RU2292903C2 - Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту - Google Patents

Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту Download PDF

Info

Publication number
RU2292903C2
RU2292903C2 RU2004130435/15A RU2004130435A RU2292903C2 RU 2292903 C2 RU2292903 C2 RU 2292903C2 RU 2004130435/15 A RU2004130435/15 A RU 2004130435/15A RU 2004130435 A RU2004130435 A RU 2004130435A RU 2292903 C2 RU2292903 C2 RU 2292903C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
desmopressin
gelatin
solvent
composition
Prior art date
Application number
RU2004130435/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004130435A (ru
Inventor
Ларс Андерс Рагнар НИЛЬССОН (SE)
Ларс Андерс Рагнар НИЛЬССОН
Ханс ЛИНДНЕР (SE)
Ханс Линднер
ЙЕНСЕН Йорген ВИТТЕНДОРФ (DK)
ЙЕНСЕН Йорген ВИТТЕНДОРФ
Original Assignee
Ферринг Бв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9936186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2292903(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ферринг Бв filed Critical Ферринг Бв
Publication of RU2004130435A publication Critical patent/RU2004130435A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2292903C2 publication Critical patent/RU2292903C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, способам их приготовления и применению их в лечении и профилактике болезней. Изобретение касается фармацевтической лекарственной формы, распадающейся во рту в пределах 10 секунд, изготовленной путем сублимации растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе. Также предложены: способ изготовления данной лекарственной формы путем сублимации растворителя из композиции, содержащей десмопрессин и раствор сахара и желатина, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии; применение десмопрессина ацетата для изготовления заявленной формы, применяемой для задержки опорожнения, лечения или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза, никтурии или несахарного диабета центрального происхождения; упаковка, заключающая в себе заявленную лекарственную форму и инструкции по применению. Заявленная лекарственная форма и способ ее изготовления позволяет повысить биодоступность десмопрессина. 4 н. и 13 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, к способам их изготовления и к их применению в лечении и профилактике болезней у млекопитающих, особенно у людей.
Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин, DDAVP) является аналогом вазопрессина, имеющим высокую антидиуретическую активность. Он имеется в продаже в виде уксуснокислой соли как в форме таблеток, так и назального спрея, и обычно его прописывают для задержки опорожнения, при недержании, первичном ночном энурезе (PNE) и никтурии, среди прочих показаний, включающих несахарный диабет центрального происхождения.
Хотя существующие препараты десмопрессина удовлетворяют требованиям пациентов, все еще существует необходимость их улучшения. Пациенты часто предпочитают таблетки из-за простоты их применения, отделения и отсутствия сомнений в правильности введения. Однако таблетки обычно необходимо принимать со стаканом воды или другого напитка, что является проблемой, поскольку при лечении десмопрессином потребление жидкости должно быть ограничено, и инструкция пациенту является гораздо более ясной, когда прием воды не предусматривается совсем. Более того, биологическая доступность десмопрессина при приеме таблеток составляет приблизительно 0,1% по сравнению с внутривенным введением, значение, которое с очевидностью можно улучшить.
Интраназальное введение приводит к более высокой биодоступности, но оно менее предпочтительно для пациентов. Кроме того, интраназальное введение может неблагоприятно воздействовать на реснички эпителия, так что вирусы и бактерии легче могут проходить в слизистую оболочку.
Ранее были предложены сублингвальные препараты десмопрессина. Grossman et al., Br. Med. J. 1215 (17 Мая 1980) сообщили о введении десмопрессина в сублингвальной лепешке с неуточненным составом. В том же году Laczi et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18(12) 63-68 (1980) сообщили о введении 30 мкг десмопрессина в 200 миллиграммовых сублингвальных таблетках, содержащих сахарозу, картофельный крахмал, стеарин, этанол (в виде ректифицированного спирта), белый желатин, дистиллированную воду и порошок какао. Однако в WO-A-8502119 указано:
Так называемая сублингвальная таблетка также имеет недостатки, поскольку требуется относительно долгое время для ее растворения, и она зависима от выделения слюны у пациента [WO-A-8502119, стр.2, строки 4-6].
Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrlnol. 38 177-82 (1993) вводили препарат десмопрессина в виде жидкого назального спрея сублингвально, что позволяло избежать проблем, указанных выше для сублингвальной таблетки. Однако эти авторы сообщили, что после сублингвального введения этой жидкости в крови не находили обнаруживаемого десмопрессина.
В US-A-764378 описаны буккальные лекарственные формы для введения лекарственных средств через слизистую оболочку.
В ЕР-А-0517211 описаны фармацевтические композиции, содержащие физиологически активный полипептид и комбинацию органической кислоты и сахарозного эфира жирной кислоты в качестве агента, промотирующего всасывание.
WO 00/59423 относится к способу доставки активных веществ через слизистую оболочку полости рта с использованием мукоадгезивного устройства.
В WO 00/61117 описана фармацевтическая композиция, содержащая желатин рыб в качестве носителя и активный ингредиент, которая представляет собой быстродиспергирующуюся лекарственную форму, предназначенную для высвобождения активного ингредиента быстро в контакте с жидкостью.
В US-A-5849322 описана композиция для введения лекарственного средства через слизистую оболочку полости рта с помощью адгезивного устройства, которое контактирует и взаимосвязано со слизистой оболочкой полости с переносом лекарственного средства.
Теперь обнаружено, что десмопрессин можно вводить в виде твердой диспергируемой во рту лекарственной формы, которая обеспечивает улучшенную биодоступность при сравнении с обычными пероральными таблетками десмопрессина.
Согласно первому аспекту данного изобретения, предложена диспергируемая во рту фармацевтическая лекарственная форма десмопрессина ацетата, которая распадается во рту в пределах 10 секунд.
Типично этот препарат будет твердым. Он быстро диспергируется во рту в пределах 10, 5, 2 секунд, или даже в пределах 1 секунды, в порядке возрастания предпочтительности. Такие препараты называются "диспергируемыми во рту". Препарат в типичных случаях будет содержать подходящий для этой цели носитель, который является фармацевтически приемлемым (или ветеринарно приемлемым в случае введения животным, не являющимся людьми).
Суточная дозировка десмопрессина, измеряемая по свободному основанию, в общем случае будет составлять от 0,5 или 1 мкг до 1 мг на лекарственную форму. В одном предпочтительном интервале дозировок такая дозировка в типичных случаях должна находиться в интервале от 2 мкг до 800 мкг на лекарственную форму и предпочтительно от 10 мкг до 600 мкг. Также специально предусмотрены относительно низкие дозы, например от 0,5 мкг до 75 мкг, предпочтительно от 0,5 или 1 мкг до 50 мкг. Когда за сутки вводят одну лекарственную форму, как это обычно происходит при PNE и никтурии, она в типичных случаях должна составлять такую дозу на одну лекарственную форму. Когда суточную дозу вводят двумя или более порциями, как это обычно происходит при несахарном диабете центрального происхождения, количество активного соединения на лекарственную форму будет соответствующим образом уменьшено.
Также могут присутствовать другие активные ингредиенты, независимо от того, представляют они собой пептиды или нет.
Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению приспособлены для доставки активного ингредиента в полость рта. Активный ингредиент может абсорбироваться из полости рта через сублингвальную слизистую оболочку и/или иным образом (например через слизистую оболочку щеки и/или десны), и/или из желудочно-кишечного тракта для распределения по всему организму.
Известно множество препаратов, пригодных для доставки других активных ингредиентов для абсорбции из полости рта. Такие препараты могут быть полезны в настоящем изобретении. В них входят интрабуккально распадающиеся твердые препараты или препараты, которые содержат активный ингредиент, сахар, содержащий лактозу и/или маннит и от 0,12 до 1,2 мас.% агара, в расчете на твердые компоненты и имеющий плотность от 400 мг/мл до 1000 мг/мл, и которые имеют достаточную для обращения прочность, что на практике может означать прочность достаточную, чтобы выдержать извлечение из блистерной упаковки без распадения. Такие препараты и их изготовление раскрыты в US-A-5466464, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.
В данном воплощении изобретения сахар в препарате можно использовать в количестве по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно 80 мас.% или больше, более предпочтительно 90 мас.% или больше исходя из общего количества твердых компонентов, хотя оно может меняться в зависимости от качества и количества используемого активного ингредиента.
Хотя типы агара особенно не ограничены, предпочтительно можно использовать те, что перечислены в Японской фармакопее. Примеры перечисленных агаров включают порошки агара PS-7 и PS-8 (изготовленные Ina Shokuhin).
Агар можно использовать в количестве от 0,12 до 1,2 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 0,4 мас.%, исходя из твердых компонентов.
Для изготовления препарата в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения сахар, содержащий лактозу и/или маннит, суспендируют в водном растворе агара, заполняют им форму, загущают до желеобразного состояния и затем сушат. Водный раствор агара может иметь концентрацию от 0,3 до 2,0%, предпочтительно от 0,3 до 0,8%. Водный раствор агара можно использовать в таком количестве, что доля агара при смешивании становится от 0,12 до 1,2 мас.%, исходя из твердых компонентов, но предпочтительно от 40 до 60 мас.% раствора агара исходя из твердых компонентов.
Другими известными препаратами для доставки активных ингредиентов для абсорбции из полости рта являются лекарственные формы, раскрытые в US-A-6024981 и US-A-6221392. Они представляют собой твердые, прессованные, быстрорастворимые лекарственные формы, приспособленные для непосредственного введения в полость рта, содержащие: активный ингредиент и матрицу, включающий в себя наполнитель для непрямого прессования и смазывающее вещество, при этом указанная лекарственная форма приспособлена для быстрого растворения во рту пациента и, следовательно, высвобождения указанного активного ингредиента, и имеет хрупкость приблизительно 2% или менее при тестировании в соответствии с U.S.Р. (Фармакопеей США), указанная лекарственная форма возможно имеет твердость по меньшей мере приблизительно 15 ньютон (Н), предпочтительно от 15 до 50 Н. В US-A-6024981 и US-A-6221392 раскрыты дополнительные подробности и характеристики этих лекарственных форм и их изготовления.
В особенно предпочтительном препарате в соответствии с этим воплощением настоящего изобретения предложена твердая, прессованная, быстрорастворимая таблетка, приспособленная для непосредственного перорального приема. Эта таблетка содержит частицы, сделанные из активного ингредиента и защитного вещества. Предполагается количество этих частиц между приблизительно 0,01 и приблизительно 75 мас.% на массу таблетки. Эта таблетка также содержит матрицу, сделанную из наполнителя для непрямого прессования, агент для капиллярного распространения влаги и гидрофобное смазывающее вещество. Матрица таблетки содержит по меньшей мере приблизительно 60% быстрорастворимых в воде ингредиентов исходя из суммарной массы вещества матрицы. Таблетка имеет твердость между приблизительно 15 и приблизительно 50 ньютон и рыхлость менее 2% при измерении согласно USP, и приспособлена для самопроизвольного растворения во рту пациента за менее чем приблизительно 60 секунд и таким образом высвобождения указанных частиц, и может храниться насыпью.
Согласно данному воплощению настоящего изобретения в качестве наполнителя в матрице можно использовать очень мелко гранулированный или порошкообразный сахар, известный как сахар для непрямого прессования. Это вещество отчасти из-за своего химического состава и отчасти из-за мелкого размера частиц легко растворяется во рту фактически за секунды, как только его смачивает слюна. Это означает, что это вещество не только может вносить вклад в скорость растворения стандартной лекарственной формы, но также, пока пациент держит растворяющуюся стандартную лекарственную форму у себя во рту, наполнитель не будет вносить вклад в "зернистую" или "песочную" структуру, таким образом не оказывая нежелательного влияния на органолептическое восприятие при приеме лекарственной формы. Напротив, разновидности того же сахара для прямого прессования обычно гранулируют и обрабатывают, чтобы сделать их более крупными и более подходящими для прессования. Хотя эти сахара растворимы в воде, они могут не достаточно быстро растворяться. В результате этого они могут вносить вклад в зернистую или песочную структуру лекарственной формы при растворении. Время растворения во рту можно измерять, отмечая время растворения таблетки в воде при приблизительно 37°С. Таблетку погружают в воду без принудительного перемешивания или при минимальном перемешивании. Время растворения представляет собой время от погружения до в сущности полного растворения быстрорастворимых в воде ингредиентов таблетки при определении посредством визуального наблюдения.
Особенно предпочтительными наполнителями в соответствии с настоящим изобретением являются сахара и сахарные спирты для непрямого прессования, которые отвечают рассмотренным выше техническим требованиям. Такие сахара и сахарные спирты включают, без ограничения, декстрозу, маннит, сорбит, лактозу и сахарозу. Конечно, декстроза, например, может существовать как в виде сахара для прямого прессования, то есть сахара, который модифицировали для увеличения его прессуемости, так и в виде сахара для непрямого прессования.
В общем случае, остальной частью этого препарата может быть матрица. Так, процентное содержание наполнителя может приближаться к 100%. Однако в общем случае, количество наполнителя для непрямого прессования, используемого в соответствии с настоящим изобретением, находится в интервале от приблизительно 25 до приблизительно 95%, предпочтительно между приблизительно 50 и приблизительно 95%, и более предпочтительно от приблизительно 60 до приблизительно 95%.
Количество используемого смазывающего вещества может в общем случае находиться в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мас.%, и более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 2 мас.%. Гидрофобные смазывающие вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, включают стеараты щелочных металлов, стеариновую кислоту, минеральные и растительные масла, глицерилбегенат и стеарилфумарат натрия. Также можно использовать гидрофильные смазывающие вещества.
Защитные вещества, используемые в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения, могут включать любой из полимеров, традиционно используемых для образования микрочастиц, микрочастиц матричного типа и микрокапсул. Среди них находятся целлюлозные вещества, такие как производные природной целлюлозы и синтетической целлюлозы, акриловые полимеры и виниловые полимеры. Другие простые полимеры включают белковые вещества, такие как желатин, полипептиды, и натуральные и синтетические шеллаки, и воски. Защитные полимеры могут также включать этилцеллюлозу, метицеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и вещество на основе акриловой смолы, продающееся под зарегистрированным товарным знаком EUDRAGIT у Rhone Pharma GmbH of Weiterstadt, Германия.
В дополнение к рассмотренным выше ингредиентам матрица может также включать в себя агенты для капиллярного распространения влаги, нешипучие разрыхляющие агенты и шипучие разрыхляющие агенты. Агенты для капиллярного распространения влаги представляют собой композиции, который способны втягивать воду в лекарственную форму. Они помогают перемещать влагу внутрь лекарственной формы. Таким образом данная лекарственная форма может растворяться изнутри так же, как снаружи.
Любой химический агент, который может действовать так, чтобы транспортировать влагу, как рассмотрено выше, можно считать агентом для капиллярного распространения влаги. Агенты для капиллярного распространения влаги включают в себя ряд традиционных нешипучих разрыхляющих агентов. Они включают в себя, например, микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL РН 200, AVICEL РН 101), Ac-Di-Sol (кроскармелозу натрия) и PVP-XL (поперечно сшитый поливинилпирролидон), крахмалы и модифицированные крахмалы, полимеры и камедь, такую как гуммиарабик и ксантан. Также можно использовать гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, а также такие соединения как карбопол.
Общепринятый предел нешипучих разрыхляющих агентов, используемых в традиционных таблетках, может достигать 20%. Однако, как правило, количество используемого разрыхляющего агента находится в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 5%, в соответствии с Handbook of Pharmaceutical Excipients.
В соответствии с данным воплощением настоящего изобретения количество используемых агентов для капиллярного распространения влаги может находиться в интервале от 2 до приблизительно 12% и предпочтительно от 2 до приблизительно 5%.
Конечно, также можно включать нешипучие разрыхляющие агенты, которые могут, если это желательно, не распространять капиллярно влагу. В любом случае предпочтительно использовать или быстрорастворимый в воде нешипучий разрыхляющий агент, или агенты для капиллярного распространения влаги, и/или минимизировать использование в основном нерастворимых в воде агентов для капиллярного распространения влаги или нешипучих разрыхляющих агентов. Не быстрорастворимые, не быстрорастворимые в воде составляющие при использовании в достаточном количестве могут нежелательным образом влиять на органолептические свойства таблеток при их растворении во рту, и поэтому их количество следует минимизировать. Конечно, агенты для капиллярного распространения влаги или нешипучие разрыхляющие агенты, которые являются быстрорастворимыми в воде, как рассмотрено выше, можно использовать в большем количестве, и они не увеличат зернистость препарата при растворении. Предпочтительные агенты для капиллярного распространения влаги в соответствии с настоящим изобретением включают в себя поперечно сшитый поливинилпирролидон, хотя их количество необходимо контролировать, поскольку они не являются быстрорастворимыми в воде.
Кроме того, для улучшения параметров распадаемости, органолептических свойств вещества и подобного может быть желательным использование шипучей пары веществ в комбинации с другими перечисленными ингредиентами. Предусмотрено, что количество шипучей пары веществ предпочтительно составляет между приблизительно 0,5 и приблизительно 50% и, более предпочтительно между приблизительно 3 и приблизительно 15 мас.% исходя из массы готовой таблетки. Особенно предпочтительно, чтобы было предусмотрено такое достаточное количество шипучего вещества, что выделяющийся при воздействии водной среды газ имел объем менее приблизительно 30 см3.
Термин "шипучая пара веществ" включают соединения, которые выделяют газ. Предпочтительная шипучая пара веществ выделяет газ посредством химического взаимодействия, которое происходит при воздействии на шипучую разрыхляющую пару воды и/или слюны во рту. Это взаимодействие чаще всего является результатом взаимодействия растворимого источника кислоты и моногидрокарбоната щелочного металла или другого источника карбоната. При контакте с водой или слюной в результате взаимодействия этих двух основных соединений образуется углекислый газ. Такие активируемые водой вещества необходимо держать в полностью безводном состоянии и при незначительном количестве или в отсутствии абсорбированной влаги или в стабильной гидратированной форме, поскольку под воздействием воды таблетка преждевременно распадется. Источниками кислоты могут быть любые источники, безопасные для потребления людьми, и в общем случае они могут включать в себя пищевые кислоты, кислотные и гидритные антациды, такие как например: лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая и янтарные. Источники карбоната включают сухую твердую карбонатную и бикарбонатную соль, такую как, предпочтительно, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия и карбонат калия, карбонат магния и подобные. Также включены реагенты, которые выделяют кислород или другие газы и которые безопасны для потребления людьми.
В случае перорально растворяемых таблеток в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно, чтобы как количество, так и тип разрыхляющего агента, либо шипучего, либо нешипучего, или их комбинации были достаточными в контролируемом количестве, чтобы таблетка обеспечивала приятное органолептическое ощущение во рту пациента. В некоторых случаях важно, чтобы пациент мог отчетливо ощущать вспенивание и пузырение при распадении таблетки во рту. В общем случае, суммарное количество агентов для капиллярного распространения влаги, нешипучих разрыхляющих агентов и шипучих разрыхляющих агентов должно находиться в интервале от 0 до 50%. Однако следует подчеркнуть, что препараты по настоящему изобретению должны растворяться быстро, и поэтому необходимость в разрыхляющих агентах минимальна. Как показано в примерах, надлежащей твердости, хрупкости и показателей времени растворения можно достичь даже без шипучих разрыхляющих агентов или без больших количеств агентов для капиллярного распространения влаги.
Использование наполнителя для непрямого прессования устраняет необходимость во многих общепринятых технологических стадиях, таких как гранулирование, и/или необходимость приобретения более дорогих предварительно гранулированных сжимаемых наполнителей. В то же время, получающаяся в результате лекарственная форма является балансом рабочих характеристик и стабильности. Она достаточно прочная для традиционного изготовления с использованием прямого прессования. Она достаточно прочная для хранения или фасовки насыпью. При этом она быстро растворяется во рту при минимизации, насколько это возможно, неприятного ощущения от общепринятых распадающихся таблеток.
Препараты в соответствии с данным воплощением изобретения можно изготавливать способом, включающим следующие стадии:
(а) формирование смеси, включающей в себя активный ингредиент и матрицу, включающую в себя наполнитель для непрямого прессования и смазывающее вещество;
(б) прессование этой смеси с образованием большого количества твердых, прессованных, быстро распадающихся лекарственных форм, включающих активный ингредиент, распределенный в перорально растворимой матрице; и возможно
(в) хранение этих лекарственных форм насыпью до фасовки. В предпочтительном воплощении лекарственные формы затем фасуют в полость упаковки так, что на упаковку приходилась по меньшей мере одна единица. В предпочтительном особенно предпочтительном воплощении лекарственные формы затем фасуют в полость упаковки так, что на упаковку приходится больше чем одна единица. Предпочтительным способом формирования лекарственных форм является прямое прессование.
Другими известными препаратами для доставки активных ингредиентов для абсорбция из полости рта являются лекарственные формы, раскрытые в US-A-6200604, которые содержат перорально вводимое лекарство в комбинации с шипучим агентом, используемым как усилитель проникновения, чтобы повлиять на проникновение лекарства через щечную, сублингвальную и десенную слизистую оболочку. В контексте настоящего изобретения этим лекарством является десмопрессин, который в некоторых воплощениях вводят через сублингвальную слизистую оболочку. В препаратах по данному воплощению изобретения шипучие агенты можно использовать в отдельности или в комбинации с другими усилителями проникновения, что ведет к увеличению скорости и степени пероральной абсорбции активного лекарственного средства.
Препараты или лекарственные формы в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения должны содержать количество шипучего агента, эффективное чтобы способствовать проникновению лекарственного средства через слизистую оболочку рта. Предпочтительно шипучий агент предусмотрен в количестве между приблизительно 5% и приблизительно 95 мас.% исходя из массы готовой таблетки, и более предпочтительно в количестве между приблизительно 30% и приблизительно 80 мас.%. Особенно предпочтительно обеспечить количество шипучего вещества, достаточное для выделения более чем приблизительно 5 см3, но менее чем приблизительно 30 см3 газа при воздействии на таблетку водной среды.
Термин "шипучий агент" включает в себя соединения, которые выделяют газ. Предпочтительные шипучие агенты выделяют газ посредством химической реакции, которая происходит при воздействии на шипучий агент (шипучую пару) воды и/или слюны во рту. Это реакция чаще всего является результатом взаимодействия растворимого источника кислоты и источника диоксида углерода, такого как карбонат или бикарбонат щелочного металла. При контакте с водой или слюной в результате взаимодействия этих двух основных соединений образуется газообразный диоксид углерода. Такие активируемые водой вещества необходимо держать в полностью безводном состоянии и с незначительным количеством или в отсутствие абсорбированной влаги, или в стабильной гидратированной форме, поскольку под воздействием воды таблетка преждевременно распадется. Источниками кислоты могут быть любые, безопасные для потребления людьми, и они могут в общем случае включать в себя пищевые кислоты, кислотные и гидритные антациды, такие как, например: лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая и янтарные. Источники карбоната включают сухую твердую карбонатную и бикарбонатную соль, такую как, предпочтительно, бикарбонат натрия, карбонат натрия, бикарбонат калия и карбонат калия, карбонат магния и подобные. Также включены реагенты, которые выделяют кислород или другие газы и которые являются безопасными для потребление людьми.
Шипучий(е) агент(ы) для использования в этом воплощении настоящего изобретения не всегда опираются на взаимодействие, при котором образуется диоксид углерода. Также подразумевается, что реагенты, которые выделяют кислород или другие газы, которые безопасны для потребления людьми, входят в объем данного изобретения. Когда шипучий агент включают в себя два вступающих в реакцию друг с другом компонента, таких как источник кислоты и источник карбоната, предпочтительно, чтобы оба компонента прореагировали полностью. Поэтому предпочтительным является эквивалентное соотношение компонентов, которое обеспечивает равенство эквивалентов. Например, если используемая кислота является двухосновной, то для осуществления полной нейтрализации следует использовать либо двойное количество монореакционноспособного карбонатного основания, либо равное количество диреакционноспособного основания. Однако в другом воплощении настоящего изобретения количество источника или кислоты, или карбоната может превышать количество другого компонента. Это может быть полезным для улучшения вкуса и/или рабочих характеристик таблетки, содержащей избыток одного из компонентов. В этом случае приемлемо, что дополнительное количество одного из компонентов может оставаться не прореагировавшим.
Такие лекарственные формы также могут содержат вещество для регулирования рН в количествах, превышающих требуемые для придания шипучести. Для лекарственных средств, которые являются слабокислыми или слабощелочными, рН водной среды может влиять на относительные концентрации ионизированных и неионизированных форм лекарственного средства, присутствующих в растворе, в соответствии с уравнением Хендерсона-Хассельбаха. рН растворов, в которых растворена шипучая пара, является слабокислым из-за выделения диоксида углерода. рН локальной среды, например слюны при непосредственном контакте с таблеткой и любым лекарственным средством, которое может раствориться из нее, можно регулировать, включая в таблетку рН-регулирующие вещества, которые позволяют контролировать относительные доли ионизированной и неионизированной формы лекарственного средства. Таким путем данные стандартные лекарственные формы можно оптимизировать для каждого конкретного лекарственного средства. Если известно или подозревается, что неионизированное лекарственное средство абсорбируется через клеточную мембрану (трансцеллюлярная абсорбция), предпочтительно изменять рН локальной среды (в пределах, переносимых субъектом) до уровня, который благоприятствует неионизированной форме этого лекарственного средства. И наоборот, если ионизированная форма является более легкорастворимой, локальная среда должна быть благоприятной для ионизации.
Предпочтительно, чтобы шипучее и рН-регулирующее вещество не меняло растворимость лекарственного средства в воде, так чтобы лекарственные формы допускали присутствие достаточной концентрации лекарственного средства в неионизированной форме. Поэтому процентное содержание рН-регулирующего вещества и/или шипучего вещества следует регулировать в зависимости от лекарственного средства.
Подходящие рН-регулирующие вещества для использования в настоящем изобретении включают любую слабую кислоту или слабое основание в количествах, превышающих требуемые для придания шипучести или, предпочтительно, любую буферную систему, которая не является вредной для слизистой оболочки полости рта. Подходящие рН-регулирующие вещества для использования в настоящем изобретении включают, но не ограничены ими, любые из кислот или оснований, упомянутых выше в качестве шипучих соединений, двухзамещенный гидрофосфат натрия, однозамещенный дигидрофосфат натрия и эквивалентную соль калия.
Лекарственная форма по данному воплощению изобретения предпочтительно включает в себя один или более чем один другой ингредиент для усиления абсорбции фармацевтического ингредиента через слизистую оболочку полости рта и для улучшения характеристик распадения и органолептических свойств стандартной лекарственной формы. Например, область контакта между лекарственной формой и слизистой оболочкой полости рта и время удержания лекарственной формы в полости рта можно улучшить включением биоадгезивного полимера в эту систему доставки лекарственного средства. См. например, Mechanistic Studies on Effervescent-Induced Permeability Enhancement by Jonathan Eichman (1997), которая включена в данное описание изобретения ссылкой. Шипучесть, благодаря своим свойствам снимать слизь, также будет увеличивать время удержания биоадгезива, тем самым увеличивая время удержания для абсорбции лекарственного средства. Неограничивающие примеры используемых в настоящем изобретении биоадгезивов включают например Carbopol 934 Р, Na CMC (натрийкарбоксиметилцеллюлозу), Methocel, Polycarbophil (Noveon AA-I), HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), альгинат натрия, гиалуронат натрия и другие натуральные или синтетические биоадгезивы.
В дополнение к агентам, обеспечивающим шипучесть, лекарственная форма в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения может также включать в себя подходящие нешипучие разрыхляющие агенты. Неограничивающие примеры нешипучих разрыхляющих агентов включают: микрокристаллическую целлюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, крахмалы, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и их модифицированные крахмалы, подсластители, глины, такие как бентонит, альгинаты, камеди, такие как агаровая, гуаровая, плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин и трагакант. Разрыхляющие агенты могут составлять до 20 мас.% включительно и предпочтительно составляют между приблизительно 2% и приблизительно 10% на общую массу композиции.
В дополнение к частицам в соответствии с данным воплощением настоящего изобретения лекарственные формы также могут включать в себя скользящие вещества, смазывающие вещества, связующие вещества, подсластители, вкусоароматические и красящие компоненты. Можно использовать любой общепринятый подсластитель или вкусоароматический компонент. Также можно использовать комбинации подсластителей, вкусоароматических компонентов, или подсластителей и вкусоароматических компонентов.
Примеры связующих агентов, которых можно использовать, включают гуммиарабик, трагакант, желатин, крахмал, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, альгиновые кислоты и их соли, силикат магния и алюминия, полиэтиленгликоль, гуаровую камедь, полисахаридные кислоты, бентониты, сахара, инвертированные сахара и подобные. Связующие агенты можно использовать в количестве до 60 мас.% включительно и предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 40 мас.% от общего состава.
Красящие агенты могут включать диоксид титана и красители, пригодные для пищи, например известные как F.D.&С. красители, и натуральные красящие агенты, такие как экстракт кожуры грейпфрута, красный порошок свеклы, бета-каротин, аннато, кармин, куркума, паприка, и т.д. Количество красящего агента может меняться от приблизительно 0,1 до приблизительно 3,5 мас.% от общего состава.
Вкусоароматические агенты, введенные в композицию, можно выбирать из синтетических вкусоароматических агентов, масел и корригирующих ароматизаторов и/или натуральных масел, экстрактов растений, листьев, цветов, плодов и так далее и их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло зимолюбки, масла перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое, тимьяновое масло, масло хвои кедра, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также применимыми в качестве вкусо-ароматических агентов являются ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, грейпфрутовое, лаймовое, и фруктовые эссенции, включающие яблочную, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Обнаружено, что наиболее применимые вкусо-ароматические агенты включают имеющиеся в продаже апельсиновые, грейпфрутовые, вишневые и используемые в жевательной резинке вкусоароматические агенты и их смеси. Количество вкусоароматического агента может зависеть от ряда факторов, в том числе от желаемого органолептического воздействия. Вкусоароматические агенты могут присутствовать в количестве, изменяющемся в интервале от приблизительно 0,05% до приблизительно 3 мас.% исходя из массы композиции. Особенно предпочтительными вкусоароматическими агентами являются грейпфрутовый и вишневый вкусоароматические агенты и цитрусовые вкусоароматические агенты, такие как апельсиновый.
В одном аспекте данного изобретения предложена твердая пероральная лекарственная форма в виде таблетки, подходящей для сублингвального введения. Для облегчения таблетирования можно использовать эксципиентные наполнители. Наполнитель, желательно, также должен способствовать быстрому растворению лекарственной формы во рту. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают: маннит, декстрозу, лактозу, сахарозу и карбонат.
Как описано в US-A-6200604, таблетки можно изготавливать или прямым прессованием, влажным гранулированием, или любым другим способом изготовления таблеток. Лекарственную форму можно вводить субъекту, человеку или другому млекопитающему, помещая эту лекарственную форму в рот этого субъекта и удерживая ее во рту, под языком (для сублингвального введения). Эта лекарственная форма начинает самопроизвольно распадаться из-за влаги, присутствующей во рту. Распадение и особенно шипучесть стимулирует дополнительное выделение слюны, которое дополнительно усиливает распадение.
Хотя описанные выше препараты входят в объем настоящего изобретения, наиболее предпочтительные диспергируемые во рту твердые фармацевтические лекарственные формы в соответствии с данным изобретением содержат десмопрессин и открытую матричную сеть, несущую десмопрессин, при этом открытая матричная сеть содержит водорастворимый или вододиспергируемый носитель, который является инертным по отношению к десмопрессину.
Фармацевтические лекарственные формы, содержащие открытые матричные сети, известны из GB-A-1548022, ссылка на который сделана для дополнительных подробностей. Фармацевтические лекарственные формы по данному изобретению могут легко распадаться под воздействием воды. "Легко распадаться" означает, что имеющие форму изделия распадаются в воде в пределах 10 секунд. Предпочтительно имеющее форму изделие распадается (растворяется или диспергируется) в пределах 5 секунд или даже двух секунд или одной секунды или менее. Время распадения измеряют в соответствии с методикой, аналогичной Disintegration Test for Tables, В.Р. 1973. (Тест на распадаемость таблеток. Британская фармакопея 1973 г). Эта процедура описана в GB-A-1548022 и в общих чертах описана ниже.
Аппаратура
Стеклянная или подходящая пластиковая пробирка длиной от 80 до 100 мм с внутренним диаметром приблизительно 28 мм и внешним диаметром от 30 до 31 мм, снабженная на нижнем конце, так чтобы образовалась корзинка, кружком из нержавеющей проволочной сетки, отвечающей требованиям к ситу №1.70.
Стеклянный цилиндр с плоским основанием и внутренним диаметром приблизительно 45 мм, содержащий столбик воды высотой не менее 15 см при температуре между 36° и 38°С.
Корзинку подвешивают в центре цилиндра так, чтобы ее можно было неоднократно единообразно поднимать и опускать таким образом, чтобы в самом высоком положении сито только слегка затрагивает поверхность воды, а в самом низком положении верхний край корзинки все еще остается над водой.
Метод
Помещают одно имеющее форму изделие в корзинку, и поднимают и опускают ее так, что полное перемещение вверх и вниз повторяется со скоростью тридцать раз в минуту. Эти имеющее форму изделия считаются распавшимися, когда над ситом не остается ни одной частицы, которая не могла бы легко пройти через него. Таких частиц не должно оставаться через 10 секунд.
Термин "открытая матричная сеть" означает сеть из водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя с промежутками, распределенными по всему веществу. Открытая матричная сеть вещества-носителя в общем случае имеет низкую плотность. Например плотность может быть в интервале от 10 до 200 мг/см3, например от 10 до 100 мг/см3, предпочтительно от 30 до 60 мг/см3. На плотность имеющего форму изделия может влиять количество активного ингредиента или любых других ингредиентов, введенных в это изделие, и она может выходить за рамки приведенных выше предпочтительных пределов плотности матричной сети. Открытая матричная сеть, которая по структуре похожа на твердую пену, дает возможность жидкости проникать в продукт через промежутки и пропитывать его внутреннюю часть. Пропитывание водной средой подвергает вещество-носитель как во внутренней, так и во внешней части продукта воздействию водной среды, вследствие чего сеть вещества-носителя быстро распадается. Открытая матричная структура имеет пористую природу и усиливает распадение продукта по сравнению с обычными твердыми имеющими форму фармацевтическими лекарственными формами, такими как таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Быстрое распадение приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, который несет матрица.
Веществом-носителем, используемым в продукте по данному изобретению, может быть любое водорастворимое или вододиспергируемое вещество, которое является фармакологически приемлемым или инертным по отношению к химическому агенту и которое способно образовать открытую матричную сеть, которая может быстро распадаться. Предпочтительно использовать в качестве носителя водорастворимое вещество, поскольку это приводит к наиболее быстрому распадению матрицы при помещении продукта в водную среду. Особенно полезный носитель может быть образован полипептидами, такими как желатин, в частности желатин, частично гидролизованный, например, нагреванием в воде. Например, желатин может быть частично гидролизован нагреванием раствора желатина в воде, например, в автоклаве при приблизительно 120°С, на продолжении до 2 часов включительно, например от приблизительно 5 минут до приблизительно 1 часа, предпочтительно от приблизительно 30 минут до приблизительно 1 часа. Гидролизованный желатин предпочтительно используют в концентрациях от приблизительно 1 до 6% или 8% мас./об., наиболее предпочтительно при 2-4%, например приблизительно 3%, или 4-6%, например приблизительно 5%. Из приведенных здесь Примеров ясно, что эти концентрации относятся ко всему препарату до удаления воды, например, путем сублимационной сушки.
Хотя можно использовать желатин, имеющий происхождение от млекопитающих, он имеет неприятный вкус и, таким образом, делает необходимым использование подсластителей и вкусоароматических агентов для маскирования вкуса желатина в дополнение к любым подсластителям и вкусоароматическим агентам, которые могут требоваться для маскирования вкуса активного ингредиента. Кроме того, стадия нагревания, необходимая при использовании желатина от млекопитающего, увеличивает время технологического процесса и ведет к расходам при нагревании, что увеличивает общую стоимость этого процесса, Поэтому предпочтительно использовать желатин рыб, особенно нежелирующий желатин рыб, особенно для десмопрессина. Ссылка для дополнительных подробностей дана на WO-A-0061117.
Вместо частично гидролизованного желатина или желатина рыб можно использовать другие вещества-носители, например полисахариды, такие как гидролизованный декстран, декстрин и альгинаты (например альгинат натрия) или смеси упомянутых выше носителей друг с другом или с другими веществами-носителями, такими как поливиниловый спирт, поливинилпирролидин или гуммиарабик. Вместо желатина можно также использовать модифицированный крахмал, как описано в WO-A-0044351, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.
Другие вещества-носители, которые могут присутствовать в дополнение к указанным выше носителям, или, в некоторых случаях вместо них, включают: камеди, такие как трагакантовую, ксантановую, каррагеновую и гуаровую; растительные слизи, в том числе слизь льняного семени и агар; полисахариды и другие углеводы, такие как пектин и крахмал и их производные, в частности растворимый крахмал и декстраты; растворимые в воде производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; и карбомер.
Также может присутствовать наполнитель. Наполнитель желательно также способствует быстрому растворению или диспергированию лекарственной формы во рту. Неограничивающие примеры подходящих наполнителей включают сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, сахароза и сорбит. Наполнитель предпочтительно используют в концентрациях от приблизительно 0 до 6% или 8% масса/объем, наиболее предпочтительно от 2 до 4%, например приблизительно 3%, или от 4 до 6%, например приблизительно 5%. И опять эти концентрации относятся ко всему препарату до удаления воды например путем сублимационной сушки.
Фармацевтические лекарственные формы по этому изобретению могут находиться в форме имеющих определенную форму изделий. В дополнение к активному(ым) ингредиенту(ам) они могут содержать другие ингредиенты. Например, фармацевтическая лекарственная форма по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемые адъюванты. Такие адъюванты включают, например, красящие агенты, вкусоароматические агенты, консерванты (например бактериостатические агенты) и подобные. В US-A-5188825 указано, что растворимые в воде активные агенты следует связывать с ионообменной смолой с образованием по существу нерастворимого в воде комплекса агент/смола; хотя это указание может быть осуществлено в данном случае (для чего приведена ссылка на US-A-5188825 для дополнительных подробностей), при разработке настоящего изобретения обнаружено, что растворимые в воде пептиды, такие как десмопрессин, можно изготовить в виде твердых лекарственных форм препарата по этому изобретению без необходимости связывания с ионообменной смолой. Такие лекарственные формы могут, следовательно, не содержать ионообменной смолы. В случае гидрофобных пептидов, каковым десмопрессин не является, может присутствовать поверхностно-активное вещество, как указано в US-A-5827541, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. В случае пептидов с неприятным вкусом (которого у десмопрессина нет) может присутствовать липид, такой как лецитин, в целях улучшения приемлемости для пациента, как указано в US-A-6156339, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. Другие методики маскировки вкуса включают превращение растворимой соли в менее растворимую соль или в свободное основание, как указано в US-A-5738875 и US-A-5837287, и использование раскрытого в US-A-5976577 способа, при котором перед сублимационной сушкой суспензию имеющих или не имеющих оболочку грубых частиц фармацевтически активных(ого) веществ(а) в веществе-носителе охлаждают для снижения вязкости и доведения до минимума высвобождения активной субстанции в процессе, а также после момента распадения этой формы во рту, чтобы свести к минимуму плохой вкус пептида; ссылки на приведенные патенты даны для дополнительных подробностей.
В случае нерастворимых или плохо растворимых пептидов, имеющих большой размер частиц, может присутствовать ксантановая камедь, в частности когда носитель образован желатином, поскольку ксантановая камедь может действовать в качестве флокулирующего агента для желатина, как раскрыто в US-A-5631023, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.
Как указано в WO-A-9323017, когда матрица выбрана из группы, состоящей из желатина, пектина, белка соевых волокон и их смесей, возможно присутствие одной или более чем одной из аминокислот, имеющих от приблизительно 2 до 12 атомов углерода. В этом препарате предпочтительной аминокислотой является глицин, тогда как предпочтительным агентом, формирующим матрицу, является желатин и/или пектин; в особенно предпочтительном воплощении лекарственная форма дополнительно содержит маннит.
Все эксципиенты выбирают так, чтобы они являлись фармацевтически приемлемыми.
Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-1548022, включающем сублимацию растворителя из композиции, содержащей фармацевтическую субстанцию и раствор вещества-носителя в растворителе, причем композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.
Сублимацию предпочтительно осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей в себя активный ингредиент и раствор вещества-носителя в растворителе. Эта композиция может включают в себя дополнительные ингредиенты, такие как указанные выше. Растворитель предпочтительно представляет собой воду, но он может содержать сорастворитель (такой как спирт, например трет-бутиловый спирт) для улучшения растворимости химического агента. Композиция может также содержать поверхностно-активное вещество, например Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат). Поверхностно-активное вещество может способствовать предотвращению прилипания лиофилизируемого продукта к поверхности формы. Оно также может способствовать диспергированию активного ингредиента.
Композиция может содержать рН-регулирующий агент для доведения рН раствора, из которого получают лекарственную форму, до значений в интервале от 3 до 6, предпочтительно от 3,5 до 5,5, и наиболее предпочтительно от 4 до 5, например 4,5 или 4,8. Предпочтительным рН-регулирующий агентом является лимонная кислота, но можно использовать другие агенты, включающие соляную кислоту, яблочную кислоту. Такие нелетучие рН-регулирующие агенты не удаляются сублимационной сушкой или другим сублимационным способом и поэтому могут присутствовать в конечном продукте.
В форме для изготовления может быть ряд цилиндрических или имеющих другую форму углублений, размер каждого из которых соответствует желаемому размеру изделия, имеющего определенную форму. Альтернативно, размер углубления в форме для изготовления может быть больше, чем желаемый размер этого изделия, и после сублимационной сушки содержимого продукт желаемого размера может быть отрезан (например тонкие пластины).
Однако, как описано в GB-A-2111423, форма для изготовления предпочтительно представляет собой углубление в листе пленочного материала. Пленочный материал может иметь больше чем одно углубление. Пленочный материал может быть аналогичен используемому в общепринятых блистерных упаковках, которые используют для паковки пероральных контрацептивных таблеток и подобных лекарственных форм. Например, пленочный материал может быть выполнен из термопластического вещества, причем углубления образованы термоформованием. Предпочтительным пленочным материалом является поливинилхлоридная пленка. Также можно использовать ламинаты из пленочного материала.
В одном воплощении форма для изготовления включает металлическую пластину (например алюминиевую пластину), имеющую одно или более углубление. В предпочтительном способе использования такой формы для изготовления ее охлаждают охлаждающей средой (например жидким азотом или твердым диоксидом углерода). В углубления охлажденной формы для изготовления вносят предварительно определенное количество воды, содержащей вещество-носитель, активный ингредиент и любой другой желательный ингредиент. Когда содержимое углубления(й) заморожено, форму для изготовления подвергают воздействию пониженного давления и, если желательно, контролируемому применению тепла, чтобы способствоавть сублимации. Давление может быть ниже, чем приблизительно 4 мм рт.ст. (0,53 кПа); в GB-A-1548022 указано, что предпочтительно использовать давления ниже 0,3 мм рт.ст.(0,04 кПа), например от 0,1 до 0,2 мм рт.ст (0,0133-0,0267 кПа). Лиофильно высушенные продукты затем можно извлечь из углублений в форме для изготовления и хранить например в герметично закрытых сосудах или других подходящих контейнерах для хранения для будущего использования. Альтернативно лиофильно высушенный продукт можно заключить в пленочный материал, как описано в GB-A-2111423.
Разработанный позже способ, применимый для изготовления фармацевтических лекарственных форм в соответствии с этим изобретением, раскрыт в GB-A-2111423, ссылка на который дана для дополнительных подробностей. При этом способе форму для изготовления заполняют композицией, включающий предварительно определенное количество активного ингредиента и раствор частично гидролизованного желатина, замораживают эту композицию в форме для изготовления пропусканием газообразной охлаждающей среды над этой формой, и затем сублимируют растворитель из замороженной композиции так, чтобы получить сеть из частично гидролизованного желатина, несущую активный ингредиент.
Чтобы способствовать обеспечению равномерной толщины продукта, боковая стенка или стенки формы может(гут) отклоняться наружу от основания и образовывать угол по меньшей мере 5° к вертикали с вершиной на поверхности композиции, как описано в GB-A-2119246, ссылка на который дана для дополнительных подробностей.
Альтернативно или кроме того, фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-2114440, при котором замораживают композицию, включающую раствор в первом растворителе водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя, инертного к активному ингредиенту, сублимируют первый растворитель из замороженной композиции так, чтобы получить продукт, имеющий сеть вещества-носителя, добавляют к указанному продукту раствор или суспензию второго неводного растворителя, содержащего предварительно определенное количество активного ингредиента, и позволяют второму растворителю испариться или вызывают его испарение. Ссылка на GB-A-2114440 дана для дополнительных подробностей.
Альтернативно или кроме того, фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению можно изготавливать способом, описанным в GB-A-2111184, при котором вводят жидкую среду в форме капель под поверхность охлаждающей жидкости, которую поддерживают при температуре ниже точки замерзания жидкой среды, причем охлаждающая жидкость не смешивается с жидкой средой и инертна по отношению к ней и имеет плотность более высокую, чем у жидкой среды и получающихся в результате замороженных частиц, так что жидкие капли всплывают в охлаждающей жидкости к ее поверхности, и они замораживаются с образованием сферических частиц. Замороженные сферические частицы можно собирать на или около верхней поверхности охлаждающей жидкости. Ссылка для дальнейших подробностей дана на GB-A-2111184.
Лекарственные формы в соответствии с этим изобретением имеют улучшенную биодоступность. Они предназначены для перорального приема и очень подходят для этой цели. Они быстро диспергируются во рту, и их можно помещать, например под язык (сублингвально), или их можно помещать на язык, или за щеку, или рядом с десной.
В соответствии со вторым аспектом этого изобретения предложена указанная выше лекарственная форма для применения в медицине, особенно для задержки опорожнения, против недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии и несахарного диабета центрального происхождения.
В данном изобретении предложен способ задержки опорожнения, лечения или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии и/или несахарного диабета центрального происхождения, при этом способе субъекту вводят эффективное и в общем случае нетоксичное количество десмопрессина в диспергируемой во рту фармацевтической лекарственной форме, например в лекарственной форме, описанной выше. На любое другое заболевание или состояние, которое можно лечить или предупредить десмопрессином, можно аналогично воздействовать посредством данного изобретения. Следовательно, данное изобретение распространяется на использование десмопрессина в изготовлении диспергируемого во рту фармацевтического препарата. Данное изобретение распространяется также на упаковку, содержащую диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму десмопрессина вместе с инструкциями по помещению этой лекарственной формы в рот пациента. Это изобретение также охватывает способ изготовления упакованной лекарственной формы десмопрессина, при котором объединяют диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму десмопрессина и инструкции по помещению этой лекарственной формы в рот пациента. Эти инструкции можно при продаже или распределении, например, печатать на упаковке, содержащей лекарственную форму, или они могут быть на информационном листке или вкладыше внутри упаковки.
Это изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕР 1
Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 200 мкг десмопрессина
Высушенный распылением желатин рыб (4 г) и маннит (3 г) вносят в стеклянный лабораторный стакан. Затем добавляют очищенную воду (93 г), и на раствор воздействуют перемешиванием, используя магнитную мешалку. рН проверяют и при необходимости доводят до 4,8 лимонной кислотой.
Затем можно использовать пипетку фирмы Gilson для перенесения 500 мг этого раствора в каждый из ряда предварительно образованных углублений в блистере с диаметром углубления приблизительно 16 мм. Ламинат блистеров может содержать PVC (поливинилхлорид) с покрытием из поливинилдихлорида (PVdC). Эти дозированные единицы затем замораживают при температуре -110°С в морозильном туннеле с продолжительностью обработки 3,2 минуты, и затем эти замороженные единицы держат в вертикальном морозильнике в течение более 1,5 часов при температуре -25°С (±5°С). Затем эти единицы подвергают сублимационной сушке в течение ночи с начальной температурой полок 10°С, с повышением до +20°С и при давлении 0,5 миллибар (0,5 кПа). Эти единицы можно проверить перед извлечением на содержание влаги по остатку после высушивания и путем вытеснения влаги.
Таким образом, следуя общей процедуре, изложенной в Примере 1 в WO-A-0061117, изготавливают диспергируемую во рту лекарственную форму десмопрессина, используя следующие ингредиенты в расчете на стандартную лекарственную форму:
Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция) 200 мкг
Маннит EP/USP (Европейская фармакопея/  
фармакопея CLUA)(Roquette, Mannitol 35) 15 мг
Желатин рыб USNF (Национальный формуляр США)/ЕР 20 мг
Лимонная кислота (при необходимости)  
[рН-регулирующий агент] сколько требуется до рН 4,8
Очищенная вода [удаляется в процессе]
ПРИМЕР 2
Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 400 мкг десмопрессина
Следовали процедуре изложенного здесь Примера 1 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 400 мкг.
ПРИМЕР 3
Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 800 мкг десмопрессина
Следовали процедуре изложенного здесь Примера 1 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 800 мкг.
ПРИМЕР 4
Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 200 мкг десмопрессина
Следуя общей процедуре, изложенной в Примере 1 в WO-A-0061117, изготавливали диспергируемую во рту лекарственную форму десмопрессина, используя следующие ингредиенты в расчете на стандартную лекарственную форму:
Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция) 200 мкг
Маннит EP/USP (Roquette, Mannitol 35) 6 мг
Желатин рыб USNF/ЕР 10 мг
Лимонная кислота (при необходимости)  
[рН-регулирующий агент] сколько требуется до рН 4,8
Очищенная вода [удаляется в процессе]
ПРИМЕР 5
Диспергируемая во рту лекарственная форма, содержащая 400 мкг десмопрессина
Следовали процедуре изложенного здесь Примера 4 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 400 мкг.
ПРИМЕР 6
Диспергируемая во рту стандартная форма на 800 мкг десмопрессина
Следовали процедуре изложенного здесь Примера 4 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на стандартную лекарственную форму составляло 800 мкг.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
Раствор десмопрессина для внутривенного введения
Инъекционный препарат десмопрессина готовили общепринятым способом, используя следующие ингредиенты:
Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция) 4 мг
Хлорид натрия 9 мг
(National Corporation of Swedish Pharmacies, Швеция)  
Соляная кислота (1 н) (Merck, Германия) сколько требуется до рН 4
Вода для инъекций сколько требуется до 1 мл
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2
Стандартная таблетка, содержащая 200 мкг десмопрессина
Используя общепринятый способ влажного гранулирования изготавливали таблетки, содержащие следующие ингредиенты:
Десмопрессин (Polypeptide Laboratories, Швеция) 200 мкг
Лактоза (Pharmatose 150M, DMV, Нидерланды) 120 мг
Картофельный крахмал (Lyckeby AB, Швеция) 77 мг
Поливинипирролидон (Kollidon 25, BASF, Германия) 1,8 мг
Магния стеарат (Peter Greven, Германия) 1 мг
Жидкость для гранулирования (вода, этанол) [удаляется в процессе]
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
Общепринятая таблетка, содержащая 100 мкг десмопрессина
Следовали процедуре Сравнительного Примера 2 за исключением того, что количество десмопрессина в расчете на таблетку составляло 100 мкг.
ПРИМЕР 7
Биодоступность десмопрессина, введенного в соответствии с Примерами 4-6
Дизайн исследования
В настоящее исследование были включены двадцать четыре здоровых некурящих мужчины-добровольца. Исследование планировали как одноцентровое, открытое, рандомизированное, сбалансированное, перекрестное с четырьмя стратегиями исследование I фазы. Каждому субъекту в случайном порядке сублингвально вводили десмопрессин в виде 200 мкг, 400 мкг и 800 мкг диспергируемой во рту лекарственной формы (Примеры 4, 5 и 6 соответственно) и 2 мкг в виде внутривенной болюсной дозы (Сравнительный Пример 1). Между дозами был 72-часовой период вымывания. Для стандартизации слизистой оболочки щеки перед введением диспергируемой во рту таблетки субъектов просили избегать приемов пищи, жевания резинки и т.д. Субъектам разрешали утром перед введением дозы чистить зубы, но без зубной пасты.
Пробы крови
Пробы крови на концентрацию десмопрессина брали в соответствии со следующим расписанием: перед введением дозы, и через 15, 30 и 45 минут, и 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12 и 24 часа после введения дозы. После внутривенного введения дополнительные пробы крови брали через 5 и 10 минут после введения дозы.
Анализ
Концентрацию десмопрессина в плазме определяли утвержденным RIA (радиоиммуноанализ) методом.
Фармакокинетический анализ
Концентрацию десмопрессина в плазме анализировали у каждого отдельного добровольца в каждой группе введения, применяя некомпартментальные (NCA) методы с использованием имеющейся в продаже версии 3.2 программы WinNonlin™ Pro (Pharsight Corporation, США). Для NCA анализа и для дескриптивной статистики концентраций значение концентрации в плазме ниже предела количественного определения (LOQ) с последующими значениями выше LOQ было установлено равным LOQ/2. Значения ниже LGO, за которыми не следовали значения выше LGO, были исключены из NCA анализа и установлены равными нулю для дескриптивных статистик концентраций.
Результаты фармакокинетического анализа
После внутривенного введения средний объем распределения в стационарном состоянии (Vss) составлял 29,7 дм3. Было рассчитано, что средний клиренс составляет 8,5 дм3/час, и определено, что среднее время полувыведения составляет 2,8 часа. После перорального введения десмопрессина максимальные концентрации в плазме наблюдались в период 0,5-2,0 часа после введения дозы. Максимальная концентрация в плазме составляла 14,25, 30,21 и 65,25 пг/мл после перорального введения 200, 400 и 800 мкг соответственно. После достижения максимального значения десмопрессин выводился со средним временем полувыведения в интервале 2,8-3,0 часа. Определили, что биодоступность составляет 0,30%, с 95%-ым доверительным интервалом 0,23-0,38%.
Фармакокинетика десмопрессина при введении в виде диспергируемой во рту лекарственной формы Примера 4, 5 или 6 является линейной.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4
Биологическая доступность десмопрессина при введении в соответствии со Сравнительными Примерами 2 и 3
Тридцать шесть здоровых мужчин-добровольцев (белокожих, чернокожих и латиноамериканцов) были включены в исследование, которое планировали как открытое, с однократным введением, перекрестное исследование с 3 стратегиями. Каждому субъекту давали в случайном порядке 200 мкг десмопрессина в виде одной 200 мкг таблетки (Сравнительный Пример 2), 200 мкг десмопрессина в виде двух 100 мкг таблеток (Сравнительный Пример 3) и 2 мкг в виде внутривенного болюсного введения (Сравнительный Пример 1).
Было определено, что после внутривенного введения среднее время полувыведения составляло 2,24 часа. После перорального введения десмопрессина максимальные концентрации в плазме наблюдались через 1,06 часа (2×100 мкг) и 1,05 часа (1×200 мкг) после введения дозы. Максимальная концентрация в плазме составляла 13,2 и 15,0 пг/мл после перорального введения дозы 2×100 мкг и 1×200 мкг соответственно. Было определено, что биодоступность составляла 0,13% (2×100 мкг) и 0,16% (1×200 мкг).

Claims (17)

1. Диспергируемая во рту фармацевтическая лекарственная форма, которая распадается во рту в пределах 10 с, изготовленная путем сублимации растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.
2. Лекарственная форма по п.1, которая представляет собой диспергируемую во рту твердую фармацевтическую лекарственную форму.
3. Лекарственная форма по п.1 или 2, которая пригодна для сублингвального введения.
4. Лекарственная форма по п.2, полученная сублимацией растворителя из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.
5. Лекарственная форма по п.4, где сублимацию осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.
6. Лекарственная форма по п.1, включающая открытую матричную сеть, несущую десмопрессина ацетат, причем эта открытая матричная сеть содержит водорастворимые или вододиспергируемые сахар и желатин, инертные по отношению к десмопрессину.
7. Лекарственная форма по п.6, в которой открытая матричная сеть содержит желатин.
8. Лекарственная форма по п.7, в которой желатин представляет собой желатин рыб.
9. Лекарственная форма по п.8, в которой желатин рыб является нежелирующим.
10. Способ изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической лекарственной формы десмопрессина ацетата, которая распадается во рту в пределах 10 с, при котором сублимируют растворитель из композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе, причем эта композиция в форме для изготовления находится в твердом состоянии.
11. Способ по п.10, при котором сублимацию осуществляют путем лиофильной сушки композиции, включающей десмопрессина ацетат и раствор сахара и желатина в растворителе.
12. Способ по п.10 или 11, где растворителем является вода.
13. Способ по п.10, где рН раствора находится в интервале от 3 до 6.
14. Способ по п.13, где рН раствора находится в интервале от 3,5 до 5,5.
15. Способ по п.14, где рН раствора находится в интервале от 4 до 5.
16. Применение десмопрессина ацетата в изготовлении диспергируемой во рту твердой фармацевтической лекарственной формы десмопрессина ацетата для применения для задержки опорожнения, или лечения, или предупреждения недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии или несахарного диабета центрального происхождения, которая пригодна для сублингвального введения и распадается во рту в пределах 10 с.
17. Упаковка, заключающая в себе диспергируемую во рту фармацевтическую лекарственную форму по любому из пп.1-8 вместе с инструкциями по размещению этой лекарственной формы во рту пациента под языком (для сублингвального введения).
RU2004130435/15A 2002-05-07 2003-05-07 Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту RU2292903C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0210397.6A GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-05-07 Pharmaceutical formulations
GB0210397.6 2002-05-07
IBPCT/IB02/04036 2002-09-20
PCT/IB2002/004036 WO2003094885A1 (en) 2002-05-07 2002-09-20 Sublingual pharmaceutical formulation of desmopressin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004130435A RU2004130435A (ru) 2005-08-10
RU2292903C2 true RU2292903C2 (ru) 2007-02-10

Family

ID=9936186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004130435/15A RU2292903C2 (ru) 2002-05-07 2003-05-07 Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту

Country Status (22)

Country Link
US (14) US7560429B2 (ru)
EP (1) EP1501534B1 (ru)
KR (1) KR100632455B1 (ru)
CN (2) CN1981745A (ru)
AR (3) AR039092A1 (ru)
AT (1) ATE333886T1 (ru)
AU (2) AU2002337419A1 (ru)
DK (1) DK1501534T5 (ru)
ES (1) ES2266820T4 (ru)
GB (1) GB0210397D0 (ru)
HK (1) HK1074393A1 (ru)
IL (1) IL164519A (ru)
MX (1) MXPA04010926A (ru)
MY (1) MY131153A (ru)
PL (1) PL208482B1 (ru)
RU (1) RU2292903C2 (ru)
SI (1) SI1501534T1 (ru)
TW (1) TWI315202B (ru)
UA (1) UA85664C2 (ru)
UY (2) UY27683A1 (ru)
WO (2) WO2003094885A1 (ru)
ZA (1) ZA200408596B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
US20040236673A1 (en) * 2000-10-17 2004-11-25 Eder Jeff Scott Collaborative risk transfer system
US20080027769A1 (en) 2002-09-09 2008-01-31 Jeff Scott Eder Knowledge based performance management system
US20110040631A1 (en) * 2005-07-09 2011-02-17 Jeffrey Scott Eder Personalized commerce system
US20080256069A1 (en) * 2002-09-09 2008-10-16 Jeffrey Scott Eder Complete Context(tm) Query System
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP1689419A4 (en) * 2003-11-10 2009-01-14 Reprise Biopharmaceutics Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH LOW DOSES OF DESMOPRESSIN
EP1530967B1 (en) * 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
GB0406048D0 (en) * 2004-03-18 2004-04-21 Ardana Bioscience Ltd Drug formulations
US20090043637A1 (en) * 2004-06-01 2009-02-12 Eder Jeffrey Scott Extended value and risk management system
US7972621B2 (en) 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US8713025B2 (en) 2005-03-31 2014-04-29 Square Halt Solutions, Limited Liability Company Complete context search system
SE528446C2 (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
US8498915B2 (en) 2006-04-02 2013-07-30 Asset Reliance, Inc. Data processing framework for financial services
US7788434B2 (en) * 2006-12-15 2010-08-31 Microchip Technology Incorporated Interrupt controller handling interrupts with and without coalescing
EP1967202A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
RU2472539C2 (ru) 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
CN101372504B (zh) * 2007-08-22 2011-05-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化去氨加压素的方法
US20100121307A1 (en) * 2007-08-24 2010-05-13 Microfabrica Inc. Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
LT3225249T (lt) 2008-05-21 2019-01-10 Ferring B.V. Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas pirminio miego periodo, nepertraukiamo nikturija, pailginimui
PT2381923T (pt) * 2008-12-22 2018-11-13 Serenity Pharmaceuticals Llc Administração intranasal de desmopressina
WO2010075327A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition
AU2015261630B2 (en) * 2008-12-22 2017-09-14 Acerus Pharmaceuticals USA, LLC Intranasal desmopressin administration
KR101792696B1 (ko) * 2009-06-18 2017-11-02 알레간 인코포레이티드 안전한 데스모프레신 투여
PL2493457T3 (pl) * 2009-10-30 2018-01-31 Ix Biopharma Ltd Szybko rozpuszczalna stała postać dawkowana
GB0920041D0 (en) * 2009-11-16 2009-12-30 Univ Aston Tablet
CN104606128B (zh) * 2010-03-29 2018-02-23 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
WO2012048333A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 R.P. Scherer Technologies, Llc Oral vaccine fast-dissolving dosage form using starch
US9731018B2 (en) 2011-09-16 2017-08-15 Ferring B.V. Fast dissolving pharmaceutical composition
WO2014009241A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Ferring B.V. Diclofenac formulations
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release
EP2978482B1 (en) * 2013-03-26 2022-05-18 Optinose AS Nasal administration
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
AU2014293141A1 (en) * 2013-07-23 2016-02-18 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3 adrenergic receptor agonist
AU2014293140A1 (en) 2013-07-23 2016-03-03 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a 5-alpha reductase inhibitor
WO2015063602A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Ferring B.V. Desmopressin and blood glucose
KR20150144209A (ko) * 2014-06-16 2015-12-24 훼링 비.브이. 안정화된 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유 약학 조성물
CA2967390A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Allergan, Inc. Methods and compositions comprising desmopressin in combination with an alpha-adrenergic receptor antagonist
ITUB20156821A1 (it) * 2015-12-09 2017-06-09 Altergon Sa CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE
BR112019010949A2 (pt) 2017-01-11 2019-10-01 Ferring Bv composição farmacêutica de desintegração rápida
CN108113974A (zh) * 2018-02-05 2018-06-05 上海祺宇生物科技有限公司 一种多孔性空心胶囊的制备方法以及由此制备的胶囊
US10940088B1 (en) 2020-01-09 2021-03-09 King Saud University Method of preparing low dose pharmaceutical formulations
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
US20230075847A1 (en) * 2021-08-19 2023-03-09 Mind Medicine, Inc. IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF d-LYSERGIC ACID DIETHYLAMIDE FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4316893A (en) 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4285858A (en) 1979-10-30 1981-08-25 Mt. Sinai School Of Medicine Of The City University Of N.Y. Vasopressin analogs
US4337242A (en) * 1980-02-05 1982-06-29 Merck & Co., Inc. Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine
US4263283A (en) * 1980-05-16 1981-04-21 Ferring Pharmaceuticals, Inc. Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease
US4371316A (en) * 1981-03-23 1983-02-01 Michael Ivic Control for a bilge pump
GB2111423B (en) 1981-12-02 1985-06-26 Wyeth John & Brother Ltd Making quick-dissolving pills
DE3275121D1 (en) 1981-12-11 1987-02-19 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing solid shaped articles
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
SE8306367L (sv) 1983-11-18 1985-05-19 Ferring Ab Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat
US4863737A (en) 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US4623283A (en) * 1984-06-13 1986-11-18 Mobil Oil Corporation Method for controlling water influx into underground cavities
US4588580B2 (en) 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
IE60941B1 (en) 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4878892A (en) 1987-02-10 1989-11-07 Drug Delivery Systems Inc. Electrolytic transdermal delivery of polypeptides
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US4878592A (en) * 1988-06-28 1989-11-07 Zarn, Inc. Apparatus for segregated refuse collection
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
ATE108326T1 (de) * 1989-01-30 1994-07-15 Corint Ltd Wässerige desmopressin-cmc enthaltende arzneizubereitung.
US5091186A (en) 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (ru) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
SE9101022D0 (sv) 1991-01-09 1991-04-08 Paal Svedman Medicinsk suganordning
US6746678B1 (en) 1991-02-22 2004-06-08 Howard K. Shapiro Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments
AU653026B2 (en) * 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5464387A (en) 1991-07-24 1995-11-07 Alza Corporation Transdermal delivery device
JP2807346B2 (ja) 1991-12-24 1998-10-08 山之内製薬株式会社 口腔内崩壊製剤及びその製造法
US5298256A (en) * 1992-04-28 1994-03-29 Corint, Ltd. Desmopressin buccal patch composition
US5534496A (en) 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
US5343672A (en) 1992-12-01 1994-09-06 Scherer Ltd R P Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack
CA2090738C (en) * 1993-02-24 1996-05-21 Hema-Quebec Use of paf
SE9300937L (sv) 1993-03-19 1994-09-20 Anne Fjellestad Paulsen Komposition för oral administrering av peptider
SE501677C2 (sv) 1993-06-18 1995-04-10 Ferring Bv Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel
US5985835A (en) * 1993-12-23 1999-11-16 Ferring B.V. Desmopressin for nocturia, incontinence and enuresis
US5674850A (en) 1993-12-23 1997-10-07 Ferring Ab High purity desmopressin produced in large single batches
US5482931A (en) 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DK0710243T3 (da) 1993-06-29 2000-10-16 Ferring Bv Syntese af cykliske peptider
US5500413A (en) 1993-06-29 1996-03-19 Ferring Ab Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin
CZ282456B6 (cs) 1993-06-29 1997-07-16 Ferring B. V. Kompozice pro nasální podání desmopressinu
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
EP0736041B1 (en) * 1993-11-17 2006-02-08 Athena Neurosciences, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
WO1995018602A1 (en) * 1994-01-11 1995-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. ORAL DOSAGE FORM OF DESMOPRESSIN (dDAVP)
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
SE9400918L (sv) 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
JP2551742B2 (ja) 1994-05-23 1996-11-06 三星電機株式会社 医薬品投与用皮膚傷形成装置
GB9410388D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Erba Carlo Spa Method for the preparation of 9-amino camptothecin
US5495898A (en) * 1994-07-13 1996-03-05 Champion Road Machinery Limited Blade control system for motor graders
SE518619C2 (sv) 1994-12-09 2002-10-29 Gs Dev Ab Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin
GB9502879D0 (en) 1995-02-14 1995-04-05 Oxford Biosciences Ltd Particle delivery
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
DE19602757A1 (de) 1996-01-26 1997-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5843016A (en) 1996-03-18 1998-12-01 Physion S.R.L. Electromotive drug administration for treatment of acute urinary outflow obstruction
TW411277B (en) 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
US6230051B1 (en) * 1996-06-18 2001-05-08 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent delivery or sampling
US5763398A (en) 1996-06-20 1998-06-09 Ferring B.V. Nasal administration of desmopressin
US5922680A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Ferring, B.V. Stabilized composition for oral administration of peptides
SE9604341D0 (sv) 1996-11-26 1996-11-26 Ferring Bv Hepta-peptide oxytocin analogue
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
FR2758195B1 (fr) 1997-01-09 1999-02-26 Sgs Thomson Microelectronics Coprocesseur d'arithmetique modulaire comprenant deux circuits de multiplication operant en parallele
US5985385A (en) 1997-05-23 1999-11-16 No Fire Technologies, Inc. Fire and heat protection wrap for conduits, cable trays, other electrical transmission lines and gas and oil pipelines
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US5932745A (en) 1997-07-30 1999-08-03 American Home Products Corporation Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US20040018241A1 (en) 1997-09-26 2004-01-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
US6248636B1 (en) * 1998-05-28 2001-06-19 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for forming contact holes of semiconductor memory device
US6322532B1 (en) 1998-06-24 2001-11-27 3M Innovative Properties Company Sonophoresis method and apparatus
US6090803A (en) 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6423346B1 (en) * 1998-08-25 2002-07-23 Basf Health & Nutrition A/S Fish gelatinous composition for use as an ingredient in tablets
US6148232A (en) 1998-11-09 2000-11-14 Elecsys Ltd. Transdermal drug delivery and analyte extraction
GB9827292D0 (en) 1998-12-12 1999-02-03 Univ Strathclyde Freeze drying
US6406455B1 (en) 1998-12-18 2002-06-18 Biovalve Technologies, Inc. Injection devices
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US6355270B1 (en) * 1999-01-11 2002-03-12 The Regents Of The University Of California Particles for oral delivery of peptides and proteins
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
CN1186098C (zh) * 1999-02-15 2005-01-26 住友制药株式会社 在口腔中迅速崩解的片剂
WO2000048669A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Biovalve Technologies, Inc. Electroactive pore
AR014640A1 (es) * 1999-02-23 2001-03-28 Univ Nac Quilmes UNA COMPOSICíoN FARMACÉUTICA INHIBIDORA DE LA DISEMINACIoN METASTÁSICA DURANTE LA CIRUGíA DE UN TUMOR CANCEROSO, UN PROCEDIMENTO DE PREPARACIoN Y UN KIT PARA UNA FORMULACIoN INYECTABLE.
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6210699B1 (en) 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US6558695B2 (en) 1999-12-16 2003-05-06 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
EP1296730B2 (en) 2000-01-07 2014-07-30 Valeritas, Inc. Injection device
US20070032410A1 (en) * 2000-01-11 2007-02-08 Atossa Healthcare, Inc. Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
GB0015601D0 (en) 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
US6348486B1 (en) 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
ATE428466T1 (de) * 2000-10-26 2009-05-15 Alza Corp Transdermales arzneistoffverabreichungssytem mit beschichteten mikrovorsprüngen
EP1412017B1 (en) 2000-11-30 2016-04-13 Valeritas, Inc. Fluid delivery and measurement systems and methods
US7931614B2 (en) 2000-11-30 2011-04-26 Valeritas, Inc. Injection systems
US9302903B2 (en) 2000-12-14 2016-04-05 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
WO2002050584A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array systems
MXPA03008349A (es) 2001-03-16 2004-10-15 Johnson & Johnson Parche transdermico para administrar fentanilo.
DE60218646T2 (de) 2001-04-12 2007-11-22 Wyeth N-biphenylcarbonyl- und n-phenylpyridylcarbonyl substituierte bi- und tricyclische azepine und diazepine als vasopressin-agonisten
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
DK1381608T3 (da) 2001-04-12 2008-02-04 Wyeth Corp Cyclohexylphenylvasopressinagonister
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US6667277B2 (en) 2001-08-24 2003-12-23 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Water dispersible starch based physical form modification of agricultural agents
GB2391480B (en) 2002-08-05 2007-02-28 Caretek Medical Ltd Drug delivery system
US7615234B2 (en) 2001-09-11 2009-11-10 Glide Pharmaceutical Technologies Limited Drug delivery technology
EP1426355B1 (en) 2001-09-13 2008-10-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of hydroxynorephedrine derivative
BR0212718B1 (pt) * 2001-09-21 2012-01-10 dispositivo de dosagem com um reservatório de meios, bem como, com um dispositivo de bombeamento.
US6723077B2 (en) 2001-09-28 2004-04-20 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Cutaneous administration system
US6893655B2 (en) 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices
EP1445253B1 (en) 2001-11-16 2009-08-05 Astellas Pharma Inc. 4,4-difluoro-1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof
DE60307082D1 (de) 2002-05-07 2006-09-07 Ferring Bv In der mundhöhle dispergierbare phamarzeutische zusammensetzung mit desmopressin
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
WO2003097080A1 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A stable aqueous composition of a peptide
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
ITMI20021684A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Therapicon Srl Composizione farmaceutica di peptide nasale
US20040115167A1 (en) 2002-09-30 2004-06-17 Michel Cormier Drug delivery device and method having coated microprojections incorporating vasoconstrictors
CA2501389C (en) * 2002-10-09 2013-01-08 Toray Industries, Inc. Remedies or preventives for frequent urination or urinary incontinence and morphinan derivatives having nitrogen-containing heterocyclic group
US7383084B2 (en) 2002-10-31 2008-06-03 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
DE60333311D1 (de) 2002-11-14 2010-08-19 Ube Industries Kosmetische zusammensetzung
DE10259934B3 (de) 2002-12-20 2004-10-14 H.C. Starck Gmbh Verfahren zur Herstellung von Formteilen aus Niob oder Tantal durch elektrochemisches Ätzen und so erhältliche Formteile
AR042815A1 (es) 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US20040155167A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Ergodontics System and method of mounting a display screen via a pendulum type mount
WO2004096775A1 (ja) * 2003-04-28 2004-11-11 Astellas Pharma Inc. ４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－１－ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7094545B2 (en) 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
DK1473029T3 (da) 2003-04-30 2005-04-18 Ferring Bv Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf
ATE369802T1 (de) 2003-06-30 2007-09-15 Alza Corp Verfahren zum beschichten von mikrovorsprüngen zum durchstechen der haut
DK1500390T3 (da) 2003-07-25 2005-09-19 Ferring Bv Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
US6930932B2 (en) 2003-08-27 2005-08-16 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Data signal reception latch control using clock aligned relative to strobe signal
JP2007508914A (ja) 2003-10-24 2007-04-12 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達を促進するための装置及び方法
JP2007510445A (ja) 2003-10-24 2007-04-26 アルザ・コーポレーシヨン 経皮薬剤送達促進用の前処置法及びシステム
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP1689419A4 (en) 2003-11-10 2009-01-14 Reprise Biopharmaceutics Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH LOW DOSES OF DESMOPRESSIN
EP1530967B1 (en) 2003-11-13 2006-05-03 Ferring B.V. Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin
US7344725B2 (en) 2003-11-25 2008-03-18 Alcon, Inc. Use of inorganic nanoparticles to stabilize hydrogen peroxide solutions
SI1550439T1 (sl) 2003-12-29 2006-08-31 Ferring Bv Postopek za pripravo trdne dozirne oblike dezmopresina
US7018653B2 (en) 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
CA2490601C (en) 2003-12-29 2006-05-02 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
MXPA06007832A (es) 2004-01-09 2007-01-26 Johnson & Johnson Metodo y sistema de suministro de agente transdermico asistido por frecuencia.
DK1797109T3 (en) * 2004-09-09 2016-04-11 Yeda Res & Dev MIXTURES OF POLYPEPTIDES, compositions containing them and methods for their preparation, and uses thereof
US7097776B2 (en) 2004-10-22 2006-08-29 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of fabricating microneedles
US20060093658A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Gayatri Sathyan Apparatus and method for transdermal delivery of desmopressin
US20080009801A1 (en) 2004-12-02 2008-01-10 Nickel Janice H Method for dispensing material into a drug delivery device
US7180274B2 (en) 2004-12-10 2007-02-20 Aimtron Technology Corp. Switching voltage regulator operating without a discontinuous mode
JP2008530070A (ja) 2005-02-10 2008-08-07 オレクソ・アクチエボラゲット 薬物の経粘膜投与に有用な新規な医薬組成物
EP1874756A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-09 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
BRPI0610046A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-25 Wyeth Corp derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes
JP2008538577A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
US7856263B2 (en) 2005-04-22 2010-12-21 Travanti Pharma Inc. Transdermal systems for the delivery of therapeutic agents including granisetron using iontophoresis
GT200600164A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
CA2606064A1 (en) * 2005-04-24 2006-11-02 Wyeth Methods for modulating bladder function
SE528446C2 (sv) 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
RU2472539C2 (ru) 2007-08-06 2013-01-20 Аллерган, Инк. Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина
WO2010075327A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition

Also Published As

Publication number Publication date
US20160175246A1 (en) 2016-06-23
US7560429B2 (en) 2009-07-14
US20050232997A1 (en) 2005-10-20
AR039092A1 (es) 2005-02-09
TW200400054A (en) 2004-01-01
PL208482B1 (pl) 2011-05-31
US7579321B2 (en) 2009-08-25
KR20050009999A (ko) 2005-01-26
US7405203B2 (en) 2008-07-29
IL164519A0 (en) 2005-12-18
ATE333886T1 (de) 2006-08-15
IL164519A (en) 2009-09-22
HK1074393A1 (en) 2005-11-11
UY27683A1 (es) 2003-12-31
AR039794A1 (es) 2005-03-02
US20180280469A1 (en) 2018-10-04
DK1501534T3 (da) 2006-11-20
WO2004041153A3 (en) 2004-08-26
US7947654B2 (en) 2011-05-24
US8802624B2 (en) 2014-08-12
CN1649615A (zh) 2005-08-03
AU2003299480A1 (en) 2004-06-07
DK1501534T5 (da) 2014-12-15
EP1501534A2 (en) 2005-02-02
US20150150938A1 (en) 2015-06-04
US7799761B2 (en) 2010-09-21
ES2266820T4 (es) 2014-12-30
US20080274951A1 (en) 2008-11-06
ZA200408596B (en) 2006-06-28
EP1501534B1 (en) 2006-07-26
AU2003299480A8 (en) 2004-06-07
MXPA04010926A (es) 2005-02-14
US9220747B2 (en) 2015-12-29
RU2004130435A (ru) 2005-08-10
US20090318665A1 (en) 2009-12-24
AR107948A2 (es) 2018-07-04
US9504647B2 (en) 2016-11-29
US20100056436A1 (en) 2010-03-04
CN1981745A (zh) 2007-06-20
UY27796A1 (es) 2003-11-28
WO2004041153A2 (en) 2004-05-21
US8143225B2 (en) 2012-03-27
GB0210397D0 (en) 2002-06-12
ES2266820T3 (es) 2007-03-01
UA85664C2 (ru) 2009-02-25
KR100632455B1 (ko) 2006-10-11
MY131153A (en) 2007-07-31
US9919025B2 (en) 2018-03-20
TWI315202B (en) 2009-10-01
US20170112895A1 (en) 2017-04-27
WO2003094885A1 (en) 2003-11-20
US10307459B2 (en) 2019-06-04
SI1501534T1 (sl) 2006-12-31
US20090005432A1 (en) 2009-01-01
CN1319592C (zh) 2007-06-06
AU2002337419A1 (en) 2003-11-11
US20120322734A1 (en) 2012-12-20
US20120071538A1 (en) 2012-03-22
PL375497A1 (en) 2005-11-28
US20210161810A1 (en) 2021-06-03
US20070265207A1 (en) 2007-11-15
US20040138098A1 (en) 2004-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2292903C2 (ru) Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту
AU2003233118B8 (en) Desmopressin in an orodispersible dosage form
CA2545194C (en) Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin