ واختبارات الثبات الموضحة أدناه. بصفة عامة؛ يقاس ثبات البروتين عند درجة حرارة مختارة لفترة زمنية محددة. في أحد التطبيقات المفضلة؛ توفر تركيبة دوائية مضاد جسم .+ ثابتة ثباتاً لمضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد عند التخزين عند درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎(Isao‏ لمدة شهر واحد على ‎Ved‏ شهور على الأقل؛ أو ‎١‏ شهور على الأقل؛ و/ أو يكون ثابتاً عند حوالي 8-7”مئوية لمدة 7 شهور على الأقل؛ 4 شهور على الأقل؛ ‎١١‏ شهر على الأقل؛ 8 شهر على ‎YEN‏ شهر على الأقل. ‎Yo‏ إن البروتين ‎Fie‏ مضاد جسم؛ عند صياغته في تركيبة دوائية؛ يعتبر محتفظاً بثباته الفيزيائي عند نقطة زمنية معينة إذا لم يظهر أي علامات مرئية (بمعنى؛ تغير في اللون أو فقد الصفاء) أو علامات يمكن قياسها (على سبيل المثال؛ باستخدام تحليل كروماتوجرافي ‎Y¢o)‏
ل مستثني للمقاس ‎(SEC)‏ أو ‎fing‏ ضوء ‎(UV‏ في شكل ترسيب؛ تجمع؛ و/ أو تغير في طبيعة تلك التركيبة الدوائية. بالنسبة للثبات الكيميائي؛ فإن بروتين ‎Jie‏ مضاد جسم؛ عند الصياغة في تركيبة دوائية؛ يعتبر محتفظ بثباته الكيميائي عند نقطة زمنية معينة إذا كانت قياسات الثبات الكيميائي تدل على أن البروتين (بمعنى؛ مضاد جسم) محتفظ بالنشاط الحيوي الهام ‎go‏ تلك التركيبة الدوائية. إن طرق مراقبة التغيرات في الثبات الكيميائي معروفة جيداً في الفن وتتضمن» بدون تحديد؛ طرق لتحديد أشكال متغيرة كيميائياً للبروتين مثل الناتجة من التشابك ‎clipping‏ باستخدام؛ على سبيل المثال» ‎«SEC «SDS-PAGE‏ و/ أو تأين مج ليزر يساعده نسيج بين الخلايا/ قياس طيف كتلة وقت الانبعاث؛ وتحلل يصاحبه تغيرات في الشحنة الجزيئية (على سبيل المثال» يصاحب ‎«(deamidation‏ باستخدام؛ على سبيل المثال؛ تحليل كروماتوجرافي باستبدال «10. ‎Ohl‏ على سبيل المثال؛ الطرق الموضحة أدناه. إن مضاد جسم مضاد -0040 معارض أو جزء منه يربط مولد ‎cline‏ عند الصياغة في تركيبة دوائية؛ يعتبر محتفظاً بالنشاط الحيوي المطلوب عند نقطة زمنية محددة إذا كان النشاط الحيوي المطلوب عند ذلك الوقت في حدود حوالي 770 يفضل في حدود حوالي ‎٠‏ من النشاط الحيوي المطلوب الذي يظهر عند وقت تحضير التركيبة الدوائية حسب ‎vo‏ التحديد في اختبار مناسب للنشاط الحيوي المطلوب. يمكن إجراء اختبارات لقياس النشاط الحيوي المطلوب لمضادات أجسام مضادة ‎CD40-‏ معارض معلنة هناء وأجزاء منها تربط مولد مضادء يمكن إجراؤها حسب الوصف في الطلبات المشروطة المعنونة ‎“Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,”‏ المسجلة في ؛ نوفمبر؛ 7007 76 نوفمبرء ‎٠.‏ و77 ابريلء ‎(Youd‏ وطلب براءة © الاختراع الأمريكية المحددة أرقام: ‎1٠/819777‏ ‏,))035784/258442( 1 .ه11 ‎(Attorney Docket‏ ‎١4‏ م ‎«(Attorney Docket No.
PP20107.002 (035784/271525)) Te‏ و١٠/159‏ م ‎Te‏ ‎«(Attorney Docket No.
PP20107.003 (035784/277214))‏ على التوالي؛ ‎th‏ براءة ‎vo‏ الاختراع العالمي رقم ‎PCT/US2004/037152 (Attorney Docket No.
PP20107.004(035784/2829 16)),‏ المعنون أيضا
YY
“Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,” ‏والمنتشورة في 1702005/044854؛ المدمج محتوياته هنا‎ Yo 0 § ‏المسجلة في ؛ نوفمبرء‎ ‏بالإشارة كمرجع بالكامل. انظر أيضا الاختبارات الموصوفة في الطلب المشروط المعنون‎ “Methods for Diagnosis and Treatment of Proliferative Disorders Mediated by
CD40 Signaling,” ° ‏وطلب براءة الاختراع الأمريكية المحدد رقم‎ Yee 0 ‏المسجلة في 4 ديسمبرء‎ ‏وطلب براءة‎ «(Attorney Docket No. PP028035.002 (035784/304312)) ٠١/١7 1765 ‏الاختراع العالمي المقابل رقم‎
PCT/US2006/019414 (Attorney Docket No. PP028035.0003 (035784/311611)), ‏المنتشورة في 1702006/125143؛ والطلب المشروط‎ ٠٠١٠١١ ‏مايوء‎ YA ‏المسجلة في‎ ٠ ‏المعنون‎ ‎“Methods for Diagnosis and Treatment of Diseases Having an Autoimmune and/or
Inflammatory Component,” ‏وطلب _براءة_الاختراع الأمريكية المحدد رقم‎ 7005 ua 4 ‏في‎ Jad ‏وطلب براءة‎ «(Attorney Docket No. PP028062.0002 (035784/304311)) ٠١/745731 ‏مد‎ ‎PCT/US2006/019325 (Attorney Docket No. ‏الاختراع العالمي المقابل رقم‎
WO ‏والمنشور في‎ «Yeo (gle YA ‏المسجل‎ 9 (035784/311608)) ‏الاختبارات‎ Lad ‏المدمج محتوياته هنا بالإشارة كمرجع بالكامل. انظر‎ 7 ‏الموصوفة في:‎
Schultze et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:8200-8204; Denton et al. Y. (1998) Pediator. Transplant. 2:6-15; Evans et al. (2000) J.Immunol. 1 64:688-697;
Noelle (1998) Agents Actions Suppl. 49:17-22; Lederman et al. (1 996) Curr. Opin.
Hematol. 3:77-86; Coligan et al. (1991) Current Protocols in Immunology 13:12;
Kwekkeboom et al. (1993) Immunology 79:439-444; ‏المدمج هنا كمرجع.‎ (ALY LAY 5 81746497 ‏وبراءة الاختراع الأمريكية أرقام‎ vo ‏إن مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد يراد صياغته‎ ‏متضمنة تلك‎ oll ‏يمكن تحضيره بأي طريقة معروفة في‎ Jad ‏طبقاً لطرق الاختراع‎
Yio)
VY
CD40 ‏الطرق المعلنة في أي مكان هنا. في أحد التطبيقات؛ فإن مضاد الجسم المضاد‎ ‏أو‎ «CHIR-5.9 ‏أو‎ CHIR-12.12 ‏المعارض» على سبيل المثال. مضاد جسم أحادي النسخ‎ ‏حسب الوصف هنا أدناه.‎ CHO ‏مضاد ينتج تخليقياً في خط خلية‎ al ge ‏جزء منه يربط‎ ‏معارض أو جزء منه يربط‎ CD40 ‏صياغة مضاد الجسم‎ (Say ‏بعد تحضيره وتنقيته؛.‎ ‏مولد مضاد كتركيبة دوائية سائلة بالطريقة المذكورة هنا. عند تخزين مضاد الجسم المضاد‎ © ‏معارض أو جزء منه يربط مولد مضاد قبل صياغته؛ فمن الممكن تجميده؛ على‎ CDAO- ‏وعندئذ يتفكك من التجمد عند درجة حرارة الغرفة من‎ oY em > ‏سبيل المثالء عند‎ ‏أجل صياغة إضافية.‎ ‏أو وقائياً من مضاد الجسم‎ Ladle ‏كمية مؤثرة‎ ALL ‏تشمل تركيبات الاختراع الدوائية‎ ‏معارض أو جزء منه يربط مولد مضاد. إن كمية مضاد الجسم أو الجزء الرابط‎ 0040 ٠ ‏لمولد مضاد منه الموجودة في المستحضر تضع في الاعتبار طريقة الإعطاء والحجم‎ ‏المطلوب للجرعة.‎ ‏مضاد الجسم‎ Mall ‏بهذه الطريقة؛ تشمل التركيبات الدوائية السائلة من الاختراع‎ ‏أو جزء‎ (CHIR-59 ‏أو‎ CHIR-12.12 ‏مضاد الجسم‎ «JB ‏معارض»؛ على سبيل‎ 0040 ‏مجم/ ملليلترء‎ ٠٠ ‏ملليلتر إلى حوالي‎ fone 00٠ ‏منه يربط مولد مضاد عند تركيز حوالي‎ 1 ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ١ ‏حوالي‎ lL ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي 50 مجم/‎ ١5 ‏حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر؛ حوالي © مجم/‎ 7١ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ١ ‏مجم/ ملليلترء حوالي‎ Yo ‏مجم/ ملليلترء‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر؛ حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ Yo ‏إلى حوالي‎ LiL ‏مجم/ ملليلتر إلى‎ Vo ‏مجم/ ملليلترء أو حوالي‎ YO ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر. في بعض التطبيقات؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم‎ YO ‏حوالي‎ © ‏مجم/ ملليلتر إلى‎ 00٠ ‏المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد عند تركيز حوالي‎ CD40- ٠١ ‏مجم/ ملليلترء حوالي‎ ٠١ ‏حوالي © مجم/ ملليلتر» حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ‏مجم/‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلترء حوالي 10 مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ١١ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر إلى‎ Yo ‏مجم/ ملليلتر؛ حوالي‎ Yo ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ٠١ ‏ملليلترء حوالي‎
To ‏حوالي‎ lle ‏مجم/‎ Yo ‏إلى حوالي‎ All ‏مجم/‎ Yo ‏مجم/ ملليلتر؛ حوالي‎ ١ ‏حوالي‎ ve ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي 80 مجم/‎ ٠ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي £0 مجم/ ملليلترء حوالي‎ ‏ملليلتر إلى حوالي 50 مجم/ مليلتر. في تطبيقات أخرى»‎ fans fo ‏ملليلترء أو حوالي‎
Yio)
إ ‎١‏ ‏تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم -6040 المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد عند تركيز من حوالي ‎٠‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎١١‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎VA‏ مجم/ ‎Alle‏ حوالي ‎٠9‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎YY‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎YY‏ مجم/ ملليلترء حوالي 77 مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎VE‏ ‎٠‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ملليلترء حوالي 77 مجم/ ملليلترء حوالي ‎YY‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎YA‏ مجم/ ملليلترء حوالي 79 مجم/ ملليلترء حوالي ‎7١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎5١‏ ‏مجم/ ‎ills‏ حوالي ‎YY‏ مجم/ ‎Alle‏ ¢ حوالي 77 مجم/ ملليلترء حوالي ‎TE‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎YO‏ مجم/ ملليلتر. طبقا للاختراع الحالي؛ فإن مضاد الجسم مضاد -0040 المعارض؛ على سبيل المثال؛ ‎ov.‏ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-5.9‏ الموصوف هنا ‎laf‏ أو جزء منه يربط مولد مضادء يصاغ مع مثبت للأس الهيدروجيني يستبقى الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية في نطاق من حوالي 0 إلى حوالي ا؛ وكمية من ‎arginine‏ في شكله الحمضي؛ المشار إليه هنا 0106-11©[1نع:ة؛ كافية لتجعل التركيبة قريبة من التواتر. يقصد بالمصطلح ‎A JF‏ من ‎"near isotonic i gl‏ أن المستحضر المائي تكون له أوزمولارية من حوالي ‎vo‏ 756 مللي جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي ‎TU‏ مللي جزيء جرامي/ كجم؛ يفضل حوالي ‎٠‏ إلى حوالي 560 مللي جزيء جرامي/ كجم؛ يفضل أكثر حوالي ‎lle You‏ جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي ‎77١‏ مللي جزيء جرامي/ كجم؛ يفضل أكثر أيضاً حوالي ‎Yl‏ ‏مللي جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي ‎7٠١‏ مللي جزيء جرامي/ كجم؛ يفضل ‎Lad‏ حوالي ‎٠‏ ؟_مللي جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي ‎Je ٠‏ جزيء جرامي/ كجم. في بعض ‎vy.‏ التطبيقات؛ تكون التركيبة الدوائية السائلة أوزمولارية حوالي 795 ‎Ae‏ جزيء جرامي/ كجم. إن طرق تحديد تواتر محلول معروفة للمهرة في الفن. انظرء على سبيل المثال: ‎-Stenikar et al. (1959) J.
Am.
Pharm.
Assoc. 48:628‏ إن ‎arginine-HCI‏ لايخدم فقط كعامل تواترء لكنه يخدم ‎Lad‏ في تثبيت مضاد الجسم ضد التغيرات البنائية؛ تكوين تجمع؛ تجزئة؛ و/ أو ‎deamidation‏ أثناء تخزين التركيبة ‎ve‏ الدوائية السائلة من الاختراع. إن "أثناء التخزين ‎"during storage‏ يعني أن التركيبة الدوائية السائلة أو المستحضر بمجرد التحضيرء لايعطى مباشرة للكائن. بالأحرى؛ عقب التحضير» : تتم تعبئته للتخزين» سواء في شكل سائل؛ في ‎Ala‏ مجمدة؛ أو في شكل جاف من أجل إعادة ‎Yio‏
Yo dried ‏بعد في شكل سائل أو شكل آخر مناسب للإعطاء لكائن. إن 'شكل جاف‎ Lad ‏تشكيل‎ ‏يقصد به أن التركيبة الدوائية السائلة أو المستحضر تجفف سواء بتجفيف بالتبريد‎ form
Williams and Polli (1984) ‏على سبيل المثال:‎ «hil ‏تجفيف تبريدي؛‎ (na) ‎oF Parenteral Sci. 700001.38:48-59‏ تجفيف بالرش انظر: ‎Masters(1991) in Spray-Drying Handbook(5th ed;Longman Scientific and Tehnical, ٠‏ ‎Essez, U.K.), pp.491-676; Brodhead et al. (1992) Drug Devel. Ind.Pharm. 18: 1169-‏ ‎and Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11: 12-20),‏ ;1206 أو تجفيف بالهواء: ‎Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470: and Roser (1991) Biopharm.‏ ‎١‏ .4:47-53 إن التغيرات ‎All‏ تكوين تجمع؛ تجزئة؛ و/ أو ‎deamidation‏ لمضاد جسم أثناء تخزين تركيبة دوائية سائلة يمكن أن تؤثر بدرجة سيئة على النشاط الحيوي لمضاد الجسم؛ مما يؤدي إلى فقد الفعالية العلاجية للتركيبة الدوائية. إضافة لذلك؛ فإن تكوين تجمع قد يسبب مشاكل أخرى مثل انسداد أنابيب؛ أغشية؛ أو مضخات عند إعطاء التركيبة الدوائية المحتوية على المضاد الجسم باستخدام نظام تشريب. يمكن وجود أي ‎steroisomer‏ (بمعنى ‎٠‏ © أى ‎(DL isomer‏ لأجل ‎arginine‏ أو اتحاد من هذه ‎ ¢steroisomers‏ التركيبة الدوائية للاختراع طالما أن ‎arginine‏ يتواجد في شكله الحمضي؛ بمعنى؛ 0106-110:ع878. يفضل استخدام ‎.L-stereoisomer‏ يمكن ‎La‏ صياغة تركيبات الاختراع مع مقيل لهذا ‎acid‏ مصتدده. إن ‎"amino acid Jie’‏ يقصد به مشتق من ‎amino acid ve‏ طبيعي الوجود الذي يسبب التأثير المطلوب وهو جعل التركيبة قريبة من التواتر بالإضافة إلى تقليل تكوين تجمع؛ تجزئة و/ أى ‎deamidation‏ لأجل ‎polypeptide‏ ‏أثتاء تخزين التركيبات الدوائية السائلة من الاختراع. تتضمن مماثلات ‎dalle arginine‏ على سبيل المثال؛ ‎aminoguanidine‏ وصتصتعتة-1 ‎.N-monoethyl‏ مثلما مع ‎«arginine‏ تدمج مماثلات ‎amino acid‏ في التركيبات في شكلها الحمضي. ‎Yo‏ سوف يعتمد تركيز ‎arginine-HCI‏ في التركيبة الدوائية على مساهمة مكونات أخرى في التواتر. في بعض التطبيقات؛ يكون تركيز ‎arginine-HCl‏ حوالي من 00 مللي جزيئي جرامي إلى حوالي © مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎or‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي
VY
‎You‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yor‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١75‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎*٠‏ ‎lle‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎le Vor‏ جزيئي جرامي؛ حوالي ‎VO‏ مللي جزيني جرامي إلى حوالي ‎١75‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي 5 مللي جزيئي جرامي إلى حوالي م5١ ‎Gass lle‏ جرامي؛ حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Wo‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yoo‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١5١‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎WYO‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١75‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١76‏ مللي جزيئي جرامي ‏إلى حوالي ‎١5١‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١7١0‏ ‎is ll.‏ جرامي؛ حوالي ‎١7١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيني جرامي؛ حوالي ‎١*8‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Veo‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١55‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي ‎١45‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١55‏ مللي جزيئي جرامي. في ذلك التطبيق؛ يكون تركيز ‎arginine-HCI‏ حوالي ‎١75‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو ‏1 حوالي ‎١75‏ مللي جزيئي جرامي. ‏إن الأس الهيدروجيني لتركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم يؤثر على ثبات ‏مضاد الجسم الموجود فيهاء أساسياً من خلال تأثيره على تكوين تجمع من ‎-polypeptide‏ ‏لذلك فإن كمية العامل المثبت للأس الهيدروجيني الموجودة في تركيبات الاختراع الدوائية سوف تكون اعتماداً على الأس الهيدروجيني الأمثل للثبات لمضاد جسم خاص ‎CD40‏ ‏© معارض موضع الأهمية. يمكن تحديد هذا الأس الهيدروجيني ‎BY‏ باستخدام طرق متوافرة عامة في ‎(Gill‏ متضمنة؛ على سبيل ‎JB‏ قياس سعري حراري فاحص تبياني ‎(DSC)‏ الذي يحدد الثبات البنائي؛ ‎SDS-PAGE‏ وتحليل كروماتوجرافي مستثنى للمقاس ‎(SEC-HPLC)‏ الذي يحدد التجمع والتجزئة؛ وتحليل ‎HPLC‏ استبدال ‎(CIEX- cation‏ ‎HPLC)‏ الذي يحدد التحلل المرتبط بالشحنة. إن الأس الهيدروجيني المفضل للتركيبات ‎8.6 8.4 8.7 9.7 8.1 0 ‏الدوائية السائلة من الاختراع هو أس هيدروجيني حوالي‎ vo
VLA CLA ‏ات‎ CLT ‏لت كت ات لكت فت‎ GT 00.9 ‏م ادف ماف‎ ‏وقيم أخرى كتلك الموجودة في نطاق أس هيدروجيني حوالي من * إلى حوالي ا. في‎ ‎Yeo
VY
بعض التطبيقات؛ فإن العامل المثبت ‎GSU‏ الهيدروجيني يستبقى الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية في نطاق من حوالي © إلى حوالي ‎Te‏ أس هيدروجيني؛ حوالي © إلى حوالي + أس هيدروجيني؛ حوالي © إلى حوالي 5 أس هيدروجيني؛ حوالي ‎(Joo‏ حوالي ‎١‏ أس هيدروجيني؛ حوالي ‎Ja Joo‏ 2.5 أس هيدروجيني؛ أو حوالي ‎Joe‏ حوالي ‎١‏ ل إن أي عامل مناسب مثبت ‎GSU‏ الهيدروجيني يستبقى الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد 01740 معارض في نطاق من حوالي © إلى حوالي ‎١‏ أس هيدروجيني يمكن استخدامه في المستحضر»؛ طالما يتم استبقاء الثبات الفيزيائي الكيميائي والنشاط الحيوي المطلوب لمضاد الجسم كما هو مذكور هنا أعلاه. تتضمن عوامل © . مناسبة مثبتة للأس الهيدروجيني؛ لكن بدون ‎aad‏ أحماض تقليدية وأملاح منهاء حيث يمكن أن يكون ال«ه: المضاد ‎Ld‏ هوء على سبيل المثال؛ ‎«potassium «sodium‏ ‎.magnesium gl «calcium «ammonium‏ تتضمن أمثلة لأحماض تقليدية وأملاح منها يمكن استخدامها لتثبيت الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية السائلة؛ لكن بدون تحديد؛ مثبتات أس هيدروجيني ‎citric acid‏ أو ‎succinic acid «citrate‏ أو ‎acetic acid «succinate‏ أو ‎acetate‏ ‎tartaric acid oe‏ أو ‎phosphoric acid «tartarate‏ أو ‎gluconic acid «phosphate‏ أو ‎glutamic acid «gluconate‏ أو ‎aspartic acid «glutamate‏ أو ‎maleic acid «aspartate‏ أو ‎malic acid 5 maleate‏ أو ‎malate‏ يلاحظ أن العامل المثبت للأس الهيدروجيني يمكن أن يكون عبارة عن خليط من الحمض ويشكل الملح من الحمض؛ على سبيل المثال؛ خليط من ‎citrate 5 citric acid‏ (يشار إليه كمثبت أس هيدروجيني ‎acid‏ عتك /عئةت)؛ خليط من ‎¢(succinate/ succinic acid ‏(يشار إليه كمثبت أس هيدروجيني‎ succinate 5 succinic acid ٠ acetate/ acetic ‏(يشار إليه هناك مثبت أس هيدروجيني‎ acetate 5 acetic acid ‏من‎ Jada ‏إلخ لكل من أزواج الحمض/ ملح الحمض السابقة. يمكن أن يكون تركيز العامل‎ (acid ‏مللي جزيئي‎ or ‏مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ١ ‏المثبت للأس الهيدروجيني من حوالي‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ * مللي جزيئي جرامي؛ © مللي جزيثي‎ ١ ‏جرامي؛ يتضمن حوالي‎ ‎٠١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ A ‏جرامي؛‎ ve ‏مللي جزيني‎ TO ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ "١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ Yo ‏جزيئي جرامي؛‎ lle ‏جزيئي جرامي؛ أو‎ leo ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ fo ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠ ‏جرامي؛‎
YA
‏مللي جزيئي جرامي. في بعض‎ ٠٠ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏قيم أخرى كتلك في نطاق من حوالي‎ ‏يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني من حوالي © مللي جزيئي‎ cilia ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ يتضمن حوالي © مللي جزيئي جرامي؛‎ Vo ‏جرامي إلى حوالي‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ + مللي جزيني‎ A ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ ‏م جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جراميء أو قيم أخرى في‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ VE ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ١5 ‏مدي من حوالي © إلى حوالي‎ ‏في بعض تطبيقات الاختراع؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة التركيز المطلوب (بمعنى؛‎ ‏إلى حوالي مجم/ ملليلتر كما هو مذكور أعلاه) من مضاد جسم مضاد‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏معارض موصوف في أي مكان هناء على سبيل المثال؛ مضاد الجسم أحاديي النسخ‎ 0240 <> ‏أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ كمية من 8:8:0:06-1101 تجعل‎ «CH-5.9 ‏أو‎ CHIR-12.12 ‏وعامل مثبت للأس الهيدروجيني عبارة عن مثبت أس‎ al ‏التركيبة قريبة من‎ ‏يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني بحيث‎ Gua «citrate! citric acid ‏هيدروجيني‎ ‏الهيدروجيني الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية في نطاق أس‎ GSU ‏المثبت‎ Jalal ‏يستبقى‎ ‏هيدروجيني © إلى حوالي 7؛ يفضل من حوالي © إلى حوالي 1.0 أس هيدروجيني متضمناً‎ Ne citric ‏يقصد بها مثبت أس هيدروجيني يشمل ملح‎ “citrate” ‏حوالي 0( 0.0 1 و8.. إن‎ ‏وبذلك‎ sodium cation ‏هو‎ citrate ‏المضاد‎ fond! ‏في أحد التطبيقات المفضلة؛ يكون‎ .0 ‏من‎ Ja ‏على أية‎ .sodium citrate ‏هو‎ citrate ‏يكون مكون مثبت الأس الهيدرو جيني‎ : ‏تتضمن أخرى ممكنة؛ لكن بدون‎ citrate cations ‏إن‎ ٠. ‏يكون مؤثراً‎ cation ‏المتوقع أن أي‎ ‏يشمل‎ def ‏كما هو مذكور‎ -magnesium «calcium ‏لسبتمصمصصي‎ «potassium ‏تحديد‎ ٠٠ ‏وملح من‎ (citric acid ‏خليط من الحمض (بمعنى»‎ citrate/ citric acid ‏مثبت أس هيدرو جيني‎ ‏المضاد لشكل الملح من الحمض هو‎ don ‏يمكن أن يكون‎ Cua «(citrate ‏الحمض (بمعنىء‎ ‏المضاد لشكل الملح من الحمض هو‎ don ‏في تطبيق لذلك؛ يكون‎ cali cation ‏أي‎ ‎sodium citric ‏وبالتالي يشمل العامل المثبت للأس الهيدروجيني خليط من‎ ¢sodium cation ١ ‏من حوالي‎ citrtate/citric acid ‏يمكن أن يكون تركيز‎ code] ‏كما هو مذكور‎ acid/citrate |» ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ يتضمن‎ ٠٠ ‏مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ wm ‏مللي‎ ٠١ ‏جزيئي جرامي؛‎ lle A ‏مللي جزيئي جرامي؛ © مللي جزيئي جرامي؛‎ "
V4 ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ To ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ 50 مللي جزيئي جرامي؛ £0 مللي جزيئي‎ TO ‏جزيئي جرامي؛‎ lle ‏إلى حوالي‎ ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ أو قيم أخرى كتلك في نطاق من حوالي‎ or ‏جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جرامي. في بعض التطبيقات؛ يكون تركيز مثبت الأس الهيدروجيني‎ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١5 ‏من حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ citrate ‏لنعة عتتاك‎ ٠ * ‏مللي جزيئي جرامي؛ 7 مللي جزيئي جرامي؛‎ ١ ‏يتضمن حوالي © مللي جزيئي جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ 9 مللي جزيئي جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ أو‎ VE ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١١ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ VY ‏جرامي؛‎ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ١5 ‏حوالي‎ ‏تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد جسم 0040 معارض مثل‎ gal ‏في تطبيقات‎ ١ ‏أو 01118-5.9؛ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛‎ CHIR-12.12 ‏مضاد الجسم أحادي النسخ‎ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي 00 مجم/ ملليلتر؛ حوالي © مجم/‎ 00٠ ‏عند تركيز من حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي 75 مجم/ ملليلترء‎ ٠١ ‏إلى حوالي © مجم/ ملليلتر؛ حوالي‎ lil ‏تجعل‎ arginine-HCl ‏مجم/ ملليلتر؛ كمية‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ٠١ ‏أو حوالي‎ of ‏الهيدروجيني هو مثبت‎ GA ‏التركيبة قريبة من التواتر؛ ويكون العامل المثبت‎ vo ‏جزيثي جرامي إلى حوالي‎ lle ١ ‏عند تركيز من حوالي‎ citrate/ citric acid ‏هيدرو جيني‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي 10 مللي جزيني‎ ٠ ‏جزيئي جرامي. في تطبيقات أخرى أيضاء تشمل التركيبة‎ Jl ٠ ‏يفضل حوالي‎ «al a
CHIR- ‏مضاد الجسم أحادي النسخ‎ Jia ‏معارض‎ CD40 ‏الدوائية السائلة مضاد جسم مضاد‎ ‏مجم/‎ 00٠ ‏أو 1118-59؛ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ عند تركيز من حوالي‎ 1212 > ‘Fle ‏مجم/‎ Yo ‏مجم/ ملليلترء حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ٠٠ ‏ملليلتر إلى حوالي‎ ‏إلى‎ Alle ‏مجم/‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي 75 مجم/ ملليلترء أو حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر؛ كمية 8:800106-1101 تجعل التركيبة قريبة من التواتر؛ ويكون‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏تركيز‎ Xie citrate/ citric acid SE ue ‏الهيدروجيني هو مثبت أس‎ God ‏العامل المثبت‎ ‏مللي جزيئي جرامي؛ حوالي © مللي‎ ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ١ ‏».من حوالي‎ hn lle ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ يفضل حوالي‎ ١١5 ‏جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ‏جرامي.‎ ‎Yio)
Y.
في بعض التطبيقات؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد جسم المضاد ‎CD40-‏ ‎cin las‏ على سبيل ‎«JB‏ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-5.9‏ أو جزء ‎die‏ يربط مولد مضاد؛ عامل مثبت ‎GSU‏ الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية في نطاق من حوالي © إلى حوالي "؛ ويكون تركيز ‎arginine-HCL‏ من
م حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي. في بعض من هذه التطبيقات؛ يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت أس هيدروجيني ‎sodium citrate/ citric acid‏ عند تركيز من حوالي © إلى حوالي ‎Ve‏ مللي جزيئي جرامي؛ وتشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد 1240© معارض؛ على سبيل ‎(JE‏ مضاد جسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو 1118-59؛ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ ويكون للتركيبة الدوائية ‎Ld‏
.6 ‏حوالي‎ doe ‏حوالي‎ fle ‏حوالي © إلى حوالي‎ lV ‏هيدروجينياً من © إلى حوالي‎ ٠ ‏معارض.‎ CD40 ‏الجسم المضاد‎ slime ‏في تطبيقات أخرى. تشمل التركيبة الدوائية السائلة‎ ‏أو جزء منه‎ «CHIR-59 ‏أو‎ CHIR-12.12 ‏مضاد الجسم أحادي النسخ‎ «Jill ‏على سبيل‎ ‏مجم/ ملليلترء‎ 9٠ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ١0٠ ‏مضاد؛ عند تركيز من حوالي‎ alge ‏يربط‎ ‏مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلترء أو حوالي‎ YO ‏حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي‎
© مجم/ ملليلتر؛ يتضمن حوالي ‎٠١‏ مجم/ ‎lll‏ حوالي ‎١5‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Yo‏ ‏مجم/ ‎lille‏ حوالي ‎YO‏ مجم/ ‎All‏ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ‎All‏ أو حوالي ‎YO‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎١٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎targinine HCL‏ ويكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت أس هيدروجيني ‎sodium citrate/ citric acid‏ عند تركيز ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ عندما يكون للمستحضر أساً هيدروجينياً حوالي 0.0
‎Y.‏ إن تحلل البروتين بسبب ‎OSE‏ من التجميد أو القص الحركي أثناء التصنيع للمستحضرات الدوائية السائلة من الاختراع الحالي يمكن تثبيطه بدمج منشطات سطح في المستحضر_لتقليل ‎pal‏ السطحي للسطح البيني للمحلول - الهواء. لذلك؛ في بعض التطبيقات؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد جسم مضاد 0040 معارض؛ على سبيل المثال» مضاد الجسم أحادي النسخ 1118-2 أو ‎«CHIR-5.9‏ أو جزء منه يربط ‎Age‏
‎vo‏ مضاد؛ عامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية السائلة في نطاق من حوالي * إلى حوالي ‎¢V‏ كمية ‎arginine-HCI‏ تجعل التركيبة الدوائية السائلة قريبة من التواتر؛ وتشمل بالإضافة لذلك منشط سطح. في تطبيقات أخرى؛ تشمل التركيبة
‎Yio
YA
الدوائية السائلة مضاد جسم 0040 ‎cm laa‏ على سبيل المثال؛ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-59‏ أو جزء منه يربط ‎falas Age‏ عامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة الدوائية السائلة في نطاق من حوالي * إلى حوالي ؛ ‎arginine-HCI‏ عند تركيز من حوالي إلى حوالي ‎5٠0‏ مللي جزيئي ‎٠‏ جرامي؛ أو حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎Yeo‏ مللي جزيئي جرامي؛ وتشمل بالإضافة لذلك إن منشطات السطح التموذجية المستخدمة هي منشطات سطح ‎nonionic‏ متضمنة ‎polyoxyethylene sorbitol esters‏ مثل )80 ‎polysorbate 80 (Tween‏ و 20 ‎polysorbate‏ ‎polyoxypropylene-polyoxyethylene esters ¢(Tween 20)‏ مثل ‎¢Pluronic F68‏ ‎polyoxyethylene alcohols ٠‏ مثل 35 ‎Jie polyethylene glycol ¢simethicone ¢Brij‏ ‎¢lysophosphatidylcholine ¢PEG400‏ و ‎Triton J polyoxyethylene-p-t-octylphenol‏ ‎LX-100‏ يوصف التثبيت التقليدي لمواد دوائية بواسطة منشطات سطح أو مواد استحلابء على سبيل ‎Jl‏ في )45(3):160-165 ‎«(Levine et al. (1991) J Parenteral Sci, Technol.‏ المدمجة هنا كمرجع. إن منشط سطح مفضل مستعمل في ممارسة الاختراع الحالي هو ‎polysorbate 20 ٠‏ أو 80 ‎.polysorbate‏ عند تضمن منشط سطح؛ فإنه يضاف نموذجياً بكمية من حوالي 700009 إلى حوالي ‎١‏ حوالي ‎70000٠‏ إلى حوالي 70.59 حوالي 70.001 إلى حوالي ‎YAR‏ حوالي ‎Loos‏ إلى حوالي ال حوالي ‎Looe‏ إلى حوالي تت حوالي 8 إلى حوالي 8 حوالي 05 إلى حوالي 7 حوالي 2000 إلى حوالي ‎dee‏ حوالي 00 إلى حوالي ‎Jey‏ حوالي 70.07 إلى حوالي ‎dao >‏ حوالي 20007 إلى حوالي ‎oy‏ حوالي 70.058 إلى حوالي ‎deo‏ أو حوالي إلى حوالي ‎JY‏ حيث تكون النسبة المئوية على أساس (وزن/ حجم). ‎eld‏ في بعض التطبيقات» تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ ‏معارض» على سبيل ‎Jal‏ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎«CHIR-5.9‏ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ ويكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت ‎of‏ ‎vo‏ هيدروجيني ‎«citrate/citric acid‏ على سبيل المثال مثبت أس هيدروجيني ‎sodium citrate/‏ ‎citric acid‏ عند تركيز حوالي ‎١‏ مللي ‎Gun‏ جرامي إلى حوالي ‎5٠0‏ مللي جزيثي جرامي؛ حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Me Yo‏ جزيئي جراميء أو حوالي *
YY
مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١١‏ مللي جزيئي جرامي؛ يكون للتركيبة أساً هيدروجينيا من حوالي © إلى حوالي ‎oY‏ حوالي © إلى حوالي ‎fo‏ حوالي ‎Jee‏ حوالي ١؛‏ يتواجد ‎arginine-HCI‏ عند تركيز حوالي ‎5٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yoo‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yeo‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو ‎Alor Ja‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١5١‏ مللي جزيئي جرامي؛ وتشمل التركيبة الدوائية بالإضافة لذلك منشط سطح؛ على سبيل المثال؛ 20 ع001750:081؛ بكمية من حوالي 0000 إلى حوالي ‎7١‏ (وزن/ حجم) أو حوالي 70.001 إلى حوالي 70.8 (وزن/ حجم). في تطبيقات ‎os a)‏ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض؛ على سبيل المثال؛ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎«CHIR-5.9‏ أو ‎٠‏ جزء منه يربط مولد مضاد عند تركيز حوالي ‎١٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي 00 مجم/ ملليلتر؛ حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎YO‏ مجم/ ‎lille‏ أو حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎YO‏ مجم/ ملليلتر؛ يتضمن حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Vo‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎YO‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎To‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎vo‏ ‏مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎or‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yoo‏ مللي جزيئي جرامي ‎carginine-HCI <١‏ متضمناً حوالي ‎lle ١5١‏ جزيئي جرامي 1101-ع«ندنع:ة؛ يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت ‎Od‏ هيدروجيني ‎Aiesodium citrate/ citric acid‏ ض تركيز من حوالي © إلى حوالي ‎Ye‏ مللي جزيئي جرامي؛ متضمناً حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ وتشمل التركيبة الدوائية اختيارياً منشط سطح؛ على سبيل المثال» 20 ‎polysorbate‏ ‏بكمية من حوالي ‎70000٠‏ إلى حوالي ‎7١‏ (وزن/ حجم)؛ متضمناً حوالي 700001 إلى © حوالي 70.9 (وزن/ حجم)؛ حوالي ‎7000٠‏ إلى حوالي 750075 (وزن/ حجم)؛ حوالي 58 إلى حوالي 07 (وزن/ حجم)؛ حوالي 70.078 إلى حوالي ‎Jods) 700٠١‏ حجم)؛ أو حوالي 70.06 إلى حوالي 7007 (وزن/ حجم)؛ حيث يكون للتركيبة الدوائية السائلة ‎Lf‏ هيدروجينياً من حوالي © إلى حوالي 7 حوالي © إلى حوالي 7؛ حوالي © إلى حوالي ‎Joe Joo‏ حوالي ‎Joo date‏ حوالي © أو حوالي 0.0 ‎Yo‏ يمكن أن تكون التركيبة الدوائية السائلة خالية أساسياً من أي مواد حافظة ومواد حاملة؛ مواد مسوغة؛ أو مواد مثبتة أخرى. بطريقة ‎Alay‏ يمكن أن تتضمن التركيبة الدوائية اختيارياً واحدة أو أكثر من مواد حافظة؛ على سبيل المثال عوامل مضادة ‎LSA‏ مواد
Yio)
yy ‏حاملة؛ مواد مسوغة؛ أو مواد مثبتة مقبولة دوائياً موصوفة في أي مكان هنا بشرط أنها‎ ‏معارض‎ CD40 ‏لاتؤثر بدرجة سيئة على الثبات الفيزيائي الكيميائي لمضاد الجسم المضاد‎ ‏أو جزء منه يربط مولد مضاد. تتضمن أمثلة لمواد حاملة؛ مواد مسوغة؛ ومواد مثبتة‎ ‏الهيدروجيني؛ مذيبات مساعدة؛‎ OS ‏بدون تحديد؛ عوامل إضافية مثبتة‎ oS) ‏مقبولة؛‎ ‎Jie ‏وعصندمنطاع؛ عوامل كلابية‎ ascorbic acid ‏منشطات سطح؛ مضادات أكسدة متضمنة‎ ٠ ‏قابلة للتحلل الحيوي مثل‎ polymers 5 ‏بروتين)؛‎ ~Zn ‏معقدات‎ Sle) ‏معقدات فلز‎ (EDTA isomolytes ‏يمكن وجود شرح دقيق لتحضير وانتقاء مواد حاملة؛ مواد مثبتة؛ و‎ polyesters ‏مقبولة دوائياً في:‎
Remington’s Pharmaceutical Science (18th ed; Mack Publishing Company, Eaton,
Pannsylvania, 1990), 1. المدمجة هنا كمرجع. ‎eld‏ في أحد التطبيقات؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة المحتوية على مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ معارض من الاختراع بالإضافة لذلك ‎methionine amino acid‏ لتبيط أكسدة متخلفات ‎amino acid‏ القابلة للأكسدة في سلاسل ‎polypeptide‏ مضاد جسم. يقصد ب "تثبيط ‎inhibit ve‏ تراكم أدنى لأنواع مؤكسدة مع مرور الوقت. إن تثبيط الأكسدة يؤدي إلى استبقاء مضاد الجسم المضاد 040© معارض في شكله الجزيئي الأمتل. يمكن استخدام أي ‎(isomer DL 4 D «L) methionine JaY stereoisomer‏ أو اتحادات من ذلك. لابد أن تكون الكمية المضافة هي كمية كافية لتثبيط أكسدة متخلفات ‎amino acid‏ القابلة للأكسدة بحيث تكون كمية الأنواع المتأكسدة مقبولة للهيئات التنظيمية. ‎lad pa‏ فإن هذا يعني أن ‎ov.‏ التركيبة لاتحتوي على أكثر من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي ‎77٠0‏ منتجات أكسدة. بصفة عامة؛ يمكن أن يتحقق هذا بإضافة ‎methionine‏ بحيث تكون نسبة ‎methionine‏ المضاف إلى متخلفات ‎methionine‏ متراوحة من حوالي ‎1:١‏ إلى حوالي ١٠٠٠:؛‏ أكثر تفضيلاً ‎٠:٠١‏ إلى حوالي ‎.:٠٠١‏ ‏إن الكمية المفضلة من ‎methionine‏ التي تضاف للتركيبة يمكن تحديدها بسهولة تجريبياً ‎ve‏ بتحضير التركيبة المشتملة على مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض موضع الأهمية؛ أو جزء منه يربط ‎Age‏ مضادء مع تركيزات مختلفة من ‎methionine‏ وتحديد التأثير النسبي على تكوين أنواع تأكسدية ‏ من ‎polypeptide‏ باستخدام؛ على سبيل_المثال؛ فصل
كروماتوجرافي للأنواع الجزيئية والتحديد باستخدام المعايير القياسية للوزن الجزيئي لأجل ‎Dis «polypeptide‏ مع ‎RP-HPLC‏ أو تحليل كروماتوجرافي بتفاعل صاد للماء ‎(HIC)‏ ‏حسب الوصف أدناه في المثال ‎.١‏ إن ذلك التركيز لأجل ‎methionine‏ الذي يجعل تثبيط ‎aus‏ متخلفات ‎amino acid‏ القابلة للأكسدة في قيمة قصوى. بدون تأثيرات ضارة على ‎ »‏ التثبيط المرتبط ‎amino acide‏ لتجمع مضاد جسم؛ سوف يمثل كمية ‎methionine‏ مفضلة للإضافة إلى التركيبة من أجل تحسين إضافي لثبات مضاد الجسم. لذلك؛ في بعض تطبيقات الاختراع؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض» على سبيل ‎(JU)‏ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-‏ ‏9 أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ ويكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت ‎Ve‏ أس هيدرو جيني ‎ccitrate/citric acid‏ على سبيل المثال؛ مثبت أس هيدروجيني ‎sodium‏ ‎citrate/ citric acid‏ عند تركيز حوالي ‎١‏ مللي جزيثي جرامي إلى حوالي ‎5٠‏ مللي جزيثي جرامي؛ حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yo‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي * مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎lle Ve‏ جزيئي جرامي؛ يكون للتركيبة الدوائية ‎LI‏ ‏هيدروجينياً من حوالي © إلى ‎Ja‏ 7 حوالي © إلى حوالي ‎fe‏ حوالي ‎Sloe‏ ‎ve‏ حوالي ؛ يتواجد ‎arginine-HCl‏ عند تركيز من حوالي ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yer‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي إلى جوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي ‎5٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١5١‏ مللي جزيئي جرامي؛ يتواجد منشط سطح؛ على سبيل المثالء 20 ‎polysorbate‏ أو 80 ‎cpolysorbate‏ _بكمية من حوالي 000 إلى حوالي ‎7١‏ (وزن/ حجم) أو حوالي ‎70.00٠‏ إلى حوالي 70.0 © (وزن/ حجم)؛ وتشمل التركيبة الدوائية بالإضافة لذلك ‎methionine‏ عند تركيز من حوالي ‎..٠‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎lle ٠١‏ جزيئي جرامي؛ حوالي ‎٠١©‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠١‏ ‎lle‏ جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي 7 مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ؟ مللي جزيني ‎ve‏ جرامي إلى حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي ‎Yo‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Jeo‏ جزيئي جرامي. في تطبيقات أخرى؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض» على سبيل المثال؛ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو
Yio)
Yo
‎«CHIR-5.9‏ أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ عند تركيز من حوالي ‎١0٠‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎5٠‏ مجم/ ‎ll‏ حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎vo‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎٠‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎TO‏ مجم/ ملليلترء متضمناً حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلترء حوالي ‎VO‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎fone ٠١‏ ملليلتر؛ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ‎٠‏ ملليلترء أو حوالي ‎YO‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎or‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎"٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎carginine HCI‏ متضمناً حوالي ‎١٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎‘arginine HCl‏ مثبت أس هيدروجيني ‎sodium citrate! citric acid‏ عند تركيز من حوالي * إلى حوالي ‎٠١‏ ‏مللي جزيئي جرامي؛ متضمناً حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جراميء اختيارياً منشط سطح؛ على سبيل المثال؛ 20 ‎epolysorbate‏ بكمية من حوالي 720.001 إلى حوالي ‎7١‏ (وزن/ حجم)؛ ‎o‏ متضمناً حوالي 200001 إلى حوالي 7009 (وزن/ حجم)؛ حوالي 70001 إلى حوالي 58 (وزن/ حجم)؛ حوالي ‎70١7©‏ إلى حوالي 7007 (وزن/ حجم)؛ حوالي 70.078 إلى حوالي 7001 (وزن/ حجم)؛ أو حوالي 70065 إلى حوالي 7007 (وزن/ حجم)؛ ‎methionine 5‏ اختيارياً. على سبيل المثال؛ عند تركيز من حوالي ‎١8‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎lle ٠١‏ جزيئي جرامي؛ حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎١‏ مللي ‎ve‏ جزيثي جراميء؛ حوالي 7 مللي جزيئي جرامي إلى حوالي + مللي جزيئي جرامي؛ أو حوالي ‎Yoo‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي © مللي جزيئي جرامي؛ متضمناً حوالي ‎١‏ ‏مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎Yoo‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي * مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ‎Tee‏ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي ؛ مللي جزيئي جرامي؛ حوالي £0 مللي جزيني جراميء حوالي © مللي جزيئي ‎cada‏ أو حوالي ‎oie‏ مللي جزيئي جرامي؛ حيث يكون © للتركيبة الدوائية السائلة ‎Lf‏ هيدروجينياً من حوالي © إلى حوالي ‎ov‏ حوالي © إلى حوالي حوالي © إلى حوالي ‎eo deo‏ حوالي ‎Joe Jao‏ حوالي ١؛‏ أو
‏حوالي 0.0 أس هيدروجيني. في تطبيقات أخرى أيضاً؛ تشمل التركيبة الدوائية السائلة مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎«CHIR-5.9‏ أو جزء منه يربط مولد ‎alas‏ عند تركيز من حوالي ‎٠0٠‏ ‎fore ve‏ ملليلتر إلى حوالي 00 مجم/ ‎lle‏ حوالي © مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎Yo‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎To‏ مجم/ ‎fle‏ متضمناً حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎١١‏ مجم/ ‎lll‏ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ‎elle‏ حوالي ‎Yo‏ مجم/ ملليلترء
‎Y$0)
حوالي ‎Fo‏ مجم/ ملليلترء أو حوالي ‎Vo‏ مجم/ ملليلتر؛ حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي ‎carginine-HCl‏ متضمناً حوالي ‎١5٠0‏ مللي جزيئي جرامي ‎targinine-HCl‏ ‏مثبت أس هيدرو جيني ‎sodium citrate/ citric acid‏ عند تركيز من حوالي * إلى حوالي ‎Yo‏ ‏مللي جزيئي جرامي؛ متضمناً حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ منشط سطح ‎GE‏ على ‎٠‏ سبيل المثال؛ 20 001780:08؛ بكمية من حوالي 700075 إلى حوالي ‎700٠‏ (وزن/ ‎(pan‏ ‎methionine s‏ اختيارياً. على سبيل المثال؛ عند تركيز من حوالي 7 إلى حوالي 0.0 مللي جزيئي جرامي؛ متضمناً حوالي © مللي جزيئي جرامي؛ حيث يكون للتركيبة الدوائية السائلة أساً هيدروجينياً حوالي © إلى حوالي 6؛ متضمناً حوالي 0.0 بالإضافة إلى تلك العوامل الموضحة أدناه؛ يمكن اختيارياً إضافة عوامل مثبتة أخرى»: ‎٠٠‏ مث ‎ethylenediamintetracetic acid (EDTA) albumin‏ أو واحد من أملاحه ‎Ju‏ ‎disodium EDTA‏ من أجل زيادة إضافية لثبات التركيبات الدوائية السائلة. عند الطلبء يمكن إضافة كمية ‎albumin‏ عند تركيزات حوالي ‎7١‏ وزن/ حجم أو أقل.. يؤثر ‎EDTA‏ ‏كمادة كاسحة ‎fons‏ فلز معروفة بأنها تحفز تفاعلات أكسدة كثيرة؛ وبذلك يوفر عامل مثبت إضافي. عند الطلب؛ يمكن إضافة كمية ‎EDTA‏ عند تركيزات من حوالي ‎١0٠‏ إلى حوالي ‎Alo ve‏ جزيئي جرامي. عند الطلب؛ يمكن أيضاً تضمن سكريات أو كحولات سكر في التركيبات الدوائية الثابتة لمضاد الجسم المضاد 0240© معارض من الاختراع الحالي. يمكن استخدام أي سكر مثل ‎«di «mono‏ أى ‎glucans sf «polysaccharides‏ قابلة للذوبان في الماء؛ متضمنة على سبيل ‎«sucrose ¢lactose «maltose «xylose ¢sorbose «mannose «glucose «fructose «lial‏ ‎Lis cyclodextrin «dextrin «pullulan «dextran ٠٠‏ قابلة ‎hydroxyethyl Lis «Led‏ ‎-carboxymethylcellulose-Na‏ إن ‎sucrose‏ هو مادة إضافة سكر الأكثر تفضيلاً. يحدد كحول سكر بأنه ‎C4-C8 hydrocarbon‏ به مجموعة 011- ‎(analy‏ على سبيل المثالء ‎«inositol «sorbitol ¢mannitol‏ امنتانعقادي ‎mannitol 5 arabitolm s «xylitol «dulcitol‏ هو مادة إضافة كحول سكر الأكثر تفضيلاً. يمكن استخدام السكريات أو كحولات السكر ‎vo‏ المذكورة أعلاه بصورة منفردة أو في اتحاد. ليس هناك حداً ثابتاً للكمية المستخدمة؛ طالما أن السكر أو كحول السكر قابل للذوبان في المستحضر السائل ولايؤثر بدرجة سيئة على تأثيرات الثبات التي تحققها طرق الاختراع. يفضل؛ أن يكون تركيز السكر أو كحول السكر vy 7٠ ‏بين حوالي 71 وحوالي 715 (وزن/ حجم)؛ يفضل أكثر بين حوالي 77 وحوالي‎ ‏(وزن/ حجم).‎ ‏تجفيفها بالتبريد لمنع التحلل.‎ (Say ‏بعد تحضير التركيبة الدوائية السائلة الموصوفة هناء‎ ‏إن طرق التجفيف بالتبريد لتركيبات سائلة معروفة لأصحاب المهارة العادية في الفن.‎
© مباشرة قبل الاستخدام؛ ‎(Say‏ إعادة تشكيل التركيبة مع مادة تخفيف معقمة (محلول ‎«Ringer‏ ‎sla‏ مقطر؛ أو محلول ملح معقم؛ على سبيل المثال) قد تتضمن مقومات إضافية. عند ‎sale)‏ ‎«Jail‏ يفضل إعطاء التركيبة للمرضى باستخدام تلك الطرق المعروفة للمهرة في الفن.
إن التركيبات الدوائية السائلة التي تحتوي على مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض من الاختراع ثابتة ولذلك لها ثبات زائد مع التخزين مقارنة بتركيبات مضاد الجسم المضاد sodium chloride ‏معارض محضرة في محاليل مثبتة للأس الهيدروجيني تشمل‎ 0040 ٠ ‏كعامل للتواتر. بدون التقيد بالنظرية؛ يعتقد أن هذا الثبات الزائد مع التخزين يلاحظ في‎ ‏المستحضر السائل؛ سواء تم تخزينه مباشرة في ذلك الشكل للاستخدام لاحقاء تم تخزينه في‎ ‏شكل‎ Jie ‏مجمدة وتفكك من التجمد قبل الاستخدام؛ أو تم تحضيره في شكل جاف؛‎ Alls ‏مجفف بالهواء؛ أو مجفف بالرش؛ من أجل إعادة تشكيل فيما بعد في شكل‎ cy pally ‏مجفف‎
‎ve‏ سائل أو شكل ‎AT‏ قبل الاستخدام. يفضل؛ أن تخزن تركيبات الاختراع مباشرة في شكلها السائل للتمتع بالميزة الكاملة لملائمة وجود ثبات زائد مع التخزين في الشكل السائل؛ سهولة الإعطاء بدون إعادة تشكيل؛ والقدرة على توفير المستحضر في حواقن مسبقة التعبئة؛ جاهزة للاستخدام أو كمستحضرات متعددة الجرعة إذا كان المستحضر متوائماً مع العوامل الموقفة لنمو البكتريا.
‎Y.‏ تتعلق تركيبات الاختراع باكتشاف أن استخدام ‎arginine-HC‏ كعامل تواتر وخليط من حمض وشكل ملح من مثل ‎JalallS sodium citrate/ citric acid‏ المثبت للأس الهيدروجيني ينتج تركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ معارض لها ثبات زائد مع التخزين مقارنة بتركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ ‏معارض محضرة مع ‎sodium chloride‏ والعامل المثبت للأس الهيدروجيني المقابل. يتحقق
‎ve‏ الثبات الزائد للتركيبة مع تخزين من خلال تأثير الشكل الحمضي لأجل ‎arginine‏ على ثبات مضاد الجسم المضاد 0040 النشط ‎dade‏ بتحديد أكثر تأثيره على تجمع؛ تجزئة ‎polypeptide deamidation‏ أثتاء التخزين في مستحضرات سائلة. بالإضافة لذلك؛ فإن
‎Yio
YA
‏معارض سائلة ثابتة‎ CD40 ‏كعامل تواتر في تركيبة مضاد جسم مضاد‎ arginine-HCI ‏دمج‎ ‏الأس الهيدروجيني بالطريقة المذكورة أعلاه ينتج تركيبات دوائية سائلة قريبة من التواتر‎ -sodium chloride Jie ‏بدون الحاجة لتضمن عوامل تواتر إضافية؛‎ ‏المدمج في التركيبات الدوائية السائلة الثابتة‎ arginine-HCl ‏إن الشكل الحمضي لأجل‎ ‏للاختراع يحمي مضاد الجسم المضاد مضاد 0040 المعارض النشط علاجياً أو جزء منه‎ ٠ ‏يربط مولد مضاد ضد التغيرات الفيزيائية والكيميائية؛ وبذلك يزداد ثبات مضاد الجسم أثناء‎ ‏تعني أنه يقل واحد أو أكثر من‎ "increasing stability CLAN ‏تخزين التركيبة. إن 'زيادة‎ ‏لمضاد الجسم أثناء تخزين التركيبة الدوائية السائلة‎ deamidation 5 ‏تكوين تجمع؛ تجزئة؛‎ ‏مقارنة مع ما يلاحظ أثناء تخزين تركيبة دوائية سائلة تشمل مضاد الجسم المضاد مضاد‎ ‏المعارض ونفس مكونات المستحضر باستثناء عدم وجود هذا العامل الخاص للتواتر‎ 0040 > ‏والتثبيت. إن تأثير 0106-110©1ع:ة على تجمع مضاد جسم مضاد 0040 معارض أثناء‎
CD40 ‏التخغزين في تركيبة سائلة يمكن تحديده بقياس التغير في مضاد الجسم المضاد مضاد‎ ‏المعارض القابل للذوبان في محلول مع مرور الوقت. يمكن إجراء تقدير كمي لكمية مضاد‎ ‏معارض قابل للذوبان بعدد من الاختبارات التحليلية الملائمة لتحديد‎ CD40 ‏جسم مضاد‎ (RP)-HPLC «Jlid ‏مضاد الجسم موضع الأهمية. تتضمن تلك الاختبارات؛ على سبيل‎ vo ‏مراقبة التجمع‎ Lind ‏مستثنى للمقاس؛ وامتصاص 007. يمكن‎ (SEC)-HPLC ‏طور معكوس؛‎ ‏انظر أيضاً الأمثلة هنا أدناه.‎ SDS-PAGE ‏باستخدام‎ ‏للدمج في تركيبة دوائية سائلة‎ arginine-HCL ‏التجمع؛ فإن كمية مؤثرة من‎ Ala ‏في‎ ‏تحتوي على مضاد جسم مضاد 0040 معارض للحصول على التركيبات الدوائية الثابتة من‎ ‏الاختراع سوف ينظر إليها على أنها الكمية التي تنتج تكوين تجمع قليل مع مرور الوقت؛‎ © ‏وبالتالي استبقاء أكثر لمضاد الجسم المضاد 6040 المعارض القابل للذوبان في محلول في‎ ‏شكله الجزيئي غير المتجمع النشط حيوياً. لذلك؛ على سبيل المثال؛ عندما يكون مضاد‎ ‏الجسم المضاد مضاد 0140 معارض هو مضاد الجسم المضاد 040© أحادي النسخ‎ ‏للاستخدام‎ arginine-HCI ‏فإن كمية مؤثرة من‎ coli ‏الموصوف في الأمثلة‎ CHIR-12.12 ‏.في تحضير تركيبة ثابتة من الاختراع سوف تكون هي الكمية التي تنتج استبقاء” أكبر‎ ve -monomer jal ‏في شكله‎ CHIR-12.12 ‏لمضاد الجسم‎
Yio)
بدون التقيد بالنظرية؛ فإن التخزين الزائد للتركيبات السائلة الثابتة المحتوية على مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CDAD‏ معارض من الاختراع قد تصاحبه أيضاً تأثيرات تثبيطية لأجل ‎arginine-HCI‏ على تجزئة مضاد جسم و/ أى ‎deamidation‏ متخلفات ‎glutamine‏ و/ أو ‎asparagines‏ في_مضاد الجسم النشط علاجياً أثناء التخزين. يمكن بسهولة تحديد تأثير ‎Jo arginine-HCl ٠‏ تجزئة مضاد جسم بمراقبة التغيرات في الأنواع الجزيئية في المستحضر مع مرور الوقت؛ على سبيل المثال باستخدام تحليل ‎SDS-PAGE‏ و/ أو ‎SEC-‏ ‎«HPLC‏ انظر_الأمثلة ‎La‏ أدناه؛ يمكن بسهولة تحديد تأثير ‎arginine-HCl‏ على ‎polypeptide deamidation‏ مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ معارض أثنا ء التخزين في تركيبة سائلة بمراقبة كمية مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض الموجود في شكله مزال الأميدية ‎٠‏ مع مرور الوقت. إن طرق قياس الأنواع الجزيئية؛ بمعنى؛ الأصلية أو ‎«diamidated‏ لأجل ‎polypeptide‏ الموجود في طور محلول معروفة عامة في الفن. تتضمن تلك الطرق تحليل كروماتوجرافي للأنواع الجزيئية وتحديداً باستخدام المعايير القياسية للوزن الجزيئي الجرامي ‎Die cpolypeptide Ja‏ مع 87-1101 أو فصل كروماتوجرافي باستبدال ‎(CIEX-HPLC cation)‏ حسب الوصف في الأمثلة أدناه. ‎vo‏ قد تحتوي التركيبات الدوائية السائلة الثابتة المحتوية على مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ ‏المعارض على مركبات ‎Al‏ تزيد الفعالية أو تحث النوعيات المطلوبة لمضاد الجسم المضاد 0040 المعارض موضع الأهمية الذي يخدم كمكون نشط ‎Ladle‏ طالما أنه لايتأثر بدرجة سيئة تأثير التثبيت الأولي المتحقق مع ‎arginine HCL‏ لابد أن تكون التركيبة آمنة للإعطاء بالطريقة ‎aaa‏ ولابد أن تكون معقمة؛ ولابد أن تحتفظ بنشاطها العلاجي »> المطلوب. ‎(Say‏ تحضير تركيبات الاختراع الحالي الدوائية؛ على سبيل المثال؛ بخلط مسبق لعوامل التثبيت والعوامل المثبتة للأس الهيدروجيني؛ وأي مواد مسوغة أخرى؛ قبل دمج مضاد الجسم المضاد مضاد 1040© موضع الأهمية. إن أي مواد مسوغة إضافية يمكن إضافتها من أجل تثبيت إضافي لتركيبات الاختراع الحالي يجب ألا تؤثر بصورة سيئة على تأثيرات ‎vo‏ ثبات عامل التواتر والتثبيت الأولي؛ بمعنى؛ ‎arginine HCI‏ بالإضافة لذلك في اتحاد مع العامل المثبت ‎GO‏ الهيدروجيني؛ حسب الاستخدام للحصول على التركيبات الجديدة المعلنة ‎la‏ عقب إضافة ‎arginine-HCI‏ _لتحقيق اقتراب من التواتر وثبات زائد لمضاد الجسم ‎Yio‏
Ye
المضاد ‎CD40‏ المعارض موضع الأهمية؛ يضبط الأس الهيدروجيني للتركيبة السائلة باستخدام العامل المثبت للأس الهيدروجيني؛ يفضل في النطاق العلن هناء يفضل أكثر إلى الأس الهيدروجيني الأمثل لمضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض موضع الأهمية؛ على ‎٠‏ سبيل ‎JE‏ أس هيدروجيني بين حوالي © وحوالي ‎ov‏ يفضل حوالي 0.0 لمضاد الجسم © أحادي النسخ 01118-12.12. على الرغم من أن الأس الهيدروجيني يمكن ضبطه عقب إضافة مضاد الجسم المضاد 0040 لمعارض في التركيبة؛ فمن المفضل ضبطه قبل إضافة ‎polypeptide‏ هذاء لأن هذا يمكن أن يقلل من احتمال حدوث تغير لطبيعة ‎.polypeptide‏
تستخدم عندئذ أدوات حركية ملائمة لتحقيق خلط أمثل للمكونات. لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لزيادة ثبات مضاد جسم مضاد 0040 معارض؛ أو ‎٠‏ جزء منه يربط مولد ‎Olas‏ في تركيبة دوائية سائلة. تشمل الطريقة اتحاد مضاد الجسم مضاد 0040 معارض أو جزء منه يربط مولد مضاد مع عامل مثبت للأس الهيدروجيني يستبقى التركيبة الدوائية عند أس هيدروجيني بين حوالي © ‎«V5‏ وكمية ‎arginine-HCT‏ كافية لتجعل التركيبة قريبة من التواتر. في بعض التطبيقات؛ يكون العامل المثبت ‎oN‏ ‏الهيدروجيني هو مثبت أس هيدروجيني ‎ccitrate/citric acid‏ ويكون تركيز العامل المثبت ‎ve‏ للأس الهيدروجيني من حوالي © إلى حوالي ‎on‏ مللي جزيئي جرامي؛ وتوفر كمية ‎arginine-HCI‏ تركيز من عامل التواتر هذا في التركيبة بين حوالي ‎٠‏ وحوالي ‎5٠١0‏ مللي جزيئي جرامي ‎-arginine-HCl‏ في تطبيقات أخرى؛ يكون مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CD40‏ معارض هو مضاد الجسم ‎CHIR-12.12‏ أو 01118-5.9؛ أو جزء منه يربط ‎Aga‏ ‏مضاد؛ ويكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو مثبت أس هيدروجيني ‎citrate/ citric‏ ‎sodium acid ٠‏ عند حوالي © إلى حوالي ‎Yo‏ مللي جزيئي جرامي؛ ويكون تركيز ‎arginine-‏ ‎HCI‏ في التركيبة حوالي ‎١٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ ويكون للتركيبة أساً هيدروجينياً حوالي
©؛ حوالي 2.5؛ حوالي ©؛ أو حوالي ‎Ae‏ ‏إن التركيبة الدوائية السائلة الثابتة المشتملة على مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CD40‏ ‏معارض موضع الأهمية؛ على سبيل ‎(JB)‏ مضاد جسم مضاد 01040 معارض مثل مضاد ‎vo‏ الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو 01118-5.9؛ أو جزء منه يربط مولد مضاد لابد من صياغتها في جرعة وحدة قد تكون في شكل قابل للحقن أو قابل للتشريب مثل محلول؛ معلق؛ أو مستحلب. كما هو مذكور ‎lines‏ يمكن تخزينها مجمدة أو تحضر في شكل ‎Yio)‏
‏والذي يمكن إعادة تشكيله في المحلول؛ المعلق أو‎ cal ‏مسحوق مجفف‎ Jie ‏مجفف؛‎ ‏المستحلب السائل قبل الإعطاء بأي من الطرق المختلفة المتضمنة إعطاء بالفم أو عن غير‎ ‏الطريق المعوي. يفضل تخزينها في المستحضر السائل للتمتع بميزة ثبات التخزين الزائد‎ ‏المتحققة طبقاً لطرق الاختراع الحالي حسب التحديد أدناه. يفضل أن تكون التركيبة الدوائية‎ ‏الثابتة معقمة بواسطة ترشيح غشاء وتخزن في حاويات وحيدة الجرعة أو متعددة الجرعة‎ © ‏للتسرب. يمكن استخدام طرق إضافية لصياغة تركيبة‎ dale ‏زجاجات أو أمبولات‎ Jie ‏دوائية معروفة عامة في الفن لزيادة إضافية لثبات تخزين التركيبات الدوائية السائلة المعلنة‎ ‏هنا بشرط ألا تؤثر بصورة ضارة على التأثيرات المفيدة للعوامل المفضلة للثبات ولتثبيت‎ ‏الأس الهيدروجيني المعلنة والموصوفة هنا أعلاه. يمكن وجود شرح دقيق لصياغة وانتقاء‎ ‏مواد حاملة؛ مواد مثبتة؛ إلخ مقبولة دوائياً في:‎ ©
Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) (18th ed; Mack Pub. Co,.Eaton,
Pennsylvania, ‏المدمجة هنا كمرجع.‎ ‏بهذه الطريقة؛ يوفر الاختراع الحالي أداة تصنيع تشمل حاوية لاحتواء تركيبة دوائية‎ ‏معارض من الاختراع؛ وتشمل اختيارياً إرشادات‎ CD40 ‏سائلة ثابتة بها مضاد جسم مضاد‎ ve ‏قارورات؛ وحواقن. قد‎ lala ‏لاستخدامها. تتضمن حاويات مناسبة؛ على سبيل المثال؛‎ ‏مادة لدنة أو زجاج. في أحد التطبيقات؛ تكون‎ Jie col pall ‏تتكون الحاوية من أي تشكيلة من‎ ‏بطريقة بديلة؛‎ Vas 0-F ‏الحاوية عبارة عن قارورة زجاجية للاستخدام مرة واحدة سعة‎ ‏هي قارورة‎ (Jud ‏بالنسبة لمستحضر جاهز للاستخدام؛ فقد تكون الحاوية؛ على سبيل‎ ‏أو مصاحبة‎ gle ‏تحتوي الحاوية على المستحضر وعلامة‎ Faw ٠٠١-"“ ‏زجاجية سعة‎ ov. ‏لهاء لتدل على إرشادات الاستخدام. قد تتضمن أداة التصنيع بالإضافة لذلك مواد أخرى‎ ool ‏مطلوبة من وجهة النظر التجارية وبالنسبة للمستخدم؛ متضمنة مواد أخرى مثبتة‎ ‏حواقن؛ ونشرات عبوة داخلية مع إرشادات‎ Of ‏الهيدروجيني؛ مواد تخفيف؛ مرشحات؛‎ ‏للاستخدام.‎ ‏في تركيبات الاختراع الدوائية:‎ CD40 ‏مضادات أجسام مضادة‎ vo ‏تحديداً مضادات‎ (CD40 ‏تشمل تركيبة الاختراع الحالي الدوائية مضادات أجسام مضادة‎
CD40 ‏معارضة أو أجزاء منها تربط مولد مضاد تستهدف المستقبل‎ CD40 ‏أجسام مضادة‎ vy
وتضبط ‎(ADCC‏ تتفاعل مع إشارات ‎«CD40‏ تحديداً مسارات إشارات 0040 التي تتم بواسطة تفاعل 040© مع المركب الترابطي ‎(CDAOL) CD40‏ أو كل منهما. إن ‎Aga‏ ‏مضاد ‎Age’ "CD40 antigen CD40‏ مضاد سطح خلية ‎CD40 cell surface CD40‏ ‎"antigen‏ "مستقبل ‎receptor CD40‏ 040" أو ‎“CD40”‏ يقصد به بروتين سكر عبر م الغشاء ينتمي إلى عائلة مستقبل عامل تحلل الورم ‎Jl (TNF)‏ على سبيل المثال؛ براءة
الاختراع الأمريكية أرقام 819/4497 و الا 47؛ ‎Stamenkovic et al. (1989) EMBO 8:1403; Clark (1990) Tissue Antigens36:331‏ ‎Barclay et al. (1997) The Leucocyte Antigen Facts Book (2d ed.; Academic Press,‏ ‎San Diego)).‏ ‎٠‏ القد تم تحديد ‎١‏ من أشكال مماثلة 0040 آدمي؛ تشفرهما أشكال متباينة نسخة مجدولة بصورة تبادلية لهذا الجين. إن الشكل المماثئل الأول (المسمى ‎Lind‏ "الشكل المماثل الطويل ‎"long isoform‏ أو "الشكل المماثئل ‎‘(isoform 1( ١‏ يظهر ‎polypeptide Jie‏ مصدر أولي من 77/97 ‎amino acid‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎VY‏ (المسجل برقم دخول ‎CAA43045‏ ‎¢(GenBank‏ والمحدد كشكل ‎١ Flee‏ في رقم دخول ‎(NP 001241 :GenBank‏ ويشفره ‎ve‏ تعريف الترتيب رقم: ‎١١‏ (انظر أرقام دخول ‎X60592 :GenBank‏ و001250-/111)؛ والذي له ترتيب إشارة يتمثل بأول 19 متخلف. يظهر الشكل المماثل الثاني المسمى أيضاً ‎JS‏ ‏مماثل قصير ‎"short isoform‏ أو 'شكل ممائل 7 2 ‎polypeptide Jie (‘isoform‏ مصدر أولي من ‎amino acid YY‏ (تعريف الترتيب رقم: ‎adj) ٠١‏ دخول ‎NP :GenBank‏ 93 ؛ ويشفره تعريف الترتيب رقم: 9 (رقم دخول ‎:GenBank‏ 204-152854)؛ وله © أيضاً ترتيب إشارة يتمثل بأول ‎V4‏ متخلف. تشترك ‎polypeptides‏ المصدرية الأولية لهذين الشكلين المماثلين 0040 آدمي بصورة شائعة في أول ‎١65‏ متخلف ‎(pea)‏ المتخلفات ‎-١‏ ‏5 من تعريف الترتيب رقم: ‎٠١‏ وتعريف الترتيب رقم: ‎.)١١‏ إن ‎polypeptides‏ المصدر الأولي للشكل المماثل القصير (المبين في تعريف الترتيب رقم: ‎)٠١‏ يشفره شكل متباين نسخة (تعريف الترتيب رقم: ‎(V4‏ ينقصه قطعة تشفير؛ مما يؤدي إلى تحول إطار الترجمة؛ ‎vo‏ يحتوي الشكل المماثل 0040 الناتج ‎Coiled‏ أقصر ومميزة (المتخلفات ‎٠07-1767‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎)٠١‏ عن تلك الموجودة في الشكل المماثل ‎CD40‏ الطويل (النهاية ‎C-‏ ‏مبينة في المتخلفات 7797-1715 من تعريف الترتيب رقم: ‎.)١١‏ لأغراض الاختراع الحالي؛
ب فإن المصطلح " مولد مضاد ‎alge " "CD40 antigen CD40‏ مضاد سطح خلية ‎CD40‏ ‎"CD40 cell surface antigen‏ " مستقبل ‎"CD40 receptor CD40‏ أو ‎“CD40”‏ يشمل ‎SS‏ ‏من الشكلين المماثلين ‎CD40‏ القصير والطويل. يظهر ‎alge‏ المضاد 01740 على سطح تشكيلة من أنواع ‎Aa)‏ حسب الوصف في أي © مكان هنا. إن 'مبين على السطح ‎aly "displayed on the surface‏ على السطح ‎"expressed on the surface‏ يقصد به أن يكون كل أو قسم من مولد المضاد ‎CD40‏ مكشوفاً للسطح الخارجي للخلية. قد يكون مولد مضاد 0040 المبين أو الظاهر جليكوزيلياً كليا أو جزئيا. يقصد ب 'نشاط معضد ‎"agonist activity‏ أن مادة تقوم بوظيفة كمعضد. يتحد معضد ‎٠‏ مع مستقبل على خلية ‎Tay,‏ تفاعل أو نشاط يشابه أو هو نفسه مثل ذلك الذي يبدأه المركب الترابطي الطبيعي للمستقبل. إن معضد 0040 يحث أياً أو كل منء بدون تحديد؛ الاستجابات التالية: انقسام وتباين خلية 8 إنتاج مضاد جسم؛ التصاق بين الخلاياء تولد ذاكرة خلية 8 تحول نوع مماثل؛ زيادة مستوى تنظيم إظهار سطح خلية لصنف ]1 من ‎MHC‏ و80/86 ‎«CD‏ وإفراز ‎cytokines‏ التهابية أولية ‎TFN, 11-12 17-8 Ji‏ إن ‎LL‏ ‎Ve‏ مضاد ‎Lady "antagonist activity‏ به أن تقوم المادة بوظيفة مضاد. إن مضاد ‎CD40‏ يمنع أو يقلل حث أي من الاستجابات التي يحثها ارتباط المستقبل 0040© مع مركب ترابطي معضد؛ تحديداً ‎.CDAOL‏ قد يقلل المضاد حث أي واحدة أو أكثر من الاستجابات لارتباط مولد مضاد بمقدار من ‎J ٠١‏ قال ‎7١ ٠١ Yo ١‏ يفضل ‎to Jt‏ ‎Joe Jon‏ 210 يفضل أكثر ‎JAS SA JVs‏ ويفضل أكثر .4ل ‎Jae‏ 114 أو ‎Vee ov.‏ إن طرق قياس خصوصية ارتباط مركب ترابطي ‎CD40‏ ونشاط مضاد لعامل علاجي مضاد ‎«CD40‏ على سبيل المثال. مضاد جسم مضاد 0140 معارض؛ معروفة في الفن وتتضمن؛ بدون تحديد؛ اختبارات ارتباط تنافسي قياسية؛ اختبارات لمراقبة ‎JA‏ ‎immunoglobulin‏ بواسطة ‎BLA‏ اختبارات انقسام خلية ‎B‏ اختبارات انقسام خلية ‎B‏ ‏تشبه ‎<Banchereau‏ اختبارات مساعد خلية 1 لإنتاج مضاد جسم» اختبارات إثارة مشتركة ‎ve‏ الانقسام خلية 8 واختبارات لزيادة مستوى تنظيم دلالات تنشيط خلية 8. انظرء على سبيل ‎Jal‏ تلك الاختبارات المعلنة في: 00/75348 ‎WO‏ وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 المدمجة هنا بالإشارة كمرجع. انظر أيضاً الطلبات المشروطة في
Ye
Antagonist Anti- CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use, ‏وطلب براءة‎ Youd edad ‏ولا أ‎ ١. ‏ل نوفمبرء‎ ١. ‏المسجلة في ¢ نوفمبرء‎ 20/519777 ‏الاختراع الأمريكية المحدد أرقام‎ (Attorney Docket No. PP20107.001 (035784/258442)), 1. ‏رقم 755759 م‎ ° (Attorney Docket No. PP20107.002 (035784/271525)), 4 868/١ ٠ ‏ورقم‎ ‎(Attorney Docket No. PP20107.003 (035784/277214)), ‏على التوالي؛ وطلب براءة الاختراع العالمي رقم‎ ١
PCT/US2004/037152 (Attorney Docket No. PP20107.004 (035784/282916)), ‏المعلنة أيضا:‎
Antagonist Anti- CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use, ‏المسجلة في ؛ نوفمبرء؛ 4 60٠٠؛ المنشورة 11702005/044854؛ المدمج محتوياتها هنا‎ . ‏بالإشارة كمرجع بالكامل‎ Ve ‏يقصد بنشاط معضد "هام" نشاط معضد أكبر بمقدار 6 + نعل قعل .فل‎ ‏على الأقل من نشاط المعضد‎ 1 ٠. ‏أو‎ Jao A ٠ ‏عم‎ SA ‏ذال‎ JV 1 ٠ .3 ‏الذي تحثه مادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة حسب القياس في اختبار استجابة خلية‎ ‏أن يكون نشاط معضد "هام" هو نشاط معضد أكبر بمرتين على الأقل أو بثلاث‎ edad ‏مرات على الأقل من النشاط المعضد الذي تحثه مادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة حسب‎ ©
B ‏على سبيل المثال » عندما تكون استجابة الخلية‎ «SA .3 ‏القياس في اختبار استجابة خلية‎ ‏فإن نشاط معضد "هام" سوف يكون هو حث مستوى‎ «B als ‏موضع الاهتمام هي انقسام‎ ‏من انقسام خلية 8 أكبر مرتين على الأقل أو * مرات على الأقل من مستوى انقسام الخلية‎ «pals ‏غير‎ immunoglobulin ‏الذي تحثه مادة متعادلة سالبة. في أحد التطبيقات» يخدم‎ 8 ‏على سبيل المثال 1801؛ لايرتبط مع 0 كمادة المقاومة السالبة. إن مادة "خالية من‎ Yo ‏سوف تظهر نشاط معضد أكبر بما‎ "free of significant agonist activity ‏نشاط معضد هام‎ ‏لايزيد عن حوالى 775 من النشاط المعضد المحث بمادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة؛‎
Y¢o)
vo ‏أو أيضاً أكبر بما‎ 0# 1 25 2٠١ 215 770 ‏يفضل أكبر بما لايزيد عن حوالي‎ ‏بمادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة‎ Conall ‏لايزيد عن حوالي 7001 من النشاط الحيوي‎ .8 Ada ‏حسب القياس في اختبار استجابة‎ ‏تركيبات الاختراع الدوائية السائلة الثابتة مضاد‎ Jedi ‏في بعض تطبيقات الاختراع؛‎ ‏جسم مضاد 0040 معارض. إن تلك مضادات الأجسام خالية من نشاط معضد هام كما هو‎ © ‏معارض على خلية آدمية. في تطبيق‎ CD40 ‏مذكور أعلاه عند الارتباط مع مولد مضاد‎ ‏من نشاط معضد هام في‎ LIA ‏يكون مضاد الجسم المضاد مضاد 1040© معارض‎ cp) iad
CD40 ‏للاختراع يكون مضاد الجسم المضاد‎ AT ‏استجابة خلوية واحدة. في تطبيق‎ ‏المعارض خالياً من مضاد معضد هام في اختبارات لأكثر من استجابة خلوية واحدة (مثلاء‎ ‏إنتاج مضاد جسم). في بعض تطبيقات‎ BDAY ‏و؛‎ oul ‏اتقسام وتباين» أو انقسام؛‎ y, ‏مضاد الجسم‎ (JE ‏الاختراع؛ يكون مضاد الجسم المضاد مضاد 0140 هوء على سبيل‎ ‏أو جزء منه يربط مولد مضاد؛ كما‎ «CHIR-5.9 ‏أو‎ CHIR-12.12 US ‏أحادي النسخ الآدمي‎ ‏هو مذكور هنا أدناه.‎ ‏يمكن استخدام أي من الاختبارات المعروفة في الفن لتحديد ما إذا كان مضاد الجسم‎ ‏مضاد 0040 المعارض يؤثر كمضاد لواحدة أو أكثر من استجابات خلية 8. في بعض‎ ve
B ‏معارض كمضاد لاستجابة خلية‎ CD40 ‏التطبيقات؛ يؤثر مضاد الجسم المضاد مضاد‎ ‏إنتاج مضاد‎ B ‏واحدة على الأقل تنتقى من المجموعة المتكونة من انقسام وتباين خلية‎ ‏زيادة مستوى تنظيم‎ clas ‏تحول نوع‎ 8 Ada ‏جسم؛ التصاق بين الخلاياء تولد ذاكرة‎
Jie ‏الثهابية أولية‎ cytokines ‏وإفراز‎ «CD 80/86 ‏و‎ MHC ‏من‎ IT ‏إظهار سطح خلية لصنف‎ ‏إن ما لها أهمية خاصة هي مضاد الأجسام المضادة 0040 الخالية‎ (TPN, 11-12 IL-8 © =! CD40 ‏مضاد‎ alge ‏عند الارتباط مع‎ B Ads ‏من نشاط معضد هام بالنسبة لانقسام‎ ‏آدمية.‎ B ‏على سطح خلية‎
B ‏في تطبيق لذلك؛ يكون مضاد الجسم المضاد 0040 معارض هو مضاد لانقسام خلية‎ ‏ويثير‎ old ‏حسب القياس في اختبار انقسام خلية 8 قبل ذلك الموصوف في المثال ؛ هنا‎ ‏عند مستوى أكبر بما لايزيد‎ B ‏مضاد الجسم المضاد مضاد 0040 المعارض انقسام خلية‎ vo ‏المحث بمادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة؛ يفضل أكثر بما‎ B ‏عن 778 من انقسام خلية‎
Yio)
لايزيد عن حوالي 770 7215 710 ‎ee 71 Jo‏ أو أيضاً أكبر بما لايزيد عن حوالي ‎700٠‏ من انقسام خلية ‎B‏ المحث بمادة متعادلة أو مادة مقارنة سالبة. في تطبيقات أخرى؛ يكون مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CD40‏ هو مضاد لانقسام خلية ‎B‏ ‏يحثه مضاد جسم آخر مضاد 0040 معارض» على سبيل المثال؛ مضاد الجسم المضاد © 0040© 5206؛ حسب القياس في اختبار انقسام خلية ‎B‏ مثل ذلك الموصوف في المثال ؛ هنا ‎cola‏ ولايزيد مستوى انقسام خلية 3 الذي يثيره مضاد الجسم الآخر المضاد 0040 في وجود مضاد الجسم مضاد 0040 المعارض من حوالي حر من انقسام ‎Baal‏ المحث بمضاد الجسم الآخر المضاد ‎CD40‏ المعارض في غياب مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CD40‏ ‏(بمعنى؛ تثبيط ‎VO‏ على ‎(J)‏ يفضل ألا يزيد من حوالي أل فت ١ل ‎JN fo‏ ‎Jeo a‏ أو أيضاً لايزيد عن ‎700٠‏ من انقسام الخلية 18 المحث بمضاد الجسم الآخر المضاد 0 المعارض في غياب مضاد الجسم مضاد ‎CD40‏ المعارض. في تطبيقات أخرى ‎(lind‏ يكون مضاد الجسم المضاد 0040 هو مضاد لانقسام خلية ‎B‏ ‏يحثه خط الخلية 81485 في اختبار تنشيط خلية ‎B‏ الموصوف في المثال ؛ هنا ‎old‏ ‏ولايزيد مستوى انقسام خلية ‎B‏ المثار بخط الخلية ‎EL4BS‏ في وجود مضاد الجسم مضاد ‎ve‏ 0040 المعارض عن حوالي 775 من انقسام خلية ‎B‏ المحث بخط الخلية هذا في غياب مضاد الجسم المضاد مضاد ‎CD40‏ المعارض ‎(Jina)‏ تثبيط 79775 على الأقل)؛ يفضل ألا يزيد عن حوالي ‎J de de de JY‏ 20-5 أو ‎Lad‏ لايزيد عن 7001 من انقسام الخلية ‎B‏ المحث بخط الخلية هذا في غياب مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض. في تطبيقات أخرى أيضاً؛ يكون مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ هو مضاد لإنتاج مضاد ‎OY‏ جسم تحثه خلية 7 آدمية بواسطة خلايا ‎B‏ آدمية في اختبار مساعد خلية ‎T‏ آدمية لإنتاج مضاد جسم بواسطة خلايا ‎B‏ الموصوف في المثال 4 هنا أدناه. بهذه الطريقة؛ فإن مستوى إنتاج مضاد جسم 80 إنتاج مضاد جسم ‎IgM‏ أو إنتاج كل من مضاد جسم ‎IEMs IgG‏ بواسطة خلايا 8 مثارة بخلايا ‎AT‏ وجود مضاد الجسم مضاد ‎CD40‏ المعارض لايزيد عن حوالي 7560 من إنتاج مضاد الجسم المقابل بواسطة خلايا 8 مثارة بخلايا 7 في غياب ‎vo‏ مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض ‎ina)‏ تثبيط 7975 على الأقل)؛ يفضل ألا يزيد عن حوالي 775 770 16 ‎eee) do Ye‏ أو ‎Lad‏ لايزيد عن حوالي 7001 ‎Yio)‏ vv ‏مقارن بخلايا 7 في غياب مضاد الجسم‎ B ‏من إنتاج مضاد الجسم المقابل بواسطة خلايا‎ ‏المعارض.‎ CD40 ‏المضاد مضاد‎ ‏أو‎ «polypeptide «peptide ‏أي‎ "CD40 ligand 0040 ‏يقصد بالمصطلح "مركب ترابطي‎ ‏بروتين يمكن أن يرتبط مع وينشط واحد أو أكثر من مسارات إشارات 0040 لذلك؛ فإن‎ ‏كاملة‎ CD40 ‏بروتينات مركب ترابطي‎ cand ‏"مركبات ترابطبة 0140" تتضمن؛ بدون‎ © ‏الطول وأشكال متباينة وأجزاء منها تحتفظ بنشاط كافي للقيام بوظيفة الارتباط مع وإثارة‎ ‏تظهر0040. إن التعديلات لمركب ترابطي 0040 أولى؛ على‎ WIA ‏على‎ CD40 ‏إشارات‎ ‏00154)؛ تتضمن» بدون‎ Lind ‏سبيل المثال. مركب ترابطي 0040 آدمي (040©؛ المسمى‎ ‏مماثلات ببتيدية؛‎ cel Jal ‏استبدالات؛ إزالات؛ تشذبات؛ إطالات»؛ بروتينات اتحادء‎ cans ‏إلخ. في بعض تطبيقات الاختراع؛ يتضمن اختبار لتحديد النشاط الحيوي لمضاد الجسم‎ ‏معارض قابل للذوبان؛ على‎ CDAOL ‏معارض استخدام مضاد الجسم المضاد‎ CD40 ‏المضاد‎ ‎(Alexis Corporation, Bingham, ‏آدمي مخلق قابل للذوبان‎ CD40L ‏سبيل المثال‎ .0040 ‏على خلايا تظهر‎ CD40 ‏لإثارة إشارات‎ Nottighamshire, UK)
CD40 ‏يقصد ب "إشارات 0040 من خلال .00401" أي أنشطة حيوية ناتجة من تفاعل‎ ‏مستقبل سطح الخلية مع مركب ترابطي 0040. إن أمثلة إشارات 0040 هي إشارات تؤدي‎ Vo ‏في‎ CD40 ‏وإثارة واحد أو أكثر من مسارات إشارات‎ «CD40 ‏إلى انقسام وإبقاء حياة تظهر‎ ‏خلايا تظهر 0040. يقصد ب "مسار إشارات" أو 'مسار تحويل إشارة" 0040 أن يعني‎ ‏أو مجموعة تفاعلات كيميائية حيوية؛ تنتج من‎ (JY) ‏تفاعل كيميائي حيوي واحد على‎ ‏والذي‎ «CDA0L ‏على سبيل المثالء‎ «CD40 ‏مع مركب ترابطي‎ CD40 ‏تفاعل المستقبل‎ ‏يؤدي إلى تنشيط واحد أو أكثر من جزيئات التيار الهابط في تسلسل الإشارات. تشضتمل‎ “© ‏مسارات تحويل إشارة على عدداً من جزيئات تحويل إشارة تؤدي إلى إرسال إشارة من‎ ‏مستقبل 0040 سطح الخلية عبر غشاء البلازما لخلية؛ خلال واحد أو أكثر في سلسلة‎ ‏جزيئات تحويل إشارة؛ خلال سيتوبلازم الخلية؛ وفي بعض الحالات» في نواة الخلية.‎ ‏الذي يؤدي‎ AKT ‏على سبيل المثال؛ مسار إشارات‎ «CD40 ‏تتضمن مسارات تحويل إشارة‎ ‏ومسارات‎ (NF-kB ‏من خلال مسار إشارات‎ NF-kB ‏وفي النهاية تنشيط‎ AKT ‏إلى تنشيط‎ vo ‏و‎ MEK/PRK ‏متضمنة مسار إشارات‎ «(MAPK) mithiogen ‏إشارة كيناز بروتين ينشطه‎ ‏و38©؛ على الترتيب. إن التوازن‎ ERK ‏مسار إشارات 2008517038 الذي يؤدي إلى تنشيط‎
Yio)
YA
‏بين تنشيط وإخماد مسارات الإشارات هذه يكون في صالح سواء إبقاء حياة الخلية أو الموت‎ ‏المبرمج للخلية.‎ ‏في بعض التطبيقات؛ تشمل تركيبات الاختراع الدوائية الثابتة مضاد أجسام مضادة‎ ‏معارض تخمد إشارات 0040 التي تنتج من خلال ,0401. من أجل وصف مفضل‎ CD40 ‏المعارضة في إخماد إشارات 6040 التي‎ CD40 ‏أكثر لدور مضادات الأجسام مضادة‎ © ‏انظرء على سبيل المثال؛ الطلبات المشروطة المعنونة:‎ «CD40L ‏يسببها‎ ‎“Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,” ‏وطلب براءة‎ Yoo t ‏ابريلء‎ YY ٠١ ‏نوفمبر‎ YT ٠69 ‏المسجلة في ؛ نوفمبرء‎ 70/817777 ‏الاختراع الأمريكية المحددة أرقام‎ (Attorney Docket No. PP20107.001 (035784/258442)), ١ «(Attorney ‏ا‎ Docket No. PP20107.002 (035784/271525)) ٠١/014 1 ٠ ‏م‎ 2 o Y ١ ٠و‎ ‏على التوالي؛ وطلب براءة‎ «(Attorney Docket No. PP20107.003 (035784/277214)) ‏الاختراع العالمي رقم‎
PCT/US2004/037152 (Attorney Docket No. PP20107.004(035484/282916)), vo ‏المعنون أيضا:‎ “Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,” ‏المدمج محتوياته هنا‎ tW02005/044854 ‏المسجلة في ؛ نوفمبر .١ك والمنشورة‎ ‏بالإشارة كمرجع بالكامل. انظر أيضا الاختبارات الموصوفة في الطلب المشروط المعنون:‎ “Methods for Diagnosis and Treatment of Proliferative Disorder Mediated by ‏40ص[‎ ٠
Signaling,” ‏المسجلة في 4 ديسمبرء 9٠٠٠؛ وطلب براءة الاخترا 2 لأمريكية المحدد رقم‎ ‏لرعتتمائه)؛ وطلب براءة‎ Docket No. PP20107.002 (035784/304312)) ٠ [VEaYAo ‏الاختراع العالمي المقابل رقم‎
PCT/US2006/019414 (Attorney Docket No. 10028035 (035784/311611)), Yo : ‏والطلب المؤقت المعنون‎ ¢tW02006/125143 ‏المسجلة في ا مايو حك المنشورة‎ i v4 “Methods for Diagnosis and Treatment of Diseases Having an Autoimmune and/or
Inflammatory Component,” ‏في 4 ديسمبرء 7008 وطلب _براءة_الاختراع الأمريكية المحدد رقم‎ Jad ‏وطلب براءة‎ «(Attorney Docket No. PP028062.0002 )035784/04311(( ٠ Ad 177
PCT/US2006/019325 (Attorney Docket No. PP028062.003 ‏العالمي المقابل رقم‎ ‏المدمج‎ ¢WO 2006/125117 ‏مايوء 07+ ¥« والمنشور‎ VA ‏المسجل في‎ ¢(035784/311608)) ‏محتوياته هنا بالإشارة كمرجع بالكامل.‎
CD40 ‏تشمل تركيبات الاختراع الحالي الدوائية السائلة مضادات أجسام مضادة‎ ‏مضادة و/ أو أجزاء منها تربط مولد‎ CD40 ‏معارضة؛ تحديداً مضادات أجسام مضادة‎ ‏مضاد. تنطبق تلك المصطلحات والتعاريف التالية على مضادات الأجسام تلك.‎ ٠ ‏هي بروتينات سكر لها نفس السمات‎ (Igs) "immunoglobulins 5 ‏إن "مضادات أجسام"‎ ‏المميزة البنائية. تستخدم المصطلحات للدلالة على نفس المعنى. في بعض الحالات قد تكون:‎ ‏معلومة.‎ immunoglobulin ‏خصوصية مولد المضاد لأجل‎ ‏جسم” بمعناه الأوسع نطاقاً ويشمل مضادات أجسام مجمعة‎ sind’ ‏يستخدم المصطلح‎ ‏مضادات‎ (Fv <F(ab’)2 Fab ‏أجزاء مضاد جسم يمكن أن تربط مولد مضاد (مثلا؛‎ LK vo ‏أجسام وحيدة السلسلة؛ أجسام ثنائية؛ مضاد جسم؛ هجائن؛ مضادات أجسام هجينة؛ مضادات‎ ‏مخلقة‎ peptides 5 ‏أجسام ثنائية الخصوصية؛ مضادات أجسام مكتسبة السمة الآدمية؛ إلخ)؛‎ ‏تشمل ما سبق.‎ ‏حسب الاستخدام هنا تشير إلى‎ "mAb ‏إن المصطلحات "مضاد جسم أحادي النسخ"‎ ‏مضاد جسم ناتج من مجموعة مضادات أجسام متماثلة جوهرياً؛ بمعنى؛ أن مضادات‎ >» ‏عدا بعض الطفرات الممكنة طبيعية‎ Lad ‏الأجسام المنفردة المشتملة على المجموعة متماثلة‎ ‏الوجود التي قد تكون موجودة بكميات ثانوية.‎ native ‏و"جلوبيولينات مناعية أولية‎ "Native antibodies ‏إن "مضادات أجسام أولية‎ ‏هي عادة بروتينات سكر رباعية الوحدة البنائية مغايرة‎ "immunoglobulins ‏دالتون؛ تتكون من ؟‎ ١50٠٠١ ‏وزنها الجزيئي حوالي‎ heterotetrameric glycoproteins Yo ‏المتماثلة. تتصل كل سلسلة‎ (H) ‏من السلاسل الخفيفة (1 المتماظة و ¥ من السلاسل الثقيلة‎ ‏عدد وصلات‎ ca Bay ‏بينما‎ «disulfide ‏خفيفة مع السلسلة الثقيلة برابطة تساهمية واحدة‎
Yeo)
$ ‎disulfide‏ بين السلاسل الثقيلة للأنواع الممائلة جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ ‏المختلفة. تكون كل سلسل ثقيلة وخفيفة لها أيضا قناطر ‎Jabs disulfide‏ السلسلة متباعدة بصورة منتظمة. إن كل سلسلة ثقيلة بها عند طرف واحد مجال سيطرة متغير ‎(VH)‏ يليه عدد من مجالات السيطرة الثابتة. إن كل سلسلة خفيفة بها مجال سيطرة متغير عند طرف م واحد ‎(VL)‏ ومجال سيطرة ثابت عند طرفه الآخر؛ إن مجال السيطرة للسلسلة الخفيفة مصطف مع مجال السيطرة الثابت الأول للسلسلة ‎ALE)‏ ومجال السيطرة المتغير للسلسلة الخفيفة مصطف مع مجال السيطرة المتغير للسلسلة الثقيلة. يعتقد أن متخلفات ‎amin acid‏ المعينة تشكل سطحا بينيا بين مجالات السيطرة المتغيرة للسلسلة الخفيفة والثقيلة. يشير المصطلح "متغيرة ‎"variable‏ إلى حقيقة أن أقساما معينة من مجالات السيطرة ‎٠‏ المتغيرة تختلف بشدة في الترتيب بين مضادات الأجسام. إن المناطق المتغيرة توفر خصوصية ربط مولد مضاد. على أية حال فإن التباين غير متوزع بالتساوي بين مجالات السيطرة المتغيرة لمضادات الأجسام. وهو مركز في ثلاثة أجزاء تسمى مناطق محددة للتكملة ‎(CDRs)‏ أو مناطق متغيرة بدرجة زائدة؛ في كل من مجالات السيطرة المتغيرة للسلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة. إن الأقسام المحمية للغاية بدرجة أكبر من مجالات السيطرة ‎١‏ المتغيرة موجودة في مناطق الإطار ‎(FR)‏ تشمل كل من مجالات السيطرة المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة الأولية ؛ مناطق ‎FR‏ تتخذ بدرجة كبيرة هيئة صفحة- منثنية-م؛ تتصل بثلاث ‎«CDRs‏ تشكل لوالب تصل؛ وفي بعض الحالات؛ تشكل جزءا منء بناء الصفحة- المنثنية-8. تستبقى ‎CDRs‏ في تقارب شديد مع بعضها بواسطة مناطق ‎FR‏ و؛ تقوم ‎CDRs‏ من السلسلة الأخرىء بالمساهمة في تكوين مكان ربط مولد المضاد لمضادات ‎Y.‏ الأجسام (انظر « 647-669 ‎(Kabat et al. (1991) NIH Oubl.
No. 91-3242, Vol.
I, pages‏ . إن مجالات السيطرة الثابتة غير داخلة مباشرة في ارتباط مضاد الجسم مع مولد المضادء لكنها تظهر وظائف مستجيبة عديدة؛ ‎Jie‏ ربط مستقبل ‎Fe‏ (08)؛ مساهمة مضاد الجسم في سمية خلية خلوية معتمدة على مضاد جسم؛ سمية خلية معتمدة على ابتداء مكمل؛ وتفريغ حبيبات خلية ماست 11882. ‎Yo‏ إن المصطلح "منطقة متغيرة بدرجة زائدة ‎hypervariable region‏ يشير إلى متخلفات ‎amino acid‏ من ‎alias‏ الجسم المسئولة عن ربط مولد مضاد. تشمل المنطقة المتغيرة بدرجة زائدة متخلفات ‎amino acid‏ من "منطقة محددة للتكملة ‎complementarily determining‏
‎"region‏ أو ‎"CDR"‏ (أي؛ المتخلفات 4-74 ‎(L1)‏ 1-80 (02؛ و17-44 ‎(L3)‏ في مجال السيطرة المتغير من السلسلة ‎((H2) ١5-٠٠١ (HI) Yo 54 dual)‏ و ‎٠١-5‏ ‎(H3)‏ في مجال السيطرة المتغير من السلسلة الثقيلة؛ ‎Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of immunological Interest, 5th Ed.
Public‏ ‎Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD) °‏ و/أو هذه المتخلفات من "اللولب المتغير بدرجة زائدة ‎"hypervariable loop‏ (أي؛ متخلفات ‎71-٠ ((L1) 1-١‏ (12؛ 5 )47-9 (13 في مجال السيطرة المتغير من السلسلة الخفيفة و(011)؛ ‎00-0Y‏ (112)؛ 5 ‎(H3) ٠١٠-575‏ في مجال السيطرة المتغير من السلسلة الثقيلة؛ 196:901-917 ‎and Lesk, (1987) J.
Mol.
Biol.,‏ فنطاما©). إن متخلفات "إطار ‎"Framework ٠‏ أو ‎"FR"‏ هي متخلفات مجال سيطرة متغير بخلاف متخلفات المنطقة المتغيرة بدرجة زائدة؛. حسب الاعتقاد هنا. تشمل "أجزاء مضاد الجسم ‎"Antibody fragments‏ قسما من مضاد جسم ‎clu‏ يفضل منطقة ربط مولد مضاد أو المتغيرة من مضاد الجسم السليم. تتضمن أمثلة أجزاء مضاد الجسم » ‎Fv 5 (F(ab')2 Fab‏ أجساما ثنائية؛ مضادات أجسام ‎(Zapata et al.
Aha‏ ‎Protein Eng. 10:1057-1062) ٠٠‏ )1995(¢ جزيئات مضاد جسم وحيد السلسلة؛ ومضادات أجسام متعددة الخصوصية متكونة من أجزاء مضاد الجسم. إن هضم باباين ‎papain‏ ‏لمضادات الأجسام ينتج ‎١‏ من أجزاء ربط مولد مضاد متمائلة؛ تسمى أجزاء ”180"؛ في كل منهما مكان واحد لربط مولد مضادء وجزء ‎"Fe"‏ متخلف؛ يعكس اسمه قدرته على التبلر بسهولة. تنتج ‎Pepsin dallas‏ جزء ‎Fab')2‏ به مكانان لاتحاد مولد مضاد وقادر أيضا على © ربط متقاطع لمولد المضاد. إن "2" هو جزء مضاد الجسم الأدنى الذي يحتوي على مكان إدراك وربط مولد مضاد كامل. تتكون هذه المنطقة من ‎dimer‏ من مجال سيطرة متغير واحد من سلسلة ثقيلة وواحد من سلسلة خفيفة في تلازم محكم غير تساهمي في هذه الهيئة تتفاعل ¥ ‎CDRs‏ من كل مجال سيطرة متغير لتحديد مكان ربط مولد مضاد على سطح ‎.VH-VL «dimer‏ بصسورة ‎vo‏ شاملة؛ فإن ‎CDRs‏ الست توفر لمضاد الجسم خصوصية ربط مولد مضاد. على أية ‎(Ja‏ ‏فإن مجال سيطرة متغير واحد أيضا (أو نصف ‎Fv‏ يشمل فقط ثلاث ‎CDRs‏ خاصة بمولد ض ‎0١‏
مضاد) له القدرة على إدراك وربط مولد مضاد. على الرغم من أن ذلك يتم مع انجذاب أقل من مكان الربط الكلي. يحتوي الجزء ‎Fab‏ أيضا على مجال السيطرة الثابت من السلسلة الخفيفة ومجال السيطرة الثابت الأول ‎(CHI)‏ من السلسلة الثقيلة. تختلف أجزاء ‎Fab‏ عن أجزاء ‎Fab'‏ ‏© بإضافة متخلفات قليلة عند نهاية ‎carboxy‏ لمجال السيطرة ‎CHI‏ من السلسلة الثقيلة متضمنة واحدا أو أكثر من ‎cysteines‏ من منطقة مفصلة مضاد الجسم. إن 780-511 يرمز هنا إلى ‎Fab’‏ الذي يحمل فيه متخلف (متخلفات) ‎cysteine‏ من مجالات السيطرة الثابتة مجموعة ‎thiol‏ حرة. تنتج الأجزاء ‎Fab'‏ باختزال قنطرة ‎disulfide‏ للسلسلة الثقيلة للجزء ‎F(ab)2‏ ‏هناك اقترانات كيميائية أخرى معروفة أيضا لأجزاء مضاد الجسم. ‎yo‏ إن "السلاسل الخفيفة ‎"light chains‏ لمضادات الأجسام (جلوبيولينات مناعية ‎(immunoglobulins‏ من أي أنواع فقاريات يمكن تقسيمها إلى نوعين مميزين بصورة واضحة ‎kappa‏ ©) ولامدا ‎cL)‏ على أساس ترتيبات ‎amino acid‏ لمجالات سيطرتهما الثابتة. اعتمادا على ترتيب ‎amino acid‏ لمجال السيطرة الثابت لسلاسلها ‎Say ALS‏ تقسيم ‎٠‏ الجلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏ إلى أصناف مختلفة. هناك © أصناف كبرى للجلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏ الأدمية: ‎IgM 5 «IgG «IgE gD «IgA‏ وكثير من هذه الأصناف يمكن تقسيمها إضافيا إلى أصناف فرعية (أنواع مماثلة). ‎IgGl Dis‏ 02ع:؟ 1803؛ 1804 ‎<IgAl‏ و2هع]. إن مجالات السيطرة الثابتة من السلسلة الثقيلة المقابلة للأصناف المختلفة من الجلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏ تسمى ألفاء دلتاء © إبسيلون؛ جاماء وميوء على الترتيب. إن بناءات الوحدة الفرعية والهيئات ثلاثية الأبعاد للأنواع المختلفة من الجلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏ معروفة جيدا. إن الأنواع المماثلة المختلفة لها وظائف مستجيبة مختلفة. على سبيل المثال» فإن النوعين الممائتلين 1 و1203 لهما نشاط ‎ADCC‏ (سمية خلية تسببها خلية معتمدة على مضاد الجسم). تشير الكلمة "علامة ‎"label‏ عند الاستخدام هنا إلى مركب أو تركيبة يمكن تحديده؛ متحد ‎Yo‏ بصورة مباشرة أو غير مباشرة مع مضاد الجسم بحيث يتولد مضاد جسم 'معلم ‎labeled‏ ‏يمكن أن تكون العلامة ‎ALE‏ للتحديد بذاتها ‎Sa)‏ علامات نظير مشع أو علامات ‎Yio‏
إ ‎$y‏ ‏استشعاعية) أو؛ في حالة العلامة الإنزيمية؛ فقد تحفز تغير كيميائي لمركب أو تركيبة مادة خاضعة يمكن تحديدها. تشير "خلية عائلة ‎Chost cell‏ حسب الاستخدام هناء إلى كائن حي دقيق أو خلية أو خط خلية سوية النواة مزروعة كنوع وحيد الخلية يمكن استخدامها أو تم استخدامهاء كمستقبل ‎o‏ لناقل مخلق أو ‎polynucleotides‏ نقل أخرى»؛ وتتضمن نسل الخلية الأصلية المستقبلة لحامل الجين من العائل. من المفهوم أن نسل خلية واحدة ليس بالضرورة أن يكون مماثلا كليا في الشكل أو في مكمل ‎DNA‏ جينومي أو كلي للخلية الأصلية؛ بسبب طفرة طبيعية؛ بالمصادفة؛ أو غير متعمدة. إن ‎LA"‏ مستجيبة آدمية ‎"Human effector cells‏ هي خلايا بيضاء تظهر واحدة أو أكثر ‎٠‏ من 2088 وتقوم بوظائف مستجيبة. يفضل؛ أن تظهر الخلايا 10111 وتقوم بوظيفة مستجيبة ©800. تتضمن أمثلة الخلايا البيضاء الآدمية التي تسبب ‎LA ADCC‏ أحادية النواة من الدم الطرفي ‎(PBMC)‏ خلايا قاتلة طبيعية ‎LDA (NK)‏ أحادية؛ خلايا ‎ands‏ ‎DA‏ حمضية الصبغ؛ وخلايا متعادلة الصبغ؛ وتفضل خلايا ‎PBMCs‏ و1016. إن مضادات الأجسام التي لها نشاط ‎ADCC‏ تكون نموذجيا من نوع مماثل 1801 أو 1803. يلاحظ أنه ‎vo‏ بالإضافة إلى فصل مضادات أجسام 1801 و1803؛ فإن مضادات أجسام التي تسبب ‎ADCC‏ ‏يمكن تحضيرها بمعالجة هندسية لمنطقة متغيرة من مضاد جسم غير مسبب ‎ADCC‏ أو جزء منطقة متغيرة لمنطقة ثابتة من نوع مماثل 1801 أو 1803. إن المصطلحات 'مستقبل ‎receptor Fo‏ © أو "18" تستخدم لوصف مستقبل يرتبط مع المنطقة ‎Fe‏ من مضاد الجسم. إن ‎FR‏ المفضل هو ‎FeR‏ آدمي له ترتيب أولي. علاوة على ©“ ذلك»؛ فإن 27# المفضل هو ذلك الذي يربط مضاد الجسم ‎IgG‏ (مستقبل ‎(Lala‏ ويتضمن مستقبلات الأنواع الفرعية ‎FeYRIILs 0811 (FeyRI‏ متضمنة أشكال متباينة ألليلية ‎allelic‏ وأشكال مجدولة تبادليا من هذه المستقبلات. تتضمن مستقبلات تن"او ‎FORIA:‏ ‎Jai)‏ تنشيط") و0115 ‎Jus)‏ تثبيط")؛ لهما ترتيبات ‎amino acid‏ متشابهة تختلف أساسيا في مجال السيطرة السيتوبلازمية ‎cytoplasmic‏ لها. يحتوي مستقبل التتشيط ‎FcyRIIA ٠‏ على حافز تنشيط معتمد على ‎tyrosine‏ مستقبل مناعي ‎(ITAM)‏ في مجال سيطرته السيتوبلازمي ‎cytoplasmic‏ يحتوي مستقبل التثبيط 1:0118 على حافز ‎by fn‏ ‎Yio)‏
‎te‏ ‏معتمد على ‎tyrosine‏ مستقبل متاعي ‎(TIM)‏ في مجال سيطرته السيتوبلازمي ‎cytoplasmic‏ انظر: ‎Daeron (1997) Annu.
Rev.
Immunol. 15:203-234). FcRs are reviewed in Ravetch‏ ‎and Kinet (1991) Annu.
Rev.
Immunol. 9:457-492 (1991); Capel et al. (1994)‏ ‎Immunomethods 4:25-34; and de Haas et al. (1995) J.
Lab.
Clin.
Med. 126:330-341. ٠‏ هناك و1085 ‎os jal‏ متضمنة هذه التي سيتم تحديدها مستقبلاء داخلة في المصطلح ‎"FcR"‏ ‏هنا. يتضمن المصطلح أيضا مستقبل طفل حديث الولادة؛ ‎(FcRn‏ المسئول عن نقل ‎IgGs‏ ‏من الأم إلى الجنين ‎(Guyer et al. (1976) J.
Immunol. 117:587 and Kim et al. (1994) J.
Immunol.‏ ‎١‏ .))24:249(1994 هناك عدد من الطرق لتحضير مضادات أجسام آدمية. على سبيل المثال؛ فإن الخلايا المفرزة يمكن أن تصبح سرمدية ‎immortalized‏ بالعدوى مع فيروس ‎(EBV) Epstein-‏ ‎Barr‏ على أية حال؛ فإن الخلايا المصابة مع ‎EBV‏ من الصعب نسخها وعادة ما تنتج إنتاجيات قليلة نسبيا فقط من الجلوبيولين المناعي ‎:immunoglobulin‏ ‎(James and Bell (1987) J.
Immunol.
Methods 100:5-40). ve‏ في المستقبل؛ قد يمكن تحقيق سرمدية لخلايا ‎B‏ الآدمية بإدخال اتحاد محدد من الجينات التحويلية. إن هذه الإمكانية ظهرت بواسطة التوضيح الحديث بأن إظهار الوحدة الفرعية التحفيزية لتلوميراز ‎telomerase catalytic‏ إلى جانب بروتين الورم الكبير ‎SV40‏ وألليل ‎allele‏ مولد ورم من ‎Horas‏ يؤدي إلى تحويل مولد لورم ‎LAT‏ ظهارة وليفية أولية آدمية ‎v.‏ طبيعية )400-464-468 ‎(Hahn et al. (1999) Nature‏ يمكن الآن إنتاج حيوانات طفرية (مثلاء فئران) قادرة؛ عند التحصين؛ على إنتاج ذخيرة من مضادات أجسام آدمية في غياب إنتاج الجلوبيولين المناعي الداخلي ‎‘endogenous immunolglobulin‏ ‎(Jakobovits et al. (1993) Nature 362:255-258; Lonberg and Huszar (1995) Int.
Rev.‏ ‎Immunol. 13:65-93; Fishwild et al. (1996) Nat.
Biotechnol. 14:845-851; Mendez et‏ ‎al. (1997) Nat.
Genet. 15:146-156; Green (1999) J.
Immunol.
Methods 231:11-23; Yo‏ ‎Tomizuka et al. (2000) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 97:722-727; reviewed in Little et‏ ‎al. (2000) Immunol.
Today 21:364-370).‏
$0 على سبيل المثال؛ لقد تم وصف أن حذف زيجوت متماتل ‎homozygous‏ من جين منطقة اتصال السلسلة الثقيلة ‎(JH)‏ مضاد الجسم في فئران هجينة وطفرية خط جرثومة يؤدي إلى ‎dandy‏ كامل لإنتاج مضاد جسم داخلي: ‎(Jakobovits et al. (1993) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 90:2551-2555).‏ 0 إن نقل ترتيب جين الجلوبيولين المناعي ‎immunoglobulin‏ خط- الجرثومة الآدمي في هذه ‎(of yl)‏ الطفرية خط- جرثومة يؤدي إلى إنتاج مضادات أجسام آدمية عند إعطاء مولد مضاد: ‎(Jakobovits et al. (1993) Nature 362:255-258). Mendez et al. (1997) (Nature‏ ‎Genetics 15:146-156)‏ ‎Lae 0.‏ يولد خط فئران طفرية والتي؛ عند حقنها مع مولد مضاد؛ تولد مضادات أجسام آدمية ‎Alle LIS‏ الإنجذاب. يتحقق هذا بتكامل خط جرثومة لمواقع سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة آدمية ضخمة القاعدة في فئران مع حذف في جزء ]11 داخلي حسب الوصف أعلاه. إن هذه ‎(XenoMouse® II technology (Abgenix; Fremont, California) J sll‏ تحمل ‎٠٠٠١‏ ‏كيلو قاعدة من موقع سلسلة ‎ALE‏ آدمية يحتوي تقريبا على 76+ جين ‎¢VH‏ مناطق ‎JH DH‏ ‎eo‏ كاملة؛ء و“ مناطق ثابتة مختلفة؛ وتحمل أيضا 800 كيلو قاعدة لموقع © آدمي يحتوي على "© جين ‎(Vie‏ أجزاء ‎Ji‏ وجينات »©. إن مضادات الأجسام الناتجة في هذه الفئثران تشبه بدرجة قريبة هذه الموجودة في الآدميين في كل الجوانب؛ متضمنة إعادة ترتيب؛ تجميع؛ وذخيرة جين. إن مضادات الأجسام الآدمية تظهر بصورة مفضلة عن مضادات الأجسام الداخلية بسبب حذف في الجزء الداخلي يمنع إعادة ترتيب جين في الموقع الفأري. يمكن تحصين هذه ‎OA‏ مع مولد مضاد له أهمية خاصة. يمكن فحص الأمصال من هذه الحيوانات المحصنة من أجل نشاط مضاد الجسم ضد مولد المضاد الأولي. يمكن فصل خلايا ليمفاوية من عقد ليمفاوية أو خلايا طحال ويمكن أن تنتقى إضافيا من أجل خلايا 3 بانتقاء خلايا سالبة-00138 موجبة-0019. في أحد التطبيقات؛ قد تتحد مزارع خلية 8 ‎(BCCs)‏ هذه مع ‎LDA‏ ورم نخاعي لتوليد أورام هجينة ‎vo‏ حسب التفصيل أعلاه. في جانب آخرء ‎(Say‏ فحص مزارع خلية ‎B‏ هذه إضافيا من أجل النشاط ضد مولد المضاد الأولي؛ بصورة مفضلة. يتضمن ذلك الفحص اختبار امتصاصي مناعي مرتبط ‎Yio)‏
{ £1 بإنزيم ‎(ELISA)‏ مع بروتين مستهدف/ مولد مضاد؛ اختبار تنافسي مع مضادات أجسام معروفة تربط مولد المضاد الهام؛ وارتباط معملي مع خلايا ‎CHO‏ أو أخرى مستقبلة ‎Jala‏ ‏الجين من العائل بصورة مؤقتة تظهر مولد المضاد المستهدف. إن مضادات الأجسام أحادية النسخ 0040 المعارضة معروفة في الفن. انظر؛ على ‎oo‏ سبيل المثال: : ‎The sections dedicated to B-cell antigen in McMichael, ed. (1987; 1989) Leukocyte‏ ‎Typing III and IV (Oxford University Press, New York); U.S.
Patent Nos.‏ ‎WO 00/63395; International‏ ;6,056,959 ;5,677,165 ;5,874,082 ;5,674,492 ‎Publication Nos.
WO 02/28905 and WO 02/28904; Gordon et al. (1988) Immunol.‏ ‎Valle et al. (1989) Eur.
J.
Immunol. 19:1463; Clark et al. (1986) PNAS 3.‏ ;140:1425 ‎Paulie et al. (1989) J.
Immunol. 142:590; Gordon et al. (1987) Eur.
J.‏ ;83:4494 ‎Immunol. 17:1535; Jabara et al. (1990) J.
Exp.
Med. 172:1861; Zhang et al. (1991)‏ ‎J.
Immunol. 146:1836; Gascan et al. (1991) J.
Immunol. 147:8; Banchereau et al.‏ ‎Clin Immunol.
Spectrum 3:8; and Banchereau et al. (1991) Science 251:70;‏ )1991( كل منهم مندمج هنا كمرجع. تتضمن مضادات أجسام أحادية النسخ أخرى ‎«CD40‏ لكن بدون تحديد؛ مضادات أجسام مضاد-0040 مكتسبة السمة الآدمية؛ ‎tie‏ ‎SGN-40 (Tai et al. (2004) Cancer Res. 64:2846-52; U.S.
Patent No. 6,838,261),‏ وهو الشكل المكتسب السمة الآدمية لمضاد الجسم ‎CD40‏ الفأري ‎(Francisco et SGN-14‏ ‎cal. (2000) Cancer Res. 60:3225-31)‏ ومضادات الأجسام المعضدة والمضادة المعلنة في © طلب براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎€Y ov £/ VY AEA‏ المندمجة محتوياتها هنا كمرجع. إن مالها أهمية خاصة للاختراع ‎all‏ هي مضادات الأجسام مضادة-0040 المعارضة أو أجزاء منها تربط مولد مضاد تخدم في إخماد إشارات 0040 بسبب .00401؛ والتي قد تضبط أيضا 8000؛ كما يفعل ذلك؛ على سبيل ‎(JL)‏ مضاد الجسم ‎CHIR-12.12‏ ‏الموصوف هنا أدناه. ‎Yo‏ تتضمن مضادات أجسام مضادة-0040 للاستخدام في تركيبات الاختراع الدوائية السائلة الثابتة مضادات أجسام أحادية النسخ أو أجزاء منها تربط مولد مضاد قادرة على الارتباط بصفة خاصة مع مولد ‎CD40‏ الآدمي الظاهر على سطح خلية آدمية. في بعض التطبيقاتء
تظهر مضادات الأجسام مضادة-0040 المعارضة في التركيبات الدوائية السائلة الثابتة إنجذاب قوي لربط مكان- واحد لمولد مضاد سطح الخلية 0040. تظهر مضادات الأجسام أحادية النسخ هذه ثابت إتزان تفكك ‎(KD)‏ من أجل ‎CD40‏ على الأقل ‎5-٠١‏ جزيئشي جرامي؛ على الأقل ‎5-٠١ XY‏ جزيئي جرامي؛ يفضل على الأقل ‎1-٠١‏ إلى ١٠-ل‏ ١7-٠١ ‏جزيئي جرامي على الأقل إلى حوالي‎ 8-٠١ ‏جزيئي جرامي؛ ويفضل أكثر‎ ٠
Biacore ‏إن تحليل‎ .BiacoreTM Jie ‏جزيئي جرامي؛ مع القياس باستخدام اختبار قياسي‎ ‏يمكن استخدام‎ the "BIAapplications handbook.” ‏معروف في الفن وتتوافر تفاصيله في‎ ‏لضبط إنجذاب الارتباط.‎ WO 01/27160 ‏طرق موصوفة في‎ إن مالها أهمية خاصة هي مضادات أجسام مضادات مضادة-0040 خالية من نشاط ‎٠‏ معضد هام حسب التحديد أعلاه لكنها تظهر نشاط مضاد عند الارتباط مع مولد مضاد ‎CD40‏ على خلايا آدمية؛ تحديدا عند الارتباط مع مولد مضاد ‎CD40‏ على ‎A el B WA‏ ورمية. في تطبيق للاختراع؛ يكون مضاد الجسم مضاد-0040 المعارض خاليا من نشاط معضد هام في استجابة خلية 3 واحدة. في تطبيق ‎AT‏ للاختراع» يكون مضاد الجسم مضاد-0040 المعارض خاليا من نشاط معضد هام في اختبارات أكثر من استجابة خلية ‎B‏ ‎vo‏ واحدة (مثلاء انقسام وتباينء أو انقسام؛ تباين؛ وإنتاج مضاد جسم). إن مضادات أجسام أحادية النسخ مناسبة مضادة 0040 بها مناطق ثابتة آدمية؛ يفضل أيضا أن تكون بها مناطق إطار مكتسبة السمة الآدمية كليا أو جزئيا؛ والأكثر تفضيلا أن تكون عبارة عن مضادات أجسام آدمية كليا أو أجزاء منها تربط مولد مضاد. إن أمثلة لهذه مضادات الأجسام أحادية النسخ هي مضادات الأجسام المشار إليها هنا مثل ‎.CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ ‎cdl 7‏ في بعض التطبيقات؛ يكون مضاد الجسم مضاد-0040 المعارض الموجود في تركيبات الاختراع الدوائية السائلة الثابتة هو مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-5.9‏ أو ‎.CHIR-12.12‏ إن مضادات الأجسام ‎CHIR-12.125 CHIR-5.9‏ هي مضادات أجسام أحادية النسخ مضادة-0040 آدمية كليا من النوع الممائل ‎IgGl‏ ناتجة من خطوط خلية ورم هجين 059 ((إشار إليه هنا خط الخلية 5.9( 5 ‎153.8E2.D10.D6.12.12‏ (المشار إليه هنا ‎vo‏ بخط الخلية 12.12). تتولد خطوط الخلية هذه باستخدام خلايا طحال من فثران محصنة دخيلة النوع تحتوي على موقع السلسلة الثقيلة 1861 الآدمية وموقع السلسلة > الآدمية ‎.(XenoMouse®technology; Abgenix; Fremont, California)‏ تتحد خلايا الطحال مع ‎Yio)
خلايا ‎SP2/0‏ ورم شوكي فأرية ‎(Sierra BioSource)‏ تنسخ فرعيا الأورام الهجينة الناتجبة عدة مرات لتوليد خطوط الخلية الثابتة أحادية النسخ 5.9 و12.12. يمكن تحضير مضادات أجسام أخرى من الاختراع بصورة مشابهة باستخدام فئران طفرية لمواقع جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ آدمي أو بطرق أخرى معروفة في الفن و/أو موصوفة هنا. ° إن ترتيبات ‎amino acid 5 nucleotide‏ للمناطق المتغيرة من مضاد الجسم ‎CHIR-‏ ‏2 وترتيبات ‎amino acid‏ لمناطق المتغيرة من مضاد الجسم ‎«CHIR-5.9‏ معلنة هنا. بتحديد أكثرء فإن ترتيبات ‎amino acid‏ للمناطق القائدة؛ المتغيرة؛ والثابتة للسلسلة الخفيفة والسلسلة الثقيلة لمضاد جسم ‎CHIR-12.12‏ مذكورة في تعريف الترتيب رقم: * (ترتيب كامل للسلسلة الخفيفة من ‎(mAb CHIR-12.12‏ تعريف الترتيب رقم: ؛ (ترتيب كامل ‎٠‏ للسلسلة الثقيلة من ‎(mAb CHIR-12.12‏ وتعريف الترتيب رقم: © (ترتيب كامل لشكل متباين للسلسلة الثقيلة من ‎CHIR-12.12‏ طش المذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎of‏ حيث يشمل الشكل المتباين استبدال ‎serine‏ بدلا من متخلف ‎alanine‏ عند المكان ‎YOY‏ من تعريف الترتيب رقم: 4). إن ترتيبات ‎nucleotide‏ المشفرة السلسلة الثقيلة والسلسلة الخفيفة من ‎mAb CHIR-12.12‏ مذكورة في تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ (ترتيب تشفير للسلسلة الخفيفة من ‎mAb ‏وتعريف الترتيب رقم: ؟ (ترتيب تشفير للسلسلة الثقيلة من‎ (mAb CHIR-12.12 ٠ ‏للمناطق القائدة؛ المتغيرة؛ والثابتة للسلسلة الخفيفة‎ amino acid ‏إن ترتيبات‎ (CHIR-12.12 ‏(ترتيب كامل‎ ١ ‏مذكورة في تعريف الترتيب رقم:‎ CHIR-5.9 mAb ‏والسلسلة الثقيلة من‎ ‏(ترتيب كامل للسلسلة الثقيلة‎ ١ ‏تعريف الترتيب رقم:‎ (mAb CHIR-5.9 ‏للسلسلة الخفيفة في‎
ALAN ‏(ترتيب كامل لشكل متغير للسلسلة‎ A ‏وتعريف الترتيب رقم:‎ (mAb CHIR-5.9 ‏من‎ ‏© من ‎mAb CHIR-5.9‏ المذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ حيث يشمل الشكل المتباين ‏استبدال ‎serine‏ بدلا من متخلف ‎alanine‏ عند المكان ‎١٠98‏ من تعريف الترتيب رقم: ‎(Y‏ ‏بالإضافة لذلك؛ فإن أورام ‎dima‏ تظهر مضادات أجسام 1118-5.9© (خط ورم هجين فأري ‎(131.2F8.5.9 (CMCC#12047)‏ و01118-12.12 (إخط ورم هجبين فأري ‎(153.8E2.D10.D6.12.12 (CMCC#120656)‏ مودعة مع ‎:ATCC‏ ‎(American Type Culture Collection; 10801 University Blvd., Manassas, Virginia Yo ‎20110-2209 (USA)) ‎Yé¢o
£9 في ‎١١7‏ سبتمبر ¥ ‎«Yoo‏ مع رمز إيداع براءة اختراع ‎PTA-5542‏ و ‎(PTA-5543‏ على الترتيب. بالإضافة إلى النشاط المضادء فإن مضادات الأجسام 0040 المعارضة للاستخدام في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية السائلة الثابتة يمكن أن تكون لها آلية تأثير أخرى ضد © خلية ورم. على سبيل المثال؛ فإن مضادات أجسام ‎CHIR-5.9‏ و01118-12.12 أولية لها نشاط ‎.ADCC‏ بطريقة بديلة؛ فإن المناطق المتغيرة لمضادات الأجسام ‎CHIR- 5 CHIR-5.9‏ 2 يمكن إظهارها على نوع ممائل مضاد جسم ‎AT‏ له نشاط ©00م. يمكن أيضا اتحاد أشكال أولية؛ أشكال مخلقة؛ أو أجزاء تربط مولد مضاد من ‎CHIR-5.9‏ أر ‎CHIR-12.12‏ ‏مع تكسين خلوي ‎cytotoxin‏ عامل علاجي » أو أيون فلز نشط مشع أو نظير مشع؛ كما هو ‎٠‏ مذكور هنا أدناه. إن مضادات الأجسام أحادية النسخ ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ تربط ‎CD40‏ قابل للذوبان في اختبارات من نوع-51158؛ تمنع ارتباط مركب ترابطي-0040 مع ‎CD40‏ ‏سطح خلية؛ وتزيح المركب الترابطي 0040 المرتبط مسبقاء حسب التحديد باختبارات قياس خلوي متدفق. تتنافس مضادات الأجسام 5 ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ مع بعضها للارتباط ‎٠‏ .مع 0040 ‎(SI‏ ليس مع 1588؛ مضاد الجسم أحادي النسخ المضاد 0040 الموصوف في: ‎U.S.
Provisional Application Serial No. 60/237,556, titled "Human Anti-CD40‏ ‎Antibodies," filed October 2, 2000, and PCT International Application No.‏ ‎PCT/US01/30857, also titled "Human Anti-CD40 Antibodies," filed October 2,‏ ‎(Attorney Docket No.
PP16092.2003),‏ 2001 ‎ve‏ كل منهم مندمج هنا كمرجع. عند الاختبار في المعمل من أجل التأثيرات على انقسام خلايا ‎B‏ من آدميين طبيعيين» يؤثر ‎CHIR-12.125 CHIR-5.9‏ كمضادات أجسام مضادة 040 معارضة. بالإضافة ‎cella)‏ لا يبحث ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ انقسام قوي لخلايا ليمفاوية آدمية من آدميين طبيعيين. إن مضادات الأجسام هذه قادرة على قتل ‎WA‏ مستهدفة تظهر ‎CD40‏ بواسطة ‎.ADCC‏ إن إنجذاب ارتباط ‎CHIR-5.9‏ مع ‎CD40‏ أدمي يساوي ‎X ٠١١‏ ‎8-٠١‏ جزيئي جرامي وإنجذاب ارتباط ‎CHIR-12.12‏ هو 0 ‎٠١-٠١ X‏ جزيئي جراميء حسب التحديد بواسطة اختبار ‎.BiacoreTM‏
تتضمن مضادات أجسام أخرى مضادة-040© معارضة مشتركة في السمات المميزة لارتباط مضادات الأجسام أحادية النسخ ‎CHIR-5.9‏ و01118-12.12 الموصوفة هنا أعلاه؛ لكن بدون تحديد ما يلي: ‎)١(‏ مضادات الأجسام أحادية النسخ الناتجة بخطوط خلية ورم هجين المشار إليها 131.258.5.9 (المشار إليه هنا خط الخلية 59) ‎153.8E2.D10.D6.12.125 ©‏ (المشار إليه هنا بخط الخلية 12.12)؛ المودعة مع ‎ATCC‏ برقم إيداع براءة اختراع ‎(Y) ¢PTA-5542 and Patent Deposit No.
PTA-5543, respectively‏ مضاد جسم أحادي النسخ يشمل ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: ‎of‏ ‏الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: ©؛ كل من الترتيبين المبينين في تعريف الترتيب ‎٠‏ رقم: ؟ ورقم: ؛؛ وكل من الترتيبين المبينين في تعريف الترتيب رقم: ¥ ورقم: *؛ () مضاد جسم أحادي النسخ يشمل ترتيب ‎amino acid‏ منتقى من المجموعة المتكونة من الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: 6؛ الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: 7 الترتيب المبين في تعريف الترتيب رقم: ‎GA‏ كل من الترتيبين المبينين في تعريف الترتيب رقم: 7 ورقم: ‎eV‏ وكل من الترتيبين المبينين في تعريف الترتيب رقم: ‎٠‏ ورقم: *؛ )8( ‎١‏ مضاد جسم أحادي النسخ له ترتيب ‎amino acid‏ يشفره جزيء ‎nucleic acid‏ يشمل ترتيب ‎nucleotide‏ ينتقى من المجموعة المتكونة من ترتيب ‎nucleotide‏ المبين في تعريف الترتيب رقم: ‎١٠‏ ترتيب ‎nucleotide‏ المبين في تعريف الترتيب رقم: ‎oF‏ وكل من الترتيبين المبينين في تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ ورقم: ؟؛ )0( مضاد جسم أحادي النسخ يرتبط مع ‎epitope‏ ‏قادر على ربط مضاد الجسم أحادي النسخ الناتج بخط خلية الورم الهجين 5.9 أو 12.12؛ ‎x‏ ( 1( مضاد جسم أحادي النسخ يرتبط مع ‎epitope‏ يشمل متخلفات 487-/ا/ من ترتيب ‎amino acid‏ المبين في تعريف الترتيب رقم ‎٠:‏ أو رقم: ‎(V) VY‏ مضاد جسم أحادي النسخ يتنافس مع مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-5.9‏ أو ‎CHIR-12.12‏ في اختبار ارتباط تنافسي؛ 5 ‎(A)‏ مضاد جسم أحادي النسخ عبارة عن جزء يربط مولد مضاد من مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-5.9‏ أو مضادات الأجسام أحادية النسخ السابقة في ‎ve‏ البنود ‎)+(-)١(‏ السابقة؛ حيث يحتفظ الجزء بالقدرة على الارتباط بصفة خاصة مع مولد
المضاد ‎CD40‏ الأآدمي.
‏سيدرك المهرة في الفن أن مضادات الأجسام والأجزاء التي تربط مولد مضاد من‎
مضادات الأجسام هذه الموصوفة هنا تتضمن مضادات أجسام وأجزاء تربط مولد مضاد
منها تنتج تخليقيا باستخدام طرق معروفة جيدا في الفن وموصوفة هنا أدناه؛ وتتضمن؛ على
سبيل المثال. مضادات أجسام أحادية النسخ ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ ناتجة تخليقيا. تتضمن مضادات أجسام إضافية مضادة-0040 مضادات الأجسام أحادية النسخ المشار
إليها 5012؛ 3/88 و3206 التي يفرزها ورم هجين له أرقام وصول ‎ATCC‏ من ‎HB‏ «11339
‎(HB 11340 5 HB 12024‏ على التوالي. انظرء على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية
‏رقم 1715944 المندمجة محتوياتها هنا كمرجع.
‎y.‏ هناك مضادات أجسام مضادة أخرى مضادة-0040 معروفة في الفن. انظر على سبيل المثال» مضاد الجسم الآدمي المضاد 0040 الناتج بالورم الهجين المشار إليه ‎F4-465‏ ‏المعلن في ‎calla‏ براءة الاختراع الأمريكية أرقام ‎Yo aT v0RETY 5 ٠٠١١67768‏ المندمج محتوياتها هنا كمرجع. ينتج ‎F4-465‏ من فأر ‎(Kuroiwa et al. (2000) HAC‏ ‎Nature Biotech. 10:1086(2000))‏ ولذلك يظهر السلسلة الخفيفة لامدا الأدمية.
‏إنتاج مضادات أجسام لتركيبات الاختراع الدوائية
‏إن مضادات الأجسام للاستخدام في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية؛ ‎Obie‏ مضادات
‏الأجسام مضادة-0040 المعارضة المعلنة هناء ‎(Sa‏ إنتاجها باستخدام أي طريقة إنتاج
‏مضاد جسم معروفة للمهرة في الفن. ‎cll‏ يمكن تحضير أمصال عديدة النسخ بطرق
‏تقليدية. بصفة ‎ale‏ يستخدم أولا محلول يحتوي على مولد المضاد الهام؛ مولد المضاد
‏© 0040؛ لتحصين حيوان مناسب؛ يفضل ‎li‏ حيوان قارض؛ أرنب؛ أو ماعز. تفضل
‏الأرانب والماعز لتحضير أمصال عديدة النسخ نظرا ‎anal‏ المصل الذي يمكن الحصول عليه؛ وتوافر مضادات الأجسام المضادة أرنب والمضاد ماعز المعلمة.
‏يمكن تحضير أمصال عديدة النسخ في حيوان طفري؛ يفضل فأر يحمل مواقع جلوبيولين
‏مناعي ‎immunoglobulin‏ آدمي. في تطبيق مفضل؛ تستخدم خلايا 589 تظهر البروتين
‎veo‏ _الهام؛ ‎(CD40 Mia‏ كمولد للمناعة. يمكن أيضا إجراء التحصين بخلط أو استحلاب محلول
‏يحتوي على مولد المضاد في محلول ملح؛ يفضل في مادة مساعدة مثل مادة مساعدة كاملة
‎(Freund‏ وحقن الخليط أو المستحلب عن غير الطريق المعوي ‎dale)‏ تحت الجلد أو في
‎Y¢o)
oY
العضل). إن جرعة ‎٠00-5١‏ ميكروجرام/ حقنة كافية نموذجيا. إن التحصين يتم تعزيزه عامة 7-7 أسابيع لاحقا مع واحدة أو أكثر من حقنات البروتين في محلول الملح؛ يفصل باستخدام مادة مساعدة غير كاملا ‎Freund‏ يمكن بطريقة بديلة توليد مضادات أجسام بالتحصين في المعمل باستخدام طرق معروفة في الفن؛ والتي تعتبر لأغراض هذا الاختراع
‎٠‏ مكافئة للتحصين في الجسم. يمكن الحصول على مضادات أمصاص عديدة النسخ باستتنزاف الحيوان المحصن في حاوية زجاج أو ‎dial‏ تحصين الدم عند 5 7"مثئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم حضانة عند ؛*مئوية لمدة ‎١8-7‏ ساعة. يستخلص المصل بالطرد المركزي ‎Se)‏ ‎٠‏ ثقل نوعي لمدة ‎٠١‏ دقائق). يمكن الحصول على حوالي ‎alle 6-٠١‏ استنزاف من الأرانب.
‎Ve‏ إن إنتاج خلايا 589 ‎(Spodoptera frugiperda)‏ معلن في براءة الاختراع الأمريكية رقم 10087 المندمجة هنا كمرجع. في حالة ‎«CD40‏ بإيجازء تخلق ترتيبات تشفر ‎CD40‏ ‏أدمي في فيروس باكولو ‎baculovirus‏ باستخدام عوامل ناقلة ‎transfer vectors‏ يتم استقبال ‎Jala‏ جين البلازميد ‎plasmids‏ من العائل بصورة مشتركة مع ‎DNA‏ فيروس باكولو نوع بري في خلايا 589. تحدد وتنقى نسخيا خلايا 579 مخلقة مصابة مع فيروس باكولو.
‎vo‏ يفضل أن يكون مضاد الجسم أحادي النسخ في الطبيعة. إن "مضاد جسم أحادي النسخ ‎‘monoclonal antibody‏ يعني مضاد جسم ناتج من مجموعة مضادات أجسام ‎i Blade‏ جوهرياء أي؛ أن مضادات الأجسام المنفردة المشتملة المجموعة تكون متمائلة باستثاء طفرات ممكنة طبيعية الوجود قد تكون موجودة بكميات ثانوية. إن المصطلح لا يتقيد بنوع أو مصدر مضاد الجسم. يشتمل المصطلح كل الجلوبيولينات المناعية ‎immunoglobulins‏
‏»> بالإضافة إلى أجزاء ‎(Fv (F(ab)2 Fab Jie‏ وأخرى تحتفظ بوظيفة مضاد الجسم الرابطة لمولد مضاد. إن مضادات الأجسام أحادية النسخ خاصة للغاية؛ وتكون موجهة ضد مكان مولد مضاد واحد؛ على سبيل المثال؛ في ‎Alla‏ مضادات الأجسام ‎Age «CD40‏ مضاد سطح الخلية 0040. إضافة لذلك؛ على النقيض من مستحضرات مضاد جسم (عديد النسخ) تقليدية التي تتضمن ‎Lad gad‏ مضادات أجسام مختلفة مضادة لمناطق تحديد ‎(epitopes)‏ مختلفة؛ فإن
‎ve‏ كل مضاد جسم أحادي النسخ موجه ضد منطقة تحديد واحدة على مولد مضاد. إن المعدل "أحادي النسخ ‎"monoclonal‏ يدل على سمة ‎alias‏ الجسم بأنه ناتج من مجموعة مضادات أجسام متماثلة جوهرياء ولايجب إعتباره بأنه يتطلب إنتاج مضاد الجسم بأي طريقة خاصة.
‎Yio)
oy ‏فإن مضادات الأجسام أحادية النسخ للاستخدام طبقا للاختراع الحالي‎ (Jad ‏على سبيل‎
Kohler et al. (1975) ‏يمكن تحضيرها بطريقة الورم الهجين الموصوفة أولا بواسطة‎ ‏براءة الاختراع‎ lia ‏مخلق (انظرء‎ DNA ‏أو يمكن تحضيرها بطرق‎ Nature 5 "monoclonal antibodies ‏إن "مضادات الأجسام أحادية النسخ‎ .)481 551١ ‏الأمريكية رقم‎ ‏يمكن فصلها من مكتبات مضاد جسم بلعمة باستخدام التقنيات الموصوفة في على سبيل‎ © ‏المثال:‎
Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597; and U.S. Patent No. 5,514,548. ‏مضاد الناتج من أجله مضاد الجسم والذي‎ alse ‏يعني الجزء من جزيء‎ “epitope” ‏إن‎ ‏خطية (أي؛‎ amino acid ‏متخلفات‎ epitopes ‏سيرتبط معه مضاد الجسم. يمكن أن تشمل‎ ٠ amino ‏مرتبة على التوالي واحدا بعد الآخر بطريقة خطية)؛ متخلفات‎ epitope ‏متخلفات في‎ ‏غير مرتبة على‎ epitopes ‏غير خطية')؛ وهذه‎ epitopes’ ‏غير خطية (يشار إليها هنا‎ acid التوالي)؛ أو كل من متخلفات ‎amino acid‏ خطية وغير خطية. يمكن تحضير مضادات أجسام أحادية النسخ باستخدام طريقة )1975( ‎Kohler et al.‏ ‎(Nature 256:495-496 ٠‏ أو تعديل لها. ‎bad gai‏ يحصن فأر مع محلول يحتوي مولد مضاد. يمكن إجراء التحصين بخلط أو استحلاب محلول يحتوي على مولد المضاد في محلول ملح؛ يفضل في مادة مساعدة ‎(Jie‏ مادة مساعدة كاملة ‎Freund‏ وحقن الخليط أو المستحلب عن غير الطريق المعوي. يمكن استخدام أي طريقة تحصين معروفة في الفن للحصول على مضادات الأجسام أحادية النسخ من الاختراع. بعد تحصين الحيوان؛ يزال الطحال ‎ve‏ (واختيارياء عقد ليمفاوية كبيرة عديدة) ويتفكك إلى خلايا منفردة. يمكن فحص خلايا الطحال بوضع معلق خلية في طبق أو عين مغطى مع مولد المضاد الهام. إن خلايا 8 التي تظهر جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ مرتبط بالغشاء يخص مولد المضاد ترتبط مع الطبق ولا تزال بالشطف. إن خلايا 3 الناتج؛ أو خلايا التحلل المتفككة كلهاء يتم حثها عندئذ للاتحاد مع خلايا ورم شوكي لتكوين أورام هجينة؛ وتزرع في وسط انتقائي. تفرد الخلايا ‎vo‏ الناتجة بتخفيف متسلسل في أطباق وتختبر لإنتاج مضادات أجسام تربط بصفة خاصة مولد المضاد الهام (ولاترتبط مع مولدات مضادة متعلقة به). تزرع ‎Baie‏ الأورام الهجينة المنتقاة
Yio)
ot ‏في قارورات زراعة‎ She) ‏إما في المعمل‎ (MAD) ‏التي تفرز مضاد جسم أحادي النسخ‎ ‏نسيج أو مفاعلات ألياف مجوفة)؛ أو في الجسم (مثل استسقاء في فئران).‎ ‏مخلقء فإن‎ DNA ‏عندما يراد تحضير مضادات أجسام مضادة0040-5 باستخدام طرق‎ ‏المشفر مضادات الأجسام أحادية النسخ ينفصل بسهولة ويتم ترتيبه باستخدام إجراءات‎ DNA ‏قادرة على الارتباط بصفة خاصسة مع‎ oligonucleotide ‏باستخدام مجسات‎ Sia) ‏تقليدية‎ ٠ ‏الورم الهجين‎ LDA ‏جينات تشفر السلاسل الثقيلة والخفيفة لمضادات أجسام فأرية). تخدم‎ ‏في نواقل‎ DNA ‏بمجرد الفصل؛ يمكن وضع‎ DNA ‏الموصوفة هنا كمصدر مفضل لأجل‎
E.coli LDA (hue ‏جينها من العائل عندئذ في خلايا عائلة‎ Jala ‏إظهار؛ والتي يتم استقبال‎ ‏ورم شوكي لا تتتج‎ LDA ‏أو‎ (CHO) ‏خلايا مبيض هامستر صيني‎ 25 COS ‏خلايا‎ ‏بطريقة ما بروتين جلوبيولين مناعي 200000708100010 للحصول على تكوين لمضادات‎ ٠ ‏الأجسام أحادية النسخ في الخلايا العائلة المخلقة. تتضمن دراسات خاصة بالإظهار التخليقي‎ ‏يشفر مضاد الجسم:‎ DNA ‏في بكتريا لبروتين‎
Skerra et al. (1993) Curr. Opinion in Immunol. 5:256 and Phickthum (1992)
Immunol. Revs. 130:151. ‏حسب التوضيح‎ «CHO ‏خط خلية‎ Jie ‏بطريقة بديلة؛ يمكن إنتاج مضاد جسم في خط خلية‎ 0 ‏المندمجة‎ 044A EE 5£0080840 00808 Y ‏في براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ ‏هنا كمرجع. بإيجازء يتم استقبال حامل جين خط الخلية من العائل مع نواقل قادرة على‎ ‏إظهار سلسلة خفيفة وسلسلة ثقيلة على الترتيب. باستقبال حامل الجين من العائل للبروتينين‎ ‏على نواقل منفصلة؛ يمكن إنتاج مضادات أجسام هجينة. إن ميزة أخرى هي الجليكوزيلية‎ ‏الصحيحة لمضاد الجسم.‎ glycosylation | © ‏في بعض التطبيقات؛ ينتج مضاد الجسم مضاد 0040 المعارض؛ على سبيل المثال؛‎
CHO WIA ‏أو جزء منه يربط مولد مضاد في‎ «CHIR-12.12 ‏أو‎ CHIR-5.9 ‏مضاد الجسم‎ ‏الذي‎ ¢«(Lonza Biologics, Portsmouth, New Hampshire) GS ‏باستخدام نظام إظهار الجين‎ ali ‏كدلالة. انظرء أيضا براءات الاختراع الأمريكية‎ glutamine synthetase ‏يستخدم‎ ‎(OAVAATT ‏4ح اجيم 003114 4ملالم محم 4م للم لصحيف‎ vo ‏5117/©؛ و4817156©؛ المندمج محتوياتها هنا كمرجع.‎
ده
بالإضافة لذلك؛ فإن مضادات الأجسام للاستخدام في تركيبات الاختراع ‎Al sal)‏ يمكن
أن تكون عبارة عن مضادات أجسام هجينة لها سمات الارتباط المميزة المطلوبة. لذلك؛ على سبيل ‎(JB)‏ فإن مضادات الأجسام المضادة-0040 الهجينة للاستخدام في طرق الاختراع قد تكون لها سمات الارتباط المميزة لمضادات الأجسام أحادية النسخ ‎CHIR-5.9‏
‎CHIR-12.125 ٠‏ الموصوفة هنا. يقصد بمضادات أجسام 'هجينة ‎"chimeric‏ مضادات أجسام مشتقة بصورة أكثر تفضيلا باستخدام تقنيات ‎deoxyribonucleic acid‏ مخلق وتشمل كلا من مكونات آدمية (متضمنة أنواع 'مرتبطة" مناعياء مثلا شيمابنزي) وغير آدمية. لذلك» فإن الأكثر تفضيلا أن تكون المنطقة الثانية لمضاد الجسم الهجين مماثلة جوهريا للمنطقة الثانية
‏من مضاد جسم آدمي طبيعي؛ والأكثر تفضيلا أن تشتق المنطقة المتغيرة لمضاد الجسم
‎٠‏ الهجين من مصدر غير آدمي وله خصوصية تولد مضاد المطلوبة للمولد المضاد الهام. أي؛ مولد المضاد ‎CD40‏ يمكن أن يكون المصدر غير الآدمي هو أي مصدر فقاري يمكن استخدامه لتوليد مضادات أجسام لمولد مضاد آدمي أو مادة تشمل مولد مضاد 0040 آدمي. تتضمن هذه المصادر غير الآدمية؛ بدون تحديد؛ القوارض ‎Dla)‏ أرنب؛ قارضء فأرء إلخ؛ انظرء على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎(EAYTOTY‏ المندمجة هنا كمرجع)
‎ve‏ وحيوانات رئيسة غير أدمية (مثادء ‎Ape «Old World Monkey‏ إلخ؛ انظرء. على سبيل ‎(Jal)‏ براءات الاختراع الأمريكية أرقام 780105؛ و75760976©؛ المندمجة هنا كمرجع). حسب الاستخدام هناء فإن العبارة 'نشط مناعيا ‎"immunologically active‏ عند الاستخدام بالإشارة إلى على سبيل المثال؛ مضادات أجسام هجينة مضادة 0040؛ تعني مضاد جسم هجين يربط ‎CD40‏ أدمي.
‎Y.‏ إن 'مكتسبة السمة الآدمية ‎"hummanized‏ تعني أشكال مضادات أجسام تحتوي على ترتيب أدنى مشتق من ترتيبات جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ غير آدمي. بالنسبة للجزء الغالب؛ء تكون مضادات الأجسام المكتسبة السمة الآدمية هي جلوبيولينات مناعية ‎immunoglobulins dea)‏ (مضاد جسم متلقي) مستبدلة فيها متخلفات من منطقة مفرطة التغير (تسمى أيضا منطقة محددة للتكملة أو ‎(CDR‏ من المتلقي بمتخلفات من منطقة مفرطة
‎vo‏ التغير من أنواع غير آدمية (مضاد جسم ‎(are‏ مثل ‎lb‏ حيوان ‎coal‏ أرنب؛ أو حيوان رئيسي غير آدمي لها الخصوصية؛ الإنجذاب والقدرة المطلوبين. تشير العبارة "منطقة محددة للتكملة ‎"complementarity determining region‏ إلى ترتيبات ‎amino acid‏ تحدد ‎las‏ of ‏الطبيعية من مكان ربط جلوبيولين مناعي‎ Fv ‏إنجذاب وخصوصية ارتباط المنطقة‎ ‏مناعي أولي. انظرء مثلا:‎ immunoglobulin
Chothia et al (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Kabat et al (1991) U.S. Dept. of
Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). ‏إلى القسم من جزيء مضاد الجسم الذي يوفر‎ "constant region ‏تشير العبارة "منطقة ثابتة‎ ٠ ‏وظائف مستجيبة. في دراسة سابقة خاصة بإنتاج مضادات أجسام غير مولدة للمناعة‎ ‏للاستخدام في علاج مرض آدميء تستبدل مناطق ثابتة فأرية بمناطق ثابتة آدمية. تشتق‎ ‏المناطق الثابتة لمضادات أجسام الموضوع مكتسبة السمة الآدمية من جلوبيولينات مناعية‎ ‏فإن مضادات الأجسام هذه المكتسبة للسمة الآدمية‎ (Ja ‏آدمية. على أية‎ immunoglobulins ‏تسبب استجابة مناعية غير مطلوبة وربما خطيرة في الآدميين ويحدث أيضا فقد‎ IBY ٠ ‏مضادات أجسام‎ (Jia) ‏للإنجذاب. إن مضادات الأجسام المكتسبة السمة الآدمية؛ على سبيل‎ ‏مضادة-0040 مكتسبة السمة الآدمية؛ للاستخدام في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية لها‎ ‏سمات ارتباط مميزة مشابهة لهذه التي يظهرها مضاد الجسم الأصلي الهام» على سبيل‎ ‏الموصوفة هنا.‎ CHIR-12.12 5 CHIR-5.9 ‏المثال. مضادات الأجسام أحادية النسخ‎ - :ةقيرط ‏يمكن أساسيا إكساب السمة الآدمية بإتباع‎ yo
Winter and co-workers (Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239-1534-1536), ‏حيوان قارص أو حيوان قارض طفري مكان الترتيبات‎ CDR ‏أو ترتيبات‎ CDRs ‏باستبدال‎ ‎oYYoora ‏براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ Lad ‏المقابلة لمضاد جسم آدمي. انظر‎ ‏المندمجة هنا كمرجع). في بعض‎ c0AGAY 0 ‏؛‎ 4/57 074YVY ‏عيدد.‎ AL vy. ‏متخلفات في مناطق الإطار لواحدة أو أكثر من المناطق المتغيرة من‎ Jagd ‏الحالات؛‎ ‏الآدمي بمتخلفات غير آدمية مقابلة (انظرء على‎ immunoglobulin ‏الجلوبيولين المناعي‎
OTATYTY (0TATYIY 6685084 ‏سبيل المثال؛ براءات الاختراع الأمريكية أرقام‎ ‏و17180776). إضافة لذلك؛ فقد تشمل مضادات أجسام مكتسبة السمة الآدمية متخلفات غير‎ ‏موجودة في مضاد الجسم المتلقي أو في مضاد الجسم المعطى. تجرى هذه التعديلات من‎ Yo ‏للحصول على إنجذاب مطلوب). بصفة عامة؛‎ Sia) ‏أجل تنقية إضافية لأداء مضاد الجسم‎ ‏سوف يشمل مضاد الجسم المكتسب السمة الآدمية جوهريا كل واحد على الأقل منء‎
Yeo)
‎ov‏ ‏ونموذجيا ‎١‏ من؛ مجالات سيطرة متغيرة؛ التي تكون فيها كل أو جوهريا كل المناطق مفرطة التغير مطابقة للجلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ غير آدمي وكل أو جوهريا كل مناطق الإطار هي هذه التي لها ترتيب جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ أدمي. سوف يشمل أيضا مضاد الجسم مكتسب السمة الآدمية اختياريا قسم على الأقل من منطقة ثابتة © جلوبيولين مناعي ‎Load gai (Fe) immunoglobulin‏ ذلك من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ = . من أجل تفاصيل إضافية انظر: ‎Jones et al. (1986) Nature 331:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-‏ ‎and Presta (1992) Curr.
Op.
Struct.
Biol. 2:593-596;‏ ;329 المندمجة هنا كمرجع. طبقا لذلك؛ فإن هذه مضادات الأجسام "مكتسبة السمة الآدمية" قد ‎٠‏ تتضمن مضادات أجسام يتم فيها استبدال جوهريا أقل من مجال سيطرة متغير آدمي سليم بالترتيب المقابل من أنواع غير آدمية. في الممارسة العملية. تكون مضادات الأجسام المكتسبة السمة الآدمية ‎Lad sad‏ هي مضادات أجسام آدمية مستبدلة ‎led‏ بعض متخلفات ‎CDR‏ وربما بعض متخلفات إطار بمتخلفات من أماكن مماثلة في مضادات أجسام حيوان قارض. انظرء على سبيل المثال؛ براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5775674؛ مد اخ عخده؛ 47/11 1ه؛ 477/17 1ه؛ 0 0/8947. انظر أيضا براءة الاختراع الأمريكية رقم 1185776 وطلب براءة الاختراع العالمية رقم 01/27160 ‎(WO‏ حيث توضح مضادات أجسام مكتسبة السمة الآدمية وتقنيات لإنتاج مضادات أجسام مكتسبة السمة الآدمية لها إنجذاب محسن لمواد مضاد مسبق تحديده. يمكن أيضا ممارسة الاختراع الحالي باستخدام مضادات أجسام جينية دخيلة أو معدلة ‎x‏ ناتجة في عائل ثديي غير آدمي؛ بتحديد أكثر ‎Jl‏ طفري؛ تتميز بوجود مواقع جلوبيولين مناعي ‎(Ig) immunoglobulin‏ داخلي غير نشط. في هذه الحيوانات الطفرية؛ تصبح الجينات الداخلية المؤهلة لإظهار وحدات فرعية خفيفة ‎Alig‏ من جلوبيولينات مناعية ‎immunoglobulins‏ لعائل غير وظيفية ومستبدلة مع مواقع جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ آدمي المقابلة. تنتج هذه الحيوانات الطفرية مضادات أجسام آدمية في © الغياب الجوهري لوحدات فرعية جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ عائل خفيفة أو ثقيلة. انظرء على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية أرقام ‎©ATA0AA 5 OAVVYAY‏ المندمجة هنا كمرجع. ‎Yio)‏ oA ‏على سبيل المثال‎ «CD40 ‏في بعض التطبيقات؛ تنتج مضادات أجسام آدمية كليا مضادة‎
: بتحصين فثئران طفرية. يمكن الحصول على ذلك الفأر باستخدام تقنية ‎XenoMouse®‏ ‎((Abgenix; Fremont, California)‏ وهي موصوفة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام ادافلاءت )0 ‎THAN‏ و4 ه2114 كل من هذه البراءات مندمج هنا كمرجع. لإنتاج
© مضادات الأجسام المعلنة هناء تحصن فئران طفرية لموقع سلسلة ‎ALE‏ 1801 آدمية وموقع سلسلة خفيفة » آدمية مع خلايا 589 تظهر 0040 آدمي. يمكن أيضا أن تكون الفئران طفرية لأنواع مماثلة أخرى. تتميز مضادات أجسام آدمية ‎LIS‏ مضادة ‎CD40‏ مفيدة في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية السائلة الثابتة بخواص ارتباط مشابهة لهذه التي تظهرها مضادات الأجسام أحادية النسخ ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ المعلنة هنا.
0 إن أجزاء مضاد جسم خاص له أهمية؛ ‎Sle‏ مضاد جسم مضاد ‎«CD40‏ متضمنا مضاد جسم مضاد-0040؛ مناسبة للاستخدام في تركيبات الاختراع الدوائية السائلة الثابتة طالما أنها تحتفظ بالإنجذاب المطلوب لمضاد الجسم كامل الطول. لذلك؛ على سبيل ‎Jal‏ فإن جزء من مضاد جسم مضاد 0040 سوف يحتفظ بالقدرة على الارتباط مع مولد مضاد سطح خلية 00403. تتميز هذه الأجزاء بخواص مشابهة لمضاد الجسم كامل الطول
‎vo‏ المقابل. لذلك؛ على سبيل المثال؛ فإن جزء من مضاد جسم مضاد-040 كامل الطول سوف يربط بصفة خاصة مولد ‎CD40 alias‏ آدمي ظاهر على سطح خلية ‎aed‏ ويكون خاليا من نشاط معضد هام لكنه يظهر نشاط مضاد عند الارتباط مع مولد مضاد 0040 على خلية تظهر 0040 آدمي. يشار إلى هذه الأجزاء هنا بأنها أجزاء 'تربط مولد مضاد ‎"antigen-binding‏
‎١‏ تشمل أجزاء مناسبة من مضاد جسم تربط مولد مضاد قسم من مضاد جسم كامل ‎oJ hall‏ عامة منطقة ربط مولد المضاد أو المتغيرة منه. تتضمن أمثلة ‎of Jal‏ مضاد جسم؛ بدون تحديد؛ الأجزاء ‎F(ab)2 «Fab‏ و17 وجزيئات مضاد جسم وحيد السلسلة. إن ‎"Fab"‏ ‏يعني جزء أحادي التكافؤ يربط مولد مضاد من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ يتكون من السلسلة الخفيفة وجزء من السلسلة الثقيلة. إن في 165072 يقصد به جزيء ثنائي التكافؤ
‎Yo‏ يربط مولد مضاد من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ يحتوي على كل من السلاسل الخفيفة وجزء من كل من السلاسل الثقيلة. يقصد بأجزاء مضاد جسم "78 سلسلة وحيدة" أو ‎"SPV"‏ أجزاء تشمل مجالات السيطرة 711 3 ‎VL‏ من مضاد جسم؛ حيث تتواجد مجالات
‎Yio)
ا ‎oq‏ ‏السيطرة هذه في سلسلة ‎polypeptide‏ واحدة. انظر ‘ على سبيل المثال؛ براءات الاختراع الأمريكية أرقام 4445978 760707 460070 و407 00571 المندمجة هنا كمرجع. بصفة عامة؛ يشمل ‎Fv polypeptide‏ إضافيا وصلة ‎polypeptide‏ بين مجالات السيطرة ‎VL 5 VH‏ تمكن ‎SFY‏ من تكوين البناء المطلوب لربط مولد مضاد. ‎For a review of sFv see Pluckthum (1994) in The Pharmacology of Monoclonal °‏ ‎Antibodies, Vol. 113, ed.
Rosenburg and Moore (Springer-Verlag, New York), pp.‏ .269-315 إن الأجزاء الرابطة لمولد مضاد من مضادات الأجسام مضاد-0040 المعارضة المعلنة هنا يمكن ‎Lad‏ أن تتحد مع ‎toxin‏ خلوي للقيام بقتل خلايا السرطان المستهدفة؛ حسب الوصف ‎Ye‏ هنا أدناه. يمكن فصل مضادات أجسام أو أجزاء مضاد جسم من مكتبات بلعم مضاد جسم متولدة باستخدام التقنيات الموصوفة في؛ على سبيل المثال؛ : ‎McCafferty et al. (1990) Nature 348:552-554 (1990) and U.S.
Patent No. 5514548.‏ يصف: ‎Clackson et al (1991) Nature 352:624-628 and Marks et al. (1991) J.
Mol.
Biol. yo‏ 222:581-597 فصل مضادات الأجسام الفأرية والآدمية؛ على الترتيب؛ باستخدام مكتبات بلعم. تصف مطبوعات تالية إنتاج مضادات أجسام آدمية عالية الانجذاب (في نطاق نانوجزيئي جرامي) بتعديل سلسلة: ‎(Marks et al. (1992) Bio/Technology 10:779-783), Y.‏ بالإضافة إلى عدوى اتحادية وتخليق في الجسم كسياسة لتشييد مكتبات بلعم كبيرة جدا: ‎(Waterhouse et al. (1993) Nucleic.
Acids Res. 21:2265-2266).‏ لذلك؛ فإن هذه التقنيات هي بدائل حيوية لتقنيات ورم هجين مضاد جسم أحادي النسخ تقليدية لفصل مضادات الأجسام أحادية النسخ. ‎Yo‏ لقد تم تطوير تقنيات كثيرة لإنتاج أجزاء مضاد جسم. تقليدياء تشتق هذه الأجزاء من خلال هضم بتحلل بروتيني لمضادات أجسام سليمة؛ انظر؛ مثلا: ‎Yio)‏
‎(Morimoto et al. (1992) Journal of Biochemical and Biophsical Methods 24:107-‏ ‎and Brennan et al. (1985) Science 229:81).‏ )1992( 117 على أية ‎dla‏ يمكن الأن إنتاج هذه الأجزاء مباشرة بخلايا ‎Alle‏ مخلقة. على سبيل المثال؛ يمكن فصل أجزاء مضاد الجسم من مكتبات بلعم مضاد جسم موصوفة أعلاه. بطريقة بديلة؛ فإن أجزاء ‎Fab-SH‏ يمكن استرجاعها مباشرة من ‎Coli‏ .5 واقترائها كيميائيا لتكوين أجزاء ‎:F(ab')2‏ ‎(Carter et al. (1992) Bio/Technology 10:163-167).‏ طبقا لطريقة أخرى؛ يمكن فصل أجزاء ‎Fab)2‏ مباشرة من مزرعة خلية ‎A Ble‏ مخلقة. سوف تتضح للممارس الماهر تقنيات أخرى لإنتاج أجزاء مضاد جسم.
0 تتضمن مضادات أجسام مضادة ‎CD40‏ معارضة للاستخدام في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية السائلة الثابتة مضادات الأجسام أحادية النسخ ‎CHIR-12.12 5 CHIR-5.9‏ المعلنة هنا بالإضافة إلى مضادات أجسام مختلفة عن مضاد الجسم هذا لكنها محتفظة بمناطق ‎«CDRs‏ ومضادات أجسام بها واحدة أو أكثر من إضافة (إضافات) حمض ‎amino‏ ‏حذف (إزالات) حمض ‎camino‏ أو استبدال (استبدالات) حمض ‎camino‏ حيث يقاس النشاط
‎vo‏ المضاد بتثبيط انقسام و/أو تباين خلية-8. يشتمل الاختراع أيضا على مضادات أجسام مزالة التحصين؛ تحديدا مضادات أجسام مضادة ‎CD40‏ معارضة مزالة التحصين؛ والتي يمكن إنتاجها حسب الوصف فيء على سبيل المثال؛ الطلبات العالمية أرقام 98/52976 ‎WO‏ و ‎WO‏ ‏7 مندمجة هنا كمرجع. بهذه الطريقة؛ فإن المتخلفات في مضادات الأجسام المضادة ‎CD40‏ المعارضة من الاختراع يتم تعديلها بحيث تجعل مضادات الأجسام غير
‎x.‏ مولدة للمناعة أو أقل توليدا للمناعة للآدميين بينما تحتفظ بنشاطها المضاد تجاه خلايا تظهر ‎«ol CD40‏ حيث يقاس ذلك النشاط في اختبارات مذكورة في أي مكان هنا. يتضمن نطاق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بروتينات اتحاد تشمل مضاد جسم له أهمية؛ على سبيل المثال؛ مضاد جسم مضاد 0040 معارض؛ أو جزء منه؛ ويمكن تخليق أو إظهار بروتين الاتحاد ذلك من نواقل ‎(Allis polynucleotide‏ كما هو معروف في الفن. توصف بروتينات الاتحاد تلك
‎vo‏ كمرجع إلى اتحاد مضادات الأجسام كما هو مذكور في مكان ما هنا.
‏إن أي مضاد جسم معلوم له خصوصية الارتباط الهامة قد تكون به تباينات ترتيب ناتجة باستخدام طرق موصوفة؛ على سبيل المثال؛ في طلبات براءات الاختراع أرقام 983 0 ‎EP‏
‎(WO 98/52976 5 «WO 00/34317 «303 Al‏ المندمجة هنا كمرجع. على سبيل المثال؛ فقد اتضح وجود ترتيبات في ‎CDR‏ يمكن أن تسبب ارتباط مضاد جسم مع الصنف ]1 من ‎MHC‏ وتثير استجابة خلية-7 مساعدة غير مطلوبة. إن استبدال واقي يمكن أن يسمح لمضاد الجسم بالاحتفاظ بنشاط الارتباط لكنه يفقد القدرة على إثارة استجابة خلية-1 غير مطلوبة. ‎٠‏ يمكن إجراء أي من تلك الاستبدالات الواقية أو غير الواقية باستخدام طرق يدركها الفن؛ ‎Jie‏ تلك المذكورة في أي مكان هناء ويمكن أيضا استخدام مضادات الأجسام الناتجة في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية السائلة الثابتة. إن مضادات أجسام للشكل المتباين يمكن اختبارها روتينيا من أجل النشاط الخاص» على سبيل المثال؛ نشاط مضادء؛ ‎elias)‏ ‏وخصوصية باستخدام طرق موصوفة هنا. ‏6 يمكن استخدام مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض الناتج بأي من الطرق الموصوفة ‎ode]‏ أو أي طرق أخرى غير معلنة ‎clin‏ بطريقة مشابهة لمضاد جسم ‎CHIR-12.12‏ أو ‎CHIR-5.9‏ حيث يكون له على الأقل واحدة من الأنشطة الحيوية التالية: تثبيط إفراز ‎globulin‏ مناعي بخلايا ‎B‏ طرفية آدمية طبيعية مثارة بخلايا 1؛ تثبيط بقاء على قيد الحياة و/أو انقسام خلايا ‎B‏ طرفية أدمية طبيعية مثارة بخلايا 1 ‎Jurkat‏ تثبيط إيقاء حياة و/أو ‏1 اتقسام خلايا 8 طرفية آدمية طبيعية مثارة بخلايا تظهر ,00401 أو مركب ترابطي ‎CD40‏ ‏قابل للذوبان ‎¢(sCD40L)‏ تثبيط إشارات "إبقاء ‎"survival sla‏ داخل ‎LAY‏ مضادة للموت المبرمج في أي خلية مثارة مع 500401 أو 00401 طور صلب؛ تثبيط تحويل إشارة ‎CD40‏ في أي خلية عند الربط مع ‎SCDAOL‏ أو .0401© طور صلب؛ تثبيط انقسام ‎B LOA‏ خبيثة آدمية؛ حث حذفء إزالة طاقة و/أو تحمل ‎LAL‏ مستهدفة تحمل ‎CD40‏ أو خلايا ‏© تحمل مركبات ترابطية قرينة من أجل ‎CD40‏ متضمنة.؛ لكن بدون تحديد؛ خلايا ‎T‏ وخلايا ‎¢B‏ حث تمدد أو تتشيط ‎WIA‏ 7 تنظيمية +725©+04. انظر على سبيل المثال: ‎(donor alloantigen-specific tissue rejection via 0040-0401 interference, van
Maurik et al. (2002) J. Immunol. 169:5401-5404); ‏سمية خلوية بأي آلية (متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ سمية خلية تسببها خلية معتمدة على‎ ‎Yo‏ مضاد جسم ‎((ADCC)‏ سمية خلية معتمدة على مكمل ‎(CDC)‏ خفض مستوى تنظيم انقسام؛ و/أو موت مبرمج في ‎LDA‏ مستهدفة)؛ ضبط إفراز ‎cytokine‏ خلية مستهدفة و/أو إظهار جزيء سطح خلية؛ واتحادات من ذلك. يمكن إجراء اختبارات لقياس النشاط الحيوي ‎Yio
“> المطلوب لمضادات الأجسام المضادة 0040 المعارضة المعلنة هناء وأجزاء منها تربط مولد مضاد؛ حسب الوصف في الطلبات المشروطة المغنونة: ‎"Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,"‏ المقيد في ؛ نوفمبرء 7007 ‎YT‏ نوفمبرء ‎٠007‏ ولا؟ أبريلء ‎Yond‏ وطلب براءات ‎oe‏ الاختراع الأمريكية أرقام ‎(Attorney Docket No.
PP20107.001 ١/8177‏ ))035784/25442( حلام امقر ‎(Attomey ~~ Docket No.
PP20107.002‏ ))035784/271525(« و ‎fe 1591٠١‏ .1 3م ...م11 ‎(Attorney Docket‏ ((035784/277214)؛ على التوالي؛ وطلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎Lead «PCT/US2004/037152 (Attorney Docket No.
PP20107.004 (035784/282916))‏ ‎٠‏ باسم: ‎"Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,"‏ المقيد في ء نوفمبر؛ € ‎«Yoo‏ والمنشور برقم 200/044854 ‎¢WO‏ التي تندمج محتوياتها هنا كمرجع. انظر أيضا الاختبارات الموصوفة في الطلب المشروط بعنوان: ‎"Methods for Diagnosis and Treatment of Proliferative Disorders Mediated by‏ ‎CD40 Signaling," Vo‏ المقيد في 9 ديسمبرء 00 ‎(Y0‏ وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎TV VEAYAS‏ ‎«(Attorney Docket No.
PP028035.0002 (035784/304312))‏ وطلب براءة الاختراع الدولية المقابلة رقم ‎PCT/US2006/019414 (Attorney Docket No.
PP028035.0003‏ ))035784/311611(( المقيد في ‎VA‏ مايوء ‎٠٠١٠١7‏ والمنتشور برقم 2006/125143 ‎(WO‏ ‎٠‏ والطلب المؤقت بعنوان: ‎"Methods for Diagnosis and Treatment of Diseases Having an Autoimmune and/or‏ ‎Inflammatory Component,"‏ المقيد في 9 ‎«V0 00 aan‏ وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 26/769776 ‎«(Attorney Docket No.
PP028062.0002 (035784/304311))‏ وطلب براءة الاختراع ‎ve‏ الدولية المقابلة رقم ‎PCT/US2006/019325 (Attorney Docket No.
PP028062.0003‏ ))035784/311608(« المقيد في ‎VA‏ مايوء ‎«Ye oT‏ والمنشور برقم ‎tWO02006/125117‏ ‏المندمج محتويات كل منهم هنا كمرجع بالكامل. أيضا انظر الاختبارات الموصوفة في:
Schultze et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:8200-8204; Denton et al. (1998) Pediatr. Transplant. 2:6-15; Evans et al. (2000) J. Immunol. 164:688-697;
Noelle (1998) Agents Actions Suppl. 491:17-22; I.ederman et al. (1996) Curr. Opin.
Hematol. 3:77-86; Coligan et al. (1991) Current Protocols in Immunology 13:12;
Kwekkeboon et al. (1993) Immunology 79:439-444; ° وبراءات الاختراع الأمريكية أرقام 85946497 5 ‎€OAEV AY‏ المندمجة هنا كمرجع. إن الاختبار التمثيلي لتحديد مضادات أجسام مضادة ‎CD40‏ معارضة تخص ‎epitopes‏ ‏مولد المضاد ‎CD40‏ المحددة هنا هو "اختبار ارتباط تنافسي ‎"competitive binding assay‏ إن اختبارات ارتباط تنافسي هي اختبارات مصلية يتم فيها تحديد مواد غير معلومة وتقديرها ‎٠‏ كميا بقدرتها على تثبيط ارتباط مركب ترابطي معلوم معلم مع مضاد الجسم الخاص به. يشار إلى هذا ‎Lad‏ بأنه اختبار تثبيط تنافسي. في اختبار ارتباط تنافسي تمثيلي؛ يترسب ‎polypeptide‏ 0040 معلم بواسطة مضادات أجسام مرشحة في ‎diye‏ على سبيل المثالء في اتحاد مع مضادات أجسام أحادية النسخ ناشئة ضد واحد أو أكثر من ‎epitopes‏ مضادة الأجسام أحادية النسخ من الاختراع. يمكن تحديد مضادات أجسام مضادة 0040 ‎Jeli‏ ‎diay ve‏ خاصة مع ‎epitope‏ هام بفحص سلسلة من مضادات الأجسام محضرة ضد بروتين ‎CD40‏ أو جزء من البروتين يشمل ‎epitope‏ الخاص لبروتين 0040 الهام. على سبيل المثال. من أجل ‎CD40‏ آدمي؛ تتضمن ‎epitopes‏ لها أهمية ‎epitopes‏ تشمل متخلفات حمض ‎amino‏ خطية و/أو غير خطية من الشكل المماثل القصير من 6040© آدمي (انظر رقم وصول ‎(NP_690593 GenBank‏ المذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎٠١‏ الذي يشفره ‎x. ْ‏ الترتيب المذكور في تعريف الترتيب رقم: 4؛ انظر أيضا رقم ‎GenBank J ses‏ ‎((NM_152854‏ أو للشكل المماثل الطويل من ‎CD40‏ آدمي (أرقام وصول ‎GenBank‏ ‏5ه 5 ‎(NP_001241‏ المذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎OY‏ المشفر بالترتيب المذكور في تعريف الترتيب رقم: ١١؛‏ انظر أرقام وصول ‎X60592 GenBank‏ و2170-001250). بطريقة ‎(Aly‏ يمكن استخدام اختبارات ارتباط تنافسي مع مضادات أجسام © مضادة ‎CD40‏ معارضة مناسبة محددة مسبقا لانتقاء مضادات أجسام أحادية النسخ مكافئفة لمضادات الأجسام المحددة مسبقا.
قد تكون مضادات الأجسام المستعملة في تلك الاختبارات المناعية معلمة أو غير معلمة. يمكن استعمال مضادات أجسام غير معلمة في التكتيل؛ يمكن استعمال مضادات أجسام معلمة في تشكيلة كبيرة من الاختبارات؛ باستعمال تشكيلة كبيرة من العلادمات. إن تحديد تكوين مركب مضاد جسم - مولد مضاد بين مضاد جسم مضاد ‎epitope 9 CD40‏ هام يمكن © تسهيله بارتباط مادة يمكن تحديدها مع مضاد الجسم. تتضمن وسائل تحديد مناسبة استخدام علامات مثل ‎nuclides‏ مشعة؛ إنزيمات؛ إنزيمات مساعدة؛ مواد استشعاع؛ مواد ‎Bela)‏ ‏كيميائية؛ ‎cchromogens‏ مواد خاضعة إنزيم أو عوامل تساهمية؛ مثبطات إنزيم؛ مركبات مجموعة صناعية؛ شقوق حرة؛ جسيمات؛ صبغات؛ إلخ. تتضمن ‎AB‏ إنزيمات مناسبة ‎J 4 peroxidase‏ حار ‎«B-galactosidase «alkaline phosphatase‏ أو ‎tacetylchoolinesterase ٠‏ تتضمن أمثلة مركبات مجموعة صناعية مناسبة ‎tbiotin/avidin 5 biotin/streptavidin‏ تتضمن أمثلة مواد استشعاع مناسبة ‎cumbelliferone‏ ‎«dichlorotriazinylamine «rhodamine «isothiocyanate «fluorescein «fluorescein‏ ‎dansyl chloride «flurescein‏ أو ‎¢phycoerythrin‏ إن مثال لمادة مضيئة هى ‎‘luminol‏ ‏تتضمن أمثلة مواد إضاءة حيوية ‎taequorin g cluciferin «luciferase‏ وتتضمن أمثلة مادة نشطة إشعاعيا مناسبة 1251؛ 1311 358 أو 311. ‎(Say‏ استخدام تلك العوامل الكاشفة المعلمة في تشكيلة من اختبارات معروفة جيداء مثل اختبارات مناعية إشعاعية؛ اختبارات مناعية إنزيم؛ ‎(ELISA «(Jie‏ اختبارات مناعية استشعاعية؛ إلخ. انظر على سبيل ‎(Jad‏ ‏براءات اختراع الولايات المتحدة أرقام 715157 ‎eFVAVAYY‏ لاحاانم؟؛ ‎EYYPELY‏
‎Y.‏ إن أي من مضادات الأجسام المضادة 0040 المعارضة الموصوفة مسبقا أو أجزاء منها تربط مولد مضاد؛ قد تتحد قبل الاستخدام في تركيبات الاختراع الحالي الدوائية. إن طرق إنتاج مضادات أجسام متحدة معروفة في الفن. لذلك؛ فقد يعلم مضاد الجسم باستخدام تعليم غير مباشر أو أسلوب تعليم غير مباشر. إن 'تعليم غير مباشر ‎"indirect labeling‏ أو "أسلوب تعليم غير مباشر ‎indirect labeling approach‏ يقصد به أن عامل كلابي يرتبط ‎vo‏ تساهميا مع مضاد جسم ويتم ‎nuclide JAY‏ مشع واحد على الأقل في العامل الكلادبي.
‏انظرء على سبيل المثال؛ العوامل الكلابية 5 ‎nuclides‏ المشعة الموصوفة في: ‎Srivagtave and Mease (1991) Nucl.
Med.
Bio. 18:589-603,‏
م“ المندمج هنا كمرجع. تتضمن علامات مناسبة حوامل استشعاع؛ حوامل صبغ؛ ذرات نشطة إشعاعيا (تحديدا 327 و1251)؛ عوامل كاشفة كثيفة الإلكترون؛ إنزيمات؛ ومركبات ترابطية لها شركاء ارتباط خاص. تتحدد الإنزيمات نموذجيا بنشاطها. على سبيل المثال؛ يتحدد عادة ‎Jad peroxidase‏ حار بقدرته على تحويل ‎(TMB) 3,3'5,5"tetramethylbenzidine‏ إلى © صبغ أزرق؛ يمكن تقديره كميا بأداة قياس ضوئي طيفي. يشير ‎ely‏ ارتباط خاص ‎"specific binding partner‏ إلى بروتين قادر على ربط جزيء مركب ترابطي مع خصوصية كبيرة؛ مثلما على سبيل المثال في حالة مولد مضاد ومضاد جسم أحادي النسخ الخاص به. يتضمن شركاء ارتباط خاص أخرى ‎IgG «streptavidin ol avidin s biotin‏ وبروتين ‎A‏ وأزواج مستقبل- مركب ترابطي الكثيرة المعروفة في الفن. لابد من إدراك أن الوصف أعلاه لا يعني تصنيف العلامات المختلفة إلى أنواع مميزة؛ لأن نفس العلامة قد تخدم في طرق مختلفة كثيرة. على سبيل المثال؛ فقد يخدم 1251 كعلامة نشطة إشعاعيا أو كعامل كاشف كثيف الإلكترون. قد يخدم ‎HRP‏ كإنزيم أو كمولد مضاد من أجل ‎mAb‏ ‏بالإضافة لذلك؛ فقد تتحد علامات عديدة من أجل تأثير مطلوب. على سبيل المثال» يحتاج "داه ‎Lad avidin s‏ علامات في ممارسة هذا الاختراع؛ لذلك؛ يمكن تعليم ‎MAD‏ مع ‎cbiotin ٠‏ وتحديد وجوده مع ‎avidin‏ معلم مع 1251؛ أو مع ‎mAb‏ مضاد ‎biotin‏ معلم مع ‎(HRP‏ سوف تتضح تبديلات وإمكانيات أخرى تماما لأصحاب المهارة العادية في الفن؛ وهي تعتبر مكافئات في نطاق الاختراع الحالي. بطريقة ‎(dl‏ يمكن تعليم مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ معارض باستخدام 'تعليم مباشر ‎"direct labeling‏ أو "أسلوب تعليم مباشر ‎Cus ("direct labeling approach‏ يرتبط تساهميا ‎nuclide |“‏ مشع مباشرة مع مضاد جسم (نموذجيا من خلال متخلف حمض ‎(amino‏ تتوافر ‎dada nuclides‏ مفضلة في: ‎Srivagtava and Mease (1991) supra.‏ يفضل أسلوب التعليم غير المباشر. انظر أيضاء على سبيل المثال؛ الطلبات العالمية أرقام 1 770 و00/52473 ‎«WO‏ حيث تستخدم وصلة لربط علامة نشطة إشعاعيا مع ‎vo‏ مضادات أجسام؛ والأشكال المعلمة من مضادات الأجسام مضادة-0040 الموصوفة في براءة اختراع الولايات المتحدة رقم 0159547؛ المندمجة هنا كمرجع. أشكال متباينة من مضادات الأجسام
يمكن صياغة تركيبات الاختراع الحالي الدوائية باستخدام أشكال متباينة من مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ معارض معروفة في الفن. سوف تحتفظ تلك الأشسكال المتباينة بخواص الارتباط المطلوبة لمضاد الجسم الأصلي. لذلك؛ على سبيل ‎(Jal‏ عندما يكون مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض المراد صياغته هو شكل متباين من مضاد الجسم الأصلي ‎CHIR-12.12 ©‏ أو 01118-5.9؛ فإن مضاد الجسم الشكل المتباين سوف يحتفظ بخواص ارتباط مضاد الجسم الأصلي ‎CHIR-12.12‏ أو 01118-5.9. إن طرق تحضير أشكال متباينة مضاد جسم متوافرة عامة في الفن. على سبيل ‎Jad)‏ يمكن تحضير أشكال متباينة ترتيب حمض ‎amino‏ لمضاد جسم مضاد 0040 معارض؛ على سبيل ‎(JB)‏ مضاد الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-5.9‏ أو ‎CHIR-12.12 ٠‏ الموصوفة هناء بطفرات في ترتيب ‎DNA‏ المنسوخ المشفر مضاد الجسم الهام. إن طرق تخليق طفري وتبديلات ترتيب ‎nucleotide‏ معروفة جيدا في الفن. انظرء على سبيل المثال: ‎Walker andGaastra, eds. (1983) Techniques in Molecular Biology (MacMillan‏ ‎Publishing Company, New York); Kunkel (1985) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA‏ ‎Kunkel et al. (1987) Methods Enzymol. 154:367-382; Sambrook et al. yo‏ ;82:488-492 ‎Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor, New York);‏ )1989( ‎U.S.
Patent No. 4873192;‏ والمراجع المذكورة ‎lia‏ مندمجة هنا كمرجع. يمكن وجود مرشد لاستبدالات حمض ‎amino‏ ‏ملائمة لا تؤثر على النشاط الحيوي لل ‎polypeptide‏ الهام في نموذج: ‎Dayhoff et al. (1978) in Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl.
Biomed.
Ye‏ ‎Res.
Found., Washington, D.C.),‏ مندمجة هنا كمرجع. إن الاستبدالات الواقية؛ ‎Jie‏ استبدال حمض ‎amino‏ واحد مع ‎Al‏ له خواص مشابهة؛ قد تكون مفضلة. تتضمن أمثلة استبدالات واقية؛ لكن بدون تحديد؛ ‎(LyseArg «AspeGlu «(ValollessLeu «Gly Ala‏ مامصسف 5 ‎Phe=TrpeTyr‏ ‎Yo‏ في تشييد أشكال متباينة ل ‎polypeptide‏ مضاد جسم مضاد ‎CD40‏ معارض هام؛ على سبيل ‎(JB‏ مضاد الجسم ‎CHIR-12.12‏ أو ‎«CHIR-5.9‏ تجرى تعديلات بحيث تستمر الأشكال المتباينة في امتلاك النشاط المطلوب؛ أي؛ انجذاب ارتباط مشابه و في حالة
TY
‏معارضة؛ تكون قادرة على الارتباط بصفة خاصة مع مولد‎ CD40 ‏مضادات أجسام مضادة‎ ‏آدمي ظاهر على سطح خلية آدمية؛ وتكون خالية من نشاط معضد هام لكنها‎ CD40 ‏مضاد‎ ‏على خلية تظهر 0040 أدمي.‎ CD40 ‏تظهر نشاط مضاد عند الترابط مع مولد مضاد‎ ‏الشكل المتباين‎ polypeptide ‏المشفر ل‎ DNA ‏أي طفرات تتم في‎ OM ‏بصورة واضحة؛‎ ‏يجب ألا تجعل الترتيب خارج إطار القراءة ويفضل ألا تولد مناطق مكملة يمكن أن تنتج‎ ٠
Vogts ‏ثانوي. انظر منشور طلب براءة اختراع 88 رقم‎ mRNA ‏بناء‎ ‏بالإضافة لذلك؛ يمكن أن تكون المنطقة الثابتة من مضاد جسم مضاد 0040 معارض‎ ‏طفرية لتعديل وظيفة مستجيبة بعدد من الطرق. على سبيل المثال؛ انظر براءة اختراع‎ ‏الولايات المتحدة رقم 673705631 ومنشور طلب براءة اختراع الولايات المتحدة رقم‎ ‏التي تجعل ارتباط مضاد جسم مع‎ Fo ‏التي تكشف عن طفرات‎ ,2004/013210181 ٠ ‏في صورة مثلى.‎ Fe ‏مستقبلات‎ ‏معارض مرجعي لها‎ CD40 ‏يفضل أن تكون الأشكال المتباينة لمضاد جسم مضاد‎ ‏مماثلة بمقدار 7976 على الأقل أو 7975 يفضل 780 على الأقل أو‎ amino ‏ترتيبات حمض‎ ‏أو 795 على الأقل في الترتيب‎ 7414 Jar JAY Jay Jae ‏يفضل أكثر‎ dA ‏لمضاد الجسم المرجعي؛ على سبيل المثال. فإن مضاد الجسم‎ amino ‏لترتيب الحمض‎ ve ‏الموصوفة هناء أو لقسم أقصر من جزيء مضاد‎ CHIR-12.12 ‏أو‎ CHIR-5.9 ‏أحادي النسخ‎ ‏أو‎ 794 AY 745 ‏ترتيب‎ Ble ‏الجسم المرجعي. يفضل أكثر أن تشترك الجزيئات في‎ ‏ترتيب 7 باستخدام حساب بحث‎ Blo ‏على الأقل. لأغراض الاختراع الحالي؛ يتحدد‎ 4 ‏وجزء امتداد‎ VY ‏باستخدام بحث ثغرة متصل مع جزء فتح ثغرة‎ Smith-Waterman ‏تشابه‎ ‏معلم في:‎ Smith-Waterman ‏إن حساب بحث تشابه‎ TY BLOSUM ‏مصفوفة‎ ١7 ‏ا ثغرة‎ ©
Smith and Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2:482-489. ‏المعارض‎ CD40 ‏قد يختلف شكل متباين» على سبيل المثال. عن مضاد الجسم المضاد‎
Je JB ‏بمقدار‎ camino ‏متخلف حمض‎ Yo ‏إلى‎ ١ ‏المرجعي بمقدار ضئيل من المتخلفات‎ oF of ‏مقدار قليل من ©؛ مقدار قليل مثل‎ ٠١-7١ ‏مثل‎ camino ‏متخلفات حمض‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏واحد.‎ amino ‏متخلف حمض‎ Ja ‏أو‎ ” vo ‏فإن الجزء المجاور من‎ camino ‏بالنسبة للاصطفاف الأمثل لاثنين من ترتيبات حمض‎ ‏إضافية أو‎ amino ‏للشكل المتباين قد تكون به متخلفات حمض‎ amino ‏ترتيب الحمض‎
Yio)
TA
‏المرجعي. سوف يتضمن‎ amino ‏محذوفة مقارنة بترتيب الحمض‎ amino ‏متخلفات حمض‎ ‏متخلف حمض‎ ٠١ ‏المرجعي‎ amino ‏الجزء المجاور المستخدم لمقارنة ترتيب الحمض‎ ‏أو أكثر من متخلفات‎ 00 460 (Fe ‏وقد يكون عبارة عن‎ (JY) ‏متجاور على‎ amino ‏يمكن إجراء تصحيحات لتماثل ترتيب مصحوب باستبدالات متخلفة واقية أو‎ amino ‏حمض‎ ‎-(Smith-Waterman homology search algorithm ‏ثغرات (انظر‎ ٠ ‏طرق علاج باستخدام تركيبات الاختراع الدوائية‎ ‏إن تركيبات الاختراع الحالي الدوائية لها استخدام في علاج كائن مصاب بسرطان أو‎ ‏أو لعلاج مرض التهابي و/أو‎ (CD40 ‏حالة سابقة لمرض خبيث تصاحبها خلايا تظهر‎ ‏محددة هنا بأنها‎ "treatment ‏تظهر 0040. إن "معالجة‎ WIA ‏مرض مناعة ذاتية تصاحبه‎ ‏استخدام أو إعطاء تركيبة دوائية تشمل مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض للكائن؛ أو‎ oe ‏استخدام أو إعطاء تركيبة دوائية تشمل مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض لنسيج‎ ‏حيث يكون الكائن لديه مرض؛ عرض لمرض؛ أو‎ (HIS ‏منفصل أو خط خلية منفصل من‎ ‏تعديل» علاج؛ تحسين؛‎ celal) ‏تخفيف حدة؛‎ GUE ‏بغرض شفاءء‎ onal ‏ممهدة‎ Alla ‏ممهدة لحدوث المرض.‎ Ala ‏أو تأثير على مرض؛ أعراض المرضء أو‎ pun ‏يفضل أن يكون الكائن هو كائن ثديي؛ والأكثر‎ oss ‏يقصد به أي‎ "subject ‏إن 'كائن‎ vo ‏تفضيلا أن يكون الكائن آدميا. إن الثدييات التي لها أهمية خاصة بخلاف الآدميين تتضمن؛‎ ‏لكن بدون تحديد؛ كلاب قطط؛ أبقار؛ خيول؛ خراف؛ وخنازير.‎ ‏عندما يكون الإعطاء بغرض المعالجة؛ فقد يكون الإعطاء لغرض وقائي أو علاجي.‎ ‏عند التوفير وقائياء فإن التركيبة الدوائية تتوافر قبل أي عرض. إن الإعطاء الوقائي للتركيبة‎ ‏الدوائية يخدم في منع أو إضعاف أي عرض تالي. عند التوفير علاجياء فإن التركيبة‎ © ‏الدوائية تتوافر عند (أو في فترة قصيرة بعد) بداية العرض. يخدم الإعطاء العلاجي للتركيبة‎ ‏الدوائية في إضعاف أي عرض فعلي.‎ ‏تتضمن طرق إعطاء نموذجية؛ لكن بدون تحديد؛ إعطاء معوياء وإعطاء عن غير‎ ‏الطريق المعوي؛ متضمنا حقن في الوريد؛ في العضل؛ في الغمد؛ في الأنف؛ تحت اللسان؛‎ ‏في شريان وفي البريتون أو تشريب؛ وحقن تحت الجلد. إن طرق إجراء هذا الإعطاء‎ ‏معروفة لأصحاب المهارة العادية في الفن.‎
Yio
في تطبيقات مفضلة؛ تعطى تركيبات الاختراع الدوائية في الوريد. يتم الإعطاء في الوريد بصورة مفضلة بتشريب خلال مدة من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎٠١‏ ساعات؛ يفضل أكثر خلال حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎A‏ ساعات؛ أيضا يفضل أكثر خلال حوالي ؟ إلى ا ساعات؛ أيضا يفضل أكثر خلال حوالي ؛ إلى حوالي ‎+١‏ ساعات؛ اعتمادا على مضاد الجسم
‎٠‏ المضاد 0040 المعارض المعطى. يمكن إعطاء التشريب الأولي للتركيبة الدوائية خلال مدة من حوالي ؛ إلى حوالي + ساعات مع توصيل التشريبات التالية بسرعة أكبر. يمكن إعطاء تشريبات تالية خلال مدة من حوالي ‎١‏ إلى حوالي + ساعات؛ متضمناء على سبيل المثال؛ حوالي ‎١‏ إلى حوالي ؛ ساعات؛ حوالي ‎١‏ إلى حوالي ¥ ساعات؛ أو حوالي ساعة إلى حوالي ساعتين.
‎١‏ تعطى كمية مؤثرة دوائيا من تركيبة دوائية من الاختراع لكائن. إن "كمية مؤثرة دوائيا ‎"pharmaceutically efective amount‏ تعني كمية مفيدة في معالجة مرض أو ‎Ala‏ حيث تكون المعالجة لغرض وقائي أو علاجي كما هو مذكور هنا أعلاه. بهذه الطريقة؛ فإن كمية مؤثرة دوائيا من التركيبة سوف تعطى جرعة أو كمية مؤثرة علاجيا من مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض للكائن المحتاج للمعالجة. إن "جرعة أو كمية مؤثرة علاجيا
‎"therapeutically effective dose or amount ٠٠‏ أو "كمية مؤثرة ‎"effective amount‏ يقصد بها كمية من مضاد الجسم المضاد 6040 المعارض» عند الإعطاء تحدث استجابة علاجية موجبة بالنسبة لمعالجة مريض بمرض يشمل ‎WIA‏ تظهر 0040. في بعض تطبيقات الاختراع؛ تكون الجرعة المؤثرة ‎Ladle‏ من مضاد الجسم المضاد ‎CD40‏ المعارض» على سبيل المثال. ‎slime‏ الجسم أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ أو 01118-5.9؛ أو جزء منه يربط
‎vs‏ مولد مضادء؛ في نطاق من حوالي ‎١00٠‏ مجم/ كجم إلى حوالي 0 مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١0‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎9١‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١-١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠*١‏ ‏مجم/ كجم؛ من حوالي ‎١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎Vo‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ؟ مجم/ كجم إلى حوالي ‎١‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ¥ مجم/ كجم إلى حوالي ‎Vo‏ مجم/ كجم؛ من حوالي ؟ مجم/ كجم إلى حوالي ‎٠١‏ مجم/ كجم؛ من حوالي © مجم/ كجم إلى حوالي ‎١١‏ مجم/
‎vo‏ كجمء أو من حوالي ‎١‏ مجم/ كجم إلى حوالي ‎١١‏ مجم/ كجم. يلاحظ أن طريقة المعالجة قد تشمل إعطاء وحيد ‎de jad‏ مؤثرة ‎Ladle‏ أو إعطاءات متعددة لجرعة مؤثرة علاجيا من مضاد الجسم المضاد 0040 المعارض؛ أو جزء منه يربط ‎alge‏ مضاد.
‎Yio
ولا إن تركيبات الاختراع الدوائية لها استخدام في علاج أي كائن لديه سرطان أو حالة ممهدة لحالة خبيثة تستجيب للمعالجة مع عامل علاجي مضاد-0040. بتحديد أكثر؛ مضاد ‎٠‏ ‏جسم المضاد ‎CD40‏ المعارض . تتضمن طرق تحديد استجابة سرطان أو حالة ممهدة لحالة خبيثة للمعالجة مع مضاد جسم مضاد-0040 اختبارات تشخيصية ومحددة لمصير المرض؛ على سبيل المثال؛ الاختبارات الموصوفة في طلب براءة الاختراع الملحق والمعنون: ‎"Methods for Diagnosis and Treatment of Proliferative Disorders Mediated by‏ ‎CD40 Signaling,"‏ المقيد في 9 ديسمبرء ‎١٠٠١٠١5‏ وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم 10/714785 ‎(Attorney Docket No.
PP028035.0002 (035784/304312))‏ وطلب براءة الاختراع الدولية المقابلة رقم ‎PCT/US2006/019414 (Attorney Docket No.
PP028035.0003‏ ))035784/311611(« المقيد في ‎VA‏ مايوء ‎Veo‏ والمنشور برقم 2006/125143 ‎tWO‏ ‏المندمج محتويات كل منهم هنا كمرجع بالكامل. بصورة مشابهة؛ فإن تركيبات الاختراع الدوائية لها استخدام في علاج أي كائن مصاب بمرض التهابي و/أو مناعة ذاتية يستجيب لمعالجة مع عامل علاجي مضاد-0040؛ تحديدا مضاد جسم مضاد-0040. إن طرق تحديد 1 استجابة مرض التهابي و/أو مناعة ذاتية لمعالجة مع مضاد جسم مضاد 0040 تتضمن اختبارات تشخيصية ولتحديد المصير المرضي؛ على سبيل ‎(JB‏ الاختبارات الموصوفة في طلب براءة الاختراع المشروط الملحق وشائع الملكية المعنون: ‎"Methods for Diagnosis and Treatment of Diseases Having an Autoimmune and/or‏ ‎Inflammatory Component,"‏ © _ المقيد في 4 ديسمبرء ©7008 وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎2١/744776‏ ‎«(Attorney Docket No.
PP028062.0002 (035784/304311))‏ وطلب براءة الاختراع الدولية المقابلة رقم ‎PCT/US2006/019325 (Attorney Docket No.
PP028062.0003‏ (035784/311608)؛ المقيد في ‎VA‏ مايوء ‎(Yoo‏ والمنشضور برقم 15702006/125117؛ المندمج محتويات كل منهم هنا كمرجع بالكامل. ‎Yo‏ يشير "ورم :عدن" حسب الاستخدام هناء إلى كل نمو نشوء ورمي لخلية وانقسام؛ سواء كان خبيث أو حميد؛ وكل الخلايا والأنسجة الممهدة للسرطان والسرطانية. يشير "نشوء ورمي ‎"neoplastic‏ حسب الاستخدام هناء إلى أي شكل لنمو خلية ‎Jide‏ التنظيم أو i ل١‎ ‏غير منظم؛ سواء كان خبيث أو حميد؛ يؤدي إلى نمو غير طبيعي لنسيج. لذلك؛ تتضمن‎ ‏خلايا خبيثة وحميدة لها نمو خلية مختل التنظيم أو‎ "neoplastic cells ‏"خلايا نشوء ورمي‎ ‏غير منظم.‎ ‏يقصد به تقليل في معدل انقسام أو تراكم‎ "anti-tumor activity ‏إن "النشاط المضاد لورم‎ ‏وبالتالي نقص في معدل نمو ورم موجود أو في ورم ناشئ أثناء‎ (CDAD ‏خلية خبيثة تظهر‎ ٠ ‏نتشوء ورمي جديدة‎ WA ‏العلاج؛ و/أو تحطيم خلايا نشوء ورمي (ورم) موجودة أو‎ ‏التكوين؛ وبالتالي نقص في المقاس الكلي للورم أثناء العلاج. إن العلاج مع تركيبات‎ ‏الاختراع الدوائية التي تحتوي على مضاد جسم المضاد 0040 المعارض يسبب استجابة‎ ‏فسيولوجية مفيدة بالنسبة لمعالجة سرطانات وحالات ممهدة لحالة خبيثة تصاحبها إثارة‎ ‏تظهر 0040 في أدمي.‎ LDA ‏على‎ CD40 ‏الإشارات‎ ٠ ‏أو يصف الحالة الفسيولوجية‎ "cancerous ‏و"سرطاني‎ "cancer ‏يشير المصطلح 'سرطان‎ ‏في الثدييات التي تتميز نموذجيا بنمو خلية غير منظم. تتضمن أمثلة سرطان؛ لكن بدون‎
B cell 3 ‏تحديد؛ ورم ليمفاوي وسرطان دم؛ وأورام صلبة. إن "سرطان مرتبط بخلية‎ ‏يقصد به أي نوع سرطان يكون‎ "B-cell lineage B ‏أو 'سرطان نسل خلية‎ "related cancer
B ‏فيه نمو الخلية مختل التنظيم أو غير منظم مصاحب لخلايا‎ ١ ‏في سياق الكلام عن السرطان أن السرطان الخاص‎ "refractory ‏يقصد بالمصطلح "عنيد‎ ‏مضاد‎ (JU) ‏على سبيل‎ pals ‏يكون مقاوماء أو غير مستجيب؛ لعلاج مع عامل علاجي‎ ‏معارض له أهمية. يمكن أن يكون السرطان عنيدا لعلاج مع عامل‎ CD40 ‏جسم مضاد‎ ‏علاجي خاص سواء من بداية المعالجة مع العامل العلاجي الخاص (أي؛ غير مستجيب‎ ‏للتعرض الأولي للعامل العلاجي)؛ أو كنتيجة لحدوث مقاومة للعامل العلاجي؛ سواء خلال‎ © ‏فترة المعالجة الأولى مع العامل العلاجي أو أثناء مدة معالجة تالبة مع العامل العلاجي.‎ ‏إن التركيبات الدوائية من الاختراع الحالي لها استخدام في علاج كائن بحاجة لتدخل‎ ‏على خلايا‎ CD40 ‏علاجي لسرطان أو حالة ممهدة لحالة خبيثة تتم من خلال إثارة إشارات‎ ‏تظهر 0040؛ أو لأي مرض التهابي أو مناعة ذاتية يتم من خلال إشارات 0040 على‎ ‏خلايا طبيعية؛‎ "CD40-expressing cell CD40 ‏يقصد "بخلية تظهر‎ .CD40 ‏خلايا تظهر‎ vo ‏ممهدة لمرض خبيث؛ وخبيثة تظهر مولد مضاد 0140. في بعض التطبيقات؛ تكون الخلية‎
B ‏يقصد بها أي خلية‎ "malignant ‏"خبيثة‎ B ‏خبيثة. إن خلية‎ B ‏هي خلية‎ CD40 ‏التي تظهر‎
Yio
ل تنشط ورمي ؛» متضمنة لكن بدون تحديد ‎B LDA‏ مشتقة من أورام ليمفاوية متضمنة أورام ليمفاوية خلية ‎B‏ منخفضة؛ متوسطة؛ وعالية الدرجة؛ أورام ليمفاوية مناعية أولية؛ أورام ليمفاوية غير ‎«(Hodgkin‏ مرض ‎«Hodgkin‏ أورام ليمفاوية يحثها فيروس ‎Epstein-Barr‏ ‎(EVB)‏ أورام ليمفاوية مرتبطة بالإيدز؛ بالإضافة إلى سرطانات دم ليمفاوية أولية حادة © خلية © أورام نخاعية؛ سرطانات دم ليمفاوية خلوية مزمنة؛ إلخ. في تطبيقات أخرىء تكون الخلية التي تظهر 0040 هي خلية ورم سرطاني أو سرقوم. يقصد "بخلية ورم سرطاني تظهر ‎"CD40-expressing carcinoma cell CD40‏ أو "خلية سرقوم تظهر ‎CD40‏ ‎'CD40-expressing sarcoma cell‏ أي خلية ورم سرطاني أو سرقوم خبيثة (أي؛ نشوء ورمي) أو سابقة للخبيثة من ورم صلب يظهر مولد مضاد سطح الخلية 0040. لأغراض ‎٠‏ الاخترا ع الحالي؛ فإن الخلايا السرطانية والسابقة للسرطانية أو السابقة للخبيثة التي تظهر مولد مضاد 0040 يشار ‎Leal‏ بأنها "خلايا نشوء ورمي تظهر ‎CDA40-expressing CD40‏ ‎"neoplastic cells‏ إن طرق تحديد إظهار 0040 في خلايا معروفة جيدا في الفن وتتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ تقنيات ‎(PCR‏ كيمياء نسيجية مناعية؛ قياس خلوي متدفق؛ تبقع ‎«Western‏ ‎ELISA‏ إلخ. عندما تكون المعالجة مع مضاد جسم مضاد 0040 معارض أو جزء منه ‎vo‏ يربط مولد مضاد متضمنة؛ فإن التركيبة الدوائية المشتملة على مضاد الجسم المضاد 0040© المعارض أو جزء منه يربط مولد مضاد يمكن أن تعطى بأي طريقة إعطاء مناسبة. إن الكائن المحتاج لتدخل علاجي مع تركيبة دوائية من الاختراع الحالي يمكن أن يكون مصابا مع؛ أو معرضا لحدوث أو رجوع؛ أي سرطان أو ‎Als‏ ممهدة لحالة خبيثة تتم من خلال إشارات 0040 على ‎WDA‏ نشوء ورمي تظهر 0040. تتضمن أمثلة لتلك السرطانات ©“ والحالات الممهدة لحالة خبيثة؛ لكن بدون ‎cant‏ أي من سرطانات نسل خلية 8 أمراض دموية خبيثة غير- خلية 3 وأورام صلبة معروفة بأنها تحدث من خلال إشارات ‎CD40‏ ‏على خلايا نشوء ورمي تظهر 0040. إن أمثلة سرطانات لنسل خلية ‎B‏ يشمل ‎WA‏ نشوء ورمي تظهر 0040 هي سرطان دم ليمفاوي أولي ‎(ALL) ala‏ سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن (011)» سرطان دم ليمفاوي ‎ve‏ خلوي أولي ‎(PLL)‏ سرطان دم خلية ‎edad‏ مرض ‎(Hodgkin‏ ورم نخاعي متعدد؛ زيادة ‎globulin‏ كبير في الدم 11701005000 مرض سلسلة ثقيلة؛ والأورام الليمفاوية؛ متضمنة؛ لكن بدون تحديد؛ ورم ليمفاوي خلوي ليمفاوي صغير منتشرء؛ ورم ليمفاوي جريبي؛ ‎Yio) |‏ i
VY
‏شبيه خلية‎ B ‏نسيج شبيه ليمفاوي مصاحب لغشاء مخاطي؛ ورم ليمفاوي خلية‎ (DLRCL ‏ورم ليمفاوي طحالي؛ تكوين أورام حبيبية شبيهة ليمفاوية؛ تكوين ليمفاوي مفرط‎ dala] ‏بداخل الأوعية الدموية؛ ورم ليمفاوي مناعي أولي؛ ورم ليمفاوي مرتبط بالإيدز؛ إلخ.‎ ‏لذلك؛ فإن تركيبات الاختراع الدوائية لها استخدام في معالجة كائنات مصاحبة بأورام‎ ‏وغير ممكن التحكم فيه لخلية‎ anh ‏مرتبطة بانقسام أو تراكم غير‎ Hodgkin ‏ليمفاوية غير‎ ٠ ‏لأغراض الاختراع الحالي؛ سوف يشار إلى تلك الأورام الليمفاوية طبقا لبرنامج تصنيف‎ .8 ‏تصنف بأنها منخفضة‎ B ‏بمعنى أن تلك الأورام الليمفاوية لخلية‎ «Working Formulation ‏الدرجة؛ انظر:‎ lle 5 ‏الدرجة؛ متوسطة الدرجة؛‎ ("The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project,” Cancer 49(1982):2112-2135). Ye ‏لذلك؛ تتضمن أورام ليمفاوية لخلية 8 منخفضة الدرجة أورام ليمفاوية خلوية ليمفاوية‎ ‏صغيرة؛ خلية جريبية منفصلة- صغيرة؛ دخلية جريبية مختلطة منفصلة- صغيرة وكبيرة؛‎ ‏متضمن أورام ليمفاوية متوسطة الدرجة أورام ليمفاوية خلية جريبية كبيرة؛ خلية منفصلة‎ ‏صغيرة منتشرة؛ خلية صغيرة وكبيرة مختلفة منتشرة؛ وخلية كبيرة منتشرة؛ وتتضمن أورام‎ ‏ليمفاوية عالية الدرجة أورام ليمفاوية خلية كبيرة مناعية أولية؛ ليمفاوية أولية؛ وخلية غير‎ vo ‘Burkitt ‏وغير‎ Burkitt ‏منفصلة صغيرة من نوع‎ ‏لابد من إدراك أن تركيبات الاختراع الدوائية مفيدة في المعالجة العلاجية للأورام‎ ‏المصنفة طبقا لنظام:‎ B ‏الليمفاوية لخلية‎ the Revised European and American Lymphoma Classification (REAL). ‏تتضمن تلك الأورام الليمفاوية لخلية 3 لكن بدون تحديد؛ أورام ليمفاوية مصنفة كنشوءات‎ “© ‏مصدر أولي؛ مثل سرطان دم/ ورم ليمفاوي خلية ليمفاوية أولية 8؛‎ B ‏ورمية لخلية‎ ‏متضمنة سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن/ ورم ليمفاوي خلية‎ (B ‏نشوءات ورمية لخلية‎ ‏ورم ليمفاوي/ ورم خلوي مناعي شبيه خلية بلازما ليمفاوية؛‎ BAR ‏ليمفاوية صغيرة من‎ ‏ورم ليمفاوي لخلية غطائية (0401؛ ورم ليمفاوي مركز جريبي (جريبي) (متضمنا أورام‎ ‏ليمفاوية خلية صغيرة منتشرة؛ خلية صغيرة وكبيرة مختلطة منتشرة؛ وخلية كبيرة منتشرة)؛‎ ve ‏ورم ليمفاوي خلية 8 في نطاق حدي (متضمنا أنواع خارج العقد؛ عقدية؛ وطحالية)؛ ورم‎ =A ‏خلية بلازما/ ورم نخاعي؛ ورم ليمفاوي خلية 3 خلية كبيرة منتشر من النوع‎
ل الأولي المنصفي (صعتير)؛ ورم ليمفاوي ‎Burkitt‏ وورم ليمفاوي خلية ‎Jie B‏ الدرجة يشبه ‎Burkitt‏ وأورام لبمفاوية لخلية ‎B‏ منخفضة أو ‎Alle‏ الدرجة غير مصنفة. ‎(Sa‏ أيضا استخدام تركيبات الاختراع الحالي الدوائية لعلاج كائنات مصابة بحالات ممهدة لحالة خبيثة تسمى ‎MGUS‏ (اعتلال ‎Lila‏ أحادي النسخ غير محدد الدلالة). ‎Clay‏ ‎٠١‏ ©77 تقريبا من مرضى ‎MGUS‏ في النهاية بورم نخاعي متعدد ‎(MM)‏ أو اضطراب خاص بذلك في خلية بلازما: ‎(Kyle (1993) Mayo Clinic.
Proc. 68:26-36).‏ إن انقسام خلايا بلازما خبيثة؛ في النخاع العظمي؛ تحديد بروتين أحادي النسخ في المصسل أو البول ‎(MGs)‏ فقر دم؛ ارتفاع الكالسيوم في ‎alll‏ قصور كلوي؛ واصابات عظمية تحللية هي ظواهر إكلينيكية لمرضى ‎(MM‏ بينما يتم إدراك ‎MGUS‏ إكلينيكيا كوجود بروتين 4 في المصل أو البول بدون سمات إكلينيكية أخرى, انظرء على سبيل المثال: ‎(Kyle and Lust (1989) Semin.
Hematol. 26:176-200; Greipp and Lust Sten Cells‏ .)13:10-21 )1995( إن مرضى ‎MGUS‏ ليست لديهم أعراض ولديهم قياسات ثابتة من بروتين ‎TM‏ ‎(Kyle (1993) Mayo Clinic.
Proc. 68:26-36). ve‏ بمجرد تحديد ‎MGUS‏ في كائن؛ فإن علاج استبقائي مع تركيبة دوائية ملائمة من الاختراع الحالي؛ مثلاء تركيبة تشمل مضاد جسم مضاد 0040 معارض موصوف هناء قد تمنع حدوث ورم شوكي متعدد في هذه الكائنات. بالتحديدء فإن تركيبات الاختراع الدوائية مفيدة لعلاج أورام ليمفاوية خلية 3 متضمنة © تك المذكورة ‎del‏ العنيدة (أي؛ مقاومة؛ أو تصبح مقاومة) لمعالجات علاجية لورم خط- أول . يقصد بالمصطلح "علاجية ‎‘oncotherapeutic as)‏ أن يعني معالجة سرطان مثل علاج كيميائي؛ جراحة؛ علاج أشعة؛ علاج مضاد جسم واحد مضاد للسرطان؛ واتحادات من ذلك. هناك مجموعات فرعية من المرضى مرغوب فيهم تدخل علاجي مع واحد أو أكثر من مضادات أجسام مضادة-0040 تضبط إشارات 0040 بسبب ‎(CDAOL‏ تضبط »| ©006م؛ أو كل منهما. . إن تركيبات الاختراع الحالي الدوائية مفيدة أيضا لعلاج أمراض دموية خبيثة مرتبطة بخلية غير خلية ‎LB‏ تتضمن تلك الأمراض الخبيثة؛ لكن بدون ‎cad‏ سرطانات دم حادة؛ ‎Y¢o‏
Yo ‏سرطانات دم نخاعية أولية؛ سرطانات دم خلوية نخاعية حادة؛ سرطان دم خلوية نخاعية‎ ‏أولية؛ سرطان دم خلوي أحادي نخاعي؛ سرطان دم خلوي أحادي؛ سرطان دم خلية حمراء؛‎ ‏سرطان دم خلية حبيبية (سرطان دم خلوي نخاعي مزمن)؛ زيادة مطلقة شاذة وراثية في‎ ‏الخلايا الحمراء في الدم؛ إلخ.‎
° إن الأورام الصلبة المشتملة على ‎WIA‏ نشوء ورمي تظهر 0040؛ وبالتالي تستجيب ‎Aa‏ مفيدة لمعالجة مع تركيبات الاختراع الحالي الدوائية تتضمن؛ لكن بدون تحديد؛ سرطان المبيضء الرئة ‎Ole)‏ سرطان رئة في خلية غير صغيرة لورم سرطاني لخلية محرشفة؛ سرطان غديء وأنواع سرطان خلية كبيرة؛ وسرطان رئة في خلية صغيرة)؛ سرطان الثديء القولون؛ الكلى (متضمناء على سبيل المثال؛ أورام سرطانية لخلية كلوية)؛
المثانة؛ الكبد (متضمناء ‎Ole‏ أورام سرطانية خلوية كبدية)؛ المعدة؛ العنق؛ البروستاتاء الأنف والبلعوم؛ الغدة الدرقية (مثلاء ورم سرطاني حليمي درقي)؛ سرطانات الجلد ‎Jie‏ ورم قتاميني؛ وسرقومات؛ متضمنة؛ على سبيل ‎(Jal‏ سرقوم عظمي وسرقومات ‎Ewing‏
تتضمن نتائج مفيدة ‎(Say‏ تحقيقها بإعطاء تركيبة دوائية من الاختراع لكائن مصاب
بسرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث أي استجابة علاجية موجبة بالنسبة لذلك السرطان أو
‎١‏ الحالة. إن "الاستجابة العلاجية الموجبة ‎"positive therapeutic response‏ في سياق معالجة السرطان يقصد بها تحسن في المرضى بمصاحبة النشاط المضاد لورم للعامل العلادجي المضاد 0040 و/أو تحسن في الأعراض الملازمة للمرض موضع الأهمية. بمعنى؛ تأثير مضاد للانقسام؛ منع نمو خارجي إضافي لورم؛ تقليل في حجم ورم؛ تقليل في عدد خلايا ‎coll‏ و/أو تقليل في واحد أو أكثر من الأعراض التي تسببها إثارة ‎LA‏ تظهر ‎CD40‏
‏©“ يمكن ملاحظتهم. لذلك. على سبيل ‎(JB)‏ فإن استجابة علاجية موجبة سوف تشير إلى واحدة أو أكثر من التحسينات التالية في المرضى: ‎)١(‏ تقليل في حجم الورم؛ (7) تقليل في
‏عدد خلايا السرطان (أي؛ نشوء ورمي)؛ )7( زيادة في موت خلية نشوء ورمي؛ (4) تثبيط
‎ely‏ حياة خلية نشوء ورمي؛ )£( تثبيط (أي؛ إبطاء بدرجة ‎le‏ يفضل إيقاف) نمو ورم؛
‏)©( تثبيط (يفضل إبطاء بدرجة ‎cla‏ يفضل إيقاف) توغل خلايا السرطان في الأعضاء
‎(V) folie ‏الطرفية؛ )1( تثبيط (أي؛ إبطاء بدرجة ماء يفضل منع) انتشار ورم بعيدا عن‎ vo ‏زيادة في معدل بقاء المرضى على قيد الحياة؛ و(5)‎ (A) ‏منع نمو خارجي إضافي لورم؛‎ ‏بعض الدرجة من الشفاء في واحد أو أكثر من أعراض ملازمة للسرطان. يمكن تحديد‎
الاستجابات العلاجية الموجبة في أي مرض خبيث محدد بمعايير قياسية للاستجابة خاصسة بذلك المرض الخبيث. يمكن تحديد استجابة ورم من أجل التغيرات في شكل الورم (أي؛ الحمل الكلي للورم؛ مقاس الورم؛ إلخ) باستخدام تقنيات فحص مثل مسح بتصوير رنين مغناطيسي ‎«(MRD‏ تصوير بأشعة 76 مسح مقطعي بحاسوب ‎(CT)‏ تصوير مسح عظمي؛ فحص بمنظار ‎(Jab‏ وفحص عينات ورم متضمنا سفط نخاع عظمي ‎(BMA)‏ وعد خلايا الورم في الدورة الدموية. بالإضافة إلى هذه الاستجابات العلاجية الموجبة؛ فإن الشخص الخاضع للعلاج على تركيبة دوائية تحتوي على مضاد جسم المضاد 0040 المعارض من الاختراع قد يشعرون بالتأثير المفيد للتحسن في الأعراض الملازمة للمرض. لذلك بالنسبة لأورام خلية 3 قد يشعر المريض بنقص ‎Lag‏ تسمى الأعراض 8 أي؛ العرق الليلي؛
‎٠‏ الحمىء فقد الوزن؛ و/أو الأرتيكاريا. بالنسبة لحالات ممهدة لمرض خبيث؛ فإن العلاج مع عامل ‎ade‏ مضاد 0040 قد يخمد و/أو يطيل الفترة الزمنية السابقة لظهور حالة خبيثة خاصة بذلك؛ على سبيل المثال؛ ظهور ورم نخاعي متعدد في كائنات تعاني من اعتلال جاما أحادي النسخ غير محدد الدلالة ‎(MGUS)‏
‏يقصد "بنشاط مضاد للالتهاب ‎"anti-inflammatory activity‏ تقليل أو منع التهاب. إن
‎gall 10‏ مع تركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم المضاد 0040 المعارض من الاختراع يسبب استجابة فسيولوجية مفيدة بالنسبة لمعالجة مرض مناعة ذاتية و/أو مرض التهابي ‎٠‏ عندما يشتمل المرض على خلايا تظهر مولد المضاد 0040. لابد من إدراك أن تركيبات الاختراع قد تكون مفيدة في منع تغير نوعي شكلي في خلايا مثل انقسام؛ تثبيط إلخ.
‏2 قد يكون المريض الخاضع لمتدخل علاجي مع تركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم المضاد 0040 المعارض من الاختراع مصابا مع؛ أو معرضة لحدوث أو تكرارء أي مرض التهابي أو مناعة ذاتية تسببه إشارات ‎CD40‏ على خلايا تظهر 0040. تتميز الأمراض الالتهابية بالتهاب وتحطم للنسيج؛ أو اتحاد من ذلك. يتضمن "مرض التهابي ‎"inflammatory disease‏ أي ‎Adee‏ التهابية تتم بواسطة المناعة حيث يشتمل الحادث البادئ
‏> أو الهدف للاستجابة المناعية ‎alge‏ مضاد (مولدات مضاد) غير ذاتي؛ متضمناء على سبيل المثال» مولدات مضاد متباينة؛ مولد مضادات دخيلة؛ مولدات مضاد فيروسية؛ مولد مضادات بكتيرية؛ مولدات مضاد غير معلومة؛ أو مولدات حساسية.
‎Yio)
yy ‏بالإضافة لذلك. لأغراض الاختراع الحالي؛ فإن المصطلح "مرض (أمراض) التهابي‎ autoimmune ‏يتضمن "مرض (أمراض) مناعة ذاتية‎ "inflammatory disease(s) dale ‏مفهوم‎ "autoimmunity ‏(0156856)5"؛ حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح 'مناعة ذاتية‎ ‏بأنه يشتمل على عمليات التهابية تتم من خلال المناعة تشتمل على مولدات مضاد 'ذاتية‎ ‏في أعراض المناعة الذاتية؛ يثير مولد (مولدات) مضاد ذاتي استجابات مناعة عائل.‎ self o
Lill ‏استخدام تركيبات الاختراع الحالي الدوائية لمعالجة التهاب مصاحب‎ (Say ‏أيضاء‎ ‏إلى‎ "graft rejection ‏رقعة‎ Lal ‏أو‎ " transplant rejection ‏ازدراع نسيج؛ يشير "لفظ ازدراع‎ ‏مولدات‎ (HLA ‏أي استجابة مناعية في عائل ضد رقعة متضمنة بدون تحديد مولدات مضاد‎ ‏مضاد فصيلة دم إلخ.‎ "0 يمكن أيضا استخدام تركيبات الاختراع الدوائية لمعالجة مرض الرقعة ضد العائل. مثل ذلك المصاحب لازدراع نخاع عظمي؛ على سبيل المثال. في مرض الرقعة ضد العائل ذلك يتضمن النخاع العظمي المعطى خلايا ليمفاوية وخلايا تنضج إلى خلايا ليمفاوية. إن الخلايا الليمفاوية للمعطى تدرك مولدات مضاد المتلقي على أنها غير ذاتية وتسبب استجابة مناعية التهابية. ‎(lA‏ حسب الاستخدام هناء يشير 'مرض رقعة ضد العائل ‎graft versus host‏ ‎"disease to‏ أو 'تفاعل رقعة ضد عائل ‎"graft versus host reaction‏ إلى أي استجابة مناعية تسببها خلية ‎T‏ تتفاعل فيها خلايا ليمفاوية معطية مع مولدات مضاد العائل. ‏تتضمن أمثلة إضطرابات مناعة ذاتية و/أو التهابية؛ لكن بدون تحديد؛ الذئبة الحمراء ‏العامة (9112)» ذئبة شبيه قرصء التهاب كلوي نتيجة للذئبة الحمراء؛ ساركودوسيسء التهاب مفصل التهابيء متضمنا التهاب مفصلي في صغار ‎(ull‏ التهاب مفصلي روماتويدي؛ ‏© التهاب مفصلي صدفي؛ مرض ‎(Reiter‏ التهاب فقرات تصلبي؛ والتهاب مفصلي بسبب النقرس؛ لفظ ازدراع عضو أو نسيج؛ لفظ حاد مفرط؛ ‎cola‏ أو مزمن ‎fy‏ مرض الرقعة ‏ضد ‎«Jal‏ تصلب ‎cae‏ عرض 185 مفرط التهاب شرياني عقدي متعدد؛ تليف مداري أولي» مرض أمعاء التهابية؛» مرض ‎«Crohn‏ مرض في تجويف البطن (اعتلال معوي حساس للجلوتين)؛ التهاب كبدي مناعي ذاتي؛ فقر الدم الخبيث؛ فقر دم مناعي ذاتي نتيجبة ‎ve‏ لتحلل الدم؛ صدفية؛ تصلب ‎calall‏ وهن عضلي ‎cand‏ فرفرة نقص خلايا ‎Asal‏ في الدم المناعي الذاتي؛ التهاب درقي مناعي ذاتي؛ مرض ‎«Grave‏ التهاب درقي ‎«Hasimoto‏ ‏مرض مركب مناعي؛ عرض خلل وظيفي مناعي مرهق مزمن ‎(CFIDS)‏ التهاب عضلي ‎Yio)
i
YA
متعدد وإلتهاب ‎gala‏ عضلي؛ ارتفاع ‎globulin‏ يترسب عند التبريد في الدم؛ تحلل خثرة؛ اعتلال قلبي عضليء الفقاع الجلدي؛ تليف رئوي بين خرج النسيج؛ داء السكر نوع ‎١‏ ونوع ‎oY‏ حساسية مفرطة من نوع متأخر ‎of pF YO‏ اضطرابات حساسية أو بسبب الحساسية؛ استجابات مناعية غير مطلوبة/ غير مقصودة لبروتينات علاجية انظر على سبيل ‎٠‏ المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 2002/0119151 ‎(Koren, et al. (2002) Cur. 5 US‏ ‎«Pharm. Biotechnol. 3:349-60)‏ )53 ¢ عرض ‎Churg-Strauss‏ (تكون تجمعات حبيبية بسبب حساسية)؛ التهاب جلدي وراثي؛ التهاب جلدي تلامسي بسبب حساسية ومادة مهيجة؛ ‎(ISS‏ حساسية بسبب ‎IgE‏ تصلب عصيديء التهاب الأوعية الدموية؛ اعتلالات عضلية التهابية مجهولة ‎ccd)‏ مرض تحلل دموي؛ مرض ‎(Alzheimer‏ اعتلال عصبي متعدد ‎٠‏ التهابي ‎ede‏ مزيل لغشاء الميلين؛ ... إلخ. في بعض تطبيقات ‎og al‏ تستخدم تركيبات الاختراع الحالي الدوائية لعلاج التهاب رئوي؛ ‎(Laie‏ بدون تحديد؛ لفظ رقعة رئة؛ ربو؛ ساركودوسيس؛ انتفاخ الرئة الهوائي؛ تليف كيسي؛ تليف رئوي مجهول السبب؛ التهاب شعبي مزمنء التهاب أنف بسبب حساسية وأمراض حساسية للرئة مثل التهاب رئوي بسبب حساسية مفرطة؛ التهاب رئوي مع ‎WA‏ حمضية الصبغ؛ التهاب شعبي انسدادي بسبب ‎ve‏ إزدراع نخاعي عظمي و/أو رئة أو أسباب أخرى؛ تصلب عصيدي الرقعة/ تصلب وريدي لرقعة؛ بالإضافة إلى تليف رئوي ناتج من أمراض كولاجين؛ أمراض وعائية ‎Asad‏ وأمراض مناعة ذاتية مثل التهاب مفصلي روماتويدي والذئبة الحمراء. في تطبيقات ‎egal‏ تكون تركيبات الاختراع الحالي الدوائية مفيدة لعلاج أمراض مناعة ذاتية وأمرض التهابية مقاومة ابتدائية؛ أو تتولد فيها مقاومة لمعالجات علاجية أخرى ‎Ye‏ معروفة تكون طريقة تأثيرها بخلاف ضبط إشارة 0040 الناتجة من .00401 ضبط ©©0م؛ أو كل منهما. يمكن استخدام تركيبات الاختراع الدوائية لعلاج مجموعات فرعية من المرضى مطلوب فيهم تدخل علاجي مع واحد أو أكثر من مضادات أجسام مضادة مضادة-040© تضبط إشارة 0040 التي يسببها ‎«CDAOL‏ تضبط ©8000 أو يكون كلاهما مرغوب فيه. ‎Yo‏ إن النتائج المفيدة التي يمكن تحقيقها بإعطاء تركيبات الاختراع الدوائية لكائن مع مرض التهابي أو مرض مناعة ذاتية تتضمن أي استجابة علاجية موجبة بالنسبة لذلك المرض. إن "استجابة علاجية موجبة" في سياق مرض مناعة ذاتية و/أو مرض التهابي يقصد بها تحسن ‎Yio)‏ va ‏في المرض متلازما مع النشاط المضاد للالتهاب لمضادات الأجسام هذه أو أجزاء منها‎ ‏تربط مولد مضاد؛ و/أو تحسن في الأعراض الملازمة للمرض. بمعنى أنه يمكن ملاحظطة‎ ‏تأثير مضاد للإنقسام؛ منع إنقسام إضافي لخلية تظهر 0040؛ تقليل في الاستجابة الالتهابية‎ ‏متضمنا بدون تحديد نقص إفراز سيتوكينات التهابية؛ جزيئات التصاق؛ بروتيازات؛‎ ‏هي خلية 8)؛ اتحادات من‎ CD40 ‏(في حالات تكون فيها الخلية الحاملة‎ immunoglobulin © ‏ذلك؛ وإلخ؛ زيادة إنتاج بروتينات مضادة للإلتهاب؛ تقليل في عدد الخلايا النشطة تلقائياء‎ ‏زيادة في التحمل المناعي؛ تثبيط ابقاء حياة خلية نشطة تلقائياء و/أو تقليل في واحد أو أكثر‎ ‏من الأعراض التي تسببها إثارة خلايا تظهر 0040. إن تلك الاستجابات العلاجية الموجبة‎ ‏غير مقيدة لطريقة الإعطاء وقد تشمل إعطاء للمعطىء النسيج المعطى (مثل على سبيل‎ ‏المثال تشبع عضو)؛ العائل؛ أي إتحادات من ذلك؛ وإلخ.‎ ٠
‎(Say‏ تحديد الاستجابة الإكلينيكية باستخدام تقنيات فحص مثل مسح تصوير رنين مغناطيسي ‎«(MRD‏ تصوير بأشعة 2 مسح مقطعي بحاسوب ‎(CT)‏ قياس خلوي متدفق أو تحليل مصنف خلية ينشطها استشعاع ‎(FACS)‏ فحص نسيجي؛ باثولوجيا ‎Abe‏ وكيمياء ‎cal‏ متضمنة بدون تحديد تغيرات يمكن تحديدها بواسطة ‎(RIA (ELISA‏ تحليل كروماتوجرافي وإلخ. بالإضافة إلى هذه الاستجابات العلاجية الموجبة؛ فإن الكائن الخاضع للعلاج مع تركيبة دوائية سائلة تحتوي على مضاد جسم مضاد ‎CD40-‏ معارض من
‏الاختراع قد يشعر بالتأثير المفيد للتحسن في الأعراض الملازمة للمرض.
‏إن الأمثلة التالية متوافرة على سبيل التوضيح وهي غير مقيدة للاختراع بأي طريقة. الجزء التجريبي ‎Ye‏ إن ‎CHIR-12.12‏ هو مضاد جسم أحادي النسخ 1801 مضاد-0040 مكتسب السمة الآدمية ‎LIS‏ ينتج بواسطة عملية زراعة خلية ‎{CHO‏ إن الجزيء له وزن جزيني ‎Vou‏ ‏كيلودالتون؛ ويتكون بناؤه الجزيئي من ؟ من سلاسل ثقيلة و١‏ من سلاسل خفيفة متصلين معا بروابط ع0:901850. إن ‎CHIR-12.12‏ يستهدف بروتين مستقبل سطح الخلية ‎CD40‏ ‏الآدمي. إنه مضاد قوي ويثبط انقسام يسببه مركب ترابطي ‎CD40‏ في المعمل لخلايا ‎B‏ ‏> طبيعية؛ بالإضافة إلى تثبيط إنقسام يسببه مركب ترابطي 6040 في المعمل ‎LAY‏ سرطان من مرضى ‎NHL‏ و.171©. لقد تم ‎glad‏ خط ورم هجين ‎153.8E2.D10.D6.12.12‏ ‎(CMCC#12056)‏ يظهر مضاد جسم ‎CHIR-12.12‏ مع ‎The American Type Culture‏ ‎Yéo‏
‎As‏ ‎Collection [ATCC; 10801 University Blvd., Manassas, Virginia 20110-2209‏ ‎-(USA)] on September 17, 2003, under Patent Deposit Number PTA-5543‏ بدون التقيد بالنظرية؛ فإن مضاد الجسم ‎CHIR-12.12‏ هو مضاد جسم أحادي النسخ مضاد -040© معارض ثنائي التأثير به اتحاد مزيد من الخواص المميزة. إن مضاد الجسم أحادي النسخ هذا الآدمي كليا يخمد مسارات إشارات 0040 التي يسببها 00401 لإبقاء حياة وإنقسام خلايا 8» إن هذه المعارضة تؤدي إلى موت الخلية في النهاية. إن ‎CHIR-‏ ‏2 بسبب أيضا إدراك وربط بواسطة ‎WIA‏ مستجيبة؛ ابتداء سمية خلية خلوية معتمدة على مضاد جسم (©80©00). بمجرد ارتباط ‎CHIR-12.12‏ مع ‎LBA‏ مستجيبة؛ تتطلق إنزيمات محللة للخلية؛ تؤدي إلى موت مبرمج لخلية 3 وتحللها. من أجل وصف مفصل أكثر للأنشطة الحيوية لمضاد الجسم 01118-12.12؛ والاختبارات المستخدمة لقياسهاء انظر الطلبات المشروطة المعنونة ‎"Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,"‏ المقيد في ؛ نوفمبرء 70067 77 نوفمبرء ‎٠٠١"‏ و77 ‎Yong cand‏ وطلب براءات الاختراع الأمريكية أرقام 30/619777 ‎(Attorney Docket No.
PP20107.001‏ ‎١٠4 )035784/258442(( ٠‏ م ‎Te‏ 0.02 .م11 ‎(Attorney Docket‏ ))035784/271525(( 5 + لاحم ‎(Attorney Docket No.
PP20107.002‏ ))035784/27(« على التوالي؛ وطلب براءة الاختراع الدولية رقم ‎PCT/US2004/037152‏ ‎Lad «(Attorney Docket No.
PP20107.004 (035784/282916))‏ باسم: ‎"Antagonist Anti-CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use,"‏ © المقيد في نوفمبرء ؛ ‎٠٠١‏ والمنشور برقم 2005/044854 ‎WO‏ التي تندمج محتوياتها هنا كمرجع. أنظر أيضا طلبات براءات الاختراع الدولية أرقام 2005/044304 ‎WO «WO‏ ‎«WO 2005/044307 «WO 2005/ 044855 «WO 2005044306 "5‏ و ‎WO‏ ‏94 التي تندمج محتوياتها هنا كمرجع. انظر أيضا الاختبارات الموصوفة في الطلب المشروط بعنوان: ‎"Methods for Diagnosis and Treatment of Proliferative Disorders Mediated by Yo‏ ‎CD40 Signaling,"‏
AN
Ta VEAYAS ‏وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ (Yo 00 ‏المقيد في 9 ديسمبرء‎ ‏وطلب براءة الاختراع‎ «(Attorney Docket No. PP028035.0002 (035784/304312))
PCT/US2006/019414 (Attorney Docket No. PP028035.0003 ‏الدولية المقابلة رقم‎ ‏والمنشور برقم 3 10؛‎ Ye oN ‏مايوء‎ YA ‏المقيد في‎ ¢(035784/311611)) ‏والطلب المؤقت بعنوان:‎ "Methods for Diagnosis and Treatment of Diseases Having an Autoimmune and/or
Inflammatory Component,” 20/744777 ‏وطلب براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ «Ye 00 ‏المقيد في 6 ديسمبرء‎ ‏وطلب براءة الاختراع‎ «(Attorney Docket No. PP028062.0002 (035784/304311))
PCT/US2006/019325 (Attorney Docket No. PP028062.0003 ‏الدولية المقابلة رقم‎ ٠ ¢WO02006/125117 ‏والمنشور برقم‎ (Yoo ‏مايوء‎ YA ‏المقيد في‎ ¢(035784/311608)) ‏المندمج محتويات كل منهم هنا كمرجع بالكامل.‎ ‏هي معالجة أمراض‎ CHIR-12.12 ‏إن الاستخدامات الإكلينيكية الأولية لمضاد الجسم‎ ‏ورم نخاعي‎ (CLL) ‏خبيثة متعلقة بالخلية 5 متضمنة سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن‎ ‏وأمراض مناعة ذاتية و/أو التهابية‎ (NHL) ‏وورم ليمفاوي غير 60اع1100‎ (MM) ‏متعدد‎ . ‏للتجارب الطبية تتم صياغته عند‎ CHIR12.12 ‏إن منتج عقار‎ .CD40 ‏تظهر‎ LDA ‏تلازمها‎ ‏في مستحضر سائل. لقد أجريت الدراسات‎ CHIR-12.12 ‏ملليلتر مضاد جسم‎ fans ٠١ ‏عامل التواتر الأمثل؛ والمواد المسوغة‎ (ia ‏التالية لتحديد مثبت الأس الهيدروجيني‎ ‏المختلفة لتثبيت مضاد الجسم في المستحضر السائل.‎
CHR- ‏على ثبات‎ methionine 5 ‏تأثير الأنوا & المختلفة لمثبت أس هيدروجيني‎ :١ ‏مثال‎ ov. 12.12 ‏إن شروط المحلول (مثلا؛ الأس الهيدروجيني؛ نوع مثبت الأس الهيدروجيني والشدة‎
GLA ‏منشطات سطح ومواد مثبتة) هي عوامل حرجة‎ Dia) ‏والمواد المسوغة‎ (ionic
CHIR-12.12 ‏بروتين في مستحضر سائل. إن الثبات الفيزيائي الكيميائي لمضاد الجسم‎
CHIR-12.12 ‏يمكن أن يتحلل بروتين‎ eda ‏عند أس هيدروجيني 0.0 على أية‎ Judd ‏يكون‎ vo ‏خاصة في‎ cushy ‏أن‎ Lad ‏من خلال تجمع وتجزئة تحت شروط محلول غير محبذة؛ يمكن‎ ‏و/أو كميات نادرة من فلزات داخلة مع مواد مسوغة خام مثل‎ peroxide ‏وجود شوائب‎
AY
‏تجرى التجارب التالية لتحديد أقصى نوع مثبت للأس الهيدروجيني والمواد‎ Tween ‏ضد تجمع؛ تجزئة؛ وأكسدة‎ CHIR-12.12 ‏المسوغة الملائمة لثبات مضاد جسم أحادي النسخ‎ 0.0 ‏عند الصياغة عند أس هيدروجينين أمثل‎ ‏المواد المستخدمة‎ ‏للدراسة هو اللوط الضخم النقي المشتق من‎ CHIR-12.12 (DS) ‏إن كميات مادة عقار‎ >
Xoma, Ltd ‏عند‎ DS ‏تنتج كميات لوط‎ .PD0O10705A ‏ولوط رقم‎ CDO21105A ‏برقم‎ CHO ‏مقابل محاليل مثبتة‎ DS ‏تحضر عينات المستحضر لهذه الدراسة بديلزة‎ (Berkeley, CA) ‏يكون تركيز‎ Tween ‏للأس الهيدروجيني خاصة ويلي ذلك إخماد مع الكمية المطلوبة من‎ ‏مجم/ ملليلتر تقريبا.‎ 7١ ‏في كل العينات‎ CHIR-12.12 ‏بروتين‎ ‏طرق تحليلية‎ ٠ (SEC) ‏تحليل كروماتوجرافي مستثنى للمقاس‎ ‏يفصل الجزيئات بمقدار تقليل الوزن الجزيئي نتيجة لذلك؛ فإن تجمعات‎ SEC-HPLC ‏إن‎ ‏يليها المونومر؛ وتتفصل الأجزاء في‎ HPLC ‏هي التي تتفصل أولا من عمود‎ CHIR-12.12
Waters Alliance HPLC ‏بواسطة‎ CHIR-12.12 ‏النهاية. يحلل نقاء؛ تجميع وتجزئة‎ sodium ‏جزيئثي جرامي‎ le + (Tosohaas TSK-GEL 3000SWx1 ‏باستخدام عمود‎ ve ‏كحالة متحركة عند‎ ١ ‏أس هيدروجيني‎ «NaCl ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠٠١ phosphate ‏ملليلتر/ الدقيقة.‎ ١.7 ‏معدل تدفق‎ (HIC) ‏ض تحليل كروماتوجرافي جزيء يتفاعل صاد للماء‎ ~NPR ‏مع عمود‎ Waters Alliance HPLC ‏باستخدام نظام‎ CHIR-12.12 ‏تقاس أكسدة‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ Jammonium sulfate ‏؟ جزيثي جرامي‎ «Tosoh TSK ‏هلام‎ butyl | ٠ ‏أس‎ (Tris ‏جرامي‎ dn ‏كحالة متحركة (أ) و١7 مللي‎ ١ ‏أس هيدروجين‎ 5 ‏ملليلتر/ الدقيقة. بهضم مضاد جسم‎ ١ ‏كحالة متحركة (ب) عند معدل تدفق‎ ١ ‏هيدروجيني‎ ‏هي أجزاء‎ CHIR-12.12 ‏إن نواتج أكسدة‎ Fey Fab ‏مع بابين لتنتج أجزاء‎ CHIR-12.12
Fc ‏الأساسي ونتوع‎ Fab ‏أولي ينفصل بين نوع‎ “Fc ‏التي هو نوع‎ «(metSO) ‏متأكسدة‎ Fe
HPLC ‏الأساسي من عمود‎ Yo ‏التجارب والنتائج‎ ‏على التجمع والتجزئة‎ citrate ‏تأثير تثبيت مثبت أس هيدروجيني‎
Yio)
‎AY‏ ‏يصاغ ‎CHIR-12.12‏ من لوط ‎DS‏ رقم ‎PDO10705A‏ عند ‎٠١‏ مللي جرام/ ملليلتر في محلول مثبست أس هيدروجيني ‎succinate cacetate citrate‏ أو ‎٠١ phosphate‏ مللي جزيئي جرامي مع ‎١5١‏ مللي جزيئي جرامي ‎700٠ «NaCl‏ (وزن/ ‎Tween 80 (aaa‏ وأس هيدروجيني ©.0. تعبا عينات المستحضر كمحاليل ‎٠١١‏ ملليلتر في قارورات زجاجية ؟ ‎Yau ٠‏ وتخزن عند **مئوية؛ 45°70 و0٠؟*مئوية.‏ تحلل عينات ثبات ‎CHIR-12.12‏ عند نقاط زمنية محددة بواسطة اختبار ‎SEC‏ ‏تبين الأشكال ‎9-١‏ تحليل ‎SEC‏ للنقاء؛ التجمعات؛ والأجزاء؛ على الترتيب؛ في العينات المخزنة عند ©7"مئوية. تلخص الأشكال ؛ -1 تحليل ‎SEC‏ للنقاء؛ التجمعات؛ والأجزاءء؛ على ‎can pl‏ في العينات المخزنة عند ‎Ag sets‏ يتبين كل النتائج أن عينات المستحضر ‎٠‏ المعتمدة على ‎citrate‏ تظل عند أعلى نقاء وأقل مستويات تجمع وتجزئة من بين المستحضرات الأربعة المختبرة. على الرغم من وجود تغير ضئيل محدد للعينات المخزنة عند ©"مئوية خلال © شهور (البيانات غير مبينة)؛ فإن بيانات ‎SEC‏ المعجلة تتوقع أن مثبت أس هيدروجيني ‎citrate‏ ربما يكون فائقا للثلاثة أنواع الأخرى شائعة الاستخدام لمثبت الأس الهيدروجيني في تحسين ثبات ‎CHIR-12.12‏ طويل الأمد في زمن- حقيقي ضد التجمع والتجزئة. تأثير تثبيط الأكسدة لمثبت أس هيدروجيني ‎Citrate‏ على ‎CHIR-12.12‏ ‏تحضر عينات ثبات ‎CHIR-12.12‏ في مثبتات أس هيدروجيني ‎«acetate «citrate‏ ‎csuccinate 5‏ مع 7001 و7١20‏ (وزن/ حجم) 80 ‎Tween‏ تخزن العينات عند ‎A500‏ ‏#5"مئوية و١٠‏ ؟*مئوية وتحلل بتحليل كروماتوجرافي بتفاعل صاد للماء ‎(HIC)‏ للأكسدة عند © النقاط الزمنية المسبق تحديدها. تقاس نواتج أكسدة ‎CHIR-12.12‏ كنسبة مئوية لمحصلات أنواع ذروة ©1- أولي؛ ‎gl‏ ©1- أولي7. تبين النتائج في جدول ‎١‏ أن المستحضر المعتمد على ‎citrate‏ يولد منتجات أكسدة أقل من المستحضرات ثابتة الأس الهيدروجيني مع ‎cacetate 5 succinate‏ مما يدل على أن مثبت الأس الهيدروجيني ‎citrate‏ يقلل إلى أدنى حد أكسدة 01118-12.12. تقترح هذه النتائج أن ‎citric acid‏ ربما يخدم كعامل كلابي لتثبيط ‎ve‏ الأكسدة التي يحثها فلز ضئيل المقدار لبروتين 01318-12.12. ‎J‏ تحاليل ‎HIC SEC‏ على أن مثبت الأس الهيدروجيني ‎citrate‏ يفوق أنواع مثبت الأس الهدروجيني ‎phosphate 5 «acetate «succinate‏ في حماية ‎CHIR-12.12‏ من التجمع
عم والتجزئة. إن مثبت الأس الهيدروجيني ‎citrate‏ يفوق أيضا مثبتات الأس الهيدروجيني ‎acetate 5 succinate‏ لأنه يقلل إلى أدنى ‎aa‏ أكسدة بروتين 12.12-»0111. جدول: تأثير نوع مثبت الأس الهيدروجيني على أكسدة ‎CHIR-12.12‏ )+ مجم/ ملليلتر) حسب القياس باختبار ‎HIC‏ ‏مثبت أس هيدروجيني المستحضر ‎٠ lle ٠‏ مللي ‎٠‏ مللي مع 80 ‎Tween‏ جزيئي جرامي | جزيئي جرامي ‎١‏ جزيئي جرامي ‎٠ Yo.
Acetate Citrate‏ مللى ‎١٠‏ مللي ‎Ca i.‏ مللي جزيئي | جزيئي جرامي الاي اماي | جرامي ‎NaCl | NaCl‏ أس ‎NaCl‏ اس £ . : ‎al‏ هيدروجيني | هيدروجيني هيدروجيلي 0.0 هه داه تركيز التخزين ©- أولي 7 ‎~Fc‏ أولي 7 ‎Ad ~Fe‏ 7 ‎Tween 80‏ إ: 5مئوية؛ ه أ ‎A‏ 1.4 ‎Le‏ ‏(وزن/ حجم) شهور وزن/ ‎xa‏ ‏| .؛سمئوية + 0.1 ‎N/D*‏ م" شهور ‎ms‏ ‏#5مئوية؛ ه 7 ‎١٠5 ٠١7‏ شهور © #7مثوية؛ ‎YAN ELA A‏ 546 شهور ٠مئوية؛‏ ؟ بل ‎ND‏ 14 شهور ‎(N/D* 0‏ غير محدد
AO
CHIR-12.12 ‏على‎ L -methionine ‏تأثير تثبيط أكسدة‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر في‎ ٠١ ‏رقم 000211058 عند‎ DS ‏يصاغ لوط‎ ‎٠٠١ NaCl « citric acid/sodium citrate‏ مللي جزيثشي جرامي؛ ).+7 80 ‎Tween‏ أو ‎Tween 20‏ بالإضافة إلى تركيزات مختلفة من ‎hia)‏ 07 مللي جزيئي جرامي) من ‎L-‏ ‎methionine ٠‏ تعبا عينات المستحضر عند ‎Y.0‏ ملليلتر في زجاجات ‎Yau?‏ وتخزن عند ‏٠مئوية.‏ يبين جدول ‎Y‏ نتائج ‎HIC‏ للعينات عند زمن أولي وعند ‎Yaa ad acts‏ ‏شهور. عند الزمن الأولي؛ تكون أكسدة ‎CHIR-12.12‏ في كل المستحضرات مساوية للوط ‏مادة العقار الضخمة الأمسلية ‎(DS)‏ رقم 000211058. إن مستويات الأكسدة في ‏المستحضرات مع ‎Lomethionine‏ تكون أكثر من الضعف عند التخزين عند ‎٠0‏ ؟"مئوية لمدة ‎٠‏ © شهور. على أية ‎Ja‏ فإن مستوى الأكسدة في المستحضرات المحتوية على -1 ‎methionine‏ يتغير بدرجة ضئيلة طوال التخزين لمدة ؟ شهور عند 6560 *مثوية. ‏تشير النتائج إلى أن ‎lle © L-methionine‏ جزيئي جرامي مؤثر وكاف في منع أكسدة ‎L-methionine ‏تحت شروط التخزين المجهدة للغاية. يتم تأكيد تأثير تشبيط‎ CHIR-12.12 ‏على ‎CHIR-12.12‏ بخريطة ‎.Lyc-peptide‏ ‎vo‏ جدول ؟: تأثير تثبيط ‎L -methionine‏ مع أكسدة ‎CHIR-12.12‏ ‏مستحشرات مع ‎٠١‏ مجم اشر مسن ‎CHIR-12.12‏ الزمن صفر ؟ شهور عند ‏6 مئوية ‎00021105 ‎٠‏ مللي جزيئي ‎[sodium citrate o—al ya‏ يا ب ‎٠٠١ NaCl «citric acid‏ مللي جزيثشي ‏جراميء ).+ 7 80 ‎«Tween‏ أس هيدروجيني ‏مه ‎Yq 1 ‏مالي جزيئشي جرامسي‎ ٠ ‎٠٠١ NaCl ‏عضن‎ acid / sodium citrate ‏مللي جزيئي جراميء ).+ / 80 ‎«Tween‏
م
‎L-methionine‏ ؟ مللي جزيئي جراميء أس هيدروجيني 5.6 ‎٠‏ ملي جزيئكي جرامي ب 4 ‎citrate‏ عتنتةمو/لوئعة ‎٠٠١ NaCl citric‏ مللي جزيئي جراميء ).+7 20 ‎«Tween‏ ‏أس هيدروجيني 5.5 ‎٠‏ مللسي جزيئشي جرامسي 5 ‎٠١١‏ ‎Yo.
NaCl «citric acid/sodium citrate‏ مللي جزيئي جرامي؛ ).+7 20 ‎«Tween‏ ‎١ L-methionine‏ مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني 0.0 ‎la ٠‏ جزيئكي جرامي 0.\ ‎VY‏ ‎YOu «citric acid/sodium citrate‏ مللي جزيئي جرامي ‎«Tween 20 / +.) «(NaCl‏ © مللي جزيئي جرامي ‎«L -methionine‏ أس هيدروجيني 0.0
‎*N/D‏ غير محدد
‎lads‏ فإن مثبت أس هيدروجيني ‎J citrate‏ إلى أدنى حد تجمع؛ تجزئة؛ وأكسدة ‎«CHIR-12.12‏ ولذلك ‎Jay‏ مثبت أس هيدروجيني أمثل لمستحضر سائل ‎.CHIR-12.12‏ ‏يقبط ‎L-methionine‏ بدرجة مؤثرة أكسدة ‎«CHIR-12.12‏ ويفضل ‎L-methionine‏ © مللي
‏جزيئي جرامي.
‏مثال 7: تأثير ‎arginine-HCl‏ المثبت على ‎CHIR-12.12‏
‏تهدف الدراسة التالية إلى انتقاء عامل تواتر ومادة مثبتة للثبات مع تخزين طويل الأمد لمضاد جسم ‎CHIR-12.12 antibody‏ مصاغ كتركيبة دوائية سائلة يقصد بها الإعطاء بتشريب في الوريد. على الرغم من أن ‎NaCl‏ هو عامل التواتر الأكثر شيوعا في الاستخدام
‏لمنتجات بروتين عن غير الطريق المعوي؛ فقد لا تكون له تأثيرات مثبتة مثلى على مواد
AY sodium chloride ‏علاجية مضاد جسم . تخبر هذه الدراسة عن تأثيرات تثبيت مقارنة‎ ‏في مستحضر مائي.‎ CHIR-12.12 ‏على‎ (arginine-HCI) arginine ‏والشكل الحمضي لأجل‎ citrate ‏تصاغ مادة عقار مضاد جسم ضخمة 01118-12.12 مع مثبت أس هيدروجيني‎
L-arginine ‏مللي جزيئي جرامي أو‎ Vor NaCl ‏عند أس هيدروجيني 0.0 باستعمال إما‎ ‏مستهدفة 795 مللي أوزومول/ كجم للمستحضر‎ osmolality ‏لتحقيق أوزوموزية‎ HCI ©
Differential Scanning ‏السائل 01118-12.12. يستخدم قياس سعري حراري فاحص تبياني‎
SDS- «(SEC-HPLC) ‏(©05)؛ تحليل كروماتوجرافي مستثي للمقاس‎ Calorimetry ‏لتقييم الثبات الفيزيائي الحيوي و/أو‎ (CIEX-HPLC) Cation ‏استبدال‎ HPLC 5 (PAGE ‏مللي جزيئي‎ Vou ‏الكيميائي الحيوي لمضاد الجسم 01118-12.12. توضح الدراسة أن‎
Lad ‏لكن تزيد‎ «CHIR-12.12 ‏لاتسبب فقط تواتر لمستحضر مائي‎ L-arginine-HCI ‏جرامي‎ ٠
L-arginine- ‏لقد ثبت أن‎ .deamidations ‏ثبات 0111812.12 البنائي ضد تجمع؛ تجزئة؛ و‎ ‏فإن بيانات الثبات المعجل تتوقع‎ (lA ‏تحت شروط ثبات معجل. إضافة‎ NaCl ‏يفوق‎ HCI .L-arginine-HCl CHIR-12.12 ‏عمر نصف أطول لمستحضر‎ ‏المواد‎ ‏المستخدمة لهذه الدراسة هي لوط ضخم نقي مشتق‎ CHIR-12.12 (DS) ‏إن مادة العقار‎ yo .(Berkeley,CA) Xoma Ltd ‏عند‎ DS ‏ينتج لوط‎ .CD021105A ‏رقم‎ CHO ‏من‎ ‏المستحضرات التالية:‎ ADS ‏من لوط‎ CHIR-12.12 ‏يستخدم‎ ‎sodium ‏جزيئي جرامي‎ Ale ٠١ ‏مجم/ ملليلتر 1118-12.12©؛‎ Yo ‏المستحضر الأول:‎ ‏وأس‎ Tween 807001 «dl ja ‏مللي جزيئي‎ ٠٠١ NaCl «citric acid/citrate 0.0 ‏هيدروجيني‎ - ‏مللي جزيثشي جرامي‎ ٠١ ‏مجم/ ملليلتر من 01118-12.12»؛‎ Yo ‏المستحضر الثاني:‎
Tween 7 L-arginine-HCI ‏مللي جزيثي جرامي‎ ٠٠١ ‏عن‎ acid/sodium citrate 0.0 ‏وأس هيدروجيني‎ (80 ‏طرق تحليلية‎
Differential Scanning Calorimetry (DSC) (DSC) ‏»قياس سعري حراري فاحص تبياني‎
MicroCal VP-DSC ‏باستخدام‎ CHIR-12.12 ‏يتم تقييم الثبات البنائي لعينات مستحضر‎ ‏عند ١"مئوية/ الدقيقة.‎ Aged ‏إلى‎ eye ‏عند التسخين‎
Y¢o)
i
ANA
Size Exclusion Chromatography (SEC-HPLC) ‏للمقاس‎ ue ‏تحليل كروماتوجرافي‎ (SEC-HPLC) ‏مع عمود‎ Waters Alliance RPLC ‏بواسطة‎ CHIR-12.12 ‏يحلل نقاء؛ تجمع؛ وتجزئة‎ «phosphate ‏جزيني جراميء‎ le ٠٠ sodium «Tosohaas TSK-GEL 3000SWXL ٠.7 ‏كطور متحرك عند معدل تدفق‎ ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ Yeo NaClooo ‏ملليلتر/ دقيقة.‎ ‏(غير مختزل ومختزل)‎ SDS PAGE ‏تحت شروط‎ 7١١ Tris-Glycine ‏باستخدام هلامات‎ CHIR-12.12 ‏يتم ايضا تقييم نقاء‎ .Coomassie ‏عدم اختزال واختزال. يتحدد بروتين بالصباغة مع أزرق‎
Cation Exchange (CIEX-HPLC) Cation ‏تحليل كروماتوجرافي باسستدال‎ ٠
Chromatography (CIEX-HPLC)
Waters ‏المرتبطة بتغير الشحنة باستخدام نظام‎ CHIR-12.12 deamidations ‏تقاس‎ ‏مللي جزيئي جراميء‎ ٠٠ HEPES «Dionex propac WCX-10 ‏مع عمود‎ Alliance HPLC ‏مللي جزيئي جرامي يحتوي على‎ ٠٠ HEPES ‏كطور متحرك (أ)‎ ١7.“ ‏أس هيدروجيني‎ ‏كطور متحرك (ب) عند معدل‎ VY ‏مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني‎ ٠٠٠١ NaCl ve ‏ملليلتر/ الدقيقة.‎ A ‏تدفق‎ ‏إن ما يلي هو مفتاح لرموز الاختصارات في الأشكال المشار إليها في جزء النتائج هنا‎ ‏أدناه:‎ ‎sodium ‏جرامي‎ — Sa ‏مللي‎ ٠١ 60 7/٠.١٠ ‏لعفلل‎ «Succinate
Le ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١5١ NaCl ‏مثبت أس هيدروجيني»‎ succinic acid/succinate ٠ 0.0 ‏أس هيدرو جيني‎ «Tween 80 citric acid/sodium citrate ‏مللي جزيئي جرامي‎ Y= 11780 76.١ «NaCl «Citrate od «Tween 80 7+.) (ala us ‏مللي‎ ٠5١ NaCl ‏مثبت أس هيدروجيني»‎ 0.0 ‏هيدروجيني‎ ‎acetate | sodium acetate ‏جزيئي جرامي‎ Ae) += 177780 70.١ NaCl «Acetate Yo ‏أس‎ Tween 80 7001 ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ١٠١ NaCl ‏مثبت أس هيدروجيني؛‎ 0 5.09 ‏هيدروجيني‎
‎AQ‏ ‎V+=TW80 / +.) NaCl «phos‏ مللي جزيئي جرامي ‎sodium phosphate‏ ثنائي قاعدي ‎sodium phosphate/‏ أحادي قاعدي مشبت أس هيدروجيني؛ ‎Yo.
NaCl‏ مللي جزيئي جراميء ‎(Tween 80 700٠‏ أس هيدروجيني 0.0 ‎«Citrate‏ عت ‎٠١ 0 7٠.١‏ مللي جزيئي جرامي ‎citric acid [sodium citrate‏ ‎Cafe oo‏ أس هيدروجيني» ‎١5١ L-arginine-HCI‏ مللي جزيئي جراميء 601 80 ‎«Tween‏ ‏أس هيدروجيني 0.0 النتائج قياس سعري حراري فاحص تبياني ‎‘Differential Scanning Calorimetry (DSC) (DSC)‏ يبين الشكل ‎١‏ رسومات حرارية ‎DSC‏ لمضاد جسم ‎CHIR-12.12‏ في المستحضرين ‎٠‏ حسب الوصف في جزء "المواد ‎"materials‏ أعلاه. يظهر عدم التضاعف الحراري لمضاد الجسم ‎CHIR-12.12‏ على الأقل تحويلين حراريين؛ ربما يمثلان عدم مضاعفة/ انصهار مجالات السيطرة ‎(Fes Fab‏ على الترتيب. عند درجات حرارة أعلى؛ ربما تتجمع ‎(lid‏ لينتج فقد في إشارة ‎DSC‏ في هذه الدراسة؛ تحدد درجة حرارة التحول الحراري الأقل كدرجة حرارة الانصهار 17. يظهر المستحضر المحتوي على ‎Tm L-arginine-HCl‏ ‎vo‏ أعلى من المستحضر المحتوي على ‎(NaCl‏ مما يقترح أن ‎L-arginine-HCl‏ يوفر ‎CHIR-‏ ‏2 مع ثبات بنائي أكبر مما يوفره ‎NaCl‏ ‏تحليل ‎SEC-HPLC‏ بعد الحضانة عند **مئوية خلال ‎١‏ شهورء يحدد ‎SEC-HPLC‏ كميات عديمة القيمة من تجمعات بروتين و أجزاء بروتين )> 0.5 7) في المستحضرات المحتوية على ‎L-arginine-‏ ‎HCY.‏ والمحتوية على ‎NaCl‏ ولايوجد فرق له قيمة في الثبات بين المستحضرين (البيانات غير المبينة). تحت شروط تخزين معجلة؛ ‎(sf‏ 0 ؟"مئوية لمدة + شهورء؛ يحتوي المستحضر الموجود به ‎L-arginine-HCl‏ على نسبة مئوية أكبر من ‎cmonomer‏ كما هو مبين في الشكل ‎A‏ على حساب ‎cmonomer‏ فإن محتوى كل من التجمعات والأجزاء يزداد ‎ean‏ مع زمن التخزين. على أية حال؛ فإن المستحضر المحتوي على 6-1101 منماعتة-1 ‎vo‏ يولد تجمعات وأجزاء أقل من المستحضر المحتوي على ‎NaCl‏ كما هو مبين في الشكلين 4 و١٠؛‏ على الترتيب. بصورة مشابهة؛ عند التخزين عند ‎Alt‏ يظهر المستحضر المحتوي على ‎L-arginine-HCI‏ نسبة مئوية أعلى من ‎monomer‏ ونسب مئوية أقل من
٠ ‏كما هو مبين في الأشكال‎ NaCl ‏التجمعات والأجزاء عن المستحضر المحتوي على‎ ‏لمدة ؛ شهورء؛ يكون في‎ LACES ‏و17 على الترتيب. عند التخزين عند‎ ١ ‏تجمعاتء‎ ٠١١ ‏متبقيء‎ monomer 791.8 L-arginine-HCl ‏المستحضر المحتوي على‎ «monomer ‏من‎ 7487.5 NaCl ‏يكون في المستحضر المحتوي على‎ Lay ‏أجزاءء؛‎ 1.04 ‏أن [10106-110ع:ة-1 يحسن‎ SEC-HPLC ‏تجمعات؛ 5 9.9 7 أجزاء. توضح نتائج‎ 77.7
NaCl ‏مقارنة مع‎ CHIR-12.12 ‏ثبات بروتين‎ ‏(غير مختزل ومختزل)‎ SDS-PAGE
NaCl s L-arginine-HCl ‏لمستحضرات تحتوي على‎ SDS-PAGE ‏يقدم جدول ؟ نتائج‎ ‏واختزال (8). يقاس نقاء 01118-12.12 كنسبة مئوية‎ (NR) ‏محللة تحت شروط عدم اختزال‎ ‏للخدمة الرئيسية تحت شروط عدم اختزال أو كنسبة مئوية لمحصلة حزمة السلسلة الثقيلة‎ ‏عدا عند الزمن صفر؛ يبين المستحضر المحتوي على‎ Led ‏والخفيفة تحت شروط اختزال.‎ ‏تحت كل من‎ NaCl ‏نقاء أكبر من ذلك مع المستحضر المحتوي على‎ Loarginine-HCI
SEC- ‏متطابقة مع نتائج‎ SDS-PAGE ‏شروط عدم اختزال واختزال. إن الملاحظة من‎
NaCl ‏أكثر من‎ CHIR-12.12 ‏يزيد ثبات‎ L-arginine-HCl ‏في أن‎ HPLC
SDS-PAGE ‏بتحليل‎ NaCl ‏و‎ L-arginine-HCI ‏جدول ؟: مقارنة‎ ١ ‏مستحضر مع الزمن = صفر |4 شهور عندا؛ شهور عندا|١ شهور عند‎ ‏سوا امه المع اع‎ ‏عدم | اختزال | عدم | اختزال | عدم‎ ١| ‏اختزال | عدم | اختزال‎ | CHIR- ‏ملليلتر‎ ‏سن اس‎ ol ‏اا‎ ‏محص | الحزمة | محص | الحزمة | محص | الحزمة | محص | الحزمة‎ ‏الة ا لرئيس‎ wi ‏لة ا لرئيس الة ا لرئيتس الة ا‎
Fg aa] ‏حزمايةم حزماية7 احزماية7‎ ‏السلسذ‎ Lulu) ‏السلسذ‎ Lalo 3 ® 5 3 ‏الثقيلة الثقيلة الثقيلة الثقيلة‎ + + + + ‏الخفدٍ‎ isl] ‏الخفدٍ الخفدٍ‎
Y¢o)
‎[xe [wm]‏ تا ‎[es]‏ ‎(NaCl «citrate‏ | تمك اعم 7 | ‎AY.o‏ | ثلحة ‎١‏ لانتل ‎ST.‏ | تكلا ‎Le‏ ‎«T'ween80‏ أس هيدروجيني 0,0 ‎«citrate‏ عتما | ‎aves AS | 4A.A‏ نعم صلق | حل ‎YALA | AY.‏ ‎7٠.١ HCI‏ ‎«Tween80‏ أس هيدروجيني م8 تحليل ‎CIEX-HPLC‏ ‏يفصل ‎CIEX-HPLC‏ الجزيئات اعتمادا على الشحنة ولذلك تنفصل الأشكال المتباينئة الحمضية قبل أنواع الذروة الرئيسية وتنفصل الأشكال المتباينة القاعدية بعد أنواع الذروة الرئيسية. يقاس نقاء ‎CHIR-12.12‏ ومحتوى نواتج ‎deamidation‏ كنسبة مئوية لذروة رئيسية ونسبة مئوية للأشكال التباينية الحمضية؛ على الترتيب. تبين الأشكال 84 و١١‏ النقاء؛ محتوى ناتج ‎cdeamidation‏ ومحتوى الأشكال المتباينة ‎dane la)‏ على الترتيب؛ في المستحضرين. عند الزمن صفر؛ يكون للمستحضرين نقاءا 1807 7 ومنتج ‎Vo.o deamidation‏ 7 بالإضافة إلى أشكال متباينة قاعدية 19.9 7. عند التخزين عند ©7“مثوية؛ يظل المستحضر المحتوي على 1.8:810106-1101 عند نقاء أعلى وعند محتوى أعلى من أشكال متباينة قاعدية؛ ويظهر نسبة مئوية أقل من نواتج ‎deamidation‏ من المستحضر المحتوي على 11801. عند التخزين عند 45070 لمدة + ‎«sed‏ يكون للمستحضر المحتوي على ‎Loarginine-HCl‏ نقاءا 47/.7 7 ‎JIC af‏ متباينة قاعدية 717.6 ومنتج ‎deamidation‏ 240 بينما يكون للمستحضر المحتوي على ‎NaCl‏ ‏نقاءا 745.7 أشكال متباينة قاعدية 711.7 ومنتج ‎£Y.Y deamidations‏ #. على الرغم ‎vo‏ أن المستحضرات المحتوية على ‎L-arginine-HCI‏ والمحتوية على ‎NaCl‏ تظهر تغيرا ضئيلاً خلال +7 شهور تخزين عند **مئوية؛ إن نتائج 0187611010 تحت شروط تخزين معجلة
)© 335407( تتوقع أن 11©1-©«ندنعته-1 من المحتمل أن يكون فائق ‎NaCl‏ في تحسين ثبات زمن طيفي طويل الأمد لمضاد جسم ‎CHIR-12.12‏ ضد ‎.deamidations‏ ‏بإيجازء توضح هذه الدراسة أن ‎١50‏ مللي جزيئي جرامي 1-8:810106-1101 لايسبب فقط تواتر للمستحضر السائل 01118-12.12؛ لكنه أيضا يزيد ثبات ‎CHIR-12.12‏ البنائي © ضد التجمع؛ التجزثة و11080100ع0. إن ‎L-arginine-HCI‏ يفوق ‎NaCl‏ تحت شروط ثات معجل؛ وتوقع بيانات الثبات المعجل إضافيا ‎jee‏ = نصف أطول لمستحضر ‎L-arginine-‏ ‎.CHIR-12.12 -110‏ مثال ©: تأثيرات 80 ‎Tween‏ و20 ‎Tween‏ في تقليل إلى أدنى ‎aa‏ لتجمع مادة عقار ضصخمة ‎CHIR-12.12‏ من تخزين مجمد ‎ye‏ يفضل تخزين مجمد لمادة العقار الضخمة ‎CHIR-12.12‏ عن التخزين السائل لأسباب عديدة تتضمن ثبات منتج زائد ومدة صلاحية تخزين زائدة؛ نمو ميكروبي قليل؛ بالإضافة إلى منع الترغي أثناء النقل. على أية حال فإن التجمد ثم التفكك من التجمد بعد ذلك يحث إجهادات في محلول بروتين بإدخال أسطح بينية ثلج- سائل وتدرج تركيز للمواد الذائبة. إن الإجهادات قد تغير طبيعة بروتين وتؤدي إلى التجمع و؛ في أسواً الحالات؛. تكوين مواد ‎ve‏ دقائقية أو رواسب مرئية. لأن تجمعات البروتين تلازمها دائما فعالية قليلة للعقار وزيادة في التولد المناعي, فإن التقليل إلى أدنى حد للتجمع يجعل مكونات مستحضر بروتين وشروط التجمد- التفكك من التجمد في صورة مثلى هو أمر حرج جدا. إن ‎of gall‏ المسوغة للمستحضرء؛ مثل ‎«amino acids ¢polyhydric alcoholsccul Su‏ ومنشطات سطح ‎csurfactants‏ يمكن أن تثبت بروتينات ومضادات الأجسام ‎antibodies‏ من © التجمع. في دراسة لمضاد جسم أحادي النسخ؛ اتضح أن قليل من المواد شائعة الاستخدام سكريات؟ ول[مطامعلد ‎amino acids s «polyhydric‏ مؤثرة أكثر من منشطات السطح ‎surfactants‏ تقليل تجمع بسبب تجمد- تفكك من التجمد. على أية حال؛ فإن دراسات سابقة مع ‎CHIR-12.12‏ قد أظهرت أن استخدام ‎polyhydric «(trehalose Ja) Sw‏ ‎alcohol‏ (مثلاء ‎amino acid 4 « (sorbitol‏ (مثلا» ‎(glycine‏ وحده لايمكن أن يقلل تجمع ‎CHIR-12.12 vo‏ بدرجة مفيدة أثناء التجمد والتفكك من التجمد. ‎ail‏ ركزت هذه الدراسة على أساليب تحضير لتقليل إلى أدنى ‎aa‏ تجمع ‎CHIR-12.12‏ ‏أثناء التجمد والتفكك من التجمد. بهذه الطريقة؛ تم تقييم منشطات سطح ‎surfactants‏ عديدة ‎Yéo)‏ ay ‏الذي يحثه تجمد- تفكك من تجمد. على‎ CHIR-12.12 ‏من أجل تقليل إلى أدنى حد في تجمع‎ sac ‏المجمدة الفعلية قد تتحمل‎ CHIR-12.12 ‏الرغم من أنه من غير المحتمل أن مادة عقار‎ ‏دورات تجمد- تفكك من التجمد حسب التقييم في هذه الدراسة؛ فإن دراسات إجهاد تجمد-‎ ‏مستخدمة للتنبؤ بإمكانية تجمع العقار‎ Ala ‏تفكك تجمد شديد هي تقييمات مخطط أسواً‎ ‏الضخم المصاغ فإن تجمد وتفكك من التجمد متعدد لآبد من حدوثه بصورة غير متعمدة‎ ٠ ‏أثناء التخزين طويل الأمد والنقل.‎ ‏المواد‎ ‎UB ‏رقم 1023-2؛ رقم‎ (UA7870 ‏رقم‎ CHIR-12.12 ‏ضخمة‎ DS ‏تستخدم لوطات‎
Tween «Tween 80 ‏ورقم 000830058 لهذه الدراسة. يشترى‎ <PD0O10705A ‏رقم‎ 1 ١ «Media Tech Cellgro 5 «Alfa Aesar ‏.1.ل‎ Baker «Sigma ‏من‎ Pluronic F685 «Brij 5
CHIR- ‏لتخزين مجمد لمادة عقار‎ polycarbonate (PC) ‏على الترتيب. تشترى قارورة‎
Nalgene ‏من‎ 2 ‏الطرق‎ ‎Ss em ‏تخضع كل العينات الأخرى لتجمد كامل عند‎ Alaa) ‏باستثناء العينات‎ vo ‏ثم تفكك من التجمد الكامل عند درجة الحرارة المحيطة لعدة دورات.‎ Ase ‏إلى‎ monomer ‏يتراوح من‎ CHIR-12.12 ‏تستعمل ؟ طرق تحليلية لتحديد بروتين‎ (M.W Technologies,Inc.) Tyndal ‏تجمعات مرئية. تجرى المراقبة البصرية تحت ضوء‎ ‏لعد التجمعات‎ (HIAC/Royco) ‏لتحديد المواد الدقائقية المرئية. يستخدم نظام عد جسيم سائل‎ ‏ميكرومتر. يستخدم محلل تبعثر ضوء ديناميكي‎ YO 5S ‏ميكرومتر‎ ٠١ > ‏دون المرئية‎ © ‏والتجمعات‎ monomer ‏لتحديد الأقطار الديناميكية المائية لأجل‎ (Malvern Nano Series) ‏وتوزيع مقاس الجسيم.‎ ‏تقييم جسيم مرثي‎ ‏رقم‎ CHIR-12.12 ‏تحضر العينات لدراسة تجمد- تفكك من التجمد من لوط مادة عقار‎ od ‏في محلول مثبت‎ dialysis ‏ولوط رقم 1023-2. تصاغ كل العينات بالديلزة‎ 1187870 vo ‏مللي‎ ٠٠١ NaCl «citric acid/sodium citrate ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ ‏هيدروجيني‎ ‎720.5 ‏جزيئي جرامي؛ وأس هيدروجيني 0.0 ثم بإضافة نسب مقوية مختلفة (صفر-‎
وزن/ حجم) من واحد من منشطات السطح ‎surfactants‏ التالية: 80 ‎«Tween 20 «Tween‏ ‎«Brij 5‏ و1268 ‎Lad Pluronic‏ كل ‎dye‏ 7.2 ملليلتر في زجاجات وتخضع لتجمد طوال الليل عند — 0 4307 40 وتتفكك من التجمد بصورة كاملة عند درجة الحرارة المحيطة لما ‎dia‏ إلى ‎A‏ دورات. تختبر بصريا العينات عند الزمن الابتدائي (زمن صفر) وبعد كل دورة تجمد- تفكك من التجمد من أجل الصفاء والرواسب/ التجمعات المرئية. عد جسيم دون المرئي ‎Sub-Visible Particle Count‏ تصاغ ‎sale‏ عقار ‎CHIR-12.12‏ لوط رقم 1291 ‎UB‏ ولوط رقم 171070107058 في محلول ‎[ana Yo)‏ ملليلتر 01118-12.12؛ ‎٠١ citric acid/sodium citrate‏ مللي جزيئشي جرامي» ‎١٠5١ NaCl‏ مللي جزيئي جرامي؛ عند أس هيدروجيني 0.0( ثم يضاف صفر- ‎٠‏ © /7(وزن/ حجم) 80 ‎Tween‏ أو 20 ‎(Tween‏ تعبا قواسم تامة ‎٠١‏ ملليلتر من عينات المستحضر في قارورات ‎YO polycarbonate‏ اسم؟ وتخضع لتجمد عند- ١٠”مثوية‏ وتفكك من التجمد عند درجة الحرارة المحيطة. بعد 5 دورات تجمد- تفكك من التجمد؛ تقاس العينات من أجل تجمعات دون المرئية > ‎٠١‏ ميكرومتر و> ‎YO‏ ميكرومتر باستخدام ‎.HIAC-Royco Liquid Particle Counting System‏ ‎١‏ تحليل تبعثر ضوء ديناميكي ‎Dynamic Light Scattering Analysis‏ قبل وبعد 0 دورات تجمد- تفكك من التجمد؛ يتم تقييم المستحضرات ‎Yo)‏ مجم/ ملليلتر ‎٠١ citric acid/sodium citrate «CHIR-12.12‏ مللي > جرامي؛ ‎L-arginine-HCl‏ ‎١٠‏ مللي جزيئي جرامي» ‎L-methionine‏ © مللي جزيئي جرامي؛ ‎Tween 76.7 — ia‏ 0. وأس هيدروجيني 0.0( من أجل وجود تجمعات باستخدام ‎Dynamic Light Scattering‏ ‎.Analyzer ¥-‏ يحسب الفحص المجهري الطيفي ‎Dynamic Light Scattering (DLS)‏ القطر الديناميكي المائي للجسيمات متضمنة ‎monomer‏ والتجمعات من معامل الانتشار المقاس للجسيمات باستخدام معادلة ‎Stokes-Einstein‏ وبافتراض أن الجسيمات كروية الشكل. يمكن ‎Lad‏ ‏الحصول على عدد أنواع التجمعات والتشتت المتعدد من دراسات ‎DLS‏ ‎ve‏ النتائج تقييم جسيم مرئي ‎Visible Particle Evaluation‏ ‎Yé¢o)‏
يلخص جدول ؛ نتائج الملاحظة البصرية. عند الزمن صفر؛ السابق لابتداء دورات التجمد- التفكك من التجمد؛ تكون كل ‎Glial)‏ براقة بدرجة بسيطة بدون تجمعات/ رواسب مرئية. بعد دورة تجمد- تفكك من التجمد واحدة؛ يتكون قليل من تجمعات/ رواسب مرئية في كل المستحضرات بدون أي منشط سطح ‎surfactant‏ مضاف»؛ وفي المستحضرات التي © تحتوي على صفر-*.٠‏ 7 (وزن/ حجم) 80 ‎Tween‏ وفي المستحضرات التي تحتوي على صفر- 7001 (وزن/ حجم) 35 ‎Bri)‏ بالإضافة إلى في العينات التي تحتوي على صفر- 8 (وزن/ ‎Pluronic F68 (aaa‏ إن العينات التي تحتوي على ‎Kee -7 ٠.٠8‏ (وزن/ حجم) 20 ‎Tween‏ لاتظهر أي تجمعات أو رواسب طوال ‎A‏ دورات تجمد- تفكك من التجمد. يقترح هذا أن 20 ‎Tween‏ مؤثر أكثر من 80 ‎Tween‏ في منع تكوين تجمعات كبيرة غير قابلة للذوبان من دورات تجمد- تفكك من التجمد عديدة. إن 35 ‎BriJ‏ و1568 ‎Pluronic‏ أقل تأثيرا بدرجة كبيرة من 80 ‎Tween‏ و20 ‎Tween‏ ‏جدول ؛: مظهر ‎CHIRI2.12‏ المرئي في المستحضرات ثابتة الأس الهيدروجيني ‎citrate‏ ‏مع تركيزات مختلفة من منشط سطح: مستحضر ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر ‎٠١ «CHIRI2.12‏ مللي جزيئي جرامي ‎«citric acid/citrate‏ ‎١٠١ NaCl‏ مللي جزيئي جرامي؛ 80 ‎«Tween‏ أس هيدروجيني 0.0 تركيز | ‎=u‏ دورة “من ا|؛ 0 1 ‎A‏ ‎fen‏ صفر تجمد- ادورات ادورات ادورات ادورات ١ادورات‏ (وزذن/ تفكك من ‎١‏ تجمد- | تجمد- | تجمد- | تجمد- ‎١‏ تجمد- حجم) التجمد | ‎SKE‏ من | تفكك من ا تفكك من | تفكك من | تفكك من واحدة التجمد التجمد التجمد التجمد التجمد ‎J has‏ | براقة ا براقة | براقة |براقة ا براقة | براقة ا|براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ا بدرجة بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ترسب/ | ترسب|/ | ترسب|/ | ترسب/ | ترسب|/ | ترسب/ تجمع|تجمع |تجمع ‎ged] ged]‏ تجمع قليل
بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة !بدرجة بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | ‎Ada‏ بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ترسب/ | ترسب|/ | ترسب|/ | ترسب/ | ترسب/ | ترسب/ ‎٠‏ ابراقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة اإبراقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ؛ بدرجة بسيطة ابسيطة ا بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ترسب/ | ترسب/ | ترسب|/ | ترسب/ ‎٠‏ أبراقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة ابراقة بدرجسة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ‎Ab‏ بسيطة | بسيطة ‎١‏ بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ترسب/ ‏ ترسب/ | ترسب/ 06 ابراقة |براقة | ‎AB‏ |براقة |براقة |براقة |براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة بسيطة ابسيطة ا بسيطة | بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة. ترسب/ | ترسب|/ | ترسب/ مستحضر ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر ‎٠١ acid citric/citrate «CHIR12.12‏ مللي جزيئي جراميء ‎١٠٠١ NaCl‏ مللي جزيئي جرامي؛ 20 ‎«Tween‏ أس هيدروجيني 0.0 تركيز | الزمن- ادورة !"من ‎A 1 0 El‏ ‎Tween‏ صفر تجمد- ‎Gye)‏ ادورات ادورات ادورات ١ادورات‏
(وزن/ ‎Si‏ من | تجمد- | تجمد- | تجمد- تجمد- | تجمد- واحدة التجمد التجمد التجمد التجمد التجمد ‎ha‏ ا براقة ا|براقة | براقة | براقة | براقة |براقة ا|براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ قليل ‎Looe)‏ براقفسسة براقسة براقة براقة براقة براقة براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة بسيطة. | بسيطة | بسيطة | بسيطة | بسيطة؛ ‏ بسيطة؛ | بسيطة؛ ‎ve 0‏ / براقة براقة براقة براقة براقة براقة براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ‎٠‏ ابراقة ا|براقة | براقة | براقة ا|براقة | براقة | براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ‎٠٠‏ ابراقة ا|براقة | براقة !| براقة |براقة |براقة !| براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة ابراقة |براقة | براقة | براقة | براقة |براقة | براقة ‎and and ajuda‏ | بدرجة | بدرجة | بدرجة
IA
‏مللي جزيئي جراميء‎ ٠١ acid citric/citrate «CHIR12.12 ‏مجم/ ملليلتر‎ ٠١ ‏مستحضر‎ ‎0.0 ‏أس هيدروجيني‎ (Bil 35 ‏جزيئي جرامي؛‎ lle ٠٠١ NaCl
A 1 8 El o—aY ‏تركيز | الزمن- |دورة‎ تارودا١ ‏صفر تجمد-ادورات ادورات ادورات ادورات‎ Bri] 33 ‏(وذن/ تفكك من | تجمد - | تجمد- | تجمد- | تجمد- تجمد-‎ ‏حجم) التجمد | تفكك من | تفكك من | تفكك من | تفكك من | تفكك من‎ ‏التجمد‎ | deat | ‏التجمد / التجمد‎ | seal] ةدحاو‎ ‏صفر# | براقة | براقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة‎ ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛‎ ١ ‏بسيطة؛‎ | dda un] ‏بسيطة‎ ‏ترسب/ | ترسب/ | ترسب]/ | ترسب/ | ترسب|/ | ترسب/‎ ‏تجمع .| تجمع .| تجمع .| تجمع‎ eed] ‏تجمع‎ ‏|براقة | براقة |براقة |براقة‎ As [AE | ‏براقة‎ | 0.01 ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛‎ ‏ترسب|/ | ترسب] | ترسب|/ | ترسب|/ | ترسب/‎ /بسرت‎ ‏أبراقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة‎ ٠ ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎
Alay | ‏بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛‎ ‏ترسب|/ | ترسب/ ترسب|/ | ترسب/ | ترسب/‎ | fa ‏ابراقة ابراقة |براقة |براقة |براقة |براقة |براقة‎ ٠ ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة ابسيطة ا بسيطة ا بسيطة | بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛‎
8 ابراقة ا|براقة | براقة |براقة |براقة ا|براقة ا|براقة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة بسيطة ا بسيطة ا بسيطة | بسيطة | بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة مستحضر ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر 0111812.12؛ ‎٠١ acid citric/citrate‏ مللي جزيئي جراميء ‎١٠١ NaCl‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎«Pluronic F68‏ أس هيدروجيني 0.0 تركيز | الزمن- ا دورة "“منا|؛ 8 1 ‎A‏ ‎Pluronic‏ صفر تجمد "- دورات دورات دورات دورات دورات (وذن/ تفكك من | تجمد- | تجمد- | تجمد- | تجمد- | تجمد- حجم) التجمد | تفكك من | تفكك من ‎١‏ تفكك من | تفكك من | تفكك من و احدة التجمد التجمد التجمد التجمد التجمد ‎Jha‏ | براقة |براقة براقة | براقة | براقة |براقة |براقة ‎Aan Aa)‏ | بدرجة | بدرجة | بدرجة !| بدرجة بسيطة ‎١‏ بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ‎١‏ بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ ‎١ Lee‏ براقة | براقة | براقة ا|براقة | براقة |براقة |براقسة بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة بسيطة | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛
Yeo ‏ابراقة |براقة |براقة |براقة |براقة | براقة |براقة‎ ٠ ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة‎ ١ ‏بسيطة؛ | بسيطة؛‎ | Adaya] ‏بسيطة‎ ‏ترسب/ | ترسب/ | ترسب] | ترسب|/ | ترسب/‎ fa ‏ابراقة |براقة | براقة |براقة |براقة |براقة |براقة‎ ٠ ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛‎ Aba ‏ترسب/ | ترسب/ | ترسب|/ | ترسب] | ترسب/‎ [a ‏|براقة |براقة |براقة |براقة |براقة ا|براقة‎ ad, /..0 ‏بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة | بدرجة‎ ‏بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛ | بسيطة؛‎ | dla wy) ‏بسيطة‎ ‏ترسب/ | ترسب/ | ترسب/ | ترسب/ | ترسب/‎ ١ ‏ترسب/‎ ‎OB ليلق ‏ا‎ JB] ليلق ‏ا‎ ليلقا‎ Js ‏عدد دورات التجمد- التفكك من التجمد؛ 50- براقة بدرجة‎ =XFT ‏مفاتيح الرموز:‎ ‏ترسب/ تجمع‎ =ppt ‏بسيطة؛‎ ‎Sub-Visible Particle Count ‏عد جسيم دون المرئي‎ ‏يبين الجدول © أعداد التجمعات دون المرئية في الملليلتر من مستحضرات ثابتة الأس‎ ‏يلاحظ ميل‎ (Tween 80 ‏تحتوي على تركيزات مختلفة من‎ citric acid/citrate ‏الهيدروجيني‎ ٠ ‏إن التقليل في أعداد‎ «Tween 80 ‏إلى انخفاض أعداد الجسيم دون المرئي مع زيادة تركيز‎ (pan ‏(وزن/‎ 700٠ ‏أعلى من‎ Tween 80 ‏الجسيم دون المرئي تكون متوسطة عندما يكون‎ ‏(وزن/ حجم).‎ 72007 - 00٠ ‏هو‎ Tween 20 ‏وذلك يقترح أن التركيز الملائم لاستخدام‎
٠١١ ‏مجم/‎ ٠١ ‏جدول 10 أعداد الجسيم دون المرئي في مستحضرات تحتوي على مستحضر‎ ٠٠١ NaCl ‏جزيئي جرامي؛‎ le ٠١ sodium citrate/citric acid «CHIR12.12 ‏ملليلتر‎ ‏عند‎ Tween 80 ‏مللي جزيئي جرامي؛ وتركيزات متباينة (إصفر- 7007 وزن/ حجم) من‎ 0.0 ‏أس هيدروجيني‎ ‏(وزن/ حجم) | أعداد جسيم دون المرئي/ ملليلتر بعد © دورات تجمد-‎ Tween 80 ‏تركيز‎ ‏أعداد التجمعات دون المرئية في الملليلتر من المستحضرات ثابتة الأس‎ ١ ‏يبين جدول‎ o ‏تقل بدرجة كبيرة أعداد التجمع مع‎ Tween 20 ‏مع أو بدون‎ citric acid/citrate ‏الهيدروجيني‎ ‏(وزن/ حجم) وأعلى؛‎ 70005 Tween 20 ‏في المستحضر. عندما يكون‎ Tween 20 ‏إضافة‎ ‏فإن النقص في أعداد التجمعات دون المرئية يصل تقريبا إلى مستوى مستقر نسبياء مما‎ ‏يكون حوالي 0005- 7007 (وزن/ حجم).‎ Tween 20 ‏يقترح أن التركيز الملائم من‎ lle ‏مجم/‎ Yo ‏أعداد الجسيم دون المرئي في مستحضرات تحتوي مستحضر‎ :١ ‏جدول‎ ٠ ‏مللي‎ ٠٠١ NaCl ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ sodium citrate/citric acid «CHIR12.12 ‏عند أس‎ Tween 20 ‏من‎ (pan ‏وزن/‎ 7007 = ia) ‏جزيئي جرامي؛ وتركيزات متباينة‎ 0.0 ‏هيدروجيني‎ ‏(وزن/ حجم) | أعداد جسيم دون المرئي/ ملليلتر بعد © دورات تجمد-‎ Tween 20 ‏تركيز‎ ‎Yio)
‎٠١"‏ ‏بالإضافة لذلك؛ يبين الجدول © والجدول + أن كلا من المستحضرات المحتوية على ‎Tween 80-‏ و-20 ‎Tween‏ تولد تجمعات قليلة جدا > ‎eg Se YO‏ ويولد المستحضر المحتوي على 20 ‎Tween‏ تجمعات أقل > ‎٠١‏ ميكرومتر من المستحضر المحتوي على ‎Tween 0‏ بعد © دورات تجمد- تفكك من التجمد. تدل النتائج على أن 20 ‎Tween‏ مؤثر أكثر من 80 ‎Tween‏ في تقليل إلى أدنى حد لتكوين تجمعات دون المرئية في المستحضر الثابت الأس الهيدروجيني ‎citric acid/citrate CHIR12.12‏ . اعتمادا على النتائج في الجداول ‎0cf‏ 19« يمثل 20 ‎Tween‏ مادة مسوغة مفضلة عن ‎Tween 80‏ لتقليل إلى أدنى حد تكوين التجمعات في مستحضرات 0111812.12. طبقا لذلك؛ فقد أجريت دراسات إضافية لتقليل إلى أدنى حد إضافيا تركيزات 20 ‎Tween‏ المطلوبة ‎٠‏ ا لتفادي تكوين تجمعات في مستحضرات 0111812.12. تحضر المستحضرات ‎٠١(‏ مجم/ ملليلتر ‎A ٠١ citric acid/citrate «CHIR12.12‏ جزيئي ‎Vo.
L-arginine-HCL «al a‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎L-methionine‏ © مللي جزيئي جرامي» صصفر = 7607 20 ‎«Tween‏ ‏عند أس هيدروجيني 0.0( من مادة عقار ‎CHIR12.12‏ برقم اللوط 000830058. تعبا عينات مستحضر ‎Yoo‏ ملليلتر في قارورات ‎Yau YYO polycarbonate‏ وتخضع لتجمد عند ‎١‏ - <١؟"مئوية‏ وتفكك من التجمد عند درجة الحرارة المحيطة. قبل وبعد © دورات تجمد تفكك من التجمد؛ تقاس عينات المستحضر من أجل أعداد الجسيم دون المرئي باستخدام عداد جسيم سائل 10(©0-©1114. إن النتائج ملحقة في الجدول 7. جدول 7: أعداد الجسيم دون المرئي في مستحضرات تحتوي على ‎٠١‏ مجم/ ‎lille‏ ‎٠١ citric acid/sodium citrate «CHIR12.12‏ مللي > جرامي؛ ‎L-arginine-HCL‏ ‎١5١ >»‏ مللي جزيئي جرامي» ‎L-methionine‏ © مللي جزيئي جرامي صفر- 0607 ‎Tween‏ ‏0.عند أس هيدروجيني 5.5. ميكرومتر > ؟ ميكرومتر بعد # قبل التجمد- | بعد ‎٠‏ قبل دورات التفكك من | دورات التجمد- تجمد- تفكك | التجمد تجمد- ا التفكك من
Voy ‏من التجمد تفكك من | التجمد‎ ‏ا‎ ‏اماس ا ان أ اع‎ ‏فس اه اع ا ان‎
Ts ‏ا‎ ‎| ‏دورات التجمد- التفكك من التجمد.‎ dae =XFT ‏مفتاح الرمز:‎
L-arginine-HCL ‏بعد © دورات تجمد- تفكك من التجمد؛ فإن العينات المحتوية على‎ ‏وهآ‎ L-arginine-HCL ‏تولد تجمعات أقل بكثير من المستحضر بدون‎ L-methionine s ‏جسيم/‎ VIVY ‏أو‎ ١349 ‏ميكرومتر مقابل‎ ٠١ > ‏جسيم/ ملليلتر‎ 119 gl emethionine
Ja ‏(انظر جدول 76 وجدول 7). على أية‎ Tween 20 ‏ميكرومتر في غياب‎ ٠١ > ‏ملليلتر‎ ٠ iL sale ‏بدرجة‎ L-methionine gs L-arginine-HCI ‏لا يلل‎ «(Tween 20 ‏حتى إدخال‎
L-arginine- ‏التجمعات التي يحثها تجمد- تفكك من التجمد إلى مستوى أدنى. يقترح هذا أن‎
CHIR12.12 ‏غير مؤثرين بدرجة كافية في تقليل إلى أدنى حد تجمع‎ L-methionine s HCL ‏الذي يحثه تجمد- تفكك من التجمد.‎ ‏من البيانات الملحقة في الجداول ©-7؛ فإن أعداد التجمعات دون المرئية لعينات‎ ). ‏تظل‎ Tween 20 (aaa ‏(وزن/‎ 7001 ٠.0725 ‏مجمدة- متفككة من التجمد تحتوي على‎ ‏مساوية للعينات المقابلة قبل دورات تجمد- تفكك من التجمد. يدل هذا على أن‎
L- 5 L-arginine-HCI ‏في اتحاد مع‎ Tween 20 ‏المستحضرات التي تحتوي على‎ ‏هو المادة المسوغة في‎ Tween 20 ‏تولد تجمعات دنيا دون المرئية. لذلك؛ فإن‎ methionine ‏بدرجة مؤثرة تولد تجمعات دون المرئية من‎ aa ‏المستحضر التي تقلل إلى أدنى‎ ve ‏بأنه‎ Tween 20 ‏أثاء التجمد والتفكك من التجمد. يتحدد التركيز المؤثر من‎ 2 ‏(وزن/ حجم).‎ 2001 +. 8
Dynamic Light Scattering Analysis ‏تحليل تبعثر ضوء ديناميكي‎ 7 ‏متوسط القطر الديناميكي المائي للجسيمات؛ التشتت المتعدد؛ والشدة‎ A ‏يبين جدول‎ ‏من 0111+12.12. إن تحليل تبعثر ضوء ديناميكي يحدد فقط أنواع‎ monomer ‏لأنواع‎ 7
Yio)
[ ‎Ya 8‏ ‎monomer‏ في كل العينات قبل وبعد 0 دورات تجمد- تفكك من التجمدء كما هو مبين بشدة ‎٠‏ لأنواع ‎.monomer‏ يقترح هذا أن كل العينات تتكون أساسيا من ‎.monomers‏ بعد © دورات من دراسات تجمد- تفكك من التجمد؛ يمكن أن تتواجد بصورة مشتركة تجمعات قليلة (ربما ‎dimer‏ أو ‎(trimer‏ مع ‎monomer‏ في العينات بدون 20 187880 ومع ‎70.٠٠9‏ ‎٠‏ (وزن/ حجم) 20 ‎(Tween‏ كما هو مبين بالزيادات في القطر الديناميكي المائي والتفتت المتعدد. إن العينات المحتوية على ‎-*٠..16‏ 70.1 (وزن/ حجم) 20 ‎Tween‏ تظهر تغيرا ضيئلا في القطر الديناميكي المائي وقيم التشتت المتعدد؛ مما يدل على ‎Lgl‏ تظل عند مستويات ‎monomer‏ السابقة بدون تكوين تجمع له قيمة. جدول ‎tA‏ تحليل تبعثر ضوء ديناميكي لمضاد جسم 0111812.12 قبل وبعد © دورات ‎٠‏ تجمد- تفكك من التجمد لمستحضر يحتوي على ‎Yo‏ مجم/ ملليلتقر ‎sodium «CHIR12.12‏ ‎٠١ citric acid/citrate‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎١٠5١‏ مللي جزيئي جرامي ‎«L-arginine-HCI‏ ‏© مللي جزيئي جرامي ‎<L-methionine‏ وتركيزات مختلفة (صفر- 7007) من ‎Tween‏ ‏0.عند أس هيدروجيني 0.0( تركيز 20 ‎Tween‏ | متوسط القطر االتشتت المتعدد ‎sa‏ 7 لأنوا 2 (وزن/ حجم) الديناميكي المائي ‎monomer‏ ‏(مم) ‏قبل ابعدهاقبل ابعدهاقبل بعده التجمد- ‎١‏ دورات التجمد- | دورات ‎١‏ التجمد- ا دورات التجمد ‎aed | oa oe aed]‏ التجمد التجمد ‏ | التجمد ‎ee vessel tv] ane] 38| Tween ji‏ م ‎Yoo Yeo ...0| sat VY. ١."‏ ا ‎eee‏ ‎Tween20‏ ‎ES ;‏
‎V.0‏ ‏مفاتيح الرموز: ‎=FT‏ التجمد- تفكك من التجمد؛ ‎=XFT‏ عدد دورات التجمد- تفكك من التجمد. اعتمادا على المراقبة البصرية؛ أعداد جسيم دون المرئي؛ وتحليل تبعثر ضوء ديناميكي؛ يتحدد التركيز الأمثل 20 ‎10١ +... als Tween‏ (وزن/ حجم) لتقليل إلى أدنى حد ‎٠‏ تكوين تجمع يحثه تجمد- تفكك من تجمد من 0111812.12. بإيجازء فقد اتضح أن كلا من 20 ‎Tween‏ و80 ‎Tween‏ يقلل إلى أدنى ‎aa‏ تجمع 2 أثناء التجمد والتفكك من التجمد. إن التركيزات ‎Fall‏ من 20 ‎Tween‏ و ‎20١ mele Yo aTween 0‏ (وزن/حجم) و١١<١٠- ‎١١”‏ (وزن/ حجم) ‎of‏ على الترتيب. إن 0 ‎Tween‏ مؤثر أكثر من 80 ‎Tween‏ حيث أن تركيز أقل من 20 ‎Tween‏ يقلل عدد ‎oe‏ ودرجة تكوين التجمعات إلى مستوى أقل. لقد أظهرت هذه الدراسة أن إضافة تركيز ‎Jd‏ ‏من ‎Tween‏ يفضل في اتحاد مع ‎L-methionine 5 L-arginine-HCI‏ ؛ تمكن من تخزين مادة عقار ضخمة 0111812.12 ثابتة الأس الهيدروجيني مع ‎citric acid/citrate‏ عند -١7*مئوية‏ أو أقل بدون تجمع ملحوظ. مثال 4: اختبارات للنشاط لمضادات الأجسام المضادة- ‎CD40‏ المعارضة ‎antagonist‏ ‎vo‏ يمكن استخدام الاختبارات التالية لتحديد النشاط المضاد لمضاد جسم مضاد- ‎CD40‏ ‏معارض ‎antagonist‏ يمكن الحصول على خلايا ‎B‏ آدمية لهذه الاختبارات؛ على سبيل ‎«Ja‏ بالفصل من اللوزتين من أفراد خاضعين لاستئصال اللوزتين؛ أساسيا حسب الوصف في 9:321 )1990( ‎(De Groot et al.(1990) Lymphokine Research‏ باختصار؛ يتشتت النسيج مع شفرات مشرط؛ تتم إزالة خلايا بلعمة و1016 بالمعالجة مع ‎L-leucine methyl‏ ‎ester ©‏ © مللي جزيئي جرامي وتزال خلايا 1 بدورة واحدة من التدوير مع خلايا حمراء من ظروف ‎(SRBC)‏ معالجة مع ‎.2-aminoethyl isothioronium bromide‏ يمكن فحص نقاء مستحضرات الخلية الليمفاوية ‎B‏ الناتجة بتعليم استشعاع مناعي غير مباشر مع ‎MAb Bl‏ مضاد- ‎(Coulter Clone,Hialeah,FA) (CD20)‏ أو 3 ‎mAb‏ مضاد- ‎(CD20)‏ ‎(Ortho,Raritan,NJ)‏ وجزء ‎F(ab)2‏ متحد مع ‎FITC-‏ من أرنب مضاد- ‎Ig)‏ فأري) ‎«(Zymed,San Francisco, CA) Yo‏ وتحليل ‎FACS‏ ‎Yio)‏
Ya
B ‏اختبار انقسام خلية‎ ‏مصل‎ 7٠ ‏مدعم مع‎ IMDM ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏عين) في‎ [EV XE) 8 WDA ‏تزرع‎ ‏جنين بقري في أطباق عيار دقيق مسطحة القاعدة بها 97 عين. تثار خلايا 8 بإضافة‎
BioRad) ‏(خرزات مناعية؛ © ميكروجم/ ملليلتر؛‎ (IgM) ‏مضادات أجسام ساكنة مضادة‎ ‏من 1.2 مخلق.‎ alle / ‏وحدة‎ ٠٠١ ‏عند الطلبء يضاف‎ (California Richmond ٠ ‏عند بداية‎ (mAbs) ‏تضاف تركيزات مختلفة من مضادات أجسام اختبار أحادية النسخ‎
YA ‏بعد‎ (3H)-thymidine ‏بقياس إندماج‎ V ‏الزراعات الدقيقة ويختبر الانقسام عند اليوم‎ ‏ساعة من التجريع النبضي.‎ ‏لايثير بصورة مشتركة بدرجة‎ antagonist ‏معارض‎ CD40 ‏إن مضاد جسم مضاد-‎ ‏ساكن‎ IgM ‏ساكن أو في وجود مضاد-‎ IgM ‏آدمية في وجود مضاد‎ B ‏ملحوظة انقسام خلية‎ ٠
IL-2
Banchereau ‏يشيه‎ B ‏اختبار انقسام خلية-‎ ‏لاختبار قدرة مضادات الأجسام أحادية النسخ المضادة -6040 على إثارة انقسام خلية‎
Banchereau et al. "(1991) Science ‏في نظام مزرعة مماثل لذلك الموصوف بواسطة‎ 8
Jal ‏تستخدم خلايا 376 فأرية مستقبلة حامل الجين من العائل تظهر‎ ((1991)251:70 ve ‏عين) في عيون صغيرة‎ /4٠١7( 8 WDA ‏تزرع‎ ٠ ‏من أجل 100111 أدمي‎ HR ‏الأليلي‎ ‏مسطحة القاعدة في وجود )£303 خلية مستقبلة حامل الجين من العائل (معالجة بأشعة مع‎ foams ٠٠٠١و‎ 7٠١ ‏مدعم مع مصل جنين بقري‎ IMDM ‏ميكرولتر‎ ٠٠١ ‏راد) في‎ ٠٠ ‏ملليلتر 17.4 مخلق. قبل إضافة الخلايا 3 يسمح لخلايا 316 بالالتصاق مع الطبق اللدن‎ ‏عند تركيزات متباينة‎ CD40 ‏مضادة-‎ mAbs ‏للمزرعة لمدة © ساعات على الأقل. تضاف‎ © ‏عند‎ thymidine ‏بقياس اندماج‎ B ‏نانوجم/ ملليلتر ويختبر انقسام خلايا‎ ٠7٠٠١ ‏إلى‎ ١5 ‏من‎ ‎.thymidine [3H] ‏ساعة من التجريع النبضي مع‎ VA ‏عند‎ ١ ‏اليوم‎ ‎antagonist ‏مضادة-0040 معارضة‎ mAbs ‏يثيره- 5206 باستخدام‎ B ‏تثبيط انقسام خلية‎ ‏معارضة‎ CD40 ‏مضادة‎ (MAS) ‏يمكن أيضا تمييز مضادات أجسام أحادية النسخ‎ 5206 Jia CD40 ‏بقدرتها على تثبيط إثارة انقسام خلية- بمضاد جسم مضاد‎ antagonist Ye ‏المقرر بأنه معضد انقسام يثيره 0040 لخلايا 3[ طبيعية؛‎ (SGN-14 ‏(المسمى أيضا‎
B ‏باستخدام اختبار انقسام الخلية-‎ (Francisco et al. (2000) Cancer Res. 60:3225-3231)
Yio)
١٠١ ‏ميكرولتر في‎ ٠٠١ ‏عين) في‎ [8 XE) ‏لوزية آدمية‎ 8 LA ‏الموصوف أعلاه. تزرع‎ ‏ميكروجم/‎ ©) Sepharose ‏مقترن مع خرزات‎ [gM ‏عيون صغيرة في وجود مضاد-‎ ‏ميكروجرام/ ملليلتر). تضاف تركيزات مختلفة‎ ٠١7 0) ‏ملليلتر) و00805266 مضاد-040©‎ ‏بعد ¥ أيام.‎ thymidine [3H] ‏مضاد- 0040 موضع الأهمية ويتحدد اندماج‎ mAb ‏من‎ ‏بتركيزات متشابة.‎ (glucocerebrosidase)— ‏إضافة 005814 مضاد‎ (Say ‏ه كمثال مقارن‎
CD40 ‏إن مضاد جسم مضاد-‎ .Barneveled et al.(1983)Eur.J.Biochem 134:585 ‏آدمية يحثه مضاد-‎ B ‏يمكن أن يثبط الإثارة المشتركة لانقسام خلية‎ antagonist ‏معارض‎ ‏على سبيل المثال على؛ بمقداره7١7على الاقل أو أكثر من ذلك‎ « mABS2C6 ‏بواسطة‎ 1 ‏معارض‎ CD40 lias ‏(أي؛ أن الانقسام المثار مع 5206 في وجود مضاد جسم‎
CD40 ‏لايزيد عن 775 من ذلك الملحوظ في غياب مضاد الجسم مضاد-‎ antagonist ٠
MAD ‏على النقيض» لايظهر أي تثبيط ملحوظ مع كميات مكافئة من‎ (antagonist ‏معارض‎ ‎Barneveld et al.,supra .B-glucocerebrosidase ‏ضد‎ 4a go ‏غير خاص بالاختبانء.‎ 4
B ‏مضادة-0040 لاتوصل إشارات مثيرة لانقسام خلايا‎ mAbs ‏تدل تلك النتيجة على أن‎ ‏آدمية؛ لكن؛ على العكس. يمكن أن تثبط الإشارات المثيرة الناتجة من إثشارة 0040 مع‎ ‏آخر.‎ mAb ve
EL4BS ‏مع خلايا‎ B ‏اختبار تنشيط خلية‎ ‏أن نسخة فرعية طفرية من‎ Zubler et al. (1985) J.Immunol.(1985)134:3662 ‏لاحظ‎ ‏ورم صعتري فأري؛ يسمى 51435 يمكن أن يثير بقوة خلايا من مصدر‎ EL-4 ‏خط‎ ‏في المعمل. لقد‎ immunoglobulin ‏بلازما تفرز‎ WA ‏فأري وآدمي لتنقسم وتتباين إلى‎ ‏من أجل إثارة مثلى‎ MHC ‏اتضح أن هذا التنشيط لايعتمد على مولد مضاد وغير مقيد مع‎ ©
Load ‏لوجود مادة طافية من خلايا 7 آدمية نشطة لكن تحدث‎ dala ‏آدمية؛ هناك‎ B ‏لخلايا‎ ‎phorbol-12- myristate13-acetate ‏مع‎ ELABS LWA ‏عند التنشيط المسبق‎ B ‏استجابة خلية‎
Zhang et ‏عام1.2هعلا رو‎ et al.(1987) Immunological Reviews 99:281; ‏أو‎ (PMA) ‏إن تنشيط خلية-3 في نظام المزرعة هذا مؤثر- تبين‎ al.(1990) J.Immunol.144:2955. ‏يمكن تنشيطها لكي تنقسم وتتباين إلى‎ B ‏تجارب تخفيف محدد أن غالبية الخلايا الآدمية‎ ve -Wen et al.(1987) Eur.J.Immunol.17:887 ‏تفرز مضاد جسم.‎ LOA
١٠١ ‏مع خلايا 81485 معالجة بالأشعة )+000 راد)‎ )نيع/٠٠٠١(‎ B ‏تزرع خلايا‎ ‏مدعم‎ IMDM ‏ميكرولتر‎ Yoo ‏عين) في أطباق عيار دقيق مسطحة القاعدة في‎ /4٠١75( phorbol-12- ‏نانوجرام/ ملليلتر‎ © 71١ ‏مع مصل جنين بقري خامد النشاط أو بالحرارة‎ ‏عند‎ mAbs ‏مادة طافية خلية-1 أدمية. تضاف‎ 7 © 5 (Sigma) myristate 13-acetate
YA ‏عند اليوم السادس بعد‎ thymidine ‏تركيزات مختلفة عند بداية المزارع ويتمدد اندماج‎ © ‏تزرع خلايا‎ (Tada ‏ساعة من التجريع النبضي مع ع0:0ن7-[311]. لتحضير مادة طافية‎ ٠١و ‏ميكروجرام/ ملليلتر ه11‎ ١ ‏نقية عند كثافة ١٠1/ملليلتر لمدة 1“ ساعة في وجود‎ 7 ‏تنتج مادة طافية‎ Wen et al.(1987) Eur.J.Immunol.(1987) 17:887 .PMA ‏نانوجم/ملليلتر‎ ‎7 ‏خلية-7 بطرد مركزي للخلايا وتخزن عند -٠7"مثوية. إن كفاءة المواد الطافية خلية-‎ ‏آدمية في مزارع خلية 21485 يتم اختبارها ويتم تجميع المواد‎ B ‏في زيادة انقسام خلايا‎ ٠
CD40 ‏الطافية الأكثر فعالية للاستخدام في التجارب. عند اختبار تأثير مضاد جسم مضاد-‎
MOPC- ‏جسم أحادي النسخ‎ slime ‏آدمية يحثه-51485؛ يمكن إضافة‎ B ‏على انقسام خلية‎ ‏كمثال مقارن.‎ 141 (IgG2b) ‏يمكن أن يثبط انقسام خلية-3 يثيره‎ antagonist ‏معارض‎ CD40— lias ‏إن مضاد جسم‎ ‏إن‎ el) ‏خط خلية 81485؛ على سبيل المثال؛ بمقدار 7975 على الأقل أو أكثر من ذلك‎ ge ‏في وجود مضاد جسم مضاد-040© معارض‎ ELABT ‏يحثه‎ B ‏انقسام خلية خلية‎ ‏لايزيد عن 7765 من ذلك الملحوظ في غياب مضاد الجسم مضاد-0040‎ antagonist ‏سوف‎ MOPC-141 ‏فإن مضاد جسم مقارن مثل‎ (all ‏على‎ (antagonist ‏معارض‎ ‎.]51/435 ‏لايكون له تأثير ملحوظ على انقسام خلية 3 يحثه‎
B LA ‏مساعدة آدمية لإنتاج مضاد جسم بواسطة‎ T ‏اختبار خلية‎ © immunoglobulin ‏يمكن لمضاد جسم مضاد -0040 أن يقوم بوظيفة مضادة لإتتاج‎ ‏لهذا النوع من النشاط المعتاد‎ CD40 ‏بواسطة خلايا 3. يمكن اختبار مضاد جسم مضاد-‎ ‏تمت إثارتها‎ B ‏بواسطة خلايا‎ immunoglobulin ‏بتحديد قدرة مضاد الجسم على تثبيط إنتاج‎ ‏نشطة في اختبار خلية 1 مساعدة. في هذه‎ T ‏بطريقة معتمدة على التلامس مع خلايا‎ ‏من مادة استشعاع‎ 500 :١ ‏الطريقة؛ تغطي أطباق زراعة نسيج من 976 عين مع تخفيف‎ ve ‏كما هو‎ .(CLB,Amsterdam,The Netherlands) CD3 ‏مضاد-‎ mAb CLB-T3/3 ‏مائعة من‎
CLB- 5 CLB-R11.1/1 CD2 ‏مضادة-‎ mAbs ‏للإثارة المشتركة:‎ mAbs ‏مشار إليه تضاف‎
‎«(CLB,Amsterdam, The Netherlands) T11.2/1‏ كل من ‎mAB g ٠٠٠١٠١: ١ cle udu‏ مضاد- ‎(CLB y Amsterdam The Netherlands) CLB-28/1CD28‏ عقب ذلك؛ تضاف خلايا 7 لوزية (معالجة بالأشعة؛ ‎©00٠0‏ راد؛ ١٠5/عين)؛‏ خلايا 8 لوزية )+ ‎(nef)‏ ‏و11-2: ‎Yo)‏ وحدة/ ملليلتر). إن الحجم النهائي لكل مزرعة خلية هو ‎Yeo‏ ميكرولتر. بعد ‎٠‏ + أيام؛ تدوم الخلايا لأسفل؛ وتجمع المادة الطافية الخالية من الخلايا. تقدر تركيزات ‎IgM‏ ‎IgGs‏ آدمي في عينات (مخففة) بواسطة ‎ELISA‏ حسب الوصف أدناه. في أحد التطبيقات؛ تزرع خلايا ‎B‏ لوزية آدمية )+ ‎(ue)‏ مع ‎WDA‏ 7 نقية معالجة بالأشعة ‎Yen)‏ رادء ‎/5٠١‏ عين) في أطباق بها 97 عين» مغطاة مع ‎mAb‏ مضاد- ‎CD3‏ ‏ومع أو بدون ‎mAbs‏ مختلفة للإثارة المشتركة للخلايا 7. بعد ‎A‏ أيام من الزراعة تجمع ‎٠‏ المواد الطافية لتحديد إنتاج ‎immunoglobulin‏ بواسطة خلايا 8. يختبر إنتاج ‎immunoglobulin‏ بواسطة ‎B LA‏ باختبار ‎ELSA‏ الموصوف أدناه. يضاف مضاد الجسم المضاد- ‎CD40‏ موضع الأهمية بتركيزات مختلفة من بداية المزارع. كمثال ‎cole‏ يمكن إضافة ‎.MOPC-141 mAb‏ يمكن لمضاد جسم مضاد-040 معارض ‎antagonist‏ أن يبط إنتاج مضاد جسم ‎IgG‏ ‎٠‏ و1834 من ‎WA‏ 8 مثارة بخلايا 7 ‎Ld‏ بمقدار +75 على الأقل أو أكثر من ذلك ‎gl)‏ ان إنتاج مضاد جسم تحثه خلية 1 بواسطة ‎LOA‏ 5 في وجود مضاد جسم مضاد- ‎CD40‏ ‏معارض ‎antagonist‏ لايزيد عن ‎78٠‏ من ذلك الملحوظ في غياب مضاد الجسم المضاد مضاد-0040© المعارض ‎(antagonist‏ على العكس؛ فإن مضاد جسم مقارن ‎MOPC- Jie‏ 1 سوف لايكون له تأثير ملحوظ على إنتاج مضاد جسم تحثه خلية 7 بواسطة خلايا ‎B‏ ‏© اختبار ‎ELISA‏ للتقدير الكمي لأجل ‎immunoglobulin‏ ‏تقدر تركيزات ‎IgG 5 IgM‏ آدمي بواسطة ‎ELISA‏ تغطي أطباق ‎ELISA‏ بها 97 عين مع ؟؛ ميكروجم/ملليلتر من 16-01 ‎MH‏ دهده فأري مضاد 1:0 = ‎(CLB, Amsterdam, The Netherlands)‏ أو مع ‎٠١١‏ ميكروجم/ ملليلتر 4102 هه فأري مضاد ‎IgG‏ آدمي ‎ (Tago,Burlingame,CA)‏ مثبت أس هيدروجيني ‎٠.٠٠١ © carbonate‏ ‎ve‏ جزيئي جرامي (أس هيدروجيني 3.1( بالحضانة لمدة ‎١١‏ ساعة واحدة عند ‎Asie‏ ‏تغسل الأطباق ¥ مرات مع ‎(PBS-Tween) Tween-20 70006 PBS‏ وتتشبع مع ‎BSA‏ ‏لمدة ساعة واحدة. بعد مرتين من الغسيل تحضن الأطباق لمدة ساعة واحدة عند 7١7*مثوية‏ ‎Yeo)‏
٠٠ ‏المرتبط بالحضانة‎ Ig ‏مع تخفيفات مختلفة من عينات الاختبار. بعد ؟ مرات غسيل؛ يتحدد‎ ‏فأري‎ mAb MH 16-01 ‏ميكروجم/ ملليلتر من‎ ١ ‏عند ل7١؟*مئوية مع‎ Baal ‏لمدة ساعة‎ ‏أدمي‎ IgM ‏فأري مضاد‎ mAb MH 15-01 peroxidase ‏معلم مع‎ os IgG ‏مضاد‎ ‎O- ‏مرتبط بإضافة‎ peroxidase ‏الأطباق ؛ مرات ويتم الكشف عن نشاط‎ Juss .)1( ‏لتشييد منحنى‎ (HOO,CLB) ‏كمادة خاضعة. يستخدم مصل قياسي أدمي‎ 1160710600106 ٠ ‏قياسي لكل اختبار.‎ ‏تستخدم صيغة المفرد والجمع هنا للإشارة إلى واحد أو أكثر من واحد؛ على سبيل‎ ‏يعني عنصر واحد أو أكثر.‎ "element ‏فإن "عنصر‎ (JU ‏إن كل المطبوعات وطلبات براءة الاختراع المذكورة في المواصفة دالة على مستوى‎ ‏المهرة في الفن المتعلق به هذا الاختراع. إن كل المطبوعات وطلبات براءة الاختراع‎ ٠ ‏مندمجة هنا كمرجع بنفس الدرجة كما لو كانت كل طبعة أو طلب براءة اختراع منفردة‎ ‏مشار إليه بصفة خاصة وبصورة منفردة بأنه مندمج هنا كمرجع.‎ ‏على الرغم من أن الاختراع السابق ذكره موصوف ببعض التفصيل على سبيل التوضيح‎ ‏والمثال لأغراض وضوح الفهم؛ فسوف يتضح أن هناك تغييرات وتعديلات معينة يمكن‎ ‏ممارستها في نطاق عناصر الحماية المكملة للموضوع.‎ Vo ‏ص‎ ‎Yo ‎Yeo
YY
١ ‏قوائم الترتيب‎ >110< ‏لوء إكسياوفنج‎
Vo ‏تشين 4 باو - لو‎ ‏أراياء كيديستي‎ ‏أوكهامفي أغسطس‎ - ‏معارض 1740تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد‎ >120< <130> PP028228.0011 (325052)
Y. <150> 60/794,011 <151> 2006-04-21 <160> 12 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210>1
Yo <211>720 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220>
Yio)
١١ <223> Coding sequence for light chain of 12.12 human anti-CD40 antibody <221> CDS <222>(1)...(720) ° <400> 1 atg gcg ctc cct gct cag ctc ctg ggg ‏وك‎ cta atg ctc tgg gtc tct vot Ala Leu Pro Ala GIn Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp val Ser 1 5 10 15
Ya gga tcc agt ggg gat att gtg atg act cag (ct cca cte tee ctg ace 96
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr gtc acc cct gga gag ccg gee tee atc tee ‏دعا‎ agg tec agt cag age 4
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser ye 35 40 45 ctc ctg tat agt aat gga tac aac tat ttg gat tgg tac ctg cag aag 2
Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys 60 cca ggg cag tct cca cag gic ctg atc tet ‏عا‎ ggt tet aat cgg gee 240
Ye Pro Gly Gln Ser Pro Gln Val Leu Ile Ser Leu Gly Ser Asn Arg Ala 65 70 75 80 tcc ggg gte cet gac agg ttc agt gg agt gga tca gge aca gat ttt 288
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 85 90 95
Yo aca ctg aaa atc agc aga gtg gag get gag gat gtt ggg git tat tac 336
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 100 105 110 tge atg caa get cga caa act cca tte act ttc gge cct ggg acc aaa 4 ve Cys Met Gln Ala Arg Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 115 120 125 gtg gat atc aga cga act gtg gct gea cca tet ge tic ate ttc ccg 432
Val Asp lle Arg Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 130 135 140 vo cca tct gat gag cag ttg aaa tct gga act gee tet ‏لاع‎ gtg tge ctg 0
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 145 150 155 160 ‎aat aac ttc tat ccc aga gag gece aaa gta cag tgg aag gtg gat 528‏ عه ‎Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp ‎2 165 170 175 aac gcc cte caa teg ggt aac tee cag gag agt gic aca gag cag gac 6 ‎Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp ‎180 185 190 ‎age aag gac age acc tac age Cte age age ace ctg acg ctg age aaa 624 ‎go Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 195 200 205
١١ gca gac tac gag aaa cac aaa gtc tac gec ‏دعا‎ gaa gtc acc cat cag 2
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln 210 215 220
EC ctg age teg cee gic aca aag age tic aac agg gga gag tgt tag 720 ° Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys * 225 230 235 <210>2 <211>239 <212> PRT
Ve <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of 12.12 human anti-CD40 antibody <400> 2
Met Ala Leu Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Ser vo 1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr
Val Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser lle Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser
Y. Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys 60
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Val Leu Ile Ser Leu Gly Ser Asn Arg Ala 65 70 75 80
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
Yo 85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 100 105 110
Cys Met Gln Ala Arg Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 115 120 125 v. Val Asp Ile Arg Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp vo 165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp 180 185 190
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 195 200 205 2 Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln 210 215 220
Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235
(RRA <210>3 <211> 2016 <212> DNA <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Coding sequence for heavy chain of 12.12 human anti-CD40 antibody (with introns) <400> 3 atg gag ttt ggg ctg age tgg gtt tte ‏لاع لك‎ get att tta aga ggt 48 ٠١ ‏عاع‎ cag tgt cag gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga gee gig ‏ماع‎ cag 6 cct ggg agg tec ctg aga cte tee tgt gea gee tet gga tte acc ttc 4 agt age tat ‏عاد دوع‎ cac tgg ‏عاع‎ cge cag get cca gge aag ggg ctg 2 gag tgg gtg ‏مدع‎ git ata tea tat gag gaa agt aat aga tac cat gca 240 gac tcc ‏عات‎ aag ‏تع‎ cga tte acc atc tcc aga gac aat tcc aag atc 288
Vo acg ctg tat ctg ‏عم‎ atg aac agc ctc aga act gag gac acg get gtg 6 tat tac tgt gcg aga gat ggg get ata ‏ممع‎ gea cet ggg cct gac tac 4 tgg gece cag gga acc ctg ‏ماع‎ acc ‏عاع‎ tee tea gea agt ace aag gge 2 cca tee gic ttc coc ‏عاك‎ geg cee get age aag age acc tet ggg gge 480 aca gcg gece ctg gge ‏دعا‎ ctg ‏عاع‎ aag gac tac ttc ‏دده‎ gaa ‏قات عع‎ 528 9 acg gtg ‏عا‎ tgg aac tca ‏دعع‎ gee ctg ace age gece gig cac acc ‏عن‎ 6 ccg get gte ‏مك‎ cag tec tea gga ‏عاك‎ tac tee cte age age ‏قاع‎ gtg 624 acc gtg ccc tec age age ttg gge ace cag acc tac atc tge aac ‏قاع‎ 672 aat cac aag CCC agc aac acc aag gtg gac aag aga gtt ggt gag agg 720 cca gea cag gga ggg agg gtg tet get gga age cag get cag cge tec 768
Yo ‏دعا‎ ctg gac ‏مدع‎ tee cgg cta tge agt ccc agt cca ggg cag caa ggc 816 agg ccc cgt ctg cct ctt cac ccg gag gece tet gee cge ccc act cat 864 get cag gga gag get ‏عاك لك‎ get ttt tee cca gge tet ggg cag geca 912 cag get agg ‏دعا‎ cee taa ccc agg ccc tge aca caa agg gge agg tge 960 tgg ‏ادع‎ cag acc tge caa gag cca tat ccg gga gga ccc tge ccc tga 1008 ve cct aag ccc acc cca aag gece aaa cte tee act ccc tea get egg aca 6 cct tet ‏عاك‎ cte cca gat tee agt aac tee caa tet tet cte tge aga 4 gcc caa atc ttg tga ‏فق‎ aac tca ‏عق‎ atg ccc acc ‏قاع‎ ccc aggtaa 1152 gcc age cca gge cte gee cte cag ctc aag geg gga cag gtg coc tag 1200 agt agc ctg cat cca ggg aca ggc ccc age ‏قاع عع‎ cig acacgt cca 1248 vo cct cca tet ctt cet cag ‏عق‎ ctg aac tee tgg ggg gac ‏أي‎ cag tet 6 tee tet tee cee caa aac cca agg aca ccc tea tga tet cece gga ccc 1344 ctg agg tca cat ‏تدع‎ tgg tgg tgg acg tga gee acg aag acc ctg agg 2 tca agt tca act ggt acg tgg acg geg tgg agg tgc ata ‏عاد‎ cca aga 1440 caa age ‏دعي‎ ggg agg age agt aca aca gca ‏أي‎ acc gtg tgg tca gcg 8 2 tee tea ‏عه‎ tee tge acc agg act gge tga atg gea agg agt aca agt 1536 gca agg tct cca aca aag ccc tcc cag ccc cca tcg aga aaa cca tect 1584 cca aag cca aag gig gga ccc gtg ggg tee gag ‏ديع‎ cac atg gac aga 2 ggc egg ‏عاك‎ gge cca ccc tet gee ctg aga gtg acc get gta cca ‏ععة‎ 0 tct ‏عاع‎ cct aca ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc 1728
١١ cca tee cgg gag gag atg acc aag aac cag gic age ctg acc tge ‏ياك‎ 6 gtc aaa gg ttc tat ccc age gac atc gee gg gag tgg gag age aat 1824 ggg cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tec 1872 gac ggc tee tte ttc cte tat age aag ctc acc gtg gac aag age agg 1920 ° tgg cag cag ggg aac gic ttc tea tge ‏دعا‎ gtg ‏عاد‎ cat gag get ctg 1968 cac aac cac tac acg cag aag agc ctc tcc ctg tet ccg ggt aaa tga 6 <210>4 <211> 469 <212> PRT
Ve <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of 12.12 human anti-CD40 antibody <400> 4
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala lle Leu Arg Gly
Vo 1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
Y. Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Glu Glu Ser Asn Arg Tyr His Ala 65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ile
Yo 85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr 115 120 125 ve Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ala Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
Yo 165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 195 200 205 6 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys 225 230 235 240
١
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 245 250 255
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 ° Leu Met lle Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
Ve 305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 vo Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin 370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
Y. 385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu : 420 425 430
Yo Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 ve Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210>5 <211> 469 <212> PRT vo <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of variant of 12.12 human anti-CD40 antibody <400> 5 1 Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Ile Leu Arg Gly 1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val ‏ماه‎ ‎20 25 30
إلا ‎Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe‏ 40 35 ‎Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu‏ 60 55 50 ‎Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Glu Glu Ser Asn Arg Tyr His Ala‏ ° 80 75 70 65 ‎Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 16‏ 95 90 85 ‎Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val‏ ‎Ve 100 105 110‏ ‎Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr‏ 125 120 115 ‎Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly‏ 140 135 130 ‎Vo Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly‏ 160 155 150 145 ‎Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val‏ 175 170 165 ‎Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe‏ ‎Y. 180 185 190‏ ‎Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val‏ 205 200 195 ‎Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr lle Cys Asn Val‏ 220 215 210 ‎Yo Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys‏ 240 235 230 225 ‎Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu‏ 255 250 245 ‎rv.
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr‏ 270 265 260 ‎Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val‏ 285 280 275 ‎Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val‏ ‎Yo 290 295 300‏ ‎Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser‏ 320 315 310 305 ‎Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu‏ 335 330 325 ‎Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala‏ 2 350 345 340 ‎Pro lle Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro‏ 365 360 355 ‎Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln‏ ‎go 370 375 380‏ ‎Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 11 Ala‏ ‎Y¢o)‏
لا 385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu ° 420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln ‏ماه‎ Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460
Ve Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210>6 <211> 239 <212> PRT vo <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain of 5.9 human anti-CD40 antibody <400> 6
Met Ala Leu Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Pro 9 1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly Ala Ile Val Met Thr Gln Pro Pro Leu Ser Ser Pro
Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser \ Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Gln Gln Arg 60
Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Phe Phe Arg Arg Leu 65 70 75 80 ve. Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe 85 90 95
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr 100 105 110
Cys Met Gln Val Thr Gln Phe Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg vo 115 120 125
Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu 145 150 155 160 2 Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp 165 170 175
Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp 180 185 190
Yé¢o)
١١
Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys 195 200 205
Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln 210 215 220 ° Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210>7 <211>474 <212> PRT ١ <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain of 5.9 human anti-CD40 antibody <400> 7
Met Gly Ser Thr Ala Ile Leu Ala Leu Leu Leu Ala Val Leu Gln Gly
Vo 1 5 10 15
Val Cys Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe
Y. Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu 60
Glu Trp Met Gly lie Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser 65 70 75 80
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
Yo 85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 100 105 110 : Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Ala Ala Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125 v. Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ala Ser Lys 145 0 150 155 160
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr vo 165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205 2 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 210 215 220
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 225 230 235 240
Yio)
YY.
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 ° Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
Ve 305 310 315 320
Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350
Vo Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 370 375 380
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
Y. 385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430
Yo Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 9 465 470 <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence vo <220> <223> Heavy chain of variant of 5.9 human anti-CD40 antibody <400> 8
Met Gly Ser Thr Ala Ile Leu Ala Leu Leu Leu Ala Val Leu Gln Gly 2 1 5 10 15
Val Cys Ala Glu Val Gln Leu Val Gin Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe
Yé¢o)
١7١
Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu 60
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser ° 65 70 75 80
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser 85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 100 105 110 ١ Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Ala Ala Gly Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
Vo 145 150 155 160
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190
Y. Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr 210 215 220
Tyr lle Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
Yo 225 230 235 240
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 260 265 270 r. Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
Yo 305 310 315 320
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 340 345 350 £ Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 370 375 380
Met Thr Lys Asn Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr to 385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
١77 405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 420 425 430
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn ° 435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470
Ve <210>9 <211> 612 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>
Vo <221> CDS <222>(1)...(612) <221> misc_feature <222> (0)...(0) <223> Coding sequence for short isoform of human CD40
Y. <400> 9 alg git cgt ctg ‏اده‎ ctg cag tge gic cic tgg gge ‏مع‎ ttg ctg acc 48
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15 get gte cat cca gaa cca ccc act gea tge aga gaa aaa cag tac cta 96
Yo Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu ata aac agt cag tgc tgt tet ttg tge cag cca gga cag aaa ctg gtg 4
Ile Asn Ser Gin Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val v. 381 gac tgc aca gag tic act gaa acg gaa ‏ع1‎ ctt cct tge ggt gaa 192
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 60 age gaa tic cta gac acc tgg aac aga gag aca ‏عق‎ tgc cac cag ‏عي‎ 0
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His
Yo 65 70 75 80 aaa tac tge gac ccc aac cta ggg ctt cgg ‏عاع‎ cag cag aag ggcacc 288
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95 168 gaa aca gac acc atc tge acc tgt gaa gaa ggc tgg cac tgt acg 336 2 Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr 100 105 110 agl gag gee tgt gag age tgt ‏عع‎ ctg cac ‏دي‎ tea tge tcg ccc gge 4
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly
115 120 125 ttt ggg ‏عاع‎ aag cag att ‏ادع‎ aca ggg ‏ااع‎ tet gat acc atc tge gag 2
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu 130 135 140 ° ‏عع‎ tge cca ‏عاع‎ ggc tte tte tee aat gtg tea tet get ttc gaa aaa 0
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160 tgt cac cct tgg aca agg tcc cca gga teg get gag age cet ggt ggt 528
Cys His Pro Trp Thr Arg Ser Pro Gly Ser Ala Glu Ser Pro Gly Gly
Ve 165 170 175 gat ccc cat cat ‏عي لك‎ gat cct gtt tge cat cct ctt ggt get ggt 576
Asp Pro His His Leu Arg Asp Pro Val Cys His Pro Leu Gly Ala Gly 180 185 190 ‏لاه‎ tat caa aaa ggt ggc caa gaa gcc aac caa taa 612 vo Leu Tyr Gln Lys Gly Gly Gln Glu Ala Asn Gln * 195 200 <210> 10 <211> 203 <212> PRT
Y. <213> Homo sapiens <400> 10
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
Yo 20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 60 9 Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His 65 70 75 30
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
Yo 100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly 115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu 130 135 140 2 Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Arg Ser Pro Gly Ser Ala Glu Ser Pro Gly Gly 165 170 175
Asp Pro His His Leu Arg Asp Pro Val Cys His Pro Leu Gly Ala Gly
١ 180 185 190
Leu Tyr Gln Lys Gly Gly Gln Glu Ala Asn Gln 195 200 <210>11 o <211> 834 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS
Ve <222>(1)...(834) <221> misc_{feature <222> (0)...(0) <223> Coding sequence for long isoform of human CD40 <400> 11 vo atg ‏اع‎ cgt ctg cct ctg cag tge gic ‏عاك‎ tgg gee ‏مع‎ ttg ctg acc 48
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15 gct ‏داع‎ cat cca gaa cca ccc act gea tge aga gaa aaa cag tac cta 96
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
Y. 20 25 30 ata aac agt cag ‏دعا‎ tgt tet ‏دعا عا‎ cag cca gga cag aaa ctg gtg 144
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val agt gac tgc aca gag ttc act gaa acg gaa ‏دعا‎ ctt cct tge ggt gaa 2
Yo Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 60 age gaa ttc cta gac acc tgg aac aga gag aca cac tge cac cag cac 240
Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His 65 70 75 80 ve aaa tac tgc gac ccc aac cta ggg ‏لك‎ cgg ‏ماع‎ cag cag aag gge acc 8
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95 tca gaa aca gac acc atc tgc acc tgt gaa gaa gge tgg cac tgt acg 6
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr vo 100 105 110 agt gag gcc tgt gag age tgt ‏عاع‎ ctg cac cge tea tge teg ccc gge 4
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly 115 120 125 ttt ggg gtc aag cag att get aca ggg gtt tet gat acc atc tge gag 2 i Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu 130 135 140 ccc tge cca ge ‏دوع‎ tte ttc tec aat gtg tea tet get ttc gaa aaa 480
١١٠
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160 tgt cac cct tgg aca age tgt gag acc aaa gac ctg gtt gtg caa cag 528
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln ° 165 170 175 868 886 aca aac aag act gat git gic tgt ggt ‏دده‎ cag gat cgg ctg 576
Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu 180 185 190 aga gcc cig gig gig ate cee ate atc ttc ggg atc ctg ttt gee atc 624
Ve Arg Ala Leu Val Val lle Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile 195 200 205 cle tig gtg ctg ‏عاع‎ ttt atc aaa aag gtg gee aag aag cca acc aat 672
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn 210 215 220
Vo aag gee cee cac cee aag cag gaa CCC cag gag atc aat ttt ccc gac 720
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp 225 230 235 240 gat cit cct gge tee aac act get get cca gtg cag gag act tta cat 48
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His
Y. 245 250 255 gga tgc caa ccg gic acc cag gag gat gee aaa gag agt ‏عي‎ atc ‏دعا‎ 816
Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser 260 265 270 gtg cag gag aga cag tga 834
Yo Val Gln Glu Arg Gln * 275 <210> 12 <211> 277 <212> PRT v. <213> Homo sapiens <400> 12
Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15
Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu
Yo 20 25 30
Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gin Lys Leu Val
Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 60 2 Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gin His 65 70 75 80
Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95
Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr
100 105 110
Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly 115 120 125
Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu ° 130 135 140
Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160
Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln 165 170 175
Ye Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu 180 185 190
Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile 195 200 205
Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn vo 210 215 220
Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp 225 230 235 240
Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His 245 250 255
Y. Gly Cys Gin Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg lle Ser 260 265 270
Val Gln Glu Arg Gln 275
Yo

Claims (1)

  1. ٠١ ‏عناصر الحماية‎
    ‎-١ ١‏ تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ سائلة ثابتة تشمل:
    ‎Y‏ جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ مضصاد- ‎CD40‏ كمكون شط ¥ علاجيا أو وقائيا؛ حيث يكون جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ ‏المذكور قادرا على الارتباط بصفة خاصة مع مولد مضاد ‎CD40‏ آدمي ظاهر على سطح ‎aed) 3 Ada °‏ ويكون جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ المذكور ‎WA 1‏ من نشاط معضد هام عند الارتباط مع مولد المضاد ‎CD40‏ الظاهر على سطح ‎v‏ الخلية ‎B‏ المذكورة؛
    ‎A‏ كمية من ‎arginine‏ في شكله الحمضي ‎4481S (arginine-HCI)‏ لتجعل التركيبة المذكورة 1 متواترة تقريبا؛ و
    ‎Vs‏ عامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة المذكورة في نطاق 1 من حوالي أس هيدروجيني © إلى حوالي أس هيدروجيني ‎oY‏ حيث يكون العامل المثبت ‎٠‏ للأس الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس هيدروجيني ‎citrate [citric acid‏ ‎VY‏ حيث ينتقى الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ المضاد ‎CD40‏ ‎١‏ المذكور من المجموعة المتكونة من: ‎vo‏ 0( جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎CHIR-12.12 (monoclonal)‏ يمكن ‎1x‏ الحصول عليه من خط خلية ورم هجين ‎gage‏ مع ‎ATCC‏ كإيداع براءة اختراع رقم ‎PTA-‏ ‎wv‏ 5543؛ 0 (ب) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎(Ald‏ حيث ‎va‏ تشمل السلسلة الخفيفة المذكورة على ترتيب ‎amino‏ مذكور في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ © وحيث تشمل السلسلة الثقيلة المذكورة على ترتيب ‎amino acid‏ مذكور في تعريف ‎aD All‏ رقم: ؛ أو تعريف الترتيب رقم: €0
    ‎YY‏ (ج) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALE‏ حيث ‎vr‏ تشتمل السلسلة الخفيفة المذكورة على مناطق ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الخفيفة ‎ve‏ المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ‎oF‏ وحيث تشتمل السلسلة الثقيلة المذكورة على مناطق ‎Yo‏ ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الثقيلة المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ؛ أو تعريف ‎٠‏ - الترتيب رقم: $0
    ‎YYA‏ ‎Yv‏ )2( جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة ثقيلة وسلسلة ‎Adda‏ يكون ‎ALLY va‏ الخفيفة المذكورة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة ترتيب ‎nucleotide‏ موضح في ‎va‏ تعريف الترتيب رقم: ١؛‏ ويكون للسلسلة الثقيلة المذكورة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة © ترتيب ‎nucleotide‏ موضح في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ و ‎"١‏ (ه) الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ من أي واحد من البنود السابقة (أ)؛ ‎rv‏ )=( (ج) و(د)؛ حيث ينتج الجسم المضاد المذكور تخليقيا في خط خلية ‎‘CHO‏ ‎—=Y ٠‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎Gao)‏ ‏تكون للتركيبة المذكورة ‎osmolality‏ حوالي من 560 مللي جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي ‎"٠٠١ x‏ مللي جزيء جرامي/ كجم. ‎٠‏ *- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎١١‏ حيث ‎x‏ يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور حوالي من © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠٠١‏ مللي جزيئي جرامي. ‎٠‏ ؛- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ؟» حيث ‎٠‏ يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور حوالي من © مللي جزيئي جرامي » إلى حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي. ‎٠‏ ©- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎of‏ حيث ‎٠‏ يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي. ‎٠‏ +- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من أي واحد من عناصر الحماية ‎٠‏ من ‎١‏ إلى ©؛ حيث يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس © هيدروجيني ‎citric acid/sodium citrate‏ ‎٠‏ #- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية 1 حيث ‎٠‏ يكون للتركيبة المذكورة أس هيدروجيني حوالي 0.0 ‎—A ٠‏ التركيبة الدوائية ‎«(the pharmaceutical composition)‏ عنصر الحماية ‎Giza)‏ ‎v‏ تشمل التركيبة المذكورة ‎arginine-HCI‏ بتركيز حوالي من ‎or‏ مللي جزيئي جرامي إلى ‎x‏ حوالي ‎7٠١0‏ مللي جزيئي جرامي.
    ١8 ‏من عنصر الحماية 8 حيث‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -4 ٠١ ‏مللي جزيئي جرامي إلى‎ ٠٠١ ‏تشمل التركيبة المذكورة 0106-110:ع<2 بتركيز حوالي من‎ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ٠ ‏حوالي‎ + ‏من عنصر الحماية 9؛ حيث‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -٠١ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ٠ ‏بتركيز حوالي‎ arginine-HCI ‏تشمل التركيبة المذكورة‎ ٠ ‏حيث‎ A ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -١١ ٠١ ‏جزيئي جرامي‎ lle © ‏يكون تركيز العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور من حوالي‎ + ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ + ‏حيث‎ ١٠١ ‏من عنصر الحماية‎ ) pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ VY ٠ sodium ‏يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس هيدروجيني‎ x ‏مللي جزيئي جرامي؛ ويكون للتركيبة‎ ٠١ ‏ويكون تركيزه حوالي‎ citric acid/citrate +
    0.0 ‏المذكورة أس هيدروجيني حوالي‎ + ‏حيث‎ VY ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -١؟‎ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي.‎ ٠ ‏تشمل التركيبة المذكورة [2810106-110 بتركيز حوالي‎ ٠ ‏مشتملة‎ OV ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -ve ١ (surfactant) ‏سطح‎ adie ‏إضافيا‎ ٠ ‏حيث‎ VE ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -١#© ١ -polysorbate 20 ‏المذكور هو‎ (surfactant) ‏يكون منشط السطح‎ ‏حيث‎ Vo ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ -١“ ١ ‏بتركيز حوالي 70.5601 إلى‎ polysorbate 20 ‏المذكور هو‎ (surfactant) ‏يكون منشط السطح‎ ٠ ‏(وزن/ حجم).‎ ١ ss » Coa OT ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ —VYV ٠ ‏(وزن/‎ Tey ‏بتركيز حوالي 5 إلى حوالي‎ polysorbate 20 ‏تشمل التركيبة المذكورة‎ ٠ ‏حجم).‎ ٠ ‏أو عنصر‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ YA ‏قابل‎ amino acid ‏بكمية كافية لتثبيط أكسدة متخلف‎ methionine Lila) ‏تشتمل‎ oY € ‏الحماية‎ ٠
    [ ‎١‏ ‏» للأكسدة واحد على الأقل في جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ مضاد - ؛ ‏ 0040 المذكور أثناء تخزين التركيبة المذكورة. ‎-١#9 ٠١‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎VA‏ حيث ‎x‏ تشمل التركيبة المذكورة ‎methionine‏ بتركيز من حوالي 0 مللي جزيئي جرامي إلى ‎x‏ حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي. ‎-٠١ ١‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎٠4‏ حيث ‎Jedi ٠‏ التركيبة المذكورة ‎methionine‏ بتركيز من حوالي ‎١‏ مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Ale 5٠ x‏ جزيئي جرامي. ‎-”١ ٠١‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎Coa «Veo‏ ‎٠‏ تشمل التركيبة المذكورة ‎methionine‏ بتركيز حوالي © ‎Sue dle‏ جرامي. ‎٠١‏ "؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من أي واحد من عناصسر ¥ الحماية من ‎١‏ إلى ‎VY‏ حيث يوجد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ ‏¥ مضاد ‎CD40‏ المعارض ‎(antagonist)‏ المذكور في التركيبة ‎(composition)‏ المذكورة بتركيز حوالي ‎١0٠‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎5٠‏ مجم/ ملليلتر. ‎٠‏ ؟؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎(YY‏ حيث ‎x‏ يتواجد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ مضاد - ‎CD40‏ المعارض ‎(antagonist) v‏ المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز من حوالي ‎١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي 4 ©؟ مجم/ ملليلتر. ‎=Y¢ 0٠‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎(YY‏ حيث ¥ يتواجد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ مضاد - ‎CD40‏ المعارض ‎(antagonist) v‏ المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز من حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي 6 © مجم/ ملليلتر. ‎١‏ ©؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎x‏ تكون التركيبة المذكورة ثابتة عند درجة حرارة حوالي ‎BY‏ حوالي “"مئوية لمدة ‎١8»‏ شهر على الأقل. ‎١‏ “؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎١‏ حيث تكون التركيبة المذكورة ثابتة عند حوالي © ؟"مئوية لمدة ثلاثة أشهر على الأقل. ‎Yio)‏ i ١١ ‎٠‏ 7؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ سائلة ثابتة تشمل جسم مضاد ‎(antibody) ¥‏ أحادي النسخ ‎(monoclonal)‏ مضاد- ‎CD40‏ معارض ‎(antagonist)‏ كمكون ‎x‏ نشط ‎Ladle‏ أو وقائياء ‎arginine‏ في شكله الحمضي ‎(arginine-HCI)‏ بتركيز حوالي ‎ov‏
    ‏؛ . مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠٠١0‏ مللي جزيئي جرامي؛ وعامل مثبت ‎ood‏ ‎٠‏ الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة المذكورة عند نطاق من حوالي ‎#٠‏ إلى ‎٠‏ حوالي ا حيث يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس هيدروجيني ‎citric acid/sodium citrate ٠‏ بتركيز حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎Yr‏ مللي + جزيئي جرامي؛ حيث ينتقى الجسم المضاد أحادي النسخ مضاد-0040 المعارض المذكور 9 من المجموعة المتكونة من: ‎١‏ (أ) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎CHIR-12.12 (monoclonal)‏ يمكن الحصول عليه من خط خلية ورم هجين مودع مع ‎ATCC‏ كإيداع براءة اختراع رقم ‎PTA-‏ ‎١‏ 5543؛ ‎Vy‏ (ب) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALE‏ حيث ‎ve‏ تشمل السلسلة الخفيفة المذكورة على ترتيب ‎amino‏ مذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ ‎ve‏ وحيث تشمل السلسلة الثقيلة المذكورة على ترتيب ‎amino acid‏ مذكور في تعريف الترتيب 7 رقم: ؛ أو تعريف الترتيب رقم: €0 ‏7 (ج) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALE‏ حيث ‎va‏ تشتمل السلسلة الخفيفة المذكورة على مناطق ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الخفيفة ‎ve‏ المذكورة في تعريف الترتيب رقم : 7 وحيث تشتمل السلسلة الثقيلة المذكورة على مناطق © ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الثقيلة المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ؛ أو تعريف ‎١‏ - الترتيب رقم: 0 ‎YY‏ (د) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة ثقيلة وسلسلة ‎Aida‏ يكون ‎vr‏ للسلسلة الخفيفة المذكورة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة ترتيب ‎nucleotide‏ موضح في ‎ve‏ تعريف الترتيب رقم ‎٠‏ ويكون للسلسلة الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة ترتيب ‎nucleotide Ye‏ موضح في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ و ‏2 (ه) الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ من أي واحد من البنود السابقة (أ)؛ ‎٠‏ (ب)؛ (ج) و(د)؛ حيث ينتج الجسم المضاد المذكور تخليقيا في خط خلية ‎«CHO‏ ‎Yio)
    oa (VY ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ —YA ١ ‏مللي جزيئي جرامي؛ ويكون‎ Vou ‏بتركيز حوالي‎ arginine-HCI ‏التركيبة المذكورة‎ Jaki ٠ ‏بتركيز حوالي © مللي‎ citric acid/sodium citrate ‏العامل المثبت للأس الهيدروجيني هو‎ x ‏مللي جزيئي جرامي؛ وحيث يكون للتركيبة المذكورة أس‎ 7١ ‏جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ‏جزيء جرامي/ كجم‎ Ale You ‏حوالي‎ osmolality 5 ٠ ‏هيدروجيني حوالي © إلى حوالي‎ ‏مللي جزيء جرامي/ كجم.‎ YY ‏إلى حوالي‎ x
    ‎—Y4 ٠‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎TY‏ حيث تشمل التركيبة المذكورة إضافيا ‎«polysorbate 20 «methionine‏ أو كل من ‎methionine‏ و
    ‎Cus polysorbate 20 ٠»‏ يتواجد ‎methionine‏ المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز حوالي 6 ©#. مللي جزيثني جرامي إلى حوالي ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي؛ وحيث يتواجد ‎polysorbate‏ ‏م 20 المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز من حوالي 700078 إلى حوالي ‎700١‏ (وزن/ + حجم).
    ‎0٠‏ .*- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من أي واحد من عناصمسر + الحماية ‎YY‏ إلى 74؛ ‎Cum‏ يتواجد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ مضاد-040© ‎٠‏ المعارض المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز من حوالي ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي 4 ©؟ مجم/ ملليلتر.
    ‎-*١ ١‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎٠‏ ؛ حيسث ‎v‏ يكون الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ مضاد-0040 المعارض المذكور هو الجسم + المضاد أحادي النسخ 1118-12.12© يمكن الحصول عليه من خط خلية ورم هجين مودع مع ؛ ‎ATCC‏ تحت ‎PTA-5543‏
    ‎LC al -vy ٠١‏ الدوائية ‎luk (the pharmaceutical composition)‏ لأي واحد من عناصسر ‎٠‏ الحماية من ‎١‏ إلى ‎9١‏ للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب ‎Alay‏ سرطان أو حالة + ممهدة لمرض خبيث مصاحبة لخلايا تظهر ‎CD40‏
    ‎¥Y ‏عنصر الحماية‎ «(the pharmaceutical composition) ‏؟*- التركيبة الدوائية‎ ٠١ ‏للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بحالة سرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث‎ ‏مصاحبة لخلايا تظهر 0040؛ حيث يتميز السرطان المذكور بنمو خلية 8 نشوء ورمي.‎ +
    ‏من عنصر الحماية ؟؟‎ (the pharmaceutical composition) ‏؛“- التركيبة الدوائثية‎ + ‏للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بحالة سرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث‎ ٠ ‏؛ حيث ينتقى السرطان المذكورة من المجموعة المتكونة من‎ CDAD ‏مصاحبة لخلايا تظهر‎ + ‏سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن؛ ورم نخاعي متعدد؛ ورم‎ <Hodgkin ‏ورم ليمفاوي غير‎ 4 B ‏الدرجة؛ ورم ليمفاوي في الخلية‎ le B ‏ورم ليمفاوي في الخلية‎ BLY ‏ليمفاوي في‎ ٠ ‏متوسط الدرجة؛ ورم ليمفاوي في الخلية 8 منخفض الدرجة؛ سرطان دم ليمفاوي أولي حاد‎ « ‏ورم خلية بلازماء ورم ليمفاوي جريبي؛ ورم ليمفاوي منشق‎ «Hodgkin ‏مرض‎ B ‏للخلية‎ v ‏صغير جريبي؛ ورم ليمفاوي خلية كبيرة جريبي؛ ورم ليمفاوي منشق صغير مختلط جريبي؛‎ + ‏ورم ليمفاوي لخلية منشقة صغيرة منتشر؛ ورم ليمفاوي لخلية ليمفاوية صغيرة منتشر؛‎ 4 ‏وسرطان دم متعدد الخلية الليمفاوية؛ ورم ليمفاوي خلية بلازما ليمفاوية؛ ورم ليمفاوي منطقة‎ ٠ B ‏حدية؛ ورم ليمفاوي لنسيج شبيه ليمفاوي مرتبط بالغشاء المخاطي؛ ورم ليمفاوي لخلية‎ ‏شبيه خلية أحادية؛ ورم ليمفاوي طحالي؛ سرطان دم خلية شعرية؛ ورم ليمفاوي خلية كبيرة‎ 1 ‏منتشرء ورم ليمفاوي خلية 8 كبيرة في وسط الصدرء تكوين تجمعات حبيبية شبيهة بالورم‎ yy ‏الليمفاوي؛ تكوين تجمعات ليمفاوية داخل الأوعية الدموية؛ ورم ليمفاوي خلية مختلطة‎ Burkitt ‏منتشرء؛ ورم ليمفاوي خلية كبيرة منتشرء ورم ليمفاوي مناعي أولي؛ ورم ليمفاوي‎ vo ‏ورم ليمفاوي‎ Waldenstrom ‏ورم ليمفاوي مرتبط بالإيدز؛ زيادة الجلوبيولين الكبير في الدم‎ ALE ‏لخلية قشرة المخ؛ ومرض سلسلة‎ yy FY ‏من عنصر الحماية‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدوائية‎ ~¥o ٠+ ‏ممهدة لمرض خبيث‎ Ala ‏مصاب بحالة سرطان أو‎ GS ‏للاستخدام في تصنيع علاج‎ ٠ ‏؛ حيث يكون السرطان المذكور هو مرض خبيث دموي لخلايا‎ CD40 ‏مصاحبة لخلايا تظهر‎ +» .3 ‏؛ غير خلايا‎ Voi lal ‏من عنصر‎ (the pharmaceutical composition) ‏التركيبة الدواثية‎ -©+ + ‏للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بحالة سرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث‎ ٠ ‏ينتقى المرض الخبيث المذكور من المجموعة المتكونة‎ Cua (CD40 ‏مصاحبة لخلايا تظهر‎ + ‏سرطانات دم نخاعية أولية؛ سرطانات دم نخاعية خلوية حادة؛‎ als ‏؛ من سرطانات دم‎ ‏مه سرطان دم نخاعي خلوي أولي؛ سرطان دم نخاعي خلوي أحادي؛ سرطان دم خلوي أحادي؛‎
    إ ل ‎٠‏ سرطان دم للخلايا ‎col peal‏ سرطان دم نخاعي خلوي مزمن؛ وكثرة كريات الدم الحمراء ‎y‏ الحقيقية. ‎١‏ ١؟-‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎YY‏ ‏للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بحالة سرطان أو ‎Alla‏ ممهدة لمرض خبيث »© مصاحبة لخلايا تظهر ‎dus «CD40‏ يكون السرطان المذكور هو ورم صلب يشمل خلايا نشوء ورمي تظهر مولد مضاد ‎(CD40‏ ‎١‏ ل8/؟- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر ‎YY‏ للاستخدام في ‎x‏ تصنيع علاج كائن مصاب ‎Alay‏ سرطان أو ‎Ala‏ ممهدة لمرض خبيث مصاحبة لخلايا ‎٠»‏ تظهر ‎(CDAO‏ حيث ينتقى الورم الصلب المذكور من المجموعة المتكونة من ورم سرطاني ؛ - للرئة؛ ورم سرطاني للثدي؛ ورم سرطاني للمبايض؛ ورم سرطاني للجلد؛ ورم سرطاني ‎٠‏ للقولون؛ ورم سرطاني للمثانة ‎cA gal)‏ ورم سرطاني ‎QI‏ ورم سرطاني للمعدة» سرطان ‎١‏ البروستاثاء ورم سرطاني خلية كلوية؛ ورم سرطاني للأنف والبلعوم» ورم سرطاني لخلية حرشوفية؛ ورسم سرطاني حليمي درقي؛ ورم سرطاني في عنق الرحم؛ وسرقومات. ¥4— التركيبة الدوائثية ‎(the pharmaceutical composition)‏ مسن عنصر الحماية ‎Yo‏ ‏للاستخدام في تصنيع علاج ‎(AS‏ مصاب ‎Alay‏ سرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث » مصاحبة لخلايا تظهر 0040؛ حيث تكون الحالة الممهدة ‎ia jal‏ خبيث المذكورة هي اعتلال ؛ ‏ جاما أحادي النسخ غير محدد الدلالة (0161[5. ‎١‏ 0 406- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ طبقا لأي واحد من عناصسر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بمرض التهابي أو مرض ‎Aelia »‏ ذاتية مصاحب لخلايا تظهر 0040. ‎٠١‏ ١؛-‏ التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎٠‏ ‎٠‏ للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بمرض التهابي أو مرض مناعة ذاتية مصاحب ‎x‏ لخلايا تظهر 0040؛ ‎Cus‏ ينتقى المرض الالتهابي أو مرض المناعة الذاتية المذكورين من ؛ المجموعة المتكونة من مرض الذثئبة الحمراء العام ‎«(SLE)‏ ورم الذئبة ‎dar Goel peal‏ القرص؛ التهاب كلوي بسبب الذئبة الحمراء؛ ‎csarcoidosis‏ التهاب مفصلي لصغار السنء ‎٠‏ التهاب مفصلي روماتويدي؛ التهاب مفصلي ‎(Arua‏ عرض ‎«Reiter‏ التهاب الفقرات “ التصلبيء التهاب مفصلي بسبب النقرس؛ رفض عضو أو نسيج مزدرع؛ مرض عائل ضد
    م٠‏ ‎dad, +‏ التصلب ‎caudal)‏ عرض ‎IGE‏ مفرط؛ التهاب شرياني متعدد عقدي؛ تليف مراري ‎٠‏ أولي؛ مرض المعدة الالتهابية؛ مرض ‎«Crohn‏ مرض أمعائي (اعتلال الأمعاء الحساس للجلوتين)؛ التهاب كبدي بسبب المناعة الذاتية؛ أنيميا خبيثة؛ أنيميا تحلل الدم المناعي الذاتي؛ ‎yy‏ الصدفية؛ تصلب الجلد؛ الوهن العضلي؛ فرفرة نقص خلايا التخثر بسبب المناعة الذاتية؛ ‎ay‏ التهاب الغدة الدرقية بسبب المناعة الذاتية؛ مرض ‎«Grave‏ التهاب الغدة الدرقية ‎«Hashimoto‏ ‎or‏ مرض مركب ‎(elie‏ عرض خلل وظيفي مناعي مجهد مزمن ‎(CFIDS)‏ التهاب عضلي ‎1s‏ متعدد والتهاب عضلي جلدي؛ زيادة الجلوبيولين في الدم الذي يترسب بالتبريد؛ تحلل خثرة؛ ‎ve‏ اعتلال قلبي عضليء الفقاع الجلدي الشائع؛ تليف رئوي بين فرج النسيج؛» ‎«sarcoidosis‏ ‎oe‏ مرض السكر من النوع ‎١‏ والنوع ‎oY‏ الحساسية المفرطة من النوع المتأخر ‎EY 7 ١‏ ‎oy‏ الحساسية أو اضطرابات حساسية؛ ‎sl‏ عرض ‎Churg-Strauss‏ (تكوين أورام حبيبية ‎a‏ بسبب الحساسية؛ التهاب جلدي وراثي؛ التهاب جلدي تلامسي تهيجي وبسبب الحساسية؛ _ الارتكرياء حساسية يتدخل ‎gE led‏ التصلب العصيدي,؛ التهاب الأوعية الدموية؛ اعتلال © عضلي التهابي مجهول ‎cud‏ مرض تحلل الدم؛ مرض ‎(Alzheimer‏ والتهاب عصبي ‎vy‏ متعدد مزيل لغشاء الميلين التهابي مزمن. ‎—£Y ٠‏ طريقة ‎(Method)‏ لزيادة ثبات جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ مضاد-0140 في ‎٠‏ تركيبة دوائية سائلة؛ تشمل الطريقة المذكورة صياغة التركيبة المذكورة باتحاد الجسم + المضاد أحادي النسخ مضاد-0040 المذكور « كمية من ‎arginine HCI‏ كافية لتجعل التركيبة + المذكورة متواترة تقريبا؛ وعامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني ‎٠‏ للتركيز بين حوالي ‎٠‏ وحوالي ا حيث يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور هو « مثبت أس هيدروجيني ‎ccitric acid/citrate‏ وحيث ينتقى الجسم المضاد أحادي النسخ المضاد 0040 المذكور من المجموعة المتكونة من ‎A‏ 00( جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي ‎CHIR-12.12 (monoclonal) gual‏ يمكن 4 الحصول عليه من خط خلية ورم هجين مودع مغ ‎ATCC‏ كإيداع ‎sel‏ اختراع رقم ‎PTA-‏ ‎٠‏ 5543؛ ‎١‏ (ب) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALE‏ حيث ‎oy‏ تشمل السلسلة الخفيفة المذكورة على ترتيب ‎amino‏ مذكور في تعريف الترتيب رقم: ‎eV‏ ‎Yio)‏
    إ ‎YY‏ ‎٠‏ وحيث ‎Jedd‏ السلسلة ‎ALE]‏ المذكورة على ترتيب ‎amino acid‏ مذكور في تعريف الترتيب 6 رقم: ‎PE:‏ تعريف الترتيب رقم: £0 : (ج) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALE‏ حيث ‎as‏ تشتمل السلسلة الخفيفة المذكورة على مناطق ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الخفيفة ‎١‏ المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ‎oY‏ وحيث تشتمل السلسلة الثقيلة المذكورة على مناطق ‎1A‏ ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الثقيلة المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ؛ أو تعريف ‎aa‏ الترتيب رقم: 0
    ‎Y.‏ (د) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة؛ يكون © للسلسلة الخفيفة المذكورة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة ترتيب ‎nucleotide‏ موضح في ‎vy‏ تعريف الترتيب رقم: ‎١‏ ويكون للسلسلة الثقيلة ترتيب ‎amino acid‏ مشفر بواسطة ترتيب ‎nucleotide YY‏ موضح في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ و ‎ve‏ (ه) الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ من أي واحد من البنود السابقة ‎oT)‏ ‎(x) re‏ (ج) ‎٠» (Vs‏ حيث ينتج الجسم المضاد المذكور تخليقيا في خط خلية ‎CHO‏ ‎—£F ٠‏ طريقة ‎(Method)‏ لتحضير تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ سائلة تشمل جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ مضاد- 1040© ‎Cus‏ تشتمل الطريقة المذكورة » على صياغة التركيبة المذكورة باتحاد الجسم المضاد أحادي النسخ المضاد 0040 المذكورء ؛ 0 كمية من ‎arginine‏ في شكله الحمضي ‎(arginine- HCI)‏ كافية لتجعل التركيبة المذكورة م متواترة تقريباء وعامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة ‎٠‏ المذكورة عند نطاق من حوالي © إلى حوالي ا حيث يكون العامل المثبت للأس ‎v‏ الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس هيدروجيني ‎sodium citrate [citric acid‏ حيث ينتقى + الجسم المضاد أحادي النسخ مضاد-0040 المذكور من المجموعة المتكونة من: (أ) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎CHIR-12.12 (monoclonal)‏ يمكن ‎٠‏ الحصول عليه من خط خلية ورم هجين مودع مع ‎ATCC‏ كإيداع براءة اختراع رقم ‎PTA-‏ ‎١١‏ 5543؛ ‎vy‏ (ب) جسم مضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة ‎ALD‏ حيث ‎ay‏ تشمل السلسلة الخفيفة المذكورة على ترتيب ‎amino‏ مذكور في تعريف الترتيب رقم: ؟؛
    ١0 ‏مذكور في تعريف الترتيب‎ amino acid ‏وحيث تشمل السلسلة الثقيلة المذكورة على ترتيب‎ vg £0 ‏رقم: ؛ أو تعريف الترتيب رقم:‎ ve ‏حيث‎ ALE ‏أحادي النسخ يشمل سلسلة خفيفة وسلسلة‎ (antibody) ‏(ج) جسم مضاد‎ ١ ‏تشتمل السلسلة الخفيفة المذكورة على مناطق ثابتة ومتغيرة من ترتيب السلسلة الخفيفة‎ © ‏وحيث تشتمل السلسلة الثقيلة المذكورة على مناطق‎ oY ‏_المذكور في تعريف الترتيب رقم:‎ a ‏الثقيلة المذكورة في تعريف الترتيب رقم: ؛ أو تعريف‎ ALL ‏ثابتة ومتغيرة من ترتيب‎ 1s £0 ‏الترتيب رقم:‎ vy, ‏أحادي النسخ يشمل سلسلة ثقيلة وسلسلة خفيفة؛ يكون‎ (antibody) ‏(د) جسم مضاد‎ Yy ‏موضح في‎ nucleotide ‏مشفر بواسطة ترتيب‎ amino acid ‏للسلسلة الخفيفة المذكورة ترتيب‎ + ‏مشفر بواسطة ترتيب‎ amino acid ‏ويكون للسلسلة الثقيلة ترتيب‎ ٠ ‏تعريف الترتيب رقم:‎ vy ‏موضح في تعريف الترتيب رقم: ؟؛ و‎ nucleotide vt ‏أحادي النسخ من أي واحد من البنود السابقة (أ)؛‎ (antibody) ‏(ه) الجسم المضاد‎ ve CHO 4a ‏(ب) (ج) و(د)؛ حيث ينتج الجسم المضاد المذكور تخليقيا في خط‎ ‏أو 47؛ حيث يكون للتركيبة المذكورة‎ £Y ‏من عنصر الحماية‎ (method) ‏؛؛- الطريقة‎ ٠ ‏مللي جزيء‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي/ كجم إلى حوالي‎ 74٠0 ‏من حوالي‎ osmolality ~~ v ‏جرامي/ كجم.‎ - » fal ‏من عنصر الحماية 7؛ أو 47؛ حيث يكون تركيز العامل‎ (method) ‏©؛- الطريقة‎ ٠ eon lle ٠٠١ ‏للأس الهيدروجيني المذكور حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ٠ ‏مللي جزيئي جرامي‎ Yoo ‏مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ٠٠ ‏جرامي؛ ويتحد حوالي‎ v ‏مع الجسم المضاد أحادي النسخ المضاد 0040 المذكور والعامل المثبت‎ arginine-HCIl ‏؛‎ ‏للأس الهيدروجيني المذكور.‎ ٠ ‏من عنصر الحماية £0 ؛ حيث يكون تركيز العامل المثبت للأس‎ (method) ‏الطريقة‎ —¢1 0٠ ‏مللي جزيئي جرامي؛‎ ٠١ ‏الهيدروجيني المذكور حوالي © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ x arginine- ‏جرامي‎ Aja ‏مللي‎ ١٠ ‏مللي جزيئي جرامي إلى حوالي‎ ٠ ‏ويتحد حوالي‎ » oO ‏؛ 110 مع الجسم المضاد أحادي النسخ المضاد -240 المذكور والعامل المثبت‎ ‏م الهيدروجيني المذكور.‎ Yio
    YA
    ‎٠‏ 7؛- الطريقة ‎(method)‏ من عنصر الحماية ‎o£‏ حيث يكون تركيز العامل المثبت للأس ‎ »‏ الهيدروجيني حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي؛ ويتحد حوالي ‎١5١‏ مللي ‎os‏ جرامي ‎arginine-HCl ٠‏ مع الجسم المضاد أحادي النسخ المذكور المضاد ‎CD40-‏ والعامل المثبت ؛ ‏ للأس الهيدروجيني المذكور.
    ‎٠‏ 8؛- الطريقة ‎(method)‏ من أي واحد من عناصر الحماية ‎£Y‏ إلى 497؛ حيث يكون العامل ‎٠‏ المثبتث للأس الهيدروجيني المذكور هو ‎citric acid/sodium citrate‏
    ‎٠‏ 4؟؛- الطريقة ‎(method)‏ من عنصر الحماية ‎EA‏ حيث يكون للتركيبة المذكورة أس ‎ov‏ هيدروجيني حوالي 0.0
    ‎٠‏ +#- الطريقة ‎(method)‏ من عنصر الحماية ‎£Y‏ أو 47؛ حيث تصاغ التركيبة المذكورة ‎٠‏ لتشمل إضافيا ‎«methionine‏ 20 عتوطاهنرامم أو كلا من ‎methionine‏ و20 ‎«polysorbate‏ ‏“> حيث يتواجد ‎methionine‏ المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز حوالي ‎deo‏ حوالي ‎٠١‏ ‎Ales‏ جزيئي جرامي » وحيث يتواجد 20 ‎polysorbate‏ المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز ‎٠‏ حوالي 70.075 إلى ‎700٠ Jom‏ (وزن/ حجم).
    ‎-#١٠ ٠‏ الطريقة ‎(method)‏ من أي واحد من عناصر الحماية ‎EY‏ إلى ‎con‏ حيث يتواجد الجسم ‎٠‏ المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ مضاد-0040 المعارض المذكور في التركيبة المذكورة + بتركيز حوالي ‎١٠‏ مجم/ ملليلتر إلى حوالي ‎5٠‏ مجم/ ملليلتر.
    ‎(antibody) ‏من عنصر الحماية )0 حيث يتواجد الجسم المضاد‎ (method) ‏الطريقة‎ —oY ١ ٠١ ‏أحادي النسخ مضاد-0040 المعارض المذكور في التركيبة المذكورة بتركيز حوالي‎ ‏مجم/ ملليلتر.‎ Yo ‏ملليلتر إلى حوالي‎ fone ٠
    ‎١‏ ؟*#- تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ سائلة ثابتة تشمل جسم مضاد ‎(antibody) ٠‏ أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ من خط خلية ورم هجين مودع مع ‎ATCC‏ تحت ‎PTA-5543 +‏ كمكون نشط ‎Ladle‏ أو وقائياء ‎arginine‏ في شكله الحمضي ‎(arginine-HCl)‏ ‏؛ بتركيز حوالي ‎leon‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎7٠١‏ مللي جزيئي ‎lon‏ وعامل م مثبت ‎GSU‏ الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة المذكورة عند نطاق من حوالي أس هيدروجيني © إلى حوالي أس هيدروجيني ‎oY‏ حيث يكون العامل المثبت للأس الهيدروجيني المذكور هو ‎citric acid/sodium citrate‏ بتركيز حوالي © مللي جزيئي جرامي
    ‏+ إلى حوالي ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي.
    ‎٠‏ 4 #- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎oY‏ ‎٠‏ للاستخدام في تصنيع علاج كائن مصاب بحالة سرطان أو حالة ممهدة لمرض خبيث ‎ v‏ تصاحبها خلايا تظهر 0040. ‎٠‏ ©#- التركيبة الدوائية ‎(the pharmaceutical composition)‏ من عنصر الحماية ‎oY‏ ‎٠‏ للاستخدام في تصنيع علاج ‎(AIS‏ مصاب بمرض التهابي أو مرض مناعة ذاتية تصاحبه ‎LIA »‏ تظهر 0040. ‎-#١“ ٠‏ طريقة ‎(method)‏ لزيادة ثبات الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ ‎CHIR-12.12‏ ‎٠‏ الذي يمكن الحصول عليه من خط خلية ورم هجين مودع مع ‎ATCC‏ تحت ‎PTA-5543‏ في ‎x‏ تركيبة دوائية سائلة؛ وتشتمل الطريقة المذكورة على صياغة التركيبة المذكورة باتحاد الجسم ؛ المضاد أحادي النسخ المذكور مع حوالي ‎٠٠‏ إلى حوالي ‎Yoo‏ مللي ‎a‏ جرامي ‎arginine o‏ في شكله الحمضي ‎(arginine HC)‏ وعامل مثبت للأس الهيدروجيني لاستبقاء + الأس الهيدروجيني للتركيبة المذكورة عند نطاق من حوالي © إلى حوالي ‎oY‏ حيث يكون “_ العامل المثبت ‎ool‏ الهيدرو جيني ‎Sal‏ هو ‎citric acid/sodium citrate‏ بتركيز حوالي © + إلى حوالي ‎Ale ٠١‏ جزيئي جرامي. ‎0٠‏ 807- طريقة ‎(method)‏ لتحضير تركيبة دوائية ‎(pharmaceutical composition)‏ سائلة تشمل الجسم المضاد أحادي النسخ ‎(Kay CHIR-12.12‏ الحصول عليه من خط خلية ورم »| هجين مودع مع ‎ATCC‏ تحت ‎(PTA-5543‏ تشمل الطريقة المذكورة صياغة التركيبة ؛ المذكور باتحاد الجسم المضاد ‎(antibody)‏ أحادي النسخ المذكور مع حوالي ‎5٠‏ مللي ‎oe‏ جزيئي جرامي إلى حوالي ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي ‎arginine‏ في شكله الحمضسي ‎٠‏ (©11عمتدنعتة)؛ وعامل مثبت ‎GSU‏ الهيدروجيني لاستبقاء الأس الهيدروجيني للتركيبة » المذكورة عند نطاق من حوالي © إلى حوالي ‎oF‏ حيث يكون العامل المثبت للأس ‎A‏ الهيدروجيني المذكور هو مثبت أس ‎citric acid/sodium citrate ED sus‏ بتركيز حوالي 4 © مللي جزيئي جرامي إلى حوالي ‎"١‏ مللي جزيئي جرامي.
SA7280191A 2006-04-21 2007-04-18 تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-cd40 معارض SA07280191B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79401106P 2006-04-21 2006-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280191B1 true SA07280191B1 (ar) 2010-06-22

Family

ID=38556677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280191A SA07280191B1 (ar) 2006-04-21 2007-04-18 تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-cd40 معارض

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8945564B2 (ar)
EP (1) EP2019841A2 (ar)
JP (2) JP5290152B2 (ar)
KR (1) KR101317235B1 (ar)
CN (1) CN101426817B (ar)
AR (1) AR060487A1 (ar)
AU (1) AU2007240507B2 (ar)
BR (1) BRPI0710826A2 (ar)
CA (1) CA2649907A1 (ar)
CR (1) CR10379A (ar)
CU (1) CU23856A3 (ar)
EA (1) EA018301B1 (ar)
EC (1) ECSP088903A (ar)
GE (1) GEP20125628B (ar)
GT (1) GT200700034A (ar)
HN (1) HN2008001572A (ar)
IL (1) IL194642A0 (ar)
MA (1) MA30470B1 (ar)
ME (1) MEP39508A (ar)
MX (1) MX2008013508A (ar)
NI (1) NI200800284A (ar)
NO (1) NO20084796L (ar)
NZ (1) NZ571757A (ar)
SA (1) SA07280191B1 (ar)
SM (1) SMP200800064B (ar)
SV (1) SV2008003071A (ar)
TN (1) TNSN08412A1 (ar)
TW (1) TW200808349A (ar)
UA (1) UA94264C2 (ar)
WO (1) WO2007124299A2 (ar)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8277810B2 (en) 2003-11-04 2012-10-02 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Antagonist anti-CD40 antibodies
SG162788A1 (en) 2005-06-14 2010-07-29 Amgen Inc Self-buffering protein formulations
WO2007124299A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions
ES2523640T3 (es) 2006-06-21 2014-11-28 Musc Foundation For Research Development Direccionamiento del factor H del complemento para el tratamiento de enfermedades
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US9029508B2 (en) 2008-04-29 2015-05-12 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CN103656638B (zh) * 2008-05-30 2016-04-27 埃克斯生物科技公司 白细胞介素-1α抗体及使用方法
PE20100054A1 (es) 2008-06-03 2010-03-03 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual
PE20100092A1 (es) 2008-06-03 2010-03-12 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
RU2011104348A (ru) 2008-07-08 2012-08-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двойным вариабельным доменом против простагландина е2 и их применение
RU2015132478A (ru) 2009-03-05 2015-12-10 Эббви Инк. Связывающие il-17 белки
ME01699B (me) 2009-07-02 2014-09-20 Musc Found For Res Dev Metode za stimulaciju regeneracije jetre
NZ598929A (en) 2009-09-01 2014-05-30 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AR078651A1 (es) 2009-10-15 2011-11-23 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
MX2012005151A (es) 2009-11-05 2012-08-23 Federico Ii University Of Naples Tratamiento de hemoglobinuria nocturna paroxismica, anemias hemoliticas y estados de enfermedad que involucran hemolisis intravascular y extravascular.
GB0920944D0 (en) 2009-11-30 2010-01-13 Biotest Ag Agents for treating disease
RU2609658C2 (ru) * 2009-12-21 2017-02-02 Дженентек, Инк. Состав, содержащий антитело
AU2013202276B2 (en) * 2009-12-21 2016-03-24 Genentech, Inc. Antibody formulation
EP3178851B1 (en) * 2010-03-31 2020-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti-cd40 antibodies
KR101539683B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-30 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
MX2012013233A (es) 2010-05-14 2013-05-20 Univ Colorado Regents Grupos que apuntan a receptor 2 de complemento (cr2) mejorados.
KR20130036276A (ko) 2010-06-22 2013-04-11 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 콜로라도, 어 바디 코포레이트 보체 결합 3의 C3d 조각에 대한 항체들
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
MY160445A (en) 2010-08-03 2017-03-15 Abbvie Inc Dual Variable Domain Immunoglobulins And Uses Thereof
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
CN103517990A (zh) 2010-10-07 2014-01-15 通用医疗公司 癌症生物标志物
AR083847A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
WO2012075111A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Novartis Ag Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers
BR112013015944A2 (pt) 2010-12-21 2018-06-19 Abbvie Inc imunoglobulinas de domínio duplo variável il-1 alpha e beta biespecífico e seus usos.
WO2012111762A1 (ja) * 2011-02-17 2012-08-23 協和発酵キリン株式会社 抗ｃｄ４０抗体の高濃度製剤
HUE044591T2 (hu) 2011-03-11 2019-11-28 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-CD40 antitestek és alkalmazásuk
DK2699601T3 (en) 2011-04-21 2018-04-23 Bristol Myers Squibb Co ANTIBODY POLYPEPTIDES ANTAGONIZING CD40
KR102014512B1 (ko) 2011-05-02 2019-08-26 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 항-α4β7 항체에 대한 제형
UA116189C2 (uk) 2011-05-02 2018-02-26 Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА
CN106432506A (zh) 2011-05-24 2017-02-22 泽恩格尼亚股份有限公司 多价和单价多特异性复合物及其用途
SG11201401791WA (en) 2011-10-24 2014-08-28 Abbvie Inc Immunobinders directed against sclerostin
EP2797955A2 (en) 2011-12-30 2014-11-05 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins against il-13 and/or il-17
JP6265970B2 (ja) * 2012-03-26 2018-01-24 サノフイ 安定なＩｇＧ４に基づく結合剤の製剤
ES2702246T3 (es) * 2012-03-26 2019-02-28 Sanofi Sa Formulaciones de agente de unión IgG4 estables
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
JP2015535212A (ja) 2012-08-17 2015-12-10 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・コロラド、ア・ボデイー・コーポレイト 補体活性化を検出するための組成物および方法
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
EP3584255B1 (en) 2012-08-31 2022-02-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
KR20210111353A (ko) 2012-11-01 2021-09-10 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EA201890895A1 (ru) 2013-03-15 2019-02-28 Зинджения, Инк. Мультивалентные и моновалентные мультиспецифические комплексы и их применение
EP2970459A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 AbbVie Inc. Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17
US20160075766A1 (en) 2013-05-21 2016-03-17 Roche Diagnostics Operations, Inc. Method for producing antibodies using ovine b-cells and uses thereof
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
SG10201803178UA (en) * 2013-10-24 2018-05-30 Astrazeneca Ab Stable, aqueous antibody formulations
EP3113796A1 (en) 2014-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Method of using antibody polypeptides that antagonize cd40 to treat ibd
CN105283543A (zh) * 2014-05-19 2016-01-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用绵羊b细胞产生抗体的方法及其用途
WO2016028810A1 (en) * 2014-08-18 2016-02-25 Biogen Ma Inc. Anti-cd40 antibodies and uses thereof
KR102656470B1 (ko) 2014-12-10 2024-04-09 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타 질환을 치료하기 위한 유전적으로 변형된 세포, 조직 및 장기
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
WO2016115475A1 (en) * 2015-01-18 2016-07-21 Biogen Ma Inc. Anti-cd40 antibody formulations
SI3303395T1 (sl) * 2015-05-29 2020-03-31 Abbvie Inc. Protitelesa proti CD40 in njihove uporabe
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
SG10201913748QA (en) 2015-08-11 2020-03-30 Univ Osaka Antibody
PL3344655T3 (pl) * 2015-09-01 2024-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zastosowanie przeciwciał anty-cd40 w leczeniu toczniowego zapalenia nerek
SI3307322T1 (sl) 2015-09-04 2021-08-31 Primatope Therapeutics Inc. Humanizirana protitelesa proti CD40 in njihove uporabe
BR112018006360A2 (pt) * 2015-09-30 2018-10-09 Janssen Biotech Inc anticorpos agonísticos que se ligam especificamente ao cd40 humano e métodos de uso
EA039944B1 (ru) * 2016-01-27 2022-03-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Применение антител к cd40 для лечения волчаночного нефрита
KR102429230B1 (ko) * 2016-02-20 2022-08-05 삼성전자주식회사 안테나 장치 및 안테나 장치를 포함하는 전자 장치
TWI826351B (zh) * 2016-05-31 2023-12-21 大陸商鴻運華寧（杭州）生物醫藥有限公司 Ｒ抗體,其藥物組合物及其應用
US11098107B2 (en) 2016-06-15 2021-08-24 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies with engineered CH2 domains, compositions thereof and methods of using the same
KR102379464B1 (ko) 2016-06-20 2022-03-29 키맵 리미티드 항-pd-l1 항체
MX2019004580A (es) 2016-10-21 2019-08-12 Amgen Inc Formulaciones farmaceuticas y metodos para prepararlas.
WO2018089688A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Jinjun Shi Restoration of tumor suppression using mrna-based delivery system
CN110267648A (zh) * 2016-11-21 2019-09-20 艾格尔峰生物制药有限公司 毒蜥外泌肽(9-39)的缓冲制剂
EP3609916A1 (en) * 2017-04-11 2020-02-19 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-osmr antibody formulation
JOP20190260A1 (ar) * 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CN110913906A (zh) 2017-05-02 2020-03-24 默沙东公司 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂
BR112020003498A2 (pt) * 2017-08-22 2020-08-25 Biogen Ma, Inc. composições farmacêuticas e regimes de dosagem que contêm anticorpos anti-alfa(v)beta(6)
GB201717966D0 (en) * 2017-10-31 2017-12-13 Xenikos Bv Immunotoxins, formulations thereof and their use in medicine
AU2019217875A1 (en) 2018-02-06 2020-08-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Repeat RNA as biomarkers of tumor immune response
CN112119092A (zh) * 2018-02-12 2020-12-22 无糖尿病公司 改进的拮抗性抗人cd40单克隆抗体
AU2019287765A1 (en) 2018-06-15 2021-01-07 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors
CN113056482A (zh) * 2018-10-18 2021-06-29 默沙东公司 抗rsv抗体的制剂及其使用方法
WO2020213568A1 (ja) * 2019-04-18 2020-10-22 国立大学法人鹿児島大学 重合化ポリペプチドの集合体の製造方法及び重合化ポリペプチドを高分子量化させる方法
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
WO2021127217A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Combination anti-cancer therapies with inducers of iron-dependent cellular disassembly
KR20220127847A (ko) 2020-01-10 2022-09-20 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. 뇌암을 치료하기 위해 혈액-뇌 장벽을 통해 면역요법제를 전달하기 위한 방법 및 조성물
CN115297838A (zh) * 2020-02-24 2022-11-04 麦迪穆医学免疫有限责任公司 抗内皮脂肪酶抗体的制剂
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
JP2023532339A (ja) 2020-06-29 2023-07-27 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用
KR20230157315A (ko) 2021-01-28 2023-11-16 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이토카인 방출 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2022212784A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
EP4363059A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
AU2022381078A1 (en) * 2021-11-05 2024-05-23 Kiniksa Pharmaceuticals, Gmbh Pharmaceutical compositions of humanized anti-cd40 antibodies
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154600B (nl) 1971-02-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3766162A (en) 1971-08-24 1973-10-16 Hoffmann La Roche Barbituric acid antigens and antibodies specific therefor
US4233402A (en) 1978-04-05 1980-11-11 Syva Company Reagents and method employing channeling
NZ201918A (en) 1981-09-18 1987-04-30 Genentech Inc N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone
US4708871A (en) 1983-03-08 1987-11-24 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5981216A (en) 1985-04-01 1999-11-09 Alusuisse Holdings A.G. Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4873192A (en) 1987-02-17 1989-10-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5879936A (en) 1988-04-18 1999-03-09 Aluguisse Holding A.G. Recombinant DNA methods, vectors and host cells
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
DE69133566T2 (de) 1990-01-12 2007-12-06 Amgen Fremont Inc. Bildung von xenogenen Antikörpern
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5891693A (en) 1990-01-25 1999-04-06 Alusuisse Holdings A.G. Recombinant DNA methods vectors and host cells
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
US5756096A (en) 1991-07-25 1998-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant antibodies for human therapy
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
US5962406A (en) 1991-10-25 1999-10-05 Immunex Corporation Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same
US5874082A (en) 1992-07-09 1999-02-23 Chiron Corporation Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
AU5670194A (en) 1992-11-20 1994-06-22 Enzon, Inc. Linker for linked fusion polypeptides
CA2115811A1 (en) 1993-02-17 1994-08-18 Claus Krebber A method for in vivo selection of ligand-binding proteins
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
ATE255906T1 (de) 1993-10-01 2003-12-15 Immunex Corp Antikörper gegen cd40
JPH09507074A (ja) 1993-12-23 1997-07-15 イミュネックス・コーポレーション Ｃｄ４０を発現する腫瘍細胞を特徴とする疾患の予防又は治療方法
AU683158B2 (en) 1994-03-03 1997-10-30 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Terminal complement inhibitor fusion genes and proteins
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US6091001A (en) 1995-03-29 2000-07-18 Abgenix, Inc. Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination
US5830698A (en) 1997-03-14 1998-11-03 Idec Pharmaceuticals Corporation Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same
JP2002512624A (ja) 1997-05-21 2002-04-23 バイオベーション リミテッド 非免疫原性タンパク質の製造方法
TR199903141T2 (xx) 1997-06-20 2000-09-21 Biogen, Inc. Terap�tik protein engelleyici sendrom i�in CD154 blokaj tedavisi.
WO1999037329A1 (en) * 1998-01-22 1999-07-29 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation comprising an antibody and a citrate buffer
US6051228A (en) 1998-02-19 2000-04-18 Bristol-Myers Squibb Co. Antibodies against human CD40
EP1051432B1 (en) 1998-12-08 2007-01-24 Biovation Limited Method for reducing immunogenicity of proteins
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
MY133346A (en) 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US20020102208A1 (en) 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
US6914128B1 (en) * 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
CA2369820A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Frank Dicker Nucleic acids encoding cd40/cd40l chimeric polypeptides, methods for their production and uses thereof
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
HU227347B1 (en) * 1999-10-04 2011-04-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6849425B1 (en) 1999-10-14 2005-02-01 Ixsys, Inc. Methods of optimizing antibody variable region binding affinity
WO2001034649A2 (en) 1999-11-09 2001-05-17 Chiron Corporation Compositions and methods for treating autoimmune diseases and transplant rejections
US20030059427A1 (en) 2000-04-28 2003-03-27 Force Walker R. Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
WO2001083755A2 (en) 2000-04-28 2001-11-08 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same
SG136804A1 (en) 2000-07-12 2007-11-29 Idec Pharma Corp Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
MXPA03002262A (es) 2000-09-18 2003-10-15 Idec Pharma Corp Terapia de combinacion para tratamiento de enfermedades autoinmunes usando una combinacion de anticuerpos inmunorreguladores/supresores de celulas b.
ES2357051T3 (es) 2000-10-02 2011-04-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Anticuerpos humanos anti-cd40.
WO2002060485A2 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
IL157946A0 (en) 2001-04-02 2004-03-28 Genentech Inc Combination therapy
CA2658221C (en) 2001-04-27 2012-11-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-cd40 monoclonal antibody
WO2003029296A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Chiron Corporation Human anti-cd40 antibodies
KR100913714B1 (ko) 2001-11-08 2009-08-24 패시트 바이오테크 코포레이션 Ｉｇｇ 항체의 안정한 액상 약학 제형물
EP1455812A4 (en) 2001-11-26 2006-03-22 Chiron Corp TREATMENT OF ANTI-CD40 MONOCLONAL ANTIBODY FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
WO2003072060A2 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Immunex Corporation Polypeptide formulation
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
EA008038B1 (ru) 2003-01-08 2007-02-27 Чирон Корпорейшн Стабилизированные водные композиции, содержащие ингибитор пути метаболизма, тканевого фактора (tfpi) или вариант ингибитора пути метаболизма тканевого фактора
EP1610820B2 (en) * 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
KR101424624B1 (ko) 2003-05-14 2014-07-31 이뮤노젠 아이엔씨 약물 콘쥬게이트 조성물
EP1698640B2 (en) 2003-10-01 2019-06-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of stabilizing antibody and stabilized solution-type antibody preparation
PT1682177E (pt) 2003-11-04 2010-11-29 Xoma Technology Lt Utilização de anticorpos antagonistas anti-cd40 para o tratamento da leucemia linfocítica crónica
US8277810B2 (en) 2003-11-04 2012-10-02 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Antagonist anti-CD40 antibodies
WO2005044855A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma
PT1682178E (pt) 2003-11-04 2010-10-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Métodos de terapêutica para cancros que expressam o antigénio cd40
CA2544852A1 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen
CA2544368C (en) 2003-11-04 2014-04-01 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
EP1712240B1 (en) 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
CA2567309A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
DE102004028815A1 (de) 2004-06-15 2006-01-12 Siemens Ag Verfahren zur Ressourcen-Reservierung für ein Inter-Domain-Routing mit Dienstgütemerkmalen
TW200621282A (en) * 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
US20080057070A1 (en) 2004-11-04 2008-03-06 Chiron Corporation Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use
US8337851B2 (en) 2005-05-18 2012-12-25 Novartis Ag Methods of monitoring the efficacy of anti-CD40 antibodies in treating a subject for a CD40-expressing cancer
PL1889065T3 (pl) 2005-05-18 2013-12-31 Novartis Ag Metody diagnostyki i leczenia chorób posiadających składnik autoimmunologiczny i/lub zapalny
CA2607663C (en) * 2005-05-19 2014-08-12 Amgen Inc. Compositions and methods for increasing the stability of antibodies
KR20080098504A (ko) * 2006-02-03 2008-11-10 메디뮨 엘엘씨 단백질 제제
WO2007124299A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20084796L (no) 2008-11-21
MEP39508A (en) 2011-02-10
JP2013129673A (ja) 2013-07-04
GEP20125628B (en) 2012-09-10
KR101317235B1 (ko) 2013-10-15
US20090304706A1 (en) 2009-12-10
WO2007124299A3 (en) 2008-01-03
UA94264C2 (ru) 2011-04-26
SV2008003071A (es) 2010-02-01
SMP200800064B (it) 2009-11-06
CR10379A (es) 2009-01-07
AU2007240507B2 (en) 2013-07-18
EP2019841A2 (en) 2009-02-04
ECSP088903A (es) 2009-02-27
MA30470B1 (fr) 2009-06-01
HN2008001572A (es) 2011-06-08
CA2649907A1 (en) 2007-11-01
GT200700034A (es) 2008-01-25
EA018301B1 (ru) 2013-07-30
KR20090009204A (ko) 2009-01-22
CN101426817A (zh) 2009-05-06
BRPI0710826A2 (pt) 2011-08-23
CN101426817B (zh) 2013-07-10
WO2007124299A8 (en) 2008-11-06
IL194642A0 (en) 2011-08-01
TW200808349A (en) 2008-02-16
AR060487A1 (es) 2008-06-18
US8945564B2 (en) 2015-02-03
JP5290152B2 (ja) 2013-09-18
CU23856A3 (es) 2012-12-17
JP2009534401A (ja) 2009-09-24
NI200800284A (es) 2011-08-05
TNSN08412A1 (en) 2010-04-14
AU2007240507A1 (en) 2007-11-01
US20150110783A1 (en) 2015-04-23
NZ571757A (en) 2012-01-12
EA200802135A1 (ru) 2009-04-28
SMAP200800064A (it) 2008-11-26
WO2007124299A2 (en) 2007-11-01
MX2008013508A (es) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280191B1 (ar) تركيبات دوائية لمضاد جسم مضاد-cd40 معارض
US20240209083A1 (en) Antibodies against tim3 and uses thereof
RU2725811C1 (ru) Антитела против 4-1bb человека и их применение
JP7352473B2 (ja) がん細胞を標的化するキメラ抗原受容体のための方法および組成物
TWI290147B (en) Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
ES2625798T3 (es) Anticuerpos humanos que se unen a CXCR4 y usos de los mismos
CN110505883A (zh) 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
CN102344491A (zh) 干扰素α抗体及其用途
AU2008202838A1 (en) Combination therapy
CN102119174A (zh) 使用治疗性抗体的组合物和方法
CN102603894A (zh) 干扰素α受体1抗体及其用途
CN101370830A (zh) 抗cd70的人单克隆抗体
CN103649121A (zh) 针对adp-核糖基环化酶2的抗体
CN114981301A (zh) Pd1和vegfr2双结合剂
CN109689689A (zh) 糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体(gitr)抗体及其使用方法
KR20170138556A (ko) 항ccr4 항체를 이용하여 사이토카인 발현을 매개하는 방법
CN112585273A (zh) 诱导免疫耐受的抗体、所诱导的淋巴细胞、以及使用所诱导的淋巴细胞的细胞治疗剂治疗法
US20090214544A1 (en) Method of treating cd30 positive lymphomas
US20240239907A1 (en) C-X-C Motif Chemokine Receptor 6 (CXCR6) Binding Molecules, and Methods of Using the Same
US20230040928A1 (en) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
AU2016203429B2 (en) Binding Molecules to the Human OX40 Receptor
CN117412767A (zh) C-x-c基序趋化因子受体6（cxcr6）结合分子及其使用方法
KR20230107478A (ko) 치료 항체 및 그의 용도
CN116375871A (zh) 抗gitr抗体及其应用
AU2014227437A1 (en) 4-1BB binding molecules