RU2718873C2 - Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи - Google Patents
Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2718873C2 RU2718873C2 RU2017131027A RU2017131027A RU2718873C2 RU 2718873 C2 RU2718873 C2 RU 2718873C2 RU 2017131027 A RU2017131027 A RU 2017131027A RU 2017131027 A RU2017131027 A RU 2017131027A RU 2718873 C2 RU2718873 C2 RU 2718873C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- skin
- composition
- molecular weight
- months
- injections
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 188
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 195
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 194
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 192
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 113
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 113
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 33
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 10
- PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethenoxymethyl]oxirane Chemical group C1OC1COC=COCC1CO1 PGMKGZOHRBZSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 5-(oxiran-2-ylmethyl)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC2OC2C1CC1CO1 XOBTWQWSFMZPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 26
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 26
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 26
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 26
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 26
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 14
- MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N L-Ascorbic acid-2-glucoside Chemical group OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1O MLSJBGYKDYSOAE-DCWMUDTNSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 claims description 4
- 230000036548 skin texture Effects 0.000 claims description 4
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 115
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 11
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- -1 that is Chemical compound 0.000 description 9
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 7
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 7
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N (2r)-2-[(4r)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolan-4-yl]piperidine Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-amino-2-butoxybenzoate Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=CC=C1C(=O)OCCN(CC)CC ZLMQPGUWYWFPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-aminobenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PUYOAVGNCWPANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRKUCSCGGPAQC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoacetyl)oxybutyl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OCCCCOC(=O)CN DNRKUCSCGGPAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid 3-(dibutylamino)propyl ester Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HQFWVSGBVLEQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100512897 Caenorhabditis elegans mes-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100512899 Caenorhabditis elegans mes-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N Cocaethylene Chemical group O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 NMPOSNRHZIWLLL-XUWVNRHRSA-N 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N Hexylcaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(C)CNC1CCCCC1 DKLKMKYDWHYZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050031 Muscle strain Diseases 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100097991 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) rar1 gene Proteins 0.000 description 1
- FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N Stovaine Chemical compound CN(C)CC(C)(CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FDMBBCOBEAVDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)-1-phenylpropyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(CC)CC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VPRGXNLHFBBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950008211 ambucaine Drugs 0.000 description 1
- 229950009452 amolanone Drugs 0.000 description 1
- HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N amolanone Chemical compound O=C1OC2=CC=CC=C2C1(CCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 HPITVGRITATAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000806 amylocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003369 butacaine Drugs 0.000 description 1
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000011243 crosslinked material Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N ecgonine Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C(O)=O)[C@H]2CC[C@@H]1N2C PHMBVCPLDPDESM-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960005388 hexylcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N hydroxytetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C(O)=C1 DHCUQNSUUYMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000638 hydroxytetracaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 229950003548 levoxadrol Drugs 0.000 description 1
- 201000004545 lidocaine allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N myrtecaine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 BZRYYBWNOUALTQ-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000739 myrtecaine Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N phenacaine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1N\C(C)=N\C1=CC=C(OCC)C=C1 QXDAEKSDNVPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007049 phenacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 1
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229950008865 propanocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N salicyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1O CQRYARSYNCAZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 description 1
- 230000037377 skin turgor Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N xenysalate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O HLDCSYXMVXILQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003434 xenysalate Drugs 0.000 description 1
- KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N zolamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=NC=CS1 KYBJXENQEZJILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006211 zolamine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/42—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
- A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/91—Injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/428—Vitamins, e.g. tocopherol, riboflavin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области косметологии, в частности к инъекционной композиции для интрадермальной инъекции в кожу для уменьшения появления поверхностных дефектов на коже в течение по меньшей мере 3 месяцев после введения. Указанная композиция содержит гель гиалуроновой кислоты (ГК), включающий поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную путем поперечного сшивания материала ГК с помощью поперечно-сшивающего агента, выбранного из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола, 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилена и 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексана, при этом материал ГК содержит по меньшей мере 50 масс.% (или по меньшей мере 70 масс.%, или по меньшей мере 90 масс.%) низкомолекулярной ГК со средневесовой молекулярной массой 400000-800000 Да и остальное – высокомолекулярная ГК, причем концентрация ГК в композиции составляет 10,0-12 мг/г. Также предложены способ и применение указанной композиции для улучшения текстуры, степени увлажнения и/или эластичности кожи, предусматривающие введение в участок кожи в ходе однократной процедуры многократных пространственно разнесенных инъекций композиции. Группа изобретений обеспечивает композицию на основе ГК, легко инъецируемую через тонкую иглу и обладающую продолжительным (долговременным) эффектом. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение в целом относится к инъекционным композициям и в частности к композициям на основе гиалуроновой кислоты для лечения мелких и тонких морщин на коже.
Существующие в настоящее время варианты инъекционного лечения для улучшения состояния всей поверхности кожи лица или другой значительной области, включают многократные процедуры (как правило, 3-4 процедуры, каждые 3-4 недели) и обладают относительно коротким эффектом.
Кожа состоит из эпидермиса и дермы. Внешний эпидермис представляет собой многослойный плоский эпителий с лежащей в основе базальной мембраной. Эпидермис не содержит кровеносных сосудов и получает питательные вещества за счет диффузии из дермы. Основным типом клеток, образующих эпидермис, являются кератиноциты, также присутствуют меланоциты и клетки Лангерганса. Этот слой кожи отвечает за удержание влаги в организме и защиту от проникновения вредных химических веществ и патогенов.
Дерма расположена под эпидермисом и содержит ряд структур, в том числе кровеносные сосуды, нервы, волосяные фолликулы, гладкие мышцы, железы и лимфатическую ткань. Дерма (или кориум) обычно имеет толщину 3-5 мм и является основным компонентом кожи человека. Она состоит из сети соединительной ткани, преимущественно волокон коллагена, обеспечивающих опорный каркас, и эластичной ткани, придающей упругость. Основными типами клеток являются фибробласты, адипоциты (жиронакапливающие клетки) и макрофаги. Гиалуроновая кислота (ГК) является частью композиции дермы и основным компонентом внеклеточного матрикса.
Старение кожи лица происходит в результате нескольких факторов: естественных изменений кожи, действия силы тяжести, действующих на кожу лицевых мышц (мимические морщины), потери или смещения мягких тканей, потери костной ткани и потери эластичности ткани. Кожа стареет, когда эпидермис начинает истончаться, в результате чего дермо-эпидермальное соединение сглаживается. По мере старения человека выработка коллагена уменьшается, и пучки коллагена, обеспечивающие тургор кожи, становятся более рыхлыми и теряют силу. Когда кожа теряет эластичность, она в меньшей степени способна сопротивляться растяжению. Сочетание силы тяжести, растяжения мышц и тканевых изменений приводит к тому, что на коже появляются морщины. Потеря влаги и разрушение связей между клетками также снижают барьерную функцию кожи, что может привести к увеличению размера пор кожи.
Известно, что зоной лица, первой демонстрирующей признаки старения, часто являются глаза. Изменения кожи вокруг глаз происходят раньше, чем на остальной части лица, так как кожа вокруг глаз является более тонкой. Кожа в этом месте содержит меньше желез и подвергается постоянному морганию, прищуриванию, трению и растяжению. Средняя зона лица стареет, когда щеки начинают обвисать, вызывая появление носогубных складок. Носогубные складки представляют собой линии, которые проходят от боковых сторон носа до уголков рта. В нижней зоне лица в процессе старения происходит обвисание тканей лица. Это приводит к так называемым «линиям улыбки». Эти и другие складки и морщины в настоящее время обычно лечат с помощью субдермальных и дермальных инъекций эстетических лицевых филлеров, которые восполняют утраченный кожей объем, тем самым уменьшая появление складок и морщин.
Гиалуроновая кислота (ГК), также известная как гиалуронан, в настоящее время является одним из наиболее часто используемых компонентов дермальных филлеров. Гиалуроновая кислота представляет собой природный водорастворимый полисахарид, более конкретно – гликозаминогликан, который является основным компонентом внеклеточного матрикса и широко распространен в тканях животных. Идентичность структуры гиалуроновой кислоты во всех видах и тканях делает этот полисахарид идеально подходящим веществом для использования в качестве биоматериала в области здравоохранения и медицины.
ГК обладает превосходной биосовместимостью и, в отличие от коллагена, не требует проведения какого-либо тестирования кожи перед имплантацией. Кроме того, ГК обладает способностью связываться с большим количеством воды, что придает ей превосходные свойства увеличения объема мягких тканей.
Чтобы повысить ее долговечность in vivo, ГК в дермальных филлерах обычно является поперечно-сшитой. Химически поперечно-сшитая ГК образуется путем взаимодействия не поперечно-сшитой ГК с поперечно-сшивающим агентом в подходящих условиях реакции.
Общепризнано, что дермальные филлеры на основе ГК, обладающие высокой вязкостью, например, те, которые являются поперечно-сшитыми в высокой степени, и/или получены из высокомолекулярной ГК, и/или имеют высокую концентрацию ГК, склонны к более долгому эффекту в организме. Напротив, принято считать, что дермальные филлеры на основе ГК, обладающие низкой вязкостью, например, те, которые являются поперечно-сшитыми в меньшей степени, и/или получены из низкомолекулярной ГК, и/или имеют низкую концентрацию ГК, могут обладать более коротким эффектом в организме. Естественно, инъекция высоковязкого материала с помощью иглы является относительно более сложным процессом и обычно требуется игла меньшего калибра (например, 21 G или 23 G, по сравнению с 27 G или 30 G) по сравнению с инъекцией материала с относительно низкой вязкостью. Разработать композицию на основе ГК, которая легко вводится с помощью иглы высокого калибра (то есть тонкой иглы) и которая обладает продолжительным эффектом в организме, оказалось сложной задачей.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к инъекционным композициям и в частности к инъекционным композициям для интрадермальной инъекции в кожу. Композиции и способы обеспечивают улучшение внешнего вида и состояния кожи за счет заполнения поверхностных дефектов кожи и/или улучшения состояния и внешнего вида кожи. В одном аспекте композиции и способы обеспечивают по меньшей мере одно из следующего: улучшение текстуры кожи, повышение степени увлажнения кожи и повышение эластичности кожи.
В одном аспекте настоящие композиции основаны на гиалуроновой кислоте (ГК) и фармацевтически приемлемых солях ГК, например гиалуронате натрия (NaГК). Многие из высоко инъекционных композиций продолжительного действия согласно настоящему изобретению включают поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную с помощью ГК с относительно низкой молекулярной массой. В некоторых вариантах осуществления композиции имеют относительно низкую концентрацию ГК. Преимущественно, многие из предлагаемых в данном документе композиций обладают продолжительным эффектом. Например, вместо необходимых многократных повторных процедур каждые три-четыре недели, что характерно для стандартных способов лечения путем интрадермальной инъекции, продолжительность эффекта многих из представленных в данном документе композиций и способов составляет три месяца, четыре месяца, шесть месяцев, до года или более.
В широком аспекте изобретения предложена композиция, которая по большей части содержит гель ГК, содержащий или состоящий по существу из материала низкомолекулярной ГК. Компонент ГК включает более чем 50 масс.%, например по меньшей мере 70 масс.%, например приблизительно 90 масс.% низкомолекулярной ГК. Материал низкомолекулярной ГК имеет среднюю молекулярную массу не более чем приблизительно 0,20 МДа и приблизительно 0,99 МДа, как например от приблизительно 0,4 МДа до приблизительно 0,8 МДа.
В некоторых вариантах осуществления гель ГК может дополнительно содержать высокомолекулярную ГК, то есть материал ГК, обладающий молекулярной массой по меньшей мере от приблизительно 1,0 MДа до приблизительно 4,0 MДа. Как правило, в вариантах осуществления изобретения, включающих материал высокомолекулярной ГК, средневесовая молекулярная масса материала высокомолекулярной ГК по меньшей мере в два раза выше, чем у материала низкомолекулярной ГК.
ГК в геле ГК может быть поперечно-сшитой. Например, ГК может быть химически быть поперечно-сшитой подходящим поперечно-сшивающим агентом. В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшивающий агент выбирают из группы, состоящей из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE), или 1,4-бис(2,3-эпоксипропокси)бутана, или 1,4-бисглицидилоксибутана (все они общеизвестны как BDDE), 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилена и 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексана.
В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК в композиции составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 17,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет менее чем приблизительно 17,0 мг/г, например менее чем приблизительно 15,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет приблизительно 10,0 мг/г, приблизительно 11,0 мг/г, приблизительно 12,0 мг/г, приблизительно 13,0 мг/г или приблизительно 14,0 мг/г.
В другом аспекте изобретения предложены способы лечения кожи с использованием настоящих композиций. Например, предложены способы улучшения одной или нескольких характеристик кожи, или улучшения внешнего вида или текстуры кожи.
В одном аспекте предложены способы лечения сухости, текстуры или шершавости и/или эластичности кожи. В целом, способы включают обработку участка кожи путем введения в указанный участок многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, включающей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую ГК, при этом обработанная кожа в результате лечения сохраняет улучшенную степень увлажнения, более гладкую текстуру или повышенную эластичность в течение более продолжительного времени, например в течение по меньшей мере от 3 месяцев до года или более. В особенно предпочтительном варианте осуществления стадию введения осуществляют в ходе только однократной процедуры, тем самым устраняя необходимость повторных процедур для поддержания продолжительности эффекта.
В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает введение композиции путем инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 2 мм до приблизительно 30 мм. Например, стадия введения включает введение композиции путем инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм или от приблизительно 10 мм до приблизительно 15 мм. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят на глубину от приблизительно 500 мкм до приблизительно 2000 мкм, например на глубину приблизительно 1000 мкм. В предпочтительных вариантах осуществления композиции вводят на глубину от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 5,0 мм, предпочтительно от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 4,0 мм, более предпочтительно от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 3,0 мм. Как правило, более глубокая инъекция обеспечивает улучшение результатов увлажнения.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения шершавости кожи, включающему обработку участка кожи путем введения в указанный участок многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, содержащей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую ГК, где обработанная кожа в результате лечения сохраняет более гладкую текстуру в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев.
Подробное описание изобретения
Термин «приблизительно» в контексте числовых значений будет понятен специалисту в данной области и предпочтительно означает, что конкретные значения могут быть изменены на +/- 10 %. Что касается граничных значений диапазонов, определение «приблизительно» предпочтительно означает, что значение нижней границы может быть уменьшено на 10 %, а значение верхней границы может быть увеличено на 10 %. Также предполагается, что каждое числовое значение или диапазон, раскрытые в этой заявке, могут быть абсолютными, то есть определение «приблизительно» может быть удалено.
Все числа, обозначающие в данном документе «молекулярную массу» ГК, следует понимать как обозначающие средневесовую молекулярную массу (Mw) в Дальтонах.
Молекулярную массу ГК рассчитывают по измерению характеристической вязкости с использованием следующего уравнения Марка Хоувинка:
Характеристическая вязкость (м3/кг) = 9,78 x 10-5 x Mw0,690
Характеристическую вязкость измеряют в соответствии с процедурой, определенной Европейской Фармакопеей (монография ГК N°1472, 01/2009).
Высокомолекулярная ГК в контексте данного документа обозначает материал ГК, имеющий молекулярную массу по меньшей мере от приблизительно 1,0 млн. Дальтон (Mw ≥ 106 Да или 1 МДа) до приблизительно 5,0 МДа. Например, высокомолекулярная ГК в настоящих композициях может иметь молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 1,5 MДа до приблизительно 3,0 MДа, или высокомолекулярная ГК может иметь средневесовую молекулярную массу приблизительно 2,0 MДа. В другом примере высокомолекулярная ГК может иметь молекулярную массу приблизительно 3,0 МДа. В другом примере высокомолекулярная ГК может иметь молекулярную массу приблизительно 1 MДа, что соответствует характеристической вязкости 1,35 м3/кг при расчете в соответствии с уравнением Марка Хоувинка, как описано выше, 1,5 MДa (1,35 м3/кг), 2 MДа (2,18 м3/кг), 3 MДа (2,88 м3/кг), 5 MДа (4,10 м3/кг), 0,2 MДа (0,44 м3/кг), 0,4 MДа (0,72 м3/кг), 0,8 MДа (1,1 м3/кг), 0,99 МДа (1,34 м3/кг).
Низкомолекулярная ГК в контексте данного документа обозначает материал ГК с молекулярной массой менее чем приблизительно 1,0 MДа. Низкомолекулярная ГК может иметь молекулярную массу от приблизительно 200000 Да (0,2 MДа) до менее чем приблизительно 1,0 MДа, например от приблизительно 400000 Да до приблизительно 800000 Да, например от приблизительно 386000 Да (0,386 МДа) до приблизительно 740000 Да (0,74 МДа). В некоторых вариантах осуществления молекулярная масса низкомолекулярной ГК, используемой для получения поперечно-сшитой матрицы ГК, не превышает 0,99 MДа.
Предпочтительно, смесь низкомолекулярной ГК и высокомолекулярной ГК обладает бимодальным распределением молекулярной массы. Смесь также может обладать мультимодальным распределением.
В одном аспекте изобретения композиции содержат ГК с высокомолекулярным компонентом и низкомолекулярным компонентом, и высокомолекулярный компонент имеет средневесовую молекулярную массу, по меньшей мере в два раза превышающую средневесовую молекулярную массу низкомолекулярного компонента. Например, композиция в соответствии с этим аспектом изобретения может включать низкомолекулярный компонент, имеющий средневесовую молекулярную массу приблизительно 500000 Да, и высокомолекулярный компонент, имеющий средневесовую молекулярную массу приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1,0 МДа.
В другом примере композиция по изобретению может включать низкомолекулярный компонент, имеющий средневесовую молекулярную массу приблизительно 800000 Да, и высокомолекулярный компонент, имеющий средневесовую молекулярную массу приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1,6 MДа.
Степень поперечного сшивания измеряется конечным массовым отношением поперечно-сшивающего агента к дисахаридным звеньям ГК.
Не поперечно-сшитая ГК в контексте данного документа относится к отдельным молекулам полимера ГК, которые не сшиты поперечно друг с другом. Не поперечно-сшитая ГК в целом остается водорастворимой.
В настоящем изобретении представлены композиции для лечения кожи, например инъекционные композиции, которые могут вводиться интрадермально для улучшения внешнего вида или состояния кожи, например для улучшения степени увлажнения, текстуры и/или эластичности. Композиции также могут быть эффективны для лечения мелких и тонких морщин и для устранения поверхностных дефектов кожи. Также предложены способы получения этих композиций, а также способы лечения с применением этих композиций. Композиции основаны на гиалуроновых кислотах (ГК) и фармацевтически приемлемых солях ГК, например гиалуронате натрия (NaГК).
Гиалуроновая кислота (ГК) в контексте данного документа может относиться к любой из ее гиалуронатных солей и включает, но не ограничиваясь указанным, гиалуронат натрия (NaГК), гиалуронат калия, гиалуронат магния, гиалуронат кальция и их комбинации. В настоящем изобретении могут использоваться как ГК, так и их фармацевтически приемлемые соли.
Как правило, концентрация ГК в некоторых из настоящих композиций составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 17,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет менее чем приблизительно 17,0 мг/г, например менее чем приблизительно 15,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет от приблизительно 10,0 до приблизительно 14,0 мг/г. В некоторых вариантах осуществления концентрация ГК составляет приблизительно 10,0 мг/г, приблизительно 11,0 мг/г, приблизительно 12,0 мг/г, приблизительно 13,0 мг/г или приблизительно 14,0 мг/г.
Некоторые из композиций по изобретению включают дополнительные агенты, например анестетики, в количестве, эффективном для уменьшения боли, возникающей при инъекции композиции. Анестетик может быть выбран из группы, состоящей из амбукаина, амоланона, амилокаина, беноксината, бензокаина, бетоксикаина, бифенамина, бупивакаина, бутакаина, бутамбена, бутаниликаина, бутетамина, бутоксикаина, картикаина, хлорпрокаина, кокаэтилена, кокаина, циклометикаина, дибукаина, диметизохина, диметокаина, диперодона, дицикломина, экгонидина, экгонина, этилхлорида, этидокаина, бета-эукаина, эуроцина, феналкомина, формокаина, гексилкаина, гидрокситетракаина, изобутил-пара-аминобензоата, лейцинокаина мезилата, левоксадрола, лидокаина, мепивакаина, меприлкаина, метабутоксикаина, метилхлорида, миртекаина, наепаина, октокаина, ортокаина, оксетазаина, парэтоксикаина, фенакаина, фенола, пиперокаина, пиридокаина, полидоканола, прамоксина, прилокаина, прокаина, пропанокаина, пропаракаина, пропипокаина, пропоксикаина, псевдококаина, пиррокаина, ропивакаина, салицилового спирта, тетракаина, толикаина, тримекаина, золамина и их солей. В одном варианте осуществления по меньшей мере один анестетик представляет собой лидокаин, например, в форме лидокаина HCl. Композиции, описанные в данном документе, могут включать лидокаин в концентрации от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 5 масс.% композиции, например от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% композиции. В одном варианте осуществления композиция включает лидокаин в концентрации приблизительно 0,3 масс.% (масс./масс.%) композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат полезную добавку, например антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления композиции включают, например, маннит. Маннит может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% или от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,9 масс.%. В некоторых вариантах осуществления маннит присутствует в количестве менее чем, не более чем или приблизительно 1,0 масс.%. В некоторых вариантах осуществления маннит присутствует в количестве приблизительно 0,9 масс.%. В других вариантах осуществления маннит присутствует в количестве приблизительно 0,1 масс.%, или приблизительно 0,2 масс.%, или приблизительно 0,3 масс.%, или приблизительно 0,4 масс.%, или приблизительно 0,5 масс.%, или приблизительно 0,6 масс.%, или приблизительно 0,7 масс.%, или приблизительно 0,8 масс.%, или приблизительно 0,9 масс.%, или приблизительно 1,0 масс.%. В других вариантах осуществления маннит присутствует в количестве более чем приблизительно 1,0 масс. %. В некоторых вариантах осуществления маннит присутствует в количестве от приблизительно 1,0 масс.% до приблизительно 5,0 масс.%.
В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат витамин, например витамин С. В более предпочтительном варианте осуществления витамин представляет собой производное или стабилизированную форму витамина С, например 2-глюкозид аскорбиновой кислоты. Витамин может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 2,0 масс.%, или от приблизительно 0,2 масс.% до приблизительно 1,0 масс.%, или от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,6 масс.%. В некоторых вариантах осуществления витамин С присутствует в количестве приблизительно 0,6 масс.%. В других вариантах осуществления производное витамина С присутствует в количестве приблизительно 0,1 масс.%, или приблизительно 0,2 масс.%, или приблизительно 0,3 масс.%, или приблизительно 0,4 масс.%, или приблизительно 0,5 масс.%, или приблизительно 0,6 масс.%, или приблизительно 0,7 масс.%, или приблизительно 0,8 масс.%, или приблизительно 0,9 масс.%, или приблизительно 1,0 масс.%. В других вариантах осуществления производное витамина С присутствует в количестве более чем 1,0 масс.%. В некоторых вариантах осуществления производное витамина С присутствует в количестве от приблизительно 1,0 масс.% до приблизительно 5,0 масс.%.
В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат комбинацию маннита и 2-глюкозида аскорбиновой кислоты. В некоторых из этих вариантов осуществления маннит присутствует в количестве не более чем 1,0 масс.%, например 0,9 масс.%, и 2-глюкозид аскорбиновой кислоты присутствует в количестве приблизительно 0,6 масс.%.
В некоторых вариантах осуществления композиции не включают антиоксидант или витамин. Например, в некоторых вариантах осуществления композиции содержат или состоят по существу из гиалуроновой кислоты, поперечно-сшитой поперечно-сшивающим агентом и водой. Эти композиции могут включать или не включать анестетик, такой как лидокаин.
Настоящие продукты и композиции предпочтительно предоставляются в стерильной форме. Композиции можно стерилизовать общеизвестными способами, например автоклавированием. Например, композиции могут быть стерилизованы путем воздействия на композиции температур, составляющих по меньшей мере от приблизительно 120 °С до приблизительно 130 °С, и/или давления, составляющего по меньшей мере от приблизительно 12 фунтов на квадратный дюйм (PSI) (82740 Па) до приблизительно 20 фунтов на квадратный дюйм (137900 Па) в течение периода по меньшей мере от приблизительно 1 минуты до приблизительно 15 минут.
Способ получения композиции включает стадии обеспечения неочищенного материала ГК в виде сухих волокон ГК или порошка. Неочищенный материал ГК может представлять собой ГК, ее соли и/или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления материал ГК содержит волокна или порошок NaГК, например волокна NaГК бактериального происхождения. В некоторых аспектах настоящего описания материал ГК может быть животного происхождения. Материал ГК может представлять собой комбинацию неочищенных материалов, включающих ГК и по меньшей мере один другой полисахарид, например гликозаминогликан (GAG).
В широком аспекте изобретения материал ГК композиций может содержать поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную с помощью от приблизительно 5 % до приблизительно 95 % низкомолекулярной ГК, причем оставшаяся часть материала ГК включает высокомолекулярную ГК.
В некоторых вариантах осуществления изобретения материал ГК, используемый для получения настоящих композиций, почти целиком содержит или состоит из низкомолекулярной ГК. В некоторых вариантах осуществления, почти 100 % материала ГК, используемого для получения настоящих композиций, может представлять собой низкомолекулярную ГК, как определено выше. В других вариантах осуществления материал ГК, используемый для получения композиций, содержит комбинацию относительно высокомолекулярной ГК и относительно низкомолекулярной ГК, как определено выше. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 50 масс.%, например по меньшей мере приблизительно 70 масс.%, например по меньшей мере приблизительно 90 масс.% или более материала ГК в композициях представляет собой низкомолекулярную ГК, как определено выше, при этом остальная часть ГК представляет собой высокомолекулярную ГК. В одном варианте осуществления композиции получены с использованием отношения 90:10 низкомолекулярной ГК к высокомолекулярной ГК. То есть, композиции этих вариантов осуществления получены путем комбинации высокомолекулярной и низкомолекулярной ГК, причем приблизительно 90 масс.% ГК представляет собой низкомолекулярную ГК.
В одном варианте осуществления чистые, сухие волокна NaГК гидратируют в щелочном растворе для получения не поперечно-сшитого геля NaГК. Любой подходящий щелочной раствор можно использовать для гидратации NaГК на этой стадии, например, но не ограничиваясь указанным, водные растворы, содержащие гидроксид натрия (NaOH), гидроксид калия (КОН), бикарбонат натрия (NaHCO3), гидроксид лития (LiOH) и тому подобное. В другом варианте осуществления подходящим щелочным раствором являются водные растворы, содержащие NaOH. Полученный щелочной гель будет иметь рН выше 7,5. Полученный щелочной гель может иметь рН выше 9, или рН выще 10, или рН выше 11, или рН выше 12, или рН выше 13.
Следующая стадия в процессе получения включает стадию поперечного сшивания гидратированного щелочного геля NaГК с помощью подходящего поперечно-сшивающего агента. Поперечно-сшивающим агентом может быть любой агент, известный в качестве подходящего для поперечного сшивания полисахаридов и их производных посредством их гидроксильных групп. Подходящие поперечно-сшивающие агенты включают, но не ограничиваясь указанным, диглициновый эфир 1,4-бутандиола (или 1,4-бис(2,3-эпоксипропокси)бутан, или 1,4-бисглицидилоксибутан, известные под общим названием BDDE), 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилен и 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексан. Использование более чем одного поперечно-сшивающего агента или другого поперечно-сшивающего агента не исключается из объема настоящего изобретения. В одном варианте осуществления гели ГК, описанные в настоящем документе, поперечно сшиты с использованием BDDE.
Стадию поперечного сшивания осуществляют с использованием любых средств, известных специалистам в данной области техники. Специалисты в данной области техники понимают, как оптимизировать условия поперечного сшивания в соответствии с природой ГК и как осуществлять поперечное сшивание в оптимальной степени.
В другом варианте осуществления поперечное сшивание ГК осуществляют в ходе гидратации волокон ГК путем гидратации комбинированных высокомолекулярных и низкомолекулярных волокон в щелочном растворе, содержащем поперечно-сшивающий агент, например BDDE.
Степень поперечного сшивания в компоненте ГК настоящих композиций составляет по меньшей мере от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 20 масс.% BDDE/ГК, например от приблизительно 4 масс.% до приблизительно 12 масс.%, например приблизительно 10 масс.%, например приблизительно 8 масс.%, например приблизительно 6 масс.%, например приблизительно 5 масс.%, например, приблизительно 4 масс.%.
Гидратированные поперечно-сшитые гели ГК могут быть подвержены набуханию для получения желаемой концентрации ГК. Эта стадия может быть осуществлена путем нейтрализации поперечно-сшитого гидратированного геля ГК, например путем добавления водного раствора, содержащего кислоту, такую как HCl. Затем гели оставляют набухать в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS).
Гели могут быть очищены общеизвестными средствами, такими как диализ против фосфатного буфера или осаждением с помощью спирта, для восстановления поперечно-сшитого материала, для стабилизации рН материала и для удаления любого непрореагировавшего поперечно-сшивающего агента. Композиции смешивают для достижения гомогенности. Предпочтительно, стадия гомогенизации включает смешивание, перемешивание или измельчение гелей с контролируемой силой сдвига с получением по существу гомогенных смесей. В некоторых вариантах осуществления во время или после смешивания добавляют фосфатный буфер для достижения нужной концентрации ГК в конечной композиции.
В некоторых вариантах осуществления к композициям добавляют лидокаин (например, в виде лидокаина HCl) или другой подходящий анестетик. Например, рН очищенного по существу рН-нейтрального геля регулируют так, чтобы гель был слегка щелочным и имел рН более чем приблизительно 7,2, например от 7,5 до 8,0. Альтернативно, рН геля регулируют так, чтобы гель был щелочным и имел рН более 9, например от 10,0 до 11,0. Эта стадия может быть осуществлена с помощью любого подходящего средства, например путем добавления к гелям подходящего количества разбавленного NaOH, КОН, NaHCO3 или LiOH или любой другой щелочной молекулы, раствора и/или буферной композиции, известных специалисту в данной области. Например, в некоторых вариантах осуществления лидокаин HCl предоставлен в виде порошка, который солюбилизируют с использованием воды для инъекций (WFI). Затем лидокаин добавляют в (слегка) щелочной гель. Затем, если необходимо, в гель, содержащий лидокаин, может быть добавлена не поперечно-сшитая ГК. Например, в одном варианте осуществления желаемая концентрация ГК составляет приблизительно 12,0 мг/г. Композиции, содержащие лидокаин, могут иметь концентрацию лидокаина от приблизительно 0,1 масс.% до приблизительно 5 масс.% композиции, например приблизительно 0,3 масс.% (или % масс./масс.) относительно общей массы композиции. Композиции, содержащие не поперечно-сшитую ГК, могут иметь концентрацию не поперечно-сшитой ГК менее 10 масс.% или менее 5 масс.%, например предпочтительно от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 1,5 масс.% композиции, например от 0,9 масс.% до 1,0 масс.% в расчете на общую массу композиции. Не поперечно-сшитая ГК предпочтительно является высокомолекулярной.
Композиции вводят в устройства для доставки, например шприцы. Шприцы, пригодные в соответствии с настоящим описанием, включают любой шприц, известный в данной области техники, способный доставлять вязкие композиции дермального филлера. Шприцы могут иметь внутренний объем от приблизительно 0,4 мл до приблизительно 3 мл, от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5 мл или от приблизительно 0,8 мл до приблизительно 1,0 мл.
В других вариантах осуществления композиции вводят в инъекционные устройства для доставки композиций с использованием многократных инъекций, образующих «микродепо», в относительно неглубокие поверхностные участки кожи.
Калибры игл, используемых для доставки настоящих композиций, включают калибры от приблизительно 18 G до приблизительно 40 G. В некоторых вариантах осуществления калибры игл для доставки композиций находятся в диапазоне от приблизительно 25 G до приблизительно 33 G, например от приблизительно 31 G до приблизительно 33 G или от приблизительно 32 G до приблизительно 33 G. В некоторых вариантах осуществления композиции доставляют с использованием иглы, имеющей калибр 28 G, 29 G, 30 G, 32 G или 33 G.
В другом аспекте изобретения предложены способы лечения кожи с использованием настоящих композиций. Например, предложены способы улучшения одной или нескольких характеристик кожи или улучшения внешнего вида или текстуры кожи.
В одном аспекте предложены способы лечения сухости, текстуры или шершавости и/или эластичности кожи. В основном способы включают обработку участка кожи путем введения в указанный участок многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, включающей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую ГК, где обработанная кожа сохраняет улучшенную степень увлажнения, более гладкую текстуру или повышенную эластичность, например в течение по меньшей мере от 3 месяцев до около года или более.
В особенно предпочтительном варианте осуществления стадию введения осуществляют в ходе только одной процедуры, тем самым устраняя необходимость повторных обработок для поддержания продолжительности эффекта.
В одном аспекте изобретения предложен способ лечения кожи, включающий введение композиции в кожу в ходе процедуры, включающей многократные инъекции композиции в участок кожи.
В одном варианте осуществления процедура включает однократное посещение пациентом практикующего врача. В ходе процедуры могут быть введены многократные инъекции в кожу, например в конкретный участок кожи.
Многократные инъекции в рамках однократной процедуры могут содержать, например, от 2 до приблизительно 500 инъекций, от приблизительно 50 до приблизительно 200 инъекций. В некоторых вариантах осуществления процедура включает, например, по меньшей мере 2 инъекции, по меньшей мере 10 инъекций, по меньшей мере 20 инъекций, по меньшей мере 40 инъекций, по меньшей мере 60 инъекций, по меньшей мере 80 инъекций, по меньшей мере 100 инъекций, по меньшей мере 140 инъекций, по меньшей мере 180 инъекций, по меньшей мере 200 инъекций, по меньшей мере 300 инъекций, по меньшей мере 400 инъекций, по меньшей мере 500 инъекций или более в указанный участок кожи.
В некоторых вариантах осуществления процедура занимает не более 45 минут, не более 30 минут, не более 15 минут или не более чем приблизительно 10 минут на область лечения. Область лечения определена как участок кожи, обрабатываемый с помощью настоящих композиций и способов. Область лечения может включать или состоять из по меньшей мере одного из участка кожи лица, шеи или декольте. Область лечения может также состоять из или включать участки кожи, отличные от лица, шеи или декольте, например участок кожи верхней части руки, колена, локтя, предплечья, задней части голени, бедра, спины или любой другой участок кожи, который может быть обработан с использованием настоящих композиций и способов, и может быть таким образом улучшен.
В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает введение композиции путем инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 2 мм до приблизительно 30 мм. Например, стадия введения включает введение композиции путем инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм. В некоторых вариантах осуществления стадия введения включает введение композиции путем инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 10 мм до приблизительно 15 мм.
В некоторых вариантах осуществления инъекции вводят на очень небольшую глубину в кожу. Например, в некоторых вариантах осуществления композиции вводят на глубину не более чем приблизительно 2000 мкм. Например, инъекции могут быть введены на глубину от приблизительно 500 мкм до приблизительно 2000 мкм, от приблизительно 800 до приблизительно 1600 мкм, от приблизительно 1000 мкм до приблизительно 1200 мкм. В предпочтительных вариантах осуществления композиции вводят на глубину от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 5,0 мм, предпочтительно от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 4,0 мм, более предпочтительно от приблизительно 1,5 мм до приблизительно 3,0 мм.
В одном варианте осуществления изобретения инъекции вводят в количестве от приблизительно 1 мкл до приблизительно 200 мкл, например от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию, например от приблизительно 20 мкл до приблизительно 80 мкл, например от приблизительно 40 мкл до приблизительно 60 мкл на инъекцию. В некоторых вариантах осуществления изобретения инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 500 мкл на инъекцию, от приблизительно 10 мкл до приблизительно 400 мкл, от приблизительно 50 мкл до приблизительно 200 мкл или приблизительно 100 мкл на инъекцию.
В некоторых вариантах осуществления инъекции вводят с помощью иглы, имеющей калибр по меньшей мере 27 G, например 28 G, 30 G или 32 G.
Преимущественно, способ лечения может включать или состоять из однократной процедуры, которая длится относительно короткий промежуток времени. В некоторых вариантах осуществления процедура, охватывающая участок кожи, подвергаемый обработке, включает многократные интрадермальные инъекции в указанный участок кожи и занимает не более чем приблизительно 45 минут. В некоторых вариантах осуществления процедура занимает не более чем приблизительно 30 минут. В других вариантах осуществления процедура занимает не более чем приблизительно 20 минут, или занимает не более чем приблизительно 15 минут, или не более чем приблизительно 10 минут.
Также предложен способ лечения шершавости кожи, включающий обработку участка кожи путем введения в указанный участок многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, включающей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую ГК, где обработанная кожа сохраняет более гладкую текстуру в результате лечения в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, по меньшей мере приблизительно 4 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев.
В конкретном варианте осуществления композиции по изобретению содержат стерильный физиологический раствор геля гиалуроновой кислоты (ГК) неживотного происхождения, поперечно-сшитой с диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола (BDDE), в концентрации 12 мг/мл. Композиции пригодны для лечения поверхностных дефектов кожи, которое оценивается по улучшению текстуры кожи и улучшению характеристик кожи, таких как гладкость, степень увлажнения и эластичность, по сравнению с необработанными поверхностными дефектами кожи. В конкретном варианте осуществления способы лечения включают инъекции, например инъекции, образующие депо, в дерму с использованием иглы калибра 32 G в целевую анатомическую область (области). Целевые анатомические области включают области кожи лица и области кожи шеи. Улучшение внешнего вида кожи, например уменьшение появления дефектов, мелких и тонких морщин и неровной или шершавой текстуры по сравнению с необработанной кожей может быть явным образом заметным для пациента, и улучшение может продолжаться в течение по меньшей мере 4 месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев или даже 12 месяцев, после одной процедуры продолжительностью всего 45 минут, или всего 30 минут, или всего 20 минут, или всего 15 минут или менее. Улучшение текстуры кожи можно оценить с использованием соответствующих шкал. Оценка характеристик кожи, степени увлажнения и эластичности может быть осуществлена с использованием соответствующих инструментов и сравнением с изначальным состоянием, то есть необработанной кожей. Другие методы оценки, например FACE Q и GAIS (шкала общего эстетического улучшения), могут быть использованы для оценки удовлетворенности испытуемых и исследователей, соответственно. В конкретном варианте осуществления продолжительность действия продукта после лечения составляет по меньшей мере приблизительно 4 месяца, например приблизительно 6 месяцев.
Добавление лидокаина в композиции в некоторых вариантах осуществления уменьшает боль в области лечения. Однако в некоторых вариантах осуществления композиции не включают лидокаин в целях удовлетворения потребностей пациентов в отношении аллергии на лидокаин и болевой чувствительности.
В другом варианте осуществления предложен способ улучшения по меньшей мере одного из гладкости, степени увлажнения и эластичности кожи, включающий введение в участок кожи на глубину от приблизительно 500 мкм до приблизительно 5000 мкм в ходе однократной процедуры многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, содержащей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий BDDE-поперечно-сшитую ГК и не поперечно-сшитую ГК, где инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию, где инъекции доставляют с помощью иглы калибром от 28 G до 33 G, где инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм.
В некоторых вариантах осуществления участок кожи в результате лечения сохраняет улучшенную гладкость, степень увлажнения и/или эластичность в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев или дольше.
В другом варианте осуществления предложена композиция для улучшения по меньшей мере одного из гладкости, степени увлажнения и эластичности кожи, содержащая гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную с помощью материала низкомолекулярной ГК, имеющей средневесовую молекулярную массу приблизительно 400000 Да и приблизительно 800000 Да; где концентрация ГК композиции составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 14,0 мг/г; и где кожа в результате лечения сохраняет повышенную гладкость, степень увлажнения и/или эластичность в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев после введения в кожу в ходе однократной процедуры, включающей многократные пространственно разнесенные инъекции композиции, где инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию, с помощью иглы калибра от 28 G до 33 G, и инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм. Участок кожи в результате лечения может сохранять повышенную гладкость, степень увлажнения и/или эластичность в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев, приблизительно 4 месяцев, приблизительно 5 месяцев, приблизительно 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев или дольше. Композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере одно из маннита и витамина С. В некоторых вариантах осуществления в композициях присутствуют как маннит, так и производное витамина С.
Композиции связаны с твердостью геля G' от приблизительно 50 до 200 Па, такой как 100 – 150 Па или 120 Па, при измерении при 0,1 Гц, или от приблизительно 100 до 300 Па, такой как от 150 до 200 Па или 175 Па, при измерении при 5 Гц. Способ измерения твердости геля известен в данной области техники. Твердость геля является показателем мягкости дермального филлера.
Композиции дополнительно связаны с вязкостью геля G'' от приблизительно 10 до 100 Па, такой как 15 – 40 Па или 20 Па, при измерении при 0,1 Гц, или от приблизительно 10 до 100 Па, такой как 20 – 40 Па или 30 Па, при измерении при 5 Гц. Способ измерения вязкости известен в данной области техники.
Композиции также связаны со сжатием от приблизительно 5 до 20 Н, таком как 10 – 15 Н или 12 Н. Способ измерения сжатия известен в данной области техники. Cжатие является показателем устойчивости дермального филлера к деформации. Как правило, чем меньше сжатие, тем меньше подъемная растекаемость филлера, то есть филлер в этом случае больше подходит для лечения поверхностных морщин и складок на лице или шее по сравнению с филлерами, имеющими более сильное сжатие, которые подходят для более глубоких инъекций и восполнений объема.
Пример 1
Испытание на разрушение свободными радикалами позволяет оценить устойчивость образца геля к разрушению цепей ГК свободными радикалами (один из основных путей разрушения ГК). Испытания на разрушение свободными радикалами проводили на 3 разных партиях настоящих композиций. Полученные результаты представлены в Таблице 1. Было установлено, что все измерения соответствуют (CVr менее 10 %).
| Гель | Исходная вязкость (Па⋅с) | Время разрушения (с) |
Коэффициент соответствия | |
| LBA2-214 | 17,7 | 4572 | CF | |
| 15,5 | 4858 | |||
| 16,1 | 5044 | |||
| Среднее | 16,4 | 4825 | ||
| Ст. откл. | 1,1 | 238 | ||
| CVr (%) | 7 % | 5 % | ||
| LBA2-263 | 12,5 | 5377 | CF | |
| 13,8 | 5009 | |||
| 13,9 | 4882 | |||
| Среднее | 13,4 | 5090 | ||
| Ст. откл. | 0,8 | 257 | ||
| CVr (%) | 6 % | 5 % | ||
| LBA2-288 | 13,7 | 5057 | CF | |
| 14,1 | 5189 | |||
| 13,7 | 4878 | |||
| Среднее | 13,8 | 5041 | ||
| Ст.откл. | 0,2 | 156 | ||
| CVr (%) | 2 % | 3 % |
Таблица 1. Результаты испытания разрушения настоящих композиций свободными радикалами
Изменчивость между партиями составляет приблизительно 3 % для трех разных партий, а среднее значение времени разрушения составляет 4985 с (Таблица 2).
| LBA2-214 | LBA2-288 | LBA2-263 | ||
| mes1 | 4572 | 5057 | 5377 | |
| mes2 | 4858 | 5189 | 5009 | |
| mes3 | 5044 | 4878 | 4882 | |
| среднее | 4825 | 5041 | 5089 | 4985 |
| Ст. откл. | 238 | 156 | 257 | 141 |
| CVr | 5 % | 3 % | 5 % | 3 % |
Таблица 2. Изменчивость между партиями времени разрушения настоящих композиций
Пример 2
Представлена 37-летняя женщина с шершавой, сухой кожей лица вследствие старения, сухого климата и/или воздействия солнца и ветра на протяжении жизни. Врач вводит путем интрадермальных инъекций, образующих «микро депо», композиции, описанные в данном документе. Обработка включает от 10 до приблизительно 100 неглубоких инъекций в участок кожи, сделанных иглой калибра 32 G/4 мм. Областями лечения кожи являются лицо, шея и область декольте. Процедура на всех участках кожи пациента длится приблизительно 40 минут от начальной инъекции до конечной инъекции. В каждую область лечения вводят соответствующее количество композиции путем пространственно разнесенных инъекций. Например, в лицевой участок вводят от приблизительно 2 мл до приблизительно 3 мл композиции, которую вводят путем неглубоких однократных инъекций, разнесенных на расстояние от приблизительно 10 до приблизительно 15 мм. Шею обрабатывают от приблизительно 1 мл до 2 мл композиции, причем инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 15 мм до приблизительно 20 мм. После обработки участки кожи оценивают зрительно, прикосновением и надавливанием. Фотографическую оценку проводят в начале и в конце обработки. Пациент сообщает врачу, что лечение вызвало лишь минимальный дискомфорт. Пациент возвращается к своим повседневным делам сразу после лечения. На небольшом участке на коже обработанной правой руки обнаружен экхимоз, но это проблема устранена через несколько дней после применения противовоспалительного крема. Пациент возвращается к врачу через 4 месяца после лечения для повторного осмотра. Перед повторным осмотром пациент не получает дополнительных инъекций филлеров или сеансов мезотерапии. Объективный осмотр при повторном посещении показал, что лечение привело к улучшению эпидермальной текстуры, уменьшению сухости и усилению яркости кожи. Эти улучшения частично подтверждены фотографической документацией. Обработанные участки кожи мягко пальпируются и, по всей видимости, имеют улучшенную степень увлажнения, упругости, эластичности и тонуса. Пациент выражает высокую степень удовлетворенности лечением, заполняя анкету по самооценке. Пациент утверждает, что состояние обработанных участков улучшилось, и он очень доволен результатами. Примечательно, что эти хорошие результаты достигнуты в результате всего лишь однократной процедуры без повторных инъекций, «дополнительных инъекций», или дальнейшего лечения инъекциями между временем процедуры и последующим визитом.
Пример 3
Увлажнение инъекционными композицями эпидермальных и дермальных структур живых эксплантатов кожи человека оценивали с помощью корнеометрических измерений: с помощью датчика Corneometer® CM 825 (COURAGE & KHAZAKA) определяли уровень влажности самых внешних кожных слоев рогового слоя кожи. Принцип действия датчика Corneometer® основан на изменении электрических емкостей детектора, который сконструирован в виде конденсатора. Поверхность измерительной головки при контакте с кожей изменяет свою электрическую емкость в соответствии с уровнем влажности кожи. В С0 (сутки 0) электрическая эпидермальная емкость, выраженная в AU (условных единицах), является показателем степени увлажнения кожи. Была исследована следующая композиция по настоящему изобретению:
| Композиция согласно настоящему изобретению (P) | |
| NaГК концентрация (мг/г) | 10,5 – 13,5 |
| Содержание лидокаина (масс.%) | 0,27 – 0,33 |
| Содержание не поперечно-сшитой ГК, имеющей высокую молекулярную массу (масс.%) | 0,95 |
Таблица 3
Продукт хранили при комнатной температуре в течение всего времени исследования.
Получение эксплантата: в ходе абдоминопластики от 45-летней белой женщины были получены 9 эксплантатов. Эксплантаты поддерживали живыми в среде BEM (среда
для эксплантатов BIO-EC) при 37 °C во влажной атмосфере с 5 % CO2. Эксплантаты распределяли на 3 партии (Nb – Число):
| Анализ | Партия | Наименование | Обработка | Число и размер эксплантатов | Время отбора проб |
| Корнеометрия | T-C1 | Необработанный контроль (бланковый) | / | 3; 1,5 x 2 см | С9 |
| P-C1 | Продукт P | Композиция согласно настоящему изобретению | 3; 1,5 x 2 см | С9 | |
| P-C2 | Продукт P | Композиция согласно настоящему изобретению | 3; 1,5 x 2.5 см | С9 |
Таблица 4
Применение продукта: Эксплантаты партии С1, используемые для корнеометрии, обрабатывали 4 × 10 мкл инъекционного продукта (инъекции в виде квадрата), при этом расстояние между каждой точкой инъекции составляло 0,5 см (см. Фиг. 1). Эксплантаты партии С2, используемые для корнеометрии, обрабатывали 4 × 10 мкл инъекционного продукта (инъекции в виде квадрата), при этом расстояние между каждой точкой инъекции составляло 1 см (см. Фиг. 1). Необработанные контроли не получали никакого лечения.
Корнеометрия: Индекс увлажнения кожи, электрическую эпидермальную емкость оценивали с использованием датчика Corneometer® CM825 (COURAGE & KHAZAKA) на эксплантатах в С0, С2, С7 и С9. Измерения проводили в центре квадратных эксплантатов с использованием зонда диаметром 1 см. Выполняли десять измерений и среднее значение рассчитывали с помощью корнеометра.
Отбор проб: В С0 три эксплантата из партии T0 отбирали и разрезали на 2 части: половину замораживали при - 80 °С и половину фиксировали в формалине. В С2, С7 и С9 по три эксплантата из каждой партии собирали и обрабатывали таким же образом.
Статистический анализ. Статистический анализ проводили в соответствии с t-критерием Стьюдента. t-критерий Стьюдента показывает вероятность «p» значимого различия между двумя партиями. Различие между двумя партиями является значимым, если p менее 0,05 (*), то есть вероятность 95 % для двух партий является значимой; или если p менее 0,01 (**), то есть вероятность 99 % для двух партий является значимой.
Результаты: Корнеометрические измерения для каждой партии (см. также Фиг. 2 и 3):
| С0 | С2 | С7 | С9 | |||||
| Среднее | Ст.откл. | Среднее | Ст.откл. | Среднее | Ст.откл. | Среднее | Ст.откл. | |
| T | 78,9 | 1,7 | 82,7 | 1,3 | 82,5 | 1,0 | 79,5 | 3,9 |
| Pc1 | 77,6 | 1,1 | 115,5 | 2,9 | 108,3 | 2,4 | 112,0 | 2,2 |
| Pc2 | 77,1 | 0,8 | 104,6 | 6,8 | 110,5 | 3,7 | 110,1 | 5,0 |
Таблица 5: Корнеометрические данные
Корнеометрия показывает, что значения корнеометрии для продукта Pc1 выше на 44,0 % ** по сравнению с T в С2, выше на 34,9 % ** по сравнению с T в день С7, и выше на 43,6 % ** по сравнению с T в С9. Показатели корнеометрии для продукта Pc2 выше на 30,7 %* по сравнению с T в С2, на 38,6 %** по сравнению с Т в С7 и на 41,9 % ** по сравнению с T в С9. (Согласно t-критерию Стьюдента: * значимо при p менее 0,05 (95 %); ** значимо при p менее 0,01 (99 %)). Композиции согласно настоящему изобретению демонстрируют хорошую увлажняющую активность независимо от исследуемого состояния (4 инъекции по 10 мкл каждая, разнесенные на 0,5 см или 1 см для Pc1 и Pc2 соответственно), это вызывает сильное увеличение значений эпидермальной емкости, что увеличивает степень увлажнения кожи.
Пример 3
Увлажнение кожи инъекционными композициями согласно настоящему изобретению на эпидермальных и дермальных структурах живых эксплантатов кожи человека оценивали с помощью дополнительных корнеометрических измерений. Были определены следующие композиции:
| Композиция, содержащая только не поперечно-сшитую ГК (P1) | Композиция согласно настоящему изобретению (P2) | |
| Концентрация NaГК (мг/г) | 11,5 – 15,5 | 10,5 – 13,5 |
| Содержание лидокаина | / | 0,27 % – 0,33 % |
| Содержание маннита | 0,70 % – 1,10 % | / |
| Содержание не поперечно-сшитой ГК, имеющей высокую молекулярную массу (масс.%) | 100 % | 0,95 % |
Таблица 6
Продукты хранили при комнатной температуре в течение всего периода исследования.
Получение эксплантатов: от первого донора – 59-летней белой женщины, в ходе абдоминопластики было получено 9 эксплантатов размером 1,5 см х 2 см. От второго донора – 42-летней белой женщины в ходе абдоминопластики было получено 9 эксплантатов размером 1,5 см х 2 см. От третьего донора – 59-летней белой женщины в ходе абдоминопластики было получено 9 эксплантатов размером 1,5 см х 2 см. Для каждого донора 9 эксплантатов распределяли на 3 партии следующим образом:
| Партия | Наименование | Обработка | Число эксплантатов | Время отбора проб |
| T | Необработанный контроль (бланковый) | / | 3 | С8 |
| P1 | Продукт 1 | Композиция согласно настоящему изобретению | 3 | С8 |
| Р2 | Продукт 2 | Композиция, содержащая только не поперечно-сшитую ГК | 3 | С8 |
Таблица 7
Применение продукта: На С0 3 x 50 мкл продуктов P1 или P2 вводили иглой в дерму прямоугольных эксплантатов (1,5 x 2 см). Необработанные контроли не получали никакого лечения.
Половину культуральной среды (1 мл) обновляли на сутки С1, С2, С5 и С7.
Корнеометрия: Индекс увлажнения кожи, эпидермальную емкость оценивали с использованием датчика Corneometer® CM825 (COURAGE & KHAZAKA) на эксплантатах на сутки С0, С1, С2 и С8.
Результаты: Результаты корнеометрических измерений для трех доноров представлены как среднее трех значений (см. также Фиг. 4 и 5):
| Сутки измерений | |||||
| продукт | AU | С0 | С1 | С2 | С8 |
| Т | 61,00 (Ст. откл: 5,9) |
63,45 (Ст. откл: 6,0) |
62,42 (Ст. откл: 5,6) |
61,98 (Ст. откл: 7,5) |
|
| P1 | 64,76 (Ст. откл: 4,3) |
74,64 (Ст. откл: 7,3) |
76,54 (Ст. откл: 5,6) |
79,03 (Ст. откл: 8,2) |
|
| P2 | 64,10 (Ст. откл: 5,5) |
87,90 (Ст. откл: 10,5) |
92,88 (Ст. откл: 8,1) |
95,37 (Ст. откл: 10,1) |
|
AU (условные единицы корнеометрических измерений)
Таблица 8
Для 3 доноров корнеометрия показывает, что при применении продукта P1 показатель корнеометрии увеличивается на 15 % на сутки С1 по сравнению с сутками С0, продолжает увеличиваться до 18 % на сутки С2 и увеличивается до 22 % на сутки С8. При применении продукта P2 показатели корнеометрии быстро увеличиваются на 37 % с С0 до С1, и продолжают увеличиваться с С2 до С8 до 49 %. В соответствии с этими экспериментальными условиями и по сравнению с контрольной партией на сутки С8 (TJ8) можно сделать следующий вывод:
| Относительно TJ8 | P1 | P2 |
| Корнеометрия С8 | + 22 % | + 49 % |
Таблица 9
В целом, в экспериментальных условиях этого исследования результаты показывают, что продукт согласно настоящему изобретению (Р2) демонстрирует повышенное увлажнение рогового слоя кожи на 8-ые сутки (С8) по сравнению с продуктом Р1 и необработанным контролем T.
Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано с определенной степенью конкретности, понятно, что настоящее описание приведено только в качестве примера, и что специалисты в данной области техники могут вносить многочисленные изменения в комбинацию и распределение частей, стадий и элементов, не отступая от объема изобретения, как заявлено далее.
Изобретение может быть дополнительно проиллюстрировано следующими вариантами осуществления:
1. Инъекционная композиция, пригодная для уменьшения появления поверхностных дефектов на коже, содержащая:
гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную с помощью материала низкомолекулярной ГК, имеющей средневесовую молекулярную массу от приблизительно 0,20 МДа до приблизительно 0,99 МДа;
где концентрация ГК в композиции составляет менее чем приблизительно 17,0 мг/г;
где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев после введения в кожу.
2. Композиция по пункту 1, где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев после введения в кожу.
3. Композиция по пункту 1, где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи в течение по меньшей мере приблизительно 9 месяцев после введения в кожу.
4. Композиция по пункту 1, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С.
5. Композиция по пункту 4, где маннит присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,9 масс.%.
6. Композиция по пункту 4, где производное витамина С представляет собой 2-глюкозид аскорбиновой кислоты.
7. Композиция по пункту 6, где 2-глюкозид аскорбиновой кислоты присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс. % до приблизительно 0,6 масс.%.
8. Композиция по пункту 1, дополнительно содержащая приблизительно 0,9 масс.% маннита и приблизительно 0,6 масс.% 2-глюкозида аскорбиновой кислоты.
9. Композиция по пункту 1, где средневесовая молекулярная масса материала низкомолекулярной ГК составляет от приблизительно 400000 Да до приблизительно 800 000 Да.
10. Композиция по пункту 1, где поперечно-сшитая матрица ГК поперечно сшита с помощью поперечно-сшивающего агента, выбранного из группы, состоящей из диглицилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE), 1,4-бис(2,3-эпоксипропокси)бутана, 1,4-бисглицидилоксибутана, 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилена и 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексана.
11. Композиция по пункту 1, где концентрация ГК составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 14,0 мг/г.
12. Композиция по пункту 1, где концентрация ГК составляет приблизительно 12,0 мг/г.
13. Инъекционная композиция, пригодная для уменьшения появления поверхностных дефектов кожи или для улучшения состояния кожи, содержащая:
гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую матрицу ГК;
по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С;
где концентрация ГК композиции составляет менее чем приблизительно 17,0 мг/г;
где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи или улучшение состояния кожи в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев после введения в кожу.
14. Композиция по пункту 13, где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи или улучшение состояния кожи в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев после введения в кожу.
15. Композиция по пункту 13, где композиция обеспечивает уменьшение появления поверхностных дефектов кожи или улучшение состояния кожи в течение по меньшей мере приблизительно 9 месяцев после введения в кожу.
16. Композиция по пункту 13, где маннит присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,9 масс.%.
17. Композиция по пункту 13, где производное витамина С представляет собой 2-глюкозид аскорбиновой кислоты.
18. Композиция по пункту 17, где 2-глюкозид аскорбиновой кислоты присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс. % до приблизительно 0,6 масс.%.
19. Композиция по пункту 13, где по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С содержит как маннит в количестве приблизительно 0,9 масс.%, так и производное витамина С в количестве приблизительно 0,6 масс.%.
20. Композиция по пункту 19, где производное витамина С представляет собой 2-глюкозид аскорбиновой кислоты.
21. Композиция по пункту 13, где концентрация ГК составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 14,0 мг/г.
22. Композиция по пункту 13, где концентрация ГК составляет приблизительно 12,0 мг/г.
23. Способ улучшения по меньшей мере одного из текстуры, степени увлажнения и эластичности, включающий:
обработку участка кожи путем введения в указанный участок кожи в ходе однократной процедуры многократных разнесенных инъекций композиции, содержащей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую ГК;
где концентрация ГК композиции составляет менее чем приблизительно 17,0 мг/г;
где обработанная кожа в результате лечения сохраняет по меньшей мере одно из улучшенной текстуры, степени увлажнения и эластичности в течение по меньшей мере приблизительно 3 месяцев.
24. Способ по пункту 23, где обработанная кожа в результате лечения сохраняет по меньшей мере одно из улучшенной текстуры, степени увлажнения и эластичности в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
25. Способ по пункту 23, где обработанная кожа в результате лечения сохраняет по меньшей мере одно из улучшенной текстуры, степени увлажнения и эластичности в течение по меньшей мере приблизительно 12 месяцев.
26. Способ по пункту 23, где концентрация ГК составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 14,0 мг/г.
27. Способ по пункту 23, где концентрация ГК составляет приблизительно 12,0 мг/г.
28. Способ по пункту 23, где инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм.
29. Способ по пункту 23, где инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию.
30. Способ по пункту 23, где обработка занимает не более чем 45 минут.
31. Способ по пункту 23, где инъекции доставляют с помощью иглы, имеющей калибр от 28 G до 33 G.
32. Способ по пункту 23, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С.
33. Способ по пункту 23, где маннит присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,9 масс.%.
34. Способ по пункту 23, где производное витамина С представляет собой 2-глюкозид аскорбиновой кислоты.
35. Способ по пункту 34, где 2-глюкозид аскорбиновой кислоты присутствует в количестве от приблизительно 0,3 масс.% до приблизительно 0,6 масс.%.
36. Способ увеличения по меньшей мере одного из гладкости, степени увлажнения и эластичности кожи, включающий:
введение в участок кожи на глубину от приблизительно 0,5 до приблизительно 4,0 мм или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мм в ходе одной процедуры многократных пространственно разнесенных инъекций композиции, содержащей гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий BDDE-поперечно-сшитую ГК и не поперечно-сшитую ГК;
где инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию;
где инъекции доставляют с помощью иглы, имеющей калибр от 28 G до 33 G;
где инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм; и
где участок кожи в результате лечения сохраняет повышенную гладкость, степень увлажнения и/или эластичность в течение по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.
37. Способ по пункту 36, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С.
38. Композиция для повышения по меньшей мере одного из гладкости, степени увлажнения и эластичности кожи, содержащая:
гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную с помощью материала низкомолекулярной ГК, имеющего средневесовую молекулярную массу от приблизительно 400000 Да до приблизительно 800000 Да;
где концентрация ГК в композиции составляет от приблизительно 10,0 мг/г до приблизительно 14,0 мг/г; и
где композиция обеспечивает повышенную гладкость, степень увлажнения и/или эластичность в результате лечения в течение по меньшей мере, приблизительно 6 месяцев после введения в кожу в ходе одной процедуры, включающей многократные пространственно разнесенные инъекции композиции, где инъекции вводят в количестве от приблизительно 5 мкл до приблизительно 100 мкл на инъекцию, инъекции доставляют с помощью иглы калибра от 28 G до 33 G и инъекции разнесены на расстояние от приблизительно 5 мм до приблизительно 20 мм.
39. Композиция по пункту 38, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С.
Claims (19)
1. Инъекционная композиция для интрадермальной инъекции в кожу для уменьшения появления поверхностных дефектов на коже в течение по меньшей мере 3 месяцев после введения в кожу, содержащая: гель гиалуроновой кислоты (ГК), содержащий поперечно-сшитую матрицу ГК, полученную путем поперечного сшивания материала ГК, содержащего по меньшей мере 50 масс.%, или по меньшей мере 70 масс.%, или по меньшей мере 90 масс.%, низкомолекулярной ГК, имеющей средневесовую молекулярную массу от 400000 Да до 800000 Да, относительно общей массы материала ГК, причем оставшаяся часть материала ГК представляет собой высокомолекулярную ГК; где концентрация ГК в композиции составляет от 10,0 мг/г до 12 мг/г; где поперечно-сшитая матрица ГК поперечно сшита с помощью поперечно-сшивающего агента, выбранного из группы, состоящей из диглицидилового эфира 1,4-бутандиола (BDDE), 1,2-бис(2,3-эпоксипропокси)этилена и 1-(2,3-эпоксипропил)-2,3-эпоксициклогексана.
2. Композиция по п. 1, обеспечивающая уменьшение появления поверхностных дефектов на коже в течение по меньшей мере 4 месяцев после введения в кожу, предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, 9 месяцев или 12 месяцев.
3. Композиция по п. 1 или 2, включающая не поперечно-сшитую ГК, предпочтительно в количестве менее чем 10 масс.% или менее чем 5 масс.% относительно общей массы композиции.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из маннита и производного витамина С, или дополнительно содержащая лидокаин, предпочтительно в количестве от 0,1 масс.% до 5 масс.% композиции, например 0,3 масс.%.
5. Композиция по п. 4, где маннит присутствует в количестве от 0,3 масс.% до 0,9 масс.% относительно общей массы композиции.
6. Композиция по п. 4, где производное витамина С представляет собой 2-глюкозид аскорбиновой кислоты.
7. Композиция по п. 6, где 2-глюкозид аскорбиновой кислоты присутствует в количестве от 0,3 масс.% до 0,6 масс.% относительно общей массы композиции.
8. Композиция по п. 6, дополнительно содержащая 0,9 масс.% маннита и 0,6 масс.% 2-глюкозида аскорбиновой кислоты относительно общей массы композиции.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где матрица ГК получена путем поперечного сшивания материала ГК, содержащего комбинацию высокомолекулярной и низкомолекулярной ГК, причем 90 масс.% ГК представляет собой низкомолекулярную ГК.
10. Применение композиции по п. 1 для улучшения состояния кожи, выбранного из по меньшей мере одного из текстуры, степени увлажнения и эластичности кожи, включающее: обработку участка кожи путем введения в участок кожи в ходе однократной процедуры многократных пространственно разнесенных инъекций указанной композиции, где инъекции разнесены на расстояние от 5 мм до 20 мм; где обработанная кожа в результате обработки сохраняет по меньшей мере одно из улучшенной текстуры, степени увлажнения и эластичности в течение по меньшей мере 3 месяцев.
11. Применение по п. 10, где инъекции разнесены на расстояние 5 мм.
12. Применение по п. 10, где инъекции разнесены на расстояние 10 мм.
13. Способ улучшения состояния кожи, выбранного из по меньшей мере одного из текстуры кожи, степени увлажнения кожи и эластичности кожи, согласно которому обрабатывают участок кожи путем введения в участок кожи в ходе однократной процедуры многократных пространственно разнесенных инъекций композиции по п. 1, где инъекции разнесены на расстояние от 5 мм до 20 мм; где после обработки улучшенное состояние кожи, выбранное из текстуры кожи, степени увлажнения кожи и/или эластичности кожи, сохраняется в течение по меньшей мере 3 месяцев.
14. Способ по п. 13, где инъекции разнесены на расстояние 5 мм.
15. Способ по п. 13, где инъекции разнесены на расстояние 10 мм.
16. Применение по любому из пп. 10-12 или способ по любому из пп. 13-15, где обработанная кожа в результате обработки сохраняет по меньшей мере одно из улучшенной текстуры, степени увлажнения и эластичности в течение по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 9 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев.
17. Применение по любому из пп. 10-12 или п. 16 или способ по любому из пп. 13-16, где инъекции вводят в количестве от 5 мкл до 100 мкл на инъекцию.
18. Применение по любому из пп. 10-12 или п. 16 или способ по любому из пп. 13-17, где обработка занимает не более чем 45 минут.
19. Применение по любому из пп. 10-12 и пп. 16-18 или способ по любому из пп. 13-18, где инъекции доставляют через иглу калибра от 28 G до 33 G.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2015/000347 WO2016128783A1 (en) | 2015-02-09 | 2015-02-09 | Compositions and methods for improving skin appearance |
| IBPCT/IB2015/000347 | 2015-02-09 | ||
| PCT/EP2016/052682 WO2016128374A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-02-09 | Compositions and methods for improving skin appearance |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020112214A Division RU2020112214A (ru) | 2015-02-09 | 2016-02-09 | Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017131027A RU2017131027A (ru) | 2019-03-12 |
| RU2017131027A3 RU2017131027A3 (ru) | 2019-08-01 |
| RU2718873C2 true RU2718873C2 (ru) | 2020-04-15 |
Family
ID=53682731
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017131027A RU2718873C2 (ru) | 2015-02-09 | 2016-02-09 | Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи |
| RU2020112214A RU2020112214A (ru) | 2015-02-09 | 2016-02-09 | Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020112214A RU2020112214A (ru) | 2015-02-09 | 2016-02-09 | Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11260015B2 (ru) |
| EP (2) | EP3988078A1 (ru) |
| JP (3) | JP2018504448A (ru) |
| KR (2) | KR20240027881A (ru) |
| CN (2) | CN107205911A (ru) |
| AU (3) | AU2016217963B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017017043B1 (ru) |
| CA (1) | CA2972561A1 (ru) |
| ES (1) | ES2910249T3 (ru) |
| HK (2) | HK1244443A1 (ru) |
| RU (2) | RU2718873C2 (ru) |
| WO (2) | WO2016128783A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016128783A1 (en) * | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
| ES2960617T3 (es) | 2017-10-19 | 2024-03-05 | Lifecell Corp | Productos de matriz de tejido acelular fluida y métodos de producción |
| MX2020011257A (es) | 2018-04-27 | 2021-01-15 | Krystal Biotech Inc | Ácidos nucleicos recombinantes que codifican una o más proteínas cosméticas para usos estéticos. |
| MX2022008064A (es) * | 2019-12-26 | 2022-07-27 | Allergan Inc | Rellenos dermicos de acido hialuronico (ha)-colageno de mezcla fisica. |
| US20230108822A1 (en) * | 2020-02-06 | 2023-04-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Injectable composition for skin and soft tissue augmentation |
| KR20240083693A (ko) * | 2022-12-05 | 2024-06-12 | (주)메디톡스 | 퍼짐성과 안정성이 좋은 가교된 히알루론산 겔 및 그의 용도 |
| CN116124754B (zh) * | 2023-04-17 | 2023-07-25 | 山东省中源联科生物工程集团有限公司 | 通过图像分析检测透明质酸钠凝胶中交联剂残留量的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2477138C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону |
| WO2013040242A2 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US20140011990A1 (en) * | 2003-04-10 | 2014-01-09 | Allergan Industrie Sas | Cross-linking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides, preparation of injectable monophase hydrogels, polysaccharides and hydrogels obtained |
Family Cites Families (215)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2128827A (en) | 1938-03-09 | 1938-08-30 | Frank B Killian | Method and apparatus for manufacturing thin rubber articles |
| CA807629A (en) | 1966-06-30 | 1969-03-04 | Eigen Edward | Lotion and detergent compositions |
| JPS4838158B1 (ru) | 1970-10-05 | 1973-11-15 | ||
| CA949965A (en) | 1971-12-03 | 1974-06-25 | Robert H. Marchessault | Method of preparing cross-linked starch and starch derivatives |
| US3949073A (en) | 1974-11-18 | 1976-04-06 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution |
| US4060081A (en) | 1975-07-15 | 1977-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Multilayer membrane useful as synthetic skin |
| US4233360A (en) | 1975-10-22 | 1980-11-11 | Collagen Corporation | Non-antigenic collagen and articles of manufacture |
| CA1073360A (en) | 1975-10-22 | 1980-03-11 | John R. Daniels | Non-antigenic collagen and articles of manufacture |
| JPS55153711A (en) | 1979-05-19 | 1980-11-29 | Pola Chem Ind Inc | Cosmetic lotion |
| US4279812A (en) | 1979-09-12 | 1981-07-21 | Seton Company | Process for preparing macromolecular biologically active collagen |
| JPS6052129B2 (ja) | 1979-10-04 | 1985-11-18 | 呉羽化学工業株式会社 | 医療用コラ−ゲン繊維の製造法 |
| US4424208A (en) | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
| US4582640A (en) | 1982-03-08 | 1986-04-15 | Collagen Corporation | Injectable cross-linked collagen implant material |
| US4501306A (en) | 1982-11-09 | 1985-02-26 | Collagen Corporation | Automatic syringe filling system |
| SE442820B (sv) | 1984-06-08 | 1986-02-03 | Pharmacia Ab | Gel av tverbunden hyaluronsyra for anvendning som glaskroppssubstitut |
| SE456346B (sv) | 1984-07-23 | 1988-09-26 | Pharmacia Ab | Gel for att forhindra adhesion mellan kroppsvevnader och sett for dess framstellning |
| US4605691A (en) | 1984-12-06 | 1986-08-12 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4582865A (en) | 1984-12-06 | 1986-04-15 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| US4636524A (en) | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Biomatrix, Inc. | Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels |
| SE8501022L (sv) | 1985-03-01 | 1986-09-02 | Pharmacia Ab | Format alster och forfarande for dess framstellning |
| US4713448A (en) | 1985-03-12 | 1987-12-15 | Biomatrix, Inc. | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues |
| US4642117A (en) | 1985-03-22 | 1987-02-10 | Collagen Corporation | Mechanically sheared collagen implant material and method |
| US4803075A (en) | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| FR2608456B1 (fr) | 1986-12-18 | 1993-06-18 | Mero Rousselot Satia | Microcapsules a base de gelatine et de polysaccharides et leur procede d'obtention |
| US5091171B2 (en) | 1986-12-23 | 1997-07-15 | Tristrata Inc | Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids and their therapeutic use |
| US5385938B1 (en) | 1986-12-23 | 1997-07-15 | Tristrata Inc | Method of using glycolic acid for treating wrinkles |
| FR2623167B2 (fr) | 1987-08-14 | 1992-08-07 | Genus Int | Perfectionnement aux articles munis d'articulations elastiques se rigidifiant lors de leur mise en tension |
| US6174999B1 (en) | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US5017229A (en) | 1990-06-25 | 1991-05-21 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| IT1219587B (it) | 1988-05-13 | 1990-05-18 | Fidia Farmaceutici | Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati |
| US5565519A (en) | 1988-11-21 | 1996-10-15 | Collagen Corporation | Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications |
| US5162430A (en) | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
| US5643464A (en) | 1988-11-21 | 1997-07-01 | Collagen Corporation | Process for preparing a sterile, dry crosslinking agent |
| US5614587A (en) | 1988-11-21 | 1997-03-25 | Collagen Corporation | Collagen-based bioadhesive compositions |
| SE462587B (sv) | 1988-11-30 | 1990-07-23 | Wiklund Henry & Co | Anordning vid maerkning av arbetsstycken med skrift- eller andra tecken |
| JPH02215707A (ja) | 1989-02-15 | 1990-08-28 | Chisso Corp | 皮膚化粧料 |
| ES2075148T3 (es) | 1989-05-19 | 1995-10-01 | Hayashibara Biochem Lab | Acido alfa-glicosil-l-ascorbico, y su preparacion y usos. |
| US5356883A (en) | 1989-08-01 | 1994-10-18 | Research Foundation Of State University Of N.Y. | Water-insoluble derivatives of hyaluronic acid and their methods of preparation and use |
| EP0416250A3 (en) | 1989-08-01 | 1991-08-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | N-acylurea and o-acylisourea derivatives of hyaluronic acid |
| CA2023922A1 (en) | 1989-09-05 | 1991-03-06 | James M. Curtis | Method of manufacturing an implantable article provided with a micropillared surface |
| JP2832848B2 (ja) | 1989-10-21 | 1998-12-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | 結晶２―Ｏ―α―Ｄ―グルコピラノシル―Ｌ―アスコルビン酸とその製造方法並びに用途 |
| US5246698A (en) | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5143724A (en) | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
| US5492936A (en) | 1990-11-30 | 1996-02-20 | Allergan, Inc. | Bimodal molecular weight hyaluronate formulations and methods for using same |
| JP3115625B2 (ja) | 1991-03-30 | 2000-12-11 | 帝國製薬株式会社 | リドカイン含有外用貼付剤 |
| US5314874A (en) | 1991-04-19 | 1994-05-24 | Koken Co., Ltd. | Intracorporeally injectable composition for implanting highly concentrated cross-linked atelocollagen |
| JP3267972B2 (ja) | 1992-02-28 | 2002-03-25 | コラーゲン コーポレイション | 高濃度均質化コラーゲン組成物 |
| IT1260154B (it) | 1992-07-03 | 1996-03-28 | Lanfranco Callegaro | Acido ialuronico e suoi derivati in polimeri interpenetranti (ipn) |
| WO1994017227A1 (en) | 1993-01-20 | 1994-08-04 | E.R. Squibb And Sons, Inc. | Fibres |
| JP2995090B2 (ja) | 1993-03-19 | 1999-12-27 | キユー・メド・アクチエボラーグ | 組織増大のための組成物および方法 |
| US5531716A (en) | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
| US5616568A (en) | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
| CA2146090C (en) | 1994-05-10 | 1998-11-24 | Mark E. Mitchell | Apparatus and method of mixing materials in a sterile environment |
| US5616689A (en) | 1994-07-13 | 1997-04-01 | Collagen Corporation | Method of controlling structure stability of collagen fibers produced form solutions or dispersions treated with sodium hydroxide for infectious agent deactivation |
| AU706434B2 (en) | 1994-10-18 | 1999-06-17 | Ethicon Inc. | Injectable liquid copolymers for soft tissue repair and augmentation |
| US20050186673A1 (en) | 1995-02-22 | 2005-08-25 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemistrie Industrie | Collagen carrier of therapeutic genetic material, and method |
| FR2733427B1 (fr) | 1995-04-25 | 2001-05-25 | W K Et Associes | Compositions biphasiques injectables renfermant de l'acide hyaluronique, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
| FR2733426B1 (fr) | 1995-04-25 | 1997-07-18 | Debacker Yves | Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique |
| US6214331B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
| US5827937A (en) | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
| US5571503A (en) | 1995-08-01 | 1996-11-05 | Mausner; Jack | Anti-pollution cosmetic composition |
| US6007843A (en) | 1995-09-29 | 1999-12-28 | Lam Pharmaceuticals Corp. | Sustained release delivery system |
| US6833408B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
| IT1277707B1 (it) | 1995-12-22 | 1997-11-11 | Chemedica Sa | Formulazione oftalmica a base di ialuronato di sodio per uso nella chirurgia oculare |
| US5980948A (en) | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| IT1287967B1 (it) | 1996-10-17 | 1998-09-10 | Fidia Spa In Amministrazione S | Preparazioni farmaceutiche per uso anestetico locale |
| FR2759577B1 (fr) | 1997-02-17 | 1999-08-06 | Corneal Ind | Implant de sclerectomie profonde |
| FR2759576B1 (fr) | 1997-02-17 | 1999-08-06 | Corneal Ind | Implant de sclero-keratectomie pre-descemetique |
| US5935164A (en) | 1997-02-25 | 1999-08-10 | Pmt Corporaton | Laminated prosthesis and method of manufacture |
| FR2764514B1 (fr) | 1997-06-13 | 1999-09-03 | Biopharmex Holding Sa | Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique |
| US7192984B2 (en) | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
| US6391336B1 (en) | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
| FR2780730B1 (fr) | 1998-07-01 | 2000-10-13 | Corneal Ind | Compositions biphasiques injectables, notamment utiles en chirurgies reparatrice et esthetique |
| US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| IT1303738B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
| DK172900B1 (da) | 1998-12-18 | 1999-09-27 | Per Julius Nielsen | Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer |
| GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| US6767928B1 (en) | 1999-03-19 | 2004-07-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Mineralization and biological modification of biomaterial surfaces |
| US6372494B1 (en) | 1999-05-14 | 2002-04-16 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Methods of making conditioned cell culture medium compositions |
| US6521223B1 (en) | 2000-02-14 | 2003-02-18 | Genzyme Corporation | Single phase gels for the prevention of adhesions |
| US6682760B2 (en) | 2000-04-18 | 2004-01-27 | Colbar R&D Ltd. | Cross-linked collagen matrices and methods for their preparation |
| KR20010096388A (ko) | 2000-04-19 | 2001-11-07 | 진세훈 | 귀두확대성형재료 및 이 재료를 이용한 귀두의 확대시술방법 |
| FR2811671B1 (fr) | 2000-07-17 | 2003-02-28 | Corneal Ind | Hydrogel de polymere(s), resistant a la biodegration, preparation et utilisation a titre de support de regeneration tissulaire |
| FR2811996B1 (fr) | 2000-07-19 | 2003-08-08 | Corneal Ind | Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations |
| WO2002009792A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid |
| US6773723B1 (en) | 2000-08-30 | 2004-08-10 | Depuy Acromed, Inc. | Collagen/polysaccharide bilayer matrix |
| US6620196B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-09-16 | Sdgi Holdings, Inc. | Intervertebral disc nucleus implants and methods |
| US6924273B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-08-02 | Scott W. Pierce | Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof |
| AU2001294459A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Jagotec Ag | A controlled-release, parenterally administrable microparticle preparation |
| KR100375299B1 (ko) | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
| WO2003053325A2 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-03 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
| US6979440B2 (en) | 2001-01-29 | 2005-12-27 | Salvona, Llc | Compositions and method for targeted controlled delivery of active ingredients and sensory markers onto hair, skin, and fabric |
| US7119062B1 (en) | 2001-02-23 | 2006-10-10 | Neucoll, Inc. | Methods and compositions for improved articular surgery using collagen |
| US6586493B1 (en) | 2001-03-07 | 2003-07-01 | Arizona Board Of Regents Arizona State University | Polysaccharide-based hydrogels and pre-gel blends for the same |
| TW574301B (en) | 2001-05-02 | 2004-02-01 | Ind Tech Res Inst | Manufacturing method of epoxide crosslinked polysaccharides matrix |
| EP1411861B1 (en) | 2001-06-29 | 2012-04-04 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| US6749841B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-15 | Revlon Consumer Products Corporation | Stabilized aqueous acidic antiperspirant compositions and related methods |
| JP4230135B2 (ja) | 2001-08-21 | 2009-02-25 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 多官能性架橋剤によって架橋したグリコサミノグリカン−コラーゲン複合体の製造法 |
| US20060189516A1 (en) | 2002-02-19 | 2006-08-24 | Industrial Technology Research Institute | Method for producing cross-linked hyaluronic acid-protein bio-composites |
| JP3916516B2 (ja) | 2002-06-10 | 2007-05-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 硬組織−軟組織界面再生用足場材料 |
| US6780366B2 (en) | 2002-08-15 | 2004-08-24 | Mentor Corporation | Drip retainer |
| KR100523953B1 (ko) | 2002-08-27 | 2005-10-25 | 주식회사 엘지생명과학 | 천연다당류와 히알루론산의 마이크로비드 및 이의 제조 방법 |
| KR100507545B1 (ko) | 2002-09-03 | 2005-08-09 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산 유도체 및 그의 제조방법 |
| US20040127932A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-07-01 | Shah Tilak M. | Dip-molded polymeric medical devices with reverse thickness gradient, and method of making same |
| DE10246340A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-29 | Wohlrab, David, Dr. | Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung |
| US20040101959A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-05-27 | Olga Marko | Treatment of tissue with undifferentiated mesenchymal cells |
| CN1732022A (zh) | 2002-12-30 | 2006-02-08 | 血管技术国际股份公司 | 含有丝的支架移植物 |
| TWI251596B (en) | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| AU2003206922A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-09-09 | Aventis Pharmaceuticals Holdings Inc. | Composition and method for intradermal soft tissue augmentation |
| JP2006521180A (ja) | 2003-03-25 | 2006-09-21 | バイオキュア・インコーポレーテッド | ヒドロゲル糸による医療装置 |
| AU2003901834A0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
| JP2004323453A (ja) | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 分解性ゲル及びその製造法 |
| KR100931551B1 (ko) | 2003-05-13 | 2009-12-14 | 미마스 한도타이 고교 가부시키가이샤 | 웨이퍼 디마운트 방법, 웨이퍼 디마운트 장치 및 웨이퍼디마운트 이송기 |
| BRPI0413086A (pt) | 2003-07-30 | 2006-10-03 | Anteis Sa | matriz complexa, utilização da mesma, e processo de preparação de uma matriz biocompatìvel pouco biodegradável |
| EP1681306B1 (en) | 2003-10-29 | 2013-02-20 | Teijin Limited | Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and material for treating joint |
| CA2536041A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Angiotech International Ag | Medical implants and fibrosis-inducing agents |
| US20090148527A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
| US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20060141049A1 (en) | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| US20070224278A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| JP2007513650A (ja) | 2003-11-20 | 2007-05-31 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 移植可能なセンサーおよび移植可能なポンプならびに瘢痕化抑制剤 |
| US8124120B2 (en) | 2003-12-22 | 2012-02-28 | Anika Therapeutics, Inc. | Crosslinked hyaluronic acid compositions for tissue augmentation |
| US20050142152A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Leshchiner Adelya K. | Polymeric materials, their preparation and use |
| DE102004002001A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-08-11 | Reinmüller, Johannes, Dr.med. | Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| CA2536096A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for treating contracture |
| US20050226936A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Q-Med Ab | Method of soft tissue augmentation |
| US8288362B2 (en) | 2004-05-07 | 2012-10-16 | S.K. Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized glycosaminoglycan preparations and related methods |
| EP1753787B1 (en) | 2004-05-20 | 2016-10-19 | Mentor Worldwide LLC | Method of covalently linking hyaluronan and chitosan |
| CA2567532C (en) | 2004-05-20 | 2013-10-01 | Mentor Corporation | Methods for making injectable polymer hydrogels |
| WO2006002050A1 (en) | 2004-06-15 | 2006-01-05 | Encore Therapeutics, Inc. | Phospholipid compositions and methods for their preparation and use |
| US20060040894A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Angiotech International Ag | Compositions and methods using hyaluronic acid |
| US20060040895A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Kipling Thacker | Aesthetic use of hyaluronan |
| US7414021B2 (en) | 2004-10-01 | 2008-08-19 | Vincent Carmine Giampapa | Method and composition for restoration of age related tissue loss in the face or selected areas of the body |
| KR100762928B1 (ko) | 2004-10-29 | 2007-10-04 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 견 피브로인 나노섬유로 이루어진 부직포 형태의 골조직유도 재생용 차폐막 및 그 제조방법 |
| US20060105022A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-18 | Shiseido Co., Ltd. | Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel |
| US8481080B2 (en) | 2004-11-24 | 2013-07-09 | Novozymes Biopolymer A/S | Method of cross-linking hyaluronic acid with divinulsulfone |
| FR2878444B1 (fr) | 2004-11-30 | 2008-04-25 | Corneal Ind Soc Par Actions Si | Solutions viscoelastiques renfermant du hyaluronate de sodiu et de l'hydroxypropylmethylcellulose, preparation et utilisations |
| WO2006067608A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Laboratoire Medidom S.A. | Aqueous formulations based on sodium hyaluronate for parenteral use |
| EP1893174A2 (en) | 2005-05-10 | 2008-03-05 | Cytophil, Inc. | Injectable hydrogels and methods of making and using same |
| EP1726299A3 (en) | 2005-05-27 | 2007-04-18 | StratoSphere Pharma AB | Cores and microcapsules suitable for parenteral administration as well as process for their manufacture |
| US7491709B2 (en) | 2005-07-01 | 2009-02-17 | Wayne Carey | Treatment with hyaluronic acid |
| WO2007018124A1 (ja) | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | コラーゲン産生増強剤とその用途 |
| JP4982718B2 (ja) | 2005-08-31 | 2012-07-25 | 株式会社林原 | 美肌用の経口摂取用組成物 |
| EP1951762B1 (en) | 2005-10-03 | 2018-02-07 | PINSKY, Mark A. | Compositions and methods for improved skin care |
| EP1968614A2 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Anika Therapeutics Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
| WO2007070617A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Anika Therapeutics, Inc. | Bioabsorbable implant of hyaluronic acid derivative for treatment of osteochondral and chondral defects |
| FR2894827B1 (fr) | 2005-12-21 | 2010-10-29 | Galderma Res & Dev | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation,et leurs utilisations |
| FR2895907B1 (fr) | 2006-01-06 | 2012-06-01 | Anteis Sa | Gel viscoelastique a usage dermatologique |
| US20070184087A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Bioform Medical, Inc. | Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation |
| US20070212385A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-13 | David Nathaniel E | Fluidic Tissue Augmentation Compositions and Methods |
| JP2009529967A (ja) | 2006-03-15 | 2009-08-27 | サーモディクス，インコーポレイティド | 天然生分解性ポリサッカライドの疎水性誘導体及びそれらの使用 |
| FR2900575B1 (fr) | 2006-05-05 | 2008-10-17 | Anteis Sa | Gel biocompatible a liberation controlee, son procede de preparation et son utilisation |
| US20070298005A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Marie-Josee Thibault | Injectable composition for treatment of skin defects or deformations |
| WO2008003321A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Novozymes Biopolymer A/S | Compositions with several hyaluronic acid fractions for cosmetic use |
| US20100035838A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-02-11 | Geoffrey Kenneth Heber | Cross-linked polysaccharide gels |
| FR2908415B1 (fr) | 2006-11-10 | 2009-01-23 | Abr Dev Sarl | Acide hyaluronique reticule et son procede de preparation |
| FR2909560B1 (fr) | 2006-12-06 | 2012-12-28 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique |
| EP2121026B1 (en) | 2006-12-11 | 2017-06-28 | CHIT2GEL Ltd. | Novel injectable chitosan mixtures forming hydrogels |
| KR100759091B1 (ko) | 2006-12-13 | 2007-09-17 | 조강선 | 피부 충전제 조성물 |
| ATE545436T1 (de) | 2006-12-22 | 2012-03-15 | Croma Pharma Ges M B H | Verwendung von thiolierten polysacchariden zum gewebeaufbau |
| CA2677498C (en) | 2007-02-05 | 2016-05-17 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Polymer formulations for delivery of bioactive agents |
| WO2008098007A1 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Freedom-2, Inc. | Tissue fillers and methods of using the same |
| US7776840B2 (en) | 2007-02-21 | 2010-08-17 | Cutanea Life Sciences, Inc. | Methods of use of biomaterial and injectable implant containing biomaterial |
| US7939578B2 (en) | 2007-02-23 | 2011-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Polymeric fibers and methods of making |
| US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
| US11078262B2 (en) | 2007-04-30 | 2021-08-03 | Allergan, Inc. | High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions |
| US20100323985A1 (en) | 2007-05-11 | 2010-12-23 | Marc Moutet | Pharmaceutical or cosmetic preparations for topical and/or parenteral application, preparation methods thereof and use of same |
| EP2155149A2 (fr) | 2007-05-11 | 2010-02-24 | Galderma Research & Development | Preparations pharmaceutiques ou cosmetiques pour application topique et/ou parenterale, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations |
| US20080293637A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Allergan, Inc. | Cross-linked collagen and uses thereof |
| JP2010528039A (ja) | 2007-05-23 | 2010-08-19 | アラーガン、インコーポレイテッド | 被覆されたヒアルロン酸粒子 |
| WO2008157608A1 (en) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Cartlix, Inc. | Composite scaffolds for tissue regeneration |
| CA2694700C (en) | 2007-07-27 | 2015-04-14 | Humacyte, Inc. | Compositions and methods for soft tissue augmentation |
| US8318695B2 (en) | 2007-07-30 | 2012-11-27 | Allergan, Inc. | Tunably crosslinked polysaccharide compositions |
| FR2920000B1 (fr) | 2007-08-13 | 2010-01-29 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique contenant de l'acide hyaluronique, et procede cosmetique pour diminuer les signes du vieilissement |
| CA2734577A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Carnegie Mellon University | Inflammation-regulating compositions and methods |
| KR100813224B1 (ko) | 2007-08-24 | 2008-03-13 | 한양대학교 산학협력단 | 단백질 약물전달용 온도 가역성 코아세르베이트 조합 겔 |
| FR2920968B1 (fr) | 2007-09-14 | 2009-11-13 | Oreal | Procede cosmetique de traitement esthetique et/ou reparateur de la peau |
| US8697044B2 (en) | 2007-10-09 | 2014-04-15 | Allergan, Inc. | Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof |
| US7910134B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-03-22 | Ayman Boutros | Alloplastic injectable dermal filler and methods of use thereof |
| US8394782B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having increased longevity |
| US8394784B2 (en) | 2007-11-30 | 2013-03-12 | Allergan, Inc. | Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery |
| US20090143348A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Ahmet Tezel | Polysaccharide gel compositions and methods for sustained delivery of drugs |
| FR2924615B1 (fr) | 2007-12-07 | 2010-01-22 | Vivacy Lab | Hydrogel cohesif biodegradable. |
| US9161970B2 (en) | 2007-12-12 | 2015-10-20 | Allergan, Inc. | Dermal filler |
| EP2222270B1 (en) | 2007-12-26 | 2018-11-14 | Mark A. Pinsky | Collagen formulations for improved skin care |
| US20090291986A1 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Apostolos Pappas | Composition and method of treating facial skin defect |
| US20090297632A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Waugh Jacob M | Device, Methods and Compositions to Alter Light Interplay with Skin |
| WO2010003797A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Hyaluronic acid for corneal wound healing |
| US8450475B2 (en) * | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
| EP3184552B1 (en) | 2008-09-02 | 2020-08-12 | Tautona Group LP | Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof |
| EP2341953B1 (en) | 2008-09-04 | 2018-11-21 | The General Hospital Corporation | Hydrogels for vocal cord and soft tissue augmentation and repair |
| GB0816496D0 (en) | 2008-09-10 | 2008-10-15 | Zhao Xiaobin | Hyaluronic acid cryogel |
| JP5683957B2 (ja) | 2008-09-30 | 2015-03-11 | 電気化学工業株式会社 | 光安定化された医薬組成物 |
| US20100098794A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Armand Gerard | Topical anti-wrinkle and anti-aging moisturizing cream |
| US20100111919A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Tyco Healthcare Group Lp | Delayed gelation compositions and methods of use |
| WO2010053918A1 (en) | 2008-11-05 | 2010-05-14 | Hancock Jaffe Laboratories, Inc. | Composite containing collagen and elastin as a dermal expander and tissue filler |
| DK2365829T3 (en) | 2008-11-07 | 2017-07-31 | Klox Tech Inc | COMBINATION OF AN OXIDANT AND PHOTO ACTIVATOR FOR HEALING OF WOES |
| FR2938187B1 (fr) | 2008-11-07 | 2012-08-17 | Anteis Sa | Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur |
| ITRM20080636A1 (it) | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| US20100136070A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-03 | Jakk Group, Inc. | Methods, devices, and compositions for dermal filling |
| PL2236523T3 (pl) | 2009-03-30 | 2018-07-31 | Scivision Biotech Inc. | Sposób wytwarzania usieciowanego kwasu hialuronowego |
| EP2413894B1 (en) | 2009-04-02 | 2017-01-04 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
| US20110172180A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie. Sas | Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US20110171286A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid compositions for dermatological use |
| US20110171310A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
| US9114188B2 (en) * | 2010-01-13 | 2015-08-25 | Allergan, Industrie, S.A.S. | Stable hydrogel compositions including additives |
| PT2637710T (pt) | 2010-11-08 | 2017-07-12 | Allergan Ind Sas | Formulações à base de ácido hialurónico |
| EP2484387A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-08 | Q-Med AB | Hyaluronic acid composition |
| EP3536307B1 (en) * | 2011-06-03 | 2021-10-20 | ALLERGAN Industrie, SAS | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9408797B2 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-09 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| US9393263B2 (en) * | 2011-06-03 | 2016-07-19 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions including antioxidants |
| US9898263B2 (en) | 2013-04-09 | 2018-02-20 | Level 3 Communications, Llc | System and method for resource-definition-oriented software generation and development |
| WO2014198406A1 (en) | 2013-06-11 | 2014-12-18 | Anteis S.A. | Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel |
| WO2016128783A1 (en) * | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Allergan Industrie Sas | Compositions and methods for improving skin appearance |
-
2015
- 2015-02-09 WO PCT/IB2015/000347 patent/WO2016128783A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-02-09 WO PCT/EP2016/052682 patent/WO2016128374A1/en active Application Filing
- 2016-02-09 RU RU2017131027A patent/RU2718873C2/ru active
- 2016-02-09 EP EP21213703.8A patent/EP3988078A1/en active Pending
- 2016-02-09 AU AU2016217963A patent/AU2016217963B2/en active Active
- 2016-02-09 BR BR112017017043-4A patent/BR112017017043B1/pt active IP Right Grant
- 2016-02-09 KR KR1020247005879A patent/KR20240027881A/ko active Application Filing
- 2016-02-09 KR KR1020177025185A patent/KR102673541B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-09 CA CA2972561A patent/CA2972561A1/en active Pending
- 2016-02-09 RU RU2020112214A patent/RU2020112214A/ru unknown
- 2016-02-09 CN CN201680009138.5A patent/CN107205911A/zh active Pending
- 2016-02-09 JP JP2017541828A patent/JP2018504448A/ja active Pending
- 2016-02-09 CN CN202311708338.8A patent/CN117599246A/zh active Pending
- 2016-02-09 EP EP16704566.5A patent/EP3256097B1/en active Active
- 2016-02-09 ES ES16704566T patent/ES2910249T3/es active Active
-
2018
- 2018-03-22 HK HK18103966.4A patent/HK1244443A1/zh unknown
- 2018-06-15 HK HK18107767.6A patent/HK1248134A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-18 US US16/877,315 patent/US11260015B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-19 JP JP2021024837A patent/JP7425007B2/ja active Active
- 2021-04-06 AU AU2021202089A patent/AU2021202089B2/en active Active
-
2022
- 2022-03-01 US US17/684,248 patent/US12011500B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-04 AU AU2023241303A patent/AU2023241303A1/en active Pending
- 2023-10-25 JP JP2023183420A patent/JP2024008963A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140011990A1 (en) * | 2003-04-10 | 2014-01-09 | Allergan Industrie Sas | Cross-linking of low-molecular weight and high-molecular weight polysaccharides, preparation of injectable monophase hydrogels, polysaccharides and hydrogels obtained |
| WO2013040242A2 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Dermal filler compositions for fine line treatment |
| RU2477138C1 (ru) * | 2011-11-02 | 2013-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2020112214A (ru) | 2020-05-15 |
| CN107205911A (zh) | 2017-09-26 |
| JP2024008963A (ja) | 2024-01-19 |
| ES2910249T3 (es) | 2022-05-12 |
| US11260015B2 (en) | 2022-03-01 |
| EP3256097A1 (en) | 2017-12-20 |
| JP2021091694A (ja) | 2021-06-17 |
| WO2016128374A1 (en) | 2016-08-18 |
| BR112017017043A2 (pt) | 2018-04-10 |
| AU2016217963B2 (en) | 2021-01-07 |
| HK1248134A1 (zh) | 2018-10-12 |
| AU2016217963A1 (en) | 2017-07-13 |
| KR20240027881A (ko) | 2024-03-04 |
| KR20170113660A (ko) | 2017-10-12 |
| AU2023241303A1 (en) | 2023-10-26 |
| JP2018504448A (ja) | 2018-02-15 |
| JP7425007B2 (ja) | 2024-01-30 |
| KR102673541B1 (ko) | 2024-06-07 |
| CA2972561A1 (en) | 2016-08-18 |
| EP3256097B1 (en) | 2022-01-05 |
| WO2016128783A1 (en) | 2016-08-18 |
| CN117599246A (zh) | 2024-02-27 |
| US20220257495A1 (en) | 2022-08-18 |
| US12011500B2 (en) | 2024-06-18 |
| AU2021202089A1 (en) | 2021-04-29 |
| RU2017131027A3 (ru) | 2019-08-01 |
| HK1244443A1 (zh) | 2018-08-10 |
| AU2021202089B2 (en) | 2023-07-20 |
| RU2017131027A (ru) | 2019-03-12 |
| US20200345612A1 (en) | 2020-11-05 |
| EP3988078A1 (en) | 2022-04-27 |
| BR112017017043B1 (pt) | 2021-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6995946B2 (ja) | 抗酸化物質を含む皮膚充填剤組成物 | |
| RU2718873C2 (ru) | Композиции и способы для улучшения внешнего вида кожи | |
| JP2021100603A (ja) | 酸化防止剤を含む皮膚充填剤組成物 | |
| KR101848957B1 (ko) | 히알루론산 기반 제형 | |
| KR102265076B1 (ko) | 진피 필러 조성물 | |
| US20190350832A1 (en) | Hyaluronic acid based formulations | |
| KR20150032577A (ko) | 피루베이트를 함유한 히알루론산 제제 |