CN102659756A - 5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸原料，氯化亚砜为氯化剂，溶剂为四氯化碳等非极性溶剂。包括如下步骤：在惰性气体保护下，加入氯化亚砜，保持反应温度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室温搅拌10-30min，然后升温回流反应1-3h，脱溶，减压蒸馏。通过本发明的合成方法，原料简单易得，产率高，所得产品的纯度高，无需进一步纯化就可以进行使用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药中间体5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法，属于化工领域。
背景技术：
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国等多个国家和地区获得注册批准。
利伐沙班是第一种口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用，具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓的形成，并有望用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
关于利伐沙班的合成，在专利WO0147919，US20070149522，US7598378，US7351823，WO2009023233，WO2010124385，US20110034465，以及论文J.Med.Chem.2005，48，5900-5908中有专述。其中部分合成方法用到中间体5-氯-2-酰氯噻吩，关于5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法现有技术中存在多种合成途径，但是这些合成路径或多或少存在一些问题，例如产率不高、原料成本高等。
发明内容：
本发明的目的提供一种合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸为反应原料，氯化亚砜为氯化剂，溶剂为四氯化碳等非极性溶剂，优选四氯化碳；包括如下步骤：在惰性气体保护下，加入四氯化碳和氯化亚砜，保持反应温度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室温搅拌10-30min，然后升温回流反应1-3h，脱溶，减压蒸馏。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的惰性气体是氮气、氦气或它们的混合。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的分批加入2-氯噻吩-5-甲酸时反应温度通过冰盐浴调节。
在本发明的一个优选实施方式中，氯化亚砜的摩尔量大于2-氯噻吩-5-甲酸的摩尔量，优选两者的摩尔比为1.1-1.3。
在本发明的一个优选实施方式中，控制室温在10℃以下，
在本发明中克服大量使用氯化亚砜，避免大量氯化亚砜后处理造成环境污染；与现有制备方法相比，得到的产品能长时间存放，不易变色，纯度高，其产率达到88.59％。
具体实施方式：
在氮气保护下，于500ml四口烧瓶中加入150ml四氯化碳，22.83g1.2eq氯化亚砜，冰盐浴冷却，保持室温在10℃以下，分批加入24g(147.61mmol，1eq)2-氯噻吩-5-甲酸。加完后撤去冰盐浴，室温搅拌20min，然后升温回流反应2h，TLC监控反应至完全。脱溶，减压收集76-78℃/3mmHg馏分，得到无色液体。经计算，产率为88.59％，经检测，纯度为98％
应当理解的是，上述具体实施方式仅是例举性说明，而不是对本发明的限制，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (5)
1.一种合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸为反应原料，氯化亚砜为氯化剂，溶剂为非极性溶剂，所述的非极性溶剂优选四氯化碳；包括如下步骤：在惰性气体保护下，加入非极性溶剂和氯化亚砜，保持反应温度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室温搅拌10-30min，然后升温回流反应1-3h，脱溶，减压蒸馏。
2.根据权利要求1所述的合成方法，所述的惰性气体是氮气、氦气或它们的混合。
3.根据权利要求1所述的合成方法，所述的分批加入2-氯噻吩-5-甲酸时反应温度通过冰盐浴调节。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的合成方法，氯化亚砜的摩尔量大于2-氯噻吩-5-甲酸的摩尔量，优选两者的摩尔比为1.1-1.3。
5.根据权利要求4所述的合成方法，控制室温在10℃以下。
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| CN2012100938145A CN102659756A (zh) | 2012-04-01 | 2012-04-01 | 5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115215854A (zh) * | 2022-06-30 | 2022-10-21 | 湖南恒生制药股份有限公司 | 一种高效利伐沙班原料药制备工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN1906191A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-01-31 | 拜耳医药保健股份公司 | 制备方法 |
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2012
- 2012-04-01 CN CN2012100938145A patent/CN102659756A/zh active Pending
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