CN1649615A - 药物制剂 - Google Patents

药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1649615A
CN1649615A CNA038098881A CN03809888A CN1649615A CN 1649615 A CN1649615 A CN 1649615A CN A038098881 A CNA038098881 A CN A038098881A CN 03809888 A CN03809888 A CN 03809888A CN 1649615 A CN1649615 A CN 1649615A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
desmopressin
good
eat
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038098881A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1319592C (zh
Inventor
L·A·R·尼尔生
汉斯·林德奈
乔根·卫登多夫·詹森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9936186&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1649615(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Publication of CN1649615A publication Critical patent/CN1649615A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1319592C publication Critical patent/CN1319592C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

可藉由一种可口内分散的药物剂型来实现去氨加压素的良好生物利用度。较佳的剂型包含去氨加压素及一种开放式基质网状系统，所述基质是一种惰性的水溶性或水可分散性载体材料。依此方式配制的去氨加压素可供用于延缓排尿、治疗或预防尿失禁、原发性夜遗尿(PNE)及夜尿、及中枢性尿崩症(central diabetes insipidus)。除去氨加压素之外的其他肽也可依此方式来配成制剂。

Description

药物制剂
                                技术领域
本发明涉及药物制剂、其制备方法及其用于治疗及预防哺乳动物特别是人类疾病的用途。
                                背景技术
去氨加压素(desmopressin)(1-去氨基-8-D-精氨酸，血管加压素，DDAVP)是一种具有高度抑制排尿活性的血管加压素类似物。市售的有呈片剂和喷鼻剂型的其乙酸盐，且通常被处方用于延缓排尿、尿失禁、原发性夜遗尿(PNE)及夜尿、及包括中枢性尿崩症(Central Diabetes Insipidus)在内的其他病症。
虽然现有的去氨加压素制剂已可达到患者的需求，但仍需要改善。患者通常会选择片剂是因为其易于服用、辨识及对正确服药不会有不确定性。然而，片剂通常需要以水或其他饮料送服，这对于去氨加压素治疗必须限制流体摄取而言是一个问题，对于完全没有摄取水的患者而言则更是如此。再者，当以片剂形式摄取时，去氨加压素的生物利用度约相当于静脉注射的0.1％，显然有待改善。
鼻内给药可获得较高的生物利用度，但患者接受度较低。而且，鼻内给药可能会对纤毛有不良影响，致使病毒与细菌较易进入粘膜。
先前已提出去氨加压素的舌下制剂。Grossman et al.，Br.Med.J.1215(1980年5月17日)报告了以舌下锭的形式给予去氨加压素，但未说明该锭剂的组成。同年，Laczi et al.，Int.J.Clin.Pharm.Ther.Tox.18(12)63-68(1980)报导含30μg去氨加压素的200mg舌下锭，该糖锭含有蔗糖、马铃薯淀粉、硬脂精、乙醇(经精馏)、白明胶、蒸馏水及可可粉。然而，在WO-A-8502119中述及：
“所谓的舌下片剂也不可取，因其需要较长的溶解时间，且依赖于病人的唾液分泌”。[WO-A-8502119，第2页第4至6行]
Fjellesstad-Paulsen et al.，Clin.Endocrinol.38177-82(1993)将去氨加压素的液态鼻内喷雾剂用于舌下给药，这避免了舌下锭的前述问题。然而，该作者称，舌下给予该液体后，血液中未测得去氨加压素。
本发明发现，去氨加压素可以一种固体口内分散剂型来给药，比之传统去氨加压素片剂，所述剂型具有更高的生物利用度。
                        发明内容
本发明内容之一提供了一种去氨加压素的口内分散药物剂型。
本发明的去氨加压素可以呈游离碱或一种药学上或兽医学上认可的盐，或呈其他药学或兽医学认可的形式。特别优选的是其乙酸盐。
该制剂通常是固体。它在口腔中可迅速分散，例如在10秒之内，更好的是5秒内，2秒内，甚至1秒内。这样的制剂被称为“可口内分散的”。本发明制剂包含适合的药学上或兽医学上认可的载体。
去氨加压素的每日剂量(据其游离碱计算)一般是每一剂0.5或1μg至1mg。优选每剂2μg至800μg，每剂10μg至600μg更好。本发明还特地考虑了相对较低的剂量例如0.5μg至75μg，较佳的是0.5或1μg至50μg。以每日一剂给药，例如用于原发性夜遗尿(PNE)及夜尿时那样，以上就是每一剂的剂量。当每日给药二个以上剂次时，例如用于中枢性尿崩症时那样，每一剂中活性化合物的含量应酌减。
制剂中还可包含肽类或非肽类的其他活性成份。
本发明药物剂型适用于活性成份的口腔给药。所述活性成份可以经由舌下粘膜及/或口腔其他部分(诸如经由口颊及/或牙龈粘膜)和/或经由消化道而分散至全身。
已知有多种制剂适合递送其他活性成份使之经口腔吸收。这种制剂亦可用于本发明。其中包括口颊内分散的固体制剂，所述制剂包含：活性成份，包含乳糖及/或甘露醇的糖，及按固体组份计0.12至1.2w/w％的琼脂，其密度为400mg/ml至1,000mg/mg，且其具有足够的强度，即自一泡状包装(blister pack)中取出时不致崩散。这种制剂及其制造记载于美国专利案US-A-5466464。
在这样的实施方式中，所述糖在制剂中的用量，按固体组份总重量计，至少50w/w％，较佳的是80w/w％或更高，更佳是90w/w％或更高，具体取决于所用活性成份的质与量。
虽然琼脂的类型没有特别限定，但优选载列于日本药典中的那些，其中包括例如琼脂粉末PS-7及PS-8(制造商：Ina Shokuhin)。
按固体组份总重量计，琼脂的用量可以是0.12至1.2w/w％，较佳的是0.2至0.4w/w％。
为了制备上述本发明制剂，将包含乳糖及/或甘露醇的糖悬浮于琼脂水溶液中，然后填充于一模具中，凝固成凝胶状，然后干燥。所述琼脂水溶液的浓度是0.3至2.0％，以0.3至0.8％为佳。所述琼脂水溶液的用量为：按固体组份总重量计，0.12至1.2w/w％的琼脂，较好的是40至60w/w％的琼脂溶液。
适用于传递活性成分从而经口腔吸收的其他已知制剂可参见美国专利US-A-6024981和US-A-6221392。它们是适合于直接口服的硬、压缩、快速溶解剂型，包含：活性成份和包含非直接压缩填料和润滑剂的基质(matrix)，所述剂型可在患者口中迅速溶解，从而释放出活性成份，而且，依照美国药典(U.S.P.)测定，其易碎度不超过约2％，所述剂型可以但非必需具有至少约15牛顿(N)的硬度，以15-50N为佳。这些剂型的详细内容及特性以及如何制备可进一步参见美国专利US-A-6024981和US-A-6221392。
较佳地的，根据这种实施方式的本发明剂型在患者口中约在90秒或更短(较佳是60秒或更短，且最佳是45秒或更短)的时间内溶解。而且，通常较好的是，所述剂型包含至少一种颗粒。所述颗粒是活性成份和保护性材料。所述颗粒包括速释颗粒和/或缓释颗粒。
本发明这种实施方式所述的一种特佳制剂中包含一种可直接口服的硬、压缩、快速溶解片剂。该片剂包含由活性成份和保护性材料制成的颗粒。按片剂重量计，这些颗粒的含量约为0.01-75％。该片剂还包含一种由非直接压缩填料、毛细吸湿剂(wicking agent)和疏水性润滑剂构成的基质。按基质材料总重计，该基质包含至少约60％的水速溶性成分。该片剂的硬度，依照美国药典(U.S.P.)测定，约15-50N，依U.S.P.测定，易碎度低于2％，且可在少于约60秒的时间内在患者口中迅速溶解并释放出所述颗粒，且该制剂能够被散装贮存。
本发明基质中的填料可采用一种被认为是非直接压缩糖的精细糖粉。这种材料在口中一经唾液沾湿可在数秒内溶解，这部分是由于其化学组份，部分是由于其颗粒微细。这不仅意味着可提高剂型的溶解速度，而且意味着当患者将所述可溶剂型含于口中时不会产生令人不快的“沙砾”。相反地，相同的糖如果是直接压缩的，则常被颗粒化并通过处理使其更大、更易压缩。虽然这些糖是水溶性的，但它们可能溶解地还不够快。因此，当它们尚未完全溶解时会产出“沙砾”。溶解于口中的时间可通过观测该片剂于37℃水中的溶解时间来测定。将片剂浸泡入水中，不加强制搅动或仅发生最轻微的搅动。所述溶解时间是目测的自浸入直至该片剂中水速溶性成份基本上完全溶解所需的时间。
本发明的优选填料是如前所述的非直接压缩糖及糖醇。这种糖及糖醇包括但不限于：葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖及蔗糖。当然，例如葡萄糖，其存在形式既可以是直接压缩糖，即提高了压缩性的糖，也可以是非直接压缩糖。
一般而言，所述制剂的其余部分可以全部是基质。这样，填料的百分比可以达到100％。然而，本发明中非直接压缩填料的含量一般约为25-95％，以约50-95％为佳，约60-95％更好。
润滑剂的用量一般约为1-2.5wt％，以约1.5-2％为佳。本发明所述疏水性润滑剂包括碱性硬脂酸盐或酯、硬脂酸、矿物油及植物油、山俞酸甘油酯及富马酸硬脂酰钠。也可采用亲水性润滑剂。
适用于本发明的保护性材料包括各种常用于制造微粒、基质型微粒及微胶囊的聚合物。它们包括纤维素类，诸如天然纤维素及人造纤维素衍生物；丙烯酸类聚合物及乙烯聚合物。其他简单聚合物包括蛋白质类，例如明胶，多肽及天然及合成虫胶(shellacs)及蜡。保护性聚合物还可以包括乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及由Rhone Pharma GmbH(Weiterstadt，Germany)出品的以EUDRAGIT为注册商标的丙烯酸树脂材料。
除了以上所述成份之外，基质还可包含毛细吸湿剂、非泡腾性崩解剂及泡腾性崩解剂。毛细吸湿剂是一种能够将水吸入剂型内的组合物。它们可协助将水分输送到剂型内部。这样，剂型除了从外部开始溶解之外还可以从内部开始溶解。
任何能够以上述方式输送水分的化学物质都可称为毛细吸湿剂。毛细吸湿剂包括许多常用的非泡腾性崩解剂。其中包括例如微晶粒纤维素(AVICEL PH 200，AVICEL PH 101)，Ac-Di-Sol(交联乙二醇纤维素钠)及PVP-XL(一种交联聚乙烯吡咯烷酮)；淀粉及改性淀粉、聚合物及胶(例如：阿拉伯胶及黄原胶)。羟基烷基纤维素，例如：羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，以及Carbopol之类化合物也可使用。
常规片剂中非泡腾性崩解剂的常规用量可高达20％。然而，根据《药物赋形剂手册》所述，崩解剂的用量约为2-5％。
本发明实施方式中，毛细吸湿剂的用量约为2-12％，以2-5％为佳。
当然，如有必要，还可包含不会吸收水分的非泡腾性崩解剂。不论泡腾性的还是非泡腾性的，都宜选用在水中溶解迅速的非泡腾性崩解剂或毛细吸湿剂，并且/或者尽可能避免使用非水溶性的毛细吸湿剂或非泡腾性崩解剂。如果非快速溶解、非快速水溶性物质的用量达到相当程度，会影响片剂在口中溶解时的感官品质，因此应尽量减少使用。当然，本发明所述的水速溶性毛细吸湿剂或非泡腾性崩解剂可以大量使用，它们不会增加制剂溶解时的粗粒。本发明优选的毛细吸湿剂包括交联PVP，但必须控制其用量，因为它们并非快速溶解于水中。
此外，可以采用一种起泡剂(effervescent couple)与其他所述成份组合来改善材料的崩解性和感官品质等特性。较好的是，根据成品片剂重量计，所述起泡剂的用量约为0.5-50％，以约3-15％为佳。特别好的是，在制剂中泡腾性材料的含量应可使得一旦与水接触则冒升的气体不超过约30cm。
“起泡剂”指会产生气体的化合物。较佳的起泡剂是通过起泡剂接触水及/或口中唾液时发生的化学反应来产生气泡的化合物。这种反应绝大部分是一种可溶性酸供体与一种碱性碳酸氢盐或其他碳酸根供体反应的结果。当这两类化合物接触水或唾液就反应产生二氧化碳气体。由于片剂遇水会提前崩解，所以这些水可活化材料必须被保存于无水状态且没有或几乎没有吸收来的水分，或者保存为稳定的水合型态。所述酸供体可以是任何对人安全的那些，一般包括食物中的酸、酸及质子抗酸剂(hydrite antacids)，诸如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸及琥珀酸。碳酸根供体包括干燥固体碳酸盐和碳酸氢盐，例如，较好的是，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾及碳酸钾、碳酸镁等。还可包含可产生氧或其他气体且对人安全的反应物。
在本发明口内溶解片剂中，较好的是，不论泡腾性还是非泡腾性或这两种崩解剂，其含量和类型都应控制为使得片剂可在患者口中提供令人愉快的感官体验。有时，患者应当认可当片剂在口中溶解时嘶嘶作响或起泡这类独特的感觉。通常，毛细吸湿剂、非泡腾性崩解剂和泡腾性崩解剂的总量应介于0-50％。然而，需要强调的是，本发明制剂可快速溶解，因此其对崩解剂的需求是极低的。如实施例所述，既使不含泡腾性崩解剂或高含量的毛细吸湿剂也可得到适当的硬度、易碎性和溶解时间。
采用非直接压缩填料省略了许多常规压缩步骤，例如颗粒化，并且/或者不必购买昂贵的预颗粒化压缩填料。同时，所得剂型兼具良好的性能和稳定性。所得剂型具有足够的强度可耐受采用直接压缩法的常规生产方法，具有足够的强度以便散装保存和包装。但是，它在口中溶解迅速，且没有传统崩解性片剂的那种令人不快的口感。
本发明制剂可由包含下列部步骤的方法来制备：
(a)形成一种包含活性成份和基质的混合物，所述基质包含非直接压缩填料和润滑剂；
(b)将所得混合物压缩成多个硬、压缩、快速分解剂型，所述剂型包含活性成份，所述活性成分分布于可口内溶解的基质中；和任选地
(c)于包装之前以散装形式贮存所得剂型。于一优选实施例中，将所述剂型包装在容器内，每一个包装内至少一份所述剂型。在尤其优选的实施例中，每一包装内有一份以上所述剂型。优选直接压缩来形成所述剂型。
已知的输送活性成份至口腔吸收的其他制剂可参见US-A-6200604，这些剂型包含可口服药物和泡腾剂，所述泡腾剂用作渗透增强剂以影响该药物透过口颊、舌下及牙龈粘膜的透过率。本发明中，所述药物是去氨加压素，部分实施例中，它经由舌下粘膜给药。本发明这样的制剂中，可单独使用泡腾剂或将其与其他渗透增强剂联用以提高活性药物在口腔内吸收的速度和程度。
本发明制剂或剂型中泡腾剂的含量应足以协助药物透过口腔粘膜。较好的是，按成品片剂重量计，泡腾剂的含量约为5-95％，以约30-80％为佳。尤其好的是，剂型中泡腾性材料的含量足以在与水接触后产生5cm3以上30cm3以下气体。
术语“泡腾剂”包括各种能够产生气体的化合物。优选的是因接触水及/或口中唾液时发生化学反应而释放气体的泡腾剂。这种反应通常发生在可溶性酸供体与诸如碱性碳酸盐或碳酸氢盐等二氧化碳供体之间。这两类物质遇水就反应释放出二氧化碳。这些水可活化的材料必须被以无水状态且没有或几乎没有吸收来的水分或以稳定的水合型态保存，因为一旦遇水会导致片剂的提前崩解。所述酸供只要对人安全即可，一般包括食物中所含的酸、酸及质子抗酸剂，例如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸及琥珀酸。碳酸盐供体包括干燥的固体碳酸盐及碳酸氢盐，较好的是例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾及碳酸钾、碳酸镁等。还可采用可产生氧或其他气体且对人安全的反应物。
适用于本发明的泡腾剂并非一定基于产生二氧化碳的反应。能够产生氧气或其他气体且对人安全性的反应物也在本发明范畴之内。当泡腾剂包含两种会相互反应的组份例如酸供体和碳酸根供体时，以使这两种组份能够反应完全为宜。因此，组分的当量比最好符合反应当量。例如，如果使用的酸是二元酸，则应使用两倍量的一元碱性碳酸盐或等量的二价碱，从而实现完全中和。然而，本发明的其他实施例中，酸供体或碳酸根供体都可以相对过量，这可以改善此类片剂的味道及/或性能。此时，组分之一留有部分未参与反应也是可以的。
这种剂型在满足泡腾性所需之外还可包含更多的pH调节剂。对弱酸或弱碱性药物而言，水性环境的pH值会依据Henderson-Hasselbach方程影响药物在溶液中的离子形式与非离子形式的相对浓度。溶有起泡剂的溶液会因二氧化碳的释放而略呈酸性。刚接触到片剂及从中溶出的药物时，其所处环境例如唾液的pH值可通过在片剂中加入pH调节剂来调节，所述pH调节剂能够控制药物的离子形式与非离子形式的相对量。这样，可针对各种具体药物对本发明剂型进行优化。如果已知或怀疑药物以非离子形式经细胞膜(跨细胞吸收)吸收，则宜将所处环境的pH值(以主体的可耐受范围为限)调节为有利于药物的非离子形式。相反的，如果离子形式更容易溶解，则口腔环境应调节为有利于离子化形式。
较好的是，药物的水溶性不受泡腾剂和pH调节剂的影响，这样，剂型就能够保证有足量的药物以非离子化形式存在。pH调节剂和/或泡腾剂的百分比应据此并视具体药物进行调整。
适用于本发明的pH调节剂包含各种弱酸或弱碱，其含量可多于泡腾作用所需，或者，较好的是采用各种对口腔粘膜无害的缓冲系统。适用于本发明的pH调节剂包含但不限于任何一种前文所述作为泡腾性化合物的酸或碱、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠及等类似的钾盐。
本发明剂型宜包含可增强药物成份通过口腔粘膜吸收和改善剂型的分解特性和及感官品质的一种或数种其他成分。例如，剂型与口腔粘膜的接触面积，剂型在口腔的停留时间都可通过在药物递送系统中包含一种生物粘附性聚合物来加以改善。参阅，例如：Jonathan Eichman的《Mechanistic Studies on Effervescent-InducedPermeability Enhancement》(1997)。泡腾作用，因其胶粘性也会延长生物粘附剂的停留时间，从而为药物吸收通过更长的停留时间。本发明所用的生物粘附剂包括但不限于例如：Carbopol 934 P、Na CMC、Methocel、Polycarbophil(Noveon AA-1)、HPMC、藻酸钠、玻尿酸钠，以及其他天然或合成的生物粘附剂。
除了泡腾剂之外，本发明剂型还可以包含适合的非泡腾性崩解剂。非泡腾性崩解剂例如但不限于：微晶体、纤维素、交联乙二醇纤维素钠(croscarmelosesodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉及它们的改性淀粉、甜味剂、粘土(例如：皂土)、藻酸盐、胶(例如琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶及黄荖胶)。崩解剂占组合物总重可达约20％，以约2-10％为佳。
除了本发明所述颗粒之外，所述剂型还可包含助流剂、润滑剂、粘合剂、甜味剂、调味剂和调色成分。各种常用甜味剂或调味剂都可采用。也可采用多种甜味剂、多种调味剂或多种调味剂与多种甜味剂构成的混合物。
可用的结合剂例如：阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料(例如：甲基纤维素及羧甲基纤维素钠)、藻酸及其盐、硅酸镁铝盐、聚乙二醇、瓜耳胶、多糖酸、皂土、糖、转化糖等。粘合剂的用量可达组合物总重的60％，以约10-40％为佳。
调色剂包括二氧化钛及适用于食物的染料，例如F.D.&C.的染料和天然调色剂(例如葡萄皮萃取物、甜菜红色粉末、β-胡萝卜素、胭脂树萃、洋红、姜黄、辣椒粉等)。调色剂的用量因为之外总重的0.1-3.5％。
所述调味剂可选自合成调味油及调味香料及/或萃取自植株、叶、花、果实等的萃取油等及它们的混合物。这些包括：肉桂油、冬青树油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。还包括香草、柑橘油(例如：柠檬、橙、葡萄、酸橙及葡萄柚)、及水果精油(包含：苹果、梨子、桃、草莓、黑莓、樱桃、李子、凤梨、杏等)。已知特别适用的调味剂包括市售的橙、葡萄、樱桃口味泡泡糖所用调味剂及它们的组合。调味剂的含量取决于预期感官品质等诸多因素。调味剂的含量，按组合物重量计，可以约为0.05-3％。特别优选葡萄及樱桃味的调味剂以及柑橘味调味剂(例如橙味)。
本发明内容之一提供了一种适合舌下给药的固体口服片剂剂型。可使用赋形剂填料来协助压片。填料还可促进剂型在口中快速溶解。适用的填料例如但不限于甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖及碳酸钙。
如US-A-6200604所述，片剂可通过直接压缩、湿法造粒或其他片剂制造技术来制造。所述剂型可给予人或其他哺乳动物，即将所述剂型置于个体口中且含于舌下(即舌下给药)。由于口中的水分，所述剂型迅即开始崩解。这样的崩解，特别是泡腾作用，可刺激更多的唾液分泌，从而进一步促进崩解。
虽然上述制剂都属于本发明范围之内，但本发明最佳的口内分解固体药物剂型包含去氨加压素及其所在的一种开放式基质网状系统，该开放式基质网状系统由对去氨加压素惰性的水溶性或水可分散性载体材料构成。
包含开放式基质网状系统的药物剂型是已知的，例如GB-A-1548022所述。本发明药物剂型遇水可快速分解。“快速分解”指，在水中，物体的形状在10秒内崩解。较好的是，有形物在5秒内、2秒内、1秒内甚至更短时间内崩解(溶解或分散)。崩解时间的测定参照“片剂崩解试验”B.P.1973。该方法记载于GB-A-1548022，摘述如下。
仪器
一支玻璃试管或适合的塑胶试管，长80至100mm，内径约28mm，外径约30-31mm，下端与一1.70号筛网规格的防锈线网片固定，构成一个网篮。
一支具有平底的玻璃柱，内径约45mm，内含36-38℃的水，水深不小于15mm。
将前述网篮垂直悬于所述玻璃柱正中使其能够重复起降，到最高位置时，线网正好出水面，最低位置时，仅网篮上缘不入水。
方法
将一有形物置于网篮内，反复起降，起降速率为每分钟30次全起全落。直至线网上没有任何不宜通过筛孔的颗粒残留时认定有形物已崩解。10秒后应该没有这种颗粒残留。
“开放式基质网状系统”指一种由水溶性或水分散性载体材料构成的网状系统，其中布满空隙。载体材料构成的开放式基质网状系统通常是低密度的。例如，其密度可以在10-200mg/cc间，例如10-100mg/cc，以30-60mg/cc为佳。成形体的密度会受其中活性成份或其他成份含量的影响，可能会超出上述基质网状系统的优选密度范围。开放式基质网状系统的结构系似于一种固体泡沫体，能够使液体经由空隙进入其内部并在其中向各处渗透。水性介质的渗透使得该产品内部和外部的载体材料都受到水性介质的作用，于是，载体材料构成的网状系统迅速崩解。该开放式基质结构呈多孔性，使其崩解比一般有形固体药物剂型例如片剂、药丸、胶囊、塞剂及阴道栓剂等更快。快速崩解可使得基质所携带的活性成份被快速释放。
本发明产物所使用的载体材料可以是任何药学上认可的水溶性或水分散性材料。它们对化合物呈惰性并能够形成快速分解型开放式基质网状系统。优选水溶性材料作为载体，因为当本发明产物被置于水性介质中时，它们可使基质以最快速度分解。一种特别好的载体可由多肽(例如明胶)制成，特别的是以特定方式水解例如热水解的明胶。例如，用120℃高压釜加热明胶水溶液使之部分水解，加热时间不超过2小时，例如加热5分钟至1小时，以30分钟至1小时为佳。水解明胶的使用浓度以约1至6w/v％或8w/v％为佳，最佳为2至4％，例如3％，或4-6％，例如5％。如实施例所示，上述浓度的基准为除水(例如冷冻干燥)之前的制剂。
虽然可以采用源自哺乳动物的明胶，但其味道不佳，因此，在用于掩盖活性成份的味道之外还需另用甜味剂和调味剂来掩盖明胶的味道。而且，使用源自哺乳动物的明胶所必需的加热步骤增加了制造时间并造成加热成本，因此提高加工过程的总成本。因此，优选鱼明胶，特佳是不胶凝的鱼明胶，尤其是对去氨加压素而言。相关细节可参见WO-A-0061117。
也可用其他材料替代部分水解明胶或鱼明胶，例如多糖(例如：水解葡聚糖、糊精及藻酸盐(例如：藻酸钠)的水解产物或它们的混合物或它们与其他载体材料例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶的混合物。也可用改性淀粉替代明胶，参见WO-A-0044351。
可在前述载体之外采用或替代前述载体材料的有：诸如黄蓍胶、黄原胶、角叉菜胶和瓜耳胶等树胶；包括亚麻子粘质与琼脂等粘质；诸如果胶及淀粉及其衍生物的多糖和其他碳水化合物，特别是可溶性淀粉与葡糖酸盐；水溶性纤维素衍生物，诸如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；以及carbomer。
还可含有填料。较好的是，所述填料也能促进剂型在口中迅速溶解或分散。适当填料例如但不限于甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖与山梨醇等糖。填料的使用浓度以约0至6w/v％或8w/v％为宜，以2-4％如约3％或4至6％如约5％为最佳。同样，上述浓度的基准为除水(例如冷冻干燥)之前的制剂。
本发明药物剂型可以呈有形物的形式。剂型中除活性成份之外还可含有其他成份。例如，本发明药物剂型可含有药学上认可的佐剂。这种佐剂包括例如调色剂、调味剂、保存剂(例如：抑菌剂)等。US-A-5188825提出，水溶性活性物质应与离子交换树脂结合而成为非水溶性活性物质/树脂复合物；虽然本发明可以这样做，但本发明发现：可将水溶性肽例如去氨加压素配制成本发明的固体剂型而无需与离子交换树脂结合。这种剂型可以因此而不含离子交换树脂。对疏水性肽而言，去氨加压素并非疏水性肽，制剂中可如US-A-5827541所述包含表面活性剂。对于具有不良味道的肽而言，去氨加压素并无不良味道，制剂中可如US-A-6156339所述包含脂质例如卵磷脂来提高患者接受度。掩盖味道的其他办法还包括：如US-A-5738875和US-A-5837287所述，将可溶性盐转变为一种较难溶的盐或游离碱，如US-A-5976577所述，在冷冻干燥之前，先将活性成分包含在载体中所成的包衣或无包衣粗制颗粒的悬浮液冷却以降低其粘度并尽可能减少加工过程中和临口中崩解前活性物质的释放，从而尽可能减轻肽的不良味道。
对于大颗粒、不溶或难溶的肽而言，制剂中可含有黄原胶，当载体由明胶制成时尤其如此，因为，如US-A-5631023所述，黄原胶可作为明胶絮凝剂。
如WO-A-9323017所述，当基质是选自明胶、果胶、大豆纤维蛋白质及其混合物时，制剂可包含一种或多种含约2至12个碳原子的氨基酸。此类制剂中，优选的氨基酸是甘氨酸，优选的成基质物质则是明胶及/或果胶；尤其好的是，所述剂型还包含甘露醇。
所有的赋形剂都应选用药学上认可的那些。
本发明药物剂型可用GB-A-1548022所述的方法来制备，该方法包括：令包含药学物质和载体材料溶液的组合物中的溶剂升华，组份于模具中为固体。
较好的是，所述升华(sumblimation)通过冷冻干燥包含活性成份及载体材料溶液的组合物进行。所述组合物还可包含前文所述的其他成份。载体材料溶液中的溶剂最好是水，但可另含醇等助溶剂，例如叔丁醇，这提高可化合物的溶解度。所述组合物还可包含表面活性剂，例如Tween 80(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯)。表面活性剂有助于防止冷冻干燥产物粘着于模具表面，它还有助于活性成份的分散。
所述组合物可包含pH调节剂，将用于制备所述剂型的溶液调整至pH3-6，以3.5至5.5为佳，以4-5为最佳，例如4.5或4.8。优选pH调节剂之一是柠檬酸，也可使用其他的，例如油酸和苹果酸。这种非挥发性pH调节剂不会被冷冻干燥或其他升华方法所去除，因此可能保留在最终产物内。
模具可以具有一系列圆柱状或其他形状的凹槽，每一个凹槽的尺寸对应与所需的成形体尺寸。或者，模具内凹槽的尺寸可大于所需物件的尺寸，然后待冷冻干燥之后将产物切割成所需尺寸(例如薄片)。
然而，如GB-A-2111423所述，优选模具是由一张薄膜材料构成的凹槽。所述薄膜材料含一个以上的凹槽。所述薄膜材料可类似于常用于包装口服避孕片剂等的常用泡状包装(blister pack)所用的那种。例如，所述薄膜材料可由热塑性材料制成，通过热成型法形成凹槽。优选的薄膜材料是聚氯乙烯薄膜。也可采用薄膜材料制成的层合膜。
实施方式之一中，模具是有一个或多个凹槽的金属板，例如铝板。在采用此类模具的一种优选方法中，用冷却介质(例如液氮或干冰)冷却模具。待模具冷却后，将预定量的包含载体材料、活性成份及其他所需成分的水混合物填入凹槽。当凹槽内的物质冻结时，将模具置于低压之下，并根据需要有控制地加热来促进升华。压力可低于约4mmHg；GB-A-1548022认为优选0.3mmHg以下，例如0.1-0.2mmHg。然后，将冷冻干燥产物自模具的凹槽取出，贮存备用，例如贮存于气密罐内或其他合适的贮存容器中。或者，可如GB-A-211423所述用薄膜材料封存该冷冻干燥产物。
GB-A-211423记载了一种近期开发的可用以制造本发明药物剂型的方法。该方法包含：将包含预定量活性成份和部分水解明胶溶液的组合物加入模具中，利用从模具上方通过的气态冷却介质来冷冻模具内的组合物，然后升华去除冻结组合物内的溶剂，由此产生部分水解明胶构成的网状系统，其中包含活性成份。
为了确保产物厚度均匀，如GB-A-2119246所述，模具的一个或多个侧壁可由底部斜向外伸出，并与该组合物表面的垂直线成至少5°角。
本发明药物剂型还可以采用如GB-A-2114440所述的方法来制备，该方法包括：冷冻一组合物，该组合物包含对活性成份呈惰性的水溶性或水可分散性载体材料溶于第一溶剂所成的溶液，升华去除冻结组合物内的第一溶剂，由此产生一种具有载体材料网状系统的产物，向该产物中加入以非水性第二溶剂配制的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液含有预定量的活性成份，任由或人为地令第二溶剂蒸发。细节参见GB-A-211440。
本发明药物剂型还可以如GB-A-211184所述来制备，该方法包含：将液体介质滴入冷却液表面下，冷却液的温度维持在所述液体介质冻点以下，所述冷却液对所述液体介质呈惰性，与其不溶混，且其密度比该液体介质和所得冻结颗粒都大，这样，液滴才会向冷却液的表面升浮，并冻结成球形颗粒。可在冷却液表面或接近表面处收集冻结的球形颗粒。细节参见GB-A-2111184。
本发明剂型提高了生物利用度。它们是用来口服的，且非常适宜口服。它们在口中可快速分散，且可置于(例如)舌下，或者，它们也可置于舌上或抵靠口颊或牙龈。
本发明内容之二提供一种用于药物，特别是用于延缓排尿、尿失禁、原发性夜遗尿(PNE)、夜尿及包含中枢性尿崩症的药物的剂型。
本发明提供一种供用于延缓排尿、治疗或预防尿失禁、原发性夜遗尿(PNE)、夜尿、和/或中枢性尿崩症的方法，该方法包括给予个体可口内分散药物剂型例如前文所述剂型的有效且无毒量的去氨加压素。任何可用去氨加压素治疗或预防的其他疾病或病症都可参照本发明方法进行处置。所以，本发明的范围包括去氨加压素用于制造可口内分散药物制剂的用途。本发明还包括一种包装套件，包含去氨加压素的可口内分散药物剂型，并附有指示将所述剂型置于患者口中的使用说明书。本发明还包括一种用以制备去氨加压素包装药物剂型的方法，该方法包含：将去氨加压素的可口内分散药物剂型与指示将所述剂型置于一患者口中的使用说明书组合在一起。当销售和发放时，使用说明可以印在包含所述剂型的包装上，或印在产品宣传单上或印在包装内的说明书上。
除去氨加压素之外的其他肽也可以制成上述剂型。所以，本发明范围包括药学活性肽的可口内分散药物剂型。
本发明还提供一种固体药物剂型，例如口服剂型，所述剂型包含药学活性肽和其所在的开放式基质网状系统，所诉开放式基质网状系统由对该肽呈惰性的水溶性或水可分散性载体材料构成。
虽然WO-A-9921579已公开了快速溶解剂型的口服疫苗，但尚未有给药后药学活性肽仍保留其活性的报道。WO-A-9921579的试验仅显示：以含佐剂快速溶解疫苗剂型给予破伤风类毒素(Tetanus toxoid)后，唾液中有抗破伤风类毒素的IgA抗体。本发明制剂不是疫苗且不含佐剂。
本发明的此类药物剂型包含药学活性肽。这种肽可以是本身就具有活性，或者，其一种或多种代谢物具有活性，即它们是产生主要或真正活性作用的前药。所述肽可以具有，例如，2-20个氨基酸残基，以5-15个为佳，所述残基中至少部分是D-异构体，虽然一般以L-异构体居多。所述肽可以呈直链、支链或环状，且可以包含天然残基或取代基或非常见或非天然残基或取代基。本发明还包括适合的药学上认可的盐、简单加成物及互变异构体。
可用本发明方法来制剂的肽的实例包括：生长激素抑制素及其类似物，例如环(MeAla-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)及环(Asn-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-GABA)；脑啡肽，例如Met5-脑啡肽及Leu5-脑啡肽；催产素类似物，例如：阿托思班(atosiban)(1-去氨基-2-D-Tyr-(OEt)-4-Thr-8-Orn-催产素；GnRH类似物，例如曲普瑞林(6-D-Trp-GnRH，留普罗利(leuprolide)([D-Leu6，Pro8-NHEt]-GnRH，狄格瑞里斯(degarelix)(Ac-D-2NaI-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hydroorotyl)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Ilys-Pro-D-Ala-NH2，其中2NaI是2-萘基丙氨酸，4Cpa是4-氯苯丙氨酸，3Pal是3-砒啶基丙氨酸，ILys是N(ε)-异丙基赖氨酸，4Aph是4-氨基苯丙氨酸，Cbm是氨基甲酰基，及US-A-5925730和US-A-4072668记载的其他GnRH拮抗剂；血管收缩素类似物，例如去氨加压素。本发明方法特别适合用来配制如前所述天然活性肽的激动剂，因为激动剂的活性剂量低于拮抗剂。
医师或临床医师可根据肽的特性、疾病或病情的特性等因素来确定剂量。
本发明包括肽用于制备上述用于治疗或预防一种可由相关肽来治疗或预防的疾病的剂型的用途。
本发明还提供一种治疗或预防一种可由相关肽来治疗或预防的疾病或病情的方法，该方法包含给予上述剂型的有效且无毒量的肽。
本说明全面参考了所引述的各参考文献，并标注了完整的出处。
                                实施例
本发明各项内容的优选特征以及实施方式经适当修正可彼此通用。特别是，本发明的特征和实施方式虽然以去氨加压素为例进行说明，但也适用于其他肽。
以下将通过实施例来进一步阐述本发明。
实施例1：200μg的去氨加压素可口内分散剂型
将喷雾干燥的鱼明胶(4g)和甘露醇(3g)加入一个玻璃烧杯中。然后添加纯水(93g)，磁力搅拌成溶液。测定pH值，如有需要，以柠檬酸调整pH值至4.8。
用一支Gilson移液管将所得溶液加至一系列预成型的直径约16mm的泡状槽袋中，每槽500mg。所述层合膜可以是具有PVdC涂层的PVC。各剂量单元在-110℃的冷冻管(freeze tunnel)中冷冻3.2分钟，冻结后的各剂量单元置于一直立式冰箱中于-25℃(±5℃)冷冻1.5小时以上。然后，将剂量单元冷冻干燥过夜：压力为0.5mbar，由初始保存温度(shelf temperature)10℃升至+20℃。在取出剂量单元之前，根据干燥痕迹(drying trace)和承压湿度检测来检测其湿度。
这样，大致按照WO-A-0061117的实施例1所述，制备一种去氨加压素的可口内分散剂型，每一剂型单元的组成为：
去氨加压素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)  200μg
甘露醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35)           15mg
鱼明胶USNF/EP                                 20mg
柠檬酸(如有需要)[pH调节剂]                    调至pH4.8
纯水                                          于过程中被去除
实施例2：400μg的去氨加压素可口内分散剂型
参照实施例1，每一剂型单元中的去氨加压素含量改为400μg。
实施例3：800μg的去氨加压素可口内分散剂型
参照实施例1，每一剂型单元中的去氨加压素含量改为800μg。
实施例4：200μg的去氨加压素可口内分散剂型
参照WO-A-0061117实施例1，制备一种去氨加压素的可口内分散剂型，每一剂型单元的组成为：
去氨加压素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)  200μg
甘露醇EP/USP(Roquette，Mannitol 35)           6mg
鱼明胶USNF/EP                                 10mg
柠檬酸(如有需要)[pH调节剂]                    调至pH4.8
纯水                                          于过程中被去除
实施例5：400μg的去氨加压素可口内分散剂型
参照实施例4，每一剂型单元中的去氨加压素含量改为400μg。
实施例6：800μg的去氨加压素可口内分散剂型
参照实施例4，每一剂型单元中的去氨加压素含量改为80μg。
比较实施例1：去氨加压素的静脉注射溶液
制备去氨加压素的传统注射制剂，组成如下：
去氨加压素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)    4mg
氯化钠                                                 9mg
(National Corporation of Swedish Pharmacies，Sweden)
氢氯酸(1N)(Merck，Germany)                            调至pH4
注射用水                                              补足1ml
比较实施例2：200μg的去氨加压素传统片剂
用湿法造粒制备以下组成的片剂：
去氨加压素(PolyPeptide Laboratories，Sweden)    200μg
乳糖(Pharmatose 150M，DMV，The Netherlands)     120mg
马铃薯淀粉(Lyckeby AB，Sweden)                  77mg
PVP(Kollidon 25，BASF，Germany)                 1.8mg
硬脂酸镁(Peter Greven，Germany)                 1mg
颗粒化液体(水、乙醇)                            于过程中被去除
比较实施例3：100μg的去氨加压素传统片剂
参照比较实施例2，去氨加压素量改为100μg/片。
实施例7：实施例4至6所得剂型给药后去氨加压素的生物利用度
试验设计
共24名健康不吸烟的男性志愿者参加了本试验。本试验是单一中心、公开标记、随机、平衡、4方交叉的I期临床试验。每一试验者按随机顺序被舌下给药200μg、400μg及800μg去氨加压素的可口内分散剂型(分别为实施例4、5及6)以及2μg一次性静脉注射(比较实施例1)。两次给药之间有一段72小时的清除期。为了在可口内分散片剂给药前使得颊粘膜情况标准化，试验者被要求禁食和禁止咀嚼口香糖等。试验者可以于早晨给药前刷牙，但不使用牙膏。
血液样品
依照下列时间表来采集血液样品用于检测去氨加压素的血浆浓度：给药前，给药后15、30及45分钟，给药后1、1.5、2、3、4、6、8、10、12和24小时。静脉给药后5分钟和10分钟时采集血液样品。
分析法
用放射性免疫分析(RIA)法测定去氨加压素的血浆浓度。
药物动力学分析
采用非区分方法，使用市售软件WinNonlinTM Pro，ver 3.2(PharsightCorporation，US)分析每一试验者的去氨加压素血浆浓度。如果一个血浆浓度值低于定量极限(LQQ)，其后的值则高于LOQ，将这一值设定为‘LOQ/2’供NCA分析之用和浓度的统计学描述之用。低于定量极限(LQQ)且其后的值也未超过LOQ的值则被剔除，不进行NCA分析，并在关于浓度的统计学描述中设定为零。
药物动力学分析结果
静脉内注射后，稳定期(Vss)的分散体积平均值为29.7dm3。计算出的平均清除率为8.5dm3/hr，且测得的清除半衰期平均值为2.8小时。口服去氨加压素后，观测到的最高血浆浓度出现在给药后0.5-2.0小时。口服200、400、和800μg之后的最高血浆浓度分别是14.25、30.21和65.25pg/ml。达到最高值后，去氨加压素的清除半衰期平均值在2.8-3.0小时之间。其生物利用度据测定为0.30％，95％置信区间为0.23-0.38％。
当以实施例4、5或6的可口内分散剂型给药时，去氨加压素的药物动力学呈线性。
比较实施例4：以比较实施例2及3剂型给药后的去氨加压素生物利用度
本试验参与者为36名健康男性志愿者(白人、黑人及西班牙人)，本试验为一公开标记、单一剂次、3方交叉检测。每一试验者按随机顺序舌下给予一片200μg去氨加压素的片剂(比较实施例2)、两片100μg片剂(比较实施例3)共200μg去氨加压素，和一次性静脉注射(比较实施例1)2μg去氨加压素
静脉注射后，测得清除半衰期的平均值为2.24小时。口服给药后，观测到最高血浆浓度出现于给药后1.06小时(2×100μg)或1.05小时(1×200μg)。口服2×100μg和1×200μg后的最高血浆浓度分别为13.2及15.0pg/ml。其生物利用度据测定为0.13％(2×100μg)或0.16％(1×200μg)。

Claims (27)

1.一种去氨加压素的可口内分散药物剂型。
2.如权利要求1所述的剂型，它是一种可口内分散的固体药物剂型。
3.一种固体药物剂型，包含去氨加压素和开放式基质网状系统，所述开放式基质网状系统由对于去氨加压素呈惰性的水溶性或水可分散性载体材料构成。
4.如权利要求3所述的剂型，所述开放式基质网状系统包含明胶。
5.如权利要求4所述的剂型，所述明胶是鱼明胶。
6.如权利要求5所述的剂型，所述鱼明胶是不胶凝的。
7.一种制备固体药物剂型的方法，包括：自包含去氨加压素及载体材料溶于溶剂所成溶液的组合物中升华溶剂，所述组合物在模具中呈固态。
8.如权利要求7所述的方法，所述升华是将包含去氨加压素及载体材料溶于溶剂所成溶液的组合物冷冻干燥。
9.如权利要求7或8所述的方法，所述溶剂是水。
10.如权利要求7、8或9所述的方法，所述溶液的pH为3-6，较佳是3.5-5.5，更佳是4-5。
11.如权利要求1至10项中任一所述的剂型，它被用于药物。
12.如权利要求1至10项中任一所述的剂型，它被用于延缓排尿、治疗或预防尿失禁、原发性夜遗尿、夜尿和/或中枢性尿崩症。
13.去氨加压素用于制造可口内分散的药物剂型的用途。
14.一种治疗或预防可由去氨加压素来治疗或预防的疾病的方法，该方法包括给予个体可口内分散药物剂型的有效且无毒量的去氨加压素。
15.如权利要求14所述的方法，它是一种延缓排尿、治疗或预防尿失禁、原发性夜遗尿、夜尿和/或中枢性尿崩症的方法。
16.一种包装套件，包含去氨加压素的可口内分散药物剂型，并附有说明将所述剂型放入患者口中的使用说明书。
17.一种用以制备有包装去氨加压素剂型的方法，该方法包括：将去氨加压素的可口内分散药物剂型与说明将所述剂型放入患者口中的说明书组合在一起。
18.一种药学活性肽的可口内分散药物剂型。
19.如权利要求18所述的剂型，它是可口内分散的固体药物剂型。
20.一种固体药物剂型，包含药学活性肽和开放式基质网状系统，所述开放式基质网状系统由对所述肽呈惰性的水溶性或水可分散的载体材料构成。
21.如权利要求18至20项中任一所述的剂型，其中所述肽是生长激素抑制素或其类似物、脑啡肽、催产素类似物、LH-RH类似物、GnRH类似物或血管收缩素类似物。
22.如权利要求20所述的剂型，所述开放式基质网状系统包含明胶。
23.如权利要求23所述的剂型，所述明胶是鱼明胶。
24.如权利要求24所述的剂型，所述鱼明胶是不胶凝的。
25.一种制备包含药学活性肽的固体药物剂型的方法，该方法包括自包含所述肽和载体材料溶于溶剂所得溶液的组合物中升华溶剂，该组合物在模具中呈固态。
26.如权利要求25所述的方法，所述升华是将包含所述肽和载体材料溶于溶剂所得溶液的组合物冷冻干燥。
27.如权利要求18至24项中任一所述的剂型，它被用于药物。
CNB038098881A 2002-05-07 2003-05-07 药物制剂 Expired - Lifetime CN1319592C (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0210397.6A GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-05-07 Pharmaceutical formulations
GB0210397.6 2002-05-07
PCT/IB2002/004036 WO2003094885A1 (en) 2002-05-07 2002-09-20 Sublingual pharmaceutical formulation of desmopressin
WOPCT/IB02/04036 2002-09-20
IBPCT/IB02/04036 2002-09-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200610172805XA Division CN1981745A (zh) 2002-05-07 2003-05-07 药物制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1649615A true CN1649615A (zh) 2005-08-03
CN1319592C CN1319592C (zh) 2007-06-06

Family

ID=9936186

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038098881A Expired - Lifetime CN1319592C (zh) 2002-05-07 2003-05-07 药物制剂
CNA200610172805XA Pending CN1981745A (zh) 2002-05-07 2003-05-07 药物制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200610172805XA Pending CN1981745A (zh) 2002-05-07 2003-05-07 药物制剂

Country Status (22)

Country Link
US (14) US7560429B2 (zh)
EP (1) EP1501534B1 (zh)
KR (1) KR100632455B1 (zh)
CN (2) CN1319592C (zh)
AR (3) AR039092A1 (zh)
AT (1) ATE333886T1 (zh)
AU (2) AU2002337419A1 (zh)
DK (1) DK1501534T5 (zh)
ES (1) ES2266820T4 (zh)
GB (1) GB0210397D0 (zh)
HK (1) HK1074393A1 (zh)
IL (1) IL164519A (zh)
MX (1) MXPA04010926A (zh)
MY (1) MY131153A (zh)
PL (1) PL208482B1 (zh)
RU (1) RU2292903C2 (zh)
SI (1) SI1501534T1 (zh)
TW (1) TWI315202B (zh)
UA (1) UA85664C2 (zh)
UY (2) UY27683A1 (zh)
WO (2) WO2003094885A1 (zh)
ZA (1) ZA200408596B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101372504B (zh) * 2007-08-22 2011-05-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化去氨加压素的方法
CN102834091A (zh) * 2010-03-29 2012-12-19 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物
CN106924716A (zh) * 2010-03-25 2017-07-07 辉凌公司 用于减少夜间排尿的去氨加压素

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
US20040236673A1 (en) * 2000-10-17 2004-11-25 Eder Jeff Scott Collaborative risk transfer system
US20080027769A1 (en) 2002-09-09 2008-01-31 Jeff Scott Eder Knowledge based performance management system
US20080256069A1 (en) * 2002-09-09 2008-10-16 Jeffrey Scott Eder Complete Context(tm) Query System
US20110040631A1 (en) * 2005-07-09 2011-02-17 Jeffrey Scott Eder Personalized commerce system
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
EP2322197A2 (en) * 2003-11-10 2011-05-18 Reprise Biopharmaceutics, LLC Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin
DE60305043T2 (de) 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
GB0406048D0 (en) * 2004-03-18 2004-04-21 Ardana Bioscience Ltd Drug formulations
US20090043637A1 (en) * 2004-06-01 2009-02-12 Eder Jeffrey Scott Extended value and risk management system
US7972621B2 (en) 2004-06-03 2011-07-05 R.P. Scherer Technologies, Llc Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight
US8713025B2 (en) 2005-03-31 2014-04-29 Square Halt Solutions, Limited Liability Company Complete context search system
SE0600482L (sv) * 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
US8498915B2 (en) 2006-04-02 2013-07-30 Asset Reliance, Inc. Data processing framework for financial services
US7788434B2 (en) * 2006-12-15 2010-08-31 Microchip Technology Incorporated Interrupt controller handling interrupts with and without coalescing
EP1967202A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
ES2319054B1 (es) 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
US20100121307A1 (en) * 2007-08-24 2010-05-13 Microfabrica Inc. Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications
ES2462465T5 (es) * 2008-05-21 2018-02-28 Ferring B.V. Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
US20100160214A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition
AU2015261630B2 (en) * 2008-12-22 2017-09-14 Acerus Pharmaceuticals USA, LLC Intranasal desmopressin administration
JP5731396B2 (ja) 2008-12-22 2015-06-10 アラガン，インコーポレイティド 鼻腔内デスモプレシン投与
MX343193B (es) * 2009-06-18 2016-10-26 Allergan Inc Administracion segura de desmopresina.
TR201902233T4 (tr) * 2009-10-30 2019-03-21 Ix Biopharma Ltd Hızlı çözünen katı dozaj formu.
GB0920041D0 (en) * 2009-11-16 2009-12-30 Univ Aston Tablet
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
AR083361A1 (es) * 2010-10-08 2013-02-21 Scherer Technologies Inc R P Forma de dosificacion de rapida disolucion de vacuna oral utilizando almidon
EP2755632A1 (en) 2011-09-16 2014-07-23 Ferring BV A fast dissolving pharmaceutical composition
EP3275466A1 (en) * 2012-07-12 2018-01-31 Ferring B.V. Diclofenac formulations
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release
CA2908232A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Optinose As Nasal administration of fluticasone and carbon dioxide
US11554229B2 (en) 2013-03-26 2023-01-17 OptiNose Inc. Nasal administration
AU2014293140A1 (en) 2013-07-23 2016-03-03 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a 5-alpha reductase inhibitor
KR20240015735A (ko) * 2013-07-23 2024-02-05 세레니티 파마슈티컬즈 엘엘씨 베타-3-아드레날린 수용체 작용제와 함께 데스모프레신을 포함하는 방법 및 조성물
WO2015063602A1 (en) 2013-10-29 2015-05-07 Ferring B.V. Desmopressin and blood glucose
KR20150144209A (ko) * 2014-06-16 2015-12-24 훼링 비.브이. 안정화된 데스모프레신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유 약학 조성물
ES2923438T3 (es) 2014-11-20 2022-09-27 Serenity Pharmaceuticals Llc Composiciones que comprenden bajas dosis de desmopresina en combinación con un antagonista del receptor alfaadrenérgico
ITUB20156821A1 (it) * 2015-12-09 2017-06-09 Altergon Sa CAPSULE DI GELATINA MOLLE A RILASCIO pH INDIPENDENTE
MY195591A (en) 2017-01-11 2023-02-02 Ferring Bv A Fast Disintegrating Pharmaceutical Composition
CN108113974A (zh) * 2018-02-05 2018-06-05 上海祺宇生物科技有限公司 一种多孔性空心胶囊的制备方法以及由此制备的胶囊
US10940088B1 (en) 2020-01-09 2021-03-09 King Saud University Method of preparing low dose pharmaceutical formulations
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
EP4387624A1 (en) * 2021-08-19 2024-06-26 Mind Medicine, Inc. Immediate release formulations of d-lysergic acid diethylamide for therapeutic applications

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4405616A (en) 1975-06-19 1983-09-20 Nelson Research & Development Company Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents
US4316893A (en) 1975-06-19 1982-02-23 Nelson Research & Development Co. Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4285858A (en) * 1979-10-30 1981-08-25 Mt. Sinai School Of Medicine Of The City University Of N.Y. Vasopressin analogs
US4337242A (en) * 1980-02-05 1982-06-29 Merck & Co., Inc. Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine
US4263283A (en) * 1980-05-16 1981-04-21 Ferring Pharmaceuticals, Inc. Method for prophylaxis and/or treatment of sickle cell disease
US4371316A (en) * 1981-03-23 1983-02-01 Michael Ivic Control for a bilge pump
GB2111423B (en) 1981-12-02 1985-06-26 Wyeth John & Brother Ltd Making quick-dissolving pills
EP0084705B1 (en) 1981-12-11 1987-01-14 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Process for preparing solid shaped articles
CA1208558A (en) * 1982-10-07 1986-07-29 Kazuo Kigasawa Soft buccal
US4557934A (en) 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
SE8306367L (sv) * 1983-11-18 1985-05-19 Ferring Ab Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat
US4863737A (en) * 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US4623283A (en) * 1984-06-13 1986-11-18 Mobil Oil Corporation Method for controlling water influx into underground cavities
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US5288497A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 The University Of Utah Compositions of oral dissolvable medicaments
US4731360A (en) * 1985-08-16 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Acylcarnitines as absorption-enhancing agents for drug delivery through mucous membranes of the nasal, buccal, sublingual and vaginal compartments
US4764378A (en) * 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
IE60941B1 (en) * 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4878892A (en) * 1987-02-10 1989-11-07 Drug Delivery Systems Inc. Electrolytic transdermal delivery of polypeptides
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US4878592A (en) * 1988-06-28 1989-11-07 Zarn, Inc. Apparatus for segregated refuse collection
US5350741A (en) * 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
ATE108326T1 (de) * 1989-01-30 1994-07-15 Corint Ltd Wässerige desmopressin-cmc enthaltende arzneizubereitung.
US5091186A (en) * 1989-08-15 1992-02-25 Cygnus Therapeutic Systems Biphasic transdermal drug delivery device
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
TW279133B (zh) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
SE9101022D0 (sv) 1991-01-09 1991-04-08 Paal Svedman Medicinsk suganordning
US6746678B1 (en) * 1991-02-22 2004-06-08 Howard K. Shapiro Method of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with medicaments
AU653026B2 (en) * 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5464387A (en) 1991-07-24 1995-11-07 Alza Corporation Transdermal delivery device
AU666509B2 (en) * 1991-12-24 1996-02-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
US5298256A (en) * 1992-04-28 1994-03-29 Corint, Ltd. Desmopressin buccal patch composition
US5534496A (en) 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
US5343672A (en) 1992-12-01 1994-09-06 Scherer Ltd R P Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack
CA2090738C (en) * 1993-02-24 1996-05-21 Hema-Quebec Use of paf
SE9300937L (sv) * 1993-03-19 1994-09-20 Anne Fjellestad Paulsen Komposition för oral administrering av peptider
SE501677C2 (sv) 1993-06-18 1995-04-10 Ferring Bv Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel
DE69424940T2 (de) * 1993-06-29 2000-12-28 Ferring B.V., Hoofdorp Synthese zyklischer peptide
US5985835A (en) * 1993-12-23 1999-11-16 Ferring B.V. Desmopressin for nocturia, incontinence and enuresis
PT708657E (pt) * 1993-06-29 2001-11-30 Ferring Bv Composicoes para administracao nasal de desmopressina
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5674850A (en) * 1993-12-23 1997-10-07 Ferring Ab High purity desmopressin produced in large single batches
US5500413A (en) * 1993-06-29 1996-03-19 Ferring Ab Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5707648A (en) * 1993-11-17 1998-01-13 Lds Technologies, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
AU1677095A (en) * 1994-01-11 1995-08-01 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Oral dosage form of desmopressin (ddavp)
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) * 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
SE9400918L (sv) * 1994-03-18 1995-09-19 Anne Fjellstad Paulsen Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider
US5611806A (en) 1994-05-23 1997-03-18 Samsung Electro-Mechanics Co., Ltd. Skin perforating device for transdermal medication
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
GB9410388D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Erba Carlo Spa Method for the preparation of 9-amino camptothecin
US5495898A (en) * 1994-07-13 1996-03-05 Champion Road Machinery Limited Blade control system for motor graders
SE518619C2 (sv) * 1994-12-09 2002-10-29 Gs Dev Ab Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin
GB9502879D0 (en) * 1995-02-14 1995-04-05 Oxford Biosciences Ltd Particle delivery
IL113459A (en) 1995-04-23 2000-07-16 Electromagnetic Bracing System Electrophoretic cuff apparatus
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
DE19602757A1 (de) 1996-01-26 1997-07-31 Boehringer Mannheim Gmbh Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5843016A (en) 1996-03-18 1998-12-01 Physion S.R.L. Electromotive drug administration for treatment of acute urinary outflow obstruction
TW411277B (en) * 1996-05-13 2000-11-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co Percutaneous tape preparation containing fentanyl
ZA975326B (en) * 1996-06-18 1998-01-14 Alza Corp Device and method for enhancing transdermal flux of agents being delivered or sampled.
US5763398A (en) * 1996-06-20 1998-06-09 Ferring B.V. Nasal administration of desmopressin
US5922680A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Ferring, B.V. Stabilized composition for oral administration of peptides
SE9604341D0 (sv) 1996-11-26 1996-11-26 Ferring Bv Hepta-peptide oxytocin analogue
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
FR2758195B1 (fr) 1997-01-09 1999-02-26 Sgs Thomson Microelectronics Coprocesseur d'arithmetique modulaire comprenant deux circuits de multiplication operant en parallele
US5985385A (en) 1997-05-23 1999-11-16 No Fire Technologies, Inc. Fire and heat protection wrap for conduits, cable trays, other electrical transmission lines and gas and oil pipelines
US5932745A (en) * 1997-07-30 1999-08-03 American Home Products Corporation Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
US6194407B1 (en) * 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6511974B1 (en) * 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US5948433A (en) * 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6248358B1 (en) * 1998-08-25 2001-06-19 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets and methods of making and using the same
US20040018241A1 (en) * 1997-09-26 2004-01-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
US5843477A (en) * 1997-09-30 1998-12-01 Bayer Corporation Lubricants for use in tabletting
US6248636B1 (en) * 1998-05-28 2001-06-19 Samsung Electronics Co., Ltd. Method for forming contact holes of semiconductor memory device
US6322532B1 (en) 1998-06-24 2001-11-27 3M Innovative Properties Company Sonophoresis method and apparatus
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6423346B1 (en) * 1998-08-25 2002-07-23 Basf Health & Nutrition A/S Fish gelatinous composition for use as an ingredient in tablets
US6148232A (en) 1998-11-09 2000-11-14 Elecsys Ltd. Transdermal drug delivery and analyte extraction
GB9827292D0 (en) 1998-12-12 1999-02-03 Univ Strathclyde Freeze drying
US6406455B1 (en) 1998-12-18 2002-06-18 Biovalve Technologies, Inc. Injection devices
US20060025387A1 (en) * 1998-12-23 2006-02-02 Cytoscan Sciences Llc Compositions and methods for the treatment of disorders of the central and peripheral nervous systems
US6355270B1 (en) * 1999-01-11 2002-03-12 The Regents Of The University Of California Particles for oral delivery of peptides and proteins
GB9901819D0 (en) 1999-01-27 1999-03-17 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6344451B1 (en) * 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) * 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6620807B1 (en) * 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6235900B1 (en) * 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
TWI271198B (en) * 1999-02-15 2007-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co Tables disintegrating rapidly in the oral cavity
US6314317B1 (en) 1999-02-18 2001-11-06 Biovalve Technologies, Inc. Electroactive pore
AR014640A1 (es) * 1999-02-23 2001-03-28 Univ Nac Quilmes UNA COMPOSICíoN FARMACÉUTICA INHIBIDORA DE LA DISEMINACIoN METASTÁSICA DURANTE LA CIRUGíA DE UN TUMOR CANCEROSO, UN PROCEDIMENTO DE PREPARACIoN Y UN KIT PARA UNA FORMULACIoN INYECTABLE.
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7060708B2 (en) * 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6210699B1 (en) 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) * 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
GB2355454A (en) 1999-10-20 2001-04-25 Ferring Bv Antidiuretic agents
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US6558695B2 (en) 1999-12-16 2003-05-06 Dermatrends, Inc. Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers
GB0000079D0 (en) * 2000-01-05 2000-02-23 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
CA2396569C (en) * 2000-01-07 2010-03-23 Biovalve Technologies, Inc. Injection device
US20070032410A1 (en) * 2000-01-11 2007-02-08 Atossa Healthcare, Inc. Compositions and methods for the treatment of psychiatric disorders
AT409081B (de) * 2000-02-16 2002-05-27 Gebro Pharma Gmbh Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
TWI287984B (en) * 2000-10-17 2007-10-11 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for modulating bladder function
HUP0302924A2 (en) * 2000-10-26 2003-12-29 Alza Corp Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
WO2002051470A2 (en) 2000-11-30 2002-07-04 Biovalve Technologies, Inc. Injection systems
ES2574917T3 (es) * 2000-11-30 2016-06-23 Valeritas, Inc. Sistemas y procedimientos de suministro y medición de fluido
EP1345646A2 (en) 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
AU2002231207A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array systems
NZ528148A (en) 2001-03-16 2006-02-24 Alza Corp Transdermal patch for administering fentanyl
EP1381608B1 (en) * 2001-04-12 2007-10-10 Wyeth Cyclohexylphenyl vasopressin agonists
US7022699B2 (en) * 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
CA2444455A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Amedeo Arturo Failli N-biphenylcarbonyl- and n-phenylpyridylcarbonyl substituted bi- and tricyclic azepines and diazepines as vasopressing agonists
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US6667277B2 (en) 2001-08-24 2003-12-23 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Water dispersible starch based physical form modification of agricultural agents
US7615234B2 (en) 2001-09-11 2009-11-10 Glide Pharmaceutical Technologies Limited Drug delivery technology
CN1275936C (zh) 2001-09-13 2006-09-20 橘生药品工业株式会社 羟基去甲麻黄素衍生物的各种结晶体型
WO2003026804A1 (de) * 2001-09-21 2003-04-03 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Dosiervorrichtung mit einem medienspeicher sowie einer pumpvorrichtung
US6723077B2 (en) 2001-09-28 2004-04-20 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Cutaneous administration system
US6893655B2 (en) 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices
KR100632882B1 (ko) * 2001-11-16 2006-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 4, 4-디플루오로-1, 2, 3,4-테트라하이드로-5ｈ-1-벤즈아제핀 유도체 또는 그 염
NZ535861A (en) 2002-05-07 2006-11-30 Ferring Bv Desmopressin acetate in an orodispersible dosage form that disintegrates in the mouth within 10 seconds
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
WO2003097080A1 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited A stable aqueous composition of a peptide
US6945952B2 (en) * 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
ITMI20021684A1 (it) * 2002-07-29 2004-01-29 Therapicon Srl Composizione farmaceutica di peptide nasale
GB2421689B (en) 2002-08-05 2007-03-07 Caretek Medical Ltd Drug delivery system
AU2003275301A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Alza Corporation Drug delivery device having coated microprojections incorporating vasoconstrictors
ES2479042T3 (es) * 2002-10-09 2014-07-23 Toray Industries, Inc. Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
US7383084B2 (en) 2002-10-31 2008-06-03 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
BR0316270B1 (pt) 2002-11-14 2014-10-29 Ube Industries Composição cosmética
DE10259934B3 (de) 2002-12-20 2004-10-14 H.C. Starck Gmbh Verfahren zur Herstellung von Formteilen aus Niob oder Tantal durch elektrochemisches Ätzen und so erhältliche Formteile
AR042815A1 (es) * 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US20040155167A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Ergodontics System and method of mounting a display screen via a pendulum type mount
RU2326868C2 (ru) * 2003-04-28 2008-06-20 Астеллас Фарма Инк. Производное 4,4-дифтор-1,2,2,4-тетрагидро-5н-1-бензазепина или его соль
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DK1473029T3 (da) 2003-04-30 2005-04-18 Ferring Bv Farmaceutisk præparat som fast dosisform og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US7094545B2 (en) * 2003-04-30 2006-08-22 Ferring Bv Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
AU2004255228A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Method for coating skin piercing microprojections
CN1826099B (zh) * 2003-07-25 2010-06-09 凡林有限公司 固体剂型药物组合物及其制造方法
EP1500390B1 (en) 2003-07-25 2005-08-17 Ferring B.V. Pharmaceutical desmopressin composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof
US6930932B2 (en) 2003-08-27 2005-08-16 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Data signal reception latch control using clock aligned relative to strobe signal
AU2004285481A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Alza Corporation Apparatus and method for enhancing transdermal drug delivery
BRPI0415466A (pt) * 2003-10-24 2006-12-19 Alza Corp método e sistema de pré-tratamento para intensificar a distribuição transdérmica de fármacos
JP4682144B2 (ja) * 2003-10-31 2011-05-11 アルザ・コーポレーシヨン 微小突起列のための自己−作動性アプリケーター
EP2322197A2 (en) 2003-11-10 2011-05-18 Reprise Biopharmaceutics, LLC Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin
DE60305043T2 (de) * 2003-11-13 2006-11-30 Ferring B.V. Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin
US7344725B2 (en) 2003-11-25 2008-03-18 Alcon, Inc. Use of inorganic nanoparticles to stabilize hydrogen peroxide solutions
US7018653B2 (en) * 2003-12-29 2006-03-28 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
EP1550439B1 (en) 2003-12-29 2006-03-08 Ferring B.V. Method for preparing a solid dosage form of desmopressin
CA2490601C (en) 2003-12-29 2006-05-02 Ferring B.V. Method for preparing solid dosage form of desmopressin
MXPA06007832A (es) * 2004-01-09 2007-01-26 Johnson & Johnson Metodo y sistema de suministro de agente transdermico asistido por frecuencia.
HUE028833T2 (en) * 2004-09-09 2017-01-30 Yeda Res & Dev Polypeptide mixtures, compositions containing them, process for their preparation, and applications
US7097776B2 (en) 2004-10-22 2006-08-29 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method of fabricating microneedles
US20060093658A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Gayatri Sathyan Apparatus and method for transdermal delivery of desmopressin
US20080009801A1 (en) 2004-12-02 2008-01-10 Nickel Janice H Method for dispensing material into a drug delivery device
US7180274B2 (en) 2004-12-10 2007-02-20 Aimtron Technology Corp. Switching voltage regulator operating without a discontinuous mode
AU2006212021B2 (en) 2005-02-10 2010-09-30 Orexo Ab Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
CA2605587A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Chromane and chromene derivatives and uses thereof
US7856263B2 (en) 2005-04-22 2010-12-21 Travanti Pharma Inc. Transdermal systems for the delivery of therapeutic agents including granisetron using iontophoresis
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
AU2006239930A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof
AR056980A1 (es) * 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
EP1874292A2 (en) * 2005-04-24 2008-01-09 Wyeth Methods for modulating bladder function
SE0600482L (sv) 2006-03-02 2006-11-14 Ferring Int Ct Sa Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse
CA2988753A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Serenity Pharmaceuticals, Llc Methods and devices for desmopressin drug delivery
US20100160214A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101372504B (zh) * 2007-08-22 2011-05-18 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化去氨加压素的方法
CN106924716A (zh) * 2010-03-25 2017-07-07 辉凌公司 用于减少夜间排尿的去氨加压素
CN107252474A (zh) * 2010-03-25 2017-10-17 辉凌公司 用于减少夜间排尿的去氨加压素
CN102834091A (zh) * 2010-03-29 2012-12-19 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物
CN104606128A (zh) * 2010-03-29 2015-05-13 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物
CN104606128B (zh) * 2010-03-29 2018-02-23 辉凌公司 一种快速溶解药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20170112895A1 (en) 2017-04-27
US7947654B2 (en) 2011-05-24
US8802624B2 (en) 2014-08-12
PL375497A1 (en) 2005-11-28
TWI315202B (en) 2009-10-01
EP1501534B1 (en) 2006-07-26
ES2266820T4 (es) 2014-12-30
GB0210397D0 (en) 2002-06-12
ZA200408596B (en) 2006-06-28
KR20050009999A (ko) 2005-01-26
US20120322734A1 (en) 2012-12-20
CN1981745A (zh) 2007-06-20
US8143225B2 (en) 2012-03-27
UY27796A1 (es) 2003-11-28
WO2004041153A2 (en) 2004-05-21
DK1501534T5 (da) 2014-12-15
US20160175246A1 (en) 2016-06-23
US7560429B2 (en) 2009-07-14
ES2266820T3 (es) 2007-03-01
AU2003299480A1 (en) 2004-06-07
AR107948A2 (es) 2018-07-04
WO2003094885A1 (en) 2003-11-20
MXPA04010926A (es) 2005-02-14
WO2004041153A3 (en) 2004-08-26
AR039092A1 (es) 2005-02-09
US20080274951A1 (en) 2008-11-06
IL164519A0 (en) 2005-12-18
RU2292903C2 (ru) 2007-02-10
US7405203B2 (en) 2008-07-29
AU2003299480A8 (en) 2004-06-07
PL208482B1 (pl) 2011-05-31
US20090318665A1 (en) 2009-12-24
US20120071538A1 (en) 2012-03-22
US9504647B2 (en) 2016-11-29
ATE333886T1 (de) 2006-08-15
US20050232997A1 (en) 2005-10-20
US20150150938A1 (en) 2015-06-04
UA85664C2 (ru) 2009-02-25
RU2004130435A (ru) 2005-08-10
US20180280469A1 (en) 2018-10-04
AR039794A1 (es) 2005-03-02
CN1319592C (zh) 2007-06-06
KR100632455B1 (ko) 2006-10-11
MY131153A (en) 2007-07-31
TW200400054A (en) 2004-01-01
US7799761B2 (en) 2010-09-21
US20040138098A1 (en) 2004-07-15
US20210161810A1 (en) 2021-06-03
US10307459B2 (en) 2019-06-04
IL164519A (en) 2009-09-22
AU2002337419A1 (en) 2003-11-11
HK1074393A1 (en) 2005-11-11
UY27683A1 (es) 2003-12-31
US20100056436A1 (en) 2010-03-04
US9919025B2 (en) 2018-03-20
SI1501534T1 (sl) 2006-12-31
US20090005432A1 (en) 2009-01-01
US20070265207A1 (en) 2007-11-15
US7579321B2 (en) 2009-08-25
EP1501534A2 (en) 2005-02-02
US9220747B2 (en) 2015-12-29
DK1501534T3 (da) 2006-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1319592C (zh) 药物制剂
CA2484724C (en) Pharmaceutical formulations
CN1878563A (zh) 包含低剂量去氨加压素的药物组合物
CN1921836A (zh) 口服递送用多粒子制剂
JP6341777B2 (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物
JP6523132B2 (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物
JP2017002090A (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物
JP2014177491A (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物
CN102166345A (zh) 包含低剂量去氨加压素的药物组合物
CN103212057A (zh) 包含低剂量去氨加压素的药物组合物
JP2018044019A (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物
JP2011116764A (ja) 低用量デスモプレシンを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070606

CX01 Expiry of patent term