RU98111764A

RU98111764A - Способ получения соли клавулановой кислоты

Info

Publication number: RU98111764A
Application number: RU98111764/04A
Authority: RU
Inventors: Вагнер Гельмут
Original assignee: Биохеми Гезелльшафт мбХ
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-14
Publication date: 2000-03-27

Claims

1. Способ получения фармацевтически приемлемой соли клавулановой кислоты формулы

путем превращения клавулановой кислоты в ее фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что это превращение осуществляют в н-бутаноле или изобутаноле (2-метил-1-пропаноле) в качестве растворителя в присутствии воды.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что превращению подвергают клавулановую кислоту в форме соли.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что превращению подвергают клавулановую кислоту в форме аминовой соли.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что аминовую соль выбирают из солей клавулановой кислоты и трет-бутиламина, трет-октиламина (2-амино-2,4,4-триметилпентана), N, N'-диизопропилэтилендиамина, N,N,N',N'-тетраметилдиаминоэтана или 1,3-бис(диметиламино)-2-пропанола.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что получают калиевую соль клавулановой кислоты.

6. Способ по любому из пп. 3-5, отличающийся тем, что аминовую соль получают контактированием амина с неочищенным раствором клавулановой кислоты в органическом растворителе и при необходимости выделяют.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что неочищенный раствор клавулановой кислоты в органическом растворителе получают экстракцией неочищенного подкисленного водного раствора клавулановой кислоты органическим растворителем.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что неочищенный подкисленный водный раствор клавулановой кислоты получают из ферментационного бульона, который по завершении ферментации подкисляют, и/или из ферментационного бульона, который частично собирают во время ферментации и подкисляют.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что неочищенный водный раствор клавулановой кислоты перед подкислением концентрируют.

10. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что ферментационный бульон непосредственно экстрагируют органическим растворителем.

11. Способ по п. 8 или 9, отличающийся тем, что перед экстракцией органическим растворителем из ферментационного бульона удаляют по крайней мере часть суспендированных в нем твердых частиц.

12. Способ по любому из пп. 8-11, отличающийся тем, что ферментационный бульон, содержащий клавулановую кислоту, получают в результате ферментации микроорганизма, способного продуцировать клавулановую кислоту.

13. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что н-бутанол или изобутанол, используемый для превращения клавулановой кислоты в ее фармацевтически приемлемую соль, рекуперируют азеотропной перегонкой с получением практически не содержащего воды н-бутанола или практически не содержащего воды изобутанола и воды, которая по существу свободна от н-бутанола или изобутанола.

14. Фармацевтически приемлемая соль клавулановой кислоты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве микропримесей н-бутанол или изобутанол и воду.

15. Клавулановая кислота по п. 14, отличающаяся тем, что она содержит до 5 мас.% или меньше н-бутанола или изобутанола.

16. Клавулановая кислота по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что она содержит до 0,6 мас.% или меньше н-бутанола или изобутанола.

17. Применение н-бутанола или изобутанола в присутствии воды для получения фармацевтически приемлемой соли клавулановой кислоты формулы I по п. 1.

18. Смесь, включающая калиевую соль клавулановой кислоты, которая содержит н-бутанол или изобутанол, воду и амоксициллин.

19. Способ получения соли щелочного металла клавулановой кислоты формулы

из аминовой соли клавулановой кислоты добавлением соли щелочного металла, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изобутанол или н-бутанол в присутствии 2 - 5% воды.