RU2383540C2 - Способ получения 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида - Google Patents

Способ получения 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида Download PDF

Info

Publication number
RU2383540C2
RU2383540C2 RU2006129341/04A RU2006129341A RU2383540C2 RU 2383540 C2 RU2383540 C2 RU 2383540C2 RU 2006129341/04 A RU2006129341/04 A RU 2006129341/04A RU 2006129341 A RU2006129341 A RU 2006129341A RU 2383540 C2 RU2383540 C2 RU 2383540C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
phenyl
oxazolidin
reaction
solvent
Prior art date
Application number
RU2006129341/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006129341A (ru
Inventor
Матиас БЕРВЕ (DE)
Матиас Берве
Кристиан ТОМАС (DE)
Кристиан Томас
Йоахим РЕЗЕ (DE)
Йоахим Резе
Дирк ГРОТЙОХАНН (DE)
Дирк Гротйоханн
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34716548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2383540(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of RU2006129341A publication Critical patent/RU2006129341A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2383540C2 publication Critical patent/RU2383540C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида путем взаимодействия 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-фенил}-морфолин-3-она-гидрохлорида с 5-хлортиофен-2-карбонил-хлоридом, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в растворителе, выбранном из группы простого эфира, спирта, кетона и воды или в смеси из них с использованием неорганического основания. Технический результат - разработан упрощенный способ получения указанного тиофенкарбоксамида с отказом от токсических растворителей. 12 з.п. ф-лы.

Description

Данное изобретение касается способа получения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида исходя из 2-[(2S)-2-оксиранилметил]-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона, 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона и 5-хлортиофен-2-карбонилхлорида.
Соединение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид известно из Международной заявки 01/47919 и отвечает формуле (I)
Figure 00000001
.
Соединение формулы (I) действует как ингибитор фактора свертывания крови Ха и может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, в частности инфаркта миокарда, стенокардии (включая нестабильную стенокардию), повторных окклюзий и рестенозов после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияния в мозг, транзиторных ишемических приступов, периферических артериальных облитерирующих заболеваний, эмболии легочной артерии или глубоких венозных тромбозов.
В Международной заявке 01/47919 описан также метод получения соединения формулы (I) в граммовых количествах исходя из таких же исходных соединений: 2-[(2S)-2-оксиранилметил]-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона (II), 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона (III) и 5-хлортиофен-2-карбонилхлорида (IV):
Figure 00000002
Figure 00000003
При этом взаимодействием 2-[(28)-2-оксиранилметил]-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона (II) с 4-(4-аминофенил)-3-мофолиноном (III) получают 2-((2R)-2-гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино} пропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (V). Затем действием эквивалента фосгена превращают (V) в 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (VI). Отщепление фталимидной защитной группы приводит к образованию 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-морфолин-3-она (VII), взаимодействием которого в заключение с 5-хлор-тиофен-2-карбонилхлоридом (IV) получают 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I).
Однако этот способ, известный из Международной заявки 01/47919, имеет различные недостатки в проведении реакции, которые особенно неблагоприятно сказываются при получении соединения формулы (I) в промышленном масштабе.
В патенте ФРГ 10300111.5 сообщается об альтернативном способе синтеза соединения формулы (I) исходя из 5-хлортиофен-2-карбонилхлорида (IV), гидрохлорида (2S)-3-аминопропан-1,2-диола (VIII) и 4-(4-аминофенил)-3-мофолинона (III):
Figure 00000004
При этом 5-хлортиофен-2-карбонилхлорид (IV) реакцией с гидрохлоридом (2S)-3-аминопропан-1,2-диола (VIII) превращают в ((S)-2,3-дигидроксипропил)-амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (IX). Затем (IX) превращают в ((S)-3-бром-2-гидроксипропил)-амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (X), из которого далее взаимодействием с 4-(4-аминофенил)-3-морфолиноном (III) синтезируют {(R)-2-гидрокси-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)-фениламино]-пропил}-амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (XI). В заключение (XI) реакцией с фосгеном или эквивалентом фосгена превращают в 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофен-карбоксамид (I).
Этот альтернативный синтез позволяет осуществлять способ в промышленном масштабе, однако частично используют токсичные растворители или реагенты.
Это является само по себе недостатком, кроме этого, эти токсичные вещества следует удалять из конечного продукта (I) до уровня ниже допустимого в каждом случае, что означает дополнительные затраты.
Отсюда вытекает задача данного изобретения - разработать упрощенный способ получения соединения (I) в промышленном масштабе с отказом от токсических растворителей или реагентов, особенно на последних стадиях процесса.
В настоящее время неожиданно было найдено, что соединение формулы (I) можно получать даже в повышенных количествах с высокими выходом и чистотой путем модификации некоторых реакционных параметров синтеза, известного из Международной заявки 01/47919.
Таким образом, объектом данного изобретения является способ получения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида формулы (I) путем взаимодействия 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-морфолин-3-она (VII) гидрохлорида с 5-хлортиофен-2-карбонилхлоридом (IV), отличающийся тем, что превращение осуществляют в растворителе, выбранном из группы: простой эфир, спирт, кетон и вода, или в их смеси с использованием неорганического основания.
В качестве пригодных растворителей следует, например, и предпочтительно, назвать: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диизопропиловый или метил-трет-бутиловый эфиры; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол, изобутанол, втор-бутанол или трет-бутанол; кетоны, такие как метилэтилкетон, метил-изобутилкетон или ацетон, либо вода или смеси из двух или более приведенных растворителей.
Особенно предпочтительными в качестве растворителей являются кетоны или смеси кетонов с водой, в частности ацетон или предпочтительно смеси ацетона с водой.
В качестве пригодных неорганических оснований следует, например, и предпочтительно, назвать: гидроксиды щелочных (например, натрий и калий) и щелочно-земельных (например, кальций и магний) металлов, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов.
Особенно предпочтительными в качестве неорганических оснований являются гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия, в частности карбонат натрия.
Взаимодействие аминометилоксазолидинона (VII) гидрохлорида с хлорангидридом хлортиофенкарбоновой кислоты (IV) предпочтительно осуществляют в смеси ацетон/вода в качестве растворителя с использованием карбоната натрия в качестве основания.
При этом соотношение ацетон/вода может варьироваться в широких пределах, предпочтительно оно составляет 0,5 до 1,5 (объемное соотношение), в частности 0,9 до 1,1 (объемное соотношение).
Таким образом, можно, во-первых, отказаться от канцерогенного пиридина, который используют в качестве растворителя и основания в способе, описанном в Международной заявке 01/47919. Кроме того, согласно изобретению избегают технически дорогостоящей хроматографической очистки продукта (I).
При осуществлении способа согласно изобретению предпочтительно загружают водный раствор карбоната натрия, в который сначала вносят ацетон, потом - аминометилоксазолидинон (VII) гидрохлорид и затем - хлорангидрид хлортиофенкарбоновой кислоты (IV). Добавление реагентов предпочтительно происходит при температуре между 0 и 20°С, в частности между 10 и 15°С. После произведенной добавки реакционную смесь затем дополнительно перемешивают при температуре между 40 и 55°С, предпочтительно при температуре около 50°С. После охлаждения до комнатной температуры продукт можно затем выделять простым способом путем фильтрации.
В предпочтительной форме осуществления данного изобретения сырой продукт соединения формулы (I), полученный при описанной выше фильтрации, на последующей стадии перекристаллизовывают из уксусной кислоты для дополнительной очистки.
Как уже показано также в Международной заявке 01/47919, получение аминометилоксазолидинона (VII) происходит путем отщепления от оксазолидинонметилфталимида (VI) фталимидной защитной группы метиламином в этаноле в качестве растворителя. Однако после осуществленного превращения, в отличие от описанного в Международной заявке 01/47919, к реакционной смеси при повышенной температуре подают еще водную соляную кислоту до рН между 1 и 4, предпочтительно между 2 и 3. Добавление происходит при повышенной температуре, предпочтительно при температуре между 50 и 60°С. Таким образом, аминометилоксазолидинон (VII) выделяют простым способом, в чистом виде, в форме гидрохлорида, который при этом выпадает в виде кристаллов и хорошо фильтруется.
Способ согласно Международной заявке 01/47919, при котором полученный после концентрирования реакционной смеси сырой продукт, аминометилоксазолидинон (VII), непосредственно используют в дальнейшей реакции с хлорангидридом хлортиофенкарбоновой кислоты (IV), имеет, напротив, тот недостаток, что побочные продукты этой реакции, которые содержатся в неочищенном продукте аминометилоксазолидинона (VII), мешают последующему получению конечного продукта (I) и дополнительно его загрязняют.В противоположность этому, использование выделенного, согласно изобретению, в виде гидрохлорида в чистом виде аминометилоксазолидинона (VII) в следующем взаимодействии с хлорангидридом хлортиофенкарбоновой кислоты (IV) делает возможным усовершенствованное проведение реакции, причем избегают нежелательных побочных реакций и получают чистый продукт, избегая таким образом дорогостоящей хроматографической очистки.
Получение оксазолидинонметилфталимида (VI) осуществляют, как также уже показано в Международной заявке 01/47919, путем циклизации гидроксиамино-соединения (V) с эквивалентом фосгена, например, и предпочтительно, с N,N-карбонилдиимидазолом. Но в отличие от описанных в Международной заявке 01/47919 условий реакции, вместо присутствия диметиламинопиридина в качестве катализатора и тетрагидрофурана в качестве растворителя, согласно изобретению, превращение осуществляют без катализатора в N-метил-пирролидоне или толуоле, предпочтительно в толуоле в качестве растворителя. Благодаря этому также возможно образующийся оксазолидинонметилфталимид (VI) выделять простой фильтрацией вместо дорогостоящей хроматографической очистки.
Получение гидроксиамина (V) происходит, как уже описано в Международной заявке 01/47919, путем взаимодействия (S)-эпоксифталимида (II) с анилино-морфолиноном (III) в водном этаноле в качестве растворителя при температуре реакции 60°С. В отличие от Международной заявки 01/47919, где соотношение этанол/вода (объемное соотношение) составляет 9:1, согласно изобретению, оно составляет 1:1 до 1:3, предпочтительно 1:2 (объемное соотношение), и более нет необходимости в дополнительной дозированной подаче исходного продукта (II). Вместо этого реакционную смесь перемешивают в течение периода времени между 24 и 48 часами, предпочтительно около 36 часов, при температуре между 55 и 65°С.
В предпочтительной форме осуществления данного изобретения после протекания реакции в течение 1-2 часов реакционную смесь смешивают с затравочными кристаллами продукта реакции (V) таким образом, что продукт реакции начинает выкристаллизовываться.
В особенно предпочтительной форме осуществления данного изобретения реакционную смесь к окончанию времени реакции нагревают при кипении, при этом суспензия продолжает сохраняться, и затем снова охлаждают до температуры реакции между 55 и 65°С.
Это нагревание при кипении, при необходимости, повторяют, предпочтительно нагревают, в общей сложности, дважды.
Синтез исходного соединения, (S)-эпоксифталимида (II), описан, например, в [A.Gutcait и др. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641]. Кроме того, вещество является товарным продуктом, например, фирмы Daiso Ltd., Япония.
Синтез исходного соединения, анилиноморфолинона (III), подробно описан, например, в Международной заявке 01/47919, стр.55-57 или в патенте ФРГ 10342570.5.
Отдельные стадии способа согласно изобретению можно осуществлять при нормальном, повышенном или при пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Если ничего другого не указано, работают обычно при нормальном давлении.
Изобретение более подробно поясняют ниже с помощью предпочтительного примера осуществления, которым оно, однако, не ограничивается. Если не указано ничего другого, все количественные данные относятся к массовым процентам.
Синтез 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I)
а) 2-((2R)-2-гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}пропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (V)
При 20°С смешивают 1173 г 2-[(2S)-2-оксиранилметил]-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона (II) и 4-(4-аминофенил)-3-морфолинона (III) с 6,7 л воды и 14,1 л этанола. Суспензию нагревают до 58-60°С и образующийся раствор продолжают перемешивать 36 часов. Через 2 часа реакционную смесь смешивают с 5 г кристаллического 2-((2R)-2-гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]амино}-пропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (V), после чего начинается кристаллизация продукта. После охлаждения до 26°С выпавший продукт реакции отсасывают, промывают этанолом и затем сушат. Выход 1522 г (81,4% от теории). Т.пл. 215°С.
б) 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (VI)
Суспендируют 2641 г 2-((2R)-2-гидрокси-3-{[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-амино}-пропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (V) в 22 л толуола и при 19°С смешивают с 1300 г N,N-карбонилдиимидазола. После этого реакционную смесь нагревают 1 час при кипении и затем при 60°С смешивают с 4,5 л этанола. После охлаждения до 25-30°С выпавший продукт реакции отсасывают, промывают этанолом и затем сушат. Выход 2756 г (97,9% от теории). Т.пл. 220,5°С.
в) 4-{4-[(5S)-5-(Аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-морфолин-3-он (VII)
Суспендируют 1360 г 2-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-1Н-изо-индол-1,3(2Н)-дион (VI) при 22°С в 10,2 л этанола и смешивают с 1103 г раствора метиламина (40%-ный раствор в воде). Затем реакционную смесь нагревают до 60-63°С и образующийся раствор перемешивают 2 часа при этой температуре. После охлаждения до 55-60°С смешивают, в общей сложности, с 2348 г раствора соляной кислоты (20%-ный раствор в воде) до рН 2,7, после чего начинается кристаллизация продукта. После охлаждения до 20°С выпавший продукт реакции отсасывают, промывают метанолом и затем сушат. Выход 875 г (82,7% от теории). Т.пл.: разложение при температуре выше 280°С.
1Н-ЯМР (300 МГц, d6-диметилсульфоксид): δ=3.25 (м., 2Н), 3.72 (м., 2Н), 3.98 (м., 3Н), 4.42 (м., 3Н), 4.97 (м., 1Н), 7.42 (д., 2Н, J=9.0 Гц), 7.57 (д., 2Н, J=9.0 Гц), 8.44 (с.(ш.), 3Н).
г) 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4 -морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2- тиофенкарбоксамид (I)
1. Стадия: 5-хлортиофен-2-карбонилхлорид (IV)
Суспендируют 3,00 кг 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (товарный продукт) в 8,48 кг толуола и нагревают до 75-80°С. При этой температуре прибавляют по каплям в течение 85 минут 2,63 кг тионилхлорида, после чего перемешивают 30 минут при 75-80°С и затем - при температуре кипения до окончания выделения газа. После охлаждения реакционную смесь при пониженном давлении и постепенно возрастающей внутри температуре (максимально до 60°С) освобождают дистилляцией от избыточного тионилхлорида и толуола до образования приблизительно 30%-ного раствора хлорангидрида кислоты в толуоле.
2. Стадия: 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) - сырой продукт
К раствору 464 г карбоната натрия в 5,95 л воды прибавляют постепенно при 10°С 1160 г 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]фенил}-морфолин-3-она (VII) гидрохлорида, 350 мл воды и 2,7 л ацетона. При 8-12°С прибавляют 2535 г 5-хлортиофен-2-карбонилхлорида (IV) (30%-ный раствор в толуоле) и дополнительные 517 мл ацетона. Затем реакционную массу нагревают до 50°С, смешивают с 2700 мл ацетона и продолжают перемешивать еще 30 минут при 50-53°С. После охлаждения до 26°С выпавший продукт реакции отсасывают и промывают водой и ацетоном. Выход 1998 г содержащего растворитель сырого продукта. Определена остаточная влажность, составляющая 24,3%, что соответствует рассчитанной сухой массе 1505 г или 98,7% от теории.
3. Стадия: 5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) - перекристаллизация
Суспендируют 2120 г сырого продукта, содержащего растворитель (остаточная влажность 9,4%), в 12 кг уксусной кислоты и нагревают до 110-115°C. Образующийся раствор перемешивают 2 часа при этой температуре и затем, после осветления, охлаждают до 20°С. Выпавший продукт отсасывают, промывают уксусной кислотой и водой и затем сушат. Выход 1818 г (94,7% от теории), (считая на сухую массу сырого продукта. Т.пл. 230°С.

Claims (13)

1. Способ получения 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида путем взаимодействия 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-фенил}-морфолин-3-она-гидрохлорида с 5-хлортиофен-2-карбонил-хлоридом, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в растворителе, выбранном из группы простого эфира, спирта, кетона и воды или в смеси из них с использованием неорганического основания.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в кетоне или смеси кетона и воды в качестве растворителя.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют с гидроксидом, карбонатом или гидрокарбонатом натрия в качестве неорганического основания.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в смеси ацетон-вода в качестве растворителя с использованием в качестве основания карбоната натрия.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве основания используют водный раствор карбоната натрия, к которому прибавляют реагенты при температуре между 10 и 15°С, после чего реакционную смесь перемешивают при 50°С.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученный сырой 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид на последующей стадии перекристаллизовывают из уксусной кислоты.
7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-фенил}-морфолин-3-он-гидрохлорид получают отщеплением фталимидной защитной группы от оксазолидинонметилфталимида формулы (VI)
Figure 00000005

метиламином в этаноле в качестве растворителя с получением 4-{4-[(5S)-5-(аминометил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-фенил}-морфолин-3-она и с последующим его переводом в гидрохлорид и выделением.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что после произведенного превращения оксазолидинонметилфталимида (VI) с метиламином к реакционной смеси прибавляют водную соляную кислоту при температуре между 50 и 60°С до рН между 2 и 3.
9. Способ по п.7, в котором оксазолидинонметилфталимид (VI) получают циклизацией гидроксиаминосоединения (V)
Figure 00000006

с эквивалентом фосгена, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в толуоле в качестве растворителя.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что оксазолидинонметилфталимид (VI) выделяют фильтрацией.
11. Способ по п.9, в котором гидроксиаминосоединение (V) получают взаимодействием (S)-эпоксифталимида формулы (II)
Figure 00000007

с анилиноморфолиноном (III)
Figure 00000008

в водном этаноле в качестве растворителя, отличающийся тем, что соотношение этанол/вода составляет 1:2.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что через 1-2 ч протекания реакции реакционную смесь смешивают с затравочными кристаллами гидроксиаминосоединения (V).
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что реакционную смесь к концу времени реакции дважды нагревают с обратным холодильником, после чего в каждом случае снова охлаждают до реакционной температуры между 55 и 65°С.
RU2006129341/04A 2004-01-15 2004-12-31 Способ получения 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида RU2383540C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004002044.2 2004-01-15
DE102004002044A DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2004-01-15 Herstellverfahren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129341A RU2006129341A (ru) 2008-02-20
RU2383540C2 true RU2383540C2 (ru) 2010-03-10

Family

ID=34716548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129341/04A RU2383540C2 (ru) 2004-01-15 2004-12-31 Способ получения 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7351823B2 (ru)
EP (1) EP1720866B1 (ru)
JP (2) JP5311742B2 (ru)
KR (1) KR20130004257A (ru)
CN (1) CN1906191B (ru)
AR (1) AR047389A1 (ru)
AT (1) ATE518856T1 (ru)
AU (1) AU2004313694B2 (ru)
BR (1) BRPI0418405B8 (ru)
CA (1) CA2553237C (ru)
CY (1) CY1112565T1 (ru)
DE (1) DE102004002044A1 (ru)
DK (1) DK1720866T3 (ru)
EC (1) ECSP066703A (ru)
ES (1) ES2369140T3 (ru)
GT (1) GT200400277A (ru)
HK (1) HK1103722A1 (ru)
HN (1) HN2005000016A (ru)
HR (1) HRP20110796T1 (ru)
IL (1) IL176767A (ru)
MA (1) MA28290A1 (ru)
MY (1) MY138944A (ru)
NO (1) NO335553B1 (ru)
NZ (1) NZ548506A (ru)
PE (1) PE20050763A1 (ru)
PL (1) PL1720866T3 (ru)
PT (1) PT1720866E (ru)
RU (1) RU2383540C2 (ru)
SI (1) SI1720866T1 (ru)
TW (1) TWI340137B (ru)
UY (1) UY28718A1 (ru)
WO (1) WO2005068456A1 (ru)
ZA (1) ZA200605747B (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE502006009169D1 (en) * 2005-10-04 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Ag NEUE POLYMORPHE FORM VON 5-CHLOR-N-(ä ( 5S )-2-0X0-3-Ä4-( 3-OXO-4-MORPHOLINYL)-PHENYLÜ-1,3-OXAZOLIDIN-5-YLü -METHYL)-2-THIOPHENCARBOXAMID
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US8706950B2 (en) 2008-03-01 2014-04-22 Kabushiki Kaisha Toshiba Memory system
DE102008028071A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
US7816355B1 (en) * 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US8309547B2 (en) * 2009-04-28 2012-11-13 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US8435989B2 (en) * 2009-04-28 2013-05-07 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
SI2459555T1 (sl) 2009-07-31 2022-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Postopek kristalizacije rivaroksabana
WO2011080341A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
EP2388260A1 (de) * 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) * 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
WO2012051692A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EA024685B1 (ru) * 2011-05-06 2016-10-31 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Способ получения ривароксабана и промежуточные соединения, получаемые в указанном способе
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102250076A (zh) * 2011-05-27 2011-11-23 横店集团家园化工有限公司 一种利伐沙班中间体及利伐沙班的制备方法
CN102827154B (zh) * 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
WO2013098833A2 (en) 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
WO2013121436A2 (en) * 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012114A3 (cs) * 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN102659756A (zh) * 2012-04-01 2012-09-12 南京哈柏医药科技有限公司 5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法
JP2015514114A (ja) 2012-04-06 2015-05-18 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ リバーロキサバンを調製するためのプロセス
BR112014027248B1 (pt) 2012-05-02 2021-01-26 Symed Labs Limited processo em um único recipiente para preparar rivaroxaban
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
WO2014020458A1 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved process for preparation of rivaroxaban
CN102786516B (zh) * 2012-08-21 2014-10-01 湖南师范大学 一种利伐沙班的合成方法
CN103833724A (zh) * 2012-11-20 2014-06-04 上海医药工业研究院 一种5-氯噻吩-2-甲酰氯的制备方法
CN103864772A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法
CN103864771A (zh) * 2012-12-13 2014-06-18 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种利伐沙班的制备方法
PL2935255T3 (pl) * 2012-12-21 2018-01-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania rywaroksabanu
PL2895176T3 (pl) 2012-12-26 2017-05-31 Wanbury Limited Związek pośredni Rywaroksabanu i jego wytwarzanie
KR20150100661A (ko) 2012-12-26 2015-09-02 완버리 엘티디. 치환된 옥사졸리디논의 알데히드 유도체
US9663505B2 (en) 2013-03-25 2017-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN104109158A (zh) * 2013-04-16 2014-10-22 上海医药工业研究院 一种纯化利伐沙班的方法
CN103275061A (zh) * 2013-06-04 2013-09-04 上海同昌生物医药科技有限公司 一种生产5-氯噻吩-2-羧酸的方法
CN103351385A (zh) * 2013-06-28 2013-10-16 浙江燎原药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN103709116B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 四川大学 一种4-(4-烷氧羰氨基)苯基-3-吗啉酮的制备方法
CN103724336B (zh) * 2013-12-24 2015-10-21 悦康药业集团有限公司 一种新型抗凝血药物的合成方法
IN2014MU00072A (ru) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
WO2015111076A2 (en) 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
WO2015188787A1 (en) * 2014-06-14 2015-12-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Method for preparing oxazolidinone compound and intermediates thereof
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN104211693B (zh) * 2014-08-07 2017-02-22 成都百裕制药股份有限公司 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途
CN104211694A (zh) * 2014-08-14 2014-12-17 广东东阳光药业有限公司 一种改进的制备Xa因子抑制剂的方法
WO2016030669A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Cipla Limited Process for the preparation of rivaroxaban
EA034656B1 (ru) 2014-10-22 2020-03-03 Закляды Фармацеутычне Польфарма С.А Способ получения полиморфа ривароксабана
CN104807934B (zh) * 2015-04-30 2017-01-18 成都百裕制药股份有限公司 异吲哚二酮类化合物的正相高效液相色谱检测方法
CN105130976A (zh) * 2015-08-26 2015-12-09 浙江车头制药股份有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN105440028B (zh) * 2015-12-07 2018-03-13 石家庄康贺威药业有限公司 一种利伐沙班化合物及其制备方法
CN106008490B (zh) * 2016-01-11 2019-01-04 南京生命能科技开发有限公司 一种利伐沙班的新晶体及其制备方法
CN106977507A (zh) * 2017-04-21 2017-07-25 上海华源医药科技发展有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN109553611A (zh) * 2017-09-23 2019-04-02 齐鲁制药有限公司 利伐沙班中间体的制备方法和用途
JP7205529B2 (ja) * 2018-02-26 2023-01-17 住友化学株式会社 オキサゾリジノン化合物の製造方法
JP7339754B2 (ja) * 2019-03-27 2023-09-06 ダイト株式会社 中間体の製造方法
CN112521380A (zh) * 2020-12-14 2021-03-19 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种利伐沙班中间体a的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用
AU2022280865A1 (en) * 2021-05-28 2023-11-09 Merck Sharp & Dohme Llc Synthesis of btk inhibitor and intermediates thereof
EP4201933A1 (en) * 2021-12-23 2023-06-28 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Crystallisation process for rivaroxaban

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid

Also Published As

Publication number Publication date
HN2005000016A (es) 2009-06-01
JP2012097106A (ja) 2012-05-24
PL1720866T3 (pl) 2012-01-31
AU2004313694A1 (en) 2005-07-28
CA2553237C (en) 2012-04-17
CY1112565T1 (el) 2016-02-10
IL176767A (en) 2011-04-28
JP2007517816A (ja) 2007-07-05
ECSP066703A (es) 2006-10-31
EP1720866A1 (de) 2006-11-15
IL176767A0 (en) 2006-10-31
GT200400277A (es) 2005-08-18
NO335553B1 (no) 2014-12-29
TWI340137B (en) 2011-04-11
NZ548506A (en) 2009-06-26
CN1906191B (zh) 2010-05-26
HRP20110796T1 (hr) 2011-12-31
AU2004313694B2 (en) 2011-06-02
EP1720866B1 (de) 2011-08-03
MA28290A1 (fr) 2006-11-01
HK1103722A1 (en) 2007-12-28
TW200604195A (en) 2006-02-01
MY138944A (en) 2009-08-28
SI1720866T1 (sl) 2012-01-31
US7351823B2 (en) 2008-04-01
RU2006129341A (ru) 2008-02-20
PT1720866E (pt) 2011-10-12
AR047389A1 (es) 2006-01-18
BRPI0418405B1 (pt) 2018-03-13
CN1906191A (zh) 2007-01-31
NO20063677L (no) 2006-10-11
BRPI0418405A (pt) 2007-05-15
ZA200605747B (en) 2007-10-31
DE102004002044A1 (de) 2005-08-04
US20050182055A1 (en) 2005-08-18
UY28718A1 (es) 2005-08-31
BRPI0418405B8 (pt) 2021-05-25
ATE518856T1 (de) 2011-08-15
WO2005068456A1 (de) 2005-07-28
PE20050763A1 (es) 2005-12-02
JP5311742B2 (ja) 2013-10-09
KR20130004257A (ko) 2013-01-09
CA2553237A1 (en) 2005-07-28
ES2369140T3 (es) 2011-11-25
DK1720866T3 (da) 2011-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2383540C2 (ru) Способ получения 5-хлор-n-({(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1, 3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида
JP4667044B2 (ja) ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法
JP5274725B2 (ja) リバロキサバンの調製方法
JP6325978B2 (ja) リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体
EP2844654B1 (en) Improved process for preparing rivaroxaban using novel intermediates
WO2004018448A1 (fr) Nouveaux derives de thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP7205529B2 (ja) オキサゾリジノン化合物の製造方法
WO2012041263A2 (en) A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity
KR100814100B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시프로페닐 하이드록시벤즈아마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
KR101206598B1 (ko) 제조 방법
WO2014020458A1 (en) Improved process for preparation of rivaroxaban
MXPA06007902A (en) Production method
WO2015026761A1 (en) A process for the preparation of rivaroxaban
MXPA02007523A (es) Derivados de 1,3,4-oxadiazol y procedimiento para producir..

Legal Events

Date Code Title Description
TZ4A Amendments of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100101

RZ4A Other changes in the information about an invention
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20130806