KR100632455B1

KR100632455B1 - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR100632455B1
Application number: KR1020047017821A
Authority: KR
Inventors: 라르스 안데르스 라그너 닐손; 한스 린드너; 옌센 요르겐 비텐도르프
Original assignee: 훼링 비.브이.
Priority date: 2002-05-07
Filing date: 2003-05-07
Publication date: 2006-10-11
Also published as: US20170112895A1; US7947654B2; US8802624B2; PL375497A1; TWI315202B; EP1501534B1; ES2266820T4; GB0210397D0; ZA200408596B; KR20050009999A; US20120322734A1; CN1981745A; US8143225B2; UY27796A1; WO2004041153A2; DK1501534T5; US20160175246A1; US7560429B2; ES2266820T3; AU2003299480A1

Abstract

구강내 분산형 약제학적 제형에 의해 데스모프레신의 양호한 생체이용률이 얻어진다. 바람직한 제형은 데스모프레신 및 데스모프레신에 대해 비반응성인 수용성 또는 수분산성 담체 물질인 개방 매트릭스 네트워크를 포함한다. 이 방법으로 조제된 데스모프레신은 배뇨의 지연, 또는 요실금, 1차 야뇨증(PNE), 야간뇨 또는 중추 요붕증의 치료 또는 예방에 유용하다. 데스모프레신이 아닌 펩타이드도 이 방법으로 조제될 수 있다.

데스모프레신, 바소프레신, 펩타이드, 구강내 분산형 제형, 담체 물질, 개방 매트릭스 네트워크, 요실금, 야뇨증, 중추 요붕증

Description

약제학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}

본 발명은 약제학적 제제, 그의 제조 방법, 및 포유 동물, 특히 인간의 질병 치료 및 예방용으로의 상기 제제의 용도에 관한 것이다.

데스모프레신(1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신; DDAVP)은 높은 항이뇨작용을 가진 바소프레신의 동족체이다. 이것은 정제형 및 비강 분무형의 아세테이트염으로서 시중에서 입수할 수 있으며, 중추 요붕증을 포함하여 다른 적응증 중 통상적으로 배뇨 지연, 요실금, 1차 야뇨증(PNE) 및 야간뇨에 대해 처방된다.

데스모프레신의 기존 제제가 환자의 요구를 충족시켰지만, 아직도 개선이 요구되고 있다. 정제는 사용이 편리하고, 선택의 자유가 있으며, 정확한 투여에 대한 불확실성이 없기 때문에 흔히 환자에게 선호된다. 그러나 정제는 일반적으로 한 잔의 물이나 기타 음료와 함께 복용해야 하며, 이것은 데스모프레신 치료와 관련하여 액체의 섭취가 제한되어야 하고, 물을 전혀 섭취해서는 안될 경우 환자에 대한 메시지가 훨씬 명백하므로 문제이다. 또한, 정제로 복용했을 때 데스모프레신의 생체이용률(bioavailability)은 정맥 주사와 비교할 때 약 0.1%이며, 이 수치는 확실히 개선의 여지가 있다.

비강 내 투여는 보다 높은 생체이용률을 가져오지만, 환자의 선호도가 낮다. 그 뿐 아니라 비강 내 투여는 섬모에 역효과를 가져올 수 있으며, 그에 따라 바이러스 및 박테리아가 보다 용이하게 점막을 통과할 수 있다.

데스모프레신의 설하 제제(sublingual formulation)이 이미 제안된 바 있다. Grossman et al., Br. Med. J. 1215(1980년 5월 17일)에는 비특정 조성물의 설하 함당정제(lozenge) 내 데스모프레신의 투여가 보고되어 있다. 같은 해, Laczi et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox. 18(12) 63-68(1980)에는 자당, 감자 전분, 스테아린, 에탄올(정류된 주정으로서), 백색 젤라틴, 증류수 및 분말상 코코아를 함유하는 설하 정제 200mg 중에 데스모프레신 30㎍을 투여하는 방법이 보고되어 있다. 그러나, 특허문헌 WO-A-8502119에는 다음과 같이 기재되어 있다:

이른바 설하 정제는 비교적 긴 용해 시간을 필요로 하고, 환자의 타액 분비에 의존하기 때문에 또한 이의가 있다[WO-A-8502119, 2페이지, 4-6행].

Fjellestad-Paulsen et al., Clin. Endocrinol. 38 177-82(1993)에서는 데스모프레신의 액상 코 분무 제제를 설하 방식으로 투여하는데, 이것은 설하 정제에 대해 전술한 문제를 회피하는 것이다. 그러나, 상기 저자는 액체의 설하 투여에 따르면 혈액에서 검출가능한 데스모프레신이 발견되지 않는다고 보고하였다.

본 발명자들은 종래의 데스모프레신의 경구용 정제에 비해 향상된 생체이용률을 제공하는, 고체 구강내 분산형(orodispersible) 제형(dosage form)으로 데스모프레신을 투여할 수 있음을 발견했다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 데스모프레신의 구강내 분산형 약제학적 제형 이 제공된다.

데스모프레신은 유리 염기(free base) 또는 약제학적으로, 또는 적절한 경우 수의학적으로 수용가능한 염의 형태, 또는 그 밖의 임의의 약제학적이나 수의학적으로 수용가능한 형태를 가질 수 있다. 그중 아세테이트염이 특히 바람직하다.

상기 제제는 고체인 것이 일반적이다. 상기 제제는, 예를 들면 선호도의 증가 순으로 10초, 5초, 2초, 심지어는 1초 내에 입에서 신속히 분산될 수 있다. 그러한 제제를 '구강내 분산형"이라 칭한다. 상기 제제는 이 목적에 적합한 담체(carrier)로서, 약제학적으로(또는 인간 이외의 동물에 투여하는 경우 수의학적으로) 수용가능한 담체를 포함하는 것이 일반적이다.

유리 염기로서 측정한 데스모프레신의 1일 투여량은 제형당 0.5㎍ 또는 1㎍ 내지 1mg이 일반적이다. 바람직한 투여량 범위에서, 상기 투여량은 일반적으로 제형당 2㎍ 내지 800㎍, 바람직하게는 10㎍ 내지 600㎍이다. 예를 들면 0.5㎍ 내지 75㎍, 바람직하게는 0.5㎍ 또는 1㎍ 내지 50㎍과 같이 더 낮은 투여량도 구체적으로 고려된다. PNE 및 야간뇨의 경우에 통상 그러하듯이, 1일당 하나의 제형이 투여될 때, 이것이 제형당 투여량이 된다. 중추 요붕증의 경우에 일반적인 바와 같이 1일 투여량이 2회 이상 투여될 경우, 제형당 활성 화합물의 양은 그에 따라 감소될 것이다.

펩타이드 여부를 불문하고 다른 활성 성분이 존재할 수도 있다.

본 발명의 약제학적 제형은 구강에 활성 성분을 공급하도록 되어 있다. 활성 성분은 설하 점막을 통하여 흡수될 수 있고, 및/또는 그와는 달리 전신 분배를 위해 위장관으로부터 흡수될 수 있다.

구강을 통한 흡수를 위한 다른 활성 성분을 전달하기에 적합한 다양한 제제가 알려져 있다. 그러한 제제가 본 발명에 유용할 수 있다. 그 중에는 볼 내에서 붕괴되는 고형 제제 또는 활성 성분, 락토오스 및/또는 만니톨, 고체 성분을 기준으로, 0.12∼1.2w/w%의 한천을 포함하는 제제, 및 400mg/ml 내지 1,000mg/ml의 밀도를 가진 제제, 사용 시 기포 포장으로부터 꺼낼 때 붕괴되지 않고 견디는 충분한 강도를 의미하는, 충분한 취급 강도를 가진 제제 등이 있다. 그러한 제제 및 그 제조 방법은 특허문헌 US-1-5466464에 개시되어 있으며, 그에 대한 보다 구체적 사상을 참고한다.

본 발명의 이 실시예에서, 설탕의 사용량은 사용되는 활성 성분의 질과 양에 따라 변동될 수 있지만, 전체 고체 성분을 기준으로 적어도 50w/w%, 바람직하게는 80w/w% 이상, 보다 바람직하게는 90w/w% 이상의 양으로 제제에 사용될 수 있다.

한천의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 일본 약전에 수록된 것들을 바람직하게 사용할 수 있다. 수록된 한전의 예로는 한천 분말 PS-7 및 PS-8(이나쇼쿠힌사 제조품)이 포함된다.

한천은 고체 성분을 기준으로 0.12∼1.2w/w%, 바람직하게는 0.2∼0.4w/w%의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 이 실시예에 따른 제제를 제조하기 위해서, 락토오스 및/또는 만니톨을 포함하는 설탕을 한천 수용액 중에 현탁시키고, 몰드(mould)에 채워 젤리 형태로 응고시킨 다음 건조한다. 상기 한천 수용액의 농도는 0.3∼2.0%, 바람직하 게는 0.3∼0.8%일 수 있다. 한천 수용액의 사용량은 고체 성분을 기준으로 한천의 혼합비가 0.12∼1.2w/w%가 되도록 하는 양일 수 있지만, 고체 성분을 기준으로 한천 용액의 40∼60w/w%가 바람직하다.

구강으로부터의 흡수를 위해 활성 성분을 전달하기 위한 다른 공지된 제제는 특허문헌 US-1-6024981 및 US-A-6221392에 개시되어 있는 제형이다. 이것들은 직접적인 경구 투여에 적합한 경질 압축형의 급속 용해성 제형으로서, 활성 성분 및 간접 압축 충전재(non-direct compression filler)와 윤활제를 포함하는 매트릭스를 포함하고, 상기 제형은 환자의 입에서 신속히 용해됨으로써 상기 활성 성분을 유리시키도록 되어 있고, U.S.P.에 따라 테스트했을 때 약 2% 이하의 마손도(friability)를 가지며, 상기 제형은 선택적으로 약 15 뉴톤(N), 바람직하게는 15∼50 N의 경도를 가진다. US-1-6024981 및 US-A-6221392에는 이들 제형에 대한 보다 구체적 사항과 특징 및 그 제조 방법이 개시되어 있다.

바람직하게, 본 발명의 실시예에 따른 제형은 환자의 입에서 약 90초 이내(바람직하게는 60초 이내 및 가장 바람직하게는 45초 이내)에 용해된다. 또한 상기 제형이 적어도 한 가지 입자를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 상기 입자는 활성 성분 및 보호성 물질이다. 이들 입자는 신속 유리 입자 및/또는 서방형 입자를 포함할 수 있다.

본 발명의 실시예에 따른 특히 바람직한 제제에는 직접 경구 투여될 수 있는 경질의 압축형 신속 용해 정제가 제공된다. 상기 정제는 활성 성분과 보호성 물질로 만들어진 입자를 포함한다. 이들 입자는 정제의 중량 기준으로 약 0.01%∼약 75%의 양으로 제공된다. 상기 정제는 또한 간접 압축 충전재(filler), 윅킹제(wicking agent) 및 소수성 윤활제로 이루어진 매트릭스를 포함한다. 상기 정제 매트릭스는 매트릭스 물질의 중량 기준으로 적어도 약 60%의 신속히 물에 녹는 성분을 포함한다. 상기 정제는 약 15∼50 뉴톤의 경도, U.S.P.에 의해 측정했을 때 2% 미만의 마손도를 가지며, 환자의 입에서 약 60초 이내에 저절로 용해됨으로써 상기 입자를 유리시키고 벌크 상태로 저장될 수 있도록 되어 있다.

간접 압축 설탕으로 알려진 매우 미세한 낱알형 또는 분말형 설탕이 본 발명의 이 실시예의 매트릭스에서의 충전재로 사용될 수 있다. 이 물질은 부분적으로는 화학적 조성으로 인해, 또한 부분적으로는 미세한 입자 크기로 인해 일단 타액에 의해 습윤되면 수초 내에 입에서 용이하게 용해된다. 이것은 상기 제형이 용해되는 속도에 기여할 수 있음을 의미할 뿐 아니라, 환자가 상기 제형을 입 속에 담고 있는 동안 상기 충전재가 "모래알 같은" 감촉을 일으킴으로써 상기 제형을 복용하는 감각적 느낌에 좋지 않은 효과를 일으키는 것에 관계가 없음을 의미한다. 이러한 설탕은 수용성이지만, 만족할 만큼 빨리 용해되지 않을 수 있다. 그 결과, 설탕이 상기 제형이 용해되는 동안 모래알 같은 감촉을 일으킬 수 있다. 입에서 용해되는 시간은 약 37℃의 물에서 정제가 용해되는 시간을 관찰함으로써 측정할 수 있다. 정제는 강제로 교반하지 않거나 최소의 교반으로 물에 가라 앉는다. 용해 시간은 육안 관찰로 판정할 때, 침지된 때부터 정제의 급속 수용성 성분이 실질적으로 완전히 용해될 때가지의 시간이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 충전재는 간접 압축 설탕 및 앞에서 논의된 규격에 합당한 설탕 알코올이다. 그러한 설탕 및 설탕 알코올은, 비제한적으로, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 슈크로오스를 포함한다. 덱스트로오스는, 예를 들면, 직접 압축 설탕, 즉 압축성이 증가되도록 변형된 설탕이거나 간접 압축 설탕으로 존재할 수 있음은 물론이다.

일반적으로, 상기 제제의 나머지는 매트릭스일 수 있다. 따라서, 충전재의 퍼센트는 100%에 근접할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명에 따라 유용한 간접 압축형 충전재는 약 25%∼약 95%, 바람직하게는 약 50%∼약 95%, 보다 바랍직하게는 약 60%∼약 95%의 범위이다.

사용되는 윤활제의 양은 일반적으로 약 1∼약 2.5중량%, 보다 바람직하게는 약 1.5∼약 2중량%일 수 있다. 본 발명에 따라 유용한 소수성 윤활제에는 알칼리성 스테아레이트, 스테아르산, 미네랄 및 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트가 포함된다. 친수성 윤활제도 사용될 수 있다.

본 발명의 실시예에 따라 유용한 보호성 물질로는 미세입자를 형성하는 데 종래에 활용된 임의의 폴리머, 매트릭스형 미세입자 및 마이크로캡슐이 포함될 수 있다. 이들 중에는 천연산 셀룰로오스와 합성 셀룰로오스 유도체와 같은 셀룰로오스계 물질; 아크릴 폴리머 및 비닐 폴리머 등이 있다. 그 밖의 간단한 폴리머로는 젤라틴, 폴리펩타이드, 천연 및 합성 셸락과 왁스 등의 단백질계 물질이 포함된다. 보호성 폴리머는 또한 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 및 독일 바이터슈타트 소재 Rhone Pharma GmbH 제품인 등록상표 EUDRAGIT로 판매되는 아크릴 수지 물질을 포함할 수 있다.

전술한 성분에 추가하여, 상기 매트릭스는 또한 윅킹제, 비발포성 붕괴제(non-effervescent disintegrant) 및 발포성 붕괴제를 포함할 수 있다. 윅킹제는 제형 내에 수분을 끌어 들일 수 있는 조성물이다. 이것은 제형 내부에 수분을 전달하는 것을 돕는다. 그러한 방식으로 제형은 외부로부터 뿐 아니라 내부로부터 용해될 수 있다.

전술한 바와 같이 수분을 운반할 수 있는 화합물은 어느 것이나 윅킹제로 고려될 수 있다. 윅킹제는 다수의 전통적 비발포성 붕괴제를 포함한다. 여기에는, 예를 들면, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스(AVICEL PH 200, AVICEL PH 101), Ac-Di-Sol(크로스카멜로오스 소듐) 및 PVP-XL(가교화 폴리비닐피롤리돈); 전분과 개질 전분, 폴리머, 및 아라비아검과 크산탄과 같은 검이 포함된다. 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬 셀룰로오스, 그리고 카보폴(carbopol)과 같은 화합물도 사용될 수 있다.

종래의 정제에 사용된 비발포 붕괴제의 종래 범위는 20%까지 달할 수 있다. 그러나 일반적으로, 사용되는 붕괴제의 양은 약제학적 첨가물 핸드북에 따르면 약 2%∼약 5% 범위이다.

본 발명의 이 실시예에 따르면, 사용되는 윅킹제의 양은 2%∼약 12%의 범위이고, 바람직하게는 2%∼약 5%의 범위이다.

또한, 원할 경우, 수분을 끌어 들이는 작용을 하지 않을 수 있는 비발포성 붕괴제를 포함할 수 있음은 물론이다. 어느 경우에나, 신속히 물에 녹고 비발포성 인 붕괴제 또는 윅킹제를 사용하는 것 및/또는 일반적으로 비수용성인 윅킹제 또는 비발포성 붕괴제의 사용을 최소화하는 것이 바람직하다. 느리게 용해되는, 즉 신속하지 않은 수용성 성분을 충분한 양으로 사용하면 정제가 입 안에서 녹을 때 감각적 성질에 부정적 효과를 낼 수 있으므로 그 양을 최소로 해야 한다. 물론, 여기서 논의된 바와 같은 신속하게 물에 용해되는 윅킹제 또는 비발포성 붕괴제는 다량 사용할 수 있으며, 이것들이 용해되는 동안 제제의 모래알 감촉을 더 일으키지 않는다. 본 발명에 따른 바람직한 윅킹제로는, 비록 신속 수용성이 아니기 때문에 그 사용량이 제어되어야 하지만, 가교결합된 PVP가 포함된다.

또한, 재료의 붕괴 프로파일(disintegration profile), 감각적 성질 등을 개선하기 위해 기타 인용된 성분과 조합하여 발포성 커플(effervescent couple)을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게, 제공되는 발포성 커플의 양은 완성품 정제의 중량 기준으로 약 0.5∼약 50중량%이고, 보다 바람직하게는 약 3∼약 15중량%이다. 수계 환경(aqueous environment)에 노출될 때, 발생된 가스가 약 30cm 미만이 되도록 하는 양의 발포성 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.

"발포성 커플"이라는 용어는 가스를 발생시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 발포성 커플은 발포성 붕괴 커플이 물 및/또는 입 속의 타액에 노출되면 일어나는 화학 반응에 의해 가스를 발생시킨다. 이 반응은 흔히 용해성 산 공급원과 알칼리 모노하이드로젠카보네이트 또는 다른 카보네이트 공급원의 반응 결과이다. 이들 2종의 일반적 화합물의 반응은 물 또는 타액과 접촉하게 되면 이산화탄소 가스를 발생시킨다. 그러한 물에 의한 활성화물은 수분에 노출되면 너무 일찍 정제 를 붕괴시키기 때문에, 일반적으로 무수 상태, 그리고 흡수된 수분이 거의 없거나 전혀 없는 상태, 또는 안정한 수화 형태(hydrated form)로 유지되어야 한다. 산 공급원은 사람이 소비해도 안전한 것이면 어느 것이나 가능하고 일반적으로 식용 산, 산과 제산제, 예를 들면 시트르산, 타타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산 등이 포함된다. 카보네이트 공급원은, 예를 들면, 바람직하게 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등과 같은 건조 고체 카보네이트 및 비카보네이트염을 포함한다. 산소 또는 다른 가스를 발생시키는 반응물로서, 사람이 소비해도 안전한 반응물도 포함된다.

본 발명에 따른 경구 용해성 정제의 경우에, 붕괴제의 양과 형태는 발포성이거나 비발포성 또는 그의 조합이건 간에, 해당 정제가 환자의 입 속에서 기분좋은 관능적 감각을 제공하기에 충분히 제어된 양으로 제공되는 것이 바람직하다. 경우에 따라서, 환자는 정제가 입 안에서 붕괴될 때 거품이 일거나 기포가 발생되는 감각을 뚜렷이 느낄 수 있을 것이다. 일반적으로, 익킹제, 비발포성 붕괴제 및 발포성 붕괴제의 총량은 0∼50% 범위이다. 그러나 강조할 점은 본 발명의 제제가 신속히 용해되기 때문에 붕괴제에 대한 필요성이 최소하는 점이다. 실시예에서 예시되는 바와 같이, 발포성 붕괴제 또는 많은 양의 윅킹제가 없어도 적절한 경도, 마손도 및 용해 시간을 얻을 수 있다.

간접 압축 충전제를 사용함으로써 과립화와 같은 많은 종래의 처리 단계에 대한 필요성 및/또는 고가의 예비 과립화 압축형 충전재를 구입할 필요성이 배제된다. 동시에, 얻어지는 제형은 성능과 안정성이 균형을 이루고 있다. 즉 직접 압 축법을 이용하여 종래 방식으로 제조기에 충분히 견고하며, 벌크 상태로 저장 또는 포장되기에 충분히 견고하다. 그러면서도 입 안에서 신속히 용해되며, 종래의 붕괴형 정제의 불쾌한 느낌을 가능한 한 최소화한다.

본 발명의 실시예에 따른 제제는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

(a) 간접 압축 충전재와 윤활제를 포함하는 매트릭스 및 활성 성분을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;

(b) 경구 방식으로 용해될 수 있는 매트릭스에 분배된 상기 활성 성분을 포함하는, 복수의 경질, 압축된 신속 붕괴형 제형을 형성하도록 상기 혼합물을 압축하는 단계; 및 선택적으로,

(c) 상기 제형을 포장하기에 앞서 벌크 상태로 저장하는 단계.

바람직한 실시예에서, 상기 제형은 이어서 패키지당 적어도 하나가 있도록 패키지 다발로 포장된다. 특히 바람직한 실시에에서, 상기 제형은 이어서 패키지당 하나 이상이 있도록 패키지 다발로 포장된다. 상기 제형의 형성 방법으로는 직접 압축이 바람직하다.

구강으로부터 흡수되도록 활성 성분을 전달하기 위한 다른 공지된 제제로서 특허문헌 US-A-6200604에 개시되어 있는 제형이 있는데, 이것은 볼 점막, 설하 점막 및 잇몸 점막을 통해 약제의 삼투성에 영향을 주는 침투 강화제(penetration enhancer)로 사용되는 발포성 작용제(effervescent agent)와 조합한 경구 투여형 약제를 포함한다. 본 발명의 측면에서, 상기 약제는 데스모프레신이며, 이것은 일 부 예의 경우에 설하 점막을 통해 투여된다. 본 발명의 이 실시예에 따른 제제에서, 발포성 작용제는 단독으로 사용할 수도 있고, 활성 약물의 경구 흡수 속도 및 범위를 증가시키는 다른 침투 강화제와 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 이 실시예에 따른 제제 또는 제형은 구강 점막을 통해 상기 약물이 침투하도록 보조하는 데 유효한 양의 발포성 작용제를 포함해야 한다. 바람직하게, 상기 발포제는 완성품 정제의 중량 기준으로 약 5∼약 95중량%, 보다 바람직하게는 약 30∼약 80중량%의 양으로 제공된다. 정제를 수계 환경에 노출될 때 발생되는 가스가 약 5㎤ 이상 약 30㎤ 미만이 되도록 충분한 발포성 물질이 제공되는 것이 특히 바람직하다.

"발포성 작용제"라는 용어는 가스를 발생시키는 화합물을 포함한다. 바람직한 발포성 작용제는, 상기 발포성 작용제(발포성 커플)이 물 및/또는 입 속의 타액에 노출되면 일어나는 화학 반응에 의해 가스를 발생시킨다. 이 반응은 흔히 용해성 산 공급원과, 알칼리성 카보네이트 또는 비카보네이트와 같은 이산화탄소 공급원의 반응 결과이다. 이들 2종의 일반적 화합물의 반응은 물 또는 타액과 접촉하게 되면 이산화탄소 가스를 발생시킨다. 그러한 물에 의한 활성화물은 수분에 노출되면 너무 일찍 정제를 붕괴시키기 때문에, 일반적으로 무수 상태, 그리고 흡수된 수분이 거의 없거나 전혀 없는 상태, 또는 안정한 수화 형태로 유지되어야 한다. 산 공급원은 사람이 소비해도 안전한 것이면 어느 것이나 가능하고 일반적으로 식용 산, 산과 제산제, 예를 들면 시트르산, 타타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산 및 숙신산 등이 포함된다. 카보네이트 공급원은, 예를 들면, 바람직하게 중탄 산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등과 같은 건조 고체 카보네이트 및 비카보네이트염을 포함한다. 산소 또는 다른 가스를 발생시키는 반응물로서, 사람이 소비해도 안전한 반응물도 포함된다.

본 발명의 이 실시에에서 유용한 발포성 작용제(들)은 반드시 이산화탄소를 형성하는 반응을 기초로 하는 것은 아니다. 산소를 발생시키는 가스 또는 사람이 소비해도 안전한 다른 가스를 발생시키는 반응물도 이 범위 내에 고려된다. 발포성 작용제가 산 공급원과 카보네이트 공급원과 같은 상호 반응성을 갖는 두 성분을 포함하는 경우, 두 성분 모두를 완전히 반응시키는 것이 바람직하다. 따라서, 동일한 당량을 제공하는 동등한 성분비가 바람직하다. 예를 들면, 사용되는 산이 +2가인 경우, 완전한 중화를 실현하기 위해서는 단일 반응성 카보네이트 염기량의 2배 또는 2-반응성 염기의 등량을 사용해야 한다. 그러나, 본 발명의 다른 실시예에서, 산과 카보네이트 공급원 중 어느 하나의 양은 다른 성분의 양보다 많을 수 있다. 이것은 어느 한 성분을 과량 함유하는 정제의 미감 및/또는 성능을 높이는 데 유용할 수 있다. 이 경우, 어느 한 성분의 추가량은 미반응 상태로 남을 수 있어도 된다.

그러한 제형은 또한 발포에 필요한 양에 추가적인 양으로 pH 조절 물질을 포함할 수 있다. 약산성 또는 약염기성인 약물의 경우에, 수계 환경의 pH는 Henderson-Hasselbach식에 따라 존재하는 약물의 이온화 및 비이온화 형태의 상대적 농도에 영향을 줄 수 있다. 발포성 커플이 용해되어 있는 pH 용액은 이산화탄소의 발생으로 인해 약산성이다. 국부적 환경, 예를 들면 정제와 밀접하게 접촉하 고 있는 타액 및 그로부터 용해되어 있을 수 있는 임의의 약물의 pH는 약물의 이온화 및 비이온화 형태의 상대적 부분을 제어할 수 있게 하는 pH 조절 물질을 정제 내에 혼합함으로써 조절될 수 있다. 이러한 방식으로, 본 발명의 제형은 각각의 특정 약물에 대해 최적화될 수 있다. 비이온화 약물이 세포막을 통해 흡수(세포투과 흡수)되는 것으로 공지되어 있거나 추정되는 경우, 국부적 환경의 pH(피험자가 견딜 수 있는 한계 내)를 약물의 비이온화 형태에 유리한 수준으로 변경하는 것이 바람직할 것이다. 역으로, 이온화 형태가 보다 용이하게 용해되는 경우, 국부적 환경은 이온화가 유리하다.

약물의 수계 용해도는 발포성인 pH 조절 물질에 의해 저해되지 않는 것이 바람직하며, 그래야 상기 제형이 약물의 충분한 농도가 비이온화 형태로 존재할 수 있게 한다. 따라서 pH 조절 물질 및/또는 발포성 물질의 퍼센트는 약물에 의존하여 조절되어야 한다.

본 발명에서 사용하는 데 적합한 pH 조절 물질로는 발포에 필요한 것에 추가되는 양의 임의의 약산이나 약염기, 또는 바람직하게는, 구강 점막에 유해하지 않은 임의의 버퍼 시스템이 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 pH 조절 물질로는, 비제한적으로, 발포성 화합물로서 앞에서 언급한 임의의 산이나 염기, 디소듐하이드로젠 포스페이트, 소듐디하이드로젠 포스페이트 및 등가의 칼륨염이 포함된다.

본 발명의 이 실시예의 제형은 구강 점막을 통해 약제학적 성분의 흡수를 증강시키고, 제형의 붕괴 프로파일 및 감각적 성질을 향상시키기 위한 1종 이상의 다 른 성분을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 제형과 구강 점막간의 접촉 면적, 및 구강 내에서 제형이 체류하는 시간은 이러한 약물 전달 시스템에 생체접착성 폴리머(bioadhesive polymer)를 포함함으로써 개선될 수 있다. 참고 자료의 예로는 본 명세서에 참고로서 인용되는 Jonathan Eichman의 논문, 'Mechanistic Studies on Effervescent-Induced Permeability Enhancement'가 있다. 발포성은 그것이 갖는 점막 박리성으로 인해 생체접착제의 체류 시간도 높이며, 그 결과 약물 흡수를 위한 체류 시간을 증가시킨다. 본 발명에 이용되는 생체접착제의 비제한적 예로는 Carbopol 934 P, Na CMC, 메토셀(Methocel), 폴리카보필(Polycarbophil)(Noveon AA-1), HPMC, Na 알기네이트, Na 하이알루로네이트(Hyaluronate) 및 기타 천연 또는 합성 생체접착제가 포함된다.

발포성 발생제에 부가하여, 본 발명의 이 실시예에 따른 제형은 또한 적합한 비발포성 붕괴제를 포함할 수 있다. 비발포성 붕괴제의 비제한적 예로는: 미정질, 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐(croscarmelose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 전분, 옥수수 전분, 감자 전분 및 이들의 변형 전분, 감미료, 벤토나이트와 같은 점토, 알기네이트, 한천과 같은 검, 구아, 로커스트 빈(locust bean), 카라야(karaya), 펙틴 및 트래거캔스 등이 포함된다. 붕괴제는 조성물 총중량의 약 20중량% 이하, 바람직하게는 약 2∼약 10중량%로 포함될 수 있다.

본 발명의 이 실시예에 따른 입자에 부가하여, 제형은 또한 활택제(glidant), 윤활제, 바인더, 감미료, 향미 및 착색 성분을 포함할 수 있다. 종래의 감미료 또는 향미료 성분을 어느 것이나 사용할 수 있다. 마찬가지로 감미료, 향미료 성분 또는 감미료와 향미료 성분의 조합을 사용할 수 있다.

사용할 수 있는 바인더의 예로는 아카시아, 트래거캔스, 젤라틴, 전분, 메틸 셀룰로오스, 소듐카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질, 알긴산과 그의 염, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 구아검, 폴리사카라이드 애시드, 벤토나이트, 설탕, 전화당 등이 포함된다. 바인더는 조성물 총량의 약 60중량% 이하, 바람직하게는 약 10∼40중량%의 양으로 사용될 수 있다.

착색제에는 이산화티탄, F.D.&C. 염료로 알려진 것과 같은 식품에 적합한 염료 및 포도 껍질 추출물, 비트 레드 분말, 베타-카로틴, 아나토, 카민, 터머릭, 파프리카 등의 천연 착색제가 포함될 수 있다. 사용되는 착색제의 양은 조성물 총량의 약 0.1∼약 3.5중량% 범위일 수 있다.

상기 조성물에 결합된 향미료는 합성 향미료 오일, 향미성 방향제 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물과 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 여기에는 육계피 오일, 노루발풀 오일, 박하 오일, 정향나무 오일, 월계수 오일, 아니스 오일, 유칼리유, 백리향 오일, 삼나무잎 오일, 육두구의 오일, 세이지 오일, 편도(bitter almond) 오일 및 계수나무 오일이 포함될 수 있다. 또한 향미료로서 유용한 것은 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트를 포함하는 감귤류 오일, 및 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 버찌, 플럼, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과실 에센스이다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향미료는 시판되는 오렌지, 포도, 버찌, 버블검 향미료 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미료의 양은 원하는 감각적 효과를 포함하는 여러 가지 요소에 좌우될 수 있다. 향 미료는 조성물의 중량 기준으로 약 0.05∼약 3중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 향미료는 포도와 버찌의 향미료 및 오렌지와 같은 감귤류 향미료이다.

본 발명의 일 측면은 설하 투여에 적합한 고체상 경구용 정제 제형을 제공한다. 타정을 용이하게 하기 위해 첨가물 충전재를 사용할 수 있다. 상기 충전재는 또한 입 속에서 제형이 신속히 용해되는 것을 보조하는 것이 바람직하다. 적합한 충전재의 비제한적 예로는 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 슈크로오스 및 탄산칼슘이 포함된다.

특허문헌 US-A-6200604에 기재되어 있는 바와 같이, 정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 그 밖에 임의의 정제 제조기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 제형은 투여 대상의 입에 투입하고 입 속에서 혀 밑에(설하 투여의 경우) 유지시킴으로써 사람이나 포유류 대상체에 투여될 수 있다. 제형은 입 속의 수분으로 인해 자연적으로 붕괴되기 시작한다. 상기 붕괴 및 특히 발포는 추가적인 타액 분비를 자극하여 더욱 붕괴를 촉진하게 된다.

전술한 제제가 본 발명의 범위에 포함되지만, 본 발명에 따른 가장 바람직한 구강내 분산형 고체상 약제학적 제형은 데스모프레신 및 데스모프레신을 운반하는 개방 매트릭스 네트워크(open matrix network)를 포함하며, 상기 개방 매트릭스 네트워크는 데스모프레신에 대해 비반응성인 수용성 또는 수분산성(water-dispersible) 담체 물질로 이루어진다.

개방 매트릭스 네트워크를 포함하는 약제학적 제형은 추가 상세 사항에 대해 참고하는 특허문헌 GB-A-1548022를 통해 공지되어 있다. 본 발명의 약제학적 제형은 물에 의해 신속히 붕괴될 수 있다. "신속히 붕괴된다"는 것은 수중에서 성형된 물체가 10초 이내에 붕괴됨을 의미한다. 성형된 물체가 5초 이내 또는 심지어 2초 또는 1초 또는 그 미만의 시간에 붕괴(용해 또는 분산)되는 것이 바람직하다. 붕괴 시간은 Disintegration Test for Tablets, B.P. 1973에 동등한 절차에 의해 측정된다. 상기 절차는 특허문헌 GB-A-1548022에 기재되어 있으며, 이하에 개요를 제시한다.

장치

길이가 80mm 내지 100mm이고, 내경이 약 28mm, 외경이 30mm 내지 31mm이며, 그 하단부에는 바스켓을 형성하도록 No. 1.70 체에 대한 조건에 합당한 녹슬지 않는 와이어 거스로 된 디스크를 구비한 유리관 또는 적합한 플라스틱 튜브.

평탄한 저면을 구비하고 내경이 약 45mm이며, 36℃ 내지 38℃의 온도에서 깊이 15cm 이상의 물을 수용하는 유리 실린더.

상기 바스켓은 균일한 방식으로 반복해서 상승 및 하강시킬 수 있도록 상기 실린더 내에 중앙에 매달려 있어서, 정상 위치에서 상기 거즈가 수면에 닿고, 최저 위치에서 상기 바스켓의 상부 테두리가 수면 바로 위에 잔류하도록 되어 있다.

방법

1개의 성형된 물체를 바스켓에 넣고, 1분에 30회의 속도로 완전한 상하 왕복 운동이 반복되는 방식으로 상승 및 하강시킨다. 성형된 물체가 붕괴되었다는 것은, 용이하게 통과하지 못하는 거즈 위에 입자가 잔류하지 않을 때이다. 10초 후 에는 그러한 입자가 잔류하지 않아야 한다.

"개방 매트릭스 네트워크"라는 용어는, 전반적으로 분산되어 있는 틈새를 가진 수용성 또는 수분산성 담체 물질의 네트워크를 의미한다. 담체 물질의 개방 매트릭스 네트워크는 일반적으로 낮은 밀도로 되어 있다. 예를 들면, 그 밀도는 10∼200mg/cc 범위 이내, 예를 들면 10∼100mg/cc, 바람직하게는 30∼60mg/cc일 수 있다. 성형된 물체의 밀도는 그 물체 내에 결합된 활성 성분 또는 그 밖의 임의의 성분의 양에 의해 좌우될 수 있으며, 매트릭스 네트워크의 밀도에 대한 상기 바람직한 한계를 벗어날 수 있다. 구조상 고체 포말(solid foam)과 유사한 개방 매트릭스 네트워크는 액체가 틈새를 통해 제품에 진입하여 내부를 투과할 수 있도록 한다. 수성 매체에 의한 침투는 제품의 내부와 외부 모두의 담체 물질을 수성 매체의 작용에 노출시킴으로써, 담체 물질의 네트워크는 신속히 붕괴된다. 개방 매트릭스 구조는 다공성을 가지므로 통상적인 고체상 성형 약제학적 제형, 예를 들면 정제, 환약, 캡슐, 좌제 및 페서리에 비해 제품의 붕괴를 촉진한다. 신속한 붕괴는 매트릭스가 운반하는 활성 성분의 신속한 방출을 가져온다.

본 발명의 제품에 사용되는 담체 물질은, 약제학적으로 허용되고 화학약품에 비반응성이며, 신속히 붕괴될 수 있는 개방 매트릭스 네트워크를 형성할 수 있는 수용성 또는 수분산성 물질이면 어느 것이나 가능하다. 그 중 수용성 물질을 사용하는 것이 바람직한데, 그것은 제품을 수성 매체에 넣었을 때 매트릭스를 가장 신속히 붕괴시키기 때문이다. 특히 유리한 담체는 젤라틴과 같은 폴리펩타이드, 특히 예를 들면 수중에서 가열함으로써 가수분해되는 젤라틴으로 형성될 수 있다. 예를 들면, 수중에서, 예를 들면 오토클레이브에서 약 120℃로 2시간 이내, 예를 들면 약 5분 내지 약 1시간 동안, 바람직하게는 약 30분 내지 약 1시간 동안 젤라틴의 용액을 가열함으로써 젤라틴은 부분적으로 가수분해될 수 있다. 가수분해된 젤라틴은 약 1w/v% 내지 6w/v% 또는 8w/v%의 농도로 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 2w/v% 내지 4w/v%, 예를 들면 약 3w/v% 또는 4w/v% 내지 6w/v%, 예를 들면 5w/v%의 농도로 사용하는 것이다. 여기에 제시된 실시예로부터 명백한 바와 같이, 이러한 농도는, 예를 들면, 냉동 건조에 의해 수분을 제거하기 이전의 전체 제제를 의미한다.

포유 동물 유래의 젤라틴을 사용할 수 있지만, 맛이 좋지 않으므로 활성 성분의 맛을 가리는 데 요구될 수 있는 감미료와 향미료에 부가하여 상기 젤라틴의 맛을 가리기 위해 감미료와 향미료를 사용할 필요가 있다. 또한, 포유 동물 젤라틴의 사용에 따라 필요한 가열 단계는 처리 시간을 증가시키고 가열 비용을 발생시킴으로써 공정의 총 비용을 증가시킨다. 따라서, 특히 데스모프레신의 경우에는, 어류 젤라틴(fish gelatin), 특히 비겔화성(non-gelling) 어류 젤라틴을 사용하는 것이 바람직하다. 보다 상세한 사항은 특허문헌 WO-A-0061117을 참고할 수 있다.

부분적으로 가수분해된 젤라틴이나 어류 젤라틴 대신에 다른 담체 물질, 예를 들면 가수분해된 덱스트란, 덱스트린 및 알기네이트(예; 소듐알기네이트)와 같은 다당류, 또는 전술한 담체의 상호 혼합물 또는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리딘 또는 아카시아와 같은 다른 담체 물질과의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한 특허문헌 WO-A-0044351에 기재되어 있는 바와 같이, 젤라틴 대신에 변형 전분을 사용 할 수 있으며, 보다 상세한 사항은 상기 특허문헌을 참고한다.

전술한 담체에 부가하여, 또는 경우에 따라 그 대신에 존재할 수 있는 다른 담체 물질로는: 트래거캔스, 크산탄, 카라기난 및 구아와 같은 검류; 아마인 점액 및 한천을 포함하는 점액; 펙틴, 전분 및 그 유도체, 특히 용해성 전분 및 덱스트레이트와 같은 다당류와 기타 탄수화물; 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 용해성 셀룰로오스 유도체; 및 카보머가 포함된다.

또한 충전재가 존재할 수 있다. 충전재도 입 안에서 상기 제형의 신속한 용해 또는 분산을 보조하는 것이 소망스럽다. 전합한 충전재의 비제한적 예로는 만니톨, 덱스트로오스, 락토오스, 슈크로오스 및 소르비톨과 같은 당류가 포함된다. 충전재는 약 0w/v% 내지 6w/v% 또는 8w/v%의 농도로 사용하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 2w/v% 내지 4w/v%, 예를 들면 약 3w/v% 또는 4w/v% 내지 6w/v%, 예를 들면 5w/v%의 농도로 사용하는 것이다. 또한, 이러한 농도는, 예를 들면, 냉동 건조에 의해 수분을 제거하기 이전의 전체 제제를 의미한다.

본 발명의 약제학적 제형은 성형된 물체의 형태로 되어 있을 수 있다. 그것은 상기 활성 성분(들)에 부가적 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 제형은 약제학적으로 허용가능한 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다. 그러한 보조제로는, 예를 들면, 착색제, 향미제, 방부제(예; 세균발육 저지제) 등이 포함된다. 특허문헌 US-A-5188825는, 실질적으로 물에 불용인 활성제/수지 복합체를 형성하기 위해서는 수용성 활성제를 이온교환 수지에 결합시켜야 한다고 교 시하며; 그러한 교시가 여기에서 실시될 수 있지만(상세 사항은 US-A-5188825 참조), 본 발명을 개발하는 과정에서 데스모프레신과 같은 수용성 펩타이드는 이온교환 수지에 결합할 필요 없이 본 발명의 고체상 제형으로 제형화할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서 그러한 제형에는 이온교환 수지가 없을 수 있다. 데스모프레신이 해당되지 않는 소수성 펩타이드의 경우, 특허문헌 US-A-5827541에 교시되어 있는 바와 같이 계면활성제가 존재할 수 있으며, 그 구체 사항은 상기 문헌을 참고한다. 불쾌한 맛(데스모프레신이 갖지 않은)을 가진 펩타이드의 경우, 특허문헌 US-A-6156339에 교시된 바와 같이, 환자의 감수성을 개선하기 위해서 레시틴과 같은 지질이 존재할 수 있으며, 그 구체 사항은 상기 문헌을 참고한다. 미각을 가리기 위한 다른 방안에는, 특허문헌 US-A-5738875 및 US-A-5837287에 교시되어 있는 바와 같이, 용해성 염을 용해도가 더 낮은 염 또는 유리 염기로 전환시키는 방법, 및 US-A-5976577에 개시되어 있는 방법의 이용, 즉 냉동 건조 이전에 약제학적 활성 물질(들)의 코팅되지 않거나 코팅된 거친 입자의 담체 물질 중의 현탁액을 냉각시켜 점도를 낮추고, 처리중에 활성 물질의 방출을 최소화하며 입 속에서 상기 형태의 붕괴점을 벗어나서 펩타이드로부터의 나쁜 미각을 최소화하는 방법이 포함되며, 그 구체 사항은 상기 인용된 특허를 참고한다.

입자 사이즈가 큰 불용성 또는 난용성 펩타이드에 있어서, 특히 담체가 젤라틴으로 형성되는 경우에, 특허문헌 US-A-5631023에 개시되어 있는 바와 같이, 크산탄검이 응집제(flocculating agent)로 작용할 수 있기 때문에 크산탄검이 존재할 수도 있다. 보다 구체적으로는 상기 특허문헌을 참고한다.

특허문헌 WO-A-9323017이 교시하는 바와 같이, 매트릭스가 젤라틴, 펙틴, 콩섬유 단백질 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, 약 2개∼12개의 탄소원자를 가진 아미노산이 1종 이상 존재할 수도 있다. 이 제제에서, 바람직한 아미노산은 글라이신이고, 바람직한 매트릭스 형성제는 젤라틴 및/또는 펙틴이며; 특히 바람직한 실시예에서, 상기 제형은 추가로 만니톨을 포함한다.

모든 첨가물은 약제학적으로 허용가능하도록 선택되어야 한다.

본 발명의 약제학적 제형은 특허문헌 GB-A-1548022에 기재되어 있는 바와 같이, 약제학적 물질 및 용매 중의 담체 물질의 용액을 포함하는 조성물로부터 용매를 승화시키는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 몰드 내에서 고체 상태인 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

승화는 활성 성분 및 용매 중의 담체 물질의 용액을 포함하는 조성물을 냉동 건조함으로써 수행되는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 전술한 바와 같은 부가적 성분을 포함할 수 있다. 용매로는 물이 바람직하지만, 화합물의 용해도를 향상시키기 위해 공용매(co-solvent)(예; tert-부틸알코올과 같은 알코올)를 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 또한 Tween 80(폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레에이트)와 같은 계면활성제를 함유할 수도 있다. 계면활성제는 냉동 건조된 제품이 몰드 표면에 들러 붙는 것을 방지하는 데 도움을 줄 수 있으며, 또한 활성 성분의 분산을 보조할 수도 있다.

상기 조성물은 제형이 제조되는 용액의 pH를 3 내지 6의 범위, 바람직하게는 3.5 내지 5.5의 범위, 가장 바람직하게는 4 내지 5의 범위 내, 예를 들면 4.5 또는 4.8로 조절하기 위한 pH 조절제를 함유할 수 있다. pH 조절제로는 시트르산이 바람직하지만, 염산, 말산을 포함하는 다른 산을 사용할 수도 있다. 그러한 비휘발성 pH 조절제는 냉동 건조 또는 다른 승화 공정에 의해 제거되지 않으므로 최종 제품에 잔류할 수 있다.

몰드는 일련의 원통형 또는 다른 형상의 오목부를 내부에 가지며, 오목부 각각의 크기는 성형된 물체의 원하는 크기에 대응한다. 이와는 달리 몰드 내 오목부의 크기는 물체의 원하는 크기보다 더 클 수 있고, 내용물이 냉동 건조된 후 제품을 원하는 크기(예를 들면 얇은 웨이퍼 형태)로 자를 수 있다.

그러나, GB-A-2111423에 기재되어 있는 바와 같이, 몰드는 필름형 재료의 시트로 되어 있는 오목부인 것이 바람직하다. 필름형 재료는 하나 이상의 오목부를 가질 수 있다. 필름형 재료는 경구용 피임약 정제 및 유사한 약제 형태를 포장하는 데 사용되는 종래의 기포형 팩에 사용되는 것과 유사할 수 있다. 예를 들어, 필름형 재료는 가열성형에 의해 형성된 오목부를 가진 열가소성 재료로 만들어질 수 있다. 바람직한 필름형 재료는 폴리비닐클로라이드 필름이다. 필름형 재료의 적층체를 사용할 수도 있다.

일 실시예에서, 몰드는 하나 이상의 오목부를 가진 금속판(예; 알루미늄판)을 포함한다. 그러한 몰드를 사용하는 바람직한 방법에서, 몰드는 냉매(예; 액체 질소 또는 고체 이산화탄소)로 냉각된다. 몰드가 냉각되면, 담체 물질, 활성 성분 및 그 밖의 원하는 다른 성분을 함유하는 소정량의 물이 오목부(들) 내에 공급된다. 오목부(들)의 내용물이 냉동되면, 몰드를 감압 상태로 만들고, 필요할 경우 승화를 보조하기 위해 제어 하에 열을 가한다. 압력은 약 4 mm Hg 미만일 수 있다; GB-A-1548022에 교시된 바로는 0.3 mm Hg 미만의 압력, 예를 들면 0.1∼0.1 mm Hg의 압력을 이용하는 것이 바람직하다. 냉동 건조된 제품은 이어서 몰드의 오목부로부터 인출되어 추후 용도를 위해, 예를 들면, 기밀 상태의 병 또는 다른 적합한 보관 용기 내에 보관된다. 그렇지 않으면, GB-A-2111423에 기재되어 있는 바와 같이, 냉동 건조된 제품을 필름형 재료로 둘러쌀 수도 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제형을 제조하는 데 유용한 방법으로 더 최근에 개발된 방법은 특허문헌 GB-A-2111423에 기재되어 있으며, 보다 구체적인 사항은 동 문헌을 참조하면 된다. 상기 방법은 소정량의 활성 성분 및 부분 가수분해된 젤라틴의 용액을 포함하는 조성물을 몰드에 채우는 단계, 몰드에 기체상 냉매를 통과시켜 몰드 내의 조성물을 냉동시키는 단계, 및 냉동된 조성물로부터 용매를 승화시켜 활성 성분을 운반하는 부분 가수분해된 젤라틴의 네트워크를 형성하는 단계를 포함한다.

제품의 균일한 두께를 확보하도록 보조하기 위해, 몰드의 측벽 또는 벽은, GB-A-2119246에 기재되어 있는 바와 같이, 베이스로부터 외향하여 벌어져서 조성물의 표면에서 수직선과 이루는 각이 적어도 5°가 되도록 할 수 있다. 보다 구체적 사항은 상기 문헌을 참조한다.

대안적으로, 또는 부가하여, 본 발명의 약제학적 제형은 특허문헌 GB-A-2114440에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있는바, 동 방법은, 활성 성분에 대해 비반응성인 수용성 또는 수분산성 담체 물질로 된 제1 용매 중의 용액을 포함 하는 조성물을 냉동시키는 단계, 담체 물질의 네트워크를 가진 제품을 제조하기 위해 상기 냉동된 조성물로부터 상기 제1 용매를 승화시키는 단계, 소정량의 활성 성분을 함유하는 제2의 비수계 용매의 용액 또는 현탁액을 상기 제품에 첨가하고 상기 제2 용매가 증발하도록 방치하거나 유도하는 단계를 포함한다. 보다 구체적 사항은 GB-A-2114440을 참조한다.

대안적으로, 또는 부가하여, 본 발명의 약제학적 제형은 특허문헌 GB-A-2111184에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있는바, 동 방법은, 액상 매체의 빙점보다 낮은 온도로 유지되는 냉각액의 표면 바로 밑에 액적(液滴) 형태로 액상 매체를 도입하는 단계를 포함하며, 상기 냉각액은 액상 매체와 혼합되지 않고 또한 액상 매체에 대해 비반응성이며, 액상 매체 및 생성되는 냉동 입자의 밀도보다 큰 밀도를 가짐으로써 상기 액적이 냉각액에서 그 표면을 향해 상부로 떠오르는 동안 냉동되어 구형 입자를 형성하게 된다. 냉동된 구형 입자는 냉각액 상부 표면 또는 그 근방에서 수집될 수 있다. 보다 구체적 사항은 GB-A-2111184를 참조한다.

본 발명에 따른 제형은 향상된 생체이용률을 가진다. 동 제형은 경구 방식으로 복용하도록 의도된 것이며, 그 목적에 매우 적합하다. 또한 입 속에서 신속히 분산되며, 예를 들면 혀 밑에 넣을 수 있고(설하 방식), 혀 위에, 또는 볼이나 잇몸에 맞대어 놓을 수 있다.

본 발명의 제2 측면에 따르면, 의약용, 특히 배뇨 지연, 요실금, 1차 야뇨증(PNE), 야간뇨 및 중추 요붕증을 위한 전술한 제형이 제공된다.

본 발명은 배뇨의 지연 방법, 요실금, 1차 야뇨증(PNE), 야간뇨 및/또는 중 추 요붕증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상자에게 데스모프레신의 유효하면서 일반적으로 해독이 없는 양을 구강내 분산형 약제학적 제형으로, 예를 들면 전술한 제형으로 투여하는 단계를 포함한다. 데스모프레신에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질병이나 상태는 어느 것이나 본 발명을 이용하여 유사하게 처리될 수 있다. 따라서 본 발명은 데스모프레신을 구강내 분산형 약제학적 제제의 제조에 이용하는 데까지 연장된다. 본 발명은 또한 데스모프레신의 구강내 분산형 약제학적 제형과 이 제형을 환자의 입에 투여하는 방법에 대한 설명서(instruction)와 함께 포함하는 팩까지 연장된다. 또한 데스모프레신의 포장된 제형을 제조하는 방법도 본 발명의 범위에 포함되는바, 상기 방법은 데스모프레신의 구강내 분산형 약제학적 제형과 상기 제형을 환자의 입에 투여하는 방법에 대한 설명서를 결부시키는 단계를 포함한다. 상기 설명서는, 예를 들면, 판매 시 또는 조제 시 상기 제형을 둘러싸는 포장에 인쇄할 수 있고, 또는 제품 정보 전단에 인쇄하거나 상기 포장 내에 삽입할 수도 있다.

데스모프레신 이외의 다른 펩타이드를 전술한 제제로 제형화할 수 있다. 따라서 본 발명은 약제학적으로 활성인 펩타이드의 구강내 분산형 약제학적 제형까지 연장된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 예를 들어 경구 투여용인 고체상 약제학적 제형으로서, 상기 제형은 약제학적으로 활성인 펩타이드 및 상기 펩타이드를 운반하는 개방 매트릭스 네트워크를 포함하고, 상기 개방 매트릭스 네트워크는 상기 펩타이드에 대해 비반응성인, 수용성 또는 수분산성 담체 물질로 이루어지는 제형 이 제공된다.

신속히 용해되는 제형으로부터 제조되는 경구용 백신이 특허문헌 WO-A-9921579를 통해 공지되어 있지만, 투여 후에도 그 활성이 지속되는 약제학적 활성 펩타이드에 대한 개시는 없다. 상기 WO-A-9921579에서의 실험적 작업은 보조제가 첨가된 신속히 용해되는 용량 백신 제제를 이용하여 파상풍균 독소(tetanus toxoid)를 투여한 다음 파상풍균 독소에 대한 IgA 항체가 타액에 존재함을 나타낼 뿐이다. 본 발명의 제제는 백신이 아니며 보조제를 포함하고 있지 않다.

본 발명의 이 측면의 약제학적 제형은 약제학적 활성 펩타이드를 함유한다. 그러한 펩타이드는 그 자체가 직접적으로 활성일 수 있고, 또는 1종 이상의 활성 대사물을 가질 수 있다. 즉, 1차적 주성분 또는 실제로 활성인 주성분에 대한 프로드럭(prodrug)일 수 있다. 상기 펩타이드는 예를 들면 2∼20개, 바람직하게는 5∼15개의 아미노산 잔기를 가질 수 있다(그 중 적어도 일부는 D-이성체일 수 있고, 일반적으로 L-이성체가 주류이다). 상기 펩타이드는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있고, 천연 잔기 또는 치환체, 또는 천연 펩타이드나 단백질에는 흔히 없거나 전혀 없는 잔기나 치환제일 수 있다. 적절한 경우, 약제학적으로 허용가능한 염, 단순한 부가물 및 호변체가 포함된다.

본 발명에 의해 유용하게 제조되는 펩타이드의 예에는, 사이클로(MeAla-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe) 및 사이클로(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-GABA)를 포함하는 소마토스타틴 및 그 동족체, Met⁵-엔케팔린 및 Leu⁵-엔케팔린을 포함하는 엔케팔린 류, 아토시반(1-데아미노-2-D-Tyr(OEt)-4-Thr-8-Orn-옥시토신)과 같은 옥시토신 동족체, 트립토렐린(6-D-Trp-GnRH), 류프롤리드([D-Leu⁶, Pro⁸-NHEt]-GnRH), 데가렐릭스(Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hydroorotyl)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH₂, 여기서 2Nal은 2-나프틸알라닌, 4Cpa는 4-클로로페닐알라닌, 3Pal은 3-피리딜알라닌, ILys은 N(ε)-이소프로필리신, 4Aph는 4-아미노페닐알라닌, Cbm은 카바모일기임), 및 특허문헌 US-A-5925730과 US-A-4072668에 개시된 다른 GnRH 길항제와 같은 GnRH 동족체, 및 데스모프레신과 같은 바소프레신 동족체가 포함된다. 작용제는 길항제보다 낮은 투여량으로 활성을 가질 수 있기 때문에, 본 발명을 이용하여 전술한 바와 같은 천연 활성 펩타이드의 작용제를 제조하는 것이 특히 바람직하다.

투여량은 펩타이드의 분성, 치료 또는 예방하고자 하는 질환이나 상태의 본성, 기타 요인에 따라 의사나 임상의에 의해 결정될 것이다.

본 발명은 펩타이드에 의해 치료 또는 예방이 가능한 질환이나 상태를 치료 또는 예방하기 위해 전술한 제형의 제조에 펩타이드를 이용하는 방법까지 연장된다.

본 발명은 또한 펩타이드에 의해 치료 또는 예방이 가능한 질환이나 상태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상자에게 유효하고 일반적으로 비독성인 양의 펩타이드를 전술한 제형으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 명세서에 인용된 각각의 문헌의 내용은 법에 의해 허용되는 최대 범위로 참고하여 여기에 결부된다.

본 발명의 각각의 측면이 가진 바람직한 특징 및 실행가능하고 적절한 경우, 본 발명의 각 측면에 대한 각각의 실시예는 각각의 다른 측면 또는 실시예에 대해 준용된다. 특히, 구체적으로 데스모프레신과 관련하여 전술한 본 발명의 측면, 특징 및 실시예는 다른 펩타이드에 대해서도 적용될 수 있다고 생각된다.

이하의 실시예에 의해 본 발명을 예시한다.

실시예 1: 200㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

분무 건조된 어류 젤라틴(4g) 및 만니톨(3g)을 유리 비커에 넣는다. 이어서 정제수(93g)를 첨가하고, 자기 추적자(magnetic follower)를 이용하여 용액을 교반시킨다. pH를 체크하고 필요할 경우 시트르산으로 pH를 4.8로 조절한다.

다음에 길슨 피펫(Gilson pipette)을 사용하여 상기 용액 500mg씩을 직경이 약 16mm인 일련의 예비성형 기포낭 각각에 분배한다. 기포 적층체는 PVdC로 코팅된 PVC로 이루어질 수 있다. 이어서, 상기 분배된 유닛은 냉동 터널 내에서 -110℃의 온도에서 체류 시간 3.2분으로 냉동시킨 다음, 냉동된 유닛은 수직형 냉동기 내에 -25℃(±5℃)에서 1.5시간 이상 동안 유지시킨다. 다음에, 상기 유닛을 0.5mbar의 압력 하에 초기 보관 온도 10℃로부터 +20℃가 될 때까지 철야 냉동 건조시킨다. 상기 유닛을 언로딩하기에 앞서 드라잉 트레이스 및 가압형 수분 체크에 의해 수분을 체크한다.

이와 같은 방식으로, 특허문헌 WO-A-0061117의 실시예 1에 제시된 일반적 절 차에 따라, 단위 제형당 하기 성분을 이용하여 데스모프레신 구강내 분산형 제형이 제조된다:

데스모프레신(PolyPeptide Laboratories, 스웨덴) 200㎍

만니톨 EP/USP(Roquette, Mannitol 35) 25mg

어류 젤라틴 USNF/EP 20mg

시트르산(필요 시)[pH 조절제] q.s 내지 pH 4.8

정제수 [공정중에 제거됨]

실시예 2: 400㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

이 실시예에서는 단위 제형당 데스모프레신의 양이 400㎍인 것 이외에는 실시예 1의 절차를 따랐다.

실시예 3: 800㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

이 실시예에서는 단위 제형당 데스모프레신의 양이 800㎍인 것 이외에는 실시예 1의 절차를 따랐다.

실시예 4: 200㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

특허문헌 WO-A-0061117의 실시예 1에 제시된 일반적 절차에 따라, 단위 제형당 하기 성분을 이용하여 데스모프레신 구강내 분산형 제형을 제조했다:

데스모프레신(PolyPeptide Laboratories, 스웨덴) 200㎍

만니톨 EP/USP(Roquette, Mannitol 35) 6mg

어류 젤라틴 USNF/EP 10mg

시트르산(필요 시)[pH 조절제] q.s 내지 pH 4.8

정제수 [공정중에 제거됨]

실시예 5: 400㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

이 실시예에서는 단위 제형당 데스모프레신의 양이 400㎍인 것 이외에는 실시예 4의 절차를 따랐다.

실시예 6: 800㎍ 데스모프레신 구강내 분산형 제형

이 실시예에서는 단위 제형당 데스모프레신의 양이 800㎍인 것 이외에는 실시예 4의 절차를 따랐다.

비교예 1: 데스모프레신 정맥 주사 용액

하기 성분을 사용하여 종래 방식으로 데스모프레신의 주사제를 제조했다:

데스모프레신(PolyPeptide Laboratories, 스웨덴) 4mg

염화나트륨(National Corporation of Swedish Pharmacies, 스웨덴) 9mg

염산(1N)(Merck, 독일) q.s 내지 pH 4

주사용 물 q.s 내지 1ml

비교예 2: 종래의 200㎍ 데스모프레신 정제

종래의 습식 과립화(granulation) 공정을 이용하여, 하기 성분을 함유하는 정제를 제조했다:

데스모프레신(PolyPeptide Laboratories, 스웨덴) 200㎍

락토오스(Pharmatose 150M, DMV, 네델란드) 120mg

감자 전분(Lyckeby AB, 스웨덴) 77mg

PVP(Kollidon 25, BASF, 독일) 1.8mg

마그네슘스테아레이트(Peter Greven, 독일) 1mg

과립화 액(물, 에탄올) [공정중 제거됨]

비교예 3: 종래의 100㎍ 데스모프레신 정제

데스모프레신의 양이 정제당 100㎍인 것 이외에는 비교예 2의 절차를 따랐다.

실시예 7: 실시예 4 내지 6에 따라 투여된 데스모프레신의 생체이용률

연구의 설계

건강한 비흡연자 남성 자원자 24명을 본 연구에 등록시켰다. 본 연구는 하나의 센터, 오픈 라벨식, 무작위법, 밸런스 방식, 4자 크로스오버(4-way cross-over) 페이스 I 연구로 설계되었다. 각각의 피험자에게, 무작위 순서로, 구강내 분산형 제형으로 200㎍, 400㎍ 및 800㎍(각각 실시예 4, 5 및 6), 정맥 주사용 대형환제 투여(bolus dose)로 2㎍(비교예 1)의 데스모프레신을 설하 투여했다. 각각의 투여 사이에는 72시간의 세척 기간을 두었다. 구강내 분산형 정제를 투여하기 전에 볼 점막을 표준화하기 위해, 피험자에게 음식을 섭취하거나, 껌을 씹거나 하지 않도록 요구했다. 피험자는 투여 전 아침에 칫솔질이 허용되었으나 치약은 사용하지 않도록 했다.

혈액 샘플

다음 스케쥴에 따라 데스모프레신의 혈장 농도를 위한 혈액 샘플을 채취했다: 투여 전 15분, 30분, 45분, 투여 후 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간 및 24시간. 정맥 투여 후, 5분 및 10분 경과 시에 추가 혈액 샘플을 채취했다.

분석

혈장 내 데스모프레신의 농도는 실증된 RIA법에 의해 측정했다.

약동학적 분석(pharmacokinetic analysis)

혈장 내 데스모프레신의 농도는 각 투여군의 지원자 개개인에 대해 분석되었으며, 그 방법으로는 시판되는 소프트웨어 WinNonlinTM Pro, ver.3.2(Pharsight Corporation, 미국)을 이용한 비구획형(non-compartmental) 방법이 이용되었다. 정량평가 한계(limit of quantitation; LOQ) 미만의 혈장 농도치에 이어 LOQ 이상의 혈장 농도치를 NCA 분석 및 농도에 대한 서술적 통계를 위해 'LOQ/2'로 설정했다. LOQ 이상의 값이 뒤따르지 않는 LOQ 미만의 값은 NCA 분석에서 제외되고, 농도에 대한 서술적 통계에서 제로로 설정된다.

약동학적 분석의 결과

정맥 주사 투여 후 정상 상태(steady state)에서의 분배의 평균 체적(Vss)은 29.7d㎥이었다. 평균 클리어런스(clearance)는 8.5d㎥/hr로 계산되었고, 평균 제거 반감기(mean elimination half-life)는 2.8시간으로 판정되었다. 데스모프레신을 경구 투여한 후, 최대 혈장 농도는 투여 후 0.5∼2.0시간에 관찰되었다. 200㎍, 400㎍, 800㎍의 경구 투여 후 최대 혈장 농도는 각각 14.25pg/ml, 30.21pg/ml, 65.25pg/ml이었다. 최대값에 도달한 후, 데스모프레신은 2.8∼3.0시간 범위의 평균 제거 반감기로 제거되었다. 생체이용률은 95% 신뢰성에서 0.23∼0.38%의 간격으로 0.30%로 판정되었다.

데스모프레신의 약동학은, 실시예 4, 5 또는 6의 구강내 분산형 제형으로 투여될 경우 선형이다.

비교예 4: 비교예 2 및 3에 따라 투여된 데스모프레신의 생체이용률

오픈라벨, 단일 투여, 3자 크로스오버 방식 연구로 설계된 본 연구에 건강한 남성 자원자 36명(코카서스인, 흑인 및 라틴 아메리카인)을 등록하였다. 각각의 피험자에게, 무작위 순서로, 1정의 200㎍ 정제로서 데스모프레신 200㎍(비교예 2), 2정의 100㎍ 정제로서 데스모프레신 200㎍(비교예 3), 및 정맥 주사용 대형환제 투여로서 2㎍(비교예 1)의 데스모프레신을 투여했다.

정맥 주사 투여 후, 평균 제거 반감기는 2.24시간으로 판정되었다. 데스모프레신을 경구 투여한 후, 최대 혈장 농도는 투여 후 1.06시간(2×100㎍) 또는 1.05시간(1×200㎍)에 관찰되었다. 2×100㎍ 및 1×200㎍의 경구 투여 후 최대 혈장 농도는 각각 13.2pg/ml, 15.0pg/ml였다. 생체이용률은 0.13%(2×100㎍) 또는 0.16%(1×200㎍)로 판정되었다.

Claims

입에서 10초 이내에 분산되는 데스모프레신(desmopressin) 아세테이트의 구강내 분산형(orodispersible) 약제학적 제형(dosage form)으로서,

상기 제형은 상기 데스모프레신 아세테이트를 운반하는 개방 매트릭스 네트워크를 포함하고, 상기 개방 매트릭스 네트워크는 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
제1항에 있어서,

구강내 분산형 고체상 약제학적 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
제1항 또는 제2항에 있어서,

설하 투여를 위하여 적용되는 제형.
제2항에 있어서,

데스모프레신 아세테이트 및 용매 내에 젤라틴을 포함하는 용액을 포함하며 몰드(mould) 내에 고체 상태로 수용되어 있는 조성물로부터 용매를 승화시킴에 의하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 제형.
제4항에 있어서,

상기 승화가 데스모프레신 아세테이트 및 용매 내에 젤라틴을 포함하는 용액을 포함하는 조성물을 냉동 건조함에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 제형.
제1항에 있어서,

상기 젤라틴이 어류 젤라틴인 것을 특징으로 하는 제형.
제6항에 있어서,

상기 어류 젤라틴이 비겔화성(non-gelling)인 것을 특징으로 하는 제형.
데스모프레신 아세테이트 및 용매 내에 젤라틴을 포함하는 용액을 포함하며 몰드 내에 고체 상태로 수용되어 있는 조성물로부터 용매를 승화시키는 단계를 포함하는,

입에서 10초 이내에 분산되는 데스모프레신 아세테이트의 구강내 분산형 고체상 약제학적 제형 - 상기 제형은 데스모프레신 아세테이트를 운반하는 개방 매트릭스 네트워크를 포함하고, 상기 개방 매트릭스 네트워크는 젤라틴을 포함함- 의 제조 방법.
제8항에 있어서,

상기 승화 단계가 데스모프레신 및 용매 내에 젤라틴을 포함하는 용액을 포함하는 조성물을 냉동 건조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서,

상기 용매가 물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서,

상기 용액의 pH가 3∼6의 범위 내인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제11항에 있어서,

상기 용액의 pH가 3.5~5.5의 범위 내인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제12항에 있어서,

상기 용액의 pH가 4~5의 범위 내인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
데스모프레신 아세테이트를 사용하여, 배뇨의 지연 또는 요실금(incontinence), 1차 야뇨증(primary nocturnal enuresis; PNE), 야간뇨(nocturia) 또는 중추 요붕증(central diabetes insipidus)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 구강내 분산형 고체상 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서,

상기 제형은 설하 투여를 위하여 적용되며 입에서 10 초 이내에 분산되고, 상기 데스모프레신 아세테이트를 운반하는 개방 매트릭스 네트워크를 포함하며, 상기 개방 매트릭스 네트워크는 젤라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 정의된 구강내 분산형 약제학적 제형과 상기 제형을 환자의 입에 혀 밑에 투여하는(설하 투여) 방법에 대한 설명서(instruction)를 함께 포함하는 팩(pack).
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